JPH0699423B2 - 神経保護性インドロン及び関連誘導体 - Google Patents

神経保護性インドロン及び関連誘導体

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JPH0699423B2
JPH0699423B2 JP3505475A JP50547591A JPH0699423B2 JP H0699423 B2 JPH0699423 B2 JP H0699423B2 JP 3505475 A JP3505475 A JP 3505475A JP 50547591 A JP50547591 A JP 50547591A JP H0699423 B2 JPH0699423 B2 JP H0699423B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、下記式（Ｉ），（II）及び（III）規定した
神経保護性（抗虚血性及び刺激性アミノ酸受容体阻止
剤）５−（１−ヒドロキシ−２−ピペリジノプロピル）
−２（1H,3H）−インドロン類似物；その医薬的に許容
し得る塩；卒中、外傷性脳傷害又はアルツハイマー病、
アルツハイマー型老人性痴呆症、ハンチントン病及びパ
ーキンソン病のような中枢神経系変性症（CNS degenera
tive diseases）の治療に上記の化合物を使用する方
法；及びその為の或る種の中間体に関するものである。
イフェンプロジルは、低血圧剤として市販され、相対的
立体化学式 を有するラセミの、いわゆるdl−エリトロ化合物であ
り、その有用性は多くのそれに近い類似物によって共有
される;Carron等の、米国特許第3,509,164;Carron等
の、Prug Res.,V.21,pp.1992〜1999（1971）参照。ま
た、イフェンプロジルは抗虚血性で刺激性のアミノ酸受
容体阻止活性を有することを示していた;Gotti等の、J.
Pharm.Exp.Therap.,V.247,pp.1211〜21（1988）;Carter
等の、loc.cit.,pp.1222〜32（1988）。また、ヨーロッ
パ特許出願322,361及びフランス特許2546166を参照。本
発明に実質的に合った目的は、このような神経保護作用
を有し、更に同時に、重要な低血圧作用が低いか又はな
い化合物を見出すことである。
ある種の構造上関連のある１−フェニル−３−（４−ア
リール−４−アシルオキシピペリジノ）−１−プロパノ
ールは、鎮痛剤として有用であることが、米国特許3,29
4,804に報告されており；また、１−［４−（アミノ−
及びヒドロキシ−アルキル）フェニル］−２−（４−ヒ
ドロキシ−４−トリルピペラジノ）−１−アルカノール
及びアルカノン類は鎮痛性、抗高血圧性、精神作用性又
は抗炎症活性を有することが報告されている、日本公開
53-02,474（CA89:43498y;Derwent Abs.14858A）同53-5
9,675（CA89:146938w;Derwent Abs.48671A）及び、76,1
18,772（CA86:189738m）。
更に最近、次の式 （式中、Ra及びRbはそれぞれ独立して水素又は（C1−
C3）アルキルであり、Rcはベンジル、フェノキシ、ベン
ジルオキシ又はフェノキシメチルであり、またZaはCH2,
C(CH3)2又はCH2CH2である） に包含される化合物が、神経保護型の活性を有するもの
としてヨーロッパ特許出願第351,282号に報告された。
また、ベンゾオキサゾリノンのアミノケトン及びアミノ
アルコール誘導体、及び、それらのアドレナリン作用及
び抗高血圧作については、European Journal of Medici
nal Chemistry,25,361-368,（1990）,C.A.113:191213f
にも記述されている。
本明細書で使用した命名法は、通常、Rigaudy等の、有
機化学のIUPAC命名法、1979年版、Pergammon Press,New
Yorkに従ったものである。２（1H,3H）−インドロンは
選択的にオキシインドール（oxindoles）として命名す
る。
発明の概要 本発明は、式 及び （式中、Ａは であり、 ｎは０又は１であり； ｍは０又は１〜６の整数であり； R,R1及びR2はそれぞれ独立して水素又は（C1〜C3）アル
キルであり； R3及びR4は別々にそれぞれ水素であるか又はR3及びR4が
共に一緒になってエチレン基をなし； Ｘは水素、（C1〜C3）アルコキシ又は［（C1〜C3）アル
コキシ］−カルボニルであり； ＹはCH2又は酸素であり； Ｚ及びZ1はそれぞれ独立して水素、（C1〜C3）アルキ
ル、（C1〜C3）アルコキシ、フルオロ、クロロ又はブロ
モであるが、但し Ａが ［式中、ＹはCH2であり、ｎは１である］であり;Rが水
素である場合には、R1は水素ではないものとする） を有するラセミ又は光学活性化合物及びそれらの医薬的
に許容し得る酸の付加塩を指示する。
本発明の好ましい化合物は、通常R2が水素又はメチル、
最も好ましくはメチルであり、そして、１−ヒドロキシ
プロピル側鎖は で表わされ、（１S *,2S *）又は（１S *,2S *）と特定され
る相対的立体化学式を有する。
好ましいＡの意味は、通常 （２−（1H,3H）−インドロン又はオキシインドールを
形成する）； （3,4−ジヒドロ−２（1H）−キノロンを形成する）； （インドールを形成する）； 及び （２（3H）−ベンズオキサゾロンを形成する）。であ
る。
また、本発明は式 及び （式中の可変性の基は上述の通りである） を有する中間体化合物を指示するものでもある。
本発明は更に、式（Ｉ），（II）又は（III）の化合物
を含有する医薬組成物、及び式（Ｉ），（II）又は（II
I）の化合物を用いて卒中、外傷性脳傷害又は中枢神経
系変性症を治療する方法に関するものである。
“医薬的に許容し得る酸の付加塩”という表現は、塩酸
塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸水素
塩、燐酸二水素塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩
及びコハク酸塩のような塩を包含し、これらに限定され
るものでないことを意味する。このような塩は、一般に
化合物（Ｉ），（II）又は（III）の遊離塩基型と適切
な酸とを、通常溶媒中、１モル当量で反応させることに
よって製造される。直接沈殿しないこれらの塩は通常溶
媒の濃縮及び／又は非溶媒の添加によって単離される。
分子の中央部分が１−アルカノールである式（Ｉ）〜
（IV）の上記の化合物は不斉なＣ−１炭素を有し、一方
Ｒが水素以外であるものは、アルカノールのＣ−２炭素
で第２の不斉中心を有することが分ると考えられる。同
様に、式中のＲが水素以外の１−アルカノンである式
（IV）〜（VI）の化合物においてはＣ−２不斉炭素を備
えている。それ故、有機化学の当該技術者には、このよ
うな化合物が、等しいが平面偏光での回転が反対の光学
異性体に分割し得るという事は明らかである。例えば、
これらのすべての化合物は、以下に例示するように、光
学的に活性な酸を用いたそのジアステレオマー付加塩の
分別結晶によって分割し得る。アルコールも、以下に例
示するように、活性型の光学活性酸又は光学活性イソシ
アネートとの反応によって誘導されるエステル又はウレ
タンのクロマトグラフィー又は分別結晶よって分割し得
る。このように本発明は、本発明化合物のラセミ型に限
定して解釈すべきではない。
発明の詳細な説明 上記に規定した式（Ｉ），（II）及び（III）を有する
本発明の化合物は容易に製造される。
前駆物質のケトンは、通常適宜置換された２−ハロ、２
−アルカンスルホニルオキシ−又は２−アリールスルホ
ニルオキシ−１−アルカノンと適宜置換されたピペリジ
ン誘導体との求核置換反応、例えば （式中、Ｘは代表的にはクロロ、ブロモ、メシルオキシ
又はトシルオキシである） によって製造される。この反応は、通常代表的な求核置
換反応の条件下実施される。一方が容易に入手される場
合には、通常この２分子反応を短時間で完結させるため
に、一方を過剰に用いるのが好ましいが、２つの反応体
をほぼ当量で適用し得る場合には実質的にモル当量近辺
が使用される。反応はもし容易に入手し得るならば、求
核性のピペリジンと塩基強度において少なくとも匹敵す
る第３級アミンが更に一般的であるが、通常少なくとも
１モル当量の塩基、ピペリジン誘導体それ自体の存在
下、エタノールのような反応不活性溶媒中で実施され
る。所望ならば、反応は１モル当量以下又はそれ以上の
ヨウ化物の塩（例えばNaI,KI）を添加することによって
触媒的に促進される。温度は重要なものではないが、通
常反応を短時間で完結させるためにいくらか昇温される
が、不適当な分解を引き起す程余り高いものではない。
50〜120℃の範囲の温度が通常満足し得るものである。
好都合なのは、温度は反応混合物の還流温度である。
前のパラグラフ及び明細書の他の場所で使用した“反応
不活性溶媒”という表現は、所望の生成物の生成に不利
に作用する方法で、出発物質、試薬、中間体又は生成物
と相互作用しないいくつかの溶媒を指示するものであ
る。
得られたケトン中間体は、メタノール又はエタノールの
ようなプロトン性溶媒中、通常約15〜45℃の範囲の温度
で、通常過剰のNaBH4を用いての一般的な還元によって
相当するアルコールに変えるのが好都合である。
本発明の化合物の合成に必要な出発物質及び試薬は、商
業的に、文献の方法に従って、又は以下に例示した製造
方法に従って容易に入手される。
本発明の式（Ｉ），（II）及び（III）の化合物は、そ
の抗虚血性活性及び刺激性のアミノ酸受容体の阻止可能
性に基づいた選択的神経保護活性を有し、一方同時に通
常重要な低血圧作用は低いか又はない。本発明化合物の
抗虚血性活性は、上記に引用したGotti等及びCarter等
による前記の詳述した方法の１つ又はそれ以上、或は同
様の方法によって測定される。本発明化合物の刺激性ア
ミノ酸受容体の阻止能力は、次の方法により新生ラット
の小脳におけるＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸誘導
（NMDA）のcGMPの上昇の阻止能力によって立証される。
８〜14日令ウィスターラット10匹からの小脳をすばやく
刺激し、４℃のクレプス重炭酸塩緩衝液、pH7.4中に置
き、次にマッキルベン組織チョッパ（The Nickle Labor
atory Engineering Co.,Comshall,Surrey,英国）を用い
て0.5mm×0.5mmの切片に切断した。得られた小脳の小片
を、95:5O2/CO2で連続的に平衡にした37℃のクレプス／
重炭酸塩緩衝液100mlに移した。小脳の小片を緩衝液を
３回変えて90分間同様の方法で培養した。次に緩衝液を
傾写し、組織を遠心分離（１分.,3200r.p.m）し、また
組織をクレプス／重炭酸塩緩衝液20ml中に再懸濁した。
次に、250μｌのアリコート（約2mg）を取出し、次に1.
5mlミクロフュージ管に入れた。これらの管に、貯蔵溶
液から研究下の化合物10μｌを、次に10分の培養期間
後、NMDAの2.5mM溶液10μｌを加え、反応を開始する。
最終NMDA濃度は100μＭである。対照例ではNMDAを加え
ない。管を振盪水浴中37℃で１分間培養し、次に50mM T
ris-Cl、5mM EDTA溶液750μｌを加えて反応を中止す
る。すぐに管を沸騰水浴中に５分間置く。次にそれぞれ
の管の内容物をパワーレベル３にセットしたプローブ超
音波機を用いて15秒間超音波処理する。10μｌを取出
し、Lowry,Anal.Biochem.100:201〜220（1979）の方法
で蛋白質を測定した。次に管を遠心分離し（５分.,10,0
00×ｇ）、上澄み液100μｌを取出し、環状GMP（cGMP）
の量を、New England Nuclear（Boston,Massachusett
s）cGMP RIAアッセイを用い、その製造者の方法により
定量する。データは蛋白質1mg当りに生じるpmoleとして
報告する。不必要な低血圧活性も、公知の方法、例えば
上記で引用したCarron等の方法によって決定する。
このような選択的な神経保護、抗虚血性及び刺激性アミ
ノ酸阻止活性は、併発する不適当な血圧低下を重要な潜
在的に有することなしに本発明の化合物を卒中、外傷性
脳傷害又はアルツハイマー病、アルツハイマー型老人性
痴呆症、パーキンソン病及びハンチントン病のようなCN
S（中枢神経系）変性症の治療に有効に使用し得るもの
とする。神経を保護する量の式（Ｉ），（II）又は（II
I）の化合物を用いて上記のような疾病を系統的に治療
する際の代表的な投与は、投与経路に無関係に代表的に
は約0.02〜10mg/kg/日（代表的な体重50kgのヒトでは１
〜500mg/日）を１回に又は分けて投与するものである。
もちろん、正確な化合物、個々の病気の正確な状態によ
り、投与の限度の範囲は所属医師によって規定される。
一般には経口投与が好ましい。しかしながら、患者が飲
み込めないか、又はそれとは別に経口吸収を損なってい
る場合には投与経路は非経口（i,m,i,v）又は局所的が
好ましい。
本発明の化合物は、式（Ｉ），（II）又は（III）を有
する化合物の少なくとも１つを医薬的に許容し得るビヒ
クル又は希釈剤と共に含有する医薬組成物の形で投与さ
れる。このような組成物は、通常所望の投与形態：経口
投与にあっては、錠剤、硬い又は軟かいゼラチンカプセ
ル、懸濁液、顆粒状、粉末等の形態、非経口投与にあっ
ては、注射可能な溶液又は懸濁液等の形態；また局所投
与にあっては、溶液、ローション、外用薬、軟膏等の形
態にふさわしい固体又は液体のビヒクル又は希釈剤を使
用する一般的な方法で使用される。
本発明を次の実施例によって説明するが、それら限定さ
れるものではない。
実施例１ ５−［２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジ
ノ）−プロピオニル］−２（1H,3H）−インドロン ５−（２−クロロプロピオニル）−２（1H,3H）−イン
ドロン（2.5g,11.2mmol）、４−ヒドロキシ−４−ベン
ジルピペリジン（2.1g,11.2mmol）、及びトリエチルア
ミン（1.56ml,11.2mmol）をエタノール中に混合させ、
一晩還流した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し
た。残分を酢酸エチルと水の間に分配し、相を分離し
た。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブラ
インで洗浄し、硫酸カルシウム上で脱水し、濃縮した。
粗生成物を、先ず未反応の５−（２−クロロプロピオニ
ル）−２（1H,3H）−インドロンを1:1酢酸エチル：エキ
サンで溶出してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラ
フィーにかけた。酢酸エチルで溶出を続け、生成物3.6g
を明るい茶色の泡状物として得た。酢酸エチル／ヘキサ
ンで再結晶し、純粋な標題の生成物1.23gを得た。カラ
ムからの少量の純粋な画分及び再結晶からの母液を、上
記と同様の1:1で、次に3:1酢酸エチル：ヘキサンの再ク
ロマトグラフィーにかけた。生成画分をエーテル／ヘキ
サンで粉砕して、更に生成物0.2gを得、すべての収量は
1.43g,34％であった;m.p.188-192℃;NMR8.22（s,1H）,
8.08（d,J＝8Hz,2H）,7.99（s,1H）,7.31−7.13（m,5
H）,6.89（d,J＝8Hz,1H）,4.03（q,J＝6.8Hz,1H）,3.57
（s,2H）,2.72（s,2H）,2.72−2.58（m,3H）,2.46（変
形t,1H）,1.75−1.40（m,4H）,1.26（d,J＝6.8Hz,3H）,
1.23−1.19（m,1H）。
C23H26N2O3としての分析計算値： C,72.99;H,6.92;N,7.40％。
実測値:C,72.68;H,6.77;N,7.28％。
実施例２ ５−［２S *−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジ
ン）−１S*−ヒドロキシプロピル］−２（1H,3H）−イ
ンドロン 実施例１における生成物（0.75g,1.98mmol）を温エタノ
ール50mlに溶解し、冷却した。溶液をホウ水素化ナトリ
ウム（0.113g,2.98mmol）のエタノール（50ml）のスラ
リーに１〜２分かけて加え、エタノール25mlでゆすい
だ。混合物を一晩撹拌した。水（2ml）を加え、溶媒を
減圧下で除去した。残分を酢酸エチルと水の間に分配し
た。生成物の空気酸化を防ぐために少量の亜ジチオン酸
塩をすべての水洗浄水に加えた。有機相を分離し、塩水
で洗浄し、硫酸カルシウムで脱水し、濃縮して白色の固
体とした。この物質をエタノールで再結晶して生成物0.
24gを得た。母液を酢酸エチルで溶出するシリカゲル上
のフラッシュクロマトグラフィーにかけて更に生成物0.
19gを得、すべての収量は0.43g,57％であった。;m.p.22
8-229℃;NMR7.66（br s,1H）,7.31−7.10（m,7H）,6.77
（d,J＝8Hz,1H）,4.17（d,J＝10Hz,1H）,3.49（s,2H）,
2.84（dt,J＝2.5,11Hz,1H）,2.76（s,2H）,2.65−2.40
（m,4H）,1.86−1.50（m,5H）,1.15（s,1H）,0.76（d,J
＝6.5Hz,3H）。
C23H28N2O3としての分析計算値： C,72.61;H,7.42;N,7.36％。
実測値:C,73.04;H,7.50;N,7.35％。
実施例３ ５−［２S *−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジ
ノ）−１S*−ヒドロキシプロピル］−２（1H,3H）−イ
ンドロン 実施例１及び２の方法に従って、４−ヒドロキシ−４−
フェニルピペリジンを転化し、すべての収率38％で本標
題の生成物を得た。生成物をシリカゲルフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製し、酢酸エチルで粉砕した;
m.p.216-218℃;NMR7.51（d,J＝9Hz,3H−−このシグナル
にはNHプロトンが含まれる）,7.36（t,J＝7.5Hz,2H）,
7.24（dt,J＝1.2,7.5Hz,2H）,7.17（dd,J＝1.2,7.5Hz,1
H）,6.78（d,J＝8Hz,1H）,4.22（d,J＝10Hz,1H）,3.51
（s,2H）,3.08（dt,J＝2,11Hz,1H）,2.7−2.48（m,5
H）,2.24−1.98（m,2H）,1.83−1.70（br d,2H）,1.49
（s,1H）,0.82（d,J＝7Hz,3H）。
C22H26N2O3としての分析計算値： C,72.11;H,7.15;N,7.64％。
実測値:C,72.23;H,7.30;N,7.30％。
実施例４ ５−［２S *−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジ
ノ）−１S *−ヒドロキシプロピル］−３−メチル−２
（1H,3H）−インドロン 実施例１及び２の方法に従って、５−（２−クロロプロ
ピオニル）−３−メチル−２（1H,3H）−インドロン及
び４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジンを転化して
本標題の生成物を収率24％で得た;m.p.219〜220℃（酢
酸エチルより）。
実施例５ ５−［２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジ
ノ）−プロピオニル］−１−［p−トルエンスルホニ
ル）インドール ５−（２−ブロモプロピオニル）−１−（ｐ−トルエン
スルホニル）インドール（1.67g,3.37mmol,純度83％）
を温エタノール（100ml）に溶解し、４−ヒドロキシ−
４−フェニルピペリジン（0.6g,3.39mmol）及びトリエ
チルアミン（0.94ml,6.74mmol）を加えた。混合物を一
晩還流した。反応物を冷却し、シリカゲル上で直接濃縮
し、フラッシュクロマトグラフィーにかけた。1:3酢酸
エチル：ヘキサンで溶出し、非ブロム化ケトン0.1gを除
去した。1:1酢酸エチル：ヘキサンでの溶離を続け、標
題の生成物1.47g,87％を滑らかな橙色の固体として得
た。
NMR8.34（s,1H）,8.09（d,J＝9Hz,1H）,8.00（d,J＝8.5
Hz,1H）,7.77（d,J＝8.5Hz,2H）,7.61（d,J＝3.5Hz,1
H）,7.45（d,J＝9Hz,2H）,7.33−7.29（m,2H）,7.24−
7.21（m,4H）,6.72（d,J＝3.5Hz,1H）,4.18（q,J＝7Hz,
1H）,2.88−2.84（m,2H）,2.73−2.62（m,2H）,2.32
（s,3H）,2.18−2.06（m,1H）,2.05−1.97（m,1H）,1.7
7−1.66（m,1H）,1.59−1.54（m,1H）,1.31（d,J＝7Hz,
3H）。IR1679,1605,1375,1289,1260,1169,1126,944。FA
B HRMS C29H31N2O4S(MH+)としての計算値:503.2006。観
測値m/e:503.2023。
実施例６ ５−［２−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジ
ノ）プロピオニル］インドール 前の実施例の生成物（1.3g,2.75mmol）をメタノール（5
0ml）に溶解し、水酸化カリウム（0.324g,5.79mmol）を
すべて一度に加えた。混合物を６時間還流し、次に冷却
し、溶媒を減圧下で除去した。残分を酢酸エチル及び水
の間に分配した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出
した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸カルシウム
上で脱水し、濃縮した。残分を1:1酢酸エチル：ヘキサ
ン溶離液を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグ
ラフィーにかけて本標題の生成物0.719g,75％を滑らか
な固体として得た;m.p.60-70℃;NMR8.52（s,1H）,8.49
（br s,1H）,8.00（dd,J＝1.5,8.5Hz,1H）,7.49−7.41
（m,3H）,7.35−7.21（m,4H）,6.67（s,1H）,4.30（q,J
＝6.5Hz,1H）,2.89−2.85（m,3H）,2.66（t,J＝9.5Hz,1
H）,2.23−2.07（m,2H）,1.77−1.65（m,2H）,1.38（d,
J＝6.5Hz,3H）。IR（CHCl3）3470,2924,1673,1613,141
2,1348,1323,1276,1224,1115。FAB HRMS C22H25N2O4(MH+)としての計算値:349.1918。観測値m/e:
349.1930。
実施例７ ５−［２S *−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジ
ノ）−１S *−ヒドロキシプロピル］インドール 前の実施例の生成物を実施例２の方法に従って還元し
た。シリカゲルクロマトグラフィー及びエタノールでの
再結晶後、本標題の生成物を収率15％で、ふわふわした
白色の固体として得た;m.p.220.5−221℃;NMR8.16（br
s,1H）,7.63（s,1H）,7.54（d,J＝8.5Hz,2H）,7.38（t,
J＝7.5Hz,3H）,7.30−7.19（m,3H）,6.53（s,1H）,4.39
（d,J＝10Hz,1H）,3.08（dt,J＝2,11.5Hz,1H）,2.90−
2.62（m,4H）,2.35−2.10（m,2H）,1.90−1.80（m,2
H）,0.82（d,J＝6.5Hz,3H）。IR（CHCl3）3475,2922,17
31,1376,1250,1201,1038。
C22H26N2O2としての分析計算値： C,75.40;H,7.48;N,7.99％。
実測値:C,74.99;H,7.47;N,7.91％。
実施例８ ５−［２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジ
ノ）−アセチル］−２（1H,3H）−インドロン ５−（クロロアセチル）−２（1H,3H）−インドロン
（2.05g,9.78mmol）、４−ヒドロキシ−４−ベンジルピ
ペリジン（1.87g,9.78mmol）、炭酸カリウム（2.97g,2
1.49mmol）及びヨウ化カリウム（0.08g,0.48mmol）のア
セトニトリル（200ml）中の混合物を一晩還流した。反
応物を冷却し、セライトパッドを通して濾過した。濾液
を濃縮して橙色の泡状物を得、これを酢酸エチル溶離液
を用いたシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに
かけた。このようにして油状の黄色固体生成物0.79gを
得た。
NMR9.41（br s,1H）,7.91（d,J＝8Hz,1H）,7.86（s,1
H）,7.28−7.14（m,5H）,6.90（d,J＝8Hz,1H）,3.76
（s,2H）,3.52（s,2H）,2.78−2.73（m,4H）,2.43（t,J
＝10.5Hz,2H）,1.86−1.76（m,2H）,1.50（br d,J＝12H
z,2H）,1.36（br s,1H）。IR（KBr）2920,2815,1710,16
85,1615,1240,1115。FAB HRMS C22H25N2O3(MH+)として
の計算値:365.1867。観測値m/e:365.1883。
実施例９ ５−［２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジ
ノ）−１−ヒドロキシエチル］−２（1H,3H）−インド
ロン 前の実施例の生成物を、実施例２の方法に従って還元を
実施した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによ
って精製し、酢酸エチルで再結晶して本標題の生成物を
収率18％で黄褐色の固体として得た;m.p.168.5−169.5
℃;NMR8.40（br s,1H）,7.35−7.17（m,7H）,6.80（d,J
＝8Hz,1H）,4.66（dd,J＝3.5,10Hz,1H）,3.50（s,2H）,
2.89（br d,J＝11Hz,1H）,2.77（s,2H）,2.68−2.33
（m,6H）,1.83−1.67（m,2H）,1.59−1.52（m,2H）,1.2
7（br s,1H）。IR（KBr）3420,3170,2945,2820,1705,16
25,1490,1320,1115,830,707。FAB HRMS C22H27N2O3(M
H+)としての分析計算値:367.2023。実測値m/e:367.206
1。
実施例10 ５−［２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジ
ノ）−１−ヒドロキシエチル］−２（1H,3H）−インド
ロン 実施例８及び２の方法に従って、４−ヒドロキシ−４−
フェニルピペリジンを転化し、フラッシュクロマトグラ
フィー、塩化メチレン／エーテルでの再結晶を繰り返し
た後の収率５％で本標題の生成物を得た。;m.p.192-194
℃。IR（KBr）3410,3180,2930,2825,1715,1490,705。
C21H24N2O3・0.5H2Oとしての分析計算値： C,69.79;H,6.97;N,7.75％。
実測値:C,69.77;H,6.52;N,7.60％。
実施例11 ６−［２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジ
ノ）−１−ヒドロキシエチル］−２（3H）−ベンゾオキ
サゾロン 実施例８及び２の方法に従って、６−（２−クロロアセ
チル）−２（1H）−ベンゾオキサゾロン及び４−ヒドロ
キシ−４−フェニルピペリジンを転化し、エタノール／
エーテルでの再結晶後の収率25％で本標題の生成物を得
た。;m.p.175-177℃;NMR（メタノール−d4）7.51（dd,J
＝1.5,8.5Hz,2H）,7.35−7.29（m,3H）,7.24−7.19（m,
2H）,7.05（d,J＝8Hz,1H）,4.94−4.90（m,1H;D2Oで洗
浄するとdd,J＝3,8.5Hz）,2.96−2.90（m,2H）,2.80−
2.57（m,4H）,2.19（dq,J＝4.5,13Hz,2H）,1.74（br d,
J＝14.5Hz,2H）。IR（KBr）3320,3115,2920,2830,1785,
1750。
実施例12 ６−［２S *−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジ
ノ）−１S *−ヒドロキシプロピル）−3,4−ジヒドロ−
２（1H）−キノロン 実施例１及び２の方法に従って５−（２−クロロプロピ
オニル）−3,4−ジヒドロ−２（1H）−キノロン及び４
−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジンを本標題の生成
物に転化し、フラッシュクロマトグラフィー及び酢酸エ
チル再結晶後収率28％で白色固体として得た;m.p.218-2
19℃;NMR7.92（s,1H）,7.52（d,J＝7.5Hz,2H）,7.38
（t,J＝7.5Hz,2H）,7.28（ｔ部分的にNMR溶媒のピーク
で不鮮明,J＝7Hz,1H）,7.20（s,1H）,7.14（d,J＝8Hz,1
H）,6.70（d,J＝8Hz,1H）,5.27（br s,1H）,4.22（d,J
＝10Hz,1H）,3.09（t,J＝11Hz,1H）,2.96（t,J＝7Hz,2
H）,2.73−2.58（m,6H）,2.32−2.05（m,2H）,1.86（br
d,J＝14Hz,2H）,1.57（s,1H）,0.84（d,J＝6.5Hz,3
H）。
C23H28N2O3としての分析計算値： C,72.60;H,7.42;N,7.36％。
実測値:C,72.16;H,7.34;N,7.29％。
実施例13 ５−［２S *−（３−（４−クロロフェニルチオ）−８−
アザビシクロ［3.2.1］−オクト−８−イル）−１S *−
ヒドロキシプロピル］−２（1H,3H）−インドロン 実施例１及び２の方法に従って、３−（４−クロロフェ
ニルチオ）−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタンを、
相当する１R *,2R *−異性体の1:1混合物として７％の収
率で、エーテル粉砕した本標題の生成物に転化した;m.
p.146〜158℃ 実施例14 ６−［２S *−（３−フェニルチオ−８−アザビシクロ
［3.2.1］−オクト−８−イル）−１S *−ヒドロキシプ
ロピル）−3,4−ジヒドロ−２（1H）−キノロン 実施例１及び２の方法に従って、６−（２−クロロプロ
ピオニル）−3,4−ジヒドロ−２（1H）−キノロン及び
３−フェニルチオ−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタ
ンを15％の収率で本標題の生成物に転化した、m.p.144
〜145℃（酢酸エチルより）。
実施例15 ５−クロロ−６−［２R *−（４−ヒドロキシ−４−フェ
ニルピペリジノ）−１S *−ヒドロキシプロピル）−２
（3H）−ベンゾオキサゾロン 実施例１及び２の方法に従って、５−クロロ−６−（２
−クロロプロピオニル）−２（1H）−ベンゾオキサゾロ
ン及び４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジンを79％
の収率で本標題の生成物に転化した;m.p.198〜199℃
（エタノールより）。
実施例16 ５−［２S *−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−８−ア
ザビシクロ［3.2.1］−オクト−８−イル）−１S *−ヒ
ドロキシプロピル）−２（1H,3H）−インドロン 実施例１及び２の方法に従って、３−ヒドロキシ−３−
フェニル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタンを本標
題の生成物に転化する。
実施例17 ５−［２S *−（３−ベンジル−３−ヒドロキシ−８−ア
ザビシクロ［3.2.1］−オクト−８−イル）−１S *−ヒ
ドロキシプロピル）−２（1H,3H）−インドロン 実施例１及び２の方法に従って、３−ベンジル−３−ヒ
ドロキシ−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタンを本標
題の生成物に転化する。
実施例18 ５−［２S *−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジ
ノ）−１S *−ヒドロキシプロピル］−２（1H,3H）−イ
ンドロンの光学分割 方法Ａ （＋）ショウノウスルホン酸（232mg,1mmol）及び実施
例３の標題の生成物（366mg,1mmol）の混合物をエタノ
ール25ml中で撹拌した。塩が沈殿し始める前に透明な均
一溶液の殆どを得た。周囲の温度で一晩放置後、塩を収
集し、エタノールでゆすぎ、窒素流の下で脱水した。こ
の方法で得たピンクの塩460mgをエタノールで４回再結
晶した。得られた生成物は260mgであった、またm.p.241
〜242.5℃、［α］Na＝＋19.0°（ｃ＝0.295,メタノー
ル）を有し、単に部分的に分割されたことを示してい
る。
方法Ｂ CH2Cl2（25ml）及びDMF（1ml）の混合物に、実施例３の
標題の生成物（0.366g,1mmol）、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（0.226g,1.1mmol）、１−ヒドロキシベゾト
リアゾール（0.148g,1.1mmol）,4−ジメチルアミノピリ
ジン（0.134g,1.1mmol）、及びＮ−tert−ブチルオキシ
カルボニル−Ｌ−アラニン（0.189g,1mmol）を加えた。
混合物を窒素雰囲気下一晩撹拌した。均一な溶液を酢酸
エチル（25ml）で希釈し、セライト（TM（登録商標））
を通して濾過してジシクロヘキシルウレアを除去した。
濾液を濃縮して酢酸エチル（150ml）に取り出した。２
度目の濾過でまだ残っているウレア−副生成物を除去し
た。濾液を重炭酸塩水溶液、水、1N LiCl水溶液及び塩
水で洗浄した。有機相を硫酸カルシウム上で脱水し、濃
縮して油性泡状物を得た。シリカゲル上のフラッシュク
ロマトグラフィー（50％酢酸エチル／ヘキサンを詰めた
50×100mm（２×４インチ）のもの）で75％酢酸エチル
／ヘキサンで溶離することによって、先ずほぼ純粋なア
ラニン付加物のジアステレオマー0.1gを得た。続いてジ
アステレオマーの混合物0.2g及び最後に部分的に他のジ
アステレオマーに富む試料0.1gを得た。試料0.2gを同様
の形式で再びクロマトグラフィーにかけて別に第１の純
粋なジアステレオマー0.06gを得た。合わせた生成物0.1
6gを酢酸エチル／ヘキサンで再結晶して付加物0.094gを
白色の固体として得た;m.p.189-190℃。NMR（CDCl3）7.
61（br s,1H−−D2Oの洗浄で消失）,7.48（dd,J＝1.5,8
Hz,2H）,7.37（t,J＝7.5Hz,2H）,7.34−7.18（m,3H）,
6.83（d,J＝8Hz,1H）,5.76（d,J＝10Hz,1H）,5.19（br
d,J＝7Hz,1H）,4.37（br t,J＝7Hz,1H）3.54（s,2H）,
3.06−2.90（m,2H）,2.84−2.52（m,3H）,2.16−1.88
（m,2H）,1.82−1.69（m,2H）,1.52（d,J＝7Hz,3H）,1.
40（s,9H）,0.78（d,J＝7Hz,3H）。
[α]D＝＋69.5°,c＝0.295メタノール中。
C30H39N3O6としての分析計算値： C,67.02;H,7.31;N,7.82。
実測値:C,66.92;H,7.46;N,7.80。
このｔ−boc−アラニン付加物（0.047g,0.087mmol）を
0.32Nナトリウムメトキシド溶液（Na0.15gをメタノール
20mlに溶解した）9mlに溶解した。混合物を２時間撹拌
し、溶媒を真空下周囲温度で除去した。残分を酢酸エチ
ル中に取り、重炭酸塩水溶液及び塩水で抽出した。有機
相を硫酸カルシウム上で脱水し、濃縮した粗生成物をシ
リカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１×２イン
チ）にかけた。カラムを50％酢酸エチル／ヘキサンでフ
ラッシュ後、完全に分割した右旋性生成物を酢酸エチル
で溶離した;0.011g（34％）。［α］Ｄ＝＋45.3°,c＝
0.19メタノール中。
反対のエナンチオマーを同様の方法でＮ−tert−ブチル
オキシカルボニル−Ｄ−アラニンから製造したが、カッ
プリング反応はカルボニルジイミダゾールを使用した。
カルボニルジイミダゾール（0.42g,2mmol）は、Ｎ−ter
t−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−アラニン（0.76g,2mm
ol）の塩化メチレン（80ml）の撹拌溶液に１度にすべて
を加えた。混合物を１時間撹拌し；次に実施例３の標題
の生成物（0.366g,1mmol）を１度にすべて加え、反応物
を一晩撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、重炭
酸塩水溶液で抽出した。有機相を脱水し、濃縮し、シリ
カゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２×７イン
チ）にかけた。25％酢酸エチル／ヘキサンを用い、次に
50％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶離して所望のジア
ステレオマー0.13gを得、酢酸エチル／ヘキサンで再結
晶して純粋な物質0.077gを得た;m.p.187〜188℃。
［α］Ｄ＝−64.1°,c＝0.17メタノール中。これを上記
のようにメタノール性ナトリウムメトキシドで加水分解
して85％の収率で本標題の生成物を得た；[α]D＝−40.
5°,c＝0.21メタノール中。上記フラッシュクロマトグ
ラフィーの溶離を続けて、第１の生成物で汚染された別
のジアステレオマーを得た。
実施例19 ７−フルオロ−５−［２−（４−ヒドロキシ−４−フェ
ニルピペリジノ）−プロピオニル］−２−（1H,3H）−
インドロン ７−フルオロ−５−（２−クロロプロピオニル）−２
（1H,3H）−インドロン（1.0g,4.14mmol）、４−フェニ
ルピペリジン（0.74g,4.17mmol）及びトリエチルアミン
（1.2ml,8.6mmol）の無水ジメチルホルムアミド中の混
合物を70〜90℃に３時間加熱した。混合物を1N LiCl水
溶液に注ぎ、２の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機
相を1N HCl,水及び塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグ
ネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮して赤色固体1.6gを
得た。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグ
ラフィー（50×100mm（２×４インチ）,50％酢酸エチル
／ヘキサン溶離剤）で精製し、所望の生成物0.58gを得
た。この生成物を、アセトニトリル／エーテルでの再結
晶により更に精製して、明るい黄色の固体0.2gを得た;
m.p.197-199.5℃。NMR（DMSO-d6）11.25（s,1H）,7.90
（d,J＝11.6Hz,1H）,7.82（s,1H）,7.42（d,J＝7.2Hz,2
H）,7.28（t,J＝7.4Hz,2H）,7.17（t,J＝7.2Hz,1H）,4.
76（s,1H）,4.25（q,J＝6.6Hz,1H）,3.66（s,2H）,2.88
−2.63（m,2H）,2.60−2.55（m,1H）,2.49−2.38（m,1
H）,1.88（dt,J＝12.2,4.3Hz,1H）,1.77−1.49（m,3
H）,1.16（d,J＝6.6Hz,3H）。母液を再びクロマトグラ
フィーにかけて別の生成物0.15gを得、合計で0.35g（22
％）を得た。
C22H23FN2O3としての分析計算値： C,69.09;H,6.06;N,7.32。
実測値:C,68.36;H,5.85;N,7.31。
実施例20 ７−フルオロ−５−［２S *−（４−ヒドロキシ−４−フ
ェニルピペリジノ）−１S *−ヒドロキシプロピル］−２
（1H,3H）−インドロン 硼水素化ナトリウム（0.033g,0.872mmol）を無水エタノ
ール（3ml）に溶解し、上記反応のケトン生成物（0.3g,
0.78mmol）を固まりのまま１度にすべて加えた。反応物
をエタノール10mlで更に希釈した。混合物を窒素下２時
間撹拌した。過剰の水素化合物を水で抑制し、混合物を
濃縮した。残分を酢酸エチルと水の間に分配した。相を
分離し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
脱水し、濃縮し滑らかな固体を得た。この物質をシリカ
ゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１×４イン
チ）にかけた。50％酢酸エチル／ヘキサン及び酢酸エチ
ル100％で溶離し、白色固体0.2gを得た。更にアセトニ
トリル／酢酸エチルでの再結晶により精製し、白色粉末
として生成物0.1g（33％）を得た;m.p.225-227℃。NMR
（DMSO-d6）10.83（br s,1H）,7.54（d,J＝7.3Hz,2H）,
7.33（t,J＝7.6Hz,2H）,7.21（t,J＝7.3Hz,1H）,7.07
（t,J＝5.3Hz,2H）,5.09（br s,1H）,4.82（s,1H）,4.2
6（d,J＝9.3Hz,1H）,3.56（s,2H）,2.97（t,J＝10.6Hz,
1H）,2.62−2.56（m,4H）,2.12−1.92（m,2H）,1.63（b
r d,J＝12.9Hz,2H）,0.74（d,J＝6.6Hz,3H）。
C22H25FN2O3としての分析計算値： C,68.73;H,6.55;N,7.29。
実測値:C,68.53;H,6.31;N,7.13。
実施例21〜30 前記の実施例の方法に従って、更に次の化合物を製造し
た（最終段階での収率、融点及び単離する際の溶媒を示
す）。
2.6−［１S *−ヒドロキシ−２S *（４−ヒドロキシ−４
−（４−メチルフェニル）−ピペリジノ）プロピル］−
3,4−ジヒドロ−２（1H）−キノロン;4％;m.p.250℃以
上（エタノール）。
22.6−クロロ−５−［１S *−ヒドロキシ−２S *（４−ヒ
ドロキシ−４−フェニルピペリジノ）プロピル］−２
（1H,3H）−インドロン;1.7％;m.p.200〜203℃（エーテ
ル）。
23.5−［１S *−ヒドロキシ−２S *−（３−フェニルチオ
−８−アザビシクロ［3.2.1］−オクト−８−イル）プ
ロピル］−２（1H,3H）−インドロン;12％;m.p.159〜16
0℃（酢酸エチル／アセトニトリル）。
24.5−［１R *−ヒドロキシ−２S *−（３−フェニルチオ
−８−アザビシクロ［3.2.1］−オクト−８−イル）プ
ロピル］−２（1H,3H）−インドロン;7％;m.p.211〜212
℃（酢酸エチル／アセトニトリル）。
25.7−フルオロ−５−［１S *−ヒドロキシ−２S *（４−
ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）プロピル］−２
（1H,3H）−インドロン;33％;m.p.225〜227℃（酢酸エ
チル／アセトニトリル）。
26.4−クロロ−５−［１S *−ヒドロキシ−２S *（４−ヒ
ドロキシ−４−フェニルピペリジノ）プロピル］−２
（1H,3H）−インドロン;31％;m.p.231〜233℃（エタノ
ール／エーテル）。
27.4−クロロ−５−［１R *−ヒドロキシ−２S *（４−ヒ
ドロキシ−４−フェニルピペリジノ）プロピル］−２
（1H,3H）−インドロン;14％;m.p.213.5〜218℃（エタ
ノール／エーテル）。
28.5−［１S *−ヒドロキシ−２S *−（４−ヒドロキシ−
４−フェニルピペリジノ）プロピル］−７−メチル−２
（1H,3H）−インドロン;14％;m.p.227.5〜230℃（エタ
ノール／ジメチルスルホキシド）。
29.5−［１S *−ヒドロキシ−２S *−（４−ヒドロキシ−
４−フェニルピペリジノ）プロピル］−４−メチル−２
（1H,3H）−インドロン;22％;m.p.241〜242℃（エタノ
ール／ジメチルスルホキシド）。
製造法１ ５−シアノ−１−（ｐ−トルエンスルホニル）インドー
ル 水素化ナトリウム（8.4g,210mmol）をヘキサンで２回洗
浄し、次にテトラヒドロフラン（500ml）に懸濁した。
テトラヒドロフラン（200ml）中の５−シアノインドー
ル（20g,140mmol）を滴加した。得られた混合物を周囲
温度で１時間撹拌し、次にテトラヒドロフラン（200m
l）中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（26.7g,140mm
ol）を加えた。反応物を３時間撹拌し、次に更に水を加
えた。相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。
合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸カルシウム上で脱
水し、濃縮した。残分をエーテルで再結晶して標題の生
成物29.97g,72％を得た;m.p.129-131℃。NMR8.04（d,J
＝8.5Hz,1H）,7.85（d,J＝1Hz,1H）,7.75（d,J＝9Hz,2
H）,7.67（d,J＝3.5Hz,1H）,7.53（m,1H）,7.23（m,2
H）,6.68（d,J＝3.5Hz,1H）,2.34（s,3H）。IR（CHCl3
溶液）2225,1597,1453,1380,1289,1266,1169,1138,112
3,1089（ショルダー）,990。FAB HRMS C16H13FN2O2S(MH+)としての計算値:297.0669。
観測値m/e:297.0685。
製造法２ ５−プロピオニル−１−（p−トルエンスルホニル）イ
ンドール 上記製造法での生成物（11.4g,40mmol）を脱水トルエン
（760ml）に溶解し、０℃に冷却した。エチルマグネシ
ウムブロミド（14ml,42mmol,3M）の脱水トルエン40ml液
を滴加した。混合物を58℃で24時間温め、冷却し、水
（60ml）及び1N HCl（60ml）と共に0.5時間撹拌して反
応を終了させた。相を分離し、水相を酢酸エチルで３回
抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸カルシ
ウム上で脱水し、濃縮した。残分を酢酸エチルで再結晶
して本標題の生成物6.8g,64％を黄色の固体として得た;
m.p.162-164℃。NMR8.16（d,J＝1.5Hz,1H）,8.01（d,J
＝8.5Hz,1H）,7.94（dd,J＝1.5,8.5Hz,1H）,7.75（d,J
＝8.5Hz,2H）,7.62（d,J＝3.5Hz,1H）,7.23（d,J＝8.5H
z,2H）,6.72（d,J＝3.5Hz,1H）,3.02（q,J＝7Hz,2H）,
2.33（s,3H）,1.21（t,J＝7Hz,3H）。
製造法３ ５−（２−ブロモプロピオニル）−１−（p−トルエン
スルホニル）インドール 上記製造法の生成物（2.0g,6.12mmol）をクロロホルム
（60ml）中に溶解し、臭化第２銅（2.1g,9.4mmol）の酢
酸エチル（60ml）懸濁液に滴加した。得られた混合物を
一晩還流した。反応物を冷却し、セライトパッドを通し
て濾過し、濃縮した。残分を酢酸エチル／ヘキサンで再
結晶し、本標題の生成物1.70g,69％を茶色の固体として
得た。この物質のNMR分析は、更に精製することなくカ
ップリング反応に使用し得る生成物と原料物質との83/1
7混合物であることを示した。生成物のNMRシグナル： 8.22（d,J＝1.5Hz,1H）,8.04−7.91（m,2H）,7.77−7.7
3（m,2H）,7.62（d,J＝4Hz,1H）,7.24−7.19（m,2H）,
6.73（d,J＝4Hz,1H）,5.31（q,J＝6.5Hz,1H）,2.32（s,
3H）,1.87（d,J＝6.5Hz,3H）。
製造法４ ｏ−メタンスルホニルトロピン トロピン（14.2g,100mmol）をCH2Cl2（210ml）に溶解
し、トリエチルアミン（23ml,160mmol）を加えた。メチ
ルスルホニルクロリド（9.3ml,120mmol）をすばやく滴
加し、メチレンクロリド溶液を静かに還流させた。混合
物を更に１時間撹拌し、冷水酸化ナトリウム0.5モル、
水、及び塩水で抽出し、相分離紙（Phase separating p
aper）を通して濾過して脱水し、濃縮して標題の生成物
13.8g（65％）を黄色の固体として得た。NMR4.88（t,J
＝5Hz,1H）,3.10−3.05（m,2H）,2.94（s,3H）,2.22
（s,3H）,2.20−2.10（m,2H）,2.02−1.88（m,6H）。
製造法５ ３−フェニルチオ−８−メチル−８−アザビシクロ［3.
2.1］オクタン NaH（油中60％;2.77g,69mmol）をヘキサンで３回洗浄
し、次にテトラヒドロフラン（300ml）に懸濁させた。
チオフェノール（6.5ml,63mmol）のテトラヒドロフラン
（25ml）液を５分かけて滴加した。生成したミルク状の
白色懸濁液を水素を発生させながら10分間撹拌し、次に
ｏ−メタン−スルホニルトロピン（13.8g,63mmol、テト
ラヒドロフラン25ml中）を一回にすべて加えた。混合物
を一晩還流し、冷却し、ケイ藻土を通して濾過しエーテ
ルで洗浄した。濾液を酢酸エチルで希釈し、冷1MNaOH,
水及び塩水で洗浄し、脱水し（CaSO4）、及び濃縮して
標題の生成物11.48g（78％）を黄色固体として得た。NM
R7.50−7.18（m,5H）,3.32−3.21（m,1H）,3.15−3.09
（m,2H）,2.25（s,3H）,2.02−1.94（m,2H）,1.79−1.7
2（m,4H）,1.60−1.51（m,2H）；13Ｃ−NMR134.8,132.
3,128.8,126.9,61.16,39.21,38.38,37.72,26.42。
同様の方法に従って、４−クロロチオフェノールを３−
（４−クロロフェニルチオ）−８−メチル−８−アザビ
シクロ［3.2.1］−オクタンに転化した。
製造法６ ３−フェニルチオ−８−（2,2,2−トリクロロエトキシ
カルボニル）−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタン 前記の製造法の標題の生成物（11.48g,49.3mmol）及びK
2CO3（0.75g,5.4mmol）をベンゼン（200ml）と混合し、
2.2.2−トリクロロエチルクロロフォーメート（7.5ml,5
4.4mmol）をすばやく加えた。反応物を２時間還流し、
冷却し、濾過し、濃縮した。橙色の油状残分をCH2Cl2に
溶解し、飽和NaHCO3及び次に塩水で洗浄し、脱水し（Ca
SO4）、また濃縮した。残分をシリカゲルのフラッシュ
クロマトグラフィー（ヘキサン及び次に５％酢酸エチル
／ヘキサン溶離）で精製して、最初に前記反応の未反応
チオフェノールを、次に標題の生成物を黄色の油状物と
して（13g,67％）得た;NMR7.42−7.23（m,5H）,4.72（A
B q,J＝12Hz,2H）,4.35−4.30（m,4H）,2.73（７重項,J
＝6Hz,1H）,2.05−1.68（m,6H）。油をヘキサンと共に
磨砕して固化させた;m.p.83-84.5℃；分析値:C,48.47;
H,4.58;N,3.49。計算値:C,48.68;H,4.60;N,3.55。
同様の方法に従って、前記製造法の４−クロロ類似物質
を３−（４−クロロフェニルチオ）−８−（2,2,2−ト
リクロロエトキシカルボニル）−８−アザビシクロ−
［3.2.1］オクタンに転化した。
製造法７ ３−フェニルチオ−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタ
ン 前記製造法の標題の生成物（13.0g,33mmol）を酢酸（40
0ml）に溶解し及び亜鉛末（11g,168mmol）を加えた。混
合物を100℃で一晩加熱し、次に濃縮し、残分をCH2Cl2
及び飽和NaHCO3の間に分配した。得られた乳化液をケイ
藻土を通じて濾過し、透明にした。相を分離し、有機相
を相分離濾紙を通して脱水し、濃縮して、放置すると固
化する黄色の油として標題の生成物6.1g（84％）を得
た;NMR7.38−7.36（m,2H）,7.29−7.20（m,3H）,3.52
（s,2H）,3.36（７重項,J＝6Hz,1H）,1.94−1.54（m,8
H）。13Ｃ−NMR134.0,132.43,128.83,127.06,54.93,40.
81,39.01,28.98。
同様の方法に従って、前記製造法の４−クロロ類似物質
を３−（４−クロロ−フェニルチオ）−８−アザビシク
ロ［3.2.1］オクタンに転化した。
製造法８ ８−（2.2.2−トリクロロエトキシカルボニル）−３−
エンド−ヒドロキシ−３−エキソ−フェニル−８−アザ
ビシクロ［3.2.1］オクタン ８−（2.2.2−トリクロロエトキシカルボニル）−８−
アザビシクロ［3.2.1］オクタン−３−オン（5.0g,16.6
mmol）をエーテル（450ml）に溶解し、臭化フェニルマ
グネシウム（7.2ml,21.6mmol,エーテル中 3M）を撹拌
しながら５分かけて滴加した。白色の沈殿が生成し、混
合物を30分撹拌した。飽和アンモニウムクロリドを加
え、混合物を濃縮した。残分を塩化メチレンに取り出
し、塩水で抽出した。有機相を相分離濾紙を通して更に
脱水し、濃縮して濃い黄色の油として標題の生成物（5.
94g,94％）を得た。この物質は更に精製せずに次の反応
に使用した。
類似の３−エキソ−ベンジル誘導体を臭化フェニルマグ
ネシウムを臭化ベンジルマグネシウムに置き替え、同様
の方法で製造する。
製造法９ ３−エンド−ヒドロキシ−３−エキソ−フェニル−８−
アザビシクロ［3.2.1］オクタン 前記製造法の完全な標題生成物をテトラヒドロフラン
（100ml）に溶解し、亜鉛末（45g,688mmol）及び燐酸モ
ノカリウム1M水溶液（45ml）を加えた。混合物を３日間
撹拌した。次に水（100ml）を加え、固体の炭酸ナトリ
ウムを加えてpHを約10に調整した。混合物をセライト
（TM（登録商標））を通して濾過し、濃縮して本標題の
生成物1.85g（58％）を白色固体として得た。この生成
物の橋頭プロトンのNMRスペクトルを積分すると、所望
の生成物（δ3.6）及びその３−エンドフェニル異性体
（δ3.85）の92:8混合物であることが分かった。この混
合物は、結合した生成物の分離が容易であるのでカップ
リング反応にそのまま使用した。13Ｃ−NMR（300MHz,CD
Cl3）デルタ:150.42,128.15,126.57,124.52,73.33,54.4
5,46.62,29.29。少量の異性体は脂肪族13Ｃシグナルを
δ54.92,50.99,30.33,30.16に示した。
均一な３−エキソ−ベンジル誘導体は同様の方法で製造
される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 31/425 31/46 ＡＡＢ 9454−4Ｃ 31/47

Claims (54)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次の式 （式中、Ａは であり、 ｎは０又は１であり； ｍは０又は１〜６の整数であり； R,R1及びR2はそれぞれ独立して水素又は（C1〜C3）アル
    キルであり； R3及びR4は別々にそれぞれ水素であるか、又はR3及びR4
    は共に一緒になってエチレン基をなし； Ｘは水素、（C1〜C3）アルコキシ又は［（C1〜C3）アル
    コキシ］−カルボニルであり； ＹはCH2又は酸素であり； Ｚ及びZ1はそれぞれ独立して水素、（C1〜C3）アルキ
    ル、（C1〜C3）アルコキシ、フルオロ、クロロ又はブロ
    モであるが、但し Ａが ［式中、ＹはCH2であり、ｎは１である］であり;Rが水
    素である場合には、R1は水素ではないものとする）を有
    するラセミもしくは光学活性化合物又はその医薬的に許
    容し得る酸付加塩。
  2. 【請求項２】R3及びR4が別々にそれぞれ水素である請求
    項１の化合物。
  3. 【請求項３】ｍが０又は１、Ｚ及びZ1がそれぞれ水素で
    あり、R2が水素又はメチルである請求項１の化合物。
  4. 【請求項４】R3及びR4が別々である請求項３の化合物。
  5. 【請求項５】R2がメチルである相対的立体化学式 を有する請求項４の化合物。
  6. 【請求項６】Ａが である請求項５の化合物。
  7. 【請求項７】ｎが０である請求項６の化合物。
  8. 【請求項８】ｍが１であり、またＲ及びR1がそれぞれ水
    素である請求項７の化合物。
  9. 【請求項９】ｍが０である請求項７の化合物。
  10. 【請求項１０】Ｒ及びR1がそれぞれ水素である請求項９
    のラセミの化合物。
  11. 【請求項１１】Ｒ及びR1がそれぞれ水素である請求項９
    の光学活性化合物。
  12. 【請求項１２】ｎが１であり、ＹがCH2である請求項６
    の化合物。
  13. 【請求項１３】Ｒ及びR1がそれぞれ水素であり、ｍが０
    である請求項12の化合物。
  14. 【請求項１４】Ａが である請求項５の化合物。
  15. 【請求項１５】ｎが０である請求項14の化合物。
  16. 【請求項１６】Ｒ及びＸがそれぞれ水素であり、またｍ
    が０である請求項15の化合物。
  17. 【請求項１７】Ａが である請求項５の化合物。
  18. 【請求項１８】Ｒ及びR1が水素であり、またｎ及びｍが
    それぞれ０である請求項17の化合物。
  19. 【請求項１９】Ａが である請求項５の化合物。
  20. 【請求項２０】ｍが０である請求項19の化合物。
  21. 【請求項２１】Ａが である請求項５の化合物。
  22. 【請求項２２】ｍが０である請求項21の化合物。
  23. 【請求項２３】R2が水素であるが、但し Ａが ［式中、ＹはCH2であり、ｎは１である］であり;R及びR
    1がそれぞれ水素である場合を除く、請求項４の化合
    物。
  24. 【請求項２４】Ａが である請求項23の化合物。
  25. 【請求項２５】ｎが０である請求項24の化合物。
  26. 【請求項２６】ｍが０であり、またＲ及びR1がそれぞれ
    水素である請求項25の化合物。
  27. 【請求項２７】ｍが１であり、またＲ及びR1がそれぞれ
    水素である請求項25の化合物。
  28. 【請求項２８】Ａが である請求項23の化合物。
  29. 【請求項２９】ｍが０である請求項28の化合物。
  30. 【請求項３０】R3及びR4が共に一緒になっている請求項
    ３の化合物。
  31. 【請求項３１】R2がメチルである相対的立体化学式 を有する請求項30の化合物。
  32. 【請求項３２】Ａが で、ｎが０で、Ｒ及びR1がそれぞれ水素である請求項31
    の化合物。
  33. 【請求項３３】次の式 （式中、Ａは であり、 ｎは０又は１であり； ｍは０又は１〜６の整数であり； R,R1及びR2は各々独立して水素又は（C1〜C3アルキルで
    あり； R3及びR4は別々にそれぞれ水素であるか、又はR3及びR4
    は共に一緒になってエチレン基をなし； Ｘは水素、（C1〜C3）アルコキシ又は［（C1〜C3）アル
    コキシ］−カルボニルであり； ＹはCH2又は酸素であり； Ｚ及びZ1はそれぞれ独立して水素、（C1〜C3）アルキ
    ル、（C1〜C3）アルコキシ、フルオロ、クロロ又はブロ
    モである） を有する化合物。
  34. 【請求項３４】式 （式中、Ａは ｎは０又は１であり； R,R1及びR2はそれぞれ独立して水素又は（C1〜C3）アル
    キルであり； R3及びR4は別々にそれぞれ水素であるか、又はR3及びR4
    は共に一緒になってエチレン基をなし； Ｘは水素、（C1〜C3）アルコキシ又は［（C1〜C3）アル
    コキシ］カルボニルであり； ＹはCH2又は酸素であり； Ｚ及びZ1はそれぞれ独立して水素、（C1〜C3）アルキ
    ル、（C1〜C3）アルコキシ、フルオロ、クロロ又はブロ
    モである）を有するラセミもしくは光学活性化合物又は
    その医薬上許容し得る酸付加塩。
  35. 【請求項３５】Ａが である請求項34の化合物。
  36. 【請求項３６】R3及びR4が共に一緒になっている請求項
    35の化合物。
  37. 【請求項３７】R2がメチルである相対的立体化学式 を有する請求項36の化合物。
  38. 【請求項３８】Ｒ及びR1がそれぞれ水素であり、ｎが０
    である請求項37の化合物。
  39. 【請求項３９】Ｚ及びZ1がそれぞれ水素又はクロロであ
    る請求項38の化合物。
  40. 【請求項４０】式 （式中、Ａは であり、 ｎは０又は１であり； R,R1及びR2はそれぞれ独立して水素又は（C1〜C3）アル
    キルであり； R3及びR4は別々にそれぞれ水素であるか、又はR3及びR4
    は共に一緒になってエチレン基をなし； Ｘは水素、（C1〜C3）アルコキシ又は［（C1〜C3）アル
    コキシ］カルボニルであり； ＹはCH2又は酸素であり； Ｚ及びZ1はそれぞれ水素、（C1〜C3）アルキル、（C1〜
    C3）アルコキシ、フルオロ、クロロ又はブロモである）
    を有する化合物。
  41. 【請求項４１】式 （式中、Ａは ｎは０又は１であり； R,R1及びR2はそれぞれ独立して水素又は（C1〜C3）アル
    キルであり； Ｘは水素、（C1〜C3）アルコキシ又は［（C1〜C3）アル
    コキシ］カルボニルであり； ＹはCH2又は酸素であり； Ｚ及びZ1はそれぞれ独立して水素、（C1〜C3）アルキ
    ル、（C1〜C3）アルコキシ、フルオロ、クロロ又はブロ
    モである） を有するラセミもしくは光学活性化合物又はその医薬的
    に許容し得る酸の付加塩。
  42. 【請求項４２】Ａが である請求項41の化合物。
  43. 【請求項４３】Ｒ及びR1がそれぞれ水素である請求項42
    の化合物。
  44. 【請求項４４】Ｚが水素であり、またZ1が水素又はクロ
    ロである請求項43の化合物。
  45. 【請求項４５】式 （式中、Ａは であり、 ｎは０又は１であり； R,R1及びR2はそれぞれ独立して水素又は（C1〜C3）アル
    キルであり； Ｘは水素、（C1〜C3）アルコキシ又は［（C1〜C3）アル
    コキシ］カルボニルであり； ＹはCH2又は酸素であり； Ｚ及びZ1はそれぞれ独立して水素、（C1〜C3）アルキ
    ル、（C1〜C3）アルコキシ、フルオロ、クロロ又はブロ
    モである）を有する化合物又は医薬的に許容し得る酸付
    加塩。
  46. 【請求項４６】式 又は を有する化合物を還元することからなる 式 又は （式中、Ａは であり、 ｎは０又は１であり； ｍは０又は１〜６の整数であり； R,R1及びR2はそれぞれ独立して水素又は（C1〜C3）アル
    キルであり； R3及びR4は別々にそれぞれ水素であるか又はR3及びR4は
    共に一緒になってエチレン基をなし； Ｘは水素、（C1〜C3）アルコキシ又は［（C1〜C3）アル
    コキシ］カルボニルであり； ＹはCH2又は酸素であり；そして Ｚ及びZ1はそれぞれ独立して水素、（C1〜C3）アルキ
    ル、（C1〜C3）アルコキシ、フルオロ、クロロ又はブロ
    モであるが、但し Ａが ［式中、ＹはCH2であり、ｎは１である］であり;Rが水
    素である場合には、R1は水素ではないものとする）を有
    するラセミ又は光学活性化合物、又はその医薬的に許容
    し得る酸付加塩の製造方法。
  47. 【請求項４７】式中のｍが０又は１であり、Ｚ及びZ1が
    それぞれ水素であり、またR2が水素又はメチルである一
    般式（Ｉ）を有する化合物を製造する請求項46の方法。
  48. 【請求項４８】式中のR2がメチルである相対的立体化学
    式 を有する化合物を製造する請求項47の方法。
  49. 【請求項４９】式中のR3及びR4が別々にそれぞれ水素で
    ある化合物を製造する請求項48の方法。
  50. 【請求項５０】式中のｍが０である光学活性化合物を製
    造する請求項49の方法。
  51. 【請求項５１】式中のR3及びR4が共に一緒になってエチ
    レン基である化合物を製造する請求項48の方法。
  52. 【請求項５２】式中のＺが水素であり、Z1が水素又はク
    ロロであり、またR2がメチルである式（II）を有する化
    合物を製造する請求項46の方法。
  53. 【請求項５３】相対的立体化学式 （式中、Ｒ及びR1はそれぞれ水素であり、またＹはCH2
    である） を有する化合物を製造する請求項52の方法。
  54. 【請求項５４】式（III）を有する化合物を製造する請
    求項46の方法。
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