PT97602B

PT97602B - Processo para a preparacao de indolonas neuroprotectoras e de derivados relacionados com as mesmas

Info

Publication number: PT97602B
Application number: PT97602A
Authority: PT
Inventors: Bertrand Leo Chenard
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1990-05-10
Filing date: 1991-05-08
Publication date: 1998-08-31
Also published as: ZA913494B; EP0554247B1; HUT62879A; FI109121B; CA2080475A1; DK0554247T3; EP0554247A1; SK280833B6; RU2068414C1; YU48528B; NO924310D0; CZ280560B6; US5306723A; FI925069L; CN1037439C; DE69132141T2; BR9106432A; MY107799A; KR0163355B1; CA2080475C

Description

·? i e R , Z e Z slo cada um independentemente por eKemplo nio» hidroqé

J f

0 presente inventa refere-se a análogas de 5~(l-hidróxi~ -2-piperidinapropil)~2(íH,3H>~indolona neuroprotectores (bloque-dores dos receptores de afninaácidos antiisquémicos e excitantes), definidos pela fórmulas (I), (II) e (III) seguintes, aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, a um método de utilização destes compostos para o tratamento da apoplexia, lesão cerebral traumática ou de doenças degenerativas do SNC, tais como a doença de Alzheimer, dem‘incia senil do tipo Alzheimer, doença de Huntington e doença de Parkinson, e a determinados intermediários dos mesmos,

Ifenprodil é um composto racémico, referido como dl-eritro, com a seguinte fórmula estereoquímica

— (A) o qual ê comercializado como um agente hipotensivo, uma utilidade compartilhada por uma série de análogos próximos? Carron et al,, Patente Morte Americana 3„5Θ9„164; Carron et al., Drugs Res», v« 21, pag, 1992-1999 (1971). 0 Ifenprodil também mostrou possuir actividade bloqueadora dos receptores de aminoécidos antiisquémi-cos e excitantes? Botti et al., J. Pharm. Exp» Therap,, v. 247, pâg. 1211-21 (1938);; Cárter et al., loc.. cit. . pág. 1222-32 (1938), Veja-se também o pedido de Patente Europeia 322,361 e a Patente Francesa 2546166» Um objectivo, atingido pelo presente invento, consistiu em descobrir compostos qu.e possuíssem de uma maneira apreciável este efeito neuroprotector, ao mesmo tempo que apresentavam um efeito hipotensivo reduzido ou sem significado. A1 guns 1-f enil -3- ( 4-ar i 1 -4—ac i 1 ox i pi per idino) -· 1 -propa-nóis relacionados estruturalmente foram referidos como sendo úteis como analgésicos. Patente Norte Americana 3.294.804; e os 1-14--Cami no- e hidróxi-alquil)fenil3-2-(4-hidroKÍ—4~tolilpipera— zinol-l-alcanóis e alcanonas foram referidos coroo possuidores de actividade anagásica, anti-hipertensiva, psicotrópica ou anti-in-flamatária, Japanese Kokai 53~€/2.474 (CA 89;43498y; Derwent Abs» í 48o8A> e 53-59.675 CCA 89:14693tíw? Derwsnt Abs. 48671A >

Mais recentemente, no pedido de Patente Europeia publicado NS 351.282, os compostos incluídos no grupo definido pela fórmula

a h na qual R e R são cada um independentemente hidrogénio ou alquilo (0.,-0.,.), Rc ê benzilo, fenóxi, benzilóxi ou fenoximetilo

St * ^ e 2 è 0Ho, C(CH^.)0 ou foram referidos como tendo activi- já 4. Z .il dade do tipo neuroprotectora. A nomenclatura aqui utilizada é normalmertte a de Rigaudy et al., Nomenclatura IUPAC de Química Orgânica, Edição de 1979, Pergammon Press, Nova Iorque. As 2(lH,3H)-Indolonas são alternativamente designadas como oxíndoles.

Sumária do Invento 0 presente invento refere-se a compostos activos ópiica ou racemicamente com as seguintes fórmulas:

J

A em ijue

n é 0 ou 1. ?! m é 0 ou um inteiro desde í -6; i o R, R e R*- são cada um independentemente hidrogénio ou alquila <C-C.,)| h i d r og én i o * ou R" e R são tomados em separado e cada um ê t, 4 R~ e R são tomados em conjunto e são etileno5 C_r) 3carboni 1 σ; X ê hidrogénio, alcáxi íC.^-C_r) ou Calcóxi <C^ Y é CH,~, ou oxigénio5 f

I e Z são cada um independentemente hidrogénio, alquilo alcóxi ÍGj-C-ç), flúor, cloro ou bromai e aos seus -sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitá veis»

Qs compostos preferidos do presente invento têm geral- .*·» mente R·^ como hidrogénio ou meti lo, com maior preferência como metilo, com uma estereoquimica relativa na cadeia lateral de l-hidroxipropilo representada por t ΐ

e que é definida quer por (iS'?2S'‘')? quer por (ÍR'.s2R >«

Os valores preferidos para A são geralmente (forma um 2ílH*3H>-indole ou oxindole);

<P (forma um 3 „ 4 ~ d i h i d s·- o - 2 C lH)~quinolinona) (forma um indole)ij e u— (forma um 2C3H)“bensoxasole)

8 ~ F I

0 pn-^snt.tó inví-ntu também se refere a compostos mediários com a formula inter-

ssTi uue os grupos variáveis ão loiro detxnxdos anteriormente

X -Γ Q presente invento refere-se ainda a composições farmacêuticas que compreendem um composto de fórmula (I), íll) ou í 111> e a um método de tratamento da apoplexia* lesão cerebral traumática ou de uma doença degenerativa, com um composto de fórmula (I), (II) ou (III). A expressão "sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis" pretende abranger, sem lhes estar limitado, os sais tais como o cloridrato, bromirirato, iodidrato, nitrato, hidroge-nosulfsto, dihidrogenofosfato, mes.ilato, maleato e succinato. Estes sais são preparados de forma convencional por reacção da forma de base livre do composto (I), (II) ou (III) com um ácido apropriado, normalmente um equivalente molar, dissolvido num solvente» Os sais que não precipitam directamertte são normalmente isolados por concentração do solvente e/ou por adição de um não solvente»

Note-se que os compostos de fórmula (I) a (VI) que, na porção central da molécula, são i-alcanóis, possuem um carbono C-i assimétrico, embora aqueles em que R é diferente de hidrogénio possuam um segunda centro assimétrico no carbono 0-2 do alcanol. Da mesma forma, os compostos de fórmulas (IV) a (VI) que são 1-alcanonas, em que R é diferente de hidrogénio, possuem um átomo d© carbono assimétrico C-2. Será, por isso, evidente para os técnicos da especialidade de química orgânica que estes compostos podem ser resolvidos em isómeros ópticos, os quais mostram uma rotação igual mas oposta da luz polarizada plana. Por exemplo, todos estes compostos são potEncialmente resolvidos por cristalização fraccionada dos seus sais de adição diastereo-méricos com um ácido opticamente activo, como será exemplificado a seguir. Os álcoois são também potencialmente resolvidos por cromatografia ou por cristalização fraccionada dos ésteres au uretanos derivados por reacção com formas activadas de ácidos ϊ

opticamente activos du. cm isocianatos opticamente actxvos, como também será exemplificado a seguir» Por isso, d presente invento não deverá estar limitada às formas racêmicas dos presentes compostos«

Descrição Pormenorizada do Invento

Os compostos do presente invento, de fórmula (I), (II) e (III) como definidas anteriormente, são rapidamente preparados.

As cetonas precursoras são normalmente preparadas por deslocamento nucleofílico de uma 2-haio, 2-alcanosulfoniláxi— ou 2-arilsulf.anilàxi-l-alcanona apropriadamente substituída com um derivado de piperidina apropriadamente substituído, por exemplo 0

em que X é normalmente cloro, bromo, mesilóxi ou tosilóxi, Esta reacção é efectuada sob as condições normais dos deslocamentos nucleofílicos em geral» Quando os dois reagentes são aproximada-mente equivalentes do ponto de vista de utilização, estes podem ser utilizados perto de equivalentes molares; no entanto, prefere-se utilizar em excesso normalmente aquele que está disponível mais rapidamente, a fim de forçar a conclusão desta reacção

I ί

biomolecular num período de tempo mais curto» A reacção é normalmente efectuada na presença de pelo menos 1 equivalente molar de uma base., o próprio derivado de piperidina, se este se encontrar disponível rapidamente, ou então, com maior frequência, uma amina terciária que seja pela menos comparável do ponto de vista de resistência da base à piperidina nucleofílicaj e num solvente inerte à reacção tal como etanol. Se desejado, a reacção é catalisada pela adição de até um equivalente molar ou mais de um sal iodeto (por exemplo, Nal, ΚΙ), A temperatura não è crítica, mas normalmsnte será um pouco elevada a fim de forçar a conclusão da reacção ao fim de um período de tempo mais curto, No entanto, não deverá ser demasiado elevada de modo a evitar a decomposição indevida. Uma temperatura dentro da gama de 50-120°C é normalmente satisfatória» Convenientemente, a temperatura será a temperatura de refluxo da mistura de reacção»

Como utilizado no parágrafo precedente, e noutros sítios, a expressão "solvente inerte à reacção" refere-se a qualquer solvente que não interactue com os materiais de partida, reagentes, intermediários ou produtos, de uma maneira que afecte adversamente o rendimento do produto desejado»

Os intermediários de cetonas resultante são convertidos convenientemente nos álcoois correspondentes por redução convencional com NaBH^, normalmente em excesso, num solvente prótico tal como metanol ou etanol, geralmente a uma temperatura que varia entre 15 e 45*0.

Os materiais de partida e reagentes requeridos para a síntese dos compostos do presente invento são prontamente adquiríveis, quer comercialmente, de acordo com os métodos da literatura, quer por métodos exemplificados nas Preparações seguintes» 12 - í f

Os compostos do presente inventa de fórmulas (Π, (II) e (III) possuem actividade neuroprotectora selectiva, baseada na sua actividade anti-isquémica e capacidade para bloquear os receptores de aminoácidos excitantes, ao mesmo tempo que apresentam uma actividade hipotensiva reduzida ou insignificante» A

i 753 μΐ de uma actividade anti-isquêmica dos compostos do presente invento é determinada de acordo com um ou mais dos métodos que foram pormenorizados anteriormente por Botti et al., e Cárter et al., citados anteriormente, ou por métodos semelhantes» A capacidade dos compostos do presente invento em bloquear os receptores de aminoácido excitantes á demonstrada pela sua capacidade em bloquear as elevações de cGMP induzidas pelo ácido N—metil-D-as— pártico (ANMD) em cerebelos de ratazanas neonatais de acordo com o seguinte processo» Cerebelos de dez ratazanas Wistar de 8-14 dias de idade são excisados rapidamente e colocados num tampão de Krebs/bicarbonato a 4°C, pH 7,4 e depois são cortados em tiras de 3,5 mm x '3,5 mm com um cortador de tecidos Mcllvain (The Nickle Laboratory Engineering Co., Bomshall, Surrey, Inglaterra). As peças resultantes de cerebelo são transferidas para 133 ml de tampão de Krebs/bicarbonato a 37C'C, o qual é continuamente equilibrado com 95%5 de O^/CO.-,» As peças de cerebelo são incubadas durante noventa minutos com três mudanças de tampão» 0 tampão é então decantado, o tecido é centrifugado íi min,, 3233 r.p.m.) e o tecido é ressuspenso em 23 ml de tampão de Krebs/bicarbonato» Removem-se então 253 μΐ aliquotas (aproximadamente 2 mg) e colocam—se em tubos de í,5 ml de micrafugo» A estes tubos adicionam-se 13 μΐ do composto sob ensaio proveniente de uma solução armazenada, seguindo-se, após um período de incubação de 13 minutos, a adição de uma solução 2,5 mM de ANMD para iniciar a reacção» A concentração final de ANMD é de 133 μΜ. Aos controlos não se adicionou ANMD» Os tubos são incubados durante um minuto a 37°C num banho de água em agitação e depois adicionam-se solução de Tris-Cl 53 mM,EDTA 5 mM para parar a ϊ ί

reacçãο. Os tubos são colocados imediatamente num banho de água a ferver durante cinco minutos» Os conteúdos de cada tubo sâ'o então "sonicados” durante 15 segundas com uma sistema "sorticador" de investigação ao nível trfs de potência» Removem-se dez microlitros e a proteína é determinada pelo método de Lowry, Anal» Biochem. iefrs2B1-223 (1979). Os tubos são então centrifu-gados (5 min», 10.000>;g), removem-se 100 μΐ do sobrenadante e o nível do BMP (cBHP) è observado através da experiência cSMP RIA (New England Nuclear (Boston, Massachusetts), de acordo com o método do fornecedor» Os dados são referidos como pmoles de cBMP produzidas por mg de proteína. A actividade hipotensiva indesejada è também determinada por métodos conhecidos, por exemplo, de acordo com os métodos da Carron et al», também já citados anterior mente. ) ou se a

Estas actividades de bloqueamento do amino ácido anti-isquémico e excitante reflectem a utilidade valiosa dos compostos do presente invento para o tratamento da. apoplexia, lesão cerebral traumática e doenças do SNC (sistema nervoso central) degenerativas tais como a doença de Alzheimer, a. demência senil da tipo Alzheimer, a doença de Parkinson e a doneça de Huntington, sem a possibilidade significativa de uma queda indevida e simultânea da pressão sanguínea. No tratamento sistémico destas doenças com uma quantidade neuroprotectora dos compostos de fórmula (I), (II) ou (III), a dosagem varia normal-mente entre cerca de *3,02 e 1Θ mg/kg/dia (1—5*30 mg/dia num ser humano normal que pese 50 kg), em doses individuais ou divididas, face à via de administração considerada. Evidentemente que, dependendo do composto exacto e da natureza exacta da doença em causa, as doses fora desta gama podem ser prescritas pelo médico assistente. A via oral de administração é a normalmente preferida» Contudo, se o doente não for capaz de engolir. 14 - ? absorção oral estiver de qualquer preferida de administração será a

outro modo enfraquecida, parentérica ou a topicai a vxa

Os compostos do presente invento são geralmente administrados na forma de composições farmacêuticas constituídas por pelo menos um dos compostos de fórmulas (I), (II) ou (III), em conjunto com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável,, Estas composições são normalmente formuladas de uma maneira convencional por utilização de veículos ou diluentes sólidos ou líquidos, conforme for adequado para o modo de administração desejados para administração oral, na forma de comprimidos, cápsulas de gelatina macia, suspensões, grânulos, pás, etc,? para administração parentérica, na forma de soluções ou suspensões injectáveis, etc,; e para administração tópica, na forma de soluções, loções, pomadas, unguentos, etc. tes 0 presente invento é ilustrado pelos exemplos seguin-sem no entanto estar limitado aos seus pormenores.

J 15 ϊ ϊ

EXEMPLO 1 5— C 2- < 4-Ben :-:11 -4-hid rox i pi per id ino) -p rο ρ i oni1α 3-2(1Η , 3H >-indo1ona

Comfain aram-se 5- (2-c 1 oropropion i 1) -2 < 1H, 3H) -indo 1 on a (2,5 g, 11,2 minoles) , 4-hidroxi-4”-faenzilpiperidina (2,1 g, 11,2 mmoles) e trietilamina (1,56 ml, 11,2 mmoles) em etanol e a. mistura resultante foi submetida a refluxo durante a noite. A mistura foi arrefecida até temperatura ambiente e foi concentrada a pressão reduzida. 0 resíduo foi partilhada entre acetato de etilo e água e as fases foram separadas. A camada aquosa, foi extraída com acetato de etilo e a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, foi seca sobre sulfato de cálcio e foi concentrada. 0 produto em bruto foi submetido a cromatografia de flash sobre sílica gel, tendo-se eluído em primeiro lugar a 5-<2--cloropropÍDnil )~2( lH,3H)-indolona que não reagiu com acetato de etilo;hexano lsl. A eluição contínua com acetato de etilo produziu 3,6 g de produto sob a forma de uma espuma castanha clara. A recristalização a partir de acetato de etilo/hexano produziu 1,23 g do produto do título purificado. As fracçSes menos puras da coluna e os licores mãe da recristalização foram recromatografados como anteriormente com lsl e depois 3;1 de acetato de etilo;hexano para se obter Θ,2 g de produto mais puro

PíHl í*" ct uma produção total de 1,43 g, 34%? p.f. 188-192 °c 5 RHN p U i{ (s, 1H) , 8,08 (d, J~8 Hz, -•-ΓΊ t j .· *í 99 (s, 1H), 7,31-7 ,1 3 < m, 5H) , 6,89 (d. J=8 Hz, 1H), 4,03 (q, 3-6 ,8 Hz, •i ff \ *çr cr “7 / J. tt v tt »»* ς w í V '2* $ 2H), ^ ~7\S ίε, 2H), 2,72-2,58 <m, 3H), 2,46 (t deformado, 1H), 1,75-1,40 / * «4 *7_ r

4Í.D \ I.Í ij U W m, 4H)

Hz, 3H) 23-1,19 (m, 1H>-

Encontrado; •TT fe c, 72,99? H, 6,92? N, 7 , 40% c. 72,68? H, 6,77? N, / oo*/ sf X.u/n 16 -

EXEMPLO 5-C2S - C 4-Benz i 1 -4—hidroKÍpiperidino > -$ IS ·“' h :i. d Γ D κ i p r D p ΐ 1o J ~ 2 (1H , 3H > - i n d o 1 on a

J 0 produto do Exemplo 1 C0,75 g, 1,98 mmoles) foi dissolvida em 5Θ ml de etenol quente e fax deixado arrefecer. A solução foi adicionada durante 1—2 minutos a uma mistura pastosa de boroidreto de sódio <0,113 g, 2,98 mmoles) em etanol <50 ml), com uma lavagem de 25 ml de etanol» A mistura foi deixada em agitação durante a noite. Adicionou-se água <2 ml) ε o solvente foi removido a pressão reduzida. 0 resíduo foi partilhado entre acetato de etilo e água. Note—se que foi adicionada uma pequena quantidade de ditionite a todas as lavagens aquosas para evitar a oxidação do produto pelo ar. A camada orgânica foi separada, foi lavada com salmoura, foi seca sobre sulfato de cálcio e foi concentrada para se obter um sólida branca. Eis te material foi recristalizado a partir de etanol para se produzir 0,24 g de produto. Os licores mãe foram submetidos a cromatografia de flash sobre sílica gel com eluiçlo em acetato de etilo para se obter «d, 19 g de mais produto para uma produção total de 0,43 g, 57% 5 p. f . L'2‘8—22f ?°C. RMN 7, ò6 C br Sj 1H) , 7,31 -7,10 Cm, 7H), 6,77 (d. J*8 Hz, 1ΗΪ, 4,17 Cd, u = 10 Hz , 1H) "ν' ΛΟ 9 5 *t t <s, 2H), 2,84 <dt, tl .~2 ,5, 11 Hz, 1H), *7 / tf .· O (s. ΞΗ), 2,65- 2,40 Cm, 4H) , 1,86-1,50 Cffl, 5H), 1,15 <s, 1H), 0,76 <d, 3=6,5 Hz, 3H) Anal. Calculada para 0ο?ΗοοΝο0τs C, 72,61s H, 6,42 g N, 7, L- 5 73,04? H, 7,50? N, 7,

Encon trado 1? f

$ 5-C2S -·( 4~Hidróxi-4-feni i piperídino) -$ 1B ' ~ h 1 d r d h i ρ r d p i 1 o 3 - 4 C1H 5 3B) - i n d o 1 on a

Peles processas dos Exemplo 1 e 2, converteu-se 4-hi-dra;-;i~4-fenilpiperidina na presente produto da titula cam um rendimento total de 38%. 0 produto foi purificado por cromaic·- grafia de flash em ΐ=·ί lica gel e por t ritur ação C Dl ace etilop P» f. 2 1 ô-- 218°C; RMn 7,51 (d, 0=9 Hz, 3H—tem u.m pn neste za x n {?. i / ^ 7 5 •—‘O \ t , J= 7,5 Hz , Z.H), 7,24 í dt, J = 1, — ? 2H>, 7 , 17 (dd , J — 1 5 5 7,5 Hz, 1H ),, 6,78 (d, .1=8 H ·£ f 1H > ? J=lô H ÍH), »* 3 51 í s, 2H) 5 3 , !'4'· 3 Cdt, J=2, 11 Hz ? 1H) , (w, 5H > , O Ae# t| ib· f ~ 1 5 98 í m , 2H) , 1,83 -1,70 í b-r d , 2H) ? 1,49 ( €> ? 82 ( d. J=7 Hz, 3H) „ Anal. Calcula da para C CN^0-^ : Cj jc. O c, 72,11? H, 7 1 =·,“ J| A W 1£ N, 7, 64% Encon t rad o; L 5 -Tí-J Í”,~T i iTiii ^ Am **m^ ^ H, 7 , 3Θ ? N, 7, 30%

Hz, 1H) EXEMPLO 4 & 5-123 ·" í4-HidróK.i“-4-feni 1 piperidino)-í S ~ h i d r o x i p r o p i 1 o 3 ~ 3 - m e t i 1 - 2 < 1Η, 3H > - i n d ο I o n a 2-c1a— siperi-p.f „ ropropion dina na p 219—220,;qC-

Pelo método dos Exemplos 1 s 2, converteu-se 5—< il)-3—roetil—2í1H,3H>—indalona e 4~hidroxi—4—fenilp resente produto do titulo com 24% de rendimentos (a partir de acetato de etilo)*

I

18 - ϊ I

EXEMPLO 5 5---C 2- ( 4-Hidróxi-4-f eni 1 piperidino) propioni 1 3--1 - (g— to 1 uen ossu lfoniDindole

5-<2~Bromapropionil >-l-íp~ialuenossulfonil>indole (1 ,67 g, 3,37 mmoles, 83¾ de pureza) foi dissolvido em etanol quente (100 ml) s adicionaram·—se 4-hidraxi-4--fenilpiperidina <0,6 g, 3,39 mmoles) e trietilamina (0,94 ml, 6,74 mmoles)« A mistura foi submetida a refluxo durante a noite. A reacçSo foi arrefecida e concentrada directamente sobre sílica gel e foi submetida a cromatocjrafia de flash. A eluiçSo com 1s3 de acetato de etiloshe— xano removeu 0,1 g de cetona não-brominada. A eluiçio prolongada com 1s1 de acetato de etiloihexano produziu 1,47 q, 87% do produto do título sob a forma de um sólido cor de laranja vítreo. RMN i 3,3 4 ís. 1H > , 8,09 (. d, J =9 Hz , 1H) , 8,< ^ ·# (d , J=8 ,5 Hz , 2H) , / ? 61 (d, J CT -· 9 w Hz, 2H) , **7 7 9 ·*ι·"τ “f 29 (m , 2H), T / •“5 4-7, SL, i. í m. 4H) 1H) , 4, 18 (q , J =7 Hz, 1H \ * 9 ,88- í“t 5 84 (m , 2H •4* 9 '-’Λ. ís . 3H) O 9 , 1; 8-2,06 (m 9 1H) , ,05-1 ,97 1H), 1 J| 59-1, 54 (m , 1H), 1 ••y ? *-* 1 (d \í J~7 Hz, : 1375 Λ 9 a 289, 12 60 , 1169 9 11 26, 994, FAB C„ H. 7 ssN ,.,0., S z 4 (MH + ) s 503,2 00 6. Observado m/es 503,2023. <d5 J-855 Hz, 1H), (d, 1, í Hz, t, 2H) , 5 J. 5 .· / i 5 ! 16Θ5, para IV 1679,

19

Vo EXEMPLO 6 •C 2" (4'-HidróK i-4-f en i 1 pi per id ino) propion i 13 indole 0 produto do Exemplo precedente <1,3 g, 2,75 mmoles) foi dissolvido em metanol (50 ml) e adicionou-se de uma sá vez hidróxido de potássio <0,324 g, 5,79 mmoles). A mistura foi submetida a refluKO durante 6 horas, depois foi arrefecida e o solvente foi removido a pressão reduzida. 0 resíduo foi partilhado entre acetato de etilo e água. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, foi seca sobre sulfata de cálcio e foi concentrada. 0 resíduo foi submetido a cromatografia de flash sobre sílica gel com eluição de acetato de etiloshexano lsi para se obter 0,719 g, 75% do presente produto do ti tu 1 o sob a forma d e UM S ól id O V ítreo P P» f. 60- 7Θ *c, RMN 8, crr** _ J4. \ \z> ? 1H5 , 8,4? C br s 5 1H) 5 8, 00 <dd, J = 1 5 5, 8, 5 Hz, 1H), 7, 49-7, 41 Cm, 3H>, 7 ‘ 5 -7 ,21 Cm 5 4H) , 6, 67 í s •I 1H) j 4,30 CPj J= 6,5 H ··-, 1H) O $ Λ. 5 89- i- 5 85 í m, 3H >, 2,66 <t, J = 9,5 Hz, 1H) , •ti. t| 23-2, 07 Cm, 2H), 1, 77 -1 , 65 < m, 2H> , 1,3 8 Cd, j —6, 5 Hz, 3H) & IV ÍCHC1 3470 H 4, 16 “T"7* / , 161 —1 *1 141 2, 13 48, 1 , 1 A. / 6, 1224 5 11 15. FAB HRMS cal cu la do p ar 'S c„ ^HocrN «S.to «T·· 2^4 (MH + ) s 349, 1918,

Observado m/e: 349,1900» i

% - C 2S -14 ~ H i d ró κ i - 4 - f en i 1 p i pe r i d ι η o > -t -IS' -hidrGKiprcípilojÍndole

J 0 produto do Exemplo precedente foi reduzido de acordo com o processa do Exemplo 2. 0 presente produto da titulo foi obtido como um sólida branco fofo com um rendimento de 15%, após cromatografia em sílica gel e recristalizaçSo a partir de etanol; p» f. 220,5—221°C. RMN 8,16 íbr s, 1H>, 7,63 ís , 1H> , 7,54 Cd, ,7=7,5 Hz, 3H>, 7,30-7,19 (m, 3H), Hz, 1H>, 3,08 ídt, 3=2, 11,5 Hz, 6,53 1H) , 82 Cd, 1201, J=8,5 Hz, 2H), 7,38 (t, íS-5 1H>, 4,39 (d, 3=10 2,10 Cm, 2H) , 1 ,90- 1,80 C m, 2H), ,,} 3475, 173 ;i, i 376, 1250 KU.N^s z.o i Ξ L-, 75,4Ô; H, 7,48 o N, 7,99% C, 74,99o H, 7,47o N, 7,91% 2,90-2,62 (m, 4H>, 2,35-J-&,5 Hz, 3H >. IV<CHC1 1038,

Anal. Calculada para

Encon trado s

I ΐ

EXEMPLO 8 5- II2" (4-Ben z i I -4- h.id r o;< i p i per i d ino) ace t i 13 --2 (1Η»5H) - i ndo I e

J

Uma mistura de 5-Ccloroaceiil)-2ClH53H)-indolona (2,β5 g, 9,78 mmoles) , 4—hidróxi-4-benzilpiperidina (1,87 g , 9,78 mmales), carbonato de potássio (2,97 g, 21,49 mrooles) e iodeto de potássio <0,®8 g, 0,48 mmole) em acetonitrilo (2ΘΘ mi) foi submetida a refluxo durante a noite. A reacção foi arrefecida e filtrada através de uma camada de celite. 0 filtrado foi concentrado para se obter uma espuma cor de laranja que foi submetida a cromatografia de flash sobre sílica gel com eluição de acetato de etilo. Isto produziu @,79 g de um produto sólido amarelo oleoso. RMN 9-41 <br s, 1H), 7,91 (d, 3=8Hz,·.:*, / o 1H>, 7,86 ís, 1ΗΪ, 7,28-7,14 (m, 5H), 6,90 (d, J=8 Hz, 1H), * “- r? ~? x (m, 4H) , 2,43 1,50 (br d , ,1 = 12 Hz, 2H) 171Θ, 1685 4 I Ò I fJ J 1240, (MH+) » 365 ,1867» Dbserv (t, -3=155,5 Hz, 1,36 < br s, ' ? ? '9 ' 5 :s, 2H), 3,52 (s, 2H) 2H), 1,86-1,76 <m, 2H)

J EXEMPLO 9 5--L 2- < 4--Ben zi I -4~hid rox i pi per id i no) -i ~ h i d r οx ie ti1α3-2 í i Η,3H)-i ndo1on a 0 produ.i.a da Exemplo precedente foi submetida a redução de acordo com o processo do Exemplo 2« O produto foi purificado por cromatografia de flash e recristalizado a partir de acetato de etilo para produzir o presente produto do título sob a forma 2H> , 1,59- 1,52 í m. 2H ·' 5 1,27 ( br s, 1H) . 2945, 2820 5 170 5, 162 Iml q 1490, 1 τ,νά X >U tr JJ 1115 ca leu lado -N.-0 ( MH £j / tf a! xl »2* u Ohser vado m/e: 367, Oft L· 1 K ΕΧΞΜΡ LO 10 IV(KBr) 3420. 707

FAB HRMS de um sólido cor de bronze com um rendimento de 18%s p. f, 168-169,5°C. RMN 8,40 (br s, ÍB>, 7,35- 7,17 (m9 7H>, 6,80 (d, J«8 Hz 5 1H), 4,66 (dd, J~ò,5, 10 Hz, 1H>, 3,50 \ s ^ ^>LJ \ -~5 OO À-Π * i1 4. i| & V (br d ? J=11 Hz, 1H>, 2 : p /7 (s, 2H). :j .ti. tj Ç/Q 4. ς v1*»· í ®, 6H> , 1,83-1,67 (m, 3170, 5-C2~(4-Hidróxi-4-f enilpiperidino)-1 ~hidrox i e ti1o 3-2 í1Η, 3H > ~indo lona

Pelos processos dos Exemplos 8 e 2, converteu-se 4-hidráxi--4—fenilpiperidina no presente produto do título com um rendimento ds 5%, após cromatograf ia da flash e recristalização ?Í24 > de metileno/ 'éter 5 p «t. 192- !5, 1715, 140, 705„ ,0-?·" Θ, 5 H-.Os . O 1 C, 69,79? H, 6,97? M, 7,75%« C, 69,77 ? H 5 L· «=<? . W‘ $ W4-. § N, 7,60%. • 194 'Z'C„ IVCKBr) 341Θ, 3180, 293Θ.

Encontrado

bKEMPLQ 11 6-C2-(4--Hid roκ i“4~fen i1 pi per idino)-1-—hidrox ieti13-2 < 3H >-hen zoxazalona

Pelos processos dos Exemplos S e 2, 6-C2~clorosceti1)- —2íÍH)-benzoxazolona e 4—hidróxi-4—fenilpxperidina foram convertidos no presente produto do título com u.m rendimento de 25%, após recristalisaçSo a partir de etanol/éters p«f« 175-177°C„ RMN (metanol-d/,o il (dd, J=í,5, 8,5 Hz, 2H), 7,35-7,29 <m, 3H), / ,t, iύ ·-.mη 2H> , 7,®5 íd, J =8 Hz , íH) * 4,94·"4,9© Cm, 1H—torna— > se dd J=3, 8. < J=14,5 Hz, 2H>„ IVCKBr> lavagem loim D._,0), (dq, 3320, [=4,5. :·! 15, H; 96-2,9& (m, 2H) , 2H), 1,74 (br d, 175Θ. 2830, 1785 EXEMPLO 12

Q * 5-C2S''- < 4-HidróKÍ~4-f eni 1 piperidi.no) --h i d r ο x i pr op i l o 11 -3,4~d i i d ro-2 C 1H) -qu. i no 1 on a

Pelos processos dos Exemplos 1 e 2, 5~tZ-cloropropio-nil >~3,4-~diidro-2C lH)-quinolon.a e 4-hidróxi-4-fenilpiperidina foram convertidos no presente produto do título, obtido sob a forma de um sólida branco com um rendimento de 28%, após cromato- graí ia de fias h e recris tal 3. ZiiiçSa em etato de et ilo? P-f- 218- •710 C*C, RMN 7,9: 2Í ( s, 1H>, ~7 cr o < d, 3~-7 ,5 H z, 2H), 7,38 Ct, 3=7, 5 H z, 2H), 7 3 28 r λ. \ i. p Θ. l'" ci-si insn *h (cf tapado pelo pico do solvente da R MN, J"7 Hz, 1H) 5 *7 ,20 <s, ÍH) s 7 ,14 Cd, 3~8 i Hz, ÍH) 3 ó,70 Cd, çj--w Hz 3 1H>3 5, 27 br 5 3 1H> , β. r>'~? t 1} .f... .Ti.. Cd 3 J= 1Θ H z, ÍH), 3,09 C t, J--11 Hz , ÍH)3 2 8 A ( t. J=7 Hz, 2H) 3 oí. 3 / .O •m»* 3 58 ím , óH >, •—j ry·") . 3 2 3 65 í m, 2H) ,, 1,86 C br d q d = 14 j-i*r t it. >| 2H> 3 i 3 W 7 (s 3 ÍH) , 0,84 Cd 3 J =6,5 Hz, 3H> * Anal p aieulada par 3. C i ,~-Γ'4 .-,0 .C3 —p » *-> Lí 3 / 5 60 5 H 3 7,42.? N, 7,3 Laf O fu tt Encontr ad os C, 72? lôj H, 7,34; N, 7,2 QV í va a 1

EXEMPLO 13 5-C281 2-(3-(4-C1arofen i11 i o)-8-a zafaici clo í3.2.13~oc t-8-i1) --i S2-hi droKi propiIo3-2 <1H,3H)-indolona

Pelos processos dos Exemplos 1 e 2, 3~(4~clorofeniltio>- -S-azafaicic loC3.. 2,1 lactaria foi convertida no presente produto da título triturado em éter com um rendimento dE2 7% sob a forma de ΐ 3jí uma mistura 1 s 1 com o isómero correspondente IR f,28 ; p.f. 146—153°C. ) EXEMPLO 14 6-- E 2S 2- < 3~ f en i 11 i ο-8-a s a b i c i c 1 o C 32«1 3 -oc t -8-i 1) -... i g — ]·[ i d γόη i propi 11 -3,4~d i i d ro-2 C1H > -qu ino 1 ona 1

Pelos processos dos Exemplos í e 2, 6-í2-cloropropio- nil )~354~diidro~2< lH)-quinolona e 3---fenil tio--Q-azabicicloC3.2. í 3~ octano foram convertidos no presente produto do titulo com um rendimento de 15>í, p«f« 144-145°C ía partir de acetato de etilo). EXEMPLO 15 % 5-C1oro-6-í 28' -< 4-hidróκ i-4-feni1pi per id ino >- 2 -IS -hid rox i propi13-2 < 3H)-ben sokszo1ona

Pelos processos dos Exemplos 1 e 2? 5-cloro-é--C2-cloro~ propionil)-2(IHJ-benzoxazolona e 4~hidroxi-4~feniipiperidina foram convertidos no presente produto do título com um rendimento de 79% de rendimento; p.f. 198-19920 (a partir de etanol).

"f I

EXEMPLO 16 5-l

H i d ré κ i~3~ f en i 1 -S-a 2 a b i c i c 1 o í 3.2»1 3 -oc t-~8~ i 1) -•t -IS' -hidroKipropH 3-2< lH?3H)-indolona

—0'"S

Pelos bicicloC3 processos dos Exemplos 1 e 2 2.1-loctano foi convertido no 5 3”hidróxi-3—fenil-presente produto do título»

J EXEMPLO 17 h~ E 2S’(3-Ben zi 1 -3- hi d ré κ i -B-a zab i c ic 1 o í 3»2. í 3 ~oc i 1) - * -IS ’-hidroxipropil 3~2< 1Η3H) - i n d o 1 on a

Pelos processos dos Exemplos 1 e 2? 3~benzi 1 -3-hi d r 6;-·i--8—asabicicloC3»2»1lactano foi convertido no presente produto da título»

EXEMPLO 1B jfi

Resolução õptica de 5-C28 -(4-hidréKÍ-4~fenilpiperidino)-- 1 S*~hid rox 1 propi 13-2 (1H „ 3H) - indol ona > ~

Método A

Uma mistura de ácido (+) canfor sulfónico (232 mg. i sTaTio 1 e> e α produto do título da Exempla 3 <366 mg, 1 mmole) foi agitada em 25 ml de etanol» Uma solução homogénea transparente foi praticamente obtida antes do sal começar a precipitar» ftpés repouso- à temperatura ambiente durante a noite» o sal foi reco— 1hida» foi lavada com etanol e foi seco sob uma corrente de \ i

asota. Os 466 mg do sal cor de rosa obtidos desta forma foram recristalizados a partir de etanol por quatro vezes. 0 produto resultante pesava 266 mg e tinha um p „ f. 241—242,5°C e Caií^a ” +19,6° <c = €*,295, metanol), indicando que foi apenas parcialmente resolvido»

Método B

J

A uma mistura de CH^Cl^ C25 ml) e DMF (i ml) adicionou— -se o composto do titulo do Exemplo 3 <6,366 g, 1 mmole), carbo— diimida de diciclohexilo <6,226 g, 1,1 mmoles), 1-hidra;·;ibenzo-triazole <€*,148 g, 1,1 mmoles), 4-dimetilaminopiridina <6,134 g, 1,1 mítiales) e N-tert-butiloxicarbonil-L-alanina <0,189 g, 1 mmole). A mistura foi agitada sob uma atmosfera de azoto durante a noite. A solução homogénea foi diluída com acetato de etilo (25 ml) e foi filtrada através de celite para remover a ureia de diciclo-hexilo. 0 filtrado foi concentrado e recolhido em acetato de etilo <156 ml). Uma segunda filtração retirou ainda mais ureia como sub—produto» 0 filtrado foi lavado com bicarbonato -aquoso, água, LiCl aquoso 1U e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de cálcio e foi concentrada para se obter uma espuma oleosa. A cromatografia de flash sobre sílica gel (50,8 x 101,6 mm (2 x 4 polegadas) embalada com acetato de etilo/hexano a 56%) proporcionou, após eluição com acetato de etilo/hexano a 50¾, em primeiro lugar 0,1 g de um dia.stereómsro quase puro do aduto de alanina. Esta quantidade foi seguida por 0,2 g de uma mistura dos diastereómeros e finalmente 0,1 g de uma amostra parcialmente enriquecida do outro diastereómero. A amostra de 0,2 g foi. recromatografada da mesma maneira para produzir mais ©,66 g do primeiro diasterómero puro. 0 produto de 0,16 g combinada foi recristalizado a partir de acetato de etilo/hexano para se obter 0,694 g do aduto sob a forma de um

I * f 28

br s, 1H- -B._0 é 3=7,5 Hz, 2H) , 3=10 Hz, 1H) 3,54 <s. 2H) , ,88 (m, 2H), , 9H), 0,78 (d, sólida branco; p*f« 189-190*C. RMN (CDUl-j.) 7,61 * * lavado), 7,48 Cdd, J=l,5, 8 Hz, 2H), 7,37 (t, 7,34~7r, 18 ím, 3H) , 6,83 (d, 3=8 Hz, 1H), 5,76 (d 5,19 (br d, J=7 Hz, 1H) , 4,37 (br t. 3=7 Hz, 1H> 3,06-2,90 (m, 2H) •-3 ** A ? 84-2,52 (m. 3H), 2,16- 1,82-1,69 (m, 2H), •í 1 »j (d, 3=7 Hz, 3H>, 1,40 ís J=7 Hz, 3H). ialD * +69 ,5o, c~ 0,295 em metanol.

Anal. Calculada para ; N, 7,82%. N, 7,807.. C, 67,82; H, 7,31; Encontrado; C, 66,92; H, 7,46;

Este aduto de t-boc-alanina (O,047 g, 0,087 mmole) foi dissolvido em 9 ml de uma solução 0,32N de metóxido de sódio <0,15 g de Na dissolvidos em 20 ml de metanol), A mistura foi agitada durante 2 horas e o sal vente fai removido è. temperatura ambiente sob vácuo. 0 resíduo foi recolhida em acetato de etilo e foi extraída com bicarbonato aquoso e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de cálcio e foi concentrada. 0 produto em bruto foi submetido a cromatografia de flash sobre sílica gel (25,4 x 5®,8 mm (1 x 2 polegadas)). Após limpeza da coluna com acetato de etila/Hexano a 50%, o produto dextro-rotativo total-mente resolvido foi eluído com acetato de etilo; ¢,011 g (34%). - +45,3°, c ~ 0,19 em metanol. 0 enantiómero oposto foi preparado de uma maneira semelhante a partir de N-tert-butiloxicarbonil-D-alanina, mas a reacção de ligação empregou diimidazole de carbonilo. adicionou--se de uma só vez diimidazole de carbonilo (0,42 g, 2 mmoles) a uma solução agitada de N-tert-butiloxicarbonil—D-alanina (6,76 g, 2 mmoles) em cloreto de metileno (80 ml). A mistura foi agitada durante 1 hora; então, o produto do título do Exemplo 3 (0,366 g, *

' V

i mmole) foi adicionado todo ao mesmo tempo e a reacção foi agitada durante a noite- A mistura foi diluída com cloreto de metileno e foi extraída com bicarbonato aquoso. A fase orginica foi seca, foi concentrada e submetida a cromatografia de flash sobre sílica gel C50,S x 117,S mm (2 x 7 polegadas)). A eluiçlo com acetato de etilo/hexano a 25% seguida por acetato de etxlo/he™ Ms.no a 56% produziu 0,13 g do diastereémero desejado, o qual recristalizou a partir de acetato de etilo/hexano para produzir Θ,077 g de material purifiçado? p.f. i87-I88°C. Cali^ = --ó4,i*, c = 0,17 em metanol» Este material foi hidralizadc» com metóxído de sódio metanólico como anteriormente, para se obter o produto do titulo com um rendimento de 8S%; = ~40,5°, c = 0,21 em metanol. A eluiçâo prolongada da cromatografia de flash anterior produziu o outro diastereómero contaminado com o primeiro produto.

i EXEMPLO 19 7--Flúor-5"!I2~(4”hidroKi-4“fanilpiperid:inD)-propion i i .1-2- < 1H, 3H > -indole

Uma mistura de 7-f iú.or-5-(2~cIoropropionil) ~2í ÍH,3H)··· -indole (1,0 g, 4,14 mmoles), 4"hidréKi-4~fenilpiperidina (0,74 g, 4,17 mmoles) e trietilamina <1,2 ml, 8,6 mmoles) em dimetil-formamida anidra foi aquecida até uma temperatura entre 70 e 90 °C durante 3 horas. A mistura foi deitada em LiCl aquosa ÍN e foi extraída com duas porçSes de acetato de etilo. A fase orgânica combinada foi lavada com HC1 IN, água e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, foi filtrada e concentrada até se obter 1,6 g de um sólido avermelhado. O produto em bruto foi purificado por cromatografia de flash sobre sílica gel (50,8 >i 1Θ1,6 mm (2 κ 4 polegadas), eluente de acetato de etila/hexano a 50%) para se obter 0,58 g do produto desejado. Este produto foi purificado novamente por recristalização a partir de acetoni— trilo/éter para se obter 0,2 g de um sólido amarelo claro? p.f. 197-199,5*0. RMN (DMS0-d6> 11,25 (s, 1H>, 7,90 Cd, J=ll,é> Hz, 1H), 7,82 ís, 1H), 7,42 (d, 3=7,2 Hz, 2H), 7,28 (t, 3=7,4 Hz, 2H), 7,17 (t, Js7,2 Hz, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,25 (q, 3=6,6 Hz, 1H), 3,66 (s, 2H), 2,88-2,63 (m, 2H>, 2,60-2,55 (m, 1H), 2,49-2,38 (m, 1H), 1,88 tdt, 0=12,2, 4,3 Hz, 1H), 1,77-1,49 (m, 3H), 1,16 (d, 3=6,6 Hz, 3H). Os licores mãe foram recromatogra- fados para produzirem mais 0,15 g de produto para uma produção total de 0,35 g <22%5.

Anal. Calculada para 0^2^23^½¾ C, « 69,09, H, 6,06 , N, 7 77»/ / tjf /» « Encon trados c, 68,36 ; H, 5,85; N, i tt ·!* X /« s V s

EXEMPLO 2Θ -Flúoi— -IS*

-<4-hidróxi-4--fenilpiperidina)-cmipropil3-2(lH93H)-indolDna

Disso 1 veu-se faoroidreto de sódio {€5,033 g, 0,872 mmole) sm etanol absoluto {3 ml) e adicionou-se de uma sá vez a produto de cetona da reacçâo anterior (®,3 g, 0,78 mmole) sob a forma de um sólido* A reacção foi ainda diluída com 10 ml de etanol* A mistura foi agitada sob azoto durante 2 horas, 0 excesso de hidreto foi temperado com água e a mistura foi concentrada. 0 resíduo foi partilhado entre acetato de etilo e água. As fases •foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura, foi seca sobre sulfato de magnésio e foi concentrada para se obter um sólido vítreo. Este material foi submetido a cromatografia de flash sobre sílica gel C25,4 x 101, 6 mm (1:<4 polegadas)). ft eluição com acetato de etilo/hexano a 5β% e depois com acetato de etilo s. 1607. produziu ®,2 g de um sólido branco., A purificação adicional por recristalísação a partir de acetonitrilo/acetato de 3=7,3 Hz, 2H), 7,07 (t, 3=5,3 3=9,3 Hz, 1H), Cm, 4H), 2,12-J=ó,ó Hz, 3H). 0,1 g (33%) de produto sob a forma de um pó oer. .&.W j ** RMN (DMSO-d^) 10, 83 íbr s, 1H) 5 7,54 Cd, 7 ,33 C t , <3=7 ,ó H z, 2H), 7 ,21 ít. 3=7,3 Hz, 1H), ; h ti. 5 2H) ? 5,09 Cbr s, 1H), 4,82 ís , 1H), 4,26 Cd, y o ,56 Í5« 2H), 97 ít, 3=1 0,ò Hz, 1H) , 2,62- 2,56 •1 , 92 Cm, 2H), 1,63 Cbr d, J~ 12,9 Hz , 2H), 0,74 Cd, O “ 68,73.; H, O 3 ww h N, 7,297. 3 68,53; H, L Ti · N, 7,13%

Encontrados * . 1

-30

Por utilização dos métodos dos Exemplos precedentes, prepararam-se os compostos seguintes (onde se indica o rendimento da etapa final, o ponto de fusão e o solvente donde foi isolado). 21„ &-1lS*-Hidróxi~28$ (4-hidróx pi13-3 5 4-di id ro-2 <1H)-quinolona; (etanol).

-4-< 4-meti1feni1)piperidino)pro— 4%; ρ„f„ maior do que 25Θ °C ) 22, è-Clorc?-5~CÍS$ pil3-2ClHn3H)~indol ~Hidróxi~23* í 4-hidró ona; 1,7%; p,f, 2Ô0-: i-4-fení1piperidino)pro-Θ3°C (éter)„ :R C4—hidréxi-4-fsnilpiperidino>pro-p,f. 198-199°C (etanol)» 24, 5--C lS*-"Hidróxi-2S* ( propi13-2(1H,3H>-indolon etilo/acetorsi trilo), 25 „ 3<-C 1R*-Hidróx i-2R* í 3~f eni 11io-8-azabic ic 1 oC3,2,13 oc t-8-i 1) - propil 3—2 (indo lana; 7%; p.f. 211-212°C (acetato de stilo/-acetoni tri1o >. > -q-?· I d r* d 5--[ IR -Hidr pil J- -\2<1H,3H> -indolona; -•feniltiO“8-azabicicloC3,2,1 3oct~8~il)-; 12%; p.f. ISR-lóCr^C (acetato de 26, /—Flúor—5—C13' —hidróxi—28 í4—hidróxi—4—fenilpiperidino)pro— pil3-2(1H,3H)-indolona; 33%; p.f. 225-227*0 (acetato de etilo/ace-tonitrilo), pil 3 4~Cloro-5-C 1S-hi d ré x i--2S * (4-hidró 2 (1Η, 3H > - indo 1 ona; 31%; p.f, 23 í -2. i-4—fen i1ρiper id ino)pro 3*0 (etanol/éter)« 28. 4-Cloro-5-C lR*~hidróx.i~ pi13-2(ÍH,3H)-intíolona; 14%; :R ' í 4~hidróxi-4~fenilpiperidino)pro~ p.f. 213,5-218°C (etanol/éter), %

29. 5-ElS*-Hidróxi-2S*(4-hidró ti1-2ÍÍHjSHJ-indolonaj 14%? p.f fóxido) eni 1 piperidino) propi 1 3-7-mE— O°C (stanal/dimetilsul-

J i 30. til

TÓK 5- Γ. 1S *-Hid Γόκ i-2S* 2í lHs3H>-intíolona; do) 4“hidréKi-4-fenilpiperidinD)prapil3-4-me-:2Y.? p.f. 227,5-230°C (etanol/dimetilsul-

I - 34

PREPARAÇÃO 1 5~Cie.no·- 1 - ( d—to I uenossu I f on í 1) indo le

Hidreta de sódio <8,4 g, 2í® mmoles) foi lavado duas vezes com hexano e depois foi suspenso em tetraidrofurano (5ΘΦ ml). Adicionou-se gota a gota 5-cianoindale <20 g, 140 mmoles) em tetraidrofurano í206 ml). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e depois adicionou-se cloreto de p-toluenossulfonilo (26,7 g, I4@ mmoles) em tetraidrofurano (2Θ0 ml). A reacção foi agitada durante ma.is 3 horas e foi seguida pela adição de água. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, foi seca sobre sulfato de cálcio e foi concentrada. 0 resíduo foi recristaliza-do a partir de éter para produzir 29,97 g, 72% do produto do título? p.f. í29-131°C| RMN 8,©4 (d, J~8?5 Hz, 1H), 7,85 (d, J=i

J

Hz, 1H> “7 *7«r *r * $ f —1 (d, J=9 Hz, 2H), 7 ,67 Cd, J=3,5 Hz, ÍH), 7, 53 í m, 1H), 7, 23 (m ? 2H) , 6,68 <d , >3' —3, -5 Hz, 1H), 2,3 4 (s, 3H)« IV(solu çã-o de CHCl 2225, 1597, 1453, 1380, 1289, 1266, 1169, 1138, 1123, 1089 (bossa), 9ΘΘ. FAB HRMS Calculado para C, , H, J^O^S < MH*) s 297, Θ669. 0bservado m/e: 297„Θ685.

I PREPARAÇÃO 2 5--Prapionil-Í-<p—toluenosauifonil) índole 0 produto da Preparação precedente (11,4 g, 40 mmoles) foi dissolvido em tolueno seco (76Θ ml) e foi arrefecido até ©°C« 0 brometo de etilmagnésio (14 ml, 42 mmoles, 3M> em 40 ml de tolueno seco foi adicionado gota a gota. A mistura foi aquecida até 58 °C durante 24 horas, foi arrefecida e temperada com água C6Θ ml) a HC1 IN (6Θ ml), sob agitação durante 0,5 horas. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída 3 vezes com acetato de etilo. A fase orgânica combinada foi lavada com

salmoura, foi seca sabre sulfato de cálcio e foi concentrada. Q resíduo foi re cris tali zado a pa produzir 6,8 g, 64% dO presente p um sólido amare •lof, p. f . 162-164*0 8,01 (d, J=8 cr 5 w Hz, 1 H> , 7,94 ídd J=8,5 Hz , 2H \ d , <3=3,5 Hz 6,72 (d, J =3 ,5 Hz, 1H) , 3,02 < q, <t, 3-7 Hz, 3H) rtir de acetato de etilo psr*â roduto do título sob a forma de RMN 8,16 (d, 3=1,5 Hz, 1H), , J=l,5, 8,5 Hz, ÍH), 7,75 (d, , 1H), 7,23 (d, 3=8,5 Hz, 2H), J=7 Hz, 2H), 2,33 ; (s, 3H), 1,21

36 V \ I

PREPARAuSU 5 5~ < 2-Brotnogrooioni 1-1- (o— toiuenossul f oni 1) indoie 0 produto da Preparação precedente í 2, ô g, 6,12 mmoles) foi dissolvido em clorofórmio (60 ml) e foi adicionado gota a gota a uma suspensão de brometo cúprico <2,1 g, 9,4 mmoles) em acetato de etilo (6Θ ml). A mistura resultante foi submetida a refluxo durante a noite. A reacção fai arrefecida e filtrada através de uma almofada de celite e foi concentrada. 0 residuo foi recristalizado a partir de acetato de etilo/hexano para produzir 1,70 g, 69% do presente produto do título sob a forma de um sélido castanho. A análise por RMM deste material mostrou que o mesmo è uma mistura 83/17 do produto e do material de partida que foi utilizado na reacção de ligação sem purificação adicional. Sinais de RMN do produtos 8,22 (d, 0=1,5 Hz, 1H>, 8,04-7,91 ím, 2H), 7,77-7,73 (m, 2H), 7,62 (d, J=4 Hz, 1H), 7,24-7,19 ím, 2H), 6,73 (d, J-"4 Hz, 1H), 5,31 íq, J=6,5 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,87 <d, J=6,5 Hz, 3H). PREPftRftCftD 4 Q-Metanossulfoniltrooina >

Tropina (14,2 q, l®íd mmoles) foi dissolvida em CH^Clr, il jC.

(21€* ml> e adicionou-se trietilamina <23 ml, 160 mmoles). Adicionou-se rapidamente e gota a gota cloreto de metanossulfoni-io <9,3 ml, 120 mmoles), o que provocou, o refluxo suave da solução de cloreto de meti leno. A mistura foi agitada durante roais uma hora; depois foi extraída com hidróxido de sódio 0,5 molar frio, égua e salmoura, foi seca por filtração através de um papel de separação de fase e foi concentrada para produzir 13,8 g (65%) do produto do título sob a forma de um sólido amarelo. RMM 4,88 (t, J=5 Hz, 1H>, 3,10- ,05 í m. 2H), ,94 (s, 3H) 2,22 (s, 3H)« 2,20-2,10 Cm, 2H), 2,92-1,88 (m, 6H) ΐ I Ρ ί

PREPARAÇÃO 5 3-F eni1tiο-8-metil-8-aaa bicicla£3.2.lHoctano

Lavou-se NaH <6Ô% em óleo; 2,77 g, ó9 mmoles) com hexano <3k) e depois suspendeu-se em tetraidrofurano (30Θ ml). Adicionou-se tiafenol <6,5 ml, 63 mmoles) em tetraidrofurano <25 ml) gota a gota durante 5 minutos. A suspensão branca leitosa que se formou, com desenvolvimento de hidrogénio, foi agitada durante 1Θ minutos e depois adicionou-se de uma só vez O-metanos-sulfoniltropina <13,8 g, 63 mmoles em 25 ml de tetraidrofurano). A mistura foi submetida a refluxo durante a noite, foi arrefecida ε filtrada através de terra de diatomáceas com lavagem em éter. 0 filtrado foi diluído com acetato de etilo e foi lavado com NaOH *íí frio, égua e salmoura, foi seco ÍCaSO^) e concentrado para se °bter 11,48 g (78¾) do produto do titulo sob a forma de um sólido a»arelo. RMN 7,50-7,18 <m, 5H), 3,32-3,21 <m, ÍH), 3,15-3,09 Cm, 1,79-1,72 <m, 4H), 128,8, 126,9, 61,16, 2h> 5 2,25 <s, 3H), 2,€52-1,94 (m, 2H), (m, 2H); 13C~RMM 134,8, 132,3, 39, 3B,38, 26.42.

Pelo mesmo método, converteu-se 4-clorot.iof enol em c lorof eni 1 tio) -8-meti 1-8-azabic ic IoF.3«2,1 'Joc tano.

* 4 f I

PREPARAÇÃO 6 3-FeniI tio~B~(2.2,2~trieloroetóxicarfaonil )-S~ azãbicicla£3«2. lloctano 0 produto do titulo da Preparação precedente (j< 49 3 mmoies) e K„CO^ (0,75 g, 3,4 amoles) foram mistursri^ * 3 ^ com ) benzeno í2€>$ ml) ε adicionou-se rapidamente cloroformata d» 2,2,2-tricloroetilo <7,5 ml, 54,4 mmoles)» A reacção foi submetida a refluxo durante 2 horas, foi arrefecida, filtrada & concentrada» 0 resíduo oleoso cor de laranja foi dissolvido em CH^Cl^, foi lavada com NaHCO-j. saturado e depois com salmoura, foi .·* ai· seco íCaSO^) e concentrado» O resíduo foi purificada por croma-tografia de flash sobre sílica gel íhexano e depois com eluição de acetato de etilo/hexana a 5'i) para. se obter em primeira lugar o tiofenol que nSo reagiu a partir da reacção anterior e depois o s um e a 1 ea sla < 13 9f : J -1: Hz, 2H), 4,: 35-4 ,30 A. *{ 05 -1 ,68 <m, ÓH ). 0 . m he Kano; p. f. S 3-84 ,5o 5 ia w 48 ,68, H 4 ,60 , N : •v cr cr J J} ww

[ RMN 7,42-7,23 ím, 5H), 4,72 ÍAB q, J*12 Hz, 2H), 4,35-4,30 Cm- 4H), íhepteto, J=6 Hz, iH>, 2,05-1,68 (m, 6ΗΪ. 0 óleo foi

C )

Pelo mesmo método, converteu-se o análogo de 4—cloro da Preparação precedente em 3-C4~clrofeniltio)-8-C2,2,2-tricloroeto-Kicarbonil)-8-azabicicloC3»2«1Doctano. *. I τ ι

PREPftRftÇgQ 7 2-13pctano 3--F Ε·η i I ti o-B-az ahicicloL·

J 0 produto do título da Preparação precedente (13,0 g, 33 mmoles) foi dissolvido em ácido acético (406· ml) e adicionou--•sa pó de zinco (11 g, 168 mmoles). A mistura foi aquecida até 100°C durante a noite, depois foi concentrada e o resíduo foi partilhado entre CH^Cl^ e NaHCO-,.„ A emulsão resultante foi purificada por filtração através de terra de diatamáceas. As fases foram separadas e a camada orgânica foi seca através de um papel de filtração de separação de fase e foi concentrada para produzir 6,1 g (84%) do produto do título sob a forma de um óleo amarelo que solidificou por repousoj RMN 7,38-7,36 (m, 2H), ·, 2Θ (m, 3H )s 3,52 \s 2H'

X.L (heptsto, J—6 Hz 1H) 1,94-1,,54 (m, 8H) . “‘C-RMN 134,6, 132,43, 128,83, 127,66, 54,93, 40,81, 39,81, 39,61, 28,93.

Pelo mesmo método, converteu-se o análogo de 4-cloro da Preparação precedente em 3-í4-clorofeniltio)-S-a2abicicloC3.2.13-octano. > c ι r j

exe n - ..... . . -,,/irarboni 1)-3-endo-hidr ó κ i: 8-~( 2 2 ·., 2-1 r i c i 13octano 2“TriciDrD®tQKicarfeonil >-B-azabici-

Disso 1 yeu—se 8— <£.**·? C1QC3-2.i3actan-3-ona <5,0 a, lfc·6 “ol8!s) ™ ^ter <450 ml) e > I. «W »·«. *.f JÍ» -j· ,, . — -rr ft fa l·1— 3. C 1 Q -3 -exo -1 en 3.1 -8 adiciomou-se gota a gota brometo de fenilmaanésio <7,2 ml, 21,6 mmoles, 3ΙΊ em éter) durante 5 minutos sob agitação. Formou—se um precipitado branco e a mistura foi agitada durante --<0 minutos,

Adicionou-se cloreto de amónia saturados a mistura foi concentrada. D resíduo foi recolhido em cloreto de metíleno e foi extraído com salmoura, A fase orgânica foi ainda seca através de um papel de filtração de separação de fase e foi concentrada para produzir o produto da título sob a forma de um óleo amarelo espesso <5,94 g, 94%), Este material foi utilizado na reacção seguinte s-am purificação adicional, preparado de f en i1magnésio O derivado de 3—exo—benzilo homólogo é maneira semelhante, por substituição de brometo de por brometo de benzi'imagnésio. > i * V > »

PREPRAÇ-gQ 9

3rgldo.~ Hidró>ti-5-eKD--f{snil-8-agabicicloC3«2,llQctariQ

Todo o produto do título da Preparação precedente foi dissolvido em tetraidrofurano (1ΘΘ ml) e foi adicionado a uma mistura de pó de zinco (45 g, 688 mmoles) e de fosfata de monapo-tássio aquoso 1M <45 ml>„ A mistura foi agitada durante três dias. Adicionou~se então água <1Θ® ml) e o pH foi ajustado para cerca de í® por adição de carbonato de sódio sólido. A mistura foi filtrada, através de cslite e foi concentrada para produrir 1?85 g <58%) do presente produto do título sob a forma de um sólido branco, A integração da espectro de RMN para os protões da cabeça de ponte deste produto mostraram que o mesmo ê uma mistura de 92;8 da produto desejada íS 3,6) com o isómero de 3-endo feniio {S 3.,85). Esta mistura foi utilizada nas reacções de ligação? na medida, em que a separação dos produtos ligados é fácil. 13-C-RMN < 300 MH s , CDCl^-l deltas 15®,42, 128,15, 126,57, 124,52, 73,33, 54,45, 46,62, 29,29. 0 isómero menos importante mostrou sinais alifáticos *’“C em & 54,92, 5®,99, 3®,33, 3®, 16.

Q derivada de 3-eMO-faenzilo homólogo é preprado de maneira semelhante. 42 - ί . ι "r ι

REIVIND Ϊ CAçSES: i§. ~ Processo para a preparação de um composto racémico ou opticamente activo com a fórmula

Claims

α, t > ϊ α, t > ϊ

m é 0 ou um inteiro desde i - 6;; i *> R, R e K~ são cada um independentemente hidrogénio ou alquilo ÍC^-C^); 4 R'" e R são tomados em separado e cada um ê hidrogénio, ou t, 4 R'~ e R são tomados em conjunta e são stileno; é hidrogénio, âlcóxi í C, -C-,.) ou Laico.xi (C, -Li.) Jcarhoni 1 o; ~ lo* j. Y é CHou oxigénio5 e L e Z são cadcí um independentemente hidrogénio, alquilo ÍCj-C-^}, alcéxi (Cj-Ctj) , flúor, cloro ou bromo; - 44 - i * » ϊ

.'S Λ ou de um seu sal de aceitável, caracterizado por coííi a fórmula adição de ácido farmaceuticamente comprender a redução, de um composto

J. (* í

- terizado por se é Θ ou 1,, Z e Processo de preparar um Z^ são cada acordo com a reivindicação i? carac-composto com a fórmula (1), em que m um hidrogénio e R^ é hidrogénio ou metilo» 3§, fcerizado por se Processo de preparar um acordo com a reivindicação 2, carac- O composto em que R^ é metilo e que tem

a seguinte fórmula estereoquímica relativa

4ã. ·· Processo da acordo com a reivindicação 3, carac- 3 4 terizado por se? preparar um composto em que R' e R são tomados em separado e são cada um hidrogénio» 5â. - Processo de terizado por se preparar um é ζε-íro» acordo com a reivindicação 4? carac-composto opticamente activo em que m 6ã» - Processo de acordo com a reivindicação 3? carácter izado por se preparar um composto em que R° e são tomados em conjunto e são etileno. 7â« - Processa de acordo com a reivindicação í, carácter.izado por se preparar um composto de fórmula (II) em que Z é hidrogénio ou cloro e R^ é metilo. -X' * * Qê. ~ Processo de acordo com a reivindicação 7, carac-terizado por se preparar um composto' com a seguinte fórmula estereoquímica relativa -X' * *

em que R e R* são cada um hidrogénio e Y é CH^ 9ã» ·· Processa de acordo com a reivindicação 1, carac terizado por se preparar um composto com a fórmula (III). Lisboa., 8 de Maio de 1991

Agente Oficial da Propriedade Industriai RUA VICTOR CORDON, 10- A 3* 1200 LISBOA