CZ290988B6 - Deriváty fenolu a farmaceutický prostředek na jejich bázi - Google Patents

Deriváty fenolu a farmaceutický prostředek na jejich bázi Download PDF

Info

Publication number
CZ290988B6
CZ290988B6 CZ1997474A CZ47497A CZ290988B6 CZ 290988 B6 CZ290988 B6 CZ 290988B6 CZ 1997474 A CZ1997474 A CZ 1997474A CZ 47497 A CZ47497 A CZ 47497A CZ 290988 B6 CZ290988 B6 CZ 290988B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
mmol
ethyl acetate
hexane
mixture
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
CZ1997474A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ47497A3 (en
Inventor
Bertrand L. Chenard
Todd W. Butler
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ47497A3 publication Critical patent/CZ47497A3/cs
Publication of CZ290988B6 publication Critical patent/CZ290988B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Deriv ty fenolu obecn ho vzorce I, kde a) R.sup.1.n., R.sup.2.n., R.sup.3.n. a R.sup.4 .n.nez visle p°edstavuje v dy atom vod ku, alkylskupinu s 1 a 6 atomy uhl ku, halogen, trifluormethylskupinu, hydroxyskupinu nebo skupinu OR.sup.7.n. a R.sup.5.n. p°edstavuje methylskupinu nebo ethylskupinu; nebo b) R.sup.2.n. a R.sup.5.n. tvo° dohromady chroman-4-olov² kruh; a R.sup.1.n., R.sup.3.n. a R.sup.4.n. nez visle p°edstavuje v dy atom vod ku, alkylskupinu s 1 a 6 atomy uhl ku, halogen, trifluormethylskupinu, hydroxyskupinu nebo skupinu OR.sup.7.n.; R.sup.6.n. p°edstavuje substituovanou piperidyl-, pyrrolidinyl nebo 8-azabicyklo[3.2.1]oktanylskupinu; s tou podm nkou, e v p° pad a) alespo jeden z R.sup.1.n., R.sup.2.n., R.sup.3.n. a R.sup.4.n. nep°edstavuje atom vod ku; v p° pad b) alespo jeden z R.sup.1.n., R.sup.3.n. a R.sup.4.n. nep°edstavuje atom vod ku; a jejich farmaceuticky vhodn adi n soli s kyselinami. V² e uveden slou eniny pro pou it jako l iva.\

Description

Oblast techniky
Vynález se týká dále definovaných derivátů fenolu, které vykazují neuroprotektivní účinek, tj. antiischemický účinek a účinek spočívající v blokování excitačních aminokyselin, jakožto nových sloučenin a pro výrobu léčiva určeného pro léčení chorob zvolených ze souboru zahrnujícího mrtvici, úrazy míchy, traumatická poškození mozku, multiinfarktovou demenci, denegerativní poruchy CNS, jako Alzheimerovu chorobu, senilní demenci Alzheimerova typu, Huntingtonovu chorobu, Parkinsonovu chorobu, epilepsii, amyotrofickou laterální sklerózu, demenci spojenou s AIDS, psychotické stavy, narkomanii, migrénu, hypoglykemii, anxiolytické stavy, urinámí inkontinenci a ischemické příhody vyvolané chirurgickým ošetřením centrálního nervového systému, kardiochirurgickým ošetřením nebo jakýmkoliv postupem, negativně ovlivňujícím funkci kardiovaskulárního systému, vynález se také týká farmaceutických prostředků na bázi výše uvedených sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Excitační aminokyseliny tvoří důležitou skupinu neutrotransmiterů, které zprostředkovávají excitační neurotransmisi v centrálním nervovém systému. Kyselina glutamová a kyselina aspartová jsou dvěma endogenními ligandy, které aktivují receptory excitačních aminokyselin (EAA). Existují dva typy receptorů EAA, ionotropní a metabotropní, které se odlišují ve způsobu přenášení signálu. Existují přinejmenším tři odlišné ionotropní receptory EAA, které jsou charakterizovány selektivním agonistou, jenž aktivuje každý typ: NMDA (kyselina N-methylD-aspartová), AMPA (kyselina 2-amino-3-(5-methyl)-3-hydroxyizoxazol—4-yl)propanová a receptory kainové kyseliny. Ionotropní receptory EAA jsou připojeny k iontovým kanálům prostupným pro sodík a, v případě receptorů NMDA, pro vápník. Metabortní receptory, které jsou spojeny s fosfoinositidovou hydrolýzou G-proteinem asociovaným s membránou, jsou aktivovány kyselinou chiskvalovou, kyselinou ibotenovou a kyselinou (lS,3R)-l-aminocyklopentan-1,3-dikarboxylovou.
Receptor NMDA je makromolekulámím komplexem, který se skládá z řady různých vazebních míst, tvořících bránu iontového kanálu propustného pro ionty sodíku a vápníku [Hansen a Krogsgaard-Larson, Med. Res. Rev. 10, 55 až 94 (1990)]. Existují vazebná místa pro kyselinu glutamovou, glycin a polyaminy a místo uvnitř iontového kanálu, kde sloučeniny, jako je fencyklidin (PCP), uplatňují své antagonistické účinky.
Kompetitivní antagonisty NMDA jsou sloučeniny blokující receptor NMDA interakcí s místem vázajícím glutamát. Schopnost specifické sloučeniny kompetitivně se vázat ke glutamátovému receptoru NMDA může být stanovena za použití vazebné zkoušky s radioligandem [viz Murphy et al., British J. Pharmacol. 95, 932 až 938 (1988)]. Tyto antagonisty je možno odlišit od agonistů za použití zkoušky s kortikálním klínem krysy (viz Harrison a Simmonds, British J. Pharmacol 84, 381 až 391 (1984)). Jako příklady kompetitivních antagonistů NMDA je možno uvést kyselinu D-2-amino-5-fosfonopentanovou (D-AP5) a kyselinu D-2-amino-7-fosfoheptanovou (Schoepp et al., J. Neur. Transm. 85,131 až 143 (1991).
Antagonisty neurotransmise receptoru NMDA jsou užitečnými terapeutickými činidly pro léčení neurologických poruch, patent US 4 902 695 je zaměněn na sérii kompetitivních antagonistů NMDA, které jsou užitečné při léčení neurologických poruch, jako je epilepsie, mrtvice, úzkost, cerebrální ischemie, svalové křeče a neurodenerativních poruch, jako je Alzheimerova choroba a Huntingtonova choroba. Patent US 4 968 878 je zaměřen na druhou sérii kompetitivních antagonistů receptoru NMDA, které jsou užitečné při léčení podobných neurologických poruch a neurodenegerativních poruch. Patent US 5 192 751 se týká způsobů léčení urinámí
-1 CZ 290988 B6 inkontinence u savců, jehož podstata spočívá v tom, že se pacientovi podává účinné množství kompetitivního antagonisty NMDA.
Antagonisty NMDA jsou také užitečnými terapeutickými činidly s antikonvulsivní, anxiolytickou, muskulámě relaxační a antipsychotickou účinností (J. Lehmann, The NMDA Receptor, Drugs of the Future 14, č. 11, str. 1 059 (1989). Bylo také oznámeno, že antagonisty NMDA jsou účinné při léčení migrény (Canadian Joumal of Neurolological Science 19(4), str. 487, 1992); narkomenia (Science, 251, str. 85, 1991) a neuropsychotických poruch spojených sAIDS (PIPS 11, str. 1,1990).
Ifenprodil je racemická, tzv. dl-erythrosloučenina s relativním stereochemickým vzorcem
která je prodávána jako hypotenzivní činidlo; tato užitečnost je spojená pro řadu blízkých analogů této sloučeniny [Carron et al., US patent č. 3 509 164; Carron et al., Drug. Res., sv. 21, str. 1 992 až 1 999 (1971)]. Nedávno bylo ukázáno, že ifenprodil vykazuje blokační účinnost na receptor antiischemických a excitačních aminokyselin [Gotti et al., J. Pharm. Exp. Therap. sv. 247, str. 1 211 až 1 221 (1988); Carter et al., loc. cit., str. 1 222 až 1 232 (1988); viz též francouzský patent č. 2 546 166]. Úkolem tohoto vynálezu bylo najít sloučeniny vykazující vysokou úroveň takového neuroprotektivního účinku, ale bez významného hypotenzivního účinku nebo se sníženým hypotenzivním účinkem. Přídavně se vynález také týká sloučenin se zvýšenou metabolickou stabilitou, což pacientovi umožňuje využívat neuroprotektivních účinků těchto sloučenin delší dobu.
Bylo také oznámeno, že určité strukturně příbuzné l-fenyl-3-(4-aryl-4-acyloxypiperidino)-lpropanoly jsou také užitečné jako analgetika (patent US 3 294 804). Dále bylo oznámeno, že určité l-[4-amino- a hydroxyalyl)fenyl]-2-(4-hydroxy-4-tolylpiperazino)-l-alkanoly a alkanoly vykazují analgetickou, antihypertensivní, psychotronickou a protizánětlivou účinnost [Japanese Kokai 53-02,474 (CA 89: 43498y Derwent Abs. 14858A) a 53-59,675 (CA 89: 146938w; Derwent Abs. 48671A)].
Chenard (US 5 185 343 a US 5 272 160) popisuje sloučeniny obecného vzorce
kde
Q představuje atom síry nebo skupinu CH=CH;
X představuje atom vodíku, hydroxyskupinu nebo jiný aromatický substituent;
R představuje atom vodíku, alkylskupinu, alkenylskupinu nebo alkinylskupinu;
-2CZ 290988 B6
Y a Y1 brány dohromady tvoří arylmethylenovou nebo arylalkylmethylenovou skupinu (nebo odpovídající epoxyderivát) nebo
Y představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu a
Y1 představuje arylskupinu, aralkylskupinu, arylthioskupinu nebo aryloxyskupinu;
a strukturně příbuzné 2-(piperidino)alkanoly a 2-(pyrrolidino)alkanoly, které jsou užitečné při léčbě poruch CNS.
Butler v EP 0 441 506 popisuje 3-piperidino-l-chromanolové deriváty obecného vzorce
kde
A a B dohromady představují skupinu vzorce -CH2-CH2- nebo každý zvlášť představuje atom vodíku;
X představuje methylenskupinu nebo atom kyslíku;
XI představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu;
Z představuje atom vodíku, hydroxyskupinu nebo atom halogenu;
Z1 představuje atom vodíku, atom halogenu nebo alkylskupinu;
n představuje číslo 0 nebo 1 a m představuje číslo 0 nebo celé číslo s hodnotou od 1 do 6;
jako užitečné při léčbě poruch CNS.
-3CZ 290988 B6 (I)
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
kde
a) R2 a R5 jsou brány odděleně, přičemž
R1, R2, R3 a R4 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogen, trifluormethylskupinu, hydroxyskupinu nebo skupinu OR7 a
R5 představuje methylskupinu nebo ethylskupinu; nebo
b) R2 a R5 jsou brány dohromady, přičemž představují seskupení vzorce vytvářející chroman-4-olový kruh;
R1, R3 a R4 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogen, trifluormethylskupinu, hydroxyskupinu nebo skupinu OR7;
R6 představuje skupinu obecného vzorce
R7 představuje methylskupinu, ethylskupinu, izopropylskupinu nebo n-propylskupinu;
R8 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogen a trifluormethylskupinu;
-4CZ 290988 B6
X představuje atom kyslíku nebo síry nebo skupinu vzorce (CH2)n; a n představuje číslo s hodnotou 0, 1, 2 nebo 3;
s tou podmínkou že
a) když jsou R2 a R5 brány odděleně, alespoň jeden z R1, R2, R3 a R4 nepředstavuje atom vodíku;
b) když jsou R2 a R5 brány dohromady, alespoň jeden z R1, R3 a R4 nepředstavuje atom vodíku;
a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
Vynález je zaměřen zvláště na sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 a R5 jsou brány odděleně; R2 a R3 představují atomy vodíku; R6 představuje skupinu obecného vzorce
a R8 představuje fenylskupinu, 4-halogenfenylskupinu nebo 4-trifluormethylfenylskupinu. Z této skupiny jsou významné zejména sloučeniny, kde R5 představuje methylskupinu s IR*, 2R* relativní stereochemií;
OH
Íh3
Zvýše uvedené skupiny jsou ještě zajímavější sloučeniny, kde R1 a R4 představuje každý nezávisle atom vodíku, atom fluoru nebo methylskupinu a R8 představuje 4-fluorfenylskupinu,
4-chlorfenylskupinu nebo 4-trifluormethylfenylskupinu a zejména (lR*,2R*)-l-(4-hydroxy-3methylfenyl)-2-(4-fluorfenyl)-4-hydroxy)piperidin-l-ylpropan-l-ol; (lR*,2R*)-l-(3,5-dimethyl-4-hydroxyfenyl)-2-(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxy)piperidin-l-ylpropan-l-ol;
(lR*,2R*)-l-(3,5-difluor-4-hydroxyfenyl)-2-(4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxy)piperidin-l-ylpropan-l-ol; (lR*,2R*)-l-(3,5-difluor-4-hydroxyfenyl)-2-(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxy)piperidin-l-ylpropan-l-ol a (lR*,2R*)-l-(3,5-difluor-4-hydroxyfenyl)-2-(4-trifluormethylfenyl)-4-hydroxy)piperidin-l-ylpropan-l-ol. Největší přednost se dává methansulfonátovým solím výše uvedených sloučenin.
Vynález je zvláště zaměřen také na sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 a R5 jsou brány odděleně a R6 představuje skupinu obecného vzorce
-5CZ 290988 B6
Z této skupiny se větší přednost dává sloučeninám obecného vzorce, kde R5 představuje methylskupinu s relativní stereochemií IR ,2R
OH
A+* !h3
Vynález je zvláště zaměřen také na sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 a R5 jsou brány dohromady a představují skupinu obecného vzorce \0xCH2 , tvořící chroman-4-olový kruh. Z této skupiny sloučenin podle vynálezu se dává větší přednost sloučeninám, kde polohy C-3 a C-4 uvedeného chroman-4-olového kruhu mají relativní stereochemií 3R ,4S*
Z této skupiny se ještě větší přednost dává sloučeninám, kde R6 představuje skupinu obecného vzorce
a R8 představuje fenylskupinu nebo 4-halogenfenylskupinu.
Vynález je zvláště zaměřen také na sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 a R5 jsou brány dohromady a představují skupinu obecného vzorce
I tvořící chroman-4-olový kruh, polohy C-3 a C-4 tohoto chroman-4-olového kruhu mají relativní stereochemií 3R ,4S
-6CZ 290988 B6 a R6 představuje skupinu obecného vzorce
Předmětem vynálezu jsou dále sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami pro použití jako léčiva pro léčení chorob zvolených ze souboru zahrnujícího mrtvici, úrazy míchy, traumatická poškození mozku, multiinfarktovou demenci, denegerativní poruchy CNS, jako Alzheimarovu chorobu, senilní demenci Alzheimerova typu, Huntingtonovu chorobu, Parkinsonovu chorobu, epilepsii, amyotrofíckou laterální sklerózu, bolest, demenci spojenou sAIDS, psychotické stavy, narkomanii, migrénu, hypoglykemii, anxiolytické stavy, urinámí inkontinenci a ischemické příhody vyvolané chirurgickým ošetřením centrálního nervového systému, kardiochirurgickým ošetřením nebo jakýmkoliv postupem, negativně ovlivňujícím funkci kardiovaskulárního systému.
Předmětem vynálezu je dále také způsob léčení shora uvedených chorob savců, při němž se savci podá účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli.
Jako choroby, pro jejichž léčení jsou sloučeniny obecného vzorce I zvláště vhodné, je možno uvést senilní demenci Alzheimerova typu, Huntingtonovu chorobu, Parkinsonovu chorobu, amyotrofíckou laterální sklerózu, epilepsii, mrtvici, mifrénu a traumatické poškození mozku.
Jako užší výběr zvýše uvedených chorob, pro jejichž léčení jsou sloučeniny obecného vzorce I zvláště vhodné, je možno uvést migrénu, Alzheimerovu chorobu, traumatické poškození mozku, úrazy míchy a mrtvici.
Jako ještě užší výběr zvýše uvedených chorob, pro jejichž léčení jsou sloučeniny obecného vzorce I zvláště vhodné, je možno uvést Parkinsonovu chorobu, traumatické poškození mozku a migrénu.
Předmětem vynálezu jsou dále také farmaceutické prostředky, jejichž podstata spočívá v tom, že obsahují sloučeninu podle vynálezu a farmaceuticky vhodný nosič.
Následuje podrobný popis vynálezu.
Farmakologicky účinné sloučeniny podle vynálezu, které odpovídají obecnému vzorci I uvedenému výše, je možno snadno připravovat.
Sloučeniny obecného vzorce I se nejobvykleji připravují deprotekci fenolitického intermediálního alkoholu, chránící skupina fenolu se odstraňuje konvenčními metodami. Fenolická skupina se přednostně chrání vytvořením konvenčního silyletheru, jako je triizopropylsilyl-, terc.-butyldimethylsulyl-, trifenylsuilylether apod. nebo vytvořením popřípadě substituovaného benzyletheru. Přednostní způsob odštěpování silylových skupin spočívá ve zpracování jedním až
1,1 molárním ekvivalentem tetrabutylamoniumfluoridu nebo jiného vhodného zdroje fluoridu v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, jako je tetrahydrofuran. Reakce se účelně provádí při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 50 °C a nejúčelněji při teplotě okolí, aby se vyloučily náklady na zahřívání nebo chlazení reakční směsi a aby se minimalizoval rozklad produktu v případě zahřívání. Jedním způsobem odstraňování benzyletherové skupiny nebo substituované benzyletherové skupiny, je konvenční hydrogenolýza prováděná za přítomnosti katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako palladia nebo niklu v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, v posledně uvedeném případě se například používá jako katalyzátoru 10% palladia na uhlíku a
-7CZ 290988 B6 reakce se provádí za nízkého tlaku (například 0,1 až 1 MPa) a při nízké teplotě (20 až 75 °C), přičemž jako inertního rozpouštědla se používá methanolu nebo ethanolu. při jiném provedení hydrogenolýzy se jako zdroje vodíku používá mravenčanu amonného, a v tomto případě se reakce provádí v inertním rozpouštědle a při nízké teplotě (například při teplotě od 20 °C do teploty zpětného toku). Jako vhodná rozpouštědla, která jsou inertní vůči této hydrogenolytické reakci, je možno uvést ethery, jako například diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan; nižší alkoholy, jako je methanol nebo ethanol a jejich kombinace. Obzvláště vhodnou rozpouštědlovou kombinací pro hydrogenolýzu je směs tetrahydrofuranu a methanolu.
Po pojmem „rozpouštědlo inertní vůči reakci nebo „inertní rozpouštědlo“ se v kontextu tohoto vynálezu rozumí jakékoliv rozpouštědlo, které nevy kazuje žádnou interakci s výchozími látkami, reakčními činidly, meziprodukty nebo produkty, jež by nepříznivě ovlivňovala výtěžky požadovaného produktu.
Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž je fenolická hydroxyskupina chráněna, je možno připravovat konvenční redukcí a-piperidinochroman-4-onu, a-pyrrolidinochroman-4-onu nebo a-8-azabicyklo[3.2.1]oktanylchromanonu, například sloučeniny vzorce B, C nebo D
nebo působením hydridů. Přitom obvykle vzniknou směsi cis- a trans-izomerů, například vzorce
-8CZ 290988 B6
Je samozřejmé, že v konkrétních případech bude často jeden nebo druhý z těchto izomerů v získané směsi převažovat.
Redukce působení hydridů se mohou provádět za použití obvyklých hydridových redukčních činidel, jako je například tetrahydroboritan sodný nebo lithiumaluminiumhydrid. Posledně uvedeného hydridového reakčního činidla se obvykle používá v nadbytku (například o jeden mol na každý mol substrátu) a pracuje se v inertním rozpouštědle vůči této reakci, jako je tetrahydrofuran, při snížené teplotě (například teplotě v rozmezí od -15 do 75 °C). Jakékoliv ochranné skupiny, které v molekule zůstanou obsaženy po redukci ketonu, lze potom odstranit výše popsanými způsoby. Intermediární sloučeniny typu B (viz výše), kde R2 a R5 jsou brány dohromady a intermediární sloučeniny typu D (viz výše), kde R2 a R5 jsou brány odděleně, se obvykle připravují reakcí odpovídajícího monobromchromanonového derivátu s vhodně substituovaným piperidinem, pyrrolidinem nebo 8-azabicyklo[3.2.1]oktanem, například podle následující reakčních rovnic
(B) * (D)
Odborníkům v tomto oboru je zřejmé, že pro účely této reakce může být a-bromskupina nahrazena jinou nukleofilně vytěsnitelnou skupinou, jako je chlor nebo alkansulfonyloxy- nebo arylsulfonyloxyskupina. Reakce se provádí za podmínek typických pro obecné nukleofilní vytěsňování. Pokud jsou obě reakční složky přibližně stejné dostupné, může se jich použít v podstatě v molámě ekvivalentním množství. Pokud je však jedna z reakčních složek dostupnější, obvykle se tato složka přednostně používá v nadbytku, aby bimolekulámí nukleofilní vytěsňovací reakce proběhla do konce za kratší dobu. Výše uvedená reakce se obvykle provádí za přítomnosti alespoň jednoho molámího ekvivalentu báze, kterou může být samotný aminový derivát (pokud je snadno dostupný) nebo, obvykleji, terciární amin, jehož bazicita je přinejmenším srovnatelná s bazicitou nukleofilního aminu. V reakční směsi je také obvykle přítomno inertní rozpouštědlo, jako acetonitril, ethanol, methanol apod. Pokud je to žádoucí, může se reakce katalyzovat přídavkem až jednoho molámího ekvivalentu nebo většího množství jodidové soli (například jodidu sodného nebo jodidu draselného). Teplota nemá pro reakci rozhodující význam, ale obvykle se bude pracovat při poněkud zvýšené teplotě, aby reakce proběhla do konce za kratší dobu. Teplota však nesmí být tak vysoká, aby to vedlo k nežádoucímu rozkladu. Uspokojivá teplota leží obvykle v rozmezí od 20 do 120 °C. Odborníkům v tomto oboru je zřejmé, že pokud se bude pracovat při zvýšené teplotě, bude výhodné pečlivě monitorovat průběh reakce, aby byla reakční doba co nejvíce zkrácena, a tak minimalizován rozklad. Účelně se pracuje při teplotě zpětného toku reakční směsi.
Meziprodukty vzorce C uvedeného výše, kde R2 a R5 jsou brány dohromady, se obvykle připravují reakcí odpovídajícího α,α-dibromchromanonového derivátu s vhodně substituovaným piperidinem, pyrrolidinem nebo 8-azabicyklo[3.2.1]oktanem, například podle rovnice
-9CZ 290988 B6
Tato reakce se provádí za podobných podmínek, jaké byly popsány výše v souvislosti s přípravou sloučeni typu B a D nukleofilním vytěsňováním, s výjimkou použití alespoň jednoho přídavného molárního ekvivalentu báze (za účelem neutralizace bromvodíku vzniklého konkurenční dehydrohalogenací).
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují dva asymetrické atomy uhlíku, což odpovídá existenci dvou racemátů a čtyř opticky aktivních sloučenin. Jedním z těchto racemátů je výše popsaný cis-izomer a druhým trans-izomer. Každý z těchto racemátů je možno rozštěpit na dvojici enantiomerů přes adiční soli diastereomemích kyselin vzniklé za použití opticky aktivních kyselin. Alternativně se může racemický alkohol převést na odpovídající diastereomemí ester nebo urethan reakcí s opticky aktivní kyselinou nebo izokyanátem. Takové kovalentně vázané deriváty je možno podrobit zpracování různými separačními metodami (například chromatografii). Takové diastereomemí estery je možno připravit reakcí alkoholu a opticky aktivní kyseliny nebo izokyanátů, která se provádí standardními metodami. Při reakci se obvykle kyselina aktivuje, například vytvořením chloridu kyseliny nebo směsného anhydridu za použití alkylchlorformiátu nebo se používá dehydratačního kopulačního činidla, jako je dicyklohexylkarbodiimid. Po oddělení vzniklých diastereomemích esterů, například chromatografickými metodami, se tyto estery hydro lyžují obvyklými způsoby, například za použití vodné kyseliny nebo vodné báze, a tak se získají enantiomerní opticky aktivní alkoholy obecného vzorce I. Vynález se neomezuje na racemické cis- a trans-sloučeniny, jejichž specifické příklady byly uvedeny výše, nýbrž zahrnuje i všechny opticky aktivní enantiomery sloučenin obecného vzorce I podle tohoto vynálezu.
Jako neomezující příklady solí spadající do rozsahu pojmu „farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami“ je možno uvést hydrochloridy, hybromidy, hydrojodidy, nitráty, hydrogensulfáty, dihydrogenfosfáty, methansulfonáty, maleáty a sukcináty. Tyto soli se obvykle připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce I ve formě volné báze s vhodnou kyselinou, obvykle jedním molámím ekvivalentem, v rozpouštědle. Soli, které se nevysrážejí přímo je obecně možno izolovat zkoncentrováním rozpouštědla a/nebo přidáním nerozpouštědla.
Výchozí α-halogenketony používané pro syntézu sloučenin podle vynálezu se obecně připravují reakcí odpovídajícího acylhalogenidu s aromatickým halogenidem za podmínek Friedel-Craftsovy acylace nebo za podmínek jiných aromatických acylací. Tyto podmínky jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy. Pokud acylhalogenid neobsahuje halogenový substituent v poloze a vzhledem ke karbonylové skupině, nechá se produkt takové aromatické acylační reakce reagovat za standardních bromačních podmínek, které jsou dobře známy odborníkům v tomto oboru. Jiné výchozí látky a reakční činidla, kterých je pro syntézu sloučenin podle vynálezu zapotřebí, jsou snadno dostupné, ať již z obchodních zdrojů, nebo přípravou podle postupů popsaných v literatuře nebo postupů, které jsou ilustrovány příklady uvedenými v části „preparativních postupů“ uvedené dále.
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují neuroprotektivní účinnost a jsou účinné při léčbě mrtvice, úrazů míchy, traumatického poškození mozku, multiinfarktové demence, denegerativních poruch CNS, jako Alzheimerovy choroby, senilní demence Alzheimerova typu, Huntingtonovy choroby, Parkinsonovy choroby, epilepsie, amyotrofické laterální sklerózy, bolesti, demence spojené s AIDS, psychotických stavů, narkomanie, migrény, hypoglykemie, anxiolytických stavů, urinámí inkontinence a ischemické příhody vyvolané chirurgickým ošetřením centrálního nervového systému, kardiochirurgickým ošetřením nebo jakýmkoliv postupem, negativně
-10CZ 290988 B6 ovlivňujícím funkci kardiovaskulárního systému. Tato účinnost je založena na schopnosti sloučenin obecného vzorce I blokovat receptory excitačních aminokyselin při nevýznamné nebo snížené hypotenzivní účinnosti. Sloučeniny podle vynálezu rovněž vykazují prodlouženou metabolickou stabilitu. Antiischemickou účinnost sloučenin podle vynálezu je možno stanovit 5 jednou nebo více metodami, které jsou popsány dále.
Stupeň vazby zkoušené sloučeniny k receptoru N-methyl-D-aspartátu (NMDA) je možno demonstrovat následující vazebnou zkoušku. Membrány pro použití při této vazebné zkoušce se připraví dále uvedeným způsobem. 10 krysím samcům se odřízne hlava a přední mozky zvířat se ío homogenizují v 0,32M roztoku sacharózy. Objem přípravku se zvýší na 100 ml přidáním dalšího roztoku sacharózy. Homogenát se odstředí při frekvenci otáčení 3000 min-1 po dobu 10 minut. Supematant (Sl) se zachová a peleta se resuspenduje a homogenizuje. Objem se zvýší na 75 ml přídavkem 0,32M roztoku sacharózy. Homogenát se odstředí (frekvence otáčení 3000 min’1, 10 minut) a poté se supematant (S2) zachová a peleta (Pl) se zahodí. Supematanty Sl a S2 se 15 spojí a 25 minut centrifugují při frekvenci otáčení 12 000 min’1. Vzniklá peleta P2 se resuspenduje ve lOOml Tris-acetátového pufru (5mM, pH 7,4) a potom se ponechá nejméně 10 minut na ledu, aby došlo k lysi buněk, peleta se 3x promyje 1,0 ml Trisacetátového pufru (5mM, pH 7,4) a resuspenduje v minimálním objemu Trisacetátového pufru (přibližně 2 ml, vztaženo na 1 přední mozek; koncentrace proteinu přibližně 10 mg/ml). Takto vzniklé membrány 20 se zmrazí a skladují při -20 °C.
Samotná vazebná zkouška se provádí takto: membrány se nechají roztát a krátce se homogenizují. peleta P2 se zředí přibližně na koncentraci proteinu 0,5 mg/ml pufrem Tris HCI (50mM, pH 7,4). přidá se zkoušená sloučenina, sloučenina obecného vzorce I, a poté tritiovaný 25 ligand. Jako tritiovaného ligandu (5nM), proti kterému se zkouška vazby v tomto případě provádí, se použije sloučeniny vzorce
kde T představuje tritiový izotop vodíku (3H). Nespecifická vazba se stanoví za použití 100μΜ neznačeného ligandu. Všechny zkoušky se provádějí ve třech replikacích. Zkumavky se 20 minut 30 inhibují při 30 °C ve třepené vodní lázně. Obsah každé zkumavky se přefiltruje přes filtr GF/B za použití zařízení Brandel Cell Harvestor (Brandel, 8561 Atlas Drive, Gaithersburg, Maryland, 208777 USA). Zbytek na filtru se 10 sekund promývá chladným Tris HCI (5mM, pH 7,4). Filtry se umístí do lahviček, přidá se k nim scintilační kapalina a v počítači beta-rozpadů se stanoví radioaktivita. Počet rozpadů za minutu (CPM) pro nespecifickou vazbu se odečte od hodnoty 35 CPM naměřené v každé zkumavce, čímž se zjistí hodnota pro samotný ligand (specifická vazba).
Z těchto údajů se vypočítá procentický podíl specifické vazby.
Ligand, kterého se používá při vazebné zkoušce se připraví způsobem popsaným v preparativním postupu 49, který je uveden dále.
Přednostním postupem pro vyhodnocování neuroprotektivní účinnosti je postup popsaný v Ismail A. Shalaby et al., J. Pharm. and Experimental Therapeutics 260, 925 (1992). Tato citace je zde uvedena náhradou za přenesení celého jejího obsahu do tohoto textu. Výše jmenovaný postup je popsán dále.
-11 CZ 290988 B6
Buněčná kultura
Buňky hypokampu 17 dnů starých krysích embryí (CD, Charles River Breeding Laboratories, Inc. Wilmington, MA, USA) se kultivují v miskách PRIMARIA (Falcon Co., Lincoln Park, NJ, USA) po dobu 2 až 3 týdnů v kultivačním médiu s obsahem séra (minimální esenciální médium s neesenciálními aminokyselinami obsahující glutamin (2mM), glukosu (21 mM), směs penicilinu a streptomycinu (vždy 5000 jednotek), fetální hovězí sérum (10%) (den 1 až 7) a koňské sérum (10%) (den 1 až 21) (Chio et al., 1987). Buňky se buď navzorkují do 96-jamkových mikrotitrových misek při hustotě 80 000 buněk na jamku, nebo do 24-jamkových kultivačních misek při hustotě 250 000 buněk na jamku. Kultury se nechají růst při 37 °C v inkubátoru pro tkáňové kultury v zavlhčené atmosféře obsahující 5 % oxidu uhličitého a 95 % vzduchu. Proliferace neneuronálních buněk se reguluje přídavkem uridinu (20μΜ) a 5-fluor-2-deoxyuridinu (20μΜ) (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, USA) v době od 6. do 8. dne kultivace (Martin et al., 1990). kultivační médium se každé 2 až 4 dny vyměňuje za čerstvé.
Glutamátová toxicita
Kultury se zkoušejí na glutamátovou toxicitu 2 až 3 týdny od počátečního vzorkování. Kultivační médium se odstraní a kultury se dvakrát opláchnou CSS o pH 7,4 (Choi et al., 1987: chlorid sodný (120mM), chlorid draselný (5,4mM), chlorid hořečnatý (0,8mM), chlorid vápenatý (l,8mM), glukosa (15mM) a 4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinethansulfonová kyselina (25mM). potom se kultury na 15 minut při 37 °C exponují různým koncentracím glutamátu. Po této inkubaci se kultury 3 x opláchnou CSS prostým glutamátu a 2 x čerstvým kultivačním médiem bez séra. Následuje 20 až 24-hodinová kultivace v kultivačním médiu bez séra. Léčiva se přidávají 2 minuty před a v průběhu 15minutové expozice glutamátu. v některých experimentech se léčiva přidávají v různých dobách po expozici glutamátu a v průběhu následujících 20 až 24 hodin.
Životaschopnost buněk se rutinním způsobem zjišťuje 20 až 24 hodin po expozici excitotoxinu měřením aktivity cytosolického enzymu LDH (Koh a Choi, 1987; Wroblewski a LaDue, 1955). Aktivita LDH se stanovuje v kultivačním médiu v každé z 90 jamek mikrotitrových misek. 50μ1 vzorek média se přidá ke stejnému objemu pufru na bázi fosforečnanu sodného (0,lM, pH 7,4) s obsahem pyrohroznanu sodného (l,32mM) a NADH (2,9mM). Absorbance (340 nm) výsledné reakční směsi z každé z 96 jamek se monturuje každých 5 sekund po dobu 2 minut za použití automatizovaného spektrofotometrického čtecího přístroje pro mikrotitrové misky (Molecular Devices, Menlo Park, Kalifornie, USA). Poměr absorbance se automaticky vypočítá za použití programu IBM SOFTmax (verze 1.0,1; Molecular Devices) a používá se jí jako indexu aktivity LDH.
Morfologické stanovení životaschopnosti neuronů se provádí za použití mikroskopie s kontrastními fázemi. 96-jamkové kultivační misky neumožňují dobré zobrazení s kontrastními fázemi, a proto se k tomuto účelu použije buněk kultivovaných ve 24-jamkových miskách. Kvantitativně jsou obě navzorkované kultury stejně citlivé vůči glutamátové toxicitě a vykazují dvoj- až trojnásobné zvýšení aktivity LDH 24 hodin po expozici 0,1 až l,0mM glutamátu.
Reakční činidla
Koňské a fetální hovězí sérum bylo zakoupeno od firmy Hyclone, Logan, UT, USA. Kultivační médium, glutamin a kombinace penicilin/streptomycin byla zakoupena od firmy Gibco, Grand Island, NY, USA.
Analýza dat
Neurotoxicita byla kvantitativně vyhodnocena změřením aktivity LDH obsažené v kultivačním médiu 20 až 24 hodin po expozici glutamátu. Naše počáteční experimenty potvrdily publikované
-12CZ 290988 B6 zprávy ukazující, že zvýšená aktivita LDH v kultivačním médiu koreluje s destrukcí a degenerací neuronů (Koh a Choi, 1987). Poněvadž skutečná hladina LDH byla v různých kulturách odlišná, byla data rutinně vyjádřena relativně vzhledem k sesterským jamkám stejné kultivační misky, k nimž byl přidán pouze pufr. pro získání indexu aktivity LDH v případě kultur s přidaným glutamátem a ošetřených léčivem, byly hodnoty LDH naměřené na kontrolních kulturách odečteny od hodnot LDH v ošetřených skupinách. Data ze zkoušek, při nichž bylo použito léčiva, byla vždy vyjádřena jako zvýšení LDH (v %) indukované lmM glutamátem (nebo NMDA).
Koncentrace antagonistů NMDA potřebná pro potlačení 50 % nárůstu LDH indukovaného excitotoxiny (IC5o) byla vypočtena za použití analýzy log-probit ze spojených výsledků ze tří nezávislých pokusů. Skupiny s různým ošetřením byly porovnávány za použití zdvojeného t-testu.
Metabolická stabilita
Pro stanovení in vitro metabolické stability sloučenin obecného vzorce I se provede následující zkouška s mikrosomy jater člověka. Směsi pro mikrosomální inkubaci obsahují ΙμΜ mikrosomální p450, systém generují NADPH (0,5mM NADP+, 4mM glukosa-6-fosfát alOU/ml glukosa-6-fosfát dehydrogenáza), 0,lM fosfátový pufr (pH 7,4), lOmM chlorid hořečnatý a 2μΜ zkoušená sloučenina, jako substrátu, v celkovém objemu 1,4 ml. Reakční směs se předběžně inkubuje při 37 °C po dobu 2 minut a potom se zahájí reakce přídavkem jatemích mikrosomů. Inkubace se provádějí při 37 °C (teplota vodní lázně) za mírného protřepávání. Alikvotní vzorky inkubační směsi se odebírají v čase 0, 20, 40 a 60 minut a po odběru se přenesou do polypropylenových mikrozkumavek obsahujících stejný objem ledového methanolu pro zastavení reakce. Denaturovaný protein se oddělí centrifugám' a zbývající supernatant se odstraní a uloží do prostoru o teplotě -20 °C až do provedení analýzy. Kvantifikace substrátu se provede pomocí HPLC za použití detekce UV zářením. Po přímém nastříknutí 75μ1 alikvotního vzorku supematantu na sloupec pro HPLC se výšky píku substrátu použije pro kvantifikaci rychlosti mizení substrátu v průběhu inkubace, za předpokladu, že množství substrátu přítomného v čase 0 bylo 100%. Poločas rozpadu (T1/2 se stanoví vydělením čísla 0,693 hodnotou K, kde K se stanoví logaritmickou - lineární regresí celkové doby inkubace, při níž sleduje rychlost mizení substrátu kinetiku prvního řádu.
Taková selektivní neuroprotektivní a natiischemická účinnost a blokovací účinnost na excitační aminokyseliny ve spojení se zvýšenou metabolickou stabilitou ukazuje, že sloučeniny podle vynálezu budou užitečné při léčení degenerativních poruch centrálního nervového systému, jako je mrtvice a traumatické poškození mozku. Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a Huntingtonova choroba; bez významného potenciálu pro konkurenční nežádoucí pokles krevního tlaku. Pro systemické léčení takových chorob za použití neuroprotektivního množství sloučenin obecného vzorce I bude přicházet obvykle v úvahu dávkování v rozmezí od asi 0,02 do asi 50 mg/kg/den (0,001 až 2,5 g/den) pro typického člověka o hmotnosti 50 kg. Tuto dávku lze podávat najednou nebo ve formě několika dílčích dávek, bez ohledu na cestu podávání. Přednostní dávka leží v rozmezí od asi 0,15 do asi 50 mg/kg/den. Ošetřující lékař však samozřejmě může předepsat dávku ležící vně výše uvedeného rozmezí, v závislosti na konkrétně zvolené sloučenině a přesné povaze pacientovy choroby. Obvykle se dává přednost orálnímu podávání, když je však pacient neschopen polykat nebo když je u něho orální absorpce jinak zhoršena, může být přednostní cestou podávání parenterální podávání (intramuskulámí nebo intravenosní) nebo topikální podávání.
Sloučeniny podle vynálezu se obvykle podávají ve formě farmaceutických prostředků obsahujících přinejmenším jednu sloučeninu obecného vzorce I spolu s farmaceuticky vhodným vehikulem nebo ředidlem, takové prostředky se obvykle zpracovávají konvenčním způsobem za použití pevných nebo kapalných nosičů nebo ředidel, podle toho jak je to vhodné pro zvolený způsob podávání.
-13 CZ 290988 B6
Pro účely orálního podávání se může používat tablet obsahujících excipienty, jako je citran sodný, uhličitan vápenatý a dikalciumfosfát, spolu s různými bubřidly, jako je škrob, přednostně bramborový nebo tapiokový škrob, kyselina alginová a určité komplexní silikáty a spolu s pojivý, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharóza, želatina a klovatina. Pro tabletovací účely je často velmi užitečné přidávat mazadla. Jako neomezující příklady mazadel je možno uvést stearan hořečnatý, natriumlaurylsulfát a mastek. Pevných prostředků podobného typu se také může používat jako náplně měkkých, ohebných a tvrdých želatinových kapslí. Jako neomezující příklady přednostních látek, kterých je možno používat při výrobě posledně uvedených prostředků, je možno uvést laktosu (mléčný cukr), jakož i vysokomolekulámí polyethylenglykoly.
Mají—li se získat vodné suspenze a/nebo elixíry, užitečné pro orální podávání, může se hlavní účinná přísada smísit s různými sladidly nebo ochucovadly, barvicími činidly nebo barvivý a dále též popřípadě s emulgátory a/nebo suspenzními činidly, spolu s ředidly, jako je voda, ethanol. propylenglykol, glycerol a různé kombinace těchto látek.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech, tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
V následujících příkladech a preparativních postupech se všechny reakce probíhající v nevodném prostředí provádějí účelně pod atmosférou dusíku, poněvadž se tak obvykle dosáhne vyšších výtěžků, všechna použitá rozpouštědla a/nebo ředidla jsou vysušena standardními postupy uvedenými v literatuře nebo zakoupena v předsušené formě. Reakční směsi se ve všech případech míchají magnetickými nebo mechanickými míchadly. NMR spektra byla měřena při 300 MHz a jsou uváděna v ppm. Pokud není uvedeno jinak, bylo jako rozpouštědla pro NMR použito CDCI3. Infračervená (IR) spektra jsou uváděna v cm-1, přičemž jsou zpravidla uvedeny pouze silné signály.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Methansulfonát (1 R*,2R*)-l-(3-fluor-4-hydroxyfenyl)-2-(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-olu
Směs 3-fluor-4-triizopropylsilyloxy-a-brompropiofenonu (sloučenina z preparativního postupu 1, 1,19 g, 2,95 mmol), 4^(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidinu (0,864 g, 4,43 mmol) a triethylaminu (1,03 ml, 7,38 mmol) v ethanolu (25 ml) se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté míchá 64 hodin při teplotě okolí. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem vápenatým a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu (sloupec o rozměrech 3,81 x 7,62 cm), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 10% ethylacetátu v hexanu (350 ml) - nulový výsledek; za použití 20% ethylacetátu v hexanu (150 ml) - nulový výsledek; a za použití 20% ethylacetátu v hexanu (450 ml) se získá 0,437 g (29 %) l-(3-fluor-4-triizopropylsilyloxyfenyl)-2-(4-(4-fluorfenyl)4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-onu ve formě žlutého oleje.
NMR: δ 7,88 (dd, J = 2,11 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 5,5, 9 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 9 Hz, 1H), 6,95 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 4,05 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 2,93 až 2,72 (m, 2H), 2,72 až 2,53 (m, 2H), 3,03 (sym m, 2H), 1,82 až 1,58 (m, 3H), 1,35-1,22 (m, 5H), l,10(d, J = 7 Hz, 18H).
-14CZ 290988 B6
Směs tetrahydroboritanu sodného (0,027 g, 0,717 mmol) a ethanolu (10 ml) se lOminut míchá, načež se k přidá l-(3-fluor-4-triizopropylsilyloxyfenyl)-2-(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-on (0.371 g, 0,717 mmol v 10 ml ethanolu). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě okolí a zkoncentruje. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí a organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem vápenatým a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu (1,9x7,62 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 10% ethylacetátu v hexanu (200 ml) - nulový výsledek; za použití 10% ethylacetátu v hexanu (100 ml) a 20% ethylacetátu v hexanu (200 ml) se získá 0,22 g (59 %) (lR’,2R‘)-l-(3-fluor-4-triizopropylsilyloxyfenyl)-2(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-ol. Vzorek získané látky má po překrystalování z etheru teplotu tání 159 až 160 °C.
Produkt zvýše popsané reakce (0,192 g, 0,37 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (10 ml) a k roztoku se přidá tetrabutylamoniumfluorid (0,407 ml, 0,407 mmol, 1M roztok v tetrahydrofuranu). Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a poté zkoncentruje. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem vápenatým a zkoncentruje. Získá se 0,122 g (91 %) bílého pevného produktu. Tato pevná látka se suspenduje v methanolu (6 ml) a k suspenzi se přidá methansulfonová kyselina (0,022 ml, 0,34 mmol). Vzniklá směs se zkoncentruje za varu na 0,5 ml. Po ochlazení se filtrací shromáždí bílé krystaly. Získá se 0,062 g (36 %) methansulfonátu (lR,,2R*)-l-(3-fluor-4-hydroxyfenyl)-2-(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan1-olu o teplotě tání 239 až 241 °C.
Analýza pro C20H23F2NO3.CH4SO3:
vypočteno: C 54,89, H 5,92, N 3,05 nalezeno: C 55,17, H 6,08, N 3,11.
Příklad 2
Methansulfonát (lR*,2R*)-l-(4-hydroxy-3-methylfenyl)-2-(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-olu
Směs 3-methyl-4-triizopropylsilyloxy-a-brompropiofenonu (sloučenina z preparativního postupu 6, 9,17 g, 22,97 mmol), 4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidinu (6,73 g, 34,45 mmol) a triethylaminu (8,0 ml, 57,43 mmol) v ethanolu (180 ml) se 6 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem vápenatým a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu (7,62 x 8,89 cm hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 10% ethylacetátu v hexanu (1000 ml) - nulový výsledek; za použití 20% ethylacetátu v hexanu (700 ml) - nulový výsledek; za použití 20% ethylacetátu v hexanu (1 300 ml) a 25% ethylacetátu v hexanu (600 ml) se získá 7,66 g (65 %) l-(3-methyl-4-triizopropylsilyloxyfenyl)-2-(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-lyl)propan-l-onu ve formě žluté pěny, který je vhodný pro použití bez dalšího přečištění. Vzorek tohoto produktu se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž se získají bílé krystaly o teplotě tání 78 až 82 °C.
Směs tetrahydroboritanu sodného (0,564 g, 14,92 mmol) a ethanolu (60 ml) se 10 minut míchá a poté se k ní přidá l-(3-methyl-4-triizopropylsilyloxyfenyl)-2-(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-onu (7,66 g, 14,92 mmol v 10 ml ethanolu) plus 2x30 ml ethanolu, použitého k oplachu. reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, vysrážená bílá pevná látka se shromáždí filtrací a vysuší. Získá se 5,72 g (74%) (lR*,2R*)-l-(3-methyl-4-tri
- 15CZ 290988 B6 izopropylsilyloxyfenyl)-2-(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxy-piperidin-l-yl)propan-l-olu o teplotě tání 188 až 189 °C, který je vhodný pro použití bez dalšího přečištění.
Produkt zvýše popsané reakce (5,72 g, 11,1 mmol) se rozpustí vtetrahydrofuranu (150 ml) a k roztoku se přidá tetrabutylamoniumfluoris (12,21 ml, 12,21 mmol, 1M roztok v tetrahydrofuranu). reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí a poté zkoncentruje. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí, organická vrstva se zkoncentruje a zbytek se suspenduje v methylenchloridu. Bílá pevná látka, která se vysráží se shromáždí filtrací a vysuší. Získá se
3,41 g (85%) (IR*,2R*)-l-(4-hydroxy-3-methylfeny 1)-2-( 4-(4-fIuorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-olu. Vzorek této látky (0,16 g, 0,447 mmol) se převede na sůl kyseliny methanulfonové tak, že se suspenduje v methanolu (8 ml) a ke vzniklé suspenzi se přidá kyselina methansulfonová (0,029 ml, 0,45 mmol). Směs se přefiltruje a zkoncentruje a zbytek se překiystaluje z ethanolu. Získá se 0,152 g (58 %) methansulfonátové soli o teplotě tání 215 až 216 °C.
Analýza pro C2iH25FNO3.CH4SO3:
vypočteno: C 58,01, H 6,64, N 3,07 nalezeno: C 57,99, H 6,72, N 3,17
Příklad 3
Methansulfonát (1 R*,2R’)-l-(3,5-dimethyl-4-hydroxyfenyl)-2-(4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-olu
Směs 3,5-dimethyl-4-triizopropylsilyloxy-a-brompropiofenonu (sloučenina z preparativního postupu 18, 1,50 g, 3,63 mmol), 4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxypiperidinu (1,00 g, 4,03 mmol) a triethylaminu (1,7 ml, 12,2 mmol) v ethanolu (30 ml) se 4,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté míchá přes noc při teplotě okolí. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (2,54x12,7 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 10%ethylacetátu v hexanu (750 ml) - nulový výsledek; za použití 10% ethylacetátu v hexanu (250 ml) a 20% ethylacetátu v hexanu (500 ml) se získá 0,82 g (41%) l-(3,5—dimethyl-4-triizopropyloxyfenyl)-2-(4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-onu ve formě žluté pěny, který je vhodný pro další použití bez přečištění.
NMR: δ 7,37 (s, 2H), 7,39 (ABq, Deltavt_3 = 30,5 Hz, J = 8,5 Hz, 4H), 4,15 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 2,85-2,75 (m, 2H), 2,67-2,53 (m, 1H), 2,31 (s, 6H), 2,25-1,97 (m, 2H), 1,74-1,60 (m, 2H),
1,60 (s, 1 Η), 1,40-1,18 (m, 6H), 1,13 (d, J = 7,2 Hz, 18H).
Směs tetrahydroboritanu sodného (0,054 g, 1,43 mmol) a ethanolu (5 ml) se 10 míchá, načež se k ní přidá l-(3,5-dimethyM-triizopropylsilyloxyfenyl}-2-(4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-on (0,77 g, 1,42 mmol ve 25 ml ethanolu). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Vysrážená bílá pevná látka se shromáždí filtrací a vysuší. Získá se 0,44 g (56 %) (lR*,2R‘)-l-(3,5-dimethyl-4-triizopropylsilyloxyfenyl)-2-(4-(4-chlorfenyl)-4hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-olu o teplotě tání 211,5 až 215,5 °C, který je bez přečištění vhodný pro další použití.
Produkt zvýše popsané reakce (0,40 g, 0,73 mmol) se rozpustí vtetrahydrofuranu (10 ml) a k výslednému roztoku se přidá tetrabutylamoniumfluorid (0,81 ml, 0,81 mmol). 1M roztok v tetrahydrofuranu). Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě okolí a poté zkoncentruje. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí, organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu
- 16CZ 290988 B6 (2,54 x 7,62 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 50% ethylacetátu v hexanu (300 ml) - žádný výsledek; za použití 50% ethylacetátu v hexanu (100 ml) a ethylacetátu (200 ml) se získá 0,247 g (88 %) (lR*,2R*)-l-(3,5-dimethyl-4-hydroxyfenyl)-2-(4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l 1-olu. Vzorek této látky (0,24 g, 0,616 mmol) se převede na methansulfonátovou sůl tak, že se suspenduje v methanolu (15 ml) a k suspenzi se přidá methansulfonová kyselina (0,040 ml, 0,616 mmol). Výsledná směs se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se překrystaluje ze směsi ethanolu a vody v poměru 9:1. Získá se 0,228 g (58%) methansulfonátové soli ve formě chmýřovité bílé pevné látky o teplotě tání 202,5 až 203 °C.
Analýza pro C22H28CINO3.CH4SO3:
vypočteno: C 56,84, H 6,64, N 2,88 nalezeno: C 57,01, H 6,83, N 2,94.
Přiklad 4
Methansulfonát (lR*,2R*)-l-(3,5-dimethyl-4-hydroxyfenyl)-2-(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-olu
Směs 3,5-dimethyl-4-triizopropylsilyloxy-a-brompropiofenonu (sloučenina z preparativního postupu 18, 1,50 g, 3,63 mmol), 4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidinu (0,78 g, 4,00 mmol) a triethylaminu (1,0 ml, 7,2 mmol) v ethanolu (30 ml) se 4,5 hodiny zahřívá pod zpětným chladičem a poté přes noc míchá při teplotě okolí. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí a organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (2,54 x 10,16 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 10% ethylacetátu v hexanu (500 ml) - žádný výsledek; za použití 20% ethylacetátu v hexanu (500 ml) se získá 0,96 g (50 %) l-(3,5-dimethyl—4-triizopropylsilyloxyfenyl)-2-(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-onu ve formě oranžové pěny. Tento produkt je bez přečištění vhodný pro další použití.
NMR: δ 7,74 (s, 2H), 7,48-7,43 (m, 2H), 7,02 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,15 (q, J = 6,7Hz, 1H), 2,90-2,77 (m, 3H), 2,68-2,57 (m, 1H), 2,31 (s, 6H), 2,28-2.03 (m, 2H), 1,77-1,66 (m, 2H), 1,56 (s, 1H), 1,41-1,19 (m, 5H), 1,13 (d, J = 7,2 Hz, 18H).
Směs tetrahydroboritanu sodného (0,065 g, 1,72 mmol) a ethanolu (5 ml) se míchá 10 minut, načež se kní přidá l-(3,5-dimethyl-4-triizopropylsilyloxyfenyl)-2-(4-(4-fluorfenyl)-4hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-on (0,90 g, 1,71 mmol ve 25 ml ethanolu). Reakční směs se míchá přes víkend při teplotě okolí. Vysrážená bílá pevná látka se shromáždí filtrací a vysuší, získá se 0,365 g (40 %) (IR*,2R* )-1-(3,5-dimethyl-4-triizopropylsilyloxyfenyl)-2-(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-olu o teplotě tání 186,5 až 187 °C. Tento produkt je bez přečištění vhodný pro další použití.
Analýza pro C31H48FNO3Si.0,125H2O:
vypočteno: C 69,69, H 9,15, N 2,62 nalezeno: C 69,65, H 9,29, N 2,57
Produkt ze shora popsané reakce (0,31 g, 0,59 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (10 ml) a k roztoku se přidá tetrabutylamoniumfluorid (0,65 ml, 0,65 mmol, 1M roztok v tetrahydrofuranu). Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě okolí a poté zkoncentruje. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí, organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Zbytek podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (2,54 x 7,62 cm
-17CZ 290988 B6 v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 50% ethylacetátu v hexanu (150 ml) - nulový výsledek, za použití 50% ethylacetátu v hexanu (50 ml) a ethylacetátu (200 ml) se získá 0,200 g (91 %) (1 R*,2R*)—1—(3,5-dimethyM-hydroxyfenyl)-2-(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-olu. Vzorek této látky (0,194 g, 0,519 mmol) se převede na methansulfonátovou sůl tak, že se suspenduje v methanolu (15 ml) a k suspenzi se přidá methansulfonová kyselina (0,034 ml, 0,524 mmol). Vzniklá směs se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se překrystaluje ze směsi ethanolu a vody v poměru 9:1. Získá se methansulfonátová sůl (0,174 g) ve formě chmýřovité bílé pevné látky o teplotě tání 179 až 180 °C.
Analýza pro C22H28FNO3.0,25 H2O:
vypočteno: C 58,27, H 6,91, N 2,95 nalezeno: C 58,30, H 7,24, N 3,00
Příklad 5
Methansulfonát (1 R’,2R* )-1-(3,5-difluor-4-hydroxyfenyl)-2-(4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-olu
Směs 3,5-difluor-4-triizopropylsilyloxy-a-brompropiofenonu (sloučenina z preparativního postupu 20, 1,50 g, 3,56 mmol), 4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxypiperidinu (1,00 g, 4,03 mmol) a triethylaminu (1,7 ml, 12,2 mmol) v ethanolu (30 ml) se 4,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté míchá přes noc při teplotě okolí. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí a organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu (2,54 x 10,16 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 10% ethylacetátu v hexanu (250 ml) - žádný výsledek; za použití 10% ethylacetátu v hexanu (250 ml) a 20% ethylacetátu v hexanu (250 ml) se získá 0,79 g (40 %) l-(3,5-difluor4-triizopropyIsilyloxyfenyl)-2-(4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-onu ve formě oranžové pěny. Tento produkt je bez přečištění vhodný pro další použití.
NMR: δ 7,73 (dlouhá oblast zdvojených d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,37 (ABq, Deltavi_3 = 26,3 Hz, J = 8,7 Hz, 4H), 4,03 (q, J = 6,8Hz, 1H), 2,95-2,81 (m, 2H), 2,66-2,61 (m, 2H), 2,17-1,93 (m, 2H), 1,80-1,55 (m, 3H), 1,39-1,21 (m, 5H), 1,12 (d, J = 7,2 Hz, 18H).
Směs tetrahydroboritanu sodného (0,058 g, 1,40 mmol) a ethanolu (5 ml) se míchá 10 minut, načež se k ní přidá l-(3,5-difluor-4-triizopropylsilyloxyfenyl)-2-(4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-on (0,76 g, 1,38 mmol ve 20 ml ethanolu). Reakční směs se míchá přes víkend při teplotě okolí. Vysrážená bílá pevná látka se shromáždí filtrací a vysuší. Získá se 0,43 g (57 %) (1 R*,2R*)-l-(3,5-difluor-4-triizopropylsilyloxyfenyl)-2-(4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-olu o teplotě tání 192 až 192,5 °C. tento produkt je bez přečištění vhodný pro další použití.
Analýza pro C29H42ClF2NO3Si.0,25H2O:
vypočteno: C 62,35, H 7,67, N 2,51 nalezeno: C 62,37, H 7,81, N 2,73
Produkt ze shora popsané reakce (0,39 g, 0,70 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (10 ml) a k roztoku se přidá tetrabutylamoniumfluorid (0,80 ml, 0,80 mmol, 1M roztok v tetrahydrofuranu). Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě okolí a poté zkoncentruje. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí, organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Zbytek podrobí mžikové chromatografií na silikagelu (2,54 x 7,62 cm), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 50% ethylacetátu v hexanu (200 ml)
-18CZ 290988 B6 nulový výsledek, za použití ethylacetátu (200 ml) - nulový výsledek, za použití 2% methanolu v ethylacetátu (200 ml) a 5% methanolu v ethylacetátu (200 ml) se získá 0,232 g (86 %) (lR*.2R*)-l-(3,5-difluor-4-hydroxyfenyl)-2-(4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-olu. Vzorek této látky (0,226 g, 0,589 mmol) se převede na methansulfonátovou sůl tak. že se suspenduje v methanolu (15 ml) a k suspenzi se přidá methansulfonová kyselina (0,038 ml, 0,587 mmol). Vzniklá směs se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se překrystaluje ze směsi ethanolu a vody v poměru 9:1. Získá se methansulfonátová sůl (0,240 g) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 239,5 až 240 °C.
Analýza pro C20H22CIF2NO3.CH4SO3.H2O:
vypočteno: C 50,65, H 5,67, N 2,81 nalezeno: C 50,94, H 5,54, N 2,85
Příklad 6
Methansulfonát (1 R*,2R’)-l-(3,5-dimethyl-4-hydroxyfenyl)-2-(4-(4-trifluormethylfenyl)-4hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-olu
Směs 3,5-dimethyl-4-triizopropylsilyloxy-a-brompropiofenonu (sloučenina z preparativního postupu 18, 2,00 g, 4,84 mmol), 4-(4-trifluormethylfenyl)-4-hydroxypiperidinu (1,78 g, 7,26 mmol) a triethylaminu (1,4 ml, 10,0 mmol) v ethanolu (30 ml) se 7,75 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté míchá přes noc při teplotě okolí. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí a organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (3,81 x 10,16 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 10% ethylacetátu v hexanu (500 ml) - žádný výsledek; za použití 25% ethylacetátu v hexanu (250 ml) se získá 1,39 g (50%) l-(3,5-dimethyl-4-triizopropylsilyloxyfenyl)-2-(4-(4-trifluormethyIfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-onu ve formě oranžové pěny, která je bez přečištění vhodná pro další použití.
NMR: δ 7,74 (s, 2H), 7,60 (m, 4H), 4,17 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 2,92-2,79 (m, 2H), 2,71-2,587 (m, 1H), 2,31 (s, 6H), 2,52-2,00 (m, 2H), 1,76-1,65 (m, 2H), 1,41-1,18 (m, 6H), 1,13 (d, J = 7,2 Hz, 18H).
Směs tetrahydroboritanu sodného (0,090 g, 2,38 mmol) a ethanolu (5 ml) se 10 minut míchá, načež se k ní přidá l-(3,5-dimethyl-4-triizopropylsilyloxyfenyl)-2-(4-(4-trifluormethylfenyl)4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-on (1,30 g, 2,25 mmol ve 25 ml ethanolu). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě okolí. Vysrážená bílá látka se oddělí filtrací a vysuší. Získá se 0,408 g (31 %) (1 R*,2R*)-l-(3,5-dimethyl-4-triizopropylsilyloxyfenyl)-2-(4-(4-trifluormethylfenyl)4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-olu o teplotě tání 177 až 177,5 °C. Tento produkt je použitelný bez dalšího přečištění.
Analýza pro C32H4gF3NO3Si.0,25 H2O:
vypočteno: C 65,78, H 8,37, N 2,40 nalezeno: C 65,65, H 8,51, N 2,57.
Produkt ze shora popsané reakce (0,348 g, 0,60 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (10 ml, 0,60 mmol, 1M roztok v tetrahydrofuranu). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě okolí, zředí vodou a etherem a zředěná směs se intenzivně míchá. Vysrážená pevná látka se oddělí filtrací, promyje etherem a zváží. Získá se 0,166 g (65%) produktu. Filtrát se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Zbytek podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (2,54 x 7,62 cm), přičemž eluce probíhá
-19CZ 290988 B6 s následujícími výsledky: za použití 50% ethylacetátu v hexanu (100 ml) - nulový výsledek, za použití 50% ethylacetátu v hexanu (100 ml) a ethylacetátu (75 ml) se získá 0,077 g produktu. Celkově se získá 0,243 g (96 %) (lR*,2R*)-l-(3,5-dimethyl-4-hydroxyfenyl)-2-(4-(4-trifluormethylfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-olu. Tato látka se převede na methansulfonátovou sůl tak, že se suspenduje ve směsi ethanolu a vody (9:1, 5 ml) a ke vzniklé suspenzi se přidá methansulfonová kyselina (0,038 ml, 0,587 mmol). Výsledná směs se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje na objem asi 0,5 ml a shromáždí se produkt. Získá se 0,184 g methansulfonátové soli ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 147 až 148 °C.
Analýza pro C23H28F3NO3. CH4SO3. 1,25H2O:
vypočteno: C 53,18, H 6,42, N 2,58 nalezeno: C 53,18, H 6,63, N 2,58
Příklad 7
Methansulfonát (lR*,2R‘)-l-(3,5-dichlor-4-hydroxyfenyl)-2-(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-olu
Směs 3,5-dichlor-4-triizopropylsiíyloxy-a-brompropiofenonu (sloučenina z preparativního postupu 14, 1,00 g, 2,20 mmol), 4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidinu (0,64 g, 3,28 mmol) a triethylaminu (0,62 ml, 4,45 mmol) v ethanolu (20 ml) se 6 hodin zahřívá ke zpětnému toku a poté míchá přes noc při teplotě okolí. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí a organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu (2,54 x 10,16 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 10% ethylacetátu v hexanu (250 ml) - žádný výsledek; za použití 10% ethylacetátu v hexanu (350 ml) se získá 0,12 g (10%) l-(3,5-dichlor-4-triizopropylsilyloxyfenyl)-2-(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-onu ve formě oranžového oleje, kterého se použije přímo v následujícím stupni.
Směs tetrahydroboritanu sodného (0,010 g, 0,26 mmol) a ethanolu (1 ml) se 10 minut míchá, načež se k ní přidá l-(3,5-dichlor-A-triizopropylsilyloxyfenyl)-2-(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-on (0,12 g, 0,211 mmol ve 4 ml ethanolu). reakční směs se míchá přes noc při teplotě okolí a rozloží vodou. Vodná směs se zkoncentruje při 40 °C. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodou. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu (1,905 x 10,16 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 10% ethylacetátu v hexanu (200 ml) - žádný výsledek; za použití 20% ethylacetátu v hexanu (150 ml) se získá 0,033 g (27%) (lR*,2R*)-l-(3,5-dichlor-4-triizopropylsilyloxyfenyl)-2-(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-olu ve formě žlutého oleje, který je použitelný bez dalšího přečištění.
Produkt zvýše popsané reakce (0,033 g, 0,058 mmol) se rozpustí vtetrahydrofuranu (5 ml) a k roztoku se přidá tetrabutylamoniumfluorid (0,060 ml, 0,060 mmol, 1M roztok v tetrahydrofuranu). Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě okolí a poté zkoncentruje. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí, organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Zbytek podrobí mžikové chromatografií na silikagelu (1,905 x 7,62 cm), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 25% ethylacetátu v hexanu (200 ml) žádný výsledek, za použití 50% ethylacetátu v hexanu (150 ml) - se získá 0,014 g (58%) (lR’,2R’)-l-(3,5-dichlor-4-hydroxyfenyl)-2-(4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-olu ve formě bílé pevné látky. Vzorek této látky se převede na methansulfonátovou sůl tak, že se suspenduje v methanolu a k suspenzi se přidá methansulfonová kyselina (0,0022 ml,
-20CZ 290988 B6
0,0034 mmol). Vzniklá směs se zkoncentruje a zbytek se trituruje se směsí etheru a ethanolu v poměru 20:1. Získá se 0,013 g methansulfonátové soli ve formě bílé pevné látky.
NMR (D2O/DMSO-d6): δ 7,70 (ABq, Deltav,_3 = 23,8 Hz, J = 8,5 Hz, 4H), 7,42 (s, 2H), 4,70 (d, J= 10,2 Hz, 1H), 3,71-3,50 (m, 4H), 3,37-3,32 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,60-2,42 (m, 2H), 2,15-2,05 (m, 2H), 1,11 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Příklad 8
Methansulfonát (1 R*,2R*)-l-(3,5-dichlor-4-hydroxyfenyl)-2-(4-(4-trifluormethylfenyl)-4hydroxypiperidin-1 -yl)propan- 1-olu
Směs 3,5-dichlor-4-triizopropylsilyloxy-a-brompropiofenonu (sloučenina z preparativního postupu 14, 1,00 g, 2,20 mmol), 4-(4-trifluormethylfenyl)-4-hydroxypiperidinu (0,80 g, 3,26 mmol) a triethylaminu (0,62 ml, 4,45 mmol) v ethanolu (20 ml) se 6 hodin zahřívá ke zpětnému toku a poté míchá přes noc při teplotě okolí. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí a organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu (2,54 x 7,62 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 10% ethylacetátu v hexanu (250 ml) - žádný výsledky; za použití 10% ethylacetátu v hexanu (250 ml) se získá 0,18 g (13%) l-(3,5-dichlor-4-triizopropylsilyloxyfenyl)-2-(4-(4-trifluormethylfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-onu ve formě oranžového oleje, kterého se použije v následujícím stupni.
Směs tetrahydroboritanu sodného (0,012 g, 0,317 mmol) a ethanolu (1 ml) se 10 minut míchá, načež se k němu přidá l-(3,5-dichlor-4-triizopropylsilyloxyfenyl)-2-(4-(4-trifluormethylfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-on (0,18 g, 0,291 mmol a v 4 ml ethanolu). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě okolí a rozloží vodou. Vodná směs se zkoncentruje při 40 °C. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodou. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu (1,905 x 10,16 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 10% ethylacetátu v hexanu (200 ml) - žádný výsledek; za použití 20% ethylacetátu v hexanu (150 ml) se získá 0,072 g (40 %) (lR*,2R*)-l-(3,5-dichlor4-triizopropylsilyloxyfenyl)-2-(4-(4-trifluormethylfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-lolu ve formě žlutého oleje, který je použitelný bez dalšího přečištění.
Produkt zvýše popsané reakce (0,072 g, 0,116 mmol) se rozpustí vtetrahydrofuranu (5 ml) a k roztoku se přidá tetrabutylamoniumfluorid (0,120 ml, 0,120 mmol, 1M roztoku v tetrahydrofuranu). Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě okolí a poté zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (1,905 x 10,16 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 25% ethylacetátu v hexanu (200 ml) - žádný výsledek, za použití 50% ethylacetátu v hexanu (100 ml) - se získá 0,028 g (52 %) (lR’,2R*)-l-(3,5-dichlor4-hydroxyfenyl)-2-(4-(4-trifluormethylfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-olu ve formě bílé pevné látky. Vzorek této látky se převede na methansulfonátovou sůl tak, že se suspenduje v methanolu a k suspenzi se přidá methansulfonová kyselina (0,0039 ml, 0,006 mmol). Vzniklá směs se zkoncentruje a zbytek se trituruje se směsí etheru a ethanolu v poměru 20:1. Získá se 0,022 g methansulfonátové soli ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 208 až 208,5 °C.
NMR (D2O/DMSO-d6): δ 7,49-7,42 (m, 6H), 4,70 (d, J= 10,2 Hz, 1H), 3,72-3,47 (m, 4H), 3,36-3,28 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,55-2,33 (m, 2H), 2,14-2.02 (m, 2H), 1,10 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
-21 CZ 290988 B6
Příklad 9
Methansulfonát (1 R*,2R*)-l-(3,5-dichlor-4-hydroxyfenyl)-2-(4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxypipridin-l-yl)propan-l-olu
Směs 3,5-dichlor-4-triizopropylsilyloxy-a-brompropiofenonu (sloučenina z preparativního postupu 14, 1,00 g, 2,20 mmol), 4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxypiperidinu (0,81 g, 3,26 mmol) a triethylaminu (0,93 ml, 6,67 mmol) v ethanolu (20 ml) se 6 hodin zahřívá ke zpětnému toku a poté míchá přes noc při teplotě okolí. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí a organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografíi na silikagelu (2,54x7,62 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 10% ethylacetátu v hexanu (250 ml) - žádný výsledek; za použití 10% ethylacetátu v hexanu (250 ml) se získá 0,08 g (6 %) l-(3,5-dichlor-4-triizopropylsilyloxyfenyl)-2-(4-(4chlorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propanl-onu ve formě oranžového oleje, kterého se použije přímo v následujícím stupni.
Směs tetrahydroboritanu sodného (0,010 g, 0,26 mmol) a ethanolu (1 ml) se 10 minut míchá, načež se k ní přidá l-(3,5-dichlor-4-triizopropylsilyloxyfenyl)-2-(4-(4-chlorfenyl)-4hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-on (0,08 g, 0,137 mmol ve 4 ml ethanolu). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě okolí a rozloží vodou. Vodná směs se zkoncentruje při 40 °C. Zbytek se rozdělí mezí ethylacetát a vodou. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografíi na silikagelu (1,905 x 10,16 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 10% ethylacetátu v hexanu (200 ml) - žádný výsledek; za použití 20% ethylacetátu v hexanu (150 ml) se získá 0,03 g (40%) (1R*,2R )-1-(3,5-dichlor-4triizopropylsilyloxyfenyl)-2-(4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-olu ve formě žlutého oleje, který je použitelný bez dalšího přečištění.
Produkt z výše popsané reakce (0,030 g, 0,051 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (5 ml) a k roztoku se přidá tetrabutylamoniumfluorid (0,053 ml, 0,053 mmol, 1M roztok v tetrahydrofuranu). Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě okolí a poté zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografíi na silikagelu (1,905 x 7,62 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 25% ethylacetátu v hexanu (200 ml) - žádný výsledek, za použití 50% ethylacetátu v hexanu (150 ml) - se získá 0,009 g (41 %) (lR*,2R’)-l-(3,5-dichlor4-hydroxyfenyl)-2-(4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-olu ve formě bílé pevné látky. Vzorek této látky se převede na methansulfonátovou sůl tak, že se suspenduje v methanolu a k suspenzi se přidá methansulfonová kyselina (0,0014 ml, 0,002 mmol). vzniklá směs se zkoncentruje a zbytek se trituruje se směsí etheru a ethanolu v poměru 10:1. Získá se 0,0085 g methansulfonátové soli ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 223 až 223,5 °C.
NMR (D2O): δ 7,54-7,46 (m, 6H), 4,70 (d, 1H zčásti zakryto rozpouštědlem), 3,74-3,53 (m, 4H),
3,37 (brd, J= 13,2 Hz, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,60-2,27 (m, 2H), 2,20-2,07 (m, 2H), 1,15 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Příklad 10
Methansulfonát (1 R*,2R*)-l-(3,5-difluor-4-hydroxyfenyl)-2-(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-1 -yl)propan-1 -olu
Směs 4-benzyloxy-3,5-difluor-a-brompropiofenonu (sloučenina z preparativního postupu 22, 1,00 g, 2,82 mmol), 4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidinu (1,1 g, 5,63 mmol) v ethanolu (25 ml) se přes noc zahřívá ke zpětnému toku. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku
-22CZ 290988 B6 a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí a organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu (2.54 x 10,16 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 5% ethylacetátu v hexanu (500 ml) - žádný výsledek; za použití 15% ethylacetátu v hexanu (500 ml) - žádný výsledek; za použití 20% ethylacetátu v hexanu (250 ml) se získá 0,59 g (45 %) l-(4-benzyloxy-3,5-difluorfenyl)-2-(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-onu ve formě jasně žlutého oleje, který je bez přečištění vhodný pro další použití.
NMR: δ 7,75 (dlouhý úsek spřažených d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,48-7,30 (m, 7H), 7,03 (dlouhý úsek spřažených t, J = 8,7 Hz, 2H), 5,31 (s, 2H), 4,01 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 2,93 (dt, J = 2,6, 11,2 Hz, 1H), 2,80-2,75 (m, 1H), 2,70-2,60 (m, 2H), 2,18-1,92 (m, 2H), 1,81-1,62 (m, 2H), 1,30 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Směs tetrahydroboritanu sodného (0,050 g, 1,32 mmol) a ethanolu (5 ml) se 10 minut míchá, načež se kněmu přidá l-(4-benzyloxy-3,5-difluorfenyl)-2-(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-on (0.55 g, 1,17 mmol ve 20 ml ethanolu). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě okolí. Vyloučená bílá pevná látka se shromáždí filtrací a vysuší. Získá se 0,34 g produktu. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku při 40 °C. zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu, oddělí se fáze a organická vrstva se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu (2,54 x 10,16 cm v hexanu) za použití 30% ethylacetátu v hexanu (300 ml), jako elučního činidla, čímž se získá 0,059 g produktu. Tímto postupem se celkem získá 0,399 g (73 %) (1R*,2R*)-1(4-benzyloxy-3,5-difluorfenyl)-2-(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-olu o teplotě tání 169 až 171 °C. Tento produkt je bez přečištění vhodný pro další použití.
NMR: δ 7,53-7,44 (m, 4H), 7,41-7,30 (m, 3H), 7,06(dlouhá řada spřažených t, J= 8,7 Hz, 2H), 6,92 (dlouhá řada spřažených d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,27 (s, 1H), 5,15 (s, 1H), 4,18 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 3,08 (dt, J = 2,3, 11,6 Hz, 1H), 2,71-2,68 (m, 2H), 2,59-2,48 (m, 2H), 2,26-2,01 (m, 2H), 1,83 (br d, J = 13,9 Hz, 2H), 1,57 (s, 1H), 0,85 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Produkt zvýše popsané reakce (0,34 g, 0,721 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (10 ml) a methanolu (10 ml). Ke vzniku roztoku se přidá mravenčan amonný (0,45 g, 7,14 mmol) a 10% palladium na uhlíku (0,19 g). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě okolí a přefiltruje přes infusoriovou hlinku. Filtrační vrstva se promyje ethanolem a vodou. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje, přičemž se nezíská žádný produkt. Filtrační vrstva, která obsahuje síran hořečnatý se rozpustí ve vodě a filtrací se oddělí šedá pevná látka. Tato látka se promyje vodou, vysuší na vzduchu a zváží (0,195 g). Poté se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu (2,54 x 10,16 cm), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 50% ethylacetátu v hexanu (100 ml) - žádný výsledek; za použití ethylacetátu (200 ml) - žádný výsledek; za použití 10% methanolu v ethylacetátu (200 ml) - žádný výsledek; za použití 25% methanolu v ethylacetátu (200 ml) a 50% methanolu v ethylacetátu (200 ml) se získá 0,097 g (36 %) (lR*,2R*)-l-(3,5-difluor-4hydroxyfenyl)-2-(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-ol ve formě bílé pevné látky. Tento produkt se převede na methansulfonátovou sůl tak, že se suspenduje v methanolu (10 ml) a ke vzniklé suspenzi se přidá methansulfonová kyselina (0,017 ml, 0,262 mmol). Výsledná směs se přefiltruje a zkoncentruje. Zbytek se překrystaluje ze směsi ethanolu a vody v poměru 9:1. Získá se methansulfonátová sůl ve formě krystalické bílé pevné látky (0,099 g) o teplotě tání 239 až 239,5 °C.
Analýza pro C20H22F3NO3.CH4SO3:
vypočteno: C 52,82, H 5,49, N 2,93 nalezeno:C 52,80, H 5,76, N 2,99
-23CZ 290988 B6
Příklad 11
Methansulfonát (1 R*,2R*)-l-(3,5-difluor-4-hydroxyfenyl)-2-(4-(4-trifluormethylfenyl)-4hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-olu
Směs 4-benzyloxy-3,5-difluor-a-brompropiofenonu (sloučenina z preparativního postupu 22, 1,14 g, 3,21 mmol), 4-(4-trifluormethylfenyl)-4-hydroxypiperidinu (0,87 g, 3,55 mmol) a triethylaminu (0,90 ml, 6,5 mmol) v ethanolu (25 ml) se 1,75 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a přes noc míchá při teplotě okolí. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje, Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu (2,54 x 10,16 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 15% ethylacetátu v hexanu (500 ml) - žádný výsledek; za použití 25% ethylacetátu v hexanu (250 ml) se získá 1,09 g (65%) l-(4-benzyloxy-3,5-difluorfenyl)-2-(4-(4-trifluormethylfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-onu ve formě světle oranžového oleje, který’je bez přečištění vhodný pro další použití.
NMR: δ 7,74 (dlouhý úsek spřažených d, J=9,4Hz, 2H), 7,61 (s, 4H), 7,48-7,34 (m, 5H),
5,32 (s, 2H), 4,03 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 2,95-2,83 (m, H), 2,67-2,62 (m, 2H), 2,16-1,98 (m, 2H), 1,81-1,67 (m, 2H), 1,57 (br s, 1H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Směs tetrahydroboritanu sodného (0,085 g, 2,25 mmol) a ethanolu (5 ml) se 10 minut míchá, načež se k ní přidá l-(4-benzyloxy-3,5-difluorfenyl)-2-(4-(4-trifluormethylfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-on (1,02 g, 1,96 mmol ve 30 ml ethanolu). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě okolí. Vysrážená bílá pevná látka se shromáždí filtrací a vysuší. Získá se 0,66 g (65 %) (lR*,2R*)-l-(4-benzyloxy-3,5-difluorfenyl)-2-(4-(4-trifluormethylfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-olu o teplotě tání 201 až 202 °C. Tento produkt je bez přečištění vhodný pro další použití.
Analýza pro C28H28F5NO3.0,25 H2O:
vypočteno: C 63,93, H 5,46, N 2,66 nalezeno: C 63,89, H 5,49, N 2,70
Produkt zvýše popsané reakce (0,60 g, 1,15 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (15 ml) a methanolu (15 ml). Ke vzniklému roztoku se přidá mravenčan amonný (0,73 g, 11,6 mmol) a 10% palladium na uhlíku (0,30 g). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě okolí a přefiltruje přes infusoriovou hlinku. Filtrační vrstva se promyje ethanolem a vodou. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se 0,517 g (lR’,2R*)-l-(3,5-difluor-4-hydroxyfenyl)-2-(4-(4-trifluormethylfenyl)-4-hydroxypipridin-l-yl)propan-l-olu ve formě bílé pevné látky. Vzorek tohoto produktu (0,50 g,
1,16 mmol) se převede na methansulfonátovou sůl tak, že se suspenduje v methanolu (15 ml) a ke vzniklé suspenzi se přidá methansulfonová kyselina (0,075 ml, 1,16 mmol). Výsledná směs se přefiltruje a zkoncentruje. Zbytek se překrystaluje ze směsi ethanolu a vody v poměru 9 : 1. Získá se methansulfonátová sůl ve formě chmýřovicí bílé pevné látky (0,475 g) o teplotě tání 218 až 219 °C.
Analýza pro C2iH22F5NO3.CH4SO3.0,75 H2O:
vypočteno: C 48,84, H 5,12, N 2,59 nalezeno: C 48,88, H 5,37, N 2,59
-24CZ 290988 B6
Příklad 12
Methansulfonát (lR*,2R*)-l-(3-fluor-4-hydroxyfenyl)-2-(4-(4-chlorfenyl)-4-hydrox.ypiperidin-l-yl)propan-l-olu
Směs 3-fluor-4-triizopropylsilyloxy-a-brompropiofenonu (sloučenina z preparativního postupu 11, 1,25 g, 3,10 mmol), 4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxypipridinu (1,0 g, 4,03 mmol) a triethylaminu (1,51 ml, 10,85 mmol) v ethanolu (25 ml) se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem vápenatým a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu (2,54 x 8,89 cm v 10% ethylacetátu v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití hexanu (150 ml) - žádný výsledek; za použití 10% ethylacetátu v hexanu (350 ml) - žádný výsledek; za použití 20% ethylacetátu v hexanu (300 ml) se získá 0,535 g (32 %) l-(3-fluor-4-triizopropylsilyloxyfenyl)-2-(4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-onu ve formě žluté olejovité pěny.
NMR: δ 7,87 (dd, J = 2, 11,5 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,5 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,5Hz, 2H), 6,95 (t, J = 8,5Hz, 1H), 4,07 (q, J = 7Hz, 1H), 2,95-2,78 (m, 2H),
2.78- 2,57 (m, 2H), 2,04 (sym m, 2H), 1,78-1,64 (m, 2H), 1,30 (d, J = 7Hz, 3H), 1,10 (d, J = 7Hz, 18H).
Směs tetrahydroboritanu sodného (0,032 g, 0,85 mmol) a ethanolu (5 ml) se 10 minut míchá, načež se k ní přidá l-(3-fluor-4-triizopropylsilyloxyfenyl)-2-(4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-on (0,454 g, 0,850 mmol v 10 ml ethanolu). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě okolí. Vyloučená bílá sraženina se shromáždí filtrací, čímž se získá 0,245 g (54 %) (1 R*,2R*)-l-(3-fluor-^—triizopropylsilyloxyfenyl)-2-(4—chlorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-olu.
NMR: δ 7,39 (ABq, Deltav,_3 = 35,2 Hz, J = 8,5 Hz, 4H), 7,06 (dd, J = 2, 11,5 Hz, 1H), 6,96-6,82 (m, 2H), 5,15 (s, 1H), 4,18 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,04 (dt, J = 2,5, 11,5 Hz, 1H),
2.78- 2,67 (m, 1H), 2,67-2,52 (m, 3H), 2,12 (sym m, 2H), 1,80 (deformovaný d, J = 14 Hz, 2H), 1,54 (s, 1H), 1,36-1,19 (m, 3H), 1,08 (d, J = 7 Hz, 18H), 0,80 (d, J = 6,5Hz, 3H). Získaný produkt také obsahuje asi 8 % erythro diastereomerů, ale pro další použití je vhodný bez přečištění.
Produkt zvýše popsané reakce (0,220 g, 0,41 mmol) se rozpustí vtetrahydrofuranu (10 ml). K výslednému roztoku se přidá tetrabutylamoniumfluorid (0,452 g, 0,45 mmol, 1M roztok v tetrahydrofuranu). Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě okolí a poté zkoncentruje. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem vápenatým a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (1.905 x 8,89 cm), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 5% ethylacetátu v hexanu (100 ml) - žádný výsledek; za použití 15% ethylacetátu v hexanu (200 ml) - žádný výsledek; za použití 25% ethylacetátu v hexanu (200 ml) - žádný výsledek; za použití 35% ethylacetátu v hexanu (200 ml) - žádný výsledek; za použití 35% ethylacetátu v hexanu (200 ml) se získá 0,106 g (68%) bílého pevného produktu. Tento produkt se suspenduje v methanolu (4 ml) a ke vzniklé suspenzi se přidá methansulfonová kyselina (0,018 ml, 0,28 mmol). Výsledná směs se přefiltruje, filtrát se zkoncentruje varem na objem 0,5 ml za přídavku několika kapek ethanolu a ochladí. Vyloučené bílé krystaly se shromáždí filtrací. Získá se 0,084 g (43 %) methansulfonátu (lR*,2R*)-l-(3-fluor-4-hydroxyfenyl)-2-(4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-olu o teplotě tání 233 až 235 °C.
-25CZ 290988 B6
Analýza pro C20H23CIFNO3.CH4SO3:
vypočteno: C 52,99, H 5,72, N 2,94 nalezeno: C 53,06, H 5,91, N 3,03
Příklad 13
Methansulfonát (lR*,2R*)-l-(3-fluor-4-hydroxyfenyl)-2-(4-(4-trifluormethylfenyl)-4hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-olu
Směs 3-fluor-4-triizopropylsilyloxy-a-brompropiofenonu (sloučenina z preparativního postupu 11, 1,35 g, 3,35 mmol), 4-(4-trifluormethylfenyl)-4-hydroxypiperidinu (1,15 g, 4,69 mmol) a triethylaminu (1,20 ml, 8,38 mmol) v ethanolu (25 ml) se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem vápenatým a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu (2,54 x 8,89 cm v 10% ethylacetátu v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití hexanu (150 ml) - žádný výsledek; za použití 10% ethylacetátu v hexanu (350 ml) - žádný výsledek; za použití 20% ethylacetátu v hexanu (350 ml) se získá 0,841 g (44 %) l-(3-fluor-4-triizopropylsilyloxyfenyl)-2-(4-(4-trifluormethylfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-onu ve formě žluté olejovité pěny.
NMR: δ 7,88 (dd, J = 2, 11,5 Hz, 1H), 7,80 (sym m, 1H), 7,60-7,57 (m, 4H), 6,95 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 4,08 (q, J = 7 Hz, 1H), 3,32 br m, 1H), 2,95-2,78 (m, 3H), 2,78-2,56 (m, 2H), 2,08 (sym m, 2H), 1,78-1,63 (m, 2H), 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 7 Hz, 18H).
Směs tetrahydroboritanu sodného (0,049 g, 1,30 mmol) a ethanolu (5 ml) se 10 minut míchá, načež se k ní přidá l-(3-fluor-4-triizopropylsilyloxyfenyl-2-(4-(4-trifluormethylfenyl)—4hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-on (0,738 g, 1,30 mmol v 10 ml ethanolu) plus 5 ml promývacího ethanolu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě okolí. Vyloučená bílá sraženina se shromáždí filtrací, čímž se získá 0,335 g (45%) (lR’,2R*)-l-(3-fluor-4-triizopropylsilyloxyfenyl)-2-(4-(4-trifluormethylfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-olu.
NMR: δ 7,63 (s, 4H), 7,07 (dd, J = 2,11,5 Hz, 1H), 6,98-6,84 (m, 2H), 5,13 (s, 1H), 4,20 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,06 (sym m, 1H), 2,81-2,71 (m, 1H), 2,70-2,50 (m, 3H), 2,15 (sym m, 2H), 1,81 (deformovaný d, J = 14 Hz, 2H), 1,59 (s, 1H), 1,33-1,19 (m, 3H), 1,08 (d, J = 7 Hz, 18H), 0,81 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Získaný produkt také obsahuje asi 7% erythro diastereomeru, ale pro další použití je vhodný bez přečištění.
Produkt zvýše popsané reakce (0,300 g, 0,527 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (10 ml). K výslednému roztoku se přidá tetrabutylamoniumfluorid (0,58 ml, 0,58 mmol, 1M roztok v tetrahydrofuranu). Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem vápenatým a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu (1,905 x 8,89 cm), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 5% ethylacetátu v hexanu (lOOml) - žádný výsledek; za použití 15% ethylacetátu v hexanu (200 ml) - žádný výsledek; za použití 25% ethylacetátu v hexanu (200 ml) - žádný výsledek; za použití 35% ethylacetátu v hexanu (350 ml) se získá 0,156 g (72%) bílého pevného produktu, tento produkt se suspenduje v methanolu (4 ml) a ke vzniklé suspenzi se přidá methansulfonová kyselina (0,025 ml, 0,38 mmol). Výsledná směs se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se překrystaluje z ethanolu. Získá se 0,085 g (32 %) methansulfonátu (lR*,2R’)-l-(3-fluor-4-hydroxyfenyl)-2(4-(4-trifluormethylfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-olu o teplotě tání 155 až 157 °C.
-26CZ 290988 B6
Analýza pro C21H23F4NO3.CH4SO3:
vypočteno: C 51,86, H 5,34, N 2,75 nalezeno: C 51,94, H 5,58, N 2,76
Příklad 14 (lR*,2R*)-4-{2-(3-(4-chlorfenylsulfanyl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl)-l-hydroxypropyl}-2methylfenol
Směs 3-methyl-4-triizopropylsilyloxy-a-brompropiofenonu (sloučenina z preparativního postupu 6, 1,25 g, 3,14 mmol), 3-(4-chlorfenylsulfanyl)-8-azabicyklo[3.2.1]oktanu (sloučenina z preparativního postupu 41, 1,11 g, 4,40 mmol) a triethylaminu (1,09 ml, 7,85 mmol) v ethanolu (17 ml) se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem vápenatým a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu (2,54 x 10,16 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití hexanu (150 ml) - žádný výsledek; za použití 5% ethylacetátu v hexanu (300 ml) se získá přední frakce, která se zahodí; za použití 10% ethylacetátu v hexanu (200 ml) a 20% ethylacetátu v hexanu (150 ml) se získá 1,325 g (74 %) l-(3-methyl4-triizopropylsilyloxyfenyl)-2-{3-(4-chlorfenylsulfanyl)-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-8-yl}propan-l-onu ve formě žlutého oleje, kterého se použije přímo v dalším stupni.
Směs tetrahydroboritanu sodného (0,082 g, 2,18 mmol) a ethanolu (10 ml) se 10 minut míchá, načež se k přidá l-(3-methyl^l-triizopropylsilyloxyfenyl)-2-{3-(4-chlorfenylsulfanyl)-8-azabicyklo[3.2.1]-oktan-8-yl}propan-l-on (1,247 g, 2,18 mmol v 5 ml ethanolu) plus 2 x 5 ml promývacího ethanolu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a zkoncentruje. Zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Fáze se oddělí, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (2,54 x 8,89 cm), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 10% ethylacetátu v hexanu (200 ml) - žádný výsledek; za použití 20% ethylacetátu v hexanu (500 ml) se získá 0,475 g (38 %) (lR*,2R*)-l-(3-methyl-4-triizopropylsilyloxyfenyl)-2-{3-(4chlorfenylsulfanyl-8-azabicyklo[3.2.1]-oktan-8-yl}propan-l-olu ve formě oleje.
NMR: δ 7,29 (ABq, Deltav^ = 23 Hz, J = 8,5Hz, 4H), 7,07 (d, J = 2Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,11 (br s, 1H), 4,00 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,42 brt s, 1H), 3,27 (sym m, 1H), 3,16 brs, 1H), 2,59 (symm, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,90-1,51 (m, 8H), 1,34-1,20 (m, 3H), 1,08 (d, J = 7 Hz, 18H), 0,79 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Získaný produkt rovněž obsahuje asi 10 % erythro diastereomerů, ale pro další použití je vhodný bez přečištění. Dále se při mžikové chromatografii na silikagelu za použití 25% ethylacetátu v hexanu (250 ml) a 30% ethylacetátu v hexanu (200 ml) získá 0,291 g erythro diastereomerů ve formě oleje.
Produkt zvýše popsané reakce (0,475 g, 0,828 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (14 ml). K výslednému roztoku se přidá tetrabutylamoniumfluorid (0,91 ml, 0,91 mmol, 1M roztok v tetrahydrofuranu). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí a zkoncentruje. Zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (1,905 x 6,35 cm), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 20% ethylacetátu v hexanu (150 ml) - žádný výsledek; za použití 30% ethylacetátu v hexanu (200 ml) a 40% ethylacetátu v hexanu (300 ml) se získá 0,183 g (52 %) (lR*,2R*)-4-{2-(3-(4-chlorfenyl
-27CZ 290988 B6 sulfanyl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl)-l-hydroxypropyl}-2-methylfenolu ve formě bílé pevné látky. Vzorek této látky má po překrystalování z ethylacetátu teplotu tání 168 až 169 °C.
NMR: δ 7,31 (ABq, Deltav,_3 = 19,5 Hz, J = 8,5Hz, 4H), 7,09 (d, J = 2Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,10 (br s, 2H), 4,02 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,45 (br s, 1H), 3.30 (symm, 1H), 3,22 (brs, 1H), 2,62 (sym m, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,92-1,68 (m, 5H), 1,68-1.55 (m, 3H), 0,82 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Příklad 15 (1 R*,2R*)-4-{ 2-(3-(4-chlorfenylsulfanyl)-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-8-yl)-l-hydroxypropyl }-
2,6-dimethylfenyl
Směs 3,5-dimethyl-4-triizopropylsilyloxy-a-brompropiofenonu (sloučenina z preparativního postupu 41, 1,3 g, 3,14 mmol), 3-(4-chlorfenylsulfanyl)-8-azabicyklo[3.2.1]oktanu (1,11 g,
4,40 mmol) a triethylaminu (1,09 ml, 7,85 mmol) v ethanolu (17 ml) se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem vápenatým a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu (2,54 x 10,16 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití hexanu (150 ml) - žádný výsledek; za použití 5% ethylacetátu v hexanu (300 ml) se získá přední frakce, která se zahodí; za použití 10% ethylacetátu v hexanu (200 ml) a 20% ethylacetátu v hexanu (150 ml) se získá 1,175 g (64 %) l-(3,5-dimethyl-4-triizopropylsilyloxyfenyl)-2-{3(4-chlorfenylsulfanyl)-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-8-yl}propan-l-onu ve formě žlutého oleje, kterého se použije přímo v dalším stupni.
Směs tetrahydroboritanu sodného (0,070 g, 1,86 mmol) a ethanolu (10 ml) se 10 minut míchá, načež se k ní přidá l-(3,5-dimethyl-4-triizopropylsilyloxyfenyl)-2-{3-(4-chlorfenylsulfanyl)- ;
8-azabicyklo[3.2.1]-oktan-8-yl}propan-l-on (1,09 g, 2,86 mmol v 5 ml ethanolu) plus 3 x 5 ml promývacího ethanolu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Vyloučená bílá sraženina se shromáždí a vysuší. Získá se 0,22 g erythro produktu (1R*2R*). Filtrát se zkoncentruje a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Fáze se oddělí, organická fáze se pomyje roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu (2,54 x 8,89 cm), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 10% ethylacetátu v hexanu (200 ml) - žádný výsledek; za použití 20% ethylacetátu v hexanu (500 ml) se získá 0,208 g (19%) (lR*,2R*)-l-ý3,5-dimethyl-4-triizopropylsilyloxyfenyl)-2-{3-(4-chlorfenylsulfanyl)-8-azabicyklo[3.2.1]-oktan-8-yl}propan-l-olu ve formě oleje.
NMR: δ 7,29 (ABq, Deltav,_3 = 22,5 Hz, J = 8,5Hz, 4H), 6,88 (s, 2H), 5,08 (brs, 1H), 3,98 (d,J = 7,5Hz, 1H), 3,41 (brs, 1H), 3,26(symm, 1H), 3,14(brs, 1H), 2,60 (symm, 1H), 2,22 (s, 6H), 1,90-1,50 (m, 8H), 1,34-1,20 (m, 3H), 1,08 (d, J 7 Hz, 18H), 0,80 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Získaný produkt rovněž obsahuje více než 10 % erythro diastereomeru, ale pro další použití je vhodný bez přečištění. Dále se při mžikové chromatografií na silikagelu za použití 20% ethylacetátu v hexanu (250 ml) získá 0,126 s erythro diastereomeru ve formě oleje. Celkový výtěžek erythro diastereomeru je tedy 0,346 g.
Produkt zvýše popsané reakce (0,196 g, 0,33 mmol) se rozpustí vtetrahydrofuranu (7 ml). K výslednému roztoku se přidá tetrabutylamoniumfluorid (0,37 ml, 0,37 mmol, 1M roztok v tetrahydrofuranu). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí a zkoncentruje. Zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu
-28CZ 290988 B6 (1,905 x 6,35 cm), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 20% ethylacetátu v hexanu (140 ml) - žádný výsledek; za použití 30% ethylacetátu v hexanu (200 ml) a 40% ethylacetátu v hexanu (75 ml) se získá 0,144 g (100 %) (1 R’,2R’)—4-{2-(3-(4-chlorfenylsulfanyl)-8azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl)-l-hydroxypropyl}-2,6-dimethylfenolu ve formě žlutého oleje. Vzorek této látky má po překrystalování z ethylacetátu teplotu tání 143 až 144,5 °C.
NMR: δ 7,31 (ABq, Deltav,_3 = 19,5 Hz, J = 8,5 Hz, 4H), 6,93 (s, 2H), 5,19 (brs, 1H), 4,59 (brs, 1H), 3,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,45 (brs, 1H), 3,29 (sym m, 1H), 3,22 (brs, 1H), 2,62 (sym m, 1H), 2,23 (s, 6H), 1,95-1,56 (m, 8H), 0,81 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Příklad 16 (3R ,4S )-6-Fluor-3-(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)chroman-4,7-diol
Směs 3,3-dibrom-6-fluor-7-benzyloxychroman-4-onu (sloučeniny z preparativního postupu 31, 0,91 g, 2,12 mmol), 4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidinu (0,83 g, 4,25 mmol) a triethylaminu (0,60 ml, 4,30 mmol) v acetonitrilu (30 ml) se míchá přes noc při teplotě okolí. Vyloučená žlutá sraženina se shromáždí filtrací a podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (2,54 x 10,16 cm v methylenchloridu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 2% methanolu v methylenchloridu (200 ml) - žádný výsledek; za použití 3% methanolu v methylenchloridu (100 ml) se získá 0,16 g (16 %) 7-benzyloxy-6-fluor-3-(4-(4-fluorfenyl)4-hydroxypiperidin-l-yl)chromen—4-onu, kterého se použije bez dalšího přečištění.
Směs tetrahydroboritanu sodného (0,13 g, 3,44 mmol) a ethanolu (5 ml) se 10 minut míchá, načež se k ní přidá 7-benzyloxy-6-fluor-3-(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)chromen-4-on (0,16g, 0,345 mmol v 10 ml ethanolu). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a poté rozloží vodou a vodná směs se zkoncentruje. Zbytek se trituruje s vodou a vodná směs se přefiltruje. Získá se 0,136 g bílé pevné látky, které se použije přímo v následujícím stupni.
Produkt zvýše popsané reakce (0,13 g, 0,28 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (6 ml) a methanolu (6 ml). Ke vzniklému roztoku se přidá mravenčan amonný (0,18 g, 2,85 mmol) a 10% palladium na uhlíku (0,09 g). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě okolí a poté přefiltruje přes infusoriovou hlinku. Filtrační vrstva se promyje methanolem. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se intenzivně míchá s vodným hydrogenuhličitanem. Vyloučená pevná látka (0,057 g) se shromáždí a překrystaluje z ethanolu. získá se 0,022 g (20 %) (3R*,4S*)-6fluor-3-(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)chroman^4,7-diolu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 160 až 161 °C.
NMR (DMSO-d6): δ 9,84 (br s, 1H), 7,50 (dd, J = 5,6, 8,9 Hz, 2H), 7,11 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 6,95 (d, J= 11,4 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,90 (brs, 1H), 4,86 (d, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,20 (dd, J = 2,3, 10,3 Hz, 1H), 4,02 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 2,95 (br d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,85 (br d, J= 10,9 Hz, 1H), 2,73-2,60 (m, 2H), 2,57-2,52 (m, 1H zčásti zakryto NMR rozpouštědlem), 1,96-1,86 (m, 2H), 1,56 (br d, J = 13,4 Hz, 2H).
Příklad 17 (3R*,4S*)-5-Brom-6-methyl-3-(4-(4-fluorfenyl)—4-hydroxypiperidin-l-yl)chroman-4,7-diol
Směs 3,3-dibrom-6-methyl-7-triizopropylsilyloxychroman-4-onu a 6-methyl-3,3,5-tribrom-
7-triizopropyloxychroman—4-onu (sloučeniny z preparativního postupu 34, 1,0 g), 4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidinu (0,60 ml, 4,30 mmol) v acetonitrilu (30 ml) se 30 minut míchá při teplotě okolí, vyloučená sraženina se shromáždí filtrací, čímž se získá 0,188 g 5-brom-6
-29CZ 290988 B6 methyl-7-triizopropylsilyloxy-3-(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)chromen-4-onu. Filtrát se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu (2,54 x 10,16 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 20% ethylacetátu v hexanu (100 ml) se získá 0,115 g 6-methyl-7-triizopropylsilyloxy-3-(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)chromen-4-onu ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 193 až 195 °C; za použití 20% ethylacetátu v hexanu (100 ml) a 40% ethylacetátu v hexanu (100 ml) se získá 0,07 g směsi; za použití 40% ethylacetátu v hexanu (100 ml) a 60% ethylacetátu v hexanu (400 ml) se získá 0,30 g 6-methyl-7-hydroxy-3-(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)chromen-4-onu.
Směs tetrahydroboritanu sodného (0,11 g, 2,91 mmol) a ethanolu (5 ml) se 10 minut míchá, načež se kní přidá 5-brom-6-methyl-7-triizopropylsilyloxy-3-(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)chromen-4-on (0,15 g, 0,285 mmol v 10 ml ethanolu a 5 ml tetrahydrofuranu). Reakční směs se míchá přes víkend při teplotě okolí, poté rozloží vodou a vodná směs se zkoncentruje. Zbytek se trituruje s vodou a vodná směs se přefiltruje. Získá se 0,14 g krémově zbarvené pevné látky, která se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (2,54 x 8,89 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 20% ethyacetátu v hexanu (200 ml) a 30% ethylacetátu v hexanu (100 ml) - žádný výsledek; za použití 30% ethylacetátu v hexanu (100 ml) a 50% ethylaceátu v hexanu (150 ml) se získá 0,094 g (63 %) (3R*,4S )-5brom-6-methyl-7-triizopropylsilyloxy-3-(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)chroman-4-olu ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 201 až 202,5 °C.
Analýza pro C30H43BrFNO4Si:
vypočteno: C 59,20, H 7,12, N 2,23 nalezeno: C 59,30, H 7,41, N 2,25
Produkt zvýše popsané reakce (0,09 g, 0,17 mmol) se rozpustí vtetrahydrofuranu (5 ml) a ke vzniku roztoku se přidá tetrabutylamoniumfluorid (0,175 ml, 0,175 mmol, 1M roztok v tetrahydrofuranu). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě okolí a poté zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (2,54 x 7,62 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 20% ethylacetátu v hexanu (200 ml) - žádný výsledek; za použití 40% ethylacetátu v hexanu (200 ml) - žádný výsledek; za použití 60% ethylacetátu v hexanu (100 ml) - žádný výsledek; za použití 60% ethylacetátu v hexanu (100 ml) se získá 0,045 g (71 %) (3R’,4S )-5-brom-6-methyl-3-(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)chroman-4,7-diolu ve formě lehké bílé pevné látky. Vzorek látky se překrystaluje ze směsi ethynolu a etheru, čímž se získá 0,035 g produktu o teplotě tání 195,5 až 196 °C.
Analýza pro C2iH23BrFNO4:
vypočteno: C 55,76, H 5,13, N 3,10 nalezeno: C 55,70, H 5,23, N 3,07
Příklad 18 (3R*,4S’)-6-Methyl-3-(4-(4-fluorfenyl}-4-hydroxypiperidin-l-yl)chroman-4,7-diol
Směs 6-methyl-7-hydroxy-3-(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)chromen-4-onu (sloučenina z příkladu 17, 0,30 g, 0,81 mmol), uhličitanu draselného (0,22 g, 1,59 mmol) a benzylbromidu (0,10 ml, 0,84 mmol) v acetonu se 6 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se za současného zahřívání, které napomáhá rozpouštění, rozdělí mezi směs ethylacetátu a tetrahydrofuranu v poměru 2:1a vodu. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Žlutý pevný zbytek se trituruje s etherem. Získá se 0,31 g (84 %) 7-benzyloxy-30CZ 290988 B6
6-methyl-3-(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)chromen-4-onu o teplotě tání 245 až
245,5 °C.
Analýza pro C28H26FNO4:
vypočteno: C 73,19, H 5,70, N 3,05 nalezeno: C 72,87, H 5,76, N 3,21
Směs tetrahydroboritanu sodného (0,25 g, 6,61 mmol) a ethanolu (5 ml) se 10 minut míchá, načež se k ní přidá 7-benzyloxy-6-methyl-3-(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)chromen—4-on (0,30 g, 0,653 mmol ve 20 ml ethanolu a 15 ml tetrahydrofuranu). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, načež se k ní přidá další tetrahydroboritan sodný (0,12 g) a v míchání se pokračuje přes víkend. Reakční směs se rozloží vodou a vodná směs se zkoncentruje. Zbytek se trituruje s vodou a vodná směs se přefiltruje. Získá se pevná látka, která je směsí 2 : 1 výchozí látky a požadovaného produktu. Tato směs se míchá s horkým ethanolem a ethanolická směs se přefiltruje. Oddělená pevná látka se zváží. Získá se 0,2 g čisté výchozí látky, kterou je možno znovu použít v tomto redukčním stupni. Ethanolický filtrát se zkoncentruje, čímž se získá 0,113 g (3R3,4S*)-4-benzyloxy-6-methyl-3-(4-(4-fluorfenyl)-4hydroxypiperidin-l-yl)-chroman-4-olu o teplotě tání 201 až 202 °C. Získaného produktu se použije přímo v dalším stupni.
Produkt zvýše popsané reakce (0,080 g, ,0173 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (3 ml) a ethanolu (3 ml). K výslednému roztoku se přidá mravenčan amonný (0,14 g, 2,22 mmol) a 10% palladium na uhlíku (0,06 g). Reakční směs se míchá přes víkend při teplotě místnosti a poté přefiltruje přes infusoriovou hlinku. Filtrační vrstva se promyje tetrahydrofuranem a ethanolem. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se trituruje s vodou. Oddělená pevná látka (0,045 g) se překrystaluje ze směsi ethanolu a etheru. Získá se 0,030 g (46 %) (3R*,4S*)-6-Methyl-3-(4(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)chroman-4,7-diolu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 173,5 až 174 °C.
NMR (DMSO-d6): δ 9,10 (s, 1H), 7,37-7,32 (m, 2H), 6,94 (t, J = 8,7Hz, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,55 (d, J = 4,3Hz, 1H), 4,43 (brs, 1H), 4,01 (d, J = 7,7Hz, 1H),
3,83 (t, J=10Hz, 1H), 2,81 (brd, J= 11,2 Hz, 1H), 2,69 (brd, J= 10,8 Hz, 1H), 2,55-2,43 (m, 2H), 1,85 (s, 3H), 1,79-1,71 (m, 2H), 1,40 (brd, J = 13,3 Hz, 2H).
Příklad 19 (3R*,4S*)-6,8-Dimethyl-3-(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)chroman^,7-diol
Směs 3,3-dibrom-6,8-dimethyl-7-triizopropylsilyIoxychroman-4-onu (sloučenina z preparativního postupu 28, 0,62 g, 1,22 mmol), 4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidinu (0,48 g, 2,46 mmol) a triethylaminu (0,68 ml, 4,88 mmol) v acetonitrilu (20 ml) se míchá přes noc při teplotě okolí. Reakční směs se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu (2,54x7,62 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 10% ethylacetátu v hexanu (250 ml) se získá 0,23 g 3-brom-6,8-diemthyl-7-triizopropylsilyloxychromen-4-onu a za použití 20% ethylacetátu v hexanu (250 ml) se získá 0,14 g (21 %) 6,8-dimethyi-7-triizopropylsilyloxy-3-(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)chromen-4-onu, kterého se použije bez dalšího přečištění.
Směs tetrahydroboritanu sodného (0,082 g, 2,17 mmol) a ethanolu (3 ml) se míchá 10 minut, načež se k ní přidá 6,8-dimethyl-7-triizopropylsilyloxy-3-(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)chromen-4-on (0,117 g, 0,217 mmol ve 12 ml ethanolu a 3 ml tetrahydrofuranu).
-31 CZ 290988 B6
Reakční směs se míchá přes noc při teplotě okolí, rozloží vodou a vodná směs se zkoncentruje. Zbytek se trituruje s vodou a přefiltruje. Získá se 0,110 g pevné látky, která se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu (2,54 x 10,16 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 25% ethylacetátu v hexanu (300 ml) žádný výsledek; za použití 25% ethylacetátu v hexanu (300 ml) se získá 0,064 g (54 %) (3R*,4S’)-6,8-dimethyl-7-triizopropylsilyloxy-3-(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)chroman-4-olu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 198 až 199 °C.
NMR: δ 7,46 (dd, J = 5,5, 8,5 Hz, 2H), 7,04 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,95 (s, 1H), 4,72 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,38 (dd, J = 2,9, 10,4 Hz, 1H), 4,06 (t, J= 10,5 Hz, 1H), 3,09 brd, J= 11,1 Hz, 1H), 2,80-2,68 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,11-2,02 (m, 4H), 1,90-1,76 (m, 3H), 1,38-1,21 (m, 3H),
1,12 (d,J = 7,1 Hz, 18H).
Produkt zvýše pospané reakce (0,060 g, 0,110 mmol) se rozpustí vtetrahydrofuranu (5 ml) a k roztoku se přidá tetrabutylamoniumfluorid (0,115 ml, 0,115 mmol, 1M roztok v tetrahydrofuranu). Reakční směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti a poté zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu (2,54 x cm v hexanu), přičemž eluce probíhá z následujícími výsledky: za použití 20% ethylacetátu v hexanu (200 ml) - žádný výsledek; za použití 50% ethylacetátu v hexanu (200 ml) - žádný výsledek; za použití 75% ethylacetátu v hexanu (400 ml) se získá bezbarvý olej, který ztuhne na (3R’,4S*)-6,8-dimethyl-3-(4-(4fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)chroman-4,7-diol ve formě bílé pevné látky (0,035 g, 81 %). vzorek této látky se překrystaluje ze směsi ethanolu a etheru, čímž se získá 0,016 g produktu ve dvou frakcích o teplotě tání 185,5 až 186 °C.
NMR (DMSO-d6): δ 8,17 (s, 1H), 7,52 (dd, J = 5,7, 8,7 Hz, 2H), 7,12 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 6,76 (s, 1H), 4,86 (s, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,29 (br d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,02 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 3,01 (brd, J= 10,7 Hz, 1H), 2,89 (brd, J= 12,4 Hz, 1H), 2,72-2,60 (m, 2H), 2,54-2,49 (m, 1H, zčásti zastíněno NMR rozpouštědlem), 2,08 (s, 3H), 1,97-1,89 (s s překrývajícím m, 5H), 1,58 (brd, J= 13 Hz,2H).
Příklad 20 (3R*,4S*)-6,8-Dimethyl-3-(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)chroman-4,7-diol
Směs 3-brom-6,8-dimethyl-7-triizopropylsilyloxychromen-4-on (sloučenina z příkladu 19, 0,23 g, 0,54 mmol), 4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidinu (0,22 g, 1,12 mmol) a triethylaminu (0,3 ml, 2,15 mmol) v acetonitrilu (15 ml) se míchá přes víkend při teplotě místnosti, vyloučená sraženina se shromáždí a propláchne vodou a etherem. Získaná pevná látka se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu (2,54 x 10,16 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 10% ethylacetátu v hexanu (lOOml) - žádný výsledek; za použití 25% ethylacetátu v hexanu (200 ml) se získá 0,065 g (22 %) 6,8-dimethyl-7-triizopropylsilyloxy-3-(4-(4-fluorfenyl)-4—hydroxypiperidin-l-yl)chromen-4-onu o teplotě tání 226,5 až 227 °C.
Analýza pro C31H42FNO4S1:
vypočteno: C 68,98, H 7,84, N 2,59 nalezeno: C 69,00, H 7,94, N 2,37
Získaný produkt je identický s produktem izolovaným v prvním stupni příkladu 19 a převede se na sloučeninu uvedenou v nadpisu způsobem popsaným v příkladu 19.
-32CZ 290988 B6
Příklad 21 (lR*,2R*)-l-(4-Hydroxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)propan-l-ol
Směs 4-benzyloxy-a-brom-3-methoxypropiofenonu (sloučenina z preparativního postupu 46, 1,00 g, 2,86 mmol) a triethylaminu (0,80 ml, 5,74 mmol) v ethanolu (30 ml) se 3.5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatý m a zkoncentruje. Získá se 1,25 g (98 %) l-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-hydroxy—4-fenylpiperidin-l-yl)propan-l-onu ve formě světlé oranžové pěny. Získaný produkt je bez přečištění vhodný pro další použití.
NMR: δ (dd, J = 2, 8,4 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,49-7,23 (m, 10H), 6,89 (d. J = 8,4 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,16-4,11 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,94-2,62 (m, 4H), 2,13 (dq, J = 4.3, 12,7 Hz, 2H), 1,78-1,69 (m, H), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Směs tetrahydroboritanu sodného (0,10 g, 2,64 mmol) a ethanolu (5 ml) se 10 minut míchá, načež se k přidá l-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)propan-l-on (1,13 g, 2,54 mmol, ve 25 ml ethanolu). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě okolí a rozloží se vodou. Vodná směs se zkoncentruje za sníženého tlaku při 40 °C. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se 1,16 g surového produktu, jako směs 1R,2R a (1R2S ) izomeru v poměru 5 : 1. Tato směs se překrystaluje ze směsi ethanolu, etheru a hexanů a poté ze směsi ethanolu a etheru, čímž se získá 0,47 g (41 %) (1R ,2R )-l-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-hydroxy^l-fenylpiperidin-l-yl)propan-lolu o teplotě tání 131 až 132 °C.
Analýza pro C28H33NO4:
vypočteno: C 75,14, H 7,43, N 3,13 nalezeno: C 75,50, H 7,33, N 3,25
Směs produktu zvýše popsané reakce (0,40 g, 0,89 mmol) a 10% palladia na uhlíku (0,080 g) v methanolu (25 ml) a kyseliny octové (0,5 ml) se hydrogenuje za tlaku 343,5 kPa (počáteční tlak) 5,5 hodiny při teplotě místnosti. Vzniklá směs se přefiltruje přes infusoriovou hlinku a filtrační vrstva se promyje methanolem. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Výsledná světle žlutá pěna se překrystaluje z ethanolu. Získá se 0,195 g (61 %) (lR*,2R*)-l-(4-Hydroxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)propan-l-olu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 187,5 až 188 °C.
Analýza pro C21H27NO4:
vypočteno: C 70,56, H 7,61, N 3,92 nalezeno: C 70,44, H 8,00, N 3,78
Příklad 22 (lR*,2R*)-l-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)propan-l-ol
Směs 2-brom-l-(2,2-difenylbenzo(l,3)dioxol-5-yl)propan-l-onu (sloučenina z preparativního postupu 43, 2,00 g, 4,89 mmol), 4-hydroxy-4-fenylpiperidinu (0,90 g, 5,08 mmol) a triethylaminu (1,40 ml, 10,04 mmol) v ethanolu (50 ml) se přes noc zahřívá ke zpětnému toku.
-33CZ 290988 B6
Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ether a vodu. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografíi na silikagelu (5,08x12,7 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 20% ethylacetát v hexanu (500 ml) se získá přední frakce (neváženo); za použití 50% ethylacetátu v hexanu (500 ml) se získá 1,76g (71%) l-(2,2-difenylbenzo(l,3)dioxol-5-yl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-lyl)propan-l-onu ve formě světle zlatohnědé pěny, která je bez přečištění vhodná pro další použití.
NMR: δ 7,81 (dd, J= 1,7, 8,3 Hz, 1H), 7,70 (d, J = l,6Hz, 1H), 7,64-7,13 (m, 15H), 6,92 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,07 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 3,39-3,27-(m, 1H), 2,94-2,59 (m, 3H), 2,30-2,59 (m, 3H), 2,30-2,04 (m, 2H), 1,74 (br t, J = 13,2 Hz, 2H), 1,30 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Směs tetrahydroboritanu sodného (0,15 g, 3,97 mmol) a ethanolu (5 ml) se 10 minut míchá, načež se kní přidá l-(2,2-difenylbenzo(l,3)dioxol-5-yl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-lyl)propan-l-on (1,70 g, 3,36 mmol ve 20 ml ethanolu). Reakční směs se míchá přes víkend při teplotě okolí. Bílá sraženina se shromáždí, promyje ethanolem a etherem a vysuší na vzduchu. Získá se 1,35 g surového produktu, který se překrystaluje ze směsi ethanolu, etheru a hexanu a poté ze směsi ethanolu, ethylacetátu a methylenchloridu. Získá se 1,05 g (61 %) (IR ,2R )-l(2,2-difenylbenzo(l,3)dioxol-5-yl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)propan-l-olu o teplotě 224 až 224,5 °C.
Analýza pro C33H33NO4:
vypočteno: C 78,08, H 6,55, N 2,76 nalezeno: C 78,16, H 6,46, N 2,72
Směs produktu ze shora popsané reakce (1,00 g, 1,97 mmol) a 10% palladia na uhlíku (0,175 g) v methanolu (50 ml) a kyseliny octové (1,0 ml) se hydrogenuje za tlaku 343,5 kPa (počáteční tlak) 5 hodin při teplotě místnosti. Ke směsi se přidá další katalyzátor (0,18 g) a v hydrogenaci se pokračuje přes noc. Vzniklá směs se přefiltruje přes infusoriovou hlinku a filtrační vrstva se promyje methanolem. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu a vzniklá směs se 1 hodinu intenzivně míchá. Fáze se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2x). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Zbytek se podrobí mžikové chromatografíi na silikagelu (2,54 x 10,16 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 20% ethylacetátu v hexanu (500 ml) - žádný výsledek; za použití 10% methanolu v ethylacetátu (250 ml), 20% methanolu v ethylacetátu (250 ml) a 50% methanolu v ethylacetátu (250 ml) se získá 0,51 g (75 %) světle žlutozelené pevné látky. Tato látka se překrystaluje z ethanolu. Získá se (lR*,2R’)-l-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)propan-l-ol ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 167 až 168 °C.
Analýza pro C20H25NO4.0,5 C2H6O:
vypočteno: C 68,83, H 7,70, N 3,82 nalezeno: C 68,78, H 8,05, N 3,70
Příklad 23
Methansulfonát (lR*,2R*)-l-(3-fluor-4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)propan-l-olu
Směs 3-fluor-4-triizopropylsilyloxy-a-brompropiofenonu (2,0 g, 4,96 mmol), 4-hydroxy-4fenylpiperidinu (1,1 g, 6,2 mmol) a triethylaminu (0,9 ml, 6,5 mmol) v ethanolu (25 ml) se
-34CZ 290988 B6
6,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (2,54 x 15,24 cm v hexanu) za použití 15% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 1,82 g (73%) l-(3-fluor-4-triizopropylsilyloxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4fenylpiperidin-l-yl)propan-l-onu ve formě žlutého oleje.
NMR: δ 7,91 (dd, J = 2, 12 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 2,5, 8,5 Hz, 1H), 7,51-7,47 (m, 2H), 7,39-7,26 (m, 3H), 6,98 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 4,07 (q, J = 7 Hz, 1H), 2,29-2,84 (m, 2H). 2.69-2,64 (m, 2H), 2,23-1,95 (m, 2H), 1,82-1,70 (m, 2H), 1,38-1,22 (m, 6H), 1,12 (d, J = 7 Hz, 18H).
Směs tetrahydroboritanu sodného (0,12 g, 3,17 mmol) a ethanolu (5 ml) se 10 minut míchá, načež se k ní přidá l-(3-fluor-4-triizopropylsilyloxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-lyl)propan-l-on (1,41 g, 2,82 mmol ve 25 ml ethanolu). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě okolí a vyloučená sraženina se shromáždí filtrací. Získá se 0,14 g (10 %) (IR ,2R*)-l-(3fluor-4-triizopropylsilyloxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)propan-l-olu o teplotě tání 140 až 141 °C.
Analýza pro C29H44FNO3SÍ:
vypočteno: C 69,42, H 8,84, N 2,79 nalezeno: C 69,30, H 9,06, N 2,84
Filtrát se rozloží vodou a vodná směs se míchá přes noc. Vyloučená sraženina se shromáždí, promyje vodou, vysuší na vzduchu a získaná látka (1,5 g) se překrystaluje z ethanolu. Získá se dalších 0,72 g produktu. Celkový výtěžek je 0,86 g (61 %).
Produkt ze shora popsané reakce (0,72 g, 1,43 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (10 ml) a k roztoku se přidá tetrabutylamoniumfluorid (1,45 ml, 1,45 mmol, 1M roztok v tetrahydrofuranu). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě okolí a poté zkoncentruje. Ke zbytku se přidá ether a voda a vzniklá směs se intenzivně míchá. Vyloučená bílá pevná látka se shromáždí a vysuší na vzduchu. Získá se 0,5 g volné báze. Tato látka se vyjme do ethanolu a ke vzniklému roztoku se přidá methansulfonová kyselina (0,093 ml, 1,43 mmol). Výsledná směs ze zkoncentruje a zbytek se překrystaluje z ethanolu. Získá se 0,476 g (75 %) methansulfonátu (lR’,2R*)-l-(3-fluor-4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)propan-l-olu o teplotě tání 198,5 až 199,5 °C.
Analýza pro C20H24FNO3.CH4SO3:
vypočteno: C 57,13, H6,39, N 3,17 nalezeno: C 57,02, H 6,45, N 3,33.
Příklad 24
Methansulfonát (lR‘,2R*)-l-(3,5-difluor-4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-lyl)propan-l-olu
Směs 3,5-difluor-4-triizopropalsilyloxy-a-brompropiofenonu (2,46 g, 5,84 mmol), 4-hydroxy4-fenylpiperidinu (155 g, 8,74 mmol) a triethylaminu (1,6 ml, 11,5 mmol) v ethanolu (50 ml) se přes noc zahřívá ke zpětnému toku. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (2,54x12,7 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 10% ethylacetátu v hexanu (250 ml) - žádný výsledek; za použití 10% ethylacetátu
-35CZ 290988 B6 v hexanu (250 ml) a 20% ethylacetátu v hexanu (250 ml) se získá 1,41 g (47 %) l-(3,5-difluor4-triizopropylsilyloxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)propan-l-onu ve formě oranžového oleje,
NMR: δ 7,73 (dlouhá řada spřažených d, J = 9Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,5Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,27-7,21 (m, 1H), 4,00 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 2,91 (dt, J = 2,5,13 Hz, 1H), 2,79-2,76 (m, 1H), 2,69-2,60 (m, 2H), 2,19-1,93 (m, 3H), 1,80-1,67 (m, 3H), 1,39-1,27 (m, 6H), 1,10 (d, J = 7 Hz, 18H).
Směs tetrahydroboritanu sodného (0,16 g, 4,23 mmol) a ethanolu (5 ml) se 10 minut míchá, načež se k přidá l-(3,5-difluor-4-triizopropylsilyloxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-lyl)propan-l-on (1,40 g, 2,86 mmol ve 20 ml ethanolu. Reakční směs se míchá 3 dny při teplotě okolí a poté rozloží vodou. Vodná směs se míchá 4 hodiny, vyloučená bílá sraženina se shromáždí filtrací a překrystaluje z ethanolu. Získá se 0,46 g (32 %) (lR*,2R*)-l-(3,5-difluor-4triizopropylsilyloxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)propan-l-olu.
NMR: δ (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 7,5 Hz, J = 8,5 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 9Hz, 2H), 5,28 (s, 1H), 4,18(d, J = 9,5Hz, 1H), 3,10 (dt, J = 2,2, 11,7 Hz, 1H), 2,73-2,69 (m, 2H), 2,62-2,51 (m, 2H), 2,30-2,06 (m, 2H), 1,90-1,83 (m, 2H), 1,36-1,20 (m, 3H), 1,10 (d, J = 7 Hz, 18H), 0,85 (d, J = 6,7 Hz, 3H)
Analýza pro C29H43F2NO3S1:
vypočteno: C 67,02, H 8,34, N 2,69 nalezeno: C 66,77, H 8,58, N 2,71
Produkt ze shora popsané reakce (0,398 g, 0,81 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (13 ml) a k roztoku se přidá tetzrabutylamoniumfluorid (0,89 ml, 0,89 mmol, 1M roztok v tetrahydrofuranu). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě okolí a poté zkoncentruje. Ke zbytku se přidá několik nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a rozpouštědlo se odstraní pod proudem dusíku. Zbytek se míchá s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu a ethylacetátem. Vyloučená bílá pevná sraženina se shromáždí a promyje vodou a ethylacetátem a poté vysuší. Získá se 0,185 g volné báze. 0,150 g volné báze se suspenduje v methanolu a k suspenzi se přidá methansulfonová kyselina (0,027 ml, 0,417 mmol). Vzniklá směs se přefiltruje a zkoncentruje za varu na objem 0,5 ml za přidání ethylacetátu (2 ml). Reakční směs se ochladí a trituruje. Vyloučené bílé krystaly se shromáždí filtrací. Získá se 0,173 g (91 %) methansulfonátu (lR*,2R*)-l-(3,5-difluor-4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)propan-l-olu o teplotě tání 216 až 218 °C.
Analýza pro C20H23F2NO3.CH4SO3:
vypočteno: C 54,89, H 5,92, N 3,05 nalezeno: C 54,70, H 5,90, N 2,91.
Příklad 25
Methansulfonát (1 R*,2R*)-l-(3-methyl-4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-lyl)propan-l-olu
Směs 4-benzyloxy-3-methyl-a-brompropiofenonu (2,48 g, 7,45 mmol), 4-hydroxy-4-fenylpiperidinu (1,1 g, 6,21 mmol) a triethylaminu (2,08 ml, 14,9 mmol) v ethanolu (17 ml) se 6 hodin vaří pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii
-36CZ 290988 B6 na silikagelu (2,54 x 10,16 cm v 10% ethyl- acetátu v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 10% ethylacetátu v hexanu (500 ml) - žádný výsledek; za použití 20% ethylacetátu v hexanu (250 ml) - žádný výsledek; za použití 50% ethylacetátu v hexanu (400 ml) se získá 2,14 g surového produktu. Surový produkt se překrystaluje ze směsi etheru a hexanů, čímž se získá 1,41 g (53 %) l-(4-benzyloxy-3-methylfenyl)-2-(4-hydroxy-4fenylpiperidin-l-yl)propan-l-onu ve formě pevné látky o teplotě tání 98 až 99 °C.
NMR: δ 8,02 (dd, J = 2, 8,5 Hz, 1H), 7,97 (d, J=l,5Hz, 1H), 7,53-7,20 (m, 10H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,14 (q, J = 7 Hz, 1H), 2,95-2,75 (m, 3H), 2,64 (dt, J = 2,5, 12 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,22-2,02 (m, 2H), 1,82-1,70 (m, 2H), 1,55 (br s, 1H), 1,33 (d, J = 7 Hz, 3H).
Směs lithiumaluminiumhydridu (0,246 g, 6,48 mmol) a tetrahydrofuranu (45 ml) se ochladí na 0 °C přidá se kní v jedné dávce l-(4-benzyloxy-3-methylfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)propan-l-on (1,39 g, 3,24 mmol) ve formě pevné látky. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu okolí, přes noc míchá a opatrně rozloží vodou (0,467 ml). Vodná směs se míchá 4 hodiny. Výsledná suspenze se vysuší síranem sodným, přefiltruje přes infusoriovou hlinku a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu (2,54 x 7,62 cm ve 20% ethylacetátu v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 20% ethylacetátu v hexanu (150 ml) - žádný výsledek; za použití 30% ethylacetátu v hexanu (250 ml) a 40% ethylacetátu v hexanu (250 ml) se získá 0,701 g (50 %) (lR*,2R*)-l-(4-benzyloxy-3-methylfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)propan-l-olu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 162 až 163 °C.
NMR: δ 7,53-7,26 (m, 10H), 7,17 (brd, 1H), 7,11 (brd, J = 8,5 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,5Hz, 2H), 5.23 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,21 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,08 (sym. m, 1H), 2,83-2,56 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 2,28-2,05 (m, 2H), 1,84 (br d, J = 13,5 Hz, 2H), 1,54 (s, 1H), 0,82 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Produkt ze shora popsané reakce (0,69 g, 1,6 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (30 ml) a methanolu (30 ml). K roztoku se přidá mravenčan amonný (1,0 g, 16 mmol) a 10% palladium na uhlíku (0,15 g). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě okolí a přefiltruje přes infusoriovou hlinku. Filtrační vrstva se promyje ethanolem a vodou. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se míchá s ethylacetátem a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu. Vyloučená pevná sraženina se shromáždí, promyje ethere, a vysuší na vzduchu. Získá se 0,611 g (100%) (1 R’,2R’)-1 -(4-hydroxy-3-methylfenyl)-2-(4-hydroxyY-fenylpiperidin-l-yl)propan-l-olu ve formě bílé pevné látky. Tato pevná látka se chromatografuje na silikagelu (2,54 x 7,62 cm v 50% ethylacetátu v hexanu) za použití gradientu od 50% ethylacetátu v hexanu do 20% methanolu v ethylacetátu, jako elučního činidla. Frakce produktu se spojí a zkoncentrují. Zbytek se překrystaluje z nitromethanu, čímž se získá 0,063 g (11,5 %) produktu ve formě čisté volné báze.
Analýza pro C2iH27NO3:
vypočteno: C 73,87, H 7,97, N 4,10 nalezeno: C 73,60, H 8,21, N 4,22
Tento produkt se převede na methansulfonátovou sůl tak, že se suspenduje v methanolu (několik kapek) a k suspenzi se přidá methansulfonová kyselina (0,010 ml, 0,152 mmol). Vzniklá směs se zředí izopropylalkoholem (1 ml), zředěná směs se varem zkoncentruje na objem asi 0,25 ml a ochladí. Vyloučené krystaly se shromáždí, čímž se získá methansulfonátová sůl ve formě krystalické bílé pevné látky (0,053 g) o teplotě tání 196 až 197 °C.
-37CZ 290988 B6
Příklad 26
Methansulfonát (1 R’,2R*)-l-(3,5-dimethyM-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin- l-yl)propan-l-olu
Směs 4-benzyloxy-3,5-dimethyl-a-brompropiofenonu (2,59 g, 7,45 mmol), 4-hydroxy-4fenylpiperidinu (1,1 g, 6,21 mmol) a triethylaminu (2,08 ml, 14,9 mmol) v ethanolu (15 ml) se 6 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu (2,54 x 8,89 cm v 10% ethylacetátu v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 10% ethylacetátu v hexanu (500 ml) - žádný výsledek; za použití 20% ethylacetátu v hexanu (250 ml) - žádný výsledek, za použití 50% ethylacetátu v hexanu (400 ml) se získá 2,16 g (79 %) l-(4-benzyloxy-3,5-dimethylfenyl)-2-(4-hydroxy-4fenylpiperidin-l-yl)propan-l-onu v formě oranžové pěny.
NMR: δ 7,82 (s, 2H), 7,55-7,21 (m, 10H), 4,87 (s, 2H), 4,17 (q, J = 7Hz, 1H), 2,93-2,78 (m,3H), 2,66 (dt, J =3,12 Hz, 1H) 2,35 (s, 6H), 2,26-2,04 (m, 2H), 1,95-1,69 (m, 3H), 1,34 (d, J = 7 Hz, 3H).
Získaný produkt obsahuje asi 15% neidentifikované nečistoty, pro další použití je však vhodný bez přečištění.
Směs lithiumaluminiumhydridu (0,257 g, 6,77 mmol) a tetrahydrofuranu (45 ml) se ochladí na 0 °C a ke vzniklé směsi se v jedné dávce přidá l-(4-benzyloxy-3,5-dimethylfenyl)-2-(4hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)propan-l-on (1,50 g, 3,38 mmol). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu okolí, přes noc míchá, opatrně rozloží vodou (0,487 ml) a míchá 4 hodiny. Vzniklá suspenze se vysuší síranem sodným, překrystaluje filtruje přes infusoriovou hlinku a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu (2,54 x 7,62 cm v 20% ethylacetátu v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 20% ethylacetátu v hexanu (100 ml) - žádný výsledek; za použití 20% ethylacetátu v hexanu (100 ml) a 30% ethylacetátu v hexanu (250 ml) se získá 1,32 g (66 %) (lR*,2R*)-l-(4-benzyloxy-3,5-dimethylfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)propan-l-olu ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 133 až 135 °C.
NMR: δ 7,54-7,48 (m, 4H), 7,47-7,25 (m, 6H), 7,02 (s, 2H), 5,23 (s, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,19 (d, J = 9,5Hz, 1H), 3,09 (symm, 1H), 2,81-2,59 (dm, 4H), 2,29 (s, 6H), 1,30-2,25 (m, 2H), 1,85 (br d, J = 13,5 Hz, 2H), 1,54 (s, 1H), 0,84 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Produkt zvýše uvedené reakce (1,30 g, 2,92 mmol) se rozpustí vtetrahydrofuranu (50 ml) a methanolu (50 ml) a k výslednému roztoku se přidá mravenčan amonný (1,8 g, 29 mmol) a 10% palladium na uhlíku (0,3 g). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě okolí a poté přefiltruje přes infusoriovou hlinku. Filtrační vrstva se promyje ethanolem a vodou. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se rozdělí mezi chloroform, nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu a malé množství acetonu. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Získá se 0,886 g (86 %) (lR‘,2R*)-l-(3,5-dimethyl-4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)propan-l-olu ve formě bílé pevné látky. Tento produkt se převede na methansulfonátovou sůl tak, že se suspenduje v methanolu (několik mililitrů) a ke vzniklé suspenzi se přidá methansulfonová kyselina (0,163 ml, 2,52 mmol). Výsledná směs se zkoncentruje a zbytek se trituruje s etherem. Vyloučená pevná látka se překrystaluje z izopropylalkoholu. Získá se 0,273 g (24 %) methansulfonátové soli o teplotě tání 203 až 204 °C.
-38CZ 290988 B6
Analýza pro C22H29NO3.CH4SO3.0,5H2O:
vypočteno: C 59,98, H 7,44, N 3,04 nalezeno: C 60,10, H 7,63, N 3,13
Příklad 27 (lR,2R)-l-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)propan-l-ol a (1 S,2S)-l-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4~fenylpiperidin-l-yl)propan-l-ol
Produkt z příkladu 21 se rozpustí v ethanolu a rozdělí na enantiomery vysokotlakou kapalinovou chromatografií za následujících podmínek: sloupec Chiralcel OD; mobilní fáze: 25% ethanolu/75 % hexanu; teplota okolí (asi 22 °C), detekce UV při asi 215 nm. Za těchto podmínek se (lR,2R)-l-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)propan-l-ol eluuje při retenční době asi 9,12 minuty a (lS,2S)-l-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)-2-(4hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)-propan-l-ol se eluuje s retenční dobou asi 16,26 minuty.
Preparativní postup 1
4-Propionyl-2-methylfenol
Směs 2-methylfenolu (10,48 g, 96,91 mmol), propionové kyseliny (5,23 ml, 97,88 mmol) a trifluormethansulfonové kyseliny (50 g) se 30 hodin zahřívá na 80 °C. reakční směs se ochladí, nalije na led a vodná směs se extrahuje chloroform. Organická fáze se oddělí a promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu a roztokem chloridu sodného, vysuší, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Hnědý pevný zbytek se podrobí destilaci za tlaku 0,2 kPa. Získají se dvě frakce: při 25 až 150 °C se získá přední frakce, která se zahodí a při 160 °C se získá frakce, která obsahuje 5,58 g (35 %) 4-propionyl-2-methylfenolu ve formě bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 83 až 85 °C.
NMR: δ 7,81 (d, J=l,5Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 2, 8,5 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 2,98 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Preparativní postup 2
4-Propionyl-2-methylfenol
Ke směsi chloridu hlinitého (51,8 g, 0,388 mol) a methylenchloridu (140 ml) se přidá propionylchlorid (11,25 ml, 0,129 mol) a poté 2-methylfenol (7,0 g, 64,73 mmol v methylenchloridu (25 ml plus 10 ml na opláchnutí), vzniklá směs se míchá 2 hodiny při teplotě okolí a poté nalije na led. Fáze se oddělí a organická fáze se promyje vodným hydrogenuhličitanem a roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem vápenatým a zkoncentruje na silikagelu. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (8,89 x 7,62 cm), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití hexanu (200 ml) - žádný výsledek, za použití 4% ethylacetátu v hexanu (1000 ml) - žádný výsledek, za použití 8% ethylacetátu v hexanu (2000 ml) se získá 8,17 g 4-propionyl-2-methylfenylpropionátu ve formě světle žlutého oleje.
NMR: δ 7,86 (s, 1H), 7,82 )dd, J = 2, 8,6 Hz, 1H), 2,98 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,65 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,30 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Produkt z výše uvedené reakce (7,61 g, 34,57 mmol) se přidá ke směsi methanolu (100 ml), vody (100 ml) a hydroxidu draselného (3,88 g, 68,14 mmol). Výsledná směs se 1,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a za sníženého tlaku se z ní odstraní methanol. Zbytek se okyselí 6N kyselinou chlorovodíkovou. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. takto získaná organická vrstva se
-39CZ 290988 B6 promyje vodným hydrogenuhličitanem a roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Získá se 5,29 g (93 %) 4-propionyl-2-methylfenolu ve formě bílé krystalické látky, která je identická s látkou získanou podle preparativního postupu 1.
Preparativní postup 3
4-triizopropylsilyloxy-3-methylpropiofenon
Ke směsi 4-propionyl-3-methylfenolu (sloučenina z preparativního postupu 1 a 2, 5,19 g, 31,63 mmol) a imidazolu (4,31 g, 63,26 mmol) v dimethylformamidu (35 ml) se přidá triizopropylsilylchlorid (7,44 ml, 34,79 mmol v 15 ml dimethylformamidu plus 2 ml na opláchnutí). Reakční směs se míchá 15 hodin při teplotě okolí a poté nalije na směs ledu a IN vodného chloridu lithného. Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické fáze se promyjí IN chloridem lithným a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem vápenatým a zkoncentrují. Získá se 9,61 g (95%) 4-triizopropylsilyloxy-3-methylpropiofenonu ve formě žlutého oleje, který, ačkoliv podle NMR obsahuje malé množství silylové nečistoty, je bez přečištění vhodný pro další použití.
NMR: δ 7,80 (d, J= 2 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 2,5, 8,5 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 2,94 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,33 (sym m, 3H), 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 7 Hz, 18H).
Preparativní postup 4
4-Benzyloxy-3-methylpropiofenon
Směs benzylbromidu (4,44 ml, 37,34 mmol), uhličitanu draselného (9,38 g, 67,88 mmol) a 4-propionyl-2-methylfenolu (sloučenina z preparativních příkladů 1 a 2, 5,57 g, 33,94 mmol) v acetonu (100 ml) se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi vodu a methylenchlorid. Fáze se oddělí a organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem vápenatým a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu (5,08 x 10,16 cm), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 5% ethylacetátu v hexanu (300 ml) se získá přední frakce, která se zahodí, za použití 5% ethylacetátu v hexanu (500 ml) a 10% ethylacetátu v hexanu (600 ml) se získá 8,03 g (93 %) 4-benzyloxy-3-methylpropiofenonu ve formě bílé krystalické pevné látky.
NMR: δ 7,83-7,8 (m, 2H), 7,48-7,31 (m, 5H), 6,89 (d, J = 9Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 2,94 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Tato látka je bez přečištění vhodná pro další použití.
Preparativní postup 5
4-Benzyloxy-3-methyl-a-brompropiofenon
Ke směsi 4-benzyloxy-3-methylpropiofenonu (sloučenina z preparativního postupu 4, 7,89 g, 31,06 mmol) v tetrachlormethanu (80 ml) se přikape brom (1,63 ml, 31,68 mmol ve 20 ml tetrachlormethanu plus 5 ml téhož rozpouštědla na opláchnutí), přičemž zabarvení bromu v kontaktu s roztokem téměř vymizí. Reakční směs se míchá 15 minut při teplotě okolí, načež se k ní přidá vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a v míchání se pokračuje dalších 30 minut. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje vodným hydrogenuhličitanovým roztokem a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem vápenatým a zkoncentruje. Získá se 10,29 g (99,5 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle zlatohnědé pevné látky o teplotě tání 88,5 až 89,5 °C, která je bez přečištění vhodná pro další použití.
-40CZ 290988 B6
Preparativní postup 6
4-Triizopropylsilyloxy-3-methyl-a-brompropiofenon
K roztoku 4-triizopropylsilyloxy-3-methylpropiofenonu (sloučenina z preparativního postupu 3, 9,35 g, 29,19 mmol) v tetrachlormethanu (100 ml) se přikape brom (1,53 ml, 29,77 mmol v 20 ml tetrachlormethanu), přičemž zabarvení bromu v kontaktu s reakčním roztokem téměř vymizí. Reakční směs se míchá 15 minut při teplotě okolí, načež se kní přidá vodný roztok hydrogensiřičitanu a vmíchání se pokračuje dalších 15 minut. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje vodným hydrogenuhličitanovým roztokem a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem vápenatým a zkoncentruje. Získá se 11,65 g (100%) 4-triizopropylsilyloxy-3-methyl-a-brompropiofenonu ve formě světle žlutého oleje.
NMR: δ 7,86 (d, J = 2Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 2,5, 8,5 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,27 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,88 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,42-1,27 (m, 3H), 1,13 (d, J = 7 Hz, 18H).
Tato látka je bez přečištění vhodná pro další použití.
Preparativní postup 7
4-propionyl-2-fluorfenol
Ke směsi chloridu sodného (45,8 g, 0,343 mol) v methylenchloridu (140 ml) se v jedné dávce přidá propionylchlorid (10,85 ml, 124,9 mmol) a poté 2-fluorfenyl (5,57 ml, 62,44 mmol ve 25 ml methylenchloridu plus 10 ml téhož rozpouštědla na opláchnutí). Vzniklá směs se 5 hodin zahřívá k mírnému zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a nalije na led. Fáze se oddělí a vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodným hydrogenuhličitanovým roztokem a roztok chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem vápenatým a zkoncentruje. Získá se ll,43g (82%) 4-propionyl-2-fluorfenylpropionátu ve formě čirého zlatohnědého oleje, kterého se bez identifikace použije dále.
Produkt ze shora uvedené reakce (10,76 g, 48,01 mmol) se přidá ke směsi methanolu (125 ml), vody /125 ml) a hydroxidu draselného (5,39 g, 56,11 mmol). Reakční směs se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem a ochladí. Methanol se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se okyselí 6N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. organická fáze se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem vápenatým a zkoncentruje. Pevný zlatohnědý zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu (5,08 x 7,62 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 5% ethylacetátu v hexanu (800 ml) se získá přední frakce, která se zahodí; za použití 10% ethylacetátu v hexanu (500 ml) - žádný výsledek; a za použití 25% ethylacetátu v hexanu (1000 ml) se získá 5,56 g (69 %) 4-propionyl-2-fluorfenolu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 104 až 106 °C.
NMR: δ 7,74 (dd, J = 2, 9,5 Hz, 1H), 7,71-7,68 (m, 1H), 7,05 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 5,82 (br s, 1H), 2,93 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,20 (t, J = 7 Hz, 3H).
Preparativní postup 8
4-Propionyl-2-fluorfenol
Směs 4-brom-2-fluorfenolu (1,0 g, 5,24 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) se ochladí na -78 °C, načež se k ní rychle přikape roztok butyllithia (4,6 ml, 11,5 mmol, 2,5M roztok). Reakční směs se míchá 12 minut a přidá se k ní N-methyl-N-methoxypropionamid (sloučenina z preparativního postupu 9, 0,735 g, 6,28 mmol v 1 ml tetrahydrofuranu plus 1 ml téhož rozpouštědla na
-41 CZ 290988 B6 opláchnutí). Reakční směs se míchá 5 minut při -78 °C, poté zahřeje na teplotu okolí a přidá se k ní několik kapek vody. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se vyjme do methylenchloridu. Methylenchloridový roztok se promyje vodným roztokem chloridu amonného a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu (2,54x6,35 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 10% ethylacetátu v hexanu (250 ml) se získá přední frakce, která se zahodí a za použití 20% ethylacetátu v hexanu (250 ml) se získá 0,186 g žluté krystalické pevné látky, která má NMR identické se sloučeninou z preparativního postupu 7.
Preparativní postup 9
N-Methyl-N-methoxypropionamid
Směs hydrochloridu Ν,Ο-dimethylhydroylaminu (4,43 g, 45,39 mmol) a triethylaminu (6,93 ml,
49,71 mmol) v methylenchloridu (150 ml) se ochladí na 0 °C a přikape se k ní propionylchlorid (3,76 ml, 43,23 mmol ve 25 ml methylenchloridu plus 25 ml téhož rozpouštědla na opláchnutí). Vzniklá směs se nechá zahřát na teplotu okolí, míchá přes víkend a poté extrahuje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Získá se 3,08 g (61 %) N-methyl-Nmethoxypropionamidu ve formě žlutého oleje.
NMR: δ 3,66 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 2,42 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,12 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Tato látka je bez přečištění vhodná pro další použití.
Preparativní postup 10
4-Triizopropylsilyloxy-3-fluorpropionfenon
Směs 4-propionyl-2-fluorfenolu (sloučenina z preparativního postupu 7, 5,44 g, 32,37 mmol), imidazolu (4,41 g, 64,74 mmol) a triizopropylsilylchloridu (7,62 ml, 35,60 mmol) v dimethylformamidu (55 ml) se 15 hodin míchá při teplotě okolí. Reakční směs se nalije na směs ledu a IN vodného roztoku chloridu lithného a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem (3 x). Spojené organické fáze se promyjí IN roztokem chloridu lithného a roztoku chloridu sodného, vysuší síranem vápenatým a zkoncentrují. Získá se 10,5 g (100%) 4-triizopropylsilyloxy-3-fluorpropiofenonu ve formě žlutého oleje.
NMR: δ 7,75-7,60 (m, 2H), 6,95 (t, J = 8Hz, 1H), 2,92 (q, J = 7Hz, 2H), 1,25 (symm, 3H),
1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 7 Hz, 18H).
Tato látka je bez přečištění vhodná pro další použití.
Preparativní postup 11
4-Triizopropylsilyloxy-3-fluor-a-brompropiofenon
K roztoku 4-triizopropylsilyloxy-3-fluorpropiofenonu (sloučenina z preparatuivního postupu 10, 10,27 g, 31,67 mmol) v tetrachlormethanu (110 ml) se přikape brom (1,66 ml, 32,3 mmol ve 20 ml tetrachlormethanu). (Poznámka: po přídavku prvních několika kapek roztoku bromu zabarvení bromu nevymizí. Aby se iniciovala reakce, přidá se k reakční směsi jedna kapka 48% bromovodíku a směs se míchá 5 minut, dokud zabarvení nevymizí. Poté se přikape zbytek roztoku bromu). Výsledná směs se míchá 15 minut, načež se k přidá vodný hydrogensiřičitan a v míchání se pokračuje dalších 15 minut. Fáze se oddělí, organická fáze se promyje vodným hydrogenuhličitanem a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem vápenatým a zkoncentruje. Získá se 11,68 g (91 %) 4-triizopropylsilyloxy-3-fluor-a-brompropiofenonu ve formě žlutého oleje.
-42CZ 290988 B6
NMR: δ 7,80-7,69 (m, 2H), 6,99 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 5,20 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 1,89 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,28 (sym m, 3H), 1,12 (d, J = 7 Hz, 18H).
Tento produkt je bez přečištění vhodný pro další použití.
Preparativní postup 12
2,6-dichlor-4-propionylfenol
Směs 2,6-dichlorfenolu (10,10 g, 61,96 mmol) a kyseliny propionové (3,34 ml, 62,58 mmol) v trifluormethansulfonové kyselině (50 g) se 24 hodin zahřívá na 80°C. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí, nalije na led a vodná směs se extrahuje chloroformem (3 x). Spojené organické vrstvy se promyjí vodným hydrogenuhličitanem a roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentrují. Získá se 8,90 g (66 %) 2,6-dichlor-4-propionylfenolu ve formě zlatohnědé pevné látky o teplotě tání 50 až 52 °C.
NMR: δ 7,89 (s, 2H), 6,29 (s, 1H), 2,91 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,20 (t, J = 7 Hz, 3H).
Tato látka je bez přečištění vhodná pro další použití.
Preparativní postup 13
3.5- Dichlor-4-triizopropylsilyloxypropiofenon
Směs 2,6-dichlor-4-propionylfenolu (sloučenina preparativního postupu 12, 8,67 g,
39,59 mmol), imidazolu (5,39 g, 79,18 mmol) a triizopropylsilyloxychloridu (9,32 ml, 43,56 mmol) v dimethylformamidu (90 ml) se 15 hodin míchá při teplotě okolí, nalije na směs ledu a IN vodného chloridu lithného a vodná směs se extrahuje ethylacetátem (3 x). Spojené organické vrstvy se promyjí IN chloridem lithným a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem vápenatým a zkoncentrují. Zbytek se podrobí mžikové chromatografíi na silikagelu (7,62x7,62 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití hexanu (200 ml) - žádný výsledek; za použití 2% ethylacetátu v hexanu (400 ml) - žádný výsledek; za použití 5% ethylacetátu v hexanu (400 ml) - žádný výsledek; za použití 5% ethylacetátu v hexanu (500 ml) a 8% ethylacetátu v hexanu (200 ml) se získá 5,72 g bílé pevné látky. Tato látka se předestiluje v límcovce za tlaku 200 Pa a shromáždí se následující frakce: přední frakce získaná při 70 °C (teplota ve vařáku) se zahodí; přední frakce získaná při 130 °C se zahodí; z frakce získané při 150 až 170 °C se získá 3,84 g (26%) 3,5-dichlor-4-triizopropylsilyloxypropiofenonu ve formě bílé pevné látky, která podle NMR obsahuje malé množství nečistoty, ale pro další použití je vhodná bez přečištění. Vzorek této látky se znovu předestiluje v límcovce a má poté teplotu tání 74 až 76 °C.
NMR: δ 7,88 (s, 2H), 2,92 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,45 (sym m, 3H), 1,21 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 7,5 Hz, 1H).
Preparativní postup 14
3.5- Dichlor-4-triizopropylsilyloxy-a-brompropiofenon
K roztoku 3,5-dichlor-4-triizopropylsilyloxypropiofenonu (sloučenina z preparativního postupu 13, 3,84 g, 10,23 mmol) v tetrachlormethanu (45 ml) se přikape brom (0,54 ml, 10,48 mmol v 5 ml tetrachlormethanu). Po několika prvních kapkách se přikapávání přeruší, dokud nezmizí červené zabarvení roztoku, což je projevem započaté reakce. Poté se pokračuje v přidávání roztoku bromu (celková doba přídavku je 20 minut). Reakční směs se míchá 1 hodinu, načež se k ní přidá vodný hydrogenuhličitan a v míchání se pokračuje další 1,5 hodiny. Vrstvy se oddělí
-43CZ 290988 B6 a organická fáze se promyje vodným hydrogenuhličitanem a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se 4,88 g (100 %) 3,5-dichlor-4-triizopropylsilyloxyα-brompropiofenonu ve formě světle žlutého oleje.
NMR: δ 7,95 (s, 2H), 5,15 (q, J=6,7Hz, 1H), 1,89 (d, J = 6,7Hz, 3H), 1,53-1,42 (m, 3H), 1,15 (d, J = 7,5 Hz, 18H).
NMR spektrum ukazuje, že v produktu je přítomno menší množství nečistot, přesto je vhodný pro použití bez dalšího přečištění.
Preparativní postup 15
2.6- Dimethyl-4-propionylfenol
Ke směsi chloridu hlinitého (32,0 g, 24 mmol) v methylenchloridu (lOOml) se v jedné dávce přidá propionylchlorid (3,56 ml, 40,95 mmol) a poté během 5 minut 2,6-dimethylfenol (5,0 g, 40,93 mmol ve 25 ml methylenchloridu). Výsledná směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí, načež se k ní přidá druhý ekvivalent propionylchloridu (3,56 ml). Reakční směs se míchá další 2 hodiny a poté opatrně rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje etherem (3 x) a spojené organické fáze se promyjí vodným síranem hořečnatým a zkoncentrují. Získá se 8,18 g (85 %)
2.6- dimethyl-4-propionylfenylpropionátu ve formě zlatohnědé voskovité pevné látky.
NMR: δ 7,68 (s, 2H), 2,95 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,65 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,19 (s, 6H), 1,32 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,20 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Ačkoliv tato látka podle NMR spektra obsahuje menší množství nečistot, je bez přečištění vhodná pro další použití.
Produkt z výše popsané reakce (8,18 g, 34,91 mmol) se přidá ke směsi methanolu (100 ml), vody (lOOml) a hydroxidu draselného (3,9 g, 69,5 mmol). reakční směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, načež se zní za sníženého tlaku odstraní methanol. Zbytek se okyselí 6N kyselinou chlorovodíkovou na pH 4. Tato vodná fáze se extrahuje etherem. Organická vrstva se promyje vodným hydrogenuhličitanem (2 x), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se
5,4 g (87 %) 2,6-dimethyl-4-propionylfenolu ve formě zlatohnědé voskovité pevné látky.
NMR: δ 7,65 )s, 2H), 7,47 (s, 1H), 2,94 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,30 (s, 6H), 1,21 (t, J= 7,3 Hz, 3H).
Preparativní postup 16
2.6- Dimethyl-4-propionylfenol
Směs 2,6-dimethylfenolu (10,5 g, 85,95 mmol), propionové kyseliny (4,64 ml, 86,81 mmol) a trifluormethansulfonové kyseliny (59 g) se 48 hodin zahřívá na 80 °C a poté nalije na led. Vodná směs se extrahuje chloroformem a organická fáze se promyje vodným hydrogenuhličitanem a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje na tmavooranžovou olejovitou pevnou látku. Tento zbytek se předestiluje v límcovce za tlaku 200 Pa. Shromáždí se následující frakce: přední frakce získaná při 23 až 105 °C (teplota ve vařáku) se zahodí a frakce získaná při 105 až 135 °C, která obsahuje 11,2 g (73%) 2,6-dimethyl-4propionylfenolu ve formě žlutobílé pevné látky, která má NMR identické s produktem z preparativního postupu 15.
-44CZ 290988 B6
Preparativní postup 17
3.5- dimethyl^l-triizopropylsilyloxypropiofenon
Směs 2,6-dimethyM-propionylfenolu (sloučenina z preparativního postupu 15 a 16, 3,0 g,
16,83 mmol), imidazolu (2,3 g, 33,8 mmol) a triizopropylsilylchloridu (4,0 ml, 18,7 mmol) v dimethylformamidu (30 ml) se míchá přes noc při teplotě okolí, poté nalije na led a vodná směs se extrahuje etherem. Organická fáze se promyje IN chloridem lithným (2 x), vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se 5,62 g (100%)
3.5- dimethyl-4-triizopropylsilyloxypropiofenonu ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 87 až
88,5 °C.
NMR: δ 7,62 (s, 2H), 2,94 (q, J = 7,2Hz, 2H). 2,30 (s, 6H), 1,37-1,28 (m, 3H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 7,1 Hz, 18H).
Preparativní postup 18
3.5- DimethyI-4-triizopropylsiIyloxy-a-brompropiofenon
K roztoku 3,5-dimethyl-4-triizopropylsilyloxypropiofenonu (sloučenina z preparativního postupu 17, 5,50 g, 16,44 mmol) v tetrachlormethanu (60 ml) se přikape brom (0,87 g, 16,89 mmol v 15 ml tetrachlormethanu). Po několika prvních kapkách se přikapávání přeruší, dokud nezmizí červené zabarvení roztoku, což je projevem započaté reakce. Poté se pokračuje v přikapávání roztoku bromu (celková doba přídavku je 20 minut). Reakční směs se míchá 30 minut, načež se k přidá vodný hydrogensiřičitan a v míchání se pokračuje další 1 hodinu. Vrstvy se oddělí a organická fáze se promyje vodným hydrogenuhličitanem a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se 7,0 g (100%) 3,5-dimethyl-4-triizopropylsilyloxy-a-brompropiofenonu ve formě oranžové pevné látky.
NMR: δ 7,68 (s, 2H), 5,28 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 2,31 (s, 6H), 1,88 (d, J = 6,6Hz, 3H), 1,38-1,27 (m, 3H), 1,13 (d, J = 7,2 Hz, 18H).
13CNMR: δ 192,66, 158,87, 132,77, 130,18, 128,6+, 126,88, 41,52, 20,40, 18,07, 17,94, 17,70, 14,26, 12,29
Preparativní postup 19
3.5- Difluor—4-triizopropylsilyloxypropiofenon
Směs 2,6-difluor-4-propionylfenolu (Indofine Chemicals Company, Inc., P.O.BOX 473, Somerville, New Jersey, 08876, USA, 1,69 g, 9,08 mmol), imidazolu (1,24 g, 18,2 mmol) a triizopropylsilylchloridu (2,14 ml, 10,0 mmol) v dimethylformamidu (20 ml) se míchá přes noc při teplotě okolí. Vzniklá směs se nalije do vody a vodná směs se extrahuje etherem (3 x). Spojené organické vrstvy se promyjí IN chloridem lithným (2 x), vodou a roztokem chloridu sodného, poté vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Získá se 3,06 g (98 %) 3,5-difluor-4triizopropylsilyloxypropiofenonu ve formě světle zlatohnědého oleje.
NMR:Ó (dlouhý úsek spřažených d, J = 8,5 Hz, 2H), 2,92 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,35-1,19 (m, 6H), 1,10 (d, J = 7,1 Hz, 18H).
-45CZ 290988 B6
Preparativní postup 20
3.5- Difluor-4-triizopropylsilyloxy-a-brompropiofenon
Ke směsi 3,5-difluor-4-triizopropylsilyloxypropiofenonu (sloučenina z preparativního postupu 19, 3,0 g, 8,76 mmol) v tetrachlormethanu (35 ml) se přikape brom (0,46 ml, 8,93 mmol a 5 ml tetrachlormethanu). Po několika prvních kapkách roztoku bromu se přidávání přeruší a posečká se, dokud nezapočne bromace. Po 5 minutách se ke směsi přidá 1 kapka 48% kyseliny bromovodíkové. Pokud bromové zabarvení nevymizí po 5 nebo více minutách, zahřeje se reakční směs na asi 50 °C. Po 10 minutách započne reakce a ke směsi se během 20 minut přikape zbývající roztok bromu. Reakční směs se 15 minut míchá, načež se kní přidá vodný hydrogensiřičitan a v míchání se pokračuje dalších 30 minut. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje vodou, vodným hydrogenuhličitanem a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem vápenatým a zkoncentruje. Získá se 3,26 g (88 %) 3,5-difluor-4-triizopropylsilyloxy-a-brompropiofenonu ve formě bílé pevné látky.
NMR: δ 7,58 (dlouhý úsek spřažených dd, J= 1,3,7,3 Hz, 2H), 5,14 (q, J = 6,7Hz, 1H), 1,89 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,36-1,20 (m, 3H), 1,11 (d, J = 7,4 Hz, 18H) l3C NMR: δ 190,50, 156,16, 156,09, 152,88, 152,81, 125,99, 113,05, 112,91, 112,82, 112,71,40, 75,20,05, 17,16, 12,90
Preparativní postup 21
3.5- Difluor-4-benzyloxypropiofenon
Směs 2,6-difluor-4-propiofenolu (Indofine Chemicals Company, lne., P.O.Box 473, Somerville, New Jersey, 0876, USA, 2,5 g, 13,43 mmol), uhličitanu draselného (3,7 g, 26,8 mmol) a benzylbromidu (1,75 ml, 14,71 mmol) v acetonu (40 ml) se míchá přes noc při teplotě okolí. Výsledná směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ether a vodu. Fáze se oddělí a organická fáze se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Olejovitý pevný zbytek se trituruje s hexanem, čímž se získá 1,40 g produktu. Matečné louhy se chromatografují na silikagelu (2,54 x 10,16 cm), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití hexanu (200 ml) se získá nezvážené množství benzylbromidu; za použití 20% ethylacetátu v hexanu (150 ml) se získá 0,38 g produktu. Tímto způsobem se získá 1,78 g (48%) 3,5-difluor-4-benzyloxypropiofenonu ve formě bílé pevné látky.
NMR: δ 7,56-7,32 (m, 7H), 5,30 (s, 2H), 2,91 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Preparativní postup 22
3.5- Difluor-4-benzyloxy-a-brompropiofenon
K roztoku 3,5-difluor-4-benzyloxypropiofenonu (sloučenina z preparativního postupu 21, 1,78 g, 6,44 mmol) v tetrachlormethanu (25 ml) se přikape brom (0,34 ml, 6,60 mmol v 5 ml tetrachlormethanu). Po přidání několika prvních kapek roztoku bromu se přikapávání přeruší, dokud nezapočne reakce, což se projeví vymizením červeného zabarvení roztoku. Poté se pokračuje v přidávání roztoku bromu (celková doba přídavku je 15 minut). Reakční směs se míchá 1 hodinu a poté zkoncentruje pod proudem dusíku. Zbytek se vyjme do etheru a promyje vodným hydrogensiřičitanem, vodným hydrogenuhličitanem a roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Získá se 2,16 g (94 %) 3,5-difluor-4-benzyloxy-a-brompropiofenonu ve formě slámově zbarveného oleje.
-46CZ 290988 B6
NMR: δ 7,58 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,47-7,32 (m, 5H), 5,33 (s, 2H). 5,11 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 1,88 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Přestože produkt podle NMR obsahuje malé množství výchozí látky, je vhodný pro další použití bez přečištění.
Preparativní postup 23
2-Acetoxy-2,6-dimethyl-3,4,5,6-cyklohexadien-l-on
K suspenzi octanu olovičitého (20,0 g, 45,1 mmol) v kyselině octové (33 ml) se během 15 minut přikape 2,6-dimethylfenolu (5,00 g, 40,93 mmol v 27 ml kyseliny octové). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě okolí, přičemž postupně nabyde homogenní žluté barvy. Poté se směs zředí vodou a vodná směs se extrahuje chloroformem (3 x). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem vápenatým a zkoncentrují. Žlutý olejovitý zbytek se předestiluje v límcovce za tlaku 53,32 Pa. Látka, která se oddestiluje při teplotě ve vařáku 75 až 85 °C (5,69 g), se shromáždí ve formě žlutého oleje. Vzorek této látky (3,2 g) se dále přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu (2,54 x 12,7 cm), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití hexanu (500 ml) - žádný výsledek; za použití 5% etheru v hexanu (500 ml) a 10% etheru v hexanu (250 ml) se získá 1,89 g 2-acetoxy-2,6-dimethyl-
3,4,5,6-cyklohexadien-l-onu ve formě jasně žluté voskovité pevné látky.
NMR: δ 6,80-6,76 (m, 2H), 6,19-6,09 (m, 4H), 2,05 (s, 3H), 1,92 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 1,36 (s, 3H).
Preparativní postup 24
1.3- Diacetoxy-2,4-dimethylbenzen
Ke směsi 2-acetoxy-2,6-dimethyl-3,4,5,6-cyklohexadien-l-onu sloučenina z preparativního postupu 23, 0,5 g, 2,77 mmol) v acetanhydridu (1 ml) ochlazené na 0°C se pomalu po stěně baňky přidá etherát fluoridu boritého (0,075 ml). Reakční směs se míchá 15 minut při 0 °C, poté zahřeje na teplotu okolí, míchá další 1 hodinu a přidá se k ní vodný hydrogenuhličitan. Výsledná směs se 30 minut intenzívně míchá a poté extrahuje etherem. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se 0,59 g (97 %)
1.3- diacetoxy-2,4-dimethylbenzenu ve formě světle žlutého oleje.
NMR: δ 7,08 )d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,98 (s,3H).
Preparativní postup 25
1.3- Dihydroxy-2,4-dimethylbenzen
K suspenzi lithiumaluminiumhydridu (0,56 g, 14,76 mmol) v etheru (35 ml) se injekční stříkačkou přidá l,3-diacetoxy-2,4-dimethylbenzen (sloučenina z preparativního postupu 24, 1,65 g, 7,42 mmol ve 40 ml etheru. Vzniklá směs se míchá přes noc, načež se opatrně rozloží dekahydrátem síranu sodného (v přebytku). Výsledná směs se vysuší bezvodým síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje. Získá se 0,62 g (62 %) l,3-dihydroxy-2,4-dimethylbenzenu ve formě voskovité světle žluté pevné látky.
NMR: δ 6,83 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,71 (s, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,17 (s, 3H).
-47CZ 290988 B6
Přestože produkt podle NMR obsahuje malé množství nečistoty, je vhodný pro další použití bez přečištění. Poněvadž je získaný produkt poněkud citlivý na vzduch, použije se ho v týž den, kdy byl syntetizován.
Preparativní postup 26
6.8- Dimethyl-7-hydroxychroman-4-on
Směs l,3-dihydroxy-2,4-dimethylbenzenu (sloučenina z preparativního postupu 25, 0,62 g,
4,49 mmol), 3-chlorpropionové kyseliny (0,49 g, 4,52 mmol) a trifluormethansulfonové kyseliny (2 ml) se 2,25 hodiny zahřívá na 80 °C. Reakční směs se ochladí a nalije do chloroformu. Chloroformová směs se extrahuje vodou a vodná fáze se extrahuje etherem. Spojené organické fáze se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Získá se
2,4-dihydroxy-3,5-dimethyl-p-chlorpropiofenon ve formě červeného oleje.
Produkt z výše popsané reakce se přidá k 50 ml 2N hydroxidu sodného, který byl předem ochlazen na 0 °Č. Vzniklá směs se 2 hodiny míchá, okyselí 6N kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a 2 a extrahuje ethylacetátem (3 x). Spojené organické fáze se promyjí vodným hydrogenuhličitanem a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Získá se 0,55 g (64 % ve dvou stupních) 6,8-dimethyl-7-hydroxychroman-4-onu ve formě oranžové pevné látky.
NMR: δ 7,59 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 4,52 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H),
2,13 (s,3H).
Preparativní postup 27
6.8- Dimethyl-7-triizopropylsilyloxychroman-4-on
Směs 6,8-dimethyl-7-hydroxychroman-4-onu (sloučenina z preparativního postupu 26, 0,50 g,
2,60 mmol), imidazolu (0,35 g, 5,14 mmol) a triizopropylsilyloxychloridu (0,61 ml, 2,85 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) se míchá přes noc při teplotě okolí a zředí vodou. Vodná směs se extrahuje etherem (2 x). Spojené organické fáze se promyjí IN chloridem lithným (2 x) a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu (2,54 x 10,16 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 5% ethylacetátu v hexanu (lOOml) - žádný výsledek; za použití 5% ethylacetátu v hexanu (100 ml) a 10% ethylacetátu v hexanu (150 ml) se získá 0,529 g (58 %) 6,8-dimethyl-7-triizopropylsilyloxychroman-4-onu ve formě voskovité citrónově žluté pevné látky.
NMR: δ 7,57 (s, 1H), 4,52 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,40-1,26 (m, 3H), 1,13 (d, J = 7,2 Hz, 18H).
13C NMR: δ 191,60, 160,25, 159,93, 125,91,122,55, 116,15,115,29, 67,24,37,52, 17,91, 17,38, 14,24,12,28, 9,97.
Ačkoliv při protonové NMR při 0,06 ppm bylo zjištěno malé množství silylové nečistoty, je získaná látka bez přečištění vhodná pro další transformace.
Preparativní postup 28
3,3-Dibrom-6,8-dimethyl-7-triizopropylsilyloxychroman-4-on
K roztoku 6,8-dimethyl-7-triizopropylsilyloxychroman-4-onu (sloučenina z preparativního postupu 27, 0,5 g, 1,43 mmol) v tetrachlormethanu (10 ml) se přikape brom (0,16 ml, 3,11 mmol
-48CZ 290988 B6 v 5 ml tetrachlormethanu). Vzniklá směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí, načež se k ní přidá vodný hydrogenuhličitan a v míchání se pokračuje dalších 30 minut. Oddělí se fáze a organická vrstva se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 0,64 g (89 %) 3,3-dibrom-6,8-dimethyl-7-triizo5 propylsilyloxychroman^l-onu ve formě oranžové pevné látky.
NMR: δ 7,64 (s, 1H), 4,68 (s, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,38-1,15 (m, 3H), 1,11 (d, J = 7,3 Hz, 18H).
io Přestože podle NMR spektra bylo zjištěno malé množství nečistot, je získaná látka vhodná pro další použití bez přečištění.
Preparativní postup 29
6-Fluor-7-hydroxychroman—4-on
Směs 1,3-dimethoxybenzenu (3,80 ml, 29,0 mmol) a N-Fluordibenzensulfonamidu (4,21 g,
29,21 mmol) se přes noc zahřívá na 60 °C, ochladí a podrobí mžikové chromatografií na silikagelu (5,08 x 10,16 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 20 3% ethylacetátu v hexanu (1000 ml) se získá přední frakce, která se zahodí; za použití
3% ethylacetátu v hexanu (1000 ml) se získá 2,69 g směsi 2,4-dimethoxyfluorbenzenu a výchozí látky v poměru 2:1, které se použije přímo v dalším stupni.
Produkt zvýše popsané reakce se smísí s kyselinou octovou (11 ml) a 48% kyselinou 25 bromovodíkovou (11 ml). Vzniklá směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a zkoncentruje.
Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu (5,08 x 10,16 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 10% ethylacetátu v hexanu (2000 ml) se získá 0,95 g (43 %) 2,4-dihydroxyfluorbenzenu ve formě voskovité bílé pevné látky, které se použije dále bez přečištění.
Směs 2,4-dihydroxyfluorbenzenu (0,15 g, 1,17 mmol), 3-chlorpropionové kyseliny (0,13 g,
1,20 mmol) a trifluormethansulfonové kyseliny (1 ml) se 3 hodiny zahřívá na 80 °C a nalije do vody. Vodná směs se extrahuje etherem (3 x). Spojené organické fáze se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Získá se 2,4—di35 hydroxy-5-fluor-p-chlorpropiofenon ve formě červené pevné látky.
NMR: δ 7,37 (d, J= 10,8 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,87 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,33 (t, J = 6,8 Hz, H).
Tento produkt ještě obsahuje určitý zbytek 3-chlorpropionové kyseliny, ale pro použití v další reakci je vhodný.
Produkt zvýše popsané reakce se smísí s 2Hhydroxidem sodným (15 ml) a výsledná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 až 2 45 a existuje ethylacetátem (3 x). Spojené organické fáze se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu (2,54 x 10,16 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 25% ethylacetátu v hexanu (300 ml) - žádný výsledek; za použití 25% ethylacetátu v hexanu (200 ml) se získá 0,11 g (52 %, vztaženo na poslední dva stupně) 6-fluor-7-hydroxy50 chroman-4-onu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 222 až 223 °C.
NMR: δ 7,61 (d, J= 10,3 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,70-5,58 (m, 1H), 4,51 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 6,4 Hz, 2H).
-49CZ 290988 B6
Preparativní postup 30
6-F 1 uor-7-benzy loxychroman-4-on
Směs 6-fluor-7-hydroxychroman-4-onu (sloučenina z preparativního postupu 29, 0,93 g,
5,11 mmol), benzylbromidu (0,61 ml, 5.13 mmol), uhličitanu draselného (1,41 g, 10,2 mmol) v acetonu (100 ml) se míchá přes noc při teplotě okolí, ochladí a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje a žlutý pevný zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a etheru. Získá se 1,02 g (73 %) 6-fluor-7-benzyloxychroman-4-onu ve dvou frakcích, jako krémově bílé krystaly o teplotě tání 155 až 156 °C.
NMR: δ 7,58 (d, J = 11 Hz, 1H). 7,46-7.33 (m, 5H), 6,5 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 5,16 (d, 2H), 4,50 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 6,4 Hz, 2H).
Analýza pro CuHuFCb:
vypočteno: C 70,58, H 4,81 nalezeno: C 70,45, H 4,80
Preparativní postup 31
3,3-Dibrom-6-fluor-7-benzyloxychroman-4-on
Ke směsi 6-fluor-7-benzyloxychroman-4-onu (sloučenina z preparativního postupu 30, 0,99 g, 3,64 mmol) v tetrachlormethanu (45 ml) se přikape brom (0,37 ml, 7,18 mmol v 5 ml tetrachlormethanu). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě okolí, načež se k přidá voda. Filtrací se shromáždí 87 mg neidentifikované růžové pevné látky, která se zahodí. Z filtrátu se oddělí fáze a organická vrstva se promyje vodou, vodným hydrogenuhličitanem a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje na olejovitý zbytek citlivý na vzduch, který je směsí brómovaných produktů a výchozí látky (0,93 g). Tato látka se smísí s ethylacetátem (100 ml) a bromidem měďnatým (0,6 g, 2,69 mmol). Výsledná směs se 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem, načež se k přidá další bromid měďnatý (0,3 g, 1,35 mmol). Vzniklá směs se přes noc vaří pod zpětným chladičem a přidá se k třetí dávka bromidu měďnatého (0,6 g, 2,69 mmol) a v refluxování se pokračuje přes noc. Poté se směs ochladí, přefiltruje a zkoncentruje. Zbytek se vyjme do ethylacetátu a promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se 0,91 g směsi 3,3-dibrom-6-fluor-7-benzyloxychroman-4-onu a přebromovaných produktů. Hlavní signály v NMR spektru: δ 7,69 (g, J = 9,3 Hz), 7,63-7,32 (m), 6,62 (pár d, J = 5,7 a 7 Hz), 5,19 (s), 4,70 (s).
Této látky se pro kopulační experimenty použije v surovém stavu.
Preparativní postup 32
6-Methyl-7-hydroxychroman-4-on
Směs l,3-dihydroxy-4-methylbenzenu (5,0 g, 40,3 mmol), 3-chlorpropionové kyseliny (4,38 g, 40,36 mmol) a trifluormethansulfonové kyseliny (20 g) se přes noc zahřívá na 80 °C. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje směsí etheru a ethylacetátu v poměru 1 : 1 (2 x). Spojené organické fáze se promyjí vodou (2 x) a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují na oranžovou pryskyřici (7,6 g).
Pryskyřice ze shora uvedené reakce se smísí s 2N hydroxidem sodným (200 ml), vzniklá směs se přes noc zahřívá ke zpětnému toku a okyselí 6N kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 až 2. Okyselená směs se extrahuje ethylacetátem (3 x). Spojené organické fáze se promyjí vodou, vodným hydrogenuhličitanem (2 x) a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým
-50CZ 290988 B6 a zkoncentrují. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (3,81 x 10,16 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 10% ethylacetátu v hexanu (500 ml) - žádný výsledek; za použití 20% ethylacetátu v hexanu (500 ml) - žádný výsledek; za použití 30% ethylacetátu v hexanu (500 ml) se získá 3,1 g žluté pevné látky. Tato látka se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 1,66 g (23 % vztaženo na dvoustupňovou sekvenci) 6-methyl-7-hydroxychroman—4-onu ve formě světle růžové pevné látky o teplotě tání 185 až 186 °C.
NMR: δ 7,66 (s, 1H), 6,90 (br s. 1H), 6,38 (s, 1H), 4,45 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,17(s,3H).
Preparativní postup 33
6-Methyl-7-triizopropylsilyloxychroman-4-on
Směs 6-methyl-7-hydroxychroman^l-onu )sloučenina z preparativního postupu 32, 1,50 g,
8,42 mmol), imidazolu (1,15 g, 16,9 mmol) a triizopropylsilylchloridu (2,0 ml, 9,2 mmol) v dimethylformamidu (30 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do vody a vodná směs se extrahuje etherem (2 x). Spojené organické vrstvy se promyjí IN chloridem lithným (2 x), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Získá se 3,01 g (100 %) 6-methyl-7triizopropylsilyloxychroman-4-onu ve formě kalného žlutého oleje.
NMR: δ 7,64 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,45 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,40-1,25 (m, 3H), 1,09 (d, J = 7,3 Hz, 18H).
Přestože získaný produkt obsahuje malé množství silylové nečistoty a zbytek dimethylformamidu, je vhodný pro následující reakci.
Preparativní postup 34
3.3- Dibrom-6-methyl-7-triizopropylsilyloxychroman-4-on a 6-methyl-3,3,5-tribromtriizopropylsilyloxychroman^-on
Ke směsi 6-methyl-7-triizopropylsilyloxychroman-4-onu (sloučenina z preparativního postupu 33, 3,0 g, 8,97 mmol) a tetrachlormethanu (70 ml) se během 15 minut přikape brom (0,93 ml, 18,05 mmol ve 20 ml tetrachlormethanu). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí a přidá se k ní vodný hydrogenuhličitan. vzniklá směs se 15 minut míchá, načež se oddělí fáze, organická fáze se promyje vodným hydrogenuhličitanem a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Oranžový olejovitý zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (4,08 x 10,16 cm), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití hexanu (250 ml) - žádný výsledek, za požití 3% etheru v hexanu (500 ml) - žádný výsledek, za použití 3% etheru v hexanu (300 ml) se získá 2,61 g směsi 3,3-dibrom-6-methyl-7-triizopropylsilyloxychroman-4-onu a 6-methyl-3,3,5-tribrom-7-triizopropylsilyloxychroman-4-onu ve formě bezbarvého oleje (produty jsou v poměru asi 2,5 : 1). Hlavní signály NMR pro
3.3- brom-6-methyl-7-tri izopropylsilyloxychroman-4-on j sou:
δ 7,77 (H na C-5), 6,38 (H na C-8), 4,68 (C-2 methylen), 2,19 (C-6 methyl).
Preparativní postup 35
3-Trifluormethansulfonyloxy-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan
Tropin (14,2 g, 0,10 mol) se rozpustí v methylenchloridu (210 ml) a triethylaminu (23 ml, 0,16 mol). Ke směsi se přikape trifluormethansulfonylchlorid (9,3 ml, 0,12 mol) takovou rychlostí, aby methylenchlorid mírně vřel. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí
-51 CZ 290988 B6 a poté promyje chladným 0,5N hydroxidem sodným, vodou a roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší a zkoncentruje. Získá se žlutá pevná látka.
NMR: δ 4,88 (t, 1H), 3,10-3,05 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,20-2,10 (m, 2H), 2,02-1,88 (m,6H).
Preparativní postup 36
3-(4-Fluorfenylsulfanyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1 Joktan
Natriumhydrid (2,02 g, 50,47 mmol, 60% olejová disperse) se ve tříhrdlé baňce s okrouhlým dnem vybavené svrchním mechanickým míchadel zbaví oleje opláchnutím hexanem (2 x). Přidá se tetrahydrofuranem (225 ml) a poté 4-fluorthiofenol (4,89 ml, 45,89 mmol ve 30 ml tetrahydrofuranu plus 20 ml téhož rozpouštědla na opláchnutí). Z reakční směsi se bohatě uvolňuje plynný vodík. Poté co ustane vývoj vodíku se ke směsi v jedné dávce přidá celé množství pevného 3-trifluormethansulfonyloxy-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1Joktanu (sloučenina z preparativního postupu 35, 9,42 g 45,89 mmol) plus 50 ml oplachovacího tetrahydrofuranu. Reakční směs se přes noc zahřívá ke zpětnému toku a poté ochladí. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se vyjme do ethylacetátu. Organická fáze se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem vápenatým a zkoncentruje. Získá se 8,28 g (72 %) 3-(4-fluorfenylsulfanyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktanu ve formě zlatohnědého oleje.
NMR: δ 7,38 (dd, J = 5, 9 Hz, 2H), 6,96 (dlouhý úsek spřažených t, J = 9 Hz, 2H), 3,22-3,08 (m, 3H), 2,323 (s, 3H), 2,02-1,94 (m, 2H), 1,83-1,64 (m, 4H), 1,50 (ABq, DeltaV1_3 = 14,5 Hz, J = 6,5 Hz, 2H).
Preparativní postup 37
3-(4-Fluorfenylsulfanyl)-8-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)-8-azabicyklo[3.2.1 Joktan
Směs 3-(4-fluorfenylsulfanyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktanu (sloučenina z preparativního postupu 36, 8,20 g, 32,65 mmol), 2,2,2-trichlorethylchlorformiátu (4,94 ml, 35,92 mmol) a uhličitanu draselného (4,96 g, 35,92 mmol) v benzenu (140 ml) se přes noc zahřívá ke zpětnému toku. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vyjme do ethylacetátu. Organická fáze se promyje vodným hydrogenuhličitanem a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem vápenatým a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (7,62 x 10,16 cm), přičemž eluce probíhá následujícím způsobem: za použití hexanu (350 ml) - žádný výsledek, za použití 10% ethylacetátu v hexanu (400 ml) se získá přední frakce, která se zahodí, za použití 10% ethylacetátu v hexanu (600 ml), 20% ethylacetátu v hexanu (500 ml) a 30%ethylacetátu v hexanu (250 ml) se získá 10,32 g (77 %) 3-(4-fluorfenylsulfanyl)-8-(2,2,2trichlorethoxykarbonyl)-8-azabicyklo[3.2.1Joktanu ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 65 až 67 °C.
NMR: δ 7,40 (dd, J = 5,5,9 Hz, 2H), 6,98 (dlouhý úsek spřažených t, J = 8,5 Hz, 2H) 4,72 (ABq, Deltav]_3 = 60 Hz, J=12Hz, 2H), 4,35 (sym m, 2H), 3,32 (septet, J = 6Hz, 1H), 2,10-1,94 (m, 2H), 1,94-1,58 (m, 6H).
Preparativní postup 38
3-(4-Fluorfenylsulfanyl)-8-azabicyklo[3.2.1 Joktan
Směs 3-(4-fluorfenylsulfanyl)-8-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)-8-azabicyklo[3.2.1Joktanu (sloučenina z preparativního postupu 37, 10,28 g, 24,92 mmol), 48% kyseliny bromovodíkové (20 ml) a kyseliny octové (80 ml) se 78 hodin zahřívá na 110 °C. 4N hydroxidem sodným se pH reakční směsi nastaví na 11 a zalkalizovaná směs se extrahuje methylenchloridem. Organická
-52CZ 290988 B6 fáze se přefiltruje přes infusoriovou hlinku, filtrát se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem vápenatým a zkoncentruje. Zbytek se předestiluje v límcovce (110°C, teplota ve vařáku), za tlaku 200 Pa), čímž se získá 3-(4-fluorfenylsulfanyl)-8-azabicyklo[3.2.1]oktan (3,30 g) ve formě žlutého oleje.
NMR: δ 7,41 (dd, J = 5,5, 9 Hz, 2H), 7,00 (dlouhý úsek spřažených t, J = 8,5 Hz, 2H), 4,11 (s, nečistota), 3,5 (br t, J = 3,5 Hz, 3H), 3,24 (sym m, 1H), 2,58 (br s, 2H, výměny s D2O by měly být integrovány u 1H), 1,90-1,77 (m, 4H), 1,70-1,51 (m, 4H).
Získaný produkt je bez přečištění vhodný pro další použití.
Preparativní postup 39
3-(4-Chlorfenylsulfanyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1 Joktan
Natriumhydrid (2,03 g, 50,91 mmol, 60% olejová disperse) se ve tříhrdlé baňce s okrouhlým dnem vybavené svrchním mechanickým míchadlem opláchne hexanem (2 promytí), aby se zbavil oleje. Poté se k němu přidá tetrahydrofuran (200 ml) a 4-chlorthiofenol (6,69 ml, 46,28 mmol ve 20 ml tetrahydrofuranu plus 20 ml tetrahydrofuranu na opláchnutí). Z reakční směsi se hojně uvolňuje plynný vodík. Poté co ustane vývoj vodíku se ke směsi přidá 3-trifluormethansulfonyloxy-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1 joktan (9,5 g, 46,28 mmol v 70 ml tetrahydrofuranu). Reakční směs se přes noc zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a přefiltruje přes infusoriovou hlinku (za promytí etherem). Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se vyjme do etheru. Organická fáze se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem vápenatým a zkoncentruje. Získá se 8,08 g (65 %) 3-(4-chlorfenylsulfanyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktanu ve formě zlatohnědého oleje.
NMR: δ 7,42-7,23 (m, 4H), 3,22 (sym m, 1H), 3,20-3,11 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,03-1,97 (m, 2H), 1,82-1,66 (m, 4H), 1,53 (ABq, Deltavi_3 = 14,5 Hz, J = 6,5 Hz, 2H).
Preparativní postup 40
3-(4-Chlorfenylsulfanyl)-8-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)-8-azabicyklo[3.2.1 joktan
Směs 3-(4-chlorfenylsulfanyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan (8,06 g, 30,12 mmol), 2,2,2-trichlorethylchlorformiátu (4,56 ml, 33,13 mmol) a uhličitanu draselného (4,58 g,
33,13 mmol) v benzenu (150 ml) se přes noc zahřívá ke zpětnému toku. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vyjme do ethylacetátu. Organická fáze se promyje vodným hydrogenuhličitanem a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem vápenatým a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu (7,62 x 10,16 cm), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití hexanu (350 ml) - žádný výsledek; za použití 10% ethylacetátu v hexanu (500 ml) se získá přední frakce, která se zahodí; za použití 10% ethylacetátu v hexanu (500 ml), 20% ethylacetátu v hexanu (500 ml) a 30% ethylacetátu v hexanu (250 ml) se získá 9,26 g (72 %) 3-(4-chlorfenylsulfanyl)-8-(2,2)2-trichlorethoxykarbonyl)-8-azabicyklo[3.2.1]oktanu ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 70 až 71,5 °C.
NMR: δ 7,33 (dlouhý úsek spřažených d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,26 (dlouhý úsek spřažených δ, J = 8,5 Hz, 2H), 4,73 (ABq, Deltav,^ = 58 Hz, J = 12 Hz, 2H), 4,43-4,30 (m, 2H), 3,40 (septet, J = 6 Hz, 1H), 2,10-1,56 (m, 8H).
-53CZ 290988 B6
Preparativní postup 41
3-(4-Chlorfenylsulfanyl)-8-azabicyklo[3.2.1 Joktan
Směs 3-(4-chlorfenylsulfanyl)-8-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)-8-azabicyklo[3.2.1 Joktanu (8,70 g, 20,28 mmol), 48% kyseliny bromovodíkové (17 ml) a kyseliny octové (68 ml) se 78 hodin zahřívá na 110°C. 4N hydroxidem sodným se pH reakční směsi nastaví na 11 a zalkalizovaná směs se extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se přefiltruje přes infusoriovou hlinku, filtrát se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem vápenatým a zkoncentruje, čímž se získá 3-(4-chlorfenylsulfanyl)-8-azabicyklo[3.2.1 joktan ve formě žlutého oleje. Tento zbytek se předestiluje v límcovce (110 až 130 °C teplota ve vařáku, za tlaku 200 Pa), čímž se získá 3-(4-chlorfenylsulfanyl)-8-azabicyklo[3.2.1 Joktan (4,1 g, 71%) ve formě téměř bezbarvého oleje, který tuhne.
NMR: 8 7,30 (m, 4H), 3,54 (brt, J = 3,5Hz, 2H), 3,32 (sym m, 1H), 1,97-1,72 (m, 5H), 1,71-1,52 (m, 4H).
Preparativní postup 42
1- (2,2-Difenylbenzo[l,3]dioxol-5-yl)propan-l-on
Směs 3,4-dihydroxypropiofenonu (ICN Biomedicals, lne., 3300 Hyland Ave., Costa Mesa, Kalifornie, USA, 92626, USA, 5,0 g, 30 mmol) a dichlordifenylmethanu (10,0 ml, 52,1 mmol) se 7 minut zahřívá na 170 °C, ochladí a nalije do IN hydroxidu sodného. Vzniklá směs se extrahuje etherem (2 x). Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu (5,08 x 12,7 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 2% etheru v hexanu (500 ml) se získá 0,84 g bílé pevné látky, která byla předběžně identifikována jako
2- chlor-l-(2,2-difenylbenzo[l,3]dioxol-5-yl)propan-l-on; za použití 5% etheru v hexanu (250 ml) se získá 1,9 g neidentifikovaného oranžového oleje; za použití 5% etheru v hexanu (250 ml) se získá 2,18 g regenerovaného dichlordifenylmethanu; za použití 10% etheru v hexanu (500 ml) se získá 4,82 g (48%) l-(2,2-difenylbenzo[1.3]dioxol-5-yl)propan-l-onu ve formě oranžového oleje, který během stání ztuhne. Získaný produkt má teplotu tání 69 až 70,5 °C.
Analýza pro C22H17CIO3:
vypočteno: C 79,98, H 5,49 nalezeno: C 80,05, H 5,34
Preparativní postup 43
2-Brom-(2,2-difenylbenzo[ 1.3]dioxol-5-yl)propan-l-on l-(2,2-Difenylbenzo[l,3]dioxol-5-yl)propan-l-on (sloučenina z preparativního postupu 42, 4,70 g, 14,23 mmol) se rozpustí v tetrachlormethanu (60 ml) a k roztoku se přikape brom (0,74 ml, 14,36 mmol v 10 ml tetrachlormethanu). Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě okolí a poté extrahuje nasyceným vodným hydrogenuhličitanovým roztokem. Organická fáze se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se 5,58 g (96%) 2-brom-l-(2,2-difenylbenzo[1.3]dioxol-5-yl)propan-l-onu ve formě tmavě oranžového oleje.
NMR: δ 7,68-7,37 (m, 12H), 6,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,21 (q, J = 6,7Hz, 1H), 1,88 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
-54CZ 290988 B6
Preparativní postup 44
4-Benzyloxy-3-hydroxypropiofenon
Směs 3,4-dihydroxypropiofenonu (ICN Biomedicals, INC., 3300 Hyland Ave., Costa Mesa, Kalifornie, 92626 USA, 2,00 g, 12,0 mmol), benzylbromidu (1,43 ml, 12,0 mmol) a uhličitanu draselného (3,33 g, 24,1 mmol) v acetonu (100 ml) se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 0,25N kyselinu chlorovodíkovou. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografíi na silikagelu (2,54 x 12,7 cm v hexanu), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 10% ethylacetátu v hexanu (500 ml)- žádný výsledek; za použití 30% ethylacetátu v hexanu (1000 ml) se získá 0,88 g (28 %) 4-benzyloxy-3-hydroxypropiofenonu ve formě bílé pevné látky.
NMR: δ 7,58-7,52 (m, 2H), 7,44-7,36 (m, 5H), 6,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,72 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 2,94 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,21 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Preparativní postup 45
4-Benzyloxy-3-methoxypropiofenon
Směs 4-benzyloxy-3-hydroxypropiofenonu (sloučenina z preparativního postupu 44, 0,88 g,
3,43 mmol), uhličitanu draselného (0,95 g, 6,87 mmol) a methyljodidu (0,50 ml, 8,0 mmol) v acetonu (50 ml) se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, míchá přes víkend při teplotě okolí a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se rozdělí mezi ether a vodu. Fáze se oddělí a organická fáze se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se 0,88 g (95 %) 4-benzyloxy-3-methoxypropiofenonu ve formě bílé pevné látky.
NMR: δ 7,55 (d, J = 2Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 2, 8,4 Hz, 1H), 7,44-7,28 (m, 5H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,93 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,20 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Preparativní postup 46
4-Benzyloxy-a-brom-3-methoxypropiofenon
4-Benzyloxy-3-methoxypropiofenonu (sloučenin z preparativního postupu 45, 0,84 g, 3,11 mol) se rozpustí v tetrachlormethanu (20 ml) a ke vzniklému roztoku se během 10 minut přidá brom (0,16 ml, 3,11 mmol v 5 ml tetrachlormethanu). Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě okolí a nalije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu. Fáze se oddělí, organická vrstva se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se vyjme do etheru a vzniklý roztok se zkoncentruje. Tento postup se opakuje, aby se z produktu odstranily zbytky tetrachlormethanu. Takto se získá 1,12 g (100%) 4-benzyloxy-a-brom-3methoxypropiofenonu ve formě voskovité světle oranžové pevné látky.
NMR: δ 7,58-7,54 (m, 3H), 7,42-7,23 (m, 4H), 6,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,25-5,21 (m, 3H), 3,93 (s, 3H), 1,85 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Preparativní postup 47
Hydrochlorid 4-(3,5-dibromfenyl)-4-hydroxypiperidinu
Roztok 1,3,5-tribrombenzenu (15,75 g, 50,0 mmol) v etheru (500 ml) se ochladí na -78 °C a během 30 minut se k němu přikape roztok butyllithia (20,8 ml, 50,0 mmol, 2,4M v hexanu).
-55CZ 290988 B6
Reakční směs se míchá 30 minut a poté se k během 30 minut přikape 1-terc.burtyloxykarbonylpiperidin-4-on (5,0 g, 25 mmol ve 100 ml etheru) plus 20 ml etheru na opláchnutí. Reakční směs se míchá 2 hodiny při -78 °C, rozloží vodou a nechá zahřát na teplotu okolí. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem vápenatým a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (10,16 x 10,16 cm), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití l%ethylacetátu v hexanu (1000 ml)
- žádný výsledek; za použití 5% ethylacetátu v hexanu (1 000 ml) a 10% ethylacetátu v hexanu (1 000 ml) se získá nezvážené množství výchozího tribromidu a 1,3-dibrombenzenu; za použití 10% ethylacetátu v hexanu (1000 ml) - žádný výsledek; za použití 15% ethylacetátu v hexanu (2000 ml) - žádný výsledek; za použití 20% ethylacetátu v hexanu (2000 ml) se získá 6,76 g (62 %) 4-(3,5-dibromfenyl)-4-hydroxy-l-terc.butyloxykarbonylpiperidinu ve formě světle žluté pěny.
NMR: δ 7,56 (m, 3H), 4,06 (br d, J = 13 Hz, 2H), 3,21 (t, J = 13 Hz, 2H), 1,93 (dt, J = 4,5, 13 Hz, 2H), 1,80 (s, 1H), 1,68 (d, J = 13 Hz, 2H), 1,48 (s, 9H).
Tento produkt vykazuje 88% čistotu a je kontaminován 12 % l-terc.butoxykarbonylpiperidin-4— onu (NMR triplety při δ 3,71 a 2,44); pro další použití je však bez přečištění.
Produkt z výše popsané reakce (6,76 g, 15,5 mmol) se rozpustí v etheru (150 ml) a ke vzniklému roztoku se přidá dioxan nasycený chlorovodíkem (15 ml). Vzniklá směs se míchá 30 minut při teplotě okolí, ochladí na 0°C a ochlazeným roztokem se nechá 3 minuty probublávat plynný chlorovodík. Reakční směs zahřeje na teplotu okolí a přes noc míchá. Aby se odstranil plynný chlorovodík, nechá se směsí probublávat plynný dusík. Vyloučená sraženina se odfiltruje, čímž se oddělí 3,27 g krémově zbarvené pevné látky. Filtrát se znovu nasytí plynným chlorovodíkem a míchá 6 hodin. Směsí se znovu vede plynný dusík a vyloučená sraženina se shromáždí (1,63 g). Hydrolýza působením chlorovodíku se opakuje potřetí a získá sejí další 0,45 g produktu. Tak se získá 5,45 g (94 %) hydrochloridu 4-(3,5-dibromfenyl)-4-hydroxypiperidinu ve formě krémově zbarvené pevné látky. Tato látka je vhodná pro použití bez dalšího přečištění.
Preparativní postup 48 (lR*,2R*)-l-(4-Hydroxyfenyl}-2-(4-(3,5-dibromfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-ol
Směs 4-triizopropylsilyloxy-a-brompropiofenonu (3,0 g, 7,79 mmol), hydrochloridu 4-(3,5-dibromfenyl)-4-hydroxypiperidinu (sloučenina z preparativního postupu 47, 2,89 g, 7,79 mmol) a triethylaminu (3,26 ml, 23,4 mmol) v ethanolu (200 ml) se přes noc zahřívá ke zpětnému toku. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezí ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem vápenatým a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (5,08 x 10,16 cm), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 1% ethylacetátu v hexanu (500 ml)
- žádný výsledek; za použití 5% ethylacetátu v hexanu (300 ml) se získá nevázané množství výchozího ketonu; za použití 5% ethylacetátu v hexanu (700 ml) a 15% ethylacetátu v hexanu (300 ml) - žádný výsledek; za použití 15% ethylacetátu v hexanu (1 200 ml) se získá 3,55 g (71 %) l-(4-triizopropylsilyloxyfenyl)-2-(4-(3,5-dibromfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-onu ve formě křehké špinavě bílé pěny.
NMR: δ 8,03 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,57-7,53 (m, 3H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,14 (q, J = 7 Hz, 1H), 2,85 (dd, J = 2, 9,5 Hz, 2H), 2,77-2,70 (m, 1H), 2,60 (dt, J = 2,5, 11,5 Hz, 1H), 2,13-1,92 (m, 2H), 1,74-1,56 (m, 3H), 1,32 (d, J = 7Hz, 3H), 1,36-1,18 (m, 3H), 1,12 (d,J = 7Hz, 18H).
Ledově chladná směs tetrahydroboritanu sodného (0,21 g, 5,56 mmol) a ethanolu (50 ml) se 10 minut míchá, načež se k během 15 minut přikape 1-(4-triizopropylsilyloxyfenyl)-2-(4-(3,5dibromfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-on (3,55 g, 5,56 mmol v 50 ml ethanolu).
-56CZ 290988 B6
Reakční směs se nechá zahřát na teplotu okolí a míchá přes noc, načež se k přidá další tetrahydroboritan sodný (0,10 g) a vmíchání se pokračuje dalších 6 hodin. Vyloučená bílá sraženina se shromáždí a opláchne ethanolem (hmotnost sraženiny: 0,84 g). Filtrát se smísí s tetrahydroboritanem sodným (0,10 g) a míchá přes noc. Bílá sraženina se shromáždí a opláchne ethanolem (hmotnost sraženiny: 2,56 g). Spojené sraženiny (3,40 g) se překrystalují z ethanolu. Získá se 3,0 g (84%) (lR*,2R’)-l-(4-triizopropylsilyloxyfenyl)-2-(4-(3,5-dibromfenyl)-4hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-olu ve formě chmýřovitých bílých jehliček o teplotě tání 235 až 236,5 °C.
Analýza pro C29H43Br2NO3Si:
vypočteno: C 54,29, H 6,76, N 2,18 nalezeno: C 54,17, H 6,50, N 2,35
Produkt ze shora popsané reakce (0,53 g, 0,827 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (20 ml). K roztoku se přidá tetrabutylamoniumfluorid (1,25 ml, 1,25 mmol, 1M roztok v tetrahydrofuranu). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí a poté zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografíi na silikagelu (3,81 x 7,62 cm), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 25% ethylacetátu v hexanu (600 ml) se získá nevážená přední frakce; za použití 25% ethylacetátu v hexanu (200 ml) - žádný výsledek; za použití 25% ethylacetátu v hexanu (200 ml) a 50% ethylacetátu v hexanu (800 ml) se získá 0,20 g (50 %) (IR ,2R )-1-(4hydroxyfenyl)-2-(4-(3,5-dibromfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-olu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 232 až 234 °C.
Analýza pro C20H23Br2NO3:
vypočteno: C 49,51, H 4,78, N 2,89 nalezeno: C 49,77, H 4,58, N 2,76
Preparativní postup 49 (lR’,2R*)-l-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-(3,5-ditritiofenyl}-4-hydroxypiperidinyl)propan-l-ol
K roztoku (1 R’,2R*)-l-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-(3,5-dibromfenyl}-4-hydroxypiperidin-l-yl)propan-l-olu (sloučenina z preparativního postupu 48, 0,015 g, 0,031 mmol) v dioxanu (3 ml) se přidá 10% palladium na uhlíku (0,013 g) a triethylaminu (0,015 ml). Reakční směs se odplyní tak, že se třikrát zmrazí a rozmrazí a poté na 6 hodin při teplotě okolí vystaví působení plynného tritia (15 Ci). Poté se reakční směs přefiltruje přes infusoriovou hlinku a filtrační vrstva se dobře promyje methanolem (3 ml). Filtrát se zkoncentruje a zbytek se zředí methanolem (1 ml). Methanolická směs se zkoncentruje, aby se odstranily nestálé tritiové nečistoty. Proces ředění a odpaření se třikrát opakuje. Zbytek se rozpustí v ethanolu (20 ml) a ethanolický roztok se přefiltruje přes filtr v podobě teflonové injekční stříkačky, čímž se dosáhne aktivity 913 mCi. Celé množství produktu se přečistí chromatografií na silikagelu (2,5 x 8 cm) za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 156 mCi (1R*,2R )-l-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-(3,5-ditritiofenyl)-4-hydroxypiperidinyl)propan-l-olu o radiochemické čistotě vyšší než 98 % a specifické aktivitě 42,8 Ci/mmol.
Preparativní postup 50
3,5-Dimethyl-4-hydroxypropiofenon
Směs 2,6-dimethylfenolu (10,5 g, 85,9 mmol), propionové kyseliny (4,64 ml, 86,8 mmol) atrifluormethansulfonové kyseliny (59 g) se 48 hodin zahřívá na 80 °C. Reakční směs se ochladí, nalije na led a vodná směs se extrahuje chloroformem, organické extrakty se promyjí nasyceným vodným hydrogenuhličitanem a roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentrují. Tmavý
-57CZ 290988 B6 olejovitý pevný zbytek se předestiluje v límcovce (105 až 135 °C ve vařáku, za tlaku 200 Pa), čímž se získá 11,2 g (73 %) 3,5-dimethyl-4-hydroxypropiofenonu ve formě pevné látky.
NMR: δ 7,63 (s, 2H), 5,30 (s, 1H), 2,92 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,27 (s, 6H), 1,18 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Preparativní postup 51
4-Benzyloxy-3,5-dimethylpropiofenon
Směs 3,5-dimethyl-4-hydroxypropionofenonu (ll,2g, 62,9 mmol), benzylbromidu (8,23 ml,
69,2 mmol) a uhličitanu draselného (17,4 g, 125,8 mmol) v acetonu (200 ml) se přes noc míchá a přefiltruje. Z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem vápenatým a zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu 15 (6,35 x 8,89 cm), přičemž eluce probíhá s následujícími výsledky: za použití 5% ethylacetátu v hexanu (700 ml) - žádný výsledek; za použití 7% ethylacetátu v hexanu (400 ml) a 10% ethylacetátu v hexanu (1 500 ml) se získá 15,33 g (91 %) 4-benzyloxy-3,5-dimethylpropiofenonu ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 67 až 68,5 °C.
NMR: δ 7,66 (s, 2H), 7,47-7,32 (m, 5H), 4,83 (s, 2H), 2,95 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,32 (s, 6H),
1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Preparativní postup 52
4—Benzyloxy-a-brom-3,5-dimethylpropiofenon
K. roztoku 4-benzyloxy-3,5-dimethylpropiofenonu (15,19 g, 56,6 mmol) v tetrachlormethanu (160 ml) se přikape brom (2,98 ml, 57,8 mmol ve 40 ml tetrachlormethanu). Reakční směs se míchá 15 minut po dokončení přídavku, načež se k přidá vodný roztok siřičitanu sodného 30 a v míchání se pokračuje dalších 30 minut. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem a roztokem chloridu draselného, vysuší a zkoncentruje. Získá se 19,55 g (99 %) 4-benzyloxy-a-brom-3,5-dimethylpropiofenonu ve formě žluté pevné látky, která je pro další použití vhodná bez přečištění.
NMR: δ 7,72 (s, 2H), 7,52-7,30 (m, 5H), 5,27 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 4,85 (s, 2H), 2,33 (s, 6H), 1,88 (d, J = 6,5Hz,3H).

Claims (28)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty fenolu obecného vzorce I (I),
    -58CZ 290988 B6 kde
    a) R2 a R5 jsou brány odděleně, přičemž R1, R2, R3 a R4 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogen, trifluormethylskupinu, hydroxyskupinu nebo skupinu OR7 a
    R5 představuje methylskupinu nebo ethylskupinu; nebo
    b) R2 a R5 jsou brány dohromady, přičemž představují seskupení vzorce vytvářející chroman-4-olový kruh;
    R1, R3 a R4 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogen, trifluormethylskupinu, hydroxyskupinu nebo skupinu OR7;
    R6 představuje skupinu obecného vzorce
    R7 představuje methylskupinu, ethylskupinu, izopropylskupinu nebo n-propylskupinu;
    R8 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogen a trifluormethylskupinu;
    X představuje atom kyslíku nebo síry nebo skupinu vzorce (CH2)n; a n představuje číslo s hodnotou 0, 1, 2 nebo 3;
    s tou podmínkou že
    a) když jsou R2 a R5 brány odděleně, alespoň jeden zR1, R2, R3 a R4 nepředstavuje atom vodíku;
    b) když jsou R2 a R5 brány dohromady, alespoň jeden z R1, R3 a R4 nepředstavuje atom vodíku;
    a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
    -59CZ 290988 B6
  2. 2. Deriváty fenolu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R2 a R5 jsou brány odděleně; R2 a R3 představují atomy vodíku; R6 představuje skupinu obecného vzorce a R8 představuje fenylskupinu, 4-halogenfenylskupinu nebo 4-trifluormethylfenylskupinu a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
  3. 3. Deriváty fenolu podle nároku 2 obecného vzorce I, kde R5 představuje methylskupinu s IR ,2R relativní stereochemií;
    OH
    Šh3 a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
  4. 4. Deriváty fenolu podle nároku 3 obecného vzorce I, kde R1 a R4 představuje každý nezávisle atom vodíku, atom fluoru nebo methylskupinu a R8 představuje 4-fluorfenylskupinu, 4-chlorfenylskupinu nebo 4-trifluormethylfenylskupinu a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
  5. 5. Deriváty fenolu podle nároku 4 obecného vzorce I, kde R1 a R4 představují atomy fluoru a R8 představuje 4-fluorfenylskupinu a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
  6. 6. Deriváty fenolu podle nároku 5 v podobě methansulfonátových solí.
  7. 7. Deriváty fenolu podle nároku 4 obecného vzorce I, kde R1 a R4 představuje vždy atom fluoru a R8 představuje 4-chlorfenylskupinu a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
  8. 8. Deriváty fenolu podle nároku 7 v podobě methansulfonátových solí.
  9. 9. Deriváty fenolu podle nároku 4 obecného vzorce I, kde R1 a R4 představuje vždy atom fluoru a R8 představuje 4-trifluormethylfenylskupinu a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
  10. 10. Deriváty fenolu podle nároku 9 v podobě methansulfonátových solí.
  11. 11. Deriváty fenolu podle nároku 4 obecného vzorce I, kde R1 představuje atom vodíku, R4 představuje methylskupinu a R8 představuje 4-fluorfenylskupinu a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
  12. 12. Deriváty fenolu podle nároku 11 v podobě methansulfonátových solí.
  13. 13. Deriváty fenolu podle nároku 4 obecného vzorce I, kde R1 a R4 představuje vždy methylskupinu a R8 představuje 4-fluorfenylskupinu a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
    -60CZ 290988 B6
  14. 14. Deriváty fenolu podle nároku 13 v podobě methansulfonátových solí.
  15. 15. Deriváty fenolu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R2 a R jsou brány odděleně a R6 představuje skupinu obecného vzorce a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
  16. 16. Deriváty fenolu podle nároku 15 obecného vzorce I, kde R5 představuje methvlskupinu s IR ,2R relativní stereochemií;
    OH
    Y !h3 a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
  17. 17. Deriváty fenolu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R2 a R5 jsou brány dohromady, přičemž představují skupinu vzorce
  18. 18. Deriváty fenolu podle nároku 17 obecného vzorce I, kde polohy C-3 a C-4 chroman-4-olového kruhu vykazují relativní stereochemií 3R ,4S a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
  19. 19. Deriváty fenolu podle nároku 18 obecného vzorce I, kde R6 představuje skupinu obecného vzorce
    -61 CZ 290988 B6 a R8 představuje fenylskupinu nebo 4-halogenfenylskupinu, a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
  20. 20. Deriváty fenolu podle nároku 18 obecného vzorce I, kde R6 představuje skupinu obecného vzorce a jejich farmaceuticky vhodné adiční solí s kyselinami.
  21. 21. Derivát fenolu podle nároku 3, kterým je (lR,2R)-l-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)-2-(4hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)propan-l-ol.
  22. 22. Derivát fenolu podle nároku 3, kterým je (1S,2S)-l-(4-hydroxy-3-methoxyfeny 1)-2-(4hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)propan-l-on.
  23. 23. Deriváty fenolu podle nároku 1 obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami pro použití jako léčiva pro léčení chorob zvolených ze souboru zahrnujícího mrtvici, úrazy míchy, traumatická poškození mozku, multiinfarktovou demenci, degenerativní poruchy CNS, jako Alzheimerovu chorobu, senilní demenci Alzheimerova typu, Huntingtonovu chorobu, Parkinsonovu chorobu, epilepsii, amyotrofickou leterální sklerózu, bolest, demenci spojenou sAIDS, psychotické stavy, narkomanii, migrénu, hypoglykemii, anxiolytické stavy, urinámí inkontinencí a ischemické příhody vyvolané chirurgickým ošetřením centrálního nervového systému, kardiochirurgickým ošetřením nebo jakýmkoliv postupem, negativně ovlivňujícím funkci kardiovaskulárního systému.
  24. 24. Deriváty fenolu podle nároku 1 obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami pro použití jako léčiva pro léčení chorob zvolených ze souboru zahrnujícího senilní demenci Alzheimerova typu, Huntingtonovu chorobu, Parkinsonovu chorobu, amyotrofickou laterální sklerózu, epilepsii, mrtvici, migrénu a traumatické poškození mozku.
  25. 25. Deriváty fenolu podle nároku 1 obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami pro použití jako léčiva pro léčení traumatického poškození mozku.
  26. 26. Deriváty fenolu podle nároku 1 obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami pro použití jako léčiva pro léčení Parkinsonovy choroby.
  27. 27. Deriváty fenolu podle nároku 1 obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami pro použití jako léčiva pro léčení migrény.
  28. 28. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje derivát fenolu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou a farmaceuticky vhodný nosič.
CZ1997474A 1994-08-18 1995-05-18 Deriváty fenolu a farmaceutický prostředek na jejich bázi CZ290988B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29265194A 1994-08-18 1994-08-18
PCT/IB1995/000380 WO1996006081A1 (en) 1994-08-18 1995-05-18 Neuroprotective 3-(piperidinyl-1)-chroman-4,7-diol and 1-(4-hydrophenyl)-2-(piperidinyl-1)-alkanol derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ47497A3 CZ47497A3 (en) 1997-11-12
CZ290988B6 true CZ290988B6 (cs) 2002-11-13

Family

ID=23125592

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1997474A CZ290988B6 (cs) 1994-08-18 1995-05-18 Deriváty fenolu a farmaceutický prostředek na jejich bázi

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6046213A (cs)
EP (1) EP0777652B1 (cs)
JP (1) JP2888988B2 (cs)
KR (1) KR100224961B1 (cs)
CN (1) CN1151130C (cs)
AT (1) ATE243679T1 (cs)
AU (1) AU684359B2 (cs)
BR (1) BR9503694A (cs)
CA (1) CA2197451C (cs)
CO (1) CO4410320A1 (cs)
CZ (1) CZ290988B6 (cs)
DE (1) DE69531154T2 (cs)
DK (1) DK0777652T3 (cs)
ES (1) ES2201106T3 (cs)
FI (1) FI970664A (cs)
HU (1) HUT77520A (cs)
IL (1) IL114892A (cs)
MX (1) MX9701282A (cs)
MY (1) MY116637A (cs)
NO (1) NO307563B1 (cs)
NZ (1) NZ284852A (cs)
PE (1) PE35696A1 (cs)
PL (1) PL318658A1 (cs)
PT (1) PT777652E (cs)
RU (1) RU2139857C1 (cs)
TR (1) TR199501030A2 (cs)
TW (1) TW318178B (cs)
WO (1) WO1996006081A1 (cs)
ZA (1) ZA956865B (cs)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU710984B2 (en) * 1995-08-11 1999-10-07 Pfizer Inc. (1S,2S)-1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin -1-yl)-1-propanolmethanesulfonate trihydrate
US6784200B2 (en) 2000-10-13 2004-08-31 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Bicyclic and tricyclic amines as modulators of chemokine receptor activity
AU1201101A (en) 1999-10-15 2001-04-30 Du Pont Pharmaceuticals Company Bicyclic and tricyclic amines as modulators of chemokine receptor activity
US6462575B1 (en) * 2000-08-28 2002-10-08 Micron Technology, Inc. Method and system for wafer level testing and burning-in semiconductor components
EP1186303A3 (en) * 2000-09-06 2003-12-10 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical combinations, for the treatment of stroke and traumatic brain injury, containing a neutrophil inhibiting factor and an selective NMDA-NR2B receptor antagonist
IL145209A0 (en) * 2000-09-06 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical combinations for the treatment of stroke and traumatic brain injury
EP1674087A1 (en) 2000-10-02 2006-06-28 Pfizer Products Inc. Prophylactic use of n-methyl-d-aspartate (NMDA) antagonists
IL145584A0 (en) * 2000-10-02 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Nmda nr2b antagonists for treatment
ZA200108038B (en) * 2000-10-02 2003-04-01 Pfizer Prod Inc Prophylactic use of n-methyl-d-asparrate (NMDA) antagonists.
US20030232739A1 (en) * 2001-08-15 2003-12-18 Pfizer Inc. Pharmaceutical combinations comprising a NOS inhibitor and an NMDA receptor antagonist
WO2003045388A1 (en) * 2001-11-30 2003-06-05 Neurosearch A/S Tropane derivatives having dopamine reuptake inhibitor activity for the treatment of ischemic diseases
US7148236B2 (en) * 2002-01-17 2006-12-12 Merck & Co., Inc. Modulators of acetylcholine receptors
TW200306189A (en) 2002-03-21 2003-11-16 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Azabicyclic, azatricyclic and azaspirocyclic derivatives of aminocyclohexane NMDA, 5HT3, and neuronal nicotinic receptor antagonists
US7407970B2 (en) * 2003-06-24 2008-08-05 Neurosearch A/S 8-aza-bicyclo[3.2.1]octane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
WO2005035522A1 (en) * 2003-10-08 2005-04-21 Pfizer Japan, Inc. 1-‘2-(4-hydroxyphenyl)-2-hydroxyethyl!-piperidin-4-ol compounds as nmda receptor antagonists
DE602004028150D1 (de) * 2003-11-26 2010-08-26 Pfizer Prod Inc Aminopyrazolderivate als gsk-3-inhibitoren
SE0401465D0 (sv) 2004-06-08 2004-06-08 Carlsson A Research Ab New substituted piperdines as modulators of dopamine neurotransmission
JP2008526923A (ja) * 2005-01-13 2008-07-24 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ 新規８−置換８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体及びモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤としてのそれらの使用
WO2008092257A1 (en) 2007-01-29 2008-08-07 National Research Council Of Canada Use of catecholamines and related compounds as anti-angiogenic agents
US8648198B2 (en) 2011-01-19 2014-02-11 Cold Spring Harbor Laboratory Phenylethanolamine-based NMDA receptor antagonists
WO2014078568A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
CN106727556B (zh) * 2016-11-30 2017-10-20 鑫喆喆 一种治疗脑损伤的药物组合物

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3294804A (en) * 1961-01-27 1966-12-27 Sterling Drug Inc 1-(3-hydroxy-3-phenylpropyl)-4-phenyl-4-propionoxy-piperidine
FR5733M (cs) * 1966-09-27 1968-01-22
DE1670583A1 (de) * 1967-11-02 1971-02-25 Degussa Neue Piperidinderivate
JPS5359675A (en) * 1976-11-08 1978-05-29 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Aminoalcohol derivatives
FR2546166B1 (fr) * 1983-05-19 1985-10-25 Synthelabo Enantiomeres du erythro (benzyl-4 piperidino)-2 (hydroxy-4 ou benzyloxy-4 phenyl)-1 propanol, leur preparation et leur application en therapeutique
US4968678A (en) * 1988-02-19 1990-11-06 Eli Lilly And Company Tetrazole excitatory amino acid receptor antagonists
US4902695A (en) * 1989-02-13 1990-02-20 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists
US5272160A (en) * 1989-05-17 1993-12-21 Pfizer Inc 2-piperidino-1-alkanol derivatives as antiischemic agents
ES2098248T3 (es) * 1989-05-17 1997-05-01 Pfizer Derivados de 2-piperidino-1-alcanoles como agentes antiisquemicos.
SK232890A3 (en) * 1989-05-17 1998-11-04 Pfizer 2-piperidino and 2-pyrrolidino-1-alkanols derivatives and preparation method thereof
US5356905A (en) * 1990-02-06 1994-10-18 Pfizer Inc. Neuroprotective 3-piperidino-4-hydroxychroman derivatives and analogs
KR0163355B1 (ko) * 1990-05-10 1998-12-01 알렌 제이. 스피겔 신경보호성 인돌론 및 관련 유도체
AU654554B2 (en) * 1991-04-18 1994-11-10 Pfizer Inc. Prodrug esters of phenolic 2-piperidino-1-alkanols
JP2731664B2 (ja) * 1992-04-09 1998-03-25 和男 今井 レール及びその製造方法
US5192751A (en) * 1992-07-24 1993-03-09 Eli Lilly And Company Use of competitive NMDA receptor antagonists in the treatment of urinary incontinence
US5352683A (en) * 1993-03-05 1994-10-04 Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia Method for the treatment of chronic pain
FR2722497B1 (fr) * 1994-07-13 1996-08-14 Synthelabo Esters de alpha-4-chlorophenyl)-4-(4-fluorophenyl)methyl) piperidine-1-ethanol, leur preparation et leur application en therapeutique
AU710984B2 (en) * 1995-08-11 1999-10-07 Pfizer Inc. (1S,2S)-1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin -1-yl)-1-propanolmethanesulfonate trihydrate

Also Published As

Publication number Publication date
CA2197451A1 (en) 1996-02-29
RU2139857C1 (ru) 1999-10-20
JPH09509189A (ja) 1997-09-16
HUT77520A (hu) 1998-05-28
NZ284852A (en) 1998-06-26
CN1151130C (zh) 2004-05-26
PL318658A1 (en) 1997-07-07
PT777652E (pt) 2003-11-28
KR100224961B1 (ko) 1999-10-15
CO4410320A1 (es) 1997-01-09
EP0777652B1 (en) 2003-06-25
DE69531154D1 (de) 2003-07-31
US6046213A (en) 2000-04-04
WO1996006081A1 (en) 1996-02-29
AU684359B2 (en) 1997-12-11
AU2351195A (en) 1996-03-14
ES2201106T3 (es) 2004-03-16
FI970664A0 (fi) 1997-02-17
IL114892A0 (en) 1995-12-08
EP0777652A1 (en) 1997-06-11
KR970705542A (ko) 1997-10-09
MY116637A (en) 2004-03-31
ZA956865B (en) 1997-02-17
IL114892A (en) 2000-07-16
CN1155279A (zh) 1997-07-23
PE35696A1 (es) 1996-10-04
TW318178B (cs) 1997-10-21
DE69531154T2 (de) 2004-04-08
FI970664A (fi) 1997-02-17
TR199501030A2 (tr) 1996-07-21
JP2888988B2 (ja) 1999-05-10
NO970728D0 (no) 1997-02-17
ATE243679T1 (de) 2003-07-15
CZ47497A3 (en) 1997-11-12
CA2197451C (en) 2001-01-23
BR9503694A (pt) 1996-05-28
DK0777652T3 (da) 2003-10-20
MX9701282A (es) 1997-05-31
NO970728L (no) 1997-02-17
NO307563B1 (no) 2000-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ290988B6 (cs) Deriváty fenolu a farmaceutický prostředek na jejich bázi
CA2219911C (en) Combinations for the treatment of parkinsonism containing selective nmda antagonists
US6071932A (en) Carbazolypiperines as GABA uptake inhibitors
CS135491A3 (en) 5-(hydroxy-2-piperidinopropyl)-2(1h,3h)-indolone derivatives and derived derivatives as neuroprotective compounds
KR920004138B1 (ko) 허혈방지제로서의 2-피페리디노-1-알칸올 유도체
RO119299B1 (ro) Derivaţi substituiţi ai benzilaminopiperidinei, compoziţie care îi conţine şi utilizare
EP0398578B1 (en) 2-piperidino-1-alkanol derivatives as antiischemic agents
JP2002509918A (ja) ムスカリン性レセプタに活性を有する化合物
JP2001526178A (ja) ピロリジン系およびピペリジン系ケモカイン受容体活性調節剤
US5436255A (en) Method of treating diseases susceptable to treatment by blocking NMDA-receptors
US5710168A (en) 2-piperidino-1-alkanol derivatives as neuroprotective agents
RU2126404C1 (ru) 3r*, 4s* -3-[4-(4-фторфенил-4-гидроксипиперидин-1-ил] хроман- 4,7-диол, его оптические изомеры и фармацевтическая композиция на его основе и способы лечения
CZ223896A3 (en) Condensation and addition polymers with n,n - bridge bis-tetramethylpiperidinyloxy groupings

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20050518