DE69531154T2 - Neuroprotektive 3-(piperidinyl-1)-chroman-4,7-diol und 1-(4-hyphoxyphenyl)-2-(piperidinyl-1)-alkanolderivate - Google Patents

Neuroprotektive 3-(piperidinyl-1)-chroman-4,7-diol und 1-(4-hyphoxyphenyl)-2-(piperidinyl-1)-alkanolderivate Download PDF

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung ist auf neuroprotektive (antiischämische und exzitatorische Aminosäurerezeptor-blockende) Phenolderivate, die durch die nachstehende Formel (I) definiert werden, gerichtet; auf pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon; auf pharmazeutische Zusammensetzungen hiervon; auf ein Verfahren zur Verwendung dieser Verbindungen bei der Behandlung von neurologischen Krankheiten, einschließlich Angst, zerebrale Ischämie, Epilepsie, Muskelkrämpfe und Schlaganfall; und auf ein Verfahren zur Verwendung dieser Verbindungen bei der Behandlung von CNS-degenerativen Krankheiten, wie Alzheimer-Krankheit, die Huntington-Krankheit und die Parkinson-Krankheit. Die vorliegende Erfindung ist weiterhin auf ein Verfahren zur Verwendung dieser Verbindungen bei der Behandlung von Drogensucht, Migräne und Harninkontinenz gerichtet. Die vorliegende Erfindung ist außerdem auf ein Verfahren zur Verwendung dieser Verbindungen zur Behandlung eines traumatischen Hirnschadens gerichtet.
  • Die exzitatorischen Aminosäuren sind eine wichtige Gruppe der Neurotransmitter, die im zentralen Nervensystem exzitatorische Newotransmission vermitteln. Glutaminsäure und Asparaginsäure sind zwei endogene Liganden, die exzitatorische Aminosäure(EAA)-Rezeptoren aktivieren. Es gibt zwei Arten von (EAA)-Rezeptoren, ionotrope und metabotrope, die sich in der Art und Weise der Signaltransduktion unterscheiden. Es gibt mindestens drei verschiedene ionotrope EAA-Rezeptoren, die durch den selektiven Agonisten charakterisiert werden, der jede Art aktiviert: die NMDA, (N-Methyl-D-Asparaginsäure), die AMPA, (2-Amino-3-(5-methyl-3-hydroxyisoxazol-4-yl)propionsäure) und die Kaininsäurerezeptoren. Die ionotropen EAA-Rezeptoren sind an Ionenkanäle gebunden, die gegenüber Natrium, und im Falle von NMDA-Rezeptoren gegenüber Calcium, permeabel sind. Metabotrope Rezeptoren, die durch ein membrangebundenes G-Protein mit Phosphoinositid-Hydrolyse verbunden sind, werden durch Quisqualinsäure, Ibotensäure und (1S,3R)-1-Aminocyclopentan-1,3-dicarbonsäure aktiviert.
  • Der NMDA-Rezeptor ist ein makromolekularer Komplex, der aus einer Anzahl verschiedener Bindungsstellen besteht, die einen Ionenkanal, der gegenüber Natrium- und Calciumionen permeabel ist, sperren. Hansen und Krogsgaard-Larson, Med. Res. Rev., 10, 55–94 (1990). Es gibt Bindungsstellen für Glutaminsäure, Glycin und Polyamine und eine Stelle innerhalb des Ionenkanals, an der Verbindungen wie Phencyclidin (PCP) ihre antagonistischen Wikungen ausüben.
  • Konkurrierende NMDA-Antagonisten sind Verbindungen, die den NMDA-Rezeptor durch die Wechselwirkung mit der Glutamat-Bindungsstelle blockieren. Die Fähigkeit einer speziellen Verbindung, konkurrierend an den NMDA-Glutamat-Rezeptor zu binden, kann unter Verwendung eines Radioliganden-Bindungs-Assays bestimmt werden. Siehe Murphy et. al., British J. Pharmacol. 95, 932–938 (1988). Die Antagonisten können von den Agonisten unter Verwendung eines Ratten-Hirnrinden-Keil-Assays, unterschieden werden. Siehe Herrison und Simmonds, British J. Pharmacol. 84, 381–391 (1984).
  • Beispiele für konkurrierende NMDA-Antagonisten umfassen D-2-Amino-5-phosphonpentansäure (D-AP5) und D-2-Amino-7-phosphonheptansäure, Schoepp et. al., J. Neur. Transm., 85, 131–143 (1991).
  • Antagonisten der Neurotransmission bei NMDA-Rezeptoren sind nützliche therapeutische Mittel für die Behandlung von neurologischen Krankheiten. US-Patent Nr. 4,902,695 ist auf eine Reihe von konkurrierenden NMDA-Antagonisten gerichtet, die zur Behandlung von neurologischen Krankheiten, einschließlich Epilepsie, Schlaganfall, Angst, zerebraler Ischämie, Muskelkämpfe und neurodegenerativen Krankheiten, wie der Alzheimer-Krankheit und der Huntington-Krankheit, geeignet sind. US-Patent Nr. 4,968,878 ist auf eine zweite Reihe von konkurrierenden NMDA-Rezeptor-Antagonisten gerichtet, die zur Behandlung von ähnlichen neurologischen Krankheiten und neurodegenerativen Krankheiten geeignet sind. US-Patent Nr. 5,192,751 liefert ein Verfahren zur Behandlung von Harninkontinenz bei einem Säugetier, das die Verabreichung einer wirksamen Menge eines konkurrierenden NMDA-Antagonisten umfaßt.
  • NMDA-Antagonisten sind ebenso geeignete therapeutische Mittel mit krampflindernder, angstlösender, muskelerschlaffender und antipsychiotischer Wirkung. J. Lehman, The NMDA Receptor, Drugs of the Future, 14. Nr. 11, S. 1059 (1989). Über NMDA-Antagonisten ist ebenso berichtet worden, daß sie bei der Behandlung von Migräne (Canadian Journal of Neurological Science, 19(4), S. 487 (1992)); Drogenmißbrauch (Science, 251, S. 85 (1991)); und neuro-psychiotischen Krankheiten, in Verbindung mit AIDS (PIPS, 11, S. 1 (1990) wirksam sind.
  • Ifenprodil ist eine racemische, sogenannte d1-Erythro-Verbindung mit der relativen sterochemischen Formel
    Figure 00020001
    die als ein blutdrucksenkendes Mittel vermarktet wird, ein Nutzen den sie mit einer Vielzahl an ähnlichen Analoga teilt; Carron et al., US-Patent Nr. 3,509,164; Canon et al., Drug Res., V. 21, Seiten 1992–1999 (1971). Kürzlich ist gezeigt worden, daß Ifenprodil antiischämische und exzitatorische Aminosäure-Rezeptor-Blockierungswirkung besitzt; Gotti et al., J. Pharm. Exp. Therap., V. 247, Seiten 1211– 21 (1988); Carter et al., loc. Cit., S. 1222–32 (1988). Siehe ebenso Französisches Patent 2546166. Diese Erfindung liefert Verbindungen, die neuroprotektive Wirkung in gutem Maße besitzen, während sie gleichzeitig eine verringerte oder nicht signifikante blutdrucksenkende Wirkung aufweisen. Außerdem liefert diese Erfindung Verbindungen mit erhöhter metabolischer Stabilität, so daß die neuroprotektiven Wirkungen der Verbindungen von dem Patienten für einen längeren Zeitraum genossen werden können.
  • Über bestimmte strukturell bezogene 1-Phenyl-3-(4-aryl-4-acyloxypiperidino)- 1-propanole ist ebenso berichtet worden, daß sie als Analgetika geeignet sind, US-Patent 3,294,804; und über 1-(4-(Amino- und Hydroxyalkyl)phenyl)-2-(4-hydroxy-tolylpiperazino)-1-alkanole und -alkanone ist berichtet worden, daß sie analgetische, blutdrucksenkende, psychotrope oder entzündungshemmende Wirkung besitzen, Japanese Kokai 53-02,474 (CA 89:43498y; Derwent Abs. 14858A) und 53-59,675 (CA 89:146938w; Derwent Abs. 48671A).
  • Chenard ( US 5,185,343 und US 5,272,160 ) offenbaren Verbindungen der Formel
    Figure 00030001
    worin Q S oder CH=H darstellt, X H, OH oder ein anderer aromatischer Substituent ist, R Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl darstellt, Y und Y1 zusammen betrachtet werden und Arylmethylen oder Aralkylmethylen sind (oder ein entsprechendes Epoxyderivat) oder Y und Y1 einzeln betrachtet werden und Y Wasserstoff oder OH ist und Y1 Aryl, Aralkyl, Arylthio oder Aryloxy ist, und strukturell verwandte 2-(Piperidino)alkanole und 2-(Pyrrolidino)alkanole, wie sie für die Behandlung von CNS-Krankheiten verwendbar sind.
  • Butler EPO 441,506 offenbart 3-Piperidino-1-chromanol-Derivate mit der Formel
    Figure 00030002
    worin A und B zusammen betrachtet werden und -CH2CH2- sind oder A und B einzeln betrachtet werden und jeweils H sind; X CH2 oder O ist, X1 H oder OH ist; Z H, OH oder Halogen ist; Z1 H, Halogen oder Alkyl ist; n 0 oder 1 ist und m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, wie sie bei der Behandlung von CNS-Krankheiten verwendbar sind.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung ist auf Verbindungen der Formel
    Figure 00030003
    gerichtet, oder auf ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz hiervon, worin (a) R2 und R5 einzeln betrachtet werden und R1, R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, Halogen oder OR7 darstellen und R5 Methyl oder Ethyl darstellt,
    R6
    Figure 00030004
    darstellt,
    R7 Methyl, Ethyl, Isopropyl oder n-Propyl darstellt,
    R8 Phenyl darstellt, das wahlweise mit bis zu drei Halogensubstituenten substituiert ist, vorausgesetzt, daß (a), wenn R2 und R5 einzeln betrachtet werden, mindestens eines von R1, R2, R3 und R4 nicht Wasserstoff darstellt.
  • Diese Erfindung ist insbesondere auf Verbindungen gemäß der Formel (I) gerichtet, worin R2 und R5 einzeln betrachtet werden; R2 und R3 Wasserstoff sind;
    Figure 00040001
    ist, und R8 Phenyl- oder 4-Halogenphenyl ist. Innerhalb dieser Gruppe ist die Erfindung stärker bevorzugt auf Verbindungen gerichtet, worin R5 Methyl mit einer relativen 1R*-, 2R*-Stereochemie ist:
    Figure 00040002
  • Von noch stärker bevorzugtem Interesse innerhalb der obigen Gruppe sind die Verbindungen, worin R1 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor oder Methyl sind und R8 4-Fluorphenyl oder 4-Chlorphenyl ist und besonders (1R*,2R*)1-(4-Hydroxy-3-methylphenyl)2-(4(4-fluorphenyl)-4-hydroxy)-piperidin-1-yl-propan-1-ol; (1R*,2R*)-1-(3,5-Dimethyl-4-hydroxyphenyl)-2-(4(4-fluorphenyl)-4-hydroxy)-piperidin-1-yl-propan-1-ol; (1R*,2R*)-1-(3,5-Difluor-4-hydroxyphenyl)2-(4(4-chlorphenyl)4-hydroxy)-piperidin-1-yl-propan-1-ol; (1R*,2R*)-1-(3,5-Difluor-4-hydroxyphenyl)2-(4-(4-Fluorphenyl)4-hydroxy)-piperidin-1-yl-propan-1-ol und (1R*,2R*)-1-(3,5-Difluor-4-hydroxyphenyl)-2-(4(4-trifluormethylphenyl)-4-hydroxy)-piperidin-1-yl-propan-1-ol. Diese Erfindung ist am stärksten auf die Mesylatsalze der hierin vorstehend aufgezählten Verbindungen gerichtet.
  • Die vorliegende Erfindung ist weiterhin auf die Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der obigen Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes hiervon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Säugetiers gerichtet, das unter einem Zustand leidet, ausgewählt aus Schlaganfall, Rückenmarktrauma, traumatische Gehirnverletzung, Multiinfarkt-Demenz, CNS-degenerative Krankheiten, wie Alzheimer-Krankheit, Altersschwachsinn vom Alzheimer-Typ, Huntington-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Epilepsie, amyotrophe Lateralsklerose, Schmerzen, AIDS-Demenz, psychotische Zustände, Drogenmißbrauch, Migräne, Hypoglykämie, Angstzustände, Harninkontinenz und das ischämische Ereignis, das von der CNS-Chirurgie, Chirurgie am offenen Herzen oder jedem Verfahren, während dessen die Funktion des Herz-Kreislauf-Systems kompromittiert wird, erwächst.
  • Diese Erfindung ist insbesondere auf die vorstehende Verwendung gerichtet, wobei ein Säugetier unter Altersschwäche vom Alzheimer-Typ, der Huntington-Krankheit, der Parkinson-Krankheit, amyotropher Lateralsklerose, Epilepsie, Schlaganfall, Migräne und traumatischer Gehirnverletzung leidet.
  • Diese Erfindung ist stärker bevorzugt auf die vorstehende Verwendung gerichtet, wobei das Säugetier unter Migräne, der Alzheimer-Krankheit, einer traumatischen Gehirnverletzung, einem Rückenmarktrauma und Schlaganfall leidet.
  • Diese Erfindung ist am stärksten bevorzugt auf die vorstehende Verwendung gerichtet, wobei das Säugetier unter der Parkinson-Krankheit, einer traumatischen Gehirnverletzung und Migräne leidet.
  • Diese Erfindung ist weiterhin auf eine pharmazeutische Zusammensetzung gerichtet, die eine Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfaßt.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die pharmakologisch wirksamen Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der wie oben angegeben Formel (I) werden ohne weiteres hergestellt.
  • Die Verbindungen der Formel (I) werden am allgemeinsten durch die Entschützung eines Phenolalkoholzwischenproduktes hergestellt. Diese Phenolschutzgruppe wird durch konventionelle Verfahren entfernt. Die Phenolgruppe wird vorzugsweise in Form konventioneller Silylether wie Triisopropyl, tert-Butyldimethylsilyl, Triphenylsilyl und dergleichen oder als Benzyl- oder substituierte Benzylether geschützt. Das bevorzugte Verfahren zur Entfernung der Silylgruppen verwendet 1 bis 1,1 Moläquivalente von Tetrabutylammoniumfluorid oder einer anderen konventionellen Fluoridquelle in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran. Die Reaktion wird normalerweise bei etwa 0 bis 50°C und am herkömmlichsten bei Umgebungstemperatur durchgeführt, um so die Kosten für das Erwärmen und Abkühlen des Reaktionsgemisches zu vermeiden und die Zersetzung des Produktes bei der Erwärmung zu minimieren. Ein Verfahren zur Entfernung von Benzyl- oder substituierten Benzylethern verwendet herkömmliche Hydrogenolyse über einem Edelmetallkatalysator wie Palladium oder Nickel in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, zum Beispiel unter Verwendung von 10%igem Palladium auf Kohlenstoff als einen Katalysator, vorzugsweise bei niedrigen Drücken (z. B. 1 bis 10 Atmosphären) und Temperaturen (z. B. 20 bis 75°C) und im allgemeinen in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol. Ein anderes Verfahren zur Hydrogenolyse verwendet Ammoniumformiat als die Wasserstoffquelle in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei niedriger Temperatur (z. B. 20°C bis zum Rückfluß). Geeignete reaktionsinerte Lösungsmittel für die Hydrogenolysereaktion umfassen Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan; niedere Alkohole wie Methanol oder Ethanol; oder eine Kombination hiervon. Eine besonders bevorzugte Lösungsmittelkombination für diese Hydrogenolyse ist ein Gemisch aus Tetrahydrofuran und Methanol.
  • Wie in dem vorhergehenden Absatz, und anderswo hierin, verwendet, bezieht sich der Ausdruck „reaktionsinertes Lösungsmittel" auf irgendein Lösungsmittel, das mit den Ausgangsmaterialien, Reagenzien, Zwischenprodukten oder Produkten nicht in einer Art und Weise reagiert, die die Ausbeute des erwünschten Produktes nachteilig beeinträchtigt.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin die Phenolhydroxygruppe geschützt ist, können ebenso durch herkömmliche Hydridreduktion eines alpha-Piperidinochroman-4-ons, eines alpha-Pyrrolidinochroman-4-ons oder eines alpha-8-Ara-bicyclo(3.2.1)octanylchromanons, zum Beispiel
    Figure 00050001
    das im allgemeinen ein Gemisch aus cis- und trans-Isomeren produziert
    Figure 00050002
    Figure 00060001
    hergestellt werden.
  • Natürlich wird in einzelnen Fällen das eine oder andere dieser cis- oder trans-Isomere häufig dominierend sein.
  • Diese Hydrid-Reduktionen werden unter Verwendung herkömmlicher Hydrid-Reduktionsmittel, zum Beispiel NaBH4 oder LiAlH4 durchgeführt. Das letztere Hydrid-Reagenz wird üblicherweise im Überschuß (zum Beispiel mol für mol) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, bei reduzierter Temperatur (zum Beispiel –15°C bis 75°C) verwendet. Dann wird irgendeine der Schutzgruppen, die nach der Ketonreduktion noch immer vorliegen, gemäß der hierin vorstehend genannten Verfahren entfernt. Zwischenverbindungen des Typs (B), wie hierin vorstehend dargestellt, worin R2 und R5 zusammen betrachtet werden, und Zwischenverbindungen des Typs (D), wie hierin vorstehend dargestellt, worin R2 und R5 getrennt betrachtet werden, werden im allgemeinen durch die Umsetzung des entsprechenden Monobromchromanon-Derivates mit einem geeignet substituierten Piperidin, Pyrrolidin oder 8-Azabicyclo(3.2.1)octan, zum Bespiel
    Figure 00060002
    hergestellt. Von einem Fachmann wird zu erkennen sein, daß die alpha-Bromgruppe zum Zwecke dieser Reaktion durch eine andere nukleophil ersetzbare Gruppe wie Chlor, Alkansulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy, ersetzt werden kann. Diese Reaktion wird unter Bedingungen, die allgemein für nukleophile Ersetzungen üblich sind, durchgeführt. Sind die beiden Reaktanten ungefähr gleich erhältlich, können ähnliche bis im wesentlichen molare Äquivalente verwendet werden; während, wenn einer der Reaktanten leichter erhältlich ist, normalerweise bevorzugt der leichter erhältliche Reaktant im Überschuß verwendet wird, um die Beendigung der bimolekularen nukleophilen Ersetzungsreaktion in einem kürzeren Zeitraum zu erzwingen. Die Reaktion wird im allgemeinen in der Gegenwart von zumindest 1 Moläquivalent einer Base, dem Aminderivat selbst, wenn es leicht erhältlich ist, aber üblicher eines tertiären Amins, das zumindest in der Basenstärke mit dem nukleophilen Amin vergleichbar ist; und in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie Acetonitril, Ethanol, Methanol oder derglei chen, durchgeführt. Wenn erwünscht, wird die Reaktion durch die Zugabe von bis zu einem Moläquivalent oder mehr eines Iodsalzes (zum Beispiel NaI, KI) katalysiert. Die Temperatur ist nicht kritisch, wird im allgemeinen aber etwas erhöht werden, um die Beendigung der Reaktion innerhalb eines kürzeren Zeitraumes zu erzwingen, aber nicht so hoch, daß eine übermäßige Zersetzung herbeigeführt wird. Eine Temperatur im Bereich von 20 bis 120°C ist im allgemeinen zufriedenstellend. Ein Fachmann wird erkennen, daß, wenn erhöhte Temperaturen verwendet werden, es vorteilhaft ist, die Reaktion so sorgfältig zu überwachen, daß die kürzest mögliche Reaktionszeit genutzt wird, um so die Zersetzung zu minimieren. Günstigerweise ist die Temperatur die Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches.
  • Die Zwischenverbindungen des Typs (C), wie hierin vorstehend dargestellt, worin R2 und R5 zusammen betrachtet werden, werden im allgemeinen durch die Umsetzung des entsprechenden alpha,alpha-Dibromchromanon-Derivates mit einem geeignet substituierten Piperidin, Pyrrolidin oder 8-Azabicyclo(3.2.1)octan, zum Beispiel
    Figure 00070001
    hergesttelt.
  • Außer bei der Verwendung von zumindest einem zusätzlichen Moläquivalent einer Base (um das bei der gleichzeitigen Dehydrohalogenierung gebildete HBr zu neutralisieren) sind die Bedingungen denen, wie sie oben für die Herstellung der Verbindungen des Typs (B) und (D) durch nukleophile Ersetzung beschrieben wurden, analog.
  • Die Verbindungen der Formel (I) enthalten zwei asymmetrische Kohlenstoffe – was zwei Racematen und vier optisch aktiven Verbindungen entspricht. Eines dieser Racemate ist das oben dargestellte cis-Isomer und das andere das trans-Isomer. Jedes dieser Racemate ist zur Trennung in ein Paar von Enantiomeren mittels diastereomerer Säureadditionsalze mit einer optisch aktiven Säure fähig. Alternativ wird der racemische Alkohol zu den entsprechenden diastereomeren Estern oder Urethanen, die mit einer optisch aktiven Säure oder einem Isocyanat gebildet werden, umgewandelt. Derartig kovalent gebundene Derivate werden einer Vielzahl an Trennungsverfahren unterzogen (zum Beispiel Chromatographie). Derartige diastereomere Ester werden aus dem Alkohol und der optisch aktiven Säure oder dem Isocyanat durch Standardverfahren, im allgemeinen die, die die Aktivierung der Säure, zum Beispiel als das Säurechlorid, als ein gemischtes Anhydrid umfassen, mit einem Alkylchlorformiat oder mit einem dehydratisierenden Verknüpfungsmittel wie Dicyclohexylcarbodiimid gebildet. Wenn die resultierenden diastereomeren Ester getrennt werden, zum Besispiel durch chromatographische Verfahren, werden sie durch herkömmliche Verfahren hydrolysiert, zum Beispiel wäßrige Säure oder wäßrige Base, um die enantiomeren, optisch aktiven Alkoholverbindungen der Formel (I) zu erhalten. Die Absicht des Anmelden ist es, daß diese Erfindung nicht auf die racemischen cis- und trans-Verbindungen, die nachstehend hierin speziell beispielhaft dargestellt werden, beschränkt ist, sondern alle optisch aktiven Enantiomere der Verbindungen der Formel (I) dieser Erfindung umfaßt.
  • Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze" beabsichtigt Salze wie Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Nitrat-, Hydrogensulfat-, Dihydrogenphosphat-, Mesylat-, Maleat- und Succinatsalze einzubeziehen, ist aber nicht auf diese beschränkt. Derartige Salze werden herkömmlich durch die Umset zung der freien Basenform der Verbindung der Fromel (I) mit einer geeigneten Säure, normalerweise einem Moläquivalent, in einem Lösungsmittel, hergestellt. Diese Salze, die nicht direkt ausfallen, werden im allgemeinen durch die Konzentration des Lösungsmittels und/oder die Zugabe eines Nicht-Lösungsmittels, isoliert.
  • Die alpha-Halogenketon-Ausgangsmaterialien, die für die Synthese der Verbindungen dieser Erfindung erforderlich sind, werden im allgemeinen durch die Umsetzung des entsprechenden Acylhalogenids mit einem aromatischen Halogenid unter den Bedingungen der Friedel-Crafts-Acylierung oder unter anderen aromatischen Acylieruagsbedingungen, die dem Fachmann bekannt sind, hergestellt. Enthält das Acylhalogenid keinen Halogensubstituenten in alpha-Stellung zu der Carbonylgruppe, wird das Produkt der aromatischen Acylierungsreaktion unter Standard-Bromierungsbedingungen, die dem Fachmann bekannt sind, umgesetzt. Andere Ausgangsmaterialien und Reagenzien, die für die Synthese der Verbindungen der vorliegenden Erfindung erforderlich sind, sind ohne weiteres erhältlich, entweder kommerziell, gemäß der Literaturverfahren, oder durch Verfahren, die nachstehend hierin im Abschnitt Herstellungen beispielhaft dargestellt werden.
  • Die vorliegenden Verbindungen der Formel (I) besitzen neuroprotektive Wirkung und Wirkung bei der Behandlung von Schlaganfall, Rückenmarktrauma, einer traumatischen Gehirnverletzung, Multiinfarkt-Demenz, CNS-degenerativen Krankheiten wie der Alzheimer-Krankheit, Altersschwäche vom Alzheimer-Typ, der Huntington-Krankheit, der Parkinson-Krankheit, Epilepsie, amyotropher Lateralsklerose, Schmerzen, AIDS-Demenz, psychotischen Zuständen, Drogenmißbrauch, Migräne, Hypoglykämie, Angstzuständen, Harninkontinenz und einem ischämischen Ereignis, das aus der CNS-Chirurgie, der Chirurgie am offenen Herzen oder irgendeinem Verfahren, während dessen die Funktion des Herz-Kreislauf-Systems kompromittiert wird, erwächst, basierend auf ihrer Fähigkeit, die exzitatorischen Aminosäurerezeptoren zu blockieren, während sie gleichzeitig verringerte oder keine signifikante blutdrucksenkende Wirkung aufweisen. Die vorliegenden Verbindungen der Formel (I) dieser Erfindung besitzen ebenso eine lang anhaltende metabolische Stabilität. Die antiischämische Wirkung der Verbindungen der Formel I wird durch eines oder mehrere der nachstehend beschriebenen Verfahren bestimmt.
  • Die folgenden Bindungsassay-Studien veranschaulichen den Grad der Bindung einer Testverbindung an den N-Methyl-D-aspartat-(NMDA)-Rezeptor. Die Membranen, die in dem Bindungsassay verwendet werden, werden wie folgt hergestellt. Zehn männliche Ratten werden enthauptet und die Vorderhirne werden in einer Saccharose-Lösung (0,32 M) homogenisiert. Das Volumen wird durch die Zugabe von mehr Saccharose-Lösung auf 100 Milliliter erhöht. Das Homogenat wird bei 3.000 U/min zehn Minuten zentrifugiert. Der Überstand (S1) wird sichergestellt und der Pellet wird wieder suspendiert und homogenisiert. Das Volumen wird mit Saccharose-Lösung (0,32 M) auf 75 Milliliter erhöht. Das Homogenat wird bei 3.000 U/min zehn Minuten zentrifugiert, wonach der Überstand (S2) sichergestellt und der Pellet (P1) verworfen wird. Die Überstände (S1 und S2) werden vereinigt und bei 12.000 U/min 25 Minuten zentrifugiert. Der resultierende Pellet (P2) wird wieder suspendiert in 100 Millilitern Trisacetat (5 mM, pH 7,4) und dann für mindestens 10 Minuten auf Eis stehengelassen, um die Zellen zu lysieren. Der Pellet wird dreimal mit 1,0 Milliltern Trisacetat gewaschen (5 mM, pH 7,4) und in einem Minimumvolumen von Trisacetat wieder suspendiert (etwa 2 Milliliter pro Vorderhirn, die Proteinkonzentration liegt bei etwa 10 mg/ml). Die so hergestellten Membranen werden gefroren und bei 20°C gelagert. Der Bindungsassay an sich wird wie folgt durchgeführt. Die Membranen werden aufgetaut und werden kurz homogenisiert. Der Pellet (P2) wird auf ungefähr 0,5 mg/ml Proteinkonzentration in Tris-HCl (50 mM, pH 7,4) verdünnt. Die Testverbindung, eine Verbindung der Formel (I), wird zugegeben, gefolgt von einem tritiierten Liganden. Der tritiierte Ligand (5 nm), gegen den die Bindung getestet wird, ist in diesem Fall die Verbindung der
    Figure 00090001
    worin T Tritio (3H) ist. Die nicht-spezifische Bindung wird durch 100 μM des kalten Liganden bestimmt. Alle Röhrchen wurden dreifach ausgefertigt. Die Röhrchen werden 20 Minuten bei 30° in einem Schüttel-Wasserbad inkubiert. Die Inhalte der Röhrchen werden mit einem Brandel Cell Harvestor (Brandel, 8561 Atlas Drive, Gaithersburg, Maryland, 20877, (USA) unter Verwendung eines GF/B-Filters filtriert. Der Rückstand des Filters wird 10 Sekunden mit eiskalter Tris-HCl (5 mM, pH 7,4) gewaschen. Die Filter werden in Glasfläschchen gegeben, es wird Szintilationsflüssigkeit zugegeben und die Radioaktivität wird in einem Beta-Counter gezählt. Die Zählungen pro Minute (CPMs) für die nicht-spezifische Bindung werden von den CPMs der Röhrchen, die nur den Liganden erhielten, abgezogen, um die spezifische Bindung zu erhalten. Die CPMs für die nicht-spezifische Bindung werden von den Röhrchen, die die Testverbindungen enthalten, abgezogen, und diese werden als ein Prozentsatz der spezifischen Bindung ausgedrückt.
  • Der Ligand, der in dem Bindungsassay verwendet wird, wird wie in Herstellung 49 nachstehend beschrieben, hergestellt.
  • Ein bevorzugtes Verfahren zur Bewertung der neuroprotektiven Wirkung ist das von Ismail A. Shalaby, et al., J. Pharm. And Experimental Therapeutics, 260, 925 (1992), das hiermit durch Bezugnahme aufgenommen und nachstehend beschrieben wird.
  • Zellkultur. Die hippokampalen Zellen von siebzehn Tage alten fötalen Ratten (CD, Charles River Breeding Laborstories, Inc., Wilmington, MA) werden auf Primaria-Kulturplatten (Falcon Co., Lincoln Park, NJ) 2 bis 3 Wochen in einem Serum, das Kulturmedium enthält (Minimalessentielles Medium mit nicht essentiellen Aminosäuren, enthaltend 2 mM Glutamin, 21 mM Glukose, Penizillin/Streptomycin (5000 U jede), 10% fötales Rinderserum (1–7 Tage) und 10% Pferdeserum (1–21 Tage)) (Choi, et al., 1987) kultiviert. Die Zellen werden entweder auf 96-Loch-Mikrotiterplatten bei einer Dichte von 80.000 Zellen pro Loch oder auf 24-Loch-Kulturplatten bei einer Dichte von 250.000 Zellen pro Loch aufgebracht. Die Kulturen werden bei 37°C in einem befeuchteten CO2-Gewebekultur-Inkubator, der 5% CO2–95% Luft enthält, gezogen. Die Vermehrung von nicht-neuronalen Zellen wird durch die Zugabe von 20 μM Uridin und 20 μM 5-Fluor-2-deoxyuridin (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) aus Kulturen von 6 bis 8 Tagen (Martin et al., 1990) kontrolliert. Die Kulturmedien werden jeden 2. bis 3. Tage mit einem frischen Stamm ausgetauscht.
  • Glutamat-Toxizität. Die Kulturen werden hinsichtlich der Glutamat-Toxizität 2 bis 3 Wochen nach dem ersten Plattieren beurteilt. Die Kulturmedien werden entfernt und die Kulturen werden zweimal mit einer CSS (Choi et al., 1987) (in Millimolar): NaCl, 12; KCl, 5,4; MgCl2, 0,8; CaCl2, 1,8; Glucose, 15; und 4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinethansulfonsäure, 25 mM (pH 7,4) gespült. Die Kulturen werden dann 15 Minuten (37°C) verschiedenen Konzentrationen von Glutamat ausgesetzt. Nach dieser Inkubation werden die Kulturen dreimal mit glutamatfreiem CSS und zweimal mit frischem Kulturmedium ohne Serum gespült. Die Kulturen werden dann 20 bis 24 Stunden in serumfreiem Kulturmedium inkubiert. Die Testverbindung, eine Verbindung der Formel (I), wird 2 Minuten vor und während dem 15minütigem Glutamat-Aussetzen zugegeben. In einigen Experimenten wird die Verbindung der Formel (I) zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Glutamataussetzung und für die folgenden 20 bis 24 Stunden zugegeben.
  • Die Zellebensfähigkeit wird routinemäßig 20 bis 24 Stunden nach der Aussetzung zu Exzitotoxin durch die Messung der Wirkung des cytosolen Enzyms LDH (Koh and Choi, 1987; Wroblewski und LaDue, 1955) beurteilt. Die LDH-Wirkung wird aus dem Kulturmedium aus jedem der 96 Löcher der Mikrotiterplatten bestimmt. Eine 50 μl-Probe der Medien wird zu einem gleichen Volumen an Natriumphosphatpuffer (0,1 M, pH 7,4) der 1,32 mM Natriumpyruvat und 2,9 mM NADH enthält, zugegeben. Die 340-nm-Extinktion des gesamten Reaktionsgemisches für jedes der 96 Löcher wird alle 5 Sekunden für 2 Minuten durch einen automatisierten spektrophotometrischen Mikrotiterplatten-Leser (Molecular Devices; Menlo Park, CA) überprüft. Der Extinktionsgrad wird unter Verwendung eines IBM-Softmax-Programms (Version 1.01; Molecular Devices) automatisch berechnet und als der Index der LDH-Wirkung verwendet.
  • Die morphologische Einschätzung der neuronalen Lebensfahigkeit wird unter Verwendung der Phasenkontrastmikroskopie bestimmt. Die 96-Loch-Kulturplatten verleihen keine gute Phasenkontrast-Bilddarstellung, so daß für diesen Zweck die Zellen, die auf 24-Loch-Platten kultiviert wurden, verwendet werden. Quantitativ sind beide Kulturplattierungen gegen Glutamattoxizität gleich empfindlich und zeigen 24 Stunden nach der Aussetzung zu 0,1 bis 1,0 mM Glutamat eine 2-bis 3fache Erhöhung der LDH-Wirkung.
  • Reagenzien. Pferde- und fötales Rinderserum werden von Hyclone (Logan, UT) erworben. Das Kulturmedium, Glutamin und Penizillin/Strepomycin werden von Gibco Co. (Grand Island, NY) erworben.
  • Datenanalyse. Die Newotoxizität wird durch die Messung der Wirkung von LDH, das 20 bis 24 Stunden nach der Aussetzung zu Glutamat in dem Kulturmedium vorliegt, quantifiziert. Anfängliche Experimente bestätigen die veröffentlichten Berichte, die anzeigen, daß die erhöhte LDH-Wirkung in den Kulturmedien mit der Zerstörung und Zersetzung von Neuronen korreliert (Koh and Choi, 1987). Da die derzeitigen Niveaus an LDH aus verschiedenen Kulturen variieren, werden die Daten routinemäßig in bezog auf Puffer-behandelte Schwester-Löcher der gleichen Probenplatte ausgedrückt. Um aus Glutamat- und Arzneimittel-behandelten Kulturen einen Index für die LDH-Wirkung zu erhalten, werden die LDH-Werte aus den Kontrollku1turen von denen der Behandlungsgruppen abgezogen. Die Daten für die Arzneimittelbehandlungen werden als ein Prozentsatz der Erhöhung an LDH, induziert durch 1 nM Glutamat (oder NMDA), für jedes Experiment ausgedrückt. Die Konzentrationen an NMDA-Antagonisten, die erforderlich sind, um 50% der LDH-Erhöhung, die durch Exzitotoxine (IC50) induziert wurde, umzukehren, werden unter Verwendung der log-Frobit-Analyse aus den gesammelten Ergebnissen der drei unabhängigen Experimente berechnet. Verschiedene Behandlungsgruppen werden unter Verwendung eines Zweipunkt-t-Testes verglichen.
  • Metaboliche Stabiltät. Um die in-vitro metabolische Stabilität der Verbindungen der Formel (I) zu bestimmten, wird der folgende Mikrosomentest an einer menschlichen Leber durchgeführt. Die mikrosomalen Inkubationsgemische enthalten 1 μM mikrosomales P450, ein NADPH-erzeugendes System (0,5 mM NADP+, 4 mM Glucose-6-phosphat und 10 U/ml Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase), 0,1 M Phosphatpuffer (pH 7,4), 10 mM MgCl2 und 2 μM der Testverbindung als Substrat in einem Gesamtvolumen von 1,4 Millilitern. Die Reaktionsgemische werden bei 37°C für zwei Minuten vorinkubiert, um die Reaktion durch die Zugabe von Lebermikrosomen zu initiieren. Die Inkubationen werden in einem 37°C-Wasserbad unter sanftem Schütteln durchgeführt. Aliquote der Inkubationsgemische werden bei 0, 20, 40 und 60 Minuten entfernt und werden dann in Polypropylen-Mikroteströhrchen überfuhrt, die das gleiche Volumen an eiskaltem Methanol enthalten, um die Reaktion zu stoppen. Das denaturierte Protein wird durch Zentrifugation abgetrennt und der resultierende Überstand wird überfuhrt und bei –20°C für die Analyse gelagert. Das Substrat wird durch HPLC mit UV-Detektion quantifiziert. Nach einer direkten Injektion eines Aliquots (75 μl) des Überstandes in den HPLC, wird die Peak-Höhe des Substrates verwendet, um den Grad des Verschwindens des Substrates während des Verlaufes der Inkubation zu quantifizieren, vorausgesetzt, daß die Menge des Substrates, die zum Zeitpunkt Null vorlag, 100% betrug. Die Halbwertszeit (T1/2) wird bestimmt, indem 0,693 durch K dividiert wird, wobei K durch die log-lineare Regression der gesamten Inkubationszeit, in der der Grad des Verschwindens des Substrates der Kinetik ersten Ranges folgt, bestimmt wurde.
  • Derartig selektive, neuroprotektive, antiischämische und exzitatorische Aminosäure-Blockierungswirkungen, in Verbindung mit erhöhter metabolischer Stabilität, reflektiert den Wert der Nutzbarkeit der vorliegenden Verbindungen bei der Behandlung von degenerativen CNS-(zentrales Nervensystem= Krankheiten wie Schlaganfall, und eine traumatische Gehirnverletzung; und der Alzheimer-Krankheit, der Parkinson-Krankheit und der Huntington-Krankheit; ohne signifikantes Potential für den gleichzeitigen Rückgang des Blutdruckes. Bei der systemischen Behandlung solcher Krankheiten mit einer neuroprotektiven Menge der Verbindungen der Formel (I) liegt die Dosis normalerweise bei etwa 0,02 bis 50 mg/kg/Tag (0,001–2,5 g/Tag bei einem normalen Menschen, der 50 kg wiegt) in einer oder geteilten Dosen, ungeachtet dem Verabreichungsweg. Ein stärker bevorzugter Dosierbereich liegt bei etwa 0,15 mg/kg/Tag bis etwa 50 mg/kg/Tag. Natürlich können vom behandelnden Arzt in Abhängigkeit der exakten Verbindung und dem genauen Wesen der jeweiligen Erkrankung Dosen außerhalb dieses Bereiches verordnet werden. Im allgemeinen wird der orale Weg der Verabreichung bevorzugt. Ist der Patient jedoch unfähig zu schlucken, oder die orale Absorption anderweitig beeinträchtigt, wird der bevorzugte Weg patenteral oder örtlich sein (i.m., i.v.).
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden im allgemeinen in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die zumindest eine der Verbindungen der Formel (n zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder einem Verdünnungsmittel umfaßt, verabreicht. Derartige Zusammensetzungen werden im allgemeinen auf herkömmliche Art und Weise unter Verwendung von festen oder flüssigen Trägern oder Verdünnungsmitteln, wie sie für die Art der Verabreichung geeignet sind, formuliert.
  • Für die Zwecke der oralen Verabreichung können Tabletten, die Trägerstoffe wie Natriumzitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat enthalten, zusammen mit verschiedenen Auflösungsmitteln wie Stärke und vorzugsweise Kartoffel- oder Tapiokastärke, Algininsäure und bestimmte Komplexsilikate, zusammen mit Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akazie, verwendet werden. Außerdem sind Schmiermittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talg zu Tablettierzwecken oftmals sehr geeignet, sind aber nicht auf diese beschränkt. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können als Füllstoffe in weichen elastischen und hart-gefüllten Gelatinekapseln verwendet werden; bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang umfassen als Beispiel nicht aber als Einschränkung ebenso Laktose oder Milchzucker, ebenso wie Polyethylenglycole hohen Molekulargewichts. Werden für die orale Verabreichung wäßrige Suspensionen und/oder Elixiere gewünscht, kann der essentielle Wirkstoff mit verschiedenen Süßungsmitteln oder Geschmacksstoffen, Farbpigmenten oder Farbstoffen und, wenn erwünscht, Emulgatoren und/oder Suspensions mitteln, zusammen mit Verdünnungsmitteln wie Wasser, Ethanol, Propylenglycol, Glycerin und verschiedenen ähnlichen Kombinationen hiervon, kombiniert werden.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, ist aber auf die Details dieser nicht beschränkt.
  • Alle nicht wäßrigen Reaktionen wurden aus Sicht der Praktikabilität und allgemein der Maximierung der Ausbeuten unter Stickstoff durchgeführt. Alle Lösungsmittel/Verdünnungsmittel wurden gemäß der veröffentlichten Standardverfahren getrocknet oder in einer vorgetrockneten Form erworben. Alle Reaktionen wurden entweder magnetisch oder mechanisch gerührt. Die NMR-Spektren wurden bei 300 MHz aufgenommen und werden in ppm angegeben. Das NMR-Lösungsmittel war CDCl3, sofern kein anderes spezifiziert wurde. Die IR-Spektren werden in cm–1 angegeben, wobei allgemein nur starke Signale spezifiziert werden.
  • BEISPIELE
  • Beispiel 1
  • (1R*,2R*)-1-(3-Fluor-4-hydroxyphenyl)-2-(4(4-fluorphenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl)-propan-1-ol-mesylat
  • Ein Gemisch aus 3-Fluor-triisopropylsilyloxy-α-brompropiophenon (die Verbindung aus Herstellung 1, 1,19 g, 2,95 mmol), 4-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxypiperidin (0,864 g, 4,43 mmol) und Triethylamin (1,03 ml, 7,38 mmol) in Ethanol (25 ml) wurde 4 h unter Rückfluß erhitzt und dann bei Umgebungstemperatur 64 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in Ethylacetat und Wasser geteilt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Calciumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel flash-chromatographiert (1,5 × 3 Inch) unter Elution, die wie folgt vonstatten geht: 10% Ethylacetat/Hexan (350 ml), nichts; 20% Ethylacetat/Hexan (150 ml), nichts; 20% Ethylacetat/Hexan (450 ml), 0,437 g (29%) 1-(3-Fluor-triisopropylsilyloxyphenyl)-2-(4-(4-fluorphenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl)-propan-1-on als ein gelbes Öl, das aufwies: NMR δ 7,88 (dd, J = 2,11 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 5,5, 9 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 9 Hz, 1H), 6,95 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 4,05 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 2,93–2,72 (m, 2H), 2,72–2,53 (m, 2H), 2,03 (sym m, 2H), 1,82–1,58 (m, 3H), 1,35–1,22 (m, 5H), 1,10 (d, J = 7 Hz, 18H).
  • Ein Gemisch aus Natriumborhydrid (0,027 g, 0,717 mmol) und Ethanol (10 ml) wurde 10 min gerührt und anschließend wurde 1-(3-Fluor-4-triisopropylsilyloxyphenyl)-2-(4-(4-fluorphenyl)4-hydroxypiperidin-1-yl)-propan-1-on (0,371 g, 0,717 mmol in 10 ml Ethanol) zugegeben. Die Reaktion wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde konzentriert und der Rückstand wurde in Ethylacetat und Wasser geteilt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Calciumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel flashchromatographiert (0,75 × 3 Inch, gepackt in Hexan) unter Elution, die wie folgt vonstatten geht: 10% Ethylacetat/Hexan (200 ml), nichts; 10% Ethylacetat/Hexan (100 ml) und 20% Ethylacetat/Hexan (200 ml), 0,22 g (59%) (1R*,2R*)-1-(3-Fluor-4-tiisopropylsilyloxyphenyl)- 2-(4-(4-fluorphenyl)4hydroxypiperidin-1-yl)-propan-1-ol. Eine Probe, die aus Ether umkristallisiert wurde, wies auf Smp. 159–160°C.
  • Das Produkt aus der obigen Reaktion (0,192 g, 0,37 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) aufgelöst und es wurde Tetrabutylammoniumfluorid (0,407 ml, 0,407 mmol, 1 M Tetrahydrofuran-Lösung) zugegeben. Die Reaktion wurde 30 min bei Umgebungstemperatur gerührt und dann konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat und Wasser geteilt und die Phasen wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Calciumsulfat getrocknet und konzentriert, wodurch 0,122 g, (91%) eines weißen, festen Produktes erhalten wurden. Der Feststoff wurde in Methanol aufgeschlämmt (6 ml) und es wurde Methansulfonsäure (0,022 ml, 0,34 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde beim Kochen auf 0,5 ml konzentriert. Das Abkühlen ergab weiße Kristalle, die durch Filtration gesammelt wurden, wodurch 0,062 g, (36%) (1R*,2R*)-1-(3-Fluor-4-hydroxyphenyl)-2-(4-(4-fluorphenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl)propan-1-ol-mesylat erhalten wurden, das aufwies: Smp. 239–241°C. Analyse, berechnet für C20H23F2NO3·CH4SO3: C, 54,89; H, 5,92; N, 3,05. Gefunden: C, 55,17; H, 6,08; N, 3,11.
  • Beispiel 2
  • (1R*,2R*)-1-(4-Hydroxy-3-methylphenyl)-2-(4-(4-fluorphenyl)-hydroxypiperidin-1-yl)-propan-1-ol-mesylat
  • Ein Gemisch aus 3-Methyl-4-triisopropylsilyloxy-α-brompropiophenon (die Verbindung aus Herstellung 6, 9,17 g, 22,97 mmol), 4-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxypiperidin (6,73 g, 34,45 mmol) und Triethylamin (8,0 ml, 57,43 mmol) in Ethanol (180 ml) wurde 6 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in Ethylacetat und Wasser geteilt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Calciumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel flash-chromatographiert (3 × 3,5 Inch, gepackt in Hexan) unter Elution, die wie folgt vonstatten geht: 10% Ethylacetat/Hexan (1.000 ml), nichts; 20% Ethylacetat/Hexan (700 ml), nichts; 20% Ethylacetat/Hexan (1.300 ml) und 25% Ethylacetat/Hexan (600 ml), 7,66 g (65%) 1-(3-Methyl-4-triisopropylsilyloxyphenyl)-2-(4-(4-fluorphenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl)-propan-1-on als ein gelber Schaum, der ohne weitere Reinigung zur Verwendung geeignet war. Eine Probe, die aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert wurde, als weiße Kristalle wies auf Smp. 78–82°C.
  • Ein Gemisch aus Natriumborhydrid (0,564 g, 14,92 mmol) und Ethanol (60 ml) wurde 10 min gerührt und anschließend wurde 1-(3-Methyl-4-triisopropylsilyloxyphenyl)-2-(4-(4-fluorphenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl)propan-1-on (7,66 g, 14,92 mmol in 10 ml Ethanol) mit zwei Spülungen Ethanol 30 ml zugegeben. Die Reaktion wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Der weiße Feststoff, der ausfiel, wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet, wodurch 5,72 g (74%) (1R*,2R*)1-(3-Methyl-4-triisopropylsilyloxyphenyl)-2-(4-(4-fluorphenyl)-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-propan-1-ol erhalten wurden, das zur Verwendung ohne weitere Reinigung geeignet war und aufwies: Smp. 188–189°C.
  • Das Produkt aus der obigen Reaktion (5,72 g, 11,1 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (150 ml) aufgelöst und es wurde Tetrabutylammoniumfluorid (12,21 ml, 12,21 mmol, 1 M Tetrahydrofuran-Lösung) zugegeben. Die Reaktion wurde 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt und dann konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat und Wasser geteilt und die Phasen wurden getrennt. Die organische Schicht wurde konzentriert und mit Methylenchlorid aufgeschlämmt. Der weiße Feststoff, der ausfiel, wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet, wodurch 3,41 g (85 %) (1R*,2R*)-1-(4-hydroxy-3-methylphenyl)-2-(4-(4-fluorphenyl)4-hydroxypiperidin-1-yl)propan-1-ol erhalten wurden. Eine Probe (0,16 g, 0,447 mmol) wurde in ihr Mesylatsalz umgewandelt. Sie wurde in Methanol (8 ml) aufgeschlämmt und es wurde Methansulfonsäure (0,029 ml, 0,45 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde filtriert und konzentriert; dann wurde der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert, wodurch 0,152 g (58%) des Mesylatsalzes erhalten wurden, das aufwies: Smp. 215–216°C. Analyse, berechnet für C21H25FNO3·CH4SO3: C, 58,01; H, 6,64; N, 3,07. Gefunden: C, 57,99; H, 6,72; N, 3,17.
  • Beispiel 3
  • (1R*,2R*)-1-(3,5-Dimethyl-4-hydroxyphenyl)-2-(4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl)-propan-1-ol-mesylat
  • Ein Gemisch aus 3,5-Dimethyl-4-triisopropylsilyloxy-α-brompropiophenon (die Verbindung aus der Herstellung 18, 1,50 g, 3,63 mmol), 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin (1,00 g, 4,03 mmol) und Triethylamin (1,7 ml, 12,2 mmol) in Ethanol (30 ml) wurde unter Rückfluß 4,5 h erhitzt und dann über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in Ethylacetat und Wasser geteilt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel flashchromatographiert (1 × 5 Inch, gepackt in Hexan) unter Elution, die wie folgt vonstatten geht: 10% Ethylacetat/Hexan (750 ml), nichts; 10% Ethylacetat/Hexan (250 ml) und 20% Ethylacetat/Hexan (500 ml), 0,82 g (41%) 1-(3,5-Dimethyl-4-triisopropylsilyloxyphenyl)-2-(4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl)propan-1-on als ein gelber Schaum, der ohne weitere Reinigung zur Verwendung geeignet war und aufwies: NMR δ 7,37 (s, 2H), 7,36 (ABq, Δv1–3 = 30,5 Hz, J = 8,5 Hz, 4H), 4,15 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 2,85–2,75 (m, 2H), 2,67–2,53 (m, 1H), 2,31 (s, 6H), 2,25–1,97 (m, 2H), 1,74–1,60 (m, 2H), 1,60 (s, 1H), 1,40–1,18 (m, 6H), 1,13 (d, J = 7,2 Hz, 18H).
  • Ein Gemisch aus Natriumborhydrid (0,054 g, 1,43 mmol) und Ethanol (5 ml) wurde 10 min gerührt und anschließend wurde 1-(3,5-Dimethyl-4-triisopropylsilyloxyphenyl)-2-(4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl)propan-1-on (0,77 g, 1,42 mmol in 25 ml Ethanol) zugegeben. Die Reaktion wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Der weiße Feststoff, der ausfiel, wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet, wodurch 0,44 g (56%) (1R*,2R*)-1-(3,5-Dimethyl-4-triisopropylsilyloxyphenyl)-2(4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-propan-1-ol erhalten wurden, das ohne weitere Reinigung zur Verwendung geeignet war und aufwies: Smp. 211,5–212,5°C.
  • Das Produkt aus der obigen Reaktion (0,40 g, 0,73 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) aufgelöst und es wurde Tetrabutylammoniumfluorid (0,81 ml, 0,81 mmol, 1 M Tetrahydrofuran-Lösung) zugegeben. Die Reaktion wurde 30 min bei Umgebungstemperatur gerührt und dann konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat und Wasser geteilt und die Phasen wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel flash-chromatographiert (1 × 3 Inch, gepackt mit Hexan) unter Elution, die wie folgt vonstatten geht: 50% Ethylacetat/Hexan (300 ml), nichts; 50% Ethylacetat/Hexan (100 ml) und Ethylacetat (200 ml), 0,247 g (88%) (1R*,2R*)-1-(3,5-Dimethyl-4-hydroxyphenyl)-2-(4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl)propan-1-ol. Eine Probe (0,24 g, 0,616 mmol) wurde in ihr Mesylatsalz umgewandelt. Dieses wurde in Methanol (15 ml) aufgeschlämmt und es wurde Methansulfonsäure (0,040 ml, 0,616 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde filtriert und konzentriert; anschließend wurde der Rückstand aus 9 : 1 Ethanol/Wasser umkristallisiert, wodurch 0,228 g (58%) des Mesylatsalzes als ein lockerer weißer Feststoff erhalten wurden, der aufwies: Smp. 202,5–203°C. Analyse berechnet für
    C22H28ClNO3·CH4SO3: C, 56,84; H, 6,64; N, 2,88. Gefunden: C, 57,01; H, 6,83; N, 2,94.
  • Beispiel 4
  • (1R*,2R*)-1-(3,5-Dimethyl-4-hydroxyphenyl)-2-(4-(4-fluorphenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl-propan-1-ol-mesylat
  • Ein Gemisch aus 3,5-Dimethyl-4-triisopropylsilyloxy-α-brompropiophenon (die Verbindung aus der Herstellung 18, 1,50 g, 3,63 mmol), 4-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxypiperidin (0,78 g, 4,00 mmol) und Triethylamin (1,0 ml, 7,2 mmol) in Ethanol (30 ml) wurde unter Rückfluß 4,5 h erhitzt und dann über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in Ethylacetat und Wasser geteilt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel flashchromatographiert (1 × 4 Inch, gepackt in Hexan) unter Elution, die wie folgt vonstatten geht: 10% Ethylacetat/Hexan (500 ml), nichts; 20% Ethylacetat/Hexan (500 ml), 0,96 g (50%) 1-(3,5-Dimethy-4-triisopropylsilyloxyphenyl)-2-(4-(4-fluorphenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl)-propan-1-on als ein oranger Schaum, der ohne weitere Reinigung zur Verwendung geeignet war und aufwies: NMR δ 7,74 (s, 2H), 7,48–7,43 (m, 2H); 7,02 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,15 (q, 7 = 6,7 Hz, 1H), 2,90–2,77 (m, 3H), 2,68–2,57 (m, 1H), 2,31 (s, 6H), 2,28–2,03 (m, 2H), 1,77–1,66 (m, 2H), 1,56 (s, 1H), 1,41–1,19 (m, 5H), 1,13 (d, J = 7,2 Hz, 18H).
  • Ein Gemisch aus Natriumborhydrid (0,065 g, 1,72 mmol) und Ethanol (5 ml) wurde 10 min gerührt und anschließend wurde 1-(3,5-Dimethyl-4-triisopropylsilyloxyphenyl)-2-(4-(4-fluorphenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl)-propan-1-on (0,90 g, 1,71 mmol in 25 ml Ethanol) zugegeben. Die Reaktion wurde über das Wochenende bei Umgebungstemperatur gerührt. Der weiße Feststoff, der ausfiel, wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet, wodurch 0,365 g (40%) (1R*,2R*)-1-(3,5-Dimethyl-4-triisopropylsilyloxyphenyl)-2-4-(4-fluorphenyl)-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-propan-1-ol erhalten wurden, das ohne weitere Reinigung zur Verwendung geeignet war und aufwies: Smp. 186,5–187°C. Analyse berechnet für
    C31H48FNO3Si·0,125H2O: C, 69,69; H, 9,15; N, 2,62. Gefunden: C, 69,65; H, 9,29; N, 2,57.
  • Das Produkt aus der obigen Reaktion (0,31 g, 0,59 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) aufgelöst und es wurde Tetrabutylammoniumfluorid (0,65 ml, 0,65 mmol, 1 M Tetrahydrofuran-Lösung) zugegeben. Die Reaktion wurde 30 min bei Umgebungstemperatur gerührt und dann konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat und Wasser geteilt und die Phasen wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel flach-chromatographiert (1 × 3 Inch, gepackt mit Hexan) unter Elution, die wie folgt vonstatten geht: 50% Ethylacetat/Hexan (150 ml), nichts; 50% Ethylacetat/Hexan (50 ml) und Ethylacetat (200 ml), 0,200 g (91%) (1R*,2R*)-1-(3,5-Dimethyl-4-hydroxyphenyl)-2-(4-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl)propan-1-ol. Eine Probe (0,194 g, 0,519 mmol) wurde in ihr Mesylatsalz umgewandelt. Dieses wurde in Methanol (15 ml) aufgeschlämmt und es wurde Methansulfonsäure (0,034 ml, 0,524 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde filtriert und konzentriert; anschließend wurde der Rückstand aus 9 : 1 Ethanol/Wasser umkristallisiert, wodurch das Mesylatsalz (0,174 g) als ein lockerer weißer Feststoff erhalten wurde, der aufwies: Smp. 179–180°C. Analyse berechnet für
    C22H28FNO3Si·CH4SO3·0,25H2O: C, 58,27; H, 6,91; N, 2,95. Gefunden: C, 58,30; H, 7,24; N, 3,00.
  • Beispiel 5
  • (1R*,2R*)-1-(3,5-Difluor-4-hydroxyphenyl)-2-(4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl)-propan-1-ol-mesylat
  • Ein Gemisch aus 3,5-Difluor-4-triisopropylsilyloxy-α-brompropiophenon (die Verbindung aus der Herstellung 20, 1,50 g, 3,56 mmol), 4-(4-Chlorphenyl)4-hydroxypiperidin (1,00 g, 4,03 mmol) und Triethylamin (1,7 ml, 12,2 mmol) in Ethanol (30 ml) wurde 4,5 h unter Rückfluß erhitzt und anschließend bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in Ethylacetat und Wasser geteilt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel flach-chromatographiert (1 × 4 Inch, gepackt in Hexan) unter Elution, die wie folgt vonstatten geht: 10% Ethylacetat/Hexan (250 ml), nichts; 10% Ethylacetat/Hexan (250 ml) und 20% Ethylacetat/Hexan (250 ml), 0,79 g (40%) 1-(3,5-Difluor-4-triisopropylsilyloxyphenyl)2-(4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl)-propan-1-on als ein oranger Schaum, der ohne weitere Reinigung zur Verwendung geeignet war und aufwies: NMR δ 7,73 (Langbereich-gekoppeltes d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,37 ABq, Δv1–3 = 26,3 Hz, J = 8,7 Hz, 4H); 4,03 (q, J = 6,8 Hz, 1 H), 2,95–2,81 (m, 2H), 2,66–2,61 (m, 2H), 2,17–1,93 (m, 2H), 1,80–1,55 (m, 3H), 1,39–1,21 (m, 5H), 1,12 (d, J = 7,2 Hz, 18H).
  • Ein Gemisch aus Natriumborhydrid (0,058 g, 1,40 mmol) und Ethanol (5 ml) wurde 10 min gerührt und anschließend wurde 1-(3,5-Difluor-4-triisopropylsilyloxyphenyl)-2-(4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl)-propan-1-on (0,76 g, 1,38 mmol in 20 ml Ethanol) zugegeben. Die Reaktion wurde über das Wochenende bei Umgebungstemperatur gerührt. Der weiße Feststoff, der ausfiel, wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet, wodurch 0,43 g (57%) (1R*,2R*)-1-(3,5-Diflour-4-triisopropylsilyloxyphenyl)-2-(4-(4-chlorphenyl) 4-hydroxy-piperidin-1-yl)-propan-1-ol erhalten wurden, das ohne weitere Reinigung zur Verwendung geeignet war und aufwies: Smp. 192–192,5°C. Analyse berechnet für C29H42ClF2NO3Si·0,25H2O: C, 62,35; H, 7,67; N, 2,51. Gefunden: C, 62,37; H, 7,81; N, 2,73.
  • Das Produkt aus der obigen Reaktion (0,39 g, 0,70 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) aufgelöst und es wurde Tetrabutylammoniumfluorid (0,80 ml, 0,80 mmol, 1 M Tetrahydrofuran-Lösung) zugegeben. Die Reaktion wurde 30 min bei Umgebungstemperatur gerührt und dann konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat und Wasser geteilt und die Phasen wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel flash-chromatographiert (1 × 4 Inch) unter Elution, die wie folgt vonstatten geht: 50% Ethylacetat/Hexan (200 ml), nichts; Ethylacetat (200 ml), nichts, 2% Methano/Ethylacetat (200 ml) und 5% Methano/Ethylacetat (200 ml), 0,232 g (86%) (1R*,2R*)-1-(3,5-Difluor-4-hydroxyphenyl)-2-(4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl)propan-1-ol. Eine Probe (0,226 g, 0,589 mmol) wurde in ihr Mesylatsalz umgewandelt. Dieses wurde in Methanol (15 ml) aufgeschlämmt und es wurde Methansulfonsäure (0,038 ml, 0,587 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde filtriert und konzentriert; anschließend wurde der Rückstand aus 9 : 1 Ethanol/Wasser umkristallisiert, wodurch das Mesylatsalz (0,240 g) als ein lockerer weißer Feststoff erhalten wurde, der aufwies: Smp. 239,5–240°C. Analyse berechnet für
    C20H22ClF2NO3·CH4SO3·H2O: C, 50,65; H, 5,67; N, 2,81. Gefunden: C, 50,94; H, 5,54; N, 2,85.
  • Beispiel 7
  • (1R* 2R*)-1-(3,5-Dichlor-4-hydroxyphenyl)2-(4-(4-fluorphenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl)-pronan-1-ol-mesylat
  • Ein Gemisch aus 3,5-Dichlor-4-triisopropylsilyloxy-α-brompropiophenon (die Verbindung aus der Herstellung 14, 1,00 g, 2,20 mmol), 4-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxypiperidin (0,64 g, 3,28 mmol) und Triethylamin (0,62 ml, 4,45 mmol) in Ethanol (20 ml) wurde 6 h unter Rückfluß erhitzt und anschließend über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in Ethylacetat und Wasser geteilt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel flash-chromatogtaphiert (1 × 4 Inch, gepackt in Hexan) unter Elution, die wie folgt vonstatten geht: 10% Ethylacetat/Hexan (250 ml), nichts, 10% Ethylacetat/Hexan (350 ml), 0,12 g (10%) 1-(3,5-Dichlor-4triisopropylsilyloxyphenyl)-2-(4-(4-fluorphenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl)-propan-1-on als ein oranges Öl, das direkt zum nächsten Schritt getragen wurde.
  • Ein Gemisch aus Natriumborhydrid (0,010 g, 0,26 mmol) und Ethanol (1 ml) wurde 10 min gerührt und anschließend wurde 1-(3,5-Dichlor-4-triisopropylsilyloxyphenyl)-2-(4-(4-fluorphenyl)4-hydroxypiperidin-1-yl)-propan-1-on (0,12 g, 0,211 mmol in 4 ml Ethanol) zugegeben. Die Reaktion wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser abgeschreckt und bei 40°C konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat und Wasser geteilt und die Phasen wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzsäure gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel flash-chromatographiert (0,75 × 4 Inch, gepackt in Hexan) unter Elution, die wie folgt vonstatten geht: 10% Ethylacetat/Hexan (200 ml), nichts, 20% Ethylacetat/Hexan (150 ml), 0,033 g (27%) (1R*,2R*)-1-(3,5-Dichlor-triisopropylsilyloxyphenyl)-2-(4-(4-fluorphenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl)-propan-1-on als ein gelbes Öl, das ohne weitere Reinigung zur Verwendung geeignet war.
  • Das Produkt aus der obigen Reaktion (0,033 g, 0,058 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (5 ml) aufgelöst und es wurde Tetrabutylammoniumfluorid (0,060 ml, 0,060 mmol, 1 M Tetrahydrofuran-Lösung) zugegeben. Die Reaktion wurde 3 h bei Umgebungstemperatur gerührt und dann konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat und Wasser geteilt und die Phasen wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel flash-chromatographiert (0,75 × 3 Inch, gepackt mit Hexan) unter Elution, die wie folgt vonstatten geht: 25% Ethylacetat/Hexan (200 ml), nichts; 50% Ethylacetat/Hexan (150 ml), wodurch 0,014 g (58%) (1R*,2R*)-1-(3,5-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-2-(4-(4-fluorphenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl)propan-1-ol als ein weißer Feststoff erhalten wurden. Die Probe wurde in ihr Mesylatsalz umgewandelt. Dieses wurde in Methanol (15 ml) aufgeschlämmt und es wurde Methansulfonsäure (0,0022 ml, 0,0034 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde konzentriert; anschließend wurde der Rückstand mit 20 : 1 Ether/Ethanol verrieben, was 0,013 g des Mesylatsalzes als eine weißen Feststoff ergab, der aufwies: NMR (D2O/DMSO-d6) δ 7,70 (ABq, Δv1–3 = 23,8 Hz, J = 8,5 Hz, 4H), 7,42 (s, 2H); 4,70 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,71–3,50 (m, 4H), 3,37–3,32 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,60–2,42 (m, 2H), 2,15–2,05 (m, 2H), 1,11 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
  • Beispiel 9
  • (1R*,2R*)-1-(3,5-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-2-(4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl)-propan-1-ol-mesylat
  • Ein Gemisch aus 3,5-Dichlor-4-triisopropylsilyloxy-α-brompropiophenon (die Verbindung aus der Herstellung 14, 1,00 g, 2,20 mmol), 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin (0,81 g, 3,26 mmol) und Triethylamin (0,93 ml, 6,67 mmol) in Ethanol (20 ml) wurde 6 h unter Rückfluß erhitzt und dann über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in Ethylacetat und Wasser geteilt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel flashchromatographiert (1 × 3 Inch, gepackt in Hexan) unter Elution, die wie folgt vonstatten geht: 10% Ethylacetat/Hexan (250 ml), nichts, 10% Ethylacetat/Hexan (250 ml), 0,08 g (6%) 1-(3,5-Dichlor-4-triisopropylsilyloxyphenyl)-2-(4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl)propan-1-on als ein oranges Öl, das direkt zum nächsten Schritt getragen wurde.
  • Ein Gemisch aus Natriumborhydrid (0,010 g, 0,26 mmol) und Ethanol (1 ml) wurde 10 min gerührt und anschließend wurde 1-(3,5-Dichlor-4-triisopropylsilyloxyphenyl)2-(4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl)-propan-1-on (0,08 g, 0,137 mmol in 4 ml Ethanol) zugegeben. Die Reaktion wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser abgeschreckt und bei 40°C konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat und Wasser geteilt und die Phasen wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel flash-chromatographiert (0,75 × 4 Inch, gepackt in Hexan) unter Elution, die wie Folgt vonstatten geht: 10% Ethylacetat/Hexan (200 ml), nichts, 20% Ethylacetat/Hexan (150 ml), 0,03 g (40 %) (1R*,2R*)-1-(3,5-Dichlor-4-triisopropylsilyloxyphenyl)-2-(4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl)-propan-1-on als ein gelbes Öl, das ohne weitere Reinigung zur Verwendung geeignet war.
  • Das Produkt aus der obigen Reaktion (0,030 g, 0,051 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (5 ml) aufgelöst und es wurde Tetrabutylammoniumfluorid (0,053 ml, 0,053 mmol, 1 M Tetrahydrofuran-Lösung) zugegeben. Die Reaktion wurde 3 h bei Umgebungstemperatur gerührt und dann konzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel flash-chromatographiert (0,75 × 3 Inch, gepackt mit Hexan) unter Elution, die wie folgt vonstatten geht: 25% Ethylacetat/Hexan (200 ml), nichts; 50% Ethylacetat/Hexan (150 ml), 0,009 g (41%) (1R*,2R*)- 1-(3,5-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-2-(4-(4-chlorphenyl)-hydroxypiperidin-1-yl)propan-1-ol als ein weißer Feststoff. Die Probe wurde in ihr Mesylatsalz umgewandelt. Dieses wurde in Methanol aufgeschlämmt und es wurde Methansulfonsäure (0,0014 ml, 0,002 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde konzentriert; anschließend wurde der Rückstand mit 10 : 1 Ether/Ethanol verrieben, was 0,0085 g des Mesylatsalzes als einen weißen Feststoff ergab, der aufwies: Smp. 223–223,5°C; NMR (D2O) δ 7,54–7,46 (m, 6H), 4,70 (d, 1H teilweise durch das Lösungsmittel verdeckt), 3,74–3,53 (m, 4H), 3,37 (br d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,80 (s, 3H); 2,60–2,27 (m, 2H), 2,20–2,07 (m, 2H), 1,15 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
  • Beispiel 10
  • (1R*,2R*)-1-(3,5-Difluor-4-hydroxyphenyl)-2-(4-(4-fluorphenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl)-propan-1-ol-mesylat
  • Ein Gemisch aus 4-Benzyloxy-3,5-difluor-α-brompropiophenon (die Verbindung aus der Herstellung 22, 1,00 g, 2,82 mmol) und 4-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxypiperidin (1,1 g, 5,63 mmol) in Ethanol (25 ml) wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in Ethylacetat und Wasser geteilt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel flach-chromatographiert (1 × 4 Inch, gepackt in Hexan) unter Elution, die wie folgt vonstatten geht: 5% Ethylacetat/Hexan (500 ml), nichts, 15% Ethylacetat/Hexan (500 ml), nichts, 20% Ethylacetat/Hexan (250 ml), 0,59 g (45%)1-(4-Benzyloxy-3,5-difluorphenyl)-2-(4-(4-fluorphenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl)-propan-1-on als ein hellgelbes Öl, das ohne weitere Reinigung zur Verwendung geeignet war und aufwies: NMR δ 7,75 (Langbereich-gekoppeltes d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,48–7,30 (m, 7H), 7,03 (Langbereich-gekoppeltes t, J = 8,7 Hz, 2H), 5,31 (s, 2H), 4,01 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 2,93 (dt, J = 2,6, 11,2 Hz, 1H), 2,80–2,75 (m, 1H), 2,70–2,60 (m, 2H), 2,18–1,92 (m, 2H), 1,81–1,62 (m, 2H), 1,30 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
  • Ein Gemisch aus Natriumborhydrid (0,050 g, 1,32 mmol) und Ethanol (5 ml) wurde 10 min gerührt und anschließend wurde 1-(4-Benzyloxy-3,5-difluorphenyl)-2-(4-(4-fluorphenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl)-propan-1-on (0,55 g, 1,17 mmol in 20 ml Ethanol) zugegeben. Die Reaktion wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Der weiße Feststoff, der ausfiel, wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet, wodurch 0,34 g des Produktes erhalten wurden. Das Filtrat wurde bei vermindertem Druck und 40°C konzentriert Der Rückstand wurde in Ethylacetat und Wasser geteilt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel flach-chromatographiert (1 × 4 Inch, gepackt mit Hexan) unter Elution, die wie folgt vonstatten geht: 30% Ethylacetat/Hexan (300 ml), wodurch 0,059 g des Produktes erhalten wurden. Auf diese Weise werden 0,399 g (73%) von (1R*,2R*)-1-(4-Benzyloxy-3,5-diflourphenyl)-2-(4-(4-fluorphenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl)-propan-1-ol erhalten, das ohne weitere Reinigung zur Verwendung geeignet war und aufwies: Smp. 169–171°C, NMR δ 7,53–7,44 (m, 4H), 7,41–7,30 (m, 3H), 7,06 (Langbereich-gekoppeltes t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,92 (Langbereich-gekoppeltes d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,27 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,18 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 3,08 (dt, J = 2,3, 11,6 Hz, 1H), 2,71–2,68 (m, 2H), 2,59–2,48 (m, 2H), 2,26–2,01 (m, 2H), 1,83 (br d, J = 13,9 Hz, 2H), 1,57 (s, 1H), 0,86 (d, J = 6,7 Hz, 3H). Das Produkt aus der obigen Reaktion (0,34 g, 0,721 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) und Methanol (10 ml) aufgelöst und es wurden Ammoniumformiat (0,45 g, 7,14 mmol) und 10% Palladium auf Kohlenstoff (0,19 g) zugegeben. Die Reaktion wurde 2 h bei Umgebungstemperatur gerührt und dann durch Kieselgur filtriert. Das Filterkissen wurde mit Ethanol und Wasser gespült. Das Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand wurde in Ethylacetat und Wasser geteilt. Die Phasen wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, damit kein Material verblieb. Das Magnesiumsulfat-Filterkissen wurde in Wasser aufgelöst und es wurde ein grauer Feststoff filtriert, mit Wasser gespült und luftgetrocknet. Der graue Feststoff wog 0,195 g und wurde durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel gereinigt (1 × 4 Inch). Die Elution fand wie folgt statt: 50% Ethylacetat/Hexan (100 ml), nichts; Ethylacetat/Hexan (200 ml), nichts, 10% Methanol/Ethylacetat (200 ml), nichts, 25% Methanol/Ethylacetat (200 ml) und 50% Methanol/Ethylacetat (200 ml), 0,097 g (36%) (1R*,2R*)-1-(3,5-Difluor-4-hydroxyphenyl)-2-(4-(4-fluorphenyl)4-hydroxypiperidin-1-yl)-propan-1-ol als ein weißer Feststoff Das Produkt wurde in sein Mesylatsalz umgewandelt. Dieses wurde in Methanol (10 ml) aufgeschlämmt und es wurde Methansulfonsäure (0,017 ml, 0,262 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde filtriert und konzentriert; anschließend wurde der Rückstand aus 9 : 1 Ethanol/Wasser umkristallisiert, wodurch das Mesylatsalz (0,099 g) als ein kristalliner weißer Feststoff erhalten wurde, der aufwies: Smp. 239–239,5°C. Analyse berechnet für C20H22F3NO3·CH4SO3: C, 52,82; H, 5,49; N, 2,93. Gefunden: C, 52,80; H, 5,76; N, 2,99.
  • Beispiel 12
  • (1R*2R*)-1-(3-Fluor-4-hydroxyphenyl)-2-(4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl)-propan-1-ol-mesylat
  • Ein Gemisch aus 3-Fluor-4-triisopropylsilyloxy-α-brompropiophenon (die Verbindung aus der Herstellung 11, 1,25 g, 3,10 mmol), 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin (1,0 g, 4,03 mmol) und Triethylamin (1,51 ml, 10,85 mmol) in Ethanol (25 ml) wurde 4 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in Ethylacetat und Wasser geteilt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Calciumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel flach-chromatographiert (1 × 3,5 Inch, gepackt in 10% Ethylacetat/Hexan) unter Elution, die wie folgt vonstatten geht: Hexan (150 ml), nichts, 10% Ethylacetat/Hexan (350 ml), nichts, 20% Ethylacetat/Hexan (300 ml), 0,535 g (32 %) 1-(3-Flour-tiisopropylsilyloxyphenyl)-2-(4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl)-propan-1-on als ein gelber öliger Schaum, der aufwies: NMR δ 7,87 (dd, J = 2, 11,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,95 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 4,07 (q, J = 7 Hz, 1H), 2,95–2,78 (m, 2H), 2,78–2,57 (m, 2H), 2,04 (sym m, 2H), 1,78–1,64 (m, 2H), 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 7 Hz, 18H).
  • Ein Gemisch aus Natriumborhydrid (0,032 g, 0,85 mmol) und Ethanol (5 ml) wurde 10 min gerührt und anschließend wurde 1-(3-Fluor-triisopropylsilyloxyphenyl)-2-(4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl)-propan-1-on (0,454 g, 0,850 mmol in 10 ml Ethanol) zugegeben. Die Reaktion wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Der weiße Niederschlag, der sich bildete wurde durch Filtration gesammelt, wodurch 0,245 g (54%) (1R*,2R*)-1-(3-Fluor-4-triisopmpylsilyloxyphenyl)-2-(4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxypipe ridin-1-yl)-propan-1-ol erhalten wurden, das aufwies: NMR δ 7,39 (ABq, Δv1–3 = 35,2 Hz, J = 8,5 Hz, 4H), 7,06 (dd, J = 2, 11,5 Hz, 1H), 6,96–6,82 (m, 2H), 5,15 (s, 1H), 4,18 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,04 (dt, J = 2,5, 11,5 Hz, 1H), 2,78–2,67 (m, 1H), 2,67–2,52 (m, 3H), 2,12 (sym m 2H), 1,80 (verzerrtes d, J = 14 Hz, 2H), 1,54 (s, 1H), 1,36–1,19 (m, 3H), 1,08 (d, J = 7 Hz, 18H), 0,80 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Das Produkt enthielt ebenso etwa 8% des Erythrodiastereomers, war aber ohne weitere Reinigung zur Verwendung geeignet.
  • Das Produkt aus der obigen Reaktion (0,220 g, 0,41 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst und es wurde Tetrabutylammoniumfluorid (0,452 g, 0,45 mmol, 1 M Tetrahydrofuran-Lösung) zugegeben. Die Reaktion wurde 30 min bei Umgebungstemperatur gerührt und dann konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat und Wasser geteilt und die Phasen wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Calciumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel flach-chromatographiert (0,75 × 3,5 Inch) unter Elution, die wie folgt stattfand: 5% Ethylacetat/Hexan (100 ml), nichts; 15% Ethylacetat/Hexan (200 ml), nichts, 25% Ethylacetat/Hexan (200 ml), nichts, 35% Ethylacetat/Hexan (200 ml), nichts, 35% Ethylacetat/Hexan (200 ml), 0,106 g (68%) eines weißen festen Produktes. Der Feststoff wurde in Methanol (4 ml) aufgeschlämmt und es wurde Methansulfonsäure (0,018 ml, 0,28 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde filtriert, anschließend beim Kochen durch Zugabe von einigen Tropfen Ethanol auf 0,5 ml konzentriert. Das Abkühlen ergab weiße Kristalle, die durch Filtration gesammelt wurden, wodurch 0,084 g (43%) (1R*,2R*)-1-(3-Fluor-4-hydroxyphenyl)-2-(4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl)-propan-1-ol-mesylat erhalten wurden, das aufwies: Smp. 233–235°C. Analyse berechnet für C20H23ClFNO3·CH4SO3: C, 52,99; H, 5,72; N, 2,94. Gefunden: C, 53,06; H, 5,91; N, 3,03.
  • Beispiel 21
  • (1R*,2R*)-1-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-(4-hydroxyphenyl-piperidin-1-yl)-propan-1-ol
  • Ein Gemisch aus 4-Benzyloxy-α-brom-3-methoxypropiophenon (die Verbindung aus der Herstellung 46, 1,00 g, 2,86 mmol), 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin (0,60 g, 3,39 mmol) und Triethylamin (0,80 ml, 5,74 mmol) in Ethanol (30 ml) wurde 3,5 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in Ethylacetat und Wasser geteilt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wodurch 1,25 g (98%) 1-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenyl-piperidin-1-yl)-propan-1-on als hell-oranger Schaum erhalten wurden, der ohne weitere Reinigung zur Verwendung geeignet war und aufwies: NMR δ 7,76 (dd, J = 2, 8,4 Hz, 2H, 7,71 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,49–7,23 (m, 10H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,16–4,11 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,94–2,62 (m, 4H), 2,13 (dq, J = 4,3, 12,7 Hz, 2H), 1,78–1,69 (m, 2H), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
  • Ein Gemisch aus Natriumborhydrid (0,10 g, 2,64 mmol) und Ethanol (5 ml) wurde 10 min gerührt und anschließend wurde 1-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenyl-piperidin-1-yl)-propan-1-on (1,13 g, 2,54 mmol in 25 ml Ethanol) zugegeben. Die Reaktion wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser abgeschreckt und bei vermindertem Druck und 40°C konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat und Wasser geteilt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wodurch 1,16 g des Rohproduktes erhalten wurden, das ein 5 : 1-Gemisch von (1R*,2R*)- und (1R*,2S*)-Isomeren war. Das Gemisch wurde aus Ethanol/Ether/Hexan und dann aus Ethanol/Ether umkristallisiert, wodurch 0,47 g (41%) von (1R*,2R*)-1-(4-benzyloxy-3-methoxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenyl-piperidin-1-yl)-propan-1-ol erhalten wurden, das aufwies: Smp. 131–132°C. Analyse berechnet für C28H33NO4: C, 75,14; H, 7,43; N, 3,13. Gefunden: C, 75,50; H, 7,33; N, 3,25.
  • Ein Gemisch aus dem Produkt der obigen Reaktion (0,40 g, 0,89 mmol) und 10% Palladium auf Kohlenstoff (0,080 g) in Methanol (25 ml) und Essigsäure (0,5 ml) wurde bei 50 psi (innerer Druck) 5,5 h bei Umgebungstemperatur hydriert und anschließend durch Kieselgur filtriert. Das Filterkissen wurde mit Methanol gespült. Das Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand wurde in Ethylacetat und gesättigtes wäßriges Bicarbonat geteilt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der hell-gelbe Schaum wurde aus Ethanol umkristallisiert, wodurch 0,195 g (61%) (1R*,2R*)-1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenyl-piperidin-1-yl)-propan-1-ol als ein weißer Feststoff erhalten wurden, der aufwies: Smp. 187,5–188°C. Analyse berechnet für C21H27NO4: C, 70,56; H, 7,61; N, 3,92. Gefunden: C, 70,44; H, 8,00; N, 3,78.
  • Beispiel 22
  • (1R* 2R*)-1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenyl-piperidin-1-yl)-propan-1-ol
  • Ein Gemisch aus 2-Brom-1-(2,2-Biphenyl-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-propan-1-on (die Verbindung aus der Herstellung 43, 2,00 g, 4,89 mmol), 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin (0,90 g, 5,08 mmol) und Triethylamin (1,40 ml, 10,04 mmol) in Ethanol (50 ml) wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in Ether und Wasser geteilt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel flash-chromatographiert (2 × 5 Inch, gepackt mit Hexan) unter Elution, die wie folgt vonstatten geht: 20% Ethylacetat/Hexan (500 ml), ungewognener Vorlauf; 50% Ethylacetat/Hexan (500 ml), 1,76 g (71%) 1-(2,2-Diphenyl-benzo(1,3)-dioxol-5-yl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-propan-1-on als hell-brauner Schaum, der ohne weitere Reinigung zur Verwendung geeignet war und aufwies: NMR δ 7,81 (dd, J = 1,7, 8,3 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,64–7,13 (m, 15H), 6,92 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,07 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 3,39–3,27 (m, 1H), 2,94–2,59 (m, 3H), 2,30–2,04 (m, 2H), 1,74 (br t, J = 13,2 Hz, 2H), 1,30 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
  • Ein Gemisch aus Natriumborhydride (0,15 g, 3,97 mmol) und Ethanol (5 ml) wurde 10 min gerührt und anschließend wurde 1-(2,2-Diphenyl-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-2-(4-hydroxy-4-phenyl-piperidin-1-yl)-propan-1-on (1,70 g, 3,36 mmol in 20 ml Ethanol) zugegeben. Die Reaktion wurde bei Umgebungstemperatur über das Wochenende gerührt. Der weiße Niederschlag wurde gesammelt, mit Ethanol und Ether gespült und luftgetrocknet, wodurch 1,35 g des Rohproduktes erhalten wurden. Das Produkt wurde aus Ethanol/Ether/Hexan und dann aus Ethanol/Ethylacetat/Methylenchlorid umkristallisiert, wodurch 1,05 g (61%) (1R*,2R*)-1-(2,2-Diphenylbenzo(1,3)dioxol-5-yl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-propan-1-ol erhlten wurden, das aufwies: Smp. 224–224,5°C. Analyse berechnet für C33H33NO4: C, 78,08; H, 6,55; N, 2,76. Gefunden: C, 78,16; H, 6,46; N, 2,72.
  • Ein Gemisch aus dem Produkt der obigen Reaktion (1,00 g, 1,97 mmol) und 10% Palladium auf Kohlenstoff (0,175 g) in Methanol (50 ml) und Essigsäure (1,0 ml) wurde bei 50 psi (innerer Druck) 5 h bei Umgebungstemperatur hydriert. Es wurde ein zusätzlicher Katalysator zugegeben (0,18 g) und die Hydrierung wurde über Nacht fortgesetzt. Die Reaktion wurde durch Kieselgur filtrtert und das Filterkissen wurde mit Methanol gespült. Das Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand wurde in Ethylacetat und gesättigtes wäßriges Bicarbonat geteilt und 1 h kräftig gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Schicht mit Ethylacetat extrahiert (2x). Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel flach-chromatographiert (1 × 4 Inch) unter Elution, die wie folgt vonstatten geht: 20% Ethylacetat/Hexan (500 ml), nichts, 10% Methanol/Ethylacetat (250 ml), 20% Methanol/Ethylacetat (250 ml) und 50% Methanol/Ethylacetat (250 ml), 0,51 g (75%) eines hell gelb-grünen Feststoffes. Der Fesstoff wurde aus Ethanol umkristallisisert, wodurch (1R*,2R*)-1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenyl-piperidin-1-yl)-propan-1-ol als ein weißer Feststoff erhalten wurde, der aufwies: Smp 167–168°C. Analyse berechnet für C20H25NO4·0,5C2H6O: C, 68,83; H, 7,70; N, 3,82. Gefunden: C, 68,78; H, 8,05; N, 3,70.
  • Beispiel 23
  • (1R*,2R*1-1-(3-Fluor-4-hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-propan-1-ol-mesylat
  • Ein Gemisch aus 3-Fluor-4-triisopropylsilyloxy-α-brompropiophenon (2,0 g, 4,96 mmol), 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin (1,1 g, 6,2 mmol) und Triethylamin (0,9 ml, 6,5 mmol) in Ethanol (25 ml) wurde 6,5 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in Ethylacetat und Wasser geteilt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel flash-chromatographiert (1 × 6 Inch, gepackt mit Hexan). Das Produkt wurde mit 15% Ethylacetat/Hexan eluiert, wodurch 1,82 g (73%) 1-(3-Fluor-4-triisopropylsilyloxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-propan-1-on als ein gelbes Öl erhalten wurden, das aufwies: NMR δ 7,91 (dd, J = 2, 12 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 2,5, 8,5 Hz, 1H), 7,51–7,47 (m, 2H), 7,39–7,26 (m, 3H), 6,98 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 4,07 (n J = 7 Hz, 1H), 2,92–2,84 (m, 2H), 2,69–2,64 (m, 2H), 2,23–1,95 (m, 2H), 1,82–1,70 (m, 2H), 1,38–1,22 (m, 6H), 1,12 (d, J = 7 Hz, 18H).
  • Ein Gemisch aus Natriumborhydrid (0,12 g, 3,17 mmol) und Ethanol (5 ml) wurde 10 min gerührt und anschließend wurde 1-(3-Fluor-4-triisopropylsilyloxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-propan-1-on (1,41 g, 2,82 mmol in 25 ml Ethanol) zugegeben. Die Reaktin wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Der weiße Niederschlag, der sich gebildet hat, wurde durch Filtration gesammelt, wodurch 0,14 g (10%) (1R*,2R*)-1-(3-Fluor-4-triisopropylsilyloxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-propan-1-ol erhalten wurden, das aufwies: Smp. 140–141°C. Analyse berechnet für C29H44FNO3Si: C, 69,42; H, 8,84; N, 2,79. Gefunden: C 69,30; H, 9,06; N, 2,84. The Filtrat wurde mit Wasser abgeschreckt und über Nacht gerührt. Der resultierende Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und luftgerocknet (1,5 g). Dieses Matrial wurde aus Ethanol umkristallisiert, wodurch 0,72 g an zusätzlichem Produkt für eine Gesamtausbeute von 0,86 g (61%) erhalten wurden.
  • Das Produkt aus der obigen Reaktion (0,72 g, 1,43 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) aufgelöst und es wurde Tetrabutylammoniumfluorid (1,45 ml, 1,45 mmol, 1 M Tetrahydrofuran-Lösung) zugegeben. Die Reaktion wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt und dann konzentriert. Nach kräftigem Rühren wurden Ether und Wasser zu dem Rückstand zugegeben, ein weißer Niederschlag wurde gesammelt und luftgetrocknet, wodurch 0,5 g der freien Base erhalten wurden. Dieses Matrial würde in Ethanol aufgenommen und es wurde Methansulfonsäure (0,093 ml, 1,43 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde konzentriert und aus Ethanol umkristallisiert, wodurch 0,476 g (75%) (1R*,2R*)-1-(3-Fluor-4-hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenyl-piperidin-1-yl)-propan-1-ol-mesylat erhalten wurden, das aufwies: Smp. 198,5–199,5°C. Analyse berechnet für C20H24FNO3·CH4SO3: C, 57,13; H, 6,39; N, 3,17. Gefunden: C, 57,02; H, 6,45; N, 3,33.
  • Beispiel 24
  • (1R*,2R*)-1-(3,5-Difluor-4-hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-propan-1-ol-mesylat
  • Ein Gemisch aus 3,5-Difluor-4-triisopropylsilyloxy-α-brompropiophenon (2,46 g, 5,84 mmol), 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin (155 g, 8,74 mmol) und Triethylamin (1,6 ml, 11,5 mmol) in Ethanol (50 ml) wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Durck entfernt und der Rückstand wurde in Ethylacetat und Wasser geteilt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel flach-chromatographiert (1 × 5 Inch, gepack mit Hexan) und wie folgt eluiert: 10% Ethylacetat/Hexan. (250 ml), nichts; 10% Ethylacetat/Hexan (250 ml) und 20% Ethylacetat/Hexan (250 ml), 1,41 g (47%) 1-(3,5-Difluor-4-triisopropylsilyloxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)propan-1-on als ein oranges Öl, das aufwies: NMR δ 7,73 (Langbereich-gekoppeltes d, J = 9 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,27–7,21 (m, 1H), 4,00 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 2,91 (dt, J = 2,5, 13 Hz, 1H), 2,79–2,76 (m, 1H), 2,69–2,60 (m, 2H), 2,19–1,93 (m, 3H), 1,80–1,67 (m, 3H), 1,39–1,27 (m, 6H), 1,10 (d, J = 7 Hz, 18H).
  • Ein Gemisch auf Natriumborhydrid (0,16 g, 4,23 mmol) und Ethanol (5 ml) wurde 10 min gerührt und anschließend wurden 1-(3,5-Difluor-4-triisopropylsilyloxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-propan-1-on (1,40 g, 2,86 mmol in 20 ml Ethanol) zugegeben. Die Reaktion wurde 3 Tage bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser abgeschreckt und 4 h gerührt. Der weiße Niederschlag, der sich gebildet hat, wurde durch Filtration gesammelt und aus Ethanol umkristallisiert, wodurch 0,46 g (32%) (1R*,2R*)-1-(3,5-Difluor-4-triisopropylsilyloxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-propan-1-ol erhalten wurden, das aufwies: NMR δ 7,54 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 7,5 Hz, J = 8,5 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 9 Hz, 2H), 5,28 (s, 1H), 4,18 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,10 (dt, J = 2,2, 11,7 Hz, 1H), 2,73–2,69 (m, 2H), 2,62–2,51 (m, 2H), 2,30 – 2,06 (m, 2H), 1,90–1,83 (m, 2H), 1,36–1,20 (m, 3H), 1,10 (d, J = 7 Hz, 18H), 0,85 (d, J = 6,7 Hz, 3H). Analyse berechnet für C29H43F2NO3Si: C, 67,02; H, 8,34; N, 2,69. Gefunden: C, 66,77; H, 8,58; N, 2,71.
  • Das Produkt aus der obigen Reaktion (0,398 g, 0,81 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (13 ml) aufgelöst und es wurde Tetrabutylammoniumfluorid (0,89 ml, 0,89 mmol, 1 M Tetrahydrofuran-Lösung) zugegeben. Die Reaktion wurde 2 h bei Umgebungstemperatur gerührt und konzentriert. Es wurden einige Trofen von gesättigtem, wäßrigem Ammoniumchlorid zugegeben und das Lösungsmittel wurde unter einem Stickstoffstrom ent fernt. Der Rückstand wurde mit gesättigtem, wäßrigem Bicarbonat und Ethylacetat verrührt und der weiße Niederschlag wurde gesammelt und mit Wasser und Ethylacetat gespült und dieser wurde dann getrocknet, wodurch 0,185 g der freien Base erhalten wurden, Die freie Base (0,150 g) wurde in Methanol aufgeschlämmt und es wurde Methansulfonsäure (0,027 ml, 0,417 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde filtriert, anschließend beim Kochen unter Zugabe von Ethylacetat (2 ml) auf 0,5 ml konzentriert. Das Abkühlen und Verreiben ergab weiße Kristalle, die durch Filtration gesammelt wurden, wodurch 0,173 g, (91%) (1R*,2R*)-1-(3,5-Difluor-4-hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)propan-1-ol-mesylat erhalten wurden, das aufwies: Smp. 216–218°C. Analyse berechnet für C20H23F2NO3·CH4SO3: C, 54,89; H, 5,92; N, 3,05. Gefunden: C, 54,70; H, 5,90; N, 2,91.
  • Beispiel 25
  • (1R*2R*)-1-(3-Methyl-4-hydroxyphennyl-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-propan-1-ol-mesylat
  • Ein Gemisch aus 4-Benzyloxy-3-methyl-α-brompropiophenon (2,48 g, 7,45 mmol), 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin (1,1 g, 6,21 mmol) und Triethylamin (2,08 ml, 14,9 mmol) in Ethanol (17 ml) wurde 6 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in Methylenchlorid und Wasesr geteilt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel flashchromatographiert (1 × 4 Inch, gepackt in 10% Ethylacetat/Hexan) unter Elution, die wie folgt vonstatten geht: 10% Ethylacetat/Hexan (500 ml), nichts; 20% Ethylacetat/Hexan (250 ml), nichts; 50% Ethylacetat/Hexan (400 ml), 2,14 g des Rohproduktes. Das Produkt wurde aus Ether/Hexan umkristallisiert, wodurch 1,41 g (53 %) 1-(4-Benzyloxy-3-methylphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-propan-1-on als ein weißer Feststoff erhalten wurden, der aufwies: Smp 98–99°C; NMR δ 8,02 (dd, J = 2, 8,5 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,53–7,20 (m, 10H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,14 (q, J = 7 Hz, 1H), 2,95–2,75 (m, 3H), 2,64 (dt, J = 2,5, 12 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,22–2,02 (m, 2H), 1,82–1,70 (m, 2H), 1,55 (br s, 1H), 1,33 (d, J = 7 Hz, 3H).
  • Ein Gemisch aus Lithiumaluminiumhydrid (0,246 g, 6,48 mmol) und Tetrahydrofuran (45 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und 1-(4-Benzyloxy-3-methylphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-propan-1-on (1,39 g, 3,24 mmol) wurde als ein Feststoff mit einem Mal zugegeben. Die Reaktion konnte sich auf Umgebungstemperatur erwärmen und wurde über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde vorsichtig mit Wasser abgeschreckt (0,467 ml) und 4 h gerührt. Die Aufschlämmung wurde mit Natriumsulfat getrocknet, durch Kieselgur filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel flash-chromatographiert (1 × 3 Inch, gepack mit 20% Ethylacetat/Hexan) unter Elution, die wie folgt vonstatten geht: 20% Ethylacetat/Hexan (150 ml), nichts; 30% Ethylacetat/Hexan (250 ml) und 40% Ethylacetat/Hexan (250 ml), 0,701 g (50%) (1R*,2R*)-1-(4-Benzyloxy-3-methylphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-propan-1-ol als ein weißer Feststoff, der aufwies: Smp. 162–163°C; NMR δ 7,53–7,26 (m, 10H), 7,17 (br d, 1H), 7,11 (br d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,83 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,23 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,21 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,08 (sym m, 1H), 2,83–2,56 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,28–2,05 (m, 2H), 1,84 (br d, J = 13,5 Hz, 2H), 1,54 (s, 1H), 0,82 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
  • Das Produkt aus der obigen Reaktion (0,69 g, 1,6 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (30 ml) aufgelöst und es wurden Methanol (30 ml) und Ammoniumformiat (1,0 g, 16 mmol) und 10% Palladium auf Kohlenstoff (0,15 g) zugegeben. Die Reaktion wurde 2 h bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend durch Kieselgur filtriert. Das Filterkissen wurde mit Ethanol und Wasser gespült. Das Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand wurde mit Ethylacetat und gesättigtem, wäßrigem Bicarbonat verrührt. Der feste Niederschlag wurde gesammelt, mit Ether gespült und luftgetrocknet, wodurch 0,611 g (100%) (1R*,2R*)-1-(4-hydroxy-3-methylphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-propan-1-ol als ein weißer Feststoff erhalten wurden. Der Feststoff wurde auf Kieselgel flach-chromatographiert (1 × 3 Inch, gepackt mit 50% Ethylacetat/Hexan) unter Gradientelution aus 50% Ethylacetat/Hexan zu 2% Methanol/Ethylacetat. Die Produktfraktionen wurden vereinigt, konzentriert und aus Nitromethan umkristallisiert, wodurch 0,063 g (11,5%) eines reinen Produktes in Form der freien Base erhalten wurden. Analyse berechnet für C21H27NO3: C, 73,87; H, 7,97; N, 4,10. Gefunden: C, 73,60; H, 8,21; N, 4,22. Dieses Produkt wurde in sein Mesylatsalz umgewandelt. Es wurde in Methanol (einige Tropfen) aufgeschlämmt und es wurde Methansulfonsäure (0,010 ml, 0,152 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde mit Isopropanol (1 ml) verdünnt und beim Kochen auf etwa 0,25 ml konzentriert. Die Kristalle, die sich beim Abkühlen gebildet haben, wurden gesammelt, wodurch das Mesylatsalz als ein kristalliner weißer Feststoff (0,053 g) erhalten wurde, der aufwies: Smp. 196–197°C.
  • Beispiel 26
  • (1R*,2R*)-1-(3,5-Dimethyl-4-hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-propan-1-ol-mesylat
  • Ein Gemisch aus 4-Benzyloxy-3,5-dimethyl-α-brompropiophenon (2,59 g, 7,45 mmol), 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin (1,1 g, 6,21 mmol) und Triethylamin (2,08 ml, 14,9 mmol) in Ethanol (15 ml) wurde 6 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in Methylenchlorid und Wasser geteilt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel flashchromatographiert (1,5 × 3,5 Inch, gepackt in 10% Ethylacetat/Hexan) unter Elution, die wie folgt vonstatten geht: 10% Ethylacetat/Hexan (500 ml), nichts; 20% Ethylacetat/Hexan (250 ml), nichts; 50% Ethylacetat/Hexan (400 ml), 2,16 g (79%) 1-(4-Benzyloxy-3,5-dimetliylphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-propan-1-on als ein oranger Schaum, der aufwies: NMR δ 7,82 (s, 2H), 7,55–7,21 (m, 10H), 4,87 (s, 2H), 4,17 (q J = 7 Hz, 1H), 2,93–2,78 (m, 3H), 2,66 (dt, J = 3, 12 Hz, 1H), 2,35 (s, 6H), 2,26–2,04 (m, 2H), 1,95– 1,69 (m, 3H), 1,34 (d, J = 7 Hz, 3H). Das Material erhielt etwa 15% einer undentifizierbaren Verunreinigung, war aber ohne weitere Reinigung zur Verwendung geeignet.
  • Ein Gemisch aus Lithiumaluminiumhydrid (0,257 g, 6,77 mmol) und Tetrahydrofuran (45 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und 1-(4-Benzyloxy-3,5-dimethylphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-propan-1-on (1,50 g, 3,38 mmol) wurde mit einem Mal zugegeben. Die Reaktion konnte sich auf Umgebungstemperatur erwärmen und wurde über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde vorsichtig mit Wasser abgeschreckt (0,487 ml) und 4 h gerührt. Die Aufschlämmung wurde mit Natriumsulfat getrocknet, durch Kieselgur filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel flach-chromatographiert (1 × 3 Inch, gepackt mit einem Gemisch aus 20% Ethylacetat/Hexan) unter Elution, die wie Folgt vonstatten geht: 20% Ethylacetat/Hexan (100 ml), nichts; 20% Ethylacetat/Hexan (100 ml) und 30% Ethylacetat/Hexan (250 ml), 1,32 g (66%) (1R*,2R*)- 1-(4-Benzyloxy-3,5-dimethylphenyl)-2-(4-hydroxyphenylpiperidin-1-yl)-propan-1-ol als ein gelber Feststoff, der aufwies: Smp. 133–135°C; NMR δ 7,54–7,48 (m, 4H), 7,47–7,25 (m, 6H), 7,02 (s, 2H), 5,23 (s, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,19 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,09 (sym m, 1H), 2,81–2,59 (m, 4H), 2,29 (s, 6H), 2,30–2,25 (m, 2H) 1,85 (br d, J = 13,5 Hz, 2H), 1,54 (s, 1H), 0,84 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
  • Das Produkt aus der obigen Reaktion (1,30 g, 2,92 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (50 ml) aufgelöst und es wurden Methanol (50 ml) und Ammoniumformiat (1,8 g, 29 mmol) und 10% Palladium auf Kohlenstoff (0,3 g) zugegeben. Die Reaktion wurde 2 h bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend durch Kieselgur filtriert. Das Filterkissen wurde mit Ethanol und Wasser gespült. Das Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand wurde in Chloroform, gesättigtes, wäßriges Bicarbonat und eine kleine Menge Aceton geteilt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wodurch 0,886 g (86%) (1R*,2R*)-1-(3,5-Dimethylphenyl-4-hydroxyphenyl)-2-)4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-propan-1-ol als ein weißer Feststoff erhalten wurden. Das Produkt wurde in sein Mesylatsalz umgewandelt. Es wurde in Methanol (einigen ml) aufgeschlämmt und es wurde Methansulfonsäure (0,163 ml, 2,52 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde konzentriert und der Rückstand wurde mit Ether verrieben. Der verbleibende Feststoff wurde aus Isopropanol umkristallisiert, wodurch 0,273 g (24 %) des Mesylatsalzes erhalten wurden, das aufwies: Smp. 203–204°C. Analyse berechnet für C22H29NO3·CH4SO3·0,5H2O: C, 59,98; H, 7,44; N, 3,04. Gefunden: C, 60,10; H, 7,63; N, 3,13.
  • Beispiel 27
  • 1R,2R-1-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenyl-piperidin-1-yl)-propan-1-ol und 1S,2S-1-4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenyl-piperidin-1-yl-propan-1-ol
  • Das Produkt aus Beispiel 21 wurde in Ethanol gelöst und durch HPLC unter Anwendung der folgenden chromatographischen Bedingungen in seine 10 Enantiomere zerteilt: Säule, Chiralcel OD; mobile Phase, 25% Ethanol/75%/Hexan; Temperatur, Umgebung (ungefähr 22°C); Detektion, UV bei 215 nm. Unter diesen Bedingungen eluierte 1R,2R-1-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenyl-piperidin-1-yl)-propan-1-ol mit einer Retentionszeit von ungefähr 9,12 min und 1S,2S-1-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenyl-piperidin-1-yl)-propan-1-ol eluierte mit einer Retentionszeit von ungefähr 16,26 min.
  • Herstellung 1
  • 4-Propionyl-2-methylphenol
  • Ein Gemisch aus 2-Methylphenol (10,48 g, 96,91 mmol), Propionsäure (5,23 ml, 97,88 mmol) und Trifluormethansulfonsäure (50 g) wurde bei 80°C 30 h erhitzt. Die Reaktion wurde abgekühlt, auf Eis gegossen, und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit wäßrigem Bicarbonat und Salzlösung gewaschen; anschließend wurde sie getrocknet, filtriert und auf einen braunen Feststoff konzentriert. Dieser Rückstand wurde bei 1,5 mmHg destilliert, wodurch zwei Fraktionen erhalten wurden: 25–150°C (Vorlauf verbraucht); 160°C (5,58 g, 35%) 4-Propionyl-2-methylphenol als ein weißer kristalliner Feststoff, der aufwies: Smp. 83–85°C; NMR δ 7,81 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 2, 8,5 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 2,98 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
  • Herstellung 2
  • 4-Propionyl-2-methylphenol
  • Zu einem Gemisch aus Aluminiumchlorid (51,8 g, 0,388 mol) und Methylenchlorid (140 ml) wurde Propionylchlorid (11,25 ml, 0,129 mol), gefolgt von 2-Methylphenol (7,0 g, 64,73 mmol in Methylenchlorid (25 ml mit einer 10 ml Spülung)) zugegeben. Das Gemisch wurde 2 h bei Umgebungstemperatur gerührt und dann auf Eis gegossen. Die Phasen wurden abgetrennt und die organische Phase wurde mit wäßrigem Bicarbonat und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Calciumsulfat getrocknet und auf Kieselgel konzentriert. Das Matrial wurde auf Kieselgel flash-chromatographiert (3,5 × 3 Inch) unter Elution, die wie folgt vonstatten geht: Hexan (200 ml), nichts; 4% Ethylacetat/Hexan (1.000 ml), nichts; 8% Ethylacetat/Hexan (2.000 ml, 8,17 g 4-Propionyl-2-methylphenylpropionat als ein hell-gelbes Öl, das aufwies: NMR δ 7,86 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 2, 8,5 Hz, 1H), 2,98 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,65 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,30 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
  • Das Produkt aus der obigen Reaktion (7,61 g, 34,57 mmol) wurde zu einem Gemisch aus Methanol (100 ml), Wasser (100 ml) und Kaliumhydroxid (3,88 g, 68,14 mmol) zugegeben und 1,6 h unter Rückfluß erhitzt. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mit 6 N HCl angesäuert. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Diese organische Schicht wurde mit wäßrigem Bicarbonat und Salzlösung gewaschen; anschließend wurde die getrocknet und konzentriert, was 5,29 g (93%) 4-Propionyl-2-methylphenol als einen weießen kristallinen Feststoff ergab, der mit dem Material, das in Herstellung 1 hergstellt wurde identisch war.
  • Herstellung 3
  • 4-Triisopropylsilyloxy-3-methylpropiophenon
  • Zu einem Gemisch aus 4-Propionyl-2-methylphenol (die Verbindung aus den Herstellungen 1 und 2, 5,19 g, 31,63 mmol) und Imidazol (4,31 g, 63,26 mmol) in Dimethylformamid (35 ml) wurde Triisopropylsilylchlorid (7,44 ml, 34,79 mmol in 15 ml Dimethylformamid mit einer 2 ml Spülung) zugegeben. Die Reaktion wurde bei Umgebungstemperatur 15 h gerührt; anschließend auf ein Gemisch aus Eis und 1 N wäßrigem Lithiumchlorid gegossen. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3x) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit 1 N Lithiumchlorid und Salzlösung gewaschen, über Calciumsulfat getrocknet und konzentriert, wodurch 9,61 g (95%) 4-Triisopropylsilyloxy-3-methylpropiophenon als ein gelbes Öl erhalten wurden, das eine geringe Silylverunreinigung durch NMR erhielt, aber ohne weitere Reinigung zur Verwendung geeignet war. Das Produkt wies auf NMR δ 7,80 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 2,5, 8,5 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 2,94 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,33 (sym m, 3H), 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 7 Hz, 18H).
  • Herstellung 4
  • 4-Benzyloxy-3-methylpropiophenon
  • Ein Gemisch aus Benzylbromid (4,44 ml, 37,34 mmol), Kaliumcarbonat (9,38 g, 67,88 mmol) und 4-Propionyl-2-methylphenol (die Verbindung aus den Herstellungen 1 und 2, 5,57 g, 33,94 mmol) in Aceton (100 ml) wurde bei Umgebungstemperatur 24 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in Wasser und Methylenchlorid geteilt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Calciumsulfat getrocknet und konzentriert. Dieser Rückstand wurde auf Kieselgel flach-chromatographiert (2 × 4 Inch) unter Elution, die wie folgt vonstatten geht: 5% Ethylacetat/Hexan (300 ml), verbrauchter Vorlauf; 5% Ethylacetat/Hexan (500 ml) und 10% Ethylacetat/Hexan (600 ml), 8,03 g (93%) 4-Benzyloxy-3-methylpropiophenon als ein weißer kristalliner Feststoff, der aufwies: NMR δ 7,83–7,78 (m, 2H), 7,48–7,31 (m, 5H), 6,89 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 2,94 (n J = 7,5 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,20 (t, 7 = 7,5 Hz, 3H). Dieses Matrial war ohne weitere Reinigung zur Verwendung geeignet.
  • Herstellung 5
  • 4-Benzyloxy-3-methyl-α-brompropiophenon
  • Zu einem Gemisch aus 4-Benzyloxy-3-methylpropiophenon (die Verbindung aus der Herstellung 4, 7,89 g, 31,06 mmol) in Kohlenstofftetrachlorid (80 ml) wurde Brom (1,63 ml, 31,68 mmol in 20 ml Kohlenstofftetrachlorid einer 5 ml Spülung) tropfenweise zugegeben, wobei sich die Bromfarbe beim Kontakt mit der Reaktionslösung fast auflöste. Die Reaktion wurde 15 min bei Umgebungstemperatur gerührt und dann wurde wäßriges Natriumbisulfit zugegeben. Das Gemisch wurde weitere 30 min gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit wäßrigem Bicarbonat und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Calciumsulfat getrocknet und konzentriert, wodurch 10,29 g (99,5%) von dem Titelprodukt als ein hellbrauner Feststoff erhalten wurden, der aufwies: Smp. 88,5–89,5°C und ohne weitere Reinigung zur Verwendung geeignet war.
  • Herstellung 6
  • 4-Triisopropzlsilyloxy-3-methyl-α-brompropiophenon
  • Zu einer Lösung aus 4-Triisopropylsilyloxy-3-methylpropiophenon (die Verbindung aus der Herstellung 3, 9,35 g, 29,19 mmol) in Kohlenstofftetrachlorid (100 ml) wurde Brom (1,53 ml, 29,77 mmol in 20 ml Kohlenstofftetrachlorid) tropfenweise zugegeben, wobei sich die Bromfarbe beim Kontakt mit der Reaktionslösung fast auflöste. Die Reaktion wurde 15 min gerührt; dann wurde wäßriges Bisulfit zugegeben und das Gemisch wurde weitere 15 min gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit wäßrigem Bicarbonat und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Calciumsulfat getrocknet und konzentriert, wodurch 11,65 g (100%) 4-Triisopropylsilyloxy-3-methyl-α-brompropiophenon als ein hellgelbes Öl erhalten wurden, das aufwies: NMR δ 7,86 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 2,5, 8,5 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,27 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,88 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,42–1,27 (m, 3H), 1,13 (d, J = 7 Hz, 18H). Dieses Matrial war ohne weitere Reinigung zur Verwendung geeignet.
  • Herstellung 7
  • 4-Propionyl-2-fluorphenol
  • Zu einem Gemisch aus Aluminiumchlorid (45,8 g, 0,343 mol) in Methylenchlorid (140 ml) wurde Propionylchlorid (10,85 ml, 124,9 mmol) aufeinmal zugegeben, gefolgt von Fluorphenol (5,57 ml, 62,44 mmol in 25 ml Methylenchlorid mit einer 10 ml Spülung). Das Gemisch wurde sanft 5 h unter Rückfluß erhitzt, auf Umgebungstemperatur abgekühlt und auf Eis gegossen. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit wäßrigem Bicarbonat und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Calciumsulfat getrocknet und konzentriert, was 11,43 g (82%) 4-Propionyl-2-fluorphenylpropionat als ein klares braunes Öl ergab, das ohne Charakterisierung verwendet wurde.
  • Das Produkt der obigen Reaktion (10,76 g, 48,01 mmol) wurde zu einem Gemisch aus Methanol (125 ml), Wasser (125 ml) und Kaliumhydroxid (5,39 g, 56,11 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und das Methanol wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit 6 N HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit wäßrigem Bicarbonat und Salzlösung gewaschen, über Calciumsulfat getrocknet und auf einen braunen Feststoff konzentriert. Dieser braune Rückstand wurde auf Kieselgel flash-chromatographiert (2 × 3 Inch, gepackt in Hexan) unter Elution, die wie folgt vonstatten geht: 5% Ethylacetat/Hexan (800 ml), verbrauchter Vorlauf; 10% Ethylacetat/Hexan (500 ml), nichts; 25% Ethylacetat/Hexan (1.000 ml), 5,56 g (69%) 4-Propionyl-2-fluorphenol als ein weißer Feststoff, der aufwies: Smp. 104–106°C; NMR δ 7,74 (dd, J = 2, 9,5 Hz, 1H), 7,71–7,68 (m, 1H), 7,05 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 5,82 (br s, 1H), 2,93 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,20 (t, J = 7 Hz, 3H).
  • Herstellung 8
  • 4-Propionyl-2-fluorphenol
  • Ein Gemisch aus 4-Brom-2-fluorphenol (1,0 g, 5,24 mmol) in Tetrahydrofuran (15 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und es wurde Butyllithium (4,6 ml, 11,5 mmol, 2,5 M Lösung) schnell tropfenweise zugegeben. Die Reaktion wurde 12 min gerührt und es wurde N-Methyl-N-methoxypropionamid (die Verbindung aus der Herstellung 9, 0,735 g, 6,28 mmol in 1 ml Tetrahydrofuran mit einer 1 ml Spülung) zugegeben. Die Reaktion wurde 5 min bei –78°C gerührt und wurde dann auf Umgebungstemperatur erwärmt. Es wurden ein paar Tropfen Wasser zugegeben; anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen und mit wäßrigem Ammoniumchlorid und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel flashchromatographiert (1 × 2,5 Inch, gepackt in Hexan) unter Elution, die wie folgt vonstatten geht: 10% Ethylace tat/Hexan (250 ml), verbrauchter Vorlauf 20 % Ethylacetat/Hexan (250 ml), 0,186 g eines gelben kristallinen Feststoffes, der ein NMR aufwies, das dem der Herstellung 7 gleicht.
  • Herstellung 9
  • N-Methyl-N-methoxypropionamid
  • Ein Gemisch aus N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid (4,43 g, 45,39 mmol) und Triethylamin (6,93 ml, 49,71 mmol) in Methylenchlorid (150 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und Propionylchlorid (3,76 ml, 43,23 mmol in 25 ml Methylenchlorid mit einer 25 ml Spülung) wurde tropfenweise zugegeben. Das Gemisch konnte sich auf Umgebungstemperatur erwärmen und wurde über das Wochenende gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser und Salzlösung extrahiert, getrocknet und konzentriert, wodurch 3,08 g (61%) N-Methyl-N-methoxypropionamid als ein gelbes Öl erhalten wurden, das aufwies: NMR δ 3,66 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 2,42 (n J = 7,5 Hz, 2H), 1,12 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Dieses Matrial war ohne weitere Reinigung zur Verwendung geeignet.
  • Herstellung 10
  • 4-Triisopropylsilyloxy-3-fluorpropiophenon
  • Ein Gemisch aus 4-Propionyl-2-fluorphenol (die Verbindung aus der Herstellung 7, 5,44 g, 32,37 mmol), Imidazol (4,41 g, 64,74 mmol) und Triisopropylsilylchlorid (7,62 ml, 35,60 mmol) in Dimethylformamid (55 ml) wurde 15 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktion wurde auf ein Gemisch aus Eis und 1 N wäßrigem Lithiumchlorid gegossen. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3x) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit 1 N Lithiumchlorid und Salzlösung gewaschen, über Calciumsulfat getrocknet und konzentriert, wodurch 10,5 g (100%) 4-Triisopropylsilyloxy-3-fluorpropiophenon als ein gelbes Öl erhalten wurden, das aufwies: NMR δ 7,75–7,60 (m, 2H), 6,95 (t, J = 8 Hz, 1H), 2,92 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,25 (sym m, 3H), 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 7 Hz, 18H). Das Matrial war ohne weitere Reinigung zur Verwendung geeignet.
  • Herstellung 11
  • 4-Triisopropylsilyloxy-3-fluor-α-brompropiophenon
  • Zu einer Lösung aus 4-Triisopropylsilyloxy-3-fluorpropiophenon (die Verbindung aus der Herstellung 10, 10,27 g, 31,67 mmol) in Kohlenstofftetrachlorid (110 ml) wurde Brom (1,66 ml, 32,3 mmol in 20 ml Kohlenstofftetrachlorid) tropfenweise zugegeben. (Es ist anzumerken, daß sich die Bromfarbe, nachdem die ersten paar Tropfen der Bromlösung zugegeben wurden, nicht aufgelöst hat. Um die Reaktion zu initiieren wurde ein Tropfen 48%iger HBr zugegeben und das Gemsich wurde 5 min gerührt bis sich die Farbe auflöste. Dann wurde der Rest der Bromlösung tropfenweise zugegeben). Das Gemisch wurde 15 min gerührt; dann wurde wäßriges Bisulfit zugegeben und die Reaktion wurde weitere 15 min gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die organi sche Schicht wurde mit Bicarbonat und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Calciumsulfat getrocknet und konzentriert, was 11,68 g (91%) 4-Triisopropylsilyloxy-3-fluor-α-brompropiophenon als ein gelbes Öl ergab, das aufwies: NMR δ 7,80–7,69 (m, 2H), 6,99 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 5,20 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 1,89 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,28 (sym m, 3H), 1,12 (d, J = 7 Hz, 18H). Dieses Produkt war ohne weitere Reinigung zur Verwendung geeignet.
  • Herstellung 12
  • 2,6-Dichlor-4-propionylphenol
  • Ein Gemisch aus 2,6-Dichlorphenol (10,10 g, 61,96 mmol) und Propionsäure (3,34 ml, 62,58 mmol) in Trifluormethansulfonsäure (50 g) wurde 24 h auf 80°C erhitzt. Die Reaktion wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, auf Eis gegossen und mit Chloroform (3x) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit wäßrigem Bicarbonat und Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wodurch 8,90 g (66%) 2,6-Dichlor-4-propionylphenol als ein brauner Feststoff erhalten wurden, der aufwies: Smp 50–52°C; NMR δ 7,89 (s, 2H), 6,29 (s, 1H), 2,91 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,20 (t, J = 7 Hz, 3H). Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Herstellung 13
  • 3.5-Dichlor-4-triisopropylsilvloxypropiophenon
  • Ein Gemisch aus 2,6-Dichlor-4-propionylphenol (die Verbindung aus der Herstellung 12, 8,67 g, 39,59 mmol), Imidazol (5,39 g, 79,18 mmol) und Triisopropylsilylchlorid (9,32 ml, 43,56 mmol) in Dimethylformamid (90 ml) wurde 15 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktion wurde auf ein Gemisch aus Eis und 1 N wäßrigem Lithiumchlorid gegossen. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3x) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit 1 N Lithiumchlorid und Salzlösung gewaschen, über Calciumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel flach-chromatographiert (3 × 3 Inch, gepackt in Hexan) unter Elution, die wie folgt vonstatten geht: Hexan (200 ml), nichts; 2% Ethylacetat/Hexan (400 ml), nichts; 5% Ethylacetat/Hexan (400 ml), nichts; 5% Ethylacetat/Hexan (500 ml) und 8% Ethylacetat/Hexan (200 ml), 5,72 g eines weißen Feststoffes. Dieses Matrial wurde bei 1,5 mmHg Kugelrohr-destilliert und die folgenden Fraktionen wurden gesammelt: 70°C (Topftemperatur), verbrauchter Vorlauf; 130°C, verbrauchter Vorlauf; 150–170°C, 3,84 g (26%) 3,5-Dichlor-4-triisopropylsilyloxypropiophenon als ein weißer Feststoff, der eine geringe Verunreinigung durch NMR enthielt, jedoch ohne weitere Reinigung zur Verwendung geeignet war. Eine noch einmal Kugelrohr-destillierte Probe wies auf Smp. 74–76°C; NMR δ 7,88 (s, 2H), 2,92 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,45 (sym m, 3H), 1,21 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 7,5 Hz, 18H).
  • Herstellung 14
  • 3,5-Dichlor-4-triisopropylsilyloxy-α-brompropiophenon
  • Zu einer Lösung aus 3,5-Dichlor-4-triisopropylsilyloxypropiophenon (die Verbindung aus der Herstellung 13, 3,84 g, 10,23 mmol) in Kohlenstofftetrachlorid (45 ml) wurde Brom (0,54 ml, 10,48 mmol in 5 ml Kohlenstofftetrachlorid) tropfenweise zugegeben. Nach dem die ersten wenigen Tropfen der Bromlösung zugegeben wurden, wurde die Zugabe gestoppt bis die Reaktion, wie angezeigt durch das Verschwinden der roten Farbe der Lösung, initiiert wurde. Dann wurde die Zugabe der Bromlösung wieder aufgenommen (gesamte Zugabezeit betrug 20 min). Die Reaktion wurde 1 h gerührt, anschließend wurde wäßriges Bisulfit zugegeben und das Gemisch wurde weitere 1,5 h gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Phase wurde mit wäßrigem Bicarbonat und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um 4,88 g (100%) 3,5-Dichlor-4-triisopropylsilyloxy-α-brompropiophenon als ein blaß-gelbes Öl zu erhalten, das aufwies: NMR δ 7,95 (s, 2H), 5,15 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 1,89 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,53–1,42 (m, 3H), 1,15 (d, J = 7,4 Hz, 18H). Das NMR-Spektrum zeigte ebenso, daß einige leichte Verunreinigungen vorlagen, aber das Produkt war ohne weitere Reinigung zur Verwendung geeignet.
  • Herstellung 15
  • 2,6-Dimethyl-4-propionylphenol
  • Zu einem Gemisch aus Aluminiumchlorid (32,0 g, 24 mmol) in Methylenchlorid (100 ml) wurde über 5 min Propionylchlorid (3,56 ml, 40,95 mmol) mit einem Mal zugegeben, gefolgt von 2,6-Dimethylphenol (5,0 g, 40,93 mmol in 25 ml Methylenchlorid). Nach dem Rühren für 1 h bei Umgebungstemperatur wurde ein zweites Äquivalent Propionylchlorid zugegeben (3,56 ml). Die Reaktion wurde weitere 2 h gerührt und dann vorsichtig mit Wasser abgeschreckt. Das Gemisch wurde mit Ether (3x) extrahiert und die vereinigte organische Phase wurde mit wäßrigem Bicarbonat und Salzlösung gewaschen; anschließend wurde sie über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, was 8,18 g (85%) 2,6-Dimethyl-4-propionylphenylpropionat als einen wachsartigen braunen Feststoff ergab, der aufwies: NMR δ 7,68 (s, 2H), 2,95 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,65 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,19 (s, 6H), 1,32 (( J = 7,6 Hz, 3H), 1,20 (( J = 7,3 Hz, 3H). Dieses Produkt enthielt ebenso einige leichte Verunreinigungen in dem NMR-Spektrum, wurde zur Verwendung ohne weitere Reinigung jedoch als geeignet befunden.
  • Das Produkt aus der obigen Reaktion (8,18 g, 34,91 mmol) wurde zu einem Gemisch aus Methanol (100 ml), Wasser (100 ml) und Kaliumhydroxid (3,9 g, 69,5 mmol) zugegeben und die Reaktion wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mit 6 N HCl auf einen pH von 4 angesäuert. Diese wäßrige Phase wurde mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit wäßrigem Bicarbonat (2x) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, was 5,4 g (87%) 2,6-Dimethyl-4-propionylphenol als einen wachsartigen braunen Feststoff ergab, der aufwies: NMR δ 7,65 (s, 2H), 5,47 (s, 1H), 2,94 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,30 (s, 6H), 1,21 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
  • Herstellung 16
  • 2,6-Dimethyl-4-propionylphenol
  • Ein Gemisch aus 2,6-Dimethylphenol (10,5 g, 85,95 mmol), Propionsäure (4,64 ml, 86,81 mmol) und Trifluormethansulfonsäure (59 g) wurde 48 h auf 80°C erwärmt, anschließend auf Eis gegossen. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert und diese organische Phase wurde mit wäßrigem Bicarbonat und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getocknet und auf einen dunkelorangen, öligen Feststoff konzentriert. Der Rückstand wurde bei 1,5 mmHg Kugelrohr-destilliert und die folgenden Fraktionen wurden gesammelt: 23–105°C (Topftemperatur), verbrauchter Vorlauf; 105–135°C, 11,2 g (73%) 2,6-Dimethyl-4-propionylphenol als ein gelb-weißer Feststoff, der ein NMR aufwies, das dem aus Herstellung 15 glich.
  • Herstellung 17
  • 3,5-Dimethyl-4-triisopropylsilyloxypropiophenon
  • Ein Gemisch aus 2,6-Dimethyl-4-propionylphenol (die Verbindung aus den Herstellungen 15 und 16, 3,0 g, 16,83 mmol), Imidazol (2,3 g, 33,8 mmol) und Triisopropylsilylchlorid (4,0 ml, 18,7 mmol) in Dimethylformamid (30 ml) wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde auf Eis gegossen und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit 1 N Lithiumchlorid (2x), Wasser und Salzlösung gewaschen; anschließend wurde sie über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, was 5,62 g (100%) 3,5-Dimethyl-4-triisopropylsilyloxypropiophenon als einen gelben Feststoff ergab, der aufwies: Smp. 87– 88,5°C: NMR δ 7,62 (s, 2H), 2,94 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,30 (s, 6H), 1,37–1,28 (m, 3H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 7,1 Hz, 18H).
  • Herstellung 18
  • 3,5-Dimethyl-4-triisopropylsilyloxy-α-brompropiophenon
  • Zu einer Lösung aus 3,5-Dimethyl-4-triisopropylsilyloxypropiophenon (die Verbindung aus der Herstellung 17, 5,50 g, 16,44 mmol) in Kohlenstofftetrachlorid (60 ml) wurde Brom (0,87 g, 16,89 mmol in 15 ml Kohlenstofftetrachlorid) tropfenweise zugegeben. Nachdem die ersten wenigen Tropfen der Bromlösung zugegeben wurden, wurde die Zugabe gestoppt, bis die Reaktion, wie angezeigt durch das Verschwinden der roten Farbe aus der Lösung, imitiert wurde. Dann wurde die Zugabe der Bromlösung wieder aufgenommen (Gesamtzugabezeit betrug 20 min). Die Reaktion wurde 30 min gerührt, anschließend wurde wäßriges Bisulfit zugegeben und das Gemisch wurde eine weitere Stunde gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Phase wurde mit wäßrigem Bicarbonat und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wodurch 7,0 g (100%) 3,5-Dimethyl-4-triisopropylsilyloxy-α-brompropiophenon als ein oranger Feststoff erhalten wurden, der aufwies: NMR δ 7,68 (s, 2H), 5,28 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 2,31 (s, 6H), 1,88 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,38–1,27 (m, 3H), 1,13 (d, J = 7,2 Hz, 18H); 13C-NMR δ 192,66, 158,87, 132,77, 130,18, 128,61, 126,88, 41,52, 20,40, 18,07, 17,94, 17,70, 14,26, 12,29.
  • Herstellung 19
  • 3,5-Difluor-4-triisopropylsilyloxypropiophenon
  • Ein Gemisch aus 2,6-Difluor-4-propionylphenol (Indofine Chemicals Company, Inc., P.O. Box 473, Somerville, New Jersey, 08876, U.S.A., 1,69 g, 9,08 mmol), Imidazol (1,24 g, 18,2 mmol) und Triisopropylsilylchlorid (2,14 ml, 10,0 mmol) in Dimethylformamid (20 ml) wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde in Wassser gegossen und mit Ether (3x) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit 1 N Lithiumchlorid (2x), Wasser und Salzlösung gewaschen; anschließend wurde sie über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, was 3,06 g (98%) 3,5-Difluor-4-triisopropylsilyloxypropiophenon als leicht braunes Öl ergab, das aufwies: NMR δ 7,51 (Langbereich-gekoppeltes d, J = 8,5 Hz, 2H), 2,92 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,35–1,19 (m, 6H), 1,10 (d, J = 7,1 Hz, 18H).
  • Herstellung 20
  • 3,5-Difluor-4-triisopropylsilyloxy-α-brompropiopheaon
  • Zu einem Gemisch aus 3,5-Difluor-4-triisopropylsilyloxypropiophenon (die Verbindung aus der Herstellung 19, 3,0 g, 8,76 mmol) in Kohlenstofftetrachlorid (35 ml) wurde Brom (0,46 ml, 8,93 mmol in 5 ml Kohlenstofftetrachlorid) tropfenweise zugegeben. Nachdem die ersten wenigen Tropfen der Bromlösung zugegeben wurden, wurde die Zugabe gestoppt, wobei auf den Begind der Bromierung gewartet wurde. Nach 5 min wurde 1 Tropfen 48%iger HBr zugegeben. Wenn die Bromfarbe sich nach 5 min nicht auflöste, wurde das Gemisch auf etwa 50°C erwärmt. Nach 10 min wurde die Reaktion initiiert und the verbleibende Bromlösung wurde tropfenweise zugegeben (20 min). Die Reaktion wurde 15 min gerührt und dann wurde wäßriges Bisulfit zugegeben, gefolgt von Rühren für weitete 30 min. Die Phasen wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit Wasser, wäßrigem Bicarbonat und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Calciuaisulfat getrocknet und konzentriert, wodurch 3,26 g (88%) 3,5-Difluor-4-triisopropylsilyloxy-α-brompropiophenon als ein weißer Feststoff erhalten wurden, der aufwies: NMR δ 7,58 (Langbereich-gekoppeltes dd, J = 1,3, 7,3 Hz, 2H), 5,14 (n J = 6,7 Hz, 1H), 1,89 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,36–1,20 (m, 3H), 1,11 (d, J = 7,4 Hz, 18H); 13C-NMR 6 190,50, 156,16, 156,09, 152,88, 152,81, 125,99, 113,05, 112,91, 112,82, 112,71, 40,75, 20,05, 17,16, 12,90.
  • Herstellung 21
  • 3,5-Difluor-4-benzyloxypropiophenon
  • Ein Gemisch aus 2,6-Difluor-4-propionylphenol (Indofine Chemicals Company, Inc., P.O. Box 473, Somerville, New Jersey, 08876, U.S.A., 2,5 g, 13,43 mmol), Kaliumcarbonat (3,7 g, 26,8 mmol) und Benzylbromid (1,75 ml, 14,71 mmol) in Aceton (40 ml) wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde in Ether und Wasser geteilt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und auf einen öligen Feststoff konzentriert. Dieser Rückstand wurde mit Hexan verrieben, wodurch 1,40 g des Produktes erhalten wurden. Die Stammlaugen wurden auf Kieselgel flash-chromatographiert (1 × 4 Inch) unter Elution, die wie folgt vonstatten geht: Hexan (200 ml), ungewogenes Benzylbromid; 20 Ethylacetat/Hexan (150 ml), 0,38 g des Produktes. Auf diese Weise wurden 1,78 g (48%) 3,5-Difluor-4-benzyloxypropiophenon als ein weißer Feststoff erhalten, der aufwies: NMR δ 7,56–7,32 (m, 7H), 5,30 (s, 2H), 2,91 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
  • Herstellung 22
  • 3,5-Difluor-4-benzyloxy-α-brompropiophenon
  • Zu einer Lösung aus 3,5-Difluor-4-benzyloxypropiophenon (die Verbindung aus der Herstellung 21, 1,78 g, 6,44 mmol) in Kohlenstofftetrachlorid (25 ml) wurde Brom (0,34 ml, 6,60 mmol in 5 ml Kohlenstofftetrachlorid) tropfenweise zugegeben. Nachdem die ersten wenigen Tropfen der Bromlösung zugegeben wurden, wurde die Zugabe gestoppt, bis die Reaktion wie angezeigt durch das Verschwinden der roten Farbe der Lösung initiiert wurde. Dann wurde die Zugabe der Bromlösung wieder aufgenommen (die Gesamtzugabezeit betrug 15 min). Die Reaktion wurde 1 h gerührt, dann unter einem Stickstoffstrom konzentriert. Der Rückstand wurde in Ether aufgenommen und mit wäßrigem Bisulfit, wäßrigem Bicarbonat und Salzlösung gewaschen; anschließend wurde er getrocknet und konzentriert, wodurch 2,16 g (94 %) 3,5-Difluor-4-benzyloxy-α-brompropiophenon als ein strohgelbes Öl erhalten wurden, das aufwies: NMR δ 7,58 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,47–7,32 (m, 5H), 5,33 (s, 2H), 5,11 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 1,88 (d, J = 6,6 Hz, 3H). In dem NMR-Spektrum wurde ebenso eine kleine Menge des Ausgangsmaterials beobachtet, aber das Produkt wurde zur Verwendung ohne zusätzliche Reinigung als geeignet befunden.
  • Herstellung 42
  • 1-(2,2-Diphenyl-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-propan-1-on
  • Ein Gemisch aus 3,4-Dihydroxypropiophenon (ICN-Biomedicals, Inc., 3300 Hyland Ave., Costa Mesa, California, 92626, USA, 5,0 g, 30 mmol) und Dichlordiphenylmethan (10,0 ml, 52,1 mmol) wurde 7 min bei 170°C erhitzt. Die Reaktion wurde abgekühlt und in 1 N Natriumhydroxid gegossen. Das Gemisch wurde mit Ether (2x) extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel flash-chromatographiert (2 × 5 Inch, gepackt in Hexan) unter Elution, die wie folgt vonstatten geht: 2% Ether/Hexan (500 ml), 0,84 g eines weißen Feststoffes, vorläufig als 2-Chlor-1-(2,2-diphenyl-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-propan-1-on identifiziert; 5% Ether/Hexan (250 ml) 1,9 g eines undentifizierten orangen Öls; 5% Ether/Hexan (250 ml), 2,18 g rückgewonnenes Dichlordiphenylmethan; 10% Ether/Hexan (500 ml), 4,82 g (48%) 1-(2,2-Diphenyl-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-propan-1-on als ein oranges Öl, das sich beim Steherlassen verfestigte. Das Produkt wies auf Smp. 69–70,5°C. Analyse berechnet für
    C22H17ClO3: C, 79,98; H, 5,49. Gefunden: C, 80,05; H, 5,34.
  • Herstellung 43
  • 2-Brom-1-(2,2-Biphenyl-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-propan-1-on
  • 1-(2,2-Diphenyl-benzo(1,3)dioxol-5-yl)propan-1-on (die Verbindung aus Herstellung 42, 4,70 g, 14,23 mmol) wurde in Kohlenstofftetrachlorid (60 ml) aufgelöst und Brom (0,74 ml, 14,36 mmol in 10 ml Kohlenstofftetrachlorid) wurde tropfenweise zugegeben. Die Reaktion wurde bei Umgebungstemperatur 30 min gerührt und wurde dann mit gesättigter wäßriger Bicarbonat-Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde mir Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wodurch 5,58 g (96%) 2-Brom-1-(2,2-Biphenyl)benzo(1,3)dioxol-5-yl)-propan-1-on als ein dunkeloranges Öl erhalten wurden, das aufwies: NMR δ 7,68–7,37 (m, 12H), 6,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,21 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 1,88 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
  • Herstellung 44
  • 4-Benzyloxy-3-hydroxypropiophenon
  • Ein Gemisch aus 3,4-Dihydroxypropiophenon (ICN Biomedicals, Inc., 3300 Hyland Ave., Costa Mesa, California, 92626, USA, 2,00 g, 12,0 mmol), Benzylbromid (1,43 ml, 12,0 mmol) und Kaliumcarbonat (3,33 g, 24,1 mmol) in Aceton (100 ml) wurde 24 h unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wurde abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand wurde in Ethylacetat und 0,25 N Salzsäure geteilt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel flach-chromatographiert (1 × 5 Inch, gepackt in Hexan) unter Elution, die wie folgt vonstatten geht: 10% Ethylacetat/Hexan (500 ml), nichts; 30% Ethylacetat/Hexan (1.000 ml), 0,88 g (28%) 4-Benzyloxy-3-hydroxypropiophenon als ein weißer Feststoff, der aufwies: NMR δ 7,58–7,52 (m, 2H), 7,44–7,36 (m, 5H), 6,96 (d, = 8,2 Hz, 1H), 5,72 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 2,94 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,21 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
  • Herstellung 45
  • 4-Benzyloxy-3-methoxypropiophenon
  • Ein Gemisch aus 4-Benzyloxy-3-hydroxypropiophenon (die Verbindung aus der Herstellung 44, 0,88 g, 3,43 mmol), Kaliumcarbonat (0,95 g, 6,87 mmol) und Methyliodid (0,50 ml, 8,0 mmol) in Aceton (50 ml) wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt und wurde bei Umgebungstemperatur über das Wochenende gerührt. Die Reaktion wurde filtriert und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde in Ether und Wasser geteilt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat gerocknet und konzentriert, wodurch 0,88 g (95%) 4-Benzyloxy-3-methoxypropiophenon als ein weißer Fest stoff erhalten wurden, der aufwies: NMR δ 7,55 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 2, 8,4 Hz, 1H), 7,44–7,28 (m, 5 H), 6,87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,93 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,20 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
  • Herstellung 46
  • 4-Benzyloxy-α-brom-3-methoxypropiophenon
  • 4-Benzyloxy-3-methoxypropiophenon (die Verbindung aus der Herstellung 45, 0,84 g, 3,11 mol) wurde in Kohlenstofftetrachlorid (20 ml) aufgelöst und Brom (0,16 ml, 3,11 mmol in 5 ml Kohlenstofftetrachlorid) wurde über 10 min zugegeben. Die Reaktion wurde 30 min bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktion wurde in gesättigtes wäßriges Bicarbonat gegossen und die Phasen wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde in Ether aufgenommen und konzentriert und dieses Verfahren wurde wiederholt, um das restliche Kohlenstofftetrachlorid aus dem Produkt zu entfernen. Auf diese Weise wurden 1,12 g (100%) 4-Benzyloxy-α-brom-3-methoxypropiophenon als ein wachsartiger helloranger Feststoff erhalten, der aufwies: NMR δ 7,58–7,54 (m, 3H), 7,42–7,23 (m, 4H), 6,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,25–5,21 (m, 3H), 3,93 (s, 3H), 1,85 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
  • Herstellung 47
  • 4-(3,5-Dibromphenyl)-4-hydroxypiperidinhydrochlorid
  • Eine Lösung aus 1,3,5-Tribrombenzen (15,75 g, 50,0 mmol) in Ether (500 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und es wurde Butyllithium (20,8 ml, 50,0 mmol, 2,4 M in Hexan) tropfenweise über 30 min zugegeben. Die Reaktion wurde 30 min gerührt und dann wurde 1-tert-Butyloxycarbonylpiperidin-4-on (5,0 g, 25 mmol in 100 ml Ether) tropfenweise mit einer 20 ml Etherspülung über 30 min zugegeben. Die Reaktion wurde 2 h bei –78°C gerührt, anschließend wurde die Reaktion mit Wasser abgeschreckt und konnte sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Die Phasen wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Calciumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel flach-chromatographiert (4 × 4 Inch) unter Elution, die wie folgt vonstatten geht: 1% Ethylacetat/Hexan (1.000 ml), nichts; 5% Ethylacetat/Hexan (1.000 ml) und 10% Ethylacetat/Hexan (1.000 ml), ungewogenes Gemisch aus dem anfänglichen Tribromid und 1,3-Dibrombenzen; 10% Ethylacetat/Hexan (1.000 ml), nichts; 15% Ethylacetat/Hexan (2.000 ml), nichts; 20% Ethylacetat/Hexan (2.000 ml), 6,76 g (62%) 4-(3,5-Dibromphenyl)-4-hydroxy-1-tert-butyloxycarbonylpiperidin als ein hell-gelber Schaum, der aufwies: NMR δ 7,56 (m, 3H), 4,06 (br d, J = 13 Hz, 2H), 3,21 (t, J = 13 Hz, 2H), 1,93 (dt, J = 4,5, 13 Hz, 2H), 1,80 (s, 1H), 1,68 (d, J = 13 Hz, 2H), 1,48 (s, 9H). Das Produkt wurde auf 88% rein geschätzt und mit 12% 1-tert-Butyloxycarbonylpiperidin-4-on kontaminiert (NMR Triplets bei δ 3,71 und 2,44). Dieses Matrial war ohne weitere Reinigung zur Verwendung geeignet.
  • Das Produkt aus der obigen Reaktion (6,76 g, 15,5 mmol) wurde in Ether (150 ml) aufgelöst und es wurde Dioxan, gesättigt mit HCl (15 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 30 min bei Umgebungstemperatur gerührt, anschließend auf 0°C abgekühlt und es wurde HCl-Gas 3 min in die Lösung geblasen. Die Lösung konnte sich auf Umgebungstemperatur erwärmen und wurde über Nacht gerührt. Stickstoff-Gas wurde durch das Gemisch geblasen, um das HCl-Gas zu entfernen, und der Niederschlag wurde filtriert, wodurch 3,27 g eines cremfarbigen Feststoffes erhalten wurden. Das Filtrat wurde wieder mit HCl-Gas gesättigt und 6 h gerührt. Das Gemisch wurde wieder mit Stickstoffgas gespült und der Niederschlag wurde gesammelt (1,6 g). Die HCl-Hydrolyse wurde ein drittes Mal wiederholt, was 0,45 g weiteres Produkt ergab. Auf diese Weise wurden 5,45 g (94%) 4-(3,5-Dibromphenyl)-4-hydroxypiperidin-hydrochlorid als ein cremfarbiger Feststoff erhalten. Dieses Matrial wurde ohne Reinigung verwendet.
  • Herstellung 48
  • (1R*2R*)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-(3,5-dibromphenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl)1-ol
  • Ein Gemisch aus 4-Triisopropylsilyloxy-α-brompropiophenon (3,0 g, 7,79 mmol), 4-(3,5-Dibromphenyl)-4-hydroxypiperidinhydrochlorid (die Verbindung aus der Herstellung 47, 2,89 g, 7,79 mmo1) und Triethylamin (3,26 ml, 23,4 mmol) in Ethanol (200 ml) wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in Ethylacetat und Wasser geteilt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Calciumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel flash-chromatographiert (2 × 4 Inch) unter Elution, die wie folgt vonstatten geht: 1% Ethylacetat/Hexan (500 ml), nichts; 5% Ethylacetat/Hexan (300 ml), ungewogenenes Ausgangsketon; 5% Ethylacetat/Hexan (700 ml) und 15% Ethylacetat/Hexan (300 ml), nichts; 15 % Ethylacetat/Hexan (1.200 ml), 3,55 g (71%) 1-(4-Triisopropylsilyloxyphenyl)-2-(4-(3,5-dibromophenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl)-propan-1-on als ein harter weißer Schaum, der aufwies: NMR δ 8,03 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,57– 7,53 (m, 3H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,14), (q, J = 7 Hz, 1H), 2,85 (dd, J = 2, 9,5 Hz, 2H), 2,77–2,70 (m, 1H), 2,60 (dt, J = 2,5, 11,5 Hz, 1H), 2,13–1,92 (m, 2H), 1,74–1,56 (m, 3H), 1,32 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,36–1,18 (m, 3H), 1,12 (d, J = 7 Hz, 18H).
  • Ein eiskaltes Gemisch aus Natriumborhydrid (0,21 g, 5,56 mmol) und Ethanol (50 ml) wurde 10 min gerührt und anschließend wurde 1-(4-Triisopropylsilyloxyphenyl)-2-(4-(3,5-dibromphenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl)-propan-1-on (3,55 g, 5,56 mmol in 50 ml Ethanol) tropfenwiese über 15 min zugegeben. Die Reaktion konnte sich auf Umgebungstemperatur erwärmen und wurde über Nacht gerührt. Es wurde zusätzliches Natriumborhydrid (0,10 g) zugegeben und die Reaktion wurde weitere 6 h gerührt. Der weiße Niederschlag wurde gesammelt und mit Ethanol gespült und wog 0,84 g. Das Filtrat wurde mit Natriumborhydrid (0,10 g) behandelt und über Nacht gerührt. Der weiße Niederschlag wurde gesammelt und mit Ethanol gespült und wog 2,56 g. Der vereinigte Niederschlag (3,40 g) wurde aus Ethanol umkristallisiert, wodurch 3,0 g (84%) (1R*,2R*)-1-(4-Triisopropylsilyloxyphenyl)-2-(4-(3,5-dibromphenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl)-propan-1-ol als weiche weiße Nadeln erhalten wurden, die aufwiesen: Smp. 235–236,5°C. Analyse berechnet für C29H43Br2NO3Si: C, 54,29; H, 6,76; N, 2,18, Gefunden: C, 54,17; H, 6,50; N, 2,35.
  • Das Produkt aus der obigen Reaktion (0,53 g, 0,827 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) aufgelöst und Tetrabutylammoniumfluorid (1,25 ml, 1,25 mmol, 1 M Tetrahydrofuran-Lösung) wurde zugegeben. Die Reaktion wurde 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt und dann konzentriert. Der Rückstand wurde auf Kiesel gel flach-chromatographiert (1,5 × 3 Inch) unter Elution, die wie folgt vonstatten geht: 25% Ethylacetat/Hexan (600 ml), ungewogener Vorlauf; 25% Ethylacetat/Hexan (200 ml), nichts; 25% Ethylacetat/Hexan (200 ml) und 50% Ethylacetat/Hexan (800 ml), 0,20 g, (50%) (1R*,2R*)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-(3,5-dibromphenyl)4-hydroxypiperidin-1-yl)propan-1-ol als ein weißer Feststoff, der aufwies: Smp. 232–234°C. Analyse berechnet für C20H23Br2NO3: C, 49,51; H, 4,78; N, 2,89. Gefunden: C, 49,77; H, 4,58; N, 2,76.
  • Herstellung 49
  • 1R*,2R*-1-(4-Hvdroxyphenyl)-2-4-(3,5-ditritiophenyl)-4-hydroxypigeridin-yl)-propan-1-ol
  • Zu einer Lösung aus (1R*,2R*)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-(3,5-Dibromphenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl)-propan-1-ol (die Verbindung aus der Herstellung 48, 0,015 g, 0,031 mmol) in Dioxan (3 ml) wurden 10 Palladium auf Kohlenstoff (0,013 g) und Triethylamin (0,015 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dreimal durch Gefrieren/Tauen entgast und dann Tritiumgas (15 Curie) 6 h bei Umgebungstemperatur ausgesetzt. Die Reaktion wurde durch Kieselgar filtriert und das Kissen wurde mit Methanol (3 ml) gut gewaschen. Anschließend wurde das Filtrat konzentrier. Der Rückstand wurde mit Methanol (1 ml) verdünnt und konzentriert, um jegliche labile Tritiumverunreinigungen zu entfernen. Dieses Verdünnungs/Verdampfungsverfahren wurde dreimal wiederholt. Der Rückstand wurde in Ethanol (20 ml) aufgelöst und durch einen TeflonTM-Spritzenfilter filtriert, wodurch 913 mCi Wirksamkeit erreicht wurden. Die gesamte Menge wurde durch Chromatogeraphie auf Kieselgel gereinigt (2,5 × 8 cm) unter Elution mit Ethylacetat, wodurch 156 mCi (1R*,2R*) 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-(3,5-ditritiophenyl)-4-hydroxypiperidin-yl)propan-1-ol erhalten wurden, das eine radiochemische Reinheit von > 98% und eine spezifische Wirkung von 42,8 Ci/mmol aufwies.
  • Herstellung 50
  • 3,5-Dimethyl-4-hydroxypropiophenon
  • Ein Gemisch aus 2,6-Dimethylphenol (10,5 g, 85,9 mmol), Propionsäure (4,64 ml, 86,8 mmol) und Trifluormethansulfonsäure (59 g) wurde 48 h auf 80°C erhitzt. Die Reaktion wurde abgekühlt, auf Eis gegossen, und mit Chloroform extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit gesättigtem wäßrigem Bicarbonat und Salzlösung gewaschen, getrocknet und auf einen dunklen öligen Feststoff konzentriert. Dieses Material wurde Kugelrohr-destilliert (105–135°C) (1,5 mmHg, Topftemperatur), wodurch 11,2 g (73%) 3,5-Dimethyl-4-hydroxypropiophenon als ein Feststoff erhalten wurden, der aufwies: NMR δ 7,63 (s, 2H), 5,30 (s, 1H), 2,92 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,27 (s, 6H), 1,18 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
  • Herstellung 51
  • 4-Benzyloxy-3,5-dimethylpropiophenon
  • Ein Gemisch aus 3,5-Dimethyl-4-hydroxypropiophenon (11,2 g, 62,9 mmol), Benzylbromid (8,23 ml, 69,2 mmol) und Kaliumcarbonat (17,4 g, 125,8 mmol) in 5 Aceton (200 ml) wurde über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat und Wasser geteilt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Calciumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel flach-chromatographiert (2,5 × 3,5 Inch, gepackt mit Hexan) und wie folgt elutiert: 5% Ethylacetat/Hexan (700 ml), nichts; 7% Ethylacetat/Hexan (400 ml) und 10% Ethylacetat/Hexan (1.500 ml), 15,33 g (91%) 4-Benzyloxy-3,5-dimethylpropiophenon als ein hell-gelber Feststoff, der aufwies: Smp. 67–68,5°C; NMR δ 7,66 (s, 2H), 7,47–7,32 (m, 5H), 4,83 (s, 2H), 2,95 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,32 (s, 6H), 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
  • Herstellung 52
  • 4-Benzyloxy-α-brom-3,5-dimethylpropiophenon
  • Zu einer Lösung aus 4-Henzyloxy-3,5-dimethylpropiophenon (15,19 g, 56,6 mmol) auf Kohlenstofftetrachlorid (160 ml) wurde Brom (2,98 ml, 57,8 mmol in 40 ml Kohlenstofftetrachlorid) tropfenweise zugegeben. Die Reaktion wurde 15 min gerührt, nachdem die Zugabe beendet war, und anschließend wurde Natriumsulfit zugegeben und das Gemisch wurde weitere 30 min gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit gesättigtem wäßrigem Bicarbonat und Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wodurch 19,55 g (99%) 4-Benzyloxy-α-brom-3,5-Dimethylpropiophenon als ein gelber Feststoff erhalten wurde, der ohne weitere Reinigung zur Verwendung geeignet war und aufwies: NMR δ 7,72 (s, 2H), 7,52–7,30 (m, 5H), 5,27 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 4,85 (s, 2H), 2,33 (s, 6H), 1,88 (d, J = 6,5 Hz, 3H).

Claims (12)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00420001
    oder pharmazeutisch akzeptables saures Zusatzsalz derselben, wobei (a) R2 und R5 einzeln betrachtet werden und R1, R2, R3 und R9 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Halo oder OR7 darstellen und R5 Methyl oder Ethyl darstellt, oder R6
    Figure 00420002
    darstellt, R7 Methyl, Ethyl, Isopropyl oder n-Propyl darstellt, R8 Phenyl darstellt, das wahlweise mit bis zu drei Halogensubstituenten substituiert ist, vorausgesetzt, dass (a), wenn R2 und R5 einzeln betrachtet werden, mindestens eines von R1, R2, R3 und R4 nicht Wasserstoff darstellt.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R2 und R5 einzeln betrachtet werden; R2 und R3 Wasserstoff darstellen; R6
    Figure 00430001
    darstellt und R8 Phenyl oder 4-Halophenyl darstellt.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R5 Methyl darstellt, das eine relative 1R*-, 2R*-Stereochemie aufweist:
    Figure 00430002
  4. Verbindung nach Anspruch 3, wobei R1 und R9 jeweils unabhängig Wasserstoff, Fluoro oder Methyl darstellen und R8 4-Fluorophenyl oder 4-Chlorophenyl darstellt.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei R1 und R9 Fluoro darstellen und R8 4-Fluorophenyl darstellt.
  6. Mesylatsalz der Verbindung nach Anspruch 5.
  7. Verbindung nach Anspruch 4, wobei R1 und R4 Fluoro darstellen und R8 4-Chlorophenyl darstellt.
  8. Mesylatsalz der Verbindung nach Anspruch 7.
  9. Verbindung nach Anspruch 4, wobei R1 Wasserstoff darstellt, R4 Methyl darstellt und R8 4-Fluorophenyl darstellt
  10. Mesylatsalz der Verbindung nach Anspruch 11.
  11. Verbindung nach Anspruch 4, wobei R1 und R4 Methyl darstellen und R8 4-Fluorophenyl darstellt.
  12. Mesylatsalz der Verbindung nach Anspruch 13.
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