DE69631058T2 - Piperindinverbindungen als calcium-kanal-blocker - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutisch aktive Verbindungen und deren Verwendung, sowie pharmazeutische Zubereitungen, welche die Verbindungen umfassen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle Aktivität als Calciumkanal-Blocker, was sie zur Behandlung von Schlaganfall, Anoxie, Ischämie, Migräne, Psychosen (beispielsweise manisch-depressive Psychosen), Epilepsie oder anderen krampfhaften Störungen nützlich macht.
  • Es ist bekannt, dass eine Anhäufung an Calcium im Gehirn (eine Calcium-Überdosis) nach einer Anoxie, Ischämie, Migräne und anderen hyperaktiven Perioden des Gehirns beobachtet wird, wie beispielsweise nach epileptischen Konvulsionen. Von einer unkontrolliert hohen Konzentration an Calcium in den Zellen des zentralen Nervensystems (ZNS) ist bekannt, dass sie die meisten der degenerativen Veränderungen in Verbindung mit den oben genannten Krankheiten verursacht. Verbindungen, welche die Calciumkanäle von Gehirnzellen blocken können, werden daher bei der Behandlung von Anoxie, Ischämie, Migräne, Epilepsie und in der Vorsorge von damit in Verbindung stehenden degenerativen Änderungen nützlich sein.
  • Verbindungen, die die Calciumkanäle vom sogenannten L-Typ im ZNS blocken, werden daher nützlich für die Behandlung der oben genannten Störungen sein, indem sie direkt die Calciumaufnahme in das ZNS blocken.
  • Außerdem ist bekannt, dass die Calciumkanäle vom sogenannten N- und P-Typ sowie möglicherweise andere Calciumkanal-Typen an der Regulierung der Freisetzung von Neurotransmittem beteiligt sind. Verbindungen, welche Calciumkanäle vom N- und/oder P-Typ blocken, werden eine Calciumüberdosis im ZNS nach einer hyperaktiven Periode des Gehirns, wie oben beschrieben, indirekt und sehr stark verhindern, indem sie eine vermehrte Freisetzung von Neurotransmittern, wie sie nach solchen hyperaktiven Perioden des ZNS auftritt, hemmen, und indem sie besonders die neurotoxische, verstärkte Glutamatfreisetzung nach solchen hyperaktiven Perioden des ZNS hemmen. Zusätzlich werden Blocker der Calciumkanäle vom N- und/oder P-Typ, weil sie von der Selektivität der fraglichen Verbindung abhängen, die Freisetzung verschiedener anderer Neurotransmitter, wie Aspartat, GABA, Glycin, Dopamin, Serotonin und Noradrenalin hemmen.
  • DE-A-2738477 offenbart die Verwendung von Piperidinderivaten zur Herstellung von Antidepressiva.
  • US-A-4994471 offenbart Piperidinderivate, welche als Analgetika nützlich sind.
  • Drug Development Research 8, Seiten 225–232 (1986), offenbart die Synthese von Cisaprid, einem gastrointestinalen Stimulans, welches von cis-4-Amino-3-methoxypiperidin abgeleitet ist.
  • WO-A-92/02502 betrifft Verfahren zur Herstellung von Piperidinderivaten, pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche diese Verbindungen beinhalten, und deren Verwendung in der Therapie, besonders als Calcium-blockende Mittel.
  • Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, welche in der Lage sind, Calciumkanäle vom L-Typ und/oder N-Typ und/oder P-Typ zu blocken, und/oder Calciumkanäle anderer Typen.
  • In Kombination mit ihrer Calciumkanal-blockenden Aktivität besitzen gewisse erfindungsgemäße Verbindungen außerdem wertvolle Aktivität in der Blockierung von Natriumkanälen.
  • Der Hauptweg für Natriumionen in reizbare Zellen sind spannungsgesteuerte Na-Kanäle. Diese Kanäle sind in reizbaren Zellen, wie Neuronen, Skelett- und Herzmuskeln sowie in verschiedenen Drüsenzellen, universell verteilt. Spannungsöffnende Natriumkanäle sind für die erste, schnelle Depolarisation des Aktionspotentials in Nerven- und Muskelzellen verantwortlich. Bei negativen Membranpotentialen sind die meisten Natriumkanäle in geschlossenen, ruhenden Zuständen. Als Antwort auf die Depolarisation der Membran öffnen sich die Kanäle für einige Hundert Mikrosekunden, was in einer Natriumionenaufnahme durch eine Natriumionen-selektive Pore resultiert, und wechseln dann in einen nichtleitenden, nicht aktivierten Zustand. Die Modulation von Natriumkanälen ist der Aktionsmechanismus von Lokalanästhesie und Klasse I Antiarrhytmien, und verschiedene antiepileptische Verbindungen üben ihren Einfluss durch eine Blockade der neuronalen Natriumkanäle im ZNS aus. Weiterhin wurde vorgeschlagen, dass der Natriumzufluss der erste Schritt eines post-ischämischen neuronalen Schadens ist, und verschiedene Natriumkanalblocker zeigten einen neuroprotektiven Effekt in Tierversuchen für Ischämie (Neurosience Letters, 121(1991), S. 251–254, Brain Research, 652 (1994), S. 216–22, und J. Pharmacol Exp. Ther., Vol. 269, No. 2, 854–859 (1994)). Medikamente, wie beispielsweise Lifarizin, Lanodipin and Lomerizin, die gleichzeitig auf Natrium- und Calciumkanäle wirken, haben in Tierversuchen starke anti-ischämische Aktivität gezeigt.
  • In einer erfindungsgemäß bevorzugten Ausführungsform hängt der Grad der Natrium- und/oder Calciumblockade der erfindungsgemäßen Verbindungen von der Aktivität der Kanäle ab.
  • Die Erfindung umfasst, inter alia, das folgende, allein oder in Kombination:
    eine Verbindung gemäß der Formel (I')
    Figure 00030001
    und jedes ihrer Enantiomere oder jede Mischung davon, oder ein pharmazeutisch akzeptables Anlagerungssalz davon, worin
    X O, S oder NR3 ist, worin R3 Wasserstoff, Alkyl oder Aryl, welches ein oder mehrfach substituiert sein kann mit Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, Amino, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Aryl, Arylalkyl, Aryloxy und Arylalkyloxy, ist;
    m ist 0, 1 oder 2;
    n ist 0, 1 oder 2;
    R ist Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, (Aryl)p-alkyl, (Aryl)p-Alkenyl oder (Aryl)p-Alkinyl, worin die Arylgruppe ein oder mehrfach substituiert sein kann mit Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, Amino, Nitro, Cyano und Trifluormethyl, und p ist 0 oder 1;
    eines von R1 und R2 ist -O-Z oder -S-Z, worin Z Wasserstoff; Alkyl; Alkenyl; Alkinyl; Cycloalkyl; Cycloalkylalkyl; Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, oder Aryl-CO- ist, worin die Arylgruppen ein oder mehrfach substituiert sein können mit Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, Amino, Nitro, Cyano und Trifluormethyl; oder Z ist -(CH2)o-CO-R6, -(CH2)o-COOR6, -(CH2)o-CONR6R7, oder -(CH2)o-Het, worin o gleich 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist und R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl sind, und Het ist ein fünf- oder sechsgliedriger, monocyclischer, heterocyclischer Ring; oder Z ist -(CH2)o-WR4, oder
    Figure 00040001
    worin o gleich 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist, W und W' jeweils unabhängig voneinander O oder S sind, und R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl sind, oder worin R4 und R5 zusammen -(CH2)q- sind, worin q 2 oder 3 ist; und das andere von R1 und R2 ist Alkoxy oder Alkoxyalkoxy; oder R1 und R2 bilden zusammen eine Kette -W-(CH2)q-W'-, worin W und W' unabhängig voneinander O oder S sind und q 2 oder 3 ist; und
    Ar ist Aryl, welches ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, Amino, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Aryl, Arylalkyl, Aryloxy und Arylalkyloxy;
    die Verbindung gemäß der obigen Formel (I'), worin R Alkyl ist, eines von R1 und R2 Hydroxyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy oder Acyloxy ist und das andere von R1 und R2 Alkoxy ist, oder R1 und R2 bilden zusammen W-(CH2)q-W'-, worin W und W' unabhängig voneinander O oder S sind und q 2 oder 3 ist; und n, m, X und Ar sind wie oben definiert;
    die Verbindung gemäß der obigen Formel (I'), welche (±)-7-Pentyl-10-(2-(4-chlorphenoxy]ethyl)-1,4-dioxa-7-aza-spiro[4,5]decan oder ein pharmazeutisch akzeptables Anlagerungssalz davon ist;
    eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge der Verbindung gemäß der obigen Formel (I'), oder ein pharmazeutisch akzeptables Anlagerungssalz davon, zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel;
    ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß der obigen Formel (I'), umfassend den Schritt
    • a) Reaktion eines Chinuclidinsalzes der Formel
      Figure 00050001
      worin R, R1 und R2 wie oben definiert sind und Y ein Gegenion ist, mit einer Verbindung der Formel HX-(CH2)m-Ar oder einem reaktiven Derivat davon, worin X, m und Ar wie in oben definiert sind, und danach optional Bilden eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, oder
    • b) Reaktion einer Verbindung gemäß der Formel
      Figure 00060001
      worin R' wie R wie oben definiert ist, oder eine Schutzgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel HX-(CH2)m-Ar oder eines reaktiven Derivats davon, worin X, m und Ar wie oben definiert sind, und anschließend optional I) Ersetzen einer Schutzgruppe mit einer Gruppe R unter Verwendung von üblichen Methoden, und/oder II) Umwandeln einer erhaltenen Verbindung in eine andere erfindungsgemäße Verbindung unter Verwendung von üblichen Methoden, und/oder III) Bildung eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung einer Verbindung gemäß der Formel (I)
    Figure 00060002
    jedes ihrer Enantiomere oder jede Mischung davon, oder ein pharmazeutisch akzeptables Anlagerungssalz davon, worin
    X O, S oder NR3 ist, worin R3 Wasserstoff, Alkyl oder Aryl ist, welches ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, Amino, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Aryl, Arylalkyl, Aryloxy und Arylalkyloxy;
    m ist 0, 1 oder 2;
    n ist 0, 1 oder 2;
    R ist Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, (Aryl)p-Alkyl, (Aryl)p-Alkenyl oder (Aryl)p-Alkinyl, worin die Arylgruppe ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, Amino, Nitro, Cyano und Trifluormethyl, und p ist 0 oder 1;
    eines von R1 und R2 ist O-Z oder S-Z, worin Z Wasserstoff; Alkyl; Alkenyl; Alkinyl; Cycloalkyl; Cycloalkylalkyl; Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl oder Aryl-CO ist, worin die Arylgruppen ein- oder mehrfach substituiert sein können mit Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, Amino, Nitro, Cyano und Trifluormethyl; oder Z ist -(CH2)o-CO-R6, -(CH2)o-COOR6, -(CH2)o-CONR6R7, oder - (CH2)o-Het, worin o gleich 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist, und R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl sind, und Het ist ein fünf- oder sechsgliedriger, monocyclischer, heterocyclischer Ring; oder Z ist -(CH2)o-WR4, oder
    Figure 00070001
    worin o gleich 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist, W und W' jeweils unabhängig voneinander O oder S sind, und R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl sind, oder worin R4 und R5 zusammen -(CH2)q- sind, worin q gleich 2 oder 3 ist; und das andere von R1 und R2 Wasserstoff, Alkoxy oder Alkoxyalkoxy ist; oder R1 und R2 zusammen eine Kette -(CH2)q-W'- bilden, worin W und W' jeweils unabhängig voneinander O oder S sind, und q gleich 2 oder 3 ist; und
    Ar Aryl ist, welches ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, Amino, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Aryl, Arylalkyl, Aryloxy und Arylalkyloxy,
    zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Krankheit, welche auf die teilweise oder komplette Blockade von Calciumkanälen und/oder Natriumkanälen des zentralen Nervensystems anspricht, eines lebenden, tierischen Körpers, beinhaltend einen Menschen, worin die Krankheit ausgewählt ist aus Schlaganfall, Anoxie, Ischämie, Migräne, Psychose oder Epilepsie oder jeder anderen krampfartigen Störung, und die Verwendung der Verbindung gemäß der Formel (I), wie oben definiert, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von degenerativen Veränderungen im Zusammenhang mit einem Schlaganfall, Anoxie, Ischämie, Migräne, Psychose oder Epilepsie oder jeder anderen krampfartigen Störung eines lebenden tierischen Körpers, beinhaltend einen Menschen.
  • Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Alkyl bedeutet eine gerade oder verzweigte Kette von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beinhaltend, aber nicht darauf beschränkt, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl und Hexyl; Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl sind bevorzugte Gruppen.
  • Cycloalkyl bedeutet cyclische Alkylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, beinhaltend, aber nicht darauf beschränkt, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
  • Alkenyl bedeutet eine gerade oder verzweigte Kette von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, enthaltend eine Doppelbindung, beinhaltend, aber nicht darauf beschränkt, Ethenyl, 1- oder 2-Propenyl, 1-, 2- oder 3-Butenyl.
  • Alkinyl bedeutet eine gerade oder verzweigte Kette von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, enthaltend eine Dreifachbindung, beinhaltend, aber nicht darauf beschränkt, Ethinyl, 1-, oder 2-Propinyl, 1-, 2-, oder 3-Butinyl.
  • Cycloalkylalkyl bedeutet Cycloalkyl wie oben definiert und Alkyl wie oben definiert, beispielsweise Cyclopropylmethyl bedeutend.
  • Alkoxy bedeutet O-Alkyl, wobei Alkyl wie oben definiert ist.
  • Aryl bedeutet Phenyl, Naphthyl, oder Tetrahydronaphthyl.
  • Amino bedeutet -NH2, -NH(alkyl) oder -N(alkyl)2.
  • Eine 5- oder 6-gliedrige, heterocyclische, monocyclische Gruppe beinhaltet beispielsweise Oxazol-2-yl, Oxazol-4-yl, Oxazol-5-yl, Isoxazol-3-yl, Isoxazol-4-yl, Isoxazol-5-yl, Thiazol-2-yl, Thiazol-4-yl, Thiazol-5-yl, Isothiazol-3-yl, Isothiazol-4-yl, Isothiazol-5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3-yl, 1,2,4-Oxadiazol-5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3-yl, 1,2,4-Thiadiazol-5-yl, 1,2,5-Oxadiazol-3-yl, 1,2,5-Oxadiazol-4-yl, 1,2,5-Thiadiazol-3-yl, 1,2,5-Thiadiazol-4-yl, 1-Imidazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 1-Pyrrolyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrroyl, 2-Furanyl, 3-Furanyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 2-Pyraziyl, 1-Pyrazolyl, 3-Pyrazolyl, und 4-Pyrazolyl.
  • Beispiele von pharmazeutisch akzeptablen Anlagerungssalzen beinhalten anorganische und organische Säureanlagerungssalze wie beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Nitrate, Perchlorate, Sulfate, Citrate, Lactate, Tartrate, Maleate, Fumarate, Mandelate, Benzoate, Ascorbate, Cinnamate, Benzolsulfonate, Methansulfonate, Stearate, Succhinate, Glutamate, Glycollate, Toluol-p-sulfonate, Formate, Malonate, Naphthalen-2-sulfonate, Salicylate und Acetate.
  • Andere Säuren wie beispielsweise Oxalsäure, die selbst nicht pharmazeutisch akzeptabel sind, können bei der Herstellung von Salzen als Zwischenprodukte zum Erhalt erfindungsgemäßer Verbindungen und ihrer pharmazeutisch akzeptablen Säureanlagerungssalze nützlich sein.
  • Solche Salze können mit Verfahren hergestellt werden, wie sie aus der Technik bekannt sind.
  • Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln (I') und (I) in gelöstem und nicht gelöstem Zustand vorkommen, mit pharmazeutisch akzeptablen Lösungsmitteln wie Wasser oder Ethanol. Allgemein werden für den Zweck dieser Erfindung die gelöste und die nicht gelöste Form als gleichwertig angesehen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln (I) und (I') können in der (+) und (–) Form sowie in ihren racemischen Formen vorkommen. Racemische Formen können durch bekannte Verfahren in ihre optischen Antipoden aufgetrennt werden, beispielsweise durch Trennung von diastereomeren Salzen davon mit einer optisch aktiven Säure und Freisetzung der optischen aktiven Aminverbindung durch Behandlung mit einer Base. Ein anderes Verfahren zur Auftrennung von Racematen in die optischen Antipoden basiert auf Chromatographie an einer optisch aktiven Matrix. Racemische Verbindung der Formel (I) oder (I') können deshalb in ihre optischen Antipoden getrennt werden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation der d- oder I- (Tatrat-, Mandelat- oder Camphersulfonat-) Salze. Die Verbindungen der Formeln (I) oder (I') können außerdem beispielsweise durch die Bildung von diastereomeren Amiden durch Reaktion der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer optisch aktiven aktivierten Carbonsäure getrennt werden, wie einer Säure abgeleitet von (+) oder (–) Phenylalanin, (+) oder (–) Phenylglycin, (+) oder (–) Camphersäure, oder durch Bildung von diastereomeren Carbamaten durch Reaktion der Verbindungen der Formeln (I) oder (I') mit einem optisch aktiven Chlorformat.
  • Reine Enantiomere können außerdem durch die Benutzung von optisch aktiven Ausgangsmaterialien erhalten werden.
  • Zusätzliche Verfahren zur Auftrennung optischer Isomere, dem Fachmann bekannt, können angewendet werden. Solche Verfahren beinhalten die von J. Jaques, A. Collet und S. Wilen in „Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981) diskutierten Verfahren.
  • In einer Ausgestaltungsform werden die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln (I) oder (I') gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt. Die Reaktion kann als Eintopfreaktion durchgeführt werden:
  • Figure 00110001
  • Die Abgangsgruppe Y kann ein Halogen, wie Bromid, Chlorid oder Jodid sein, oder eine Sulfonyloxygruppe wie beispielsweise Methylsulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy, oder p-Toluolsulfonyloxy. Die Quarternisierung des Chinuclidinrings kann in üblicher Weise ohne die Verwendung von Lösungsmitteln durchgeführt werden oder in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise in Alkoholen, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und Phenol, in Ethern wie Diisopropylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, in Amiden wie Dimethylformamid, oder in halogenierten oder aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoffen wie Chloroform, Dichlormethan, Benzol, Toluol, Xylol und Hexan. Bevorzugt wird die Reaktion ohne die Verwendung eines Lösungsmittels durchgeführt. Temperaturen zwischen 20 und 200°C sind für die Reaktion angemessen.
  • Die Ringöffnungsreaktion kann ohne die Verwendung eines Lösungsmittels oder in einem inerten Lösungsmittel mit hohem Siedepunkt durchgeführt werden. Bevorzugt wird die Reaktion ohne die Verwendung von Lösungsmitteln durchgeführt.
  • Bevorzugt wird die Ringöffnungsreaktion in der Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base durchgeführt, beispielsweise Hydroxide, wie NaOH, KOH, CsOH, oder RbOH, oder Carbonaten wie Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, Rb2CO3, NaHCO3, KHCO3 und CsHCO3. Bevorzugt wird die Reaktion in Gegenwart von Cs2COs durchgeführt. Temperaturen zwischen 100 und 250°C, bevorzugt zwischen 150 und 200°C sind für die Reaktion angemessen. Die Reaktion wird in geeigneter Weise in einer inerten Atmosphäre durchgeführt.
  • Die Produkte der hier beschriebenen Reaktion werden durch übliche Verfahren isoliert, wie Extraktion, Kristallisation, Destillation und/oder Chromatographie.
  • Die Ausgangsmaterialien für die Verfahren, wie sie hierin beschrieben werden, sind bekannt oder können durch bekannte Verfahren von käuflich zu erhaltenen Chemikalien hergestellt werden.
  • Biologie
  • In Neuronen dringt Calcium in das Cytoplasma aus dem extrazellulären Milieu durch spannungssensitive Calciumkanäle ein. Bis jetzt werden sechs Klassen von physiologisch unterschiedlichen Calciumkanälen identifiziert, nämlich die Kanäle vom T-, L-, N-, P-, Q- und R-Typ. Obwohl verschiedene Kanaltypen unterschiedlich in Neuronen zu arbeiten scheinen, ist die am weitesten verbreitete Annahme die, dass Kanäle vom N-Typ bei der Steuerung der Freisetzung von Neurotransmittern beteiligt sind.
  • Ein Ansatz, den Mechanismus und die Eigenschaften von spannungssensitiven Calciumkanälen im zentralen Nervensystem zu studieren, ist das Messen der 45Ca-Aufnahme/Einfluss in die Nervenenden (Synapsen).
  • In den kortikalen Synapsen von Küken konnte gezeigt werden, dass die Calciumaufnahme, angeregt durch Kaliumdepolarisierung, stark und fast ganz durch Kanalblocker vom N-Typ gehemmt wird, beispielsweise die ω-Konotoxine GVIA und MVIIA, was nahe legt, dass diese Gewebeproben einen hohen Prozentsatz an Kanälen vom N-Typ haben. Kanalblocker vom L-Typ sind sehr schwache Inhibitoren der 45Ca-Aufnahme in Synapsen von Küken.
  • Gewebegräparation: Die Gewebepräparationen wurden bei 0 bis 4°C ausgeführt, sofern nicht anders angezeigt. Ein Küken wird geköpft und der zerebrale Cortex entfernt und sanft in 20 ml eiskalter 0,32 M Sucrose unter Verwendung eines motorgetriebenen Teflonpistills in einem Glashomogenisierungskessel homogenisiert. Das Homogenat wird bei 1.000 × g für 10 min zentrifugiert. Der daraus resultierende Überstand wird bei 17.000 × g für 20 min erneut zentrifugiert. Der Niederschlag wird mittels eines Teflonpistills in 0,32 M Sucrose (2 ml/g des Originalgewebes) wieder suspendiert und für 60 Minuten auf Eis stehen gelassen. Nach Zentrifugation für 10 min bei 27.000 × g wird der Niederschlag in Cholin-Tris-Puffer resuspendiert (136 mM Cholinchlorid, 4 mM KCl, 0,32 mM CaCl2, 1,2 mM MgCl2, 20 mM Tris-HCl, 12 mM Glucose, pH 7,4) (27 ml pro g des Originalgewebes) und für den Aufnahme-Assay verwendet.
  • Assay: 250 μl der Gewebesuspension werden zu 10 μl Testlösung zugegeben. Die Proben werden für 30 Minuten auf Eis vorinkubertiert, gefolgt von 6 Minuten bei 37°C in einem Wasserbad. Am Ende der Inkubationsperiode wird ein Aliquot von 130 μl dieser synaptormalen Suspension in 75 ml eines ruhenden Cholin-Tris-Puffers (4 mM K+) oder eines Depolarisationscholin-Tris-Puffers (30 mM K+) injiziert, enthaltend durchschnittlich 0,3 μCi 45Ca2+. Der Zufluss tritt für 10 Sekunden auf und wird dann durch schnelle Filtration der Proben unter Verwendung eines Skatron-Zellsammlers über Glasfaserfilter (welche zuvor in 0,1% PEI getränkt und getrocknet wurden) gestoppt. Die Filter werden mit 3 mM eiskaltem, Ca2+-freiem Tris-Puffer, enthaltend 7 mM EGTA, gewaschen. Die Filter werden getrocknet und der Gehalt an Radioaktivität auf den Filtern durch übliche Flüssigscintillationszählung bestimmt. Die spezielle 45Ca-Aufnahme ist die Aufnahme in depolarisierendem Cholin-Tris-Puffer (30 mM K+) minus der Aufnahme in ruhendem Cholin-Tris-Puffer (4 mM K+).
  • Die Testwerte werden als IC50 angegeben, die Konzentration (μM) einer Testsubstanz, bei welcher die spezifische Aufnahme von 45Ca um 50% verhindert wird.
  • Testwerte für bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen erscheinen in der folgenden Tabelle. Tabelle 1
    Verbindungen IC50(μM)
    (±)-trans-4-[2-(3,4-Dichlorphenoxy)-ethyl]-3-methoxy-N-pentylpiperidin 0,7
    (±)-cis-4-[2-(2,3-Dimethylphenoxy)-ethyl]-3-methoxy-N-pentylpiperidin 0,9
    (±)-cis-4-[2-(3,4-Dichlorphenoxy)-ethyl]-3-(2-methoxy)-ethoxy-N-pentylpiperidin 0,3
    (±)-trans-4-[2-(3,4-Dichlorphenoxy)-ethyl]-3-(2-methoxy)ethoxy-N-pentylpiperidin 0,4
    (±)-trans-4-[2-(3,4-Dichlorphenoxy)-ethyl]-3-acetoxy-N-pentylpipendin 0,5
    (±)-trans-4-[2-(3-Isopropoxyphenoxy)-ethyl]-3-(-methoxy-1-ethoxy)-N-pentylpiperidin 1,1
    (±)-trans-4-[4-Phenoxyphenoxy)-3-(2-methoxy-1-ethoxy)-N-pentylpiperidin 0,62
    (±)-trans-4-[2-(N,N-Diphenylamino)ethyl]-3-methoxy-N-pentylpiperidin 1,3
    (±)-cis-4-[2-N,N-Diphenylamino)ethyl]-3-methoxy-N-pentylpiperidin 1,10
    (±)-cis-4-[2-(2-Phenylphenoxy)ethyl]-3-methoxy-N-pentylpiperidin 1,0
    (±)-trans-4-[(4-Chlorbenzyl)thio]-3-(2-methoxy-1-ethoxy)-N-pentylpiperidin 1,0
    (±)-cis-4-[2-(2-Benzylphenoxy)-ethyl]-3-methoxy-N-pentylpiperidin 0,9
    (±)-trans-4-[2-(2-Benzylphenoxy)ethyl]-3-methoxy-N-pentylpiperidin 0,6
    (±)-trans-4-[(2-Benzyloxyphenoxy)]-3-(2-methoxy-1-ethoxy)-N-pentylpiperidin 0,9
    (±)-trans-4-[2-(N,N-Diphenylamino)ethyl]-3-(2-methoxy-1-ethoxy)-N-pentylpiperidin 0,5
  • Allgemein blocken die erfindungsgemäßen Verbindungen 50% der Calciumaufnahme durch Kanäle des N-Typs im unteren mikromolaren Bereich.
  • Außerdem wurde gefunden (elektrophysiologische Studien unter Verwendung der Patch-Clamp-Technik, wie in Hamill et al., Pflügers Arch. 391, 85–100 (1981) beschrieben), dass die erfindungsgemäßen Verbindungen die Calcium-Kanäle vom N-Typ sowie die Natriumkanäle im niedrigen mikromolaren Bereich blocken (1 bis 10 μM).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher bei der Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die auf die Blockade von Calciumkanalen ansprechen, wie Anoxie, zerebrale Ischämie oder Schlaganfall und Migräne, nützlich.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Während es möglich ist, eine erfindungsgemäße Verbindung zur Verwendung in der Therapie als rohe Chemikalie zu verabreichen, ist es bevorzugt, den aktiven Bestandteil als pharmazeutische Formulierung zu präsentieren.
  • Die Erfindung stellt deshalb weiterhin eine pharmazeutische Formulierung zur Verfügung, umfassend eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Derivat davon, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern dafür, und, optional, anderen therapeutischen und/oder prophylaktischen Zutaten. Die Träger müssen „akzeptabel" im Sinn von Kompatibilität mit anderen Zutaten der Zusammensetzung sein, und sie dürfen nicht für den Empfänger schädlich sein.
  • Pharmazeutische Formulierungen beinhalten solche, die für orale, rektale, nasale, topische (beinhaltend bukale und sublinguale), vaginale oder parenterale (intramuskuläre, subkutane und intravenöse) Verabreichung geeignet sind, oder in einer Form, wie sie für die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeignet ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, zusammen mit einem üblichen Hilfsstoff, Träger oder Verdünner, können somit in eine Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosierungseinheiten davon gebracht werden, und können in dieser Form als Feststoffe, beispielsweise als Tabletten oder gefüllte Kapseln, oder als Flüssigkeiten wie Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixieren oder mit diesen Flüssigkeiten gefüllte Kapseln, angewendet werden, alle für die orale Verwendung, in Form von Zäpfchen für die rektale Verabreichung; oder in Form steriler, injektionsfähiger Lösungen für die parenterale (beinhaltend subkutane) Verwendung. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosierungseinheiten davon können übliche Zutaten in üblichen Mengen umfassen, mit oder ohne zusätzliche aktive Verbindungen oder Grundbestandteile, und solche Dosierungseinheiten können jede geeignete wirksame Menge einer aktiven Zutat beinhalten, wie sie für die beabsichtigten, zu verabreichenden täglichen Dosierungsmengen angemessen sind. Formulierungen, die 1 mg einer aktiven Zutat oder, etwas allgemeiner, 0,01 bis 100 mg pro Tablette enthalten, sind demnach eine geeignete repräsentative Einheit für Dosierungsformen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer großen Vielzahl von oralen und parenteralen Dosierungsformen verabreicht werden. Es ist dem Fachmann bekannt, dass die folgenden Dosierungen als aktive Komponente entweder eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon umfassen.
  • Zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus den erfindungsgemäßen Verbindungen können die pharmazeutisch akzeptablen Träger entweder fest oder flüssig sein. Feste Zusammensetzungen beinhalten Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln (capsules, cachets), Zäpfchen und dispersionsfähige Granulate. Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen sein, die zusätzlich als Verdünner, Geschmacksstoffe, Löslichkeitsvermittler, Schmiermittel, Suspensionsmittel, Bindemittel, Konservierungsstoffe, Tablettenauflösungsmittel oder als Kapselmaterialien geeignet sind.
  • In Pulvern ist der Träger ein fein verteilter Feststoff, welcher mit der fein verteilten, aktiven Komponente vermischt ist.
  • In Tabletten ist die aktive Komponente mit dem Träger vermischt, der die notwendige Bindungsstärke in entsprechenden Proportionen aufweist, und ist in eine gewünschte Form und Größe gepresst.
  • Die Pulver und Tabletten beinhalten bevorzugt von 1 bis ungefähr 70% der aktiven Verbindung. Geeignete Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragacanth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrig schmelzendes Wachs, Kakaobutter und ähnliches. Der Ausdruck „Herstellung" soll die Formulierung der aktiven Verbindung mit einem Kapselmaterial als Träger beinhalten, wodurch eine Kapsel mit der aktiven Komponente erhalten wird, die mit oder ohne Träger von einem Träger ummantelt ist, und dadurch in Verbindung damit ist. In ähnlicher Weise sind auch Zäpfchen und Pastillen mit beinhaltet. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, und Zäpfchen sind in fester Form für die Benutzung zur oralen Verabreichung geeignet.
  • Zur Herstellung von Zäpfchen wird zunächst ein niedrig schmelzendes Wachs, wie beispielsweise eine Mischung aus Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter, geschmolzen, und die aktive Komponente darin homogen durch Rühren verteilt. Die geschmolzene homogene Mischung wird dann in entsprechende Formen gegossen, abgekühlt und dadurch verfestigt.
  • Formulierungen, die für die vaginale Verabreichung geeignet sind, können in der Form von Pessaren, Tampons, Cremes, Gels, Pasten, Schäumen oder Sprays sein, beinhaltend zusätzlich zu dem aktiven Bestandteil Träger, wie sie aus dem Stand der Technik als geeignet bekannt sind.
  • Flüssig Präparationsformen beinhalten Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, beispielsweise Wasser- oder Wasser/Propylenglycollösungen. Beispielsweise können parenterale Injektionsflüssigkeiten als Lösungen in wässrigem Polyethylenglycol hergestellt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher für parenterale Verabreichungen formuliert werden (beispielsweise durch Injektion wie Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion) und können in Dosierungseinheiten in Ampullen, vorgefüllten Spritzen, Infusionen mit geringem Volumen oder in Multidosierungsbehältern mit hinzugefügten Konservierungsstoffen angeboten werden. Die Zusammensetzungen können Formen annehmen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Lösungsmitteln, und können Formulierungshilfsmittel wie beispielsweise Suspendierungs-, Stabilisierungs- und/oder Dispergierungshilfsmittel enthalten. Alternativ können die aktiven Zutaten in Pulvertorm sein, erhalten durch antiseptische Isolierung von sterilen Feststoffen oder durch Lyophilisation aus Lösungen, zur Herstellung vor Benutzung mit einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel steriles, pyrogenfreies Wasser.
  • Wässrige Lösungen, die für die orale Verwendung geeignet sind, können hergestellt werden, indem die aktive Komponente in Wasser gelöst wird und geeignete Färbemittel, Geschmacksstoffe, Stabilisierungs- und Eindickungshilfsmittel je nach Bedarf zugegeben werden.
  • Wässrige Suspensionen, die für die orale Benutzung geeignet sind, können durch Dispersion der fein verteilten, aktiven Komponente in Wasser mit einem viskosen Material hergestellt werden, wie natürliche oder künstliche Kautschuke, Harze, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und andere bekannte Suspendierungsmittel.
  • Außerdem beinhaltet sind Präparationen in fester Form, von denen beabsichtigt ist, sie kurz vor Benutzung in eine flüssige Form für die orale Verabreichung umzuwandeln. Solche flüssigen Formen beinhalten Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Diese Präparationen können zusätzlich zur aktiven Komponente Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Stabilisatoren, Puffer, künstliche und natürliche Süßstoffe, Dispersionshilfsmittel, Verdicker, Löslichkeitsvermittler und ähnliches enthalten.
  • Für die topische Verabreichung auf die Epidermis können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Salben, Cremes oder Lotionen hergestellt werden, oder als transdermales Pflaster. Salben und Cremes können beispielsweise mit einer wässrigen oder öligen Base und Zugabe von geeigneten Verdickern und/oder Gelierungsmitteln formuliert werden. Lotionen können hergestellt werden, indem eine wässrige oder ölige Base benutzt wird, und enthalten im allgemeinen ein oder mehrere Emulsionshilfsmittel, Stabilisatoren, Dispersionshilfsmittel, Suspensionshilfsmittel, Verdicker oder Farbstoffe.
  • Formulierungen, die für die topische Verabreichung im Mund geeignet sind, beinhalten Pillen, welche die aktive Substanz in einer Geschmacksbase enthalten, üblicherweise Sucrose und Akazia oder Tragacanth; Pastillen, welche die aktive Zutat in einer inerten Base umfassen, wie beispielsweise Gelatine und Glycerin oder Sucrose und Akazia; und Mundspülungen, welche die aktive Zutat in einem geeigneten, flüssigen Träger enthalten.
  • Lösungen oder Suspensionen können direkt in die Nasenhöhlungen durch übliche Mittel angewandt werden, beispielsweise mit einem Dropper, einer Pipette oder einem Spray. Die Formulierungen können in einer einzelnen oder einer Multidosierungsform erhalten werden. In letzterem Fall eines Droppers oder einer Pipette kann dies dadurch erreicht werden, dass der Patient ein geeignetes, vordefiniertes Volumen einer Lösung oder Suspension verabreicht. Im Fall eines Sprays kann dies zum Beispiel dadurch erreicht werden, dass ein dosierender Zerstäuber benutzt wird.
  • Verabreichung zu den Atemwegen kann auch dadurch erreicht werden, dass eine Aerosolformulierung benutzt wird, in welcher die aktive Zutat in einem unter Druck stehenden Behältnis mit einem geeigneten Treibmittel wie Chlorfluorkohlenstoff (CFK) benutzt wird, beispielsweise Dichlordifluormethan, Trichlortluormethan oder Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas. Das Aerosol kann in geeigneter Weise außerdem einen oberflächenaktiven Stoff wie Lecithin enthalten. Die Dosierung des Arzneimittels kann durch zur Verfügung stellen eines Abmessventils kontrolliert werden.
  • Alternativ können die aktiven Zutaten in Form eines trockenen Pulvers erhalten werden, beispielsweise eine Pulvermischung einer Verbindung in einer geeigneten Pulverbase wie beispielsweise Lactose, Stärke, Stärkederivaten wie Hydroxypropylmethylcellulose und Polyvinylpyrrolidin (PVP). Günstiger Weise wird der Pulverträger in den Nasenhöhlen ein Gel formen. Die Pulverzusammensetzung kann in dosierten Einheiten erhalten werden, beispielsweise in Kapseln oder Patronen aus z. B. Gelatin oder Blisterpackungen, aus denen das Pulver mittels eines Inhalierers verabreicht werden kann.
  • In Formulierungen, welche für die Verabreichung des Rachenraumes gedacht sind, beinhaltend intranasale Formulierungen, hat die Verbindung im allgemeinen eine kleine Partikelgröße, beispielsweise in der Größenordnung von 5 Mikrometern oder weniger. Eine solche Partikelgröße kann durch Mittel, wie sie aus dem Stand der Technik bereits bekannt sind, erhalten werden, beispielsweise durch Mikronisation.
  • Falls erwünscht, können Formulierungen angewandt werden, die so verändert sind, dass die aktive Zutat kontinuierlich freigesetzt wird.
  • Die pharmazeutischen Präparationen werden bevorzugt in Dosierungseinheitsformen angeboten. In einer solchen Form ist die Präparation in Dosierungseinheiten unterteilt, welche die entsprechenden Mengen der aktiven Komponente enthalten. Die Dosierungseinheiten können als abgepackte Präparation erhalten werden, wobei die Packung einzelne Mengen der Präparation enthält, so wie abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Violen oder Ampullen. Außerdem können die einzelnen Dosierungseinheiten direkt eine Kapsel, Tablette, Pille oder Pastille sein, oder sie können in entsprechenden Anzahlen aus jeder dieser abgepackten Formen bestehen.
  • Tabletten oder Kapseln für die orale Verabreichung und Flüssigkeiten für die intravenöse Verabreichung sind bevorzugte Zusammensetzungen.
  • Behandlungsmethode
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können einem Subjekt, beispielsweise einem lebenden Tierkörper, zur Linderung, Behandlung oder Verbesserung einer Störung, welche auf die Aktivität oder den Einfluss der erfindungsgemäßen Verbindungen reagiert, beinhaltend die Reaktion auf Ca- und/oder Na-Kanal blockende Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen, verabreicht werden. Auf Grund ihrer Calciumkanal blockenden Aktivität sind die erfindungsgemäßen Verbindungen als neuroprotektive und antiischämische Hilfsmittel bei der Behandlung von zerebralen Anfallsleiden nützlich (beispielsweise Störungen, die von einer ischämischen Attacke herrühren, Herz- oder Nervenstörungen, zerebrale Thrombose oder Embolie), zerebrale Senilität, Multiinfaktleiden, senile Dementia (beispielsweise die Alzheimersche Krankheit), die Pick's Krankheit, eine olivopontozerebrale Atrophie, neurodegenerative Störungen (beispielsweise die Huntington's Krankheit und amyotrophe laterale Sklerose), Gehirn- oder Spinaltrauma, Verhinderung von neuronalen Leiden auf Grund von Konvulsionen, Behandlung von Krebs, neurologische Störungen auf Grund von AIDS, diabetische Retinopathie und Retinopathie auf Grund von Glaukomen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden bevorzugt in Form eines Säureanlagerungssalzes davon verabreicht, gleichzeitig, simultan oder zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünner, besonders und bevorzugt in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung davon, entweder über die orale oder rektale oder parenterale (beinhaltend subkutane) Route, in einer entsprechend wirksamen Menge. Geeignete Dosierungen liegen im Bereich von 1 bis 500 mg täglich, bevorzugt 1 bis 100 mg täglich und besonders 1 bis 30 mg täglich, abhängig wie üblich von der genauen Methode der Verabreichung, der Indikation, auf der die Verabreichung beruht, des involvierten Subjekts und des Körpergewichts des Subjekts, sowie den Vorlieben und der Erfahrung des Arztes oder Veterinärmediziners, der die Behandlung durchführt.
  • Die folgenden Beispiele werden die Erfindung weiter illustrieren; sie sollen jedoch nicht als beschränkend betrachtet werden.
  • Beispiel 1
  • (±)-3-Hydroxy-1-pentylchinuclidinbromid. Eine Mischung aus (±)-3-Hydroxychinuclidin (25 g, 196 mmol) und 1-Brompentan (32,6 g, 216 mmol) wurde in Ethanol (200 ml) für 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Trituration mit Petrolether ergab die Titelverbindung als weiße, weiche Kristalle. Ausbeute 54 g, 99%.
  • Beispiel 2
  • (±)-3-Methoxy-1-pentylchinuclidinbromid. Zu einer Suspension aus (±)-3-Hydroxy-1-pentylchinuclidinbromid (20 g, 72 mmol) in trockenem 1,2-Dimethoxyethan (150 ml) bei 0°C unter Stickstoff wurde Natriumhydrid (3,48 g, 60% in Mineralöl, 86,8 mmol) und anschließend Iodmethan (11,3 ml, 181 mmol) zugegeben. Es wurde über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt. Wasser (200 ml) wurde zugegeben und die Mischung 6 mal mit 100 ml Dichlormethan extrahiert. Trocknung und Abziehen des Lösungsmittels ergab einen öligen Rest, welcher, nach Trituration mit Petrolether, die Titelverbindung als kristallinen Feststoff ergab. Ausbeute 23,9 g (die Ausbeute entspricht mehr als 100%, was dadurch erklärt werden kann, dass es sich um eine Mischung aus Bromid und Iodid als Gegenionen handelt).
  • In ähnlicher Weise wurden (±)-3-Ethoxy-1-pentylchinuclidinbromid, (±)-3-Cyclohexylmethoxy-1-pentylchinuclidinbromid, (±)-3-(2-Methoxyethoxy)-1-pentylchinuclidinbromid, und (±)-3-(3-Methylbut-2-en-1-oxy)-1-pentylchinuclidinbromid hergestellt.
  • Beispiel 3
  • (±)-trans-4-[2-(3,4-Dichlorphenoxy)-ethyl]-3-methoxy-N-pentylpiperidinoxalat und (±)-cis-4-(2-(3,4-Dichlorphenoxy)-ethyl]-3-methoxy-N-pentylpiperidinoxalat. Eine Mischung aus (±)-3-Methoxy-1-pentylchinuclidinbromid (4 g, 13,7 mmol), 3,4-Dichlorphenol (3,36 g, 20,6 mmol) und Cäsiumcarbonat (4,46 g, 13,7 mmol) wurde unter Stickstoff für 16 Stunden auf 170°C erhitzt. Das Rohprodukt wurde in einer Mischung aus Ether und Wasser gelöst und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde nochmals mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit 1 M wässriger HCl extrahiert. Die sauren Phasen wurden mit Ether gewaschen und anschließend durch Zugabe von 4 M wässriger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht. Diese basische Phase wurde nun 2 mal mit Ether extrahiert, welcher, nach Behandlung mit Aktivkohle, getrocknet und abgezogen wurde. Das trans-Isomer wurde vom cis-Isomer durch Chromatographie auf Silikagel mit einer 9 : 1 Mischung aus Dichlormethan und Ethanol abgetrennt, wobei das trans-Isomer als die langsamere Fraktion eluiert wurde. Das reine trans-Isomer wurde in Ether aufgelöst und als das Oxalat durch Addition eines Überschusses einer gesättigten Oxalsäurelösung in Ether gefällt. Ausbeute 1,1 g, 2,4 mmol, 18%, Schmelzpunkt 148 bis 151°C. Das reine cis-Isomer wurde in Ether gelöst und als das Oxalat durch Zugabe eines Überschuss an gesättigter Oxalsäurelösung in Ether gefällt. Ausbeute 1,2 g, 2,7 mmol, 19%, Schmelzpunkt 144 bis 147°C.
  • In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen durch geeignete Kombinationen der oben genannten Chinuclidinsalze und substituierten Phenolen, Anilinen oder Thiophenolen hergestellt:
    (±)-trans-4-[2-(3-Chlorphenoxy)-ethyl]-3-hydroxy-N-pentylpiperidinchlorid Smp. 150– 153°C
    (±)-cis-4-[2-(3-Chlorphenoxy)-ethyl]-3-hydroxy-N-pentylpiperidin Smp. 58–59°C
    (±)-trans-4-[2-(4-Chlorphenoxy)-ethyl]-3-hydroxy-N-pentylpiperidin Smp. 66–67°C
    (±)-cis-4-[2-(4-Chlorphenoxy)-ethyl]-3-hydroxy-N-pentylpiperidin Smp. 65–70°C
    (±)-cis-4-[2-(3,4-Dichlorphenoxy)-ethyl]-3-hydroxy-N-pentylpiperidin Smp. 75–77°C
    (±)-trans-4-[2-(3,4-Dichlorphenoxy)-ethyl]-3-hydroxy-N-pentylpiperidinhydrochlorid Smp. 170-177°C
    (±)-trans-(2-(3-Chlorphenoxy)-ethyl]-3-methoxy-N-pentylpiperidinoxalsäuresalz Smp. 172–179°C
    (±)-cis-4-[2-(3-Chlorphenoxy)-ethyl]-3-methoxy-N-pentylpiperidinoxalsäuresalz Smp. 153–156°C
    (±)-cis-4-[2-(4-Chlorphenoxy)-ethyl]-3-methoxy-N-pentylpiperidinoxalsäuresalz Smp. 120–121°C
    (±)-trans-4-[2-(4-Chlorphenoxy)-ethyl]-3-methoxy-N-pentylpiperidinoxalsäuresalz Smp. 155–156°C
    (±)-cis-4-[2-(3-Methoxyphenoxy)-ethyl]-3-methoxy-N-pentylpiperidinoxalsäuresalz Smp. 141–143°C
    (±)-trans-4-[2-(3-Methoxyphenoxy)-ethyl]-3-methoxy-N-pentylpiperidinoxalsäuresalz Smp. 143–144°C
    (±)-cis-4-[2-(3-Chlorphenylthio)-ethyl]-3-methoxy-N-pentylpiperidinoxalsäuresalz Smp. 156–158°C
    (±)-trans-4-[2-(3-Chlorphenylthio)-ethyl]-3-methoxy-N-pentylpiperidinoxalsäuresalz Smp. 175–176°C
    (±)-cis-4-[2-(3-Trifluormethylphenoxy)-ethyl]-3-methoxy-N-pentylpiperidinoxalsäuresalz Smp. 163–168°C
    (±)-trans-4-[2-(3-Trifluormethylphenoxy)-ethyl]-3-methoxy-N-pentylpiperidinoxalsäuresalz Smp. 164–170°C
    (±)-cis-4-[2-(4-Phenylphenoxy)-ethyl]-3-methoxy-N-pentylpiperidinoxalsäuresalz Smp. 97–105°C
    (±)-trans-4-[2-(4-Phenylphenoxy)-ethyl]-3-methoxy-N-pentylpiperidinoxalsäuresalz Smp. 181–184°C
    (±)-cis-4-[2-(2,3-Dimethylphenoxy)-ethyl]-3-methoxy-N-pentylpiperidinoxalsäuresalz Smp. 138–139°C
    (±)-trans-4-[2-(2,3-Dimethylphenoxy)-ethyl]-3-methoxy-N-pentylpiperidinoxalsäuresalz Smp. 156–158°C
    (±)-cis-4-[2-(4-Bromphenoxy)-ethyl]-3-methoxy-N-pentylpiperidinoxalsäuresalz Smp. 128–132°C
    (±)-trans-4-[2-(4-Bromphenoxy)-ethy]-3-methoxy-N-pentylpiperidinoxalsäuresalz Smp. 141–146°C
    (±)-cis-4-[2-(3,4-Dichlorphenoxy)-ethyl]-3-(2-methoxy)-ethoxy-N-pentylpiperidinoxalsäuresalz Smp. 145–147°C
    (±)-trans-4-(2-(3,4-Dichlorphenoxy)-ethyl]-3-(2-methoxy)-ethoxy-N-pentylpiperidinoxalsäuresalz Smp. 156–158°C
    (±)-trans-4-[2-(3,4-Dichlorphenoxy)-ethyl]-3-acetoxy-N-pentylpiperidinoxalsäuresalz Smp. 129–131°C
    (3R,4R)-4-[2-(3,4-Dichlorphenoxy)-ethyl]-3-methoxy-N-pentylpiperidinoxalsäuresalz Smp. 139,5–140,5°C
    (3R,4S)-4-[2-(3,4-Dichlorphenoxy)-ethyl]-3-methoxy-N-pentylpiperidinoxalsäuresalz Smp. 142,5–143,5°C
    (±)-cis-4-[2-(4-t-Butylphenoxy)-ethyl]-3-methoxy-N-pentylpiperidinoxalsäuresalz Smp. 149–154°C
    (±)-trans-4-[2-(4-t-Butylphenoxy)-ethyl]-3-methoxy-N-pentylpiperidinoxalsäuresalz Smp. 89–97°C
    (±)-cis-4-[2-(3-Chlor-5-methoxyphenoxy)-ethyl]-3-methoxy-N-pentylpiperidinoxalsäuresalz Smp. 157–161°C
    (±)-trans-4-[2-(3-Chlor-5-methoxyphenoxy)-ethyl]-3-methoxy-N-pentylpiperidinoxalsäuresalz Smp. 121–125°C
    (±)-cis-4-[2-(4-Phenoxyphenoxy)-ethyl]-3-methoxy-N-pentylpiperidinoxalsäuresalz Smp. 136–140°C
    (±)-trans-4-[2-(4-Phenoxyphenoxy)-ethyl]-3-methoxy-N-pentylpiperidinoxalsäuresalz Smp. 139–142°C
    (±)-cis-4-[2-(3-Isopropoxyphenoxy)-ethyl]-3-methoxy-N-pentylpiperidinoxalsäuresalz Smp. 123–127°C
    (±)-trans-4-[2-(3-Isopropoxyphenoxy)-ethyl]-3-methoxy-N-pentylpiperidinoxalsäuresalz Smp. 52–56°C
    (±)-cis-4-[2-(4-Nitrophenoxy)-ethyl]-3-methoxy-N-pentylpiperidinoxalsäuresalz Smp. 123– 126°C
    (±)-trans-4-[2-(4-Nitrophenoxy)-ethyl]-3-methoxy-N-pentylpiperidinoxalsäuresalz Smp. 52–58°C
    (±)-cis-4-[2-(2-{5,6,7,8-Tetrahydronaphtoxy})-ethyl]-3-methoxy-N-pentylpiperidinoxalsäuresalz Smp. 109–116°C
    (±)-trans-4-[2-(2-{5,6,7,8-Tetrahydronaphtoxy})-ethyl]-3-methoxy-N-pentylpiperidinoxalsäuresalz Smp. 140–146°C
    (±)-cis-4-[2-(4-Chlor-3-methylphenoxy)-ethyl]-3-methoxy-N-pentylpiperidinoxalsäuresalz Smp. 138–140°C
    (±)-trans-4-[2-(4-Chlor-3-methylphenoxy)-ethyl]-3-methoxy-N-pentylpiperidinoxalsäuresalz Smp. 142–146°C
    (±)-cis-4-[2-(3,5-Dichlorphenoxy)-ethyl]-3-methoxy-N-pentylpiperidinoxalsäuresalz Smp. 143–145°C
    (±)-trans-4-[2-(3,5-Dichlorphenoxy)-ethyl]-3-methoxy-N-pentylpiperidinoxalsäuresalz Smp. 142–144°C
    (±)-cis-4-[2-(3,4-Dichlorphenoxy)-ethyl]-3-(3-methylbut-2-en-1-oxy)-N-pentylpiperidinoxalsäuresalz Smp. 171–175°C
    (±)-trans-4-[2-(3,4-Dichlorphenoxy)-ethyl]-3-(3-methylbut-2-en-1-oxy)-N-pentylpiperidinoxalsäuresalz Smp. 138–143°C
    (±)-cis-4-[2-(3,4-Dichlorphenoxy)-ethyl]-3-ethoxy-N-pentylpiperidinoxalsäuresalz Smp. 135–143°C
    (±)-trans-4-[2-(3,4-Dichlorphenoxy)-ethyl]-3-ethoxy-N-pentylpiperidinoxalsäuresalz Smp. 170–175°C
    (±)-cis-4-[2-(3,4-Dichlorphenoxy)-ethyl]-3-cyclohexylmethoxy-N-pentylpiperidinoxalsäuresalz Smp. 119–120°C
    (±)-trans-4-[2-(3,4-Dichlorphenoxy)-ethyl]-3-cyclohexylmethoxy-N-pentylpiperidinoxalsäuresalz Smp. 78–82°C
    (±)-trans-4-[2-(3-Isopropoxyphenoxy)ethyl]-3-(2-methoxy-1-ethoxy)-N-pentylpiperidinoxalat Smp. 75–78°C
    (±)-trans-4-[2-(N,N-Diphenylamino)ethyl]-3-methoxy-N-pentylpiperidinoxalat Smp. 119.6– 124.1°C
    (±)-cis-4-[2-(N,N-Diphenylamino)ethyl]-3-methoxy-N-pentylpiperidinoxalat Smp. 147– 152°C
    (±)-cis-4-[2-(2-Phenylphenoxy)ethyl]-3-methoxy-N-pentylpiperidinoxalat Smp. 166,3– 172,2°C
    (±)-cis-4-[2-(2-Benzylphenoxy)ethyl]-3-methoxy-N-pentylpiperidinoxalat Smp. 124–132°C
    (±)-trans-4-[2-(2-Benzylphenoxy)ethyl]-3-methoxy-N-pentylpiperidinoxalat Smp. 136– 143°C
    (±)-trans-4-[2-(N,N-Diphenylamino)ethyl]-3-(2-methoxy-1-ethoxy)-N-pentylpiperidin, Öl
  • Beispiel 4
  • N-t-Butoxycarbonyl-3,4-epoxypiperidin. Eine Mischung aus N-t-Butoxycarbonyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (23,6 g, 129 mmol) und m-Chlorperbenzoesäure (46 g, 193 mmol) in Dichlormethan (600 ml) wurde bei 0°C gerührt und über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt. Es wurde mit 5%iger wässriger Natriumsulfitlösung (700 ml), 3%iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (700 ml), 1 M wässriger Natriumhydroxidlösung (700 ml) und schließlich mit Wasser (700 ml) gewaschen. Nach Trocknen und Abziehen des Lösungsmittels wurde die Aufreinigung mit Säulenchromatographie auf Silikagel mit 3%igem Ethanol in Dichlormethan vorgenommen. Die Titelverbindung wurde als farbloses Öl erhalten. Ausbeute 8,4 g, 33%.
  • Beispiel 5
  • (±)-trans-N-t-Butoxycarbonyl-3-hydroxy-4-(4-phenoxyphenoxy)-piperidin. Eine Mischung aus 4-Phenoxyphenol (0,93 g, 5,0 mmol), N-t-Butoxycarbonyl-3,4-epoxypiperidin (1 g, 5 mmol) und Kaliumcarbonat (0,69 g, 5 mmol) in Ethanol (20 ml) wurde für 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Wasser wurde zugegeben und das Produkt mit Ether (2 × 50 ml) extrahiert. Trocknen und Abziehen des Lösungsmittels ergab die Titelverbindung als ein Öl.
  • Beispiel 6
  • (±)-trans-N-t-Butoxycarbonyl-4-(4-phenoxyphenoxy)-3-(2-methoxy-1-ethoxy) piperidin. Zu einer Lösung aus (±)-trans-N-t-Butoxycarbonyl-3-hydroxy-4-(4-phenoxyphenoxy)-piperidin (1,47 g, 3,8 mmol) in trockenem DMF (30 ml) wurde Natriumhydrid zugegeben (300 mg 60%ige Suspension in Mineralöl, 4,2 mmol). Nach einer Stunde wurde 2-Bromethylmethylether zugegeben (1,7 g, 7,6 mmol). Nach 6 Tagen wurde Wasser zugegeben und das Produkt mit Ethylacetat (2 × 30 ml) extrahiert. Nach Trocknung und Abziehen des Lösungsmittels wurde das Rohprodukt als ein Öl erhalten.
  • Beispiel 7
  • (±)-trans-4-(4-Phenoxyphenoxy)-3-(2-methoxy-1-ethoxy)piperidintrifluoressigsäuresalz. Zu einer Lösung aus (±)-trans-N-t-Butoxycarbonyl-4-(4-phenoxyphenoxy)-3-(2-methoxy-1-ethoxy)piperidin (2,1 g, 4,7 mmol) in trockenem Dichlormethan (20 ml) wurde Trifluoressigsäure (1,5 ml) zugegeben. Nach 2 Stunden wurden die flüchtigen Bestandteile abgezogen. Der Rückstand wurde mit Petrolether trituiert, um die Titelverbindung als ein Öl zu ergeben. Ausbeute 2,2 g 100%.
  • Beispiel 8
  • (±)-trans-N-Pentyl-4-(4-phenoxyphenoxy)-3-(2-methoxy-1-ethoxy)piperidinoxalsäuresalz. Zu einer Lösung von (±)-trans-4-(4-Phenoxyphenoxy)-3-(2-methoxy-1-ethoxy)piperidin (0,50 g, 1,5 mmol) und 1-Brompentan (242 mg, 1,6 mmol) in DMF (10 ml) wurde Kaliumcarbonat (300 mg, 2,2 mmol) gegeben und die Mischung bei 100°C für 3 Stunden gerührt. Wasser (50 ml) wurde zugegeben und das Produkt mit Ethylacetat extrahiert (3 × 20 ml). Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels wurde auf Silikagel mit 4%igem Ethanol in Dichlorethan Säulenchromatographiert. Die Titelverbindung wurde erhalten, indem das Produkt in Ether gelöst wurde und eine gesättigte Lösung von Oxalsäure in Ether zugegeben wurde. Schmelzpunkt 122 bis 124°C.
  • In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt, einer Sequenz folgend von Ringöffnung von N-t-Butoxycarbonyl-3,4-epoxypiperidin mit einem geeigneten Nukleophil und Alkylierung der Hydroxygruppe, Entschützung und N-Alkylierung:
    (±)-trans-4-((4-Chlorbenzyl)thio]-3-(2-methoxy-1-ethoxy)-N-pentylpiperidinoxalat Smp. 109–110°C.
    (±)-trans-4-(2-Benzyloxyphenoxy)-3-(2-methoxy-1-ethoxy)-N-pentylpiperidinoxalat Smp. 83–6°C.
  • Beispiel 9
  • 3,3-Dimethoxychinuclidin. Eine Mischung aus 3-Chinuclidonhydrochlorid (5 g, 30,9 mmol), 2,2-Dimethoxypropan (50 ml) und Methansulfonsäure (0,1 ml) wurde für 8 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wurde in einem Phosphatpuffer mit pH 7,4 gegossen (20 ml) und 4 mal mit Ethylacetat gewaschen. Die wässrige Phase wurde basisch gemacht, in dem 4 M NaOH Lösung zugegeben wurde. Extraktion mit 3 Portionen Ethylacetat ergab nach Trocknung und Abziehen des Lösungsmittels die Titelverbindung als ein farbloses Öl. Ausbeute 4 g (75%).
  • Beispiel 10
  • 3-Chinuclidonethylenketal. Eine Mischung aus 3 Chinuclidonhydrochlorid (5 g, 31 mmol) und Ethylenglycol (20 ml) wurde unter Stickstoff für 2 Stunden auf 200°C erhitzt (Badtemperatur). Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung in einen Überschuss einer 1 M wässrigen Natriumhydroxidlösung gegossen. Nach der Extraktion mit 3 Portionen Ethylacetat wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Abziehen des Lösungsmittels ergab das Produkt (5,2 g, 31 mmol, 100%) als ein farbloses Öl.
  • Beispiel 11
  • 3-Chinuclidontrimethylenethioketal. Eine Mischung aus 3-Chinuclidonhydrochlorid (10 g, 62 mmol), 1,3-Propandithiol (13,4 g, 124 mmol), Essigsäure (40 ml) und Methansulfonsäure (2 ml) wurde über Nacht unter Rückfluss gekocht. Ein Großteil der Essigsäure wurde abgezogen, 200 ml Wasser zugegeben und die Lösung 2 mal mit Ether gewaschen. Der pH-Wert der Lösung wurde basisch eingestellt, indem 1 M wässriger Natriumhydroxidlösung zugegeben wurde, und das Produkt wurde mit 2 Portionen Ethylacetat extrahiert. Trocknen über Magnesiumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels ergab die Titelverbindung (13, 3 g, 61,9 mmol, 100%) als farblosen Feststoff 71–72°C.
  • Beispiel 12
  • 3,3-Dimethoxy-1-pentylchinuclidinbromid. Eine Mischung aus 3,3-Dimethoxychinuclidin (1,71 g, 10 mmol) und 1-Brompentan (1,51 g, 10 mmol) wurde für 15 Minuten auf 110°C erhitzt. Ausbeute 3,22 g, 100%.
  • In einer ähnlichen Weise wurden N-Pentyl-3-chinuclidonethylenketalbromid und N-Pentyl-3-chinuclidontrimethylentioketalbromid hergestellt.
  • Beispiel 13
  • (±)-4-[2-(3,4-Dichlorphenoxy)-ethyl]-3,3-dimethoxy-N-pentylpiperidinoxalsäuresalz. Eine Mischung aus 3,3-Dimethoxy-1-pentylchinuclidinbromid (3,22 g, 10 mmol), 3,4-Dichlorphenol (2,44 g, 15 mmol) und Cäsiumcarbonat (3,26 g, 10 mmol) wurde unter Stickstoff für 15 Stunden auf 170°C erhitzt. Das Rohprodukt wurde in einer Mischung aus Ether und 1 M wässriger Natriumhydroxidlösung aufgelöst und die Phasen getrennt. Nach Behandlung mit Aktivkohle wurde die ätherische Phase getrocknet und das Produkt als Oxalat durch Zugabe eines Überschusses an gesättigter Lösung von Oxalsäure in Ether gefällt. Schmelzpunkt 160 bis 161°C.
  • In einer ähnlichen Weise wurden die folgenden Verbindungen durch geeignete Kombinationen der oben genannten Chinuclidinsalze und substituierten Phenole oder Aniline hergestellt:
    (±)-7-Pentyl-10-(2-[3,4-dichlorphenoxy]ethyl)-1,4-dioxa-7-aza-spiro[4,5]decanoxalsäuresalz Smp. 84–86°C
    (±)-4-[2-(3-Chlorphenylamino)-ethyl]-3,3-dimethoxy-N-pentylpiperidinoxalsäuresalz Smp. 138–139°C
    (±)-7-Pentyl-10-(2-[3-chlorphenoxy]ethyl)-1,4-dioxa-7-aza-spiro[4,5]decanoxalsäuresalz Smp. 175–177°C
    (±)-7-Pentyl-10-(2-[3-chlorphenylamino]ethyl)-1,4-dioxa-7-aza-spiro[4,5]decanoxalsäuresalz Smp. 134–136°C
    (±)-8-Pentyl-11-(2-[3,4-dichlorphenoxy]ethyl)-1,5-dithio-8-aza-spiro[5,5]undecanoxalsäuresalz Smp. 138–140°C
    (±)-7-Pentyl-10-(2-[4-Chlorphenoxy]ethyl)-1,4-dioxa-7-azaspiro[4,5]decanoxalsäuresalz Smp. 182–188°C
    (±)-7-Methyl-10-(2-[3-Chlorphenoxy]ethyl)-1,4-dioxa-7-azaspiro[4,5]decanoxalsäuresalz Smp. 161–163°C.

Claims (9)

  1. Verbindung gemäß der Formel (I')
    Figure 00320001
    und jedes ihrer Enantiomere oder jede Mischung davon, oder ein pharmazeutisch akzeptables Anlagerungssalz davon, worin X Sauerstoff, Schwefel oder NR3 ist, worin R3 Wasserstoff, Alkyl oder Aryl, welches ein oder mehrfach substituiert sein kann mit Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, Amino, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Aryl, Arylalkyl, Aryloxy und Arylalkyloxy, ist; m ist 0, 1 oder 2; n ist 0, 1 oder 2; R ist Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, (Aryl)p-alkyl, (Aryl)p-Alkenyl oder (Aryl)p-Alkinyl, worin die Arylgruppe ein oder mehrfach substituiert sein kann mit Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, Amino, Nitro, Cyano und Trifluormethyl, und p ist 0 oder 1; eines von R1 und R2 ist -O-Z oder -S-Z, worin Z Wasserstoff; Alkyl; Alkenyl; Alkinyl; Cycloalkyl; Cycloalkylalkyl; Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, oder Aryl-CO- ist, worin die Arylgruppen ein oder mehrfach substituiert sein können mit Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, Amino, Nitro, Cyano und Trifluormethyl; oder Z ist -(CH2)o-CO-R5, -(CH2)o-COOR6, -(CH2)o-CONR6R7, oder -(CH2)o-Het, worin o gleich 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist und R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl sind, und Het ist ein fünf- oder sechsgliedriger, monocyclischer, heterocyclischer Ring; oder Z ist -(CH2)o-WR4, oder
    Figure 00330001
    worin o gleich 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist, W und W' jeweils unabhängig voneinander Sauerstoff oder Schwefel sind, und R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl sind, oder worin R4 und R5 zusammen -(CH2)q- sind, worin q 2 oder 3 ist, und das andere von R1 und R2 ist Alkoxy oder Alkoxyalkoxy; oder R1 und R2 bilden zusammen eine Kette -W-(CH2)4-W'-, worin W und W' unabhängig voneinander Sauerstoff oder Schwefel sind und q 2 oder 3 ist; und Ar ist Aryl, welcher ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, Amino, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Aryl, Arylalkyl, Aryloxy und Arylalkyloxy.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R Alkyl ist, eines von R1 und R2 Wasserstoff, Alkoxy, Alkoxyalkoxy oder Acyloxy ist und das andere von R1 und R2 Alkoxy ist, oder R1 und R2 bilden zusammen W-(CH2)q-W'-, worin W und W' unabhängig voneinander Sauerstoff oder Schwefel sind und q 2 oder 3 ist; und n, m, X und Ar sind wie in Anspruch 1 definiert.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, welche (±)-7-Pentyl-10-(2-[4-chlorphenoxy]ethyl)-1,4-dioxa-7-aza-spiro[4,5]decan oder ein pharmazeutisch akzeptables Anlagerungssalz davon ist.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine effektive Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 3, oder ein pharmazeutisch akzeptables Anlagerungssalz davon, zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel.
  5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 3, umfassend den Schritt a) Reaktion eines Quinuclidiniumsalzes der Formel
    Figure 00340001
    worin R, R1 und R2 wie oben definiert sind und Y ein Gegenion ist, mit einer Verbindung der Formel HX-(CH2)m-Ar oder einem reaktiven Derivat davon, worin X, m und Ar wie in Anspruch 1 definiert sind, und danach optional Bilden eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, oder b) Reaktion einer Verbindung gemäß der Formel
    Figure 00350001
    worin R' wie R in Anspruch 1 definiert ist, oder eine Schutzgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel HX-(CH2)m-Ar oder eines reaktiven Derivats davon, worin X, m und Ar wie in Anspruch 1 definiert sind, und anschließend optional I) Ersetzen einer Schutzgruppe mit einer Gruppe R unter Verwendung von üblichen Methoden, und/oder II) Umwandeln einer erhaltenen Verbindung in eine andere Verbindung, welche gemäß Anspruch 1 ist, unter Verwendung von üblichen Methoden, und/oder III) Bildung eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon.
  6. Verwendung einer Verbindung gemäß der Formel (I)
    Figure 00350002
    jedes ihrer Enantiomere oder jede Mischung davon, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Anlagerungssalzes davon, worin X Sauerstoff, Schwefel oder NR3 ist, worin R3 Wasserstoff, Alkyl oder Aryl ist, welches ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, Amino, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Aryl, Arylalkyl, Aryloxy und Arylalkyloxy; m ist 0, 1 oder 2; n ist 0, 1 oder 2; R ist Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, (Aryl)p-Alkyl, (Aryl)p-Alkenyl oder (Aryl)p-Alkinyl, worin die Arylgruppe ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, Amino, Nitro, Cyano und Trifluormethyl, und p ist 0 oder 1; eines von R1 und R2 ist O-Z oder S-Z, worin Z Wasserstoff; Alkyl; Alkenyl; Alkinyl; Cycloalkyl; Cycloalkylalkyl; Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl oder Aryl-CO ist, worin die Arylgruppen ein- oder mehrfach substituiert sein können mit Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, Amino, Nitro, Cyano und Trifluormethyl; oder Z ist -(CH2)o-CO-R6, -(CH2)o-COOR6, -(CH2)o-CONR6R7, oder -(CH2)o-Het, worin o gleich 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist, und R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl sind, und Het ist ein fünf- oder sechsgliedriger, monocyclischer, heterocyclischer Ring; oder Z ist -(CH2)o-WR4, oder
    Figure 00360001
    worin o gleich 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist, W und W' jeweils unabhängig voneinander Sauerstoff oder Schwefel sind, und R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl sind, oder worin R4 und R5 zusammen -(CH2)q- sind, worin q gleich 2 oder 3 ist; und das andere von R1 und R2 Wasserstoff, Alkoxy oder Alkoxyalkoxy ist; oder R1 und R2 zusammen eine Kette -(CH2)q-W'- bilden, worin W und W' jeweils unabhängig voneinander Sauerstoff oder Schwefel sind, und q gleich 2 oder 3 ist; und Ar Aryl ist, welches ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, Amino, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Aryl, Arylalkyl, Aryloxy und Arylalkyloxy, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Krankheit, welche auf die teilweise oder komplette Blockade von Calciumkanälen und/oder Natriumkanälen des zentralen Nervensystems anspricht, eines lebenden, tierischen Körpers, beinhaltend einen Menschen, worin diese Krankheit ausgewählt ist aus Schlaganfall, Sauerstoffmangel, Ischämie, Migräne, Psychose oder Epilepsie oder jeder anderen krampfartigen Krankheit.
  7. Verwendung einer Verbindung gemäß der Formel (I)
    Figure 00370001
    jedes ihrer Enantiomere oder jede Mischung davon, oder ein pharmazeutisch akzeptables Anlagerungssalz davon, worin X Sauerstoff, Schwefel oder NR3 ist, worin R3 Wasserstoff, Alkyl oder Aryl ist, welches ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, Amino, Nitro, Cyano, Trifluoromethyl, Aryl, Arylalkyl, Alkyloxy und Arylalkyloxy; m ist 0, 1 oder 2; n ist 0, 1 oder 2; R ist Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, (Aryl)p-Alkyl, (Aryl)p-Alkenyl oder (Aryl)p-Alkinyl, worin die Arylgruppe ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, Amino, Nitro, Cyano und Trifluormethyl, und p ist 0 oder 1; eins von R1 und R2 ist O-Z oder S-Z, worin Z Wasserstoff; Alkyl; Alkenyl; Alkinyl; Cycloalkyl; Cycloalkylalkyl; Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl oder Aryl-CO ist, worin die Arylgruppen ein- oder mehrfach substituiert sein können mit Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, Amino, Nitro, Cyano und Trifluormethyl; oder Z ist -(CH2)o-CO-R6, -(CH2)o-COOR6, -(CH2)o-CONR6R7 oder -(CH2)o-Het, worin o gleich 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist und R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl sind, und Het ist ein fünf- oder sechsgliedriger, monocyclischer, heterocyclischer Ring; oder Z ist -(CH2)o-WR4 oder
    Figure 00380001
    worin o gleich 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist, W und W' jeweils unabhängig voneinander Sauerstoff oder Schwefel sind, und R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl sind, oder worin R4 und R5 zusammen -(CH2)q- sind, worin q gleich 2 oder 3 ist; und das andere von R1 und R2 ist Wasserstoff, Alkoxy oder Alkoxyalkoxy; oder R1 und R2 bilden zusammen eine Kette -W-(CH2)q-W'-, worin W und W' jeweils unabhängig voneinander Sauerstoff oder Schwefel sind, und q gleich 2 oder 3 ist; und Ar ist Aryl, welches ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, Amino, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Aryl, Arylalkyl, Aryloxy und Arylalkyloxy; zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von degenerativen Veränderungen im Zusammenhang mit einem Schlaganfall, Sauerstoffmangel, Ischämie, Migräne, Psychose oder Epilepsie oder jeder anderen krampfartigen Krankheit, eines lebenden tierischen Körpers, beinhaltend einen Menschen.
  8. Verwendung der Verbindung gemäß Formel (I), gemäß Anspruch 6 oder 7, worin R Alkyl ist, eines von R1 und R2 Hydroxy, Alkoxy, Alkoxyalkoxy oder Acyloxy ist und das andere von R1 und R2 Wasserstoff oder Alkoxy ist, oder R1 und R2 zusammen -W-(CH2)qW'- bilden, worin W und W' jeweils unabhängig voneinander Sauerstoff oder Schwefel sind und q gleich 2 oder 3 ist; und n, m, X und Ar wie in Anspruch 6 oder 7 definiert sind.
  9. Verwendung der Verbindung gemäß Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 6 bis 8, worin die Verbindung (±)-trans-4-[2-(3,4-Dichlorphenoxy)-ethyl]-3-methoxy-N-pentylpiperidin, (±)-cis-4-[2-(2,3-Dimethylphenoxy)-ethyl]-3-methoxy-N-pentylpiperidin, (±)-cis-4-[2-(3,4-Dichlorphenoxy)-ethyl]-3-ethoxy-(2-methoxy)-N-pentylpiperidin, (±)-trans-4-[2-(3,4-Dichlorphenoxy)-ethyl]-3-ethoxy(2-methoxy)-N-pentylpiperidin, (±)-trans-4-[2-(3,4-Dichlorphenoxy)-ethyl]-3-acetoxy-N-pentylpiperidin, (±)-trans-4-[2-(3-isopropoxyphenoxy)-ethyl]-3-(2-methoxy-1-ethoxy)-N-pentylpiperidin, (±)-trans-4-[4-phenoxyphenoxy]-3-(2-methoxy-1-ethoxy)-N-pentylpiperidin, (±)-trans-4-[2-(N,N-diphenylamino)ethyl]-3-methoxy-N-pentylpiperidin, (±)-cis-4-[2-(N,N-diphenylamino)ethyl]-3-methoxy-N-pentylpiperidin, (±)-cis-4-[2-(2-phenylphenoxy)ethyl]-3-methoxy-N-pentylpiperidin, (±)-trans-4-[(4-chlorbenzyl)thio]-3-(2-methoxy-1-ethoxy)-N-pentylpiperidin, (±)-cis-4-[2-(2-benzylphenoxy)ethyl]-3-methoxy-N-pentylpiperidin, (±)-trans-4-[2-(2-benzylphenoxy)ethyl]-3-methoxy-N-pentylpiperidin, (±)-trans-4-[(2-benzyloxyphenoxy)]-3-(2-methoxy-1-ethoxy)-N-pentylpiperidin, (±)-trans-4-[2-(N,N-diphenylamino)ethyl]-3-(2-methoxy-1-ethoxy)-N-pentylpiperidin, oder (±)-7-pentyl-10-(2-[4-chlorphenoxy]ethyl)-1,4-dioxa-7-aza-spiro[4,5]decan oder ein pharmazeutisch akzeptables Anlagerungssalz davon ist.
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