DE19615232A1 - Neue Carbamoylderivate und deren Verwendung als 5-HT ¶1¶¶A¶-Antagonisten - Google Patents

Neue Carbamoylderivate und deren Verwendung als 5-HT ¶1¶¶A¶-Antagonisten

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DE19615232A1
DE19615232A1 DE19615232A DE19615232A DE19615232A1 DE 19615232 A1 DE19615232 A1 DE 19615232A1 DE 19615232 A DE19615232 A DE 19615232A DE 19615232 A DE19615232 A DE 19615232A DE 19615232 A1 DE19615232 A1 DE 19615232A1
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indolyl
ethyl
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Lars Olov Dipl Chem Dr Hansson
Clas Ake Dipl Chem Dr Sonesson
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Joachim Dipl Chem Dr Maerz
Henning Dipl Chem Dr Boettcher
Ralf Dipl Chem Dr Devant
Hartmut Dipl Chem Dr Greiner
Gerd Bartoszyk
Juergen Dr Harting
Christoph Dipl Chem D Seyfried
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Merck Patent GmbH
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Description

Die Erfindung betrifft Carbamoylderivate der Formel I
worin
R¹ ein aromatischer Ring aus der Gruppe, 1- oder 2-Naphthyl, oder 3-Indolyl, der unsustituiert, ein- oder zweifach durch A, A-O, OH, Hal oder CN substituiert sein kann, oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, A-O, OH, Hal oder CN substituiertes Phenyl; 1,4-Benzodioxan-5- oder -6-yl,
R² unsubstituiertes oder durch A, AO, OH, Hal oder CN substituiertes Phenyl oder Pyridyl,
R³ H, A, A-O, Cycloalkyl mit 1 bis 10 C-Atomen oder NHR⁴
R⁴ unsubstituiertes oder durch A, AO, OH, Hal oder CN substituiertes Phenyl oder Pyridyl, Cycloalkyl mit 1 bis 10 C-Atomen
A geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, ein- bis dreifach durch Hal substituiertes geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I,
k und l 0 oder 1 und
m und n 1 oder 2
bedeuten,
wobei R¹, R², R³, R⁴, A, Hal, m und n unabhängig voneinander alle Bedeutungen annehmen können, jedoch mit der Maßgabe, daß k ungleich I ist und k=0 ist, wenn m=2 ist,
deren Enantiomeren- und Diastereomerengemische ebenso wie die entsprechenden reinen Verbindungen und deren Salze. Weiterhin sind Gegenstand der Erfindung neue Zwischenprodukte, Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welche auf das Zentralnervensystem als 5-HT1A-Rezeptorantagonisten wirken und daher zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Verbindungen mit ähnlicher Struktur sind aus verschiedenen früheren Veröffentlichungen und Patentanmeldungen bekannt. Beispielsweise werden in WO 95/02592 Verbindungen der Struktur
beschrieben, worin R ein mono-, bicyclischer oder heterocyclischer Rest sein kann, A eine verzweigte oder unverzweigte Alkylenkette und der heterocyclische Ring eine Doppelbindung aufweisen kann. Offenbart werden in dieser Anmeldung jedoch nur Verbindungen, in denen A ein durch eine Methylgruppe substituierte Ethylengruppe und R ein Thiophen-, 1,4-Benzodioxan-, 4-Indolyl- oder Methoxyphenylring ist. Entsprechende Verbindungen weisen eine 5-HT1A-Rezeptorbindung auf. Für diese Verbindungen kann jedoch keine oder keine nennenswerte 5-HT-reuptake hemmende Wirkung nachgewiesen werden. Für Verbindungen, die beide Komponenten in ihrer Wirksamkeit aufweisen, ist jedoch eine besonders gute antidepressive, anxiolytische Wirkung, sowie eine positive Beeinflussung von Zwangsverhalten (OCD), Eßstörungen wie Bulimie, tardiver Dyskinesien, Lernstörungen, altersabhängiger Erinnerungsstörungen als auch Psychosen zu erwarten.
Es war daher Aufgabe der Erfindung, Verbindungen mit pharmakologisch wertvollen Eigenschaften aufzufinden, die zur Herstellung von Arzneimitteln geeignet sind und die beiden oben genannten Komponenten in der Wirksamkeit aufweisen. Weiterhin war es Aufgabe der Erfindung Verfahren zur Herstellung entsprechender neuer Verbindungen bereitzustellen.
Diese Aufgabe wird durch die erfindungsgemäß beanspruchten Verbindungen gelöst.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze bei guter Verträglichkeit besonders wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, da sie insbesondere Wirkungen auf das Zentralnervensystem, vor allem 5-HT1A-antagonistische und 5-HT-reuptakehemmende Wirkungen aufweisen.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze können daher als Arzneimittelwirkstoffe für Anxiolytika, Antidepressiva, Antipsychotika, Neuroleptika und/oder Antihypertonika sowie zur positiven Beeinflussung von Zwangsverhalten, Eßstörungen wie Bulimie, tardiver Dyskinesien, Lernstörungen und altersabhängiger Erinnerungsstörungen verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung sind somit die Verbindungen der Formel I sowie ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Gegenstand der Erfindung sind auch Arzneimittel der Formel I bzw. Die Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln, pharmazeutische Zubereitungen gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere pharmazeutische Zubereitungen, die mindestens eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe
  • a) N-(2-(4-(6-Fluor-3-indolyl)-1-piperidyl)-ethyl)-N-(2-pyridyl)-carbam-insäure-(2,2,2-trichlorethylester)
  • b) N-(2-(3-(6-Fluor-3-indolyl)-1-pyrrolidinyl)-ethyl)-N-(2-pyridyl)-car-baminsäure-(2,2,2-trichlorethylester)
  • c) N-(2-(3-(6-Fluor-3-indolyl)-1-piperidyl)-ethyl)-N-(2-pyridyl)-carbam-insäure-(2,2,2-trichlorethylester)
  • d) N-(2-(3-(6-Fluor-3-indolyl)-1-pyrrolidinyl)-ethyl)-N-(2-pyridyl)-car-baminsäure-(2,2,2-trichlorethylester)
  • e) N-(2-(4-(6-Fluor-3-indolyl)-1-piperidyl)-ethyl)-N-(2-pyridyl)-carbam-insäure-(2-methylpropylester)
  • f) N-(2-(3-(6-Fluor-3-indolyl)-1-pyrrolidinyl)-ethyl)-N-(2-pyridyl)-car-baminsäure-(2-methylpropylester)
  • g) N-{2-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperidyl]-ethyl}-N-(2-pyridyl)-cyclohexancarboxamid
  • h) N-{2-[3-(1-Naphthyl)-1-pyrrolidinyl]-ethyl}-N-(2-pyridyl)-cyclohexancarboxamid
  • i) N-{2-[3-(2-Naphthyl)-1-pyrrolidinyl]-ethyl}-N-(2-pyridyl)-cyclohexancarboxamid
  • j) N-{2-[3-(2-Methoxyphenyl)-1-pyrrolidinyl]-ethyl}-N-(2-pyridyl)-cyclohexancarboxamid
  • k) N-(2-(3-(1,4-Benzodioxan-6-yl)-1-pyrrolidinyl)-ethyl)-N-(2-pyridyl)--cyclohexancarboxamid
  • l) N-(2-(3-(6-Fluor-3-indolyl)-1-piperidyl)-ethyl)-N-(2-pyridyl)-cycloh-exancarboxamid
  • m) N-(2-(4-(6-Fluor-3-indolyl)-1-piperidyl)-ethyl)-N-(2-pyridyl)-cycloh-exancarboxamid
  • n) N-(2-(3-(5-Fluor-3-indolyl)-1-piperidyl)-ethyl)-N-(2-pyridyl)-cycloh-exancarboxamid
  • o) N-(2-(3-(6-Fluor-3-indolyl)-1-pyrrolidinyl)-ethyl)-N-(2-pyridyl)-cyc-lohexancarboxamid
  • p) N-(2-(3-(6-Fluor-3-indolyl)-1-piperidyl)-ethyl-N-(2-pyridyl)-carbami-nsäure-(2-methylpropylester)
  • q) N-(2-(3-(6-Fluor-3-indolyl)-1-pyrroli­ dinyl)-ethyl-N-(2-pyridyl)-carbaminsäure-(2-methylpropylester)
  • r) N-(2-(3-(7-Methoxy-2-naphthyl)-1-pyrrolidinyl)-ethyl)-N-(2-pyridyl)--cyclohexancarboxamid
  • s) R-(+)-N{2-[3-(2-Naphthyl)-1-pyrrolidinyl]-ethyl}-N-(2-pyridyl)-cyclohexancarboxamid
  • t) S-(-)-N{2-[3-(2-Naphthyl)-1-pyrrolidinyl]-ethyl}-N-(2-pyridyl)-cyclohexancarboxamid
  • u) N-(2-(4-(6-Fluor-3-indolyl)-1-piperidyl)-ethyl)-N′-(3-fluorphenyl)-N--(2-pyridyl)-harnstoff
  • v) N-Cyclohexyl-N′-(2-(4-(6-fluor-3-indolyl)-1-piperidyl)-ethyl)-N′-(2--pyridyl)-harnstoff
  • w) N-Cyclohexyl-N′-(2-(3-(6-fluor-3-indolyl)-1-piperidyl)-ethyl)-N′-(2--pyridyl)-harnstoff
  • x) N-(2-(4-(6-Fluor-3-indolyl)-1-piperidyl)-ethyl)-N-(2-pyridyl)-N′-(4--trifluormethylphenyl)-harnstoff
enthalten.
Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen aus der Gruppe
2-[4-(6-Fluor-3-indolyl)-1-piperidyl]-N-(2-pyridyl)-acetamid
2-[3-(6-Fluor-3-indolyl)-1-pyrrolidinyl]-N-(2-pyridyl)-acetamid
2-[3-(5-Fluor-3-indolyl)-1-pyrrolidinyl)-N-(2-pyridyl)-acetamid
2-[3-(5-Cyan-3-indolyl)-1-pyrrolidinyl]-N-(2 -pyridyl)-acetamid
2-[3-(6-Cyan-3-indolyl)-1-pyrrolidinyl]-N-(2-pyridyl)-acetamid
2-[3-(1-Naphthyl)-1-pyrrolidinyl-N-(2-pyridyl)-acetamid
2-[3-(2-Naphthyl)-1-pyrrolidinyl-N-(2-pyridyl)-acetamid
2-[4-(5-Fluor-3-indolyl)-1-pipendyl]-N-(2-pyridyl)-acetamid
2-[4-(5-Cyan-3-indolyl)-1-pipendyl]-N-(2-pyridyl)-acetamid
2-[4-(6-Cyan-3-indolyl)-1-piperidyl]-N-(2-pyridyl)-acetamid
2-[3-(1-Naphthyl)-1-piperidyl-N-(2-pyridyl)-acetamid
2-[3-(2-Naphthyl)-1-piperidyl-N-(2-pyridyl)-acetamid
geeignet sind zur Verwendung als Zwischenprodukte für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Formel I.
Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls Arzneimittel der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze mit 5-HT1A-antagonistischer und 5-HT-reuptake-hemmender Wirkung.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 sowie deren Enantiomere und deren Salze. Insbesondere sind dieses Verbindungen, in denen A eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 C-Atomen bevorzugt mit 1 bis 10 C-Atomen, insbesondere aus der Gruppe Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i- , tert.-Butyl, oder entsprechender ein- bis dreifach halogenierten Alkylreste bedeutet und R¹ ein aromatischer Rest ausgewählt aus der Gruppe unsubstituiertes, ein-, zwei- oder dreifach, insbesondere jedoch ein- oder zweifach, durch A, A-O, OH, Hal oder CN substituiertes Phenyl, 1- oder 2-Naphthyl oder 3-Indolyl, welche ebenfalls unsubstituiert, ein-, zwei oder dreifach, insbesondere ein- oder zweifach, durch A, A-O, OH, Hal oder CN substituiert sein können, bedeuten. Vorzugsweise besitzt R³ in diesen Verbindungen die hier genannten Bedeutungen von A, die entsprechenden Bedeutungen von OA oder ist ein Cycloalkyl, wobei im letzteren Fall R³ bevorzugt ein Cyclohexan ist. Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen, in denen R² ein unsubstituiertes Pyridyl ist.
Für die Verwendung der Verbindungen der Formel I als pharmazeutisch wirksame Substanzen sind sowohl die Verbindungen an sich als auch ihre physiologisch verträglichen Salze einsetzbar. Andere Salze können zur Freisetzung erfindungsgemäßer Verbindungen der Formel I dienen. Sie können aber auch ihrerseits in physiologisch verträgliche Salze umgewandelt oder als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Wirkstoffe verwendet werden. Geeignete pharmazeutisch einsetzbare Salze der Verbindungen gemäß Formel I sind Alkalimetallsalze, wie Lithium-, Natrium oder Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie Kalzium- oder Magnesiumsalze, oder auch mit quarternären Ammoniumverbindungen gebildete Salze. Im Rahmen der Erfindung können Verbindungen der Formel I aber auch als Salze physiologisch verträglicher Säuren vorliegen. Insbesondere können sie als Salze der Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Methansulfonsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure, oder Phosphorsäure vorliegen.
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I (ebenso wie auch die erfindungsgemäßen Zwischenprodukte bei ihrer Herstellung) können aufgrund ihrer Molekülstruktur chiral sein und können dementsprechend in zwei enantiomeren oder mehreren diastereomeren Formen auftreten. Sie können daher aufgrund von einem oder mehrerer chiraler Zentren in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen.
Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der einzelnen Erscheinungsformen unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, die reinen Isomere bzw. Enantiomere zu verwenden. In diesen Fällen kann das Endprodukt oder aber bereits Zwischenprodukte in enantiomere Verbindungen durch dem Fachmann bekannte chemische oder physikalische Maßnahmen aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt werden.
Im Falle racemischer Amine werden aus dem Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z. B. optisch aktiven Säuren, wie die R- und S-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, geeignet N-geschützte Aminosäuren (z. B. N-Benzoylprolin oder N-Benzolsulfonylprolin) oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren. Vorteilhaft ist auch eine chromatographische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trennmittels (z. B. Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte Methacrylatpolymere). Als Laufmittel eignen sich hierfür wäßrige oder alkoholische Lösungsmittelgemische wie z. B. Hexan/Isopropanol/Acetonitril z. B. im Verhältnis 82 : 15 : 3.
Im Falle racemischer Säuren können in analoger Weise optisch aktive Basen- wie z. B. die R- und S-Form von 1-Phenylethylamin, 1-Naphthylethylamin, Dihydroabietylamin, Cinchonin oder Cinchonidine verwendet werden.
Unter besonderen Bedingungen ist es aber auch bereits während der Synthese möglich, entsprechende enantiomerenreine Zwischenprodukte einzusetzen, welche nach einem der oben erwähnten Verfahren hergestellt wurden. Dabei bleibt die Chiralität im Verlauf der weiteren Synthese erhalten. Diese Zwischenprodukte können auch wie im Falle racemischer Ester (z. B. 4-(2-Naphthyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäurester) durch die enantioselektive enzymatische Hydrolyse in wäßriger Lösung vorteilhaft in die Enantiomere gespalten werden. Die enantiomeren Ester lassen sich verseifen zu den enantiomeren Säuren. Die enantiomeren oder diastereomeren Säuren lassen sich decarboxylieren zu den entsprechenden enantiomeren Zwischenprodukten (z. B. den entsprechenden Pyrrolidonen). Geeignete Enzyme für die Esterspaltung sind Lipasen (wie z. B. Lipase Pseudomonas cepacia) und Esterasen. Ein besonders günstiger Fall liegt vor, wenn sich das Chiralitätszentrum in α-Stellung zur Estergruppe befindet. In diesem Falle kann das unerwünschte Enantiomer via Enolisierung racemisiert und somit einer erneuten Racematspaltung zugeführt werden.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
worin R¹, R², m und n die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III
R³COOH, (III)
worin R³ die in Anspruch 3 gegebenen Bedeutungen hat, acyliert oder mit einer entsprechenden zur N-Acylierung geeigneten Derivaten der Verbindungen der Formel III umsetzt,
oder daß man eine Verbindung der Formel IV
worin R¹ und n die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben, gegebenenfalls enantiomerenrein, mit einer zur Alkylierung geeigneten Verbindung, die eine Alkylierungsgruppe der Formel V
enthält, worin R², R³, m, k und l die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
oder daß man eine Verbindung der Formel (VI)
worin R² und R³ die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben, mit einem alkylierenden Agens umsetzt, welches eine Gruppierung der Formel VII
worin R¹, m und n die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben, zur Verfügung stellt,
und daß man gegebenenfalls eine Base gemäß Formel I des Anspruchs 1 in ein physiologisch verträgliches, pharamazeutisch wirksames und Salz oder ein entsprechendes Salz in eine gewünschte Base umwandelt.
Verbindungen der Formel I, aber auch Verbinungen, soweit sie nicht im Handel erhältlich sind und die als Zwischenprodukte zur Herstellung erfindungsgemäßer Verbindungen der Formel I benötigt werden, können weiterhin nach dem Fachmann für entsprechende Verbindungen an sich bekannten oder abgewandelten Methoden hergestellt werden. Geeignete Herstellungsmethoden sind beispielsweise in der Literatur z. B. in den Standardwerken wie Houben Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme- Verlag, Stuttgart) beschrieben. Entsprechende Verbinungen können daher unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind hergestellt werden. Dabei kann auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch gemacht werden.
Die Ausgangsverbindungen können, falls es erwünscht und von Vorteil ist, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt. Vorzugsweise werden die Verbindungen der Formel I erhalten, indem man eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III umsetzt. Beispiele zur N-Acylierung geeigneter Derivate der Verbindungen der Formel III sind Säurehalogenide, vorzugsweise Chloride, Azide, Anhydride, Imidazolide, (die beispielsweise erhalten werden können aus Carbodiimidazolen) aktivierte Ester, oder O-Acylharnstoffe, welche erhalten werden aus geeigneten Carboxiimiden, wie Dialkylcarbodiimiden, insbesondere Cyclohexylcarbodiimid. Gegebenenfalls ist es notwendig vor der Durchführung dieser Reaktion weitere, in der Verbindung der Formel II enthaltene Aminogruppen durch Einführung von geeigneten Schutzgruppen von der Acylierungsreaktion auszunehmen.
Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an einer anderen Stelle des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbesondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl- (z. B. Dinitrophenyl (DNP), Aralkoxymethyl- (z. B. Benz-oxymethyl (BOM)) oder Aralkylgruppen (z. B. Benzyl, 4-Nitrobenzyl, Triphenylmethyl). Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbesondere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist in diesem Zusammenhang im weitesten Sinne aufzufassen. Er umschließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryl-oxycarbonyl- und vor allem Aralkoxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Tolyl; Aryloxyalkanoyl wie Phenoxyacetyl; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl; 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl (BOC), 2-Jodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie Benzoyloxycarbonyl (CBZ), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 9-Fluorenylmethoxycarbonyl (FMOC). Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC, DNP und BOM, ferner CBZ, Benzyl und Acetyl.
Entscheidend bei der Wahl der eingeführten Schutzgruppe, ist die Möglichkeit diese nach der eigentlichen Reaktion wieder selektiv abspalten zu können.
Amine der Formel II lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen, wie beispielsweise in EP 512755 A2 beschrieben, durch reduktive Alkylierung von Verbindungen der Formel IV. in einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens zur Herstellung dieser Amine erfolgt die Alkylierung in einem abgewandelten Verfahren, wie es in WO 95/33743 beschrieben ist, mit Hilfe eines 3-(Aryl)-[1,2,3]-oxathiazolidin-2,2-dioxids, insbesondere mit Hilfe eines entsprechenden Pyrid-2-yl oder Phenylderivats.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I erfolgt wie oben angeführt, indem eine Verbindung der oben gegebenen Formel IV mit einem Alkylierungsagens, welches eine Gruppierung der Formel V zur Verfügung stellt. Ein solches Alkylierungsagens ist beispielsweise eine Verbindung der Formel VIII
worin R², R³ und m die oben angegebenen Bedeutungen haben, k vorzugsweise 0 und l vorzugsweise 1 sind. Die während der Reaktion abgehende Gruppe X kann z. B. ein Halogen, eine Alkyl- oder Aryl­ sulfonyloxygruppe sein.
Die Alkylierung von Verbindungen der Formel IV kann aber auch durch reduktive Aminierung mit Carbonylverbindungen der Formel (IX)
erfolgen. Die reduzierende Aminierung kann in Gegenwart von Reduktionsmitteln wie zum Beispiel NaBH₃CN und NaBH(OAc)₃ durchgeführt werden. Im Fall, daß I = 0 und R³ H bedeuten, empfiehlt es sich, vor der reduktiven Aminierung R³ durch eine Aminoschutzgruppe, vorzugsweise durch eine tert.-Butoxycarbonylgruppe zu ersetzen, so daß die Aminogruppe vor dem Angriff durch ein reduzierendes Agenz geschützt ist. Die Schutzgruppe läßt sich in einfacher, dem Fachmann bekannter Weise nach erfolgter reduktiver Aminierung wieder abspalten. Handelt es sich beispielsweise bei dieser Schutzgruppe um eine tert.-Butoxycarbonyl-Gruppe, kann sie durch Behandeln mit Trifluoressigsäure oder in verdünnter Chlorwasserstoffsäure abgespalten werden.
In einem weiteren Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden Amide der oben gegebenen Formel VI, worin R² und R³ die oben gegebenen Bedeutungen haben, mit einem Alkylierungsmittel der Formel X
worin R¹, n und m die genannten Bedeutungen haben und die in der Reaktion abgehende Gruppe Q ein Halogen, wie z. B. Brom oder ein Ester, wie beispielsweise ein Tosylat oder ein Trifluoromethylsulphonat, ist, umgesetzt.
Eine weitere Methode, die erfindungsgemäßen Verbindungen herzustellen, besteht darin, eine Verbindung der Formel (XI)
worin R¹, R³, m und m die gegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem geeigneten Phenyl- oder Pyridylderivat umzusetzen. Geeignet sind beispielsweise entsprechende fluorsubstituierte Verbindungen, die in Gegenwart einer starken, nicht-nukleophilen Base, wie z. B. Li-Diisopropylamid, zur Reaktion eingesetzt werden können. Zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der R² 2-Pyridyl bedeutet, wird eine Verbindung der Formel XI bevorzugt mit 2-Fluorpyridin-N-Oxid umgesetzt und anschließend in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, wie beispielsweise Phosphortrichlorid, zur gewünschten 2-Pyridylverbindung der Formel I reduziert.
Die oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I sind in der Weise durchführbar, daß die Verbindungen in Form freier Basen oder als Säureadditionssalze erhalten werden. Wird die gewünschte Verbindung als ein Säureadditionssalz erhalten, kann die freie Base aus einer basisch eingestellten Lösung erhalten werden. Andererseits, wenn das hergestellte Produkt als freie Base anfällt, kann das erwünschte Säureadditionssalz, und zwar insbesondere das entsprechende physiologisch verträgliche Säureadditionssalz, erhalten werden, indem die freie Base in einem geeigneten inerten Lösungsmittel gelöst wird und in dem Fachmann bekannter Weise mit einer Säure behandelt wird. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. Es können hierzu anorganische Säuren wie z. B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon-, oder Schwefelsäuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und disulfonsäuren, Laurylschwefelsäure.
Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z. B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze weisen bei guter Verträglichkeit besonders wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, da sie insbesondere Wirkungen auf das Zentralnervensystem, vor allem 5-HT1A-antagonistische und 5-HT-reuptakehemmende Wirkungen aufweisen. Sie hemmen die Bindung von tritiierten Serotoninrezeptorliganden an hippocampale Rezeptoren (Cossery et al., European J. Pharmacol. 140 (1987), 143-155) und hemmen die synaptosomale Serotoninwiederaufnahme (Sherman et al., Life Sci. L3 (1978), 1863-1870). Außerdem treten Veränderungen der 5-H-Akkumulation in verschiedenen Gehirnregionen auf (Seyfried et al., European J. Pharmacol. 160 (1989), 31-41). Die 5-HT1A-antagonistische Wirkung wird in vitro z. B. durch Hemmung der 8-OH-DAPT-verursachte Aufhebung der elektrisch induzierten Kontraktion des Meerschweinchenileums nachgewiesen (Fozard und Kilbinger, Br. J. Pharmacol. 86 (1985) 601 P). Ex-vivo dient zum Nachweis der 5-HT1A-antagonistischen Wirkung die Hemmung der durch 8-OH-DPAT-verminderte 5-HTP-Akkumulation (Seyfried et al., European J. Pharmacol. 160 (1989), 31-41) und die Antagonisierung der durch Antagonisierung der durch 8-OH-DAPT-induzierten Effekte im Ultraschallvokalisationstest (DeVry, Psychopharmacol. 121(1995), 1-26). Zum ex vivo Nachweis der Serotoninwiederaufnahmehemmung wird die synaptosomale Aufnahmehemmung (Wong et al. Neuropsychopharmacol. 8 (1993), 23-33) und der p-Chloramphetaminantagonismus (Fuller et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 212 (1980), 115-119) herangezogen. Die Verbindungen der Formel I eignen sich daher sowohl in der Veterinär- als auch in der Humanmedizin zur Behandlung von Funktionsstörungen des Zentralnervensystems sowie von Entzündungen. Sie können zur Prophylaxe und zur Bekämpfung von Folgen cerebraler Infarktgeschehen (apoplexia cerebri) wie Schlaganfall und cerebraler Ischämien, sowie zur Behandlung extrapyramidal-motorischer Nebenwirkungen von Neuroleptika sowie des Morbus Parkinson verwendet werden. Insbesondere sind sie jedoch geeignet als Arzneimittelwirkstoffe für Anxiolytika, Antidepressiva, Antipsychotika und/oder zur positiven Beeinflussung von Zwangsverhalten, Schlafstörungen, tardiver Dyskinesien, Lernstörungen, altersabhängiger Erinnerungsstörungen, Eßstörungen wie Bulimie, und/oder Sexualfunktionsstörungen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können daher zur Herstellung pharmazeutischer Präparate verwendet werden, indem man sie zusammen mit mindestens einem Träger- oder Hilfsstoff und, falls erwünscht, mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in die geeignete Dosierungsform bringt. Die so erhaltenen Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen organische oder anorganische Stoffe in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale oder rektale) oder parenterale Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat und andere Fettsäureglyceride, Gelatine, Sojalecithin, Kohlenhydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk oder Cellulose.
Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte oder Tropfen. Von Interesse sind speziell Lacktabletten und Kapseln mit magensaftresistenten Überzügen bzw. Kapselhüllen. Zur rektalen Anwendung dienen Suppositorien, zur parenteralen Applikation Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate.
Die erfindungsgemäß beanspruchten Wirkstoffe können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten oder von Infusionslösungen verwendet werden.
Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb- und/oder Aromastoffe enthalten. Sie können, falls erwünscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine, Diuretika, Antiphlogistika.
Die Herstellung von Infusionslösungen, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel I und/oder deren physiologisch verträglichen Salze enthalten, erfolgt nach allgemein üblichen Methoden. Es ist aber auch möglich, einer geeigneten, im Handel erhältlichen Infusionslösung erst kurz vor der Verwendung eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirksubstanzen hinzuzufügen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Formel I werden in der Regel in Analogie zu anderen bekannten, für die beanspruchten Indikationen im Handel erhältlichen Präparaten verabreicht (z. B. Imipramin, Fluoxetin, Clomipramin), vorzugsweise in Dosierungen zwischen 0,1 mg und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 300 mg pro Dosierungseinheit. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0.01 und 250 mg/kg, insbesondere zwischen 0,02 und 100 mg/kg Körpergewicht.
Die spezielle Dosis für jeden einzelnen Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinem Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabfolgungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die Applikation in Form von Injektions- oder Infusionslösungen ist bevorzugt.
Im folgenden werden Beispiele gegebenen, die zur Veranschaulichung der Erfindung dienen, jedoch die Erfindung nicht auf die gegebenen Beispiele begrenzen.
Beispiele Beispiel 1 a) 2-[4-(6-Fluor-3-indolyl)-1-piperidyl]-N-(2-pyridyl)-acetamid
20,4 g (0,12 mol) 4-(6-Fluor-3-indolyl)-piperidin, 26,16 g (0,12 mol) N-2-(1-Chloracetamido)-pyridin [erhältlich durch Umsetzung von 2-Aminopyridin mit Chloracetylchlorid] und 8,3 g Kaliumcarbonat werden in 250 ml DMF zwei Stunden bei 100°C gerührt, anschließend wird das DMF abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser und Ethylether versetzt und die wäßrige Phase nochmals mit Ethylether gewaschen. Die Ethylether-Phase wird getrocknet und zum Rückstand eingeengt. Der Rückstand wird aus Ethanol/Ether umkristallisiert. Die Mutterlauge wird chromatogra­ phisch aufgereinigt.
Ausbeute: 20,4 g 2-[4-(6-Fluor-3-indolyl)-1-piperidyl]-N-(2-pyridyl)-acetamid (∼48% d.Theorie).
In analoger Weise wurden hergestellt:
2-[3-(6-Fluor-3-indolyl)-1-pyrrolidinyl]-N-(2-pyridyl)-acetamid
2-[3-(5-Fluor-3-indolyl)-1-pyrrolidinyl]-N-(2-pyridyl)-acetamid
2-[3-(5-Cyan-3-indolyl)-1-pyrrolidinyl]-N-(2-pyridyl)-acetamid
2-[3-(6-Cyan-3-indolyl)-1-pyrrolidin yl]-N-(2-pyridyl)-acetamid
2-[3-(1-Naphthyl)-1-pyrrolidinyl-N-(2-pyridyl)-acetamid
2-[3-(2-Naphthyl)-1-pyrrolidinyl-N-(2-pyridyl)-acetamid
2-[4-(5-Fluor-3-indolyl)-1-piperidyl]-N-(2-pyridyl)-acetamid
2-[4-(5-Cyano-3-indolyl)-1-piperidyl]-N-(2-pyridyl)-acetamid
2-[4-(6-Cyano-3-indolyl)-1-piperidyl]-N-(2-pyridyl)-acetamid
2-[3-(1-Naphthyl)-1-piperidyl-N-(2-pyridyl)-acetamid
2-[3-(2-Naphthyl)-1-piperidyl-N-(2-pyridyl)-acetamid.
b) 2-[2-(4-(6-Fluor-3-indolyl)-1-piperidyl)-ethylamino]-pyridin
20 g 2-[4-(6-Fluor-3-indolyl)-1-piperidyl]-N-(2-pyridyl)-acetamid werden in 400 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst. Anschließend werden bei Raumtemperatur 20 ml Natrium-bis-(methoxyethoxy)-aluminiumhydrid (Vitride®) zugetropft. Nach zwei Stunden Rühren werden nochmals 10 ml Vitride® zugetropft. Es wird noch zwei Stunden nachgerührt. Es wird Wasser zugegeben, wobei sich ein Niederschlag bildet, der abgesaugt wird. Die Mutterlauge wird eingeengt. Der Rückstand wird in HCl gelöst und mit Diethylether ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird alkalisch eingestellt und mit Diethylether ausgeschüttelt, die vereinigten Ethylether-Phasen getrocknet und zum Rückstand eingeengt.
Ausbeute: 17 g 2-[2-(4-(6-Fluor-3-indolyl)-1-piperidyl)-ethylamino]-pyridin.
c) N-(2-(4-(6-Fluor-3-indolyl)-1-piperidyl)-ethyl)-N-(2-pyridyl)-cycloh-exancarboxamid
1,02 g (0,003 mol) 2-[2-(4-(6-Fluor-3-indolyl)-1-piperidyl)-ethylamino]-pyridin und 0,3 g (0,003 mol) Triethylamin werden in 20 ml Dichlormethan vorgelegt. Unter Rühren werden 0,44 g (0,003 mol) Cyclohexancarbonsäurechlorid, gelöst in 5 ml Dichlormethan, zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 1 N NaOH gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch über eine Kieselgelsäule aufgereinigt, mit Isopropanol/HCl ins Hydrochlorid überführt und aus einem Ethanol/Ether-Gemisch umkristallisiert.
Ausbeute: 0,5 g N-(2-(4-(6-Fluor-3-indolyl)-1-piperidyl)-ethyl)-N-(2-pyridyl)-cycloh-exancarboxamid, F. 201°C.
in analoger Weise wurden hergestellt:
N-{2-[4-(5-Fluor-3-indolyl)-1-piperidyl]-ethyl}-N-(2-pyridyl)-cyclohexancarboxamid.
aa) 3-(Succinimid-3-yl)-5-fluorindol
6,01 g 5-Fluorindol und 8,67 g Maleinimid werden in Eisessig gelöst und 120 Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt. Dünnschichtchromatographisch sind die beiden Edukte nach dieser Reaktionszeit kaum noch nachweisbar. Das Reaktionsgemisch wird zum Rückstand eingeengt. Der Rückstand wird mit 200 ml eines Lösungsmittelgemischs bestehend aus Diethylether und Dichlor-methan im Verhältnis 9 : 1 für die Dauer von 2,5 Stunden verrührt. Es fallen gelbe Kristalle aus, die abgesaugt und getrocknet werden. Die Mutterlauge wird zum Rückstand eingeengt und mit 50 ml eines Lösungsmittelgemischs wie oben verrührt. Dabei fallen erneut gelbe Kristalle aus die abgesaugt und getrocknet werden.
Ausbeute: 7.84 g 3-(Succinimid-3-yl)-5-fluorindol (gelbe Kristalle)
Rf-Wert: 0,25 (Eluent: Essigsäureethylester/Petrolether 1 : 1).
bb) 3-(Pyrrolidin-3-yl)-5-fluorindol
7,84 g 3-(Succinimid-3-yl)-5-fluorindol werden in 250 ml THF gelöst. Anschließend werden 48,8 g Natrium-bis-(methoxyethoxy)-aluminiumhydrid (Vitride®) langsam zugetropft. Unter Gasentwicklung verfärbt sich die braune Lösung schwarz und erwärmt sich fast bis zum Siedepunkt. Die Lösung wird für die Dauer von 12 bis 16 Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt. Die Reaktionslösung wird nach dem Erkalten mit Wasser versetzt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und die Mutterlauge eingeengt. Der Rückstand wird in Ethylacetat und Salzsäure (2 N) gelöst. Die abgetrennte Ethylacetat-Phase wird noch 2 mal mit Salzsäure gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit 32%iger NaOH auf einen alkalischen pH-Wert eingestellt. Nun wird die wäßrige Phase mehrere Male mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO₄ getrocknet, filtriert und zum Rückstand eingeengt. Rückstand A: 1,2 g (dunkel braune, zähe Masse). Die wäßrige, alkalische Phase wird einmal mit n-Butanol extrahiert. Die Butanolphase wird ebenfalls zum Rückstand eingeengt. Rückstand B: 2,6 g (ohne Aufarbeitung weiterverarbeitet).
Ausbeute: 3,8 g 3-(Pyrrolidin-3-yl)-5-fluorindol (schwarzes, zähes Öl, verunreinigt).
cc) 3-(Pyrrolidin-3-yl-N-tert.butylcarbonsäureester)-5-fluorindol
3,8 g 3-(Pyrrolidin-3-yl)-5-fluorindol (A+B) werden mit 250 ml tert.-Butanol und 250 ml einer 1 molaren wäßrigen NaHCO₃-Lösung versetzt. Anschließend werden langsam 8,73 g Di-tert.-Butyldicarbonat, verdünnt mit etwas tert.-Butanol, zugetropft. Es entsteht eine braune Suspension, die für etwa 12 bis 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird. Die Suspension wird mit Wasser und Diethylether ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit MgSO₄ getrocknet, filtriert und am Rotavapor eingeengt, Als Rückstand werden 2,6 g braunes Öl erhalten. Dieses Rohprodukt wird eine chromatographisch über eine Säule an (Kieselgel 60; Eluent: Essigsäureethylester/Petrolether 4 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 1,5 g 3-(Pyrrolidin-3-yl-N-tert.Butylcarbonsäureester)-5-fluorindol (brauner Rückstand)
Analytik:
Rf-Wert: 0.55 (Eluent: Petrolether/Essigsäureethylester 2 : 1).
dd) 3-(Pyrrolidin-3-yl)-5-fluorindol-oxalat
400 mg 3-(Pyrrolidin-3-yl-N-tert.butylcarbonsäureester)-5-fluorindol werden in 50 ml Ethanol gelöst und mit 5 ml Salzsäure versetzt. Die Lösung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Lösung wird zum Rückstand eingeengt und der Rückstand wird mit einer 1 normalen NaHCO₃-Lösung und EE gelöst, ausgeschüttelt und die Phasen getrennt. Die organische Phase wird mit MgSO₄ getrocknet, filtriert und mit einem Vakuumrotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in EE gelöst und mit 117,95 mg Oxalsäure, die in etwas Aceton gelöst ist, versetzt. Es fallen Kristalle aus, die abgesaugt und getrocknet werden.
Ausbeute: 300 mg 3-(Pyrrolidin-3-yl)-5-fluorindol-oxalat (grau­ braue Kristalle), F.: 175°C (Zersetzung).
2. Diastereomeren- und Enantiomerentrennungen mittels analytischer und präparativer HPLC
Nach Methoden, wie in der Beschreibung angegeben wurden folgende Trennungen vorgenommen:
a) 4-(2-Methoxyphenyl)-pyrrolidinon
Trennung:
Säule: chirale Säule
Eluent: Tetrahydrofuran
Substanzmenge pro Aufgabe: 55 mg
Getrennte Menge 55 mg
Ausbeute: jeweils 20 mg pro Enantiomer(1. Enantiomer: [a] = + 44° in Methanol).
b) 3-(3-Methoxyphenyl)-succinimid
Trennung:
Säule: chirale Säule
Eluent: Heptan/Ethanol (60 : 40)
Substanzmenge pro Aufgabe: 300 mg
Getrennte Menge 5,3 gAusbeute: 1,8 g des 1. Enantiomers ([a] = -92,1° in Methanol; F.: 85,8°C)0,8 g des 2. Enantiomers (([a] = + 93° in Methanol; F.: 85,9°C).
c) 4-(2-Naphthyl)-pyrrolidinon
Trennung:
Säule: chirale Säule
Eluent: Tetrahydrofuran
Substanzmenge pro Aufgabe: 200 mg
Getrennte Menge 4 g
Ausbeute: 1,52 g des 1. Enantiomers ([a] = -47,2° in Methanol)1,46 g des 2. Enantiomers (([a] = + 40° in Methanol; F.: 130,2°C).
d) (1,4-Benzodioxan-6-yl)-4-pyrrolidinon
Trennung:
Säule: Cellulosetriacetat oder Chiracel OJ® und Chiracel OD®
Eluent: Methanol oder Hexan/2-Propanol (90 : 10).
3. N-(2-(4-(6-Fluor-3-indolyl)-1-piperidyl)-ethyl)-N-(2-pyridyl)-carbam-insäure-(2,2,2-trichlorethylester)
1,02 g (0,003 mol) ([2-(4-(6-Fluor-3-indolyl)-1-piperidyl)-ethylamino]-2-pyridin) und 0,3 g (0,003 mol) Triethylamin werden in 20 ml Dichlormethan aufgenommen. Unter Rühren werden 0,63 g (0,003 mol) 2,2,2-Trichlorethylchlorofomiat, gelöst in 5 ml Dichlormethan, zugetropft. Anschließend wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit wäßriger 1 N NaOH-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird chromatographisch über eine Kieselgelsäule gereinigt (Fließmittel: Ethylether/Methanol 9 : 1)
Ausbeute: 0,7 g N-(2-(4-(6-Fluor-3-indolyl)-1-piperidyl)-ethyl)-N-(2-pyridyl)-carbam-insäure-(2,2,2-trichlorethylester);
F. 140,8°C (Dihydrochlorid).
In analoger Weise wurden hergestellt:
N-(2-(4-(6-Fluor-3-indolyl)-1-pyrrolidinyl)-ethyl)-N-(2-pyridyl)-car-baminsäure-(2,2,2-trichlorethylester)
N-(2-(3-(6-Fluor-3-indolyl)-1-piperidyl)-ethyl)-N-(2-pyridyl)-carbam-insäure-(2,2,2-trichlorethylester)
N-(2-(3-(6-Fluor-3indolyl)-1-pyrrolidinyl)-ethyl)-N-(2-pyridyl)-carb-aminsäure-(2,2,2-trichlorethylester)
N-(2-(4-(6-Fluor-3-indolyl)-1-piperidyl)-ethyl-N-(2-pyridyl)-carbami-nsäure-(2-methylpropylester); Zersetzung < 80°C (Dihydrochlorid)
N-(2-(4-(6-Fluor-3-indolyl)-1-pyrrolidinyl)-ethyl-N-(2-pyridyl)-carb-aminsäure-(2-methylpropylester);
N-{2-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperidyl]-ethyl}N-(2-pyridyl)-cyclohexancarboxamid; F. ∼203-205° (Oxalat)
N-{2-[3-(1-Naphthyl)-1-pyrrolidinyl]-ethyl}-N-(2-pyridyl)-cyclohexancarboxamid; F. ∼ 160-164°C (Oxalat)
N-{2-[3-(2-Naphthyl)-1-pyrrolidinyl]-ethyl}N-(2-pyridyl)-cyclohexancarboxamid; F. ∼183-185°C (Oxalat)
N-{2-[3-(2-Methoxyphenyl)-1-pyrrolidinyl]-ethyl}N-(2-pyridyl)-cyclohexancarboxamid; F. ∼158-162°C (Oxalat)
N-(2-(3-(1,4-Benzodioxan-6-yl)-1-pyrrolidinyl)-ethyl)-N-(2-pyridyl)--cyclohexancarboxamid; F. ∼156-160°C (Oxalat)
N-(2-(3-(6-Fluor-3-indolyl)-1-piperidyl)-ethyl)-N-(2-pyridyl)-cycloh-exancarboxamid
N-(2-(3-(6-Fluor-3-indolyl)-1-pyrrolidinyl)-ethyl)-N-(2-pyridyl)-cyc-lohexancarboxamid
N-(2-(3-(6-Fluor-3-indolyl)-1-piperidyl)-ethyl-N-(2-pyridyl)-carbami-nsäure-(2-methylpropylester)
N-(2-(3-(6-Fluor-3-indolyl)-1-pyrrolidinyl)-ethyl-N-(2-pyri dyl)-carbaminsäure-(2-methylpropylester)
N-(2-(3-(7-Methoxy-2-naphthyl)-1-pyrrolidinyl)-ethyl)-N-(2-pyridyl)--cyclohexancarboxamid
R-(+)-N-{2-[3-(2-Naphthyl)-1-pyrrolidinyl]-ethyl}-N-(2-pyridyl)-cyclohexancarboxamid
S-(-)-N-{2-[3-(2-Nap hthyl)-1-pyrrolidinyl]-ethyl}-N-(2-pyridyl)-cyclohexancarboxamid
4. N-(2-(4-(6-Fluor-3-indolyl)-1-piperidyl)-ethyl)-N′-(3-fluorphenyl)-N--(2-pyridyl)-harnstoff
1,02 g [2-(4-(6-Fluor-3-indolyl)-1-piperidyl)-ethylamino]-2-pyridin und 0,44 g 3-Fluorphenylisocyanat werden in 20 ml THF für zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird im Vakuumrotationsverdampfer eingeengt. Der so erhaltene Rück-stand wird chromatographisch über eine Kieselgelsäule gereinigt (Fließmittel: Essigsäureethylester/CH₃OH 9 : 1).
Ausbeute: 0,9 g N-(2-(4-(6-Fluor-3-indolyl)-1-piperidyl)-ethyl)-N′-(3-fluorphenyl)-N--(2-pyridyl)-harnstoff; F.: 199°C (Dihydrochlorid).
In analoger Weise werden hergestellt:
N-Cyclohexyl-N′-(2-(4-(6-fluor-3-indolyl)-1-piperidyl)-ethyl)-N′-(2--pyridyl)-harnstoff
N-Cyclohexyl-N′-(2-(3-(64luor-3-indolyl)-1-piperidyl)-ethyl)-N′-(2-p-yridyl)harnstoff; F.: 159°C (Hemihydrat)
N-(2-(4-(6-Fluor-3-indolyl)-1-piperidyl)-ethyl)-N-(2-pyridyl)-N′-(4--trifluormethylphenyl)-harnstoff; F.: 187°C.
Beispiele pharmazeutischer Formulierungen Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffs der Formel I und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat werden in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6.5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffs der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffs der Formel I, 9.38 g NaH₂PO₄2H₂O, 28.48 g Na₂HPO₄·12 H₂O und 0.1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6.8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffs der Formel I mit 99.5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Laktose, 1.2 kg Kartoffelstärke, 0.2 kg Talk und 0.1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragent und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.
Tabelle
Nachweis der 5-HT1A-antagonistischen Wirkung durch die Hemmung der durch 8-OH-DPAT verminderten 5-HTP-Akkumulation

Claims (10)

1. Carbamoylderivate der Formel I worin
R¹ ein aromatischer Ring aus der Gruppe, 1- oder 2-Naphthyl, oder 3-Indolyl, der unsubstituiert, ein- oder zweifach durch A, A-O, OH, Hal oder CN substituiert sein kann, oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, A-O, OH, Hal oder CN substituiertes Phenyl; 1,4-Benzodioxan-5- oder -6-yl,
R² unsubstituiertes oder durch A, A-O, OH, Hal oder CN substituiertes Phenyl oder Pyridyl,
R³ H, A, A-O, Cycloalkyl mit 1 bis 10 C-Atomen oder NHR⁴
R⁴ unsubstituiertes oder durch A, A-O, OH, Hal oder CN substituiertes Phenyl oder Pyridyl, Cycloalkyl mit 1 bis 10 C-Atomen
A geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, ein- bis dreifach durch Hal substituiertes geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I,
k und l 0 oder 1 und
m und n 1 oder 2
bedeuten,
wobei R¹, R², R³, A, Hal, m und n unabhängig voneinander alle Bedeutungen annehmen können, jedoch mit der Maßgabe, daß k ungleich l ist und k=0 ist, wenn m=2 ist,
sowie deren Salze.
2. Stereoisomere der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1.
3. Verbindung gemäß der Ansprüche 1 oder 2
  • a) N-(2-(4-(6-Fluor-3-indolyl)-1-piperidyl)-ethyl)-N-(2-pyridyl)-carbam-insäure-(2,2,2-trichlorethylester)
  • b) N-(2-(3-(6-Fluor-3-indolyl)-1-pyrrolidinyl)-ethyl)-N-(2-pyridyl)-car-baminsäure-(2,2,2-trichlorethylester)
  • c) N-(2-(3-(6-Fluor-3-indolyl)-1-piperidyl)-ethyl)-N-(2-pyridyl)-carbam-insäure-(2,2,2-trichlorethylester)
  • d) N-(2-(3-(6-Fluor-3-indolyl)-1-pyrrolid nyl)-ethyl)-N-(2-pyridyl)-carbaminsäure-(2,2,2-trichlorethylester)
  • e) N-(2-(4-(6-Fluor-3-indolyl)-1-piperidyl)-ethyl)-N-(2-pyridyl)-carbam-insäure-(2-methylpropylester)
  • f) N-(2-(3-(6-Fluor-3-indolyl)-1-pyrrolidinyl)-ethyl)-N-(2-pyridyl)-car-baminsäure-(2-methylpropylester)
  • g) N-{2-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperidyl]-ethyl}-N-(2-pyridyl)-cyclohexancarboxamid
  • h) N-{2-[3-(1-Naphthyl)-1-pyrrolidinyl]-ethyl)-N-(2-pyridyl)-cyclohexancar-boxamid
  • i) N-{2-[3-(2-Naphthyl)-1-pyrrolidinyl]-ethyl}-N-(2-pyridyl)-cyclohexancarboxamid
  • j) N-{2-[3-(2-Methoxyphenyl)-1-pyrrolidinyl]-ethyl}-N-(2-pyridyl)-cyclohexancarboxamid
  • k) N-(2-(3-(1,4-Benzodioxan-6-yl)-1-pyrrolidinyl)-ethyl)-N-(2-pyridyl)--cyclohexancarboxamid
  • l) N-(2-(3-(6-Fluor-3-indolyl)-1-piperidyl)-ethyl)-N-(2-pyridyl)-cycloh-exancarboxamid
  • m) N-(2-(4-(6-Fluor-3-indolyl)-1-piperidyl)-ethyl)-N-(2-pyridyl)-cycloh-exancarboxamid
  • n) N-(2-(3-(5-Fluor-3-indolyl)-1-plperldyl)-ethyl)-N-(2-pyridyl)-cycloh-exancarboxamid
  • o) N-(2-(3-(6-Fluor-3-indolyl)-1-pyrrolidinyl)-ethyl)-N-(2-pyridyl)-cyc-lohexancarboxamid
  • p) N-(2-(3-(6-Fluor-3-indolyl)-1-piperidyl)-ethyl)-N-(2-pyridyl)-carbaminsäure-(2-methylpropylester)
  • q) N-(2-(3-(6-Fluor-3-indolyl)-1-pyrrolidinyl)-ethyl-N)-(2-pyridyl)-car-baminsäure-(2-methylpropylester)
  • r) N-(2-(3-(7-Methoxy-2-naphthyl)-1-pyrrolidinyl)-ethyl)-N-(2-pyridyl)--cyclohexancarboxamid
  • s) R-(+)-N-{2-[3-(2-Naphthyl)-1-pyrrolidinyl]-ethyl}-N-(2-pyridyl)-cyclohexancarboxamid
  • t) S-(-)-N-{2-[3-(2-Naphthyl)-1-pyrrolidinyl]-ethyl}-N-(2-pyridyl)-cyclohexancarboxamid
  • u) N-(2-(4-(6-Fluor-3-indolyl)-1-piperidyl)-ethyl)-N′-(3-fluorphenyl)-N--(2-pyridyl)-harnstoff
  • v) N-Cyclohexyl-N′-(2-(4-(6-fluor-3-indolyl)-1-piperidyl)-ethyl)-N′-(2--pyridyl)-harnstoff
  • w) N-Cyclohexyl-N′-(2-(3-(6-fluor-3-indolyl)-1-piperidyl)-ethyl)-N′-(2--pyridyl)-harnstoff
  • x) N-(2-(4-(6-Fluor-3-indolyl)-1-piperidyl)-ethyl)-N-(2-pyridyl)-N′-(4--trifluormethylphenyl)-harnstoff.
4. Verfahren zur Herstellung von Carbamoylderivaten der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II worin R¹, R², m und n die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel IIIR³COOH, (III)worin R³ die in Anspruch 3 gegebenen Bedeutungen hat, acyliert oder mit einer entsprechenden zur N-Acylierung geeigneten Derivaten der Verbindungen der Formel III umsetzt,
oder daß man eine Verbindung der Formel IV worin R¹ und n die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben, mit einer zur Alkylierung geeigneten Verbindung, die eine Alkylierungsgruppe der Formel V enthält, worin R², R³, m, k und l die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
oder daß man in einer reduktiven Aminierung eine Verbindung der Formel IX worin R², R³, m, k und l die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel (IV) umsetzt,
oder daß man eine Verbindung der Formel (VI) worin R² und R³ die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben, mit einem alkylierenden Agens, welches eine Gruppierung der Formel VII worin R¹, m und n die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben, zur Verfügung stellt, umsetzt,
oder daß man ein Amid der Formel VI, worin R² und R³ die oben genannten Bedeutungen haben, mit einem Alkylierungsmittel der Formel X worin R¹, n und m die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben und
Q Hal, eine Estergruppe wie ein Tosylat oder ein Trifluormethylsulfonat bedeutet,
umsetzt,
oder daß man eine Verbindung der Formel (XI) worin R¹, R³, m und m die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem geeigneten Phenyl- oder Pyridylderivat zu einer Verbindung der Formel I umsetzt, welche man gegebenenfalls in eine andere Verbindung der Formel umwandelt, und daß man gegebenenfalls eine Base gemäß Formel I des Anspruchs 1 in ein physiologisch verträgliches, pharmazeutisch wirksames Salz oder ein entsprechendes Salz in eine gewünschte Base umwandelt.
5. Verbindungen
2-[4-(6-Fluor-3-indolyl)-1-piperidyl]-N-(2-pyridyl)-acetamid,
2-[4-(6-Fluor-3-indolyl)-1-pyrrolidinyl]-N-(2-pyridyl)-acetamid
2-[4-(5-Fluor-3-indolyl)-1-pyrrolidinyl]-N-(2-pyridyl)-acetamid,
2-[4-(5-Cyano-3-indolyl)-1-pyrrolidi nyl]-N-(2-pyridyl)-acetamid,
2-[4-(6-Cyano-3-indolyl)-1-pyrrolidinyl]-N-(2-pyridyl)-acetamid,
2-[3-(1-Naphthyl)-1-pyrrolidinyl]-N-(2-pyridyl)-acetamid,
2-[3-(2-Naphthyl)-1-pyrrolidinyl]-N-(2-pyridyl)-acetamid,
2-[4-(5-Fluor-3-indolyl)-1-pip eridyl]-N-(2-pyridyl)-acetamid,
2-[4-(5-Cyano-3-indolyl)-1-piperidyl]-N-(2-pyridyl)-acetamid,
2-[4-(6-Cyano-3-indolyl)-1-piperidyl]-N-(2-pyridyl)-acetamid,
2-[3-(1-Naphthyl)-1-piperidyl-N-(2-pyridyl)-acetamid
2-[3-(2-Naphthyl)-1-piperidyl-N -(2-pyridyl)-acetamid,
geeignet zur Verwendung als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen gemäß Formel I nach einem Verfahren gemäß Anspruch 4.
6. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel nach Anspruch 1 und/oder eines ihrer physiologisch verträglichen Salze, eines ihrer Enantiomere oder Diastereomere der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform bringt.
7. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2 und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
8. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2 oder Formel I ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder von deren physiologisch unbedenklichen Salzen zur Herstellung eines Arzneimittels.
9. Verwendung nach Anspruch 7 zur Herstellung von Arzneimitteln mit 5-HT1A-antagonistischer und 5-HT-reuptake-hemmender antidepressiver oder anxiolytischer Wirkung.
10. Verwendung nach Anspruch 7 zur Herstellung von Arzneimitteln gegen Eßstörungen, Lernstörungen, altersabhängiger Erinnerungsstörungen, tardiver Dyskinesien und zur positiven Beeinflussung von Zwangsverhalten.
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