KR100459917B1 - 페놀릭산 유도체 및 이를 포함하는 혈중 지질 농도 관련질환의 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents

페놀릭산 유도체 및 이를 포함하는 혈중 지질 농도 관련질환의 예방 및 치료용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 페놀릭산 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 화합물들은 독성이 거의 없으면서도 탁월한 혈중 지질 농도 저하, 콜레스테롤 대사 관련 효소 억제 및 혈중 지질 농도 관련 질환의 예방 및 치료 효과를 나타낸다.
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5는 각각 독립적으로 수소, 히드록시 또는 C1-C6알콕시이고;
R6은 수소 또는 아세틸이고;
R7은 COOR9또는 CH2OR9이고;
R8은 수소, 벤질, 히드록시벤질, 이미다졸메틸, 인돌메틸, 직쇄 또는 측쇄C1-C6알킬, 또는 히드록시, 티올(SH), 티오메틸(SCH3), NHR9, CNHNH2, CONH2또는 COOR9로 치환된 C1-C6알킬이고;
R9는 수소, 메틸, 에틸 또는 벤질이다.

Description

페놀릭산 유도체 및 이를 포함하는 혈중 지질 농도 관련 질환의 예방 및 치료용 조성물{PHENOLIC ACID DERIVATIVES AND COMPOSITION FOR PREVENTING OR TREATING BLOOD LIPID LEVEL-RELATED DISEASES COMPRISING SAME}
본 발명은 페놀릭산의 유도체를 포함하는 혈중 지질 농도 관련 질환의 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
관상동맥성 심혈관 질환은 현재 모든 사망원인의 30% 이상을 차지하고 있으며 미국, 유럽 등 선진국에서는 심각한 문제가 되고 있다. 한편 개발도상국에서도 식생활의 서구화, 운동부족 등의 영향을 받아 심장병이 증가하고 있는 추세에 있다. 혈중 콜레스테롤의 양이 높을 경우 혈관벽에 지방과 더불어 대식세포(macrophage), 포말세포(foam cell) 등이 생성 침착되고 플라크(plaque)를 형성하여 혈액순환을 저해하는 동맥경화증세가 오기 쉬운 것으로 알려져 있다(Ross, R.,Nature, 362, 801-809(1993)).
혈중 콜레스테롤의 양을 줄이는 방법으로는 콜레스테롤의 흡수를 억제하는 방법이 있다. 아실 코에이: 콜레스테롤-O-아실트랜스퍼레이즈(acyl CoA: cholesterol-O-acyltransferase, ACAT)는 인체조직 속에서 콜레스테롤을 콜레스테롤 에스테르로 전환시켜주는 효소이다. 실험적이나 임상학적인 동맥경화 현상에서 대식세포(macrophage)나 평활근(smooth muscle) 세포 유래 포말세포들의 형성은 아주 중요한 인자이다. 포말세포들은 ACAT 작용에 의해 형성되고 혈액 속의 LDL에 의해 운반되는 콜레스테롤 에스테르를 많이 함유하고 있다. 동맥 혈관 벽에 있는 포말세포들은 ACAT 활성의 증가와 더불어 발견되는 경우가 많기 때문에, ACAT 저해제는 동맥경화 예방제가 될 가능성이 높다. 또한 간 속의 ACAT 활성을 저해 할 경우 혈액속에 유통되는 LDL-콜레스테롤 수준을 낮출 수 있을 것이다(Witiak, D. T. and D. R. Feller(eds),Anti lipidemic Drugs: Medicinal, Chemical, and Biochemical Aspects, Elsevier, pp159-195(1991)).
혈중 콜레스테롤의 양을 줄이는 다른 방법으로는 지단백질간에 콜레스테롤 전이를 매개하는 콜레스테롤 에스테르 전달 단백질(cholesterol ester transfer protein, CETP)의 작용을 억제하거나 간에서 콜레스테롤 생합성에 관련하는 효소인 3-히드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A(HMG-CoA) 환원효소의 작용을 억제하는 방법있다. HMG-CoA 환원효소는 스테롤이나 이소프레노이드계 화합물의 생합성 경로의 중간 단계인 메발론산(mevalonic acid) 합성을 매개하는 효소로, 이 효소의 활성을 감소시킬 경우 콜레스테롤의 생합성 속도를 늦추어 고콜레스테롤혈증(hypercholesterolemia)의 치료에 효과적으로 이용될 수 있다(William, W. P.,Cardiovascular Pharmacology, Kanu Chatterjee(ed), Wolfe Pullishing, 8.6-8.7 (1994)). 현재 사용되고 있는 HMG-CoA 환원효소 활성 저해제는 페니실리움 속 또는 아스퍼질러스 속에서 유래된 것으로 미국 메르크사가 개발한 로바스타틴(lovastatin)과 심바스타틴(simvastatin) 및 일본 산쿄사가 개발한 프라바스타틴(pravastatin) 등이 있다. 그러나 스타틴(statin)류가 중추신경계에 부작용을 주고(Saheki, A.T. et al.,Pharm. Res.,11, 304-311 (1994)), 로바스타틴과 심바스타틴은 간의 LDL 수용체의 활성을 증가시킴으로써 혈중 LDL 콜레스테롤을 낮추지만 여러 효소의 양 증가, 크레아틴 키나제(creatine kinase)의 증가, 횡문근변성(rhabdomyolysis) 등의 부작용이 있는 것으로 보고되고 있다(Farmer, J.A. et al.,Baillers-clin. Endocrinol. Metab.,9, 825-847 (1995)).
한편, 간은 지방 성분이 포함된 음식 또는 알콜의 과다 섭취, 및 B형 또는 C형 간염 바이러스의 감염에 의해 그 기능이 저하되고, 이 상태가 방치될 경우 간염, 간경변증, 간암 등으로 진행된다. 특히 음식을 통한 과다한 지방 섭취 또는 과도한 알콜 섭취는 간 조직에 지질이 쌓이는 지방간을 유발하며, 이때 혈청 속의 GOT(glutamate-oxaloacetate transaminase), GPT(glutamate-pyruvate transaminase), γGTP(γ-glutamyl transpeptidase) 등이 증가하게 된다(T.Banciu, et al.,Med. Interne.,20, 69-71(1982); 및 A. Par, et al.,Acta. Med. Acad. Sci. Hung.,33, 309-319(1976)).
하야시(Hayashi) 등은 녹차 추출액이 쥐 혈청 GOT 및 GPT의 증가를 예방함으로써 쥐 간 기능을 개선한다고 보고하고 있다(M. Hayashi, et al.,Nippon Yakuri gaku Zasshi,100, 391-399(1992)).
본 발명자들은 이미 바이오플라보노이드인 헤스페리딘, 헤스페레틴, 나린진 및 나린제닌 및 이들이 풍부하게 함유된 감귤류 과피 추출물이 혈중 콜레스테롤을 현저하게 감소시키고 ACAT 활성을 저해하며, 동맥 내피 표면에 거대세포-지질 복합체가 형성되거나 침착되는 것을 강력히 억제하며 간 질환에 대해 치료 및 예방 효과가 있다는 사실을 발견하여 특허출원한 바 있다(WO98/16220, WO98/16221, 한국 특허출원 제 98-10888호, 한국 특허출원 제 98-10889호).
본 발명자들은 바이오플라보노이드 생합성 과정에서 전구 물질로 사용되고 바이오플라보노이드 골격의 하나를 구성하는 페놀릭산의 유도체(W. Heller and G. Forkman, Biosynthesis of flavonoids, In the Flavonoids-Advanced in Research.(ed) J. B. Harborne, Chapman & Hall Co., London, 1993. pp 500-535)에 대하여도 이러한 활성을 조사한 결과, 혈중 콜레스테롤 및 중성 지질 농도를 크게 낮추며 동맥 내피에 대식세포-지질층이 침착되는 것을 강력히 억제하고, 간 세포의 손상 및 지방간화를 강력히 억제하는 것을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 혈중 지질 농도 저하 효능이 탁월한 페놀릭산의 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 페놀릭산 유도체의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 페놀릭산의 유도체를 포함하는, 혈중 지질 농도 관련 질환의 예방 및 치료제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 페놀릭산의 유도체를 포함하는 콜레스테롤 대사 관련 효소 억제용 조성물을 제공하는 것이다.
도 1a, 1b 및 1c는 각각 대조군, 로바스타틴 투여군 및 BN30028 투여군 토끼의 동맥 내피 사진이고,
도 2a, 2b 및 2c는 각각 대조군, 로바스타틴 투여군 및 BN30028 투여군 토끼의 간 해부 사진이다.
상기 목적에 따라, 본 발명에서는 하기 화학식 1의 페놀릭산 유도체를 제공한다:
화학식 1
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5는 각각 독립적으로 수소, 히드록시 또는 C1-C6알콕시이고;
R6은 수소 또는 아세틸이고;
R7은 COOR9또는 CH2OR9이고;
R8은 수소, 벤질, 히드록시벤질, 이미다졸메틸, 인돌메틸, 직쇄 또는 측쇄 C1-C6알킬, 또는 히드록시, 티올(SH), 티오메틸(SCH3), NHR9, CNHNH2, CONH2또는 COOR9로 치환된 C1-C6알킬이고;
R9는 수소, 메틸, 에틸 또는 벤질이다.
상기 화학식 1의 화합물들 중 바람직한 것들은 R1, R2, R3, R4, R5가 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 메톡시 또는 에톡시이고; R6가 수소 또는 아세틸이고; R7이 COOH이고; R8이 수소, 벤질, 히드록시벤질, 이미다졸메틸, 인돌메틸, 직쇄 또는 측쇄의 C1-C6알킬, 또는 히드록시, 티오메틸(SCH3), NH2, CNHNH2, CONH2또는 COOH가 치환된 C1-C6알킬인 화합물들이다.
더욱 바람직한 화학식 1의 화합물들은 2-[3-(4-히드록시페닐)프로피온일아미노]-3-인돌일 프로피온산 메틸 에스테르; 2-[3-(3,4-디히드록시페닐)아크릴오일아미노]-3-인돌일 프로피온산 에틸 에스테르; 2-[3-(3,4-디히드록시페닐)프로피온일아미노]-3-인돌일 프로피온산 에틸 에스테르; 2-[3-(3,4-디히드록시페닐)아크릴오일아미노]-3-페닐 프로피온산 메틸 에스테르; 2-[3-(3,4-디히드록시페닐)프로피온일아미노]-3-페닐 프로피온산 메틸 에스테르; 2-[3-(4-히드록시페닐)아크릴오일아미노]-3-페닐 프로피온산 메틸 에스테르; 2-[3-(4-히드록시페닐)프로피온일아미노]-3-페닐 프로피온산 메틸 에스테르; 4-카바모일-2-[3-(3,4-디히드록시페닐)프로피온일아미노] 부티르산 에틸 에스테르; 4-카바모일-2-[3-(3,4-디히드록시페닐)프로피온일아미노] 부티르산; 2-[3-(3,4-디히드록시페닐)프로피온일아미노] 펜탄디온산 디에틸 에스테르; 2-[3-(3,4-디히드록시페닐)프로피온일아미노] 펜탄디오산; 2-[3-(3,4-디히드록시페닐)프로피온일아미노]-4-메틸설파닐 부티르산; 2-[3-(3,4-디히드록시페닐)프로피온일아미노] 프로피온산; 2-[3-(3,4-디히드록시페닐)프로피온일아미노] 아세트산; 2-[3-(3,4-디히드록시페닐)프로피온일아미노]-3-메틸 부티르산; 2-[3-(3,4-디히드록시페닐)프로피온일아미노]-3-피롤일 프로피온산; 2-[3-(3,4-디히드록시페닐)프로피온일아미노]-3-(4-히드록시페닐) 프로피온산; 2-[3-(3,4-디히드록시페닐)프로피온일아미노]-3-히드록시 프로피온산; 6-아미노-2-[3-(3,4-디히드록시페닐)프로피온일아미노] 헥산온산; 2-[3-(3,4-디히드록시페닐)프로피온일아미노] 석신산; 2-[3-(3,4-디히드록시페닐)프로피온일아미노]-3-히드록시 부티르산; 2-[3-(3,4-디히드록시페닐)프로피온일아미노]-3-메틸 펜탄온산; 2-[3-(4-히드록시페닐)프로피온일아미노]펜탄디오산 디에틸 에스테르; 2-[3-(4-히드록시페닐)프로피온일아미노]-4-메틸설판일 부티르산 메틸 에스테르; 2-[3-(4-히드록시페닐)프로피온일아미노]아세트산 에틸 에스테르; 2-[3-(4-히드록시페닐)프로피온일아미노]-3-메틸 부티르산 메틸 에스테르; 2-[3-(4-히드록시페닐)프로피온일아미노]-3-페닐 프로피온산; 2-[3-(4-히드록시페닐)프로피온일아미노]-3-메틸 부티르산들이다.
화학식 1의 화합물들은 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.
즉, 수소, 히드록시 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 페닐 프로피온산 또는 치환된 신남산과, 아미노산 에스테르 또는 아미노알콜을 1-히드록시벤조트리아졸, 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 또는 N-히드록시석신이미드 등과 같은 첨가제(additive)와 함께 유기용매에 용해시키고, 0 내지 25 ℃에서 3차 아민염기를 가한 후 1분 내지 30분 동안 교반시킨다. 여기에 축합제로 카보디이미드류를 가하고 상온에서 10시간 내지 하루 동안 교반시킨다.
상기에서 치환된 페닐 프로피온산으로는 3,4-디히드록시페닐 프로피온산, 3-(4-히드록시페닐)프로피온산 등을 사용할 수 있고, 치환된 신남산으로는 4-히드록시신남산, 4-히드록시히드로신남산, 2-히드록시신남산, 2-히드록시히드로신남산, 3-히드록시신남산, 3-히드록시히드로신남산, 3,4-디히드록시신남산, 3,4-디히드록시히드로신남산, 4-히드록시-3-메톡시신남산, 4-히드록시-3-메톡시히드로신남산, 3-히드록시-4-메톡시신남산 또는 3-히드록시-4-메톡시히드로신남산 등을 사용할 수 있다. 첨가제로는 1-히드록시벤조트리아졸, 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 또는 N-히드록시석신이미드 등을 사용할 수 있고, 유기용매로는 디메틸포름아미드(DMF),디메틸설폭시드(DMSO), 테트라하이드로푸란(THF) 또는 이들의 혼합물을 예로 들 수 있다. 또한 3차 아민염기로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 또는 4-디메틸아미노피리딘 등을 사용할 수 있고, 축합제로는 1,3-디시클로헥실카보디이미드, 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드 염산염 또는 1-시클로헥실-3-(2-몰포린오에틸)카보디이미드 메토-4-톨루엔설포네이트 등과 같은 카보디이미드류를 사용할 수 있다. 아미노산 에스테르는 알라닌, 아르지닌, 아스파라진, 아스파르트산, 시스테인, 시스틴, 글루탐산, 히스티딘, 이소루신, 루신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판 또는 발린의 메틸, 에틸 또는 벤질 에스테르 등을 사용할 수 있다. 아미노알콜은 아미노산 에스테르 화합물을 에틸에테르 또는 테트라히드로푸란(THF)에 녹이고 리튬알루미늄히드리드를 가하여 에스테르기를 알콜기로 환원시킨 다음, 상온에서 1 내지 12 시간, 바람직하게는 5 내지 6시간 동안 교반하여 알킬화반응시킨 후 제조할 수 있다.
상기에서 얻어진 반응액을 물로 희석하고 에틸아세테이트(EtOAc)로 추출한다. 이어서 염수(鹽水)로 세척한 후 건조, 여과 및 농축하여 에스테르 형의 생성물을 얻을 수 있다. 본 발명의 화합물들은 실리카 겔 크로마토그래피 또는 C-18 HPLC 등의 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다.
또한 상기 화학식 1에서 R7이 COOH인 카르복실산형의 유도체는 상기 방법에 의해 제조된 에스테르형 화합물을 염기 조건하에 가수분해시켜서 제조할 수 있다. 이때 염기로는 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등을 사용할 수 있고,물과 반응용매로 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 메틸알콜, 에틸알콜 등의 혼합비가 1:1 내지 1:10의 비율로 사용하거나 물을 단독으로 사용할 수 있고 반응온도는 상온 내지 용매의 비등점까지의 범위이다. 2 내지 24시간 동안 반응시킨 후, 반응물을 염산수용액으로 중화시킨 다음, EtOAc로 추출하고 건조, 여과 및 농축하여 카르복실산 형의 유도체를 얻는다.
R7이 CH2OR9인 화학식 1의 에스테르 화합물을 환원제로 환원하여 R7을 CH2OH인 알콜기로 환원시킨 후, 이를 알킬화 반응시켜서 R7이 CH2OR9인 상기 화학식 1의 화합물를 제조할 수 있다.
본 발명의 페놀릭산 유도체는 탁월한 혈중 콜레스테롤 및 중성지방 농도 저하 효과를 나타내므로, 혈중 지질 관련 질환의 예방 및 치료에 유용하다. 본원에서 혈중 지질 관련 질환이란, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 동맥경화, 지방간 등 고농도의 혈중 지질이 한 원인이 되는 질병들을 말한다. 또한, 본 발명의 화합물들은 지질 대사와 관련된 ACAT 등의 효소에 대해 우수한 저해효과를 나타내고, 간 기능 보호효과를 나타내며, 또한 마우스를 사용한 시험에서 독성 또는 유사분열원성(mitogenicity)을 거의 나타내지 않는다.
따라서, 본 발명에서는 활성성분으로서 화학식 1의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는, 혈중 지질 농도 저하용, 콜레스테롤 대사 관련 효소 억제용, 혈중 지질 농도 관련 질환의 예방 및 치료용, 또는 간기능 보호용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물을 이용하여 통상적인 방법에 따라 약학 제형을 제조할 수 있다. 제형은 정제, 알약, 분말, 새세이, 엘릭서, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸, 연질 및 경질 젤라틴 캅셀, 멸균 주사용액, 멸균 포장 분말 등의 형태일 수 있다.
적당한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 알긴산염, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제형은 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 포유 동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 공지된 방법을 사용하여 제형화할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구, 경피, 피하, 정맥내 또는 근육내를 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있다. 사람의 경우 화학식 1의 화합물의 통상적인 1일 투여량은 0.01 내지 100mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 50㎎/㎏ 체중, 가장 바람직하게는 1 내지 10㎎/㎏ 체중의 범위일 수 있고, 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다.
그러나, 활성 성분의 실제 투여량은 치료할 질환, 선택된 투여 경로, 환자의 연령, 성별 및 체중, 및 환자의 증상의 중증도 등의 여러 관련 인자에 비추어 결정되어야 하는 것으로 이해되어야 하며, 따라서, 상기 투여량은 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다.
화학식 1의 화합물은 또한 혈중 지질 농도 저하, 콜레스테롤 대사 관련 효소 억제, 혈중 지질 농도 관련 질환의 예방 및 치료 또는 간 기능 보호를 목적으로 식품 또는 음료에 첨가제 또는 식품 보조제로서 혼입될 수 있다. 상기 식품 또는 음료로는, 육류; 야채 쥬스(예를 들어, 당근 쥬스 및 토마토 쥬스) 및 과일 쥬스(예를 들어, 오렌지 쥬스, 포도 쥬스, 파인애플 쥬스, 사과 쥬스 및 바나나 쥬스); 초콜렛; 스넥류; 과자류; 피자; 빵, 케익, 크래커, 쿠키, 비스킷, 누들 등과 같이 곡물 분말로 만들어진 식품류; 껌류; 우유, 치즈, 요구르트 및 아이스크림과 같은 유제품; 스프; 육즙; 페이스트, 케찹 및 쏘스; 차; 알콜성 음료류; 탄산 음료류; 비타민 복합체; 및 다양한 건강 식품류 등이 있다. 이 경우, 식품 또는 음료 중 화학식 1의 화합물의 함량은 0.01 내지 20 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 10 중량%의 범위일 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 하는 것이며 본 발명의 범위가 이에 한정되지는 않는다.
또한, 고체 중 고체, 액체 중 액체, 및 액체 중 고체에 대한 하기 백분율은 각각 중량/중량, 부피/부피 및 중량/부피에 기초한 것이며, 모든 반응은 별도의 특별한 표시가 없는 한 실온에서 수행되었다.
실시예 1: 2-[3-(3,4-디히드록시페닐)프로피온일아미노]-3-인돌일 프로피온산 에틸 에스테르의 제조
3,4-디히드록시페닐 프로피온산 5.8g(31.8mmol), 트립토판 에틸 에스테르 8.1g(34.9mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 5.2g(38.5mmol)을 디메틸포름아미드 60ml에 녹인 후 0℃ 수욕에 장치한 다음 트리에틸아민 14ml을 넣고 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드 염산염 7.3g(38.5mmol)을 가하고 수욕을 제거한 다음 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액에 물 200ml을 넣고 에틸아세테이트(EtOAc) 500ml로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 농축한 후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(컬럼 사이즈: 45mm x 150mm, 실리카 겔 70-230 메쉬, 용출액: 헥산/EtOAc(1/2))하여 표제 화합물 11.6g을 얻었다. 수율은 92% 이었다. 이 물질의 분석 결과는 다음과 같다.
1H NMR (DMSO-d6) δ10.83 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.60 (m, 2H), 6.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.01 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.13 (dd, J = 14.4, 6.4 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 14.4, 8.0 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 8.8, 6.0 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 1.07 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ppm.
13C NMR (DMSO-d6) δ172.7, 172.3, 145.6, 143.9, 136.7, 132.7, 127.8, 124.3, 121.6, 119.3, 119.0, 118.7, 116.3, 116.1, 112.0, 110.2, 61.0, 53.8, 37.8, 31.1, 27.8, 14.5 ppm.
실시예 2: 2-[3-(3,4-디히드록시페닐)프로피온일아미노]-3-페닐 프로피온산 메틸 에스테르(BN30028)의 제조
3,4-디히드록시페닐 프로피온산 1.0g(5.5mmol)과 페닐알라닌 메틸 에스테르 1.1g(6.1mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에서와 동일한 방법으로 실시하여 1.7g의 표제 화합물을 얻었다. 이 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(컬럼 사이즈: 25mm x 150mm, 실리카 겔 70-230 메쉬, 용출액: 헥산/EtOAc(1/2))하여 최종 정제하였다. 이 물질의 분석 결과는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3) δ7.31 (m, 3H), 6.92 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.83 (dd, J = 13.6, 6.0 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.01 (dd, J = 6.0, 2.4 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.41 (m, 2H) ppm.
13C NMR (CDCl3) δ172.9, 171.9, 144.1, 142.8, 135.4, 132.4, 129.2, 129.1, 128.6, 128.5, 127.1, 120.1, 115.3, 115.2, 53.2, 52.3, 38.2, 37.7, 30.7 ppm.
실시예 3: 2-[3-(4-히드록시페닐)아크릴오일아미노]-3-페닐 프로피온산 메틸 에스테르의 제조
4-히드록시 신남산 1.0g(6.1mmol), 페닐알라닌 메틸 에스테르1.2g(6.7mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 1.0g(7.4mmol)을 디메틸포름아미드 25ml에 녹인 후 0℃ 수욕에 장치한 다음, 트리에틸아민 3.5ml을 넣고 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드 염산염 1.4g(7.4mmol)을 가하고 수욕을 제거한 다음 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액에 물 60ml을 넣고 에틸아세테이트(EtOAc) 200ml로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 농축한 후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(컬럼 사이즈: 25mm x 150mm, 실리카 겔 70-230 메쉬, 용출액: 헥산/EtOAc(1/1))하여 표제 화합물1.8g을 얻었다. 수율은 91% 이었다. 이 물질의 분석 결과는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3) δ7.53 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.27 (m, 3H), 7.11 (m, 2H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.20 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.02 (dd, J = 13.6, 6.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.22 (dd, J = 14.0, 6.0 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 14.0, 6.0 Hz, 1H) ppm.
13C NMR (CDCl3) δ172.3, 166.2, 158.1, 142.1, 135.7, 129.7, 129.2, 128.6, 127.2, 126.7, 116.7, 115.9, 53.4, 52.4, 37.8 ppm.
실시예 4: 2-[3-(4-히드록시페닐)프로피온일아미노]-3-페닐 프로피온산 메틸 에스테르의 제조
3-(4-히드록시페닐)프로피온산 1.0g(6.0mmol), 페닐알라닌 메틸 에스테르1.2g(6.7mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 1.0g(7.4mmol)을 디메틸포름아미드 25ml에 녹인 후 0℃ 수욕에 장치한 다음 트리에틸아민 3.5ml을 넣고 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드 염산염 1.4g(7.4mmol)을 가하고 수욕을 제거한 다음 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액에 물 60ml을 넣고 에틸아세테이트(EtOAc) 200ml로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 농축한 후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(컬럼 사이즈: 25mm x 150mm, 실리카 겔 70-230 메쉬, 용출액: 헥산/EtOAc(1/1))하여 표제 화합물 1.8g을 얻었다. 수율은 91% 이었다. 이 물질의 분석 결과는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3) δ7.21 (m, 3H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 (m, 2H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.87 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.04 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.43 (m, 2H) ppm.
13C NMR (CDCl3) δ172.2, 171.9, 154.6, 135.5, 131.8, 129.3, 129.1, 128.5, 127.1, 115.4, 53.0, 52.3, 38.3, 37.7, 30.5 ppm.
실시예 5: 2-[3-(4-히드록시페닐)프로피온일아미노]-3-인돌일 프로피온산 메틸 에스테르의 제조
3-(4-히드록시페닐)프로피온산 1.0g(6.0mmol)과 트립토판 메틸 에스테르 1.44g(6.6mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 4에서와 동일한 방법으로 실시하여 2.0g의 표제 화합물을 얻었다. 이 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(컬럼 사이즈: 25mm x 150mm, 실리카 겔 70-230 메쉬, 용출액: 헥산/EtOAc(1/1))하여 최종 정제하였다. 이 물질의 분석 결과는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3) δ8.48 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.56 (m, 1H), 6.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.85 (dd, J = 13.2, 5.6 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.32 (m, 2H) ppm.
13C NMR (CDCl3) δ172.8, 172.4, 154.6, 136.0, 131.7, 129.3, 127.3, 123.0, 122.0, 119.5, 118.2, 115.4, 111.3, 109.2, 52.9, 52.4, 38.2, 30.4, 27.3 ppm.
실시예 6: 2-[3-(4-히드록시페닐)프로피온일아미노]펜탄디오산 디에틸 에스테르의 제조
3-(4-히드록시페닐)프로피온산 1.0g(6.0mmol)과 글루탐산 디에틸 에스테르 1.34g(6.6mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 4에서와 동일한 방법으로 실시하여 1.9g의 표제 화합물을 얻었다. 이 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(컬럼 사이즈: 25mm x 150mm, 실리카 겔 70-230 메쉬, 용출액: 헥산/EtOAc(1/1))하여 최종 정제하였다. 이 물질의 분석 결과는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3) δ7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.58 (td, J = 7.6, 5.2 Hz, 1H), 4.22-4.09 (m, 4H), 2.87 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.25 (m, 6H) ppm.
13C NMR (CDCl3) δ173.0, 172.4, 171.9, 154.5, 132.0, 129.3, 115.4, 61.7, 60.8, 51.6, 38.4, 30.6, 30.1, 27.2, 14.1, 14.0 ppm.
실시예 7: 2-[3-(4-히드록시페닐)프로피온일아미노]-4-메틸설판일 부티르산 메틸 에스테르의 제조
3-(4-히드록시페닐)프로피온산 1.0g(6.0mmol)과 메티오닌 메틸 에스테르 1.08g(6.6mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 4에서와 동일한 방법으로 실시하여 1.7g의 표제 화합물을 얻었다. 이 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(컬럼 사이즈: 25mm x 150mm, 실리카 겔 70-230 메쉬, 용출액: 헥산/EtOAc(1/1))하여 최종 정제하였다. 이 물질의 분석 결과는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3) δ7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 12.4, 7.2 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.88 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 2.04 (s,3H), 1.90 (m, 1H) ppm.
13C NMR (CDCl3) δ172.5, 172.4, 154.6, 131.8, 129.3, 115.4, 52.5, 51.4, 38.4, 31.4, 30.6, 29.7, 15.3 ppm.
실시예 8: 2-[3-(4-히드록시페닐)프로피온일아미노]아세트산 에틸 에스테르의 제조
3-(4-히드록시페닐)프로피온산 1.0g(6.0mmol)과 글리신 에틸 에스테르 염산염 0.94g(6.7mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 4에서와 동일한 방법으로 실시하여 1.4g의 표제 화합물을 얻었다. 이 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(컬럼 사이즈: 25mm x 150mm, 실리카 겔 70-230 메쉬, 용출액: 헥산/EtOAc(1/1))하여 최종 정제하였다. 이 물질의 분석 결과는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3) δ6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.14 (br s, 1H), 4.19 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ppm.
13C NMR (CDCl3) δ172.9, 170.0, 154.6, 131.9, 129.2, 115.4, 61.6, 41.4, 38.2, 30.5, 14.0 ppm.
실시예 9: 2-[3-(4-히드록시페닐)프로피온일아미노]-3-메틸 부티르산 메틸 에스테르의 제조
3-(4-히드록시페닐)프로피온산 1.0g(6.0mmol)과 발린 메틸 에스테르 염산염 1.1g(6.6mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 4에서와 동일한 방법으로 실시하여 1.5g의 표제 화합물을 얻었다. 이 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(컬럼 사이즈: 25mm x 150mm, 실리카 겔 70-230 메쉬, 용출액: 헥산/EtOAc(1/1))하여 최종 정제하였다. 이 물질의 분석 결과는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3) δ7.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.61 (br s, 1H), 6.01 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.88 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.52 (td, J = 7.6, 3.6 Hz, 2H), 2.07 (m, 1H), 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm.
13C NMR (CDCl3) δ172.6, 154.6, 131.8, 129.3, 115.4, 57.0, 52.1, 38.4, 31.1, 30.7, 18.7, 17.7 ppm.
실시예 10: 2-[3-(4-히드록시페닐)프로피온일아미노]-3-페닐 프로피온산의 제조
실시예 4에서 제조된 2-[3-(4-히드록시페닐)프로피온일아미노]-3-페닐 프로피온산 메틸 에스테르 200mg을 테트라히드로퓨란 10ml에 녹인 후 2M 수산화리튬 수용액 1ml을 넣고 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액에 염산수용액을 넣어중화시키고 에틸아세테이트(EtOAc) 100ml로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 농축한 후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(컬럼 사이즈: 25mm x 150mm, 실리카 겔 70-230 메쉬, 용출액: EtOAc)하여 표제 화합물 150mg을 얻었다. 수율은 78% 이었다. 이 물질의 분석 결과는 다음과 같다.
1H NMR (DMSO-d6) δ12.63 (br s, 1H), 9.12 (br s, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.20 (m, 3H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.43 (m, 1H), 3.04 (dd, J = 13.6, 4.4 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 13.6, 9.2 Hz, 1H), 2.61 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.30 (t, J = 8.0 Hz, 2H) ppm.
13C NMR (DMSO-d6) δ173.6, 172.1, 155.9, 138.2, 131.8, 129.6, 129.5, 128.6, 126.8, 115.5, 53.8, 37.6, 37.3, 30.6 ppm.
실시예 11: 2-[3-(4-히드록시페닐)프로피온일아미노]-3-메틸 부티르산의 제조
실시예 9에서 제조된 2-[3-(4-히드록시페닐)프로피온일아미노]-3-메틸 부티르산 메틸 에스테르 200mg을 테트라히드로퓨란 10ml에 녹인 후 2몰 수산화리튬 수용액 1ml을 넣고 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액에 염산수용액을 넣어 중화시키고 에틸아세테이트(EtOAc) 100ml로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 농축한 후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(컬럼 사이즈: 25mm x 150mm, 실리카 겔 70-230 메쉬, 용출액: EtOAc)하여 표제 화합물 160mg을 얻었다. 수율은 84% 이었다. 이 물질의 분석 결과는 다음과 같다.
1H NMR (DMSO-d6) δ12.49 (br s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 8.0, 6.0 Hz, 1H), 2.69 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.39 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 0.84 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 4.0 Hz, 3H) ppm.
13C NMR (DMSO-d6) δ173.6, 172.3, 155.8, 131.8, 129.5, 115.4, 57.5, 37.4, 30.8, 30.3, 19.5, 18.5 ppm.
시험예 1: 페놀릭산의 유도체의 혈중 지질 농도 저하 효과
본 발명의 페놀릭산 유도체의 혈중 지질 농도 저하 효과를 확인하기 위해, 실시예 2에서 제조된 화합물(BN30028)을 이용하여 다음과 같이 실험하였다.
(1) 랫트에 대한 로바스타틴 및 BN30028의 투여
체중 90 내지 110g인 4주령의 수컷 스프라그 다우리(Sprague-Dawley) 랫트 30 마리((주)바이오제노믹스)를 난괴법(randomized block design)에 의해 3개의 그룹으로 나누었다. 세 그룹의 랫트들에게 각각 세 가지의 서로 다른 고콜레스테롤 식이, 즉, 표 1과 같이 1% 콜레스테롤을 함유한 AIN-76 실험동물 식이(Teklad, Madison, 미국)(대조군); 0.02% 로바스타틴(중외제약)과 1% 콜레스테롤을 함유한 AIN-76 실험동물 식이; 및 0.046% BN30028과 1% 콜레스테롤을 함유한 AIN-76 실험동물 식이를 각각 섭취시켰다.
식이군성분 대조군 로바스타틴투여군 BN30028투여군
카제인 20 20 20
D,L-메티오닌 0.3 0.3 0.3
옥수수 전분 15 15 15
콜레스테롤 1 1 1
셀룰로즈 분말 5 5 5
미네랄 혼합물*1 3.5 3.5 3.5
비타민 혼합물*2 1 1 1
바이타트르산 콜린 0.2 0.2 0.2
옥수수유 5 5 5
슈크로즈 49 48.98 48.954
로바스타틴 - 0.02 -
BN30028 - - 0.046
총 100 100 100
*1AIN-76 미네랄 혼합물(TEKLAD premier Co., Madison, WI, U.S.A.)*2AIN-76 비타민 혼합물(TEKLAD premier Co., Madison, WI, U.S.A.)
랫트들에게 5주 동안 해당 식이를 물과 함께 자유로이 섭취하도록 하였으며, 식이 섭취량을 매일 기록하고 5일마다 체중을 측정한 후, 사육일지의 자료를 분석하였다. 모든 랫트는 정상 성장 속도를 보였으며, 식이 섭취량과 체중증가에 있어서 2개 군간 유의적인 차이가 없었다.
(2) 혈중 총콜레스테롤, HDL-콜레스테롤 및 중성 지질 함량의 측정
로바스타틴 또는 BN30028을 투여했을 때, 랫트의 혈장 콜레스테롤 및 중성지질 함량에 미치는 영향을 다음과 같이 조사하였다.
(1)과 같이 사육한 세 식이군의 랫트의 복부하대정맥으로부터 혈액 시료를 채취한 후 원심분리하여 혈장을 분리하였다. 총 콜레스테롤 농도는 알라인 등의 방법(Allain et al.,Clin. Chem.,20, 470-475(1974))에 기초를 둔 시그마 진단 키트(Cat. No.: C0534, Sigma Chemical Co., 미국)를 사용하여 측정하였다. HDL 분획은 헤파린-망간 침전법(Waenic, R. G. and Albers, J. J.,J. Lipid Res.,19, 65-76(1978))을 응용한 시그마사의 키트(Cat. No.: 352-1)를 이용하여 분리하고, HDL-콜레스테롤의 농도는 시그마사의 키트(Cat. No.: C9908)로 측정하였다. 트리글리세리드의 농도는 리파아제-글리세롤 포스페이트 옥시데이즈 방법(McGowan, M.W. et al.,Clin. Chem., 29, 538-542(1983))에 기초를 둔 시그마사의 분석 키트(Cat. No.: 336-10)를 사용하여 측정하였다.
세 식이군에서 혈장 총콜레스테롤, HDL-콜레스테롤 및 트리글리세리드의 농도는 표 2에 나타낸 바와 같다. 모든 데이타는 평균 ±표준편차로 나타내었다.
식이군 대조군 로바스타틴 투여군 BN30028투여군
총 콜레스테롤 (mg/dL) 82.1 ±1.8 77.4 ±1.8 72.8 ±3.7
HDL-콜레스테롤 (mg/dL) 22.44 ±0.7 23.4 ±0.4 25.6 ±0.6
HDL-콜레스테롤/총 콜레스테롤(%) 27.33 ±0.8 30.2 ±0.5 35.1 ±0.6
트리글리세리드 (mg/dL) 55.5 ±2.1 69.0 ±4.7 47.6 ±1.6
동맥경화 지수*(AI) 2.65 ±0.2 2.3 ±0.2 1.84 ±0.2
*동맥경화 지수 (AI)=(총 콜레스테롤 - HDL 콜레스테롤)/HDL 콜레스테롤
표 2에서 볼 수 있는 바와 같이, BN30028의 투여로 인해 대조군에 비해 혈중 총 콜레스테롤이 12%, 트리글리세리드가 15% 감소한 반면, 로바스타틴 투여는 총 콜레스테롤은 6%, 트리글리세리드는 오히려 25% 증가시켰으므로, 본 발명의 화합물 BN30028은 현재 고지혈증의 치료에 이용되고 있는 로바스타틴에 비해 혈중 중성지방 농도를 감소시키는 효과가 훨씬 우수함을 알 수 있다. 따라서, BN30028 화합물은 중성지방에 의한 고지혈증의 예방 및 치료에 매우 유용할 것으로 예상된다.
시험예 2: BN30028의 토끼 동맥경화 억제 효과
(1) 토끼에 대한 BN30028의 투여
체중 2.0∼2.3kg의 건강한 수컷 뉴질랜드 백색종(New Zealand White) 토끼를 연암 원예축산대학으로부터 분양을 받아 온도 20 ±2℃, 습도 55 ±10% 및 12시간 명/암 주기로 조절되는 사육환경 하에서 실험에 사용하였다. 실험군은 수분(7.6%), 조단백질(22.8%), 조지방(2.8%), 조회분(8.8%), 조섬유(14.4%) 및 가용성 무질소물(43.7%) 등으로 구성된 토끼용 고형사료(RC4 diet, Oriental Yeast Co., 일본)에 1% 콜레스테롤이 첨가된 사료만을 섭취시키는 대조군과 로바스타틴(lovastatin) 또는 BN30028을 일정비율로 혼합하여 투여하는 두 개의 실험군을 포함하여 총 3개 군으로 나누었으며, 8주 동안 사료와 물은 충분히 자유롭게 섭취할 수 있도록 하였다. 각 실험군의 사료조성과 실험내용은 표 3에 나타낸 것과 같다.
토끼 실험군
실험군 토끼수 투여기간 투여식이
대조군 6마리 8주 1% 콜레스테롤 식이
로바스타틴 투여군 6마리 8주 1% 콜레스테롤+로바스타틴 (1mg/kg) 식이
BN30028 투여군 10마리 8주 1% 콜레스테롤+BN30028 (0.05 중량%) 식이
(2) 대동맥내 지방선 분석
(1)에서 사육된 토끼를 희생시키고 흉부를 절개하였다. 대동맥궁을 따라 하방으로 횡경막 부위까지 절취한 후, 대동맥 주변의 지방을 잘 제거하고 중앙부위를 종축 방향을 따라 절개한 다음, 두번째 늑간동맥 기시부에서 7번째 늑간동맥 기시부까지를 잘라내어 10% 중성 완충 포르말린에 24시간 고정하였다. 이어서 동맥내벽의 지방선(fatty streak) 염색을 위하여 절취한 대동맥을 디쉬 위에 핀으로 고정한 다음 에스퍼 등의 방법(Esper, E. et al.,J. Lab Clin Med,121: 103-110(1993))에 따라 프로필렌 글리콜로 각각 2분씩 3회 수세하고 프로필렌 글리콜에 녹인 오일 레드 오(ORO) 포화용액으로 옮겨 30분간 염색한 다음, 85% 프로필렌 글리콜로 각각 3분씩 2회 수세하여 여분의 염색액을 제거하였다. 이어서 생리식염수로 1회 세척하고 사진 촬영을 한 다음 사진을 얻어 염색된 부위를 투사(tracing)하고 화상분석기(LEICA, Q-600, 독일)로 단위 대동맥 면적에 대한 염색부위(지방선 부위)의 비율(%)을 계산하였으며, 컴퓨터 통계프로그램(Microsoft excel, version 7.0)을 이용하여 각 실험군간의 유의성 차이를 분석??검정 (studentt-test)하였다.
그 결과, 대조군과 비교하여 로바스타틴과 BN30028를 투여한 2개의 실험군에서 지방선 부위의 비율이 모두 유의성 있게 감소된 양상을 나타내었으며, BN30028를 투여한 군이 로바스타틴을 투여한 군보다 더욱 효과적으로 지방선을 억제하는 것으로 나타났다(표 4).
토끼 동맥내 지방선 분석 결과(%)
대조군 (n = 6) 로바스타틴 투여군(n = 6) BN30028 투여군 (n = 10)
50.0 ±12.4a 18.2 ±10.4b 16.1 ±9.6b
a: 측정값은 '평균±표준편차'로 나타내었음.b: 대조군에 비하여 통계학적으로 유의한 차이 (T-test,p< 0.01)를 보였음.
도1a, 1b 및 1c는 각각 대조군, 로바스타틴 투여군 및 BN30028 투여군 토끼의 동맥 내피 사진이다.도1a에서 보듯이, 대조군은 동맥내피 표면에 많은 대식세포-지질 복합체 형성에 의해 죽상경화반이 침착되어 있는데 반하여,도1b와 1c에서 보듯이, 로바스타틴 투여군과 BN30028 투여군은 동맥내피의 표면이 깨끗하며 여기에 대식세포-지질 복합체가 형성하지 못하였다. 따라서, 본 발명의 페놀릭산 유도체는 혈중 콜레스테롤이 매우 높은 조건하에서도 동맥경화 예방 효과가 강력하다는 것을 알 수 있다.
(3) 조직학적 관찰
토끼의 각 장기와 조직에 대한 영향을 조사하기 위하여, 동물 부검시 대동맥, 심장, 폐, 간, 신장 및 근육 등을 절취하여 특이소견의 유무를 육안으로 확인하였다. 그 후, 각 장기를 10% 중성 포르말린에 넣어 24시간 이상 고정시킨 후, 흐르는 물로 충분히 수세하고 70, 80, 90 및 100 % 에탄올을 이용하여 단계적으로 탈수시킨 다음, 파라핀 투과과정을 거쳐 포매기(SHANDON, Histocentre 2, 미국)로 포매하였다. 포매된 조직은 박절편기(LEICA, RM2045, 독일)로 약 4㎛의 두께로 조직절편을 제작하여 H & E(Hematoxylin & eosin) 염색을 하고 자일렌(xylene)으로 투명화 과정을 거쳐 퍼마운트(permount)로 봉입하여 광학현미경으로 관찰하였다.
시험예 3: BN30028의 간 보호 효과
고콜레스테롤 식이와 각 실험 물질들의 투여가 간조직에 미치는 영향을 정량적으로 알아보기 위하여 포그트 등의 방법(Fogt F. and Nanji A. A.,Toxicology and Applied Pharmacology,136, 87-93(1996))과 키간 등의 방법(Keegan A. et al.,Journal of Hepatology,23, 591-600(1995))을 참고하여, 시험예 3의 (3)에서와 같은 방법으로 제조한 각 실험군의 간조직 표본을 현미경으로 관찰한 후, 간 중심정맥을 기준으로 간소엽 내 비정상 지방 함유세포의 분포비율 정도에 따라 1+(0∼25%), 2+(26∼50%), 3+(51∼75%) 및 4+(75∼100%)로 분류하고 점수를 산정하였으며, 컴퓨터 통계프로그램(Microsoft excel, version 7.0)을 이용하여 각 실험군간의 유의성 차이를 분석??검정(studentt-test)하였다.
그 결과, 지방변성 세포의 분포비율은 BN30028을 투여한 실험군에서 유의미하게(p< 0.05) 감소하였다. 그 결과는 표 5에 나타낸 것과 같다.
토끼 간조직의 지방 변성도 분석 결과(평균±표준편차)
대조군(n = 6) 로바스타틴 투여군(n = 6) BN30028 투여군(n = 10)
3.78±0.13 3.97±0.15 3.57±0.35
도2a, 2b 및 2c는 각각 대조군, 로바스타틴 투여군 및 BN30028 투여군 토끼의 간 해부 사진이다.도2a 및 2b에서 보듯이, 대조군 토끼의 간에는 중심 정맥 주변부에 지방질이 과도하게 함유된 세포들이 존재하고, 로바스타틴 투여군 토끼의 간에도 중심 정맥 주변부와 주변의 모든 세포가 지방간 세포를 형성하고 있다. 이에 반하여,도2c에서 보듯이, BN30028 투여군 토끼의 간에는 거의 모든 간세포는 정상적이다. 따라서, 본 발명의 BN30028은 지방간 형성을 강력히 저해함을 알 수 있다.
시험예 4: 토끼에서 BN30028의 ACAT 활성 저해 효과
(1) 마이크로좀의 제조
토끼에서 BN30028의 ACAT 효소활성 저해효과를 확인하기 위해, 간조직으로부터 효소원으로서 마이크로좀을 분리하였다. 먼저, 시험예 2의 (1)에서와 같은 방법으로 사육한 토끼들을 참수하여 희생시킨 후, 간을 적출하였다. 1g의 간을 5ml의 균질화 용액(0.1M KH2PO4, pH 7.4, 0.1mM EDTA 및 10mM β-메르캅토에탄올)에 균질화하였다. 이 균질액을 4℃에서 3,000 x g로 10분 동안 원심분리하여 얻어진 상층액을 다시 4℃에서 15,000xg로 15분 동안 원심분리하여 상층액을 얻었다. 이 상층액을 초원심분리 튜브(Beckman)에 넣고, 4℃에서 100,000 x g로 1시간 동안 원심분리하여 마이크로좀 펠렛을 얻은 후, 이를 3ml의 균질화 용액에 현탁시키고 4℃에서 100,000 x g로 1시간 동안 원심분리하였다. 얻어진 펠렛을 1ml의 균질화 용액에 현탁시켰다. 얻어진 현탁액 중의 단백질 농도를 로우리(Lowry) 등의 방법으로 측정하고, 단백질 농도를 4 내지 8㎎/㎖로 조절하였다. 얻어진 현탁액을 딥 프리저(Biofreezer, Forma Scientific Inc.)에 보관하였다.
(2) ACAT 활성 측정
아세톤에 1㎎/㎖의 농도로 용해된 콜레스테롤 용액 6.67㎕를 아세톤중의 10% 트리톤 WR-1339(Sigma Co.) 6㎕와 혼합하고, 질소가스를 이용하여 아세톤을 증발시켜 제거하였다. 얻어진 혼합물에 증류수를 가하여 콜레스테롤의 농도가 30㎎/㎖가 되도록 조절하였다.
10㎕의 생성된 콜레스테롤 수용액에 10㎕의 1M KH2PO4(pH 7.4), 5㎕의 0.6mM 우 혈청 알부민(BSA), 10㎕의 (1)에서 얻은 마이크로좀 용액 및 55㎕의 증류수를 가하였다(총 90㎕). 혼합물을 37℃ 수욕에서 30분 동안 예비 반응시켰다.
10㎕의 (1-14C)올레일-CoA 용액(0.05 μCi, 최종 농도: 10μM)을 예비 반응시킨 혼합물에 가하고, 생성된 혼합물을 37℃ 수욕에서 30분 동안 반응시켰다. 혼합물에 500㎕의 이소프로판올:헵탄 혼합물(4:1(v/v)), 300㎕의 헵탄 및 200㎕의 0.1M KH2PO4(pH 7.4)를 가하고, 혼합물을 볼텍스(vortex)로 격렬하게 혼합한 후, 상온에서 2분 동안 방치하였다.
200㎕의 생성된 상층액을 신틸레이션 병에 넣고, 신틸레이션 액(Lumac) 4ml을 가하였다. 이 혼합물의 방사선량을 1450 마이크로베타 액체 신틸레이션계수기(1450 Microbeta liquid scintillation counter, Wallacoy, 핀란드)로 측정하였다. ACAT 활성은 1분 동안 단백질 1㎎ 당 합성된 콜레스테릴 올레이트 피코몰(피코몰/분/㎎ 단백질)로 계산하였으며, 각 데이타는 평균±표준편차로 나타내었다(p<0.05). 그 결과는 표 6에 나타내었다.
ACAT 활성 억제 정도(평균±표준편차)
시험군 ACAT 활성도(pmol/분/mg 단백질) ACAT 활성저해도(%)
BN30028 투여군 93.9 ± 21.5 26.2
로바스타틴 투여군 96.2 ± 21.3 23.8
대조군 126.5 ± 10.0 0
표 6에서 볼 수 있는 바와 같이, BN30028 투여군에서 ACAT 활성 저해도는 26.2%로서 로바스타틴의 23.8%에 비해 높았다.
시험예 5: BN30028의 독성시험
BN30028의 경구 독성시험을 다음과 같이 실시하였다. 4주령의 특정 병원체 부재(specific pathogens free) ICR 마우스로서 암컷 12마리와 숫컷 12마리(암수 각각 3마리/용량군)를 온도 22±3℃, 습도 55±10%, 조명 12L/12D의 동물실 내에서 사육하였다. 마우스는 실험에 사용되기 전 1주일 정도 순화시켰다. 실험 동물용 사료((주)제일제당, 마우스 및 랫트용) 및 음수는 멸균한 후 공급하여 자유섭취시켰다.
BN30028을 0.5% 트윈 80을 용매로 하여 100mg/㎖ 농도로 조제한 후, 마우스체중 20g 당 0.2㎖(1g/kg), 0.4㎖(2g/kg) 또는 0.8㎖(4g/kg)씩 경구 투여하였다. 시료는 1g/kg 및 2g/kg 용량군은 1회 경구 투여하였고, 4g/kg 용량군은 2회 경구 투여하였으며, 투여 후 7일 동안 다음과 같이 부작용 또는 치사 여부를 관찰하였다. 투여당일은 투여 후 1시간, 4시간, 8시간, 12시간 뒤에 그리고 투여 익일부터 7일째까지는 매일 오전, 오후 1회 이상씩 일반 증상의 변화 및 사망 동물의 유무를 관찰하였다. 또한, 투여 7일째에 동물을 치사시켜 해부한 후 육안으로 내부 장기를 검사하였다. 투여 당일부터 1일 간격으로 체중의 변화를 측정하여 BN30028에 의한 동물의 체중 감소 현상을 관찰하였다.
그 결과, 급성 경구독성의 경우에는 BN30028은 1g/kg, 2g/kg, 4g/kg의 용량에서 7일 동안 치사동물이 관찰되지 않았다. 7일 후 생존동물에 대한 부검을 실시한 바, 특별한 병변 육안 소견이 없었으며, 투여 익일부터 7일간 어떠한 체중의 감소 없이 정상적인 체중의 증가가 관찰되었다.
결론적으로 BN30028은 상기의 농도로 경구 투여시 LD50값은 암수마우스에서 4g/kg 체중 이상에 존재하는 것으로 추정되었다.
제제예 1: 경질 캅셀제의 제조
다음의 성분들을 혼합하여 경질 젤라틴 캅셀에 충진함으로써 캅셀제를 제조하였다:
양(mg/캅셀)
활성 성분(BN30028) 20
건조 전분 160
마그네슘 스테아레이트 20
총 200mg
제제예 2: 페놀릭산 유도체를 포함하는 식품
본 발명의 페놀릭산 유도체를 포함하는 식품들을 다음과 같이 제조하였다.
(1) 토마토 케찹 및 소스의 제조
실시예 1 내지 11에서 제조된 페놀릭산 유도체를 각각 토마토 케찹 또는 소스에 0.2 중량%의 양으로 첨가하여 건강 증진용 토마토 케찹 또는 소스를 수득하였다.
(2) 밀가루 식품의 제조
실시예 1 내지 11에서 제조된 페놀릭산 유도체를 각각 밀가루에 0.5 중량%의 양으로 첨가하고, 이 혼합물을 이용하여 빵, 케익, 쿠키, 크래커 및 면류를 제조하여 건강 증진용 식품을 수득하였다.
(3) 스프 및 육즙(gravies)의 제조
실시예 1 내지 11에서 제조된 페놀릭산 유도체를 각각 스프 및 육즙에 0.1중량%의 양으로 첨가하여 건강 증진용 수프 및 육즙을 수득하였다.
(4) 그라운드 비프(ground beef)의 제조
실시예 1 내지 11에서 제조된 페놀릭산 유도체를 각각 그라운드 비프에 10 중량%의 양으로 첨가하여 건강 증진용 그라운드 비프를 수득하였다.
(5) 유제품(dairy products)의 제조
실시예 1 내지 11에서 제조된 페놀릭산 유도체를 각각 우유에 5 중량%의 양으로 첨가하고 이 우유를 이용하여 버터 및 아이스크림과 같은 다양한 유제품을 제조하였다.
그러나, 페놀릭산 유도체를 치즈 제조시에는 응고된 우유 단백질에 첨가하고, 요구르트 제조시에는 발효 후에 수득된 응고된 우유 단백질에 첨가하였다.
제제예 3: 페놀릭산 유도체를 포함하는 음료
(1) 야채쥬스의 제조
실시예 1 내지 11에서 제조된 페놀릭산 유도체 각각 5 g을 토마토 또는 당근 쥬스 1000 ㎖에 가하여 건강 증진용 야채쥬스를 수득하였다.
(2) 과일쥬스의 제조
실시예 1 내지 11에서 제조된 페놀릭산 유도체 각각 1 g을 사과 또는 포도쥬스 1000 ㎖에 가하여 건강 증진용 과일쥬스를 수득하였다.
본 발명의 페놀릭산 유도체 및 이를 포함하는 조성물은 독성이 거의 없으면서도 탁월한 혈중 지질 농도 저하, 콜레스테롤 대사 관련 효소 억제, 혈중 지질 농도 관련 질환의 예방 및 치료, 및 간 보호 효과를 나타낸다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 1의 화합물:
    화학식 1
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5는 각각 독립적으로 수소, 히드록시 또는 C1-C6알콕시이고;
    R6은 수소 또는 아세틸이고;
    R7은 COOR9또는 CH2OR9이고;
    R8은 수소, 벤질, 히드록시벤질, 이미다졸메틸, 인돌메틸, 직쇄 또는 측쇄 C1-C6알킬, 또는 히드록시, 티올(SH), 티오메틸(SCH3), NHR9, CNHNH2, CONH2또는 COOR9로 치환된 C1-C6알킬이고;
    R9는 수소, 메틸, 에틸 또는 벤질이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    R1, R2, R3, R4, R5가 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 메톡시 또는 에톡시이고; R6가 수소 또는 아세틸이고; R7이 COOH이고; R8이 수소, 벤질, 히드록시벤질, 이미다졸메틸, 인돌메틸, 직쇄 또는 측쇄의 C1-C6알킬, 또는 히드록시, 티오메틸(SCH3), NH2, CNHNH2, CONH2또는 COOH로 치환된 C1-C6알킬인 화합물.
  3. 제 1항에 있어서,
    하기 화합물들로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    2-[3-(3,4-디히드록시페닐)프로피온일아미노]-3-인돌일 프로피온산 에틸 에스테르, 2-[3-(3,4-디히드록시페닐)프로피온일아미노]-3-페닐 프로피온산 메틸 에스테르, 2-[3-(4-히드록시페닐)아크릴오일아미노]-3-페닐 프로피온산 메틸 에스테르, 2-[3-(4-히드록시페닐)프로피온일아미노]-3-페닐 프로피온산 메틸 에스테르, 2-[3-(4-히드록시페닐)프로피온일아미노]-3-인돌일 프로피온산 메틸 에스테르, 2-[3-(4-히드록시페닐)프로피온일아미노]펜탄디오산 디에틸 에스테르, 2-[3-(4-히드록시페닐)프로피온일아미노]-4-메틸설판일 부티르산 메틸 에스테르, 2-[3-(4-히드록시페닐)프로피온일아미노]아세트산 에틸 에스테르, 2-[3-(4-히드록시페닐)프로피온일아미노]-3-메틸 부티르산 메틸 에스테르, 2-[3-(4-히드록시페닐)프로피온일아미노]-3-페닐 프로피온산, 및 2-[3-(4-히드록시페닐)프로피온일아미노]-3-메틸 부티르산.
  4. 수소, 히드록시 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 페닐 프로피온산 또는 치환된 신남산, 아미노산 에스테르 또는 아미노알콜, 및 첨가제를 유기용매에 용해시키고, 3차 아민염기를 가하여 반응시킨 후, 축합제를 가하여 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 화합물의 제조 방법.
    화학식 1
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5는 각각 독립적으로 수소, 히드록시 또는 C1-C6알콕시이고;
    R6은 수소 또는 아세틸이고;
    R7은 COOR9또는 CH2OR9이고;
    R8은 수소, 벤질, 히드록시벤질, 이미다졸메틸, 인돌메틸, 직쇄 또는 측쇄 C1-C6알킬, 또는 히드록시, 티올(SH), 티오메틸(SCH3), NHR9, CNHNH2, CONH2또는 COOR9로 치환된 C1-C6알킬이고;
    R9는 수소, 메틸, 에틸 또는 벤질이다.
  5. 제 4항에 있어서,
    치환된 페닐 프로피온산은 3,4-디히드록시페닐 프로피온산 또는 3-(4-히드록시페닐 프로피온산인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 4항에 있어서,
    치환된 신남산은 4-히드록시신남산, 4-히드록시히드로신남산, 2-히드록시신남산, 2-히드록시히드로신남산, 3-히드록시신남산, 3-히드록시히드로신남산, 3,4-디히드록시신남산, 3,4-디히드록시히드로신남산, 4-히드록시-3-메톡시신남산, 4-히드록시-3-메톡시히드로신남산, 3-히드록시-4-메톡시신남산 및 3-히드록시-4-메톡시히드로신남산으로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 4항에 있어서,
    아미노산 에스테르는 알라닌, 아르지닌, 아스파라진, 아스파르트산, 시스테인, 시스틴, 글루탐산, 히스티딘, 이소루신, 루신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판 또는 발린의 메틸, 에틸 및 벤질 에스테르로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 4항에 있어서,
    아미노알콜이 제7항의 아미노산 에스테르 화합물의 에스테르기를 알콜기로 환원시킨 다음 알킬화반응시켜 제조된 것임을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 4항에 있어서,
    축합제로는 1,3-디시클로헥실카보디이미드, 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드 염산염 및 1-시클로헥실-3-(2-몰포린오에틸)카보디이미드 메토-4-톨루엔설포네이트로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 4항에 있어서,
    3차 아민염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 및 4-디메틸아미노피리딘으로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 4항에 있어서,
    유기용매는 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 테트라히드로푸란 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 4항에 있어서,
    R7이 COOR9인 상기 화학식 1의 에스테르 화합물(여기에서, R7및 R9는 제 1항에 정의한 바와 같음)을 염기조건하에 가수분해시켜 R7이 COOH인 상기 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  13. 제 4항에 있어서,
    R7이 CH2OR9인 상기 화학식 1의 에스테르 화합물(여기에서, R7및 R9는 제 1항에 정의한 바와 같음)을 환원제로 환원하여 R7을 CH2OH인 알콜기로 환원시킨 후, 이를 알킬화 반응시켜서 R7이 CH2OR9인 상기 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  14. 2-[3-(3,4-디히드록시페닐)프로피온일아미노]-3-페닐 프로피온산 메틸 에스테르 화합물을 유효성분으로 포함하는 고지혈증 예방 또는 치료용 조성물.
  15. 2-[3-(3,4-디히드록시페닐)프로피온일아미노]-3-페닐 프로피온산 메틸 에스테르 화합물을 유효성분으로 포함하는 동맥경화 예방 또는 치료용 조성물.
  16. 2-[3-(3,4-디히드록시페닐)프로피온일아미노]-3-페닐 프로피온산 메틸 에스테르 화합물을 유효성분으로 포함하는 지방간 예방 또는 치료용 조성물.
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