CZ330598A3 - Piperidiny a pyrrolidiny - Google Patents

Description

(57) Anotace:

‘ Piperidiny a pyrrolidiny obecného vzorce I, kde R¹, R², R , k, 1 m a n mají specifický význam a jejich soli, nové meziprodukty a způsoby jejich přípravy. Sloučeniny obecného vzorce I působí jako 5-HTia receptorové antagonisty a mají inhibiční působení na 5-HT absorpci a mohou se používat pro výrobu léčiv.

(13) Druh dokumentu: A3 (51) Int. Cl⁶:

’Ό2'n

C 07 D 401/12 C 07 D 401/06 C 07 D 401/14 C 07 D 401/04 C 07 D 403/04 C 07 D 407/04 C 07 D 407/14 C 07 D 207/09 C 07 D 211/14 C 07 D 211/22 A 61 K 31/40 A 61 K 31/445 // (C 07 D 401/06,

C 07 D 213:00, C 07 D 211:00), (C 07 D 401/14, C 07 D 213:00, C 07 D 211:00, C 07 D 209:00) ‘2'm

O n2

II Z^{R C} (I)

II o • ·

01-2105-98-Ho

Piperidiny a pyrrolidiny

Oblast techniky

Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I

N(CH₂ ^Z)_n (*>

kde znamená

R¹ fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je mono-, di- nebo trisubstituovaná skupinou A, A-O-, OH, Hal, CN, NO2, NH2, Ph, -O-SO2A a/nebo -O-SO2CF3,

2- nebo 3-indo1ylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je mono- nebo disubstituovaná skupinou A, A-O-, OH, Hal a/nebo CN,

1,4-benzodioxan-5- nebo -6-ylovou skupinu nebo 1- nebo 2-naftylovou skupinu,

R² fenylovou nebo pyridylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je mono- nebo disubstituovaná skupinou A, A-O-, OH, Hal a/nebo CN,

R³ H, A, A-O-, Ph, NHR⁴ nebo NR⁵ R⁶ ,

R⁴ fenylovou nebo pyridylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je mono- nebo disubstituovaná skupinou A, A-O-, OH, Hal a/nebo CN nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku,

R⁵ a R⁶ spolu dohromady alkylenový řetězec se 4, atomy uhlíku, nebo 6

A alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 10 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná 1 až 5 F a/nebo Cl atomy nebo cykloalkýlovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku,

Hal F, Cl, Br nebo J, kal na sobě nezávisle O nebo 1, m O, 1 nebo 2 a η 1 nebo 2, za podmínky, že k neznamená lak znamená O, jestliže m znamená 2, a jejich solí.

Dosavadní stav techniky

Sloučeniny podobné struktury dřívějších publikací a z patentových 95/025 92 popisuje sloučeniny obecného

jsou známy z různých přihlášek. Například WO vzorce kde může znamenat R monocyklickou, bicyklickou nebo heterocyklickou skupinu, A může znamenat alkylenovou skupinu s rozvětveným nebo s přímým řetězcem a heterocyklický kruh může mít dvojnou vazbu. Jsou však chráněny pouze sloučeniny, kde znamená A ehtylenovou skupinu substituovanou methylovou skupinou a • · • » ·» ··

R kruh thiofenový, 1,4-benzodioxanový, 4-indolylový nebo methoxyfeny1ový. Odpovídající sloučeniny vykazují vázání 5-HTia receptoru.

Piperazinové deriváty mající 5-HTia antagonistické působení, jsou popsány například v patentovém spise číslo WO 95/ 33743.

Úkolem vynálezu je nalézt nové sloučeniny s užitečnými by byly vhodně pro vývlastnostmi, zvlaste sloučeniny, ktere robu léků.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I

N—(CH₂)(CH₂)_n ⁰ R²

II -^R (l) kde znamená

R¹ fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je mono-, di- nebo trisubstituovaná skupinou A, A-O-, OH, Hal, CN, NO2 , NH2, Ph, -O-SO2A a/nebo -O-SO2CF3, _

2- nebo 3-indolylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je mono- nebo disubstituovaná skupinou A, A-O-, OH, Hal a/nebo CN,

1,4-benzodioxan-5- nebo -6-ylovou skupinu nebo 1- nebo 2-naftylovou skupinu,

R² fenylovou nebo pyridylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je mono- nebo disubstituovaná skupinou A, A-O-, OH, Hal a/nebo CN, • · • · • · · · · ··· · ·· • · *·

R³ Η, A, A-Ο-, Ph, NHR⁴ nebo NR^S R⁶ ,

R⁴ fenylovou nebo pyridylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je mono- nebo disubstituovaná skupinou A, A-O-, OH, Hal a/nebo CN nebo cyk 1 oa 1 ky 1 ovoii skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku,

R^s a R⁶ spolu dohromady alkylenový řetězec se 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku,

A alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 10 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná 1 až 5 F a/nebo Cl atomy nebo cyk1oa1ky1ovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku,

Hal	F,	Cl, Br nebo J,
k a 1	na	sobě nezávisle 0 nebo 1
m	0,	1 nebo 2 a
n	1	nebo 2,

za podmínky, že k neznamená lak znamená O, jestliže m znamená 2, a jejich soli.

S překvapením se totiž zjistilo že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají obzvláště užitečné farmakolog ické vlastnosti spojené s dobrou snášenlivostí a působí zlváště na centrální nervový systém, zvláště mají 5-HTia antagonistické působení a především 5-HT- reabsorpční inhibiční působení.

Sloučeniny, které mají jak 5-HTia antagonistické tak 5-HT-reabsorpční inhibiční působení, jsou obzvláště dobrými antidepresanty, mají anxiolytické působení, přičemž se očekává • · · · ··· • · ·· také pozitivní působení na nutkavé chování (OCD), na poruchy stravování jako je bulimie, poruchy normálního pohybu, poruchy při učení, poruchy paměti podmíněné věkem a psychózy.

Zádně 5-HT-reabsorpční inhibiční působení není popsáno pro sloučeniny podle patentového spisu číslo WO 95/02592.

Účinnost sloučenin podle vynálezu jako 5-HTia antagonistů a jejich 5-HT-reabsorpční inhibiční působení byly experimentálně potvrzeny pro některé representativní sloučeniny obecného vzorce I. Výsledky farmakologických zkoušek jsou v tabulce I .

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fysiologicky vhodné adiční soli s kyselinami mají obzvláště užitečné farmakologické vlastnosti spolu s dobrou snášenlivostí, přičemž působí zvláště na centrální nervový systém svým 5-HTia antagonistickým a 5-HT-reabsorpČním inhibičním působením. Inhibují vázání tritiovaných seroton i nových receptorových ligandů na hippokampální receptory (Cossery a kol., European J. Pharmacol. 140, str. 143 až 155, 1987) a inhibují synaptosomá1 ní serotoninovou absorpci (Sherman a kol., Life Sci. 23, str. 1863 až 1870, 1978). Kromě toho dochází ke změnám 5-HT akumulace v různých mozkových oblastech (Seyfried a kol., European J. Pharmacol. 160, str. 31 až 41, 1989). 5-HTia antagonistické působení je doloženo in vitro, například inhibicí zrušení elektricky navozené kontrakce ilea morčete způsobené 8-OH-DPAT (Fozard a Kilbinger, Br. J. Pharmacol. 86, str. 601P, 1985). Ex vivo inhibice 5-HT akumulace snížená 8-OH-DPAT (Seyfried a kol., European J. Pharmacol. 160, str. 31 až 41, 1989) a antagonizace jevů navozených 8-OH-DPAT v testu uh1trazvukové vokalizace (DeVry, Psychopharmaco1. 121, str. 1 až 26, 1995) se používají k doložení 5-HTia antagonistického působení. Synaptosomální příjmová inhibice (Wong a kol. Neuropsychopharmacol. 8, str. 23 až 33, 1993) a p-chloramfetaminový antagonismus (Fuller a ·· • · • »

kol., J. Pharmacol. Exp. Ther. 212, str. 115 až 119, 1980) se používají pro ex vivo doložení serotoninové reabsorpční ihnibice. Sloučeniny obecného vzorce I jsou proto vhodné jak ve veterinární tak v humánní medicině pro ošetřování funkčních poruch centrálního nervového systému a zánětů. Může se jich používat pro profylaxi a pro ošetřování následků mozkových infarktů (apoplexia cerebri) jako jsou mrtvice a mozková ischemie a také pro ošetřování extrapyramidálních pohybových vedlejších jevů neuroleptiků a také Parkinsonovy nemoci. Obzvláště jsou však vhodné jako farmaceuticky účinné sloučeniny pro anxiolytika, antidepresiva, antipsychotika a/nebo pro prostředky pozitivně ovlivňující nutkavé chování, poruchy spánku, •poruchy normálních pohybů, poruchy při učení, poruchy paměti podmíněné věkem, poruchy přijímání potravy, jako je bulimie a/ nebo poruch sexuální funkce.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky vhodné adiční soli s kyselinami se proto mohou polužívat jako farmaceuticky účinné sloučeniny pro anxiolytika, antidepresiva, antipsychotika, neuroleptika a/nebo antihypertensiva a pro pozitivní ovlivňování nutkavého chování, poruch přijímání potravy, jako je bulimie, poruch normálních pohybů, poruch při učení a poruch paměti podmíněných věkem.

Vynález se tedy týká sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky vhodných adičních solí s kyselinami.

Vynález se zvláště týká sloučenin obecného vzorce I vybraných ze souboru zahrnujícího

a) N—{2—[4—(2-methoxyfenyl)piperidin-l-yl]ethyl}-N-(2-pyr idy1)cyklohexankarboxamid,

b) N-{2-[4-(5-fluorindol-3-yl)piperidin-1-y1]ethyl}-N-(2-pyr idyl)cyklohexankarboxamid,

c) N-{2-[3-(2-naftyl)pyrrolidin-l-yl]ethyl}-N-(2-pyr idyl)cyklohexankarboxamid , • · • 4

4'·

4

4 · · _· 444· ' 4 ·

4 4 4 d j N-{2-[3-(2-methoxyfenyl)pyrrolidin-l-yl]ethyl}-N-(2-pyridyl)cyklohexankarboxamid,

e) N-(2-(3-(1,4-benzodioxan-6-y1)pyrro1idin-l-y1)ethy1)-N-(2pyridyl)cyklohexankarboxamid,

f) N-(2-(3-(6-fluorindol-3-yi)pyrrolidin-l-yl)ethyl) -N-(2pyridyl)cyklohexankarboxamid, g j N-(2-(3-(7-methoxy-2-naf ty1)pyrrolidin-l-yl)ethyl)-N-(2pyridyl)cyk1ohexankarboxamid,

h) R-( + )-N-{2-[3-(2-naftyl)pyrrolidin-l-yljethyl}-N-(2-pyr i dyl)cyklohexankarboxamid,

i) S-(-)-N-{2-[3-(2-naftyl)pyrrolidin-l-yljethyl}-N-(2-pyr i dyl)cyklohexankarboxamid,

j) N-(2-(4-(6-fluorindol-3-yljpiperidin-l-yljethyl)-N’-(3fluorfenyl)-N-(2-pyridy1jmočovinu,

k) N-cyk1ohexy1-N’-(2-(4-(6-fluorindo1-3-yl)piperidin-l-yl)ethyl)-N’-(2-pyridyljmočovinu,

1j N-cyklohexyl-N’-(2-(3-(6-fluorindo1-3-yljpiperidin-l-yl) ethyl)-N’-(2-pyr idy1jmočovinu,

m) N-(2-(4-(6-fluorindol-3-yljpiperidin-l-yljethyl)-N-(2-pyr i dy1)-N’-(4-trifluormethylfenyljmočovinu a jejich soli.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat jako farmaceuticky aktivní sloučeniny v humánní a ve veterinární medicíně. Mohou se také používat jakožto meziprodukty pro přípravu dalších farmaceuticky aktivních sloučenin.

Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, spočívá podle vynálezu v tom, že se

a) sloučenina obecného vzorce II ·* 4 • · · • ····

-· · ^θ ··· · • · · · · • « · · ··· · · »·· ·· ··

Ν(CH')_n

() kde R¹, R², man mají shora uvedený význam, se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce III

R³ - CO - L (III ) kde znamená L Cl, Br, J nebo volnou nebo funkčně obměněnou ÓH skupinu a R³ má shora uvedený význam, nebo

b) sloučenina obecného vzorce IV

NH (CH₂)_n (IV) kde R¹ a n mají shora uvedený význam, se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce V

O

II

II ¹ o (V) kde znamená L Cl, Br, J nebo volnou nebo funkčně obměněnou OH skupinu a R², R³ , m, k a 1 mají shora uvedený význam, nebo

c) v redukční aminaci se sloučenina obecného vzorce VI (VI) •o—(oy^-N^. R.

O II o

kde R², R³, m, k a l mají shora uvedený význam, nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV, nebo

d) sloučenina obecného vzorce VII

H-N.

R^J (Vil) kde R² a R³ mají shora uvedený význam, se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce VIII ,1

N—(CH₂) — L (CH₂)_n (Vlil) kde znamená L Cl, Br, J nebo volnou nebo funkčně obměněnou OH skupinu a R¹, m a n mají shora uvedený význam, nebo

e) amid sloučeniny obecného vzorce VII, kde R² a R³ mají shora uvedený význam, se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce IX ^N~ (ch₂)-q (^|X) (CH₂)_n kde R¹ a n mají shora uvedený význam, a Q znamená Cl, Br, J nebo volnou nebo funkčně obměněnou OH skupinu, nebo

f) sloučenina obecného vzorce X

N—(CH₂)—N,

C—r³ W // o kde R¹ , R³, man mají shora uvedený význam, se nechává reagovat se vhodným derivátem fenylu nebo pyridylu za získání sloučeniny obecného vzorce I, která se popřípadě převádí na jinou sloučeninu obecného vzorce I, nebo

g) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R³ ·· ··

-ς ··;· ·

skupinu NHR⁴ a R⁴ má shora uvedený význam, se sloučenina obecného vzorce II, kde R¹, R² , man mají shora uvedený význam, nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce XI r3 -n = C = O (XI) kde R³ má shora uvedený význam a/nebo se zásaditá sloučenina obecného vzorce I převádí na svoji sůl reakcí s kyselinou.

Jednotlivé symboly R¹ , R² , R³, L, Q, k, 1, m, a n mají vždy význam uvedený u obecných vzorců I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X a XI, pokud není výslovně uvedeno jinak.

Vynález se rovněž týká léčiv obecného vzorce I a jejich fyziologicky vhodných solí majících 5-HTia antagonistické a 5-HT-reabsorpční inhibiční působení.

Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, a jejich enantiomerů a diastereomerů a jejich solí.

Všechny symboly, které se několikrát opakují, například v případě A, si ponechávají svůj význam na sobě nezávisle.

_Alkyi_Ová_sk_Upina má 1 až 10, s výhodou s 1 , 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku. Alkylovou skupinou je proto zvláště skupina methylová, dále ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, sek.-buty1ová nebo terc.-butylová, dále také skupina pentylová, 1-, 2- nebo 3-methylbutylová, 1,1-, 1,2— nebo 2,2-dimethy1propy1ová, 1-ethylpropylová, hexylová, 1-, 2-, 3- nebo 4-methy1penty1ová, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3nebo 3,3-di-methylbutylová, 1- nebo 2-ethylbutylová, 1-ethyl1-methylpropylová, 1-ethy1-2-methy1propy1ová, 1,1,2- nebo 1,2·· ··

2-trimethylpropylová. Dále také skupina fluormethylová, dif1uormethy1ová, trif1uormethy1ová, 1,1,1-trichlorethylová nebo pentafluorethylová.

Skupinou A-O- je zvláště například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina nebo butyloxyskupina.

Cykloalkylovou skupinou je zvláště například skupina cyklopropylová, cyk1 obuty1ová, cyklopenty1ová, cyk1ohexy1ová, cykloheptylová nebo 1-adamantylová skupina.

Symbol Ph znamená fenylovou skupinu.

Symbol R¹ znamenmá fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná, monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná, s výhodou však monosubstituovaná nebo disubstituovaná skupinou ze souboru zahrnujícího A, A-O-, OH, Hal, CN, NO2, NH2, Ph, -O-SO2A a/nebo -O-SO2CF3; 1- mebo 2-naftylovou skupinu; nebo 2- nebo 3-indolylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je mononosubstituovaná, disubstituovaná nebo grisubstituovaná skupinou A, A-O-, OH, Hal a/nebo CN; a dále znamená také 1,4-benzodioxan-5- nebo -6-ylovou skupinu.

Symbol R¹ znamená tedy s výhodou například skupinu 1nebo 2-naftylovou, 2- nebo 3-indolylovou, 5- nebo 6-methylindol-2-ylovou, 5- nebo 6-methylindol-3-ylovou, 5- nebo 6-methoxyindo1-2-ý1ovou, 5- nebo 6-methoxyindoΪ-3-ylovou, 5- nebo 6hydroxyindol-2-ylovou, 5- nebo 6-hydroxyindo1-3-ylovou, 5- nebo 6-fluorindol-2-ylovou, 5- nebo 6-fluorindo1-3-y1ovou, 5nebo 6-kyanoindo1-2-y1ovou, 5- nebo 6-kyanoindo1-3-ylovou, fenylovou, o-, m- nebo p-tolylovou, o-, m- nebo p-trifluormethy 1 feny 1ovou, 0-, m- nebo p-methoxyfeny1ovou, 0-, m- nebo phydroxyfeny1ovou, 0-, m- nebo p-f1uorfeny1ovou, o-, m- nebo pm- nebo p-kyanofenylovou, 2-, chlorfenylovou, o-, bifenylylovou, 0-,

3- nebo 4m- nebo p-methy1su1fony 1oxyfeny1ovou, o-, ·· · « « ♦

-· ··!· <·♦ ♦ 1 • · · • « · * • » · ·*» ♦ ·' m- nebo ρ-trifluormetbylsulfonyloxyfenylovou (o-, m- nebo ptrif1atoxyfeny1ovou), 1,4-benzodioxan-5-ylovou nebo 1,4-benzodioxan-6-y1ovou, 2-f1uor-3-methoxyfenylovou, 2-fluor-4-methoxyfenylovou, 2-fluor-5-methoxyfenylovou, 2-brom-3-methoxyfenylovou, 2-brom-4-methoxyfenylovou, 2-brom-5-methoxyfenylovou,

2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- nebo 3,4-dimethoxyfeny1ovou, 2,3-, 2,4-,

2.5- , 2,6- nebo 3,4-difluorfenylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6nebo 3,4-dichlorfenylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- nebo 3,4dimethy1feny1ovou, dále skupinu 3,4,5-1ri chlor feny 1ovou nebo

3.4.5- trimethoxyfeny1ovou.

Symbol R² znamenmá fenylovou nebo pyridylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná nebo disubstituovaná skupinou ze souboru zahrnujícího A, A-O-, OH, Hal nebo CN a s výhodou například skupinu fenylovou, o-, m- nebo p-tolylovou, o-, m- nebo p-trifluormethylfenylovou, o-, m- nebo pmethoxyfenylovou, o-, m- nebo p-hydroxyfeny1ovou, o-, m- nebo p-f1uorfeny1ovou, o-, m- nebo p-chlorfenylovou, o-, m- nebo pkyanofenylovou, o-, m- nebo p-ethy1feny1ovou, 2-, 3- nebo 4pyridylovou, 3-, 4-, 5- nebo 6-f1uorpyridin-2-y1ovou, 2- nebo 3-f1uorpyridin-4-ylovou, 3-, 4-, 5- nebo 6-1rif1uormethy1pyri din-2-ylovou skupinu.

Symbol R³ znamenmá s výhodou například atom vodíku, skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou, sek.-butylovou nebo terc.-butylovou, methoxyskupinu. ethoxyskupinu, propoxyskupinu nebo butyloxyskupinu, isobutyloxyskupinu, terc.-buty1oxyskupinu, dále také skupinu pentylovou, hexylovou, trifluormethylovou, pentafluorethylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou, 1-adamantylovou, ani 1inoskupinu, o-, m- nebo p-1o 1y1aminoskupinu, o-, m- nebo p-trifluormethylani 1inoskupinu, o-, m- nebo p-methoxyani1inoskupinu, o—, m- nebo p-hydroxyani1inoskupinu, o-, m- nebo pfluorani1inoskupinu, o-, m- nebo p-chlorani1inoskupinu, o-, mnebo p-kyanoani1inoskupinu, o-, m- nebo p-ethy1ani 1 inoskupinu,

'· φ ► » «

2-, 3- nebo 4-pyridy1aminoskupinu, 3-, 4-, 5- nebo 6-fluorpyridin-2-y1aminoskupinu, 2- nebo 3-fluorpyridin-4-ylaminoskupinu , cyk1openty1aminoskupi nu, cyklohexylaminoskupinu nebo 1-adamanty1aminoskupinu, přičemž R³ znamená dále s výhodou pyrro1idin-l-ylovou, 1-pi per idiny1ovou nebo 1-azepanylovou skupinu.

Symbol R⁴ znamenmá fenylovou nebo pyridylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná nebo disubstituovaná skupinou ze souboru zahrnujícího A, A-O-, OH, Hal nebo CN a s výhodou také cyk1oa1ky1ovou skupinu s 3 až 10 atomy uhlíku a s výhodou například skupinu fenylovou, o-, m- nebo ptolylovou, o-, m- nebo p-1rif1uormethylfenylovou , o-, m- nebo p-methoxyfeny1ovou, o-, m- nebo p-hydroxyfeny1ovou, o-, m- nebo p-fluorfenylovou, o-, m- nebo p-ch1orfeny1ovou, o-, m- nebo p-kyanofenylovou, o-, m- nebo p-ethylfenylovou, 2-, 3- nebo 4pyridylovou, 3-, 4-, 5- nebo 6-fluorpyridin-2-ylovou, 2- nebo

3-f 1 uorpyridin-4-y1ovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou nebo 1-adamantylovou skupinu.

Všechny skupiny, které se několikrát opakují, mohou být na sobě nezávisle stejné nebo odlišné.

Výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Výhodnými jsou skupiny sloučenin obecného podvzorce Ia až Ij, které odpovídají obecnému vzorci I, přičemž podrobně nevysvětlené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, při čemž však v obecném vzorci

Ia znamená k 1 m

n

O,

1, a

nebo 2;

Ib znamená R³ atom vodíku i

« · * ·· .1 ťf t

	k 1 m	1, 0 a i;
I c	znamená	R3	atom vodíku,
		k	0,
		1	0 a
		m	2;
Id	znamená	R3	cyk1oa1ky1ovou skupinu s 3 až 10 atomy uhlíku,
		A	alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná jedním až pěti atomy fluoru a/nebo chloru,
		k	0,
		1	1,
		m	2 a
		n	1 nebo 2;
Ie	znamená	R3	skupinu A-0-,
		A	alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná jedním až pěti atomy fluoru a/nebo chloru,
		k	0,
		1	1,
		Π) , . n	O Q 1 nebo 2;
If	znamená	R3	NHR4 nebo NR5 R6 ,
		A	alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná jedním až pěti atomy fluoru a/nebo chloru;
ig	znamená	R1	fenylovou skupinu, která je monosubstituovaná

.ζ\' 15 ί • *

nebo disubstituovaná skupinou ze souboru zahrnujícího methoxyskupinu, atom fluoru, chloru, bromu, hydroxylovou skupinu, kyanoskupi nu, Ph, -O-SO2CH3 nebo -O-SO2CF3, nebo skupinu 2- nebo 3-indo1y1ovou, která je monosubstituovaná atomem fluoru a/nebo kyanoskupinou,

1,4-benzodioxan-5- nebo-6-y lovou skupinu nebo

1- nebo 2-naftylovou skupinu,

R² fenylovou nebo pyridyiovou skupinu, která je monosubstituovaná atomem fluoru,

R³ cyk1oa1ky1ovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku, skupinu A-0-, NHR⁴ nebo NR⁵R⁶,

R⁴ fenylovou nebo pyridyiovou skupinu, která je monosubstituovaná skupinou A, A-O-, Hal nebo kyanoskupinou nebo cyk1oa1ky1ovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku, k O,

1, m 2 a η 1 nebo 2;

ih znamená R¹

R²

R³

R⁴ fenylovou skupinu, která je monosubstituovaná nebo disubstituovaná skupinou ze souboru zahrnujícího methoxyskupinu, atom fluoru, chloru, bromu, hydroxylovou skupinu, kyanoskupi nu, Ph, -O-SO2CH3 nebo -O-SO2CF3, nebo skupinu 2- nebo 3-indoÍyfovou, která je monosubstituovaná atomem fluoru a/nebo kyanoskupinou,

1,4-benzodioxan-5- nebo-6-ylovou skupinu nebo 1- nebo 2-naftylovou skupinu, fenylovou skupinu, která je monosubstituovaná atomem fluoru nebo skupinou A, cyk1oa1ky1ovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku, skupinu A-0-, NHR⁴ nebo NR⁵ R⁶ , fenylovou nebo pyridyiovou skupinu, která je •· '· *

♦ ·

-- · ♦ * .

- 16 -* w · ♦ · • · · · ··

I · · <

► ·α ·· monosubstituovaná skupinou A, A-Ο-, Hal nebo kyanoskupinou nebo cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku,

R^s a R⁶ dohromady alkylenový řetězec s 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, k 0,

1, m 2 a η 1 nebo 2.

Vynález se také týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R³ atom vodíku, k 1, 1 O a m 1. Obzvláště jsou tyto sloučeniny voleny ze souboru zahrnujícího

2-[4-(6-fluorindol-3-yl)piperidin-l-yl]-N-(2-pyr idy1)acetamid, 2-[3-(6-fluorindo1-3-yl)pyrrolidin-l-yl]-N-(2-pyridyl)acetamid,

2-[3-(5-fluorindol-3-yl)pyrrolidin-l-yl]-N-(2-pyr idy 1 )acetamid,

2-[3-(5-kyanoindol-3-yl)pyrrolidin-l-yl]-N-(2-pyridyl)acetamid,

2-(3-(6-kyanoindol-3-yl)pyrrolidin-l-yl]-N-(2-pyridyl)acetamid,

2—[3—(1-naftyl)pyrrolidin-l-yl]-N-(2-pyridyl)acetamid,

2-(3-(2-naftyl)pyrrolidin-l-yl]-N-(2-pyr idy1)acet amid ,

2-[4-(5-fluorindol-3-yl)piperidin-l-yl]-N-(2-pyridyl)acetamid, 2-(4-(5-kyano indo1-3-yl)piperidin-l-yl]-N-(2-pyr idy1)acetamid, 2- 14-(6-kyanoindol-3-yl)piperidin-l-y1]-Ň-(2-pyr idy1)acetamid, 2-(3-(1-naftyl)piperidin-l-yl]-N-(2-pyridyl)acetamid a 2-(3-(2-naftyl)piperidin-l-yl]-N-(2-pyridy1)acetamid.

Sloučeniny jsou také vhodné k použití jako meziprodukty pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou po·· ♦ · » · • · · • · ♦·♦ ♦ ·· · · • · · — 17—* ···* · ¹ ' · · ··* * * psány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.

Symbol L ve sloučenině obecného vzorce III, V a VIII nebo Q ve sloučenině obecného vzorce IX znamená atom chloru, bromu, jodu nebo volnou nebo reaktivní ester ifi kovanou hydroxylovou skupinu.

Pokud symbol L nebo Q znamená reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, je to s výhodou trichlormethoxyskupina, alkoxyskupina, například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina nebo butoxyskupi na a dále fenoxyskupi na, alkylsulfonyloxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku (s výhodou methy1su1fony 1oxyskupina) nebo ary 1su1fony 1oxyskupi na s 6 až 10 atomy uhlíku (s výhodou feny1su1fony 1oxyskupina nebo p-toly1su1fony 1oxyskupina a dále také 2-nafta 1ensu1fony 1oxyskupina).

Výchozí látky se popřípadě také mohou vytvářet in sítu, takže se z reakční směsi nemusejí izolovat, nýbrž se bezprostředně mohou nechávat dále reagovat za získání sloučenin obecného vzorce I. Je však také možné provádě reakce postupně.

Sloučeniny obecného vzorce Ϊ se mohou š výhodou získat tak, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II se sloučenin obecného vzorce III.

Výchozí sloučeniny obecného vzorce II a obecného vzorce III jsou v některých případech známé. Pokud nejsou známé, mohou se připravovat o sobě známými způsoby.

Jakožto příklady pro N-acylaci vhodných derivátů slouče- 18 • A ♦ A A

A A A ♦ ·<·>

• '· ·«* *

AA

A ' A • ·

A*

AÁ

A A A

A A

AAA A A A

A A •

AA · A

A A A'A nin obecného vzorce III se uvádějí halogenidy kyselin, s výhodou chloridy, azidy, anhydridy, imidazolidy (které se mohou získat například z karbodimidazolu), aktivované estery nebo OacyImočoviny, které se získají ze vhodných karboximidů, jako jsou například dia1ky1karbodiimidy, zvláště cyk1ohexy1 karbod i imidy. Může být nutné před prováděním této reace vyloučit další aminoskupiny, obsažené ve sloučenině obecného vzorce II, z acylační reakce zavedením vhodných chránících skupin.

Reakce se zpravidla provádí v inertním rozpouštědle v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, s výhodou hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo jiné soli slabé kyseliny a alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, s výhodou draslíku, sodíku, vápníku nebo cesia. Rovněž může být příznivé přidání organické zásady, jako jsou například triethy1 amin, dimethylanilin, pyridin nebo chinolin nebo nadbytek amidové složky obecného vzorce II nebo alkylačního činidla obecného vzorce III. Reakční doba v závislosti na reakčních podmínkách, je několik minut až 14 dní a reakční teplota je přibližně 0 až 150 °C, zpravidla 20 až 130 “C.

Jakožto vhodná inertní rozpoutěd1 a se příkladně uváděj i uhlovodíky jako hexan, petro1eumether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan, tetrachlormethan, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanoi, ethanol, išopropanol, n-přopáňol, n-butanol mebo terc.-butano 1; ethery jako diethy1ether, diisopropylether, tetrahydrofuran (tetrahydrofuranu) nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykolmonomethylether nebo ethy1eng1ykolmonoethylether (methy1glýko 1 nebo ethy1glýko 1), ethy1eng1yko1dimethylether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethylacetamid nebo dimethy1formamid (dimethy1formamidu); nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); karbondisu1fid; karboxylové kyseliny ·· ·· ♦ · • « · ·· ·· « · · * • · ·· ;· «·* • · · · · · ·«« ·'* ·« +♦ jako kyselina mravenčí nebo octová; nitros 1oučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát a směsi těchto rozpouštědel.

Výraz skupina chránící aminoskupinu je obecně znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) aminoskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou zvláště nesubstituované nebo substituované skupiny acylové, arylové (například skupina 2,4-dinitrofeny1ová - DNP), aralkoxymethylově (například skupina benzyloxymethylová - BOM) nebo aralkylové (například skupina benzylová, 4-nitrobenzy1ová, tri fenylmethylová). Jelikož se skupiny, chránící aminoskupinu, po žádoucí reakci (nebo po sledu reakcí) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 8 atomy uhlíku. Výraz acylová skupina je zde vždy míněn v nejširším slova smyslu. Zahrnuje acylové skupiny odvozené od alifatických, ara1 ifatických, aromatických nebo heterocyklických karboxy1ových nebo sulfonových kyselin, jakož zvláště skupiny alkoxykarbonylově, ary 1oxykarbony1ové a především aralkoxykarbonylově. Jakožto příklady takových acylových skupin se uvádějí skupiny alkanoylové jako acetylová, propionylová, butyrylová skupina; ara1kanoy1ové jako feny1acety1ová skupina; aroylově jako benzoylová nebo toluylová skupina; aryl oxyalkanoylově jako fenoxyacetylová skupina; alkoxykarbonylově, jako skupina methoxykarbony1ová, ethoxykarbonylová, 2,2,2trichlorethoxykarbonylová, isopropoxykarbony1ová, terc.-butoxykarbonylová (BOC), 2-jodethoxykarbony1ová; aralkoxykarbonylové jako skupina benzy1oxykarbony1ová (CBZ), 4-methoxybenZy1oxykarbony1ová a 9-fluorenylmethoxykarbonylová (FMOC) skupina. Výhodnými skupinami, chránícími aminoskupinu, jsou skupiny BOC, DNP a BOM, dále skupina CBZ, benzylová a acetylová skupina. Rozhodujícím faktorem při volbě použité chránící skupiny je možnost opětného selektivního odstranění po proběhnutí ‘4 4

4 ·

4 ·♦ určité reakce.

Aminy obecného vzorce II se mohou připravovat o sobě známými způsoby, jak je popsáno například v evropském patentovém spise číslo EP 512755 A2, redukční alkylací sloučenin obecného vzorce IV.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou dále s výhodou získat reakcí sloučenin obecného vzorce IV se sloučeninami obecného vzorce V.

Výchozí látky obecného vzorce IV a obecného vzorce V jsou v některých případech známé. Pokud nejsou známé, mohou se připravovat o sobě známými způsoby. Reakce se provádí v rozpouštědlech a při teplotách shora uvedených.

Sloučeniny obecného vzorce získat redukční aminací sloučenin čeninami obecného vzorce VI.

I se mohou dále s výhodou obecného vzorce IV se slouVýchozí látky obecného vzorce IV a obecného vzorce VI jsou v některých případech známé. Pokud nejsou známé, mohou se připravovat o sobě známými způsoby.

Redukční aminace se může provádět v přítomnosti redukčních činidel, jako jsou například kyanonatriumborhydrid (NaBH3CH) a natriumborhydridacetát (NaBH(OAc)3). V případě, kdy 1 = O a Ř³ znamená atom vodíku, se doporučuje před redukční aminací nahrazovat R³ skupinou chránící aminoskupinu, s výhodou terc.butoxykarbonylovou skupinou, takže je aminoskupina chráněna před napadáním redukčním činidlem. Chránící skupina se opět může odstranit jednoduchým způsobem známým pracovníkům v oboru po ukončení redukční aminace. Pokud je například chránící skupinou terc.-butoxykarbony1ová skupina, může se odstraňovat trifluoroctovou kyselinou nebo zředěnou kyselinou chlorovodí· · ·

2i ·* ··:· ·

I ·« • · « • ·· kovou.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou dále s výhodou získat reakcí sloučenin obecného vzorce VII se sloučeninami obecného vzorce VIII.

Výchozí látky obecného vzorce VII a obecného vzorce VIII jsou v některých případech známé. Pokud nejsou známé, mohou se připravovat o sobě známými způsoby. Reakce se provádí v rozpoušt ěd lech a při teplotách shora uvedených.

Při dalším způsobu přípravy sloučenin podle vynálezu se nechávají reagovat amidy obecného vzorce VII, kde R² a R³ mají shora uvedený význam, s alkylačním činidlem obecného vzorce IX, kde R¹, n a m mají shora uvedený význam, a uvolňovanou skupinou Q je s výhodou atom halogenu, například bromu nebo esterová skupina, například skupina tosylátová nebo trifluormethy1su1fonátová.

Výchozí látky obecného vzorce VII a obecného vzorce IX jsou v některých případech známé. Pokud nejsou známé, mohou se připravovat o sobě známými způsoby. Reakce se provádí v rozpouštědlech a při teplotách shora uvedených.

Při dalším způsobu přípravy sloučenin podle vynálezu se nechávají reagovat sloučeniny obecného vzorce X, kde R¹, R³ a man mají shora uvedený význam, se vhodným derivátem fenolu nebo pyridylu. Takovými vhodnými deriváty jsou například vhodně atomy fluoru substituované sloučeniny, které se mohou používat pro reakci v přítomnosti silné, nenukleofi lni zásady, jako je například 1 ithiumdiisopropy1 amid. Pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R² 2-pyridylovou skupinu, se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce X s výhodou se 2-fluorpyridin-N-oxidem a pak se redukuje za získání žádané 2-pyridylové sloučeniny obecného vzorce I v přítomnosti vhod22

O • · • · ♦ · • ·

·« ·· • · · * • · ·· ··« * · něho redukčního činidla, jako je například chlorid fosforitý.

Při dalším způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R³ skupinu NHR⁴, se nechávají reagovat sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce XI. Výchozí látky obecného vzorce XI jsou v některých případech známé. Pokud nejsou známé, mohou se připravovat o sobě známými způsoby.

Je také možné převádět skupinu symbolu R¹, R² a/nebo R⁴ ve sloučenině obecného vzorce I na jinou skupinu symbolu R¹, R² a/nebo R⁴ redukcí nitroskupin (například hydrogenací na Raneyově niklu nebo na palladiu na uhlí v inertním rozpouštědle, (jako je methanol nebo ethanol) na aminoskupiny, hydrolýzou kyanoskupin na skupiny COOH nebo štěpením etheru například převáděním aromatické methoxyskupiny na odpovídající hydroxylový derivát.

Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentních množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je ethanol a zkoncentrováním reakčního roztoku odpařením. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fysiologicky nezávadné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyseT fňa a ograřfické kysel iny, zvláště alifatickě, alicyklické, ara1 ifatické, aromatické nebo heterocyk1 ické jednosytné nebo něko1ikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, trif1uoroctová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansu1fonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensu1fonová, p-to 1uensu1fonová, nafta 1enmonosu1fonová • « ·» » • · · — 99 -¼ ···· ··· * «· *· • · · • ·· • · · · · • · · ·· ·* a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s kyselinami, které nejsou fyziologicky nezávadné, například pikráty, se může používat pro izolaci a/nebo pro Čištění sloučenin obecného vzorce I .

Na druhé straně se kyseliny obecného vzorce I mohou převádět reakcí se zásadou (například s hydroxidem nebo s uhličitanem sodným nebo draselným) na odpovídající kovové soli zvláště na soli s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy) nebo na odpovídající amoniové soli.

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mohou být rchirální se zřetelem na svoji molekulovou strukturu a mohou být proto ve dvou enantiomerních nebo ve dvou di astereomerních formách. Se zřetelem na jedno nebo několik chirálních center mohou být proto v racemické nebo v opticky aktivní formě.

Jelikož se farmaceutická aktivita racemátů nebo stereoizomerů sloučenin podle vynálezu může lišit, může být žádoucí používat diastereomerů nebo enantiomerů. V takových případech konečný produkt nebo i jeho meziprodukty se mohou štěpit na enantiomerní sloučeniny chemickými nebo fyzikálními způsoby, známými pracovníkům v oboru nebo se mohou používat při syntéze jako takové.

V případě racemických aminů se vytvářejí diastereomery ze směsí reakcí s*opticky=aktivními stěpicími činidly. Jakožto příklady takových štěpících činidel se uvádějí opticky aktivní kyseliny, jako jsou R a S formy kyseliny vinné, diacetylvinné, dibenzoylvinné, kyseliny mandlové, jablečné nebo mléčné, vhodně na atomu dusíku chráněné kyseliny (jako jsou například N-benzoyIprolin nebo N-benzensu1fony 1 pro 1 in) nebo různé opticky aktivní kafrsu1fonové kyseliny. Výhodné je také chromatografické štěpení enantiomerů pomocí opticky aktivního štěpícího činidla (jako je například dinitrobenzoy1feny1glycin, triacetát celulózy nebo jiné deriváty uhlohydrátů nebo • · _· »··· ··· ·· ·· • · · · • · ·· ♦ ·«· · » • · · • · »· chirálně derivované metakrylátové polymery vázané na silikagel). Vhodnými elučními činidly pro tento účel jsou vodné nebo alkoholické rozpouštědlové směsi, například směs hexan/isopropanol/acetonitri 1 například v poměru 82:15:3.

V případě racemických kyselin se podobně mohou používat opticky aktivní zásady, například R a S forma 1-fenylethylaminu , 1-naftylethylaminu, dihydroabiety1aminu, cinchoninu nebo cinchonidinu.

Za zvláštních podmínek je však také možné používat při syntéze vhodných enantiomericky čistých meziproduktů, které se mohou připravovat shora uvedenými způsoby. V takovém případě se chiralita udržuje v průběhu další syntézy. Jako v případě racemických esterů (například esterů 4-(2-nafty 1)-2-oxopyrro1idin-3-karboxylově kyseliny) se tyto meziprodukty mohou také s výhodou štěpit na enantiomery ve vodném roztoku enentioselektivní enzymatickou hydrolýzou. Enantiomerní estery se mohou hydrolyzovat za získání enantiomerních kyselin. Enantiomerní nebo diastereomerní kyseliny se mohou dekarboxylovat za získání odpovídajících enantiomerních meziproduktů (například odpovídajících pyrrolidonů). Vhodnými enzymy pro esterové štěpení jsou lipázy (například lipáza Pseudomonas capacia) a esterázy. Je obzvláště výhodné, když chirální centrum je v a-poloze k esterové skupině. V takovém případě se nežádoucí enantiomer může racemizovat enolizací a pak podrobovat čerstvému racemickemu^štěpění. ^—

Soli s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikráty, se mohou používat pro izolaci a/nebo pro čištění sloučenin obecného vzorce I.

Výsledky testů 5-HTia receptorového vázání a 5-HT absorpčního inhibičního působení některých representativních sloučenin obecného vzorce I jsou uvedeny v tabulce I. Inhibiční konstanty ICso (koncentrace v nmol/litr) jsou uvedeny pro inhibi.· · • >· » • · · · ···· · · · • · · • · ·· · ·· ·· ·· • · · · · • · · ·· • * *·· · · • · » ·· ·· *· ci vázání tritiovaných ligandů na hippokampální serotonin-lA receptory (způsob podobný jako popsal Cossery a kol.) a pro inhibici synapzosomální serotoninové absorpce (způsob podobný jako popsal Sherman a kol.)

Tabulka I

Hodnoty IC50 (koncentrace v nmol/litr) represemtativních sloučenin obecného vzorce I, získané podobným způsobem jako popsal Cossery nebo Sherman a kol. a naměřené teploty tání (T.t.)

R¹.

R'

N

R³

R1	R2	R3	n	Sůl	T.t. t°C]	ic50 5-HT^ vázání	ICS0 5-HT inhibiceý: resorpce
(1)	(A)	(a)	i1’	oxalát -31	173-176	9	1
(2)	(A)	(b)	221		159	100	80
(1)	(A)	(a)	i11	oxalát	183-185	3	20
(1)	(A)	(a)	i1’	oxalát s>	174-176	2	20
(1)	(A)	(a)	2“’	oxalát.	150-155	200	30
(3)	(A)	(a)	221		6)	100	50
(2)	(A)	(a)	221	oxalát	182-185	30 — =	50
(1)	(B)	(c)	i11	oxalát.	107-110	400	50
(2)	(C)	(b)	22)		188	100	70
(4)	(A)	(a)	l1’	oxalát.	122-125	4	90

(1) = 2-naftyl (3) = 5-fluorindol-3-y1 (A) = 2-pyridyl (C) = 2,4-difluorf eny1 (2) = 6-fluorindo1-3-y1 (4) = 7-methoxynaft-2-yl (B) = 4-fluorfenyl (a) = cyklohexyl ··

• · · · • · ·· ··· · · ·· ·· • · · • · ·· ·· (b) = NH-cyklohexy1

1-adamanty1 ¹¹ = 3-R¹-pyrrolidin-l-ylová sloučenina ²> = 4-R¹-piperidin-l-ylová sloučenina ³⁾ = (S)-(-)-enantiomer ⁴⁾ = 3-R¹-piperidi η-1-y1ová sloučenina ⁵¹ = (R)-(+)-enantiomer ⁶> = Rf 0,39 ( di ch 1.ořme t han/met hano 1 9:1)

Farmakologické hodnoty potvrzují 5-HTia receptorové vázání a inhibičního působení sloučenin obecného vzorce I na absorpci serotoninu.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se proto mohou používat pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným, kapalným a/nebo polokapalným excipientem nebo pomocným činidlem a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.

Vynález se proto také týká farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky vhodnou sůl.

Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházďjí v ’ úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktosa nebo škroby, stearát horečnatý, mastek, lanolin a vaselina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, dražé, kapsle, sirupy, štávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití • · roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo prášky. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získané lyofilizáty se mohou používat například pro výrobu vstři kovate1ných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/ nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konservační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chutové přísady a/nebo aromatické látky. Popřípadě, mohou obsahovat ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla podávají v dávkách podobných jako jiné známé obchodní farmacentické prostředky pro uváděnou indikaci (například imipramin, fluosetin, c1omipramin), s výhodou v množství 0,1 až 500 mg, zvláště 5 až 300 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,01 až 250 mg/kg, především 0,02 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti.

V tomto případě se sloučeniny podle vynálezu obecně s výhodou podávají v dávce přibližně 1 až 500 mg a zvláště 5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každného jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na věku, ..tělesné hmotnost i, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podávání.

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Procenta jsou míněna hmotnostně, pokud není uvedeno jinak. Teploty se uvádějí ve stupních C.

• · • ·' • · • · · · · • · · ·· • · · · · · ♦ ·· ·· ··

Výraz zpracování obvyklým způsobem v následujících příkladech praktického provedení znamená:

Popřípadě se přidává voda, reakční směs se popřípadě podle konstituce konečného produktu upravuje na hodnotu pH 2 až 10, extrahuje se ethy1acetátem nebo dich1ormethanem, organická fáze se oddělí, vysuší se síranem sodným, odpaří se a čistí se chromatografií na silikagelu, přičemž je možné provádět dělení isomerů níže popsané, a/nebo se čistí krystalizací. Hodnoty Rf jsou na silikagelu;

eluční činid1 o:ethy1acetát/methano 1 9:1.

Hmotová spektrometrie El (ionizace srážkami elektronů) M⁺

FAB (bombardování rychlými atomy) (M+H)⁺

Uváděné specifické rotace opticky aktivních sloučenin jsou vkaždém případě měřeny na roztocích volných zásad.

Příklady provedení vynálezu

Př í k1 ad 1

a) Při teplotě 100 °C se dvě hodiny míchá ve 250 ml dimeťhylformamidu 20,4 g (0,12 mol) 4-(6-fluorindo1-3-y1)piperidi nu , 26,16 g (0,12 mol) N-2-(1-2-ch1oracetamido)pyridinu [získatelného reakcí 2-aminopyridi nu s ch1oracety1ch1oridem] a 8,3 g uhličitanu draselného. Dimethy1formamid se oddestiluje a směs se zpracuje obvyklým způsobem. Získá se 20,4 g 2-[4-(6-f1uorindo1-3-y1)piperidin-1-y]1-N-(2-pyridy1)acetamidu (48 % teorie)

Obdobně se získá:

2-[3-(6-fluor indo1-3-yl)pyrrolidin-l-yl]-N-(2-pyridy1)acetamid, 2-[3-(5-fluorindol-3-yl)pyrro1idin-l-yl]-N-(2-pyridyl)acetamid, 2-[3-(5-kyanoindol-3-yl)pyrrolidin-l-yl]-N-(2-pyridy1)acetamid, 2-[3-(6-kyano indol-3-yl)pyrrolidin-l-yl]-N-(2-pyridyl)acetamid, 2—[3—(1-naftyl)pyrrolidin-l-yl]-N-(2-pyridy1)acetamid,

2-[3-(2-naftyl)pyrrolidin-l-yl]—N—(2-pyr idy1)acetamid,

2-[4-(5-fluorindol-3-yl)piperidin-l-yl]—N—(2-pyridyl)acetamid, 2-(4-(5-kyanoindol-3-yl)piperidin-l-yl]-N-(2-pyridyl)acetamid, • · • · ·· · ·

2-[4-(6-kyanoindol-3-y1)piperidin-l-yl]-N-(2-pyridyl)acetamid, 2-[4-(l-naftyl)piperidin-l-yl]-N-(2-pyridyl)acetamid, 2-[4-(2-naftyl)piperidin-l-yl]-N-(2-pyridyl)acetamid, (R) -(+)-2-[3-(2-methoxyf eny1)pyrrolidin-l-y]-N-(2-pyr idy1)acetamid, <xd ^{2 0} ( + ) 12,6°(c 1,0, methanol), (S) — ( — )—2—[3—(2-methoxyf eny1)pyrrolidin-l-y]-N-(2-pyr idy1)acetamid, cíd ^{2 0} ( - ) 12,2°(c 1,0, methanol),

2-[3-(4-methoxyfenyl)pyrrolidin-l-y]-N-(2-pyridyl)acetamid Rf 0,67 (dich1 ořmethan/methano 1 19:1).

Následující sloučeniny se získají obdobnou reakcí 2-chlorN-(4-fluorfeny1)acetamidu se 4-(6-fluorindol-3-y1)piperidinem

2-[4-(6-fluorindol-3-yl)piperidin-l-yl]-N-(4-fluorfenyl)acetamid, se 3-(6-fluorindol-3-yl)pyrrol idinem

2-[3-(6-fluorindol-3-yl)pyrrolidin-l-yl]—N—(4 — fluorfenyl)acetamid, se 3-(5-fluorindol-3-yl)pyrrolidinem

2-[3-(5-fluorindol-3-yl)pyrrolidin-l-yl]-N-(4-fluorfenyl)acetamid, se 3-(5-kyanoindo1-3-y1)pyrro1idinem

2-[3-(5-kyanoindol-3-yl)pyrrolidin-l-yl]-N-(4-fluorfenyl)acetamid, se 3-(6-kyanoindo1-3-y1)pyrrolidinem

2-[3-(6-kyanoindol-3-yl)pyrrolidin-l-yl]-N-(4-fluorfenyl)acetamid, ’ se 3-(1-nafty 1)pyrrolidinem

2—[3—(1-naftyl)pyrrolidin-l-yl]-N-( 4-f1uorf eny1)acet amid, se 3-(2-nafty 1)pyrrolidinem

2-[3-(2-naftyl)pyrrolidin-l-yl]-N-(4-fluorfenyl)acetamid,

Rf 0,21 (n-hexan/ethylacetát 2:1), se 4-(5-fluorindol-3-yl)piperdinem

2-[4-(5-fluorindol-3-yl)piperidin-l-yl]-N-(4-fluorfenyl)acetamid, • · • ·

se 4-(5-kyanoindo1-3-y1)piperdinem

2-[4-(5-kyanoindol-3-yl)piperidin-l-yl]-N-(4-fluorfenyl)acetamid, se 4-(6-kyanoindol-3-y1)piperdinem

2-[4-(6-kyanoindol-3-yl)piperidin-l-yl]-N-(4-fluorfenyl)acetamid, se 4-(1-naftyl)piperdinem

2-[4-(l-naftyl)piperidin-l-yl]-N-(4-fluorfenyl)acetamid, o teplotě tání 112 až 116 °C, se 4-(2-nafty 1)piperdinem

2-[4-(2-naftyl)piperidin-l-yl]-N-(4-fluorfenyl)acetamid.

b) Ve 400 ml absolutního tetrahydrofuranu se rozpustí 20 g

2-[4-(6-fluorindol-3-yl)piperidin-l-yl]-N-(2-pyridyl)acet ami du. Přikape se 20 ml bis(methoxyethoxy)aluminiumhydridu sodného (Vitride^R) při teplotě místnosti. Po dvouhodinovém míchání se znovu přikape 10 ml Vitridu^R. Směs se dodatečně míchá další dvě hodiny. Přidáním vody se vysráží sraženina, která se odfiltruje přes sací filtr. Zbytek se rozpustí v chlorovodíkové kyselině a směs se zpracuje obvyklým způsobem.

Výtěžek: 17 g (2-{2-[4-(-6-f1uorindo1-3-y1)pi peridi η-1-y1 Ιέ t hy I amino }pyr i d inu .

Obdobně se získají následující sloučeniny:

z (R)-(+)-2-[3-(2-methoxyfenyl)pyrrolidin-l-y]-N-(2-pyridyl)acetamidu (R) — ( + )—2—{2—[3—(2-methoxyf enyl)pyrrolidin-l-y]ethylamino}pyridin, αυ²⁰ ( + ) 11,8“ (c 1,0, methanol), - z (S) — ( —)—2—[3—(2-methoxyfenyl)pyrrolidin-l-y]-N-(2-pyridy1)acetamidu (S) — ( — )—2—{2—[3—(2-methoxyfeny1)pyrrolidin-l-y]ethylamino}pyridin, an ^{2 0} (+) 13,0° (c 1,0, methanol), z 2-[4-(-6-f1uorindol-3-y1)piperidin-l-yl]-N-(4-f1uorfeny1)acetamidu

2-{2-[4-(-6-fluorindol-3-yl)piperidin-l-yl]ethylamino-4fluorbenzen, z 2-[3-(-6-fluorindol-3-yl)pyrrolidin-l-yl]-N-(4-fluorfenyl)• · • · • ·

• · · · acetamidu

2-(2-(3-(-6-fluorindo1-3-yl)pyrrolidin-l-yl]ethylamino-4fluorbenzen, z 2-[3-(-5-f luor indo1-3-yl)pyrrolidin-l-yl]-N-(4-fluorfenyl) acetamidu

2-{2-[3-(-5-fluorindo1-3-yl)pyrrolidin-l-yl]ethylamino-4f luorbenzen, z 2-[3-(-5-kyanoindol-3-yl)pyrrolidin-l-yl]-N-(4-fluorfenyl)acetamidu

2-(2-(3-(-5-kyanoindo1-3-yl)pyrrolidin-l-yl]ethylami no-4f luorbenzen, z 2-[3-(-6-kyanoindo1-3-y1)pyrrolidin-l-yl]-N-(4-fluorfenyl )acetamidu

2-{2-[3-(-6-kyanoindol-3-yl)pyrrolidin-l-yl]ethylamino-4f 1 uorbenzen, z 2-(3-(1-naftyl)pyrrolidin-l-yl]-N-(4-fluorfenyl(acetamidu 2-{2-[3-(l-naftyl)pyrrolidin-l-yl]ethylamino}-4-fluorbenzen, z 2 - [3-(2-nafty 1)pyrrolidin-l-yl]-N-(4-fluorfenyl(acetamidu Rf 0,21 (n-hexan/ethylacetát 2:1)

2-(2-(3-(2-naftyi)pyrrolidin-l-yl]ethylamino}-4-fluorbenzen Rf 0,39 (dich1 ořmethan/methano 1 45:1), z 2-[4-(5-fluorindol-3-yl)piperidin-l-yl]-N-(4-fluorfenyl)acetamidu

2—(2—[4—(5 — fluor indo1-3-yl)piperidin-l-yl]ethylamino}-4-fluor benzen, z 2-(4-(5-kyanoindo1-3-yl)piperidin-l-yl]-N-(4-fluorfenyl)acetamidu ...... . ... . _a --2-(2-(4-(5-kyanoindol-3-y1)piperidin-l-y1]ethylamino-4fluorbenzen, z 2-[4-(6-kyanoindo1-3-yl)piperidin-l-yl]-N-(4-fluorfeny1)acetamidu

2-(2-(4-(6-kyanoindo1-3-y1)piperidin-l-yl]ethylamino-4fl uorbenzen, z 2-[4-(l-naftyl)piperidin-l-yl]-N-(4-fluorfenyl(acetamidu 2-(2-(4-(1-naftyl)piperidin-l-yl]ethylamino}-4-fluorbenzen Rf 0,44 (dichlormethan/methanol 30:1), • · • · ·· ·· ·· z 2-[4-(2-naftyl)piperidin-l-yl]-N-(4-fluorfenyl)acetamidu 2-{2-[4-(2-naftyl)piperidin-l-yl]ethylamino}-4-fluorbenzen.

Obdobně se získá ze 2-[3-(3-trifluormethylsulfonyloxyfenyl)pyrro1idin-l-yl]N-2-pyridyl)acetamidu

2-{2-[3-(3-trifluormet hy1su1f onyloxyf enyl)pyrrolidin-l-yl] ethy1amino}pyridin Rf 0,51 (dichlormethan/methano 1 9:1).

c) Do 20 ml dichlormethanu se napřed přidá 1,02 g (0,003 mol) 2-{2-[4-(-6-fluoroindol-3-yl)piperidin-l-yl]ethylamino}pyridinu a 0,3 g (0,003 mol) triethylaminu. Za míchání se přikape 0,44 g (0,003 mol) cyklohexankarbonylchloridu (A), rozpuštěného v 5 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a obvyklým způsobem se zpracuje.

Výtěžek: 0,5 g hydroch1oridu N-{2-[4-(-6-f1uorindo1-3-y1)piperidi η-1-y1]ethy1}-N-(2-pyridy1)cyk1ohexankarboxamidu o teplotě tání 201 °C.

Obdobně se získá oxalát N-{2-[4-(-6-fluoroindol-3-yl)piperidin-1-y1]ethy1}-N-(2-pyridy1)cyklohexankarboxamidu o teplotě tání 182 až 185 ”C.

Reakcí s A se obdobně získá:

s 2-{2-[4-(5-fluorindol-3-yl)piperidin-l-yl]ethylamino}pyridinem

N-{2-[4-(5-f1uorindo1-3-y1)pi péridiri-1-yI]etlíy1}-N- ( 2pyridyl)cyklohexankarboxamid, s 2-{2-[3-(6-fluorindol-3-yl)piperidin-l-yl]ethylamino}pyr idinem

N- {2- [ 3-(6-f1uor indo1-3-y1)piper idin-1-y1]ethy1}-N-(2pyridyl)cyklohexankarboxamid, s 2-{2-[3-(indol-2-yl)piperidin-l-yl]ethylamino}pyridinem N-{2-[3-(indol-2-yl)piperidin-1-y1]ethyl}-N-(2-pyridy1)cyklohexankarboxamid o teplotě tání 192 až 195 °C, • .

·· • · ·· ·· s 2—{2—[3-(2-methoxyfenyl)piperidin-l-y]ethylamino}pyridinem oxalát N-{2-[3-(2-methoxyfeny1)piperidin-l-y]ethyl}-N-(2pyridy1)cyk1ohexankarboxamidu o teplotě tání 153 až 157 °C, s 2—{2—[3-(6-f1uorindo1-3-yl)pyrrolidin-l-yl}ethylamino}pyr idinem

N—{2—[3—(6-fluorindo1-3-yl)pyrrolidin-l-yl]ethyl}-N-(2pyridyl)cyk1ohexankarboxamid, s 2-{2-[3-(5-f1uorindo1-3-y1)pyrro1 idin-1-y1Jethy1amino}pyr idinem

N-{2-[3-(5-fluorindol-3-yl)pyrrolidin-l-yl]ethyl}-N-(2pyridyl)cyklohexankarboxamid, s 2-{2-[3-(6-kyanoindol-3-yl)pyrrolidin-l-ylJethylaminopyr idinem

N-{2-[3-(6-kyano indo1-3-yl)pyrrolidin-l-yl]ethy1}-N-(2pyridyl)cyk1ohexankarboxamid, s 2-{2-[3-(5-kyanoindol-3-yl)pyrrolidin-l-yljethylaminopyr idinem

N-{2- [ 3-(5-kyanoindo1-3-yl)pyrrolidin-l-yl]ethyl}-N-(2pyridyl)cyklohexankarboxamid, s 2-{2-[4-(5-kyanoindol-3-yl)-l-piperidinyl]ethylaminopyr idinem fumarát N-{2-[4-(5-kyanoindol-3-yl)-l-piperidinyl]ethyl}-N-(2 pyridyl)cyklohexankarboxamidu o teplotě tání 198 až 200 °C, s 2-{2-[4-(2-methoxyfeny1)pi per idin-1-y1]ethy1aminojpyridinem oxalát N-2-[4-(2-methoxyfeny1)piperidin-l-yl]ethyl-N2-pyridyl)cyklohexankarboxamidu o teplotě tání 203 až 205 C, s 2 - { 2 - [ J- (2-naf tyl )jp i per idin-l-yl ] et hy lam i no} pyr idinem N-{2-[3-(2-naftyl)piperidin-l-yl]ethyl}-N-(2-pyr idy1)cyklohexankarboxamid o teplotě tání 150 až 155 °C, s 2-{2-[3-(2-methoxyfenyl)pyrrolidin-l-y]ethylamino}pyridinem oxalát N-{2-[3-(2-methoxyfeny1)pyrrolidin-l-y]ethyl}-N-(2pyridy1)cyklohexankarboxamidu o teplotě tání 158 až 162 °C, s 2-{2-[3-(l-naftyl)pyrrolidin-l-yl]ethylamíno}pyr idinem oxalát N-{2-[3-(1-naftyl)pyrrolidin-l-y]ethyl}-N-(2pyridyl)cyk1ohexankarboxamidu o teplotě tání 160 až 164 °C, s 2—{2—[3-(2-naf ty 1)pyrrolidin-l-yl]ethylamino}pyridinem ·· ·· • · · · ·· ·· ·· ·· oxalát N-{2-[3-(2-naftyl)pyrrolidin-l-y]ethyl}-N-(2pyridyl)cyklohexankarboxamidu o teplotě tání 183 až 185 °C, s 2-{2-[3-(1-methoxy-2-naftyl)pyrrolidin-l-yl] ethy1amino}pyridinem oxalát N-{2-[3-(1-methoxy-2-naftyl)pyrrolidin-l-y]ethyl }-N-(2pyridy1)cyk1ohexankarboxamidu o teplotě tání 183 až 186 “C, s 2-{2-[3-(l,4-benzodioxan-6-yl)pyrrolidin-l-yl]ethylamino}pyridinem oxalát N-{2-[3-(l,4-benzodioxan-6-yl)pyrrolidin-l-y]ethyl}N-(2-pyridy1)cyk1ohexankarboxamidu o teplotě tání 156 až 160 °C s 2—{2—[3—(7-methoxy-2-nafty 1)pyrro1idin-1-y1]ethy1amino}pyridinem oxalát N-{2-[3-(7-methoxy-2-naftyl)pyrrolidin-l-y]ethyl}-N-(2pyridy1)cyk1ohexankarboxamidu o teplotě táni 122 až 125 °C, s (R)-(+)-2-{2-[3-(2-naftyl)pyrrolidin-l-y]ethylamino}pyrr idinem oxalát (R)-( + )-N-{2-[3-(2-naftyl )pyrrolidin-l-y]ethyl}-N-(2pyridy1)cyk1ohexankarboxamidu o teplotě tání 174 až 176 °C, cíd²⁰ ( + ) 19° (c 0,99, CHCI3), s (S)-(-)-2-{2-[3-(2-naftyl)pyrrolidin-l-y]ethylamino}-pyridinem (S)-(-)-N-{2-[3-(2-naftyl)pyrrolidin-l-y]ethyl}-N-(2-pyridyl) cyklohexankarboxamid o teplotě tání 173 až 176 °C, cíd²⁰ (-) 19,7° (c 1,05, CHCI3) , s 2-{2-[4-(4-methoxyfenyl)piperidin-l-y]ethylamino}pyridinem N-{2-[4-(4-methoxyfenyl)piperidin-l-y]ethyl}-N-(2pyridy1)cyklohexánkarboxamid, ’ '* = s 2—{2—[3—(4-methoxyf eny1)pyrro lidin-l-y]ethylamino}pyr idinem Rf 0,13 (dichlormethan/methano 1 = 19:1)

N-{2-[3-(4-methoxyf eny1)pyrrolidin-l-y]ethyl}-N-(2-pyr idy1)cyklohexankarboxamid o teplotě tání 151 až 154 °C, etherovým štěpením se z něho získá

N-{2-[3-(4-hydroxyfenyl)pyrrolidin-l-y]ethyl}-N-(2-pyridy1)cyklohexankarboxamid o teplotě tání 186 až 188 °C, s 2-{2-[3-(3-methoxyfeny1)pyrro1idin-1-y]ethy1amino}pyridinem • ·· ·· ·· ··· · · · · · • · · · · ·· • · ·· ···· · • · · · · · ··· ·· ·· ··

Rf 0,28 (dichlormethan/methanol = 19:1)

N-{2-[3-(3-methoxyf enyl)pyrrolidin-l-y]ethyl}-N-(2-pyr idy1)cyklohexankarboxamid o teplotě tání 159 až 161 °C, s 2—{2—[4—(4-methoxy-3-bromfenyl )piperidin-l-y]ethylamino}pyr idinem

N- { 2-[4-(4-methoxy-3-bromfenyl)piperidin-l-y]ethyl}-N-(2pyr idyl)cyklohexankarboxamid, s 2-{2-[3-(4-methoxy-3-bromfenyl)pyrrolidin-l-y]ethylamino}pyridinem Rf 0,32 (dichlormethan/methanol 19:1) oxalát N-{2-[3-(4-methoxy-3-bromfenyl)pyrrolidin-l-y]ethyl}N-(2-pyridyl)cyk1ohexankarboxamidu o teplotě tání 95 až 102 °C, s (R)-(+)-N-{2-[3-(2-methoxyfenyl)pyrrolidin-l-y]ethylamino}pyrridinem (R)-(+)-N-{2-[3-(2-methoxyf enyl)pyrrolidin-l-y]ethyl}-N-(2pyridyl)cyklohexankarboxamid o teplotě tání 158 až 161 °C, <xd ^{2 0} ( + ) 6,3° (c 1,0, methanol), s (S)-(-)-2-{2-[3-(2-methoxyfenyl)pyrrolidin-l-y]ethylamino}~ pyr i d inem oxalát (S)-(-)-N-{2-[3-(2-methoxyfeny1)pyrrolidin-l-y]ethyl}N-(2-pyridy1)cyklohexankarboxamidu o teplotě tání 157 až 160 °C oíd ^{2 0} (-) 5,8“ (c 1,0 methanol), s 2-{2-[4-(6-fluorindol-3-yl)piperidin-l-yl]ethylamino}4-fluorbenzenem

N-{2-[4-(6-fluorindol-3-yl)piperidin-l-yl]ethyl}-N-(4-fluorfenyl)cyk1ohexankarboxamid, s 2-{2-[3-(6-fluorindol-3-yl)pyrrolidin-l-yl]ethylamino}4-fluorbenzenem ' '

N-{2-(3-(6-fluorindol-3-yl)pyrrolidin-l-yl]ethyl}-N-(4-fluorfenyl)cyklohexankarboxamid, s 2-{2-[3-(5-fluorindol-3-yl)pyrrolidin-l-yl]ethylamino}4-fluorbenzenem

N-{2-[3-(5-fluor indol-3-yl)pyrrolidin-l-yl]ethyl}-N-(4-f1uorfenyl)cyk1ohexankarboxamid, s 2-{2-[3-(5-kyanoindol-3-yl)pyrrolidin-1-y1]ethylamino4-fluorbenzenem ·· ·· • · • · ·· • · · · • · ·· • · · · · • · · ·«' ··

N-{2-[3-(5-kyano indol-3-y1)pyrrolidin-l-yljethyl}-N-(4-f1uorfenyl)cyklohexankarboxamid s 2-{2-[3-(6-kyano indo1-3-y1)pyrro1 idi η-1-y1Jethy1amino4-fluorbenzenem

N-{2-[3-(6-kyanoindol-3-yl)pyrrolidin-l-yl]ethy1}-N-(4-f1uorfenyl)cyk1ohexankarboxamid, s 2-{2-[3-(1-naftyl)pyrro1idin-l-ylJethylamino}-4-fluorbenzenem N-{2-[3-(1-naftyl)pyrrolidin-l-y]ethyl}-N-(4-fluorfenylcyklohexankarboxamid, s 2-{2-[3-(2-naftyl)pyrrolidin-l-ylJethylamino}-4-fluorbenzenem Rf 0,39 (dich1 ořmethan/methano 1 = 45:1)

N-{2-[3-(l-naftyl)pyrrolidin-l-y]ethyl}-N-(4-fluorfenylcyklohexankarboxamid o teplotě tání 192 až 194 °C, s 2-{2-[4-(5-fluoroindol-3-yl)piperidin-l-yl]ethylamino}4-fluorbenzenem

N-{2-[4-(5-fluoroindol-3-yl)piperidin-l-yl]ethyl}-N-(4-fluorfenyl)cyklohexankarboxamid, s 2-{2-[4-(5-kyanoindol-3-yl)piperidin-l-ylJethylamino4-fluorbenzenem fumarát N-{2-[4-(5-kyanoindol-3-yl)piperidin-l-yl]ethyl}-N(4-f1uorfeny1)cyk1ohexankarboxamidu o teplotě tání 214 až 216°C s 2-{2-[4-(6-kyanoindo1-3-yl)piperidin-l-yl]ethylamino4-fluorbenzenem

N-{2-[4-(6-kyanoindol-3-y1)piperidin-l-ylJethyl}-N(4-fluorfenyl)cyklohexankarboxamid, s 2-{2-[4-(l-naftyl)piperidin-l-yl]ethylamino}-4-fluorbenzěnem Rf 0,44 (dich1 ořmethan/methano 1 30:1) oxalát N-{2-[4-(l-naftyl)piper idin-1-y]ethy1amino}-N-(2pyridyl)cyklohexankarboxamidu o teplotě táni 223 až 225 °C, s 2-{2-[4-(2-naftyl)piperidin-l-ylJethylamino}-4-fluorbenzenem

N-{2-[4-(2-naftyl)piperidin-l-ylJethyl}-N-(4-f1uorfeny 1)cyklohexankarboxamid, s 2-{2-[4-(2-methoxyfeny1)piperidin-l-ylJethylamino}-4-fluorbeneznem • 4 • · ·· • 4 4 4 4

· ·

44 ·· fumarát N-{2-[4-(2-methoxyfeny1)piperidin-l-yl]ethyl}-N-(4fluorfeny1jcyk1ohexankarboxamidu o teplotě tání 172 až 176 °C, s 2-{2-[4,4-difenylpiperidin-l-ylJethylamino}-4-fluorbenzenem N-{2-[4,4-di fenylpi per idin-1-y1]ethyl}-N-4-fluorfenylcyklohexankarboxamid , Rf 0,55 (methanol), s 2-{2-[3-(3-trifluormethylsulfonyloxyfenyljpyrrolidin-l-y]ethylamino}pyridinem oxalát N-{2-[3-(3-trifluormethylsulfonyloxyfenyljpyrrolidin1-y]1}ethy1}-N-(2-pyridy1)cyklohexankarboxamid o teplotě tání 134 až 136 °C, s 2-{2-[3-(4-trifluormethy1su1fonyloxyfenyljpyrrolidin-l-yjethylamino}pyridinem oxalát N-{2-[3-(4-triflurmethylsulfonyloxyfenyljpyrrolidin1-yljethyl}-N-(2-pyridyl)cyk1ohexankarboxamidu o teplotě tání 180 až 184 °C, s 2-{2-[3-(bifeny11-3-y1)pyrro1 idiη-1-y1]ethy1amino}pyridinem oxalát N-{2-[3-(bifeny1 i-3-y1)pyrro1idin-1-y1]ethy1}-N(2-pyridy1)cyk1ohexankarboxamidu o teplotě tání 103 až 106 °C,

Obdobně se získá reakcí adamantylkarbonylchloridu s 2-{2-[3-(2-naftyl)pyrrolidin-l-yl]ethylamino}-4-fluorbenzenem oxalát N-{2-[3-(2-naftyl)pyrrolidin-l-yl]ethyl}-N-(4-fluorfenyl)adamanty1karboxamidu o teplotě tání 107 až 110 °C, s 2-{2-[4-(l-naftyl)piperidin-l-yl]ethylami no}-4-fluorbenzenem oxalát N—{2—[4—(1-nafty 1jpiperidin-l-yljethyl}-N-(4-fluorfenyl )adamanty1karboxamidu o teplotě tání 123 až 126 °C, s2-{2-[3-(2-methoxyf eny 1 ) p i pe r i d i η-1-y Je t hy Varn inojpyridi nem ’ oxalát N-{2-[3-(2-me thoxyf enyl)piperidin-l-y]ethyl-N(2-pyridyl))adamantylkarboxamidu o teplotě tání 175 až 177 “C,

Obdobně se získá reakcí benzoy1 chloridu s 2-{2-[3-(2-naftyl)piperidin-l-yl]ethylamino}pyridinem N-{2-[3-(2-naftyl)piperidin-l-yl]ethyl}-N-(2-pyr idy1fenylkarboxamid o teplotě tání 174 až 176 °C.

Obdobně se získá reakcí 3-cyklopentylpropionylchloridu • · · * ·· • · * · · · · « « · · · · · · • ♦ · · ·· * · · • · k · * ·

I·· ·· ·· *· s 2—{2—[3—(4-methoxyfeny1)pyrrolidin-l-y]ethylamino}pyridinem oxalát N—{2—[3—(4-methoxyf eny1)pyrrolidin-l-y]ethyl-N(2-pyridy1)-3-cyk1openty1propionamidu o teplotě tání 123 až 126 °C.

Obdobně se získá reakcí —[1 —(2— feny1aminoethy1(pi per idin-4-y1]indo1- 5- karbonitrilu [získate1 něho reakcí 2-ch1or-N-feny1acetamidu s 4-(5-kyanoindol-3-yllpiperidinem a redukcí získaného 2-[4-(5-kyanoindol-3y1)pi per idi η-1-y1]-N-feny1acetamidu] s A fumarát N-2-[4-(5kyanoindol-3-yl)piperidin-l-yl]ethyl}-N-fenylcyklohexankarboxamidu o teplotě tání 198 až 200 °C.

Obdobně se získá reakcí A s N-[2-(4-(5-fluorindoi-3-yl)piperidin-l-yl]ethy]anilinem N-{2-[4-(5-fluorindol-3-yl)piper idin-1-y1]e t hy]}-N-f eny1cyk1ohexankarboxamid, s N-[2-(4-(6-fluorindol-3-yl)piperidin-l-yl]ethy]anilinem N—{2—[4—(6—fluorindo1-3-y1)piperidin-l-yl]ethy]}-N-fenylcyklohexankarboxamid, s N-[2-(4-(benzo[1,3]dioxo1-5-y1pi per idi η-1-y1) ethy]anilinem N-{2-[4-(benzo[1,3]dioxol-5-yl)piperidin-l-yl]ethy}-Nfenylcyklohexankarboxamid, Rf 0,75 (methanol), s N-[2-(4-(3-brom-6-met hoxyfenyl)piperidin-l-yl)et hy]an i1inem fumarát N-{2-[4-(3-brom-6-methoxyfeny1)piperidin-l-yl]ethy}N-fenyl-cyklohexankarboxamidu o teplotě tání 177 až 179 °C, s N-f 2-(4-(3-f1uor-6-met hoxyfeny1)piper idin-1 — y 1 )et hy]ani 1inem N—{2—[4—(3-fluor-6-methoxyfeny1)piperidin-l-yl]ethy}N-fenylcyklohexankarboxamid Rf 0,76 (methanol), Rf 0,61 (ethylacetát), s N-[2-(4-(3-fluor-2-methoxyfeny1)piperidin-l-yl)ethy]anilinem N-{2-[4-(3-f1uor-2-methoxyfeny1)piperidin-l-yl]ethy}N-fenylcyklohexankarboxamid, Rf 0,76 (methanol) Rf 0,47 (ethylacetát ) , s 3-[l-(2-fenylaminoethyl)pyrrolidin-3-yl]indo1-5-karboni t r i 1em

N-{2-[3-(5-kyanoindo1-3-y1)pyrrolidin-l-yl]ethyl}-N-f enylcyklohexankarboxamid, s N-{2-[3-(5-fluorindol-3-ylJpyrrolidin-l-yl)ethyl]ani1inem N—{2—[3—(5 — fluor indol-3-yl]pyrrolidin-l-yl]ethyl}-N-fenylcyklohexankarboxamid, s N-{2-[3-(6-flurindol-3-yl)pyrrolidin-l-y1)ethyi]anilinem N-{2-[3-(6-fluorindol-3-ylJpyrrolidin-l-yl]ethyl}-N-fenylcyk1ohexankarboxamid, s N-[2-(3-(benzo[l,3]dioxol-5-ylpyrrolidin-l-yl) ethy]anilinem N-{2-[4-(benzo[l,3]dioxol-5-yl)piperidin-l-yl]ethyl}-Nfenylcyklohexankarboxamid, Rf 0,75 (methanol), s N-[2-(4-(2-methoxyfenyl)piperidin-l-yl)et hy]-3-et hy1 anilinem

N-{2-[4-(2-methoxyf enyl)piperidin-l-yl]ethy}N-(3-ethylfeny1)cyklohexankarboxamid Rf 0,78 (methanol), s N—[2—(4—(2-methoxyf enyl)piperidin-l-yl)ethyl]-4-ethylanilinem

N-{2-[4-(2-me thoxyf enyl)piperidin-l-yl]ethyl}-N-4-ethylfenyl)cyklohexankarboxamid Rf 0,78 (methanol), s N-[2-(4-(2-met hoxyf enyl)piperidin-l-yl)ethyl]-2-ethylanilinem N-{2-[4-(2-me thoxyf eny1)piperidin-l-yl]ethyl}-N-2-ethy1f eny1)cyklohexankarboxamid Rf 0,74 (methanol).

Příklad 2

Do 20 ml dichlormethanu se vnese 1,02 g (0,003 mol) {2—[4— (6-f1uorindo1-3-y1)pi peridin-1-y1]ethy1amino}-2-pyridinu a 0,3 g (0,003 mol) triethylaminu. Za míchání se přikape 0,63 g (O,003 mol) 2,2,2-trich1orethy1ch1orformátu, rozpuštěného v 5 ml dichlormethanu. Směs se pak míchá dvě hodiny při teplotě místnosti. Zpracuje se obvyklým způsobem a vyčistí se na šili— kagelovém sloupci za použití systému ethylether/methanol 9:1 jako elučního činidla.

Výtěžek: 0,7 g 2,2,2-trich1orethy1-N-{2-[4-(6-flurorindo1-3y1)piperidin-1-y1]ethy1}-N-(2-pyridy1)karbamátu o teplotě tání 140,8 °C (dihydrochlorid).

• · • · • ·

• · · · · · • ·· ···· · • · · · · • · · · · · ·

Obdobným způsobem se připraví nísledující sloučeniny:

z,2,2-1 r i chlorethy1-N-{2-[3-(6-fluoroindol-3-y1)pyrró1idin1-y1]ethy1-N-(2-pyridylIkarbamát,

2.2.2- trichlorethyl-N-{2-[4-(6-fluoroindol-3-yl)piperidin1-yl]ethyl-N-(2-pyridyl)karbamát,

2.2.2- trichlorethyl-N-{2-[3-(6-fluoroindol-3-yl)pyrrolidin1- yl]ethyl-N-(2-pyridy1Ikarbamát,

2- methylpropyl-N-{2-[4-(6-fluroindol-3-yl)piperidin-l-yl]ethyl}-N-(2-pyridy1)karbamát, rozklad >80° C (dihydroch1 oř id) 2-methylpropyl-N-{2-[3-(6-f1uroindo1-3-yl)pyrrolidin-l-yl]ethyl}-N-(2-pyridylIkarbamát,

2-me thylpropyl-N-{2-[4-(6-flurorindol-3-yl)piperidin-l-yl]ethyl}—N—(2-pyridyl)karbamát,

2-methylpropyl-N-{2-[3-(6-fluroindol-3-yl)pyrrolidin-l-yl]ethy1}-N-(2-pyridy1)karbamát.

Příklad 3

Při teplotě místnosti se dvě hodiny míchá 1,02 g {2—[4— (6-flurindol-3-yl)piper idin-1-y1] ethy1amino}-2-pyridi nu a 0,44 g 3-f1uorfeny1 isokyanátu ve 20 ml tetrahydrofuranu. Rozpouštědlo se odstraní a takto získaný zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (za použití jako elučního činidla systému ethy1acetát/methano 1 9:1). Získá se 0,9 g N-{2-[4-(6flur indo1-3-yl)piperidin-l-yl]ethyl}-N’-(3-fluorfenyl)-N-(2pyridy1)močoviny o teplotě tání 199 °Č (dihydrochlorid).

Obdobně se připraví následující sloučeniny: n-cyklohexyl-N’-{2-[3-(6-fluor indo1-3-yl)pyrrolidin-l-yl] ethy 1} -N ’ - ( 2-pyr idy1)močovina, n-cyk1ohexy1-N’-{2-[3-(6-fluor indo1-3-y1)piperidin-l-yl]ethy1}-N’-(2-pyridy1)močovi na, teplota tání 159 °C (hemihydrát), N-{2-[4-(6-fluor indo1-3-yl)piper idin-1-y1]ethy1}-N-(2-pyridyl)N’-(4-trifluormethy1feny1)močovina, teplota tání 187 ’C, » · · · · • · · · < • · · · · • · · · · ·

N-{2-[4-(6-fluor indo1-3-yl)piperidin-l-yl]ethyl}-N-(2,4-dif1uorfeny1)-N’-cyk1ohexylmočovina, teplota tání 188 °C.

Příklad 4

Roztok ekvivalentních množství 4-(2-methoxyfeny1)pi per i dinu, anhydridu trif1uoroctové kyseliny a triethylaminu se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny v dichlormethanu. Po obvyklém zpracování se získá 4-(2-methoxyfenyl)-l(trif1uoracety1)piperidin. Následnou reakcí s anhydridem trifluoroctové kyseliny a s dusičnanem amonným v dich1 ořmethanu se po obvyklém zpracování získá 1:1 směs 4-(2-methoxy-3-nitrofeny1)-1-(trif1uoracety1)pi per idinu a 4-(2-methoxy-5-nitrofeny 1 ) - 1 - ( t r i f 1 uorace t y 1 ) p i per i dinu . Směs se oddělí chromatografií na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému hexan/ethylacetát (4:1 až 1:1).

Redukce nitroskupiny se provádí reakcí s mravenčanem amonným a s palladiem na uhlí v ethanolu. Po oddělení katalyzátoru se obvyklým zpracováním získá směs 4-(2-methoxv3-aminofeny1)-1-(trif1uoracety1)piperidinformátu a 4-(2-methoxy-5-aminofenyl)-l-(trifluoracetyl)piperidinformátu.

Náhrada aminoskupiny fluorem se provádí reakcí s dusitanem sodným ve vodné kyselině chlorovodíkové a přidáním 65% hexafluorfosforečné kyseliny (HPFe) při teplotě 0 až -10 °C. Po obvyklém zpracování se pevná látka zahřeje, míchá se po dobu jedné hodiny, přidá se methanolický roztok hydroxidu draselného, směs se míchá po dobu další jedné hodiny a obvyklým zpracováním se získá 4-(3-fluor-2-methoxyfeny1)piperidin a 4—(3— fluor-6-methoxyfeny1)piperidin. Obě sloučeniny se rozpustí v methanolu s N-(2-oxoethy1)-N-feny1cyk1ohexankarboxamidem, s natriumkyanborhydridem a s kyselinou octovou a reakční směs se dále míchá po dobu tří hodin. Obvyklým zpracováním se získá N-{2-[4-(3-fluor-2-met hoxyf enyl)piperidin-l-yl]ethyl}-N-f eny1• · • · • · cyklohexankarboxamid, Rf 0,76 (methanol), Rf 0,47 (ethylacet át ) a

N-{2-[4-(3-fluor-6-met hoxyf enyl)piperidin-l-yl]ethyl}-N-fenylcyklohexankarboxamid, Rf 0,76 (methanol), Rf 0,61 (ethylacetát ) .

Obdobně se získá reakcí N-(2-oxoethy1)-N-fenylcyklohexankarboxamidu s 3-(5-kyanoindol-3-y1)pyrroli dinem:

N-{2-[3-(5-kyanoindol-3-yl)pyrrolidin-l-yl]ethyl}-N-fenylcyklohexankarboxamid, s 3-(5-fluorindol-3-yl)pyrrolidinem:

N-{2-[3-(5-fluorindol-3-yl)pyrrolidin-l-yl]ethyl}-N-fenylcyklohexankarboxamid.

Příklad 5

Roztok 2-(2-(4-(6-fluorindol-3-yl)piperidin-l-yl )e t hy1amino]pyridinu v dichlormethanu se zpracovává ekvivalentním množstvím vždy triethylaminu a trichlormethylpiperidin-l-karboxylátu ( B ) [získate1 něho reakcí trich1 ořmethoxykarbony1chloridu s piperidinem] a směs se míchá po dobu jedné hodiny. Obvyklým zpracováním se získá N-{2-[4-(6-fluorindo1-3-y1)piperidin-l-yl]ethyi}-N-(2-pyridyl)piperidin-l-karboxamid.

Obdobně se získají reakcí B¹' s (R) — ( + )—2—{2—[3—(2-methoxyfeny 1)pyrrolidin-l-yl]ethylamino}pyridinem ^r ” (R)-( + )-N-{2-[3-(2-methoxyf eny1)pyrrolidin-l-yl]ethyl}-N-(2pyridy1)pi peridin-1-karboxamidfumarát, teplota tání 70 až 78 °C, oíd ^{2 0} ( + )2,8° ( 1,0, methanol) s (S) — ( — )—2—{2—[3—(2-met hoxyf eny1)pyrrolidin-l-yl]ethylamino}pyridinem ( S)-(-)-N-{2-(3-(2-met hoxyf eny1)pyrrolidin-l-yl]ethyl}-N-(2pyridyi)piperidin-l-karboxamidfumarát, teplota tání 70 až 78 °C, ctD^{2 0} (-)2,3° ( 1,0, methanol) • · • · • · • · · • ·

s 2-{2-[4-(5-fluorindo 1-3-yl )pipeřídin-l-yl]ethylamino}pyridinem

N- {2—£4—(5 — fluorindo1-3-yl)piperidin-l-y1Jethyl}-N-(2-pyridy1)piperidin-1-karboxamid, Rf 0,19 (dich1 ořmethan/methano 1 9:1), s 2-(2-(4-(2-methoxyfeny1)piperidin-l-yl]ethylamino}pyridinem N-{2-[4-(2-methoxyfenyl)piperidin-l-yl]ethy1}-N-(2pyridy1)pi per idi η-1-karboxamidfumarát, teplota tání 136 až 139 °C, s 2-{2-[4-(6-f1uorindo1-3-y1 ) piper i din-1-y1]ethy1amino}4f1uorbenzenem

N-{2-[4-(6-fluorindol-3-yl)piperidin-l-yl]ethyl}-N-(4-fluorfenyi)piperidin-l-karboxamid, s 2-{2-(3-(6-fluorindol-3-yÍ)pyrrolidin-l-yl]ethylamino}-4f1uorbenzenem

N-{2-[3-(6-fluorindol-3-yl)pyrroiidin-l-yl]ethyl}-N-(4-fluorfenyl)pi per idin-1-karboxamid, s 2-{2-[3-(5-fluorindo1-3-yl)pyrrolidin-l-yl]ethylamino}-4f1uorbenzenem

N-{2-[3-(5-fluorindol-3-yl)pyrrolidin-l-yl]ethyl}-N-(4-fluorfenyl)pi peridin-1-karboxamid, s 2-{2-[3-(5-kyanoindol-3-yl )pyrrolidin-l-yl]ethylamino}-4f1uorbenzenem

N-{2-(3-(5-kyanoindo1-3-yl)pyrrolidin-l-yl]ethyl}-N- (4-fluorfeny1)piperidi η-1-karboxamid, s 2-(2-(3-(6-kyanoindo1-3-yl)pyrrolidin-l-yl]ethylamino}-4f1uorbenzenem

N- {2-[3-(6-kyano i ndo1-3-y1)pyrrolidi η-1-y1]ethy1}-N-(4-f1uor — fenyl)piperidin-l-karboxamid, s 2-{2-[3-(l-naftyl)pyrrolidin-l-yl]ethylami no}-4-f1uorbenzenem

N-{2-(3-(1-naftyl)pyrrolidin-l-yl]ethyl}-N-(4-fluorfenyl)piperidin-1-karboxamid, s 2-{2-[3-(2-naftyl)pyrrolidin-l-yl]ethylamino}-4-fluorbenzenem

N-{2-[3-(2-naftyl)pyrrolidin-l-yl]ethyl}-N-(4-fluor f eny1)piperidin-l-karboxamidfumarát, teplota tání 85 až 90 “C, • · • · · · · · • · · · · · • ·· ···· · • · · · · • · · · ♦ · s 2-{2-[4-(5-fluorindol-3-yl)piperidin-l-yl]ethylamino}-4f1uorbenzenem

N-{2-[4~(5-fluorindol-3-yl)piperidin-l-ylJethyl}-N-(4-fluorfenyl)piperidin-l-karboxamid, s 2—{2—[4—(5-kyanoindol-3-yl)piperidin-l-yl]ethylamino}-4f1uorbenzenem

N-{2-[4-(5-kyanoindol-3-yl)piperidin-l-ylJethyl}-N-(4-fluorfenyl)piper idi η-1-karboxamid, s 2-{2-[4-(6-kyanoindo1-3-y1)piperidi η-1-y1]ethy1amino}-4fluorbenzenem

N-{2-[4-(6-kyanoindol-3-yl)piperidin-l-ylJethyl}-N-(4-fluorfenyl)piperidin-l-karboxamid, s 2-{2-[4-(l-naftyl)piperidin-l-ylJethylamino}-4-fluorbenzenem

N-{2-[4-(l-naftyl)piperidin-l-yl]ethyl}-N-(4-fluorfeny1)pi peridín-1-karboxamidfumarát, teplota tání 172 až 175 °C, s 2-{2-[4-(2-naftyl)piperidin-l-yl]ethylamino}-4-fluorbenzenem N-{2-[4-(2-naftyl )piperidin-l-yl Jethyl}-N-(4-fluorfenvl )piperidin-l-karboxamid, s 2-{2-[3-(3-trifluormethylsulfonyloxyfenyl)pyrrolidin-l-yljethylaminoipyridinem

N-{2-[3-(3-trifluormethylsulf onyloxyfenyl)pyrrolidin-l-yl Jethyl }N-(4-fluorf eny1)pi per id in-1-karboxamid.

Obdobně se získají reakcí trich1 ořmethy1pyrro1 i din-1karboxylátu s 2 - {2-[ 3-(2-me t hoxyf eňyí)pyrro1 i din-1-y Ϊ j ethy1amino}pyridinem

N-{2-[3-(2-methoxyfenyl)pyrrolidin-l-yl]ethyl}-N-(2pyridylIpyrrolidin-l-karboxamid, El 394 s 2-{2-[4-(2-methoxyfenyl)piperidin-l-ylJethylamino}pyridinem

N-{2-[4-(2-me thoxyfenyl)piperidin-l-ylJethyl}-N-(2pyridylJpyrrolidin-l-karboxamid, Rf 0,55 (methanol),

Obdobně se získají reakcí 2-{2-[4-(2-methoxyfeny1)piper i • · • · • · din-l-yl]ethylamino}piridinu s trichlormethy1azepan-1-karboxylátem

N-{2-[4-(2-methoxyfenyl)piperidin-l-yl]ethyl}-N-(2-pyridyl )azepan-1-karboxamid, Rf 0,46 (methanol), s trichlormethy1-2-ethylpiperidin-l-karboxylátem N-{2-[4-(2-methoxyf eny1)piper idin-l-y1]ethy1}-N-(2-pyr idy1) 2- ethylpiperidin-l-karboxamid, Rf 0,52 (methanol), s trichiormethyl-3-ethylpiperidin-l-karboxylátem

N-{2-[4-(2-methoxyfeny 1)piperidin-l-yl]ethyl}-N-(2-pyridyl)3- ethylpiperidin-l-karboxamid, Rf 0,55 (methanol), s trichlormethyl-4-ethylpiperidin-l-karboxylátem

N-{2-[4-(2-methoxyf enyl)piperidin-l-yl]ethyl}-N-(2-pyridyl)4- ethy1pi per idi η-1-karboxamid, Rf 0,60 (methanol).

Příklad 6

Etherovou hydrolýzou se získá z 2-{2-[3-(3-methoxyfeny1) pyrro1idin-1-y1]ethy1amino}pyridi nu, Rf 0,28 (dichlormethan/ methano 119:1),

2-{2-[3-(3-hydroxyfenyl)pyrroiidin-l-yl]ethylamino}pyridin,

Rf 0,26 (dichlormethan/methano 1 9:1).

Příklad 7

Oddělování diastereomerů a enantiomerů analytickou a preparativní chromatografií HPLC

Shora popsaným způsobem se provádějí následující oddělování :

a) 4-(2-methoxyfeny1)pyrro1idinon

Dělení sloupec: chirální sloupec eluční činidlo: tetrahydrofuran vnášené množství látky: 55 mg oddělené množství: 55 mg • · • · výtěžek: v každém případě 20 mg enantiomeru (1.enantioraer ccd²⁰ = +44° v methanolu

b) 3-(3-methoxyfeny1)sukcinimid

Dělení sloupec: chirální sloupec eluční činidlo: heptan/ethano 1 (60:40) vnášené množství látky: 300 mg oddělené množství: 5,3 g výtěžek: 1,8 g 1. enantiomeru (cíd²⁰ = -92,1 ° v methanolu teplota tání 85,8 °C)

0,8 g 2. enantiomeru (cíd ²⁰ = +93 ° v methanolu teplota tání 85,9 “C

c) 4-(2-nafty 1)pyrro1idinon

Dělení sloupec: chirální sloupec eluční činidlo: tetrahydrofuran vnášené množství látky: 200 mg oddělené množství: 4 g výtěžek: 1,52 g 1. enantiomeru (cíd²⁰ = -47,2° v methanolu 1,46 g 2. enantiomeru (cíd²⁰ = +40° v methanolu teplota tání 130,2 °C

d) (l,4-benzodioxan-6-yl)-4-pyrrolidinon

Dě1ení sloupec: triacetát celulózy nebo Chiracel ÓJ^R a Chiracel 0D^R eluční činidlo: methanol nebo hexan/2-propano1 (90:10)

Následující příklady blíže objasňují způsob přípravy vý chozích látek.

Příklad 8

a) « · • 44

4 ·

• 4 · · 4

4« « «

4 4 ·· ··

Rozpustí se 6,01 g 5-fluorindolu a 8,67 g meleimidu v ledové kyselině octové a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 120 hodin. Obě výchozí látky jsou stěží stanovitelné chromatografií v tenké vrstvě po této reakční době. Reakční směs se zkoncentruje za získání zbytku. Tento zbytek se smíchá s 200 ml rozpouštěd1ové směsi sestávající z diethyletheru a z dichlormethanu v poměru 9:1 po dobu 2,5 hodin. Vysrážejí se žluté krystaly, které se odfiltrují za odsávání a vysuší se. Matečný louh se zkoncentruje, čímž se získá zbytek a míchá se s 50 ml shora definované rozpouštědlové směsi. Tímto způsobem se získá čerstvá žlutá krystalická sraženina, která se odfiltruje za odsávání a vysuší se.

Výtěžek je 7,84 g 3-(suke inimid-3-y1)-5-f1uorindo1u (žluté krystaly).

Hodnota Rf 0,25 (eluční činidlo: ethy1acetát/petro1eumether 1:1).

b)

Rozpustí se 7,84 g 3-(sukcinimid-3-y1)-5-f1uorindo1u ve 250 ml tetrahydrofuranu. Pomalu po kapkách se přidá 48,8 g natrium-bis(methoxyethoxy)aluminiumhydridu (Vitride^R). Za vyvíjení plynu se hnědý roztok přesmykne na černý a zahřeje se téměř na teplotu varu. Roztok se vaří pod zpětným chladičem po dobu 12 až 16 hodin. Po ochlazení se reakční roztok zpracuje vodou. Získaná sraženina se odfiltruje za odsávání a matečný louh se zkoncentruje. Zbytek se rozpustí v ethvlacetátu a v kyselině chlorovodíkové (2 N). Ethylacetátová fáze se oddělí a promyje se dvakrát kyselinou chlorovodíkovou. Hodnota pH vodné fáze se nastaví na alkalickou za použití 32% roztoku hydroxidu sodného. Vodná fáze se extrahuje několikrát dichlormethanem. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se za získání zbytku. Zbytek A: 1,2 g (temně hnědá viskozní hmota). Vodná, alkalická fáze se extrahuje jednou n-butanolem. Butanolová fáze se podobně zkoncentruje za • * ·· • ·

* · · · • · · · · • · · • · · · získání zbytku. Zbytek B: 2,6 g (použitý dále bez zpracování).

Výtěžek: 3,8 g 3-(pyrro1idin-3-y1)-5-f1uorindo1u (černý viskozní olej, kontaminovaný).

c)

Zpracovává se 3,8 g 3-(pyrro1idin-3-y1)-5-f1uorindolu (A+B) 250 ml terč.-butanolu a 250 ml 1 molárního vodného roztoku hydrogenuh1 ičitanu sodného. Pomalu se přikape 8,73 g diterc.-butyldikarbonátu, zředěného trochou terc .-butano 1u. Získá se hnědá suspenze, která se míchá při teplotě místnosti po dobu přibližně 12 až 16 hodin. Suspenze se extrahuje protřepáním s vodou a s diethy1etherem. Organická fáze se vysuší síranem horečnatým, zfiltruje se a zkoncentruje se na rotační vakuové odparce Rotavapor. Jako zbytek se získá 2,6 g hnědého oleje. Tento surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií (silikagel 60 za použití jako elučního čindila systému ethylacetát/petro1eumether (4:1).

Výtěžek: 1,5 g 3-(N-terc.-butoxykarbony1pyrro1idin-3-y1)-5fluorindolu (hnědý zbytek), Rf 0,55 (eluční činidlo: petroleumether/ethylacetát 2:1)

d)

Rozpustí se 400 mg 3-(N-terc.-butoxykarbony1pyrro1idin3-yl)-5-fluorindolu v 50 ml ethanolu a zpracuje se 5 ml kyse1 i ny ch1orovodíkové. Roztok se nechá stát při t ep1otěmístnosti po dobu jedné hodiny. Roztok se zkoncentruje za získání zbytku a zbytek se zpracuje IN roztokem hydrogenuh1 ičitanu sodného a EA, reakční směs se extrahuje protřepáním a fáze se oddělí. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a zkoncentruje se na rotační vakuové odparce. Zbytek se rozpustí v EA a zpracuje se 117,95 mg kyseliny štavelové, která se rozpustí v troše acetonu, Krystalická sraženina se odfiltruje za odsávání a vysuší se.

··

- 49 ··· · ··

Výtěžek: 300 mg 3-(pyrro1 ididn-3-y1)-5-f1uorindo1oxa1átu (šedomodré krystaly) teplota tání 175 ’C (za rozkladu).

e)

Roztok anilnu, 2-brom-1,1-diethoxyethanu a hydrogenuh1 i čitanu sodného v dimethy1formamidu se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C po dobu 20 hodin. Po obvyklém zpracování se získá N-(2,2-diethoxyethy1)ani 1 in. Následnou reakcí s cyklohexankarbony1ch1 ořidem a s triethy1 aminem v dich1 ořmethanu se získá N-(2,2-diethoxyethyl)-N-fenylcyklohexankarboxamid.

Odštěpení acetalu se provádí za použití 10% vodné kyseliny štavelové a 15% kyseliny sírové. Po obvyklém zpracování se získá N-(2-oxoethyl)-N-fenylcyklohexankarboxamid.

Obdobně se získají:

N-(2-oxoethyl)-N-(2-ethylfenyl)cyklohexankarboxamid,

N-(2-oxoet hy1)-N-(3-et hy1f eny1)cyklohexankarboxamid,

N-(2-oxoethy1)-N-(4-ethy1 feny 1)cyk1ohexankarboxamid a

N-(2-oxoethyl)-N-(4-fluorfenyl)cyklohexankarboxamid.

Následující příklady objasňují složení farmaceutických prostředků.

Příklad A

Injekční ampulky

Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu se ve 3 litrech dvakrát destilované vody upraví 2 n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampu1í, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 5 mg účinné látky.

• · • ·· ·♦ • · ··

Příklad B

Čípky

Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecithinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do * forem a nechá se ztuhnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad C

Roztok

Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I a 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benza1koniumch1oridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením.

Příklad D

Mas t

Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I a 99,5 g vaseliny za aseptických podmínek.

č

Příklad É «··

Tablety

Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktosy,

1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky obecného vzorce I.

·· ·· ·· ·· • · · · • · ·· • · · · * • · · • · ··

Příklad F

Povlečené tablety

Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se o sobě známým způsobem povléknou povlakem ze sacharosy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.

Příklad G

Kaps1e

Plní se 2 kg účinné látky obecného vzorce I do tvrdých želatinových kapslí, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky obecného vzorce I.

Příklad H

Ampu1e

Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně filtruje, plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.

Průmyslová využitelnost

Deriváty pyperidinu a pyrrolidinu a jejich fyziologicky vhodné soli jakožto 5-HTia antagonisty mající inhibiční působení na 5-HT absorpci jsou vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování poruch stravování, učení, poruch paměti souvisejících se stárnutím, poruch pohybů a pro kladné ovlivňování nutkavého chování.

Claims (10)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   Sloučeniny obecného vzorce I ^N—(CH,)II

   C-)r-N ^k Ίο*-*³ (I) ,

   II kde znamená

   R²

   R²

   R³ σ

   R⁴

   R³ σ

   R⁴ fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je mono-, di- nebo trisubstituovaná skupinou A, A-O-, OH, Hal, CN, NO2, NH2, Ph, -O-SO2A a/nebo -O-SO2CF3,
2. 2- nebo 3-indo1y1ovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je mono- nebo disubstituovaná skupinou A, A-O-, OH, Hal a/nebo CN,

   1,4-benzodioxan-5- nebo -6-ylovou skupinu nebo

   1- nebo 2-naftylovou skupinu, fenylovou nebo pyridylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je mono- nebo disubstituovaná skupinou A, A-O-, OH, Hal a/nebo CN,

   H, A, A-O-, Ph, NHR⁴ nebo NR⁵ R⁶ , fenylovou nebo pyridylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je mono- nebo disubstituovaná skupinou A, A-O-, OH, Hal a/nebo CN nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, spolu dohromady alkylenový řetězec se 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem ··

   - 53 • · · » · · · · • · · · · ·· • · ·· · · · · · * · · · · · ··· ·· ·· ··

   s 1 až 10 atomy uhlíku, která je popři pádě subst i tuo- váná 1 až 5 F a/nebo Cl atomy nebo cykloalkylovou sku- pinu se 3 až 10 atomy uhlíku, Hal F, Cl , Br nebo J, k a 1 na sobě nezávisle 0 nebo 1, m 0, 1 nebo 2 a n 1 nebo 2, za podmínky, že k neznamená 1 a k znamená 0, jestliže m znamená 2 a jejich i soli.

   2. Stereoizoméry sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I .
3. 3. Sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I vybrané ze souboru zahrnujícího

   a) N-{2-[4-(2-methoxyfenyl)piperidin-l-yl]ethyl}-N-(2-pyridyl)cyklohexankarboxamid,

   b) N-{2-[4-(5-fluorindol-3-yl)piperidin-l-yl]ethyl}-N-(2-pyridyl)cyklohexankarboxamid,

   c) N-{2-[3-(2-naftyl)pyrrolidin-l-yl]ethyl}-N-(2-pyr idy1)cyklohexankarboxamid ,

   d) Ň— {2—[3—(2-methoxyf enyiypyrrolidin-i-yl]ethyl}-Ň-(2-pyr i dyl)cyklohexankarboxamid,

   e) N-(2-(3-(1,4-benzodioxan-6-yl)pyrrolidin-1-y1)ethy1)-N-(2pyridyi)cyklohexankarboxamid,

   f) N-(2-(3-(6-fluorindol-3-yl)pyrrolidin-l-yl)ethyl)-N- ( 2pyridyl)cyklohexankarboxamid,

   g) N-(2-(3-(7-methoxy-2-naf tyl)pyrrolidin-1-yl)ethyl)-N-(2pyridyl)cyklohexankarboxamid,

   h) R-( + )-N-{2-[3-(2-naftyl)pyrrolidin-l-yl]ethyl}-N-(2-pyr i• · • · ·· ·· • · · • ·· • · · · · • · · ·· ·· dyl)cyk1ohexankarboxamid,

   i) S-(-)-N-{2-[3-(2-naftyl)pyrrolidin-l-yl]ethyl}-N-(2-pyridyl)cyk1ohexankarboxamid,

   j) N-(2-(4-(6-fluorindol-3-yl)piperidin-l-yl)ethyl)-N’-(3fluorfenyl)-N-(2-pyridyl)močovina,

   k) N-cyklohexyl-N’-(2-(4-(6-fluorindol-3-yl)piperidin-l-yl) ethy1)-N’-(2-pyr idy1)močovína,

   l) N-cyklohexyl-N’-(2-(3-(6-fluorindol-3-yl)piperidin-l-yl)ethyl)-N’-(2-pyridy1)močovína,

   m) N-(2-(4-(6-fluorindol-3-yl)piperidin-l-yl)ethyl)-N-(2-pyridyl)-N’-(4-trifluormethylfenyl)močovina a jejich soli.
4. 4. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají význam uvedený v nároku 1, vyznačující se tím, že se

   a) sloučenina obecného vzorce II o(CH₂)_n (CH₂)

   2'm

   -N dl) kde R¹ , R², man mají shora uvedený význam, se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce III

   R³ - CO - L (III) kde znamená L Cl, Br, J nebo volnou nebo funkčně obměněnou OH skupinu a R³ má shora uvedený význam, nebo

   b) sloučenina obecného vzorce IV (IV) • · · · ·· • · · ···· · • · · · · kde R¹ a n mají shora uvedený význam, se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce V

   O

   II

   L—(CHJ —6C4-N (V) kde znamená L Cl. Br, J nebo volnou nebo funkčně obměněnou OH skupinu a R² , R³ , m, kal mají shora uvedený význam, nebo

   c) v redukční aminaci se sloučenina obecného vzorce VI ,2 c-,ch₂,-_n^_c^_r, (VI) kde R² , R³ , m, k a 1 mají shora uvedený význam, nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV, nebo

   d) sloučenina obecného vzorce VII ^H-^N^C-R³

   II o

   (Vil) kde R² a R³ majý shora _uvedený význam,senechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce VIII

   N—(CH₂) —L (CH₂>n (Vlil) kde znamená L Cl, Br, J nebo volnou nebo funkčně obměněnou OH skupinu a R¹ , m a n mají shora uvedený význam, nebo

   e) amid sloučeniny obecného vzorce VII, kde R² a R³ mají shora uvedený význam, se nechává reagovat se sloučeninou obecného • · · · • · ·· «! · · *. ♦ · · » · *!

   vzorce IX

   R¹N—(CH₂)-Q (CH')_n (IX) kde R¹ a n mají shora uvedený význam, a Q znamená Cl, Br, J nebo volnou nebo funkčně obměněnou OH skupinu, nebo

   f) sloučenina obecného vzorce X

   R

   N—(CH₂)—N (CH₂)_n C-R³ (X) kde R¹, R³, man mají shora uvedený význam, se nechává reagovat se vhodným derivátem fenylu nebo pyridylu za získání sloučeniny obecného vzorce I, která se popřípadě převádí na jinou sloučeninu obecného vzorce I, nebo

   g) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R³ skupinu NHR⁴ a R⁴ má shora uvedený význam, se sloučenina obecného vzorce II, kde R¹, R² , man mají shora uvedený význam, nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce XI

   R3 __N = c = 0 (XI) kde R³ má shorauvedený význam a/nebo se zásaditá sloučenina obecného vzorce I převádí na svoji sůl reakcí s kyselinou.
5. 5. Způsob přípravy farmaceutických prostředků, vyznačující se t í m, že se sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jedna z jejich fyziologicky vhodných solí, jeden z jejich enantiomerů nebo diastereomery sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 zpracovávají na vhodnou dáv57 • ·· ·« ·>· *· · 9 · « · « • · « » · » * · · · · · · · * • » · · · « • · · · · «*. «· kovací formu spolu s alespoň jedním pevným, kapalným nebo polokapalným excipientem nebo pomocným činidlem popřípadě spolu s jednou nebo s několika dalšími aktivními sloučeninami.

   ar
6. 6. ijmaceutický prostředek, vyznačující se t í m, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu podle nároku 1

   0 nebo 2 a/nebo její fyziologicky vhodné soli.

   t ϊΛ ⁰
7. 7. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich fyziologicky vhodné soli pro ošetřování poruch stravování, učení, poruch paměti souvisejících se stárnutím, poruch pohybů a pro kladné ovlivňování nutkavého chování.
8. 8. Farmaceutika obeného vzorce I podle nároku 1 a jejich fyziologicky vhodné soli jakožto 5-HTia antagonisty mající inhibiční působení na 5-HT absorpci, jako antidepresanty nebo anxiolyticky účinné látky.
9. 9. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 a/ nebo jejich fyziologicky vhodných solí pro výrobu léčiv.
10. 10. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 a/ nebo jejich fyziologicky vhodných solí pro ošetřování poruch stravování, učení, poruch paměti souvisejících se stárnutím, poruch pohybů a pro kladné ovlivňování nutkavého chování.