CN1307576A - 5－羟色胺能药物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供由通式1或其药学上可接受的盐代表的化合物,以及利用这些化合物抑制5－羟色胺重摄入和治疗CNS疾病、包括抑郁症的方法和药用组合物。其中R1选自H、OH、OR3、F、Cl、Br或I;R2在每个存在时为H或两个一起时为=O;R3和R4独立选自H、C1－C6烷基或(CH2)nAr、所述烷基和Ar基由选自NO2、F、Cl、Br、I、－OH、－OR3、C1－C6烷基、C1－C6烷氧基、－CF3、－CN、－S－C1－C6烷基或－NH2中的1到3个基团任选取代;n选自0,1或2;X是CH或CH2;R2是H或在一起时是=O;Ar是芳基或杂芳基、两者任选取代。

Description

5-羟色胺能药物
本申请要求U.S临时申请第60/100,434号的权益，该申请由依据37C.F.R.1.53(c)(2)(i)提出的请求，在1998年4月29日申请的U.S.专利申请第09/069,041号转换而来。
本发明涉及新的吲哚基衍生物、它们的制备方法、含有它们的药用组合物和它们在治疗中的用途。借助于它们抑制5-羟色胺重摄取的能力，该新化合物用于治疗中枢神经系统疾病、尤其是抑郁症。
                     本发明背景
抑郁症是一种认为与5-羟色胺释放减少有关的精神病。大多数抗抑郁药通过阻断通过重摄取进入神经末稍终止其活性来增强5-羟色胺的作用。
U.S.专利号5,565,447(Former等)介绍了用于治疗偏头痛和其它疾病的吲哚衍生物，其中吲哚环在3-位由式-CH2-CH2-NR1R2的取代基取代，其中R1和R2选自氢或烷基，在5-位由式-CH2-SO2-Z的取代基取代，其中Z代表选自以下的环：其中n是4、5或6；R3是H或烷基；R4是烷基、甲氧基苄基或R5NHCO；和R5和R6是烷基。
U.S.专利号5,607,960(Wythes)介绍了另外的3，5-二取代的吲哚化合物，它们起5-羟基色胺受体的选择性的激动剂的作用并用于治疗偏头痛及有关的疾病如偏头神经痛、慢性阵发性偏头痛和与血管功能紊乱有关的头痛。
U.S.专利号5,607,961(Clpollina等)介绍了5-氰基取代吲哚的3-氨基-环烷基和环烯基衍生物，它们用作抗抑郁药。
U.S.专利号5,639,752(Macor)介绍了另外的3，5-二取代吲哚化合物，它们用于治疗偏头痛和有关的疾病，其中吲哚3-位由下式基团取代：
Figure A9980782000051
和在吲哚5-位由选自下式的基团取代：
Figure A9980782000052
其中X是O、NH或S；A、B、D、E和F为C、N、O或S。
U.S.专利号5,639,772(Hammarberg等)公开了3-氨基-5-芳基-和5-杂芳基苯并二氢吡喃，它们用于治疗中枢神经系统5-羟基色胺介导的疾病。
                      本发明概述
本发明的化合物或其药学上可接受的盐由通式(1)表示
Figure A9980782000061
其中：
R1选自H、-OH、-OR3、F、Cl、Br或I；
R2在每种情况下是H或两个一起是＝O；
R3和R4独立选自H、C1-C6烷基或(CH2)nAr，该烷基和Ar基可由选自NO2、F、Cl、Br、I、-OH、-OR3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-CF3、-CN、-S-C1-C6烷基或-NH2的1-3个基团任选取代；
n是选自0、1或2的整数；
X是CH或CH2；
Ar是单环或双环的芳基或杂芳基部分，每个由选自-NO2、F、Cl、Br、I、-OH、-OR3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-CF3、-CN、-S-C1-C6烷基或-NH2的1-3个基团任选取代。
本文中作为Ar的优选的芳基和杂芳基包括苯基、苄基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吲哚基、萘基、苯并二噁烷基或喹啉基。更优选的Ar基团是苯基、吡啶基、呋喃基和萘基部分，它们任选被取代。
所述药学上可接受的盐是酸加成盐，其可由以上通式的化合物和药学上可接受的无机酸如磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、乙酸、乳酸或甲磺酸形成。
                   本发明详细说明
本发明化合物可用常规方法制备。例如，适合取代的吲哚(A)可与氯甲基酰胺(B)用碱例如二异丙基乙胺偶合。如此产生的酰胺可用于形成药学上可接受的盐或任选用氢化物还原剂(例如氢化锂铝)还原成胺。
Figure A9980782000071
适合取代的3-(4-哌啶基)吲哚和3-(4-四氢吡啶基)吲哚可通过已知和常规的方法制备。例如，任选取代的吲哚(D)与4-哌啶酮(E)的反应提供3-(4-四氢吡啶基)吲哚(F)。该化合物可用标准的催化氢化方法还原得到3-(4-哌啶基)吲哚(G)。该方法由C.Gueremy等，J.Med.Chem.，1980，23，1306-1310；J-L.Malleron等.，J.Med.Chem.，1993，36，1194-1202；J.Bergman，J.Heterocyclic.Chem.，1970，1071-1076和J.Guillaume等.，Eur.J.Med.Chem.，1987，22(1)，33-34描述.
适合取代的3-(4-哌啶基甲基)吲哚(H)和3-(4-四氢吡啶基甲基)吲哚(I)的制备可通过已知和常规的方法完成。该方法在C.Gueremy等，J.Med.Chem.，1980，23，1306-1310；J-L.Malleron等，J.Med.Chem.，1993，36，1194-1202和J.Bergman，J.Heterocyclic.Chem.，1970，1071-1076中描述。
本发明化合物具有很强的亲合力来抑制帕罗西汀与5-羟色胺转运蛋白的结合，因此，可用作抗抑郁药和抗焦虑药以及识别增强剂以治疗中枢神经系统疾病如抑郁症、焦虑症、睡眠障碍、性功能障碍、酒精和可卡因成瘾和有关的问题以及用于识别增强或抑制其耗尽(depletion)。另外，本发明化合物也可与5-羟色胺-1受体(5-HT1)的激动剂或拮抗剂结合使用，以有助于或增强所述化合物的生物性能。该组合物可用于以上所提到的与5-HT1有关的疾病外，还可以治疗早老性痴呆、帕金森氏症、精神分裂症、肥胖症和偏头痛。本发明包括治疗这些疾病中的每一种的方法，这些方法包括给予需要此治疗的哺乳动物药学上有效量的一种或多种本发明化合物或其药学上可接受的盐。
可以理解，在具体的精神病治疗中使用的治疗有效剂量必须由主治医师主观上决定。所涉及的可变因素包括具体的精神病或焦虑症以及病人的身高、体重、年龄和反应模式。用于治疗与5-羟色胺重摄取有关的或受其影响的疾病的本发明的新方法包括给予温血动物(包括人)有效量的至少一种本发明的化合物或其无毒的、药学上可接受的加成盐。该化合物可口服、直肠、肠胃外或局部施于皮肤和粘膜给药。一般日剂量根据具体的化合物、治疗的方法和医治的疾病而定。口服给药可用0.01-1000mg/Kg的有效剂量、优选0.5-500mg/Kg，肠胃外给药可用0.1-100mg/Kg的有效剂量、优选0.5-50mg/Kg。
本发明也包括含有本发明化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂的药用组合物。
合适的固体载体或赋形剂可包括一种或多种也可用作调味剂、润滑剂、加溶剂、悬浮剂、填充剂、增滑剂、压缩助剂、粘合剂或片剂-崩解剂或包封材料的物质。在粉剂中，载体为与细碎的活性成分混合的细碎的固体。在片剂中，该活性成分与具有必需的压缩性的载体以合适的比例混合并压制成所需的形状和大小。该粉剂和片剂优选包含高至99％的活性成分。合适的固体载体包括例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷、低熔点的蜡和离子交换树脂。
液体载体可用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂。本发明的活性成分可溶解或悬浮在药学上可接受的液体载体例如水、有机溶剂、两者的混合物或药学上可接受的油或脂肪中。液体载体可含有其它合适的药用添加剂例如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂。增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。用于口服和肠胃外给药的液体载体的合适的例子包括水(尤其含有如上的添加剂例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇例如二元醇)和它们的衍生物以及油(例如分级的椰子油和花生油)。用于肠胃外给药的载体也可以是油性酯例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙基酯。无菌的液体载体用于供肠胃外给药的无菌液体组合物中。
为无菌溶液或悬浮液的液体药用组合物也可通过例如肌内、腹膜内或皮下注射使用。无菌溶液也可静脉给药。口服给药可以是液体或固体的组合物形式。
优选的药用组合物是单位剂量形式，例如片剂或胶囊。在此剂型中，该组合物可再分为含有适当量的活性成分的单位剂量；所述单位剂量形式可以是包装的组合物，例如包装的粉剂、管形瓶、安瓿、预装填的注射器或含有液体的香囊。所述单位剂量形式可以是例如胶囊或片剂本身或是包装形式的任何该组合物的合适数量。
药物对于5-羟色胺转运蛋白的亲合力通过评估药物从大鼠的皮质膜中特异性置换结合的3H-帕罗西汀的能力来确定。这种方法为Cheetham等，1993(Neuropharmacol.32：737-743，1993)所用方法的改进方法。用氟西汀测定非特异性结合。用该测试方法，测定以下一系列标准5-羟色胺重摄取抑制剂的Ki值。
3H-帕罗西汀结合以测试药物对5-羟色胺转运蛋白的亲合力：
使用与Cheetham等(Neuropharmacol.32：737，1993)所使用类似的方案以便测定化合物对5-羟色胺转运蛋白的亲合力。简单地说，将由雄性S.D.大鼠制备的前皮质膜与3H-帕罗西汀(0.1nM)一起在25℃下温育60分钟。所有试管也含有溶媒，或试验化合物(1-8个浓度)或饱和浓度的氟西汀(10μM)以便确定特异性结合。通过加入冰冷的Tris缓冲液终止所有反应，随后用Tom Tech过滤装置快速过滤，以便将结合的3H-帕罗西汀与游离的3H-帕罗西汀分离。用Wallac 1205 Beta Plate计数器对结合的放射活性进行定量。使用非线性回归分析以便测定IC50值并用Cheng和Prusoff的方法(Biochem.Pharmacol.22：3099，1973)将其转换为Ki值；Ki＝IC50/((放射性配体浓度)/(1+KD))。化合物          对[3H]-帕罗西汀结合的抑制
            Ki(nM)氯米帕明        0.18氟西汀          4.42丙米嗪          17.6齐美定          76.7
在该标准实验的测试方法中式1化合物的一些实施例的结果如下：化合物          对[3H]-帕罗西汀结合的抑制
            Ki(nM)实施例1         0.09实施例2         2.72
包括以下非-限制性的具体实施例以便说明用于制备式1化合物的合成方法。在这些实施例中，所有的化学试剂和中间体可购买得到或可通过在文献中查到的或有机合成领域技术人员已知的标准方法制备。
                         实施例1
2-[4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基甲基)-哌啶-1-基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺
将粉碎的碳酸钾加入到溶于50ml的DMF中的4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基甲基)哌啶(0.58g，2.5mmol)和2-(2-氯乙酰胺基)吡啶(0.43g，2.5mmol)的混合物中。将得到的溶液在80℃下加热15小时并将冷却的混合物在二氯甲烷和水之间分配。分离有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。该油状残留物经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯作为洗脱剂。得到所需产物，为白色固体(0.84g，92％，2.3mmol)。将游离碱溶于20ml乙醇中并用10ml的0.25M乙醇制富马酸处理得到白色结晶固体，将其从乙醇中进一步重结晶得到标题化合物，为它的富马酸盐。m.p.194℃
C21H23FN4O.0.5C4H4O4.0.67C2H6O的元素分析
计算值：C，64.20；H，6.42；N，12.30
实测值：C，64.24；H，6.38；N，12.02
                         实施例2
{2-[4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基甲基)-哌啶-1-基]乙基}-吡啶-2-基-胺
在氮气氛下，将溶于干燥的THF(50ml)中的氢化锂铝(0.21g，5.5mmol)放置在3-颈烧瓶中。将2-[4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基甲基)-哌啶-1-基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺(0.4g，1.1mmol)溶于干燥的THF 25ml中，在0℃下，将生成的溶液缓慢滴状引入以上搅拌的悬浮液中。将该混合物加热到缓慢回流并搅拌15小时。将该混合物冷却至室温，在0℃下用附加的1∶1混合的THF和水破坏过量的氢化物。加入2.5N的15mlNaON溶液时继续搅拌至到氢氧化铝沉淀凝结。过滤该混合物，用25％异丙醇二氯甲烷溶液洗涤，经无水硫酸钠干该溶液，在真空中过滤并浓缩。在硅胶上用乙酸乙酯和5％甲醇乙酸乙酯作为洗脱剂层析该粗制产物得到0.26g(67％，0.7mmol)所需产物为油状液体。将游离碱溶于10ml乙醇中，用1.4ml的1M醚的HCl(1.4mmol，2eq的游离碱)处理得到白色固体，该固体从乙醇中进一步重结晶得到标题化物。m.p.223-224℃
C21H25FN4.2HCl.0.25H2O的元素分析
计算值：C，58.67；H，6.45；N，13.03
实测值：C，58.77；H，6.39；N，12.60
                         实施例3
2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺
将溶于二甲基甲酰胺(6ml)中的4-(1H-吲哚-3-基)哌啶(1g，5.0mmol)、2-(2-氯乙酰胺基)吡啶(0.93g，5.5mmol和二异丙基乙胺(0.64g，5mmol)的溶液在氮气氛下，在70℃搅拌16小时。将该溶液冷却至室温，加入水(100ml)，将该产物萃取到乙酸乙酯(4×60ml)中。用水(50ml)洗涤该合并的有机溶液并经无水硫酸钠干燥。在真空中过滤并浓缩得到1.35g粗制产物。在硅胶上用乙酸乙酯作为洗脱剂层析提纯该粗制产物。用1当量的1N-HCl处理所得到的产物得到标题化物，为米色的固体。m.p.161℃
C20H22N4O.HCl.H2O的元素分析
计算值：C，61.77；H，6.48；N，14.41
实测值：C，61.48；H，6.06；N，14.29
                           实施例4
2-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺
将溶于二甲基甲酰胺(10ml)中的4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶(1.98g，10.0mmol)、2-(2-氯乙酰胺基)吡啶(1.83g，11.0mmol和二异丙基乙胺(1.29g，10mmol)溶液，在氮气氛下，在70℃搅拌16小时。将该溶液冷却至室温，加入水(100ml)，将该产物萃取到乙酸乙酯(4×100ml)中。用水(2×50ml)洗涤该合并的有机溶液并经无水硫酸钠干燥。在真空中过滤并浓缩得到3.2g粗制产物。在硅胶上，用乙酸乙酯作为洗脱剂层析提纯该粗制产物。用0.5当量的富马酸处理所得到的产物的乙醇溶液得到标题化物，为黄色的固体。m.p.174℃
C20H22N4O.0.5C4H4O4的元素分析
计算值：C，67.68；H，5.68；N，14.35
实测值：C，67.46；H，5.63；N，14.68
                         实施例5
2-[4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基甲基)-哌啶-1-基]-N-2，6-二甲基苯基乙酰胺
将粉碎的碳酸钾加入到溶于50ml的DMF中的4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基甲基)哌啶(0.85g，2.5mmol)和N-氯乙酰基-2，6-二甲替苯胺(0.49g，2.5mmol)混合物中制备标题化合物。然后将生成的溶液加热至75℃15小时，将冷却的混合物分布在二氯甲烷和水之间。分离有机层，经无水硫酸钠干燥，在真空中过滤并浓缩。在硅胶上用乙酸乙酯作为洗脱剂层析油状残渣。得到所需化合物为白色固体(0.81g，86％)。然后将游离碱溶于20ml乙醇中并用10ml的0.25M乙醇富马酸处理得到白色结晶固体，该固体从乙醇中再进一步结晶得到标题化合物，为它的富马酸盐。
                         实施例6
2-[4-(2-甲基-5-氟代-1H-吲哚-3-基甲基)-哌啶-1-基]-N-2-硝基苯乙酰胺
将粉碎的碳酸钾加入到溶于50ml的DMF中的4-(2-甲基-5-氟代-1H-吲哚-3-基甲基)哌啶(0.59g，2.5mmol)和α-氯代-2-硝基N-乙酰苯胺(0.54g，2.5mmol)混合物中制备标题化合物。然后将生成的溶液加热至80℃16小时并将冷却的混合物分布在二氯甲烷和水之间。分离有机层，经无水硫酸钠干燥，在真空中过滤并浓缩。在硅胶上用乙酸乙酯作为洗脱剂层析油状产物。得到所需产物为浅黄色固体(0.87g，88％)。然后将游离碱溶于20ml乙醇中并用10ml的0.25M乙醇富马酸处理得到白色结晶固体，该固体从乙醇中再进一步结晶得到标题化合物，为它的富马酸盐。
                        实施例7
{2-[4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基)-哌啶-1-基]-乙基}-(4-氟代苯基)-胺
在氮气氛下，将溶于干燥的THF(50ml)中的氢化锂铝(0.21g，5.5mmol)放置在3-颈状烧瓶中。将2-[4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基)-哌啶-1-基]-N-(氟代苯基)-乙酰胺(0.5g，1.2mmol)溶于干燥的THF 25ml中，在0℃下，将形成的溶液缓慢滴状引入以上搅拌的悬浮液中。将该混合物加热到缓慢回流并搅拌15小时。将该混合物冷却至室温，在0℃下用额外的1∶1混合的THF和水破坏过量的氢化物。加入2.5N的15ml NaON溶液时继续搅拌至到氢氧化铝沉淀凝结。过滤该混合物，用25％异丙醇二氯甲烷溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥该溶液，在真空中过滤并浓缩。在硅胶上用乙酸乙酯和5％甲醇乙酸乙酯作为洗脱剂层析该粗制产物得到0.33g(68％，0.86mmol)所需产物为油状液体。将游离碱溶于10ml乙醇中，用1M醚的HCl 1.4ml(1.7mmol)处理得到白色固体，该固体从乙醇中进一步重结晶得到标题化合物。
                         实施例8
2-[4-(1-甲基-5-甲氧基吲哚-3-基甲基)-哌啶-1-基]-N-2，6-二氯代苯基乙酰胺
将粉碎的碳酸钾加入到溶于50ml的DMF中的4-(1-甲基-5-甲氧基-吲哚-3-基甲基)哌啶(0.61g，2.5mmol)和2-氯代-N-(2，6-二氯代苯基)乙酰胺(0.59g，2.5mmol)混合物中制备标题化合物。将生成的溶液加热至75℃14小时并将冷却的混合物分布在二氯甲烷和水之间。分离有机层，经无水硫酸钠干燥，在真空中过滤并浓缩。在硅胶上用乙酸乙酯作为洗脱剂层析油状残渣。得到所需化合物为白色固体(0.81g，86％)。然后将游离碱溶于20ml乙醇中并用10ml的0.25M乙醇富马酸处理得到白色结晶固体，该固体从乙醇中再进一步结晶得到标题化合物，为它的富马酸盐。

Claims (16)

1.根据下式化合物或其药学上可接受的盐：其中：
R1选自H、OH、OR3、F、Cl、Br或I；
R2在每个存在中是H或两个一起是＝O；
R3的R4独立选自H、C1-C6烷基或(CH2)nAr、所述烷基和Ar基由选自NO2、F、Cl、Br、I、-OH、-OR3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-CF3、-CN、-S-C1-C6烷基或-NH2中的1-3个基团任选取代；
n选自0，1或2；
X是CH或CH2；
R2是H或在一起时是＝O；
Ar选自苯基、苄基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吲哚基、萘基、苯并二噁烷基或喹啉基，每一个由选自NO2、F、Cl、Br、I、-OH、-OR3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-CF3、-CN、-S-C1-C6烷基或-NH2中的1-3个基团任选取代；
2.权利要求1的化合物是2-[4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基甲基)-哌啶-1-基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺或其药学上可接受的盐。
3.权利要求1的化合物是{2-[4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基甲基)-哌啶-1-基]-乙基}-吡啶-2-基-胺或其药学上可接受的盐。
4.权利要求1的化合物是2-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺或其药学上可接受的盐。
5.权利要求1的化合物是2-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺或其药学上可接受的盐。
6.权利要求1化合物是2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-哌啶-1-基]-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺或其药学上可接受的盐。
7.权利要求1的化合物是2-[4-(2-甲基-5-氟代-1H-吲哚-3-基甲基)-哌啶-1-基]-N-2-硝基苯基乙酰胺或其药学上可接受的盐。
8.权利要求1化合物是{2-[4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基)哌啶-1-基]-乙基}-(4-氟代苯基)-胺或其药学上可接受的盐。
9.权利要求1化合物是2-[4-(1-甲基-5-甲氧基吲哚-3-基甲基)哌啶-1-基]-N-2，6-二氯代苯基乙酰胺或其药学上可接受的盐。
10.包含权利要求1的化合物、或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂的药用组合物。
11.在哺乳动物中用于治疗焦虑症或抑郁症的方法，该方法包括给有此需要的哺乳动物服用对减轻焦虑症或抑郁症有效的量的权利要求1化合物或其药学上可接受的盐。
12.在哺乳动物中用于治疗识别障碍的方法，该方法包括对有此需要的哺乳动物服用减轻识别障碍有效的量的权利要求1化合物或其药学上可接受的盐。
13.权利要求12的方法，其中识别障碍是早老性痴呆。
14.权利要求12的方法，其中识别障碍是帕金森氏症。
15.权利要求12的方法，其中识别障碍是精神分裂症。
16.在哺乳动物中产生识别增强的方法，该方法包括对有此需要的哺乳动物服用减轻识别障碍有效的量的权利要求1化合物或其药学上可接受的盐。
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