CN1093122C - 作为5-ht1a拮抗剂的哌嗪衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了具有式(B)的化合物,式中Ra和Rb各为氢或甲基。所述化合物可作为制备用作5-HT1A拮抗剂的哌嗪衍生物的中间体。
Description
本申请是申请号为95193383.3,申请日为95年6月1日,发明名称为“作为5-HT1A拮抗剂的哌嗪衍生物”的发明专利申请的分案申请。
本发明涉及新的哌嗪衍生物、它们的制备方法、它们的应用和含有它们的药物组合物。所述的新化合物可用作5-HT1A结合剂,特别是作为5-HT1A拮抗剂。
EP-A-0512755公开了下式(I)化合物及其可药用的酸加成盐,式中
A为任选被一个或多个低级烷基取代的2-4个碳原子的亚烷基,
Z为氧或硫,
R为氢或低级烷基,
R1为单或二环芳基或杂芳基,
R2为单或二环杂芳基,以及
R3为氢、低级烷基、环烷基、环烯基、环烷基(低级)烷基、芳基、芳基(低级)烷基、杂芳基、杂芳基(低级)烷基、或-NR4R5基团[式中R4为氢、低级烷基、芳基或芳基(低级)烷基,R5为氢、低级烷基、-CO(低级)烷基、芳基、CO芳基、芳基基(低级)烷基、环烷基或环烷基(低级)烷基,或者R4和R5与其所连的氮原子一起代表可以含有另外的杂原子的饱和杂环]或式OR6基团[式中R6为低级烷基、环烷基、环烷基(低级)烷基、芳基、芳基(低级)烷基、杂芳基或杂芳基(低级)烷基]。
所述化合物是作为5-HT1A结合剂、特别是5-HT1A拮抗剂如用于治疗CNS疾病如焦虑的5-HT1A拮抗剂公开的。
我们现已发现,一小组落在式(I)范围内的、但未被EP-A-0512755具体公开的化合物具有特别有利的性质,这些性质使得它们当口服给药时特别可用作治疗CNS疾病的5-HT1A拮抗剂。
式中Ra和Rb各为氢或甲基,Rc为氢、卤素或C1-4烷基(优选氢或甲基)。
本发明的新化合物的实例有:
(A1)(R)-N-(1-甲基-2-(4-吲哚基-1-哌嗪基)乙基)-N-(2-吡啶基)环己烷甲酰胺;
(A2)(R)-N-(2-甲基-2-(4-吲哚基-1-哌嗪基)乙基)-N-(2-吡啶基)环己烷甲酰胺;
(A3)N-(2-[4-(4-吲哚基-1-哌嗪基)乙基)-N-(2-吡啶基)环己烷甲酰胺;以及它们的可药用酸加成盐。
我们已经发现,本发明的新化合物是强有效的5-HT1A结合剂,具有相似于EP-A-0512755中公开的最强效力的化合物的效力。所述的新化合物选择性地结合5-HT1A受体,并且该新化合物的选择性(即与这些化合物在α1受体的结合亲和力相比较的这些化合物在5-HT1A受体的结合亲和力)至少可与EP-A-0512755中公开的选择性最好的化合物相比较。所述的新化合物当按照一般药理学方法步骤试验时是5-HT1A拮抗剂。令人惊奇的是,我们已经发现,所述新化合物当口服给药时是特别强效的5-HT1A拮抗剂。所述的新化合物作为5-HT1A拮抗剂当通过口服给药时比EP-A-512755中的最强效的化合物的效力强许多倍、本发明的5-HT1A拮抗剂可用于治疗哺乳动物、尤其是人的CNS疾病诸如精神分裂症(和其它精神疾病诸如偏执狂和狂郁病)和焦虑(如泛化焦虑疾病、恐惧发作和强迫性疾病)。所述的5-HT1A拮抗剂也可用作抗抑郁剂、降压药和作为调节睡眠/觉醒循环、感觉行为和/或性功能的药剂和作为识别力增强剂。与EP-A-512755中公开的一类化合物的口服生物利用率相比较,本发明新的化合物的增加的口服生物利用率使其特别有利地可以口服施用小得多的剂量而产生相似的治疗效果。
下表I和II概括了通过口服给予EP-A-512755中公开的化合物和本发明的新化合物而产生的5-HT1A受体结合活性、α1受体结合活性、结合选择性(即5-HT1A结合对α1-结合的比率)和5-HT1A拮抗剂活性。
表I
1 2 3 4 5 6
先有技术中化合物(EP-0512755的实施例编号 | 5HT1A结合IC50(nM) | α1结合IC50(nM) | 比率5HT1A/α1 | 5-HT1A-拮抗剂活性MEDmg/kg po | 5-HT1A-拮抗剂比率(ED50拮抗剂@3mg/kgpo)/ED50载体 |
3 | 2.2 | 230 | 105 | 1 | 4.2 |
5 | 12 | 230 | 19.2 | >10 | |
6 | 60 | 245 | 4 | ||
8 | 90 | 140 | 2.5 | ||
11 | 1 | 197 | 197 | 10 | |
17 | 3.1 | 63 | 19.3 | 1 | 7.6 |
20 | 4.1 | 385 | 93.9 | >10 | |
30 | 14 | 74 | 5.3 | 10 | |
33 | 1.4 | 125 | 89.3 | 10 | 7.0 |
46 | 2.3 | 798 | 346.9 | 3 | |
47 | 4.9 | 64 | 13 | 3-10 | |
48 | 6.4 | 126 | 19.7 | ||
49 | 2.7 | 1403 | 519.6 | 10 | |
50 | 4 | 40 | 10 | ||
51 | 3.7 | 46 | 12.4 | <10 | |
52 | 147 | ||||
53 | 8 | 558 | 69.8 | 10 | |
54 | 175 | ||||
55 | 2.3 | 688 | 299.1 | 1 | 3.2 |
56 | 2.7 | 56 | 20.7 | ||
57 | 12.7 | 281 | 22.1 | ||
58 | 16 | 28 | 1.75 | 1-3 | |
59 | 67 | ||||
60 | 3 | 312 | 104 | 0.3 | 7.4 |
61 | 18 | 136 | 7.1 | ||
62 | 10 | 144 | 14.4 | ||
63 | 131 | ||||
64 | 35 | ||||
65 | 13 | 115 | 8.8 | ||
66 | 1.8 | 28 | 15.5 |
表II
1 2 3 4 5 6
本发明化合物 | 5HT1A结合IC50(nM) | α1结合IC50(nM) | 比率5HT1A/α1 | 5-HT1A-拮抗剂活性MEDmg/kg po | 5-HT1A-拮抗剂比率(ED50拮抗剂@3mg/kgpo)/ED50载体 |
A1 | 4.3 | 2427 | 564.4 | 0.3 | 33.5 |
A2 | 6.8 | 969 | 142.5 | 0.3 | 23.4 |
A3 | 3.2 | 1016 | 317.5 | 1 | 34.4 |
按照B.S.Alexander和M.D.Wood,J.Pharm.Pharmacol.,1988,40,888-891的方法试验了所述化合物在大鼠海马膜匀浆中的5-HT1A结合亲和力(第2栏)。
按照A.L.Marrow等人Mol.Pharmacol.,1986,29,321的方法试验了所述化合物的α1结合亲和力(第3栏)。
通过选择性5-HT1A受体激动剂8-OH-DPAT的在大鼠中诱导以延长的平体姿势、前爪跳和运动过度为特征的‘8-OH-DPAT综合征’的能力评估5-HT1A受体拮抗剂活性(第5和6栏)。8-OH-DPAT综合征以通过将所试验激动剂经侧部尾静脉静脉(i.v.)给药后在0-5分钟内存在(一定的综合征应答)或不存在(两可的或无综合征应答)来计分。
初步评估后选择试验激动剂的对对数尺度和包含所预期的ED50的剂量范围。第一只动物接受接近所预期的ED50的试验激动剂的剂量。如果动物有应答(存在综合征),则随后的动物接受对所述尺度的下一个最低剂量;但如果所述动物没有应答(不存在综合征或两可),则下一只动物接受所选尺度的下一个最高剂量。重复该步骤最少10只动物,这些动物按序进行试验。
在静脉给予8-OH-DPAT前60分钟口服(p.o.)给于试验拮抗剂。用如上所述的连续向上/向下方法对不同的预处理组测定8-OH-DPAT的ED50值。
将最小有效剂量(MEDs)作为试验最低剂量,在该剂量时,对拮抗剂和载体预处理组的ED50值的置信界限不重叠。
将对选择性5-HT1A受体激动剂8-OH-DPAT的应答表示为诱导8-OH-DPAT综合征的ED50值,该值用连续向上/向下分析法在静脉给药后测定。通过试验化合物拮抗对8-OH-DPAT的应答即增加与载体处理比较的诱导8-OH-DPAT综合征的ED50值的能力测定5-HT1A拮抗剂活性。所述的比率表示用试验化合物以3mg/kg p.o.预处理后对8-OH-DEAT的ED50值(ED50拮抗剂)除以用载体预处理后对8-OH-DPAT的ED50值(ED50载体),即
比率=(ED50拮抗剂@3mg/kg p.o.)/ED50载体)
通过对所有化合物计算同一剂量即3mg/kgp.o.时的比率,可以就它们在该剂量时的效果作一个直接比较。这样,比率越大,5-HT1A拮抗剂处理和载体预处理后的ED50值之间的差别就越大,因此拮抗剂作用也越大。总之,比率越大,口服给药后5-HT1A拮抗剂的效力越强。
对显示有最好5-HT1A亲和力和5-HT1A/α1选择性的EP-A-512755中的那些化合物试验了5-HT1A拮抗剂活性(第5栏),对显示有最好的5-HT1A拮抗剂活性(第5栏)的那些化合物进一步进行了第6栏的步骤。结果清楚地表明了,与EP-A-512755中一般公开的那类化合物相比,本发明的化合物A1、A2和A3显示出良好的5-HT1A结合亲和力和5-HT1A/α1选择性,并显示出作为5-HT1A拮抗剂在口服活性方面的令人惊奇的增加。应该将化合物A1、A2和A3的口服5-HT1A拮抗剂比率(33.5、23.4和34.4)与所述先有技术中各自相似的化合物即实施例55、60和3的口服5-HT1A拮抗剂比率(3.2、7.4和4.2)相比较。
本发明的化合物可以通过已知方法从已知的起始原料或从可以通过常规方法制备的起始原料制备。例如,所述化合物可以通过描述在EP-A-0512755中的一般方法制备。
一种制备本发明化合物的方法包括用环己烷羧酸或其酰化衍生物酰化下式(B)的胺:(式中Ra和Rb如上所定义)。酰化衍生物的实例包括酰卤(如酰氯)、叠氮化物类、酸酐、酰基咪唑(如从羰基二咪唑获得)、活化了的酯或从碳二亚胺诸如二烷基碳二亚胺特别是环己基碳二亚胺得到的O-酰基脲类。
式(B)的起始酰胺是新化合物,也是本发明提供的。一些可以通过EP-A-0512755中所述的一般路线如下面例举的路线制备:(其中Ra如上定义,Hal是卤素,特别是氯或溴)。还原可以用,例如,复合金属氢化物如氢化锂铝进行。
在制备式B的起始原料的另一种方法中,下式的噁噻唑烷-2,2-二氧化物与4-(N-哌嗪基)吲哚反应:(式中Ra和Rb如上所定义)。所述的反应和制备所述亚砜的方法用反应式具体说明如下:(式中Ra和Rb如上所定义,X为离去基团,优选氯、溴或氟)。
在上述反应式中的某些方法步骤和所述反应式中的某些新中间体在我们的共同未决的、名称为“用于制备哌嗪衍生物的新方法和中间体”的申请中要求了保护。该共同未决申请的申请人与本申请的相同,并且该共同未决申请要求以1994年6月3日提交的英国专利申请9411108.5作为优先权。
另一制备本发明化合物的方法包括使下式化合物的吲哚中的氮(Nind)被保护的衍生物与2-氟吡啶N-氧化物反应并随后除去保护基和N-氧化物基团:所述反应可以在强的非亲核碱(如二异丙基氨基锂)存在下进行。吲哚中的氮可以用例如苯甲酰基或苄基保护,这些保护基然后可以通过温和的水解或氢解除去,N-氧化物基团可以例如通过用氢化三丁基锡除去。
可以进行上述方法得到游离碱形式或作为酸加成盐的本发明化合物。如果得到的是本发明化合物的酸加成盐,那么可通过碱化所述酸加成盐的溶液得到游离碱。反之,如果所述方法的产物是游离碱,那么可按照常规的从碱化合物制备酸加成盐的方法通过将游离碱溶于合适的有机溶剂中并用酸处理该溶液而得到酸加成盐、特别是可药用的酸加成盐。
酸加成盐的实例有从无机和有机酸诸如硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、酒石酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、乙酸、甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、草酸和琥珀酸形成的盐。
本发明的化合物可以含有一个或多个不对称碳原子,使得一些化合物可以以不同的立体异构形式存在。所述化合物可以是,例如,外消旋体或光学活性形式。光学活性形式可以通过拆分外消旋体或通过不对称合成或用易得的手性前体如R或S-alaninol得到。
本发明也提供了包含化合物或其可药用的酸加成盐和可药用载体的药物组合物。本领域中已知的任何合适的载体都可用来制备所述的药物组合物。在这样的组合物中,载体一般是固体或液体或者固体或液体的混合物。
固体形式的组合物包括粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊(如硬和软明胶胶囊)、栓剂和阴道栓剂。固体载体可以是,例如,一种或多种也可以起调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、glidants、压片助剂、粘结剂或片剂崩解剂作用的物质;它也可以是包封材料。在粉剂中,载体是细碎的固体,它与细碎的活性成分混合。在片剂中,活性成分按合适的比例与具有必需的压片性质的载体混合并压成所希望的形状和大小。粉剂和片剂优选含有最多99%,例如0.03-99%,优选1-80%的活性成分。合适的固体载体包括,例如,磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡和离子交换树脂。
“组合物”一词包括用包封材料作为载体以给出其中活性成分(有或没有其他载体)被所述载体包围并因而与所述载体联系起来的活性成分的制剂。相似地,也包括扁囊剂。
液体形式组合物包括,例如,溶液、悬浮液、乳液、糖浆、酏剂和加压组合物。活性成分可以例如溶于或悬浮于可药用的液体载体诸如水、有机溶剂、二者的混合物或可药用的油或脂中。液体载体可以含有其他合适的药物添加剂诸如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。供口服和非经胃肠给药的液体载体的合适的实例包括水(特别是含有上述添加剂如纤维素衍生物,优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇类(如甘油和二醇类)和它们的衍生物以及油类(如分馏的椰子油和花生油)。对于非经胃肠给药,载体也可以是油状酯诸如油酸乙酯和十四烷酸异丙酯。无菌液载体以供非经胃肠给药的无菌液形式组合物使用。
无菌溶液或混悬液形式的液态药物组合物可以通过例如肌内、腹膜内或皮下注射使用。无菌溶液也可以静脉使用。当化合物是口服活性的时,它可以以液体或固体组合物形式口服。
优选地,药物组合物为单位剂量形式,例如作为片剂或胶囊。以这种形式,组合物可以细分成含适量活性成分的单位剂量;单位剂量形式可以是包装的组合物,例如小包的粉剂、安瓿、小药瓶、预装针剂或含液体的香囊剂。单位剂量形式可以是例如胶囊或片剂本身,或可以是包装形式的适当数目的任何这样的组合物。活性成分在单位剂量组合物中的量可以根据个体需要和活性成分的活性在0.5mg或更少至750mg或更多的范围内变化或调节。
下列实施例具体说明本发明。
实施例1
(R)-N-(1-甲基-2-(4-吲哚基-1-哌嗪基乙基)-N-(2-吡啶基)环己烷甲酰胺
(a)4-(1-哌嗪基)吲哚
在氩气下,将4-氨基吲哚盐酸盐(89.4g,0.53mol)、二氯乙胺盐酸盐(94.5g,0.53mol)和二异丙基乙胺(185ml,1.03mol)在氯苯(1L)中搅拌并加热回流3小时。然后用1小时时间缓慢加入二异丙基乙胺(92.5ml,68.5g,0.5mol)。再将混合物加热回流1小时,在室温下放置过夜。将所得胶状物溶于异丙醇(500ml)。蒸发至干,将产物与甲苯一起再蒸发,留下黑色胶状物。与乙酸乙酯/异丙醇混合物一起研制后,滤出固体,用甲醇洗涤,得到90g 4-(1-哌嗪基)吲哚盐酸盐粗品,为石板灰色粉末。
将该灰色粉末溶于水(1L)中,用氢氧化钠溶液碱化,然后二氯甲烷/甲醇(3L,CH2Cl2∶MeOH 10∶1)提取。用水洗有机层后,干燥(MgSO4)并减压蒸发,得到灰色固体。将该固体物与异丙醇/乙酸乙酯一起研磨,过滤,得到40g浅灰色固体。
(b)(R)-N-(2-吡啶基)-2-氨基丙醇
将(R)-Alaninol(107.3g,1.43M)搅拌下滴加到叔丁醇钾(160g,1.43M)在四氢呋喃(1L)中的溶液中。将放热反应冷却到室温后,滴加2-氯吡啶(162.4g,1.43M)。将反应混合物加热回流过夜,冷却、过滤,蒸发得到油状物。将油状物溶于二甲苯(1.5L)中,加入对甲苯磺酸(0.5g)。将混合物加热回流过夜。冷却至室温后,产物结晶,得到(R)-(R)-N-(2-吡啶基)-2-氨基丙醇(190g),[α]D 26=30°(大约1,在CHCl3中)。(c)(R)-4-甲基-3-吡啶-2-基[1,2,3]-噁噻唑烷-2-氧化物
将(R)-N-(2-吡啶基)-2-氨基丙醇(20.0g,0.13mol)和N,N-二异丙基乙胺(33.6g,0.13mol)在二氯甲烷(500ml)中的溶液冷却至5℃。然后将温度保持在10℃以下缓慢加入在二氯甲烷(100ml)中的亚硫酰氯(15.5g,0.13mol)。将混合物搅拌0.5小时。加入冰冷的水(500ml)。分出有机相,用水(5×500ml)洗脱。用二氯甲烷(2×500ml)回洗水相,合并有机相,干燥(MgSO4),真空蒸发,得到棕色油状物。在硅胶柱上用乙醚洗脱纯化,得到(R)-4-甲基-3-(2-吡啶基)-[1,2,3]噁噻唑烷-2-氧化物(154.4g),为清亮油状物。
(d)(R)-4-甲基-3-(2-吡啶基)-2-基-[1,2,3]噁噻唑烷-2,2-二氧化物
在将温度保持在低于5℃的同时将高碘酸钠(21g,0.10mol)在水(150ml)中的溶液缓慢地加到(R)-4-甲基-3-吡啶-2-基[1,2,3]噁噻唑烷-2-氧化物(15.4g,0.78mol)和氯化钌(III)(20mg)在乙腈(1540ml)中的溶液中。产生大量沉淀。将混合物倒入乙酸乙酯(500ml)和水(500ml)的混合物中,然后振摇。保留有机相,水相用另外的乙酸乙酯(2×500ml)提取。合并有机相,用水(500ml)回洗,干燥(MgSO4),然后真空蒸发,得到(R)-4- -3-(2-吡啶基)-[1,2,3]噁噻唑烷-2,2-二氧化物(15.5g),为黄色油状物,放置时固化。
(e)(R)-1-(4-吲哚基)-4-[2-甲基-2-(2-吡啶氨基)乙基]哌嗪
将(R)-4-甲基-3-吡啶-2-基-[1,2,3]-噁噻唑烷-2,2-二氧化物(4.04g,0.019mol)和4-(1-哌嗪基)吲哚(3.80g,0.019mol)在乙腈(200ml)中的溶液加热到60℃保持0.5小时,然后真空蒸发。将残留物吸收到稀HCl(100ml)中,温热到60℃保持0.5小时,冷却,用乙酸乙酯(2×100ml)洗涤,用碳酸钾碱化,用二氯甲烷(3×100ml)提取,干燥(MgSO4),然后真空蒸发,得到棕色玻璃体,在硅胶柱上用10%在二氯甲烷中的异丙醇洗脱,得到(R)-1-(4-吲哚基)-4-[2-甲基-2-(2-吡啶基氨基)乙基]哌嗪(4.3g),为清亮玻璃体。
(f)(R)-N-(1-甲基-2-(4-吲哚基-1-哌嗪基乙基)-N-(2-吡啶基)环己烷甲酰胺
将(R)-1-(4-吲哚基)-4-[2-甲基-2-(2-吡啶氨基)乙基哌嗪(4.3g,0.012mol)、三乙胺(2.47g,0.024mol)和环己烷甲酰氯(1.8g,0.012mol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液温热至60℃保持0.5小时,然后真空蒸发。将残留物吸收到稀盐酸(100ml)中,用乙酸乙酯(3×100ml)稀释,用碳酸钾碱化,提取到CH2Cl2(3×100ml)中。用水(100ml)回洗,干燥(MgSO4),然后真空蒸发,得到(R)-N-(1-甲基-(4-吲哚基-1-哌嗪基)乙基-N-(2-吡啶基)环己烷甲酰胺(4.3g,80%),为浅粉色结晶固体。将产物溶于甲醇中,然后周1摩尔量的稀盐酸处理。蒸发至干后,与异丙醇一起再蒸发,产物从IPA/Et2O中以单盐酸盐形式结晶,得到白色微晶,m.p.154-156.5℃。实测值:C,67.0;H,7.6;N,14.4%;C27H35N5O·HCl的理论值:C,67.3;H,7.5;N,14.7%。
实施例2
(R)-N-(2-甲基-(4-吲哚基-1-哌嗪基)乙基-N-2-(吡啶基)环己烷甲酰胺
(a)(S)-N-(2-吡啶基)-1-氨基-2-丙醇
将(S)-1-氨基-2-丙醇(43g,0.57M)加到搅拌着的叔丁醇钾(64.2g,0.66M)在四氢呋喃(500ml)中的溶液中。然后滴加2-氯吡啶(65.1g,0.66M)。放热反应停止后,将反应物加热回流过夜,过滤除去氯化钾,蒸发得到油状物。将油状物粗品溶于二甲苯(500ml)中,加入对甲苯磺酸(2g),在氩气下加热回流过夜。冷却到室温后,用2M盐酸提取混合物。用2M氢氧化钠碱化酸提取物,用乙酸乙酯提取。干燥(MgSO4)乙酸乙酯提取物,除去乙酸乙酯后,蒸馏产物,得到73.5g标题化合物,bp.100-110℃/0.2mbar。
(b)(S)-4,5-二氢-5-甲基-3-(2-吡啶基)-3H-[1,2,3]噁噻唑-2-氧化物
将温度保持在5℃以下,向冷的、搅拌着的(S)-N-(2-吡啶基)-1-氨基-2-丙醇(18.28g,0.12M)在二氯甲烷(180ml)和二异丙基乙胺(31g,0.24M)的溶液中滴加在二氯甲烷(20ml)中的亚硫酰氯(8.8ml,14.35g,0.12M)。在0℃下搅拌1小时后,将温度保持在5℃以下,加入饱和碳酸氢钠溶液。分出有机层,干燥(Na2SO4),浓缩,得到27.6g黄色油状物。将油状物在硅胶上用40%在己烷中的乙酸乙酯进行层析,得到20.28g含4∶3非对映体混合物的黄色油状物。
(c)(S)-4,5-二氢-5-甲基-3-(2-吡啶基)-3H-[1,2,3]噁噻唑烷-2,2-二氧化物
在-10~0℃下用25分钟时间于搅拌下将高碘酸钠(27.3g,0.13M)在水(200ml)中的溶液加到在乙腈中含氯化钌(III)(21mg,0.1mol,0.1mol%)的(S)-4,5-二氢-5-甲基-3-(2-吡啶基)-3H-[1,2,3]噁噻唑烷-2-氧化物(20.23g,0.1M)。在0℃下搅拌1小时并在室温下搅拌2小时后,将反应混合物加到水(800ml)中,用乙酸乙酯(2×200ml)提取,干燥(Na2SO4),在减压下蒸发(<30℃)得到油状物。与乙腈一起研制,得到灰白色固体,14.86g,mp 99-100℃(分解),[α]D 27+28°(大约1,在CHCl3中)。实测值:C,44.9;H,4.65;N,13.0%;C8H10N2O3S理论值:C,44.85;H,4.7;N,13.1%。
(d)(R)-1-(4-吲哚基)-4-[2-甲基-2-(2-吡啶基氨基乙基)哌嗪
将(S)-4,5-二氢-5-甲基-3-(2-吡啶基)-3H(1,2,3)噁噻唑-2,2-二氧化物(2.02g,9.5mM)、4-(1-哌嗪基)吲哚(1.9g,9.5mM)在乙腈(100ml)中的混合物搅拌加热1小时。减压下蒸发溶剂,残留物溶于稀盐酸中。将溶液加热到60℃10分钟,然后用CH2Cl2(100ml)洗涤。碱化(K2CO3)后,得到黑色固体,与含一些甲醇的二氯甲烷(2×100ml)提取。滤出剩余的固体物,用水洗涤有机部分,干燥(MgSO4),蒸发得到暗棕色物质2.5g,将油状物溶于甲醇中,用氯化氢在无水乙醚中的溶液处理,得到盐酸盐白色沉淀,mp.125-130℃,[α]D 24-16°[大约1,MeOH]。实测值:C,53.9;H,6.75;N,15.5%;C20H25NS·2HCl·2H2O理论值:C,54.0;H,7.0;N,15.8%。
(e)(R)-N-(2-甲基-(4-吲哚基-1-哌嗪基)乙基-N-(2-吡啶基)环己烷甲酰胺
将在二氯甲烷(20ml)中的环己烷甲酰氯(0.53g,3.6mM)滴加到搅拌着的实施例2(d)中得到的胺(1.26g,3.6mM)和三乙胺在二氯甲烷(20ml)中的溶液中。加热至50℃20分钟后,除去溶剂,残留物溶于稀盐酸中。过滤后,碱化(K2CO3)溶液,用二氯甲烷提取。干燥(MgSO4),蒸发溶剂,得到棕色玻璃体,溶于乙酸乙酯中,加入氯化氢在无水乙醚中的溶液,得到了1.5g标题化合物盐酸盐,mp.125-130℃,为白色粉末。[α]D 24+25°[大约1,在MeOH中]。实测值:C,63.6;H,7.4;N,13.6;C27H35N5O·1.5HCl·0.5H2O理论值:C,63.7;H,7.4;N,13.8%。
实施例3
N-[2-(4-(4-吲哚基)-1-哌嗪基)乙基]-N-(2-吡啶基)环己烷甲酰胺
(a)2-氯-N-(2-吡啶基)乙酰胺
将温度保持在5℃以下,搅拌下于氨基吡啶(50g,0.53M)和二异丙基乙胺(75ml,0.53M)在二氯甲烷(500ml)中的混合物中加入氯乙酰氯(60g,0.53M)。将反应混合物温热至室温后,过滤,用水洗涤。干燥(MgSO4)有机层,减压蒸发,得到72.6g棕色固体。
(b)2-(1-(4-(4-吲哚基)哌嗪基))-N-(2-吡啶基)乙酰胺
在氩气下将上面得到的氯乙酰胺(8.9g,52mM)、4-(1-哌嗪基)吲哚(10g,49mM)和二异丙基乙胺(8.6ml,50mM)溶于DMF(30ml)中并加热至60℃。2小时后,冷却混合物,倒入水中,用乙酸乙酯提取。合并有机提取液,然后用盐酸(2M)提取。合并酸提取液,碱化(NaHCO3),用乙酸乙酯提取。用水洗后,干燥(MgSO4)有机相,减压蒸发,得到7.63g。将该物质在硅胶上用乙酸乙酯/己烷(1∶2)洗脱层析,得到7.34g黄色油状物。
(c)1-(4-吲哚基)-4-[2-(2-吡啶基氨基)乙基]哌嗪
在氩气下将上面实施例3(b)的产物(4.88g,13.4mM)溶于无水四氢呋喃(200ml)中,搅拌下分批加入氢化锂铝(2.03g,53.3mM)。加热回流20分钟后,依次加入水(2ml)、氢氧化钠(15%水溶液,2ml)和水(6ml)。滤出生成的沉淀物,用乙酸乙酯洗涤,蒸发后,将剩下的油状物再溶于乙酸乙酯中,用水洗涤,干燥(MgSO4)。除去溶剂后,剩下4.12g油状物。将油状物用乙酸乙酯/己烷混合物重结晶,得到2.64g固体。
将1.36g固体溶于二氯甲烷中,用盐酸乙醚溶液沉淀盐酸盐,得到1.52g白色固体,mp.153-60℃。实测值:C,53.9;H,6.5;N,16.2%;C19H23N52.5HCl·0.75H2O理论值:C,5.36;H,6.4;N,16.4%。
(d)N-[2-(4-(4-吲哚基)-1-哌嗪基)乙基]-N-(2-吡啶基)环己烷甲酰胺
在搅拌下于0℃用环己烷甲酰氯(0.97ml,7.3mM)在二氯甲烷(2ml)中的溶液处理在氩气下的在二氯甲烷(20ml)和三乙胺(1ml,7.3mM)中的上述实施例3(c)的胺(2.33g,7.24mM)。2小时后,加入另外的酰氯(0.1ml),另15分钟后,反应完全。蒸发反应混合物得到油状物,溶于乙酸乙酸中,用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤。干燥(MgSO4)后,除去溶剂,得到油状物,在硅胶上用乙醚洗脱层析,得到1.89g产物,通过溶于二氯甲烷中用盐酸乙醚溶液沉淀盐将产物转化成盐酸盐,得到1.88g白色固体,mp.181-187℃。实测值: C,63.6;H,7.3;N,14.05%;C26H33N5OHCl·1.25H2O理论值:C,63.7;H,7.5;N,14.3%。
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US5990114A (en) * | 1996-02-28 | 1999-11-23 | Recordati, S.A., Chemical And Pharmaceutical Company | Use of 5-HT1A receptor antagonists for the treatment of urinary incontinence |
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DE19725664A1 (de) * | 1997-06-18 | 1998-12-24 | Merck Patent Gmbh | 3-Benzylpiperidine |
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US7179813B2 (en) * | 2003-06-11 | 2007-02-20 | Wyeth | Bicyclic indolyl derivatives and methods for their use as serotonergic agents |
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US20080032965A1 (en) * | 2006-06-09 | 2008-02-07 | Hirst Warren D | Method for enhancing cognitive function |
CA2951259A1 (en) | 2014-06-06 | 2015-12-10 | Flexus Biosciences, Inc. | Immunoregulatory agents |
AR102537A1 (es) | 2014-11-05 | 2017-03-08 | Flexus Biosciences Inc | Agentes inmunomoduladores |
MX2017005462A (es) | 2014-11-05 | 2017-07-28 | Flexus Biosciences Inc | Agentes inmunorreguladores. |
UY36390A (es) | 2014-11-05 | 2016-06-01 | Flexus Biosciences Inc | Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0512755A2 (en) * | 1991-05-02 | 1992-11-11 | JOHN WYETH & BROTHER LIMITED | Piperazine derivatives |
WO1993021179A1 (en) * | 1992-04-09 | 1993-10-28 | Aktiebolaget Astra | Novel amidoalkyl- and imidoalkyl-piperazines |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8909209D0 (en) * | 1989-04-22 | 1989-06-07 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperazine derivatives |
KR0173310B1 (ko) * | 1989-04-22 | 1999-02-01 | 폴 에이 리쳐 | 피페라진 유도체 |
GB9021535D0 (en) * | 1990-10-03 | 1990-11-14 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperazine derivatives |
GB9300195D0 (en) * | 1993-01-06 | 1993-03-03 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperazine derivatives |
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- 2000-05-19 GR GR20000401137T patent/GR3033449T3/el not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0512755A2 (en) * | 1991-05-02 | 1992-11-11 | JOHN WYETH & BROTHER LIMITED | Piperazine derivatives |
WO1993021179A1 (en) * | 1992-04-09 | 1993-10-28 | Aktiebolaget Astra | Novel amidoalkyl- and imidoalkyl-piperazines |
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