CZ287381B6

CZ287381B6 - Piperazine derivatives, processes and intermediates for their preparation, their use and pharmaceutical compositions based thereon

Info

Publication number: CZ287381B6
Application number: CZ19963507A
Authority: CZ
Inventors: Christopher Ian Brightwell; Michael Gerard Kelly
Original assignee: Wyeth John & Brother Ltd
Priority date: 1994-06-03
Filing date: 1995-06-01
Publication date: 2000-11-15
Also published as: CN1227841A; IL113967A0; DE69516867T2; NZ331452A; KR100359393B1; FI964815A0; EP0763031B1; CN1048985C; BR9507910A; AU2623095A; NZ287498A; RU2165933C2; JPH10500989A; DK0763031T3; FI114985B; CN1093122C; GB9411099D0; CZ350796A3; SK281418B6; CA2191871A1

Description

Deriváty piperazinu, způsoby a meziprodukty pro jejich přípravu, jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi

Oblast techniky

Vynález se týká určitých derivátů piperazinu, způsobů a meziproduktů pro jejich přípravu, jejich použití pro přípravu léčiva pro léčení poruch CNS a farmaceutických kompozic na jejich bázi.

Dosavadní stav techniky

EP-A-0512755 popisuje sloučeniny obecného vzorce

(I) a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli a kyseliny, kde

A je alkylenový řetězec od 2 do 4 uhlíkových atomů, případně substituovaný jednou, nebo více nižšími alkylovými skupinami,

Z je kyslík, nebo síra,

R je vodík, nebo nižší alkyl,

R¹ je mono, nebo bicyklický aryl, nebo heteroarylový zbytek,

R² je mono, nebo bicyklický heteroarylový zbytek, a

R³ je vodík, nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkyl(nižší)alkyl, aryl, aiyl(nižší)alky 1, heteroaryl, heteroaryl(nižší)alkyl, a skupina vzorce -NR⁴R⁵ [kde R⁴ je vodík, nižší alkyl, aryl, nebo aryl(nižší)alkyl, a R⁵ je vodík, nižší alkyl, -CO(nižší)alkyl, aryl, COaryl, aryl(nižší)alkyl, cykloalkyl, nebo cykloalkyl-(nižší)alkyl, nebo R⁴ a R⁵ společně s dusíkovým atomem, ke kterému jsou oba vázány, znamenají nasycený heterocyklický kruh, který může obsahovat další heteroatom], nebo skupinu vzorce OR⁶ [kde R⁶ je nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkyl(nižší)alkyl, aryl, aryl(nižší)alkyl, heteroaryl, nebo heteroaryl(nižší)alkyl].

Sloučeniny jsou popisovány jako 5-HT_1A vazebná činidla, zvláště 5-HT]_A antagonisty, to znamená pro léčení poruch CNS například úzkostlivosti.

Sloučeninám obecného vzorce A podle vynálezu jsou také blízké sloučeniny podle WO-A93/21179, nicméně se od nich odlišují svou strukturou i vlastnostmi.

Nyní bylo v souvislosti s vynálezem zjištěno, že malá skupina sloučenin, která sice spadá do rozsahu obecného vzorce I, ale není v EP-A-0 512 755 specificky popsána, má obzvláště výhodné vlastnosti, což ji činí užitečnou jako 5-HT]_A antagonisty pro léčení poruch CNS za použití orálního podávání.

-1 CZ 287381 B6

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou deriváty piperazinu obecného vzorce A

(A) kde R^a a R^b jsou každý vodík, nebo methyl, a R^c je vodík, halogen, nebo Ci^ alkyl; a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.

Příklady nových sloučenin podle vynálezu jsou:

(A 1) (R)-N-( 1 -methy l-2-(4-indolyl-1 -piperazinyl)ethyl}-N-(2-pyridyl)-cyklohexankarboxamid (A2) (R)-N-(2-methy l-2-(4-indolyl-1 -piperazinyl)ethyl)-N-(2-pyridyl)-cyklohexankarboxamid (A3) N-(2-[4-(4-indolyl-l-piperazinyl]-N-(2-pyridyl)-cyklohexankarboxamid ajejich farmaceuticky přijatelné adiční soli kyselin.

Bylo objeveno, že nové sloučeniny podle vynálezu jsou 5-HT_]A silná vazebná činidla, mající podobnou, ale větší schopnost než sloučeniny podle EP-A-0512755.

Selektivní vazba nových sloučenin na 5-HTi_A receptory a selektivita nových sloučenin (to znamená vazebná afinita sloučenin k 5-HTi_A receptorové sloučenině ajejich vazebná afinita k a] receptorům) je nejmenší ve srovnání s nejselektivnějšími sloučeninami popsanými v EP-A0512755.

U nových sloučenin bylo zjištěno pomocí standardních farmakologických testů, že jsou 5-HT]_Aantagonisté.

Překvapivě bylo zjištěno, že nové sloučeniny jsou zvláště účinné jako 5-HTi_A antagonisté, jestliže jsou podávány orálně.

Nové sloučeniny jsou mnohokráte účinnější, jako 5-HIj_A antagonisté, jestliže jsou podávány orálně, ve srovnání s nejúčinnějšími sloučeninami podle EP-A-0512755.

5-HTi_A antagonisté podle tohoto vynálezu mohou být použity pro léčení poruch CNS, jako je schizofrenie, (a další psychotické poruchy, jako je paranoia, a maniodepresivní nemoci) a úzkostlivost (to znamená obecně poruchy úzkosti, panický záchvat, a obsesivní nutkavé poruchy), u savců, zvláště pak u člověka.

5-HTia- antagonisté mohou být také použity jako antidepresanty, jako látky snižující napětí 5 a jako činidla pro regulaci cyklu spánek/bdění, funkce trávení, sexuální funkce, a jako činidla zlepšující paměť.

Zvýšení orální biodostupnosti nových sloučenin podle vynálezu ve srovnání s třídou sloučenin popsaných v EP-A-0512755 je zvláště výhodná v tom, že velmi malá dávka sloučenin může být 10 podávána orálně, a vede k podobnému terapeutickému účinku.

V tabulkách I a II, které jsou uvedeny níže je uvedena vazebná účinnost 5-HTia receptorů, vazebná účinnost ccj receptorů, vazebná selektivita (to znamená poměr 5-HTia vazby k ajvazbě) a 5-HIj_A antagonistická účinnost jestliže jsou sloučeniny podle vynálezu a sloučeniny 15 podle EP-A-0512755 podávány orálně.

Tabulka I

Sloučenina ze stavu t. EP-A-0512755	5-HT_iavazba IC₅₀ (nM)	αι-vazba IC₅₀ (nM)	poměr 5-HTiA/ai	5-HTja antagon. účinnost MED mg/kg	5-HT_1aantagon. poměr (ED50an. 3mg/kg po)/ ED50přís.
3	2,2	230	105	1	4,2
5	12	230	19,2	>10
6	60	245	4
8	90	140	2,5
11	1	197	197	10
17	3,1	63	19,3	1	7,6
20	4,1	385	93,9	>10
30	14	74	5,3	10
33	1,4	125	89,3	10	7,0
46	2,3	798	346,9	3
47	4,9	64	13	3-10
48	6,4	126	19,7
49	2,7	1403	519,6	10
50	4	40	10
51	3,7	46	12,4	<10
52	147
53	8	558	69,8	10
54	175
55	2,3	688	299,1	1	3,2
56	2,7	56	20,7
57	12,7	281	22,1
58	16	28	1,75	1-3
59	67
60	3	312	104	0,3	7,4
61	18	136	7,1
62	10	144	14,4

-3CZ 287381 B6

Tabulka I - pokračování

Sloučenina ze stavu t. EP-A-0512755	5-HT_1Avazba IC₅₀ (nM)	c^-vazba IC₅₀ (nM)	poměr 5-HT1 Λ/_αι	5-HT_1aantagon. účinnost MED mg/kg	5-HT_1Aantagon. poměr (ED50an. 3mg/kg po)/ ED50přís.
63	131
64	35
65	13	115	8,8
66	1,8	28	15,5

Tabulka II

Sloučenina podle vynálezu	5-HT_1Avazba IC₅₀(nM)	ai-vazba IC50 (nM)	poměr 5-HTiA/ai	5-HT_1Aantagon. účinnost MED mg/kg	5-HTia antagon. poměr (ED50an. 3mg/kg po)/ EDSOpřís.
Al	4,3	2427	564,4	0,3	33,5
A2	6,8	969	142,5	0,3	23,4
A3	3,2	1016	317,5	1	34,4

Sloučeniny byly testovány pro 5-HT_1A vazebnou afinitu (sloupec 2) u krys v homogenní hypokampální membráně, pomocí metody B. S. Alexander a M. D. Wood. J. Pharm. Pharmacol.;

1988,40,888-891.

Sloučeniny byly testovány pro oii vazebnou afinitu, (sloupec 3), postupem podle A. L. Marrow a ostatní, Mol. Pharmacol., 1986, 29, 321.

Účinnost 5-HTja receptorového antagonistu, (sloupec 5 a 6) je hodnocena jako schopnost selektivního 5-HT_)A receptorového agonisty, 8-OH-DPAT, vyvolat 8-OH-DPAT syndrom u krys, který se vyznačuje tím, že mají prodloužené ploché držení těla, napadají na přední tlapky a mají zrychlený pohyb. 8-OH-DPAT syndrom je příčinou přítomnosti (jasné reakce na syndrom), nebo nepřítomnosti (nejistá, nebo žádná reakce na syndrom) během následné časové 20 periody 0 až 5 minut pro intravenózní podávání testovaného agonisty do ocasní vény.

Rozmezí dávky v logaritmickém měřítku a směřující k předpokládané ED50 bylo vybráno pro testovaný agonist pomocí následujícího předběžného zhodnocení.

První dávka testovaného agonistu byla podána prvnímu zvířeti a přiblížila se očekávané hodnotě ED50.

Jestliže zvíře reagovalo (přítomnost syndromu), následnému zvířeti byla snížena dávka na této stupnici, a jestliže zvíře nereagovalo, (syndrom se neprojevil, nebo byl nejistý), dalšímu zvířeti 30 byla zvýšena dávka podle vybraného měřítka.

Tento postup byl opakován minimálně pro 10 zvířat, se zvířaty, která byla dále testována.

-4CZ 287381 B6

Testování antagonisté byly podávány orálně, (p.o.) 60 minut před intravenózním podáním 8-OHDPAT. Hodnoty ED₅₀ pro 8-OH-DPAT, byly určeny pro různé předem upravené další skupiny za použití snižovacího, nebo zvyšovacího postupu, který je popsán výše.

Minimální účinná dávka (MEDs) je vzata jako nižší testovaná dávka, ve které se jistá mez pro hodnoty ED₅₀ antagonisty a příměs předem připravené skupiny nepřekrývají.

Odezva na 5-HT_]A receptorový antagonist 8-OH-DPAT je vyjádřena jako hodnota ED₅₀ pro vytvoření 8-OH-DPAT syndromu, který je určen pomocí další snižovací, nebo zvyšovací analýzy pro následné intravenózní podávání. 5-HTi_A antagonistická účinnost je určena jako schopnost testované sloučeniny antagonizovat odezvu na 8-OH-DPAT. To znamená zvýšit ED50 pro vytvoření 8-OH-DPAT syndromu ve srovnání s předem připraveným vehikulem. Poměry vyjadřující hodnoty ED₅₀ pro 8-OH-DPAT a následující předem připravené hodnoty testované sloučeniny pro 3 mg/kg p.o. (ED₅oagonist) podělené hodnotou ED50 pro 8-OH-DPAT s následujícím předem připraveným rozpouštědlem (ED₅₀vehikulem), je vyjádřeno jako:

poměr = (ED₅₀ antagonist 3 mg/kg p.o.)/ED₅₀ vehikulum)

Vypočtený poměr pro všechny sloučeniny pro stejnou dávku to jest pro 3 mg/kg p.o. pro přímé srovnání, může být připraven jako jejich účinná dávka.

Takovýto větší poměr zvyšuje odlišnost mezi hodnotami ED₅₀ následných 5-HTj_A antagonistů, a předem připraveného vehikula, a to vede k antagonistické účinnosti.

Následné orální podávání vede k celkovému zvýšení poměru a vyšší účinnosti 5-HTi_Aantagonistů.

Sloučeniny z EP-A-0512755, u kterých je vykázána nejlepší 5-HTj_A afinita a 5-HIj_A/ai účinnost byly testovány pro 5-HT_1A antagonistickou účinnost (sloupec 5), byly dále testovány způsobem podle sloupce 6.

Výsledky jasně dokazují, že sloučeniny Al, A2, a A3 podle tohoto vynálezu vykazují dobrou 5HT]_A antagonisté, ve srovnání s klasickými sloučeninami popsanými obecně v EP-A-0512755.

Orální 5-HT]_A-antagonistický poměr pro sloučeniny Al, A2 a A3 (33.5,23.4,34.4) byl srovnán s těmito analogickými sloučeninami podle dosavadního stavu techniky, to znamená pro příklady 55,60 a příklad 3 (poměry, týkající se 3.2,7.4,4.2)

Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny známými metodami ze známých výchozích materiálů, nebo mohou být tyto výchozí materiály připraveny obecnými metodami. Například sloučeniny mohou být připraveny pomocí obecných metod popsaných v EP-A-0512755.

Způsob přípravy sloučenin podle vynálezu zahrnuje acylaci aminu vzorce (B)

(B) (kde R^a a R^b jsou definovány výše) s cyklohexankarboxylovou kyselinou nebo jejím acylačním derivátem.

-5CZ 287381 B6

Příklady acylačních derivátů zahrnují halogenidy kyselin (to znamená chloridy kyselin), azidy, anhydridy, imidazolidy, (to znamená získané z karbonyl diimidazolu), aktivační estery nebo Oacyly močoviny získané z karbodiimidů jako je dialkylkarbodiimid, zvláště cyklohexylkarbodiimid.

Výchozí amidy obecného vzorce (B) jsou nové sloučeniny a také tento vynález se jimi zabývá.

Některé mohou být připraveny běžným způsobem jak je popsáno v EP-A-0512755 to znamená postupem znázorněným níže:

(kde R^a je definován výše, a Hal je halogen, výhodně chlor, nebo brom).

Redukce může být provedena například s komplexem hydridu kovu, to znamená s aluminiumhydridem lithia.

Další metodou způsobu výroby výchozí sloučeniny, kterou je oxathiazolidin 2,2-dioxid vzorce B je následující:

(kde R^a a R^b je definován výše), reaguje s 4—piperazinindolem. Reakce a postup pro přípravu sulfoxidu je uveden v následujícím schématu:

-6CZ 287381 B6

NH₂CHR^aCHR^bOH

------------►

NH₂CHR^aCHR - O

L 1	(i) SOCI,
Δ (rozpouštědlo) výhodně s kyselým katalyzátorem	•NHCHR^aCHROH	--------—> oxidace

SLOUČENINA B (kde R^a a R^b jsou definovány výše a X je odstupující skupina, výhodně chlor, fluor, nebo brom).

Jisté kroky způsobu, které jsou uvedeny výše, a jisté nové meziprodukty ve schématu, jsou nárokovány vnáší blízké přihlášce snázvem „Nové způsoby a meziprodukty pro přípravu piperazinových derivátů“. Tato blízká přihláška má stejného přihlašovatele, jako tato přihláška a nárokovanou prioritu z Britské patentové přihlášky Č. 9411108.5 podanou 3. června 1994.

Další způsob přípravy sloučenin podle vynálezu zahrnuje alkylaci amidu vzorce

s alkylačním činidlem a výsledkem je skupina

N N— CHR^aCHR^bCZ 287381 B6

Alkylačním činidlem může být například sloučenina vzorce

CHR^aCHR^b-X kde R^a a R^b jsou definovány výše, a X¹ je odstupující skupina, jako je halogen, nebo alkyl-, nebo arylsulfoxyskupina.

Další způsob přípravy sloučenin podle vynálezu zahrnuje reakci alkylační sloučeniny vzorce (C)

/---\

N NH (C)

(kde R^a, R^b a X¹ jsou definovány výše).

Další způsob přípravy sloučenin podle vynálezu zahrnuje reakci N_ind-chráněného derivátu sloučeniny vzorce

s N-oxidem 2-fluorpyridinu a dále odstranění chránící skupiny a N-oxidové skupiny.

Reakce může být prováděna za přítomnosti silné nenukleofilní zásady (kterou je diizopropylamid lithia).

-8CZ 287381 B6

Dusík indolu může být chráněn například benzoylovou, nebo benzylovou skupinou, která může být odstraněna pomocí mírné hydrolýzy, nebo hydrogenolýzy. N-oxidová skupina může být odstraněna hydridem tributylcínu.

Způsobem popsaným výše může být získána sloučenina podle vynálezu ve formě volné báze, nebo jako adiční sůl kyseliny. Jestliže dostaneme sloučeninu podle vynálezu ve formě adiční soli kyseliny, potom volné báze mohou být získány zalkalizováním roztoku, soli adiční kyseliny.

Naopak, jestliže produkt způsobu podle vynálezu je volná báze soli adiční kyseliny, zvláště pak farmaceuticky přijatelnou solí adiční kyseliny, může být tento získán rozpouštěním volné báze ve vhodném organickém rozpouštědle a zpracováním tohoto roztoku kyselinou ve shodě s obecnými způsoby pro přípravu solí adičních kyselin ze zásaditých sloučenin.

Adiční soli kyselin mohou být utvořeny z anorganických a organických kyselin, jako je sírová chlorovodíková, bromovodíková fosforečná, vinná, fumarová, maleinová, citrónová, octová, mravenčí, methansulfonová, p-toluensulfonová, šťavelová a jantarová.

Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat jeden, nebo více asymetrických uhlíkových atomů, takže některé sloučeniny mohou existovat v různých stereoizomemích formách. Sloučeniny mohou být ve formě racemátů, nebo v opticky aktivní formě. Výsledné opticky aktivní formy mohou být získány štěpením racemátů, nebo asymetrické syntézy, nebo za použití snadno dostupných chirálních prekurzorů (R nebo S alaninol).

Vynález dále zahrnuje farmaceutickou kompozici obsahující sloučeninu, nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli a kyseliny, ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem. Některé vhodné nosiče ze stavu techniky mohou být použity pro přípravu farmaceutické kompozice. V takovéto kompozici je obecně nosičem pevná látka, nebo kapalina, nebo jejich směs.

Pevná forma kompozice zahrnuje prášky, granule, tablety, kapsle, (tvrdé a měkké želatinové kapsle), čípky a pesary. Pevným nosičem může být například jedna nebo více látek, které mohou být použity jako barvicí látky, lubrikanty, rozpouštědla, suspenzační činidla, plniče, glidanty, činidla napomáhající stlačování, pojivá, nebo tabletová disintegrační činidla: kterými mohou být pouzdřicí materiály.

V práškových nosičích jsou jemně rozmělněny pevné látky, které jsou ve směsi s jemně rozmělněnými aktivními přísadami.

V tabletách je aktivní příměs míšena s nosičem, který má nezbytné kompresní vlastnosti a je stlačen ve vhodných dávkách do požadované formy a velikosti. Prášky a tablety výhodně obsahují až 99 %; to je od 0,03 do 99 %, výhodně od 1 do 80 % aktivní příměsi. Vhodnými pevnými nosiči mohou být například fosfát vápenatý, stearát hořečnatý, škrob, cukry, laktóza, dextrin, škrob, želatina, celulóza, methylcelulóza, sodná karboxymethylcelulóza, polyvinylpyrrolidin, vosky s nízkou teplotou tání, iontoměničové pryskyřice.

Termínem „kompozice“ je myšlena a zahrnována formulace aktivní příměsi s pouzdřicím materiálem, kde je jako nosič použita kapsle, ve které je aktivní příměs (s nebo bez dalších nosičů) obklopena nosičem, který je s touto aktivní příměsí ve spojení. Mezi tyto nosiče spadají i oplatky s prášky.

Kapalné formy kompozice zahrnují například roztoky, suspenze, emulze, sirupy, elixíry a stlačitelné kompozice. Aktivní příměsi mohou být například rozpuštěny, nebo suspendovány ve farmaceuticky přijatelných kapalných nosičích jako je voda, a organická rozpouštědla, nebo jejich směs, nebo farmaceuticky přijatelné oleje, nebo tuky.

-9CZ 287381 B6

Kapalné nosiče mohou obsahovat další vhodné farmaceuticky přijatelné přísady, jako jsou rozpouštědla, emulzní činidla, tlumiče, sladidla, látky pro uchování, barvicí látky, suspenzační činidla, zahušťující činidla, barviva, regulátory viskozity, stabilizátory, nebo osmoregulátory.

Vhodné příklady kapalných nosičů pro orální, a parenterální podávání zahrnují vodu, (zvláště obsahují příměsi které jsou uvedeny výše, jako jsou deriváty celulózy, výhodně roztok karboxymethylcelulózy), alkoholy, (glycerol a glykoly), a jejich deriváty, a oleje (frakcionovaný olej z kokosového ořechu a arašídový olej).

Nosičem pro parenterální podávání může být olejový ester, jako je ethyloleát a izopropylmyristát.

Pro parenterální podávání kompozice v sterilní kapalné formě jsou použity sterilní kapalné nosiče.

Kapalné farmaceutické kompozice, kterými jsou sterilní roztoky, nebo suspenze, mohou být použity například intramuskulámě, intraperitoneálně, nebo subkutánně injekcí.

Sterilní roztoky mohou být také podávány intravenózně. Jestliže sloučenina je orálně aktivní, může být podávána ve formě pevné, nebo kapalné kompozice.

Výhodně je farmaceutická kompozice ve formě jednotkové dávky to jest jako tablety, nebo kapsle. V takovéto formě je kompozice rozdělena na jednotkovou dávku obsahující vhodné množství aktivní příměsi; formou jednotkové dávky může být balená kompozice, například balené prášky, ampulky, ampule, předem plněné stříkačky, nebo váčky obsahující kapalinu. Jednotková dávka může být tvořena například kapslí, nebo samotnou tabletou, nebo může být vhodným množstvím některé takové kompozice v balené formě. Množství aktivní příměsi v jednotkové dávce této kompozice může být různě upravena od 0,5 mg, nebo méně až do 750 mg, nebo více, podle zvláštních potřeb, a účinnosti aktivní příměsi.

Dále budou uvedeny příklady provedení vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 (R)-N-(l-Methyl-2-(4-indolyl-l-piperazinyl)ethyl)-N-(2-pyridyl)-cyklohexankarboxamid (a) 4-Piperazinindol-4-aminoindolhydrochlorid (89,4 g, 0,53 mol) bischlorethylamin HC1 (94,5 g, 0,53 mol) a diizopropylethylamin (185 ml, 1,03 mol) byly míchány a zahřívány pod refluxem, v chlorbenzenu (1 1) pod argonovou atmosférou během tří hodin. Diizopropylethylamin (92,5 ml, 68,5 g, 0,5 mol), byl poté pomalu přidán v průběhu další hodiny. Směs byla zahřívána pod refluxem po další hodinu, a ponechána při pokojové teplotě přes noc. Výsledná pryskyřice byla rozpuštěna v izopropanolu (500 ml). Po odpaření do sucha byl suchý produkt znovu odpařen z toluenu a zanechal černou pryskyřici. Po rozmělnění v mixéru byl pevný ethylacetát/izopropanol zfiltrován a promyt v methanolu a bylo získáno 90 g surového 4-piperazylindolhydrochloridu, jako břidličně šedého prášku.

Šedý prášek byl rozpuštěn ve vodě, (1 1), tvořící zásadu s roztokem hydroxidu sodného a potom byl extrahován v dichlormethanu/methanol (3 1 CH₂C12:MeOH 10:1). Poté byla organická vrstva promyta vodou, sušena (MgSCh) za sníženého tlaku a zanechala šedý roztok. Pevná látka byla rozmělněna v izopropanolu/ethylacetát a filtrována a výtěžek byl 40 g světle šedé pevné látky.

-10CZ 287381 B6 (b) (R)-N-(2-Pyridyl)-2-aminopropanol-(R)-alaninol (107,3 g, 1,43 M) byl přidán po kapkách do míchaného roztoku terciárního butoxidu draselného (160 g, 1,43 M) v tetrahydroftiranu (1 1). Po proběhnutí exotermní reakce byla směs ochlazena na pokojovou teplotu a dále byl přidán po kapkách 2-chloropyridin (162,4 g, 1,43 m).

Reakční směs byla zahřívána pod refluxem přes noc, zchlazena, zfíltrována a odpařena na olej.

Olej byl rozpuštěn v xylenu (1,5 1) a byla přidána kyselina toluen-p-sulfonová (0,5 g). Směs byla zahřívána pod refluxem do rána.

Po ochlazení na pokojovou teplotu byl produkt zkrystalizován, a bylo získáno (R)-(R)-N-(2pyridyl)-2-aminopropanolu (190 g), [a]_D ²⁶ = 30° (ca 1 v CHC1₃).

(c) (Rý-4-Methyl-3-pyrid-2-yl[l ,2,3]-oxathiazolidin-2-oxid

Roztok (R)-N-(2-pyridyl)-2 aminopropanolu (20 g, 0,13 mol) a N,N-diizopropylethylaminu (33,6 g, 0,13 mol) v dichlormethanu (500 ml) byl ochlazen na 5 °C. Potom byl pomalu přidán thionylchlorid (15,5 g, 0,13 mol) v dichlormethanu (100 ml), zatímco teplota byla udržována pod 10 °C.

Směs byla míchána po dobu 0,5 hodiny a poté byla přidána voda ve formě ledu (500 ml). Organická fáze byla oddělena a promyta vodou (5x500 ml). Vodná fáze byla znovu extrahována s dichlormethanem (2x500 ml), organické fáze byly složeny, sušeny MgSO₄ a odpařeny ve vakuu a byl získán hnědý olej.

Ten byl čištěn na chromatografické koloně, na sloupci silikagelu, eluován diethyletherem a získalo se (R)-4-methyl-3-(2-pyridyl)-[l,2,3]-oxathiazolidin-2-oxidu (154 g) jako čistého oleje.

(d) (R)-4—Methyl-3-(2-pyridyl)-2-yl[ 1,2,3]-oxathiazolidin-2,2-dioxid

Roztok jodistanu sodného (21 g, 0,10 mol), ve vodě (150 ml) byl pomalu přidán do roztoku (R)4-methyl-3-pyridin-2-yl-[l,2,3]-oxathiazolidin-2-oxidu (15,4 g, 0,78 mol), a chlorid ruthenitý (20 mg), v acetonitrilu (1540 ml) zatímco teplota byla udržována pod 5 °C. Vyvinula se rozsáhlá sraženina. Tato směs byla ponořena do směsi ethylacetátu ve vodě (500 ml na 500 ml) a třepána. Organická fáze byla zadržena a vodná fáze byla extrahována s dalším ethylacetátem, (2x500 ml). Organická fáze byla složena a znovu promyta vodou, (500 ml), sušena MgSO₄ a potom odpařena ve vakuu, bylo získáno (R)-4-methyl-3-(2-pyridyl)-[l,2,3]-oxathiazolidin-2,2-dioxidu (15,5 g) jako žlutého oleje, který v klidu tuhne.

(e) (R)-l-(4-indolyl)-4--(2-methyl-2-(2-pyridylamino)ethyl)piperazin

Roztok (R)-4-methyl-3-(2-pyridyl)-2-yl[l,2,3]-oxathiazolidin-2,2-dioxidu (4,04 g, 0,019 mol) a 4-piperazindolu (3,8 g a 0,019) v acetonitrilu (200 ml), bylo zahřáto na 60 °C a po 0,5 hodině odpařeno ve vakuu.

Roztok byl potom zředěn HC1 (100 ml) zahřát na 60 °C a po 0,5 hodině, ochlazen, promyt v ethylacetátu (2x100 ml), zalkalizován s uhličitanem draselným, extrahován do dichlormethanu, (3x100 ml), sušen MgSO₄ a potom odpařen ve vakuu, byl získán skelný produkt hnědé barvy. Potom byl čištěn pomocí eluční chromatografie na sloupci silikagelu, za použití 10 % propan-2olu v dichlormethanu a byl získán (R)-l-(4—indolyl)-4-(2-methyl-2(2-pyridinyllamino)ethyl)piperazin (4,3 g) jako čisté sklo.

-11 CZ 287381 B6 (f) (R)-N-(l-Methyl-2-(4-indolyl-l-piperazinylethyl)-N-{2-pyridyl)cyklohexankarboxamid

Roztok (R)-l-(4-indolyl)-4-[2-methyl-2-(2-pyridinyllamino)ethyl]piperazinu (4,3 g, 0,012 mol) a triethylaminu (2,47 g, 0,024 mol) a cyklohexankarbonylchloridu (1,8 g, 0,012 mol) v dichlormethanu (100 ml), byl ohříván na 60 °C po dobu 0,5 hodiny a potom odpařen ve vakuu.

Roztok byl potom zředěn HC1 (100 ml) promyt v ethylacetátu (3x100 ml), zalkalizován uhličitanem draselným, extrahován do dichlormethanu (3x100 ml), znovu promyt vodou, sušen MgSO₄ a potom odpařen ve vakuu, poskytl (R)-N-(l-methyl-2-(4-indolyl-l-piperazinylethyl)-N-(2-pyridyl)cyklohexankarboxamidu (4,3 g, 80 %).

Potom byl tento produkt rozpuštěn v methanolu a upraven jedním molem ekvivalentní zředěné chlorovodíkové kyseliny. Po odpaření byl sušen a znova odpařen s izopropanolem, a obdržen jako produkt v krystalické formě IPA/Et₂O jako monohydrochlorid, který má bílé krystaly; teplota tání je 154 až 156,5 °C.

Nalezeno: C: 67,0; H: 7,6; N: 14,4 % C₂₇H₃₅N₅O.HC1

Vypočteno: C: 67,3; H: 7,5; N: 14,7 %.

Příklad 2 (R)-N-(2-Methyl-(4-indolyl-l-piperazinyl)ethyl)-N-(2-pyridyl)cyklohexankarboxamid (a) (S)-N-(2-pyridil)-l-amino-2-propanol-(S)-l-amino-2-propanol (43 g, 0,57 mol) byl přidán k míchanému roztoku draselného terciárního butoxidu (64,2 g, 0,66 mol) v tetrahydrofuranu (500 ml).

2-Chlorpyridin (65,1 g, 0,66 mol), byl poté přidán po kapkách. Po opadnutí exothermní reakce byl roztok udržován pod refluxem přes noc, odstraněn chlorid draselný pomocí filtrace, a odpařen na olej.

Surový olej byl rozpuštěn v xylenu, (500 ml), a poté byla přidána kyselina toluen-p-sulfonová (2 mg) a zahříván přes noc pod refluxem a pod argonovou atmosférou.

Po ochlazení na pokojovou teplotu byla směs extrahována s 2M kyselinou chlorovodíkovou. Kyselý extrakt byl zalkalizován s 2M hydroxidu sodného a extrahován do ethylacetátu. Ethylacetátový extrakt byl sušen (MgSO₄) a po odstranění kyselina octové byl produkt destilován a poskytl 73,5 g titulní sloučeniny, s teplotou varu 100 až 110 °C při tlaku 0,2 mbar.

(b) (S)-4,5-Dihydro-5-dimethyl-3-(2-pyridyl)-3H-[l,2,3]oxathiazol-2-oxid

Thionylchlorid (8,8 ml, 14,35 g, 0,12 M) v dichlormethanu (20 ml) byl přidán po kapkách k ochlazenému míchanému roztoku (S)-N-(2-pyridyl)-l-amino-2-propanolu (18,28 g, 0,12 M) v dichlormethanu (180 ml) a diizopropylethylaminu (31 g, 0,24 M) a udržován při teplotě nižší než 5 °C. Po jedné hodině míchání při 0 °C byl tento roztok nasycen roztokem uhličitanu sodného, udržován při teplotě nižší než 5 °C. Organická vrstva byla oddělena, sušena Na₂SO₄a koncentrována, poskytla 27,6 g žlutého oleje. Olej byl chromatografován na silikagelu za použití 40 % ethylacetátu v hexanu a poskytl 20,28 g žlutého oleje, obsahujícího 4:3 směsi diastereoizomerů.

(c) (S)-4,5-Dihydro-5-methyl-3-(2-pyridyl)-3H-[ 1,2,3]oxathiazol-2,2-oxid

Roztok jodistanu sodného (27,3 g, 0,13 mol), ve vodě (200 ml) byl pomalu přidán do míchaného roztoku (S)-4,5-dihydro-5-methyl-3-(2-pyridinyl)-3H-[l,2,3]oxathiadiazol-2-oxidu (20,23 g,

-12CZ 287381 B6

0,1 mol) v acetonitrilu obsahujícím chlorid ruthenitý (21 mg, 0,1 mmol, 0,1 mol %), a míchán při -10 až 0 °C po dobu 25 minut. Po ukončení míchání při 0 °C stála reakční směs dvě hodiny při pokojové teplotě a poté byla přidána do vody, (800 ml) a extrahována s ethylacetátem (2x200 ml) sušena, (Na₂SO₄) a odpařena na olej za sníženého tlaku (teplota menší než 30 °C). Triturací s acetonitrilem byla obdržena špinavě bílá pevná látka: 14,86 g, teplota tání 99 až 100 °C, [a]_D ²⁶+ 28° (ca 1 v CHC1₃).

Nalezeno: C: 44,9; H: 4,65; N: 13,0 % C₈H₁₀N₂O₃S

Vypočteno: C: 44,85; H: 4,7; N: 13,1 %.

(d) (R)-l-(4-Indolyl)-4-(2-methyl-2-(2-pyridylaminoethyl)piperazin

Směs (S)-4,5-dihydro-5-methyl-3-(2-pyridinyl)-3H-[l,2,3]oxathiazol-2,2-dioxidu (2,0 g, 9,5 mM), 4—piperazinindol (1,9 g, 9,5 mM) v acetonitrilu (100 ml) bylo mícháno a ohříváno po dobu jedné hodiny. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v zředěné kyselině chlorovodíkové. Roztok byl zahříván na 60 °C po dobu 10 minut a potom promyt s CH₂C1₂ (100 ml). Roztok byl zalkalizován (K₂CO₃) a poskytl černou pevnou látku, která byla extrahována s dichlormethanem (2x100 ml), obsahujícím methanol. Pomocí filtrace byla odstraněna pevná látka a organická část byla promyta s vodou, sušena (MgSO₄) a odpařena na tmavohnědý materiál, který má hmotnost 2,5 g. Olej byl rozpuštěn v methanolu, a byl zpracován roztokem hydrogenchloridu v suchém etheru a poskytl bílou sraženinu hydrochloridu s teplotou tání 125 až 130 °C, [a]_D ²⁴-16° (ca 1 v MeOH).

Nalezeno: C: 53,9; H: 6,75; N: 15,5 % C₂₀H₂₅NS 2HC1.2H₂O

Vypočteno: C: 54,0; H: 7,0; N: 15,8 %.

(e) (R)-N-(2-Methyl-(4-indolyl-l-piperazinyl)ethyl)-N-(2-pyridyl)cyklohexankarboxamid

Cyklohexan chlorkarboxylové kyseliny (0,53 g, 3,6 mM) v dichlormethanu (20 ml) bylo přidáno po kapkách k míchanému roztoku aminu získaného z příkladu 2(d) (1,26 g, 3,6 mM), a triethylaminu v dichlormethanu (20 ml). Po zahřívání, které trvalo 20 minut při 50 °C bylo odstraněno rozpouštědlo, zbytek byl přidán do zředěné kyseliny chlorovodíkové. Po zfiltrování byl roztok zneutralizován, (K₂CO₃) a extrahován s dichlormethanem. Po vysušení (MgSO₄) bylo rozpouštědlo odstraněno a byl obdržen hnědý skleněný vzorek který byl rozpuštěn v ethylacetátu a roztoku hydrogenchloridu v suchém etheru a bylo získáno 1,5 g titulní sloučeniny jako hydrochloridu; teplota tání 125 až 130 °C ve formě bílého prášku, [a]_D ²⁴ + 25° (ca 1 v MeOH).

Nalezeno: C: 63,6; H: 7,4; N: 13,6 % C₂₇H₃₅N₅O l,5HC1.0,5H₂O

Vypočteno: C: 63,7; H: 7,4; N: 13,8 %.

Příklad 3

N-(2-(4-(4-Indolyl)-l-piperazinyl)ethyl)-N-(2-pyridyl)cyklohexankarboxamid (a) 2-Chloro-N-(2-pyridinyl)acetamid

Chloroacetylchlorid (60 g, 0,53 M), byl přidán za stálého míchání do směsi 2-aminopyridinu (50 g, 0,53 M) a diizopropylethylaminu (75 ml, 0,53 M) v dichlormethanu, (500 ml) a celý systém byl udržován při teplotě nižší než 5 °C. Potom byla reakční směs ohřátá na pokojovou teplotu, zfiltrována a promyta vodou.

Organická vrstva byla sušena (MgSO₄) a odpařena za sníženého tlaku a byl získán výsledný produkt o hmotnosti 72,6 g hnědé pevné látky.

- 13CZ 287381 B6 (b) 2-( l-(4-Indolyl)piperazinyl)-N-(2-pyridyl)acetamid

Chloracetamid obdržený výše (8,9 g, 52 mM), 4-piperazinindol (10 g, 49 mM) a diizopropylethylamin (8,6 ml, 50 mM) byly rozpuštěny v DMF (30 ml) a zahřátý na 60 °C pod dusíkovou atmosférou. Po dvou hodinách byla směs ochlazena vložením do vody a extrahována ethylacetátem. Kombinované organické extrakty byly poté extrahovány (2 M) kyselinou chlorovodíkovou. Kombinované kyselé extrakty byly zneutralizovány (NaHCO₃) a extrahovány do ethylacetátu. Po promytí vodou byla organická fáze sušena (MgSO₄) a odpařena za sníženého tlaku a bylo získáno 7,63 g produktu. Ten byl elučně chromatografován na silikagelu s ethyiacetát hexanem (1:2) a výtěžek byl 7,34 g žlutého oleje.

(c) l-(4-Indolyl)-4-(2-(2-pyridylamino)ethyl)-piperazin

Produkt z příkladu 3(b) uvedený výše (4,88 g, 13,4 mM) byl rozpuštěn v suchém tetrahydrofuranu (200 ml) pod argonem a hydrid hlinitý byl přidán (2,03 g, 53,3 mM) po kapkách za stálého míchání.

Po 20 minutách při kterých byla směs zahřívána pod refluxem byla postupně přidána voda (2 ml), hydroxid sodný (15%; 2 ml) a voda (6 ml).

Výsledná sraženina byla zfíltrována a promyta s ethylacetátem. Po odpaření byl zbytek oleje znovu rozpuštěn v ethylacetátu, promyt vodou a sušen (MgSO₄). Po odstranění rozpouštědla zůstal olej o hmotnosti 4,12 g. Olej byl rekiystalizován ze směsi ethyiacetát hexan a konečný výtěžek byl 2,64 g pevné látky.

1,36 g pevné látky bylo rozpuštěno v dichlormethanu a hydrochlorid usazen setherickou chlorovodíkovou kyselinou a výtěžek byl 1,52 g bílé pevné látky s teplotou tání 153 až 160 °C.

Nalezeno: C: 53,9; H: 6,5; N: 16,2 % Ci₉H₂₃N₅ 2,5HC1.0,75H₂O

Vypočteno: C: 53,6; H: 6,4; N: 16,4 %.

(d) N-(2-(4--(4-Indolyl)-l-piperazinyl)ethyl)-N-(2-pyridyl)cyklohexankarboxamid

Amin z příkladu 3(c) uvedený výše (2,33 g, 7,24 mM) v dichlormethanu (20 ml) a triethylaminu (1 ml, 7,3 mM) pod argonem byl upraven na 0 °C za stálého míchání s roztokem cyklohexan karbony 1 chloridu (0,97 ml, 7,3 mM) v dichlormethanu (2 ml). Po dvou hodinách byla přidána další část (0,1 ml) chlorovodíkové kyseliny a po dalších 15 minutách byla reakce ukončena. Reakční směs byla odpařena na olej, rozpuštěna v ethylacetátu, a promyta vodou a nasycena roztokem bikarbonátu sodného. Po vysušení (MgSO₄) byla odstraněna z roztoku, a ponechána v oleji, který byl elučně chromatografován na silikagelu s diethyletherem, a výtěžek byl 1,89 g produktu, který byl přeměněn na hydrochloridovou sůl pomocí rozpuštění v dichlormethanu a z usazené soli setherickým hydrogenuhličitanem se získá 1,88 g žluté pevné látky, s teplotou tání 181 až 187 °C.

Nalezeno: Vypočteno:

C: 63,6; H: 7,3; N: 14,05 % C₂₆H₃₃N₅O HC1.1.25H₂O C: 63,7; H: 7,5; N: 14,8%.

Claims

1. Deriváty piperazinu obecného vzorce A (A), kde R^a a R^b jsou každý vodík, nebo methyl, a R^c je vodík, halogen, nebo Ci^ alkyl; a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.

2. Derivát piperazinu obecného vzorce A podle nároku 1, kde R^c je vodík.

3. Derivát piperazinu podle nároku 1, kterým je (R)-N-(l-methyl-2-(4-indolyl-lpiperazinyl)ethyl)-N-(2-pyridyl)cyklohexankarboxamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.

4. Derivát piperazinu podle nároku 1, kterým je (R)-N-(2-methyl-(4-indolyl-lpiperazinyl)ethyl)-N-(2-pyridyl)cyklohexankarboxamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.

5. Derivát piperazinu podle nároku 1, kterým je N-(2-(4-(4-indolyl)-l-piperazinyl)ethyl)-N(2-pyridyl)cyklohexankarboxamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.

6. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje derivát piperazinu obecného vzorce A podle nároku 1 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.

7. Farmaceutická kompozice podle nároku 6, vyznačující se tím, že jako derivát piperazinu obecného vzorce A obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 2 až 5.

8. Použití derivátu piperazinu obecného vzorce A podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro léčení poruch CNS.

9. Použití derivátu piperazinu obecného vzorce A podle některého z nároků 2 až 5 pro přípravu léčiva pro léčení poruch CNS.

-15CZ 287381 B6

10. Amin vzorce B (B), kde R^a a R^b jsou každý vodík, nebo methyl, jako meziprodukt pro přípravu derivátů piperazinu obecného vzorce A podle nároku 1.

11. Způsob přípravy derivátu piperazinu obecného vzorce A, podle některého z nároků 2 až 5, kde R^a a R^b mají význam uvedený v některém z nároků 2 až 5 a R^c je atom vodíku, vyznačující se tím, že zahrnuje acylaci aminu vzorce B (B), kde R^a a R^b jsou každý vodík, nebo methyl, cyklohexankarboxylovou kyselinou, nebo jejím acylačním derivátem.

12. Způsob přípravy derivátu piperazinu obecného vzorce A, podle některého z nároků 2 až 5, kde R^a a R^b mají význam uvedený v některém z nároků 2 až 5 a R^c je atom vodíku, vyznačující se tím, že zahrnuje alkylaci amidu vzorce D alkylačním činidlem vzorce E (E), kde R^a a R^b jsou každý vodík, nebo methyl a X¹ je odstupující skupina, jako je halogen, nebo alkyl- nebo arylsulfonyloxyskupina.

-16CZ 287381 B6

13. Způsob přípravy derivátu piperazinu obecného vzorce A podle některého z nároků 2 až 5, vyznačující se tím, že zahrnuje alkylaci sloučeniny vzorce C (C) sloučeninou vzorce F (F), kde R^a a R^b jsou každý vodík, nebo methyl a X¹ je odstupující skupina, jako je halogen, nebo alkyl- nebo arylsulfonyloxyskupina.

14. Způsob přípravy derivátu piperazinu obecného vzorce A, podle některého z nároků 2 až 5, kde R^a a R^b mají význam uvedený v některém z nároků 2 až 5 a R^c je atom vodíku, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci Nj_ndoi-chráněného derivátu sloučeniny vzorce G ř/ CHR^aCHR^bNHCO O (G), kde R^a a R^b jsou každý vodík nebo methyl, s 2-fluorpyridin-N-oxidem a následné odstranění chránící skupiny a N-oxidové skupiny.