KR940008303B1 - 헤테로사이클릭 화합물의 제조방법 - Google Patents

헤테로사이클릭 화합물의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

헤테로사이클릭 화합물의 제조방법
본 발명은 다음 일반식(I)의 신규한 헤테로사이클릭 화합물 또는 이의 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상ㅋ기식에서, R은 수소 또는 불소이며, 나프탈렌 환위치중 어느 위치에나, 예를들면 5- 또는 7-위치에 결합되고, R1은 3-피리딜 또는 4-피리딜이다.
본 발명은 또한 헤테로사이클릭 화합물, 특히 피페리딘 유도체, 및 이들이 함유된 약학 조성물을 제공한다.
영국 특허 공보 제2073176B호에는 표준 약물학적 시험 방법에서 항정신성 활성을 나타내며 우울증 치료제로 유용가능한 피페리딘 유도체류가 청구되어 있다. 일반적으로, 이 화합물은 시험관내 및 생체내에서 5-하이드록시트립트아민 재흡수의 특이 억제제이므로, 그러한 약물학적 특이성이 유리한 어떠한 다른 치료 용도에라도 유용하다. 영국 특허 공보 제2073176B호의 피페리딘 유도체는 다음 일반식(II)의 화합물, 및 이의 산부가염 및 4급 암모늄 염이다 :
Figure kpo00002
상기식에서, 점선은 임의의 결합을 나타내며, Ar은 일반식
Figure kpo00003
의 환계를 나타내고, 여기에서 Q는 O,S,-CR7=CR8-, N=CR8- 또는 -N=N-이며, R4, R5및 R6와, 존재하는 경우에 R7및 R8은 각각 수소, 또는 할로겐, 저급알킬, 저급알케닐, 저급알콕시, NO2, NH2, 할로저급알킬, 하이드록시저급알킬, 아미노저급알킬, 치환된 아미노, 저급알콕시카보닐, 시아노, CONH2및 하이드록시로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체를 나타내거나, 인접한 경우에 R4와 R5또는 인접한 경우에 R6및 R8는 이들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 상기 언급한 치환체중 하나 이상을 임의로 함유하는 융합 5 또는 6원카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 나타내고; R은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내거나 탄소원자 5 내지 7개를 갖는 사이클로알킬 라디칼을 나타내며; R1,R2,R3및 R9은 각각 독립적으로 수소 또는 저급알킬 그룹을 나타내고; n은 0 또는 1이며; X는 =O 또는 =S이고; Y는 -O- 또는 직접 결합을 나타내며; Z는 -CO- 또는 -CH2-를 나타내고; 단, (i) Ar이 비치환된 페닐이고, R9이 수소이면 Y는 -O-이고, (ii) Z가 CH2이고 Ar이 치환될 수 있는 페닐 또는 피리딜 그룹이며 R1은 수소이다.
알킬 또는 알콕시 그룹과 관련되어 사용된 용어 "저급"은 그러한 그룹이 탄소원자 1 내지 6개를 함유하는 것을 의미한다. "치환된 아미노"에는 알킬- 또는 디알킬-아미노, 아실아미노(예, 저급알킬카보닐아미노), 우레이도 또는 설포닐아미노(예, 저급알킬설폰아미도 또는 디-저급알킬설포닐아미노)와 같은 그룹이 포함된다.
일반식(II)의 화합물을 함유하는 약학 조성물은 영국 특허 공보 제2108489B호에 청구되어 있다.
일반식(II)의 화합물을, p-클로로암페트아민(pCA)에 의해 유발된 기능항진을 억제하는 능력 및/또는 뇌슬라이스 중에서 5-하이드록시트립트아민(5-HT) 재흡수를 억제하는 능력으로 향정신성 활성에 대해 시험하였다.
본 발명에 이르러, 상기 언급한 명세서들 중에는 구체적으로 언급되지 않았으며 pCA에 의해 유발된 증후군의 매우 강력한 억제제인 화합물류가 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 일반식(I)의 화합물을 제공한다. 일반식(I)에서, R은 바람직하게는 수소이며, 이 경우의 화합물은 N-[[[1-[(6-플루오로-2-나프탈레닐)메틸]4-피페리디닐]아미노]카보닐]3-피리딘 카복스아미드(A) 또는 N-[[[1-[(6-플루오로-2-나프탈레닐)메틸]4-피페리디닐]-아미노]카보닐]-4-피리딘카복스아미드(B)이다.
본 발명에 따르는 대표적인 화합물을 랫트에서 하기의 표준 방법으로, pCA에 의해 유발된 증후군을 억제하는 능력에 대해 시험한다.
P-클로로암페트아민(pCA)-유발된 상동증의 억제
스프레이그-돌리종(Sprague-Dawley) 래트 숫컷(300 내지 400g) 6 내지 8 마리를 1그룹으로 하여 6그룹에 대해 비이클 또는 약물(5가지 투여농도)을 경구투여하고, 이어서 90분이 경과한 후에 pCA 10mg/kg을 복강내 투여한다. 다음에는 동물을 개별적인 관찰 챔버에 넣고, pCA 투여후 30분에 다음 점수계에 따라 pCA 유발된 5-HT 증후군의 강도를 평가한다:
뒷발 외전)
머리-좌우로 움직임)중중도에 따라 0,1,2 또는 3
앞발-제관외상)
진전(tremor) 0(없음) 또는 1(있음)
그러므로, 동물 각각의 경우에 최고 점수는 10이다.
pCA-유발된 상동중의 억제율은 투여량 각각에 대해서 다음과 같이 계산한다 :
Figure kpo00004
[상기식에서, C=pCA 투여한지 30분후의 대조군의 총점수, T=pCA 투여한지 30분후의 처리군의 총점수].
각 투여량에 대한 효과율(%)을 계산한다.
투여량을 달리한 약물 5개를 사용하여 수행한 시험으로부터 수득된 결과로 ED50치(즉, pCA-유발된 상동중의 50% 억제에 필요한 투여량)가 계산된다.
상기 언급한 시험에서, 화합물 A 및 B는 투여량-의존 방식으로 pCA-유발된 상동증에 대해 길항작용을 한다.
화합물 A를 유리염기염태와 일염산염으로 사용하여 시험을 진생시킨다. 화합물 B는 숙신산염의 형태로 사용한다.
수득된 ED50치는 A의 경우에 2.5mg/kg(유리염기) 및 2.3mg/kg(일염산염, 활성 성분의 양에 대해 보정)이고, B의 경우에는 3.8mg/kg(활성성분양에 대해 보정)이다. 화합물 A는 50mg/kg에서 증후군을 99%억제하는 것으로 나타났다. 이들 수치는 영국 특허 공보 제 2073176B호의 명세서에 기술된 관련 화합물에서 밝혀진 값보다 현저히 낮다.
동일한 시험에서, 영국 특허 공보 제2073176B호에 언급된 가장 바람직한 화합물, 즉 1-벤조일-3-[1-(나프트-2-일메틸)피페리드-4-일]우레아(속명 : 파뉴라민)는 16.2mg/kg(일염산염은 활성성분의 양에 대해 보정한다)의 ED50치를 갖는다. 파뉴라민은 50mg/kg에서 약 78%의 증후군 억제율을 나타내었다.
화합물(A) 또한, 랫트에서 5-하이드록시-L-트립토판에 의해 유발된 행위적 증후군을 상승시키는 능력에 대해 시험한다. 시험과정은 이하에 기술한다(영국 특허 제2073179B호에 기술된 것으로 부터 갱신함).
5-하이드록시트립토판(5-HTP)-유발된 행위의 상승작용
스프레이그-돌리종 랫트 숫컷(310 내지 360g) 10마리의 그룹에게 비히클 또는 약물을 경구 투여한다. 90분이 경과한 후에 5-HTP 50mg/kg을 피하주사로 투여하고 동물을 개개의 관찰용 챔버에 넣는다(5-HTP를 주사하기 60분전에 카비도파 25mg/kg을 복강내 투여하여 말초성 탈카복실화를 방지한다). 5-HTP를 주사한 후 30 내지 45분의 기간에 걸쳐 머리 흔드는 횟수를 세고, 즉시 상기의 pCA 과정에서 기술한 바와 같은 점수계를 사용하여 5-HT 증후군의 강도를 평가한다. 증후군의 상승율은 다음과 같이 계산한다:
Figure kpo00005
이 시험에서, 시트레이트 염으로서의 화합물(A)는 5.0mg/kg(염기의 양에 대해 보정)의 ED50치를 갖는다.
이 값은 또한, 동일한 시험에서 ED50치가 27.4mg/kg(염기의 양에 대해 보정)인 파뉴라민 HCl 염에서 얻은 값보다 현저히 낮다.
시험관내 시험에서, 일반식(I)의 화합물은 또한3H-노르아드레날린의 흡수에 비례하여 5-HT의 래트뇌 시냅토좀(synaptosome)으로의 흡수를 현저하게 선택적으로 억제시켰다.
이 시험과정은 우드(Wood) 및 와일러(Wyllie)**에 의해 변형된 그레이(Grey) 및 위태커(Whittaker)*의 방법에 따라 스프레이그-돌리종 랫트로부터 시냅토좀 제제를 수득하는 방법을 포함한다. 시냅토좀 제제의 분취량을 연마된 노르아드레날린(NA) 또는 5-HT와 함께 37℃에서 4분간 배양시킨다. 표지된 기질의 활성 시냅토좀 축적을 여과 및 섬광 계수에 의해 측정한다. 시험 화합물의 농도범위에서의 효과로 IC50치 및 선택비를 계산할 수 있다. 화합물 A와 파뉴라민에서 얻어진 값은 하기와 같다 :
Figure kpo00006
* Grey and Whittaker-J. Anat. 96 79(1962)
** Wood and Wyllie, J. Neurochemistry, 37, 795(1981)
본 발명에 따르는 화합물은 영국 특허 공보 제2073176B호에 기술된 일반적 방법에 의해 적절히 제조할 수 있다.
특히, 본 발명의 화합물은 일반식(III)의 화합물을 일반식(IIIa)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다 :
Figure kpo00007
상기식에서, R 및 R1은 상기에서 정의한 바와 같고, W는 이탈그룹, 예를들면 할로겐(예. 염소, 브롬 또는 요드), 유기 설포닐옥시 라디칼(예. 토실옥시, 메실옥시), 또는 일반식 -OSO2OR2의 라디칼이며, 여기에서 R2는
Figure kpo00008
(이때, R은 상기에서 정의한 바와 같다)이다.
이 반응은 염기, 예를들면 K2CO3와 같은 알칼리 금속 탄산염 또는 트리에틸아민이나 디이소프로필 에틸아민과 같은 아민의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 이와는 달리, 이 반응은 톨루엔과 같은 불활성 용매의 존재하에서 가열시킴으로써 수행할 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물을 제조하는 두번째 방법은 일반식(IV)의 화합물을 3- 또는 4-피리도일 이소시아네이트와 반응시키는 방법이다 :
Figure kpo00009
상기식에서, R은 상기에서 정의한 바와 같다.
이 반응은 편리하게는 실온에서 불활성 용매중에 수행된다. 출발물질(IV)은 영국 특허 명세서 제1,345,872호에 기술된 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물의 다른 제조 방법은 일반식(IV)의 화합물을 3- 또는 4-피리도일 우레아와 반응시키는 방법이다. 편리하게는, 이 반응은 톨루엔, 피리딘, 크실렌, 클로로벤젠, 디메틸포름아미드 또는 디옥산, 바람직하게는 피리딘과 같은 적절한 불활성 용매의 존재하에 수행된다. 이 반응은 반응이 완결될때까지 환류 가열하여 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물을 제조하는 또 다른 방법은 일반식(V)의 화합물을 그룹 -COR1(여기에서, R1은 상기에서 정의한 의미와 같다)을 함유하는 아실화제로 아실화하는 방법이다 :
Figure kpo00010
상기식에서, R은 상기에서 정의한 의미와 같다.
피리딘 -3- 또는 -4-카복실산의 반응성 유도체로는, 예를들면 펩타이드 화학에서 사용된 바와 같은 활성화 에스테르, 산 할라이드, 혼합 무수물, 또는 산 무수물이 있다. 카보디이미드(예. 디사이클로헥실카보디이미드)와 같은 결합제를 이용하는 방법과 같은 다른 아실화 방법이 본 분야에 공지되어 있다.
본 발명에 따르는 화합물은 또한 상응하는 일반식(VI) 또는 (VII)의 화합물을 환원시켜 제조할 수 있다 :
Figure kpo00011
상기식에서, R 및 R1은 상기에서 정의한 바와 같고, B는 음이온, 예를들면 할라이드 이온을 나타낸다. 예를 들어 라니닉켈 또는 백금 촉매의 존재하에서의 촉매적 수소화 반응으로 본 발명의 화합물이 수득된다. 환원반응은 또한 본 발명자의 영국 특허 제1542137호에 기술되고 청구된 방법으로도 수행할 수 있다. 그러한 환원방법은 이소프로판올과 같은 탄소수 3 내지 5의 2급 알칸올 중의 알칼리 금속 보로하이드라이드를 사용하는 것이다. 메탄올중의 알칼리 금속 보로하이드라이드가 사용되는 일반식(VII)의 화합물의 다른 화원반응으로는 일반식(VI)의 데하이드로피페리딘 화합물이 수득된다.
또한, 본 발명의 화합물은 W가 하이드록시인 일반식(III)의 화합물을 촉매, 예를들어 라니닉켈과 같은 닉켈 촉매의 존재하에 일반식(IIIa)의 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다.
상기 언급한 방법들에 있어서, 본 발명의 화합물은 유리 염기 형태로 나염(예. 산부가염)으로 분리시킬 수 있다. 피페리딘 환에 존재하는 3급 질소의 4급화는 예를들어 메틸 요다이드 또는 벤질 클로라이드와 같은 알킬 또는 아릴 저급알킬 할라이드를 사용하는 임의의 후속 단계로 포함될 수 있다.
산 부가염으로는 약제학적으로 허용되는 산과의 염, 예를들면 염산, 황산, 질산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아세트산, 시트르산, 타타르산, 인산, 푸마르산, 말론산, 포름산 및 말레산 산부가염이 있다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 일반식(I) 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 약학 조성물을 제공한다. 본 분야에서 공지된 어떠한 적절한 담체라도 사용하여 약학조성물을 제조할 수 있다. 그러한 조성물에서, 담체는 일반적으로 고체 또는 액체이거나, 고체와 액체의 혼합물이다.
고체형 조성물로는 산제, 입제, 정제, 캅셀제(예, 경질 및 연질 젤라틴 캅셀제), 좌제 및 페서리제가 있다. 고체 담체는 예를들어 향미제, 윤활제, 가용화제, 현탁화제, 충진제, 활탁젠, 압착보조제, 결합제 또는 정제-붕해제로서 작용할 수도 있는 물질 하나이상일 수 있으며, 이는 또한 캡슐화 물질일 수도 있다. 산제의 경우에, 담체는 미세 활성 성분과의 혼합물로 존재하는 미세 고체이다. 정제에 있어서, 활성성분을 필수 압축 특성의 담체와 적절한 비율로 혼합하여 원하는 형태 및 크기로 타정한다. 산제 및 정제는 활성 성분 99%까지, 예를들어 0.03 내지 99%, 바람직하게는 1 내지 80%를 함유하는 것이 바람직하다. 적절한 고체 담체로는, 예를들어 인산칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 슈가, 락토즈, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리딘, 저융점 왁스 및 이온 교환수지가 있다.
용어 "조성물"은 (담체를 함유하거나 함유하지 않은)활성성분이 담체로 둘러싸여 결합되는 캡슐을 제조하기 위하여 캡슐화 물질을 담체로서 함유하는 활성 성분의 제형을 포함한다. 유사하게, 카케제(cachet)도 포함된다.
액제형태의 조성물에는 예를들어, 액제, 현탁제, 유제, 시럽, 엘릭서제 및 가압 조성물이 포함된다. 활성 성분은 예를들어, 악제학적으로 허용되는 액체 담체(예 : 물, 유기용매, 물과 유기용매의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 유지)중에 용해시키거나 현탁시킬 수 있다. 액체 담체는 기타의 적절한 약제학적 첨가제, 예를들면 가용화제, 유화제, 완충제, 보존제, 감미제, 향미제, 현탁화제, 농후화제, 착색제, 점도 조절제, 안정화제 또는 삼투압 조절제를 함유할 수 있다. 경구 및 비경구 투여하기에 적절한 액체담체의 예에는 물[특히, 상기에서와 같은 첨가제, 예를들어, 셀룰로즈 유도체, 바람직하게는 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 용액을 함유함], 알콜[1가 알콜 및 다가 알콜(예 : 글리세롤 및 글리콜)을 포함함] 및 그의 유도체, 및 오일(예 : 분별 코코닛유 및 낙화생유)이 포함된다. 또한, 비경구투여용 담체는 오일상 에스테르, 예를들면 에틸 올리에이트 및 이소프로필 미리스테이트일 수 있다. 멸균 액체 담체는 비경구 투여하기 위한 멸균 액체 형태의 조성물에 사용된다.
액체형태의 약학 조성물 즉, 멸균액제 또는 현탁제는 예를들어, 근육내, 복강내 또는 피하주사로 사용할 수 있다. 또한, 멸균 액제는 정맥내로 투여할 수도 있다. 화합물이 경구적으로 활성인 경우에는 액체 또는 고체 조성물 형태로 경구투여할 수 있다.
약학 조성물은 단위 용량 형태, 예를들어, 정제 또는 캅셀제가 바람직하다. 이러한 형태에 있어서, 조성물은 적당량의 활성 성분을 함유하는 단위용량으로 재분하며, 단위용량 형태는 포장된 조성물, 예를들어 포장산제, 바이알, 앰플, 예비충진된 시린지 또는 액체를 함유하는 자케일 수 있다. 단위용량 형태는 예를들어, 하나의 캅셀제 또는 정제 그 자체일 수 있거나, 포장형태로 존재하는 적당한 수의 상기 조성물일 수 있다. 조성물 1회 용량중에 존재하는 활성 성분의 양은 개객인의 필요 및 활성 성분의 활성도에 따라 0.5mg 이하 내지 750mg 이상의 범위에서 변화시킬 수 있다. 또한, 본 발명은 담체를 함유하지 않는 화합물을 포함하는데, 이 화합물은 단위용량 형태로 존재한다.
다음 실시예는 본 발명을 설명한다 :
[실시예 1]
N-[[[1-[(6-플루오로-2-나프탈레닐)메틸]-4-피페리디닐]아미노]카보닐]-3-피리딘카복스아미드
디메틸포름아미드 400ml중의 2-브로모메틸-6-플루오로나프탈렌 99g의 용액을 1시간에 걸쳐 디메틸포름아미드 100ml 및 디이소프로필에틸아민 72ml중의 N-[[[4-피페리디닐]아미노]카보닐]-3-피리딘카복스아미드 102.5g의 교반 현탁액에 가한다. 1시간 더 교반시킨 후에, 반응물을 물로 희석하고 침전된 생성물을 수거하여 물로 세척한 다음, 이어서 에테르로 세척하고 건조시켜 염기 132g(78.5%)을 수득한다. 염기를 클로로포름 700ml중에 용해시키고 에탄올 400ml중의 말레산 40g의 용액에 가하여 표제 화합물의 말레에이트 142g(65.8%)을 침전시킨다.
융점 : 260 내지 207℃.
원소분석 : C23H23N4FO2ㆍC4H4O4
계산치(%) : C ; 62.1, H ; 5.2, N ; 10.7
실측치(%) : C ; 61.7, H ; 5.2, N ; 10.6
[실시예 2]
N-[[[1-[(6-플루오로-2-나프탈레닐)메틸]-4-피페리디닐]아미노]카보닐]-4-피리딘카복스아미드
4-아미노-1-[(6-플루오로-2-나프탈레닐)메틸]피페리딘 1.3g(5밀리몰), 4-피리도일우레아 0.9g(5 밀리몰) 및 피리딘 6ml의 혼합물을 16시간 동안 환류하에 교반시킨다. 용액을 물 8ml로 희석하고, 침전물을 여과하여 모아 암갈색 생성물 1.5g을 수득한다. 조 생성물을 클로로포름 25ml에 용해시키고, 탈색목탄과 함께 진탕시킨 후 여과하여 증발시킨다. 잔사를 열 에탄올 20ml에 현탁시키고 숙신산 0.44g을 가하여 투명용액을 수득하는데, 이는 정치시키면 결정화된다. 결정 생성물을 여과에 의해 모아 에탄올로 세척하여 표제 화합물의 숙시네이트를 수득한다.
융점 : 187 내지 188℃
원소분석 : C23H13N4FO2ㆍC4H6O4
계산치(%) : C ; 61.82, H ; 5.57, N ; 10.68
실측치(%) : C ; 61.89, H ; 5.66, N ; 10.51
[실시예 3]
실시예 1의 화합물은 유리 염기 형태의 경우에 199 내지 200℃의 융점을 갖는다. 시트레이트의 융점은 141 내지 142℃이다. 일염산염 3/4 H2O의 융점은 242 내지 244℃이다.
[실시예 4]
N-[[[1-[(6-플루오로-2-나프탈레닐)메틸]-4-피페리디닐]-아미노]카보닐]-3-피리딘카복스아미드 CH2Cl210ml중의 3-니코틴오일 이소시아네이트 1.55g(5% 과량)의 용액을 대기의 수분으로부터 보호된 CH2Cl250ml중의 4-아미노-1-[(6-플루오로-2-나프탈레닐)메틸]피페리딘 2.6g(10밀리몰)의 교반용액에 적가한다. 적가가 끝난 후에 반응물을 1시간 더 교반시킨 다음 증발시킨다. 잔사를 디메틸포름아미드 5ml에 용해시키고 이소프로판올 5ml중의 메탄설폰산 0.8g을 가하여 융점이 227 내지 228℃인 메탄설포네이트를 침전시킨다.
원소분석 : C23H23N4FO2ㆍCH4O3Sㆍ0.25 H2O
계산치(%) : C ; 56.85, H ; 5.47, N ; 11.05
실측치(%) : C ; 56.68, H ; 5.40, N ; 11.37
[실시예 5]
N-[[[1-[(6-플루오로-2-나프탈레닐)메틸]-4-피페리디닐]아미노]카보닐]-3-피리딘카복스아미드
니코틴오일 클로라이드 3.1g(22밀리몰), N-[[(6-플루오로-2-나프탈레닐)메틸]-4-피페리디닐]우레아 6.02g(또는 20밀리몰), 무수 피리딘 2.5ml 및 1,2-디클로로에탄 30ml의 혼합물을 교반시키고 16시간 동안 환류가열한다. 용액을 냉각시키고 탄산나트륨 수용액으로 세척하여 건조시킨 후 증발시킨다. 잔사를 에탄올로부터 결정화하고 말레산으로 처리하여 융점이 206 내지 207℃인 표제 화합물의 말레에이트를 수득한다.
[실시예 6]
N-[[[1-[(6-플루오로-2-나프탈레닐)메틸]-4-피페리디닐]아미노]카보닐]-3-피리딘카복스아미드
2-브로모메틸-6-플루오로나프탈렌 12g(50밀리몰)을 디메틸포름아미드 50ml중의 N-[[[4-피리딜]아미노]카보닐]-3-피리딘카복스아미드 12.1g(50밀리몰)의 용액에 한번에 가한다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음 물 100ml로 희석하여 N-[[[1-[(6-플루오로-2-나프탈레닐)-메틸]-4-피리디늄]아미노]카보닐]-3-피리딘카복스아미드 브로마이드 12g(50%)을 침전시킨다.
상기 생성물을 이소프로판올 100ml중에 현탁시키고 수소화붕소 나트륨 6g(180밀리몰)을 가한 후 혼합물을 16시간 동안 환류 온도에서 교반시킨다. 용매를 증발시키고 잔사를 물로 희석한다. 침전물을 여과에 의해 모아 에탄올로부터 결정화한다.

Claims (10)

  1. 일반식(III)의 화합물을 일반식(IIIa)의 화합물과 반응시켜 생성된 일반식(I)의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 염으로서 또는 유리염기로서 유리시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00012
    Figure kpo00013
    상기식에서, R은 수소 또는 불소이고; R1은 3-피리딜 또는 4-피리딜이며; W는 이탈 그룹 또는 일반식 OSO2OR2의 라디칼이고, 여기에는 R2는 일반식
    Figure kpo00014
    (여기에서, R은 상기에서 정의한 바와 같다)의 라디칼이다.
  2. 제1항에 있어서, W가 브롬 또는 염소인 방법.
  3. 제1항에 있어서, N-[[[1-[(6-플루오로-2-나프탈레닐)메틸]-4-피페리디닐]아미노]카보닐]-3-피리딘카복스아미드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, N-[[[1-[(6-플루오로-2-나프탈레닐)메틸]-4-피페리디닐]아미노]카보닐]-4-피리딘카복스아미드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법.
  5. 일반식(IV)의 화합물을 일반식(IVc)의 화합물과 반응시켜 생성된 일반식(I)의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 염으로서 또는 유리 염기로서 유리시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00015
    상기식에서, R은 수소 또는 불소이고; R1은 3-피리딜 또는 4-피리딜이며; A는 OCN- 또는 NH2CONH-의 라디칼이다.
  6. 제5항에 있어서, N-[[[1-[(6-플루오로-2-나프탈레닐)메틸]-4-피페리디닐]아미노]카보닐]-3-피리딘카복스아미드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법.
  7. 일반식(V)의 화합물을 그룹 -COR1(여기에서, R1은 이하에서 정의한 바와 같다)을 함유하는 아실화제를 사용하여 아실화시켜 생성된 일반식(I)의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 염으로서 또는 유리염기로서 유리시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00016
    상기식에서, R은 수소 또는 불소이고; R1은 3-피리딜 또는 4-피리딜이다.
  8. 제7항에 있어서, 아실화제가 산 할라이드, 무수물, 혼합 무수물 또는 활성 에스테르인 방법.
  9. 일반식(VII)의 화합물을 환원시켜 생성된 일반식(I)의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 염으로서 또는 유리 염기로서 유리시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00017
    상기식에서, R은 수소 또는 불소이고; R1은 3-피리딜 또는 4-피리딜이며; B는 음이온이다.
  10. 제9항에 있어서, 환원 반응을 탄소원자 3 내지 5개를 갖는 2급 알칸올 중의 알칼리 금속 보로하이드라이드를 사용하여 수행하는 방법.
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