DK170776B1 - N-[[[1-(Naphth-2-ylmethyl)-4-piperidinyl]-amino]-carbonyl]-pyridincarboxamid, og salte deraf samt farmaceutisk præparat indeholdende dem. - Google Patents
N-[[[1-(Naphth-2-ylmethyl)-4-piperidinyl]-amino]-carbonyl]-pyridincarboxamid, og salte deraf samt farmaceutisk præparat indeholdende dem. Download PDFInfo
- Publication number
- DK170776B1 DK170776B1 DK546386A DK546386A DK170776B1 DK 170776 B1 DK170776 B1 DK 170776B1 DK 546386 A DK546386 A DK 546386A DK 546386 A DK546386 A DK 546386A DK 170776 B1 DK170776 B1 DK 170776B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- amino
- carbonyl
- piperidinyl
- pyridinecarboxamide
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/98—Nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Air Bags (AREA)
Description
i DK 170776 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte N-[C[1-(naphth-2-ylmethyl)-4-piperidinyl]-amino]-carbonyl]--pyridincarboxamider, og salte deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende dem.
5 I GB-OS nr. 2.073.176 B beskrives en klasse piperi- dinderivater, som udviser psykotrop virkning ved farmakologiske standardforsøgsmetoder og er potentielt værdifulde som anti-depressive midler. I almindelighed er forbindelserne specifikke inhibitorer for 5-hydroxytryptamin-genoptagelse 10 in vitro og in vivo og er derfor også værdifulde ved alle andre terapeutiske anvendelser, hvor en sådan farmakologisk specifik virkning er gunstig. De i GB-OS nr. 2.073.176 B beskrevne piperidinderivater har formlen (II) 15 ^ 9 2 / V 1 '
Ar-Y-CHR -(CHR ) -N ')—NR CXN-ZR
n Y_/ 20 og syreadditions- og kvarternære ammoniumsalte deraf, hvor den punkterede linie repræsenterer en eventuel binding, Ar er et ringsystem med formlen hvori Q er O, S, -CR7=CR8-, -N=CR8- eller -N=N-; R4, 5 6 7 8 R og R , og R og R , når de er til stede, er hver 30 især hydrogen eller en substituent valgt blandt halogen, lavere alky^ lavere alkenyl, lavere alkoxy, N02# NH2, halogen-(lavere)-alkyl, hydroxy-(lavere)-alkyl, amino-(lavere)-alkyl, substitueret amino, lavere alkoxycarbonyl, cyano, CONH, og hydroxy; og desuden betyder 35 4 5 ^ 6 ft enten R og R , når de er tilstødende, eller R og R , DK 170776 B1 2 når de er tilstødende, sammen med de carbonatomer, hvortil de er knyttede, også en anelleret 5- eller 6-leddet carbocyclisk eller heterocyclisk ring, som eventuelt bærer en eller flere substituenter som oven-5 for defineret; R er en eventuelt substiueret aryl- eller heteroarylgruppe eller en cycloalkylgruppe med 12 3 9 5-7 carbonatomer; R , R , R og R er hver især hydrogen eller en lavere alkylgruppe; n er 0 eller 1; X er =0 eller =S, Y er -0- eller en direkte binding, 10 og Z er -CO- eller -CH_- forudsat, at (i) når Ar er usubstitueret phenyl, og R er hydrogen, er Y —0—/ og (ii) når Z er CH2i og Ar er en phenyl- eller pyridylgruppe, som hver især kan være substitueret, er R·*· hydrogen.
15 Udtrykket "lavere" anvendt i forbindelse med alkyl- eller alkoxygrupper betyder, at sådanne grupper indeholder 1-6 carbonatomer. "Substitueret amino" omfatter sådanne grupper som f.eks. alkyl- eller dialkyl-amino, acylamino, f.eks. lavere alkylcarbonylamino, ureido 20 eller sulphonylamino, f.eks. lavere alkylsulphonami-do eller di-(lavere)-alkylsulphonylamino.
Farmaceutiske præparater indeholdende forbindelser med formlen (II) er beskrevet i GB -OS nr. 2.108.489 B.
Forbindelserne med formlen (II) er blevet un-25 dersøgt for psykotrop virkning ved deres evne til at inhibere p-chlor-amphetamin-(pCA)-fremkaldt hyperaktivitet og/eller deres evne til at inhibere 5-hydroxy-tryptamin-(5-HT)-genoptagelse i snit af hjernen.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer et N-[[[l-30 (naphth-2-ylmethyl)-4-piperidinyl]-amino]-carbonyl]-pyridin-carboxamid, som er ejendommeligt ved, at det har formlen CHj-N NHCONHCOR1 (I) 35 DK 170776 B1 3 hvor R er hydrogen eller fluor, og R1 er 3- eller 4-pyridyl, og salte deraf.
I forbindelserne med formel (I) kan substituenten R være bundet til en hvilken som helst af de ledige naphthalen-5 ringstillinger, f.eks. 5- eller 7-stillingen. I formlen (X) betyder R fortrinsvis hydrogen, i hvilket tilfælde forbindelsen er N-[[[l-[(6-fluor-2-naphthalenyl)-methyl]-4-piperi-dinyl]-amino]-carbonyl]-3-pyridincarboxamid (A) eller N-[[[l-[(6-fluor-2-naphthalenyl)-methyl]-4-piperidinyl]-amino]-10 carbonyl]-4-pyridincarboxamid (B).
Det har overraskende vist sig, at forbindelserne med formel (I) har markant bedre virkning end beslægtede, kendte forbindelser, herunder panuramin (kemisk betegnelse angivet i det følgende) og den tilsvarende forbindelse med pyrid-4-15 -oyl i stedet for benzoyl (begge kendte fra ovennævnte GB-OS nr. 2.073.176 B) samt den tilsvarende pyrid-3-oyl-forbindelse (kendt fra DK-PA nr. 0878/81), når det gælder inhibering af pCA-fremkaldt stereotypi. Denne bedre virkning er belyst i det følgende.
20 Repræsentative forbindelser ifølge opfindelsen undersøges for deres evne til at inhibere pCA-fremkaldt syndrom hos rotter ved hjælp af den nedenfor beskrevne standardmetode: 25 Inhibering af p-chloramphetamin-(pCA)-fremkaldt stereotypi
En grundmasse eller farmaceutisk stof (5 dosismængder) indgives p.o. til 6 grupper på 6-8 Sprague--Dawley hanrotter, der vejer 300-400 g, 90 minutter 30 senere efterfulgt af pCA (10 mg/kg i.p.). Dyrene anbringes derpå i individuelle iagttagelseskamre, og 30 minutter efter pCA-indgift bestemmes intensiteten af det pCA-fremkaldte 5-HT-syndrom ifølge nedenstående bedømmelsessystem: 35 DK 170776 B1 4
Bagben-abduktion ) 0f lf 2 eller 3 iføige alvorlighed Rokken med hovedet)
Forpote-trippen ) 5 _ .0 (fravær) eller 1 (til stede)
Tremor )
Derfor er det maksimale antal point for hvert dyr 10.
Inhibering af pCA-fremkaldt stereotypi bereg-10 nes for hver dosismængde som følger: C~T 100%
C
15 hvor C = totalt pointantal for kontrolgruppe 30 minutter efter pCA.
T = totalt pointantal for behandlet gruppe 30 minutter efter pCA.
For hver dosis beregnes en procentvis virkning.
20 Resultaterne opnået fra forsøgene ved anvendelse af fem forskellige dosismængder af farmaceutisk stof gør det muligt at beregne ED5Q-værdien (dvs. den dosis, der er nødvendig til at fremkalde 50% inhibering af pCA-fremkaldt stereotypi).
25 I ovennævnte forsøg antagoniserer forbindelserne A og B pCA-fremkaldt stereotypi på en dosisafhængig måde.
Forsøget gennemføres ved anvendelse af forbindelse A i den frie basisform og også som monohydro-chloridsaltet. Forbindelse B anvendes i form af ravsyre-30 saltet.
De opnåede EDsø-værdier er for A 2,5 mg/kg (fri base) og 2,3 mg/kg (monohydrochlorid, korrigeret for mængden af aktiv bestanddel) og for B 3,8 mg/kg (succinat, korrigeret for mængden af aktiv bestanddel). Ved 50 mg/kg udviser for-35 bindelse A en 99% syndrominhibering.
I samme forsøg har den foretrukne forbindelse fra 5 DK 170776 B1 GB-os nr. 2.073.176 B, nemlig l-benzoyl-3-[l-(naphth-2-yl-roethyl)-piperid-4-yl]-urinstof (som har det generiske navn panuramin), en ED50 på 16,2 mg/kg (monohydrochlorid, korrigeret for mængden af aktiv bestanddel). Ved 50 mg/kg ud-5 viser panuramin en ca. 78%'s syndrominhibering.
For de tilsvarende 1-(pyrid-4-oyl)- og l-(pyrid-3--oyl)-forbindelser er ED50-v*rdierne ved samme forsøg 8,0 mg/kg hhv. 5,0 mg/kg (monohydrochlorid, korrigeret for aktiv bestanddel).
10 Det er således tydeligt, at forbindelserne med formel (I) er overraskende bedre end de kendte forbindelser ved dette forsøg.
Forbindelse (A) undersøges også for dens evne til at forstærke 5-hydroxy-L-tryptophan-fremkaldt 35 adfærdssyndrom hos rotter. Forsøgsmetoden er beskrevet nedenfor (ajourført fra den i GB -OS nr. 2.073.176 B beskrevne forsøgsmetode).
Potentierinq af 5-hydroxytryptophen-(5-HTP)-fremkaldt 20 adfærd
Grupper på 10 Sprague-Dawley hanrotter, der vejer 310-360 g, doseres p.o. med en grundmasse eller farmaceutiske stoffer. 90 minutter senere indgives 25 5-HTP (50 mg/kg s.c.), og dyrene anbringes i individuelle iagttagelseskamre (perifer decarboxylering forhindres ved hjælp af 25 mg/kg i.p. carbidopa indgivet 60 minutter inden 5-HTP). Antal hove dcystelser optælles over en periode på 30-45 minutter efter 5-HTP, 30 og intensiteten af 5-HT-syndromet bedømmes umiddelbart efter under anvendelse af det ovenfor for pCA-metoden beskrevne system. Den procentvise potentiering af syndrom beregnes som følger: 35 0 DK 170776 B1 6
Bagben-abduktion jv ja. 0,1. 2 eller 3 ifølge alvorlighed Rokken med hovedet ^ ^ 5 Tremor q (fravær) eller 1 (til stede)
Forpote-trippen
Den procentvise potentiering beregnes som følger:
Antal point for forsøgsgruppe - antal point for kontrolgruppe ____—- x 100 10 Maksimalt muligt antal point - antal point for kontrolgruppe I dette forsøg har forbindelse (A) som citratsaltet en EDj.0-værdi på 5,0 mg/kg (korrigeret for mængden af base).
>5 Denne værdi er også tydeligt lavere end den for panuramin-HCl-salt fundne værdi, som i samme forsøg har en ED^g-værdi på 27,4 mg/kg (korrigeret for mængden af base).
In vitro-forsøg har vist, at forbindelser med 20 formlen I også har en mærkbar grad af selektivitet ved inhibering af optagelsen af 5-HT i hjernesynapto-somer hos rotter i forhold til optagelsen af 3H-noradre-nalin. Ved forsøgsmetoden opnås synaptosomal-præpare-ringer fra Sprague-Dawley-hanrotter ifølge den af 25 Grey og Whittaker* beskrevne og af Wood og Wyllie** modificerede metode. Portioner af synaptosomalpræparat inkuberes derpå med tritiummærket noradrenalin (NA) eller 5-HT ved en temperatur på 37°C i 4 minutter. Den aktive synaptosomalakkumulering af mærket substrat måles ved 30 filtrering og scintillationstælling. Virkningen i et koncentrationsområde for forsøgsforbindelse gør det muligt at beregne IC5g-værdier og selektivitetsforholdet.
De for forbindelse A og panuramin fundne værdier 35 er vist nedenfor: 0 DK 170776 B1 7
Forbindelse IC50 *μΜ* 5-HT-optagelse NA Selektivitets-5 forhold A 0,044 20,0 455
Panuramin 0,063 8,5 135 * Grey og Whittaker, - J. Anat. 96 79 (1962) 10 ** Wood og Wyllie, J. Neurochemistry, 37, 795 (1981)
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse kan fremstilles ifølge de i GR-OS nr. 2.073.176 B 15 beskrevne, hensigtsmæssige almene metoder.
De her omhandlede forbindelser kan især fremstilles ved at omsætte en forbindelse med formlen ,co 25 hvor R har ovennævnte betydning, og W er en udtrædende gruppe, såsom halogen (f.eks. chlor, brom eller iod) , en organisk sulphonyloxygruppe (f.eks. tosyloxy, 2 mesyloxy) eller en gruppe med formlen -OSO-OR , hvor 2 z R er 30 -ch2 35 8 DK 170776 B1 0 med en forbindelse med formlen Illa 5
Hif NHCONHCOR1 (Illa) 10 hvor R* har ovennævnte betydning.
Denne omsætning gennemføres fortrinsvis i nærværelse af en base, f.eks. et alkalimetalcarbonat, 15 såsom I^CO^i eller en amin, såsom triethylamin eller diisopropylethylamin. Ellers kan omsætningen gennemføres ved opvarmning i nærværelse af et indifferent opløsningsmiddel, f.eks. toluen.
En anden metode til fremstilling af de her om- 20 handlede forbindelser er, at man omsætter en forbindelse med formlen 25 Vy^cb2»Q^nb2 (iv> 30 hvori R har ovennævnte betydning, med et 3- eller 4-pyridoylisocyanat. Denne omsætning gennemføres hensigtsmæssigt ved stuetemperatur og i et indifferent opløsningsmiddel. Udgangsmaterialet (IV) kan fremstilles ifølge de i GB-PS nr. 1.345.872 beskrevne metoder.
35 9 DK 170776 B1
En yderligere fremgangsmåde til fremstilling af de her omhandlede forbindelser er, at man omsætter udgangsmaterialet (IV) med 3- eller 4-pyridoylurinstof. Denne omsætning gennemfores hensigtsmæssigt i nærværelse af et hen-5 sigtsmæssigt indifferent opløsningsmiddel, f.eks. toluen, pyridin, xylen, chlorbenzen, dimethylformamid eller dioxan, idet pyridin foretrækkes. Omsætningen gennemføres fortrinsvis ved opvarmning under tilbagesvaling, indtil den er afsluttet.
Endnu en fremgangsmåde til fremstilling af de her 10 omhandlede forbindelser er, at man acylerer en forbindelse med formlen ^ / \ i /V ^ CH-N )—NHC NH, 15 ΓΥτ 2\_y 2 (V) 20 hvor R har ovennævnte betydning, med et acyleringsmid-del indeholdende gruppen -COR^, hvor har ovennævnte betydning.
Eksempler herpå er reaktive derivater af pyri-din-3-eller-4-carboxylsyre, såsom syreanhydrid, blan- 25 det anhydrid, syrehalogenid eller aktiveret ester, som anvendt inden for peptidkemien. Andre acyleringsmetoder er velkendte inden for området, f.eks. sådanne, der anvender koblingsreagenser, såsom carboiimider, f.eks. dicyclohexylcarbodiimid.
2q De her omhandlede forbindelser kan også frem stilles ved at reducere en tilsvarende forbindelse med formlen 35 DK 170776 B1 10 o /—V (VI) CH2N NHCONHCOR1
5 rVJ
eller ^-NHCONHCOR1 (VII) hvor B er en anion, f.eks. en halogenidion. Kata-lytisk hydrogenering, f.eks. i nærværelse af Raney--nikkel eller platinkatalysator, tilvejebringer f.eks. forbindelsen ifølge den foreliggende opfindelse. Reduktionen kan også gennemføres ifølge den i GB-PS nr. 1.542.137 beskrevne fremgangsmåde. Ved en sådan re-20 duktionsmetode anvendes et alkalimetalborhydrid i en sekundær alkanol med 3-5 carbonatomer, f.eks. iso-propanol. Alternativt tilvejebringer reduktion af forbindelsen med formel (VII) under anvendelse af et alkalimetalborhydrid i methanol dehydropiperidin-forbindelsen med formlen (VI).
Yderligere en fremgangsmåde til fremstilling af de her omhandlede forbindelser er, at man omsætter en forbindelse med formlen III, hvor W er hydroxy, med en forbindelse med formlen Illa i nærværelse af 3Q en katalysator, f.eks. en nikkelkatalysator, såsom
Raney-nikkel.
Ved en hvilken som helst af de ovenfor nævnte fremgangsmåder kan de her omhandlede forbindelser isoleres i fri baseform eller som salte, f.eks. et syre-35 additionssalt. Kvarternisering af det tertiære nitro genatom i piperidinringen kan være omfattet som et even- DK 170776 B1 11 tuelt eftertrin, f.eks. ved anvendelse af alkyl- eller aryl-(lavere)-alkylhalogenider, f.eks. methyliodid eller benzylchlorid.
Syreadditionssalte omfatter salte med farma-5 ceutisk acceptable syrer, såsom salt-, svovl-, salpeter, hydrobromid-, hydroiodid-, eddike-, citron-, vin-, phosphor-, fumar-, malon-, myre- og maleinsyre-additionssalte.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer desuden 10 et farmaceutisk præparat, der er ejendommeligt ved, at det indeholder en forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditions- eller kvaternært ammoniumsalt deraf og et farmaceutisk acceptabelt bærestof.
Et hvilket som helst bærestof, der er kendt inden 15 for området, kan anvendes til fremstilling af det farmaceutiske præparat. I et sådant præparat er bærestoffet almindeligvis et faststof eller en væske eller en blanding af et faststof og en væske.
Præparater i fast form omfatter pulvere, granuler, 20 tabletter, kapsler (f.eks. hårde og bløde gelatinekapsler) , suppositorier og pessarer. Et fast bærestof kan f.eks. være et eller flere stoffer, som også kan virke som smagsstoffer, smøremidler, opløseliggørende midler, suspenderingsmidler, fyldstoffer, glidemidler, kom-25 pressionshjælpestoffer, bindemidler eller tablet--disintegreringsmidler. Det kan også være et indkapslingsmateriale. I pulvere er bærestoffet et fint fordelt faststof, som er i blanding med den fint fordelte aktive bestanddel. I tabletter er den aktive be-30 standdel blandet med et bærestof med de nødvendige kompressionsegenskaber i egnede forhold og sammenpresset til den ønskede form og størrelse. Pulverne og tabletterne indeholder fortrinsvis indtil 99%, f.eks. fra 0,03 til 99%, fortrinsvis 1 til 80%, af den aktive bestanddel.
3^ Egnede faste bærestoffer omfatter f.eks. calciumphos-phat, magnesiumstearat, talkum, sukkerarter, lactose, 0 DK 170776 B1 12 dextrin, stivelse, gelatine, cellulose, methylcellu-lose, natriumcarboxylmethylcellulose, polyvinylpyrro-lidin. lavtsmeltende voksarter og ionbytterharpikser.
Udtrykket "præparat" skal omfatte formuleringen 5 af en aktiv bestanddel med et indkapslingsmateriale som bærestof til tilvejebringelse af en kapsel, hvor den aktive bestanddel (med eller uden bærestoffer) er omgivet af bærestoffet, som således er forbundet hermed.
På samme måde er oblatkapsler omfattet.
10 Præparater i flydende form omfatter f.eks. opløs ninger, suspensioner, emulsioner, sirupper, eliksirer og under tryk stående midler. Den aktive bestanddel kan f.eks. opløses eller suspenderes i et farmaceutisk acceptabelt flydende bærestof, f.eks. vand, et organisk op-15 løsningsmiddel, en blanding af begge eller farmaceutisk acceptable olie eller fedtstoffer. Det flydende bærestof kan indeholde andre egnede farmaceutiske additiver, såsom opløseliggørende midler, emulgeringsmidler, puffere, konserveringsmidler, sødemidler, smagsstoffer, suspende- 20 ringsmidler, fortykkelsesmidler, farvestoffer, viskositetsregulerende midler, stabiliseringsmidler eller osmoregulerende midler. Egnede eksempler på flydende bærestoffer til oral og parenteral indgift omfatter vand (især indeholdende additiver som ovenfor, f.eks.
25 cellulosederivater, især natriumcarboxymethylcellulose- opløsning), alkoholer (herunder monovalente alkoholder og polyvalente alkoholer, f.eks. glycerol og glycoler) og deres derivater, og olier (f.eks. fraktioneret kokos- nøddeolie og arachinolie). Til parenteral injektion.
30 kan bærestoffet også være en olieholdig ester, såsom ethyloleat og isopropylmyristat. Sterile flydende bærestoffer anvendes i præparater i steril, flydende form til parenteral indgift.
Flydende farmaceutiske præparater, som er sterile 35 opløsninger eller suspensioner, kan anvendes ved f.eks.
0 DK 170776 B1 13 intramuskulær, intraperitoneal eller subkutan indgift. Sterile opløsninger kan også indgives intravenøst.
Når forbindelsen er oralt aktiv, kan den indgives oralt enten i fast eller flydende form.
5 Det farmaceutiske præparat foreligger fortrinsvis i dosisenhedsform, f.eks. som tabletter eller kapsler.
I en sådan form inddeles præparatet i enhedsdoser indeholdende hensigtsmæssige mængder af den aktive bestanddel. Dosisenhedsformerne kan være præparater i pakninger, f.eks. 10 pakkede pulvere, hætteglas, ampuller, i forvejen fyldte sprøjter eller lugteposer indeholdende væsker. Dosisenhedsformen kan f.eks. være selve kapslen eller tabletten, eller den kan være et hensigtsmæssigt antal af alle sådanne præparater i pakningsform. Mængden af den ak-15 tive bestanddel i en dosis af præparatet kan varieres eller indstilles på fra 0,5 mg eller mindre til 750 mg eller mere, alt efter det specielle behov og virkningen af den den aktive bestanddel. Den foreliggende opfindelse omfatter også forbindelserne i fravær af bærestoffet, hvor 20 forbindelserne er i dosisenhedsform.
Nedenstående eksempler illustrerer den foreliggende opfindelse.
Eksempel 1 25 N-[[[1-[1-[(6-Fluor-2-naphthalenyl)-methyl]-4-piperidi- nyl]-amino^carbonyl]-3-pyridincarboxamid_
En opløsning af 99 g 2-brommethyl-6-fluornaphtha-len i 400 ml dimethylformamid sættes i løbet af én time 30 til en omrørt suspension af 102,5 g N-[[[4-piperi- dinyl]-amino]-carbonyl-3-pyridincarboxamid i 1000 ml dimethylformamid og 72 ml diisopropylethylamin. Efter omrøring i yderligere én time fortyndes reaktionsblandingen med vand, og det udfældede produkt opsamles, 35 vaskes med vand, derpå med ether og tørres til tilveje bringelse af 132 g (78,5%). Basen opløses i 700 ml chlo- 0 DK 170776 B1 14 roform og sættes til en opløsning af 40 g malein-syre i 400 ml ethanol til udfældning af 142 g (65,8%) af maleatsaltet af titelforbindelsen. Smp.: 206-207°C.
5 Analyse for C23H23N4F02·C4H404:
Beregnet: C, 62,1%; H, 5,2%; N, 10,7%.
Fundet: C, 61,7%; H, 5,2%; N, 10,6%.
10 Eksempel 2 N-[[[1-[(6-Fluor-2-naphthalenyl)-methyl]-4-piperidi-nyl]-amino]-carbonyl]-4-pyridincarboxamid_
En blanding af 1,3 g (5 mmol) 4-amino-l-[(6-15 -fluor-2-naphthalenyl)-methyl]-piperidin, 0,9 g (5 mmol) 4-pyridoylurinstof og 6 ml pyridin omrøres ved tilbagesvaling i 16 timer. Opløsningen fortyndes med 8 ml vand, og det udfældede, mørkebrune produkt opsamles ved filtrering til tilvejebringelse af 1,5 g. Råproduk-20 tet opløses i 25 ml chloroform, omrystes med affarven de trækul, filtreres og inddampes. Remanensen suspenderes i 20 ml varmt ethanol, og 0,44 g ravsyre tilsættes til tilvejebringelse af en klar opløsning, som krystalliserer ved henstand. Produktkrystallerne opsam-25 les ved filtrering og vaskes med ethanol til tilveje bringelse af succinatsaltet af titelforbindelsen.
Smp.: 187-18 8°C.
Analyse for C23H23N4F02·C4H,04: 30
Beregnet: C, 61,82%; H, 5,57%; N, 10,68%.
Fundet: C, 61,89%; H, 5,66%; N, 10,51%.
Eksempel 3 35 Forbindelsen ifølge eksempel 1 har i form af den frie base et smeltepunkt på 199-200°C. Citratsaltet har 0 DK 170776 B1 15 et smeltepunkt på 141-142°C. Monohydrochlorid-3/4 1^0--salt har et smeltepunkt på 242-244°C.
Eksempel 4 5 N-[[[1-[(6-Fluor-2-naphthalenyl)-methyl]-4-piperi- dinyl]-amino]-carbonyl]-3-pyridincarboxamid_
En opløsning af 1,55 g (5% overskud) 3-nicotinoylisocyanat i 10 ml CHjClj sættes dråbevis til en omrørt opløsning af 2,6 g 10 (10 mmol) 4-amino-l-[(6-fluor-2-naphthalenyl)-methyl]- -piperidin i 50 ml CI^C^ beskyttet imod atmosfærisk fugt. Efter at tilsætningen er afsluttet, omrøres reaktionsblandingen i yderligere én time og inddampes derpå. Remanensen opløses i 5 ml dimethylformamid, og 0,8 g 15 methansulfonsyre i 5 ml isopropanol tilsættes for at udfælde methansulphonatsaltet, smp.: 227-228°C.
Analyse for C23H23N4F02-CH403S.0,25 H20: 2Q Beregnet: C, 56,85%; H, 5,47%; N, 11,05%.
Fundet: C, 56,68%; H, 5,40%; N, 11,37%.
Eksempel 5 N-[[[1-[(6-Fluor-2-naphthalenyl)-methyl]-4-piperidinyl]--amino]-carbonyl]-3-pyridincarboxamid_
En blanding af 3,1 g (22 mmol) nicotinoylchlo-rid, 6,02 g (20 mmol) N-[[(6-fluor-2-naphthalenyl-methyl]-4-piperidinyl]-urinstof, 2,5 ml tørt pyri-30 din og 30 ml 1,2-dichlorethan omrøres og opvarmes ved tilbagesvaling i 16 timer. Opløsningen afkøles derpå, vaskes med vandig natriumcarbonatopløsning, tørres og inddampes. Remanensen krystalliseres fra ethanol og behandles med maleinsyre til tilvejebringelse af titel-35 maleatet, smp.: 206-207°C.
0 DK 170776 B1 16
Eksempel 6 N- [ [ [1-[<6-Fluor-2-naphthalenyl)-methyl]-4-piperidinyl]--amino]-carbonyl]-3-pyridincarboxamid_ 5 12 g (50 mmol) 2-brommethyl-6-fluornaphthalen sættes i én portion til en opløsning af 12,1 g (50 mmol) N-[[[4-pyridyl]-amino]-carbonyl]-3-pyridincarboxamid i 50 ml dimethylformamid. Blandingen omrøres i 2 timer 10 og fortyndes derpå med 100 ml vand til udfældning af 12 g (50%) N-[[[1-[(6-fluor-2-naphthalenyl)-methyl]--4-pyridinium]-amino]-carbonyl]-3-pyridincarboxamid-bromid.
Ovennævnte produkt suspenderes i 100 ml isopro-15 panol, 6 g (180 mmol) natriumborhydrid tilsættes, og blandingen omrøres ved tilbagesvaling i 16 timer. Opløsningsmidlet afdampes, og remanensen fortyndes med vand. Det udfældede produkt opsamles ved filtrering og krystalliseres fra ethanol.
20 25 30 35
Claims (7)
1. N-[[[1-(Naphth-2-ylmethyl)-4-piperidinyl]-amino]-carbonyl]-pyridincarboxamid, kendetegnet ved, at det har formlen 5 ^ CH0N >— NHCONHCOR r_L i Ύ 2V^/ (i) 10 hvor R er hydrogen eller fluor, og R1 er 3-pyridyl eller 4-pyridyl, og salte deraf.
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er N-[[[l-[(6-fluor-2-naphthalenyl)-methyl]-4--piperidinyl]-amino]-carbonyl]-3-pyridincarboxamid eller et 15 farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er N-[[[l-[(6-fluor-2-naphthalenyl)-methyl]-4--piperidinyl]-amino]-carbonyl]-4-pyridincarboxamid eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
4. Forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 3, kendetegnet ved, at den foreligger i form af maleatsaltet.
5. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse med formlen (I) ifølge 25 krav 1 eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionseller kvarternært ammoniumsalt deraf og et farmaceutisk acceptabelt bærestof.
6. Præparat ifølge krav 5, kendetegnet ved, at det foreligger i form af tabletter eller kapsler.
7. Præparat ifølge krav 5 eller 6, kendeteg net ved, at forbindelsen med formlen (I) er N-[[[l-[(6-fluor-2-naphthalenyl)-methyl]-4-piperidinyl]-amino]-carbonyl ]-3-pyridincarboxamid eller N-[[[1-[(6-fluor-2-naph-thalenyl)-methyl]-4-piperidinyl]-amino]-carbonyl]-4-pyridin- 35 carboxamid eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionseller kvarternært ammoniumsalt deraf.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8528235 | 1985-11-15 | ||
| GB858528235A GB8528235D0 (en) | 1985-11-15 | 1985-11-15 | Heterocyclic compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK546386D0 DK546386D0 (da) | 1986-11-14 |
| DK546386A DK546386A (da) | 1987-05-16 |
| DK170776B1 true DK170776B1 (da) | 1996-01-15 |
Family
ID=10588307
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK546386A DK170776B1 (da) | 1985-11-15 | 1986-11-14 | N-[[[1-(Naphth-2-ylmethyl)-4-piperidinyl]-amino]-carbonyl]-pyridincarboxamid, og salte deraf samt farmaceutisk præparat indeholdende dem. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0228795B1 (da) |
| JP (1) | JPH0723371B2 (da) |
| KR (1) | KR940008303B1 (da) |
| AT (1) | ATE60770T1 (da) |
| AU (1) | AU585087B2 (da) |
| CA (1) | CA1276150C (da) |
| DE (1) | DE3677486D1 (da) |
| DK (1) | DK170776B1 (da) |
| ES (1) | ES2031823T3 (da) |
| FI (1) | FI85699C (da) |
| GB (2) | GB8528235D0 (da) |
| GR (1) | GR3001483T3 (da) |
| HU (1) | HU197739B (da) |
| IE (1) | IE59007B1 (da) |
| IL (1) | IL80639A (da) |
| PH (1) | PH22436A (da) |
| PT (1) | PT83715B (da) |
| ZA (1) | ZA868557B (da) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9508438D0 (en) * | 1995-04-26 | 1995-06-14 | Wyeth John & Brother Ltd | Medical treatment |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1573066A (en) * | 1977-09-08 | 1980-08-13 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperidylureas and thioreas |
| EP0007525A1 (de) * | 1978-07-18 | 1980-02-06 | Hoechst Aktiengesellschaft | 2-(4-Aminopiperidino)-3,4-dihydrochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie ihre Verwendung |
| GB2034305B (en) * | 1978-10-24 | 1982-12-22 | Wyeth John & Brother Ltd | Preparation of piperidine derivatives |
| GB2073176B (en) * | 1980-03-01 | 1984-01-18 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperidine derivatives |
| GR73576B (da) * | 1980-03-01 | 1984-03-20 | Wyeth John & Brother Ltd | |
| GB2108489B (en) * | 1980-03-01 | 1984-06-06 | Wyeth John & Brother Ltd | Pharmaceutical composition comprising piperidine derivatives |
| GB2106108B (en) * | 1981-09-10 | 1985-05-01 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperidine derivatives |
-
1985
- 1985-11-15 GB GB858528235A patent/GB8528235D0/en active Pending
-
1986
- 1986-11-11 PT PT83715A patent/PT83715B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-11-11 ZA ZA868557A patent/ZA868557B/xx unknown
- 1986-11-12 AU AU65045/86A patent/AU585087B2/en not_active Ceased
- 1986-11-12 CA CA000522789A patent/CA1276150C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-11-13 JP JP61270812A patent/JPH0723371B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-13 PH PH34478A patent/PH22436A/en unknown
- 1986-11-14 ES ES198686308899T patent/ES2031823T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-14 GB GB8627301A patent/GB2182934B/en not_active Expired
- 1986-11-14 DE DE8686308899T patent/DE3677486D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-11-14 IE IE301586A patent/IE59007B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-11-14 EP EP86308899A patent/EP0228795B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-14 DK DK546386A patent/DK170776B1/da active
- 1986-11-14 KR KR1019860009618A patent/KR940008303B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-11-14 IL IL80639A patent/IL80639A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-11-14 HU HU864708A patent/HU197739B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-11-14 AT AT86308899T patent/ATE60770T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-11-14 FI FI864641A patent/FI85699C/fi not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-02-19 GR GR91400200T patent/GR3001483T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA868557B (en) | 1988-06-29 |
| JPS62135471A (ja) | 1987-06-18 |
| KR940008303B1 (ko) | 1994-09-12 |
| GR3001483T3 (en) | 1992-10-08 |
| PT83715A (en) | 1986-12-01 |
| AU6504586A (en) | 1987-05-21 |
| KR870004958A (ko) | 1987-06-02 |
| IL80639A (en) | 1990-07-12 |
| IE863015L (en) | 1987-05-15 |
| FI85699C (fi) | 1992-05-25 |
| GB2182934B (en) | 1989-09-27 |
| EP0228795B1 (en) | 1991-02-06 |
| CA1276150C (en) | 1990-11-13 |
| GB2182934A (en) | 1987-05-28 |
| ES2031823T3 (es) | 1993-01-01 |
| GB8627301D0 (en) | 1986-12-17 |
| FI864641A0 (fi) | 1986-11-14 |
| EP0228795A1 (en) | 1987-07-15 |
| IL80639A0 (en) | 1987-02-27 |
| DK546386A (da) | 1987-05-16 |
| JPH0723371B2 (ja) | 1995-03-15 |
| GB8528235D0 (en) | 1985-12-18 |
| AU585087B2 (en) | 1989-06-08 |
| HU197739B (en) | 1989-05-29 |
| DK546386D0 (da) | 1986-11-14 |
| HUT43842A (en) | 1987-12-28 |
| IE59007B1 (en) | 1993-12-15 |
| PH22436A (en) | 1988-09-12 |
| FI85699B (fi) | 1992-02-14 |
| ATE60770T1 (de) | 1991-02-15 |
| DE3677486D1 (de) | 1991-03-14 |
| FI864641A (fi) | 1987-05-16 |
| PT83715B (pt) | 1989-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4426387A (en) | Piperid-4-yl ureas and thio ureas used as anti-depressant agents | |
| NO158419B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1,2-diaminocyklobuten-3,4-dioner. | |
| NO144262B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme n-substituerte benzamidderivater | |
| CA2003665C (en) | Pharmaceutical composition containing 1-[mono- or bis (trifluoromethyl)-2-pyridinyl] piperazines | |
| DK162888B (da) | Ethylendiaminmonoamid-derivater og laegemidler indeholdende disse | |
| AU747815B2 (en) | Cyclic amide compounds | |
| NO322432B1 (no) | Nye forbindelser, deres anvendelse og farmasoytiske sammensetninger som omfatter de nye forbindelsene | |
| DK165919B (da) | N-substituerede 3-piperidin- eller 3-pyridincarboxylsyrederivater, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne | |
| DK170643B1 (da) | N-(((1-(Naphthyl- eller quinolyl-methyl)-4-piperidinyl)-amino)-carbonyl)-quinolincarboxamider samt salte heraf og farmaceutisk præparat indeholdende dem | |
| DK170776B1 (da) | N-[[[1-(Naphth-2-ylmethyl)-4-piperidinyl]-amino]-carbonyl]-pyridincarboxamid, og salte deraf samt farmaceutisk præparat indeholdende dem. | |
| CZ270193A3 (en) | Novel amidoalkyl- and imidoalkyl piperazines | |
| US4514408A (en) | N-substituted nicotinamide 1-oxide as histamine H2 receptor blockers | |
| SK281387B6 (sk) | Deriváty kyseliny hydroxímovej, farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje, spôsob ich prípravy a medziprodukty na ich prípravu | |
| US4806552A (en) | Pyridyl- and/or pyridoyl-(piperid-4-yl) ureas and analogues thereof | |
| EP0247345A2 (en) | 1,4-Dihydropyridine-3,5-dicarboxylates incorporating an alkyleneaminoalkylene-heteroatom moiety | |
| US4722930A (en) | 3-benzoyl-1-[(oxo or thioheteroaryl-ylalkyl)-piperid-4-yl]ureas and derivatives | |
| US5057524A (en) | 4-[diaryl)hydroxymethyl]-1-piperidinealkylcarboxylic acids, salts and esters useful in the treatment of allergic disorders | |
| US2846438A (en) | Nu-(beta-diethylaminoethyl) isonicotinamide | |
| US4218456A (en) | 1-(4-Fluorophenyl)-4-(1,2,3,6-tetrahydro-4-phenoxy-1-pyridinyl)-butanones | |
| US2556566A (en) | Method for preparing n-pyridyl-n-thenyl alkylene diamines | |
| CS234043B2 (cs) | Způsob Výroby derivátů piperidinu | |
| DK161322B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-((4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)alkylen)azaspiroalkandioner samt mellemprodukt til brug ved fremgangsmaaden | |
| CS234048B2 (cs) | Způsob výroby derivátů piperidinu |