FI85699C - Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart piperidinderivat. - Google Patents

Description

χ 85599

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisen valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti 5 käyttökelpoisten heterosyklisten yhdisteiden, erityisesti piperidiini johdannaisten, valmistamiseksi.

GB-patenttijulkaisussa nro 2073176B on kuvailtu ja haettu patenttia ryhmälle piperidiinijohdannaisia, joilla on havaittu psykotrooppista vaikutusta farmakologisissa 10 tyyppikoemenetelmissä, ja ne ovat mahdollisesti käyttökelpoisia masennuslääkkeinä. Yleensä yhdisteet ovat spesifisiä 5-hydroksitryptamiinin uudelleentalteenoton inhibiit-toreita in vitro ja in vivo, ja siten ne ovat myös käyttökelpoisia mihin tahansa muuhun terapeuttiseen käyttöön, 15 jossa tällainen farmakologinen erityisyys on hyödyllistä. GB-pa tentti julkaisun 2073176B piperidiini johdannaisilla on kaava (II) _ R3

/ \ , I

20 Ar-Y-CHR9-(CHR2)n-N NR CXN-ZR

\_(/ <“> ja niiden happoadditiosuolat ja kvaternaariset ammonium-—: 25 suolat, jossa katkoviiva vastaa valinnaista sidosta, Ar vastaa rengassysteemiä, jolla on kaava

M

30 r4^q V

jossa Q on O, S, -CR7=CR8-, -N=CR8- ja -N=N-; R4, R5 ja R6, ja R7 ja R8 läsnäollessaan, kukin vastaavat vetyä tai subs-tituenttia, joka on valittu seuraavista: halogeeni, alempi 35 alkyyli, alempi alkenyyli, alempi alkoksi, N02, NH2, halo- 2 P F> r 9 9 alempi alkyyli, hydroksyyli-alempi-alkyyli, amino-alempi-alkyyli, substituoitu amino, alempi alkoksikarbonyyli, syano, CONH2 ja hydroksi; ja lisäksi joko R4 ja R5, kun ne ovat vierekkäisiä, tai R6 ja R8, kun ne ovat vierekkäisiä, 5 yhdessä hiiliatomien kanssa, joihin ne ovat kiinnittyneet, vastaavat fuusioitunutta viisi- tai kuusijäsenistä karbo-syklistä tai heterosyklistä rengasta, johon voi valinnaisesti olla sitoutuneena yksi tai useampia edellä määritetyistä substituenteista; R on valinnaisesti substituoitu 10 aryyli- tai heteroaryyliradikaali tai sykloalkyyliradikaa-li, jossa on 5 - 7 hiiliatomia; R1, R2, R3 ja R9 ovat kukin vetyjä tai alempia alkyyliryhmiä; n on 0 tai 1; X on =0 tai =S; Y on -O- tai suora sidos ja Z on -CO- tai -CH2-, edellyttäen, että (i) kun Ar on substituoimaton fenyyli ja 15 R9 on vety, niin Y on -0- ja (ii) kun Z on CH2 ja Ar vastaa fenyyli- tai pyridyyliryhmää, joista kumpi tahansa voi olla substituoitu, niin R1 on vety.

Termi "alempi", jota käytetään alkyyli- tai alkok-siryhmien yhteydessä, tarkoittaa, että tällaisissa ryh-20 missä on 1 - 6 hiiliatomia. "Substituoitu amino" sisältää ryhmiä, kuten alkyyli- tai dialkyyliamino, asyyliamino, esimerkiksi alempi alkyylikarbonyyliamino, ureido- tai sulfonyyliamino, esimerkiksi alempi alkyylisulfonamido tai di-alempi-alkyylisulfonyyliamino.

25 Farmaseuttisille kokoonpanoille, jotka käsittävät kaavan (II) mukaisia yhdisteitä, haetaan patenttia GB-pa-tenttijulkaisussa nro 2108489B.

GB-patenttihakemusjulkaisussa nro 2 034 305 esitetään menetelmä l-substituoitu-(piperidi-4-yyli)ureajohdan-30 naisten valmistamiseksi saattamalla vastaava 4-aminopipe-ridiini reagoimaan asyyliureajohdannaisen kanssa. Valmistettujen yhdisteiden sanotaan olevan arvokkaita lääkeaineina tai välituoteyhdisteinä.

GB-patenttijulkaisussa nro 2 016 305 kuvataan asyy-35 liaminopiperidyyli-indolyylijohdannaisia, joilla on veren painetta alentava ja psykotrooppinen vaikutus.

3 85699

Kaavan (II) mukaisten yhdisteiden psykotrooppista vaikutusta testattiin niiden kyvyllä ehkäistä p-kloori-amfetamiinin (pCA) aiheuttamaa yliaktiivisuutta ja/tai niiden kyvyllä ehkäistä 5-hydroksitryptamiinin (5-HT) uu-5 delleentalteenottoa aivolohkoissa.

Nyt on yllättäen löydetty pieni yhdisteiden ryhmä, jossa ei erityisesti tule esille kumpikaan edellä mainituista määritelmistä, ja yhdisteet ovat todella mahdollisia pCA:n aiheuttaman oireyhtymän inhibiittoreita.

10 Keksinnön mukaisesti valmistetaan yhdisteitä, joil la on kaava:

R J V

j^^55:5s--CH2-'N \—NHCONHCOR1 ^ tai niiden suoloja, joissa R1 on 3- tai 4-pyridyyli, R on vety tai fluori, ja se on sitoutunut mihin tahansa vapaaseen kohtaan naftaleenirenkaassa, esimerkiksi 5- tai 7-20 kohtaan. Kaavassa (I) R on edullisesti vety, jolloin yhdiste on N-[[[l-[(6-fluori-2-naftalenyyli)metyyli]-4-piperidinyyli]amino Jkarbonyyli]-3-pyridiinikarboksamidi (A) tai N-[ [ [l-[ (6-fluori-2-naftalenyyli)metyyli]-4-piper-idinyyli]amino]karbonyyli]-4-pyridiinikarboksamidi (B).

25 Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, mitä vaatimuksessa 1 esitetään.

Keksintöä edustavien yhdisteiden kykyä estää pCA:n aiheuttama oireyhtymä rotissa testattiin tyyppimenetel-millä, jotka on kuvattu alla: 30 p-klooriamfetamiinin (pCAI aiheuttaman toistuvan pakkoliikkeen estäminen

Kuudelle, 6-8 urospuolista Sprague-Dawley -rottaa (300 - 400 g) käsittävälle ryhmälle annettiin lääkettä (5 annostasoa) suun kautta, apuneuvolla tai sellaisenaan, 35 minkä jälkeen, 90 minuuttia myöhemmin, rotille annettiin 4 85699 pCAsa (10 mg/kg vatsakalvon sisäpuolelle). Sitten eläimet laitettiin yksittäisiin seurantakoppeihin, ja 30 minuutin kuluttua pCA:n antamisesta, pCA:h aiheuttaman 5-HT-oire-yhtymän voimakkuus arvioitiin seuraavan arvostelusysteemin 5 mukaisesti: takaraajan loitonnus 0, 1, 2 tai 3 voimak- pään nykiminen (kankurinliike) kuuden mukaan eturaajalla polkeminen 0 (ei esiinny) tai 1 vapina (esiintyy) 10 Siten maksimiarvosana kullekin eläimelle oli 10.

pCA:n aiheuttaman toistuvan pakkoliikkeen ehkäisy lasketaan kullekin annostasolle seuraavasti: C - T 100 %

15 C

jossa C = seurantaryhmän kokonaisarvosana 30 minuuttia pCA:n antamisen jälkeen.

20 T = käsitellyn ryhmän ryhmäkokonaisarvosana 30 minuuttia pCA:n antamisen jälkeen.

Jokaiselle annokselle lasketaan prosentuaalinen teho.

Viiden erilaisen lääkkeen annostason koetulosten perusteella saadaan lasketuksi ED50-arvo (eli annos, joka 25 tarvitaan, jotta saavutettaisiin 50 %:n ehkäisy pCA:n ai-heuttamalle toistuvalle pakkoliikkeelle).

Edellä mainitussa kokeessa yhdisteillä A ja B on vastavaikutusta pCA:n aiheuttamaan toistuvaan pakkoliikkeeseen annoksesta riippuen.

30 Koe suoritettiin käyttäen yhdisteen A vapaata emäs- muotoa sekä yhdistettä monohydrokloridisuolana. Yhdistettä B käytettiin meripihkahapposuolan muodossa.

Saadut ED50-arvot olivat: A 2,5 mg/kg (vapaa emäs) ja 2,3 mg/kg (monohydrokloridi, korjattu aktiivisen aine-35 osan määräksi) ja B 3,8 mg/kg (korjattu aktiivisen aineosan määräksi). Yhdisteessä A ilmeni arvolla 50 mg/kg 99 % 5 85699 oireyhtymän ehkäisy. Nämä arvot ovat merkittävästi alhaisempia kuin mitkään arvoista, jotka on löydetty vastaaville yhdisteille, jotka on tuotu esille GB-patenttijulkaisun nro 2073176B eritelmässä.

5 Samassa kokeessa GB-patenttijulkaisun nro 2 073 176B edullisimman yhdisteen, l-bentsoyyli-3-[l-(naft-2-yylimetyyli)piperid-4-yyli]urean (jolla on yleisnimi pan-uramiini), ED50-arvo oli nimittäin 16,2 mg/kg (monohydro-kloridi, korjattu aktiivisen aineosan määräksi). Arvolla 10 50 mg/kg panuramiinin osoittaman oireyhtymän ehkäisy oli noin 78 %.

Yhdisteen (A) kykyä tehostaa 5-hydroksi-L-trypto-faanin aiheuttamaa käyttäytymisoireyhtymää rotissa kokeiltiin myös. Koemenetelmä selostetaan alla (uudistettuna 15 GB 2 073 179B:ssä kuvatusta).

5-hvdroksitrvptofaanin (5-HTP^ aiheuttaman käyttäytymisen tehostaminen

Ryhmälle, jossa oli 10 urospuolista Sprague Dawley-rottaa (310-360 g), annettiin annos lääkettä suun kautta, 20 apuneuvolla tai sellaisenaan. 90 minuuttia myöhemmin annettiin 5-HTP:a (50 mg/kg ihon alle), ja eläimet laitettiin yksittäisiin seurantakoppeihin (perifeerinen dekarb-oksylaatio estettiin antamalla 25 mg/kg karbidopaa vatsa-kalvon sisäpuolelle 60 minuuttia ennen 5-HTP:n antamista).

25 Pään ravistukset laskettiin 30-45 minuutin aikana 5-HTP:n antamisesta, ja 5-HT-oireyhtymän voimakkuus arvosteltiin välittömästi tämän jälkeen, käyttäen edellä selostettua systeemiä pCA-menetelmälle. Oireyhtymän tehostaminen prosentteina laskettiin seuraavasti: 30 takaraajan loitonnus 0, 1, 2 tai 3 voimak- pään nykiminen (kankurinliike) kuuden mukaan vapina 0 (ei esiinny) tai 1 eturaajalla polkeminen (esiintyy) 35 85699 6

Tehostaminen prosentteina laskettiin seuraavasta: koearvosana - seuranta-arvosana x 100 korkein mahdollinen arvosana -5 seuranta-arvosana Tässä kokeessa yhdisteellä (A) sitraattisuolana oli ED50-arvo 5,0 mg/kg (korjattu emäksen määräksi).

10 Tämä arvo on myös merkittävästi alhaisempi kuin arvo, joka on saatu panuramiini x HCl-suolalle, jolla samassa kokeessa oli ED50-arvo 27,4 mg/kg (korjattu emäksen määräksi).

In vitro kokeet ovat osoittaneet, että kaavan I 15 mukaisilla yhdisteillä on selvää valikoivuutta estää 5-HT:n talteenotto rotan aivosynaptosomeihin verrattuna 3H-noradrenaliinin talteenottoon. Koemenetelmään liittyi synaptosomaalisten preparaattien saaminen urospuolisista Sprague-Dawley -rotista Greyn ja Whittaker'n* menetelmän 20 mukaisesti, jonka Wood ja Wyllie** ovat määrittäneet. Tasaeriä synaptosomaalisia valmisteita inkuboitiin sitten titratun noradrenaliinin (NA) tai 5-HTsn kanssa, 37 °C lämpötilassa 4 minuutin ajan. Merkityn substraatin aktiivinen synaptosomaalinen kerääntyminen mitattiin suodatuk-25 sella ja tuikelaskennalla. Koeyhdisteen konsentraatio-alueella tapahtuvan vaikutuksen avulla saatiin lasketuksi IC50-arvot ja valikoivuussuhteet.

Yhdisteelle A ja panuramiinilie saadut arvot on esitetty alla: 30 Yhdiste IC50 (μΜ) 5-HT;n talteenotto NA Valikoivuussuhde A 0,044 20,0 455

Panuramiini 0,063 8,5 135 35 * Grey ja Whittaker, - J. Anat. 96 79 (1962) ** Wood ja Wyllie, J. Neurochemistry, 37, 795 (1981) 85699 7

Esillä olevan keksinnön yhdisteet voidaan valmistaa millä tahansa GB-patenttijulkaisussa 2073176B kuvatuilla sopivilla yleisillä menetelmillä.

Erityisesti esillä olevan keksinnön yhdisteet voi-5 daan valmistaa saattamalla yhdiste, jolla on kaava (III), . ,£xr jossa R on edellä määritelty ja W vastaa lähtevää ryhmää, kuten halogeenia (esimerkiksi kloori, bromi tai jodi), orgaanista sulfonyylioksiradikaalia (esimerkiksi tosyyli-15 oksi, mesyylioksi) tai radikaalia, jolla on kaava -0S020R2, jossa R2 on 20 reagoimaan kaavan lila mukaisen yhdisteen kanssa, 25 /-\ HN V-NHCONHCOR1 (Ula) jossa R1 on edellä määritelty.

30 Tämä reaktio suoritetaan edullisesti emäksen läsnä ollessa, esimerkiksi alkalimetallikarbonaatin, kuten K2C03:n tai amiinin, kuten trietyyliamiinin tai di-isopro-pyyliamiinin läsnäollessa. Muuten reaktio voidaan suorittaa kuumentamalla inertin liuottimen, esimerkiksi toluee-35 nin, läsnäollessa.

85699 8

Toinen menetelmä tämän keksinnön yhdisteiden valmistamiseksi käsittää reaktion, jossa yhdiste, jolla on kaava (IV), 5 R / \ y NH2 (IV) 10 jossa R on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan 3- tai 4-pyridoyyli-isosyanaatin kanssa. Tämä reaktio suoritetaan vaivattomasti huoneen lämpötilassa ja inertissä liuotti-messa. Lähtöaine (IV) voidaan valmistaa GB-patenttijulkai-15 sun eritelmässä nro 1 345 872 kuvatulla menetelmällä.

Lisämenetelmä tämän keksinnön yhdisteiden valmistamiseksi käsittää reaktion, jossa lähtöaine IV saatetaan reagoimaan 3- tai 4-pyridoyyliurean kanssa. Tämä reaktio suoritetaan vaivattomasti sopivan inertin liuottimen läs-20 näollessa, esimerkiksi tolueenin, pyridiinin, ksyleenin, klooribentseenin, dimetyyliformamidin tai dioksaanin läsnäollessa; pyridiinin ollessa edullinen. Reaktio suoritetaan edullisesti kuumentamalla palautusjäähdytyslämpötilassa, kunnes reaktio on päättynyt.

25 Edelleen lisämenetelmä tämän keksinnön yhdisteiden valmistamiseksi käsittää yhdisteen, jolla on kaava (V), * /"λ Ϊ 30 CH2Nx y-"110 NH2 (V) jossa R on edellä määritelty, asyloimisen asyloivan aineen 35 kanssa, jokä sisältää ryhmän -COR1, jossa R1 on edellä määritelty.

9 85629

Esimerkit ovat pyridiini-3- tai 4-karboksyylihapon, kuten happoanhydridin, seosanhydridin, happohalidin tai kuten peptidi-kemiassa käytetyn aktivoidun esterin, reaktiivisia johdannaisia. Muut asylointimenetelmät ovat hyvin 5 alalla tunnettuja, kuten sellaiset, joissa käytetään yhdistettyjä reagensseja, kuten karbodi-imidejä, esimerkiksi disykloheksyylikarbodi-imidi.

Tämän keksinnön yhdisteet voidaan valmistaa myös pelkistämällä yhdiste, jolla on kaava (VI) 10 CH2N^ NHCONHCOR1 (VI> 15 tai R // CH-^n 'V- NHCONHCOR1 .XDOr r jossa B vastaa anionia, esimerkiksi halidi-ionia. Esimer-25 kiksi katalyyttisellä hydrauksella, esimerkiksi Raney-nik-kelin tai platina-katalyytin läsnäollessa, saadaan keksinnön yhdiste. Pelkistys voidaan saada aikaan myös menetelmällä, joka on kuvattu GB-patenttijulkaisueritelmässä nro 1 542 137. Tällaisessa pelkistysreaktiossa käytetään al-30 kai imetä lliboorihydridiä sekundaarisessa alkanolissa, jos sa on 3-5 hiiliatomia, esimerkiksi isopropanolia. Kaavan VII mukaisen yhdisteen pelkistämisestä, käyttäen alkalime-talliboorihydridiä metanolissa, saadaan dehydropiperidii-ni-yhdiste, jolla on kaava VI.

35 Λ 8 c -r) g

Jokaisessa edellä mainitussa menetelmässä tämän keksinnön yhdisteet voidaan erottaa vapaaseen emäsmuotoon tai suolana, esimerkiksi happoadditiosuolana. Piperidiini-renkaassa olevan tertiaarisen typen muuttaminen neliar-5 voiseksi voidaan laskea kuuluvaksi mukaan valinnaisena jälkivaiheena, esimerkiksi käyttäen alkyyli- tai aryyli-alempia alkyylihalideja, esimerkiksi metyylijodidia, bent-syylikloridia.

Hapon lisäyksellä saatuihin suoloihin sisältyvät 10 suolat, joissa on farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoja, kuten suola-, rikki-, typpi-, bromivety-, jodivety-, etikka-, sitruuna-, viini-, fosfori-, fumaari-, maloni-, muu-rahais- ja maleiinihappoadditiosuolat.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä: 15 Esimerkki 1 N-[ [ [ 1— [ (6-fluori-2-naftalenyyli)metyyli]-4-piperi-dinyyli]amino Jkarbonyyli]-3-pyridiinikarboksamidi

Liuos, jossa oli 2-bromimetyyli-6-fluorinaftaleenia (99 g) dimetyyliformamidissa (400 ml), lisättiin tunnin 20 aikana sekoitettuun suspensioon, jossa oli N-[[[4-pipe-ridinyyli]amino Jkarbonyyli]-3-pyridiinikarboksamidia (102,5 g) dimetyyliformamidissa (1000 ml) ja di-isopropyy-lietyyliamiinissa (72 ml). Kun oli sekoitettu vielä tunnin ajan, reaktio laimennettiin vedellä, ja saostunut tuote 25 otettiin talteen, pestiin vedellä, sitten eetterillä, ja kuivattiin, jolloin saatiin 132 g (78,5 %). Emäs liuotettiin kloroformiin (700 ml) ja lisättiin liuokseen, jossa oli maleiinihappoa (40 g) etanolissa (400 ml), jolloin saostui otsikon mukainen maleaattisuola 142 g (65,8 %), 30 sp. 206 -207 °C.

Analyysi . . C23H23N4F02.C4H404 vastaa: C, 62,1; H, 5,2; N, 10,7 %

Saatu: C, 61,7; H, 5,2; N, 10,6 %.

35 85699 11

Esimerkki 2 N-[[[1—[(6-fluori-2-naftalenyyli)metyyli-7-4-pipe-ridinyyli]amino]karbonyyli]-4-pyridiinikarboksamidi

Seosta, jossa oli 4-amino-l-[(6-fluori-2-naftalen-5 yyli)metyyli]piperidiiniä (1,3 g, 5 mmol), 4-pyridoyyli-ureaa (0,9 g, 5 mmol) ja pyridiiniä (6 ml), sekoitettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 16 tuntia. Liuos laimennettiin vedellä (8 ml) ja saostunut tumman ruskea tuote otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 1,5 g. Käsit-10 telemätön tuote liuotettiin kloroformiin (25 ml), sekoitettiin väriä poistavan puuhiilen kanssa, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös suspendoitiin kuumassa etanolissa (20 ml), ja lisättiin meripihkahappoa (0,44 g), jolloin saatiin kirkas liuos, joka kiteytyi seisoessaan. Tuoteki-15 teet otettiin talteen suodattamalla ja pestiin etanolilla, jolloin saatiin otsikon mukaista meripihkahapon suolaa, sp. 187 - 188 °C.

Analyysi C23H23N4F02,C4H6°4 vastaai C' 61,82; H, 5,57; N, 10,68 % 20 Saatu: C, 61,89; H, 5,66; N, 10,51 %.

Esimerkki 3

Kun esimerkin 1 yhdiste on vapaan emäksen muodossa, sen sp. on 199 - 200 °C. Sitraattisuolan sp. on 141 -142 °C. Monohydrokloridi x 3/4 I^O-suolan sp. on 242 -25 244 °C.

Esimerkki 4 N-[[[—1—[(6-fluori-2-naftalenyyli)metyyli]-4-pipe-ridinyyli]amino]karbonyyli]-3-pyridiinikarboksamidi

Liuos, jossa oli 3-nikotinoyylisosyanaattia 30 (1,55 g, 5 % ylimäärä) CH2C12:ssa (10 ml), lisättiin ti poittaan sekoitettuun liuokseen, jossa oli 4-amino-l-[(6-fluori-2naftalenyyli)metyyli]piperidiiniä (2,6 g, 10 mmol) CH2Cl2:ssa (50 ml), ja joka oli suojattu ympäristön kosteudelta. Kun lisäys oli suoritettu loppuun, reaktiota 35 sekoitettiin vielä tunnin ajan, sitten se haihdutettiin.

8 5 699 12 Jäännös liuotettiin dimetyyliformamidiin (5 ml), ja lisäämällä metaanisulfonihappoa (0/8 g) isopropanolissa (5 ml), saostui metaanisulfonaattisuolaa, sp. 227 - 228 °C. Analyysi 5 C23H23N4F02,CH403S·0,25 H2° vastaa* C' 56,85; H, 5,47; N, 11,05 %

Saatu: C, 56,68; H, 5,40; N, 11,37 %.

Esimerkki 5 N-[[[—1—[(6-fluori-2-naftalenyyli)metyyli]-4-pipe-10 ridinyyli]amino]karbonyyli]-3-pyridiinikarboksamidi

Seosta, jossa on nikotinoyylikloridia (3,1 g, 22 mmol), N-[[(6-fluori-2-naftalenyylimetyyli]-4-piperi-dinyylijureaa (6,02 g tai 20 mmol), kuivaa pyridiiniä (2,5 ml) ja 1,2-dikloorietaania (30 ml), sekoitetaan ja 15 kuumennetaan palautusjäähdytyksellä 16 tuntia. Sitten liuos jäähdytetään, pestään natriumkarbonaatin vesiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään etanolilla, ja sitä käsitellään maleiinihapolla, jolloin saadaan otsikon maleaattia, sp. 206 - 207 °C.

20 Esimerkki 6 N-[[[-1-[(6-fluori-2-naftalenyyli)metyyli]-4-pipe-ridinyyli)amino Jkarbonyyli]-3-pyridiinikarboksamidi 2-bromimetyyli-6-fluorinaftaleenia (12 g, 50 mmol) lisättiin yhtenä annoksena liuokseen, jossa oli N-[[[4-25 pyridyyli]amino]karbonyyli]-3-pyridiinikarboksamidia (12,1 g, 50 mmol) dimetyyliformamidissa (50 ml). Seosta sekoitettiin kaksi tuntia, ja sitten se laimennettiin vedellä (100 ml), jolloin saostui N-[[[l-[(6-fluori-2-nafta-lenyyli )metyyli ] -4-pyridinium] amino ]karbonyyli ] -3-pyridii-30 nikarboksamidibromidia (12 g, 50 %).

Edellä oleva tuote suspendoitiin isopropanolissa (100 ml), lisättiin natriumboorihydridiä (6 g, 180 mmol), ja seosta sekoitettiin palautusjäähdytyksellä 16 tuntia. Liuotin haihdutettiin ja jäännös laimennettiin vedellä. 35 Saostuma otettiin talteen suodattamalla, ja se kiteytet tiin etanolilla.

Claims (2)

65699

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen, jolla on kaava (I),

5 R a^CHjN V- NHCONHCOR 10 tai sen suolan valmistamiseksi, jossa kaavassa R on vety tai fluori ja R1 on 3-pyridyyli tai 4-pyridyyli, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on kaava (III),

15 CH W 20 jossa R on edellä määritelty ja W vastaa lähtevää ryhmää tai radikaalia, jolla on kaava 0S020R2, jossa R2 on saatetaan reagoimaan kaavan (lila) mukaisen yhdisteen kanssa, : 30 /“V HN )—NHCONHCOR \ / (lila) 35 ,λ 85599 jossa R1 on kuten edellä on määritelty; (b) yhdiste, jolla on kaava (IV),

5 CH2N\ /" NH2 | \-' (IV) jossa R on kuten edellä on määritelty, saatetaan reagoi-10 maan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (IVa) 0CNC0R1 (IVa) tai kaavan (IVb) mukaisen yhdisteen kanssa, 15 H^NCONHCOR1 (IVb) jossa R1 on kuten edellä on määritelty, tai c) asyloidaan yhdiste, jolla on kaava (V), 20 V/Ch2n V-nhconh2 :·: 25 (V, jossa R on kuten edellä on määritelty, asyloivalla aineel-; la, jossa on ryhmä : -COR1 30 tai (d) pelkistetään yhdiste, jolla on kaava (VI) ^ / \ 1 >-NHC0NHC0R '35 ^ I (VI) 85699 tai nhconhcor1 ΓΤΤ X=A »e (VII) tai (e) emäksinen yhdiste, jolla on kaava (I), muu-10 tetaan happoadditiosuolaksi tai kvaternaariseksi ammonium-suolaksi; tai (f) happoadditiosuola, jolla on kaava (I), muutetaan vapaaseen emäsmuotoon.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-15 n e t t u siitä, että valmistettava yhdiste on N-[[[l-[ (6-f luori-2-naftalenyyli Jmetyyli]-4-piperidinyyli ]-amino ]-karbonyyli]-3-pyridiinikarboksamidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. 20 85599