FI57749C - Foerfarande foer framstaellning av analgetiska n-/1-(omega-fenylalkyl)-piperidyl-4/-n-(alfa-pyridyl)-karbonsyraamider och deras syraadditionssalter - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av analgetiska n-/1-(omega-fenylalkyl)-piperidyl-4/-n-(alfa-pyridyl)-karbonsyraamider och deras syraadditionssalter Download PDFInfo
- Publication number
- FI57749C FI57749C FI2349/74A FI234974A FI57749C FI 57749 C FI57749 C FI 57749C FI 2349/74 A FI2349/74 A FI 2349/74A FI 234974 A FI234974 A FI 234974A FI 57749 C FI57749 C FI 57749C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- pyridyl
- formula
- piperidyl
- phenylalkyl
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Μ <11)KUU.LUTUS,UL*A,SU γ7749 TCIA LJ ' ' UTLÄGGNI NGSSKRIFT 3 · ' H y • C (45) Patentii ttyC-nm’Uy 10 10 1030 L*SS#V Patent neddelat (51) K».ik?/tafca3 o O? D 211/58, 215/75* 401/12 SUOMI —FIN LAND (21) 2349/74 (22) Hakemitplivf — Aiweknlnpdtg 07 · 08.7 4 ^ (23) AlkupiM—GIWfh«tsd«s 07.08.74 (41) Tullut julktMksI — BIMt offtmllg 21.02.75 PMMtl- |. r.ki.ttrih.llltW NUMMkalpanon μ U.M.M.
Patent och regl*ter*tyr«lMn Anaökan utitgd och uti.ikHfun pgbitMrad 30.06.80 (32)(33)(31) Pyy4«ty etuoikeu*—Bejird prforttet 20.08.73
Saks an Li ittotas avalt a-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2341965.0 (71) C.H. Boehringer Sohn, Ingelheim am Rhein, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Adolf Langbein, Ingelheim/Rhein, Herbert Merz, Ingelheim/Rhein,
Gerhard Walther, Bingen/Rhein, Klaus Stockhaus, Bingen/Rhein,
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (74) Leitzinger Oy (54) Menetelmä analgeettisten N-/l-((J-fenyylialkyyli)-piperidyyli-4/-N-(α-pyridyyli)-karboksyylihappoamidien ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi - Förfarande för framstalining av analgetiska N-/1-(Juj -f enyl alkyl) -piperi dyl-4/-N- (OCrpyri dyl) -karbonsyraami der och deras syraadditionssalter
Keksinnön kohteena on menetelmä analgeettisten N-/l-(u)-fenyylialkyyli)-piperidyy-
li-4/-N-(a-pyridyyli)-karboksyylihappoamidien ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, joilla on yleiskaava I
C0R
^ N ^ N ^ b ^ N > ,-- (CH2)n- jossa R on suora tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, alkok-siryhmä, jossa on 1 - 2 hiiliatomia, tai fenyyliryhmä, ja n on luku 2-4.
Ranskalaisesta patenttijulkaisusta M 2430 (Chemical Abstracts ^2, P 14634) tunnetaan 4-fenyyliaminopiperidiinejä, joilla on voimakas analgeettinen vaikutus. Eräs näistä yhdisteistä, N-(l-fenetyyli-4-piperidyyli)-propionianilidi (geneerinen nimi Fentanyl) on ollut vuodesta 1963 kaupan morfiinin vahvuisena analgeettisena ainee- 57749 na. Sillä on nykyään neuroleptanalgeesiässä tärkeä osa nun. yhdistelmänä neuroleptisen aineen l-{l-/3-(p-fluoribentsoyyli)-propyyli/-l,2,3,6-tetrahydro-U-pyridyyli}-2-bentsimidatsolinonin (geneerinen nimi Droperidol) kanssa. Erittäin voimakkaana morfiinin kaltaisena analgeettisena aineena on fentanyyIillä kuitenkin huomattava himoa aiheuttava vaikutus.
Oheisen keksinnön kohteena ovat uudet N-/l-(w-fenyylialkyyli)-piperidyyli-l+/-N-(a-pyridyyli)-karboksyylihappoamidit, joiden yleiskaava on
COR
A. i ja niiden happoadditiosuolat, joilla yhdisteillä on arvokkaita terapeuttisia ominaisuuksia, näiden valmistusmenetelmät sekä niiden käyttö lääkeaineina. Kaavassa I ryhmä R tarkoittaa suoria tai haarautuneita alkyyliryhmiä, joissa on 1 - 3 hiiliatomia, alkoksiryhmiä, joissa on 1 - 2 hiiliatomia tai fenyyliryhmää ja n on luku 2 - U.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista seuraavat menetelmät a) ja b): a) asyloidaan kaavan II mukainen l-fenyylialkyyli-U-N-(a-pyridyyli)-aminopiperidiini O- "H -^ y> 11 jossa n tarkoittaa samaa kuin edellä, kaavan III mukaisella asylointiaineella
RCOX III
jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on halogeeniatomi.
Reaktio suoritetaan tavallisesti ei-hydrolysoivissa orgaanisissa liuottimiesa, parhaiten happoa sitovan aineen läsnäollessa. Lämpötiloja voidaan muuttaa laajoissa rajoissa. Tavallisesti ne ovat huoneen lämpötilasta reaktioseoksen kiehumislämpö-tilaan asti.
b) Kaavan IV mukainen piperidyyli-(U)-N-(a-pyridyyli)-karboksyylihappoamidi * 57749 3
Qu —( y iv COR N-f jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan V mukaisen alkylointiaineen kanssa
Y-(CH2) •-O
* ^ jossa n tarkoittaa samaa kuin edellä, ja Y on halogeeniatomi.
w Alkylointi suoritetaan käyttämällä laskettu määrä tai pieni ylimäärä alkylointiainetta. Tarkoituksenmukaisesti alkyloidaan happoa sitovan aineen läsnäollessa. Tällöin käytetään tarkoituksenmukaisesti inerttiä liuotinta tai liuotinseosta. Reaktiolämpötilaa voidaan muuttaa laajoissa rajoissa. Parhaimpina pidetään lämpötiloja 0°C ja liuottimen tai liuotinseoksen kiehumislämpötilan välillä.
Lähtöyhdisteiden valmistaminen tapahtuu ci-klooripyridiinistä lähtien saattamalla ne reagoimaan U-amino-l-bentsyyli-piperidiinin kanssa kuparijauheen läsnäollessa kaavan VI mukaiseksi *+-/N-(a-pyridyyli)-amino/-l-bentsyyli-piperidiiniksi (]3’cHr-C3 vi ν'
Kaavan II mukaisten lähtöyhdisteiden valmistamiseksi poistetaan bent-syyliryhmä kaavan VI mukaisesta yhdisteestä ja alkyloidaan sen jälkeen kaavan II mukaisiksi yhdisteiksi. Kaavan IV mukaiset yhdisteet saadaan kaavan VI mukaisista yhdisteistä asyloimalla ja sen jälkeen poistamalla bentsyyliryhmä.
Keksinnön ja yleiskaavan I mukaiset M-/l-(u-fenyylialkyyli)-piperi-dyyli-4/-N-(a-pyridyyli)-karboksyylihappoanidit ovat emäksiä ja /01-daan muuntaa tavalliseen tapaan fysiologisesti sohiviksi happoadd i.- 57749 tiosuoloikseen. Suolanmuodostukseen sopivia happoja ovat esimerkiksi mineraalihapot kuten suolahappo, bromivetyhappo, jodivetyhappo, fluorivetyhappo, rikkihappo, fosfo-rihappo, typpihappo, tai orgaaniset hapot, kuten etikkahappo, propionihappo, voihap-po, valeriaanahappo, pivaliinihappo, kapronihappo, kapriinihappo, oksaalihappo, ma-lonihappo, meripihkahappo, maleiinihappo, fumaarihappo, maitohappo, viinihappo, sitruunahappo, omenahappo, bentsoehappo, ftaalihappo, kanelihappo, salisyylihappo, p-hydroksibentsoehappo, askorbiinihappo, 8-kloori-teofyiliini , metaanisulfonihappo, etaanifosfonihappo ja vastaavat.
Kaavan I mukaisilla keksinnön yhdisteillä sekä niiden happoadditiosuoloilla on terapeuttisesti käyttökelpoinen vaikutus keskushermostojärjestelmään. Niillä on voima- —' kas analgeettinen teho,mutta niillä ei ole himoa aiheuttavaavaikutusta. Kuitenkaan ei voida havaita morfiinin tapaisia myrkytysilmiöitä kuten hengityksen hidastumista, kehäjuoksuviettejä ja Strausbschvanz-ilmiöitä. Alla olevasta taulukosta ilmenee, — että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on edullinen vaikutus keskushermostoon (Hot Plate koe) samalla kuin niiden myrkyllisyys “fuenempi kuin vertailuyhdisteen. Myöskään kehäjuoksua tai hännän jäykistystä ei keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet aiheuta. Vertailuyhdisteenä on käytetty ranskalaisen patenttijulkaisun M 2U3O mukaista yhdistettä fentanyyli.
Farmakologiset vertailukokeet
Yhdiste Hot-Plate LD50 hännän jäykistys hiiri hiiri kehäjuoksu mg/kg mg/kg U-/N-(a-pyridyyli)-N-propionyyli/- amino-l-fenetyyli-piperidiini 0,0l* TO --- l+-/N-(a-pyridyyli )-N-etoksikarbonyy- li/-amino-l-fenetyylipiperidiini 0,0T 118 — l*-/N-(o-pyridyyli-N-asetyyli/-amino- __ 1-fenetyyli-piperidiini 0,21 85 --- U-(N-fenyyli-N-propionyyli)-amino-l- fenetyyli-piperidiini (Fentanyl) 0,0l* 61 +
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä* A. Valmistusesimerkit Esimerkki 1 (Menetelmä a) a) h-/N-(q-pyridyyli)-N-(etoksikarbonyyli)-amino/-l-fenetyylipiperidiini-hydrokloridi 5 57749 2,81 g (0,01 moolia) 4-/N-(a-pyridyyli)-amino/-l-fenetyylipiperidii-niä (0,01 moolia) seoksessa, jossa on 15 ml kloroformia ja 2 ml pyri-diiniä, ja 5,36 g (0,05 moolia) kloorimuurahaishappoetyyliesteriä keitetään refluksoiden 24 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen kaadettiin liuos 500 g:aan jäitä lisäämällä samalla 50 ml väkevää ammoniakkia. Liuos ravisteltiin 5 kertaa 50 ml:n kanssa kloroformia. Pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla, erotettiin imulla ja haihdutettiin. öljymäinen jäännös liuotettiin 20 ml:aan etanolia, säädettiin heikosti happameksi 2 ml:11a 5 N etanolipitoista suolahappoa ja lisättiin varovasti eetteriä. Edellä olevan yhdisteen hydrokloridia saa-_ tiin 2,5 g eli 64,2 %:n saannolla teoreettisesta, sulamispiste 183 - 186°C.
Tähän reaktioon tarvittu 4-/N-(a-pyridyyli)-amino/-l-fenetyylipipe-ridiini valmistettiin seuraavalla tavalla: b) 4-/N-(ct-pyridyyli)-amino/-l-bentsyylipiperidiini 79.2 g = 65,6 ml 2-klooripyridiiniä (0,7 moolia), 380,4 g 4-amino-l-bentsyylipiperidiiniä (2 moolia) ja 45,9 g kuparijauhetta (0,75 g atomia) sekoitettiin 20 tuntia sisälämpötilassa 180°C. Jäähdyttämisen jälkeen liuotettiin tumma öljy 750 ml:aan 6 N suolahappoa, lisättiin 50 g aktiivihiiltä, kuumennettiin hetken ja imettiin 20 g:n piihappogeelimaan läpi. Liuos jäähdytettiin ja säädetiin pH-arvoon 4,5-5 30-prosenttisella natriumhydroksidilla. Tämä liuos (Ph 1) ravisteltiin 3 kertaa 100 ml:n kanssa metyleenikloridia (Ph 2). Ve-sifaasi (Ph 1) säädettiin pH-arvoon 8 30-prosenttisella natriumhydroksidilla ja ravisteltiin 4 kertaa 150 ml:n kanssa eetteriä. Tämä eetterifaasi (Ph 3) ravisteltiin 2 kertaa veden kanssa, kuivattiin w ja haihdutettiin. Molemmat vesifaasit (Ph 4) asetettiin sivulle 4- aminopiperidiinin talteenottamiseksi. Eetterifaasista (Ph 3) saatiin 127 g jäännöstä, jonka raakasulamispiste oli 90 - 100°C. Se kiteytettiin kerran petrolieetteristä (Kp: 80 - 110°C). Saatiin 78.3 g:n saannolla eli 55,7 % teoreettisesta yhdistettä, jonka sulamispiste oli 106 - 107°C.
LähtökemikaaHen talteenotto:
Orgaaninen faasi (metyleenikloridi) Ph 2 pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin siitä saatiin takaisin 20 g klooripyridii-niä.
6 57749
Vesifaasi (Ph 4) kyllästettiin kaliumhydroksidillä. Tällöin erosi reagoimaton 4-amino-l-bentsyylipiperidiini, joka erotettiin. Vesi-faasi ravisteltiin vielä kerran metyleenikloridin kanssa, öljymäi-nen aminopiperidiini yhdistettiin metyleenikloridin kanssa, haihdutettiin ja jäännös tislattiin suurtyhjössä kiinteän kaliumhydroksidin yli. Näin saatiin takaisin 228 g lisätystä 4-amino-l-bentsyylipipe-ridiinistä, mikä on noin 60 % käytetystä aineesta. Kiehumispiste on 96 - 100°C 0,2 mm:n paineessa.
c) 4-/N-(ct-pyridyyli)-amino/-piperidiini 26,7 g (0,1 moolia) 4-/N-(a-pyridyyli)-amino/-l-bentsyylipiperidiiniä liuotettiin 500 ml:aan etanolia, lisättiin 5 g palladiumia/hiilellä (10 %) ja poistettiin bentsyyliryhmä 5 at paineessa ja lämpötilassa 60°. Sen jälkeen kun katalyytti oli erotettu imulla, liuos haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista. Tuotetta saatiin 19,5 g eli 91 %:n saannolla, sulamispiste 158 - 161°C.
d) 4-/N-(q-pyridyyli)-amino/-1-fenetyylipiperidiini 1,77 g (0,01 moolia) 4-/N-(ct-pyridyyli)-amino/-piperidiiniä, 2,04 g (0,011 moolia) 2-fenyylietyylibromidia ja 1,26 g (0,015 moolia) natriumbikarbonaattia keitettiin 25 ml:ssa tetrahydrofuraani/dimetyyli-formamidia (3:1) 5 tuntia refluksoiden. Jäähdyttämisen jälkeen haihdutettiin ja ravisteltiin useita kertoja kloroformin kanssa.
Kloroformifaasi ravisteltiin 5 kertaa veden kanssa, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäljelle jäänyt öljy liuotettiin 20 ml:aan etanolia, lisättiin 2 ml 5 N etanolipitoista suolahappoa ja eetteriä. Edellä olevan yhdisteen hydrokloridia kiteytyi 2,3 g eli 72,3 %:n saannolla teoreettisesta, sulamispiste 223 - 2 2 5°C. __
Esimerkki 2: (Menetelmä b) a) 4-/N-(tt-pyridyyli)-N-(propionyyli)-amino/-l-fenetyylipiperidiini-hydrokloridi 2,69 g (0,01 moolia) 4-/N-(a-pyridyyli)-N-(propionyyli)-amino/-pipe-ridiini-hydrokloridia, 2,04 g (0,011 moolia) 2-fenetyyli£>romidia ja 2,52 g natriumbikarbonaattia (0,03 moolia) keitettiin neljä tuntia refluksoiden 25 ml:ssa tetrahydrofuraani/dimetyyliformamidia (3:1).
Sen jälkeen lisättiin 100 ml:aan metyleenikloridia ja suspensio ravisteltiin 5 kertaa 100 ml:n kanssa vettä.
57749
Orgasminen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin, öljymäinen jäännös liuotettiin 20 ml:aan etanolia, lisättiin 2 ml 5 N etanolipitoista suolahappoa ja sen jälkeen eetteriä. Edellä olevan yhdisteen hydrokloridia kiteytyi 1,95 g eli 52 % teoreettisesta, sulamispiste 217 - 221°C.
Valmistamiseen tarvittu 4-/N-(a-pyridyyli-N-(propionyyli)-amino/-piperidiini valmistettiin seuraavaa tietä: b) 4-/N-(a-pyridyyli)-N-(propionyyli)-amino/- 1-bentsyylipiperidiini 2,67 g (0,01 moolia) 4-/N-(a-pyridyyli)-amino/-l-bentsyylipiperidiiniä ja 6 g propionihappoanhydridiä kuumennettiin 1,5 tuntia refluksoiden. Sen jälkeen ylimääräinen anhydridi poistettiin tyhjössä ja jäännös ravisteltiin seoksen kanssa, jossa oli 100 g jäitä ja 2 ml väkevää ammoniakkia. Suspensio uutettiin kolme kertaa 100 ml:11a metyleeni-kloridia, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin uudelleen etanolista. Edellä olevaa yhdistettä saatiin 2,8 g eli 86,7 % teoreettisesta, sulamispiste 90 - 93°C.
c) 4-/N-(ct-pyridyyli)-N-(propionyyli)-amino)-piperidiini-hydrokloridi 3,23 g (0,01 moolia) 4-/N-(a-pyridyyli-N-(propionyyli)-amino/-l-bentsyylipiperidiiniä muunnettiin monohydrokloridiksi ja liuotettiin 50 ml:aan etanolia. Lisättiin 5 g palladium-hiiltä ja poistettiin bentsyyliryhmä 5 atm:n paineessa ja lämpötilassa 20°C. Liuos ero-^ tettiin imulla, haihdutettiin ja kiteytettiin uudelleen etanoli/ eetteristä. Saatiin 2,56 g hydrokloridia eli 95 % teoreettisesta, sulamispiste 221 - 222°C.
Edellä olevien esimerkkien mukaisesti valmistettiin seuraavat yhdisteet.
8 57749
Esim. Saanto» Sp.
n:o R n t» teor, °C Menetelmä 3 CH3 2 57 83-4 b 4 n-C3H7 2 62 208-9 b 5 i-C3H? 2 53 219-20 b 6 Ph 2 67 235-40 b 7 C2H5 3 24 119-24 a 8 C2H5 4 32 189-91 a
Claims (1)
- 9 Patenttivaatimus 5 7 7 4 9 Menetelmä analgeettieten N-/l-(u>-fenyylialkyyli)-piperidyyli-U/-N-(e-pyridyyli )-karboksyylihappoamidien ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi , joilla on yleiskaava I ✓N . COR 1K Λ \ n y _ tCH2>n-^^ ^ jossa R on suora tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, alkok- siryhmä, jossa on 1 - 2 hiiliatomia, tai fenyyliryhmä, ja n on luku 2-U,tun-n e t t u siitä, että a) asyloidaan kewivan II mukainen l-fenyylialkyyli-ä-N-(a-pyridyyli)-aminopiperidiini CjL »H - jossa n tarkoittaa samaa kuin edellä, kaavan III mukaisella asylointiaineella RCOX III jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on halogeeniatomi; tai b) Kaavan IV mukainen piperidyyli-(U)-N-(a-pyridyyli)-karboksyylihappoamidi » —( )m IV COR '-' jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, alkyloidaan kaavan V mukaisen fenyylialkyy-lijohdannaisen kanssa r<cV„—'< 10 57749 jossa n tarkoittaa samaa kuin edellä, ja Ϊ on halogeeniatomi; ja mahdollisesti kaavan I mukaiset yhdisteet muunnetaan fysiologisesti vaarattomiksi happoadditio-suoloikseen. Förfarande för framställning av analgetiska N-/l-(uj-fenylalkyl)-piperidyl-U/-N-(α-pyridyl)-karboxylsyraamider och deras syraadditionssalter med den allmänna formeln I n, COR A Λ V—ΛΛ <CV„\=y där R är en linear eller förgrenad alkylgrupp med 1-3 kolatomer, en alkoxigrupp med 1-2 kolatomer, eller en fenylgrupp, och n är tai 2-U, känneteck-n a t därav, att a) WN-(o-pyridyl)-amino/-1-fenylakyl-piperidin med formeln II A * h ^— bh —("_/-(οηλ·~\^y 11 där n har ovan angiven betydelse, bringas att reagerad med ett acyleringsmedel med formel III RCOX III där R har ovan angiven betydelse, och X är en halogenatom; eller b) N-(piperidyl-l*)-N-(a-pyridyl)-karboxylsyraamid med formeln IV A S J- 1-( »H IV W COR \_/
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2341965A DE2341965C3 (de) | 1973-08-20 | 1973-08-20 | 4- [N- (o-PyridyD- N-acyl] -aminolphenäthylpiperidine, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung bei der Bekämpfung von Schmerzzuständen |
| DE2341965 | 1973-08-20 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI234974A7 FI234974A7 (fi) | 1975-02-21 |
| FI57749B FI57749B (fi) | 1980-06-30 |
| FI57749C true FI57749C (fi) | 1980-10-10 |
Family
ID=5890196
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI2349/74A FI57749C (fi) | 1973-08-20 | 1974-08-07 | Foerfarande foer framstaellning av analgetiska n-/1-(omega-fenylalkyl)-piperidyl-4/-n-(alfa-pyridyl)-karbonsyraamider och deras syraadditionssalter |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3933832A (fi) |
| JP (1) | JPS5049285A (fi) |
| AT (2) | AT334900B (fi) |
| BE (1) | BE818989A (fi) |
| BG (1) | BG24669A3 (fi) |
| CA (1) | CA1041513A (fi) |
| CH (2) | CH603631A5 (fi) |
| CS (2) | CS181767B2 (fi) |
| DD (1) | DD114260A5 (fi) |
| DE (1) | DE2341965C3 (fi) |
| DK (1) | DK141097C (fi) |
| ES (2) | ES429234A1 (fi) |
| FI (1) | FI57749C (fi) |
| FR (1) | FR2241314B1 (fi) |
| GB (1) | GB1468283A (fi) |
| HU (1) | HU167563B (fi) |
| IE (1) | IE40511B1 (fi) |
| IL (1) | IL45494A (fi) |
| NL (1) | NL7410989A (fi) |
| NO (1) | NO140594C (fi) |
| PH (1) | PH11999A (fi) |
| PL (2) | PL91512B1 (fi) |
| RO (2) | RO63050A (fi) |
| SE (1) | SE402285B (fi) |
| SU (2) | SU507229A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA745306B (fi) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4191683A (en) * | 1975-05-28 | 1980-03-04 | Ciba-Geigy Corporation | Derivatives of 4-aminopiperidine as stabilizers for polymers |
| US4225606A (en) * | 1975-09-23 | 1980-09-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-Aryl-N-(1-L-4-piperidinyl)arylacetamides |
| US4791112A (en) * | 1987-02-02 | 1988-12-13 | The Boc Group, Inc. | N-heterocyclic-N-(4-piperidyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds |
| USRE34201E (en) * | 1989-04-20 | 1993-03-23 | Anaquest, Inc. | N-aryl-N-[4-(1-heterocyclicalkyl)piperidinyl]amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds |
| UA75392C2 (en) | 2001-02-23 | 2006-04-17 | Merck & Co Inc | N-substituted non-aryl heterocyclic antagonists nmda/nr2b |
| US20070254008A1 (en) * | 2001-07-13 | 2007-11-01 | Flow Focusing, Inc. | Antibiotic formulation and method of treatment |
| US20060263401A1 (en) * | 2001-07-13 | 2006-11-23 | Flow Focusing, Inc. | Formulation and Method for Preventing Infection |
| US20030055075A1 (en) * | 2001-07-13 | 2003-03-20 | Rubsamen Reid M. | Programmable controlled release injectable opioid formulation |
| US20070254009A1 (en) * | 2001-07-13 | 2007-11-01 | Flow Focusing, Inc. | Antibiotic/bone morphogenic protein formulation and method of treatment |
| US20040142013A1 (en) * | 2001-07-13 | 2004-07-22 | Flow Focusing, Inc. | Implantable orthopedic surgical devices with controlled release antimicrobial component |
| US7592360B2 (en) * | 2003-06-04 | 2009-09-22 | Merck & Co., Inc. | 3-fluoro-piperidines as NMDA/NR2B antagonists |
| JO2769B1 (en) * | 2005-10-26 | 2014-03-15 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Rapid decomposition of physiologically antagonistic agents of the 2-dopamine receptor |
| JO2642B1 (en) * | 2006-12-08 | 2012-06-17 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed |
| JO2849B1 (en) | 2007-02-13 | 2015-03-15 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed |
| US20100137368A1 (en) * | 2007-04-23 | 2010-06-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyridine derivatives as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists |
| MX2009011416A (es) * | 2007-04-23 | 2009-11-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | Tia(di)azoles como antagonistas del receptor de dopamina 2 de disociacion rapida. |
| MX2009011415A (es) * | 2007-04-23 | 2009-11-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de 4-alcoxipiridazina como antagonistas del receptor de dopamina 2 de rapida disociacion. |
| JP5417439B2 (ja) * | 2008-07-03 | 2014-02-12 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ５−ｈｔ６受容体アンタゴニストとしての置換された６−（１−ピペラジニル）−ピリダジン類 |
| SI2307374T1 (sl) * | 2008-07-31 | 2017-05-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Piperazin-1-il-trifluorometil-substituirani-piridini kot hitro disociirajoči antagonisti receptorja dopamin 2 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1232147B (de) * | 1961-04-13 | 1967-01-12 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von acylierten N-(Alkylaminoalkyl)-aminopyridinen |
| BE623427A (fi) * | 1961-10-10 | |||
| US3141823A (en) * | 1962-09-04 | 1964-07-21 | Res Lab Dr C Janssen N V | Method for producing analgesia |
| IL25840A (en) * | 1965-07-24 | 1969-12-31 | Bayer Ag | Optically active pyridine derivatives and their production |
-
1973
- 1973-08-20 DE DE2341965A patent/DE2341965C3/de not_active Expired
-
1974
- 1974-07-31 CS CS7400005454A patent/CS181767B2/cs unknown
- 1974-07-31 CS CS7400005455A patent/CS182263B2/cs unknown
- 1974-08-07 FI FI2349/74A patent/FI57749C/fi active
- 1974-08-08 AT AT651274A patent/AT334900B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-08-08 AT AT651374A patent/AT334901B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-08-13 ES ES429234A patent/ES429234A1/es not_active Expired
- 1974-08-13 ES ES429221A patent/ES429221A1/es not_active Expired
- 1974-08-14 US US05/497,455 patent/US3933832A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-08-15 PH PH16171A patent/PH11999A/en unknown
- 1974-08-16 SU SU2056122A patent/SU507229A3/ru active
- 1974-08-16 NL NL7410989A patent/NL7410989A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-08-16 SU SU2055577A patent/SU504480A3/ru active
- 1974-08-16 BG BG027507A patent/BG24669A3/xx unknown
- 1974-08-16 CH CH1119074A patent/CH603631A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-08-16 DK DK439974A patent/DK141097C/da active
- 1974-08-16 RO RO7400079806A patent/RO63050A/ro unknown
- 1974-08-16 RO RO7400079805A patent/RO63458A/ro unknown
- 1974-08-16 CH CH1118674A patent/CH603630A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-08-17 HU HUBO1516A patent/HU167563B/hu unknown
- 1974-08-19 GB GB3645574A patent/GB1468283A/en not_active Expired
- 1974-08-19 CA CA207,296A patent/CA1041513A/en not_active Expired
- 1974-08-19 IL IL45494A patent/IL45494A/en unknown
- 1974-08-19 DD DD180589A patent/DD114260A5/xx unknown
- 1974-08-19 JP JP49094904A patent/JPS5049285A/ja active Pending
- 1974-08-19 PL PL1974173564A patent/PL91512B1/pl unknown
- 1974-08-19 BE BE147736A patent/BE818989A/xx unknown
- 1974-08-19 PL PL1974173565A patent/PL91562B1/pl unknown
- 1974-08-19 NO NO742970A patent/NO140594C/no unknown
- 1974-08-19 ZA ZA00745306A patent/ZA745306B/xx unknown
- 1974-08-19 SE SE7410540A patent/SE402285B/xx unknown
- 1974-08-20 FR FR7428596A patent/FR2241314B1/fr not_active Expired
- 1974-08-20 IE IE1734/74A patent/IE40511B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI57749C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av analgetiska n-/1-(omega-fenylalkyl)-piperidyl-4/-n-(alfa-pyridyl)-karbonsyraamider och deras syraadditionssalter | |
| FI104631B (fi) | Menetelmä uusien 1-asyyli-2-aralkyyli-4-(alkyyli)-aminopiperidiiniyhdisteiden valmistamiseksi | |
| JP3833116B2 (ja) | ビフェニル誘導体、その製法及び薬剤としての使用 | |
| US4472403A (en) | Quinoline derivatives and pharmaceutical compositions and methods for treating cardiovascular disease with such compounds | |
| US4547508A (en) | 1-Phenylisoquinoline derivatives, pharmaceutical products containing these compounds and their use | |
| Turner et al. | Studies on imidazole compounds. I. 4-Methylimidazole and related compounds | |
| NO144262B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme n-substituerte benzamidderivater | |
| GB2085880A (en) | 1-carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids process for their manufacture pharmaceutical preparations containing thhese compounds and their therapeutic application | |
| FI89166B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva heterocykliska foereningar | |
| WO2014192030A2 (en) | An improved process for preparation of dabigatran etexilate and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof | |
| MXPA02006499A (es) | Derivados de fenilpiperazinilo. | |
| US5075325A (en) | N-aminobutyl-n-phenylarylamide derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| JP2006520361A (ja) | メラノコルチン−４受容体調節物質としての置換ピペリジンおよびピペラジン誘導体 | |
| AU705683B2 (en) | Piperazino derivatives as neurokinin antagonists | |
| FI66373B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma n-xacyklyl-alkyl-piperidiner | |
| SU747424A3 (ru) | Способ получени -арил- (1- -4-пиперидинил) ацетамидов или их солей | |
| CA1263118A (en) | 1,6-naphthyridine derivatives, process for the preparation and use thereof | |
| NO159999B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive substituerte 2-fenyl-2-(pyridyloksy)-etylamin-derivater og isostere forbindelser. | |
| FI71936C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av neuroleptiskt aktiva 2-substituerade-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-4a,9b-trans-1h-pyrido/4,3-b/indolderivat. | |
| GB2142021A (en) | 1 4-dihydropyridine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS6348869B2 (fi) | ||
| CA1295332C (en) | Hydropyridine derivatives | |
| US5599938A (en) | Process for preparing a piperidine derivative | |
| SU670216A3 (ru) | Способ получени производных оксима или их солей | |
| AU2005210496B2 (en) | Methods for making 4-Tetrazolyl-4-Phenylpiperidine compounds |