PL91562B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych amidów kwasu N-[Mco-fenyloalkilo)- -ptperydylo-4] -N-(a-pirydylo)-karboksylowego o wzorze ogólnym 1 i ich soli addycyjnych z kwasa¬ mi, o wartosciowych wlasnosciach terapeutycznych.We wzorze 1 R oznacza proste albo rozgalezione grupy alkilowe zawierajace do 3 atomów wegla, grupy alkoksylowe zawierajace do 2 atomów we¬ gla albo grupe fenylowa, a n oznacza liczbe 2—4.Silne dzialanie analgetyczne 4-feny^o-aminopipe- rydyn znane jest z francuskiego opisu patentowego M 2430 (Chemical Abstracts 62, P14634). Jeden z tych zwiazków, N-{l-fenetylo-4-piperydylo)-propio- noanilid (pod nazwa Fentanyl) znany jest jako analgetyk o sile dzialania morfiny. Odgrywa on obecnie w neuroleptoanalgezji duza role, miedzy innymi w kombinacjach z neuroleptykiem l-{l-[3- -(p-fluorobenzoilo)-propylo]-l,2,3,6-tetrahydro-4-pi- rydyfLo}-2-benzoimidazolinonem (pod nazwa Dro- peridol). Fentanyl jednak Jako bardzo silny mor- finopodobny analgetyk powoduje znaczne przyzwy¬ czajenia.Celem wynalazku bylo otrzymanie zwiazków, które wykazujac silne dzialanie analgetyczne nie powo¬ dowalby przyzwyczajen (nawyków).Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez acylowanie l-fenyloalkilo-4-N-(a-pirydylo)- -aminopiperydyny o wzorze 2, w którym n ma po¬ dane wyzej znaczenie, srodkiem acylujacym o wzo- Tze 3, w którym R ma znaczenie podane wyzej, a X oznacza atom chlorowca albo grupe o wzorze RCOO, w którym R ma wyzej podane znaczenie.Reakcje przeprowadza sie w niehydrolizujacym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w obec¬ nosci srodka wiazacego kwasy. Temperatura zmie¬ nia sie w szerokich granicach i rozciaga normal¬ ne od temperatury pokojowej do temperatury wrze¬ nia mieszaniny reakcyjnej. Produkty wyjsciowe wytwarza sie przez reakcje a-chloropirydyny z 4-amino-l-benzylo-piperydyna w obecnosci spro¬ szkowanej miedzi otrzymujac 4-[N-(a-pirydylo)- amino]-l-benzylo-piperydyne o wzorze 4. Dla wy¬ tworzenia produktów wyjsciowych o wzorze 2, zwiazek o wzorze 4 odbenzylowuje sie i nastepnie alkiluje otrzymujac zwiazek o wzorze 2.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku ami¬ dy kwasu N-[l-co-fenyloalkilo-piperydylo-4]-N-(a- -pirydylo)-karboksylowego o wzorze ogólnym 1 sa zasadami i moga byc w zwykly sposób przepro¬ wadzane w fizjologicznie dopuszczalne sole addy¬ cyjne z kwasami. Do tworzenia soli nadaja sie, na przyklad, kwasy mineralne, jak kwas solny, bro- mowodorowy, jodowodorowy, fluorowodorowy, siarkowy, fosforowy, azotowy albo kwasy organi¬ czne, jak kwas octowy, propionowy, maslowy, ka- pronowy, kaprylowy, walerianowy, szczawiowy, malonowy, winowy, cytrynowy, benzoesowy, ftalo¬ wy, cynamonowy, salicylowy, askorbinowy, meta- nosulfonowy, etanofosfonowy, 8-chloro-teafilina i tym podobne.Dl 56291562 Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwia¬ zki o wzorze 1 jak równiez ich sole addycyjne z kwasami wywieraja na centralny system nerwowy korzystne dzialanie terapeutyczne. Posiadaja one silne dzialanie analgetyczne, przy czym nie obser- 5 wuje sie morfinopodobnych objawów zatrucia, jak oslabienie czynnosci oddechowej, zwidów, zjawi¬ ska stroszenia wlosów na ogonie u doswiadczalne¬ go zwierzecia.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku zwia- 10 zki o wzorze 1 jak równiez ich soje addycyjne z kwasami moga byc stosowane dojelitowo albo po¬ zajelitowe Dawki dla stosowania doustnego wy¬ nosza 10—300 mg, korzystnie 50—150 mg, dla sto¬ sowania pozajelitowego 30—100 mg. Zwiazki o 15 wzorze 1 wzglednie ich sole addycyjne z kwasami moga byc równiez stosowane w kombinacjach z innymi srodkami usmierzajacymi bóle, albo z in¬ nego rodzaju substancjami czynnymi, takimi jak, na przyklad srodki uspakajajace, nasenne, tranaui- 20 lizatory, neuroleptyki.Odpowiednimi do podawania formami galenowy¬ mi sa np. tabletki, kapsulki, czopki, roztwory, zawie¬ siny albo proszki, przy czym do ich wytwarzania moga byc stosowane zwykle uzywane pomocnicze srodki galenowe, nosniki, srodki rozkruszajace i srodki poslizgowe albo substancje do osiagania przedluzonego dzialania. Wytwarzanie tego rodzaju form galenowych przeprowadza sie w znany sposób.Przepis A: Tabletki Chlorowodorek 4-[N-(a-piry- dylo)-N-(etoksykarbonylo)- -amino-1-fenyloetylopiperydyny 50,0 mg Cukier mlekowy ' 95,0 mg Skrobia kukurydziana 45,0 mg Koloidalny kwas krzemowy 2,0 mg Skrobia rozpuszczalna 5,0 mg Stearynian magnezu 3,0 mg Przepis B: drazetki Chlorowodorek 4-[N-(a-piry- dylo)-N-(propionylo)-amino]- -1-fenyloetylopiperydyny Cukier mlekowy Skrobia kukurydziana Koloidalny kwas krzemowy Skrobia rozpuszczalna Stearynian magnezu 75,0 mg 100,0 mg 65,0 mg 2,0 mg ,0 mg 3,0 mg Razem 250,0 mg Wytwarzanie: Z substancji czynnej i materia¬ lów pomocniczych przygotowuje sie, jak podano w przepisie A, tabletki, które z cukrem, talkiem i gu¬ ma arabska drazuje sie w zwykly sposób.Przepis C: Czopki Chlorowodorek 4-i[N-(a-pipe- rydylo)-N-(etoksykarbonylo)- -amino]-1-fenyloetylopiperydyny 50,0 mg Cukier mlekowy 250,0 mg Masa czopkowa do (1,7 mg Razem 200,0 mg Wytwarzanie: Substancje czynna miesza sie z 40 czescia materialów pomocniczych i granuluje z roz¬ tworem wodnym rozpuszczalnej skrobi. Po wysu¬ szeniu miesza sie granulat z reszta materialów po¬ mocniczych i mieszanine tabletkuje. 45 50 55 60 65 Wytwarzanie. Substancje czynna miesza sie do¬ kladnie z cukrem mlekowym i mieszanine rozpro¬ wadza sie równomiernie w stopionej masie czop¬ kowej. Zawiesine wylewa sie do ochlodzonych form do czopków o wadze 1,7 g.Przyklad I. a) Chlorowodorek 4-[N-(a-piry- dylo-N-etoksykarbonylo)-amino] -1-fenylopipery- dyny 2,81 g (0,01 mola 4-i[N-(a-pirydylo)-amino]-l-fe- nyloetylopiperydyny w 15 ml chloroformu i 2 ml pirydyny ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna z ,36 g (0,05 mola) chloromrówczanu etylu przez 24 godziny. Po schlodzeniu wylewa sie roztwór na 500 g lodu dodajac 50 ml stezonego amoniaku.Roztwór wytrzasa sie 5x50 ml chloroformu. Po przemyciu woda suszy sie nad siarczanem sodo¬ wym, odsacza i zateza. Oleista pozostalosc rozpu¬ szcza sie w 20 ml etanolu, slabo zakwasza 2 ml N etanolowego roztworu kwasu solnego i ostro¬ znie zadaje eterem. Otrzymuje sie 2,5 g chloro¬ wodorku powyzszego zwiazku z wydajnoscia odpo¬ wiadajaca 64,2°/o wydajnosci teoretycznej o tempe¬ raturze topnienia 183—186°C.Potrzebna do reakcji 4-[N-(a-pirydylo)-amino]-l- fenyloetylopiperydyne wytwarza sie w nastepujacy sposób: b) 4-{N-(a-pirydylo)-amino]-l-benzylopiperydyna 79,2 g = 65,6 ml 2-chloropirydyny (0,7 mola) 380,4 g 4-amino-l-benzylopiperydyny (2 mole) i 45,9 g proszku miedzi (0,75 gramatomu) miesza sie godzin w temperaturze wewnetrznej 180°C. Po schlodzeniu rozpuszcza sie ciemny olej w 750 ml 6 N kwasu solnego i zadaje 50 g wegla aktywnego, krótko ogrzewa i saczy przez 20 g ziemi okrzem¬ kowej. Roztwór schladza sie i 30°/§ lugiem sodo¬ wym doprowadza wartosc p"H do 4,5—5. Roztwór ten (faza) 1 wytrzasa sie trzykrotnie z 100 ml chlorku metylenu (faza 2). Warstwe wodna (faza 1), po nastawieniu wartosci pH na 8 30% lugiem so¬ dowym, wytrzasa sie 4x 150 mj eteru. Warstwe e- terowa (faza 3) wytrzasa sie dwukrotnie z woda, suszy i zateza. Obydwie warstwy wodne (faza 4) pozostawia sie do regeneracji 4-aminopiperydyny.Z warstwy eterowej (faza 3) zostaje 127 g pozo¬ stalosci, która topnieje w stanie surowym w tem¬ peraturze 90°^100°C. Po przekrystalizowaniu z e- teru naftowego (o temperaturze wrzenia 80—110°C) otrzymuje sie 78,3 g produktu co odpowiada 55,7°/o wydajnosci teoretycznej o temperaturze topnienia 106—107°C.Odzyskiwanie produktów wyjsciowych.Z warstwy organicznej zawierajacej chlorek me¬ tylenu (faza 2) po przemyciu woda, wysuszeniu i zatezeniu odzyskuje sie 20 g chloropirydyny.Warstwe wodna (faza 4) wysyca sie zracym pota¬ zem. Wydziela sie przy tym nieprzereagowana 4- -amino-1-benzylopirydyna, która oddziela sie. War¬ stwe wodna wytrzasa sie jeszcze raz z chlorkiem metylenu. Oleista aminopiperydyne dolacza sie do chlorku metylenu, zateza i pozostalosc destyluje pod wysoka próznia z nad stalego wodorotlenku potasowego. Regeneruje sie w ten sposób 228 g za¬ ladowanej 4-amino-l-benzylopirydyny co stano¬ wi okolo 60°/o wsadu. Temperatura wrzenia wynosi 96—100°C przy 0,2 mm Hg.91562 c) 4-([N-(«-pirydylo)-amino]-piperydyna 26,7g (0,1 mola) 4^[N-(a-piperydylo)-amino]-l-ben- zylopiperydyny rozpuszcza sie w 500 ml etanolu, dodaje 5 g palladu na weglu (10%) i pod cisnie¬ niem 5 atmosfer w temperaturze 60°C odbenzylo- wuje. Po odsaczeniu katalizatora roztwór zateza sie i pozostalosc przekrystalizowuje z octanu etylu.Otrzymuje sie 19,5 g produktu co stanowi 91% wy¬ dajnosci teoretycznej o temperaturze topnienia 158—161°C. d) 4-[N - (a-pirydylo)^amino]-l-fenyloetylopipery- dyna 1,77 g (0,01 mola) 4-[N-(a-pirydylo)-amino]- -piperydyny ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna z 2,04 g (0,011 mola) bromku 2-fenyloetylu i 1,26 g (0,015 mola) wodoroweglanu sodowego (3:1) w cza¬ sie 5 godzin. Po schlodzeniu zateza sie i pozosta¬ losc wytrzasa kilkakrotnie z chloroformem. War¬ stwe chloroformowa wytrzasa sie 5 razy z woda, su¬ szy i zateza. Pozostaly olej rozpuszcza sie w 20 ml etanolu i zadaje 2 ml 5 N etanolowego roztworu kwasu solnego i eterem. Wykrystalizowuje 2,3 g chlorowodorku wyzej podanego zwiazku z wydaj¬ noscia odpowiadajaca 72,3% wydajnosci teoretycz¬ nej o temperaturze topnienia 223—225°C.Analogicznie do powyzszych przykladów otrzy¬ muje sie nastepujace zwiazki: Przyklad nr II III IV V VI VII VIII R C2H5 CH3 n-C3H7 i-C3H7 Ph C2H5 C2H5 n 2 2 2 2 2 3 4 Wydajnosc %i wydajnosci teoretycznej 42 63 81 69 77 24 32 Temperatura topnienia ^C 220—221 83—84 208—209 219—220 235—240 119—124 189—191 1 PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.