SU507229A3 - Способ получени амидов - 1( -фенилалкил)-пиперидил-4- - -( -пиридил)-карбоновой кислоты или их солей - Google Patents

Description

4- N - ( dk. -пиридил)-амино -1-фенилалкилниперидина формулы

а

H-ltHjUNHгде П имеет указанное значение, галогенангидридом или сложным эфиром карбонсвой кислоты формулы

RCOX

где Тг имеет указанное значение, К - галоген или группа RCOO , в которой Т имеет указанное значение ,

с последующим выделением целевого продукта в виде основани  или соли известными приемами.

Ацилирование целесообразно провог дить в среде одного или нескольких органических растворителей в присутствии кислотосв зывающего агента при температуре кипени  реакционной смеси .

Получаемые согласно изобретению амиды N ( UJ -фенилалкил)-пиперидил-4 - N -( ct -пиридил)-карбоновой кислоты общей формулы I  вл ютс  основани ми и могут быть переведены обычным образом в их физиологически переносимые кислотноадцитивные соли. Подход щими дл  образовани  солей кислотами  вл ютс , например, Ашнеральные кислоты, как сол на , бромистоводородна , йодистоводородна , фтористоводородна , серна , фосфорна , азотна , или органические кислоты, как уксусна , пропионова , масл на , валерианова , пивалинова , капроно;ва , капринова , щавелева , малонова ,  нтарна , малеинова , фумарова  молочна , винна ,  блочна , бензойна , фталева , корична , салицилова  параоксибензойна , аскорбинова , 8 хлортеофиллин , метансульфонова , этанфосфонова  кислота и т.д. Пример:.

а) Получение гидрохлорида. { (-пиридил)- N - (этoкcикapбoнил) aминo -l-фeнэтилпипepидинa .

2,81 г (О ,01 мол ) 4- Ы -1 oL -пиридил )-амино -1-фенэтилпиперидина U течение 24 ч кип т т в 15 мл хлороформа и 2 мл пиридина с 5,36 г (0,05 мол ) этилового спирта хлормуравьиной кислоты г обратным холодильником . После охлаждени  раствор, добавл   50 мл концентрированного аммиака , подают на 500 г льда. Раствор встр хивают п ть раз, каждый раз с 50 мл CHClj . После промывки водой сушат над Ма,ЬО , отсасывают и сгущают. Масл нистый остаток раствор ют в 20 мл этанола, 2 мл 5 н.зтаноловой кислоты устанавливают слабокислую реакцию и осторожно добавл ют простой эфир. Получают 2,5 г гидрохлорида указанного соединени  с выходом 64,2% теории, т.пл. 183-186°С. Исходный (с(. -пиридил)-амино -1-фенэтилпиперидин получают сле/1УЮЩИМ образом.

б)Получение 4- N -( d -пиридил)-амино -1-бензилпиперидина.

79,2 г (65,6 мл)2-хлорпиридииа {0,7 мол ), 380,4 г 4-амино-1- бензилпиперидина (2 мол ) и 45,9 г медного порошка (0,75 г-атома) размешивают в течение 20 ч при внутренней температуре 180 С. После охлаждени  темное масло раствор ют в мл 6 н.сол ной кислоты, добавл ют 50 г активного угл , кратковременно нагревают и отсасывают через 20 г кизельгура. Раствор охлаждают и 30%-ным натровым щелоком устанавливают рН-4,5-5. Этот раствор (Ph 1) встр хивают три раза, каждый раз с 100 мл хлористого метилена (Ph 2). Водную фазу (Ph 1) 30%-ным натровым щелоком довод т до значени  рН-8 и встр хивают четыре раза, каждый раз с 150 мл простого эфира. Эту эфирную фазу (Ph 3) три раза встр хивают с водой, сушат и сгущают. Обе водные фазы (Ph 4) оставл ют дл  рекуперации 4-аминопиперидина). Из эфирной фазы остаетс  127 г остатка с т.пл. 90 - ЮОС. Один раз перекристаллизоьывают И2 петролейного эфира (т.кип. 80-110°С). Получают 78,3 г, т.е. выход составл ет 55,7 % теории, т.пл. 106-107 С.

Рекупераци  исходных соединений. Иэ органической фазы (хлористого метилена ) Ph 2 после промывки водой, сушки и сгущени  получают 20 г хлйрпиридина .

Водную фазу (Ph 4) насыщают едким кали. При этом выдел етс  непрореагировавший 4-амино-1-бензилпиперидин , который отдел ют. Водную фазу еще раз встр хивают с хлористым метиленом . Масл нистый аминопиперидин объедин ют с хлористым метиленом, сгущают и остаток отгон ют в высоком вакууме над твердым КОН. Таким образом получают обратно 228 г вз того 4-амино-1-бёнзилпиперидина, что соответствует приблизительно 60%, т.кип. составл ет 96-ЮО С при 0,2 мм рт.ст,

в)Получение 4- N - ( dl -пиридил)амино - пиперидина 26,7 г (0,1 мол ) ci.-пи- -пиридил )-амино J -1-бёнзилпиперидина раствор ют в 500 мл этанола, добавл ют 5 г паллади  на угле (10%) и дебензилируют при давлении 5 ат и температуре 60°С. После отсасывани  катализатог а раствор сгущают и остаток перекристаллизовывают из уксусного эфира.

Получают 19,5 г; выход 91%,

6 т.пл. 158-161°С.

г) Получение -( d -пиридил)амино -1-фенэтилпиперидина

1,77 г (0,01 мол ) 4- N -( oL -пиРвдил ) - амино -пиперидина с 2,04 г (0,011 мол ) 2-фенилэтил6ромида и 1,26 г (0,015 мол )бикарбоната натри  в течение 5 ч кип т т в 25 мл тетрагидрофурана-диметилформамида (3:1) с обратным холодильником. После охлаждени  сгущают и несколько раз встр хивают с хлороформом. Хлороформовую

фазу встр хивают п ть раз с водой, сушат и сгущают. Остающеес  масло раствор ют в 20 мл этанола и добавл ют 2 мл 5 н, этанолового НС и простой эфир. Кристаллизуетс  2,3 г гидрохлорида вышеприведенного соединени  с выходом 72,3% теории, т.пл. 223225°С .

Аналогично приведенным примерам получают соединени  примеров 2-8, указанные в таблице.