PL91512B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych amidów kwasu N[l-(a)-fenyloalkilo) -piperydylo-4]-N-/a-pirydylo-karboksylowego i jego soli addycyjnych z kwasami.Silne dzialanie analogiczne 4-fenylo-aminopi- perydyn znane jest z francuskiego opisu paten¬ towego M 2430 (Chemical Abstracts 62, P 14634).Jeden z tych zwiazków, N-(l-fenylo-4-piperydylo) -propionoanilid znajduje sie w handlu (pod naz¬ wa Fentanyl) od 1963 r., jako analgetyk o sile dzialania morfiny. Odgrywa on obecnie w neuro- leptoanalgezji duza role, miedzy innymi w kom¬ binacjach z neuroleptykiem l-{l-[3-(p-flurobenzoilo) -propylo]-l, 2, 3, 6-tetrahydro-4-pirydylo} -2-ben- zoimidazolonem (pod nazwa Droperidol). Fen¬ tanyl jednak, jako bardzo silny morfinopodobny analgetyk powoduje znaczne przyzwyczajenie.Celem wynalazku bylo otrzymanie zwiazków, które wykazujac silne dzialanie analgetyczne nie powodowalyby przyzwyczajen (nawyków).Przedmiotem wynalazku jest wiec sposób wy¬ twarzania nowych amidów kwasu N-[l-(to-fenylo- alkilo)-piperydylo-4]-N-(cc-pirydylo) karboksylowe- go o wzorze ogólnym 1 i ich soli addycyjnych z kwasami, o wartosciowych wlasnosciach tera¬ peutycznych. We wzorze 1 R oznacza proste albo rozgalezione grupy alkilowe, zawierajace do 3 ato¬ mów wegla, grupy alkoksylowe zawierajace do 2 atomów wegla albo grupe fenylowa, a n ozna¬ cza liczbe od 2 do 4.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez alkilowanie amidu kwasu piperydylo-(4)-N -(a-pirydylo)-karboksylowego o wzorze 2, w któ¬ rym R ma wyzej podane znaczenie, srodkiem al¬ kilujacym o wzorze 3, w którym n ma wyzej po¬ dane znaczenie, a Y oznacza atom chlorowca albo grupe arylosulfonyloksyIowa albo alkilosulfony- loksylowa.Alkilowanie przeprowadza sie z obliczona iloscia, albo z niewielkim nadmiarem srodka alkilujacego.Korzystnie alkiluje sie w obecnosci srodka wia¬ zacego kwasy, przytem korzystne jest stosowanie ocojetnego rozpuszczalnika albo mieszaniny roz¬ puszczalników. Temperatura reakcji jest zmienna w szerokich granicach. Korzystne sa temperatury od 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika albo mieszaniny rozpuszczalników.Produkty wyjsciowe wytwarza sie przez reakcje a-chloropirydyny z 4-amino-l-benzylo-piperydyna w obecnosci sproszkowanej miedzi do 4-[N-(a-pi- rydylo)-amino]-1-benzylo-piperydyny o wzorze 4.Zwiazki o wzorze 3 otrzymuje sie ze zwiazków o wzorze 4 przez acylowanie i nastepnie odben- zylowanie.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku ami¬ dy kwasu N-[l-(fenyloalkilo)-piperydylo-4]-N- o- -pirydylo)-karboksylowego o wzorze ogólnym 1 sa zasadami i moga byc w znany sposób przepro¬ wadzane w fizjologicznie dopuszczalne sole adcy- cyjne z kwasami. Do tworzenia soli nadaja sie, 91 51291 512 3 razem 200,0 mg na przyklad, kwasy mineralne, jak kwas solny, bromowodorowy, jodowodorowy, flurowodorowy, siarkowy, fosforowy, azotowy albo kwasy orga¬ niczne, jak kwas octowy, propionowy, maslowy, kapronowy, kaprylowy, walerianowy, szczawiowy, 5 malonowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, mlekowy, winowy, cytrynowy, benzoenowy, ftalo¬ wy, cynamonowy, salicylowy, askorbinowy, meta- nosulfonowy, etanofosfonowy, 8-chloroteofilina i tym podobne.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 jak równiez ich sole addy¬ cyjne z kwasami wywieraja korzystne dzialanie terapeutyczne na centralny system nerwowy. Po¬ siadaja one silne dzialanie analgetyczne, przy 15 czym nie obserwuje sie morfinopodobnych obja¬ wów zatrucia, jak oslabienie czynnosci oddecho¬ wej, zwidów, zjawiska stroszenia wlosów na1 ogo ¦ nie u zwierzat doswiadczalnych.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku zwiaz- 20 ki o wzorze 1 jak równiez ich sole addycyjne ..z kwasami moga byc stosowone dojelitowo albo ,pozajelitowe Dawki dla stosowania doustnego wynosza 10—300 mg, korzystnie 50—150 mg, dla stosowania pozajelitowego 30—100 mg. Zwiazki 25 o wzorze 1 wzglednie ich sole addycyjne z kwa¬ sami moga byc równiez stosowane w kombi¬ nacjach z innymi srodkami usmierzajacymi bóle, albo z innego rodzaju substancjami czynnymi, ta¬ kimi jak na przyklad: srodki uspokajajace, na- 30 senne, tranauilizatory, neuroleptyki.Odpowiednimi do podawania formami galenio- wymi, sa np. tabletki, kapsulki, czopki, roztwory, zawiesiny albo proszki przy czym do ich wy¬ twarzania moga by stosowane zwykle uzywane <35 pomocnicze srodki galenowe, nosniki, srodki roz- kruszajace i srodki poslizgowe albo substancje do osiagania przedluzonego dzialania. Wytwarzanie te¬ go rodzaju form galenowych przeprowadza sie w znanysposób. 40 Przepis A: tabletki chlorowodorek 4-[N-(a-pirydylo)-N-(etoksykarbo- nylo)-amino]-fenyloetylopiperydyny 50,0 mg cukier mlekowy 95,0 mg skrobia kukurydziana 45,0 mg 45 koloidalny kwas krzemowy 2,0 mg skrobia rozpuszczalna 5,0 mg stearynian magnezu 3,0 mg 50 55 Wytwarzanie: Substancje czynna miesza sie z czescia materia¬ lów pomocniczych i granuluje w roztworze wod¬ nym rozpuszczalnej skrobi. Po wysuszeniu miesza sie granulat z reszta materialów pomocniczych i mieszanine tabletkuje.Przepis B: drazetki chlorowodorek 4-rN-(a-pirydylo(-N-)propionylo) -aminol]-l-fenyloetylopiperydyny 75,0 mg cukier mlekowy 100,0 mg 6o skrobia kukurydziana 65,0 mg koloidalny kwas krzemowy 2,0 mg skrobia rozpuszczalna 5,0 mg stearynian magnezu 3,0 mg Wytwarzanie: Substancje czynna i substancje pomocnicze tab¬ letkuje sie wedlug przepisu A i z cukrem, tal¬ kiem, guma arabska w zwykly sposób drazuje.Przepis C: czopki chlorowodorek 4-[N-(a-pirydylo)-N-(etoksykarbo- nylo)-aml cukier mlekowy 250,0 mg masa czopkowa do 1»7 g Wytwarzanie: Substancje czynna i cukier mlekowy wymieszana ze soba równomiernie zawiesza sie w stopionej masie czopkowej. Zawiesine wylewa sie do schlo¬ dzonych form do czopków o wadze 1,7 g."* Przyklad I. a) Chlorowodorek 4-[N-( rydylo) -N- (propionylo)-amino]-l-fenenetylopipe- rydyny 2,69 (0,01 mola) chlorowodorku 4-[N-(a-pirydylo)- -N-(propionylo)-amino-piperydyny i 2,04 g (0,011 mola) bromku 2-fenyloetylu ogrzewa sie 4 godzi¬ ny pod chlodnica zwrotna z 2,52 g wodorowegla¬ nu sodowego (0,03 mola) w 25 ml mieszaniny te- trahydrofuranu i dwumetyloformamidu w stosun¬ ku 3 :1.Nastepnie dodaje sie 100 ml chlorku me¬ tylenu i zawiesine wytrzasa 5 razy biorac po 100 ml wody.Warstwe organiczna suszy sie nad siarczanem sodowym i zateza. Oleista* pozostalosc rozpuszcza sie w 20 ml etanolu i dodaje 2 ml 2 n etanolo- wego roztworu kwasu solnego i nastepnie eteru Krystalizuje 1,95 g chlorowodorku wyzej podanego zwiazku z wydajnoscia = 52% wydajnosci teore¬ tycznej o temperaturze topnienia 217—221^C.Potrzebna w podanym procesie 4-[N-(a-pirydy- lo-N-propionylo(—amino)-piperydyne uzyskuje sie w nastepujacy sposób: b) 4-[(N-(a-pirydylo)-N-(propionylo)-amino)-l-ben- zylo-piperydyna 2,67 g (0,01 mola) 4-[N-(a-pirydylo)-amino)-l-ben- zylopiperydyny ogrzewa sie 1,5 godziny pod chlodnica zwrotna z 6 g bezwodnika kwasu pro- pionowego. Po tym czasie odciaga sie nadmiar bezwodnika w prózni, a pozostalosc wylewa na1 100 g lodu i 20 ml stezonego amoniaku. Zawie¬ sine akstrahuje sie 3 razy 100 ml chlorku mety¬ len, suszy siarczanem sodowym i zateza. Pozosta¬ losc przekrystalizowuje sie z etanolu. Otrzymuje sie 2,8 g wyzej podanego zwiazku z wydajnoscia 86,7°/o wydajnosci teoretycznej i temperaturze top¬ nienia 90—93°C. c) chlorowodorek 4-[N-(co-pirydylo)-N((propionylo- -amino]-piperydyny 3,23 g (0,01 mola) 4-[N-(a-pirydylo)^N-propionylo)- -amino]-l-benzylopiperydyny przeprowadza sie w monochlorowodorek i rozpuszcza w 50 ml eta¬ nolu. Po dodaniu 5 g palladu na weglu, przy cisnieniu 5 atmosfer i w temperaturze 20,pC za1 chodzi odbenzylowanie. Roztwór po odciagnieciu katalizatora zateza sie i przekrystalizowuje z mie¬ szaniny etanolu z eterem. Otrzymuje sie 2,56 g chlorowodorku, z wydajnoscia 95°/o wydajnosci teoretycznej o temperaturze topnienia 221—222°C.Analogicznie do powyzszych przykladów otrzymuje sie nastepujace zwiazki: razem 250,0 mg 6591 512 6 Przyklad Nr H III IV V VI | VII VIII | p.OC2H5 CHs n-CsH? i-CsH? Ph C2H5 C2H5 n 2 2 2 2 2 3 4 Wydaj¬ nosc % wydajnosci teoretycznej 75 57 62 53 67 39 51 1 Tempera¬ tura topnie¬ nia °C 183—186 83—84 208—209 219—220 235—240 119—224 189—191 PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.