FI76786C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridiner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridiner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI76786C FI76786C FI820826A FI820826A FI76786C FI 76786 C FI76786 C FI 76786C FI 820826 A FI820826 A FI 820826A FI 820826 A FI820826 A FI 820826A FI 76786 C FI76786 C FI 76786C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- trifluoromethylphenyl
- tetrahydropyridine
- formula
- carbon atoms
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
Description
1 76786
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-(3-trifluo-rimetyylifenyyli)-1,2,3,6-tetrahydropyridiinien valmistamiseksi 5 Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien anoreksigeenisiä vaikutuksia omaavien yhdisteiden valmistamiseksi.
Tarkemmin sanoen keksinnön kohteena on menetelmä merkittävää anoreksigeenistä vaikutusta omaavien uusien 10 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1,2,3,6-tetrahydropyridii nien valmistamiseksi, joiden kaava on ry^y**.* 15 CF3 jossa R on syano- tai asetyyliryhmä tai 3-7 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyliryhmä ja Alk on 1 - 4 hiiliatomia sisältävä suoraketjuinen tai haarautunut alkyleeniryhmä, 20 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen val mistamiseksi.
Patentissa GB-A-881 894 on kuvattu sarja 1-aroyy-lialkyyli-4-aryyli-l,2,3,6-tetrahydropyridiinejä, joiden yleinen kaava on 25 /-\
Ar-CO-Alk-N )-Ar' II
\ f/ sekä niiden myrkyttömät, farmaseuttisesti käyttökelpoiset suolat, joissa Ar ja Ar' ovat kumpikin halogeenifelyyli- 30 ryhmiä, vähintään 11 hiiliatomia sisältäviä alkoksifenyy- liryhmiä tai dimetoksifenyyli-, hydroksifenyyli- tienyyli-tai trifluorimetyylifenyyliryhmiä tai vähintään 11 hiili-atomia sisältäviä aromaattisia monosyklisiä ryhmiä ja Alk on 3 - 6 hiiliatomia sisältävä alkyleeniryhmä.
35 Yksi yllä mainittujen yhdisteiden II valmistus menetelmistä käsittää sopivan 00-(4-aryyli-l,2,3,6-tetra- 2 76786 hydropyridiini)-alkaanonitriilin reaktion jonkin aryyli-magnesiumhalogenidin kanssa, saadun kompleksin hajoit-tamisen ja tuotteen erottamisen.
Yllä mainitussa patentissa esitetään niin ikään 5 mahdollisuus käyttää tiettyjä c^-(4-aryyli-l,2,3,6-tetra-hydropyridiini)-alkaanonitriilejä välituotteina valmistettaessa vaikutukseltaan kouristusta vastustavia, keskushermostoa tyynnyttäviä ja rauhoittavia yhdisteitä. Patentissa ei kuitenkaan kuvata yhtään syanoalkyyliryh-10 mällä substituoitua 3-trifluorimetyylifenyyli-l,2,3,6- tetrahydropyridiiniä.
Kuten tunnettua tärkein anoreksigeenisesti vaikuttava yhdiste on amfetamiini, jonka teho perustuu dopaminergisen ja noradrenergisen järjestelmän alueella 15 tapahtuvaan biokemialliseen yhteisvaikutukseen.
Amfetamiinilla ja sen johdannaisilla on kuitenkin merkittäviä haittavaikutuksia, jotka johtuvat niiden keskushermostoa kiihottavasta vaikutuksesta, ja lisäksi ne voivat aiheuttaa potilaalle jopa vaaralliseksi käy-20 vää tottumista ja farmakologista riippuvuutta.
Sen tähden onkin nähty paljon vaivaa sellaisten amfetamiinijohdannaisten löytämiseksi, joissa kiihottava vaikutus ja anoreksigeeninen vaikutus olisivat erottuneet. Trifluorimetyyliryhmän tuominen etyyli-25 amfetamiinin fenyyliryhmän meta-asemaan sai aikaan tuotteen, josta tästä lähin käytetään sen kansanvälistä yleisnimitystä "fenfluramiini" ja jolla on erinomainen anoreksigeeninen vaikutus ja joka kiihottava vaikutuksen asemesta vaikuttaa jossain määrin rauhoitta-30 vasti.
Fenfluramiinin ja sen johdannaisten etuna amfetamiiniin ja sen johdannaisiin nähden on ensin mainittujen erilainen vaikutusmekanismi. Amfetamiinin aiheuttama anoreksiahan näyttää ilmenevän aivojen 35 noradrenaliinin "vapautumisena" kun taas fenfluramii- nin anoreksigeeninen vaikutus riippuu keskushermoston 3 76786 hermosolujen endogeenisen serotoniinin "vapautumisesta" (Ann. C. Sullivan et ai. Appetite Rgulation and Its Modulation bu Drugs. NUTRITION AND DRUG INVERRELATION, 1978, Academic Press, 21-82) sekä serotoniinin kiinnit-5 tymisen estymisestä.
Tiedetään kuitenkin, että hyvin lähellä anoreksian aiheuttavia annoksia fenfluramiini saa aikaan myös aivojen serotoniinin määrän merkittävän vähenemisen (Arch. Intern. Pharmacodyn. Ther. 1967, 170, 276) ja 10 että serotoniinin pysyvää vähenemistä voidaan pitää potentiaalisena neurotoksisuuden merkkinä (C.d. Morgan et ai. Life Sei. Part I, 11, 83; 1972).
Nyt on havaittu, että edellä esitetyn kaavan I mukaisilla 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1,2,3,6-tetra-15 hydropyridiineillä ja niiden suoloilla on merkittävää anoreksigeenistä vaikutusta, johon liittyy vain hyvin vähäistä toksisuutta. Edellä esitetyn kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat toimivat aivojen serotonii-nia estävinä aineina aiheuttamatta minkäänlaista aivojen 20 serotoniinin vähenemistä tai kiihottamatta millään ta valla keskushermostoa. Tarkemmin sanoen edellä esitetyn kaavan I yhdisteet osoittavat varsin suurta serotoniinin post-synaptisten reseptorien affiniteettia ja tällä tavalla serotoniinia synnyttävää järjestelmää suo-25 raan stimuloimalla saavat aikaan anoreksiaa luovan vaikutuksen ilman serotoniinin vapautumisesta aiheutuvia sivuvaikutuksia.
Näin ollen tämän keksinnön kohteena on uusien 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1,2,3,6-tetrahydropyri-30 diinien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suo lojen valmistusmenetelmä.
Farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat käsittävät myrkyttömät epäorgaanisten tai orgaanisten happojen avulla muodostetut suolat kuten hydrokloridin, 35 hydrobromidin, sukkinaatin, tartraatin, sitraatin, fu- 4 76786 maraatin, maleaatin, 4,41-metyleenibis-(3-hydroksi-2-naftoaatin), jota tästä lähin kutsutaan "pamoaatiksi", 2-naftaleenisulfonaatin, jota tästä lähin kutsutaan "napsylaatiksi", metaanisulfonaatin, jota tästä lähin 5 kutsutaan "mesylaatiksi", p-tolueenisulfonaatin, jota tästä lähin kutsutaan "tosylaatiksi" sekä muut vastaavat.
Keksinnön kohteena on edellä esitetyn kaavan I mukaisten 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1,2,3,6-tetra-10 hydropyridiinien ja niiden suolojen valmistusmenetelmä.
Mainitulle menetelmälle on tunnusomaista, että 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1,2,3,6-tetrahydropyridiini, jonka kaava on 15 CF3 20 saatetaan reagoimaan orgaanisessa liuottimessa 20-200°C:ssa yhdisteen kanssa, jonka kaava on X-R, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on 1 - 4 hiiliatomia sisältävä kloori-, bromi- tai jodialkyyli, jonka alkyyliosa sisältää 1 - 4 hiiliatomia tai, kun R on syano ta asetyyli, niin X on 25 vinyyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kah- metyyliryhmällä tai yhdellä etyyliryhmällä.
Lähtöaineena käytettävä 4-(3-trifluorimetyylifenyyli) -1,2,3,6-tetrahydropyridiini on kuvattu FR-patent-tijulkaisuissa 1 421 208 ja 1 459 013.
30 Suositeltavin orgaaninen liuotin on alifaatti- nen, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkoholi kuten metanoli, etanoli, n-butanoli tai n-pentanoli, mutta myös muita liuottimia kuten heksaania, dimetyyliformamidia, dime-tyylisulfoksidia, sulfolaania, asetonitriiliä, pyridii-35 niä ja vastaavia voidaan käyttää.
Il 5 76786
Reaktio on edullisinta suorittaa jonkin emäksisen kondensointiaineen kuten trietyyliamiinin läsnäollessa, ennen kaikkea siinä tapauksessa, että reagens-si R-X on halogeenijohdannainen.
5 Reaktiolämpötila voi vaihdella huoneen lämpötilan (noin 20°C) ja 200°C :n välillä ja tällöin reaktion kesto vaihtelee vastaavasti. Reaktio on yleensä päättynyt, kun reaktioseosta on pidetty 4-5 tuntia 100-150°C: ssa ja näin saatu lopullinen tuote voidaan erottaa 10 tavanomaisella tekniikalla ja muuttaa haluttaessa suo-loikseen käsittelemällä valitun hapon liuoksella orgaanisessa liuottimessa.
Toisen menetelmävaihtoehdon mukaan valmistetaan sellaisia edellä esitetyn kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Alk on suoraketjuinen ja R on muu kuin syano tai asetyyli, eli siis sellaisia yhdisteitä, joiden kaava on
<^H^y-<cH2>n-Rl IV
CF3 jossa R*· on 3-7 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyliryh-25 mä ja n on 1, 2, 3 tai 4, siten, että pelkistetään yhdiste, jonka kaava on
30 C3~d),"C0<CH2,n'1’Rl V
CF3 jossa R^ ja n ovat samat kuin edellä, alumiinihydri-dillä tai litiumin ja alumiinin kompleksihydridillä 35 _ .. ΤΓΖ.
6 76786 inertissä orgaanisessa liuottimessa 0°C:n ja käytetyn liuottimen kiehumispisteen välisessä lämpötilassa ja muutetaan sitten haluttaessa näin saatu tuote farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.
5 Pelkistysreaktio suoritetaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä käyttäen pelkistysaineena alumiinihydri-diä tai litiumin ja alumiinin kompleksihydridiä kuten LiAlH4, LiAlH(OCHg)3 ja vastaavia. Reaktio suoritetaan yleensä inertissä liuottimessa kuten eetterissä, esi-10 merkiksi dietyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa, diok-saanissa tai 1,2-dimetoksi-etaanissa.
Suositeltavan suoritusmuodon mukaisesti käytetään ekvimolekulaarinen määrä litiumin ja alumiinin hydridiä lähtöaineena käytettyyn yhdisteeseen V nähden ja reaktio 15 suoritetaan 20-30°C:ssa dietyylieetterissä inertissä kaasukehässä. Pelkistyminen on tapahtunut kokonaan noin tunnin kuluttua ja kaavan IV mukainen yhdiste erotetaan tavanomaisella tekniikalla vapaana emäksenä tai jonakin suolanaan.
20 Näin saatu vapaa emäs voidaan muuttaa joksikin suolakseen yksinkertaisesti salifroimalla orgaanisessa liuottimessa kuten alkoholissa, esimerkiksi etanolissa tai vielä mieluummin isopropanolissa, jossakin eetterissä kuten 1,2-dimetoksietaanissa, etyyliasetaatissa 25 tai jossakin hiilivedyssä kuten heksaanissa.
Edellä esitetyn kaavan V mukaiset yhdisteet valmistetaan saattamalla kaavan III mukainen 4-(3-trifluo-rimetyylifenyyli)-1,2,3,6-tetrahydropyridiini reagoimaan kaavan
30 R^-- (CH-) .-C00H VI
2 n—I
jossa R*- ja n ovat samat kuin edellä, mukaisen hapon funktionaalisen johdannaisen kanssa orgaanisessa liuottimessa -10°C:n ja käytetyn liuottimen kiehumispisteen välisessä lämpötilassa.
35 Sopivana johdannaisena voidaan käyttää anhydri- ^ 76786 diä, seka-anhydridiä, aktivoitua esteriä tai happohalo-genidiä, mieluimmin kloridia. Aktivoiduista estereistä on nitrofenyyliesteri erityisen suositeltava, mutta yhtä hyvin soveltuvat metoksifenyyli-, trityyli-, 5 bentshydriiliesteri ja vastaavat.
Reaktion lämpötila voi vaihdella 0°C:n ja käytetyn liuottimen kiehumispisteen välillä, mutta yleensä reaktio suoritetaan huoneen lämpötilassa tai 30-50°C: ssa. Voi olla edullista suorittaa reaktio kylmässä, 10 kun se on eksoterminen kuten silloin, kun käytetään kaavan VI mukaisen bentsoehapon funktionaalisena johdannaisena sen kloridia.
Reaktion liuottimena käytetään mieluimmin alkoholia, kuten metanolia tai etanolia, tai sitten halo-15 genoitua liuotinta kuten metyleenikloridia, dikloori- etaania, kloroformia ja vastaavia, mutta yhtä hyvin voidaan käyttää muita käytettävien reagenssien käytettäviin reagensseihin soveltuvia orgaanisia liuottimia, esimerkiksi dioksaania, tetrahydrofuraania tai jotain 20 hiilivetyä, kuten heksaania.
Reaktio voidaan suorittaa jonkin protoniaksep-torin läsnä ollessa, esimerkiksi alkaalisen karbonaatin tai tertiäärisen amiinin läsnä ollessa sellaisessa tapauksessa, jolloin reaktion aikana vapautuu kloorive-25 tyhappoa tai muuta happoa, mutta tämä protoniakseptori ei ole välttämätön lopullisen tuotteen saamiseksi.
Reaktion päätyttyä saatava tuote on yleensä öljy, joka voidaan erottaa ja karakterisoida tavanomaisella tekniikalla, mutta joka myös voidaan käyttää 30 raakatuotteena hydridillä pelkistämiseen.
Tämän keksinnön mukaisilla 4-(3-trifluorimetyyli-fenyyli)-1,2,3,6-tetrahydropyridiineillä ja niiden suoloilla on merkittävä ja selektiivinen anoreksigeeninen vaikutus eikä niillä ilmene minkäänlaisia amfetamiini-35 8 76786 tyyppisiä vaikutuksia. Niiden vaikutuksen selektiivisyys ilmenee siinä, että farmakologiset sivuvaikutukset kuten rauhoittava tai kiihottava vaikutus ja liikkumisaktiivi-suutta estävä vaikutus puuttuvat.
5 Anoreksigeeninen vaikutus on arvioitu rotilla tutkimalla niiden ravinnonottoa. Käytettiin naaraspuolisia 200 g painavia rottia, jotka oli totutettu 10 päivän aikana syömään tietyn 4 tunnin ajanjakson aikana päivittäin ja valikoitu kahdeksantena päivänä. Kymme-10 nennen päivän lopuksi eläimet jaettiin satunnaisesti "kontrolliryhmään", joka sai ainoastaan kantoainetta, sekä useampiin "käsiteltäviin ryhmiin". Käsittely suoritettiin intraperitoneaalisesti tai oraalisesti 30 minuuttia tai 1 tunti ennen ravinnon tuomista eläinten 15 ulottuville, minkä jälkeen mitattiin ensimmäisen tunnin aikana kulunut ravinnon määrä.
Taulukossa I on esitetty seitsemälle edustavalle keksinnön mukaiselle yhdisteelle; - akuutti myrkyllisyys, ilmaistuna DL5Q-arvona rotalla 20 suun kautta tai intraperitoneaalisesti annettuna (suure A) - anoreksigeeninen vaikutus, ilmaistuna suun kautta tai intraperitoneaalisesti annettuna annoksena, joka kestää 50 %:sti ravinnon oton (DL^q, suure B); 25 - akuutin myrkyllisyyden ja anoreksigeenisen vaikutuk sen suhde, joka ilmaisee akuuttiin myrkyllisyyteen liittyvän terapeuttisen indeksin (suure A/B).
Tämän keksinnön edustavina tuotteina on käytetty seuraavia yhdisteitä: 30 - 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1-(2-syanoetyyli)-1,2,3,6- tetrahydropyridiinin hydrokloridi (esimerkin 2 yhdiste) - 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-l-(3-syanopropyyli)- 1,2,3,6-tetrahydropyridiinin hydrokloridi (esimerkin 3 yhdiste) 35 ti 9 76786 - 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-l-(4-syanobutyyli)-1,2, 1.2.3.6- tetrahydropyridiini (esimerkin 4 yhdiste) - 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1-asetonyyli-l,2,3,6-tetrahydropyridiinin hydrokloridi (esimerkin 5 yhdiste), 5 - 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-l-(3-oksobutyyli)- 1.2.3.6- tetrahydropyridiinin hydrokloridi (esimerkin 6 yhdiste) - 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1-syklopropyylimetyyli- 1.2.3.6- tetrahydropyridiinin hydrokloridi (esimerkin 7 10 yhdiste), - 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1-(2-sykloheksyylietyyli)- 1.2.3.6- tetrahydropyridiinin hydrokloridin (esimerkin 10 yhdiste).
Taulukko I 15
Yhdiste A B
xnaiste Antamistapa __ DL50 DI’50 m mg/kg mg/kg 20--:----
Esimerkki 2 i.p. 205,8 12,0 17,1 os 254,2 9,5 26,7
Esimerkki 3 ^’P* 258,5 11 ,1 23,3 os 538,5 11,7 46
Esimerkki 4 02 335,6 10,5 32,0
Esimerkki 5 i.p. 165,0 10,8 15,3
Esimerkki 6 i.p. 134,2 6,5 20,6 os 298,6 11,8 25,3 30 Esimerkki 7 ϊ·Ρ· 135,4 5,5 24,6
Esimerkki 10 os 488,4 2,6 187,8 fenfluramiini i.p. 85,6 5,4 15,8 os 100,4 4,0 25,1 10 767 8 6 Tästä taulukosta käy ilmi, että tämän keksinnön edustavilla tuotteilla on hyvä anoreksigeeninen vaikutus yhdistyneenä vähäiseen myrkyllisyyteen. Niiden tehokkuus on terapeuttisen indeksin tasolla vertailukel-5 poinen vertailuyhdisteen tehokkuuden kanssa.
Biokemiallisella tasolla keksinnön mukaiset 4 -(3-trifluorimetyylifenyyli)-1,2,3,6-tetrahydropyri-diinit ja niiden suolat eroavat vaikutusmekanisminsa suhteen fenfluramiinista ja sen johdannaisista. Keksin-10 nön mukaiset yhdisteet ovat serotoniinia post-synapti-sesti vastustavia aineita, joilla on hyvin vähäisiä vaikutuksia pre-synaptisiin mekanismeihin kuten sero-toniinin "kiinnittymiseen" ja "vapautumiseen", joihin fenfluramiini puolestaan vaikuttaa. Tämän keksinnön 15 yhdisteiden vaikutusmekanismi saa aikaan merkittävän anoreksigeenisen vaikutuksen sivuvaikutusten ollessa vähäisiä.
Erityisesti, tämän keksinnön yhdisteet eivät aiheuta in vivo serotoniinin vähenemistä keskushermos-20 tossa. On siis olemassa vain hyvin vähäinen mahdollisuus, että tämän keksinnön yhdisteiden pitkäaikainen käyttö aiheuttaisi sivuvaikutuksia keskushermostossa.
Jäljempänä olevasta taulukosta II käyvät ilmi aivojen suhteelliset serotoniinimäärät prosentteina 25 verrattuina kontrollikokeilla saatuihin arvoihin, kun neljää tämän keksinnön edustavaa yhdistettä oli annettu intraperitoneaalisesti tai suun kautta. Aivojen serotoniinin määritys tapahtui Curzonin ja Greenin mukaan (Brit. J. Pharmacol. 39, 653, 1970) ja se suoritet-30 tiin yksi tunti ja/tai kaksi tuntia yhdisteiden antamisen jälkeen. Fenfluramiinia käytettiin tutkimuksessa vertailuaineena.
11 76786
Taulukko II
γ. ,. Antamistapa Annos serotoniinin suhteelli- , dlste mg/kg nen määrä aivoissa pro sentteina verrattuna kont-rolleihin , . . .
5 ______1 tunti 2 tuntla
Esimerkki 2 i.p* 7,5 - 128 15.0 .131,0 146 30.0 - 146
Esimerkki 6 i.p. 3,25 - 109 10 7,5 - 108 15.0 - 116
Esimerkki 7 ^·Ρ· ^«25 “ ^ 7.5 - 123 15.0 - 119
Esimerkki 10 OS 1,25 - 99 2.5 - 95 5 - .101 fenfluramiini ^·Ρ· 5 82,9 * 7.5 81 ,6 * 53,1 ** 10 79,0 ** 20 __l____’_, ★★merkitsevä P<0,01 * merkitsevä P<0,05 Tämä taulukko osoittaa, että tämän keksinnön mu-25 kaiset yhdisteet eivät anoreksian 50 %:isesti aiheuttavaa annosta DE^q suuremmallakaan annoksella pienennä aivojen serotoniinin suhteellista määrää, kun taas fenfluramiini saa aikaan aivojen serotiniinin merkittävän vähenemisen.
30 Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden affini teetti serotoniinin post-synaptisten reseptorien suhteen määritettiin Peroutkan ja Snyderin menetelmällä (Molec. Pharmacol. 1979, 16, 687-699), joka käsittää rotan aivokuoren kalvojen inkuboinnin tietyn kiinteän 35 H-serotoniinipitoisuuden kanssa siten että läsnä oli erilaisia pitoisuuksia tutkittavaa tuotetta. Taulukosta III käy ilmi tämän keksinnön viiden edustavan tuotteen se moolinen pitoisuus, joka 50 % risesti estää _____ - r: 12 76786 serotoniiniergisen reseptorin spesifisen sitoutumisen (IC,-q) eli siis se, missä määrin kyseinen tuote pystyy vaikuttamaan ^H-serotoniiniin sen kiinnittyessä reseptoriinsa. Fenfluramiinia käytettiin vertailutuotteena.
5 Taulukko III
3
Yhdiste H-serotoniinin sitoutuminen (2 M) ic50/m/
Esimerkki 2 4,3,10 ^ _7 10 Esimerkki 3 3,1,10 -7
Esimerkki 6 1,1,10
Esimerkki 7 4,1,10 ^
Esimerkki 10 1,8,10 ^ fenfluramiini >10 ^ 15 Tästä taulukosta käy ilmi, että keksinnön yhdisteillä on hyvä affiniteetti post-syanaptisen serotoniiniergisen reseptorin suhteen, kun taas vertailuyh-disteen affiniteetti sama reseptorin suhteen on paljon 20 heikompi.
Siispä erään toisen ominaispiirteensä mukaan tämän keksinnön kohteena ovat farmaseuttiset yhdistelmät, jotka sisältävät aktiivisena aineosana edellä esitetyn kaavan I mukaisia 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1,2,3,6-25 tetrahydropyridiinejä tai niiden farmaseuttisesti hyväk syttäviä additiösuoloja.
Suun kautta, kielen alle, ihonalaisesti, lihaksen sisäisesti, suonensisäisesti, ihon kautta tai rektaalisti annettaviksi tarkoitetuissa tämän keksin-30 nön mukaisissa farmaseuttisissa yhdistelmissä edellä esitetyn kaavan I mukaiset aktiiviset aineosat voivat olla yksittäisenä annoksena annettavassa annostusmuo-dossa sekoitettuina klassisiin farmaseuttisiin kantoai-neisiin ja niitä voidaan antaa eläimille ja ihmisille 35 liikalihavuuden hoitoon. Sopivista yksittäisistä annos- 13 7 6786 tusmuodoista voidaan mainita suun kautta annettavat annostusmuodot kuten tabletit, geelihelmet, pulverit, rakeet ja juotavat liuokset ja suspensiot, sekä kielen alla ja suussa pidettävät annostusmuodot samoin kuin 5 parenteraaliset ihonalaisesti, lihaksensisäisesti tai suonensisäisesti annettavat annostusmuodot.
Halutun anoreksigeenisen vaikutuksen aikaan saamiseksi pääasiallisen vaikuttavan aineen päivittäinen annos voi olla 0,1-100 mg ruumiin yhtä painokiloa koh-10 den.
) Kukin yksittäinen annos voi sisältää 1-500 mg pääasiallista vaikuttavaa ainetta yhdistettynä farmaseuttiseen kantoaineeseen. Tämä yksittäinen annos voidaan antaa 1-4 kertaa vuorokaudessa.
15 Kun valmistetaan kiinteä yhdistelmä kuten tablet ti, pääasiallinen vaikuttava aineosa sekoitetaan farmaseuttiseen kantoaineeseen kuten gelatiiniin, tärkkelykseen, laktoosiin, magnesiumstearaattiin, talkkiin, arabikumiin tai vastaaviin. Tabletit voidaan päällystää 20 sakkaroosilla tai muilla sopivilla aineilla tai sitten ne voidaan käsitellä toisella tavalla siten että niiden vaikutus olisi pitkäaikaisempi tai viivästynyt ja että ne niistä vapautuisi jatkuvasti ennalta määrätty määrä pääasiallista vaikuttavaa ainetta.
25 Geelihelmiä voidaan valmistaa sekoittamalla aktiivinen aineosa laimennusaineeseen ja muodostamalla saadusta seoksesta pehmeitä tai kovia geelihelmiä.
Siirappi- tai eliksiirivalmiste voi sisältää aktiivisen aineosan yhdistettynä kalorittomaan makeutus-30 aineeseen ja antiseptisiin aineisiin kuten metyyli- prabeeniin tai propyyliparabeeniin sekä aromiaineeseen ja sopivaan väriaineeseen.
Veteen sekoitettavat pulverit ja rakeet voivat sisältää aktiivisen aineosan sekoitettuna dispergointi-35 tai kostutusaineisiin tai suspentointiaineisiin kuten polyvinyylipyrrolidoniin ja vastaaviin, samoin kuin 14 7 6786 makeutusaineisiin ja makua parantaviin aineisiin.
Rektaalisti käytettäviksi valmistetaan peräpuikkoja, jotka koostuvat peräsuolen lämpötilassa sulavista sideaineista kuten esimerkiksi kaakaovoista tai poly-5 etyleeniglykoleista.
Parenteraaliseen käyttöön valmistetaan vesisuspensioita, isotonisia suolaliuoksia tai erillisiä steriilejä ja ruiskutettavia liuoksia, jotka sisältävät farmakologisesti soveltuvia dispergointi- ja/tai kos-10 tutusaineita esimerkiksi propyleeniglykolia tai buty-leeniglykolia.
Aktiivinen aineosa voidaan yhtä hyvin muovata myös mikrokapseleiksi ja liittää siihen haluttaessa yksi tai useampia kanto- tai lisäaineita.
15 Tämän keksinnön mukaiset yhdistelmät voivat keksinnön mukaisten 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)- 1,2,3,6-tetrahydropyridiinien tai jonkin niiden farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan lisäksi sisältää muita vaikuttavia aineita kuten esim. rauhoittavia ai-20 neita, masennusta vastustavia aineita, hypolipemiant-teja, antidiabeettisiä aineita tai muita lääkeaineita, joita saatetaan käyttää liikalihavuuden hoidossa.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä sitä kuitenkaan millään tavalla rajoittamatta.
25 Esimerkki 1
Keitettiin palautusjäähdyttäen 5 tunnin ajan seosta, joka sisälsi 0,025 moolia 4-(3-trifluorimetyyli-fenyyli)-1,2,3,6-tetrahydropyridiiniä, 3,5 ml trietyy-liamiinia ja 0,025 moolia klooriasetonitriiliä 40 ml:ssa 30 etanolia. Reaktioseos jäähdytettiin, konsentroitiin se ja otettiin jäännös talteen dietyylieetteriin. Näin saatu eetteriliuos suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Näin saatuun liuokseen lisättiin kaasumaisen kloorivetyhapon kylläs-35 tettyä liuosta sekä isopropanolia. Näin saatiin 4-(3-tri- is 76786 fluorimetyylifenyyli)-1-syanometyyli-l,2,3,6-tetrahydro-pyridiinin hydrokloridi, joka isopropanolista kiteytettynä suli 169-172°C:ssa. Saanto oli 75 % teoreettisesta arvosta.
5 Esimerkit 2-13
Menetellen kuten esimerkissä 1 saattaen 4-(3-tri-fluorimetyylifenyyli)-1,2,3,6-tetrahydropyridiini reagoimaan vastaavasti 3-klooripropionitriilin, 4-kloo-ributyronitriilin, 5-kloorivaleronitriilin, klooriase-10 tönin, l-kloori-3-butanonin, syklopropyylimetyyliklo- ridin, sykloheksyylimetyylikloridin, 2-syklopentyyli-1-kloorietaanin, 2-sykloheksyyli-l-kloorietaanin, 2-syk-loheptyyli-l-kloorietaanin, 3-sykloheksyyli-l-kloori-propaanin ja 2-klooripropionitriilin kanssa saatiin 15 alla olevassa taulukossa IV olevat yhdisteet.
Taulukko IV
Esimerkki_Yhdiste_ 2 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1-(2-syanoetyyli)- 1.2.3.6- tetrahydropyridiinin hydrokloridi, jo- 20 ka kiteytettynä 95 %:isesta etanolista su li 226-229°C:ssa, saanto 50 % teoreettisesta arvosta.
3 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1-(3-syanopro-pyyli)-1,2,3,6-tetrahydropyridiinin hydroklo- 25 ridi, joka isopropyylialkoholista kiteytettynä suli 168-170°C:ssa; saanto: 46,7 % teoreettisesta arvosta.
4 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1-(4-syanobutyy-li)-1,2,3,6-tetrahydropyridiinin hydrokloridi, 30 joka isopropanolista kiteytettynä suli 146-148°C: ssa; saanto: 45 % teoreettisesta arvosta.
5 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1-asetonyyli- 1.2.3.6- tetrahydropyridiinin hydrokloridi, joka isopropyylialkoholista kiteytettynä suli 35 188-190°C:ssa; saanto: 56 % teoreettisesta arvosta.
16 76786
Esimerkki_Yhdiste_ 6 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1-(3-oksobutyy-li)-1,2/3,6-tetrahydropyridiinin hydrokloridi, joka isopropanolista kiteytettynä suli 173- 5 176°C:ssa; saanto: 45 % teoreettisesta arvosta.
7 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1-syklopropyyli-metyyli-1,2,3,6-tetrahydropyridiinin hydrokloridi, joka asetonista kiteytettynä suli 178-180°C: ssa; saanto: 35 % teoreettisesta arvosta.
10 9 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1-sykloheksyyli- metyyli-1,2,3,6-tetrahydropyridiinin hydrokloridi, joka isopropanolin ja etyyliasetaatin 1:4-seoksesta kiteytettynä suli 217-220°C:ssa; saanto: 45 % teoreettisesta arvosta.
15 9 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1-(2-syklopen- tyylietyyli)-1,2,3,6-tetrahydropyridiinin hydrokloridi, joka isopropanolista kiteytettynä suli 240-245°C:ssa; saanto: 39 % teoreettisesta arvosta.
20 10 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1-(2-sykloheksyy- lietyyli)-1,2,3,6-tetrahydropyridiinin hydrokloridi, joka kiteytettynä isopropanolista suli 252-257°C:ssa; saanto: 48 % teoreettisesta arvosta.
25 11 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1-(sykloheptyy- lietyyli)-1,2,3,6-tetrahydropyridiinin hydrokloridi, joka kiteytettynä isopropanolista suli 262-265°C:ssa; saanto: 40 % teoreettisesta arvosta.
30 12 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-l-(3-sykloheksyy- lipropyyli)-1,2,3,6-tetrahydropyridiinin hydrokloridi, joka kiteytettynä asetonista suli 219-222°C:ssa; saanto: 25 % teoreettisesta arvosta.
35 13 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1-(2-syano-1-me tyyli) -etyyli-1,2,3,6-tetrahydropyridiinin hydrokloridi.
17 7 6786
Esimerkki 14
Keitettiin palautusjäähdyttäen 4 tunnin ajan seosta, joka sisälsi 0,03 moolia 4-(3-trifluorimetyy-lifenyyli)-1,2,3,6-tetrahydropyridiiniä, 3,8 ml trietyy-5 liamiinia ja 0,03 moolia 3-klooripropionitriiliä 40 ml: ssa etanolia. Reaktioseos jäähdytettiin ja konsentroitiin, liuotettiin jäännös uudelleen dietyylieetteriin ja suodatettiin liuos. Käsitellen näin saatua eetteri-liuosta, joka sisälsi 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-Ι-ΙΟ (2-syanoetyyli)-1,2,3,6-tetrahydropyridiinin emäsmuo- dossaan, p-tolueenisulfonihapolla, maleiinihapolla ja vastaavasti 2-naftaleenisulfonihapolla saatiin: 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1-(2-syanoetyyli) -1,2, 3, 6-tetrahydropyridiinin tosylaatti, joka ase- 15 tonista kiteytettynä suli 154-158°C:ssa; 4 -(3-trifluorimetyylifenyyli)-1-(2-syanoetyyli)-1,2, 3,6-tetrahydropyridiinin maleaatti, joka asetonista kiteytettynä suli 85-95°C:ssa; ja vastaavasti 20 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1-(2-syanoetyy li) -1,2,3,6-tetrahydropyridiinin napsylaatti, joka asetonista kiteytettynä suli 178-180°C:ssa.
Analogisella tavalla saatiin: 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1-syklopropyyli-25 metyyli-1,2,3,6-tetrahydropyridiinin maleaatti, joka dietyylieetteristä trituroituna suli 87-80°C:ssa; 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1-syklopropyyli-metyyli-1,2,3,6-tetrahydropyridiinin napsylaatti, joka veden ja asetonin seoksesta kiteytettynä suli 139-30 142°C:ssa; ja vastaavasti 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1-syklopropyyli-metyyli-1,2,3,6-tetrahydropyridiinin tosylaatti, joka asetonista kitetettynä suli 86-88°C:ssa.
35 ib 76786
Esimerkki 15
Lisättiin 0,0263 moolia akrylonitriiliä liuokseen, joka sisälsi 0,025 moolia 4-(3-trifluorimetyy-lifenyyli)-1,2,3,6-tetrahydropyridiiniä 19 mltssa ve-5 detöntä etanolia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tunnin ajan, minkä jälkeen siihen lisättiin 50 ml etanolia ja sen jälkeen kloorivetyhapon eta-noliliuosta. Näin saatiin saostamalla 4-(3-trifluori-metyylifenyyli)-1-(2-syanoetyyli)-1,2,3,6-tetrahydro-lO pyridiinin hydrokloridi, joka oli identtinen esimerkissä 2 kuvatun tuotteen kanssa. Saanto: 69,9 % teoreettisesta arvosta.
Samalla tavalla saattamalla 4-(3-trifluorime-tyylifenyyli)-1,2,3,6-tetrahydropyridiini reagoimaan 15 vinyylimetyyliketonin kanssa saatiin 4-(3-trifluorime- tyylifenyyli)-1-(3-oksobutyyli)-1,2,3,6-tetrahydropy-ridiinin hydrokloridi, joka oli identtinen esimerkissä 6 kuvatun tuotteen kanssa. Saanto: 60,2 % teoreettisesta arvosta.
20 Samoissa olosuhteissa saattaa 4-(3-trifluori- metyylifenyyli)-1,2,3,6-tetrahydropyridiini reagoimaan krotoninitriilin kanssa saatiin 4-(3-trifluorimetyyli-fenyyli)-1-(2-syano-l-metyyli)-etyyli-1,2,3,6-tetra-hydropyridiinin hydrokloridi.
25 Esimerkki 16 a) Liuokseen, joka sisälsi 9,1 g 4-(3-tri-fluorimetyylifenyyli)-1,2,3,6-tetrahydropyridiiniä ja 4,04 g trietyyliamiinia 40 ml:ssa 0°C:seen jäähdytettyä metyleenikloridia, lisättiin tipoittain 4,2 g 30 syklopropaanikarboksyylihappoa liuotettuna 20 ml:aan metyleenikloridia pitäen koko ajan huoli siitä, ettei lämpötila pääse kohoamaan yli 5°C:seen. Reaktioseos jätettiin seisomaan 0-5°C:seen 30 minuutiksi ja sen jälkeen 1 tunniksi huoneen lämpötilaan. Lisättiin 200 ml 35 dietyylieetteriä, suodatettiin, pestiin orgaaninen faasi 19 7 6 7 8 6 3 kertaa vedellä, kuivattiin se ja haihdutettiin se kuiviin alennetussa paineessa. Näin saatiin 11,5 g 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1-syklopropyylikarbonyy-li-l,2,3,6-tetrahydropyridiini; keltainen/ruskea öljy 5 joka sisälsi vähäisiä epäpuhtauksia.
Samalla tavalla saattaen 4-(3-trifluorimetyylifenyyli )-1,2,3,6-tetrahydropyridiini reagoimaan vastaavasti sykloheksyylikarbonyylikloridin, sykloheksyy-liasetyylikloridin, sykloheksyylipropionyylikloridin, 10 syklopentyyliasetyylikloridin ja sykloheptyyliasetyyli- kloridin kanssa trietyyliamiinin läsnä ollessa saatiin vastaavasti: - 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1-sykloheksyylikarbo-nyyli-1,2,3,6-tetrahydropyridiini, kellertävä öljy; 15 - 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1-sykloheksyyliasetyyli- 1,2,3,6-tetrahydropyridiini, kellertävä öljy; - 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1-(3-sykloheksyyli-propionyyli)-1,2,3,6-tetrahydropyridiini, kellertävä öljy; 20 - 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1-syklopentyyliasetyy- li-1,2,3,6-tetrahydropyridiini, öljymäinen raakatuo-te; ja - 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1-sykloheptyyliase-tyyli-1,2,3,6-tetrahydropyridiini, epäpuhdas öljy.
25 b) Seokseen, joka sisälsi 1,5 g LiAlH^ ja 60 ml 25-300-asteista dietyylieetteriä, lisättiin 30 minuutin aikana 11 g 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1-syklopro-pyylikarbonyyli-1,2,3,6-tetrahydropyridiiniä ja 50 ml vedetöntä dietyylieetteriä. Reaktioseosta sekoitettiin 30 2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen siihen lisättiin vettä, erotettiin eetterifaasi dekantoimalla, kuivattiin se vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin liuotin alennetussa paineessa, öljymäinen jäännös, joka sisälsi 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-35 1-syklopropyylimetyyli-l,2,3,6-tetrahydropyridiinin emäsmuodossa, liuotettiin isopropanoliin ja liuos teh- 20 76786 tiin happamaksi kloorivetykaasulla. Näin saatiin 4 — (3 — trifluorimetyylifenyyli)-1-syklopropyylimetyyli-1,2/3,6-tetrahydropyridiinin hydrokloridi, joka kiteytettynä 50 ml:sta asetonia suli 178-180°C:ssa.
5 Saanto s 46,5 %.
Samalla tavalla saatiin: - 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1-sykloheksyylimetyyli- 1,2,3,6-tetrahydropyridiini ja sen hydrokloridi, joka suli 217-220°C:ssa; 10 - 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-l-(2-sykloheksyyli- etyyli)-1,2,3,6-tetrahydropyridiini ja sen hydrokloridi, joka suli 252-257°C:ssa; - 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1-(3-sykloheksyylipro-pyyli)-1,2,3,6-tetrahydropyridiini ja sen hydroklo- 15 ridi, joka suli 219-222°C:ssa; - 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1-(2-syklopentyyli-etyyli) -1,2,3,6-tetrahydropyridiini ja sen hydrokloridi, joka suli 240-245°C:ssa; ja - 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1-(2-sykloheptyyli- 20 etyyli)-1,2,3,6-tetrahydropyridiini ja sen hydroklo ridi, joka suli 262-265°C:ssa.
Esimerkki 17
Seokseen, joka sisälsi 0,152 moolia LiAlH-(OCH^)^ ja 60 ml vedetöntä huoneen lämpötilassa olevaa 25 dietyylieetteriä, lisättiin 30 minuutin aikana 0,038 moolia 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1-(3-sykloheksyy-lipropyyli)-1,2,3,6-tetrahydropyridiiniä ja 50 ml vedetöntä dietyylieetteriä. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tunnin ajan, minkä jälkeen sii-30 hen lisättiin vettä, dekantoitiin eetterifaasi, kuivattiin se vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin liuotin alennetussa paineessa, öljymäinen jäännös, joka sisälsi 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1-(3-syklo-heksyylipropyyli)-1,2,3,6-tetrahydropyridiinin emäs-35 muodossa, liuotettiin isopropanoliin ja tehtiin näin saatu liuos happamaksi kloorivetykaasulla. Näin saatiin 2i 76786 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-l-(2-sykloheksyylipro-pyyli)-1,2,3,6-tetrahydropyridiinin hydrokloridi, joka asetonista kiteytettynä suli 219-222°C:ssa.
Esimerkki 18 5 Sekoitettiin 0,114 moolia AlH^ ja 60 ml vede töntä tetrahydrofuraania keskenään ja lisättiin seokseen 0,038 moolia 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1-syk-loheptyyliasetyyli-1,2,3,6-tetrahydropyridiiniä ja 50 ml tetrahydrofuraania. Keitettiin palautusjäähdyttäen 2 tun-10 tia ja jäähdytettiin reaktioseos ja lisättiin siihen vettä, dekantoitiin eetterifaasi, kuivattiin se vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin liuotin alennetussa paineessa, öljymäinen jäännös, joka sisälsi 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1-(2-sykloheptyy-15 lietyyli)-1,2,3,6-tetrahydropyridiinin emäsmuodossaan, liuotettiin isopropanoliin ja tehtiin näin saatu liuos happamaksi kloorivetykaasulla. Näin saatiin 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1-(2-sykloheptyylietyy-li)-1,2,3,6-tetrahydropyridiinin hydrokloridi, joka 20 isopropanolista kiteytettynä suli 262-265°C:ssa.
Claims (3)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1,2,3,6-tetrahydropyridiinien 5 valmistamiseksi, joiden kaava on CK>- 10 ' CF3 jossa R on syano- tai asetyyliryhmä tai 3-7 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyliryhmä ja Alk on 1 - 4 hiiliatomia sisältävä, suoraketjuinen tai haarautunut alkyleeniryhmä, 15 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridiini, jonka kaava on 20 ΑτΠ ( x)—( NH III V/ v_y CF3 25 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on X-R, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on kloori-, bromi- tai jodialkyyli, jonka alkyyliosa sisältää 1-4 hiiliatomia tai, kun R on syano tai asetyyli, niin X on 30 vinyyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella metyyliryhmällä tai yhdellä etyyliryhmällä, orgaanisessa liuottimessa 20 - 200°C:ssa, tai b) yhdiste, jonka kaava on 35 \ >-( N-CO- (CH-) -R1 V CF3 23 7 6 7 8 6 jossa R on 3 - 7 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyli ja n on luku 1, 2, 3 tai 4, pelkistetään aluminiumhydridil-lä tai litiumaluminiumhydridikompleksilla inertissä liuottimessa 0°C:n ja liuottimen kiehumispisteen välises-5 sä lämpötilassa sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R1 on 3 - 7 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyli , ja että kohdassa a) tai b) saatu yhdiste haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kohdassa a) käytetty liuotin on 1 - 6 hiiliatomia sisältävä alifaattinen alkoholi.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pelkistin kohdassa b) on 15 litiumaluminiumhydridikompleksi. 76786
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8104890A FR2501682A1 (fr) | 1981-03-11 | 1981-03-11 | Trifluoromethylphenylpyridines a activite anorexigene, un procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant |
| FR8104890 | 1981-03-11 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI820826L FI820826L (fi) | 1982-09-12 |
| FI76786B FI76786B (fi) | 1988-08-31 |
| FI76786C true FI76786C (fi) | 1988-12-12 |
Family
ID=9256120
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI820826A FI76786C (fi) | 1981-03-11 | 1982-03-10 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridiner. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4472408A (fi) |
| EP (1) | EP0060176B1 (fi) |
| JP (1) | JPS57159766A (fi) |
| AR (2) | AR229174A1 (fi) |
| AT (1) | ATE11044T1 (fi) |
| AU (1) | AU547692B2 (fi) |
| CA (1) | CA1196643A (fi) |
| DE (1) | DE3261731D1 (fi) |
| DK (1) | DK152843C (fi) |
| ES (3) | ES510302A0 (fi) |
| FI (1) | FI76786C (fi) |
| FR (1) | FR2501682A1 (fi) |
| GR (1) | GR79178B (fi) |
| IE (1) | IE52365B1 (fi) |
| IL (1) | IL65169A0 (fi) |
| NO (1) | NO158736C (fi) |
| NZ (1) | NZ199973A (fi) |
| PT (1) | PT74559B (fi) |
| YU (2) | YU50782A (fi) |
| ZA (1) | ZA821518B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2531707A1 (fr) * | 1982-08-16 | 1984-02-17 | Midy Spa | Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines substituees a activite anorexigene, un procede de preparation et compositions pharmaceutiques |
| DE3438394A1 (de) * | 1984-10-19 | 1986-04-30 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Pyridinderivate |
| HU198454B (en) * | 1987-12-14 | 1989-10-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of new derivatives of tetrahydrospiridin and medical compositions containing these compounds |
| FR2639226B1 (fr) * | 1988-11-18 | 1993-11-05 | Sanofi | Utilisation de trifluoromethylphenyltetrahydropyridines pour la preparation de medicaments destines a combattre les troubles anxio-depressifs |
| FR2650505B1 (fr) * | 1989-08-07 | 1994-06-03 | Midy Spa | Utilisation de trifluoromethylphenyltetrahydropyridines pour la preparation de medicaments destines a combattre les troubles de la motricite intestinale |
| FR2672213B1 (fr) * | 1991-02-05 | 1995-03-10 | Sanofi Sa | Utilisation de derives 4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridiniques comme capteurs de radicaux libres. |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3072648A (en) * | 1963-01-08 | X-phenyl-s | ||
| US3125488A (en) * | 1964-03-17 | Method of inducing analgesia by | ||
| GB881894A (en) * | 1958-04-22 | 1961-11-08 | Paul Adriaan Jan Janssen | Tetrahydropyridine derivatives |
| GB984364A (en) * | 1961-07-28 | 1965-02-24 | May & Baker Ltd | Substituted piperidines and tetrahydropyridines |
| GB948071A (en) * | 1959-05-01 | 1964-01-29 | May & Baker Ltd | New heterocyclic compounds |
| FR86403E (fr) * | 1959-05-01 | 1966-02-04 | May & Baker Ltd | Nouveaux dérivés de la phényl-4 pipéridine et leur préparation |
| US3284457A (en) * | 1964-01-17 | 1966-11-08 | Degussa | 1-lower alkyl-4-substituted phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridines and acid addition salts |
| US3626066A (en) * | 1967-12-13 | 1971-12-07 | Robins Co Inc A H | Arylpyridinyl-alkyl alcohol derivatives in compositions and methods for tranquilizing mammals |
| AT287711B (de) * | 1968-06-25 | 1971-02-10 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Alkyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl-carbonsäureestern sowie deren Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumverbindungen |
| DE2101997A1 (en) * | 1971-01-16 | 1972-08-03 | Farbenfabriken Bayer AG, 509öfLeverkusen | 1-benzyl-4-subst-tetrahydropyridines - useful as intermediates for pharmaceuticals |
| US4024151A (en) * | 1975-09-29 | 1977-05-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 4-Phenylpiperidinyl (and 4-phenyl-tetrahydropyridinyl) alkylamino-oxoalkanoic acids |
| US4012374A (en) * | 1975-09-29 | 1977-03-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 1-[[4-Phenyl-piperidinyl (or tetrahydropyridinyl)]alkyl]-2,6-piperidinedione and analogs |
| FR2416886A1 (fr) * | 1978-02-08 | 1979-09-07 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la 3-phenyl-tetrahydropyridine et leurs sels, procedes de preparation et application a titre de medicaments |
-
1981
- 1981-03-11 FR FR8104890A patent/FR2501682A1/fr active Granted
-
1982
- 1982-02-24 DE DE8282400320T patent/DE3261731D1/de not_active Expired
- 1982-02-24 AT AT82400320T patent/ATE11044T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-02-24 EP EP82400320A patent/EP0060176B1/fr not_active Expired
- 1982-03-01 IE IE455/82A patent/IE52365B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-03-03 US US06/354,522 patent/US4472408A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-03-04 AU AU81111/82A patent/AU547692B2/en not_active Ceased
- 1982-03-04 IL IL65169A patent/IL65169A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-03-04 GR GR67477A patent/GR79178B/el unknown
- 1982-03-08 ZA ZA821518A patent/ZA821518B/xx unknown
- 1982-03-09 YU YU00507/82A patent/YU50782A/xx unknown
- 1982-03-10 FI FI820826A patent/FI76786C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-03-10 NO NO820767A patent/NO158736C/no unknown
- 1982-03-10 PT PT74559A patent/PT74559B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-03-10 AR AR288693A patent/AR229174A1/es active
- 1982-03-10 ES ES510302A patent/ES510302A0/es active Granted
- 1982-03-10 NZ NZ199973A patent/NZ199973A/en unknown
- 1982-03-10 DK DK105082A patent/DK152843C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-03-11 JP JP57037338A patent/JPS57159766A/ja active Granted
- 1982-03-11 CA CA000398149A patent/CA1196643A/en not_active Expired
- 1982-11-26 AR AR291420A patent/AR228330A1/es active
- 1982-12-23 ES ES518545A patent/ES518545A0/es active Granted
-
1983
- 1983-11-22 ES ES527456A patent/ES8407023A1/es not_active Expired
-
1984
- 1984-07-16 US US06/630,969 patent/US4602024A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-11-21 YU YU01954/84A patent/YU195484A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI73992C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4-(3-trifluormetylfenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridiner, vilka har anorektisk aktivitet. | |
| US5073671A (en) | 1-(benzyl or pyridylmethyl)-4 or 5-aminomethyl-pyrrolidin-2-ones | |
| US5955495A (en) | Method of treating diseases of the CNS | |
| JP2637737B2 (ja) | 新規な薬剤 | |
| US4116963A (en) | 3,3,3-triarylalkyl-4-phenylalkyl-4-hydroxy piperidines and related compounds | |
| EP0220051B1 (en) | Isothiazolone derivatives | |
| EP0005365B1 (en) | Pyrano and thiopyrano (3,4-b) indole derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI76786C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridiner. | |
| US4888335A (en) | 3-alkoxy-2-aminopropyl heterocyclic amines and their use as cardiovascular agents | |
| US4727072A (en) | 3-alkoxy-2-aminopropylamines compositions and use as cardiovascular agents | |
| US4769368A (en) | 2,3,4,8,9,9A-Hexahydro-4-aryl-1H-indeno(1,7-CD)azepines | |
| US4061769A (en) | Method and composition for treating hypertension | |
| US3043842A (en) | Substituted acridans | |
| IE69342B1 (en) | New derivatives of pyridone their preparation process the new intermediates obtained their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them | |
| US4616017A (en) | Aminohydroxypropoxy substituted aryl compounds | |
| US4309348A (en) | Tricyclic indole derivatives | |
| US4107303A (en) | Antihypertensive hexafluorohydroxyisopropyl benzazepines and benzazocines | |
| FR2558835A1 (fr) | Derives d'hydantoine, leur procede de production et medicament les contenant | |
| US4758563A (en) | 3-alkoxy-2-aminopropyamines, cardiovascular compositions and use | |
| US4691019A (en) | Anorectic agent; 4-(3-trifluoromethylphenyl)-1-(2-cyanoethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine | |
| US4927934A (en) | Polycyclicamine with psychotropic activity | |
| US4626542A (en) | 4-(5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)piperidine compounds, pharmaceutical compositions and methods | |
| US4199582A (en) | Piperazine containing dihydronaphthalene derivatives and compositions | |
| US3658958A (en) | Method of inhibiting gastric acid secretion with 2 - (2 6 - dichlorophenylimino) pyrrolidines | |
| US4024265A (en) | Benzo[5,6]cyclohepta[1,2-c]pyridines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANOFI |