FI73992C - Foerfarande foer framstaellning av 4-(3-trifluormetylfenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridiner, vilka har anorektisk aktivitet. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 4-(3-trifluormetylfenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridiner, vilka har anorektisk aktivitet. Download PDFInfo
- Publication number
- FI73992C FI73992C FI832930A FI832930A FI73992C FI 73992 C FI73992 C FI 73992C FI 832930 A FI832930 A FI 832930A FI 832930 A FI832930 A FI 832930A FI 73992 C FI73992 C FI 73992C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- trifluoromethylphenyl
- group
- tetrahydropyridine
- pyridyl
- naphthyl
- Prior art date
Links
- IFYKRMQORZOMNY-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical class FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCNCC=2)=C1 IFYKRMQORZOMNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000001539 anorectic effect Effects 0.000 claims description 3
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Natural products C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims 2
- UZUNKXVWQYZGAZ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CC=CCC2)=C1 UZUNKXVWQYZGAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 claims 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 abstract description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 6
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 abstract description 2
- 229940124332 anorexigenic agent Drugs 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- -1 fluoromethylene group Chemical group 0.000 description 31
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 23
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N (+-)-Fenfluramine Chemical compound CCNC(C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960001582 fenfluramine Drugs 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 6
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- HAKSOKWVNPZVNM-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNC=CC1 HAKSOKWVNPZVNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 4
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 4
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- AFCYWWIZGOUXCF-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,6-tetrahydropyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC=CCN1 AFCYWWIZGOUXCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBYBUNHIIFWCDT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-naphthalen-1-ylpropyl)-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCCC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)CC=2)=C1 BBYBUNHIIFWCDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKUNWGYWSQCEMF-UHFFFAOYSA-N 1-(3-naphthalen-2-ylpropyl)-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCCC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)CC=2)=C1 UKUNWGYWSQCEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZJLJUXZISUCGU-UHFFFAOYSA-N 1-oxidopyridin-1-ium;hydrochloride Chemical compound Cl.[O-][N+]1=CC=CC=C1 DZJLJUXZISUCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDEXPFAIVCXXRC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethyl]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3N=CC=CC=3)CC=2)=C1 KDEXPFAIVCXXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRTCHMILHFMQLQ-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-1-yl-1-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CC=2)C(=O)CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=C1 CRTCHMILHFMQLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEJGMKHQXSZCOS-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-2-ylacetyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CC(=O)Cl)=CC=C21 QEJGMKHQXSZCOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- KTQWYYQQHCCVDX-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethyl]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=NC=CC=3)CC=2)=C1 KTQWYYQQHCCVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRGXZVWXOPGULF-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethyl]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=CN=CC=3)CC=2)=C1 ZRGXZVWXOPGULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVHBEIJGAINUBW-UHFFFAOYSA-N Xaliproden hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)CC=2)=C1 WVHBEIJGAINUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- YAGBSNMZQKEFCO-SNVBAGLBSA-N (2r)-n-ethyl-1-phenylpropan-2-amine Chemical compound CCN[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 YAGBSNMZQKEFCO-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- BZLOUXXLQGLPMG-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) 2-pyridin-3-ylacetate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC(=O)CC1=CC=CN=C1 BZLOUXXLQGLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJYWKHNQBPIOOA-UHFFFAOYSA-N 1-(1-naphthalen-2-ylpropan-2-yl)-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1CC(C)N(CC=1)CCC=1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 XJYWKHNQBPIOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIAVJOAVSQKHBT-UHFFFAOYSA-N 1-(2-naphthalen-1-ylethyl)-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)CC=2)=C1 DIAVJOAVSQKHBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANJLYKLFJOGBET-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCCCl)=CC=CC2=C1 ANJLYKLFJOGBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFEHKKORGBBJED-UHFFFAOYSA-N 1-(4-naphthalen-1-ylbutyl)-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-pyridine hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCCCC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)CC=2)=C1 VFEHKKORGBBJED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEZFYLFIEIVPDS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-Chloropropyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CC(Cl)C)=CC=C21 SEZFYLFIEIVPDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMTBJQITXVJVDA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CCCl)=CC=C21 FMTBJQITXVJVDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVPGJXXACUQQGV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)pyridine Chemical compound ClCCC1=CC=CC=N1 FVPGJXXACUQQGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNJNWLJFGOJWDT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloropropyl)pyridine Chemical compound CC(Cl)CC1=CC=CC=N1 FNJNWLJFGOJWDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003163 2-(2-naphthyl)ethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(C([H])=C([H])C2=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QJOREORNDZOKPQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloropropyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CCCCl)=CC=C21 QJOREORNDZOKPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTPZGAPEQMGHPN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorobutyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CCCCCl)=CC=C21 HTPZGAPEQMGHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCECJYNPYGEISB-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]propan-2-yl]pyridine hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=NC=1C(C)CN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 OCECJYNPYGEISB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZXADFGXHSKAFL-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]propyl]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCCC=3N=CC=CC=3)CC=2)=C1 BZXADFGXHSKAFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- LTIVPRAEOYOVEP-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-[2-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethyl]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC(CCN2CC=C(CC2)C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=N1 LTIVPRAEOYOVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSVAZLXLRDXHKO-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-1-ylacetyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)Cl)=CC=CC2=C1 DSVAZLXLRDXHKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQNZIRJAUNOWQV-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-1-ylpropanoyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(C(C(Cl)=O)C)=CC=CC2=C1 GQNZIRJAUNOWQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVAZPTDPYNGJMC-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-2-yl-1-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CC=2)C(=O)CC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 OVAZPTDPYNGJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYWSVKYXORZWSY-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-2-ylpropanoyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(C(Cl)=O)C)=CC=C21 JYWSVKYXORZWSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDHHBVCDUAMCBJ-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-yl-1-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CC=2)C(=O)CC=2N=CC=CC=2)=C1 FDHHBVCDUAMCBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMZMVURYVHXGKK-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=N1 JMZMVURYVHXGKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VETRWUXCAVXKCQ-UHFFFAOYSA-N 3-naphthalen-1-yl-1-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]propan-1-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CC=2)C(=O)CCC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=C1 VETRWUXCAVXKCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDYPBAZNBQJDIV-UHFFFAOYSA-N 3-naphthalen-2-yl-1-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]propan-1-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CC=2)C(=O)CCC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 PDYPBAZNBQJDIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCUFUDCBTIJNDU-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-2-ylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCC1=CC=CC=N1 DCUFUDCBTIJNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLJRXVHJOJRCSM-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-4-yl-1H-indole Chemical group C=1NC2=CC=CC=C2C=1C1=CC=NC=C1 LLJRXVHJOJRCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXZCTJBRDTGFZ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)pyridine Chemical compound ClCCC1=CC=NC=C1 DPXZCTJBRDTGFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHQIDTYVXYZYGO-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloropropyl)-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound [O-][N+]1=CC=C(CCCCl)C=C1 RHQIDTYVXYZYGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUGHIHYKUVKATF-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloropropyl)pyridine Chemical compound ClCCCC1=CC=NC=C1 AUGHIHYKUVKATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBJNBNCTEBWMRU-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorobutyl)-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound [O-][N+]1=CC=C(CCCCCl)C=C1 DBJNBNCTEBWMRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMVNWHFRVCCONY-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorobutyl)pyridine Chemical compound ClCCCCC1=CC=NC=C1 OMVNWHFRVCCONY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRFXUBMJBAXOOZ-UHFFFAOYSA-N 4-ethenyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound [O-][N+]1=CC=C(C=C)C=C1 KRFXUBMJBAXOOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFDVPJUYSDEJTH-UHFFFAOYSA-N 4-ethenylpyridine Chemical compound C=CC1=CC=NC=C1 KFDVPJUYSDEJTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010056465 Food craving Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001003 etilamfetamine Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000006204 intramuscular dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000006207 intravenous dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-L pamoate(2-) Chemical compound C1=CC=C2C(CC3=C4C=CC=CC4=CC(=C3O)C([O-])=O)=C(O)C(C([O-])=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000008307 presynaptic mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000006203 subcutaneous dosage form Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Obesity (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
73992
Menetelmä 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridiinien valmistamiseksi, joilla on anorektinen aktiviteetti.
5 Keksinnön kohteena on menetelmä 4-(3-trifluorimetyy lifenyyli) -1,2,3,6-tetrahydropyridiinien valmistamiseksi, joilla on anorektinen aktiviteetti ja joiden yleinen kaava on (I) 10 /~\y~^ ^ /\ ^“Alk~R (I) CF3 15 jossa R on pyridyyli-, pyridyyli-l-oksidi- tai naftyyli- ryhmä, joka on substituoimaton tai substituoitu 1-4 hiili-atomia sisältävällä, suoraketjuisella tai haarautuneella alkyyliryhmällä ja Alk on 2-4 hiiliatomia sisältävä, suo-raketjuinen tai haarautunut alkyleeniryhmä, ja niiden far-20 maseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R on pyridyyli-l-oksidi, ovat erityisen suositeltavia.
Ruokahalua vähentävistä yhdisteistä eniten käytetty on tunnetusti amfetamiini, jonka aktiivisuus ilmenee dopa-25 minergisen ja noradrenergisen järjestelmän tasolla tapahtuvan keskeisen biokemiallisen mekanismin kautta.
Amfetamiinilla ja sen johdannaisilla on merkittäviä haittavaikutuksia, jotka johtuvat niiden keskushermostoa stimuloivasta vaikutuksesta ja lisäksi lääkkeeseen tottu-30 misen ja siihen kehittyvän riippuvuuden mahdollisuus aiheuttaa potilaalle potentiaalisen vaaratekijän.
Tutkimuksissa onkin pyritty löytämään sellaisia amfetamiinijohdannaisia, joilla stimuloiva ja ruokahalua vähentävä vaikutus olisivat erottuneet. Liittämällä tri-35 fluorimetyleeniryhmä etyyliamfetamiinin fenyyliryhmän meta-asemaan on saatu tuote, jolla on erinomainen ruokahalua 2 73992 vähentävä vaikutus ja josta tästä lähin käytetään sen yleistä kansainvälistä nimeä "fenfluramiini" ja jolla stimuloivan vaikutuksen sijasta on tietty sedatiivinen vaikutus .
5 Fenfluramiinin ja sen johdannaisen paremuus amfeta miiniin ja sen johdannaisiin nähden johtuu vaikutusmekanismin erilaisuudesta. Amfetamiinin aiheuttama ruokahaluttomuus näyttää johtuvan aivoissa vapautuvan noradrenaliinin vaikutuksesta kun taas fenfluramiinin ruokahalua vähentävä 10 vaikutus johtuu keskushermosolujen endogeenisen serotonii-nin vapautumisesta (Ann. C. Sullivan et ai., Appetite Regilation and its Modulation by Drugs. NUTRITION AND DRUG INTERRELATION, 1978, Academic Press, 21-28} ja serotonin kiinnittymisen estymisestä.
15 Sitä paitsi tiedetään, että fenfluramiini aiheuttaa aivojen serotoniinin määrän merkittävää laskua ruokahalua vähentävää annosta vain hieman suuremmilla annoksilla (Arch. Intern. Pharmacodyn. Ther. 1967, 170, 276) ja että serotoniinin määrän pitkäaikaista vähenemistä voidaan pitää mah-20 dollisen neurotoksisuuden merkkinä (C.D. Morgan et ai.,
Life Sei. 1972, Part I, 11, 83).
Nyt on havaittu, että edellä esitetyn kaavan (I) mukaiset 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridiinit ja niiden suolat osoittavat merkittävää ruoka-25 halua vähentävää vaikutusta yhdistyneenä erittäin vähäiseen toksisuuteen. Biokemiallisella tasolla edellä esitetyn kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden suolat vaikuttavat mekanismiltaan erilaisella tavalla kuin amfetamiini ja fenfluramiini, sillä ne eivät aiheuta minkäänlaista keskusher-30 moston stimulaatiota eivätkä serotoniinin vapautumista hermosoluista. Aivan erityisesti edellä esitetyn kaavan (I) mukaiset yhdisteet osoittavat suurta affiniteettia serotoniinin postsynaptisiin reseptoreihin nähden ja saavat aikaan ruokahalua vähentävän vaikutuksen aiheuttamatta min-35 käänlaisia serotoniinin vähenemisestä johtuvia sivuvaikutuksia.
3 73992 Tämän keksinnön kohteena ovat siis uusien edellä esitetyn kaavan (I) mukaisten 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)- 1,2,3,6-tetrahydropyridiinien sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistus.
5 Farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat myrkyt tömät epäorgaanisista tai orgaanisista hapoista johdetut suolat, kuten hydrokloridi, hydrobromidi, sukkinaatti, tart-raatti, sitraatti, fumaraatti, maleaatti, 4,4'-metyleenibis-(3-hydroksi-2-naftoaatti), 2-naftaleeni-sulfonaatti, metaa-10 nisulfonaatti, p-tolueenisulfonaatti ja muut vastaavat.
Keksinnölle on tunnusomaista, että 4-(3-trifluori-metyylifenyyli)-l,2,3,6-tetrahydropyridiini, jonka kaava on 15 /~\ r~\ \ /—\ (II) F3 20 saatetaan reagoimaan orgaanisessa liuottimessa ja 20-200°C: ssa yhdisteen kanssa, jonka kaava on X-R, jossa R on sama kuin edellä ja X on 1-4 hiiliatomia sisältävä kloori-, bromi- tai jodialkyyliryhmä tai jokin elektrofiilinen ryhmä, kuten metaanisulfonyylioksi- tai p-tolueenisulfonyylioksi-25 ryhmä tai kun R on muu kuin mahdollisesti substituoitu naftyyliryhmä, niin X on substituoimaton tai 1-2 metyyli-ryhmällä tai yhdellä etyyliryhmällä substituoitu vinyyli-ryhmä.
Lähtöaineena käytettävä 4-(3-trifluorimetyylifenyy-20 li)-1,2,3,6-tetrahydropyridiini tunnetaan hyvin kirjallisuudessa.
4 73992
Orgaanisena liuottimena on suositeltavinta käyttää 1-6 hiiliatomia sisältävää alifaattista alkoholia, kuten metanolia, etanolia, n-butanolia, n-pentanolia, mutta muitakin liuottimia, kuten heksaania, dimetyyliformamidia, di-5 metyylisulfoksidia, sulfolaania, asetonitriiliä ja niiden kaltaisia voidaan käyttää.
Reaktio on edullista suorittaa emäksisen kondensoin-tiaineen, kuten trietyyliamiinin läsnäollessa, ennen kaikkea siinä tapauksessa, että reagenssi R-X on halogeenijohdannai-10 nen.
Reaktiolämpötila voi vaihdella huoneen lämpötilan (noin 20°C) ja 200°C välillä ja reaktioajat vaihetele-vat vastaavasti. Reaktioseoksen kuumentaminen 4-5 tunniksi 100-150°C:seen riittää yleensä päättämään reaktion ja näin 15 saatu lopullinen tuote voidaan erottaa tavanomaisella tekniikalla ja haluttaessa muuttaa suoloikseen yksinkertaisella suolanmuodostusreaktiolla orgaanisessa liuottimessa, kuten alkoholissa, edullisesti etanolissa tai isopropanolis-sa, eetterissä, kuten 1,2-dimetoksietaanissa, etyyliasetaa-20 tissa tai hiilivedyssä, kuten heksaanissa.
Erään toisen ominaispiirteensä mukaisesti tämän keksinnön kohteena on menetelmä sellaisten edellä esitetyn kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Alk on suoraketjuinen eli siis yhdisteiden, joiden kaava on 25 OCH».-
CF3 III
jossa R on sama kuin edellä ja n on 1, 2, 3 tai 4, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste, jonka kaava on 30 5 73992
/Λ—^N-CO-iCHjl^-R
I ' IV
CF3 5 jossa R ja n ovat samat kuin edellä, pelkistetään alumiini-hydridillä tai litiumin ja alumiinin kompleksihydridillä inertissä orgaanisessa liuottimessa 0°C:n ja käytetyn liuottimen kiehumislämpötilan välisessä lämpötilassa ja 10 näin saatu yhdiste haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloikseen.
Pelkistysreaktio suoritetaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä käyttäen pelkistysaineena alumiinihydridiä tai litiumin ja alumiinin kompleksihydridiä, kuten LiAlH^, 15 LiAlH(OCH^^ tai muita niiden kaltaisia. Reaktio suoritetaan yleensä inertissä liuottimessa, kuten jossakin eetterissä esimerkiksi dietyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa tai 1,2-dimetoksietaanissa.
Suositeltavan suoritusmuodon mukaisesti käytetään 20 ekvimolekulaarinen määrä litiumin ja alumiinin hydridiä
LiAlH^ lähtöaineeseen IV nähden ja reaktio suoritetaan 20-30°C:ssa dietyylieetterissä ja inertissä kaasukehässä. Noin tunnin kuluttua pelkistyminen on tapahtunut täydellisesti ja kaavan III mukainen yhdiste erotetaan tavanomaisella teknii-25 kalla vapaana emäksenä tai jonain suoloistaan.
Vapaa emäs voidaan muuttaa joksikin suoloistaan yksinkertaisella suolanmuodostusreaktiolla orgaanisessa liuottimessa, kuten alkoholissa, edullisesti etanolissa tai iso-propanolissa, jossakin eetterissä, kuten 1,2-dimetoksietaa-30 nissa tai etyyliasetaatissa tai jossakin hiilivedyssä, kuten heksaanissa.
Edellä esitetyn kaavan IV mukaiset yhdisteet valmistetaan saattamalla kaavan (il) mukainen 4-(3-trifluorimetyy-lifenyyli)-l,2,3,6-tetrahydropyridiini reagoimaan kaavan (V) 35 mukaisen hapon funktionaalisen johdannaisen kanssa R-(CH,) .-COOH (V) 2 n-1 6 73992 jossa R ja n ovat samat kuin edellä, orgaanisessa liuotti-messa -10°C:n ja käytetyn liuottimen kiehumislämpötilan välisessä lämpötilassa.
Sopivana funktionaalisena johdannaisena voidaan käyt-5 tää vapaata aktivoitua happoa, anhydridiä, seka-anhydridiä, aktiivista esteriä tai happohalogenidia , edullisesti kloridia. Aktiivisista estereistä p-nitrofenyyliesteri on erityisen suositeltava, mutta sopivia ovat myös metoksifenyyli-, tri-tyyli-, bentshydryyli- ja muut vastaavat esterit.
10 Reaktiolämpötila voi vaihdella -10°C:n ja käytetyn liuottimen kiehumislämpötilan välillä, mutta yleensä reaktio suoritetaan huoneen lämpötilan ja 30-50°C:n välisessä lämpötilassa. Voi olla suositeltavaa suorittaa reaktio kylmänä silloin kun se on eksoterminen, kuten siinä tapaukses-15 sa, että kaavan V mukaisen hapon funktionaalisena johdannaisena käytetään kloridia.
Reaktioliuottimena käytetään edullisesti jotakin alkoholia, kuten metanolia tai etanolia tai halogenoitua liuotinta, kuten metyleenikloridia, dikloorietaania, 20 kloroformia ja muita vastaavia, mutta voidaan käyttää muitakin käytettäviin reagensseihin sopivia orgaanisia liuottimia, kuten esimerkiksi dioksaania, tetrahydrofuraania tai jotain hiilivetyä, kuten heksaania.
Reaktio voidaan suorittaa jonkin protoniakseptorin, 25 esimerkiksi jonkin alkalimetallikarbonaatin tai tertiäärisen amiinin läsnäollessa siinä tapauksessa, että reaktion aikana vapautuu kloorivetyhappoa tai jotain muuta happoa, mutta tämä protoniakseptori ei ole välttämätön lopullisen yhdisteen saamiseksi.
30 Reaktion päätyttyä saatava yhdiste on yleensä, öljy, joka voidaan erottaa ja jonka luonteenomaiset piirteet voidaan määrittää tavanomaisilla menetelmillä, mutta jota voidaan myös käyttää raakatuotteena pelkistysreaktiossa hydri-din kanssa.
7 73992 Tämän keksinnön mukaiset 4-(3-trifluorimetyylifenyy-li)-1,2,3/4-tetrahydropyridiinit ja niiden suolat osoittavat merkittävää ruokahalua vähentävää vaikutusta, joka on myös selektiivinen sikäli, ettei ilmene minkäänlaista amfe-5 tamiinityyppistä vaikutusta. Tuotteiden ruokahalua vähentävän vaikutuksen selektiivisyys ilmenee siinä, etteivät ne aiheuta minkäänlaisia farmakologisia sivuvaikutuksia, kuten sedatiivisiä tai kiihdyttäviä vaikutuksia tai liikkumisak-tiivisuutta estäviä vaikutuksia.
10 Ruokahalua vähentävä vaikutus on arvioitu tutkimalla ravinnonottoa rotilla. Kokeessa käytettiin noin 200 g:n painoisia naaraspuolisia rottia, jotka totutettiin 10 päivänä syömään neljän tunnin jakson aikana ja jotka valikoitiin kahdeksantena päivänä. 10 päivän päätyttyä eläimet jaettiin 15 satunnaisesti pelkällä kantoaineella käsiteltyyn "kontrolliryhmään" ja useisiin "käsiteltyjen ryhmiin". Käsittely annettiin intraperitoneaalisesti tai suun kautta vastaavasti 30 minuuttia ja yksi tunti ennen ravinnon esille tuomista ja mitattiin sitten ensimmäisen tunnin aikana käytetyn ra-20 vinnon määrä.
Taulukosta 1 käy ilmi keksinnön seitsemälle edustavalle tuotteelle: - akuutti myrkyllisyys ilmaistuna DL50-arvona rotalla suun kautta tai intraperitoneaalisesti annettuna (arvo A); 25 - ruokahalua vähentävä vaikutus ilmaistuna suun kautta tai intraperitoneaalisesti annettuna annoksena, joka estää ravinnonoton 50-%:isesti (arvo B); - akuutin myrkyllisyyden ja ruokahalua vähentävän vaikutuksen välinen suhde, joka ilmaisee akuuttiin myrkyllisyyteen 30 liittyvän terapeuttisen indeksin (arvo A/B).
Tämän keksinnön edustavina tuotteina käytettiin seu-raavia yhdisteitä: 1-/"2- (2-pyridyyli)etyyli/-4- (3-trif luorimetyylifenyyli) - 1,2,3,6-tetrahydropyridiinin hydrokloridi (esimerkin 1 yh-35 diste), 8 73992 1-/2-(3-pyridyyli)etyyli7-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)- 1.2.3.6- tetrahydropyridiinin hydrokloridi (esimerkin 2 yhdiste) , 1-/2-(4-pyridyyli)etyyli/-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-5 1,2,3,6-tetrahydropyridiinin hydrokloridi (esimerkin 3 yh diste) , 1-/2-(6-metyyli-2-pyridyyli)etyyli.7-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-! ,2,3,6-tetrahydropyridiinin hydrokloridi (esimerkin 4 yhdiste), 1 0 4-/2-/4- (3-trif luorimetyylifenyyli) -1,2,3,6-tetrahydropyrid- 1-yyl4/etyyli7pyridiini-1-oksidin hydrokloridi (esimerkin 5 yhdiste), 1-/2-(1-naftyyli)etyyli/-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)- 1.2.3.6- tetrahydropyridiinin hydrokloridi (esimerkin 6 yh- 15 diste) , 1-/2- (2-naftyyli) etyyliJr-4- (3-trifluorimetyylifenyyli) - 1.2.3.6- tetrahydropyridiinin hydrokloridi (esimerkin 7 yhdiste) .
Taulukko I
20 AB
Yhdiste Antamistapa DL50 DI50 A/F
mg/kg mg/kg
Esimerkki 1 i.p. 107,8 1,99 54,2 os 195,3 3,49 56,0 25 Esimerkki 2 os 227,2 1,77 128,4
Esimerkki 3 os 288,7 5,82 49,6
Esimerkki 4 os 202,5 5,69 35,6
Esimerkki 5 os «/300 1 ,71 />/175,5
Esimerkki 6 os >600 4,75 >126,3 30 Esimerkki 7 os >800 10,44 > 76,6
Fenfluramiini i.p. 102,1 1,58 64,6 o2 230,9 2,51 92,0 Tämä taulukko osoittaa, että tämän keksinnön edustavilla tuotteilla on hyvä ruokahalua vähentävä vaikutus yh-35 distyneenä vähäiseen myrkyllisyyteen. Eräät tuotteet ovat terapeuttisen indeksinsä suhteen vertailuyhdistettä parempia.
9 73992
Biokemiallisella tasolla tämän keksinnön mukaiset 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1,2,3,6-tetrahydropyridiinit ja niiden suolat eroavat fenfluramiinista ja sen johdannaisista vaikutusmekanisminsa suhteen. Itse asiassa tämän kek-5 sinnön yhdisteillä on erittäin hyvä affiniteetti serotonii-nin postsynaptisiin reseptoreihin nähden, mutta ne vaikuttavat erittäin vähäisessä määrin presynaptisiin mekanismeihin, kuten serotoniinin vapautumiseen, joihin mekanismeihin fenfluramiini taas vaikuttaa. Tämän keksinnön yhdisteiden 10 vaikutusmekanismi ilmenee merkittävänä ruokahalua vähentävänä vaikutuksena ja vähentyneinä sivuvaikutuksina.
Erityisesti tämän keksinnön mukaiset yhdisteet eivät aiheuta in vivo minkäänlaista serotoniinin määrän vähenemistä keskushermostossa. Sen tähden mahdollisuus, että tämän 15 keksinnön mukaiset yhdisteet aiheuttaisivat pitkäaikaisessa käytössä sivuvaikutuksia keskushermoston tasolla, on erittäin vähäinen.
Alla olevaan taulukkoon II on koottu aivojen serotoniinin prosentuaaliset pitoisuudet vertailuryhmään nähden, 20 kun tämän keksinnön neljää edustavaa yhdistettä ei annettu intraperitoneaalisesti tai suun kautta. Pitoisuuksien määrittäminen Curzonin ja Greenin mukaan (Br. J. Pharmacol. 1970, 39, 653) suoritettiin kaksi tuntia tuotteiden antamisen jälkeen. Vertailutuotteena käytettiin fenfluramiinia.
Taulukko II
10 73992
Yhdiste Antamistapa Annos Aivojen serotoniinin pro- mg/kg sentuaalinen määrä kont- rollitapauksiin verrattuna 5 Esimerkki 1 i.p. 1,625 93 tl 3,25 85 ± 1 7,5 98 ± 10
Esimerkki 2 os 2,0 113+5
Esimerkki 3 os 2,5 132°° + 7 10 5,0 134°° ± 2 10,0 126° ± 5
Esimerkki 4 os 5,69 119+6
Fenfluramiini i.p. 7,5 53°° ± 4 os 8,0 75°° + 5 15 °merkitsevä P < 0,05 °°merkitseva P < 0,01 Tämä taulukko osoittaa, että tämän keksinnön mukaiset tuotteet eivät aiheuta aivojen serotoniin määrän vähenemistä ravinnonottoa 50-%risesti estävää annosta DI50 suuremmalla annoksella, kun taas fenfluramiini aiheuttaa aivojen seroto-20 niinin merkittävää vähenemistä.
Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden affiniteetti serotoniinin postsynaptisiin resoptoreihin nähden määritettiin Peroutkan ja Snyderin menetelmällä (Molec. Pharmacol. 1979, 16, 687), joka käsittää kiinteän ^H-serotoniinipitoi-25 suuden omaavien rotan aivokuoren kalvojen inkuboinnin tutkittavan tuotteen eri pitoisuuksien läsnäollessa. Taulukosta III käy ilmi tämän keksinnön viiden edustavan tuotteen se mooliväkevyys, joka estää 50-%:isesti spesifisen sitoutumisen serotoninergiseen reseptoriin (CI50) eli siis mittalu-30 ku, joka ilmoittaa tuotteen kyvyn vaikuttaa H-serotoniinin sitoutumiseen reseptoriinsa. Vertailuyhdisteenä on käytetty fenfluramiinia.
73992 11
Taulukko III
yhdiste ^H-serotoniinin sitoutuminen (2mcM) CI50 /H7
Esimerkki 1 1,2 . 10 ® 5 Esimerkki 2 9,2 . 10 9
Esimerkki 3 5,4 . 10 8
Esimerkki 4 1,4 . 10® -7
Esimerkki 6 1,5 . 10
Fenfluramiini 4,5 . 10~6 10 Tämä taulukko osoittaa, että tämän keksinnön mukai silla yhdisteillä on erittäin hyvä affiniteetti postsynap-tiseen serotoninergiseen reseptoriin nähden, kun taas verta iluyhdisteen affiniteetti samaan reseptoriin nähden on paljon heikompi.
15 Edellä esitetyn kaavan I mukaisten yhdisteiden myr kyllisyys on vähäinen ja niitä voidaan siten käyttää lääkeaineina .
Niinpä erään toisen ominaispiirteensä mukaisesti tämän keksinnön kohteena ovat farmaseuttiset yhdistelmät, 20 jotka sisältävät pääasiallisina vaikuttavina aineina edellä esitetyn kaavan I mukaisia 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)- 1,2,3,6-tetrahydropyridiinejä tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä additiosuoloja.
Tämän keksinnön mukaisissa suun kautta, kielen alle, 25 ihonalaisesti, lihaksensisäisesti, suonensisäisesti, ihon välityksellä tai rektaalisti annettaviksi tarkoitetuissa farmaseuttisissa yhdistelmissä voidaan antaa edellä esitetyn kaavan mukaisia vaikuttavia aineita yksittäisinä annos-muotoina, sekoitettuina klassisiin farmaseuttisiin kantoai-30 neisiin sekä eläimille että ihmisille liikalihavuuden hoitoon. Sopivia yksittäisiä annostusmuotoja ovat suun kautta annettavat muodot, kuten tabletit, kapselit, jauheet, rakeet ja juotavat liuokset ja suspensiot, kielen alle tai imeskeltäviksi annettavat muodot, ihonalaisesti, lihaksen-35 sisäisesti ja suonensisäisesti annettavat annostusmuodot ja rektaalisti annettavat annostusmuodot.
12 73992
Jotta saataisiin aikaan toivottu ruokahalua vähentävä vaikutus pääasiallisen vaikuttavan aineen annos voi vaihdella 0,1:stä 100 mg:aan ruumiin painokiloa ja päivää kohden.
5 Kukin yksittäinen annos voi sisältää 1-500 mg vai kuttavaa ainetta yhdistettynä johonkin farmaseuttiseen kan-toaineeseen. Tämä yksittäinen annos voidaan antaa 1-4 kertaa päivässä.
Kun valmistetaan kiinteä tablettien muodossa oleva 10 yhdistelmä, pääasiallinen vaikuttava aine sekoitetaan farmaseuttiseen kantoaineeseen, kuten gelatiiniin, tärkkelykseen, laktoosiin, magnesiumstearaattiin, talkkiin, arabiku-miin tai vastaaviin. Tabletit voidaan päällystää sakkaroosilla tai muilla sopivilla materiaaleilla tai ne voidaan 15 käsitellä siten, että niiden vaikutus pitenee tai viivästyy ja että niistä vapautuu jatkuvasti tietty ennalta määrätty määrä pääasiallista vaikuttavaa ainetta.
Kapselivalmiste saadaan sekoittamalla vaikuttava aine johonkin laimentimeen ja kaatamalla saatu seos pehmeisiin 20 tai koviin kapselikuoriin.
Siirappi- tai eliksiirivalmiste voi sisältää aktiivisen aineen yhdistettynä johonkin mieluimmin kalorittomaan makeutusaineeseen ja seos voi sisältää metyyliparabeeniä ja propyyliparabeeniä antiseptinä sekä makua antavaa ainetta 25 ja jotain sopivaa väriainetta.
Veteen dispergoitavat jauheet ja rakeet voivat sisältää vaikuttavan aineen sekoitettuna dispergointi- ja kosteutusaineisiin tai suspendoitumista helpottaviin aineisiin, kuten polyvinyylipyrrolidoniin ja vastaaviin samoin 30 kuin makeutus- ja makua parantaviin aineisiin.
Rektaalisti annettavia annostusmuotoja ovat peräpuikot, jotka valmistetaan käyttäen peräsuolen lämpötiloissa sulavia sideaineita, kuten kaakaovoita tai polyetyleenigly-koleja.
35 Parenteraalisesti annettavia valmisteita ovat vesi- suspensiot, isotoniset suolaliuokset tai steriilit ruiske- 13 73992 liuokset, jotka sisältävät farmakologisesti sopivia disper-gointi ja/tai kostutusaineita esimerkiksi propyleeniglyko-lia tai butyleeniglykolia.
Pääasiallisesti vaikuttavasta aineesta voidaan myös 5 muodostaa mikrokapseleita, joihin voidaan yhdistää haluttaessa yksi tai useampia kanto- tai lisäaineita.
Tämän keksinnön mukaiset yhdistelmät voivat sisältää keksinnön mukaisten 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1,2,3,6-tetrahydropyridiinien tai niiden farmaseuttisesti hyväksyt-10 tävien suolojen lisäksi muita vaikuttavia aineita, kuten esimerkiksi rauhoittavia aineita, depressiota vastustavia aineita, hypolipemiantteja, antidiabetikoita tai muita lääkeaineita, jotka voivat olla hyödyllisiä liikalihavuuden hoidossa.
15 Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä sitä kuiten kaan. millään tavalla rajoittamatta.
Esimerkki 1
Keitettiin palautusjäähdyttäen 24 tunnin ajan seosta, joka sisälsi 7,2 g 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1,2,3,6-20 tetrahydropyridiiniä, 6,4 g trietyyliamiinia, 5,63 g 2—(2— kloorietyyli)pyridiinin hydrokloridia 50 ml:ssa etanolia, minkä jälkeen reaktioseos haihdutettiin kuiviin. Jäännös otettiin talteen 300 ml:aan dietyylieetteriä suodatettiin saatu liuos ja pestiin se kolme kertaa 50 ml:11a vettä ja 25 kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Näin saatu liuos tehtiin happamaksi kloorivedyn isopropanoliliuoksella ja saatiin saostuma (7 g), joka sitten kiteytettiin 150 ml:sta etanolia. Näin saatiin 5 g 1-/2-(2-pyridyyli)etyyli^-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1,2,3,6-tetrahydropyridiinin 30 hydrokloridia; sp. 206-208°C.
Esimerkki 2 a) Sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa suspensiota, joka sisälsi 11,3 g p-nitrofenyyli-3-pyridyyliase-taattia ja 10 g 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1,2,3,6-tetra-35 hydropyridiiniä 150 ml:ssa etanolia ja konsentroitiin seos sitten alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin dietyyli- 14 73992 eetteriin, pestiin liuos vedellä, sitten natriumhydroksi-dilla ja vielä vedellä ja kuivattiin sitten vedettömällä natriumsulfaatilla ja konsentroitiin. Näin saatiin 8 g 1“(3-pyridyyliasetyyli)-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-5 1,2,3,6-tetrahydropyridiiniä öljymäisenä tuotteena, joka käytettiin sellaisenaan seuraavassa reaktiossa.
b) Suspensioon, joka sisälsi 1,7 g litiumin ja alumiinin hydridiä 30 ml:ssa vedetöntä dietyylieetteriä, lisättiin pieninä erinä 8 g 1-(3-pyridyyliasetyyli)-4-(3-tri-10 fluorimetyylifenyyli)-1,2,3,6-tetrahydropyridiiniä suspensiona. Lämpötila pidettiin alle 25°C:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin tunti samassa lämpötilassa ja lisättiin sitten hitaasti vettä. Orgaaninen liuos suodatettiin ja tehtiin happamaksi kloorivetyhkaasun kyllästetyllä isopropanoli-15 liuoksella. Näin saatiin saostuma (7 g), joka kiteytettiin isopropanolin ja etanolin 14:1-seoksesta. Näin saatiin 5 g 1 -/2- (3-pyridyyli) etyyli_7-4- (3-trif luorimetyylifenyyli) - 1.2.3.6- tetrahydropyridiinin hydrokloridia, sp. 217-219°C.
Esimerkki 3 20 Keitettiin palautusjäähdyttäen kuuden tunnin ajan seosta, joka sisälsi 7,2 g 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)- 1.2.3.6- tetrahydropyridiiniä, 3,2 g 4-vinyylipyridiiniä, 0,5 ml etikkahappoa ja 50 ml 95-%:ista etanolia ja haihdutettiin reaktioseos sen jälkeen kuiviin. Jäännös liuotet- 25 tiin 100 ml:aan asetonia ja suodatettiin hiilellä. Liuos tehtiin happamaksi kloorivetykaasun isopropanoliliuoksella ja saatiin näin 6 g 1-/2- (4-pyridyyli) etyyli_7-4-(3-trif luorimetyylifenyyli) -1,2,3,6-tetrahydropyridiinin hydrokloridia, joka isopropanolista kiteytettynä antoi 5,5 g puhdasta 30 tuotetta; sp. 240-245°C.
Esimerkki 4
Menetellen esimerkissä 1 kuvatulla tavalla saattamalla 5,7 g 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1,2,3,6-tetrahydropyridiiniä reagoimaan 5,2 g:n kanssa 2-(2-kloorietyyli)-6-35 metyylipyridiiniä 60 ml:ssa etanolia, kun läsnä oli 7,5 ml trietyyliamiinia, keittäen palautusjäähdyttäen 18 tuntia, 15 73992 saatiin 3,5 g 1-/2- (6-metyyli-2-pyridyyli) etyyll/-4- (3-trifluorimetyylifenyyli)-1,2,3,6-tetrahydropyridiinin hyd-rokloridia, sp. 207-210°C.
Esimerkki 5 5 Menetellen esimerkissä 3 kuvatulla tavalla saatta malla 5,7 g 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1,2,3,6-tetrahyd-ropyridiini reagoimaan 2,5 g:n kanssa 4-vinyylipyridiini-1-oksidia 25 ml:ssa n-pentyylialkoholia keittäen palautusjäähdyttäen 24 tuntia, saatiin 3,5 g 4-/2-/4-(3-trifluorimetyy-10 lifenyyli)-1 ,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yyli/etyyli7pyridiini- 1-oksidin hydrokloridia; sp. 158-160°C.
Esimerkki 6 a) Liuokseen, joka sisälsi 7,5 g 4-(3-trifluorimetyylifenyyli) -1 ,2 ,3 ,6-tetrahydropyridiiniä ja 4,6 g trietyyli- 15 amiinia 40 mltssa metyleenikloridia, lisättiin tipoittain 0°C:ssa 6,75 g 1-naftyyliasetyylikloridia 30 ml:ssa metyleenikloridia ja sekoitettiin reaktioseosta sitten kaksi tuntia 0°Csssa. Lisättiin vettä, erotettiin orgaaninen faasi, pestiin se vedellä useita kertoja ja haihdutettiin kui-20 viin alennetussa paineessa. Näin saatiin 11 g raakatuotetta, joka kiteytettynä 95-%:isesta etanolista antoi 8 g 1 — (1 — naftyyliasetyyli)-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1,2,3,6-tetrahydropyridiiniä; sp. 137-140°C.
b) Seokseen, joka sisälsi 1,2 g litiumin ja alumiinin 25 hydridiä ja 30 ml vedetöntä dietyylieetteriä, lisättiin tipoittain 25-30°C:ssa 7,5 g 1-(1-naftyyliasetyyli)-4-(3-tri-fluorimetyylifenyyli)-1,2,3,6-tetrahydropyridiiniä suspen-doituna 100 ml:aan vedetöntä dietyylieetteriä ja sekoitettiin sitten kaksi tuntia huoneen lämpötilassa, tuhottiin 30 ylimääräinen litium-alumiinihydridi vedellä ja poistettiin vesifaasi. Eetterifaasi pestiin vedellä, kuivattiin se vedettömällä natriumsulfaatilla ja konsentroitiin se alennetussa paineessa. Jäännös otettiin talteen isopropanoliin, liuos käsiteltiin kloorivetykaasun isopropanoliliuoksella 35 ja saostuma kiteytettiin kolme kertaa absoluuttisesta etanolista. Näin saatiin 3,5 g 1 -f2-(1 -naftyyli)etyyli7-4-(3- 16 73992 trifluorimetyylifenyyli)-1,2,3,6-tetrahydropyridiinin hyd-rokloridia; sp. 238-240°C.
Esimerkki 7 a) Menetellen, esimerkissä 6 a) kuvatulla tavalla 5 saattamalla 7 g 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1,2,3,6-tet-rahydropyridiiniä ja reagoimaan 6,15 g:n kanssa 2-naftyyli-asetyylikloridia 4,15 g:n trietyyliamiinia läsnäollessa me-tyleenikloridissa saatiin 9 g 1-(2-naftyyliasetyyli)-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1,2,3,6-tetrahydropyridiiniä; sp.
10 125-130°C.
b) Esimerkissä 6 b) kuvatulla tavalla pelkistämällä edellä saatu tuote 1,5 g:lla litiumin ja alumiinin hydridiä saatiin 5,5 g 1-/2-(2-naftyyli)etyyli7-4-(3-trifluorimetyy-lifenyyli)-1,2,3,6-tetrahydropyridiinin hydrokloridia; sp.
15 255-260°C.
Esimerkki 8
Menetellen esimerkissä 1 kuvatulla tavalla saattamalla 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1,2,3,6-tetrahydropyridii-ni reagoimaan 4-(2-kloorietyyli)pyridiinin, 4-(3-klooripro-20 pyyli)pyridiinin, 4-(4-klooributyyli)pyridiinin, 2-(2-kloo-ri-1-metyyli—tyyli)pyridiinin, 2-(2-kloori-2-metyyli-etyy-li)pyridiinin, 4-(3-klooripropyyli)pyridiini-1-oksidin ja vastaavasti 4-(4-klooributyyli)pyridiini-1-oksidin kanssa, saatiin: 25 1-/2-(4-pyridyyli) etyyli.7-4- (3-trif luorimetyylif enyyli)- 1.2.3.6- tetrahydropyridiinin hydrokloridi; 1-/3- (4-pyridyyli) propyyli,7-4- (3-trif luorimetyylifenyyli) - 1.2.3.6- tetrahydropyridiinin hydrokloridi; 1-/4- (4-pyridyyli) butyyliJ-4- (4-trif luorimetyylif enyyli) -30 1,2,3,6-tetrahydropyridiinin hydrokloridi; 1-/2-(2-pyridyyli)propyyli/-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)- 1.2.3.6- tetrahydropyridiinin hydrokloridi; 1-/1 -metyyli-2- (2-pyridyyli) etyyli.7-4- (3-trif luorimetyylifenyyli)-! ,2,3,6-tetrahydropyridiinin hydrokloridi; 35 4-/3-/4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1,2,3,6-tetrahydropyrid- 1-yyli/propyyli/pyridiini-l-oksidin hydrokloridi ja 17 73992 4-/4-/4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1,2,3/6-tetrahydropyrid-1 -yyli.7hutyyli7pyridiini-1-oksidin hydrokloridi.
Samalla tavalla saattaen 4-(3-trifluorimetyylifenyy-li)-1,2,3,6-tetrahydropyridiini reagoimaan vastaavasti 1 — (2— 5 kloorietyyli)naftaleenin, 1-(3-klooripropyyli)naftaleenin, 1-(4-klooributyyli)naftaleenin, 2-(2-kloorietyyli)naftaleenin, 2-(3-klooripropyyli)naftaleenin, 2-(4-klooributyyli)-naftaleenin ja 2-(2-klooripropyyli)naftaleenin kanssa saatiin: 1-/2-(1-naftyyli)etyyli7-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-10 1,2,3 ,6-tetrahydropyridiinin hydrokloridi; 1-/3-(1-naf tyyli)propyy1i/-4-(3-trifluor imetyy1ifenyy1i)- 1.2.3.6- tetrahydropyridiinin hydrokloridi; 1-/4-(1-naftyyli)butyyli7-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)- 1.2.3.6- tetrahydropyridiinin hydrokloridi; 15 1 -/2- (2-naftyyli)etyyli7-4-(3-trifluorimetyylifenyyli) - 1.2.3.6- tetrahydropyridiinin hydrokloridi; 1-/3- (2-naftyyli)propyyli.7-4- (3-trifluorimetyylifenyyli) -1 ,2,3,6-tetrahydropyridiinin hydrokloridi; 1-/4-(2-naftyyli)butyyli^-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-20 1,2,3,6-tetrahydropyridiinin hydrokloridi ja 1-/1 -metyyli-2-(2-naftyyli)etyyliJ-4-(3-trifluorimetyylifenyyli) -1,2,3,6-tetrahydropyridiinin hydrokloridi.
Esimerkki 9 a) Esimerkissä 6 a) kuvatulla tavalla saattaen 4-(3-25 trifluorimetyylifenyyli)-1,2,3,6-tetrahydropyridiini reagoimaan vastaavasti 2-pyridyylietikkahapon kloridin, 3-(2-pyridyyli)propionihapon kloridin, 1-naftyyli-etikkahapon kloridin, 2-(1-naftyyli)propionihapon kloridin, 2-naftyyli-etikkahapon kloridin ja 2-(2-naftyyli)propionihapon klori-30 din kanssa metyleenikloridissa saatiin: 1-(2-pyridyyliasetyyli)-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)- 1.2.3.6- tetrahydropyridiini; 1-/3-(2 -py r idy y 1 i) prop ionyy 1 i,7-4-(3-trif luor imetyy 1 i f enyy -li)-1,2,3,6-tetrahydropyridiini; 35 1-(1-naftyyliasetyyli)-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)- 1.2.3.6- tetrahydropyridiini; is 73992 1-/3-(1-naftyyli)propionyyli7-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)- 1.2.3.6- tetrahydropyridiini; 1-(2-naftyyliasetyy11)-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1,2,3,6-tetrahydropyridiinl; ja 5 1-/3-(2-naftyyli)propionyyli/-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)- 1.2.3.6- tetrahydropyridiini.
b) Esimerkissä 6 b) kuvatulla tavalla pelkistämällä edellä saadut tuotteet litiumin ja alumiinin hydridillä saatiin: 10 1-/3-(2-pyridyyli)etyyli/-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)- 1.2.3.6- tetrahydropyridiinin hydrokloridi; 1-/3-(2-pyridyyli)propyyl!7-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)- 1.2.3.6- tetrahydropyridiinin hydrokloridi; 1-/3-(1-naftyyli)etyyliJ-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-15 1,2,3,6-tetrahydropyridiinin hydrokloridi; 1-/3-(1-naftyyli)propyyli/-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)- 1.2.3.6- tetrahydropyridiinin hydrokloridi; 1-/3-(2-naftyyli)etyyli/-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1,2,3,6-tetrahydropyridiinin hydrokloridi ja 20 1-/3-(2-naftyyli)propyyli/-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)- 1.2.3.6- tetrahydropyridiinin hydrokloridi.
Claims (2)
15 A / \ \ /\ /-C°-(CH2)n.i-R (IV) CF3 20 jossa R ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, aluminiumhyd-ridillä tai litium-aluminiumkompleksihydridillä inertissä orgaanisessa liuottimessa lämpötilassa, joka on 0°C:n ja liuottimen kiehumispisteen välillä, ja että näin saatu yhdiste haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttä- 25 väksi suolaksi. 73992 Förfarande för framställning av 4-(3-trifluormetyl-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridiner, vilka har anorektisk 5 aktivitet och vilka har den allmänna formeln (I)
10 CF3 väri R är en pyridyl-, pyridyl-l-oxid- eller naftylgrupp, vilken är osubstituerad eller substituerad med en 1-4 kolatomer innehällande alkylgrupp med rak eller förgrenad 15 kedja och Alk är en 2-4 kolatomer innehällande alkylengrupp med rak eller förgrenad kedja, och deras farmaceutiskt god-tagbara salter, kännetecknat därav, att a) 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyri-din med formeln (II) 20 0-0" M "> omsätts i ett organiskt lösningsmedel vid 20-200°C med en förening med den allmänna formeln X - R 30 väri R har ovan angiven betydelse och X är en klor-, brom-eller jodalkyl med 1-4 kolatomer eller en elektrofil grupp, eller dä R är nägon annan grupp än en substituerad eller osubstituerad naftylgrupp, dä är X en vinylgrupp, vilken kan vara substituerad med en eller tvä metylgrupper eller 35 en etylgrupp, eller b) för framställning av en förening med formeln (I), väri Alk är en alkylengrupp med rak kedja, dvs. för fram-
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8214169A FR2531707A1 (fr) | 1982-08-16 | 1982-08-16 | Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines substituees a activite anorexigene, un procede de preparation et compositions pharmaceutiques |
| FR8214169 | 1982-08-16 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI832930A0 FI832930A0 (fi) | 1983-08-15 |
| FI832930L FI832930L (fi) | 1984-02-17 |
| FI73992B FI73992B (fi) | 1987-08-31 |
| FI73992C true FI73992C (fi) | 1987-12-10 |
Family
ID=9276890
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI832930A FI73992C (fi) | 1982-08-16 | 1983-08-15 | Foerfarande foer framstaellning av 4-(3-trifluormetylfenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridiner, vilka har anorektisk aktivitet. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4521428A (fi) |
| EP (1) | EP0101381B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5984865A (fi) |
| AT (1) | ATE16805T1 (fi) |
| AU (1) | AU562789B2 (fi) |
| CA (1) | CA1245662A (fi) |
| DE (1) | DE3361424D1 (fi) |
| DK (1) | DK169269B1 (fi) |
| ES (1) | ES525358A0 (fi) |
| FI (1) | FI73992C (fi) |
| FR (1) | FR2531707A1 (fi) |
| GR (1) | GR78690B (fi) |
| IE (1) | IE55870B1 (fi) |
| IL (1) | IL69348A (fi) |
| NO (1) | NO161855C (fi) |
| NZ (1) | NZ205269A (fi) |
| PT (1) | PT77205B (fi) |
| YU (1) | YU44750B (fi) |
| ZA (1) | ZA835577B (fi) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3438394A1 (de) * | 1984-10-19 | 1986-04-30 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Pyridinderivate |
| FR2639226B1 (fr) * | 1988-11-18 | 1993-11-05 | Sanofi | Utilisation de trifluoromethylphenyltetrahydropyridines pour la preparation de medicaments destines a combattre les troubles anxio-depressifs |
| US5266573A (en) * | 1989-08-07 | 1993-11-30 | Elf Sanofi | Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines for the treatment and/or prophylaxis of intestinal motility disorders |
| FR2650505B1 (fr) * | 1989-08-07 | 1994-06-03 | Midy Spa | Utilisation de trifluoromethylphenyltetrahydropyridines pour la preparation de medicaments destines a combattre les troubles de la motricite intestinale |
| US5149817A (en) * | 1990-03-05 | 1992-09-22 | Shionogi & Co., Ltd. | Teirahydropyridine derivatives |
| FR2662355B1 (fr) * | 1990-05-22 | 1994-11-10 | Sanofi Sa | Utilisation de la 1-[2-(2-naphtyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine pour la preparation de medicaments destines au traitement de troubles cerebraux et neuronaux. |
| US5618822A (en) * | 1990-05-23 | 1997-04-08 | Sanofi | N-substituted trifluoromethylphenyltetrahydropyridines, process for the preparation thereof, intermediates in said process and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2662442A1 (fr) * | 1990-05-23 | 1991-11-29 | Midy Spa | Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines n-substituees procede pour leur preparation, intermediaires du procede et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| FR2672213B1 (fr) * | 1991-02-05 | 1995-03-10 | Sanofi Sa | Utilisation de derives 4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridiniques comme capteurs de radicaux libres. |
| FR2690158B1 (fr) * | 1992-04-17 | 1994-07-22 | Sanofi Elf | Nouveau derive arylpiperidinique, procede pour sa preparation et compositions pharmaceutiques le contenant. |
| US6489334B2 (en) | 1996-12-23 | 2002-12-03 | Sanofi-Synthelabo | Method for the crystallization of a tetrahydropyridin derivative and resulting crystalline forms |
| FR2757543B1 (fr) * | 1996-12-23 | 1999-04-02 | Sanofi Sa | Procede pour la cristallisation d'un derive de tetrahydropyridine et formes cristallines ainsi obtenues |
| FR2757510B1 (fr) * | 1996-12-23 | 2000-01-07 | Sanofi Sa | Forme microparticulaire d'un derive de tetrahydropyridine |
| FR2757511B1 (fr) * | 1996-12-23 | 2001-05-04 | Sanofi Sa | Procede pour la preparation d'un derive de tetrahydropyridine |
| FR2762514B1 (fr) | 1997-04-29 | 1999-10-22 | Sanofi Sa | Utilisation de derives de la tetrahydropyridine pour la preparation de medicaments pour le traitement des maladies entrainant une demyelinisation |
| FR2763847B1 (fr) | 1997-05-28 | 2003-06-06 | Sanofi Sa | Utilisation de tetrahydropyridines 4-substituees pour fabriquer des medicaments agissant sur le tgf-beta-1 |
| US6949656B2 (en) | 2000-08-08 | 2005-09-27 | Shionogi & Co., Ltd. | Cyclic amine derivatives and use thereof |
| CA2851349C (en) | 2011-10-07 | 2020-01-21 | Russell L. Hill | Inorganic polymer/organic polymer composites and methods of making same |
| US9752015B2 (en) | 2014-08-05 | 2017-09-05 | Boral Ip Holdings (Australia) Pty Limited | Filled polymeric composites including short length fibers |
| WO2016118141A1 (en) | 2015-01-22 | 2016-07-28 | Boral Ip Holdings (Australia) Pty Limited | Highly filled polyurethane composites |
| WO2016195717A1 (en) | 2015-06-05 | 2016-12-08 | Boral Ip Holdings (Australia) Pty Limited | Filled polyurethane composites with lightweight fillers |
| WO2017082914A1 (en) | 2015-11-12 | 2017-05-18 | Boral Ip Holdings (Australia) Pty Limited | Filled polyurethane composites with size-graded fillers |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR86403E (fr) * | 1959-05-01 | 1966-02-04 | May & Baker Ltd | Nouveaux dérivés de la phényl-4 pipéridine et leur préparation |
| GB948071A (en) * | 1959-05-01 | 1964-01-29 | May & Baker Ltd | New heterocyclic compounds |
| GB984364A (en) * | 1961-07-28 | 1965-02-24 | May & Baker Ltd | Substituted piperidines and tetrahydropyridines |
| DE2101997A1 (en) * | 1971-01-16 | 1972-08-03 | Farbenfabriken Bayer AG, 509öfLeverkusen | 1-benzyl-4-subst-tetrahydropyridines - useful as intermediates for pharmaceuticals |
| FR2416886A1 (fr) * | 1978-02-08 | 1979-09-07 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la 3-phenyl-tetrahydropyridine et leurs sels, procedes de preparation et application a titre de medicaments |
| FR2501682A1 (fr) * | 1981-03-11 | 1982-09-17 | Sanofi Sa | Trifluoromethylphenylpyridines a activite anorexigene, un procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant |
| FR2501506A1 (fr) * | 1981-03-11 | 1982-09-17 | Sanofi Sa | Compositions pharmaceutiques a action anorexigene contenant des derives de la tetrahydropyridine |
-
1982
- 1982-08-16 FR FR8214169A patent/FR2531707A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-07-26 IL IL69348A patent/IL69348A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-07-29 ZA ZA835577A patent/ZA835577B/xx unknown
- 1983-08-03 CA CA000433799A patent/CA1245662A/en not_active Expired
- 1983-08-04 AU AU17579/83A patent/AU562789B2/en not_active Expired
- 1983-08-10 EP EP83401639A patent/EP0101381B1/fr not_active Expired
- 1983-08-10 DE DE8383401639T patent/DE3361424D1/de not_active Expired
- 1983-08-10 AT AT83401639T patent/ATE16805T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-08-11 IE IE1885/83A patent/IE55870B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-08-12 ES ES525358A patent/ES525358A0/es active Granted
- 1983-08-12 GR GR72212A patent/GR78690B/el unknown
- 1983-08-15 DK DK371983A patent/DK169269B1/da not_active IP Right Cessation
- 1983-08-15 NZ NZ205269A patent/NZ205269A/en unknown
- 1983-08-15 FI FI832930A patent/FI73992C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-08-15 NO NO832923A patent/NO161855C/no not_active IP Right Cessation
- 1983-08-16 JP JP58149513A patent/JPS5984865A/ja active Granted
- 1983-08-16 US US06/523,565 patent/US4521428A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-08-16 PT PT77205A patent/PT77205B/pt unknown
- 1983-08-16 YU YU1706/83A patent/YU44750B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8500264A1 (es) | 1984-10-01 |
| FR2531707B1 (fi) | 1985-01-18 |
| AU562789B2 (en) | 1987-06-18 |
| PT77205A (en) | 1983-09-01 |
| IE831885L (en) | 1984-02-16 |
| NO161855B (no) | 1989-06-26 |
| EP0101381B1 (fr) | 1985-12-04 |
| DE3361424D1 (en) | 1986-01-16 |
| IE55870B1 (en) | 1991-02-14 |
| FI832930L (fi) | 1984-02-17 |
| ATE16805T1 (de) | 1985-12-15 |
| NO832923L (no) | 1984-02-17 |
| DK169269B1 (da) | 1994-09-26 |
| YU44750B (en) | 1991-02-28 |
| DK371983A (da) | 1984-02-17 |
| YU170683A (en) | 1986-06-30 |
| AU1757983A (en) | 1984-02-23 |
| JPH0557266B2 (fi) | 1993-08-23 |
| JPS5984865A (ja) | 1984-05-16 |
| CA1245662A (en) | 1988-11-29 |
| NZ205269A (en) | 1986-06-11 |
| FI73992B (fi) | 1987-08-31 |
| GR78690B (fi) | 1984-09-27 |
| FR2531707A1 (fr) | 1984-02-17 |
| NO161855C (no) | 1989-10-04 |
| PT77205B (en) | 1986-03-20 |
| ZA835577B (en) | 1984-04-25 |
| DK371983D0 (da) | 1983-08-15 |
| US4521428A (en) | 1985-06-04 |
| EP0101381A1 (fr) | 1984-02-22 |
| IL69348A (en) | 1986-09-30 |
| FI832930A0 (fi) | 1983-08-15 |
| IL69348A0 (en) | 1983-11-30 |
| ES525358A0 (es) | 1984-10-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI73992C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4-(3-trifluormetylfenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridiner, vilka har anorektisk aktivitet. | |
| US4430333A (en) | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents | |
| US3905970A (en) | 1,4-Dihydropyridine carboxylic acid esters | |
| WO2001085098A2 (en) | Squarate derivatives of dihydropyridine npy antagonists | |
| EP0106462B1 (en) | Dihydropyridines | |
| PL140573B1 (en) | Method of obtaining new dihydropyridine derivatives | |
| US5418229A (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| EP0164247B1 (en) | Dihydropyridines | |
| US4727072A (en) | 3-alkoxy-2-aminopropylamines compositions and use as cardiovascular agents | |
| FR2471981A1 (fr) | Nouveaux derives de la (piperidyl-4)-2 (quinolyl-4)-1 ethanone, produits intermediaires et procedes pour leur preparation, et leur utilisation comme medicaments | |
| FI94240B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-aryyli-4-piperidiinikarbinolien valmistamiseksi | |
| EP0441852B1 (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| FI76786C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridiner. | |
| NO861756L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av dihydropyridinderivater. | |
| US4547502A (en) | Dihydropyridines and their use in treating cardiac conditions and hypertension | |
| US4177291A (en) | Compounds having antidepressive activity | |
| US4626542A (en) | 4-(5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)piperidine compounds, pharmaceutical compositions and methods | |
| US4691019A (en) | Anorectic agent; 4-(3-trifluoromethylphenyl)-1-(2-cyanoethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine | |
| US5077295A (en) | Antipsychoic 4-(4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl)buytl bridged bicycle imides | |
| US4138482A (en) | 3-Cyano-N-(N,N-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl and salts thereof | |
| US4075335A (en) | Pharmaceutical piperidine derivatives | |
| HU196791B (en) | Process for producing new, optically active dihydropyridines and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4957930A (en) | Dihydropyridine derivatives | |
| HU188170B (en) | Process for producing 3-square bracket-2-bracket-tetra-or hexahydro.4-pyridyl-bracket closed-ethyl-s uare bracket closed-indola derivatives | |
| PT100223B (pt) | Processo para a preparacao de imidazopiridinas antagonistas de paf/h1 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: SANOFI-SYNTHELABO |