NO161855B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive 4-(3-trifluor-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-derivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive 4-(3-trifluor-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-derivater. Download PDF

Info

Publication number
NO161855B
NO161855B NO832923A NO832923A NO161855B NO 161855 B NO161855 B NO 161855B NO 832923 A NO832923 A NO 832923A NO 832923 A NO832923 A NO 832923A NO 161855 B NO161855 B NO 161855B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
trifluoromethylphenyl
group
tetrahydropyridine
compound
Prior art date
Application number
NO832923A
Other languages
English (en)
Other versions
NO161855C (no
NO832923L (no
Inventor
Dino Nisato
Marco Frigerio
Giovanna Francesca Miranda
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of NO832923L publication Critical patent/NO832923L/no
Publication of NO161855B publication Critical patent/NO161855B/no
Publication of NO161855C publication Critical patent/NO161855C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye forbindelser med anorexigen virkning. Mer nøyaktig vedrører oppfinnelsen fremstilling av nye 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-derivater med formel
i hvilken R representerer én pyridylgruppe som er usubstituert eller substituert med en alkylgruppe som inneholder fra 1 til 4 karbcnatomer, en pyridyl-l-oksydgruppe eller en naftylgruppe,
og Alk representerer en rettkjedet alkylengruppe, som inneholder fra 2 til 4 karbonatomer, samt deres farmasøytisk akseptable salter, som har en bemerkelsesverdig anorexigen virkning.
Produktene i formel I i hvilken R er pyridyl-l-oksyd, er spesielt foretrukne.
Det er kjent at den fremste av forbindelsene med anorexigen virkning er amfetamin, som utøver sin virkning ved en sentral biokjemisk virkningsmekanisme på nivå med de dopaminerge og noradrenerge systemer.
Amfetamin og dets derviater, som alle er karakterisert ved en kjemisk formel, inklusive sekvensen
oppviser viktige ulemper på grunn av sine virkninger via sentralnervesystemet, slik at muligheten for tilvenning og for farmakoavhengighet kan innebære en potensiell fare for pasienten.
Studier har likevel vært ofret på forskning på derivater
av amfetamin som viser en atskillelse mellom den stimulerende virkning og den anorexigene. Innføring av en trifluormetylgruppe i "meta"-posisjon i fenylgruppen av etylamfetamin har gitt anledning til oppnåelsen av et produkt utstyrt med en utmerket anorexigen virkning, heretter betegnet med sitt internasjonale navn "fenfluramin", som, istedenfor å være stimulerende, har en spesiell sedativ virkning.
Fordelen med fenfluramin og med dets derivater i forhold til amfetamin og dets derivater skyldes forskjellen i virkningsmekanisme. Faktisk synes anorexia forårsaket av amfetamin å bli overført via transmittorsubstans ved frigjøring av cerebralt noradrenalin, dvs. at den anorexigene virkning av fenfluramin avhenger av frigjøring av endogent serotonin fra sentrale neu-roner. (Ann. C. Sullivan et al., Appetite Regulation and its -Modulation by Drugs. NUTRITION AND DRUG INTERRELATION, 1978, Academic Press, 21-28) og av inhibering av oppsamlingen av Iserotonin.
Det er imidlertid kjent at fenfluramin i doser meget nær den anorexigene dose forårsaker en betydningsfull reduksjon av ide cerebrale mengder av serotonin (Arch. Intern. Pharmacodyn. Ther. 1967, 170, 276) og at et varig underskudd på serotonin kan
betraktes som et tegn på potensiell neurotoksisitet (CD. Morgan ' et al., Life Sei. 1972, Del I, 11, 83).
Man har nå funnet at 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-| tetrahydropyridin-derivater med formel I ovenfor og deres salter ; viser en bemerkelsesverdig anorexigen virkning, forbundet med en meget svak toksisitet. På det biokjemiske plan opptrer forbindelsene med formel I ovenfor, likesom deres salter, med en virkningsmekanisme forskjellig fra amfetamin og fenfluramin, da de hverken fremkaller noen stimulering av sentralnervesystemet eller frigjøring av nevronalt serotonin. Mer nøyaktig viser forbindelsene med formel I ovenfor en stor affinitet til postsynaptiske
reseptorer fra serotonin idet de har en anorexigen virkning uten i de sekundære virkninger som skyldes underskudd på serotonin.
Den anorexigene aktivitet hos forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen er uventet og overraskende hvis man betrakter deres kjemiske formel, som inkluderer sekvensen:
Denne sekvens er helt ut ny for en forbindelse som oppviser anorexigen virkning ved en serotoninergisk virkningsmekanisme uten stimulerende virkning på det sentrale nervesystem.
Denne sekvens er forskjellig fra den hos derivatene av amfetamin, slik som fenfluramin eller meta-trifluormetylfenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridinene med følgende formel:
som er beskrevet i britisk patentskrift 2.018.757.
Således har foreliggende oppfinnelse som mål de nye 4-(3-trifluormetylfeny)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-derivater med formel I ovenfor, i likhet med deres farmasøytiske akseptable salter.
De farmasøytisk akseptable salter innbefatter de ikke-toksiske derivater av uorganiske eller organiske syrer slik som hydroklorid, hydrobromid, suksinat, tartrat, citrat, fumarat, maleat, 4,4'-metylenbis-(3-hydroksy-2-naftat), 2-naftalen-sulfonat, metansulfonat, p-toluensulfonat og lignende.
Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er karakterisert ved at man, i henhold til ett alternativ, i et organisk løsningsmiddel og ved en temperatur mellom 20 og 200°C får 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin med formel
til å reagere med en forbindelse med formel X-R hvor R har betydningen gitt ovenfor og X er en alkylgruppe som har fra 2 til 4 karbonatomer og som bærer et klor-, brom- eller jod-atom eller en utgående gruppe, eller, når R er noe annet enn naftyl, en vinylgruppe.
Som utgående gruppe inngår fortrinnsvis metansulfonyloksy eller p-toluensulfonyloksy.
4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin anvendt som utgangsprodukt er godt kjent i litteraturen.
Som foretrukket organisk løsningsmiddel anvender man en alifatisk alkohol som har fra 1 til 6 karbonatomer, slik som metanol, etanol, n-butanol, n-pentanol, men andre løsningsmidler slik som heksan, dimatylformamid, dimetylsulfoksyd, sulfolan, acetonitril, pyridin og lignende kan anvendes.
Reaksjonen blir fordelaktig kjørt i nærvær av et basisk kon-|jdensasjonsmiddel, slik som trietylamin, særlig i det tilfelle hvor 'i reagenset R-X er et haiogenderivat.,
Reaksjonstemperaturen kan variere mellom den omgivende tempe-,i råtur (omtrent 20°C) og 200°C, og reaksjonstiden varierer som føl-ge av den. Stort sett er reaksjonen fullført etter 4 til 5 timers oppvarming ved 100 - 150°C, og det slik oppnådde sluttprodukt kan
isoleres i henhold til konvensjonelle teknikker og eventuelt over-føres til sine salter ved enkel saltgjøring i et organisk løsnings-middel slik som en alkohol, fortrinnsvis etanol eller isopropanol j en eter som 1,2-dimetoksyetan, etylacetat eller et hydrokarboh slik som heksan.
I henhold til et annet av sine aspekter vedrører foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I ovenfor i hvilken Alk er rettkjedet, dvs. forbindelser med formel
hvor R er som definert ovenfor, og n er 1,2,3 eller 4, karakterisert ved at man reduserer en forbindelse med formel
i hvilken R og n er slik som definert ovenfor, ved hjelp av et aluminiumhydrid eller via et komplekst litiumaluminiumhydrid i et inert organisk løsningsmiddel ved en temperatur mellom 0°C og kokepunktet til det anvendte løsningsmiddel, og man overfører eventuelt det slik oppnådde produkt til dets farmasøytisk akseptable salter.
Reduksjonsreaksjonen kjøres i henhold til i seg selv kjente fremgangsmåter idet man som reduksjonsmiddel bruker et aluminiumhydrid eller et komplekst litiumaluminiumhydrid, slik som LiA1H4/LiA1H(OCH3>3 og lignende. Man opererer hovedsakelig i
et inert løsningsmiddel som en eter, slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan eller 1,2-dimetoksyetan.
I henhold til den foretrukne reaksjonsmetode opererer man med en ekvimolekylær mengde av litiumaluminiumhydrid LiAlH4 i forhold til forbindelse IV i utgangspunktet ved en temperatur på 20-30°C i dietyleter og under inert atmosfære. Etter omtrent 1 time er reduksjonen fullført, og forbindelsen med formel III blir isolert i henhold til konvensjonelle teknikker i form av fri base eller et av dens salter.
Den frie base kan transformeres til et av sine salter ved enkel saltdannelse i et organisk løsningsmiddel slik som en alkohol, fortrinnsvis etanol eller isopropanol, en eter som 1,2-dimetoksyetan, etylacetat eller en hydrokarbon forbindelse som heksan.
Forbindelsene med formel IV ovenfor blir fremstilt ved at man får 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin med formel II til å reagere med et funksjonelt derivat av en karbok-sylsyre med formel
hvor R og n er slik som definert ovenfor, i et organisk løsnings-middel ved en temperatur mellom -10°C og kokepunktet til det anvendte løsningsmiddel.
Som passende funksjonelt derivat kan man anvende den frie, aktiverte syre, anhydrid eller et blandet anhydrid, en aktiv ester, eller et syrehalogenid, fortrinnsvis klorid. Blandt de aktive estere er p-nitrofenylester spesielt foretrukket, estere av metoksyfenyl, trityl, benzhydryl og lignende er like egnet.
Reaksjonstemperaturen kan variere mellom -10°C og kokepunktet til det anvendte løsningsmiddel, men hovedsakelig opererer man ved omgivelsestemperatur eller ved 30-50°C. Det kan være foretrukket å kjøre reaksjonen i kulde når den er eksoterm, som i det tilfelle hvor man anvender klorid i egenskap av funksjonelt syrederivat med formel V.
Som reaksjonsløsningsmiddel anvender man fortrinnsvis en alkohol slik som metanol eller etanol eller et halogenert løs-ningsmiddel slik som metylenklorid, dikloretan, kloroform og lignende, men andre organiske løsningsmidler sammenlignbare med de anvendte reagenser, for eksempel dioksan, tetrahydrofuran eller en hydrokarbonforbindelse slik som heksan kan anvendes på lik linje.
Reaksjonen kan kjøres i nærvær av en proton-akseptor, for eksempel et alkalisk karbonat eller et tertiært amin, i det tilfelle hvor klorhydrat eller en annen syre frigjøres i løpet av reaksjonen, men denne proton akseptor er ikke uunnværlig for oppnåelse av sluttproduktet.
i
Produktet som man får ved slutten av reaksjonen, er hovedsakelig en olje som kan isoleres og karakteriseres i henhold til konvensjonelle teknikker, men som kan anvendes i ubearbeidet tilstand til x-eduksjon med hydrid.
4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-derivatene i foreliggende oppfinnelse og deres salter viser en bemerkelsesverdig og selektiv anorexigen virkning, uten å gi noen amfetaminlignende virkning. Selektiviteten av deres anorexigene virkning vises ved fravær av farmokologiske sekundærvirkninger, slik som den beroligende eller eksiterende virkning og den beve-gelsesinhiberende virkning.
Den anorexigene virkning ble evaluert via en metode med forinntak hos rotter. Man anvendte hunrotter på 200 g som ble trent i 10 dager til å spise i løpet av en periode på 4 timer og utvalgt på dag 8. På slutten av dag 10 ble de randomiserte dyr delt i en "kontrollgruppe" behandlet med bare "bærer", og i flere behandlingsgrupper". Behandlingen ble utført ad intraperitoneal éller oral vei, henholdsvis 30 min. og 1 time før tilførselen av for og deretter målte man mengden av for som ble konsumert den første timen.
Tabell I viser for 7 forbindelser representative for oppfinnelsen: - den akutte toksisitet, uttrykt som LD50 hos rotte ad oral vei eller ad intraperitoneal vei (inntak A); - den anorexigene aktivitet, uttrykt som oral eller intraperitoneal dose som inhiberer 50% av forinntaket (ID50, inntak B). Som produkter representative for foreliggende oppfinnelse har man anvendt følgende forbindelser: - 1-[2-(2-pyridyl)etyl}-4-(3-trifluormetylfenyl)-1 ,2,3,6-'tetrahydropyridin-klorhydrat (forbindelse fra eksempel 1), - 1-£2-(3-pyridyl)etyl] -4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-klorhydrat (forbindelse fra eksempel 2), - 1-[2-(4-pyridyl)etylJ-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-. tetrahydropyridin-klorhydrat (forbindelse fra eksempel 3),
<i>j
- 1-£2-(6-metyl-2-pyridyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1, 2,3,6-tetrahydropyridin-klorhydrat (forbindelse fra eksempel 4), - 4-[2-(4-(3-trifluormetylfenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl)etyl)pyridin 1-oksyd-klorhydrat (forbindelse fra eksempel 5) - 1-[2-(1-naftyl)etyl] 4-( 3-trif luormetylf enyl}-1 ,2,3,6-tetrahydropyridin-klorhydrat (forbindelse fra eksempel 6), - 1 - [2-(2-naftyl)etyl] 4-( 3-trif luormetylf enyl)-1 ,2,3,6-tetrahydropyridin-klorhydrat (forbindelse fra eksempel 7).
Av denne tabell fremgår det at produktene som er representative for foreliggende oppfinnelse, viser god anorexigen aktivitet med svak toksisitet. Visse forbindelser er, med hensyn på terapeutisk kjennetegn, overlegne i forhold til referanseforbindelsen.
På det biokjemiske plan er 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-derivatene fremstilt ved oppfinnelsen og deres salter forskjellige fra fenfluramin og dets derivater i sin virkningsmekanisme. Faktisk har forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen en meget for god affinitet for de postsynaptiske serotoninreseptorer med meget svake virkninger på de presynap-tiske mekanismer, slik som frigjøring av serotonin, på hvilke, i motsetning, fenfluramin virker. Virkningsmekanismen til forbindelsene i foreliggende oppfinnelse gir seg uttrykk i en bemerkelsesverdig anorexigen virkning og reduserte sekundærvirkninger.
nsb 193XV III IIsdfiT ..IsJjiub
Spesielt forå„rsaker ikke forbindelsene i foreliggende oppfinnelse in vivo underskudd på serotonin på sentralt nivå. Der er likevel en mindre mulighet for at langvarig bruk av forbin-deisene i den foreliggende oppfinnelse kan forårsake sekundær-yirkninger på sentralt nivå.
Tabell II under sammenfatter de forholdsvise cerebrale mengder
i
åv serotonin i prosent i forhold til kontrollene etter intraperitoneal eller oral administrering av fire forbindelser representative for den foreliggende oppfinnelse. Bestemmelsen av de for-holdsvis cerebrale mengder ble i henhold til Curzon og Green (Br. J. Pharmacol. 1970, 39, 653), utført 2 timer etter administrering. Fenfluramin ble anvendt som referanseprodukt.
Av denne tabell fremgår det at produktene av den foreliggende oppfinnelse i en dose som er større enn den anorexigene ID50,
; ikke minsker mengden av cerebralt serotonin, mens fenfluramin forårsaker en signifikant reduksjon av cerebralt serotonin.
Affiniteten av forbindelsene som fremstilles ved oppfinnelsen til de postsynaptiske serotoninreseptorer ble bestemt i henhold
til metoden til Peroutka og Snyder (Molec. Pharmacol. 1979, 16, 687) som består i å inkubere membraner fra cortex av rotte med en fast konsentrasjon av 3H-serotonin i nærvær av forskjellige
konsentrasjoner av produktet. Tabell III viser den molare konsentrasjon av 5 produkter representative for foreliggende oppfinnelse, som gir en inhibering på 50% av den spesifikke binding på den serotoninerge reseptor (IC50)? dvs. målet på kapasiteten til produktet til å interagere med bindingen av 3H-serotonin til sin reseptor. Fenfluramin ble anvendt som referanseforbindelse.
*
IC50 = Inhibisjons-konsentrasjon 50.
Av denne tabell fremgår det at forbindelsene i foreliggende oppfinnelse har meget god affinitet til den postsynaptiske serotoninerge reseptor, mens affiniteten til referanseforbindelsen for den samme reseptor er svakere.
Forbindelsene med formel I ovenfor er mindre toksiske, og de blir derfor anvendt som medikamenter.
Forbindelsene som fremstilles ved oppfinnelsen kan ved siden av 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-derivatene i den foreliggende oppfinnelse eller et av deres farmasøytisk akseptable salter inneholde andre aktive hovedstoffer slik som for eksempel beroligende stoffer, antidepresseiva, hypolipemiske stoffer, antidiabetiske stoffer eller andre midler som kan anvendes i behandling av fedme.
De følgende eksempler illustrer oppfinnelsen.
Eksempel 1
■ i Man varmer under tilbakeløp i 24 timer en blanding av 7,2 g 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 6,4 g trietylamin, 5,63 g 2-(2-kloretyl)pyridin-hydroklorid i 50 ml etanol, deretter konsentrerer man reaksjonblandingen til tørrhet. Man blander igjen resten med 300 ml dietyleter, filitrerer<,> vasker løsningen tre ganger med 50 ml vann og tørker den over vannfritt natriumsulfat. Ved surgjøring av den slik oppnådde løsning av hydrogenkloridgass i isopropanol får man et présipitat (7 g) som blir krystallisert i 150 ml etanol. Man får slik 5 g av 1-2-(2-pyridyl)etyl -4-(3-trifluormetylfenyl) - 1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid; smeltepunkt 206-208"C.
Eksempel 2.
a) Man rører i 1 time ved omgivelsestemperatur en suspensjon av 11,3 g p-nitrofenyl-3-pyridylacetat og 10 g 4-(3-trifluor-metylf enyl) -1 , 2 , 3 , 6-tetrahydropyridin i 150 ml etanol, og deretter konsentrerer man under redusert trykk. Man oppløser resten i dietyleter, vasker løsningen i vann, deretter med najtriumhydroksyd og igjen i vann, deretter tørker man den over vannfritt natriumsulfat og konsentrerer den. Man får da 8 g av 1^(3-pyridylacetyl)-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, i form av en olje som anvendes til den følgende reaksjon. b) Til en suspensjon av 1,7 g litiumaluminiumhydrid i 30 ml vånnfri dietyleter tilsetter man i porsjoner en suspesjon av 8
g 1-(3-pyridylacetyl)-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydo-pyridin. Temperaturen blir holdt under 25°C. Man rører reaksjons-blandingen i 1 time ved samme temperatur, og deretter tilsetter mån vann langsomt. Man filtrerer, og man surgjør den organiske løsning med en løsning mettet med hydrogenkloridgass i isopropanol. Man får et présipitat (7 g) som blir krystallisert i en blanding isopropanol: etanol 14:1. Man får da 5 g l-[2-(3-pyridyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid; smeltepunkt 217-219°C.
Eksempel 3
Man varmer i 6 timer under tilbakeløp en blanding av 7,2 g av 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 3,2 g av 4-vinylpyridin, 0,5 ml eddiksyre og 50 ml av 95% etanol, og deretter konsentrerer man til tørrhet. Man oppløser resten i 100 ml aceton og filtrerer på kull. Ved surgjøring av løsningen med en løsning av hydrogenkloridgass i isopropanol får man 6 g av l-[2-(-4-pyridyl)etyl)]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid som etter krystallisering i isopropanol gir 5,5 g rent produkt; smeltepunkt 240-245,,C.
Eksempel 4
Idet man opererer som beskrevet i eksempel 1, ved reaksjon av 5,7 g av 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin med 5,2 g av 2- <2-kloretyl)-6-metylpyridin i nærvær av 7,5 ml trietylamin i 60 ml etanol, under tilbakeløp i 18 timer, får man 3,5 g av l-[2-(6-metyl-2-pyridyl)etyl]-4-(3-trifluormetyl-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid; smeltepunkt 207-210°C.
Eksempel 5
Idet man opererer som beskrevet i eksempel 3 ved reaksjon av 5,7 g av 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin med 2,5 g av 4-vinylpyridin-l-oksyd i 25 ml pentylalkohol under tilbakeløp i 24 timer, får man 3,5 g av 4-[2-[4-(3-trifluormetyl-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl]etyl]pyridin-l-oksyd-hydroklorid; smeltepunkt 158-160'C.
Eksempel 6
a) Til en løsning a 7,5 g av 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin og 4,6 ml trietylamin i 40 ml
metylenklorid tilsetter man dråpevis ved 0"C 6,75 g naftylacetylklorid i 30 ml metylenklorid, og deretter rører man ved 0"C i 2 timer. Man tilsetter vann, skiller fra den organiske fase, vasker den flere ganger med vann og konsentrerer den under redusert trykk. Man får slik 11 g råprodukt som etter krystallisering i 95% etanol gir 8 g av 1-(1-naftylacetyl)-4-
(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6,-tetrahydropyridin; smeltepunkt 137-140'C.
I b) Til en blanding av 1,2 g litiumaluminiumhydrid og 30 ml vannfri dietyleter tilsetter man dråpevis og ved 25-30"C en suspensjon på 7,5 g 1-(1-naftylacetyl)-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin i 100 ml vannfri dietyleter, og deretter rører man i 2 timer ved omgivelsestemperatur, man nedbryter med vann overskudd av litiumaluminiumhydrid , og man eliminerer den vandige fase. Man vasker eterfasen med vann, tørker den over vannfritt natriumsulfat og konsentrerer under redusert trykk. Man løser igjen resten med isopropanol, behandler løsningen med en løsning av hydrogenkloridgass i isopropanol, og man krystalliserer presipitatet tre ganger i absolutt etanol. Man får slik 3,5 g av 1-[2-(1-naftyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid; smeltepunkt 238-240°C.
Eksempel 7
a) Idet man opererer som beskrevet i eksempel 6a), ved reaksjon med 7 g av 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin og 6,15 g 2-naftylacetylklorid i nærvær av 4,15 g trietylamin i metylenklorid, får man 9 g av 1-(2-naftylacetyl)-4r-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; smeltepunkt 125-130'C. b) Idet man følger operasjonsmåten beskrevet i eksempel 6 b) ved reduksjon av produktet ovenfor med 1,5 g litiumaluminiumhydrid får man 5,5 g av 1-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluormetyl-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid; smeltepunkt 255-260°C.
Eksempel 8
Véd å opererere som beskrevet i eksempel 1, ved reaksjon av 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin med henholdsvis 1-(4-klorbutyl)naftalen og 2-(2-kloretyl)naftalen, får man; 1-[2-(1-naftyl)etyl]-4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin - smp. 238-240"C
1-[2-(2-na fty1)etyl]-4-(3-tri fluormety1fenyl) -1,2 ,3 , 6 - tétrahydropyridin - smp. 255-260'C.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-derivater med formel hvor R er en pyridylgruppe som er usubstituert eller substituert med en C^-C4-alkylgruppe, en pyridyl-l-oksydgruppe eller en naftylgruppe, og Alk er en rettkjedet alkylengruppe (CH2)n hvor n er 2, 3 eller 4, og deres farmasøytisk akseptable salter, karakterisert veda) å omsett» 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydro- pyridin med formel i et organisk løsningsmiddel ved en temperatur på 20 til 200°C med en forbindelse med formel X-R, hvor R har betydningen gitt ovenfor og X er en alkylgruppe som har fra 2 til 4 karbonatomer og som bærer et klor-, brom- eller jod-atom eller en utgående gruppe, eller, når R er noe annet enn naftyl, en vinylgruppe. eller b) å redusere en forbindelse med formel hvor R og n er som definert ovenfor, med et aluminiumhydrid eller et komplekst litiumaluminiumhydrid i inert organisk løsningsmiddel ved en temperatur mellom 0°C og kokepunktet til det anvendte løsningsmiddel, og eventuelt å omdanne det således oppnådde produkt til et av dets farmasøytisk akseptable syreaddisj onssalter.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at man i alternativ a) anvender en forbindelse med formel XR hvor X er en utgående gruppe valgt blant metansulfonyloksy og p-toluensulfonyloksy. r
NO832923A 1982-08-16 1983-08-15 Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive 4-(3-trifluor-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-derivater. NO161855C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8214169A FR2531707A1 (fr) 1982-08-16 1982-08-16 Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines substituees a activite anorexigene, un procede de preparation et compositions pharmaceutiques

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO832923L NO832923L (no) 1984-02-17
NO161855B true NO161855B (no) 1989-06-26
NO161855C NO161855C (no) 1989-10-04

Family

ID=9276890

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO832923A NO161855C (no) 1982-08-16 1983-08-15 Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive 4-(3-trifluor-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-derivater.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4521428A (no)
EP (1) EP0101381B1 (no)
JP (1) JPS5984865A (no)
AT (1) ATE16805T1 (no)
AU (1) AU562789B2 (no)
CA (1) CA1245662A (no)
DE (1) DE3361424D1 (no)
DK (1) DK169269B1 (no)
ES (1) ES525358A0 (no)
FI (1) FI73992C (no)
FR (1) FR2531707A1 (no)
GR (1) GR78690B (no)
IE (1) IE55870B1 (no)
IL (1) IL69348A (no)
NO (1) NO161855C (no)
NZ (1) NZ205269A (no)
PT (1) PT77205B (no)
YU (1) YU44750B (no)
ZA (1) ZA835577B (no)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3438394A1 (de) * 1984-10-19 1986-04-30 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Pyridinderivate
FR2639226B1 (fr) * 1988-11-18 1993-11-05 Sanofi Utilisation de trifluoromethylphenyltetrahydropyridines pour la preparation de medicaments destines a combattre les troubles anxio-depressifs
US5266573A (en) * 1989-08-07 1993-11-30 Elf Sanofi Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines for the treatment and/or prophylaxis of intestinal motility disorders
FR2650505B1 (fr) * 1989-08-07 1994-06-03 Midy Spa Utilisation de trifluoromethylphenyltetrahydropyridines pour la preparation de medicaments destines a combattre les troubles de la motricite intestinale
US5149817A (en) * 1990-03-05 1992-09-22 Shionogi & Co., Ltd. Teirahydropyridine derivatives
FR2662355B1 (fr) * 1990-05-22 1994-11-10 Sanofi Sa Utilisation de la 1-[2-(2-naphtyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine pour la preparation de medicaments destines au traitement de troubles cerebraux et neuronaux.
US5618822A (en) * 1990-05-23 1997-04-08 Sanofi N-substituted trifluoromethylphenyltetrahydropyridines, process for the preparation thereof, intermediates in said process and pharmaceutical compositions containing them
FR2662442A1 (fr) * 1990-05-23 1991-11-29 Midy Spa Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines n-substituees procede pour leur preparation, intermediaires du procede et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2672213B1 (fr) * 1991-02-05 1995-03-10 Sanofi Sa Utilisation de derives 4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridiniques comme capteurs de radicaux libres.
FR2690158B1 (fr) * 1992-04-17 1994-07-22 Sanofi Elf Nouveau derive arylpiperidinique, procede pour sa preparation et compositions pharmaceutiques le contenant.
FR2757543B1 (fr) * 1996-12-23 1999-04-02 Sanofi Sa Procede pour la cristallisation d'un derive de tetrahydropyridine et formes cristallines ainsi obtenues
FR2757510B1 (fr) * 1996-12-23 2000-01-07 Sanofi Sa Forme microparticulaire d'un derive de tetrahydropyridine
US6489334B2 (en) 1996-12-23 2002-12-03 Sanofi-Synthelabo Method for the crystallization of a tetrahydropyridin derivative and resulting crystalline forms
FR2757511B1 (fr) * 1996-12-23 2001-05-04 Sanofi Sa Procede pour la preparation d'un derive de tetrahydropyridine
FR2762514B1 (fr) 1997-04-29 1999-10-22 Sanofi Sa Utilisation de derives de la tetrahydropyridine pour la preparation de medicaments pour le traitement des maladies entrainant une demyelinisation
FR2763847B1 (fr) 1997-05-28 2003-06-06 Sanofi Sa Utilisation de tetrahydropyridines 4-substituees pour fabriquer des medicaments agissant sur le tgf-beta-1
US6949656B2 (en) 2000-08-08 2005-09-27 Shionogi & Co., Ltd. Cyclic amine derivatives and use thereof
WO2013052732A1 (en) 2011-10-07 2013-04-11 Boral Industries Inc. Inorganic polymer/organic polymer composites and methods of making same
WO2016022103A1 (en) 2014-08-05 2016-02-11 Amitabha Kumar Filled polymeric composites including short length fibers
US9988512B2 (en) 2015-01-22 2018-06-05 Boral Ip Holdings (Australia) Pty Limited Highly filled polyurethane composites
WO2016195717A1 (en) 2015-06-05 2016-12-08 Boral Ip Holdings (Australia) Pty Limited Filled polyurethane composites with lightweight fillers
WO2017082914A1 (en) 2015-11-12 2017-05-18 Boral Ip Holdings (Australia) Pty Limited Filled polyurethane composites with size-graded fillers

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB948071A (en) * 1959-05-01 1964-01-29 May & Baker Ltd New heterocyclic compounds
GB984364A (en) * 1961-07-28 1965-02-24 May & Baker Ltd Substituted piperidines and tetrahydropyridines
FR86403E (fr) * 1959-05-01 1966-02-04 May & Baker Ltd Nouveaux dérivés de la phényl-4 pipéridine et leur préparation
DE2101997A1 (en) * 1971-01-16 1972-08-03 Farbenfabriken Bayer AG, 509öfLeverkusen 1-benzyl-4-subst-tetrahydropyridines - useful as intermediates for pharmaceuticals
FR2416886A1 (fr) * 1978-02-08 1979-09-07 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la 3-phenyl-tetrahydropyridine et leurs sels, procedes de preparation et application a titre de medicaments
FR2501506A1 (fr) * 1981-03-11 1982-09-17 Sanofi Sa Compositions pharmaceutiques a action anorexigene contenant des derives de la tetrahydropyridine
FR2501682A1 (fr) * 1981-03-11 1982-09-17 Sanofi Sa Trifluoromethylphenylpyridines a activite anorexigene, un procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant

Also Published As

Publication number Publication date
DE3361424D1 (en) 1986-01-16
AU1757983A (en) 1984-02-23
YU170683A (en) 1986-06-30
NO161855C (no) 1989-10-04
AU562789B2 (en) 1987-06-18
DK169269B1 (da) 1994-09-26
ES8500264A1 (es) 1984-10-01
ZA835577B (en) 1984-04-25
YU44750B (en) 1991-02-28
ATE16805T1 (de) 1985-12-15
PT77205A (en) 1983-09-01
DK371983A (da) 1984-02-17
ES525358A0 (es) 1984-10-01
JPS5984865A (ja) 1984-05-16
IL69348A (en) 1986-09-30
JPH0557266B2 (no) 1993-08-23
DK371983D0 (da) 1983-08-15
IE831885L (en) 1984-02-16
EP0101381B1 (fr) 1985-12-04
NZ205269A (en) 1986-06-11
NO832923L (no) 1984-02-17
US4521428A (en) 1985-06-04
FI832930A (fi) 1984-02-17
PT77205B (en) 1986-03-20
FI832930A0 (fi) 1983-08-15
IL69348A0 (en) 1983-11-30
FI73992B (fi) 1987-08-31
FR2531707B1 (no) 1985-01-18
EP0101381A1 (fr) 1984-02-22
IE55870B1 (en) 1991-02-14
GR78690B (no) 1984-09-27
CA1245662A (en) 1988-11-29
FR2531707A1 (fr) 1984-02-17
FI73992C (fi) 1987-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO161855B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive 4-(3-trifluor-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-derivater.
US4710500A (en) 1-(4&#39;-fluorophenyl)-3,5-substituted indoles useful in the treatment of psychic disorders and pharmaceutical compositions thereof
KR0163763B1 (ko) 피페리딘 화합물, 이의 제조방법 및 용도
RU2088582C1 (ru) Производные арил-(или гетероарил)- пиперазинилалкилазолов, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
NO162965B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alfa-(2-okso-2,4,5,6,7,7a-heksahydrotieno-(3,2-c)-5-pyridyl)-fenyl-eddiksyre-derivater.
JPH06502183A (ja) 新規な４−アリールピペラジン類および４−アリールピペリジン類
NO834798L (no) Medikamenter paa basis av derivater av naftalen- eller aza-naftalencarboxamid, nye slike derivater og deres fremstilling
US4072686A (en) 1-(3,3,3-Triarylalkyl)-4-phenyl-piperidinealkanols
NO159272B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive dihydropyridiner.
NO142173B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme, 1,1-diaryl-1-oksadiazolalkylaminderivater
LV10716B (en) Novel derivatives of triazolopyridine and triazoloquinoline aminoalkylthio compounds, methods for preparation thereof, medicinal preparations containing same, their use as analgetics
NO150202B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye terapeutisk virksomme n-oksacyklyl-alkyl-piperidyl-diazaforbindelser
JP3057095B2 (ja) イサチン誘導体、その製造方法及びその使用方法
US4613601A (en) (1-benzodioxin-6-ylmethyl)-4-substituted piperazines having antipsychotic activity
US5380858A (en) Process for the preparation of intermediates useful for the synthesis of histamine receptor antagonists
KR101471987B1 (ko) 일정한 ｃｎｓ-관련 질환을 치료하기 위한 2-알킬-인다졸 화합물
DK152843B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-substituerede 4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridiner og farmaceutisk acceptable salte deraf
IE40261B1 (en) Xanthene and thioxanthene derivatives having pharmaceutical activity
JP2524731B2 (ja) ヒドロキシインド−ルエステル化合物
US4340597A (en) 1-Substituted-4-aryl-1,2,5,6-tetrahydro and hexahydropyridines
EP0237908B1 (de) Pyridinderivate
NZ230672A (en) 4-(4-(3-benzoisothiazolyl)-1-piperazinyl) butyl azabicycloalkanes and pharmaceutical compositions
US4035503A (en) Xanthene and thioxanthene derivatives, compositions thereof and a method of preparation thereof
GB2076807A (en) 4,5-Dihydro-6(pyridinyl)-3(2H)- pyridazinones
CS198193B2 (cs) Způsob výroby nových 2-piperidinoalkyl-l,4-benžodioxanů

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired

Free format text: EXPIRED IN AUGUST 2003