KR0163763B1 - 피페리딘 화합물, 이의 제조방법 및 용도 - Google Patents

피페리딘 화합물, 이의 제조방법 및 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR0163763B1
KR0163763B1 KR1019900002108A KR900002108A KR0163763B1 KR 0163763 B1 KR0163763 B1 KR 0163763B1 KR 1019900002108 A KR1019900002108 A KR 1019900002108A KR 900002108 A KR900002108 A KR 900002108A KR 0163763 B1 KR0163763 B1 KR 0163763B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
thiadiazol
tetrahydro
methylpyridine
mmol
alkyl
Prior art date
Application number
KR1019900002108A
Other languages
English (en)
Other versions
KR910015569A (ko
Inventor
사우에르베르그 페르
훌베르그 올센 프레벤
Original Assignee
닐센 쿠르트 앙커, 귀르틀러 헨리크
노보 노르디스크 에이/에스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DK82589A external-priority patent/DK82589A/da
Priority claimed from DK231589A external-priority patent/DK231589D0/da
Application filed by 닐센 쿠르트 앙커, 귀르틀러 헨리크, 노보 노르디스크 에이/에스 filed Critical 닐센 쿠르트 앙커, 귀르틀러 헨리크
Publication of KR910015569A publication Critical patent/KR910015569A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR0163763B1 publication Critical patent/KR0163763B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

내용없음.

Description

피페리딘 화합물, 이의 제조방법 및 용도
본 발명은 피페리딘 화합물, 이의 제조방법 및 이의 용도에 관한 것이다.
서구에서는 일반적으로 건강상태가 개선되었기 때문에, 현재는 노인성 질환이 과거보다 훨씬 흔해졌으며 미래에는 더욱 흔해질 것이다.
노인성 증상증의 하나는 인식작용 저하이다. 이러한 증상은 특히 알쯔하이머병(Alzheimer's disease)으로 공지된 정신병리학적 질환에서 나타난다. 이러한 질환은 무명질(substantia innominata) 일부인 하올리브(nucleus basalis)의 무스카린 콜린성 뉴런의 90% 이하의 퇴화와 함께 나타나고, 또한 주로 이러한 퇴화로 인한 것으로 보인다. 이들 뉴런은 전두엽 앞쪽의 피질 및 해마쪽으로 돌기하며, 해마의 인식기능 뿐만 아니라 전뇌의 인식기능, 즉 학습, 연상, 통합 및 인지에 대한 통상적인 자극효과가 있다.
콜린성 뉴런은 퇴화하지만 전뇌 및 해마의 후시냅스성 무스카린 수용체(postsynaptic muscarinic receptor)가 여전히 존재하는 것은 알쯔하이머병의 특징이다. 따라서, 무스카린 콜린성 작용물질은 알쯔하이머병의 치료 및 노년층의 인식 작용 증진에 유용하다.
아레콜린(메틸 1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카복실레이트)은 콜린성 작용물질로서 널리 공지되어 있다[참조: 구조식(A)].
Figure kpo00001
그러나, 아레콜린의 생물학적 반감기는 상당히 짧고 중추 무스카린 효과와 말초 무스카린 효과 사이에는 작은 간격이 존재한다. 더욱이, 아레콜린은 상당히 독성인 화합물이다. 3-아세톡시-퀴누클리딘이 무스카린성 작용무릴이라는 것 또한 공지되어 있다[참조: 구조식(B)].
Figure kpo00002
그러나, 이 화합물의 단점은 아레콜린에 대하여 지적한 바와 동일하다.
따라서, 본 발명의 목적은 구조가 상이하고 활성 수준이 상이한 신규의 무스카린 콜린성 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 신규한 화합물은 다음 일반식(I)의 화합물, 또는 당해 화합물과 약제학적으로 허용되는 산과의 염이다:
Figure kpo00003
상기식에서, Z는 산소 또는 황이고, R은 H, C1-3알킬, C3-4사이클로알킬, C2-4알케닐 또는 C2-4알키닐이며, R1은 C1-15알킬, C2-15알케닐, C2-15알키닐, C3-7사이클로알킬, C4-8사이클로알킬알킬, 페녹시, 벤질옥시, 모르폴리노, C1-6알킬 치환된 피페리디노, 할로겐, 아미노, C1-6아실아미노, C1-15알킬아미노, C1-15디알킬아미노, C1-15알콕시아미노, S-R2또는 O-R2[여기서, R2은 직쇄형 또는 측쇄형 C1-15알킬, 직쇄형 또는 측쇄형 C2-15알케닐, 직쇄형 또는 측쇄형 C2-15알키닐, R3-O-R4, R3-NH-R4, R3-S-R4, R3-O-R4-O-R5(여기서, R3, R4및 R5는 독립적으로 C1-15알킬, C2-15알케닐 또는 C2-15알키닐이다)이다]이다.
이러한 염의 예로는 염산염, 브롬산염, 황산염, 인산염, 아세트산염, 푸마르산염, 말레산염, 시트르산염, 락트산염, 타르타르산염, 옥살산염과 같은 무기산 및 유기산 부가염, 또는 유사한 약제학적으로 허용되는 무기산 및 유기산 부가염을 포함한다.
또한, 본 발명은 적합한 피리딘 화합물을 알킬화 반응 및 환원 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법도 포함한다. 더욱이, 본 발명은, 또한 일반식(I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 이들 화합물을 사용하여 알쯔하이머병을 치료하는 방법을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 유용한 진통제이고 따라서, 심한 통증성 상태의 치료에 유용하다.
더욱이, 본 발명의 화합물은 녹내장 치료에 유용하다.
본 발명은 일반식(II)의 화합물을 알킬 힐라이드로 알킬화시키고, 이렇게 하여 형성된 화합물을 하이드라이드 이온으로 환원시켜, 일반식(I)의 화합물을 형성시킴으로써 일반식(I)의 3-(1,2,5-옥사디아졸-3-일) 또는 당해 화합물과 3-(1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘 화합물, 또는 당해 화합물과 약제학적으로 허용되는 산과의 염을 제조하는 방법을 포함한다.
Figure kpo00004
Figure kpo00005
상기식에서, Z는 산소 또는 황이고, R은 H, C1-3알킬, C3-4사이클로알킬, C2-4알케닐 또는 C2-4알키닐이고, R1은 C1-15알킬, C2-15알케닐, C2-15알키닐, C3-7사이클로알킬, C4-8사이클로알킬알킬, 페녹시, 벤질옥시, 모르폴리노, C1-6알킬 치환된 피페리디노, 할로겐, 아미노, C1-6아실아미노, C1-15알킬아미노, C1-15디알킬아미노, C1-15알콕시아미노, S-R2또는 O-R2[여기서, R2은 직쇄형 또는 측쇄형 C1-15알킬, 직쇄형 또는 측쇄형 C2-15알케닐, 직쇄형 또는 측쇄형 C2-15알키닐, R3-O-R4, R3-NH-R4, R3-S-R4, R3-O-R4-O-R5(여기서, R3, R4및 R5는 독립적으로 C1-15알킬, C2-15알케닐 또는 C2-15알키닐이다)이다]이다.
다음에 도시한 구조식은 모두 무스카린 수용체에 친화성인 것으로 공지되어 있지만, 3-알킬-1,2,4-옥사디아졸-5-일[화합물(III) 및 (VII)] 및 3-알킬-1,2,4-티아디아졸-5-일[화합물(IV) 및 (VIII)]만이 작용물질(agonist)이다. 5-알킬-1,2,4-옥사디아졸-3-일[화합물(V) 및 (IX)] 및 5-알킬-1,2,4-티아디아졸-3-일[화합물(VI) 및 (X)]은 길항제(antagonist)이다.
Figure kpo00006
Figure kpo00007
Figure kpo00008
Figure kpo00009
Figure kpo00010
Figure kpo00011
Figure kpo00012
Figure kpo00013
(여기서, R은 C1-2-알킬이다)
무스카린 수용체에 친화성을 갖는 도시한 헤테로사이클 모두에 대한 공통적인 특징은 치환체(R)가 항상 사이클릭 아민에 대하여 베타 위치에 있다는 점이다:
Figure kpo00014
Figure kpo00015
화합물(XI)과 (XII)의 차이점은 헤테로사이클에서의 전자 분포에 있다. 즉 화합물(XI)의 이중결합은 화합물(XII)보다 치환체에 대하여 또다른 상대적 위치로 존재한다.
어떠한 이론 또는 메카니즘으로 제한하려는 것은 아니지만, 이는 일반식(XI)의 구조물이 무스카린성 작용물질이고 및 일반식(XII)의 구조물이 무스카린성 길항제인 이유인 것으로 여겨진다.
따라서, 본원에서 기재하고 청구하는 활성 화합물과 같이 사이클릭 아민의 알파 위치에 치환체를 갖는 헤테로사이클이 극도로 효과적인 에스테르 동배체(isoster)임은 상당히 놀라운 일이다. 에스테르 동배체인 공지된 α-치환체 헤테로사이클은 없다.
예를 들어, 3-(3-치환된-1,2,5-티아디아졸-4-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘(XIII)은 M1-선택성이 베타 위치에 치환체를 갖는 작용물질보다 우수한 상당히 강력한 무스카린 작용물질인 것으로 밝혀졌다.
Figure kpo00016
더욱이, 모든 α-치환된 헤테로사이클이 에스테르 동배체인 것은 아니다. 치환체(R)에 대한 이중결합 위치가 상당히 중요하다고 여겨진다. 정전기성이 일반식(XIII)의 헤테로사이클에 도시한 정전기성과 상이한 경우, 무스카린성 작용물질의 활성은 극적으로 저하된다. 일반식(XIV)의 화합물은 길항제이거나 불활성이다.
Figure kpo00017
따라서, 일반식(XV)의 헤테로사이클은 일반식(XI), (XII) 및 (XIV)와 구조적으로 및 생물학적으로 상이하다.
Figure kpo00018
화합물(XIII)이 일반식(III) 내지 (X)보다 우수하게 무스카린 수용체로서 적합하다는 사실은 치환체(R)가 친화성 및 작용물질 활성이 손실되지 않고 보다 크고 보다 친유성이도록 한다는 사실을 반영한다. 사실상, C4-6알콕시는 최상의 M1선택성을 나타낸다.
본 발명의 화합물[일반식(I)]의 약물학적 특성은3H-옥소트레모린-M(3H-옥소)의 특이적 결합의 억제력을 측정함으로써 설명할 수 있다.
3H-옥소는 (수용체의 작용물질 영역에 대한 선호도를 갖는) CNS중의 무스카린성 수용체를 라벨링(labeling)한다. 3개의 상이한 위치를3H-옥소로 라벨링한다. 이들 위치의 친화성은 각각 1.0, 20 및 3000nM이다. 본 실험조건을 이용하여, 단지 높은 친화성 및 중간 친화성 위치만이 측정된다.3H-옥소 결합에 대한 화합물의 억제 효과는 무스카린성 아세틸콜린 수용체에 대한 친화성을 반영한다.
모든 공정은 별 다른 언급이 없는 한 0 내지 4℃에서 수행한다. 수컷 비스타르 래트(Wistar rat)(150 내지 250g)로부터 금방 수거한 피질(0.1 내지 1g)을 울트라-터랙스 호모지나이저(Ultra-Turrax homogenizer)를 이용하여 pH 7.4 20mM 헤페스(Hepes) 10ml중에서 5 내지 10초 동안 균질화시킨다. 호모지나이저를 완충체 10ml로 세정하고, 합한 현탁액을 15분 동안 40,000xg로 원심분리시킨다. 펠렛(pellet)은 완충제로 3회 세척한다. 각각의 단계에서 펠렛은 상기한 바와 같이 완충제 10ml로 2회 균질화시키고 10분 동안 40,000xg로 원심분리시킨다. 최종 펠렛은 pH 7.4 20mM 헤페스(원 조직 1g당 100ml) 중에서 균질화시키고 결합을 분석하는데 사용한다. 0.5ml의 분취량을 시험용액 25μl와3H-옥소트레모린 25μl와의 혼합물(1.0nM, 최종 농도)에 첨가하고 25℃에서 30분 동안 항온처리한다. 비 특이적 결합은 아레콜린(1μg/ml, 최종 농도)을 시험물질로서 사용하여 3회 측정한다. 샘플을 항온처리한 후 빙냉시킨 완충제 5ml를 첨가하고, 흡인하에 와트만(Whatman) GF/C 유리 섬유 필터상에 직접 부어 넣고 즉시, 빙냉시킨 완충제 5ml로 2회 세척한다. 필터상에 존재하는 방사능 정도는 통상의 액체 신틸레이션 계수법으로 측정한다. 특이적 결합은 총 결합에서 비 특이적 결합을 뺀 값이다. 시험물질을 2.2mg/ml의 농도로 물 10ml(경우에 따라, 5분 미만 동안 증기 욕조상에서 가열)중에서 용해시킨다. 특이적 결합의 억제율 25 내지 75%가 IC50을 계산하기 전에 수득된다.
시험값은 IC50[3H-옥소의 특이적 결합을 50%까지 억제하는 시험 물질 농도(ng/ml)]으로서 제공될 것이다.
Figure kpo00019
상기식에서, CO는 대조분석에서의 특이적 결합이고, CX는 시험분석에서의 특이적 결합이다(계산은 정상적인 질량-작용 역학을 가정한 것이다).
본 발명의 몇몇 화합물을 시험하여 수득한 시험 결과를 하기 표 I에 나타내었다.
Figure kpo00020
Figure kpo00021
본 발명의 화합물은 경우에 따라 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염 형태로 종래의 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 약제학적 조성물 및 이의 단위 용량 형태로 존재할 수 있고, 모두 경구 투여용으로 정제 또는 충전된 캡슐제와 같은 고체, 또는 액제, 현탁제, 유제, 엘릭서 또는 이들로 충전된 캡슐제와 같은 액체와 같은 형태, 직장 투여용으로 좌제 형태 또는 비경구직(피하를 포함하는) 용도용으로 멸균 주사액 형태로 사용할 수 있다. 이러한 약제학적 조성물 및 이의 단위 용량 형태는 추가의 활성 화합물 또는 원소의 존재에 상관없이 통상의 성분을 통상의 비율로 함유할 수도 있으며, 이러한 단위 용량 형태는 사용하려는 1일 용량 범위와 상응하는, 활성 성분의 어떠한 적합한 무스카린 콜린성 작용물질의 유효량도 함유할 수 있다. 따라서, 정제 1개당 10mg, 보다 광범위하게는 1 내지 100mg의 활성성분을 함유하는 정제는 적합한 대표적인 단위 용량 형태이다.
따라서, 본 발명의 화합물은 종래의 갈렌(galen)식 제약법으로, 약제학적 제제, 예를 들면 인간을 포함하여 포유동물에게 경구 및 비경구적으로 투여하기 위한 약제학적 제제를 조성하는데 사용할 수 있다.
종래의 부형제는 활성 화합물과 유독하게 반응하지 않는 비경구적으로 적용하거나 장에 적용하기에 적합한 약제학적으로 허용되는 유기 또는 무기 담체 물질이다.
이러한 담체의 예는 물, 염 용액, 알콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리하이드록시 에톡실화 피마자유, 젤라틴, 락토오즈, 아밀라제, 스테아르산 마그네슘, 활석, 규산, 지방산 모노글리세라이드 및 디글리세라이드, 펜타에리트이톨 지방산 에스테르, 하이드록시메틸셀룰로오즈 및 폴리비닐피롤리돈이다.
약제학적 제제는 멸균시킬 수 있고, 경우에 따라서는, 활성 화합물과 유독하게 반응하지 않는 보조제, 유화제, 삼투압에 영향을 주기 위한 염, 완충제 및/또는 착색 물질 등과 혼합시킬 수 있다.
비경구적 투여용으로는 주사 액제 또는 주사 현탁제, 바람직하게는 활성 화합물이 폴리하이드록실화 피마자유에 용해된 수용액이 특히 적합하다. 앰플제는 편리한 단위 용량 형태이다.
활석 및/또는 바람직하게는 락토오즈 및/또는 옥수수 전분 및/또는 감자전분인 탄수화물 담체 또는 결합체 등을 가지는 정제, 당의정 또는 캡슐제는 경구용으로 특히 적합하다. 시럽, 엘릭서 등은 감미제 처리한 비히클(sweetened vehicle)을 사용할 수 있는 경구에 사용할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 단위 용량당 약제학적으로 허용되는 담체중 1 내지 100mg을 구성하는 단위 형태로 조제한다.
본 발명에 따르는 화합물의 용량은 환자, 예를 들면 인간에게는 약제로서 투여하는 경우, 1 내지 100mg/일, 바람직하게는 10 내지 70 mg/일이다.
종래의 정제화 기술(tabletting technique)로 제조할 수도 있는 전형적인 정제는 하기 성분을 함유한다:
활성 화합물 5.0mg
락토숨(Lactosum) 67.8mg 유럽 약전(Ph. Eur.)
아비셀(Avicel R) 31.5mg
앰버라이트(Amberlite R) 1.0
스테아르산 마그네슘(Magnesii stearas) 0.25mg 유럽 약전
무스카린 콜린성 수용체 작용물질 활성이 높기 때문에, 본 발명의 화합물은 전뇌 및 해마의 인식 작용을 자극하는 데에 유효한 양을 투여하는 경우, 포유동물의 뇌의 인식 작용 저하와 연관된 증상 치료에 상당히 유용하다. 본 발명의 화합물의 중요한 자극활성으로는 정상적인 뇌 기능 저하뿐만 아니라, 정신병리학적 질화, 알쯔하이머병에 대한 두 활성을 모두 포함한다.
따라서, 본 발명의 화합물은, 전뇌 및 해마의 인식 작용을 자극할 필요가 있는 대상, 예를 들면, 인간을 포함하는 살아있는 동물체에세 투여하고, 경우에 따라서는 약제학적으로 허용가능한 이의 산 부가염(여하튼 통상적인 또는 종래의 방법으로, 예를 들면 용액중의 유리 염기를 산과 함께 건조 상태로 증발시켜 제조된 브롬산염, 염산염 또는 황산염과 같은) 형태로, 통상적으로는 동시에 유사하게 투여하거나, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 특히 바람직하게는 이의 약제학적 조성물 형태로, 경구, 직장 또는 비경구(피하를 포함하는) 경로로, 전뇌 및 해마를 자극하는 유효량으로, 여하튼 포유동물의 무스카린콜린성 수용체 작용물질 활성으로 인하여 포유동물의 인식 기능을 증진시키기에 유효한 양으로 투여할 수도 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 유용한 진통제이고, 따라서, 심한 통증성 상태를 치료하는데 유용하다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 녹내장 치료에 유용하다.
적합한 용량 범위는 통상적으로, 정확한 투여 양태, 투여하는 형태, 투여가 목적하는 징후, 수반된 대상 및 수반된 대상의 체중, 및 주치의 또는 담당 수의사의 선호도 및 경험에 따라, 1일 1 내지 100mg, 10 내지 100mg, 특히 30 내지 70mg이다.
본 발명의 활성 화합물 제조에 바람직한 방법은 하기 실시예에서 더욱 상세히 설명한다.
[실시예 1]
A. 3-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘
N,N-디메틸포름아미드(5ml)중의 일염화황(2.4ml, 30mmol)의 용액에 α-아미노-α(3-피리딜)아세토니트릴(Archive der Pharmazie 289(4) (1956))(1.70g, 10mmol)을 서서히 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 물(20ml)을 가하고 수성 상을 에테르로 추출하고 에테르 상을 방출한다. 50% 수산화칼륨 용액을 수성 상에 가하여 pH9로 조절한다. 수성 상을 에테르로 수회 추출하고 에테르 상을 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피[SiO, 용출제: 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드(1:1)]로 정제한다. 표제 화합물을 45% 수율(880mg)로 수집한다. M : 197
B. 3-(4-메톡시-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘
메탄올(10ml)중의 나트륨(460mg, 20mmol)의 용액에 3-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(750mg, 3.8mmol)을 가한다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하고 증발시킨다. 잔사를 물에 용해시키고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기 상을 합하여 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 석유 에테르로 결정화시켜 630mg을 수율 86%로 수득한다.
C. 3-(4-메톡시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메탈피리디늄 요오다이드
아세톤(10ml)중의 메틸 요오다이드(0.37ml, 6mmol)와 3-(4-메톡시-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(500mg, 2.5mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다.표제 화합물을 용액으로부터 침전시키고 여과로 수집한다. 수율: 1.0g(100%)
D. 1,2,5,6-테트라하이드로-3-(4-메톡시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리딘 옥살레이트
붕수소화나트륨(460mg, 12mmol)을 에탄올(99.9%, 20ml)중의 3-(4-메톡시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드(1.0g, 3mmol)의 용액에 가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 증발시킨 후, 잔사를 물에 용해시키고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 건조시킨 유기 상을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피[SiO, 용출제: 에틸 아세테이트/메탄올(4:1)]로 정제한다. 표제 화합물을 아세톤으로부터 옥살산 염으로서 결정화시킨다. 수율: 390mg(융점: 150℃; M : 211; 화합물 1).
[실시예 2]
A. 3-(4-에톡시-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘
에탄올(10ml)중의 나트륨(440mg, 17mmol)의 용액에 3-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(540mg, 3.3mmol)을 가한다. 혼합물을 40℃에서 10시간 동안 교반한 후, 증발시킨다. 잔사를 물에 용해시키고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기 상을 합하여 건조시키고 증발시켜 표제 화합물 520mg(76%)을 수득한다.
B. 3-(4-에톡시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸-피리디늄 요오다이드
아세톤(10ml)중의 메틸 요오다이드(0.3ml, 5mmol)와 3-(4-에톡시-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(520mg, 2.5mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 용액으로부터 침전된 표제 화합물을 여과로 수집하여 0.72g(83%)을 수득한다.
C. 3-(4-에톡시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘 옥살레이트
붕수소화나트륨(300mg, 8mmol)을 에탄올(99.9%, 20ml)중의 3-(4-에톡시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드(0.72g, 2mmol) 용액에 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 증발시킨 후 잔사를 물에 용해시켜 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 건조시킨 유기 상을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피[SiO, 용출제: 에틸 아세테이트/메탄올(4:1)]로 정제한다. 아세톤으로부터 옥살산 염으로서 표제 화합물을 결정화하고 메틴올로부터 재결정화하여 190mg을 수득한다(융점: 137℃; M : 225; 화합물 2).
[실시예 3]
A. 3-(4-프로폭시-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘
1-프로판올(10ml)중의 나트륨(440mg, 17mmol)의 용액에 3-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(650mg, 3.3mmol)을 가한다. 혼합물을 50℃에서 20시간 동안 교반하고 증발시킨다. 잔사를 물에 용해시키고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기 상을 합하여 건조시키고 증발시켜 표제 화합물 700mg(96%)을 수득한다.
B. 3-(4-프로폭시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드
아세톤(10ml)중의 메틸 요오다이드(0.37ml, 6mmol)와 3-(4-프로폭시-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(700mg, 3.1mmol)의 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반한다. 용액으로부터 침전된 표제 화합물을 여과로 수집하여 0.98g(88%)을 수득한다.
C. 1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸-3-(4-프로폭시-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘 옥살레이트
붕수소화나트륨(380mg, 10mmol)을 에탄올(99.9%, 20ml)중의 3-(4-프로폭시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드(980mg, 2.7mmol)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 증발시킨 후에 잔사를 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 건조시킨 유기 상을 증발시켜 잔사를 컬럼 크로마토그래피[SiO, 용출제: 에틸 아세테이트/메탄올(4:1)]로 정제한다. 아세톤으로부터 옥살산 염으로서 결정화시켜 표제 화합물 440mg을 수득한다(융점: 148℃; M : 239; 화합물 3).
[실시예 4]
A. 3-(4-부톡시-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘
n-부탄올(10ml)중의 나트륨(290mg, 12.5mmol)의 용액에 3-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(490mg, 2.5mmol)을 가한다. 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하고 증발시킨다. 잔사를 물에 용해시키고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기 상을 합하여 건조시키고 증발시켜 표제 화합물 580mg(100%)을 수득한다.
B. 3-(4-부톡시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드
아세톤(5ml)중의 메틸 요오다이드(0.3ml, 5mmol)와 3-(4-부톡시-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(580mg, 2.5mmol)의 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반한다. 표제 화합물을 용액으로부터 침전시키고 여과로 수집하여 0.60g(64%)을 수득한다.
C. 3-(4-부톡시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘 옥살레이트
붕수소화나트륨(240mg, 6.4mmol)을 에탄올(99.9%, 20ml)중의 3-(4-부톡시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드(0.60mg, 1.6mmol)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 증발시킨 후에 잔사를 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 건조시킨 유기 상을 증발시켜 잔사를 컬럼 크로마토그래피[SiO, 용출제: 에틸 아세테이트/메탄올(4:1)]로 정제한다. 아세톤으로부터 옥살산 염으로서 결정화시켜 표제 화합물 280mg을 수득한다(융점: 158℃; M : 253; 화합물 4).
[실시예 5]
A. 3-(4-이소프로폭시-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘
이소프로판올(10ml)중의 나트륨(290mg, 12.5mmol)의 용액에 3-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(490mg, 2.5mmol)을 가한다. 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하고 증발시킨다. 잔사를 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 합하여 건조시키고 증발시켜 표제 화합물 540mg(98%)을 수득한다.
B. 3-(4-이소프로폭시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드
아세톤(5ml)중의 메틸 요오다이드(0.3ml, 5mmol)와 3-(4-이소프로폭시-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(540mg, 2.4mmol)의 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반한다. 용액으로부터 침전된 표제 화합물을 여과로 수집하여 0.68g(77%)을 수득한다.
C. 1,2,5,6-테트라하이드로-3-(4-이소프로폭시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리딘 옥살레이트
붕수소화나트륨(280mg, 7.2mmol)을 에탄올(99.9%, 20ml)중의 3-(4-이소프로폭시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드(650mg,1.8mmol)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 증발시킨 후에 잔사를 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 건조시킨 유기 상을 증발시켜 잔사를 컬럼 크로마토그래피[SiO, 용출제: 에틸 아세테이트/메탄올(4:1)]로 정제한다. 아세톤으로부터 옥살산 염으로서 결정화시켜 표제 화합물 280mg을 수득한다(융점: 164℃; M : 239; 화합물 5).
[실시예 6]
A. 3-(4-펜틸옥시-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘
1-펜탄올(20ml)중의 나트륨(230mg, 10mmol)의 용액에 3-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(490mg, 2.5mmol)을 가한다. 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하고 증발시킨다. 잔사를 물에 용해시키고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기 상을 합하여 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
B. 3-(4-펜틸옥시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드
아세톤(5ml)중의 메틸 요오다이드(0.3ml, 5mmol)와 3-(4-펜틸옥시-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(620mg, 2.5mmol)의 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반한다. 용액으로부터 침전된 표제 화합물을 여과로 수집하여 0.81g(84%)을 수득한다.
C. 1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸-3-(4-펜틸옥시-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘 옥살레이트
붕수소화나트륨(300mg, 8mmol)을 에탄올(99.9%, 20ml)중의 3-(4-펜틸옥시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드(0.81mg, 2mmol)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 증발시킨 후에 잔사를 물에 용해시키고 에테르로 추출한다. 건조시킨 유기 상을 증발시켜 잔사를 컬럼 크로마토그래피[SiO, 용출제: 에틸 아세테이트/메탄올(4:1)]로 정제한다. 아세톤으로부터 옥살산 염으로서 결정화시키고 메탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물 220mg을 수득한다(융점: 150℃; M : 267; 화합물 6).
[실시예 7]
A. 3-(4-이소부톡시-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘
이소부탄올(10ml)중의 나트륨(230mg, 10mmol)의 용액에 3-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(490mg, 2.5mmol)을 가한다. 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하고 증발시킨다. 잔사를 물에 용해시키고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기 상을 합하여 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
B. 3-(4-이소부톡시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드
아세톤(5ml)중의 메틸 요오다이드(0.6ml, 10mmol)와 3-(4-이소부톡시-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(588mg, 2.5mmol)의 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반한다. 용액으로부터 침전된 표제 화합물을 여과로 수집하여 0.88g(87%)을 수득한다.
C. 1,2,5,6-테트라하이드로-3-(4-이소부톡시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리딘 옥살레이트
붕수소화나트륨(160mg, 4.3mmol)을 에탄올(99.9%, 20ml) 중의 3-(4-이소부톡시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드(0.82mg,2.2mmol)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 증발시킨 후에 잔사를 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 건조시킨 유기 상을 증발시켜 잔사를 컬럼 크로마토그래피[SiO, 용출제: 에틸 아세테이트/메탄올(4:1)]로 정제한다. 아세톤으로부터 옥살산 염으로서 결정화시켜 표제 화합물 400mg을 수득한다(융점: 135℃; M : 253; 화합물 7).
[실시예 8]
A. 3-(4-이소펜틸옥시-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘
이소펜탄올(20ml)중의 나트륨(230mg, 10mmol) 용액에 3-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(490mg, 2.5mmol)을 가한다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하고 증발시킨다. 잔사를 물에 용해시키고 에테르로 추출한다. 유기 상을 합하여 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
B. 3-(4-이소펜틸옥시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드
아세톤(5ml)중의 메틸 요오다이드(0.5ml, 10mmol)와 3-(4-이소펜틸옥시-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(622mg, 2.5mmol)의 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반한다. 표제 화합물을 용액으로부터 침전된 여과로 수집하여 0.78g(81%)을 수득한다.
C. 1,2,5,6-테트라하이드로-3-(4-이소펜틸옥시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리딘 옥살레이트
붕수소화나트륨(150mg, 4mmol)을 에탄올(99.9%, 20ml)중의 3-(4-이소펜틸옥시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드(780mg, 2mmol) 용액에 가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 증발시킨 후에 잔사를 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 건조시킨 유기 상을 증발시켜 잔사를 컬럼 크로마토그래피[SiO, 용출제: 에틸 아세테이트/메탄올(4:1)]로 정제한다. 아세톤으로부터 옥살산 염으로서 결정화시켜 표제 화합물 350mg을 수득한다(융점: 152℃; M : 267; 화합물 8).
[실시예 9]
A. 3-(4-헥실옥시-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘
1-헥산올(15ml)중의 나트륨(230mg, 10mmol)의 용액에 3-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(490mg, 2.5mmol)을 가한다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하고 증발시킨다. 잔사를 물에 용해시키고 에테르로 추출한다. 유기 상을 합하여 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
B. 3-(4-헥실옥시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드
아세톤(5ml)중의 메틸 요오다이드(0.5ml, 7.5mmol)와 3-(4-헥실옥시-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(658mg, 2.5mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 표제 화합물을 용액으로부터 침전시키고 여과로 수집하여 0.81g(80%)을 수득한다.
C. 3-(4-헥실옥시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘 옥살레이트
붕수소화나트륨(230mg, 6mmol)을 에탄올(99.9%, 20ml)중의 3-(4-헥실옥시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드(810mg, 2mmol) 용액에 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 증발시킨 후에 잔사를 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 건조시킨 유기 상을 증발시켜 잔사를 컬럼 크로마토그래피[SiO, 용출제: 에틸 아세테이트/메탄올(4:1)]로 정제한다. 아세톤으로부터 옥살산 염으로서 결정화시켜 표제 화합물 350mg을 수득한다(융점: 148℃; M : 281; 화합물 9).
[실시예 10]
A. 3-(4-벤질옥시-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘
벤질 알코올(15ml)중의 나트륨(490mg, 2.5mmol) 용액에 3-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(490mg, 2.5mmol)을 가한다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하고 증발시킨다. 잔사를 물에 용해시키고 에테르로 추출한다. 유기 상을 합하여 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
B. 3-(4-벤질옥시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드
아세톤(5ml)중의 메틸 요오다이드(0.5ml, 7.5mmol)와 3-(4-벤질옥시-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(673mg, 2.5mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 표제 화합물을 용액으로부터 침전시키고 여과로 수집하여 0.75g(73%)을 수득한다.
C. 3-(4-벤질옥시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘 옥살레이트
붕수소화나트륨(230mg, 6mmol)을 에탄올(99.9%, 20ml)중의 3-(4-벤질옥시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드(750mg, 1.8mmol)의 용액에 가하고 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 증발시킨 후에 잔사를 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 건조시킨 유기 상을 증발시켜 잔사를 컬럼 크로마토그래피[SiO, 용출제: 에틸 아세테이트/메탄올(4:1)]로 정제한다. 아세톤으로부터 옥살산 염으로서 결정화시켜 표제 화합물 340mg을 수득한다(융점: 149℃; M : 287; 화합물 10).
[실시예 11]
A. 3-(4-(3-부테닐옥시-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘
무수 테트라하이드로푸란중의 3-부텐-1-올(540mg, 7.5mmol)과 수소화나트륨(180mg, 7.5mmol)의 용액에 무수 테트라하이드로푸란중의 3-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(490mg, 2.5mmol) 용액을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 물을 가하고 혼합물을 에테르로 추출한다. 에테르 상을 건조시키고 증발시켜 표제 화합물 650mg을 수득한다.
B. 3-(4-(3-부테닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드
아세톤(5ml)중의 메틸 요오다이드(0.5ml, 7.5mmol)와 3-(4-(3-부테닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(583mg, 2.5mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 표제 화합물을 용액으로부터 침전시키고 여과로 수집하여 890mg(96%)을 수득한다.
C. 3-(4-(3-부테닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘 옥살레이트
붕수소화나트륨(210mg, 5.5mmol)을 에탄올 (99.9%, 20ml) 중의 3-(4-(3-부테닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드(1.03g,2.8mmol)용액에 가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 증발시킨 후에 잔사를 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 건조시킨 유기 상을 증발시켜 잔사를 컬럼 크로마토그래피[SiO, 용출제: 에틸 아세테이트/메탄올(4:1)]로 정제한다. 아세톤으로부터 옥살산 염으로서 결정화시켜 표제 화합물 380mg을 수득한다(융점: 141℃; M : 251; 화합물 11).
[실시예 12]
A. 3-(4-(2-부티닐옥시-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘
무수 테트라하이드로푸란중의 2-부틴-1-올(530mg, 7.5mmol)과 수소화나트륨(180mg, 7.5mmol)의 용액에 무수 테트라하이드로푸란중의 3-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(490mg, 2.5mmol) 용액을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 물을 가하고 혼합물을 에테르로 추출한다. 에테르 상을 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
B. 3-(4-(2-부티닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드
아세톤(5ml)중의 메틸 요오다이드(0.5ml, 7.5mmol)와 3-(4-(2-부티닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(578mg, 2.5mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 표제 화합물을 용액으로부터 침전시키고 여과로 수집하여 0.88(95%)을 수득한다.
C. 3-(4-(2-부티닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘 옥살레이트
붕수소화나트륨(180mg, 4.7mmol)을 에탄올(99.9%, 20ml)중의 3-(4-(2-부티닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드(0.88g,2.35mmol) 용액에 가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 증발시킨 후에 잔사를 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 건조시킨 유기 상을 증발시켜 잔사를 컬럼 크로마토그래피[SiO, 용출제: 에틸 아세테이트/메탄올(4:1)]로 정제한다. 아세톤으로부터 옥살산 염으로서 메탄올에서 재결정화시켜 표제 화합물 140mg을 수득한다(융점: 158℃; M : 249; 화합물 12).
[실시예 13]
A. 3-(4-프로파르길옥시-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘
무수 테트라하이드로푸란중의 프로파르길 알코올(420mg, 7.5mmol)과 수소화나트륨(180mg, 7.5mmol)의 용액에 무수 테트라하이드로푸란중의 3-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(490mg, 2.5mmol) 용액을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 물을 가하고 혼합물을 에테르로 추출한다. 에테르 상을 건조시키고 증발시켜 표제 화합물 530mg(98%)을 수득한다.
B. 3-(4-프로파르길옥시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드
아세톤(5ml)중의 메틸 요오다이드(0.45ml, 7.2mmol)와 3-(4-프로파르길옥시-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(430mg, 2.4mmol)의 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반한다. 표제 화합물을 용액으로부터 침전시키고 여과로 수집하여 0.58g(67%)을 수득한다.
C. 1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸-3-(4-프로파르길옥시-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘 옥살레이트
붕수소화나트륨(230mg, 6mmol)을 에탄올(99.9%, 20ml)중의 3-(4-프로파르길옥시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드(0.68g,1.9mmol) 용액에 가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 증발시킨 후에 잔사를 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 건조시킨 유기 상을 증발시켜 잔사를 컬럼 크로마토그래피[SiO, 용출제: 에틸 아세테이트/메탄올(4:1)]로 정제한다. 아세톤으로부터 옥살산 염으로서 결정화시켜 표제 화합물 200mg을 수득한다(융점: 155℃; M : 235; 화합물 13).
[실시예 14]
A. 3-(4-사이클로프로필메톡시-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘
무수 테트라하이드로푸란중의 사이클로프로필카비놀(360mg, 5mmol)과 수소화나트륨(110mg, 5mmol)의 용액에 무수 테트라하이드로푸란중의 3-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(490mg, 2.5mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 물을 가하고 혼합물을 에테르로 추출한다. 에테르 상을 건조시키고 증발시켜 표제 화합물 400mg(69%)을 수득한다.
B. 3-(4-사이클로프로필메톡시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드
아세톤(5ml)중의 메틸 요오다이드(0.25ml, 4mmol)와 3-(4-사이클로프로필메톡시-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(400mg, 1.7mmol)의 혼합물을 36시간 동안 실온에서 교반한다. 표제 화합물을 용액으로부터 침전시키고 여과로 수집하여 0.41g(65%)을 수득한다.
C. 3-(4-사이클로프로필메톡시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘 옥살레이트
붕수소화나트륨(170mg, 4.4mmol)을 에탄올(99.9%, 20ml)중의 3-(4-사이클로프로필메톡시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드(410mg, 1.1mmol) 용액에 가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 증발시킨 후에 잔사를 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 건조시킨 유기 상을 증발시켜 잔사를 컬럼 크로마토그래피[SiO, 용출제: 에틸 아세테이트/메탄올(4:1)]로 정제한다. 아세톤으로부터 옥살산 염으로서 결정화시켜 표제 화합물 130mg을 수득한다(융점: 153℃; M : 251; 화합물 14).
[실시예 15]
A. 3-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드
아세톤(10ml)중의 3-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(1.98g, 10mmol)과 메틸 요오다이드(4.25g, 30mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 침전물을 여과로 수집하여 표제 화합물 3.40g(100%)을 수득한다.
B. 3-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘 옥살레이트
에탄올(20ml)중의 붕수소화나트륨(330mg, 8.6mmol) 현탁액에 3-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드(1.46g, 4.3mmol)를 0℃에서 가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한다. 물을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 건조시킨 후에 에틸 아세테이트 상을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피[용출제: 에틸 아세테이트/메탄올(4:1)]로 정제한다. 수율: 880mg(95%). 아세톤으로부터 옥살산으로 결정화하여 표제 화합물을 수득한다(융점: 124℃; M : 215 및 217; 화합물 16).
C. 1,2,5,6-테트라하이드로-3-(4-메톡시에톡시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리딘 옥살레이트
2-메톡시에탄올(10ml)중의 나트륨(120mg, 5mmol) 용액에 3-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘 옥살레이트(310mg, 1mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반한 후 증발시킨다. 잔사를 물에 용해시키고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기 상을 합하여 건조시키고 증발시킨다. 아세톤으로부터 옥살산 염으로서 결정화시켜 표제 화합물 270mg을 수득한다(융점: 152℃; M : 253 ; 화합물 15).
D. 3-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘 하이드로클로라이드
1,2-디클로로에탄(20ml)중의 3-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘(670mg, 3.1mmol)의 용액에 1,2-디클로로에탄중의 1-클로로메틸-클로로포르메이트(440mg, 3.1mmol) 용액을 0℃에서 가한다. 반응 혼합물을 40℃로 2시간 동안 가열한 후 증발시킨다. 잔사를 메틴올에 용해시키고 1시간 동안 환류로 가열한다. 실온으로 냉각한 후에 침전물을 여과로 수집하여 320mg(41%)을 수득한다(융점: 224℃; M : 201 및 203; 화합물 17).
E. 3-(4-부톡시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라히이드로피리딘 옥살레이트
1-부탄올(15ml)중의 나트륨(150mg, 6.5mmol) 용액에 3-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로 피리딘 하이드로클로라이드(240mg, 1mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반한다. 증발시킨 후, 잔사를 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 상을 건조시키고 증발시켜 오일(200mg)을 수득한다. 아세톤으로부터 옥살산 염으로서 결정화시켜 표제 화합물을 수득한다. 수율: 170mg(52%)(융점: 173-174℃; M : 239; 화합물 18).
[실시예 16]
A. 3-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-에틸피리디늄 요오다이드
아세톤(15)ml중의 3-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(1.13g, 5.7mmol)과 에틸 요오다이드(22.65g, 17mmol)의 용액을 40℃에서 16시간 동안 교반한다. 침전물을 여과로 수집하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 510mg(26%)
B. 3-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-에틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘 옥살레이트
에탄올(10ml)중의 붕수소화나트륨(170mg, 4.5mmol) 현탁액에 3-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-에틸피리디늄 요오다이드(510mg, 1.5mmol)를 0℃에서 가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 물을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 건조시킨 후, 에틸 아세테이트 상을 증발시켜 잔사를 컬럼 크로마토그래피[용출제: 에틸 아세테이트/메탄올(4:1)]로 정제한다. 아세톤으로부터 옥살산으로 결정화시켜 표제 화합물 70mg을 수득한다(융점: 143℃; M : 229 및 231; 화합물 19).
[실시예 17]
A. 3-(4-에톡시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-에틸 피리디늄 요오다이드
아세톤(4ml)중의 3-(4-에톡시-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(0.90g, 4.3mmol)과 에틸 요오다이드(2.03g, 13mmol)의 용액을 40℃에서 16시간 동안 교반한다. 침전물을 여과로 수집하여 표제 화합물 1.34g(86%)을 수득한다.
B. 3-(4-에톡시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-에틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘 옥살레이트
에탄올(10ml)중의 붕수소화나트륨(410mg, 10.8mmol) 현탁액에 3-(4-에톡시-1,2,5-티아디아졸-3-일-1-에틸피리디늄 요오다이드(1.32g, 3.6mmol)를 0℃에서 가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 물을 가하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 건조시킨 후 에틸 아세테이트 상을 증발시켜 잔사를 컬럼 크로마토그래피[용출제: 에틸 아세테이트/메탄올(4:1)]로 정제한다. 아세톤으로부터 옥살산으로 결정화시켜 표제 화합물 0.49g을 수득한다(융점: 120-122℃; M : 239; 화합물 20).
[실시예 18]
3-(4-헵틸옥시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘 옥살레이트
1-헵탄올(10ml)중의 나트륨(120mg, 5mmol) 용액에 3-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘 옥살레이트(310mg, 1mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반한다. 증발시킨 후, 잔사를 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 상을 건조시키고 증발시켜 오일을 수득한다. 아세톤으로부터 옥살산 염으로서 결정화시켜 표제 화합물을 수득한다. 수율: 270mg(70%)(융점: 152℃; M : 295; 화합물 21).
[실시예 19]
A. 3-(4-(3-펜티닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘
무수 테트라하이드로푸란중의 3-펜틴-1-올(750mg, 9mmol)과 수소화나트륨(310mg, 9mmol)의 용액에 무수 테트라하이드로푸란중의 3-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(590mg, 3mmol) 용액을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 물을 가하고 혼합물을 에테르로 추출한다. 에테르 상을 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
B. 3-(4-(3-펜티닐옥시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드
아세톤(10ml)중의 메틸 요오다이드(0.6ml, 9mmol)와 3-(4-(3-펜티닐옥시-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(3mmol)의 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반한다. 용액으로부터 침전된 표제 화합물을 여과로 수집하여 0.68g(59%)을 수득한다.
C. 3-(4-(3-펜티닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘 옥살레이트
붕수소화나트륨(150mg, 4mmol)을 에탄올(99.9%, 15ml)중의 3-(4-(3-펜티닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드(0.68g,1.7mmol) 용액에 가하고 반응 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반한다. 증발시킨 후에 잔사를 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 건조시킨 유기 상을 증발시켜 잔사를 컬럼 크로마토그래피[SiO, 용출제: 에틸 아세테이트/메탄올(4:1)]로 정제한다. 아세톤으로부터 옥살산 염으로서 결정화시켜 표제 화합물 240mg을 수득한다(융점: 166 내지 167℃; M : 263; 화합물 22).
[실시예 20]
A. 3-(4-(4-펜티닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘
무수 테트라하이드로푸란중의 4-펜틴-1-올(640mg, 7.5mmol) 및 수소화나트륨(260mg, 7.5mmol)의 용액에 무수 테트라하이드로푸란중의 3-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(490mg, 2.5mmol) 용액을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 물을 가하고 혼합물을 에테르로 추출한다. 에테르 상을 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
B. 3-(4-(4-펜티닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드
아세톤(10ml)중의 메틸 요오다이드(0.5ml, 7.5mmol)와 3-(4-(4-펜티닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(2.5mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 표제 화합물을 용액으로부터 침전시키고 여과에 의해 수집하여 0.67g(69%)을 수득한다.
C. 3-(4-(4-펜티닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘 옥살레이트
붕수소화나트륨(150mg, 4mmol)을 에탄올(99.9%, 15ml)중의 3-(4-(4-펜티닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드(0.67g,1.7mmol) 용액에 가하고 반응 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반한다. 증발시킨 후에 잔사를 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 건조시킨 유기 상을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피[SiO, 용출제: 에틸 아세테이트/메탄올(4:1)]에 의해 정제한다. 아세톤으로부터 옥살산 염으로서 결정화시켜 표제 화합물 150mg을 수득한다(융점: 141 내지 142℃; M : 265; 화합물 23).
[실시예 21]
A. 3-(4-(2-프로페닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘
무수 테트라하이드로푸란중의 알릴 알콜(650mg, 9mmol)과 수소화나트륨(310mg, 9mmol)의 용액에 무수 테트라하이드로푸란중의 3-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(590mg, 3mmol) 용액을 가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 물을 가하고 혼합물을 에테르로 추출한다. 에테르 상을 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
B. 3-(4-(2-프로페닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드
아세톤(5ml)중의 메틸 요오다이드(0.4ml, 6mmol)와 3-(4-(2-프로페닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(3mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 용액으로부너 침전된 표제 화합물을 여과에 의해 수집하여 0.96g(88%)을 수득한다.
C. 3-(4-(2-프로페닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘 옥살레이트
붕수소화나트륨(210mg, 5.5mmol)을 에탄올(99.9%, 25ml)중의 3-(4-(2-프로페닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드(0.96g, 2.6mmol) 용액에 가하고 반응 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반한다. 증발시킨 후에 잔사를 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 건조시킨 유기 상을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피[SiO, 용출제: 에틸 아세테이트/메탄올(4:1)]에 의해 정제한다. 아세톤으로부터 옥살산 염으로서 결정화시켜 표제 화합물 270mg을 수득한다(융점: 136 내지 137℃; M : 237; 화합물 24).
[실시예 22]
A. 3-(4-옥틸옥시-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘
1-옥탄올(10ml)중의 나트륨(350mg, 15mmol) 용액에 3-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)-피리딘(590mg, 3mmol)을 가한다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하고 증발시킨다. 잔사를 물에 용해시키고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 합한 유기 상을 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
B. 3-(4-옥틸옥시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드
아세톤(5ml)중의 메틸 요오다이드(1ml, 15mmol)와 3-(4-옥틸옥시-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(3mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 표제 화합물을 용액으로부너 침전시키고 여과에 의해 수집하여 0.81g(62%)을 수득한다.
C. 3-(4-옥틸옥시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘 옥살레이트
붕수소화나트륨(210mg, 5.6mmol)을 에탄올(99.9%, 10ml)중의 3-(4-옥틸옥시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드(0.81g, 1.87mmol) 용액에 가하고 반응 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반한다. 증발시킨 후에 잔사를 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 건조시킨 유기 상을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피[SiO, 용출제: 에틸 아세테이트/메탄올(4:1)]에 의해 정제한다. 아세톤으로부터 옥살산 염으로서 결정화하여 표제 화합물 330mg을 수득한다(융점: 144 내지 145℃; M : 309; 화합물 25).
[실시예 23]
A. 3-(4-(3-헥시닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘
무수 테트라하이드로푸란중의 3-헥신-1-올(880mg, 9mmol)과 수소화나트륨(310mg, 9mmol)의 용액에 무수 테트라하이드로푸란중의 3-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(590mg, 3mmol) 용액을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 물을 가하고 혼합물을 에테르로 추출한다. 에테르 상을 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
B. 3-(4-(3-헥시닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드
아세톤(5ml)중의 메틸 요오다이드(1ml, 15mmol)와 3-(4-(3-헥시닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(3mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 표제 화합물을 용액으로부터 침전시키고 여과에 의해 수집하여 0.85g(71%)을 수득한다.
C. 3-(4-(3-헥시닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘 옥살레이트
붕수소화나트륨(190mg, 5mmol)을 에탄올(99.9%, 10ml)중의 3-(4-(3-헥시닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드(0.85g,2.1mmol) 용액에 가하고 반응 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반한다. 증발시킨 후에 잔사를 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 건조시킨 유기 상을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피[SiO, 용출제: 에틸 아세테이트/메탄올(4:1)]에 의해 정제한다. 아세톤으로부터 옥살산 염으로서 결정화시켜 표제 화합물 350mg을 수득한다(융점: 174 내지 175℃; M : 277; 화합물 26).
[실시예 24]
A. 3-(4-(3-메틸-2-부테닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘
무수 테트라하이드로푸란중의 3-메틸-2-부텐-1-올(780mg, 9mmol)과 수소화나트륨(310mg, 9mmol)의 용액에 무수 테트라하이드로푸란중의 3-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(590mg, 3mmol) 용액을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 0.3시간 동안 교반한다. 물을 가하고 혼합물을 에테르로 추출한다. 에테르 상을 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
B. 3-(4-(3-메틸-2-부테닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드
아세톤(3ml)중의 메틸 요오다이드(1ml, 15mmol)와 3-(4-(3-메틸-2-부테닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(3mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 표제 화합물을 용액으로부터 침전시키고 여과에 의해 수집하여 0.92g(79%)을 수득한다.
C. 3-(4-(3-메틸-2-부테닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘 옥살레이트
붕수소화나트륨(220mg, 6mmol)을 에탄올(99.9%, 15ml)중의 3-(4-(3-메틸-2-부테닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드(0.92g, 2.3mmol) 용액에 가하고 반응 혼합물을 -10℃에서 0.5시간 동안 교반한다. 증발시킨 후에 잔사를 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 무수 유기 상을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피[SiO, 용출제: 에틸 아세테이트/메탄올(4:1)]에 의해 정제한다. 아세톤으로부터 옥살산 염으로서 결정화하여 표제 화합물 380mg을 수득한다(융점: 150 내지 151℃; M : 265; 화합물 27).
[실시예 25]
A. 3-(4-(3-부테닐-2-옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘
무수 테트라하이드로푸란중의 3-부텐-2-올(650mg, 9mmol)과 수소화나트륨(310mg, 9mmol)의 용액에 무수 테트라하이드로푸란중의 3-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(590mg, 3mmol) 용액을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 물을 가하고 혼합물을 에테르로 추출한다. 에테르 상을 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
B. 3-(4-(3-부테닐-2-옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드
아세톤(3ml)중의 메틸 요오다이드(1ml, 15mmol)와 3-(4-(3-부테닐-2-옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(3mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 표제 화합물을 용액으로부터 침전시키고 여과에 의해 수집하여 0.73g(65%)을 수득한다.
C. 3-(4-(3-부테닐-2-옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘 옥살레이트
붕수소화나트륨(190mg, 5mmol)을 에탄올(99.9%, 15ml)중의 3-(4-(3-부테닐-2-옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드(0.73g,1.9mmol)의 용액에 가하고 반응 혼합물을 -10℃에서 0.5시간 동안 교반한다. 증발시킨 후에 잔사를 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 무수 유기 상을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피[SiO, 용출제: 에틸 아세테이트/메탄올(4:1)]에 의해 정제한다. 아세톤으로부터 옥살산 염으로서 결정화하여 표제 화합물 270mg을 수득한다(융점: 134 내지 135℃; M : 251; 화합물 28).
[실시예 26]
A. 3-(4-(4-헥시닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘
무수 테트라하이드로푸란중의 4-헥신-1-올(900mg, 9mmol)과 수소화나트륨(310mg, 9mmol)의 용액에 무수 테트라하이드로푸란중의 3-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(590mg, 3mmol) 용액을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 물을 가하고 혼합물을 에테르로 추출한다. 에테르 상을 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
B. 3-(4-(4-헥시닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드
아세톤(5ml)중의 메틸 요오다이드(1ml, 15mmol)와 3-(4-(4-헥시닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(3mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 표제 화합물을 용액으로부터 침전시키고 여과에 의해 수집하여 0.54g(45%)을 수득한다.
C. 3-(4-(4-헥시닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘 옥살레이트
붕수소화나트륨(150mg, 4mmol)을 에탄올(99.9%, 15ml)중의 3-(4-(4-헥시닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드(0.54g,1.3mmol) 용액에 가하고 반응 혼합물을 -10℃에서 0.5시간 동안 교반한다. 증발시킨 후 잔사를 물에 용해시킨 후 에틸 아세테이트로 추출한다. 건조시킨 유기 상을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피[SiO, 용출제: 에틸 아세테이트/메탄올(4:1)]에 의해 정제한다. 표제 화합물을 아세톤으로부터 옥살산 염으로서 결정화시켜 190mg을 수득한다(융점: 151 내지 152℃; M : 279; 화합물 29).
[실시예 27]
A. 트랜스-3-(4-(3-헥세닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘
무수 테트라하이드로푸란중의 트랜스-3-헥센-1-올(900mg, 9mmol)과 수소화나트륨(310mg, 9mmol)의 용액에 무수 테트라하이드로푸란중의 3-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(590mg, 3mmol) 용액을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 물을 가하고 혼합물을 에테르로 추출한다. 에테르 상을 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
B. 트랜스-3-(4-(3-헥세닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드
아세톤(5ml)중의 메틸 요오다이드(1ml, 15mmol)와 트랜스-3-(4-(3-헥세닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(3mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 표제 화합물을 용액으로부터 침전시키고 여과에 의해 수집하여 0.90g(75%)을 수득한다.
C. 트랜스-3-(4-(3-헥세닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘 옥살레이트
붕수소화나트륨(190mg, 5mmol)을 에탄올(99.9%, 15ml)중의 트랜스-3-(4-(3-헥세닐옥시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드(0.90g, 2.2mmol) 용액에 가하고 반응 혼합물을 -10℃에서 0.5시간 동안 교반한다. 증발시킨 후에 잔사를 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 건조시킨 유기 상을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피[SiO, 용출제: 에틸 아세테이트/메탄올(4:1)]에 의해 정제한다. 아세톤으로부터 옥살산 염으로서 결정화하여 표제 화합물 420mg을 수득한다(융점: 163 내지 164℃; M : 279; 화합물 30).
[실시예 28]
A. 시스-3-(4-(2-펜테닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘
무수 테트라하이드로푸란중의 시스-2-펜텐-올(780mg, 9mmol)과 수소화나트륨(310mg, 9mmol)의 용액에 무수 테트라하이드로푸란중의 3-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(590mg, 3mmol) 용액을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 물을 가하고 혼합물을 에테르로 추출한다. 에테르 상을 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
B. 시스-3-(4-(2-펜테닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드
아세톤(5ml)중의 메틸 요오다이드(1ml, 15mmol)와 시스-3-(4-(2-펜테닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(3mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 표제 화합물을 용액으로부터 침전시키고 여과에 의해 수집하여 0.53g(46%)을 수득한다.
C. 시스-3-(4-(2-펜테닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘 옥살레이트
붕수소화나트륨(150mg, 4mmol)을 에탄올(99.9%, 15ml)중의 시스-3-(4-(2-펜테닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드(0.53g, 1.3mmol)의 용액에 가하고 반응 혼합물을 -10℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 증발시킨 후에 잔사를 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 건조시킨 유기 상을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피[SiO, 용출제: 에틸 아세테이트/메탄올(4:1)]에 의해 정제한다. 아세톤으로부터 옥살산 염으로서 결정화하여 표제 화합물 210mg을 수득한다(융점: 143 내지 144℃; M : 265; 화합물 31).
[실시예 29]
A. 시스-3-(4-(2-헥세닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘
무수 테트라하이드로푸란중의 시스-2-헥센-올(900mg, 9mmol)과 수소화나트륨(310mg, 9mmol)의 용액에 무수 테트라하이드로푸란중의 3-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(590mg, 3mmol) 용액을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 물을 가하고 혼합물을 에테르로 추출한다. 에테르 상을 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
B. 시스-3-(4-(2-헥세닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드
아세톤(4ml)중의 메틸 요오다이드(0.5ml, 7.5mmol)와 시스-3-(4-(2-헥세닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(3mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 표제 화합물을 용액으로부터 침전시키고 여과에 의해 수집한다.
C. 시스-3-(4-(2-헥세닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘 옥살레이트
붕수소화나트륨(150mg, 4mmol)을 에탄올(99.9%, 20ml)중의 시스-3-(4-(2-헥세닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드(0.6g,1mmol)의 용액에 가하고 반응 혼합물을 -10℃에서 0.5시간 동안 교반한다. 증발시킨 후에 잔사를 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 건조시킨 유기 상을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피[SiO, 용출제: 에틸 아세테이트/메탄올(4:1)]에 의해 정제한다. 아세톤으로부터 옥살산 염으로서 결정화하여 표제 화합물 150mg을 수득한다(융점: 122 내지 123℃; M : 279; 화합물 32).
[실시예 30]
A. 3-(4-(5-헥세닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘
무수 테트라하이드로푸란중의 5-헥센-1-올(900mg, 9mmol)과 수소화나트륨(310mg, 9mmol)의 용액에 무수 테트라하이드로푸란중의 3-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(590mg, 3mmol) 용액을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 물을 가하고 혼합물을 에테르로 추출한다. 에테르 상을 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
B. 3-(4-(5-헥세닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드
아세톤(5ml)중의 메틸 요오다이드(0.5ml, 7.5mmol)와 3-(4-(5-헥세닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(3mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 표제 화합물을 용액으로부터 침전시키고 여과에 의해 수집하여 0.75g(62%)을 수득한다.
C. 3-(4-(5-헥세닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘 옥살레이트
붕수소화나트륨(150mg, 4mmol)을 에탄올(99.9%, 20ml)중의 3-(4-(5-헥세닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드(0.75g,1.8mmol)의 용액에 가하고 반응 혼합물을 -10℃에서 0.5시간 동안 교반한다. 증발시킨 후에 잔사를 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 건조시킨 유기 상을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피[SiO, 용출제: 에틸 아세테이트/메탄올(4:1)]에 의해 정제한다. 아세톤으로부터 옥살산 염으로서 결정화시켜 표제 화합물 250mg을 수득한다(융점: 137 내지 138℃; M : 279; 화합물 33).
[실시예 31]
A. 시스-3-(4-(3-헥세닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘
무수 테트라하이드로푸란중의 시스-3-헥센-올(900mg, 9mmol)과 수소화나트륨(310mg, 9mmol)의 용액에 무수 테트라하이드로푸란중의 3-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(590mg, 3mmol)의 용액을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 물을 가하고 혼합물을 에테르로 추출한다. 에테르 상을 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
B. 시스-3-(4-(3-헥세닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드
아세톤(5ml)중의 메틸 요오다이드(0.5ml, 7.5mmol)와 시스-3-(4-(3-헥세닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(3mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 용액으로부터 침전된 표제 화합물을 여과에 의해 수집하여 0.9g(46%)을 수득한다.
C. 시스-3-(4-(3-헥세닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘 옥살레이트
붕수소화나트륨(230mg, 6mmol)을 에탄올(99.9%, 15ml)중의 시스-3-(4-(3-헥세닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드(0.90g, 2.2mmol)의 용액에 가하고 반응 혼합물을 -10℃에서 0.5시간 동안 교반한다. 증발시킨 후에 잔사를 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 건조시킨 유기 상을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피[SiO, 용출제: 에틸 아세테이트/메탄올(4:1)]에 의해 정제한다. 아세톤으로부터 옥살산 염으로서 결정화시켜 표제 화합물 300mg을 수득한다(융점: 149 내지 150℃; M : 279; 화합물 34).
[실시예 32]
A. 트랜스-3-(4-(2-헥세닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘
무수 테트라하이드로푸란중의 트랜스-2-헥센-1-올(900mg, 9mmol)과 수소화나트륨(310mg, 9mmol)의 용액에 무수 테트라하이드로푸란중의 3-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(590mg, 3mmol) 용액을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 물을 가하고 혼합물을 에테르로 추출한다. 에테르 상을 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
B. 트랜스-3-(4-(2-헥세닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드
아세톤(5ml)중의 메틸 요오다이드(0.5ml, 7.5mmol)와 트랜스-3-(4-(2-헥세닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(3mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 표제 화합물을 용액으로부터 침전시키고 여과에 의해 수집하여 1.09g(90%)을 수득한다.
C. 트랜스-3-(4-(2-헥세닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘 옥살레이트
붕수소화나트륨(270mg, 4mmol)을 에탄올(99.9%, 20ml)중의 트랜스-3-(4-(2-헥세닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드(1.09g, 2.7mmol)의 용액에 가하고 반응 혼합물을 -10℃에서 0.5시간 동안 교반한다. 증발시킨 후에 잔사를 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 건조시킨 유기 상을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피[SiO, 용출제: 에틸 아세테이트/메탄올(4:1)]에 의해 정제한다. 표제 화합물을 아세톤으로부터 옥살레이트 염으로서 결정화시켜 400mg을 수득한다(융점: 130 내지 131℃; M : 279; 화합물 35).
[실시예 33]
A. 3-(1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘
무수 테트라하이드로푸란중의 1-부탄티올(2.7g, 30mmol)과 수소화나트륨(1.2mg, 30mmol)의 용액에 무수 테트라하이드로푸란중의 3-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(1.2g, 6mmol) 용액을 가한다. 반응 혼합물을 -10℃에서 0.5시간 동안 교반한다. 물을 가하고 혼합물을 에테르로 추출한다. 에테르 상을 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피[SiO, 용출제: 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드(1:1)]로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
B. 3-(1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드
아세톤(5ml)중의 메틸 요오다이드(1ml, 15mmol)와 3-(1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(6mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 표제 화합물을 용액으로부터 침전시키고 여과에 의해 수집하여 1.2g(74%)을 수득한다.
C. 3-(1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘 옥살레이트
붕수소화나트륨(380mg, 10mmol)을 에탄올(99.9%, 20ml)중의 3-(1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드(1.2g, 4.4mmol) 용액에 가하고 반응 혼합물을 -10℃에서 0.5시간 동안 교반한다. 증발시킨 후에 잔사를 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 건조시킨 유기 상을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피[SiO, 용출제: 에틸 아세테이트/메탄올(4:1)]에 의해 정제한다. 아세톤으로부터 옥살산 염으로서 결정화시켜 표제 화합물 430mg을 수득한다(융점: 189 내지 190℃; M : 181; 화합물 36).
[실시예 34]
1,2,5,6-테트라히이드로-3-(3-헥실옥시-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘 옥살레이트
1,2-디클로로에탄(20ml)중의 3-(4-헥시닐옥시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘(0.70g, 2.4mmol) 용액에 0℃에서 1,2-디클로로에탄(20ml)중의 1-클로로메틸-클로로포르메이트(0.35g, 2.4mmol) 용액을 가한다. 반응 혼합물을 40℃로 2시간 동안 가열하고 증발시킨다. 잔사를 메탄올에 용해시키고 1시간 동안 가열 환류시킨후 증발시킨다. 잔사를 묽은 수산화나트륨중에 용해시키고 에테르로 추출한다. 합한 에테르 상을 건조시킨후 증발시킨다. 아세톤으로부터 옥살산 염으로서 결정화시켜 72%(620mg) 수율로 표제 화합물을 수득한다(융점: 157 내지 159℃; M : 267; 화합물 37).
[실시예 35]
A. 3-(4-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘
2-(2-메톡시에톡시)에탄올(10ml)중의 나트륨(210mg, 9mmol) 용액에 3-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(590mg, 3mmol)을 가한다. 혼합물은 50℃에서 4시간 동안 교반한 후 증발시킨다. 잔사를 물에 용해시키고, 에테르로 추출한다. 합한 유기 상을 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
B. 3-(4-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드
아세톤(10ml)중의 메틸 요오다이드(0.5ml, 9mmol)와 3-(4-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(3mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 표제 화합물을 용액으로부터 침전시키고 여과에 의해 수집하여 0.76g(60%)을 수득한다.
C. 3-(4-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘 옥살레이트
붕수소화나트륨(150mg, 4mmol)을 에탄올(99.9%, 20ml)중의 3-(4-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드(0.76g, 1.8mmol) 용액에 가하고 반응 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반한다. 증발시킨 후에 잔사를 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 건조시킨 유기 상들을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피[SiO, 용출제: 에틸 아세테이트/메탄올(4:1)]에 의해 정제한다. 아세톤으로부터 옥살산 염으로서 결정화시켜 표제 화합물 70mg을 수득한다(융점: 142 내지 143℃; M : 299; 화합물 38).
[실시예 36]
A. 3-(4-(3-에톡시-1-프로폭시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘
무수 테트라하이드로푸란중의 3-에톡시-1-프로판올(940mg, 9mmol)과 수소화나트륨(310mg, 9mmol)의 용액에 무수 테트라하이드로푸란중의 3-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(590mg, 3mmol) 용액을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 물을 가하고 혼합물을 에테르로 추출한다. 에테르 상을 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
B. 3-(4-(3-에톡시-1-프로폭시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드
아세톤(5ml)중의 메틸 요오다이드(0.5ml, 9mmol)와 3-(4-에톡시-1-프로폭시-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(3mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 표제 화합물을 용액으로부터 침전시키고 여과에 의해 수집한다.
C. 3-(4-(3-에톡시-1-프로폭시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘 옥살레이트
붕수소화나트륨(190mg, 5mmol)을 에탄올(99.9%, 15ml)중의 3-(4-(3-에톡시-1-프로폭시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드(3mmol)의 용액에 가하고 반응 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반한다. 증발시킨 후에 잔사를 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 건조시킨 유기 상을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피[SiO, 용출제: 에틸 아세테이트/메탄올(4:1)]에 의해 정제한다. 아세톤으로부터 옥살산 염으로서 결정화시켜 표제 화합물 210mg을 수득한다(융점: 149 내지 150℃; M : 283; 화합물 39).
[실시예 37]
A. 3-(4-(2-에톡시에톡시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘
무수 테트라하이드로푸란중의 2-에톡시에탄올(1.08mg, 12mmol)과 수소화나트륨(410mg, 12mmol)의 용액에 무수 테트라하이드로푸란중의 3-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(790mg, 4mmol) 용액을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 물을 가하고 혼합물을 에테르로 추출한다. 에테르 상을 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 수득한다
B. 3-(4-(2-에톡시에톡시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드
아세톤(3ml)중의 메틸 요오다이드(0.5ml, 9mmol)와 3-(4-(2-에톡시에톡시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(4mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 표제 화합물을 용액으로부터 침전시키고 여과에 의해 수집하여 1.45g(92%)을 수득한다.
C. 3-(4-(2-에톡시에톡시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘 옥살레이트
붕수소화나트륨(350mg, 9mmol)을 에탄올(99.9%, 15ml)중의 3-(4-(2-에톡시에톡시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드(1.45g,3.7mmol) 용액에 가하고 반응 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반한다. 증발시킨 후에 잔사를 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 건조시킨 유기 상을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피[SiO, 용출제: 에틸 아세테이트/메탄올(4:1)]에 의해 정제한다. 아세톤으로부터 옥살산 염으로서 결정화시켜 표제 화합물 640mg을 수득한다(융점: 153 내지 156℃; M : 269; 화합물 40).
[실시예 38]
A. 3-(4-(2-부톡시에톡시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘
무수 테트라하이드로푸란중의 2-부톡시에탄올(1.06mg, 9mmol)과 수소화나트륨(310mg, 9mmol)의 용액에 무수 테트라하이드로푸란중의 3-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(590mg, 3mmol) 용액을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 물을 가하고 혼합물을 에테르로 추출한다. 에테르 상을 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
B. 3-(4-(2-부톡시에톡시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드
아세톤(4ml)중의 메틸 요오다이드(0.5ml, 9mmol)와 3-(4-(2-부톡시에톡시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(3mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 표제 화합물을 용액으로부터 침전시키고 여과에 의해 수집하여 1.07g(85%)을 수득한다.
C. 3-(4-(2-부톡시에톡시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘 옥살레이트
붕수소화나트륨(230mg, 6mmol)을 에탄올(99.9%, 20ml)중의 3-(4-(2-부톡시에톡시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드(1.07g,2.5mmol) 용액에 가하고 반응 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반한다. 증발시킨 후에 잔사를 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 건조시킨 유기 상을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피[SiO, 용출제: 에틸 아세테이트/메탄올(4:1)]에 의해 정제한다. 아세톤으로부터 옥살산 염으로서 결정화시켜 표제 화합물 490mg을 수득한다(융점: 152 내지 153℃; M : 297; 화합물 41).
[실시예 39]
A. 3-(4-(2-(2-부톡시에톡시)에톡시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘
무수 테트라하이드로푸란중의 2-(2-부톡시에톡시)에탄올(1.46mg, 9mmol)과 수소화나트륨(310mg, 9mmol)의 용액에 무수 테트라하이드로푸란중의 3-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(590mg, 3mmol) 용액을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 물을 가하고 혼합물을 에테르로 추출한다. 에테르 상을 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
B. 3-(4-(2-(2-부톡시에톡시)에톡시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드
아세톤(5ml)중의 메틸 요오다이드(0.5ml, 9mmol)와 3-(4-(2-(2-부톡시에톡시)에톡시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(3mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 표제 화합물을 용액으로부터 침전시키고 여과에 의해 수집한다.
C. 3-(4-(2-(2-부톡시에톡시)에톡시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘 옥살레이트
붕수소화나트륨(230mg, 6mmol)을 에탄올(99.9%, 20ml)중의 3-(4-(2-(2-부톡시에톡시)에톡시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드(3mmol) 용액에 가하고 반응 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반한다. 증발시킨 후에 잔사를 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 건조시킨 유기 상을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피[SiO, 용출제: 에틸 아세테이트/메탄올(4:1)]에 의해 정제한다. 아세톤으로부터 옥살산 염으로서 결정화시켜 표제 화합물 340mg을 수득한다(융점: 90 내지 91℃; M : 341; 화합물 42).
[실시예 40]
A. 3-(4-(2-(2-에톡시에톡시)에톡시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘
무수 테트라하이드로푸란중의 2-(2-에톡시테톡시)에탄올(1.21mg, 9mmol)과 수소화나트륨(310mg, 9mmol)의 용액에 무수 테트라하이드로푸란중의 3-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(590mg, 3mmol) 용액을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 물을 가하고 혼합물을 에테르로 추출한다. 에테르 상을 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
B. 3-(4-(2-(2-에톡시에톡시)에톡시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드
아세톤(5ml)중의 메틸 요오다이드(0.5ml, 9mmol)와 3-(4-(2-(2-에톡시에톡시)에톡시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(3mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 표제 화합물을 용액으로부터 침전시키고 여과에 의해 수집한다.
C. 3-(4-(2-(2-에톡시에톡시)에톡시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘 옥살레이트
에탄올(99.9%, 20ml)중의 3-(4-(2-(2-에톡시에톡시)-에톡시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드(3mmol)에 붕수소화나트륨(230mg, 6mmol)을 가하고 -10℃에서 1시간 동안 반응 혼합물을 교반시킨다. 증발시킨 후 잔사를 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 건조시킨 유기 상을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피[SiO, 용출제: 에틸 아세테이트/메탄올(4:1)]에 의해 정제시킨다. 표제 화합물을 아세톤으로부터 옥살산 염으로서 결정화시키며 290mg이다. (융점: 115℃ 내지 116℃; M : 313; 화합물 43)
[실시예 41]
A. 3-(4-(4-메틸피페리노)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘
DMF(10ml)중의 3-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(10.80g, 4mmol)과 4-메틸피페리딘(1.96g, 20mmol)의 용액을 100℃에서 3시간 동안 가열한다. 증발시킨 후 잔사에 물을 가하고 에테르로 추출한다. 합하고 건조시킨 유기 상을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피[SiO, 용출제: 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드(1:2)]에 의해 정제시킨다. 수율: 0.8g(77%)
B. 3-(4-(4-메틸피페리노)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드
아세톤(5ml)중의 메틸 요오다이드(0.5ml, 8mmol)와 3-(4-(4-메틸피페리노)-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(0.8g, 3.1mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 표제 화합물을 용액으로부터 침전시키고 여과에 의해 수집하여 1.14g(92%)을 얻는다.
C. 3-(4-(4-메틸피페리디노)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘 옥살레이트
에탄올(99.9%, 20ml)중의 3-(4-(4-메틸피페리디노)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드(1.14g, 2.8mmol) 용액에 붕수소화나트륨(270mg, 7mmol)을 가하여 반응 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 증발시킨 후 잔사를 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 건조시킨 유기 상을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피[SiO, 용출제: 에틸 아세테이트/메탄올(4:1)]에 의해 정제시킨다. 아세톤으로부터 옥살산 염으로서 결정화시켜 표제 화합물 450mg을 얻는다. (융점: 106 내지 107℃; M : 278; 화합물 44)
[실시예 42]
A. 3-(4-모르노폴리노-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘
DMF(5ml)중의 3-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일) 피리딘(0.59g,3mmol)과 모르폴린(1.3g, 15mmol)의 용액을 100℃에서 3시간 동안 가열한다. 증발시킨 후 잔사에 물을 가하고 에테르로 추출한다. 합하고 건조시킨 유기 상을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피[SiO, 용출제: 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드(1:1)]에 의해 정제한다. 수율: 0.68g(91%)
B. 3-(4-모르노폴리노-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드
아세톤(5ml)중의 메틸 요오다이드(0.5ml, 8mmol)와 3-(4-모르노폴리노-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(680mg, 2.7mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 표제 화합물을 용액으로부터 침전시키고 여과에 의해 수집하여 1.0g(94%)을 수득한다.
C. 3-(4-모르노폴리노-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘 옥살레이트
에탄올(99.9%, 30ml)중의 3-(4-모르노폴리노-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드(1.53g, 39mmol)에 붕수소화나트륨(380mg, 10mmol)을 가하고 반응 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 증발시킨 후 잔사를 물에 용해시켜 에틸 아세테이트로 추출한다. 건조시킨 유기 상을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피[SiO, 용출제: 에틸 아세테이트/메탄올(4:1)]에 의해 정제한다. 아세톤으로부터 옥살산 염으로서 결정화시켜 표제 화합물 470mg을 수득한다(융점: 177 내지 178℃; M : 266; 화합물 45).
[실시예 43]
A. 3-(4-헥실아미노-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘
DMSO (5ml)중의 3-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일) 피리딘(0.59g,3mmol)과 헥실아민(1.52g, 15mmol)의 용액을 100℃에서 48시간 동안 가열한다. 증발시킨 후 잔사에 물을 가하고 에테르로 추출한다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
B. 3-(4-헥실아미노-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸-피리디늄 요오다이드
아세톤(5ml)중의 메틸 요오다이드(0.6ml, 9.6mmol)와 3-(4-헥실아미노-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(3.2mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고 증발시킨다.
C. 3-(4-헥실아미노-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘 옥살레이트
에탄올(99.9%, 25ml)중의 3-(4-헥실아미노-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드(4.2mmol)에 붕수소화나트륨(380mg, 10mmol)을 가하고 반응 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 증발시킨 후 잔사를 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 건조시킨 유기 상을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피[SiO, 용출제: 에틸 아세테이트/메탄올(4:1)]에 의해 정제한다. 아세톤으로부터 옥살산 염으로서 결정화시켜 표제 화합물 490mg을 수득한다(융점: 102 내지 103℃; M : 280; 화합물 46).
[실시예 44]
A. 3-(4-프로필티오-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘
실온에서 DMF(20ml)중의 3-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(0.59g, 3mmol) 용액에 황화수소나트륨(220mg, 3mmol)을 30분간 가한다. 탄산칼륨(1.24mg, 9mmol) 및 요오도프로판(0.76g, 4.5mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 물을 가하고 혼합물을 에테르로 추출한다. 합한 에테르 상을 건조시킨 후 증발시켜 표제 화합물을 89%(0.63g) 수율로 수득한다.
B. 3-(4-프로필티오-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드
아세톤(5ml)중의 메틸 요오다이드(0.5ml, 8mmol)와 3-(4-프로필티오-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(0.63g, 2.6mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고 증발시킨다.
C. 3-(4-프로필티오-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘 옥살레이트
에탄올(99.9%, 15ml)중의 3-(4-프로필티오-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드(2.6mmol) 용액에 붕수소화나트륨(200mg, 5mmol)을 가하고 반응 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반한다. 증발시킨 후 잔사를 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 건조시킨 유기 상을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피[SiO, 용출제: 에틸 아세테이트/메탄올(4:1)]에 의해 정제시킨다. 아세톤으로부터 옥살산 염으로서 결정화시켜 표제 화합물 310mg을 수득한다(융점: 138 내지 139℃; M : 255; 화합물 47).
[실시예 45]
A. 3-(4-부틸티오-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘
실온에서 DMF(20ml)중의 3-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(0.5g, 2.5mmol) 용액에 황화수소나트륨(0.5g, 6.8mmol)을 가하고 반응 혼합물을 30분간 교반한다. 탄산칼륨(2g, 14.5mmol) 및 부틸요오다이드(1ml, 8.8mmol)를 가하고 반응 혼합물을 10분간 더 교반한다. 물(50ml)을 가하고 에테르로 추출한다. 합한 에테르 상을 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 수득한다. 수율: 0.6g
B. 3-(4-부틸티오-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드
3-(4-부틸티오-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(0.6g, 2.3mmol) 용액에 메틸 요오다이드(1ml, 15mmol)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고 증발시킨다.
C. 3-(4-부틸티오-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘 옥살레이트
에탄올(99.9%, 20ml)중의 3-(4-부틸티오-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드(2.3mmol) 용액에 붕수소화나트륨(250mg, 6.2mmol)을 가하고 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 증발시킨 후 잔사를 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 건조시킨 유기 상을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피[SiO, 용출제: 에틸 아세테이트/메탄올(4:1)]에 의해 정제한다. 아세톤으로부터 옥살산 염으로서 결정화시켜 표제 화합물 300mg을 수득한다(융점: 148 내지 150℃; M : 269; 화합물 48).
[실시예 46]
A. 3-(4-메틸티오-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘
실온에서 DMF(20ml)중의 3-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(0.5g, 2.5mmol) 용액에 황화수소나트륨(0.5g, 6.8mmol)을 가하고 반응 혼합물을 30분간 교반한다. 탄산칼륨(2g, 14.5mmol) 및 메틸요오다이드(1ml, 15mmol)를 가하고 반응 혼합물을 10분간 더 교반한다. 물(50ml)을 가하고 에테르로 추출한다. 합한 에테르 상을 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 수득한다. 수율: 0.5g
B. 3-(4-메틸티오-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드
3-(4-메틸티오-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(0.5g, 2.3mmol) 용액에 메틸 요오다이드(1ml, 15mmol)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고 증발시킨다.
C. 3-(4-메틸티오-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘 옥살레이트
에탄올(99.9%, 20ml)중의 3-(4-메틸티오-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드(2.3mmol) 용액에 붕수소화나트륨(250mg, 6.2mmol)을 가하고 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 증발시킨 후 잔사를 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 건조시킨 유기 상을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피[SiO, 용출제: 에틸 아세테이트/메탄올(4:1)]에 의해 정제시킨다. 아세톤으로부터 옥살산 염으로부터 결정화시켜 표제 화합물 300mg을 수득한다(융점: 169 내지 170℃; M : 227; 화합물 49).
[실시예 47]
A. 알파-옥시미노-3-피리딜아세토니트릴
메탄올(100ml)중의 수산화나트륨(16g, 400mmol) 용액에 3-피리딜아세토니트릴(47.2g, 400mmol)을 용해시킨다. 물(20ml)과 메탄올(20ml)증의 아질산나트륨(33.2g, 480mmol) 용액에 진한 황산(12.8ml) 및 물(26ml)의 용액을 적가함으로써 수득하는 메틸나트라이트를 0℃에서 3-피리딜아세톤니트릴 용액에서 버블링시킨다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 침전물을 여과에 의해 수집한다. 침전물을 소량의 메탄올로 세척하여 원하는 생성물을 70% 수율(41.1g)로 수득한다. M : 147
B. 알파-옥시미노-3-피리딜아세트아미드옥심
에탄올(99.9%, 500ml)중의 알파-옥시미노-3-피리딜아세토니트릴(41.0g, 279mmol), 하이드로실아민 하이드로클로라이드(21.5g, 310mmol) 및 나트륨 아세테이트(50.8g, 620mmol)의 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후 침전물을 여과에 의해 수집하고 건조시킨다. 침전물은 목적하는 생성물과 나트륨 아세테이트를 포함한다(85g, 168%); M : 180.
C. 3-(4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-일)피리딘
조 알파-옥시미노-3-피리딜아세트아미드옥심(5g) 및 오염화인(5g)을 무수 에테르(250ml)에서 6시간 동안 환류시킨다. 알칼리성의 pH를 만들기 위하여 물 및 탄산칼륨을 가하고 상을 분리시킨다. 수성 상을 에테르로 추출하고 합한 에테르상을 건조시킨다. 에테르 상을 증발시켜 표제 화합물을 850mg 수득한다.; M : 162.
D. 3-(4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드
아세톤(20ml)중의 3-(4-아미노-1,2,5-옥시디아졸-3-일)피리딘(870mg, 5.3mmol) 용액에 메틸 요오다이드(990㎕, 16mmol)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 표제 화합물을 침전시켜 여과에 의해 수집한다(1.1g, 69%).
E. 3-(4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘 옥살레이트
메탄올(80ml)중의 3-(4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드(1.05g, 3.45mmol)의 용액에 붕수소화나트륨(262mg, 6.9mmol)을 0℃에서 가한다. 15분 후에 물(40ml)을 가하고 혼합물을 에테르로 추출한다. 에테르 상을 건조시키고 컬럼 크로마토그래피[용출제: 에틸 아세테이트: 메탄올(2:1)]에 의해 정제시킨다. 옥살산으로부터 아세톤으로부터 결정화시켜 수율 310mg(50%)의 표제 화합물을 수득한다(융점: 181 내지 183℃; M : 180; 화합물 50).
[실시예 48]
A. 3-(4-아세틸아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-일)피리딘
조 하이드록시이미노-3-피리딜메틸아미드옥심(4.5g) 및 폴리인산(49g)을 100℃에서 18시간 동안 교반한다. 실온까지 냉각시킨 후 수성 암모니아(25%)를 pH9까지 천천히 가하고 침전물을 여과에 의해 수집한다. 침전물을 물에 용해시켜 메틸렌 클로라이드를 추출한다. 유기 상을 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 430mg 수득한다.
B. 3-(4-아세틸아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드
아세톤중의 3-(4-아세틸아미노-1,2,5-옥시디아졸-3-일)피리딘(490mg, 2.4mmol) 용액에 메틸 요오다이드(450㎕, 7.2mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고 침전물을 여과에 의해서 수집한다. 수율: 640mg(77%)
C. 3-(4-아세틸아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘 옥살레이트
메탄올(15ml)중의 3-(4-아세틸아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드(640mg, 1.85mmol)의 용액에 붕수소화나트륨(140mg, 3.7mmol)을 0℃에서 가한다. 15분 후, 물(10ml)을 가하고 혼합물을 에테르로 추출한다. 합한 에테르 상을 건조시키고 증발시킨다. 옥살산으로 아세톤으로부터 결정화시켜 140mg의 표제 화합물을 수득한다(융점: 180 내지 184℃; M : 222; 화합물 51).
[실시예 49]
A. 3-(1,2,5-옥사디아졸-3-일)피리딘 및 3-(4-클로로-1,2,5-옥사디아졸-3-일)피리딘
빙 아세트산(16ml) 및 진한 염산(5.2ml)중의 3-(4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-일)피리딘(1.0g, 6.2mmol)의 용액에 CuCl(938mg, 7mmol) 및 구리 코일(100g)을 0℃에서 가한다. 10분 후에 5℃에서 물(3ml)중의 아질산나트륨(487mg, 7mmol) 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 더 교반한다. 알칼리성 pH를 만들기 위해 수성 수산화나트륨(2N)을 가하고 혼합물을 에테르로 추출한다. 에테르 상을 건조시키고 증발시켜 표제 화합물의 혼합물을 수득한다. 컬럼 크로마토그래피(SiO, 용출제: 에틸 아세테이트)에 의해 분리하여 상부에서 클로로 화합물을 230mg 하부에서 비치환 생성물을 60mg 수득한다.
B. 3-(4-클로로-1,2,5-옥사디아졸-3-일)-1-메틸피리늄 요오다이드
아세톤 중의 3-(4-클로로-1,2,5-옥사디아졸-3-일)피리딘(230mg, 1.2mmol) 용액에 메틸 요오다이드(1ml, 15mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시키고 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
C. 3-(4-클로로-1,2,5-옥사디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘 옥살레이트
메탄올(5ml)중의 3-(4-클로로-1,2,5-옥사디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드(1.2mmol) 용액에 붕수소화나트륨(119mg, 3.2mmol)을 0℃에서 가한다. 15분 후, 물을 첨가하고 혼합물을 에테르로 추출한다. 에테르 상을 건조시키고 증발시킨다. 옥살산으로 아세톤으로부터 결정화하고 아세톤으로부터 재결정화하여 표제 화합물 60mg을 수득한다(융점: 126 내지 129℃; M : 198 및 200; 화합물 52).
[실시예 50]
A. 3-(1,2,5-옥사디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드
아세톤(20ml)중의 3-(1,2,5-옥시디아졸-3-일)피리딘(430mg, 2.9mmol) 용액에 메틸 요오다이드(1ml, 15mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 생성물을 용액으로부터 침전시키고 표제 화합물을 여과에 의해 82%(700mg)의 수율로 수집한다.
B. 3-(1,2,5-옥사디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘 옥살레이트
메탄올(15ml)과 물(2ml)중의 3-(1,2,5-옥사디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드(640mg, 2.2mmol) 용액에 붕수소화나트륨(168mg, 4.4mmol)을 0℃에서 가한다. 15분 후, 물을 첨가하고 혼합물을 에테르로 추출한다. 에테르 상을 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 아세톤으로부터 옥살레이트 염으로서 결정화시켜 표제 화합물 100mg을 수득한다(융점: 238 내지 240℃(분해); M : 165; 화합물 53).
[실시예 51]
A. 3-(4-헥실옥시-1,2,5-옥사디아졸-3-일)피리딘
1-헥산올(10ml)중의 나트륨(100mg, 43mmol) 용액에 3-(4-클로로-1,2,5-옥사디아졸-3-일)피리딘(180mg, 1mmol)을 가한다. 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하고 증발시킨다. 잔사를 물에 용해시키고 에테르로 추출한다. 합한 유기 상을 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
B. 3-(4-헥실옥시-1,2,5-옥사디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드
아세톤(5ml)중의 메틸 요오다이드(1ml, 15mmol)와 3-(4-헥실옥시-1,2,5-옥시디아졸-3-일)피리딘(1mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
C. 3-(4-헥실옥시-1,2,5-옥사디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘 옥살레이트
아세톤(5ml)중의 3-(4-헥실옥시-1,2,5-옥사디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드(1mmol) 용액에 붕수소화나트륨(76mg, 2mmol)을 가하고 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한다. 증발시킨 후 잔사를 물에 용해시키고 에테르로 추출한다. 건조시킨 유기 상을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피[SiO, 용출제: 에틸 아세테이트/메탄올(4:1)]에 의해 정제시킨다. 아세톤으로부터 옥살산 염으로서 결정화시켜 표제 화합물 60mg을 수득한다(융점: 143 내지 147℃; M : 265; 화합물 54).
[실시예 52]
A. 3-(4-부틸옥시-1,2,5-옥사디아졸-3-일)피리딘
1-부탄올(5ml)중의 나트륨(150mg, 6.5mmol) 용액에 3-(4-클로로-1,2,5-옥사디아졸-3-일)피리딘(350mg, 1.9mmol)을 가한다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고 증발시킨다. 잔사를 물에 용해시키고 에테르로 추출한다. 합한 유기 상을 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
B. 3-(4-부틸옥시-1,2,5-옥사디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드
아세톤(10ml)중의 메틸 요오다이드(1ml, 15mmol)와 3-(4-부틸옥시-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(1.9mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고 증발시킨다.
C. 3-(4-부틸옥시-1,2,5-옥사디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘 옥살레이트
메탄올(20ml)중의 3-(4-부틸옥시-1,2,5-옥사디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드(1.9mmol) 용액에 붕수소화나트륨(148mg, 3.8mmol)을 가하고 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한다. 증발시킨 후 잔사를 물에 용해시켜 에테르로 추출한다. 건조시킨 유기 상을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피[SiO, 용출제: 에틸 아세테이트/메탄올(4:1)]에 의해 정제시킨다. 아세톤으로부터 옥살산 염으로 결정화시켜 표제 화합물 120mg을 수득한다(융점: 132 내지 135℃; M : 237; 화합물 55).
[실시예 53]
A. 3-(4-(3-헥시닐옥시)-1,2,5-옥사디아졸-3-일)피리딘
무수 테트라하이드로푸란중의 3-헥신-1-올(980mg, 10mmol)과 수소화나트륨(240mg, 10mmol)의 용액에 무수 테트라하이드로푸란중의 3-(4-클로로-1,2,5-옥사디아졸-3-일)피리딘(450mg, 2.5mmol) 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 물을 가하고 혼합물을 에테르로 추출한다. 에테르 상을 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
B. 3-(4-(3-헥시닐옥시)-1,2,5-옥사디아졸-3-일)-1-메틸-피리디늄 요오다이드
아세톤(20ml)중의 메틸 요오다이드(1.5ml, 22mmol)와 3-(4-(3-헥시닐옥시)-1,2,5-옥사디아졸-3-일)피리딘(2.5mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
C. 3-(4-(3-헥시닐옥시)-1,2,5-옥사디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘 옥살레이트
메탄올(20ml)중의 3-(4-(3-헥시닐옥시)-1,2,5-옥사디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드(2.5mmol) 용액에 붕수소화나트륨(190mg, 5mmol)을 가하고 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한다. 증발시킨 후, 잔사를 물에 용해시키고 에테르로 추출한다. 건조시킨 유기 상을 증발시키고 잔사는 컬럼 크로마토그래피[SiO, 용출제: 에틸 아세테이트/메탄올(4:1)]에 의해 정제시킨다. 아세톤으로부터 옥살산 염으로 결정화시켜 표제 화합물 50mg을 수득한다(융점: 159 내지 161℃; M : 261; 화합물 56).
[실시예 54]
3-(4-펜틸-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리디늄 옥살레이트
테트라하이드로푸란(20ml)중의 3-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘(450mg, 1.5mmol) 용액에 테트라하이드로푸란중의 펜틸마그네슘 브로마이드(1.5mmol) 용액을 0℃에서 천천히 가한다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고 물(20ml)을 가한다. 생성물을 에테르(3×100ml)로 추출하고 건조시킨 에테르 상을 증발시킨다. 잔사를 아세톤으로부터 옥살산 염으로서 결정화시켜 300mg(58%)의 수율로 수득한다. 에탄올로부터 재결정화하여 125mg(24%)의 표제 화합물을 수득한다(융점: 156 내지 157℃; M : 251; 화합물 57).
[실시예 55]
3-(4-헵틸-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리디늄 옥살레이트
테트라하이드로푸란(20ml)중의 3-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘(450mg, 1.5mmol) 용액에 테트라하이드로푸란중의 헵틸마그네슘 브로마이드(1.5mmol) 용액을 0℃에서 천천히 가한다. 반응 혼합물을 10분간 교반하고 물(20ml)을 가한다. 생성물을 에테르(3×100ml)로 추출하고 건조시킨 에테르 상을 증발시킨다. 잔사를 아세톤으로부터 옥살산 염으로서 결정화시켜 400mg(73%)의 수율로 수득한다(융점: 151 내지 152℃; M : 274; 화합물 58).
[실시예 56]
3-(4-(5-헥세닐)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리디늄 옥살레이트
테트라하이드로푸란(20ml)중의 3-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘(450mg, 1.5mmol) 용액에 테트라하이드로푸란중의 5-헥세닐마그네슘 브로마이드(1.5mmol) 용액을 0℃에서 천천히 가한다. 반응 혼합물을 10분간 교반하고 물(20ml)을 가한다. 생성물을 에테르(3×100ml)로 추출하고 건조시킨 에테르 상을 증발시킨다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피[SiO, 용출제: 에틸 아세테이트/메탄올(4:1)]에 의해 정제시킨다. 아세톤으로부터 옥살산 염으로서 결정화시켜 표제 화합물 340mg(64%)을 수득한다(융점: 113 내지 115℃; M : 263; 화합물 59).
[실시예 57]
3-(4-옥틸-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리디늄 옥살레이트
테트라하이드로푸란(20ml)중의 3-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘(450mg, 1.5mmol) 용액에 테트라하이드로푸란중의 옥틸마그네슘 브로마이드(1.5mmol) 용액을 0℃에서 천천히 가한다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고 물(20ml)을 가한다. 생성물을 에테르(3×100ml)로 추출하고 건조시킨 에테르 상을 증발시킨다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피[SiO, 용출제: 에틸 아세테이트/메탄올(4:1)]에 의해 정제한다. 아세톤으로부터 옥살산 염으로서 결정화하여 표제 화합물 430mg(75%)을 수득한다(융점: 157 내지 158℃; M : 293; 화합물 60).
[실시예 58]
3-(4-이소부틸-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리디늄 옥살레이트
테트라하이드로푸란(20ml)중의 3-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘(300mg, 1.5mmol) 용액에 테트라하이드로푸란중의 이소부틸마그네슘 브로마이드(1.5mmol) 용액을 0℃에서 천천히 가한다. 반응 혼합물을 10분간 교반하고 물(20ml)을 가한다. 생성물을 에테르(3×100ml)로 추출하고 건조시킨 에테르 상을 증발시킨다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피[SiO, 용출제: 에틸 아세테이트/메탄올(4:1)]에 의해 정제한다. 아세톤으로부터 옥살산 염으로서 결정화시켜 표제 화합물 350mg(76%)을 수득한다(융점: 148 내지 149℃; M : 237; 화합물 61).
[실시예 59]
3-(4-사이클로프로필메틸-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리디늄 옥살레이트
테트라하이드로푸란(20ml)중의 3-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘(300mg, 1.4mmol) 용액에 테트라하이드로푸란중의 사이클로프로필 메틸 마그네슘 브로마이드(1.5mmol) 용액을 0℃에서 천천히 가한다. 반응 혼합물을 10분간 교반하고 물(20ml)을 가한다. 생성물을 에테르(3×100ml)로 추출하고 건조시킨 에테르 상을 증발시킨다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피[SiO, 용출제: 에틸 아세테이트/메탄올(4:1)]에 의해 정제한다. 아세톤으로부터 옥살산 염으로서 결정화시켜 표제 화합물 380mg(83%)을 수득한다(융점: 147 내지 148℃; M : 235; 화합물 62).
[실시예 60]
3-(4-프로필-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리디늄 옥살레이트
테트라하이드로푸란(20ml)중의 3-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘(450mg, 1.5mmol) 용액에 테트라하이드로푸란중의 프로필마그네슘 브로마이드(1.5mmol) 용액을 0℃에서 천천히 가한다. 반응 혼합물을 10분간 교반하고 물(20ml)을 가한다. 생성물을 에테르(3×100ml)로 추출하고 건조시킨 에테르 상을 증발시킨다. 잔사를 아세톤으로부터 옥살산 염으로서 결정화시켜 잔사 350mg(75%)을 수득한다(융점: 141 내지 142℃; M : 223; 화합물 63).
[실시예 61]
A. 3-(4-옥틸티오-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘
DMF(20ml)중의 3-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(0.59g, 3mmol) 용액에 황화수소나트륨(0.25g, 3.3mmol)을 실온에서 가하고 반응 혼합물을 30분간 교반한다. 탄산칼륨(1.24mg, 9mmol) 및 1-브로모옥탄(0.80ml, 4.5mmol)을 가하고 반응 혼합물을 10분간 더 교반한다. 물(50ml)을 가하고 혼합물을 에테르로 추출한다. 합한 에테르 상을 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
B. 3-(4-옥틸티오-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드
3-(4-옥틸티오-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(3mmol) 용액에 메틸 요오다이드(0.5ml, 7.5mmol)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고 증발시킨다.
C. 3-(4-옥틸티오-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘 옥살레이트
에탄올(99.9%, 20ml)중의 3-(4-옥틸티오-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드(3mmol) 용액에 붕수소화나트륨(270mg, 7mmol)을 가하고 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 증발시킨 후 잔사를 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 건조시킨 유기 상을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피[SiO, 용출제: 에틸 아세테이트/메탄올(4:1)]에 의해 정제한다. 아세톤으로부터 옥살산 염으로서 결정화시켜 표제 화합물 400mg을 수득한다(융점: 121 내지 122℃; M : 325; 화합물 64).
[실시예 62]
A. 3-(4-에틸티오-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘
DMF(20ml)중의 3-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(0.59g,3mmol) 용액에 황화수소나트륨(0.25g, 3.3mmol)을 실온에서 가하고 반응 혼합물을 30분간 교반한다. 탄산칼륨(1.24mg, 9mmol) 및 에틸 요오다이드(0.36ml, 4.5mmol)을 가하고 반응 혼합물을 10분 더 교반한다. 물(50ml)을 가하고 에테르로 추출한다. 합한 에테르 상을 건조시킨 후 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
B. 3-(4-에틸티오-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드
3-(4-에틸티오-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(3mmol) 용액에 메틸 요오다이드(0.5ml, 7.5mmol)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고 증발시킨다.
C. 3-(4-에틸티오-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘 옥살레이트
에탄올(99.9%, 20ml)중의 3-(4-에틸티오-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드(3mmol) 용액에 붕수소화나트륨(270mg, 7mmol)을 가하고 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 증발시킨 후 잔사를 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 건조시킨 유기 상을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피[SiO, 용출제: 에틸 아세테이트/메탄올(4:1)]에 의해 정제시킨다. 아세톤으로부터 옥살산 염으로서 결정화시켜 표제 화합물 490mg을 수득한다(융점: 145 내지 146℃; M : 241; 화합물 65).
[실시예 63]
A. 3-(4-펜틸티오-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘
DMF(20ml)중의 3-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(0.59g,3mmol) 용액에 황화수소나트륨(0.25g, 3.3mmol)을 실온에서 가하고 반응 혼합물을 30분간 교반한다. 탄산칼륨(1.24mg, 9mmol) 및 펜틸 브로마이드(70mg, 4.5mmol)을 가하고 반응 혼합물을 10간 더 교반한다. 물(50ml)을 가하고 에테르로 추출한다. 합한 에테르 상을 건조시킨 후 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
B. 3-(4-펜틸티오-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드
3-(4-펜틸티오-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(3mmol) 용액에 메틸 요오다이드(0.5ml, 7.5mmol)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고 증발시킨다.
C. 3-(4-펜틸티오-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘 옥살레이트
에탄올(99.9%, 20ml)중의 3-(4-펜틸티오-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드(3mmol) 용액에 붕수소화나트륨(300mg, 8mmol)을 가하고 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 증발시킨 후 잔사를 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 건조시킨 유기 상을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피[SiO, 용출제: 에틸 아세테이트/메탄올(4:1)]에 의해 정제시킨다. 아세톤으로부터 옥살산 염으로서 결정화시켜 표제 화합물 430mg을 수득한다(융점: 136 내지 138℃; M : 283; 화합물 66).
[실시예 64]
A. 3-(4-헥실티오-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘
DMF(20ml)중의 3-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(0.59g,3mmol) 용액에 황화수소나트륨(0.25g, 3.3mmol)을 실온에서 가하고 반응 혼합물을 30분간 교반한다. 탄산칼륨(1.24mg, 9mmol) 및 헥실 브로마이드(0.63mg, 4.5mmol)을 가하고 반응 혼합물을 10간 더 교반한다. 물(50ml)을 가하고 에테르로 추출한다. 합한 에테르 상을 건조시킨 후 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
B. 3-(4-헥실티오-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드
3-(4-헥실티오-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘(3mmol) 용액에 메틸 요오다이드(1ml, 15mmol)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고 증발시킨다.
C. 3-(4-헥실티오-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘 옥살레이트
에탄올(99.9%, 20ml)중의 3-(4-헥실티오-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리디늄 요오다이드(3mmol) 용액에 붕수소화나트륨(230mg, 6mmol)을 가하고 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 증발시킨 후 잔사를 물에 용해시켜 에틸 아세테이트로 추출한다. 건조시킨 유기 상을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피[SiO, 용출제: 에틸 아세테이트/메탄올(4:1)]에 의해 정제한다. 아세톤으로부터 옥살산 염으로서 결정화시켜 표제 화합물 350mg을 수득한다(융점: 126 내지 127℃; M : 297; 화합물 67).
본 발명은 본 명세서에서 나타내고 기술한 정확한 작동 세부 사항, 정확한 화합물, 조성물, 방법, 순서 또는 양태에 제한되지 않고 명백한 변형 및 등가물이 가능하다는 것이 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이며, 본 발명은 오직 첨부된 특허청구의 범위의 전영역에 의해서만 제한되는 것으로 이해해야한다.

Claims (13)

  1. 일반식(I)의 화합물 또는 당해 화합물과 약제학적으로 허용되는 산과의 염.
    Figure kpo00022
    상기식에서, Z는 산소 또는 황이고, R은 H, C1-3알킬, C3-4사이클로알킬, C2-4알케닐 또는 C2-4알키닐이며, R1은 C1-15알킬, C2-15알케닐, C2-15알키닐, C3-7사이클로알킬, C4-8사이클로알킬알킬, 페녹시, 벤질옥시, 모르폴리노, C1-6알킬 치환된 피페리디노, 할로겐, 아미노, C1-6아실아미노, C1-15알킬아미노, C1-15디알킬아미노, C1-15알콕시아미노, S-R2또는 O-R2[여기서, R2은 직쇄형 또는 측쇄형 C1-15알킬, 직쇄형 또는 측쇄형 C2-15알케닐, 직쇄형 또는 측쇄형 C2-15알키닐, R3-O-R4, R3-NH-R4, R3-S-R4또는 R3-O-R4-O-R5(여기서, R3, R4및 R5는 독립적으로 C1-15알킬, C2-15알케닐 또는 C2-15알키닐이다)이다]이다.
  2. 제1항에 있어서, 1,2,5,6-테트라하이드로-3-(4-메톡시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리딘; 3-(4-메톡시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘; 1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸-3-(4-프로폭시-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘; 3-(4-부톡시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘; 1,2,5,6-테트라하이드로-3-(4-이소프로폭시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리딘; 1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸-3-(4-펜틸옥시-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘; 1,2,5,6-테트라하이드로-3-(4-이소부톡시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리딘; 1,2,5,6-테트라하이드로-3-(4-이소펜틸옥시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리딘; 3-(4-헥실옥시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘; 3-(4-벤질옥시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘; 3-(4-(3-부테닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘; 3-(4-(2-부티닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘; 1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸-3-(4-프로파르길옥시-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘; 3-(4-사이클로프로필메톡시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘; 1,2,5,6-테트라하이드로-3-(4-메톡시에톡시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-메틸피리딘; 3-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘; 3-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘 하이드로클로라이드; 3-(4-부톡시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘; 3-(4-클로로-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘; 3-(4-에톡시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1-에틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘; 3-(4-헵틸옥시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘; 3-(4-(3-펜티닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘; 3-(4-(4-펜테닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘; 3-(4-(2-프로페닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘; 3-(4-옥틸옥시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘; 3-(4-(3-헥시닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘; 3-(4-(3-메틸-2-부테닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘; 3-(4-(3-부테닐-2-옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘; 3-(4-(4-헥세닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘; 트렌스-3-(4-(3-헥세닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘; 시스-3-(4-(2-펜테닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘; 시스-3-(4-(2-헥세닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘; 3-(4-(5-헥세닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘; 시스-3-(4-(3-헥세닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘; 트랜스-3-(4-(2-헥세닐옥시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘; 3-(1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘; 1,2,5,6-테트라하이드로-3-(3-헥실옥시-1,2,5-티아디아졸-3-일)피리딘; 3-(4-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘; 3-(4-(3-에톡시-1-프로폭시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘; 3-(4-(2-에톡시에톡시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘; 3-(4-(2-부톡시에톡시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘; 3-(4-(2-(2-부톡시에톡시)에톡시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘; 3-(4-(2-(2-에톡시에톡시)에톡시)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘; 3-(4-(4-메틸피페리디노)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘; 3-(4-모르폴리노-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘; 3-(4-헥실아미노-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘; 3-(4-프로필티오-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘; 3-(4-부틸티오-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘; 3-(4-메틸티오-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘; 3-(4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘; 3-(4-아세틸아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘; 3-(4-클로로-1,2,5-옥사디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘; 3-(1,2,5-옥사디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘; 3-(4-헥실옥시-1,2,5-옥사디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘; 3-(4-부틸옥시-1,2,5-옥사디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘; 3-(4-(3-헥시닐옥시)-1,2,5-옥사디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘; 3-(4-펜틸-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리디늄 옥살레이트; 3-(4-헵틸-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리디늄 옥살레이트; 3-(4-(5-헥세닐)-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리디늄 옥살레이트; 3-(4-옥틸-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리디늄 옥살레이트; 3-(4-이소부틸-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리디늄 옥살레이트; 3-(4-사이클로프로필메틸-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리디늄 옥살레이트; 3-(4-프로필-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리디늄 옥살레이트; 3-(4-옥탈티오-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘; 3-(4-에틸티오-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘; 3-(4-펜틸티오-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘 및 3-(4-헥실티오-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘부터 선택된 화합물 또는 당해 화합물과 약제학적으로 허용되는 산과의 염.
  3. 일반식(II)의 화합물을 알킬 힐라이드로 알킬화시키고, 이렇게 하여 형성된 화합물을 하이드라이드 이온으로 환원시켜, 일반식(I)의 화합물을 형성시킴을 포함하는, 일반식(I)의 화합물을 또는 당해 화합물과 약제학적으로 허용되는 산과의 염의 제조방법.
    Figure kpo00023
    상기식에서, Z는 산소 또는 황이고, R은 H, C1-3알킬, C3-4사이클로알킬, C2-4알케닐 또는 C2-4알키닐이며, R1은 C1-15알킬, C2-15알케닐, C2-15알키닐, C3-7사이클로알킬, C4-8사이클로알킬알킬, 페녹시, 벤질옥시, 모르폴리노, C1-6알킬 치환된 피페리디노, 할로겐, 아미노, C1-6아실아미노, C1-15알킬아미노, C1-15디알킬아미노, C1-15알콕시아미노, S-R2또는 O-R2[여기서, R2은 직쇄형 또는 측쇄형 C1-15알킬, 직쇄형 또는 측쇄형 C2-15알케닐, 직쇄형 또는 측쇄형 C2-15알키닐, R3-O-R4, R3-NH-R4, R3-S-R4또는 R3-O-R4-O-R5(여기서, R3, R4및 R5는 독립적으로 C1-15알킬, C2-15알케닐 또는 C2-15알키닐이다)이다]이다.
  4. 일반식(I)의 화합물 또는 당해 화합물과 약제학적으로 허용되는 산과의 염을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는, 인간을 포함하는 포유동물의 전뇌 및 해마의 인식작용을 자극하기에 적합한 약제학적 조성물.
    Figure kpo00024
    상기식에서, Z는 산소 또는 황이고, R은 H, C1-3알킬, C3-4사이클로알킬, C2-4알케닐 또는 C2-4알키닐이며, R1은 C1-15알킬, C2-15알케닐, C2-15알키닐, C3-7사이클로알킬, C4-8사이클로알킬알킬, 페녹시, 벤질옥시, 모르폴리노, C1-6알킬 치환된 피페리디노, 할로겐, 아미노, C1-6아실아미노, C1-15알킬아미노, C1-15디알킬아미노, C1-15알콕시아미노, S-R2또는 O-R2[여기서, R2은 직쇄형 또는 측쇄형 C1-15알킬, 직쇄형 또는 측쇄형 C2-15알케닐, 직쇄형 또는 측쇄형 C2-15알키닐, R3-O-R4, R3-NH-R4, R3-S-R4또는 R3-O-R4-O-R5(여기서, R3, R4및 R5는 독립적으로 C1-15알킬, C2-15알케닐 또는 C2-15알키닐이다)이다]이다.
  5. 제4항에 있어서, 일반식(I)의 화합물 또는 당해 화합물과 약제학적으로 허용되는 산과의 염을 1 내지 100mg 함유하는 경구 단위용량 형태로 존재하는 약제학적 조성물.
  6. 전뇌 및 해마의 인식작용을 자극할 필요가 있는 인간을 제외한 포유동물에게 일반식(I)의 화합물 또는 당해 화합물과 약제학적으로 허용되는 산과의 염을 투여하는 단계를 포함하여, 전뇌 및 해마의 인식작용의 자극을 필요로 하는 대상의 전뇌 및 해마의 인식작용을 자극하는 방법.
    Figure kpo00025
    상기식에서, Z는 산소 또는 황이고, R은 H, C1-3알킬, C3-4사이클로알킬, C2-4알케닐 또는 C2-4알키닐이며, R1은 C1-15알킬, C2-15알케닐, C2-15알키닐, C3-7사이클로알킬, C4-8사이클로알킬알킬, 페녹시, 벤질옥시, 모르폴리노, C1-6알킬 치환된 피페리디노, 할로겐, 아미노, C1-6아실아미노, C1-15알킬아미노, C1-15디알킬아미노, C1-15알콕시아미노, S-R2또는 O-R2[여기서, R2은 직쇄형 또는 측쇄형 C1-15알킬, 직쇄형 또는 측쇄형 C2-15알케닐, 직쇄형 또는 측쇄형 C2-15알키닐, R3-O-R4, R3-NH-R4, R3-S-R4또는 R3-O-R4-O-R5(여기서, R3, R4및 R5는 독립적으로 C1-15알킬, C2-15알케닐 또는 C2-15알키닐이다)이다]이다.
  7. 제6항에 있어서, 일반식(I)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 약제학적 조성물 형태로 투입하는 방법.
  8. 일반식(I)의 화합물 또는 당해 화합물과 약제학적으로 허용되는 산과의 염을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는, 알쯔하이머병의 치료에 사용하기에 적합한 약제학적 조성물.
    Figure kpo00026
    상기식에서, Z는 산소 또는 황이고, R은 H, C1-3알킬, C3-4사이클로알킬, C2-4알케닐 또는 C2-4알키닐이며, R1은 C1-15알킬, C2-15알케닐, C2-15알키닐, C3-7사이클로알킬, C4-8사이클로알킬알킬, 페녹시, 벤질옥시, 모르폴리노, C1-6알킬 치환된 피페리디노, 할로겐, 아미노, C1-6아실아미노, C1-15알킬아미노, C1-15디알킬아미노, C1-15알콕시아미노, S-R2또는 O-R2[여기서, R2은 직쇄형 또는 측쇄형 C1-15알킬, 직쇄형 또는 측쇄형 C2-15알케닐, 직쇄형 또는 측쇄형 C2-15알키닐, R3-O-R4, R3-NH-R4, R3-S-R4또는 R3-O-R4-O-R5(여기서, R3, R4및 R5는 독립적으로 C1-15알킬, C2-15알케닐 또는 C2-15알키닐이다)이다]이다.
  9. 일반식(I)의 화합물 또는 당해 화합물과 약제학적으로 허용되는 산과의 염을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는, 심한 통증성 상태의 치료에 사용하기에 적합한 약제학적 조성물.
    Figure kpo00027
    상기식에서, Z는 산소 또는 황이고, R은 H, C1-3알킬, C3-4사이클로알킬, C2-4알케닐 또는 C2-4알키닐이며, R1은 C1-15알킬, C2-15알케닐, C2-15알키닐, C3-7사이클로알킬, C4-8사이클로알킬알킬, 페녹시, 벤질옥시, 모르폴리노, C1-6알킬 치환된 피페리디노, 할로겐, 아미노, C1-6아실아미노, C1-15알킬아미노, C1-15디알킬아미노, C1-15알콕시아미노, S-R2또는 O-R2[여기서, R2은 직쇄형 또는 측쇄형 C1-15알킬, 직쇄형 또는 측쇄형 C2-15알케닐, 직쇄형 또는 측쇄형 C2-15알키닐, R3-O-R4, R3-NH-R4, R3-S-R4또는 R3-O-R4-O-R5(여기서, R3, R4및 R5는 독립적으로 C1-15알킬, C2-15알케닐 또는 C2-15알키닐이다)이다]이다.
  10. 일반식(I)의 화합물 또는 당해 화합물과 약제학적으로 허용되는 산과의 염을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는, 녹내장의 치료에 사용하기에 적합한 약제학적 조성물.
    Figure kpo00028
    상기식에서, Z는 산소 또는 황이고, R은 H, C1-3알킬, C3-4사이클로알킬, C2-4알케닐 또는 C2-4알키닐이며, R1은 C1-15알킬, C2-15알케닐, C2-15알키닐, C3-7사이클로알킬, C4-8사이클로알킬알킬, 페녹시, 벤질옥시, 모르폴리노, C1-6알킬 치환된 피페리디노, 할로겐, 아미노, C1-6아실아미노, C1-15알킬아미노, C1-15디알킬아미노, C1-15알콕시아미노, S-R2또는 O-R2[여기서, R2은 직쇄형 또는 측쇄형 C1-15알킬, 직쇄형 또는 측쇄형 C2-15알케닐, 직쇄형 또는 측쇄형 C2-15알키닐, R3-O-R4, R3-NH-R4, R3-S-R4또는 R3-O-R4-O-R5(여기서, R3, R4및 R5는 독립적으로 C1-15알킬, C2-15알케닐 또는 C2-15알키닐이다)이다]이다.
  11. 알쯔하이머병을 치료할 필요가 있는 인간을 제외한 포유동물에게 일반식(I)의 화합물 또는 당해 화합물과 약제학적으로 허용되는 산과의 염을 투여하는 단계를 포함하여, 알쯔하이머병의 치료를 필요로 하는 대상의 알쯔하이머병을 치료하는 방법.
    Figure kpo00029
    상기식에서, Z는 산소 또는 황이고, R은 H, C1-3알킬, C3-4사이클로알킬, C2-4알케닐 또는 C2-4알키닐이며, R1은 C1-15알킬, C2-15알케닐, C2-15알키닐, C3-7사이클로알킬, C4-8사이클로알킬알킬, 페녹시, 벤질옥시, 모르폴리노, C1-6알킬 치환된 피페리디노, 할로겐, 아미노, C1-6아실아미노, C1-15알킬아미노, C1-15디알킬아미노, C1-15알콕시아미노, S-R2또는 O-R2[여기서, R2은 직쇄형 또는 측쇄형 C1-15알킬, 직쇄형 또는 측쇄형 C2-15알케닐, 직쇄형 또는 측쇄형 C2-15알키닐, R3-O-R4, R3-NH-R4, R3-S-R4또는 R3-O-R4-O-R5(여기서, R3, R4및 R5는 독립적으로 C1-15알킬, C2-15알케닐 또는 C2-15알키닐이다)이다]이다.
  12. 심한 통증성 상태를 치료할 필요가 있는 인간을 제외한 포유동물에게 일반식(I)의 화합물 또는 당해 화합물과 약제학적으로 허용되는 산과의 염을 투여하는 단계를 포함하여, 심한 통증성 상태의 치료를 필요로 하는 대상의 심한 통증성 상태를 치료하는 방법.
    Figure kpo00030
    상기식에서, Z는 산소 또는 황이고, R은 H, C1-3알킬, C3-4사이클로알킬, C2-4알케닐 또는 C2-4알키닐이며, R1은 C1-15알킬, C2-15알케닐, C2-15알키닐, C3-7사이클로알킬, C4-8사이클로알킬알킬, 페녹시, 벤질옥시, 모르폴리노, C1-6알킬 치환된 피페리디노, 할로겐, 아미노, C1-6아실아미노, C1-15알킬아미노, C1-15디알킬아미노, C1-15알콕시아미노, S-R2또는 O-R2[여기서, R2은 직쇄형 또는 측쇄형 C1-15알킬, 직쇄형 또는 측쇄형 C2-15알케닐, 직쇄형 또는 측쇄형 C2-15알키닐, R3-O-R4, R3-NH-R4, R3-S-R4또는 R3-O-R4-O-R5(여기서, R3, R4및 R5는 독립적으로 C1-15알킬, C2-15알케닐 또는 C2-15알키닐이다)이다]이다.
  13. 녹내장을 치료할 필요가 있는 인간을 제외한 포유동물에게 일반식(I)의 화합물 또는 당해 화합물과 약제학적으로 허용되는 산과의 염을 투여하는 단계를 포함하여, 녹내장의 치료를 필요로 하는 대상의 녹내장을 치료하는 방법.
    Figure kpo00031
    상기식에서, Z는 산소 또는 황이고, R은 H, C1-3알킬, C3-4사이클로알킬, C2-4알케닐 또는 C2-4알키닐이며, R1은 C1-15알킬, C2-15알케닐, C2-15알키닐, C3-7사이클로알킬, C4-8사이클로알킬알킬, 페녹시, 벤질옥시, 모르폴리노, C1-6알킬 치환된 피페리디노, 할로겐, 아미노, C1-6아실아미노, C1-15알킬아미노, C1-15디알킬아미노, C1-15알콕시아미노, S-R2또는 O-R2[여기서, R2은 직쇄형 또는 측쇄형 C1-15알킬, 직쇄형 또는 측쇄형 C2-15알케닐, 직쇄형 또는 측쇄형 C2-15알키닐, R3-O-R4, R3-NH-R4, R3-S-R4또는 R3-O-R4-O-R5(여기서, R3, R4및 R5는 독립적으로 C1-15알킬, C2-15알케닐 또는 C2-15알키닐이다)이다]이다.
KR1019900002108A 1989-02-22 1990-02-21 피페리딘 화합물, 이의 제조방법 및 용도 KR0163763B1 (ko)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK0825/89 1989-02-22
DK82589A DK82589A (da) 1989-02-22 1989-02-22 Piperidinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
DK825/89 1989-02-22
DK2315/89 1989-02-22
DK231589A DK231589D0 (da) 1989-05-12 1989-05-12 Piperidinforbindelser og deres fremstilling og anvendelse
DK2314/89 1989-05-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR910015569A KR910015569A (ko) 1991-09-30
KR0163763B1 true KR0163763B1 (ko) 1998-12-01

Family

ID=26064725

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019900002108A KR0163763B1 (ko) 1989-02-22 1990-02-21 피페리딘 화합물, 이의 제조방법 및 용도

Country Status (22)

Country Link
US (5) US5043345A (ko)
EP (2) EP0384285A3 (ko)
JP (2) JPH02255680A (ko)
KR (1) KR0163763B1 (ko)
CN (1) CN1028105C (ko)
AR (1) AR247565A1 (ko)
AT (1) ATE123030T1 (ko)
AU (2) AU629302B2 (ko)
CA (2) CA2010578C (ko)
DE (1) DE69019550T2 (ko)
DK (1) DK0384288T3 (ko)
ES (1) ES2072323T3 (ko)
FI (2) FI95704C (ko)
GR (1) GR3017062T3 (ko)
HU (2) HU221623B1 (ko)
IE (1) IE69672B1 (ko)
IL (2) IL93352A (ko)
NO (2) NO900831L (ko)
NZ (1) NZ232615A (ko)
PH (1) PH26465A (ko)
PT (2) PT93241B (ko)
RU (1) RU2042676C1 (ko)

Families Citing this family (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0372125A1 (en) * 1988-11-08 1990-06-13 Akzo N.V. Oxazole and thiazole derivatives
US5328925A (en) * 1989-02-22 1994-07-12 Novo Nordisk A/S Piperidine compounds and their use
US5260311A (en) * 1989-02-22 1993-11-09 Novo Nordisk A/S Piperidine compounds and their use
US5264444A (en) * 1989-02-22 1993-11-23 Novo Nordisk A/S Piperidine compounds and use
US5043345A (en) * 1989-02-22 1991-08-27 Novo Nordisk A/S Piperidine compounds and their preparation and use
EP0459568A3 (en) * 1990-05-31 1992-09-30 Merck Sharp & Dohme Ltd. Substituted oxadiazoles and thiadiazoles for use in the treatment of glaucoma and novel compounds having such use
DK198490D0 (da) * 1990-08-21 1990-08-21 Novo Nordisk As Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
USRE35822E (en) * 1990-08-21 1998-06-09 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds
DK198390D0 (da) * 1990-08-21 1990-08-21 Novo Nordisk As Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
US5376668A (en) * 1990-08-21 1994-12-27 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds
DK198590D0 (da) * 1990-08-21 1990-08-21 Novo Nordisk As Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
US5418240A (en) * 1990-08-21 1995-05-23 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds and their preparation and use
US5527813A (en) * 1990-08-21 1996-06-18 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds and their preparation and use
ES2113939T3 (es) * 1990-11-29 1998-05-16 Allergan Inc Uso de derivados de piridina en el tratamiento de la hipertension ocular.
EP0492903A1 (en) * 1990-12-21 1992-07-01 MERCK SHARP & DOHME LTD. Substituted pyrazines, pyrimidines and pyridazines for use in the treatment of glaucoma
IE922270A1 (en) * 1991-07-26 1993-01-27 Akzo Nv Pyrazole derivatives
US5641791A (en) * 1991-08-13 1997-06-24 Novo Nordisk A.S Heterocyclic compounds and their preparation and use
US5175166A (en) * 1991-08-27 1992-12-29 The University Of Toledo Muscarinic agonists
WO1993014089A1 (en) * 1992-01-13 1993-07-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds and their preparation and use
US5244906A (en) * 1992-01-23 1993-09-14 Dowelanco Insect control with substituted oxadiazole and thiadiazole compounds
AU678186B2 (en) * 1992-10-23 1997-05-22 Merck Sharp & Dohme Limited Dopamine receptor subtype ligands
KR100339115B1 (ko) * 1993-06-04 2002-11-07 노보 노르디스크 에이/에스 결정성3-(4-헥실옥시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘(+)l-하이드로겐타르트레이트,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물
US5753683A (en) * 1993-08-19 1998-05-19 Novo Nordisk A/S Antipsychotic method
CZ285030B6 (cs) * 1993-08-19 1999-05-12 Novo Nordisk A/S Použití thiadiazolových a oxadiazolových sloučenin pro výrobu farmaceutického prostředku a farmacetický prostředek pro léčení schizofrenie nebo schizofrenních nemocí
US5545638A (en) * 1993-12-21 1996-08-13 Novo Nordisk A/S Method of treating gastrointestinal motility disorders
IL112024A (en) * 1993-12-21 1999-07-14 Novo Nordisk As Pharmaceutical compositions comprising tetrahydropyridine derivatives substituted with oxadiazole or thiadiazole for treating gastrointestinal motility disorders
US5665745A (en) * 1994-10-24 1997-09-09 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds and their preparation and use
US5998404A (en) * 1994-10-24 1999-12-07 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds and their use
US5605908A (en) * 1994-10-24 1997-02-25 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds and their use
US5488056A (en) * 1994-10-31 1996-01-30 Eli Lilly And Company Method for treating anxiety
EP0709094B1 (en) * 1994-10-31 2000-04-05 Eli Lilly And Company Tetrahydropyridine oxadiazole or thiadiazole compound for treating anxiety
US5484794A (en) * 1994-11-09 1996-01-16 Eli Lilly And Company Method for treating anxiety
US5574028A (en) * 1994-10-31 1996-11-12 Eli Lilly And Company Method for treating anxiety
US5726193A (en) * 1994-10-31 1998-03-10 Eli Lilly And Company Method for treating anxiety
US5565475A (en) * 1994-11-08 1996-10-15 Muhlhauser; Mark A. Method of treating urinary bladder dysfunctions with 3-tetrahydropyridine derivatives
US5612351A (en) * 1994-11-08 1997-03-18 Novo Nordisk A/S Method of treating urinary bladder dysfunctions
TW304167B (ko) * 1995-01-30 1997-05-01 Lilly Co Eli
US5605701A (en) * 1995-02-17 1997-02-25 Eli Lilly And Company Transdermal formulation
US5763457A (en) * 1995-11-13 1998-06-09 Eli Lilly And Company Method for treating anxiety
US5852037A (en) * 1995-11-13 1998-12-22 Eli Lilly And Company Method for treating anxiety
WO1997020819A1 (en) * 1995-12-06 1997-06-12 Eli Lilly And Company Composition for treating pain
NZ324594A (en) * 1995-12-07 1999-09-29 Lilly Co Eli A method and composition for treating pain using a composition comprising an azacyclic azabicyclic or tetrahydropyridine compound and an analgesic
GB9603755D0 (en) * 1996-02-22 1996-04-24 Pfizer Ltd Therapeutic agents
EP0912183A4 (en) * 1996-04-23 1999-08-04 Lilly Co Eli HETEROCYCLIC COMPOSITIONS
AU2991397A (en) * 1996-04-23 1997-11-12 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds
WO1997040045A1 (en) * 1996-04-24 1997-10-30 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds and their preparation and use
EP0821959A3 (en) * 1996-08-01 1998-09-16 Eli Lilly And Company Use of 3-(4-hexyloxy-1,2,5-thiadiazol-3-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine for treating nicotine withdrawal
US6090829A (en) * 1996-08-01 2000-07-18 Eli Lilly And Company Method for treating excessive aggression
EP0821957A3 (en) * 1996-08-01 1998-04-22 Eli Lilly And Company Use of 3-(4-hexyloxy-1,2,5-thiadiazol-3-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine (xanomeline) for treating substance abuse
US6043258A (en) * 1996-08-01 2000-03-28 Eli Lilly And Company Method for treating disruptive behavior disorders with xanomeline
US6117890A (en) * 1996-08-01 2000-09-12 Eli Lilly And Company Method for treating bipolar disorder
PT821955E (pt) * 1996-08-01 2002-07-31 Lilly Co Eli Uso de 3-(4-hexiloxi-1,2,5-tiadiazol-3-il)-1,2,5,6-tetrahidro-1-metilpiridina (xanomelina) para o tratamento da doenca bipolar
EP0821958A3 (en) * 1996-08-01 1998-07-08 Eli Lilly And Company Use of 3-(4-hexyloxy-1,2,5-thiadiazol-3-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine (xanomeline) for treating excessive aggression
EP0821956A1 (en) * 1996-08-01 1998-02-04 Eli Lilly And Company Method for treating disruptive behavior disorders
EP0821954A1 (en) * 1996-08-01 1998-02-04 Eli Lilly And Company Method for treating mental retardation
WO1998017214A1 (en) * 1996-10-23 1998-04-30 Eli Lilly And Company Method for treating dementia due to aids
ES2227836T3 (es) 1997-05-29 2005-04-01 H. Lundbeck A/S Tratamiento de esquizofrenia y psicosis.
US6034108A (en) * 1997-07-28 2000-03-07 Eli Lilly And Company Method for treating mental retardation
US6528529B1 (en) 1998-03-31 2003-03-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity on muscarinic receptors
US6096767A (en) 1999-01-22 2000-08-01 The University Of Toledo Muscarinic receptor agonists
US6211204B1 (en) 1999-01-22 2001-04-03 University Of Toledo Muscarinic receptor agonists
US6376675B2 (en) 1999-01-22 2002-04-23 The University Of Toledo Muscarinic receptor agonists
US20040023951A1 (en) * 2001-06-18 2004-02-05 Bymaster Franklin Porter Combination therapy for treatment of psychoses
US7678363B2 (en) * 2005-08-26 2010-03-16 Braincells Inc Methods of treating psychiatric conditions comprising administration of muscarinic agents in combination with SSRIs
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
CN1821243B (zh) * 2005-08-30 2010-12-08 北京大学 取代的吡啶类m1受体激动剂、其制备方法及其用途
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20090012101A1 (en) * 2005-12-27 2009-01-08 University Of Toledo Mucarinic Agonists and Methods of Use Thereof
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
MX2008014320A (es) 2006-05-09 2009-03-25 Braincells Inc Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina.
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
JP2010502722A (ja) 2006-09-08 2010-01-28 ブレインセルス，インコーポレイティド ４−アシルアミノピリジン誘導体を含む組み合わせ
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
EP2296471A4 (en) 2008-05-15 2012-03-14 Univ Toledo MUSCARIC ACID AGONISTS AS COGNITIVE ENHANCERS
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
ES2742728T3 (es) 2009-07-22 2020-02-17 PureTech Health LLC Composiciones para el tratamiento de trastornos mejorados por la activación del receptor muscarínico
US10265311B2 (en) 2009-07-22 2019-04-23 PureTech Health LLC Methods and compositions for treatment of disorders ameliorated by muscarinic receptor activation
WO2012068161A1 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Agenebio, Inc. Pyridazine derivatives, compositions and methods for treating cognitive impairment
US9549928B2 (en) 2011-04-29 2017-01-24 The University Of Toledo Muscarinic agonists as enhancers of cognitive flexibility
EP3083569B1 (en) 2013-12-20 2022-01-26 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
CA2990004C (en) 2015-06-19 2024-04-23 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
US20180250270A1 (en) 2015-09-11 2018-09-06 Chase Pharmaceuticals Corporation Muscarinic combination and its use for combating hypocholinergic disorders of the central nervous system
US11505555B2 (en) 2016-12-19 2022-11-22 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
US20180170941A1 (en) 2016-12-19 2018-06-21 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
EA202190076A1 (ru) 2018-06-19 2021-09-22 Эйджинбайо, Инк. Производные бензодиазепина, композиции и способы лечения когнитивных нарушений
AU2019346626B2 (en) 2018-09-28 2022-06-02 Karuna Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating disorders ameliorated by muscarinic receptor activation
WO2021097427A1 (en) 2019-11-15 2021-05-20 Karuna Therapeutics, Inc. Xanomeline derivatives and methods for treating neurological disorders
CN115974863A (zh) * 2021-10-14 2023-04-18 南京迈诺威医药科技有限公司 占诺美林衍生物的苹果酸盐、a晶型及其制备方法和用途
WO2024039886A1 (en) 2022-08-19 2024-02-22 Agenebio, Inc. Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ219646A (en) * 1986-03-27 1990-10-26 Merck Sharp & Dohme Oxadiazole derivatives of azacyclics for treating cns disorders
IL83275A (en) * 1986-09-08 1994-02-27 Novo Nordisk As Compounds 1,2, 4-Oxadiazolyl Pipridine Transformed, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US5017618A (en) * 1987-03-16 1991-05-21 University Of Florida Labile derivatives of ketone analogs of 3-substituted-1-alkylamino-2-propanols and their use as beta-adrenergic blockers
GB8714789D0 (en) * 1987-06-24 1987-07-29 Lundbeck & Co As H Heterocyclic compounds
NZ225999A (en) * 1987-09-10 1992-04-28 Merck Sharp & Dohme Azacyclic- or azabicyclic-substituted thiadiazole derivatives and pharmaceutical compositions
IE63906B1 (en) * 1987-11-13 1995-06-14 Novo Nordisk As Azabicyclic compounds and their preparation and use
NZ227841A (en) * 1988-02-12 1991-08-27 Merck Sharp & Dohme Heterocyclic compounds with at least two non-condensed five membered rings and pharmaceutical compositions
DK162892C (da) * 1988-07-04 1992-05-11 Novo Nordisk As 1,2,5,6-tetrahydropyridinforbindelser, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende disse
US5328925A (en) * 1989-02-22 1994-07-12 Novo Nordisk A/S Piperidine compounds and their use
US5043345A (en) * 1989-02-22 1991-08-27 Novo Nordisk A/S Piperidine compounds and their preparation and use
US5264444A (en) * 1989-02-22 1993-11-23 Novo Nordisk A/S Piperidine compounds and use
US5260311A (en) * 1989-02-22 1993-11-09 Novo Nordisk A/S Piperidine compounds and their use
DK198390D0 (da) * 1990-08-21 1990-08-21 Novo Nordisk As Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
DK198490D0 (da) * 1990-08-21 1990-08-21 Novo Nordisk As Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
US5175166A (en) * 1991-08-27 1992-12-29 The University Of Toledo Muscarinic agonists

Also Published As

Publication number Publication date
CA2010578A1 (en) 1990-08-22
AU629302B2 (en) 1992-10-01
EP0384288B1 (en) 1995-05-24
NZ232615A (en) 1992-06-25
AU4999790A (en) 1990-08-30
CN1028105C (zh) 1995-04-05
IE900504L (en) 1990-08-22
IL93423A0 (en) 1990-11-29
NO179639C (no) 1996-11-20
NO900831L (no) 1990-08-23
FI900886A0 (fi) 1990-02-22
CA2010579A1 (en) 1990-08-22
HU221623B1 (hu) 2002-12-28
US5712297A (en) 1998-01-27
IL93352A (en) 1994-08-26
HU211705A9 (en) 1995-12-28
EP0384285A3 (en) 1991-04-24
EP0384288A3 (en) 1991-04-10
PH26465A (en) 1992-07-27
CN1045104A (zh) 1990-09-05
NO900830L (no) 1990-08-23
HU900884D0 (en) 1990-05-28
PT93241A (pt) 1990-08-31
AR247565A1 (es) 1995-01-31
PT93241B (pt) 1996-01-31
IL93352A0 (en) 1990-11-29
JP2921578B2 (ja) 1999-07-19
IE69672B1 (en) 1996-10-02
US5041455A (en) 1991-08-20
AU4999690A (en) 1990-08-30
US5284859A (en) 1994-02-08
US5559138A (en) 1996-09-24
JPH02255680A (ja) 1990-10-16
DE69019550D1 (de) 1995-06-29
DE69019550T2 (de) 1995-10-05
EP0384288A2 (en) 1990-08-29
EP0384285A2 (en) 1990-08-29
ES2072323T3 (es) 1995-07-16
FI95704C (fi) 1996-03-11
CA2010578C (en) 2000-05-23
DK0384288T3 (da) 1995-10-02
HUT58326A (en) 1992-02-28
FI95704B (fi) 1995-11-30
NO900831D0 (no) 1990-02-21
FI900887A0 (fi) 1990-02-22
JPH02255679A (ja) 1990-10-16
PT93242A (pt) 1990-08-31
US5043345A (en) 1991-08-27
KR910015569A (ko) 1991-09-30
ATE123030T1 (de) 1995-06-15
GR3017062T3 (en) 1995-11-30
NO900830D0 (no) 1990-02-21
NO179639B (no) 1996-08-12
RU2042676C1 (ru) 1995-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0163763B1 (ko) 피페리딘 화합물, 이의 제조방법 및 용도
JP3378556B2 (ja) 複素環式化合物及びその調製と使用
JP3100158B2 (ja) 複素環化合物及びそれらの製造及び用途
KR100360575B1 (ko) 정신분열증및정신분열형질환치료용약제학적조성물
JP2703268B2 (ja) ヘテロ環式化合物
EP0040639A1 (en) Isoxazole derivatives
IL99146A (en) 3-(3-substituted 1, 2, 5-thia (or oxa) diazol-4-yl)-1, 2, 5, 6-tetrahydropyridine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH09507843A (ja) 胃腸運動疾患の治療方法
US5260311A (en) Piperidine compounds and their use
US5328925A (en) Piperidine compounds and their use
US5264444A (en) Piperidine compounds and use
JPH10509440A (ja) 膀胱機能不全を処置する方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
N231 Notification of change of applicant
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20020902

Year of fee payment: 5

LAPS Lapse due to unpaid annual fee