HU221623B1 - Eljárás piperidin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására - Google Patents

Eljárás piperidin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU221623B1
HU221623B1 HU9000884A HU88490A HU221623B1 HU 221623 B1 HU221623 B1 HU 221623B1 HU 9000884 A HU9000884 A HU 9000884A HU 88490 A HU88490 A HU 88490A HU 221623 B1 HU221623 B1 HU 221623B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
thiadiazol
tetrahydro
mmol
methylpyridine
pyridine
Prior art date
Application number
HU9000884A
Other languages
English (en)
Other versions
HU900884D0 (en
HUT58326A (en
Inventor
Preben Houlberg Olesen
Per Sauerberg
Original Assignee
Novo Nordisk A/S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DK82589A external-priority patent/DK82589A/da
Priority claimed from DK231589A external-priority patent/DK231589D0/da
Application filed by Novo Nordisk A/S. filed Critical Novo Nordisk A/S.
Publication of HU900884D0 publication Critical patent/HU900884D0/hu
Publication of HUT58326A publication Critical patent/HUT58326A/hu
Publication of HU221623B1 publication Critical patent/HU221623B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

A találmány tárgya eljárás új piperidinszármazékok és gyógyászatilagelfogadható savaddíciós sóik előállítására, ahol az (I) általánosképletben Z jelentése oxigén- vagy kénatom, R jelentése hidrogénatomvagy alkilcsoport, és R1 jelentése hidrogénatom, benzil-oxi-,morfolino-, alkilcsoporttal szubsztituált piperidino-, amino-,alkanoil-amino-, al- kil-amino-, dialkil-amino-, –S–R2 vagy –O–R2általános képletű csoport vagy halogénatom, és az említett általánosképletekben R2 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, alkil-,cikloalkil-alkil-, egyenes vagy elágazó láncú alkenil-, egyenes vagyelágazó láncú alkinil-, –R3–O–R4 vagy –R3–O–R4–O–R5 általános képletűcsoport, és az utóbbi két cso- portban R3, R4 és R5 egymástólfüggetlenül alkilcsoportot jelentenek. A találmány tárgya még eljárása fenti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményekelőállítására. Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazógyógyászati készítmények elsősorban az Alzheimer-kór, továbbá erősfájdalommal együtt járó állapotok, valamint glaukóma kezelésérehasznosíthatók. ŕ

Description

A találmány tárgya még eljárás a fenti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények elsősorban az Alzheimerkór, továbbá erős fájdalommal együtt járó állapotok, valamint glaukóma kezelésére hasznosíthatók.
HU 221 623 B1
A leírás terjedelme 26 oldal (ezen belül 2 lap ábra)
HU 221 623 Bl
A találmány tárgya eljárás új piperidinszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Az általánosan megjavult egészségügyi helyzetre tekintettel a nyugati világban az idős korral kapcsolatos 5 megbetegedések jobban elteijedtek, mint a múltban, és feltételezhetően még inkább el fognak teijedni a jövőben.
Az idős korral kapcsolatos szimptómák egyike a kognitív funkciók csökkenése. Ez a szimptóma különösen egyértelműen jelentkezik az Alzheimer-féle megbe- 10 tegedésként ismert patofiziológiai állapotnál. Ez a betegség kombinálódik a substantia innominata agyképlet egy részét alkotó nucleus basalis muszkarinkolinergneuronjainak akár 90%-ot elérő degenerációjával, sőt feltételezhető, hogy ez a degeneráció okozza az emlí- 15 tett betegséget. Ezek a neuronok közvetítenek a prefrontális agykéreghez és a hippocampushoz, és általános stimuláló hatást fejtenek ki az előagy és a hippocampus kognitív funkcióira, azaz a tanulásra, társításra, felismerésre és rögzítésre. 20
Az Alzheimer-féle betegségre jellemző, hogy bár a kolinergneuronok degenerálódnak, az előagyban és a hippocampusban a posztszinaptikus muszkarinreceptorok még léteznek. Ezért a muszkarinkolinerg agonisták hasznosíthatók az Alzheimer-féle betegség kezelésére 25 és idősebb embereknél a kognitív funkciók javítására.
Ismeretes, hogy az (A) képletű Arecoline, azaz az 1metil-l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karbonsav-metil-észter kolinergagonista. Ennek a vegyületnek azonban igen rövid a biológiai felezési ideje, ráadásul a központi ideg- 30 rendszeri és a perifériális muszkarinhatások kismértékben különülnek el. Ráadásul az Arecoline meglehetősen mérgező vegyület. Ismeretes továbbá, hogy a (B) képletű 3-acetoxi-kinuklidin muszkarinagonista. Ennek a vegyületnek a hátrányai azonban ugyanazok, mint az 35 Arecoline-é.
Célul tűztük ki tehát olyan új, muszkarinkolinerghatású vegyületek kidolgozását, amelyek az említett vegyületekétől eltérő szerkezetűek és eltérő aktivitási szintűek. A piperidinszármazékok és gyógyászatilag elfő- 40 gadható savaddíciós sóik a fenti célkitűzésnek megfelelnek. Az (I) általános képletben
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és 45
R1 jelentése hidrogénatom, benzil-oxi-, morfolino-,
1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal szubsztituált piperidino-, amino-, 2-6 szénatomot tartalmazó alkanoil-amino-, 1-8 szénatomot tartalmazó alkil-amino-, 1-8 szénatomot tartalmazó dialkil- 50 amino-, -S-R2 vagy -O-R2 általános képletű csoport vagy halogénatom, és az említett általános képletekben R2 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-10 szénatomot tartalmazó alkil-, (4-8 szénatomot tartalmazó)-cikloalkil-(l-4 szénatomot tártál- 55 mazó)alkil-, 2-8 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkenil-, 2-8 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkinil-, -R3-O-R4 vagy -R3-O-R4-O-R3 általános képletű csoport, és az utóbbi két csoportban R3, R4 és 60
R5 egymástól függetlenül 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelentenek.
A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókra példaképpen megemlíthetünk szervetlen és szerves savakkal alkotott savaddíciós sókat, így például hidrokloridokat, hidrobromidokat, szulfátokat, foszfátokat, acetátokat, fúmarátokat, maleátokat, cifrátokat, laktátokat, tartarátokat vagy oxalátokat.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek lényegében megfelelő piridinszármazékok alkilezésével és redukálásával állíthatók elő.
A találmány tárgya továbbá eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazzák hatóanyagként, és elsősorban az Alzheimer-kór, továbbá mint fájdalomcsillapító erős fájdalommal együtt járó állapotok kezelésére használhatók. Ugyancsak felhasználhatók a találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények glaukóma kezelésére. τ
Az (I) általános képletű 3-(l,2,5-oxadiazol-3-il)vagy 3-(l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetrahidropiridinszármazékokat - a képletben a helyettesítők jelentése a korábban megadott - és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikat a találmány értelmében úgy állítjuk j elő, hogy valamely (Π) általános képletű vegyületet - a · j képletben R* és Z jelentése a korábban megadott, egy i megfelelő alkil-halogeniddel alkilezünk, majd az így t kapott köztiterméket egy hidriddel redukáljuk, és a ka- f pott vegyületet kívánt esetben a következőkben felső- ]_ rolt műveletek közül egynek vagy többnek vetjük alá: J
i) R2 helyén 1-10 szénatomot tartalmazó alkilcso- } portot tartalmazó -OR2 csoportot mint R1 helyettesítőt I hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására I egy megfelelő, R1 helyén halogénatomot hordozó (1) ál- í talános képletű vegyületet egy megfelelő fémalkoho- Γ láttál reagáltatunk, ii) R helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy megfelelő, R helyén 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet egy hangyasav-1halogén-(l -3 szénatomot tartalmazó)alkil-észterrel reagáltatunk, és iii) megfelelő savval gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sót képzünk.
A (III)-(X) általános képletű vegyületekről - a képletekben R jelentése 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkilcsoport - ismeretes, hogy muszkarinreceptorokkal szemben affinitást mutatnak, azonban csak a (III) és i (VII) általános képletű 3-alkil-l,2,4-oxadiazol-5-il-származékok és a (IV) és (VIII) általános képletű 3-alkil1.2.4- tiadiazol-5-il-származékok agonisták. Az (V) és (IX) általános képletű 5-alkil-l,2,4-oxadiazol-3-il-származékok és a (VI) és (X) általános képletű 5-alkil1.2.4- tiadiazol-3-il-származékok antagonisták. L
A muszkarinreceptorok vonatkozásában affinitást mutató, fentiekben említett heterociklusok mindegyikének h közös jellemzője az, hogy a gyűrűs aminhoz képest az
R helyettesítő mindig béta-helyzetben van, miként ez a (XI) és (XII) részképleteknél látható. (Ezekben a képle2
HU 221 623 Bl tekben X jelentése szén- vagy nitrogénatom, és Z jelentése oxigén- vagy kénatom.) A (XI) és (XII) képletű csoportok közötti különbség a heterociklusban az elektronok eloszlásában rejlik. Más szavakkal, a (XI) általános képletű csoportnál a kettős kötések a szubsztituenshez képest más helyzetben vannak, mint a (XII) általános képletű csoportnál.
Anélkül, hogy meg kívánnánk kötni magunkat bármiféle elmélethez vagy mechanizmushoz, feltételezzük, hogy ez az oka nagy valószínűséggel annak, hogy a (XI) általános képlettel jellemezhető szerkezetek muszkarinagonisták, míg a (XII) általános képlettel jellemezhető szerkezetek muszkarinantagonisták.
Ennek fényében rendkívül meglepőnek kell tekinteni, hogy a gyűrűs aminrészhez képest alfa-helyzetben szubsztituált találmány szerinti heterociklusos származékok rendkívül hatásos észter-izoszterek. Nem volt eddig ugyanis ismert olyan alfa-szubsztituált heterociklus, amely észter-izoszter lenne.
így például a (XIII) általános képletű 3-(3-szubsztituált-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l,2,5,6-tetrahidro-l-metil-piridin-származékokról [lásd: J. Med. Chem., 35, 2274-2283 (1992)] ismertettük, hogy igen hatásos muszkarinagonisták, ugyanakkor Μ,-szelektivitásuk jobb, mint a béta-helyzetben szubsztituenst hordozó agonistáké.
Ismeretes továbbá, hogy nem mindegyik alfa-szubsztituált heterociklus észter-izoszter. Feltételezzük, hogy az R szubsztituenshez képest a kettős kötések helyzete rendkívül fontos. Ha a (ΧΠ1) általános képletű heterociklusnál meglévő elektrosztatikus tulajdonságoktól eltérőek az elektrosztatikus tulajdonságok, akkor a muszkarinagonista-aktivitás drámai mértékben csökken. A (XIV) általános képletű vegyületek vagy antagonisták vagy inaktívak. A (XIV) általános képletben X jelentése szén- vagy nitrogénatom, míg Z jelentése oxigén- vagy kénatom.
A (XV) általános képletű vegyületek éppen ezért mind szerkezetileg, mind biológiailag eltérőek a (XI), (XII) és (XIV) általános képletű szerkezetektől. A (XV) általános képletben egyébként X jelentése szintén szénvagy nitrogénatom, és Z jelentése oxigén- vagy kénatom.
Az a tény, hogy a (XIII) általános képletű vegyületek jobban illenek a muszkarmreceptorokhoz, mint a (III)—(X) általános képletű szerkezetek, megmutatkozik abban, hogy az R szubsztituens nagyobb és jobban lipofil lehet anélkül, hogy az affinitás és az agonista aktivitás csökkenne. Ténylegesen a 4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok mint R helyettesítők esetében észlelhető a legjobb Mj-szelektivitás.
A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek farmakológiai tulajdonságai bemutathatok azáltal, hogy méijük a 3H-Oxotremorine-M (rövidítve: 3H-Oxo) specifikus kötésének gátlásában kifejtett képességüket.
A 3H-Oxo képes a központi idegrendszerben a muszkarinreceptorok megjelölésére, éspedig a receptorok agonista része vonatkozásában különösen hatékony. A 3H-Oxo három különböző helyen jelez. Ezeknél a helyeknél az affinitás 1,0,20, illetve 3000 nM. A következőkben ismertetésre kerülő kísérletek körülményei között csak a nagy és a közepes affinitású helyek kerülnek meghatározásra. A vizsgálandó vegyületeknek a 3H-Oxo kötésére kifejtett gátló hatása tükrözi affinitásukat a muszkarin acetil-kolin-receptorok vonatkozásában.
Mindegyik műveletet 0 °C és 4 °C közötti hőmérsékleten hajtunk végre, ha csak másképpen nem jelöljük. 150-250 g tömegű hím Wistar-patkányok friss agykérgéből 0,1-1 g-ot homogenizálunk 5-10 másodpercen át 10 ml 20 mmol-os, 7,4 pH-jú Hepes-oldatban, Ultra-Turrax márkanevű homogenizátort használva. A homogenizátort kiöblítjük 10 ml említett nevű pufferrel, majd az egyesitett szuszpenziót 15 percen át 40 000 g mellett centrifugáljuk. A kivált pelletet pufferrel háromszor mossuk. Minden egyes esetben a pelletet homogenizáljuk 10-10 ml pufferrel kétszer, majd 10 percen át 40 000 g mellett centrifugálunk. A végső pelletet 20 mmol-os, 7,4 pH-jú Hepes-oldatban homogenizáljuk (100 ml-t használva 1 g eredeti szövetre), majd az így kapott homogenizátumot használjuk fel a kötési vizsgálathoz. 0,5 mm-es aliquotokat adunk 25 μΐ kísérleti oldathoz és 25 μΐ 3H-Oxotremorinhoz (1,0 nM-os, végső koncentráció), majd 25 °C-on 30 percen át inkubálást végzünk A nem specifikus kötést háromszoros párhuzamos kísérletben meghatározzuk, kísérleti anyagként 1 pg/ml végpö koncentrációban Arecoline márkanevű? anyagot használva. Az inkubálás után a kísérleti mintád kát hozzáadjuk 5 ml jéghideg pufferhez, majd közvetlen nül felvisszük vákuumszürő alkalmazása mellett/ Whatman GF/C márkanevű üvegszálas szűrőkre, és > azonnal 5-5 ml jéghideg pufferrel kétszer mosást végzünk A szűrőkön a radioaktivitás mennyiségét hagyományos folyadékszcintillációs számlálással határoztuk meg. A specifikus kötés egyenlő az összkötés és a nem specifikus kötés különbségével. A kísérleti vegyületeket 10 ml vízben oldjuk fel (ha szükséges, legfeljebb 5 percen át vízfürdőn melegítést végzünk) 2,2 mg/ml koncentrációban. A specifikus kötés 25-75%-os gátlását kell meghatározzuk az ICjq kiszámításához.
A kísérleti eredményeket IC50-értékként adjuk meg, ami nem más, mint a kísérleti vegyületnek ng/ml egységekben kifejezett azon koncentrációja, amely a 3H-Oxo specifikus kötését 50%-kal gátolja. IC50=(kísérleti vegyület koncentrációja)- 1 ng/ml
Co Cx -1 ahol Co a kontrolikísérletekben mért specifikus kötés és Cx a kísérlet során mért specifikus kötés (a számítások normális tömeg-akció kinetikát feltételeznek).
Néhány találmány szerinti vegyülettel kapott kísérleti eredményt ismertetünk a következő 1. táblázatban:
1. táblázat
A vegyület sorszáma: In vitro gátlás, Oxo-kötés (ng/ml)
1. 1,5
2. 0,4
3. 0,2
7. táblázat (folytatás)
A vegyület sorszáma: In vitro gátlás, Oxo-kötés (ng/ml)
4. 0,5
5. 3,5
6. 1,9
7. 1,7
8. 1,9
9. 3,6
10. 2,3
11. 0,9
12. 0,3
13. 0,3
14. 0,4
15. 0,6
16. 3,3
17. 19,0
18. 3,6
19. 92,0
20. 5,9
21. 2,4
22. 0,4
23. 0,3
24. 0,4
25. 12,0
26. 0,4
27. 0,8
28. 1,3
29. 0,6
30. 0,4
31. 0,7
32. 1,4
33. 1,0
34. 1,0
35. 0,6
36. 0,3
37. 6,3
38. 7,4
39. 4,1
40. 3,7
41. 1,3
42. 7,0
43. 4,0
44. 14,0
45. 115,0
46. 18,0
47. 0,3
48. 0,6
49. 0,7
HU 221 623 Bl
A vegyület sorszáma: In vitro gátlás, Oxo-kötés (ng/ml)
50. 300,0
51. 300,0
52. 65,0
53. U
54. 20,0
55. 8,0
56. 2,1
57. 58,0
58. 0,6
59. 1,8
60. 1,6
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik szokásos gyógyászati készítményekké alakíthatók az e célra jól ismert, a gyógyszergyártásban rendszeresen használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal. A találmány szerinti eljárással előállitott gyógyászati készítményekre említhetünk szilárd halmazállapotú készítményeket (így például tablettákat vagy töltött kapket (igy például oldatokat, szuszpenziókat, emulziókat, elixireket vagy töltött kapszulákat) orális beadás céljára, továbbá rektális beadás céljára kúpokat vagy parenterális beadás céljára (beleértve a szubku30 tán beadást is) steril injektálható oldatokat. Az ilyen gyógyászati készítmények, illetve dózisegységeik szokásos mennyiségekben tartalmazhatnak hordozóés/vagy egyéb segédanyagokat, adott esetben további hatóanyagokkal együtt. Értelemszerűen ezek a gyógyá35 szati készítmények a hatóanyagot a muszkarinkolinerg agonista hatáshoz szükséges mennyiségben tartalmazzák úgy, hogy a napi dózis biztosítható legyen. így például a tabletták tartalmazhatnak 10 mg hatóanyagot, vagy még tágabban 1 mg és 100 mg közötti mennyiségű hatóanyagot A tabletták képezik egyébként a leggyakrabban használt dózisegységeket.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények egyébként a gyógyszergyártásból e célra jól ismert módszerekkel állíthatók elő és adhatók be emlősöknek, bele45 értve az embert is, például orálisan vagy parenterálisan.
A hagyományos gyógyszergyártási hordozóés/vagy egyéb segédanyagok alatt olyan gyógyászatilag elfogadható, szerves vagy szervetlen anyagokat éltünk, amelyek alkalmasak parenterális vagy enterális beadásra anélkül, hogy a hatóanyagokkal nem kívánt kölcsönhatásba lépnének.
Az ilyen hordozóanyagokra példaképpen megemlíthetjük a vizet, sóoldatokat, alkoholokat, polietilénglikolokat, polihidroxi-etoxilezett törökvörösolajat, zsela55 tint, laktózt, amilázt, magnézium-sztearátot, talkumot, kovasavat, zsírsav-monoglicerideket és -diglicerideket, a pentaeritrit zsírsavakkal alkotott észtereit, hidroxi-metil-cellulózt és a poli(vinil-pirrolidon)-t.
A gyógyászati készítmények megfelelő sterilizálás után összekeverfaetők például olyan segédanyagokkal,
HU 221 623 Bl mint az emulgeálószerek, az ozmotikus nyomást befolyásoló sók, pufferek és/vagy színezékek. Ezek megválasztásánál mindig ügyelünk arra, hogy ne befolyásolják hátrányosan a hatóanyag hatását.
Parenterális beadásra különösen az injektálható ol- 5 datok vagy szuszpenziók alkalmazhatók célszerűen, előnyösen a hatóanyagnak polihidroxi-etoxilezett törökvörösolajjal készült oldatából előállított vizes oldatok.
Az ampullák célszerű dózisegységek.
Orális beadásra különösen alkalmasak az olyan tab- 10 letták, drazsék vagy kapszulák, amelyek talkumot és/vagy szénhidrát alapú hordozó- vagy kötőanyagot tartalmaznak, illetve hordozóanyagként előnyösen laktózt és/vagy kukoricakeményitőt és/vagy burgonyakeményítőt. Ha édesített hordozóanyagra van szükség, ak- 15 kor célszerűen cukorszirupot használunk.
Általában a célszerűen felhasználható dózisegységek a gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy egyéb segédanyaggal kombinációban 1-100 mg hatóanyagot tartalmaznak. 20
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek dózisa embereknek beadva 1-100 mg/nap, előnyösen 10-70 mg/nap.
Hagyományos tablettázási módszerekkel előállítható, jellegzetes tabletta összetétele a kővetkező: 25
Hatóanyag 5,0 mg
Laktóz (európai gyógyszerkönyvi
minőségű) 67,8 mg
Avicel 31,5 mg
Amberlite 1,0 mg
Magnézium-sztearát (európai
gyógyszerkönyvi minőségű) 0,25 mg.
Tekintettel erős muszkarinkolinerg receptor agonista hatásukra, a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek rendkívül jól hasznosíthatók olyan szimptómák 35 esetében, amelyek emlősöknél az agyban a kognitív funkciók csökkenésével függnek össze. E célra a beadás olyan mennyiségben történik, amely hatásosan serkenti az elóagyban és a hippocampusban a kognitív funkciókat. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyü- 40 letek fontos stimuláló aktivitása kiterjed mind a patofiziológiai megbetegedésnek tekinthető Alzheimer-kór esetére, mind az agyfunkciók szokásos degenerációja esetére.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek tehát beadhatók élőlényeknek, beleértve az embert, 45 az előagy és a hippocampus kognitív funkcióinak stimulálására, kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik, így például szokásos módon (például a szabad bázis oldatának a savval együtt történő bepárlása útján) előállított hidrobromidjaik, hidrokloridjaik 50 vagy szulfátjaik formájában, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt, de előnyösen előzetesen elkészített gyógyászati készítmény formájában, orálisan, rektálisan vagy parenterálisan (beleértve a szubkután beadást) az 55 előagyat és a hippocampust stimuláló mennyiségben, de mindenképpen olyan mennyiségben, amely képes emlősöknél a kognitív funkciók javítására a vegyület muszkarinkolinerg receptor agonista aktivitása következtében. 60
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek ugyanakkor fájdalomcsillapító hatásúak is, és ezért felhasználhatók súlyos fájdalmakkal együttjáró állapotok kezelésére.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek felhasználhatók a glaukóma kezelésére is.
A célszerű dózistartomány naponta 1-100 mg,
10-100 mg és különösen 30-70 mg, olyan tényezőktől függően, mint például a beadás konkrét módja, a beadott gyógyászati készítmény formája, a beadással kezelni kívánt tünet, a kezelt személy állapota és testtömege. Ezen tényezők figyelembevétele a gyakorló orvos, illetve állatorvos számára rutinfeladat.
A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. példa
A. 3-(4-Klór-l,2,5-tiadiazol-3-il)-piridin
2,4 ml (30 mmol) kén-monoklorid 5 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához lassan hozzáadunk 1,70 g (10 mmol), az Archive dér Pharmazie, 289, 4 (1956) szakirodalmi helyen ismertetett módon előállítható alfa-amino-alfa-(3-piridil)-acetonitrilt, majd az igy kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez 20 ml vizet adunk, majd a vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk, és az éteres fázist kiöntjük. A vizes fázishoz olyan ;
mennyiségben adunk 50 tömeg%-os vizes kálium-hid- i roxid-oldatot, hogy pH-értéke 9-re beálljon. A vizes fá- f zist ezután többször dietil-éterrel extraháljuk, majd az egyesített éteres fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilícium-diüxidon oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát fe metilénklorid 1:1 térfbgatarányú elegyét használva. így ?
880 mg (45%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. M+: 197.
B. 3-(4-Metoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-piridin ”
460 mg (20 mmol) fémnátrium 10 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 750 mg (3,8 mmol) 3-(4klór-l,2,5-tiadiazol-3-il)-piridint, majd az így kapott reakcióelegyet 50 °C-on 1 órán át keveijük fe ezután bepároljuk. A maradékot feloldjuk vízben, majd a vizes oldatot metlén-kloriddal többször extraháljuk. Az egyesített extratumot szárítjuk, majd bepároljuk. így petroléterből végzett kristályosítás után 630 mg (86%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
C. 3-(4-Metoxi-l,2,5-tiadiazol-3-iI)-l-metil-piridínium-jodid
0,37 ml (6 mmol) metil-jodid és 500 mg (2,5 mmol) i
3-(4-metoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-piridm 10 ml acetonnal készült elegyét szobahőmérsékleten 18 órán át keveijük, amikor a lépés címadó vegyülete kicsapódik az oldatból és szűréssel elkülöníthető. Mennyisége 1,0 g (100%).
D. l,2,5,6-Tetrahidro-3-(4-metoxi-l,2,5-tiadiazol- L
3-il)-l-metil-piridin-oxalát 1
1,0 g (3 mmol) 3-(4-metoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-me- |!
til-piridínium-jodid 20 ml 99,9 térfogat%-os etanollal készült oldatához hozzáadunk 460 mg (12 mmol) náttium- F bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahő5
HU 221 623 Bl mérsékleten 1 órán át keveqük. Bepárlás után a kapott maradékot feloldjuk vízben, majd a vizes oldatot metilén-kloriddal extraháljuk többször. Az egyesített szerves fázist megszáritjuk, majd bepároljuk. A kapott maradékot szilícium-dioxidon oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük 5 alá, eluálószerként etil-acetát és metanol 4:1 térfogataranyú elegyét használva. Végül a cím szerinti vegyületet acetonból kristályosítjuk oxalátsó formájában. Mennyisége 390 mg, olvadáspontja 150 °C, M+: 211. Ezt a vegyületet a továbbiakban 1. vegyületként említjük. 10
2. példa
A. 3-(4-Etoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-piridin
440 mg (17 mmol) fémnátrium 10 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 540 mg (3,3 mmol) 3-(4- 15 klór-l,2,5-tiadiazol-3-il)-piridmt, majd az így kapott elegyet 40 °C-on 10 órán át keverjük és bepároljuk. A maradékot feloldjuk vízben, majd a kapott vizes oldatot metilén-kloriddal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumot megszáritjuk, majd bepároljuk. így 520 mg 20 (76%) mennyiségben a lépés cimadó vegyületét kapjuk.
B. 3-(4-Etoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metil-piridínium-jodid
0,3 ml (5 mmol) metil-jodid és 520 mg (2,5 mmol) ml acetonnal készült elegyét szobahőmérsékleten 25 18 órán át keverjük, majd a kivált terméket szűréssel elkülönítjük. így 0,72 g (83%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
C. 3-(4-Etoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetrahidro-l-metil-piridin-oxalát (2. vegyület) 30
0,72 g (2 mmol) 3-(4-etoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-lmetil-piridínium-jodid 20 ml 99,9 térfogat%-os etanollal készült oldatához hozzáadunk 300 mg (8 mmol) nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük. Bepárlás után a 35 kapott maradékot feloldjuk vízben, majd a vizes oldatot metilén-kloriddal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítjuk, bepároljuk, és a kapott maradékot szilícium-dioxidon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etilén-acetát és metanol 4:1 tér- 40 fogatarányú elegyét használva. Végül a célvegyületet acetonból kristályosítjuk oxalátsó formájában, ezután pedig metanolból kristályosítjuk. így 190 mg mennyiségben a 137 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. M+: 225. 45
3. példa
A. 3-(4-Propoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-piridin
440 mg (17 mmol) fémnátrium 10 ml 1-propanollal készült oldatához hozzáadunk 650 mg (3,3 mmol) 3-(4- 50 klór-l,2,5-tiadiazol-3-il)-piridint, majd az így kapott elegyet 50 °C-on 2 órán át keveijük. Bepárlás után a maradékot feloldjuk vízben, majd a vizes oldatot metilén-kloriddal extraháljuk többször. Az egyesített extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk. így 700 mg (96%) 55 mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
B. 3-(4-Propoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metil-piridínium-jodid
0,37 ml (6 mmol) metil-jodid és 700 mg (3,1 mmol) 3-(4-propoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-piridin 10 ml aceton- 60 nal készült elegyét szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd a kicsapódott célvegyületet az oldatból szűréssel elkülönítjük. így 0,96 g (88%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
C. l,2,5,6-Tetrahidro-l-metil-3-(4-propoxi-l,2,5tiadiazol-3-il)-piridin-oxalát (3. vegyület)
980 mg (2,7 mmol) 3-(4-propoxi-l,2,5-tiadiazol-3il)-l-metil-piridínium-jodid 20 ml 99 térfogat%-os etanollal készült oldatához hozzáadunk 380 mg (10 mmol) nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet °C-on 1 órán át keverjük. Bepárlás után a kapott maradékot vízben oldjuk, majd a vizes oldatot többször etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist bepároljuk, majd a maradékot szilícium-dioxidon oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etilacetát és metanol 4:1 térfogatarányú elegyét használva.
Végül a cím szerinti vegyületet oxalátsóként kristályosítjuk acetonból. így 440 mg mennyiségben a 148 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. M+: 239.
4. példa
A. 3-(4-Butoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-piridin
290 mg (12,5 mmol) fémnátrium 10 ml n-butanollal készült oldatához hozzáadunk 490 mg (2,5 mmol) 3-(4klór-l,2,5-tiadiazol-3-il)-piridint, majd az így kapott reakcióelegyet 2S °C-on 18 érán át keverjük és ezután bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, majd metilén-kloriddal többször extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk. így 580 mg (100%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
B. 3-(4-Butoxi-l,2,5-tiadiazol~3-il)-l-metil-piridinium-jodid
0,3 ml (5 mmol) metil-jodid és 580 mg (2,5 mmol) 3-(4-butoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-piridin 5 ml acetonnal készült oldatát szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük A lépés címadó vegyülete az oldatból kicsapódik és szűréssel elkülöníthető. Mennyisége 0,60 g (64%).
C. 3-(4-Butoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetrahid- ’ ro-l-metil-piridin-oxalát
0,60 g (1,6 mmol) 3-(4-butoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)1-metil-piridinium-jodid 20 ml 99,9 térfogat%-os etanollal készült oldatához hozzáadunk 240 mg (6,4 mmol) nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 1 órán át keveijük. Bepárlás után a maradékot vízben feloldjuk, majd etil-acetáttal többször extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilicium-dioxidon oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metanol 4:1 térfogatarányú elegyét használva. Végül a cím szerinti vegyületet oxalátsóként acetonból kristályosítjuk, 280 mg mennyiségben 158 °C olvadáspontú kristályokat (4. vegyület) kapva. M+: 253.
5. példa
A. 3-(4-Izopropoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-piridin
290 mg (12,5 mmol) fémnátrium 10 ml izopropa- inollal készült oldatához hozzáadunk 490 mg S (2,5 mmol) 3-(4-klór-l,2,5-tiadiazol-3-il)-piridint, majd az így kapott keveréket 25 °C-on 18 órán át keverjük és r ezután bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, és a vi6
HU 221 623 BI zes oldatot etil-acetáttal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk. így 540 mg (98%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
B. 3-(4-lzopropoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metil-piridinium-jodid 5
0,3 ml (5 mmol) metil-jodid és 540 mg (2,4 mmol)
3-(4-izopropoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-piridin 5 ml acetonnal készült elegyét szobahőmérsékleten 18 órán át keveijük. A céltennék kicsapódik az oldatból és szűréssel elkülöníthető. Mennyisége 0,68 g (77%). 10
C. l,2,5,6-Tetrahidro-3-(4-izopropoxi-l,2,5tiadiazol-3-il)-l-metil-piridin-oxalát
650 mg (1,8 mmol) 3-(4-izopropoxi-l,2,5tiadiazol-3-il)-l-metil-piridinium-jodid 20 ml 99 térfogat%-os etanollal készült oldatához hozzáadunk 15 280 mg (7,2 mmol) nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 1 órán át keverjük. Bepárlás után a kapott maradékot feloldjuk vízben, majd a vizes oldatot etil-acetáttal extraháljuL Az egyesített extraktumot bepároljuk, majd a maradékot szilícium- 20 dioxidon oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószetként etil-acetát és metanol 4:1 térfogatarányú elegyét használva. A cím szerinti vegyületet oxalátsóként acetonból kristályosítjuk, 280 mg mennyiségben 164 °C olvadáspontú kristályokat (5. vegyület) kap- 25 va. M+: 239.
6. példa
A. 3-(4-Pentoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-piridin
230 mg (10 mmol) fémnátrium 20 ml 1-pentanollal 30 készült oldatához hozzáadunk 490 mg (2,5 mmol) 3-(4klór-l,2,5-tiadiazol-3-il)-piridint, majd az így kapott reakcióelegyet 50 °C-on 3 órán át keverjük és ezután bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, majd a vizes oldatot metilén-kloriddal többször extraháljuk. Az egyesi- 35 tett extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk, a lépés címadó vegyületét kapva.
B. 3-(4-Pentoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metil-pi~ ridínium-jodid
0,3 ml (5 mmol) metil-jodid és 620 mg (2,5 mmol) 40 3-(4-pentoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-piridin 5 ml acetonnal készült elegyét szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A lépés címadó vegyülete kicsapódik az oldatból és szűréssel elkülöníthető. Mennyisége 0,81 g (84%).
C. l,2,5,6-Tetrahidro-l-metil-3-(4-pentoxi-l,2,5- 45 tiadiazol-3-il)-piridin-oxalát (6. vegyület)
0,81 g (2 mmol) 3-(4-pentoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)1-metil-piridínium-jodid 20 ml 99 térfogat%-os etanollal készült oldatához hozzáadunk 300 mg (8 mmol) nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet 50 0 °C-on 1 órán át keveijük. Bepárlás után a maradékot vízben feloldjuk, majd a vizes oldatot dietil-éterrel többször extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószeiként etil- 55 acetát és metanol 4:1 térfogatarányú elegyét használva.
A cím szerinti vegyületet oxalátsó formájában acetonból kristályosítjuk ki, majd metanolból átkristályosítjuk. így 220 mg mennyiségben a 150 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. M+: 267. 60
7. példa
A. 3-(4-lzobutoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-piridin
230 mg (10 mmol) fémnátrium 10 ml izobutanollal készült oldatához hozzáadunk 490 mg (2,5 mmol) 3-(4klór-l,2,5-tiadiazol-3-il)-piridint, majd az így kapott reakcióelegyet 50 °C-on 3 órán át keveijük és ezután bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, majd a vizes oldatot metilén-kloriddal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk, a lépés címadó vegyületét kapva.
B. 3-(4-Izobutoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metil-piridínium-jodid
0,6 ml (10 mmol) metil-jodid és 588 mg (2,5 mmol) 3-(4-izobutoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-piridin 5 ml acetonnal készült elegyét szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A lépés címadó vegyülete az oldatból kicsapódik és szűréssel elkülöníthető. Mennyisége 0,88 g (87%).
C. l,2,5,6-Tetrahidro-3-(4-izobutoxi-l,2,5tiadiazol-3-il)-l-metil-piridin-oxalát
0,82 g (2,2 mmol) 3-(4-izobutoxi-l,2,5-tiadiazol-3il)-l-metil-piridínium-jodid 20 ml 99,9 térfogat%-os etanollal készült oldatához hozzáadunk 160 mg (4,3 mmol) nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 1 órán át keveijük. Bepárlás után a maradékot feloldjuk vízben, majd a vizes oldatot j etil-acetáttal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metanol 4:1 térfogatarányú elegyét használva. A cím szerinti vegyület' oxalátsó formájában acetonból kristályosítható ki. így '
400 mg mennyiségben a 135 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet (7. vegyület) kapjuk. M+: 253.
8. példa
A. 3-(4-Izopentoxi-l,2,5-tiadiazöl-3-il)-piridin
230 mg (10 mmol) fémnátríum 20 ml izopentanollal Γ készült oldatához hozzáadunk 490 mg (2,5 mmol) 3-(4klór-l,2,5-tiadiazol-3-il)-piridint, majd az így kapott reakcióelegyet 50 °C-on 2 órán át keveijük és ezután bepároljuk. A maradékot vizben oldjuk, majd a vizes oldatot többször dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk, a kívánt vegyületet kapva.
B. 3-(4-Izopentoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metil-piridínium-jodid
0,5 ml (10 mmol) metil-jodid és 622 mg (2,5 mmol) 3-(4-izopentoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-piridin 5 ml acetonnal készült elegyét szobahőmérsékleten 18 órán át í keveijük, majd a kicsapódott terméket szűréssel elkülönítjük. így 0,78 g (81%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
C. l,2,5,6-Tetrahidro-3-(4-izopentoxi-l,2,5tiadiazol-3-il)-l-metil-piridin-oxalát
780 mg (2 mmol) 3-(4-izopentoxi-l,2,5-tiadiazol-3- : il)-l-metil-piridínium-jodid 20 ml 99,9 térfbgat%-os eta- j nollal készült oldatéhoz hozzáadunk 150 mg (4 mmol) S nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet °C-on 1 órán át keveijük. Bepárlás után a maradékot F vizben oldjuk, majd a vizes oldatot etil-acetéttal több7
HU 221 623 Bl szőr extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 4:1 térfogatarányú elegyét használva. A terméket végül oxalátsóként kristályosítjuk ki acetonból. 5 így 350 mg mennyiségben a 152 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet (8. vegyület) kapjuk. M+: 267.
9. példa
A. 3-(4-Hexoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-piridin 10
230 mg (10 mmol) fémnátrium 15 ml 1-hexanollal készült oldatához hozzáadunk 490 mg (2,5 mmol) 3-(4klór-l,2,5-tiadiazol-3-il)-piridint, majd az így kapott reakcióelegyet 50 °C-on 2 órán át keveijük és ezután bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, majd a vizes ol- 15 datot dietil-éterrel többször extraháljuk. Az egyesitett extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk, a kívánt vegyületet kapva.
B. 3-(4-Hexoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l -metil-piridínium-jodid 20
0,5 ml (7,5 mmol) metil-jodid és 658 mg (2,5 mmol) 3-(4-hexoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-piridin 5 ml acetonnal készült elegyét szobahőmérsékleten 18 órán át keveijük. A kivánt termék kicsapódik az oldatból és szűréssel elkülöníthető. Mennyisége 0,81 g 25 (80%).
C. 3-(4-Hexoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetrahidro-l-metil-piridin-oxalát
810 mg (2 mmol) 3-(4-hexoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)1-metil-piridínium-jodid 20 ml 99,9 térfogat%-os eta- 30 nollal készült oldatéhoz hozzáadunk 230 mg (6 mmol) nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük. Bepárlás után a maradékot vízben oldjuk, majd a vizes oldatot etil-acetáttal többször extraháljuk. Az egyesitett extraktumot 35 szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilíciumdioxidon oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metanol 4:1 térfogatarányú elegyét használva. A cím szerinti vegyületet oxalátsóként acetonból kristályosítjuk ki. így 350 mg 40 mennyiségben a 148 °C olvadásponté cím szerinti vegyületet (9. vegyület) kapjuk. M+: 281.
10. példa
A. 3-/4-(Benzil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-piridin 45
230 mg (10 mmol) fémnátrium 15 ml benzil-alkohollal készült oldatához hozzáadunk 490 mg (2,5 mmol) 3-(4-klór-l,2,5-tiadiazol-3-il)-piridint, majd az így kapott reakcióelegyet 50 °C-on 2 órán át keveijük és ezután bepároljuk. A maradékot feloldjuk víz- 50 ben, majd dietil-éterrel többször extrahálást végzünk.
Az egyesített extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk, a kivánt vegyületet kapva.
B. 3-/4-(Benzil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-l-metil-piridínium-jodid 55
0,5 1 (7,5 mmol) metil-jodid és 673 mg (2,5 mmol)
3-/4-(benzil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-piridin 5 ml acetonnal készült elegyét szobahőmérsékleten 18 órán át keveijük. A lépés cimadó vegyülete kiválik az oldatból és szűréssel elkülöníthető. Mennyisége 0,75 g (73%). 60
C. 3-/4-(Benzil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-l,2,5,6-tetrahidro-l-metil-piridin-oxalát
750 mg (1,8 mmol) 3-/4-(benzil-oxi)-1,2,5tiadiazol-3-iV-l-metil-piridínium-jodid 20 ml 99,9 térfogat%-os etanollal készült oldatához hozzáadunk
230 mg (6 mmol) nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 1 órán át keveqük Bepárlás után a maradékot vízben oldjuk, majd a vizes oldatot etil-acetáttal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metanol 4:1 térfogatarányú elegyét használva. A cím szerinti vegyületet oxalátsóként kristályosítjuk ki acetonból. így 340 mg mennyiségben a 149 °C olvadásponté cím szerinti vegyületet (10. vegyület) kapjuk. M+: 287.
11. példa
A. 3-/4-(3-Butenil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-piridin 540 mg (7,5 mmol) 3-butén-l-ol és 180 mg (7,5 mmol) nátrium-hidrid vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadjuk 490 mg (2,5 mmol) 3-(4klór-l,2,5-tiadiazol-3-il)-piridin vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az igy kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át kévéjük, majd vizet adunk hozzá, és a vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az j extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk, amikor 650 mg í mennyiségben a lépés cimadó vegyületét kapjuk. f
B. 3-/4-(3-Butenil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-l-metil- | piridínium-jodid j
0,5 ml (7,5 mmol) metil-jodid és 583 mg f (2,5 mmol) 3-/4-(3-butenil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-pi- Ϊ ridin 5 ml acetonnal készült elegyét szobahömérsékle- | ten 18 órán át keveqük. A lépés cimadó vegyülete ki- | csapódik az oldatból és szűréssel elkülöníthető. |
Mennyisége 890 mg (96%). f
C. 3-/4-(3-Butenil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-l,2,5,6- Γ tetrahidro-l-metil-piridin-oxalát 1,03 g (2,8 mmol) 3-/4-(3-butenil-oxi)-1,2,5tiadiazol-3-il/-l-metil-piridínium-jodid 20 ml 99,9 térfogat%-os etanollal készült oldatához hozzáadunk
210 mg (5,5 mmol) nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 1 órán át keveijük. Bepárlás után a maradékot feloldjuk vízben, majd a vizes oldatot etil-acetáttal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metanol 4:1 térfogatarányú elegyét használva. A cim szerinti vegyüle- f tét oxalátsóként kristályosítjuk ki acetonból. így 380 mg mennyiségben a 141 °C olvadásponté cim sze- rinti vegyületet (11. vegyület) kapjuk. M+: 251.
12. példa
A. 3-/4-(2-Butinil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-piridin F
530 mg (7,5 mmol) 2-butin-l-ol és 180 mg í (7,5 mmol) nátrium-hidrid vízmentes tetrahidroíurán- B nal készült oldatához hozzáadjuk 490 mg (2,5 mmol) j
3-(4-klór-l,2,5-tiadiazol-3-il)-piridin vízmentes tetra- p hidrofuránnal készült oldatét, majd az így kapott reak8
HU 221 623 Bl cióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően vizet adagolunk, majd dietil-éterrel extrahálást végzünk. Az éteres fázist szárítjuk, majd bepároljuk, a lépés címadó vegyületét kapva.
B. 3-/4-(2-Butinil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-l-metiI- 5 piridinium-jodid
0,5 ml (7,5 mmol) metil-jodid és 578 mg (2,5 mmol) 3-/4-(2-butinil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-piridin 5 ml acetonnal készült elegyét szobahőmérsékleten 18 órán át keveijük. A lépés cimadó vegyülete ki- 10 csapódik az oldatból és szűréssel elkülöníthető. Mennyisége 0,88 g (95%).
C. 3-/4-(2-Butinil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-l, 2,5,6tetrahidro-l-metíl-piridin-oxalát
0,88 g (2,35 mmol) 3-/4-(2-butinil-oxi)-l,2,5- 15 tiatéazol-3-ilAl-metil-piridímum-jodid 20 ml 99,9 térfogat%-os etanollal készült oldatához hozzáadunk 180 mg (4,7 mmol) nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 1 órán át keveijük. Bepárlás után a maradékot vízben oldjuk, majd a vizes oldatot etil-ace- 20 táttal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etilacetát és metanol 4:1 térfogatarányú elegyét használva.
A cím szerinti vegyületet oxalátsóként acetonból kristá- 25 lyosítjuk ki, majd metanolból átkristályositjuk. így 140 mg mennyiségben a 158 °C olvadásponté cím szerinti vegyületet (12. vegyület) kapjuk. M+: 249.
13. példa 30
A. 3-/4-(Propargil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-piridin
420 mg (7,5 mmol) propargil-alkohol és 180 mg (7,5 mmol) nátrium-hidrid vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadjuk 490 mg (2,5 mmol) 3-(4klór-l,2,5-tiadiazol-3-il)-piridin vízmentes tetrahidrofii- 35 ráírnál készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keveijük. Ezután vizet adagolunk, majd dietil-éterrel extrahálást végzünk Az éteres fázist szárítjuk, majd bepároljuk. így 530 mg (98%) mennyiségben a lépés cimadó vegyületét kapjuk. 40
B. 3-/4-(Propargil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-l-metil-piridínium-jodid
0,45 ml (7,2 mmol) metil-jodid és 430 mg (2,4 mmol) 3-/4-(propargil-oxi)-l,2,5-tíadiazol-3-il/-piridin 5 ml acetonnal készült elegyét szobahőmérsékle- 45 ten 18 órán át keveijük. A lépés címadó vegyülete kicsapódik az oldatból és szűréssel elkülöníthető. Mennyisége 0,58 g (67%).
C. l,2,5,6-Tetrahidro-l-metil-3-/4-(propargil-oxi)l,2,5-tiadiazol-3-il/-piridin-oxalát 50
0,68 g (1,9 mmol) 3-/4-(propargil-oxi)-l,2,5tiadiazol-3-il/-l-metil-piridínium-jodid 20 ml 99,9 térfogat%-os etanollal készült oldatához hozzáadunk 230 mg (6 mmol) nátrium-bór-hidridet, majd az igy kapott reakcióelegyet 0 °C-on 1 órán át keveijük. Bepár- 55 lás után a maradékot vízben oldjuk, majd a vizes oldatot etil-acetáttal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 4:1 térfogatarányú ele- 60 gyét használva. A cím szerinti vegyületet oxalátsóként kristályosítjuk ki acetonból. így 200 mg mennyiségben a 155 °C olvadásponté cím szerinti vegyületet (13. vegyület) kapjuk. M+: 235.
14. példa
A. 3-/4-(CikIopropil-metoxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-piridin
360 mg (5 mmol) ciklopropil-karbinol és 110 mg (5 mmol) nátrium-hidrid vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadjuk 490 mg (2,5 mmol) 3-(4klór-l,2,5-tiadiazol-3-il)-piridin vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keveijük. Ezután vizet adagolunk, majd dietil-éterrel extrahálást végzünk.
Az éteres fázist szárítjuk, majd bepároljuk. így 400 mg (69%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
B. 3-/4-(Ciklopropil-metoxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-lmetil-piridínium-jodid
0,25 ml (4 mmol) metil-jodid és 400 mg (1,7 mmol) 3-/4-(ciklopropil-metoxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-piridin 5 ml acetonnal készült elegyét szobahőmérsékleten 36 órán át keveijük. A lépés cimadó vegyülete kicsapódik az oldatból és szűréssel elkülöníthető. Mennyisége 0,41 g (65%). j
C. 3-/4-(Ciklopropil-tnetoxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/- }
1,2,5,6-tetrahidro-l-metil-piridin-oxalát f
410 mg (1,1 mmol) 3-/4-(ciklopropil-metoxi)-l,2,5tiadiazol-3-il/-l-metil-piridínium-jodid 20 ml 99,9 térfogat%-os etanollal készült oldatához hozzáadunk
170 mg (4,4 mmol) nátrium-bór-hidridet, majd az így· kapott reakcióelegyet 0 °C-on 1 órán át keveijük. Be-.
pártós után a maradékot vízben oldjuk, majd a vizes oldatot etil-acetáttal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 4:1 térfogatarányú elegyét használva. A cím szerinti vegyületet oxalátsóként kristályosítjuk ki acetonból. így 130 mg mennyiségben a 153 °C olvadásponté cím szerinti vegyületet (14. vegyület) kapjuk. M+: 251.
15. példa
A. 3-(4-Klór-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metil-piridínium-jodid
1,98 g (10 mmol) 3-(4-klór-l,2,5-tiadiazol-3-il)-piridin és 4,25 g (30 mmol) metil-jodid 10 ml acetonnal készült oldatát szobahőmérsékleten 16 órán át keveijük, majd a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, így 3,40 g (100%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
B. 3-(4-Klór-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetrahidro-l-metil-piridin-oxalát
330 mg (8,6 mmol) nátrium-bór-hidrid 20 ml etanollal készült szuszpenziójához 0 °C-on hozzáadunk 1,46 g (4,3 mmol) 3-(4-klór-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metil-piridímum-jodidot, majd az így kapott reakcióele- B gyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keveijük. Ez- j után vizet adagolunk, majd etil-acetáttal extrahálást r végzünk. Szárítás után az etil-acetátos extraktumot be9
HU 221 623 Bl pároljuk, majd a maradékot oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metanol 4:1 térfogatarányú elegyét használva. így 880 mg (95%) mennyiségben a lépés címadó vegyületének megfelelő szabad bázist kapjuk. Ezután acetonból 5 oxálsavval kristályosítást végzünk, amikor a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 124 °C (16. vegyület). M+: 215 és 217.
C. l,2,5,6-Tetrahidro-3-/4-(metoxi-etoxi)-l,2,5tiadiazol-3-il/-l-metil-piridin-oxalát 10
120 mg (5 mmol) fémnátríum 10 ml 2-metoxi-etanollal készült oldatához hozzáadunk 310 mg (1 mmol) 3-(4-klór-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetrahidro-l-metil-piridin-oxalátot, majd az így kapott reakcióelegyet 50 °C-on 18 órán át keveijük és ezután bepároljuk. 15 A maradékot vízben oldjuk, majd a vizes oldatot etilacetáttal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk. A lépés címadó vegyületét oxalátsóként kristályosítjuk ki acetonból. így 270 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét (15. 20 vegyület) kapjuk, amelynek olvadáspontja 152,1 °C. M+:253.
Z>. 3-(4-Klór-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetrahidropiridin-hidroklorid
670 mg (3,1 mmol) 3-(4-klór-l,2,5-tiadiazol-3-il)- 25 1,2,5,6-tetrahidro-l-metil-piridin 20 ml 1,2-diklóretánnal készült oldatához hozzáadjuk 0 °C-on 440 mg (3,1 mmol) klór-hangyasav-l-klór-metil-észter 1,2-diklór-etánnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 40 °C-on 2 órán át melegítjük és bepároljuk. 30 A maradékot metanolban oldjuk, majd az így kapott oldatot visszafolyatő hűtő alkalmazásával 1 ólán át forraljuk. Szobahőmérsékletre való hűtése után kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük. így 320 mg (41%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét (17. vegyü- 35 let) kapjuk, amelynek olvadáspontja 224 °C. M+:
201 és 203.
E. 3-(4-Butoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetrahidropiridin-oxalát
150 mg (6,5 mmol) fémnátrium 15 ml 1-butanollal 40 készült oldatához hozzáadunk 240 mg (1 mmol) 3-(4klór-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetrahidropiridin-hidrokloridot, majd az így kapott reakcióelegyet 50 °C-on 1 órán át keveijük. Bepárlás után a maradékot vízben oldjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos 45 extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk, 200 mg mennyiségben olajat kapva. Ezt azután acetonból kristályosítjuk oxalátsóként. így 170 mg (52%) mennyiségben a 173-174 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet (18. vegyület) kapjuk. M+: 239. 50
16. példa
A. 3-(4-Klór-l,2, S-tiadiazol-3-il)-l-etil-piridínitímjodid
1,13 g (5,7 mmol) 3-(4-klór-l,2,5-tiadiazol-3-il)- 55 piridin és 22,65 g (17 mmol) etil-jodid 15 ml acetonnal készült oldatát 40 °C-on 16 órán át keveijük. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, amikor 510 mg (26%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. 60
B. 3-(4-Klór-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-etil-l,2,5,6-tetrahidropiridin-oxalát
170 mg (4,5 mmol) nátrium-bór-hidrid 10 ml etanollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 510 mg (1,5 mmol) 3-(4-klór-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-etil-piridínium-jodidot 0 °C-on, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keveijük. Ezután vizet adagolunk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Szárítás után az extraktumot bepároljuk, majd a maradékot oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metanol 4:1 térfogatarányú elegyét használva. Oxálsavval acetonból végzett kristályosítás után 70 mg mennyiségben a 143 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet (19. vegyület) kapjuk. M+: 229 és 231.
17. példa
A. 3-(4-Etoxi-l,2,5-tiadiazol-3-iI)-l-etil-piridínium-jodid
0,90 g (4,3 mmol) 3-(4-etoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-piridin és 2,03 g (13 mmol) etil-jodid 4 ml acetonnal készült oldatát 40 °C-on 16 órán át keveijük. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, amikor 1,34 g (86%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
B. 3-(4-Etoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-etiI-l,2,5,6-tet- | rahidropiridin-oxalát |
410 mg (10,8 mmol) nátrium-bór-hidrid 10 ml eta- I nollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 1,32 g ' I (3,6 mmol) 3-(4-etoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-etil-pi- J ridínium-jodidot 0 °C-on, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keveijük. Ezután vizet adagolunk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Szárítás után az extraktumot bepároljuk, majd a kapott maradékot oszlopkromatográfiás tisztításnak j vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metanol 4:1 térfogatarányú elegyét használva. Oxálsavval acetonból végzett kristályosítás után 0,49 g mennyiségben a |
120-122 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet (20. ’ vegyület) kapjuk. M+: 239.
18. példa
3-/4-(Heptil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetrahidro-l-metil-piridin-oxalát
120 mg (5 mmol) fémnátrium 10 ml 1-heptanollal készült oldatához hozzáadunk 310 mg (1 mmol) 3-(4klór-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetrahidro-l-metil-piridin-oxalátot, majd az így kapott reakcióelegyet 50 °Con 18 órán át keverjük. Bepárlás után a maradékot feloldjuk vízben, majd a vizes oldatot etil-acetáttal extra- ’ háljuk. Az extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk. Az így kapott olajat acetonból oxalátsóként kristályosítjuk, így 270 mg (70%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet (21. vegyület) kapjuk. M+: 295.
19. példa
A. 3-/4-(3-Pentinil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-piridin 1
750 mg (9 mmol) 3-pentin-l-ol és 310 mg (9 mmol) B nátrium-hidrid vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadjuk 590 mg (3 mmol) 3-(4-klór-l,2,5- r tiadiazol-3-il)-piridin vízmentes tetrahidrofuránnal ké10
HU 221 623 Bl szült oldatát, majd az igy kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez vizet adunk, majd dietil-éterrel extrahálást végzünk. Az extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk, amikor a lépés címadó vegyületét kapjuk. 5
B. 3-/4-(3-Pentinil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-l-metil-piridlnium-jodid
0,6 ml (9 mmol) metil-jodid és 3 mmol 3-/4-(3pentinil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-piridin 10 ml acetonnal készült elegyét szobahőmérsékleten 18 órán át kever- 10 jük. A lépés címadó vegyülete kicsapódik az oldatból és szűréssel elkülöníthető. Mennyisége 0,68 g (59%).
C. 3-/4-(3-Pentinil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/1.2.5.6- tetrahidro-l -metil-piridin-oxalát
0,68 g (1,7 mmol) 3-/4-(3-pentinil-oxi)-l,2,5- 15 tiadiazol-3-iV-l-metil-piridmium-jodid 15 ml 99,9 térfogat%-os etanollal készült oldatához hozzáadunk 150 mg (4 mmol) nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet -10 °C-on 1 órán át keveijük. Bepárlás után a maradékot vízben oldjuk, majd a vizes ol- 20 datot etil-acetáttal többszőr extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilicium-dioxidon oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metanol 4:1 térfogatarányú elegyét használva. A cím szerinti 25 vegyületet acetonból oxalátsó formájában kristályosítjuk ki. így 240 mg mennyiségben a 166-167 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet (22. vegyület) kapjuk. M+: 263.
20. példa
A. 3-/4-(4-Pentenil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-piridin
640 g (7,5 mmol) 4-pentén-l-ol és 260 mg (7,5 mmol) nátrium-hidrid vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatéhoz hozzáadjuk 490 mg (2,5 mmol) 35 3-(4-klór-l,2,5-tiadiazol-3-il)-piridin vízmentes tetrahidrofúránnal készült oldatét majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük. Ezt követően vizet adagolunk, majd a vizes elegyet dietiléterrel extraháljuk. Az éteres fázist szárítjuk, majd bepá- 40 roíjuk, amikor a lépés címadó vegyületét kapjuk.
B. 3-/4-(4-Pentenil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-l-metil-piridinium-jodid
0,5 ml (7,5 mmol) metil-jodid és 2,5 mmol 3-/4-(4pentenil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-piridin 10 ml aceton- 45 nal készült elegyét szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A lépés cimadó vegyülete kicsapódik az oldatból és szűréssel elkülöníthető. Mennyisége 0,67 g (69%).
C. 3-/4-(4-Pentenil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/1.2.5.6- tetrahidro-l-metil-piridin-oxalát 50
0,67 g (1,7 mmol) 3-/4-(4-pentenil-oxi)-l,2,5tiadiazol-3-il/-l-metil-piridínium-jodid 15 ml 99,9 térfogat%-os etanollal készült oldatához hozzáadunk 150 mg (4 mmol) nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet -10 °C-on 1 órán át keveijük. Be- 55 párlás után a maradékot vízben oldjuk, majd a vizes oldatot etil-acetáttal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilicium-dioxidon oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metanol 60
4:1 térfogatarányú elegyét használva. A cím szerinti vegyületet acetonból kristályosítjuk ki oxalátsó formájában. így 150 mg mennyiségben a 141-142 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet (23. vegyület) kapjuk. M+: 265.
21. példa
A. 3-/4-(2-Propenil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-piridin
650 mg (9 mmol) allil-alkohol és 310 mg (9 mmol) nátrium-hidrid vízmentes tetrahidrofúránnal készült oldatéhoz hozzáadjuk 590 mg (3 mmol) 3-(4-klór-l,2,5tiadiazol-3-il)-piridin vízmentes tetrahidrofúránnal készült oldatét, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük. Ezután vizet adagolunk, majd a vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres tézist szárítjuk, majd bepároljuk, amikor a lépés címadó vegyületét kapjuk.
B. 3-/4-(2-Propenil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-l-metil-piridinium-jodid '
0,4 ml (6 mmol) metil-jodid és 3 mmol 3-/4-(2-propenil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-piridin 5 ml acetonnal készült elegyét szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A lépés cimadó vegyülete kicsapódik az oldatból és szűréssel elkülöníthető. Mennyisége 0,96 g (88%).
C. 3-/4-(2-Propenil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/1,2,5,6-tetrahidro-l-metil-piridin-oxalát
0,96 g (2,6 mmol) 3-/4-(2-propenil-oxi)-l,2,5- | tiadiazol-3-iV-l-metil-piridínium-jodid 25 ml 99,9 tér- t fogat%-os etanollal készült oldatához hozzáadunk
210 mg (5,5 mmol) nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet -10 °C-on 1 órán át keverjük. Bepárlás után a maradékot vízben oldjuk, majd a vizes oldatot etil-acetáttal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilicium-dioxidon oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metanol 4:1 tér- ) fogatarányú elegyét használva. A cím szerinti vegyüle- ' tét végül acetonból oxalátsó formájában kristályosítjuk ki. így 270 mg mennyiségben a 136-137 °C olvadásponté cím szerinti vegyületet (24. vegyület) kapjuk.
M+-.237.
22. példa
A. 3-/4-(OktiI-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-piridin
350 mg (15 mmol) fémnátrium 10 ml 1-oktanollal készült oldatéhoz hozzáadunk 590 mg (3 mmol) 3-(4klóf-l,2,5-tiadiazol-3-il)-piridint, majd az így kapott reakcióelegyet 50 °C-on 1 órán át keveijük és ezután be- Τ' pároljuk. A maradékot vízben oldjuk, majd a vizes oldatot metilén-kloriddal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk, amikor a lépés címadó vegyületét kapjuk.
B. 3-/4-(Oktil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-l-metil-piridinium-jodid U ml (15 mmol) metil-jodid és 3 mmol 3-/4-(oktil- * oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-piridin 5 ml acetonnal készült il elegyét szobahőmérsékleten 18 órán át keveijük. A lépés címadó vegyülete kicsapódik az oldatból és szűrés- sel elkülöníthető. Mennyisége 0,81 g (62%).
HU 221 623 Bl
C. 3-/4-(Oktil-oxi)-I,2,5-tiadiazol-3-il/-l,2,5,6-tetrahidro-l-metil-piridin-oxalát
0,81 g (1,87 mmol) 3-/4-(oktil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3il/-l-metil-piridínium-jodid 10 ml 99,9 térfogat%-os etanollal készült oldatához hozzáadunk 210 mg (5,6 mmol) 5 nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet -10 °C-on 1 órán át keveijük. Bepárlás után a maradékot vízben oldjuk, majd a vizes oldatot etil-acetáttal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon 10 oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metanol 4:1 térfogatarányú elegyét használva. A cím szerinti vegyületet acetonból oxalátsó formájában kristályosítjuk ki. így 330 mg mennyiségben a 144-145 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet (25. 15 vegyület) kapjuk. M+: 309.
23. példa
A. 3-/4-(3-Hexinil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-piridin
880 mg (9 mmol) 3-hexin-l-ol és 310 mg (9 mmol) 20 nátrium-hidrid vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadjuk 590 mg (3 mmol) 3-(4-klór-l,2,5tiadiazol-3-il)-piridin vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük. Ezután vizet adago- 25 lünk, majd a vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres tézist szárítjuk, majd bepároljuk, amikor a lépés címadó vegyületét kapjuk.
B. 3-/4-(3-Hexinil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-l-metil-piridínium-jodid 30 ml (15 mmol) metil-jodid és 3 mmol 3-/4-(3hexenil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-piridin 5 ml acetonnal készült elegyét szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A lépés címadó vegyülete kicsapódik az oldatból és szűréssel elkülöníthető. Mennyisége 0,85 g (71%). 35
C. 3-/4-(3-Heximl-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/1,2,5,6-tetrahidro-l-metil-piridin-oxalát
0,85 g (2,1 mmol) 3-/4-(3-hexinil-oxi)-l,2,5tiadiazol-3-iV-l-metil-piridinium-jodid 10 ml 99,9 térfogat%-os etanollal készült oldatához hozzáadunk 40 190 mg (5 mmol) nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet -10 °C-on 1 órán át keveijük. Bepárlás után a maradékot vízben oldjuk, majd a vizes oldatot etil-acetáttal többször extraháljuk. Az egyesitett extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot 45 szilicium-dioxidon oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metanol 4:1 térfogatarányú elegyét használva. A cím szerinti vegyületet acetonból oxalátsó fonnájában kristályosítjuk ki. így 350 mg mennyiségben a 174-175 °C olvadáspontú cím 50 szerinti vegyületet (26. vegyület) kapjuk. M+: 277.
24. példa
A. 3-/4-(3-Metil-2-butenil-oxi)-l,2,5-tíadiazol-3-il/piridin 55
780 mg (9 mmol) 3-metil-2-butén-l-ol és 310 mg (9 mmol) nátrium-hidrid vízmentes tetrahidrofúránnal készült oldatához hozzáadjuk 590 mg (3 mmol) 3-(4klór-l,2,5-tiadiazol-3-il)-piridin vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az igy kapott reakcióele- 60 gyet 0,3 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Ezután vizet adagolunk, majd dietil-éterrel extrahálást végzünk. Az éteres fázist szárítjuk, majd bepároljuk, amikor a lépés címadó vegyületét kapjuk.
B. 3-/4-(3-Metil-2-butenil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/1-metil-piridínium-jodid ml (15 mmol) metil-jodid és 3 mmol 3-/4-(3-metil2-butenil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-piridin 3 ml acetonnal készült elegyét szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A lépés címadó vegyülete az oldatból kicsapódik és szűréssel elkülöníthető. Mennyisége 0,92 g (79%).
C. 3-/4-(3-Metil-2-butenil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3il/-l,2,5,6-tetrahidro-l-metil-piridin-oxalát
0,92 g (2,3 mmol) 3-/4-(3-metil-2-butenil-oxi)l,2,5-tiadiazol-3-il/-l-metil-piridínium-jodid 15 ml 99,9 térfogat%-os etanollal készült oldatához hozzáadunk 220 mg (6 mmol) nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet -10 °C-on fél órán át keverjük. Bepárlás után a maradékot vízben feloldjuk, majd a vizes oldatot etil-acetáttal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítás után bepároljuk, majd az így kapott maradékot szilícium-dioxidon oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etilacetát és metanol 4:1 térfogatarányú elegyét használva.
A cím szerinti vegyületet végül acetonból oxalátsó fór- j májában kristályosítjuk ki. így 380 mg mennyiségben a j
150-151 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet (27. j vegyület) kapjuk. M+: 265. f
25. példa í
A. 3-/4-(3-Butenil-2-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-piri- f din I
650 mg (9 mmol) 3-butén-2-ol és 310 mg (9 mmol) r nátrium-hidrid vízmentes tetrahidrofuránnal készült ol- j' datához hozzáadjuk 590 mg (3 mmol) 3-(4-klór-l,2,5- | tiadiazol-3-il)-piridin vízmentes tetrahidrofuránnal ké- j.
szült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szoba- } hőmérsékleten 18 órán át keveijük. Ezután vizet adago- 7 lünk, majd a vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres tézist szárítjuk, majd bepároljuk, amikor a lépés címadó vegyületét kapjuk.
B. 3-/4-(3-Butenil-2-oxi)-l,2,5-tíadiazol-3-il/-l-metil-piridínium-jodid ml (15 mmol) metil-jodid és 3 mmol 3-/4-(3-butenil-2-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-piridin 3 ml acetonnal készült elegyét szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A lépés címadó vegyülete az oldatból kicsapódik és szűréssel elkülöníthető. Mennyisége 0,73 g (65%).
C. 3-/4-(3-Butenil-2-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/- U
1,2,5,6-tetrahidro-l-metil-piridin-oxalát
0,73 g (1,9 mmol) 3-/4-(3-butenil-2-oxi)-l,2,5tiadiazol-3-iV-l-metil-piridínium-jodid 15 ml 99,9 térfogat%-os etanollal készült oldatához hozzáadunk 190 mg (5 mmol) nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet -10 °C-on fél órán át keveijük. Bepárlás U után a maradékot vízben oldjuk, majd a vizes oldatot h etil-acetáttal többször extraháljuk. Az egyesített extrák- S tumot szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószeiként etil-acetát és metanol 4:1 térfogatará12
HU 221 623 Bl nyú elegyét használva. A cim szerinti vegyületet végül acetonból oxalátsó formájában kristályosítjuk ki. így 270 mg mennyiségben a 134-135 °C olvadáspontú cim szerinti vegyületet (28. vegyület) kapjuk. M+: 251.
26. példa
A. 3-/4-(4-Hexenil-axi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-piridin
900 mg (9 mmol) 4-hexén-l-ol és 310 mg (9 mmol) nátrium-hidrid vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadjuk 590 mg (3 mmol) 3-(4-klór-l,2,5tiadiazol-3-il)-piridin vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük. Ezután vizet adagolunk, majd dietil-éteiTel extrahálást végzünk. Az éteres fázist szárítjuk, majd bepároljuk, amikor a lépés címadó vegyületét kapjuk.
B. 3-/4-(4-Hexenil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-l-metil-piridínium-jodid ml (15 mmol) metil-jodid és 3 mmol 3-/4-(4hexenil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-piridin 5 ml acetonnal készült elegyét szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A lépés cimadó vegyülete kiválik az oldatból és szűréssel elkülöníthető. Mennyisége 0,54 g (45%).
C. 3-/4-(4-Hexenil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/1,2,5,6-tetrahidro-l-metil-piridin-oxalát
0,54 g (1,3 mmol) 3-/4-(4-hexenil-oxi)-l,2,5tiadiazol-3-il/-l-metil-piridínium-jodid 15 ml 99,9 térfogat%-os etanollal készült oldatához hozzáadunk 150 mg (4 mmol) nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet -10 °C-on fél órán át keveqük. Bepárlás után a maradékot vízben feloldjuk, majd a vizes oldatot etil-acetáttal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítás után bepároljuk, majd az így kapott maradékot szilícium-dioxidon oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metanol 4:1 térfogatarányú elegyét használva. Végül a cim szerinti vegyületet oxalátsó formájában acetonból kristályosítjuk ki. így 190 mg mennyiségben a 151-152 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet (29. vegyület) kapjuk. M+: 279.
27. példa
A. Transz-3-/4-(3-hexenil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/~ piridin
900 mg (9 mmol) transz-3-hexén-l-ol és 310 mg (9 mmol) nátrium-hidrid vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadjuk 590 mg (3 mmol) 3-(4klór-l,2,5-tiadiazol-3-il)-piridin vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keveqük. Ezután vizet adagolunk, majd dietil-éterrel extrahálást végzünk. Az éteres fázist szárítjuk, majd bepároljuk, amikor a lépés cimadó vegyületét kapjuk.
B. Transz-3-/4-(3-hexenil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/1-metil-piridinium-jodid ml (15 mmol) metil-jodid és 3 mmol transz-3-/4(3-hexenil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-piridin 5 ml acetonnal készült elegyét szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A lépés cimadó vegyülete kicsapódik az oldatból és szűréssel elkülönithető. Mennyisége 0,90 g (75%).
C. Transz-3-/4-(3-hexenil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/1,2,5,6-tetrahidro-l-metil-piridin-oxalát
0,90 g (2(2 mmol) transz-3-/4-(3-hexenil-oxi)-l,2,5tiadiazol-3-iV-l-metil-piridínium-jodid 15 ml 99,9 térfogat%-os etanollal készült oldatához hozzáadunk 190 mg (5 mmol) nátrium-bór-hidridet, majd az igy kapott reakcióelegyet -10 °C-on fél órán át keveqük. Bepárlás után a maradékot vízben feloldjuk, majd a vizes oldatot etilacetáttal többször extraháljuk. Az egyesitett extraktumot szárítás után bepároljuk, majd az így kapott maradékot szilícium-dioxidon oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metanol 4:1 térfogatarányú elegyét használva. Végül a cim szerinti vegyületet oxalátsó formájában acetonból kristályosítjuk ki. így 420 mg mennyiségben a 163-164 °C olvadáspontú cim szerinti vegyületet (30. vegyület) kapjuk. M+: 279.
28. példa
A. Cisz-3-/4-(2-pentenil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-piridin
780 mg (9 mmol) cisz-2-pentén-l-ol és 310 mg (9 mmol) nátrium-hidrid vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadjuk 590 mg (3 mmol) 3-(4klór-l,2,5-tiadiazol-3-il)-piridin vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután vizet adagolunk, majd a vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist szárítjuk, majd bepároljuk, amikor a lépés cimadó vegyületét kapjuk.
B. Cisz-3-/4-(2-pentenil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/1-metil-piridinium-jodid ml (15 mmol) metil-jodid és 3 mmol cisz-3-/4-(2pentenil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-piridin 5 ml acetonnal készült elegyét szobahőmérsékleten 18 órán át keveijük. A lépés cimadó vegyülete kicsapódik az oldatból és szűréssel elkülöníthető. Mennyisége 0,53 g (46%).
C. Gisz-3-/4-(2-pentenil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/1,2,5,6-tetrahidro-l-metil-piridin-oxalát
0,53 g (1,3 mmol) cisz-3-/4-(2-pentenil-oxi)-l,2,5tiadiazol-3-il/-l-metil-piridínium-jodid 15 ml 99,9 térfogat%-os etanollal készült oldatához hozzáadunk 150 mg (4 mmol) nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet -10 °C-on fél órán át keveqük. Bepárlás után a maradékot vízben feloldjuk, majd a vizes oldatot etil-acetáttal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítás után bepároljuk, majd az így kapott maradékot szilícium-dioxidon oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metanol 4:1 térfogatarányú elegyét használva. Végül a cim szerinti vegyületet oxalátsó formájában acetonból kristályosítjuk ki. így 210 mg mennyiségben a 143-144 °C olvadáspontú cim szerinti vegyületet (31. vegyület) kapjuk. M+: 265.
29. példa
A. Cisz-3-/4-(2-hexenil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-piridin
900 mg (9 mmol) cisz-2-hexén-l-ol és 310 mg (9 mmol) nátrium-hidrid vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadjuk 590 mg (3 mmol) 3-(413
HU 221 623 Bl klór-l,2,5-tiadiazol-3-il)-piridin vízmentes tetrahidrofúránnal készült oldatát, majd az igy kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután vizet adagolunk, majd a vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist szárítjuk, majd bepároljuk, ami- 5 kor a lépés címadó vegyületét kapjuk.
B. Cisz-3-/4-(2-hexenil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-lmetil-piridínium-jodid
0,5 ml (7,5 mmol) metil-jodid és 3 mmol cisz-3-/4(2-hexenil-oxi)-1,2,5-tiadiazol-3-il/-piridin 4 ml aceton- 10 nal készült elegyét szobahőmérsékleten 18 órán át keveijük. A lépés címadó vegyülete kicsapódik az oldatból és szűréssel elkülönithető.
C. Cisz-3-/4-(2-hexenil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/1.2.5.6- tetrahidro-l-metil-piridin-oxalát 15
0,6 g (1 mmol) cisz-3-/4-(2-hexenil-oxi)-l,2,5tiadiazol-3-iV-l-metil-piridínium-jodid 20 ml 99,9 térfogat%-os etanollal készült oldatához hozzáadunk 150 mg (4 mmol) nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet -10 °C-on fél órán át keveijük. Bepárlás 20 után a maradékot vízben oldjuk, majd a vizes oldatot etil-acetáttal többször extraháljuk. Szárítás után az egyesített extraktumot bepároljuk, majd a maradékot szilícium-dioxidon oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluensként etil-acetát és metanol 4:1 térfogatarányú 25 elegyét használva. Végül a cim szerinti vegyületet oxalátsó formájában acetonból kristályosítjuk ki. így 150 mg mennyiségben a 122-123 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet (32. vegyület) kapjuk. M+: 279.
30. példa
A. 3-/4-(5-Hexenil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-iV-piridin
900 mg (9 mmol) 5-hexén-l-ol és 310 mg (9 mmol) nátrium-hidrid vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadjuk 590 mg (3 mmol) 3-(4-klór-l,2,5- 35 tiadiazol-3-il)-piridin vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az igy kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük. Ezután vizet adagolunk, majd a vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres tézist szárítjuk, majd bepároljuk, amikor a lépés 40 címadó vegyületét kapjuk.
B. 3-/4-(5-Hexenil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-l-metil-piridínium-jodid
0,5 ml (7,5 mmol) metil-jodid és 3 mmol 3-/4-(5hexenil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-piridin 5 ml acetonnal 45 készült elegyét szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük A lépés cimadó vegyülete kicsapódik az oldatból és szűréssel elkülöníthető. Mennyisége 0,75 g (62%).
C. 3-/4-(5-Hexenil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/1.2.5.6- tetrahidro-l-metil-piridin-oxalát 50
0,75 g (1,8 mmol) 3-/4-(5-hexenil-oxi)-l,2,5tiadiazol-3-il/-l-metil-piridínium-jodid 20 ml 99,9 térfogat%-os etanollal készült oldatához hozzáadunk 150 mg (4 mmol) nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet -10 °C-on fél órán át keveijük. Be- 55 párlás után a maradékot vízben oldjuk, majd a kapott vizes elegyet etil-acetáttal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítás után bepároljuk, majd az így kapott maradékot szilícium-dioxidon oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát 60 és metanol 4:1 térfogatarányú elegyét használva. Végül a cím szerinti vegyületet oxalátsó formájában acetonból kristályosítjuk ki. így 250 mg mennyiségben a
137-138 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet (33.
vegyület) kapjuk. M+: 279.
31. példa
A. Cisz-3-/4-(3-hexenil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-piridin
900 mg (9 mmol) cisz-3-hexén-l-ol és 310 mg (9 mmol) nátrium-hidrid vízmentes tetrahidrofúránnal készült oldatához hozzáadjuk 590 mg (3 mmol) 3-(4klór-l,2,5-tiadiazol-3-il)-piridin vízmentes tetrahidrofúránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük. Ezután vizet adagolunk, majd a vizes elegyet dietil-éteirel extraháljuk. Az éteres fázist szárítjuk, majd bepároljuk, amikor a lépés címadó vegyületét kapjuk.
B. Cisz-3-/4-(3-hexenil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-4metil-piridínium-jodid
0,5 ml (7,5 mmol) metil-jodid és 3 mmol cisz-3-/4(3-hexenil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-piridin 5 ml acetonnal készült elegyét szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A lépés cimadó vegyülete kicsapódik az oldatból és szűréssel elkülönithető. Mennyisége 0,9 (46%).
C. Cisz-3~/4-(3-hexeml-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/1,2,5,6-tetrahidro-l-metil-piridin-oxalát s
0,90 g (2,2 mmol) cisz-3-/4-(3-hexenil-oxi)-l,2,5tiadiazol-3-il/-l-metil-piridínium-jodid 15 ml 99,9 térfogat%-os etanollal készült oldatához hozzáadunk
230 mg (6 mmol) nátrium-bór-hidridet, majd az igy kapott reakcióelegyet -10 °C-on fél órán át keverjük Bepárlás után a maradékot vízben feloldjuk, majd a vizes oldatot etil-acetáttal többször extraháljuk. Szárítás után az egyesített extraktumot bepároljuk, majd az így kapott maradékot szilicrom-dioxidon oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószeiként etil-acetát és | metanol 4:1 térfogatarányú elegyét használva. A cím ! szerinti vegyületet végül oxalátsó formájában acetonból kristályosítjuk ki. így 300 mg mennyiségben a
149-150 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet (34.
vegyület) kapjuk. M+: 279.
32. példa
A. Transz-3-/4-(2-hexenil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/piridin
900 mg (9 mmol) transz-2-hexén-l-ol és 310 mg (9 mmol) nátrium-hidrid vízmentes tetrahidrofúránnal készült oldatához hozzáadjuk 590 mg (3 mmol) 3-(4- ' klór-l,2,5-tiadiazol-3-il)-piridin vízmentes tetrahidrofúránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük. Ezután vizet adagolunk, majd a vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist szárítjuk, majd bepároljuk, amikor a lépés cimadó vegyületét kapjuk. /
B. Transz-3-/4-(2-hexenil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/- f1-metil-piridírtium-jodid R
0,5 ml (7,5 mmol) metil-jodid és 3 mmol transz-3-/4(2-hexenil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-piridin 5 ml acetonnal készült elegyét szobahőmérsékleten 18 órán át kever14
HU 221 623 Β1 jük. A lépés cimadó vegyülete kicsapódik az oldatból és szűréssel elkülöníthető. Mennyisége 1,09 g (90%).
C. Transz-3-/4-(2-hexenil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/1.2.5.6- tetrahidro-l-metil-piridin-oxalát
1,09 g (2,7 mmol) transz-3-/4-(2-hexenil-oxi)-l,2,5- 5 tiadiazol-3-il/-l-metil-piridínium-jodid 20 ml 99,9 térfogat%-os etanollal készült oldatához hozzáadunk 270 mg (4 mmol) nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet -10 °C-on fél órán át keveijük. Bepárlás után a maradékot vízben feloldjuk, majd a vizes elegyet 10 etil-acetáttal többször extraháljuk. Szárítás után az egyesített extraktumot bepároljuk, majd az így kapott maradékot szilícium-dioxidon oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metanol 4:1 térfogatarányú elegyét használva. A cím szerinti ve- 15 gyületet végül oxalátsóként kristályosítjuk ki acetonból. így 400 mg mennyiségben a 130-131 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet (35. vegyület) kapjuk. M+: 279.
33. példa 20
A. 3-(l,2,5-Tiadiazol-3-il)-piridin
2,7 g (30 mmol) 1-tiobutanol és 1,2 g (30 mmol) nátrium-hidrid vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadjuk 1,2 g (6 mmol) 3-(4-klór-l,2,5tiadiazol-3-il)-piridin vízmentes tetrahidrofüránnal ké- 25 szült oldatát, majd az igy kapott reakcióelegyet -10 °Con fél órán át keveijük. Ezután vizet adagolunk, majd a vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist szárijuk, majd bepároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon osztapkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószer- 30 ként etil-acetát és metilén-klorid 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így a lépés címadó vegyületét kapjuk.
B. 3-(l,2,5-Tiadiazol-3-il)-l-metíl-piridinium-jodid ml (15 mmol) metil-jodid és 6 mmol 3-(1,2,5tiadiazol-3-il)-piridin 5 ml acetonnal készült elegyét 35 szobahőmérsékleten 18 órán át keveijük. A lépés címadó vegyülete kicsapódik az oldatból és szűréssel elkülöníthető. Mennyisége 1,2 g (74%).
C. 3-(l,2,5-Tiadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetrahidro-l-metil-piridin-oxalát 40
1,2 g (4,4 mmol) 3-(l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metil-piridinium-jodid 20 ml 99,9 térfogat%-os etanollal készült oldatához hozzáadunk 380 mg (10 mmol) nátrium-bórhidridet, majd az így kapott reakcióelegyet -10 °C-on fél órán át keveijük. Bepárlás után a maradékot vízben 45 feloldjuk, majd a vizes oldatot etil-acetáttal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítás után bepároljuk, majd az így kapott maradékot szilícium-dioxidon oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metanol 4:1 térfogatarányú elegyét 50 használva. A cím szerinti vegyületet végül oxalátsó formájában acetonból kristályosítjuk ki. így 430 mg mennyiségben a 189-190 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet (36. vegyület) kapjuk. M+: 181.
34. példa
1.2.5.6- Tetrahidro-3-(3-hexoxi-l,2,5-tiadiazol-3il)-piridin-oxalát
0,70 g (2,4 mmol) 3-(4-hexoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)1,2,5,6-tetrahidro-l-metil-piridin 20 ml 1,2-diklór- 60 etánnal készült oldatához 0 °C-on hozzáadjuk 0,35 g (2,4 mmol) klór-hangyasav-l-klór-metil-észter 1,2-diklór-etánnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 40 °C-on tartjuk 2 órán át. Bepárlás után a maradékot metanolban oldjuk, majd az így kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk és ezután bepároljuk. A maradékot feloldjuk híg vizes nátrium-hidroxid-oldatban, majd dietil-étetrel többször extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékhoz ekvivalens mennyiségben vett, acetonban oldott oxálsavat adunk, amikor
620 mg (72%) mennyiségben a 157-159 °G olvadáspontú cím szerinti vegyület (37. vegyület) kristályosodik ki.
M+: 267.
35. példa
A. 3-/4-/2-(2-Metoxi-etoxi)-etoxi/-l,2,5-tiadiazol-3HZ-piridin
210 mg (9 mmol) fémnátrium 10 ml 2-(2-metoxietoxi)-etanollal készült oldatához hozzáadunk 590 mg (3 mmol) 3-(4-klór-l,2,5-tiadiazol-3-il)-piridint, majd az így kapott reakcióelegyet 50 °C-on 4 órán át keverjük és ezután bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, majd a kapott vizes oldatot dietil-éterrel többször extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk, amikor a lépés cimadó vegyületét kapjuk.
B. 3-/4-/2-(2-Metoxi-etoxi)-etoxi/-J,2,5-tiadiazol-3iV-l-metil-piridínium-jodid 0,5 ml (9 mmol) metil-jodid és 3 mmol 3-/4-/2-(2metoxi-etoxi)-etoxi/-l,2,5-tiadiazol-3-il/-piridin 10 ml acetonnal készült elegyét szobahőmérsékleten 18 órán át keveijük. A lépés cimadó vegyülete kicsapódik az oldatból és szűréssel elkülöníthető. Mennyisége 0,76 g (60%).
C. 3-/4-/2-(2-Metoxi-etoxi)-etoxi/-l,2,5-tiadiazol-3il/-l,2,5,6-tetrahidro-l-metil-piridin-oxalát 0,76 g (1,8 mmol) 3-/4-/2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi/l,2,5-tiadiazol-3-il/-l-metil-piridínium-jodid 20 ml
99,9 térfogat%-os etanollal készült oldatához hozzáadunk 150 mg (4 mmol) nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet -10 °C-on 1 órán át keverjük. Bepárlás után a maradékot vízben feloldjuk, majd a vizes oldatot etil-acetáttal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítás után bepároljuk, majd az így kapott maradékot szilícium-dioxidon oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etilacetát és metanol 4:1 térfogatarányú elegyét használva.
A cím szerinti vegyületet végül oxalátsóként acetonból kristályosítjuk ki. így 70 mg mennyiségben a
142-143 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet (38.
vegyület) kapjuk. M+: 299.
36. példa
A. 3-/4-(3-Etoxi-l-propoxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-piridin mg (9 mmol) 3-etoxi-l-propanol és 310 mg (9 mmol) nátrium-hidrid vízmentes tetrahidrofüránnal B készült oldatához hozzáadjuk 590 mg (3 mmol) 3-(4- __ klór-l,2,5-tiadiazol-3-il)-piridin vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióele15
HU 221 623 Bl gyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután vizet adagolunk, majd a vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk, amikor a lépés címadó vegyületét kapjuk.
B. 3-/4-(3-Etaxi-l-propoxi)-l,2,5-tíadiazol-3-il/-lmetil-piridinium-jodid
0,5 ml (9 mmol) metil-jodid és 3 mmol 3-/4-(3etoxi-l-propoxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-piridin 5 ml acetonnal készült elegyét szobahőmérsékleten 18 órán át keveijük. A lépés címadó vegyülete kicsapódik az oldatból és szűréssel elkülöníthető.
C. 3-/4-(3-Etoxi-l-propoxi)-l,2,5-tiadiazol-3-iV1,2,5,6-tetrahidro-l-metil-pirulin-oxalát mmol 3-/4-(3-etoxi-l-propoxi)-l,2,5-tiadiazol-3il/-l-metil-piridínium-jodid 15 ml 99,9 térfogat%-os etanollal készült oldatához hozzáadunk 190 mg (5 mmol) nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet -10 °C-on 1 órán át keveijük. Bepárlás után a maradékot vízben oldjuk, majd a vizes oldatot etil-acetáttal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítás után bepároljuk, majd az így kapott maradékot szilícium-dioxidon oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metanol 4:1 térfogatarányú elegyét használva. A cím szerinti vegyületet végül oxalátsóként kristályosítjuk ki acetonból. így 210 mg mennyiségben a 149-150 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet (39. vegyület) kapjuk. M+: 283.
37. példa
A. 3-/4-(2-Etoxi-etaxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-piridin
1,08 g (12 mmol) 2-etoxi-etanol és 410 mg (12 mmol) nátrium-hidrid vízmentes tetrahidrofüránnal készült oldatához hozzáadjuk 790 mg (4 mmol) 3-(4klór-l,2,5-tiadiazol-3-il)-piridin vízmentes tetrahidrofúránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután vizet adagolunk, majd az igy kapott vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk, amikor a lépés címadó vegyületét kapjuk.
B. 3-/4-(2-Etoxi-etaxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-l-metilpiridínium-jodid
0,5 ml (9 mmol) metil-jodid és 4 mmol 3-/4-(2etoxi-etoxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-piridin 3 ml acetonnal készült elegyét 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A lépés címadó vegyülete ekkor kicsapódik az oldatból és szűréssel elkülöníthető. Mennyisége 1,45 g (92%).
C. 3-/4-(2-Etoxi-etoxi)-l,2,5-tiadiazoI-3-il/-l,2,5,6tetrahidro-l-metil-piridin-oxalát
1,45 g (3,7 mmol) 3-/4-(2-etoxi-etoxi)-l,2,5tiadiazol-3-il/-l-metil-piridínium-jodid 15 ml 99,9 térfogat%-os etanollal készült oldatához hozzáadunk 350 mg (9 mmol) nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet -10 °C-on 1 órán át keveijük. Bepárlás után a maradékot vízben oldjuk, majd a vizes oldatot etil-acetáttal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítás után bepároljuk, majd az így kapott maradékot szilícium-dioxidon oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metanol 4:1 térfogatarányú elegyét használva. A cím szerinti vegyületet végül oxalátsóként kristályosítjuk ki acetonból. így 640 mg mennyiségben a 153-156 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet (40. vegyület) kapjuk. M+: 269.
38. példa
A. 3-/4-(2-Butoxi-etoxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-piridin
1,06 g (9 mmol) 2-butoxi-etanol és 310 mg (9 mmol) nátrium-hidrid vízmentes tetrahidrofüránnal készült oldatához hozzáadjuk 590 mg (3 mmol) 3-(4klór-l,2,5-tiadiazol-3-il)-piridin vízmentes tetrahidrofúránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük Ezután vizet adagolunk, majd a vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist szárítjuk, majd bepároljuk, amikor a lépés címadó vegyületét kapjuk.
B. 3-/4-(2-Butoxi-etoxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-l-metil-piridínium-jodid
0,5 ml (9 mmol) metil-jodid és 3 mmol 3-/4-(2-butoxi-etoxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-piridin 4 ml acetonnal készült elegyét szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A lépés címadó vegyülete kicsapódik az oldatírói és szűréssel elkülöníthető. Mennyisége 1,07 g (85%).
C. 3-/4-(2-Butoxi-etoxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/1,2,5,6-tetrahidro-l-metil-piridin-oxalát
1,07 g (2,5 mmol) 3-/4-(2-butoxi-etoxi)-l,2,5tiadiazol-3-il/-l-metil-piridínium-jodid 20 ml 99,9 térfogat%-os etanollal készült oldatához hozzáadunk 230 mg (6 mmol) nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet -10 °C-on 1 órán át keveijük. Bepárlás után a maradékot vízben feloldjuk, majd a vizes oldatot etil-acetáttal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítás után bepároljuk, majd az így kapott maradékot szilícium-dioxidon oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metanol 4:1 térfogatarányú elegyét használva. Végül a cím szerinti vegyületet oxalátsóként kristályosítjuk ki acetonból. így 490 mg mennyiségben a 152-153 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet (41. vegyület) kapjuk. M+: 297.
39. példa
A. 3-/4-/2-(2-Butoxi-etoxi)-etoxi/-l,2,5-tiadiazol-3il/-piridin
1,46 g (9 mmol) 2-(2-butoxi-etoxi)-etanol és 310 mg (9 mmol) nátrium-hidrid vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadjuk 590 mg (3 mmol) 3-(4-klór-l,2,5-tiadiazol-3-il)-piridin vízmentes tetrahidrofüránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután vizet adagolunk, majd a vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist szárítjuk, majd bepároljuk, amikor a lépés címadó vegyületét kapjuk.
B. 3-/4-/2-(2-Butoxi-etoxi)-etoxi/-l,2,5-tiadiazol-3il/-l-metil-piridinium-jodid
0,5 ml (9 mmol) metil-jodid és 3 mmol 3-/4-/2-(2butoxi-etoxi)-etoxi/-l,2,5-tiadiazol-3-il/-piridin 5 ml acetonnal készült elegyét szobahőmérsékleten 18 órán át keveijük. A lépés címadó vegyülete kicsapódik az oldatból és szűréssel elkülöníthető.
HU 221 623 Bl
C. 3-/4-/2-(2-Butoxi-etoxi)-etoxi/-l,2,5-tiadiazol-3il/-l,2,5,6-tetrahidro-l-metil-piridin-oxalát 3 mmol 3-/4-/2-(2-butoxi-etoxi)-etoxi/-l,2,5tiadiazol-3-il/-l-metil-piridínium-jodid 20 ml 99,9 térfogat%-os etanollal készült oldatához hozzáadunk 230 mg (6 mmol) nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet -10 °C-on 1 órán át keveijük. Bepárlás után a maradékot vízben feloldjuk, majd a vizes oldatot etilacetáttal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítás után bepároljuk, majd az így kapott maradékot szilícium-dioxidon oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metanol 4:1 térfogatarányú elegyét használva. A cím szerinti vegyületet végül oxalátsóként kristályosítjuk ki acetonból. így 340 mg mennyiségben a 90-91 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet (42. vegyület) kapjuk. M+: 341.
40. példa
A. 3-/4-/2-(2-Etoxi-etoxi)-etoxi/-l,2,5-tiadiazol-3il/-piridin
1,21 g (9 mmol) 2-(2-etoxi-etoxi)-etanol és 310 mg (9 mmol) nátrium-hidrid vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadjuk 590 mg (3 mmol) 3-(4klór-l,2,5-tiadiazol-^-il)-piridin vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az igy kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután vizet adagolunk, majd a vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk, amikor a lépés címadó vegyületét kapjuk.
B. 3-/4-/2-(2-Etoxi-etoxi)-etoxi/-l,2,5-tíadiazol-3il/-l-metil-piridinium-jodid
0,5 ml (9 mmol) metil-jodid és 3 mmol 3-/4-/2-(2etoxi-etoxi)-etoxi/-l,2,5-tiadiazol-3-il/-piridin 5 ml acetonnal készült elegyét szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A lépés címadó vegyülete kicsapódik az oldatból és szűréssel elkülöníthető.
C. 3-/4-/2-(2-Etoxi-etoxi)-etoxi/-l,2,5-tiadiazol-3il/-l,2,5,6-tetrahidro-l-metil-piridin-oxalát mmol 3-/4-/2-(2-etoxi-etoxi)-etoxi/-l,2,5tiadiazol-3-il/-l-metil-piridinium-jodid 20 ml 99,9 térfogat%-os etanollal készült oldatához hozzáadunk 230 mg (6 mmol) nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet -10 °C-on 1 órán át keveijük. Bepárlás után a maradékot vízben feloldjuk, majd az így kapott vizes oldatot etil-acetáttal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítás után bepároljuk, majd az így kapott maradékot szilícium-dioxidon oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metanol 4:1 térfogatarányú elegyét használva. A cím szerinti vegyületet végül oxalátsóként acetonból kristályosítjuk ki. így 290 mg mennyiségben a 115-116 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet (43. vegyület) kapjuk. M+: 313.
41. példa
A. 3-/4-(4-Metil-piperidino)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-piridin
10,80 g (4 mmol) 3-(4-klór-l,2,5-tiadiazol-3-il)-piridin és 1,96 g (20 mmol) 4-metil-piperidin 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 100 °C-on tartjuk órán át, majd bepárlás után a maradékhoz vizet adunk, és az így kapott vizes oldatot dietil-éteiTel többször extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítás után bepároljuk, majd az így kapott maradékot szilícium-dioxidon oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metilén-klorid
1:2 térfogatarányú elegyét használva. így 0,8 g (77%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
B. 3-/4-(4-Metil-piperidino)-l,2,5-tiadiazoI-3-il/-lmetil-piridínium-jodid
0,5 ml (8 mmol) metil-jodid és 0,8 g (3,1 mmol) 3-/4-(4-metil-piperidino)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-piperidin 5 ml acetonnal készült elegyét szobahőmérsékleten 18 órán át keveijük. A lépés címadó vegyülete az oldatból kicsapódik és szűréssel elkülöníthető. Mennyisége 1,14 g (92%).
C. 3-/4-(4-Metil-piperidino)-l,2,5-tiadiazol-3-il/1,2,5,6-tetrahidro-l-metil-piridin-oxalát
1,14 g (2,8 mmol) 3-/4-(4-metiI-piperidino)-l,2,5tiadiazol-3-il/-l-metil-piridínium-jodid 20 ml 99,9 térfo- :
gat%-os etanollal készült oldatához hozzáadunk 270 mg (7 mmol) nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet-10 °C-onl órán át keverjük. Bepárlás után a maradékot vízben feloldjuk, majd a kapott vizes oldatot etil-acetáttal többször extraháljuk. Az egyesített extrák- f tumot szárítás után bepároljuk, majd az így kapott mára- } dékot szilícium-dioxidon oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metanol
4:1 térfogatarányú elegyét használva. Végül a cim szerinti vegyületet oxalátsóként kristályosítjuk ki acetonból.
így 450 mg mennyiségben a 106-107 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet (44. vegyület) kapjuk. M+: 278.
*
42. példa
A. 3-(4-Motfolino-l,2,5-tiadiazoI-3-il)-piperidin
0,59 g (3 mmol) 3-(4-klór-1,2,5-tiadiazol-3-il)-piridin és 1,3 g (15 mmol) morfolin 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 100 °C-on tartjuk 3 órán át, majd ;
bepárlás után a maradékhoz vizet adunk, és a kapott vizes oldatot dietil-éterrel többször extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítása után bepároljuk, majd a kapott maradékot szilícium-dioxidon oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metilénklorid 1:2 térfogatarányú elegyét használva. így 0,68 g (91%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
B. 3-(4-MorfoIino-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metil-piridinium-jodid
0,5 ml (8 mmol) metil-jodid és 680 mg (2,7 mmol) 3-(4-morfolino-l,2,5-tiadiazol-3-il)-piridm 5 ml aceton- t” nal készült elegyét szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A lépés címadó vegyülete kicsapódik az oldatból és szűréssel elkülöníthető. Mennyisége 1,0 g (94%).
C. 3-(4-Morfolino-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetrahidro-l-metil-piridin-oxalát
1,53 g (39 mmol) 3-(4-morfolino-l,2,5-tiadiazol-3il)-l-metil-piridínium-jodid 30 ml 99,9 térfogat%-os etanollal készült oldatához hozzáadunk 380 mg (10 mmol) nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet -10 °C-on 1 órán át keveijük. Bepárlás után a maradékot vízben feloldjuk, majd az így kapott vizes oldatot
HU 221 623 Bl etil-acetáttal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítás után bepároljuk, majd az így kapott maradékot szilícium-dioxidon oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metanol 4:1 térfogatarányú elegyét használva. A cím szerinti ve- 5 pület oxalátsó formájában kristályosítjuk ki acetonból. így 470 mg mennyiségben a 177-178 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet (45. vegyület) kapjuk. M+: 266.
43. példa 10
A. 3-/4-(Hexil-amino)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-piridin
0,59 g (3 mmol) 3-(4-klór-l,2,5-tiadiazol-3-il)-piridin és 1,52 g (15 mmol) hexil-amin 5 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát 100 °C-on tartjuk 48 órán át, majd bepároljuk, és az így kapott maradékhoz vizet 15 adunk. A kapott vizes elegyet dietil-éterrel többször extraháljuk, majd az egyesített extraktumot szárítjuk és bepároljuk. így a lépés cimadó vegyületét kapjuk.
B. 3-/4-(Hexil-amino)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-l-metilpiridínium-jodid 20
0,6 ml (9,6 mmol) metil-jodid és 3,2 mmol 3-/4-(hexil-amino)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-piridin 5 ml acetonnal készült elegyét szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd bepároljuk, amikor a lépés cimadó vegyületét kapjuk. 25
C. 3-/4-(Hexil-amino)-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,6tetrahidro-1 -metil-piridin-oxalát
4,2 mmol 3-/4-(hexil-amino)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-lmetil-piridínium-jodid 25 ml 99,9 térfogat%-os etanollal készült oldatához hozzáadunk 380 mg (10 mmol) 30 nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet -10 °C-on 1 órán át keveijük. Bepárlás után a maradékot vízben oldjuk, majd az így kapott vizes oldatot etilacetáttal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítás után bepároljuk, majd az így kapott maradékot 35 szilícium-dioxidon oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metanol 4:1 térfogatarányú elegyét használva. Végül a cim szerinti vegyületet oxalátsóként acetonból kristályosítjuk ki. így 490 mg mennyiségben a 102-103 °C olvadáspontú cím 40 szerinti vegyületet (46. vegyület) kapjuk. M+: 280.
44. példa
A. 3-/4-(Propil-tio)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-piridin
0,59 g (3 mmol) 3-(4-klór-l,2,5-tiadiazol-3-il)-piri- 45 din 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatához szobahőmérsékleten 30 perc leforgása alatt hozzáadunk 220 mg (3 mmol) nátrium-hidrogén-szulfidot, majd ezt követően 1,24 g (9 mmol) kálium-karbonátot és 0,76 g (4,5 mmol) jód-propánt adagolunk. Az így kapott reak- 50 cióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keveijük, majd vizet adagolunk. A kapott vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk, majd az egyesített extraktumot szárítjuk és bepároljuk. így 0,63 g (89%) mennyiségben a lépés cimadó vegyületét kapjuk. 55
B. 3-/4-(Propil-tio)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-l-metil-piridínium-jodid
0,5 ml (8 mmol) metil-jodid és 0,63 g (2,6 mmol) 3-/4-(propil-tio)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-piridin 5 ml acetonnal készült elegyét szobahőmérsékleten 18 órán át 60 keveijük, majd bepároljuk, amikor a lépés címadó vegyületét kapjuk.
C. 3-/4~(Propil-tio)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-l,2,5,6-tetrahidro-l-metil-piridin-oxalát
2,6 mmol 3-/4-(propil-tio)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-lmetil-piridínium-jodid 15 ml 99,9 térfogat%-os etanollal készült oldatához hozzáadunk 200 mg (5 mmol) nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet
-10 °C-on 1 órán át keveijük. Bepárlás után a maradékot vízben oldjuk, majd a kapott vizes oldatot etil-acetáttal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítás után bepároljuk, majd az így kapott maradékot szilícium-dioxidon oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metanol 4:1 térfogatarányú elegyét használva. Végül a cim szerinti vegyületet oxalátsóként acetonból kristályosítjuk ki. így
310 mg mennyiségben a 138-139 °C olvadáspontú cim szerinti vegyületet (47. vegyület) kapjuk. M+: 255.
45. példa :
A. 3-/4-(Butil-tio)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-piridin
0,5 g (2,5 mmol) 3-(4-klór-l,2,5-tiadiazol-3-il)-piridin 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,5 g (6,8 mmol) nátriumhidrogén-szulfidot, majd az igy kapott reakcióelegyet j percen át keverjük Ezt kővetően 2 g (14,5 mmol) ká- } lium-karbonátot és 1 ml (8,8 mmol) butil-jodidot adago- } lünk majd a reakcióelegyet további 10 percen át keverjük. Ezután 50 ml vizet adagolunk majd dietil-éterrel többször extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk, amikor 0,6 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
B. 3-/4-(Butil-tio)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-]-metil-piridíniym-jodid i
0,6 g (2,3 mmol) 3-/4-(butil-tio)-l,2,5-tiadiazol-3il/-piridin oldatához hozzáadunk 1 ml (15 mmol) metiljodidot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán át keveijük és ezután bepároljuk, amikor a lépés címadó vegyületét kapjuk
C. 3-/4-(Butil-tio)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-l,2,5,6-tetrahidro-l-metil-piridin-oxalát
2,3 mmol 3-/4-(butil-tio)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-l-metil-piridínium-jodid 20 ml 99,9 térfogat%-os etanollal készült oldatához hozzáadunk 250 mg (6(2 mmol) nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 1 órán át keveijük. Bepárlás után a maradékot feloldjuk vízben, majd a kapott vizes oldatot etil-acetáttal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítás után bepároljuk, majd az így kapott maradékot L szilícium-dioxidon oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metanol 4:1 térfogatarányú elegyét használva. Végül a cím szerinti vegyületet oxalátsóként acetonból kristályosítjuk ki. így 300 mg mennyiségben a 148-150 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet (48. vegyület) kapjuk. M+: 269. μ
46. példa B
A. 3-/4-(Metil-tio)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-piridin
0,5 g (2,5 mmol) 3-(4-klór-l,2,5-tiadiazol-3-il)-piridin 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatához szoba18
HU 221 623 Bl hőmérsékleten hozzáadunk 0,5 g (6,8 mmol) nátriumhidrogén-szulfidot, majd az így kapott reakcióelegyet 30 percen át keveijük. Ezt követően 2 g (14,5 mmol) kálium-karbonátot és 1 ml (15 mmol) metil-jodidot adagolunk, majd a reakcióelegyet további 10 percen át keverjük Ezután 50 ml vizet adagolunk, majd dietil-éterrel többször extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk, amikor 0,5 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
B. 3-/4-(Metil-tio)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-l-metil-piridinium-jodid
0,5 g (2,3 mmol) 3-/4-(metil-tio)-l,2,5-tiadiazol-3il/-pirídin oldatához hozzáadunk 1 ml (15 mmol) metiljodidot, majd az igy kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük és ezután bepároljuk, amikor a lépés címadó vegyületét kapjuk.
C. 3-/4-(Metil-tio)-l,2,5-tiadiazoI-3-il)-l,2,5,6-tetrahidro-l-metil-piridin-oxalát
2,3 mmol 3-/4-(metil-tio)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-l-metil-piridínium-jodid 20 ml 99,9 térfogat%-os etanollal készült oldatéhoz hozzáadunk 250 mg (6,2 mmol) nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 1 órán át keveijük. Bepárlás után a maradékot vízben feloldjuk, majd etil-acetáttal többször extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot szárítás után bepároljuk, majd az így kapott maradékot szilíciumdioxidon oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metanol 4:1 térfogatarányú elegyét használva. Végül a cím szerinti vegyületet oxalátsóként acetonból kristályosítjuk ki. így 300 mg mennyiségben a 169-170 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet (49. vegyület) kapjuk. M+: 227.
47. példa
A. Alfa-oximino-3-piridil-acetonitril g (400 mmol) nátrium-hidroxid 100 ml metanollal készült oldatéban feloldunk 47,2 g (400 mmol) 3-piridil-acetonitrilt. Ezután 0 °C-on az így kapott oldaton átbuborékoltatunk metil-nitritet, amelyet úgy kapunk, hogy 12,8 ml tömény kénsav és 26 ml víz elegyét hozzácsöpögtetjük 33,2 g (480 mmol) nátrium-nitrit 20 ml víz és 20 ml metanol elegyével készült oldatához. A reakcióelegyet 0 °C-on 1 órán át keveijük, majd a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük. A csapadékot kis mennyiségű metanollal mossuk, amikor 41,1 g (70%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. M+: 147.
B. Alfa-oximino-3-piridil-acetamid-oxim
41,0 g (279 mmol) alfa-oximino-3-piridil-acetonitril, 21,5 g (310 mmol) hidroxil-amin-hidroklorid és 50,8 g (620 mmol) nátrium-acetát 500 ml 99,9 térfogat%-os etanollal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, majd lehűtjük, és a kivált csapadékot szűrjük, majd szárítjuk. A 85 g (168%) mennyiségű csapadék tartalmazza a lépés címadó vegyületét (M+: 180) és nátrium-acetátot.
C. 3-(4-Amino-l,2,5-oxadiazol-3-iI)-piridin g nyers alfa-oximino-3-piridil-acetamid-oxim és 5 g foszfor-pentaklorid 250 ml vízmentes dietil-éterrel készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán át forraljuk, majd vizet és a pH bázikus értékre való beállításához szükséges mennyiségben kálium-karbonátot adagolunk. Ezután a fázisokat elválasztjuk, majd a vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat szárítjuk, majd bepároljuk, amikor 850 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. M+: 162.
D. 3-(4-Amino-l,2,5-oxadiazol-3-il)-l-metil-piridinium-jodid
870 mg (5,3 mmol) 3-(4-amino-l,2,5-oxadiazol-3il)-piridin 20 ml acetonnal készült oldatához hozzáadunk 990 μΐ (16 mmol) metil-jodidot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. A lépés címadó vegyülete kicsapódik és szűréssel elkülöníthető. Mennyisége 1,1 g (69%).
B. 3-(4-Amino-l,2,5-oxadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetrahidro-l-metil-piridin-oxalát
1,05 g (3,45 mmol) 3-(4-amino-l,2,5-oxadiazol-3il)-l-metil-piridínium-jodid 80 ml metanollal készült oldatához 0 °C-on hozzáadunk 262 mg (6,9 mmol) nátrium-bór-hidridet, majd 15 perc elteltével 40 ml vizet :
adagolunk, és az így kapott vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist szárítjuk, bepároljuk és ;
oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metanol 2:1 térfogatarányú elegyét használva. Végül a cím szerinti vegyületet oxalátsó fór- f májában acetonból kristályosítjuk ki. így 310 mg f (50%) mennyiségben a 181-183 °C olvadáspontú cím J szerinti vegyületet (50. vegyület) kapjuk. M+: 180. |
48. példa
A. 3-/4-(Acetil-amino)-l,2,5-oxadiazol-3-il/-piridin
4,5 g nyers hidroxi-imino-3-piridil-metil-amid-oxim és 49 g polifoszforsav elegyét 100 °C-on 18 órán át keverjük, majd lehűtjük szobahőmérsékletre, és ezután lassan olyan mennyiségű 25%-os vizes ammónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, hogy a pH értéke 9-et meghaladja. Az ekkor kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd vízben feloldjuk, és a kapott vizes oldatot metilénkloriddal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk, amikor 430 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
B. 3-/4-(AcetiI-amino)-l,2,5-oxadiazol-3-iI/-l-metil-piridinium-jodid
490 mg (2,4 mmol) 3-/4-(acetil-amino)-l,2,5oxadiazol-3-il/-piridin acetonnal készült oldatéhoz hozzáadunk 450 μΐ (7,2 mmol) metil-jodidot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keveijük. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, amikor 640 mg (77%) mennyiségben a lépés címadó ve- t gyületét kapjuk.
C. 3-/4-(Acetil-amino)-l,2, -5-oxadiazol-3-il)1,2,5,6-tetrahidro-l-metil-piridin-oxalát
640 mg (1,85 mmol) 3-/4-(acetil-amino)-1,2,5oxadiazol-3-il/-l-metil-piridínium-jodid 15 ml metanollal készült oldatéhoz 0 °C-on hozzáadunk 140 mg (3,7 mmol) nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyhez 15 perc elteltével 10 ml vizet adagolunk. Ezt követően dietil-éterrel többször extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot szárítjuk és bepároljuk. Végül a cím szerinti vegyületet oxalátsó for19
HU 221 623 Bl májában acetonból kristályosítjuk ki. így 140 mg mennyiségben a 180-184 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet (51. vegyület) kapjuk. M+: 222.
49. példa 5
A. 3-(l,2,5-Qxadiazol-3-il)-piridin és 3-(4-klörl,2,5-oxadiazol-3-il)-piridin
1,0 g (6,2 mmol) 3-(4-amino-l,2,5-oxadiazol-3-il>piridin 16 ml jégecet és 5,2 ml tömény sósav elegyével készült oldatához hozzáadunk 938 mg (7 mmol) 10 réz(II)-kloridot és 100 mg rézforgácsot 0 °C-on, majd 10 perc elteltével beadagoljuk 483 mg (7 mmol) nátrium-nitrit 3 ml vízzel készült oldatát cseppenként 5 °C-on. Ezt követően a reakcióelegyet 0 °C-on további 30 percen át keveijük, majd a pH értékét bázikusra állít- 15 juk 2 N vizes nátrium-hidroxid-oldat adagolása útján. Ezután dietil-éterrel többször extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot szárítjuk és bepároljuk. Ekkor a lépés címadó vegyületeinek keverékét kapjuk. Ezután szilícium-dioxidon oszlopkromatográfiás szepa- 20 rálást végzünk, eluálószerként etil-acetátot használva. Egyrészt felső foltként a klórszármazékot kapjuk 230 mg mennyiségben, másrészt alsó foltként 60 mg mennyiségben a szubsztituálatlan terméket.
B. 3-(4-Klór-l,2,5-axadiazol-3-il)-l-metil-pi- 25 ridínium-jodid
230 mg (1,2 mmol) 3-(4-klór-l,2,5-oxadiazol-3-il)piridin acetonnal készült oldatához hozzáadunk 1 ml (15 mmol) metil-jodidot, majd az igy kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 ólán át keverjük és bepá- 30 toljuk, a lépés címadó vegyületét kapva.
C. 3-(4-Klór-l,2,5-oxadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetrahidro-l-metil-piridin-oxalát °C-on 1,2 mmol 3-(4-klór-l,2,5-oxadiazol-3-il)1-metil-piridínium-jodid 5 ml metanollal készült ol- 35 datához hozzáadunk 119 mg (3,2 mmol) nátrium-bórhidridet, majd 15 perc elteltével vizet adagolunk, és a vizes elegyet dietil-éterrel többször extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk.
A cím szerinti vegyületet végül oxalátsó formájában 40 acetonból kristályosítjuk ki, illetve ugyanebből az oldószerből átkristályosítjuk. így 60 mg mennyiségben a 126-129 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet (52. vegyület) kapjuk. M+: 198 és 200.
50. példa
A. 3-(l,2,5-Oxadiazol-3-il)-l-metil-piridinium-jodid
430 mg (2,9 mmol) 3-(l,2,5-oxadiazol-3-il)-piridin 20 ml acetonnal készült oldatához hozzáadunk 1 ml 50 (15 mmol) metil-jodidot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keveijük. A lépés címadó vegyülete kicsapódik az oldatból és szűréssel elkülöníthető. Mennyisége 700 mg (82%).
B. 3-(l,2,5-Oxadiazol-3-iI)-l,2,5,6-tetrahidro-l-me- 55 til-piridin-oxalát °C-on 640 mg (2,2 mmol) 3-(l,2,5-oxadiazol-3il)-l-metil-piridínium-jodid 15 ml metanol és 2 ml víz elegyével készült oldatához hozzáadunk 168 mg (4,4 mmol) nátrium-bór-hidridet, majd 15 perc elteltével 60 vizet adagolunk. Az így kapott vizes elegyet dietil-éterrel többször extraháljuk, majd az egyesített extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot acetonból oxalátsó formájában kristályosítjuk ki. így 100 mg mennyiségben a 238-240 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet (53. vegyület) kapjuk. M+: 165.
51. példa
A. 3-(4-Hexoxi-l,2,5-oxadiazol-3-il)-piridin
100 mg (4,3 mmol) fémnátrium 10 ml 1-hexanollal készült oldatához hozzáadunk 180 mg (1 mmol) 3-(4klór-l,2,5-oxadiazol-3-il)-piridmt, majd az így kapott reakcióelegyet 25 °C-on 18 órán át keveijük és ezután bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, majd a vizes oldatot dietil-éterrel többször extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk, amikor a lépés címadó vegyületét kapjuk.
B. 3-(4-Hexoxi-l,2,5-oxadiazol-3-il)-l-metil-piridinium-jodid ml (15 mmol) metil-jodid és 1 mmol 3-(4-hexoxi1.2.5- oxadiazol-3-il)-piridin 5 ml acetonnal készült elegyét szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd bepároljuk, amikor a lépés címadó vegyületét kapjuk.
C. 3-(4-Hexoxi-l,2,5-oxadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetrahidro-l-metil-piridin-oxalát mmol 3-(4-hexoxi-l,2,5-oxadiazol-3-il)-l-metilpiridínium-jodid 5 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 76 mg (2 mmol) nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 15 percen át keverjük. Bepárlás után a maradékot feloldjuk vízben, majd az így kapott vizes oldatot dietil-éterrel többször extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítás után bepároljuk, majd az így kapott maradékot szilícium-dioxidon oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metanol 4:1 térfogatarányú elegyét használva. Végül a cím szerinti vegyületet oxalátsóként acetonból kristályosítjuk ki. így 60 mg mennyiségben a j
143-147 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet (54. í vegyület) kapjuk. M+: 265.
52. példa
A. 3-(4-Butoxi-l,2,5-oxadiazol-3-il)-piridin
150 mg (6,5 mmol) fémnátrium 5 ml 1-butanollal készült oldatához hozzáadunk 350 mg (1,9 mmol) 3-(4klór-l,2,5-oxadiazol-3-il)-piridint, majd az így kapott reakcióelegyet 25 °C-on 2 órán át keveijük és ezután bepároljuk. A maradékot vízben feloldjuk, majd a vizes oldatot dietil-éterrel többször extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítás után bepároljuk, amikor a lépés Τ’ címadó vegyületét kapjuk.
B. 3-(4-Butoxi-l,2,5-oxadiazol-3-il)-l -metil-piridínium-jodid ml (15 mmol) metil-jodid és 1,9 mmol 3-(4-butoxi1.2.5- oxadiazol-3-il)-piridin 10 ml acetonnal készült elegyét szobahőmérsékleten 18 órán át keveijük, majd bepá- L toljuk, amikor a lépés címadó vegyületét kapjuk. »C. 3-(4-Butoxi-l,2,5-oxadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetra- B hidro-l-metil-piridin-oxalát
1,9 mmol 3-(4-butoxi-l,2,5-oxadiazol-3-il)-l-metil-piridínium-jodid 20 ml metanollal készült oldalához hozzá20
HU 221 623 Bl adunk 148 mg (3,8 mmol) nátrium-bór-hidrideú majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 15 porcén át keverjük. Bepárlás után a maradékot vízben feloldjuk, majd a vizes oldatot dietil-éterrel többször extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítás után bepároljuk, majd az így kapott 5 maradékot szilícium-dioxidon oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metanol 4:1 térfogatarányú elegyét használva. Végül a cím szerinti vegyületet oxalátsóként kristályosítjuk ki acetonból. így 120 mg mennyiségben a 132-135 °C olvadáspontú 10 cím szerinti vegyületet (55. vegyület) kapjuk M+: 237.
53. példa
A. 3-/4-(3-Hexinil-oxi)-l,2,5-oxadiazol-3-il/-piridin
980 mg (10 mmol) 3-hexin-l-ol és 240 mg 15 (10 mmol) nátrium-hidrid vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 450 mg (2,5 mmol) 3-(4klór-l,2,5-oxadiazol-3-il)-piridin vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keveijük. Ezután vi- 20 zet adagolunk, majd a vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített extratumot szárítjuk, majd bepároljuk, amikor a lépés címadó vegyületét kapjuk.
B. 3-/4-(3-Hexinil-oxi)-l,2,5-oxadiazoI-3-il/-l-metil-piridínium-jodid 25
1.5 ml (22 mmol) metil-jodid és 2,5 mmol 3-/4-(3hexinil-oxi>l,2,5-oxadiazol-3-il/-piridin 20 ml acetonnal készült elegyét szobahőmérsékleten 18 órán át keveijük, majd bepároljuk, amikor a lépés cimadó vegyületet kapjuk. 30
C. 3-/4-(3-Hexinil-oxi)-l,2,5-oxadiazol-3-il/1,2,5,6-tetrahidro-l-metil-piridin-oxalát
2.5 mmol 3-/4-(3-hexinil-oxi)-l,2,5-oxadiazol-3il/-l-metil-piridínium-jodid 20 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 190 mg (5 mmol) nátrium-bór-hid- 35 ridet, majd az igy kapott reakcióelegyet 0 °C-on 15 percen át keveijük. Bepárlás után a maradékot vízben feloldjuk, majd a vizes oldatot dietil-éterrel többször extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítás után bepároljuk, majd a maradékot szilícium-dioxidon oszlopkroma- 40 tográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metanol 4:1 térfogatarányú elegyét használva.
A cím szerinti vegyületet végül oxalátsóként kristályosítjuk ki acetonból. így 50 mg mennyiségben a 159-161 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet (56. 45 vegyület) kapjuk. M+: 261.
54. példa
A. 3-/4-(Oktil-tio)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-piridin
0,59 g (3 mmol) 3-(4-klór-l,2,5-tiadiazol-3-il)-piri- 50 din 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,25 g (3,3 mmol) nátriumhidrogén-szulfidot, majd az így kapott reakcióelegyet 30 percen át keveijük. Ezt követően 1,24 g (9 mmol) kálium-karbonátot és 0,80 ml (4,5 mmol) 1-bróm-oktánt 55 adagolunk. Az így kapott reakcióelegyet további 10 percen át keveijük, majd 50 ml vizet adunk hozzá. Ezután dietil-éterrel többször extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot szárítjuk és bepároljuk, amikor a lépés cimadó vegyületét kapjuk. 60
B. 3-/4-(Oktil-tio)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-l-metil-piridínium-jodid mmol 3-/4-(oktil-tio)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-piridin oldatához hozzáadunk 0,5 ml (7,5 mmol) metil-jodidot, majd az igy kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán át keveijük és ezután bepároljuk, amikor a lépés címadó vegyületét kapjuk.
C. 3-/4-(Oktíl-tio)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-l,2,5,6-tetrahidro-l-metíl-piridin-oxalát mmol 3-/4-(oktil-tio)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-l-metilpiridínium-jodid 20 ml 99,9 térfogat%-os etanollal készült oldatához hozzáadunk 270 mg (7 mmol) nátriumbór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 1 órán át keveijük. Bepárlás után a maradékot feloldjuk vízben, majd a kapott vizes oldatot etil-acetáttal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítás után bepároljuk, majd az így kapott maradékot szilícium-dioxidon oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metanol 4:1 térfogatarányú elegyét használva. Végül a cím szerinti vegyületet oxalátsóként acetonból kristályosítjuk ki. így 400 mg mennyiségben a 121-122 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet (57. vegyület) kapjuk. M+: 325.
55. példa j
A. 3-/4-(Etil-tio)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-piridin J
0,59 g (3 mmol) 3-(4-klór-l,2,5-tiadiazol-3-il)-piri- t din 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatához szoba- j hőmérsékleten hozzáadunk 0,25 g (3,3 mmol) nátrium- ϊ hidrogén-szulfidot, majd az így kapott reakcióelegyet percen át keveijük. Ezután 1,24 g (9 mmol) káliumkarbonátot és 0,36 ml (4,5 mmol) etil-jodidot adagolunk, majd az így kapott reakcióelegyet további 10 percen át keverjük. 50 ml víz adagolása után dietil-éterrel többször extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot szárítjuk és bepároljuk, amikor a lépés cimadó vegyületét kapjuk.
B. 3-/4-(Etil-tio)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-I-metil-piridínium-jodid mmol 3-/4-(etil-tio)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-piridin oldatához hozzáadunk 0,5 ml (7,5 mmol) metil-jodidot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán át keveijük és ezután bepároljuk, amikor a lépés címadó vegyületét kapjuk.
C. 3-/4-(Etíl-tio)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-l,2,5,6-tetrahidro-l-metil-piridin-oxalát mmol 3-/4-(etil-tio)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-l-metilpiridínium-jodid 20 ml 99,9 térfogat%-os etanollal készült oldatához hozzáadunk 270 mg (7 mmol) nátriumbór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 1 órán át keveijük. Bepárlás után a maradékot vízben feloldjuk, majd a kapott vizes oldatot etil-acetáttal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítás után bepároljuk, majd az így kapott maradékot szilícium-dioxidon oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószeiként etil-acetát és metanol 4 :1 térfogatarányú elegyét használva. Végül a cím szerinti vegyüle- A tét oxalátsó formájában acetonból kristályosítjuk ki. így 490 mg mennyiségben a 145-146 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet (58. vegyület) kapjuk. M+: 241.
HU 221 623 BI
56. példa
A. 3-/4-(Pentil-tio)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-piridin
0,59 g (3 mmol) 3-(4-klór-l,2,5-tiadiazol-3-il)-piridin 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,25 g (3,3 mmol) nátriumhidrogén-szulfidot, majd az így kapott reakcióelegyet 30 percen át keveijük. Ezután 1,24 g (9 mmol) káliumkarbonátot és 700 mg (4,5 mmol) pentil-bromidot adagolunk, majd az így kapott reakcióelegyet 10 percen át keveijük. 50 ml víz adagolása után dietil-éterrel többször extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot szárítjuk és bepároljuk, amikor a lépés cimadó vegyületét lápjuk.
B. 3-/4-(Pentil-tio)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-l-metil-piridinium-jodid mmol 3-/4-(pentil-tio)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-piridin oldatához hozzáadunk 0,5 ml (7,5 mmol) metil-jodidot, majd az igy kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük és ezután bepároljuk, amikor a lépés címadó vegyületét kapjuk.
C. 3-/4-(Pentil-tio)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-l,2,5,6-tetrahidro-l-metil-piridin-oxalát mmol 3-/4-(pentil-tio)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-l-metil-piridínium-jodid 20 ml 99,9 térfogat%-os etanollal készült oldatához hozzáadunk 300 mg (8 mmol) nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 1 órán át keveijük. Bepárlás után a maradékot vízben feloldjuk, majd az így kapott vizes oldatot etilacetáttal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítás után bepároljuk, majd az így kapott maradékot szilícium-dioxidon oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metanol 4:1 térfogatarányú elegyét használva. A cím szerinti vegyületet végül oxalátsóként acetonból kristályosítjuk ki. így 430 mg mennyiségben a 136-138 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet (59. vegyület) kapjuk. M+: 283.
57. példa
A. 3-/4-(Hexil-tio)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-piridin
0,59 g (3 mmol) 3-(4-klór-l,2,5-tiadiazol-3-il)-piridin 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,25 g (3,3 mmol) nátriumhidrogén-szulfidot, majd az így kapott reakcióelegyet 30 percen át keveijük. Ezután 1,24 g (9 mmol) káliumkarbonátot és 0,63 ml (4,5 mmol) hexil-bromidot adagolunk, majd további 10 percen át keverést végzünk. 50 ml víz adagolása után dietil-éterrel többször extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot szárítjuk és bepároljuk, amikor a lépés cimadó vegyületét kapjuk.
B. 3-/4-(Hexil-tio)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-l-metil-piridínium-jodid mmol 3-/4-(hexil-tio)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-piridin oldatához hozzáadunk 1 ml (15 mmol) metil-jodidot, majd az igy kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán át keveijük és ezután bepároljuk, amikor a lépés cimadó vegyületét kapjuk.
C. 3-/4-(Hexil-tio)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-l,2,5,6-tetrahidro-l-metil-piridin-oxalát mmol 3-/4-(hexil-tio)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-l-metil-piridínium-jodid 20 ml 99,9 térfogat%-os etanollal készült oldatához hozzáadunk 230 mg (6 mmol) nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 1 órán át keveijük. Bepárlás után a maradékot vízben oldjuk, majd a vizes oldatot etil-acetáttal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítás után bepároljuk, majd az így kapott maradékot szilícium-dioxidon oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metanol 4:1 térfogatarányú elegyét használva. A cím szerinti vegyületet végül oxalátsóként acetonból kristályosítjuk ki. így 350 mg mennyiségben a 126-127 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet (60. vegyület) kapjuk. M+: 297.

Claims (3)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (1) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására - az (I) általános képletben
    Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
    R jelentése hidrogénatom vagy 1 -3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és
    R1 jelentése hidrogénatom, benzil-oxi-, morfolino-,
    1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal szubsztituált piperidino-, amino-, 2-6 szénatomot tartalmazó alkanoil-amino-, 1-8 szénatomot tartalmazó alkil-amino-, 1-8 szénatomot tartalmazó dialkilamino-, -S-R2 vagy -O-R2 általános képletű csoport vagy halogénatom, és az említett általános képletekben R2 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-10 szénatomot tartalmazó alkil-, (4-8 szénatomot tartalmazó)-cikloalkil-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkil-, 2-8 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkenil-, 2-8 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkinil-, -R3-O-R4 vagy -R3-O-R4-O-R3 általános képletű csoport, és az utóbbi két csoportban R3, R4 és R5 egymástól függetlenül 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelentenek azzal jellemezve, hogy valamely (Q) általános képletű vegyületet - a képletben R1 jelentése a tárgyi kikben megadott - egy megfelelő aUdl-halogeniddel reagáltatunk, majd egy így kapott köztiterméket egy hidriddel redukáljuk, és a kapott vegyületet kívánt esetben a következőkben felsorolt műveletek közül egynek vagy többnek vetjük alá:
    i) R2 helyén 1-10 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot tartalmazó -OR2 csoportot mint R1 helyettesitőt hordozó (1) általános képletű vegyületek előállítására egy megfelelő, R1 helyén halogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületet egy megfelelő fémalkoholáttal reagáltatunk, ii) R helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy megfelelő, R helyén 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet egy hangyasav-1halogén-(l-3 szénatomot tartalmazó)alkil-észterrel reagáltatunk, és iii) megfelelő savval gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sót képzőnk.
    HU 221 623 Bl
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső következő vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására:
    1.2.5.6- tetrahidro-3-(4-metoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-lmetil-piridin;
  3. 3-(4-etoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetrahidro-l-metil-piridin;
    1.2.5.6- tetrahidro-1 -metil-3-(4-propoxi-1,2,5-tiadiazol3-il)-piridin;
    3-(4-butoxi-1,2,5 -tiadiazol-3 -il)-1,2,5,6-tetrahidro-1 metil-piridin;
    1.2.5.6- tetrahidro-3-(4-izopropoxi-1,2,5-tiadiazol-3il)-l-metil-piridin;
    1.2.5.6- tetrahidro-l-metil-3-/4-(pentil-oxi)-l,2,5tiadiazol-3-il/-piridin;
    1.2.5.6- tetrahidro-3-(4-izobutoxi-l ,2,5-tiadiazol-3-il)1-metil-piridin;
    1.2.5.6- tetrahidro-3-(4-izopentoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)1-metil-piridin;
    3-(4-hexoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetrahidro-lmetil-piridin;
    3-/4-(benzil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-l,2,5,6-tetrahidro-1-metil-piridin;
    3-/4-(3-butenil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-l,2,5,6-tetrahidro-l-metil-piridin;
    3-/4-(2-butinil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-l,2,5,6-tetrahidro-1-metil-piridin;
    1.2.5.6- tetrahidro-1 -metil-3-/4-(propargil-oxi)-1,2,5tiadiazol-3-il/-piridin;
    3-/4-(ciklopropil-metoxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-l,2,5,6tetrahidro-1 -metil-piridin;
    1.2.5.6- tetrahidro-3-/4-(metoxi-etoxi)-1,2,5-tiadiazol3-il/-1-metil-piridin;
    3-(4-klőr-1,2,5-tiadiazol-3-il)-1,2,5,6-tetrahidro-l-metil-piridin;
    3-(4-kIór-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-etil-l,2,5,6-tetrahidropiridin;
    3-(4-etoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-etil-l,2,5,6-tetrahidro-piridin;
    3-/4-(heptil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-l,2,5,6-tetrahidro-l-metil-piridin;
    3-/4-(3-pentinil-oxi)-l ,2,5-tiadiazol-3-il/-l ,2,5,6-tetrahidro-l-metil-piridin;
    3-/4-(4-pentenil-oxi)-l ,2,5-tiadiazol-3-il/-l ,2,5,6-tetrahidro-1-metil-piridin;
    3-/4-(2-propenil-oxi)-l ,2,5-tiadiazol-3-il/-1,2,5,6-tetrahidro-l-metil-piridin;
    3-/4-(oktil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-l,2,5,6-tetrahidro1-metil-piridin;
    3-/4-(3-hexinil-oxi)-l ,2,5-tiadiazol-3-il/-l ,2,5,6-tetrahidro-l-metil-piridin;
    3-/4-(3-metil-2-butenil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/1.2.5.6- tetrahidro-l-metil-piridm; 3-/4-(3-butenil-2-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-l,2,5,6-tetrahidro-l-metil-piridin;
    3-/4-(4-hexenil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-l,2,5,6-tetrahidro- 1-metil-piridin;
    transz-3-/4-(3-hexenil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/1.2.5.6- tetrahidro-l -metil-piridin;
    cisz-3-/4-(2-pentenil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-l,2,5,6tetrahidro-1 -metil-piridin;
    cisz-3-/4-(2-hexenil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-l,2,5,6tetrahidro-l-metil-piridin;
    3-/4-(5-hexeniI-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-l,2,5,6-tetrahidro-l-metil-piridin;
    cisz-3-/4-(3-hexenil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-l,2,5,6tetrahidro-l-metil-piridin;
    transz-3-/4-(2-hexenil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/1.2.5.6- tetrahidro-l-metil-piridin;
    3-(l ,2,5-tiadiazol-3-il)-1,2,5,6-tetrahidro-1 -metil-piridin;
    3-/4-/2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi/-l,2,5-tiadiazol-3-il/1.2.5.6- tetrahidro- 1-metil-piridin; 3-/4-(3-etoxi-l-propoxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-l,2,5,6tetrahidro-l-metil-piridin;
    3-/4-(2-etoxi-etoxi)-1,2,5-tiadiazol-3-il/-1,2,5,6-tetrahidro-l-metil-piridin;
    3-/4-(2-butoxi-etoxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-l,2,5,6-tetrahidro-l-metil-piridin;
    3-/4-/2-(2-butoxi-etoxi)-etoxi/-1,2,5-tiadiazol-3-il/1/2,5,6-tetrahidro-l-metil-piridin;
    3-/4-/2-(2-etoxi-etoxi)-etoxi/-l,2,5-tiadiazol-3-il/1.2.5.6- tetrahidro-l-metil-piridin; 3-/4-(4-metil-piperidino)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-l,2,5,6tetrahidro-1-metil-piridin;
    3-(4-morfolino-1,2,5-tiadiazol-3-il)-1,2,5,6-tetrahidro1-metil-piridin;
    3-/4-(hexil-amino)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-l,2,5,6-tetrahidro-l-metil-piridin;
    3-/4-(propil-tio)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-l,2,5,6-tetrahidro- 1-metil-piridin;
    3-/4-(butil-tio)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-l,2,5,6-tetrahidro1-metil-piridin;
    3-/4-(metil-tio)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-l,2,5,6-tetrahidro1-metil’piridin;
    3-(4-amino-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetrahidro-lmetil-piridin;
    3-/4-(acetil-amino)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-l,2,5,6-tetrahidro-l-metil-piridin;
    3-(4-klór-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetrahidro-l-metil-piridin;
    3-(l ,2,5-oxadiazol-3-il)-1,2,5,6-tetrahidro-1 -metil-piridin;
    3-(4-hexoxi-1,2,5-oxadiazol-3-il)-1,2,5,6-tetrahidro-1metil-piridin;
    3-(4-butoxi-l ,2,5-oxadiazol-3-il)-1,2,5,6-tetrahidro-1 metil-piridin;
    3-/4-(3-hexinil-oxi)-l,2,5-oxadiazol-3-il/-l,2,5,6-tetrahidro-l-metil-piridin;
    3-/4-(oktil-tio)-1,2,5-tiadiazol-3-il/-1,2,5,6-tetrahidro1-metil-piridin;
    3-/4-(etil-tio)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-l,2,5,6-tetrahidro-lmetil-piridin;
    3-/4-(pentil-tio)-l ,2,5-tiadiazol-3-il/-l ,2,5,6-tetrahidro1-metil-piridin;
    3-/4-(hexil-tio)-l,2,5-tiadiazol-3-il/-l,2,5,6-tetrahidro1-metil-piridin, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket használunk.
    HU 221 623 Bl
    3. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját - a képletben
    Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
    R jelentése hidrogénatom vagy 1 -3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és
    R1 jelentése hidrogénatom, benzil-oxi-, morfolino-,
    1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal szubszti- 10 tuált piperidino-, amino-, 2-6 szénatomot tartalmazó alkanoil-amino-, 1-8 szénatomot tartalmazó alkil-amino-, 1-8 szénatomot tartalmazó dialkilamino-, -S-R2 vagy -O-R2 általános képletű csoport vagy halogénatom, és az említett általános képletekben R2 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-10 szénatomot tartalmazó alkil-, (4-8 szénatomot tartalmazó)-cikloalkil-(l-4 szénatomot tartal5 mazó)alkil-, 2-8 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkenil-, 2-8 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkinil-, -R3-O-R4 vagy -R3-O-R4-O-Rs általános képletű csoport, és az utóbbi két csoportban R3, R4 és R5 egymástól függetlenül 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelentenek a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal összekeveijük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU9000884A 1989-02-22 1990-02-21 Eljárás piperidin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására HU221623B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK82589A DK82589A (da) 1989-02-22 1989-02-22 Piperidinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
DK231589A DK231589D0 (da) 1989-05-12 1989-05-12 Piperidinforbindelser og deres fremstilling og anvendelse

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU900884D0 HU900884D0 (en) 1990-05-28
HUT58326A HUT58326A (en) 1992-02-28
HU221623B1 true HU221623B1 (hu) 2002-12-28

Family

ID=26064725

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9000884A HU221623B1 (hu) 1989-02-22 1990-02-21 Eljárás piperidin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU95P/P00607P HU211705A9 (en) 1989-02-22 1995-06-29 Piperidine compounds, their preparation and use

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00607P HU211705A9 (en) 1989-02-22 1995-06-29 Piperidine compounds, their preparation and use

Country Status (22)

Country Link
US (5) US5043345A (hu)
EP (2) EP0384285A3 (hu)
JP (2) JPH02255680A (hu)
KR (1) KR0163763B1 (hu)
CN (1) CN1028105C (hu)
AR (1) AR247565A1 (hu)
AT (1) ATE123030T1 (hu)
AU (2) AU629302B2 (hu)
CA (2) CA2010578C (hu)
DE (1) DE69019550T2 (hu)
DK (1) DK0384288T3 (hu)
ES (1) ES2072323T3 (hu)
FI (2) FI95704C (hu)
GR (1) GR3017062T3 (hu)
HU (2) HU221623B1 (hu)
IE (1) IE69672B1 (hu)
IL (2) IL93352A (hu)
NO (2) NO900831L (hu)
NZ (1) NZ232615A (hu)
PH (1) PH26465A (hu)
PT (2) PT93241B (hu)
RU (1) RU2042676C1 (hu)

Families Citing this family (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0372125A1 (en) * 1988-11-08 1990-06-13 Akzo N.V. Oxazole and thiazole derivatives
US5328925A (en) * 1989-02-22 1994-07-12 Novo Nordisk A/S Piperidine compounds and their use
US5260311A (en) * 1989-02-22 1993-11-09 Novo Nordisk A/S Piperidine compounds and their use
US5264444A (en) * 1989-02-22 1993-11-23 Novo Nordisk A/S Piperidine compounds and use
US5043345A (en) * 1989-02-22 1991-08-27 Novo Nordisk A/S Piperidine compounds and their preparation and use
EP0459568A3 (en) * 1990-05-31 1992-09-30 Merck Sharp & Dohme Ltd. Substituted oxadiazoles and thiadiazoles for use in the treatment of glaucoma and novel compounds having such use
DK198490D0 (da) * 1990-08-21 1990-08-21 Novo Nordisk As Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
USRE35822E (en) * 1990-08-21 1998-06-09 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds
DK198390D0 (da) * 1990-08-21 1990-08-21 Novo Nordisk As Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
US5376668A (en) * 1990-08-21 1994-12-27 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds
DK198590D0 (da) * 1990-08-21 1990-08-21 Novo Nordisk As Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
US5418240A (en) * 1990-08-21 1995-05-23 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds and their preparation and use
US5527813A (en) * 1990-08-21 1996-06-18 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds and their preparation and use
ES2113939T3 (es) * 1990-11-29 1998-05-16 Allergan Inc Uso de derivados de piridina en el tratamiento de la hipertension ocular.
EP0492903A1 (en) * 1990-12-21 1992-07-01 MERCK SHARP & DOHME LTD. Substituted pyrazines, pyrimidines and pyridazines for use in the treatment of glaucoma
IE922270A1 (en) * 1991-07-26 1993-01-27 Akzo Nv Pyrazole derivatives
US5641791A (en) * 1991-08-13 1997-06-24 Novo Nordisk A.S Heterocyclic compounds and their preparation and use
US5175166A (en) * 1991-08-27 1992-12-29 The University Of Toledo Muscarinic agonists
WO1993014089A1 (en) * 1992-01-13 1993-07-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds and their preparation and use
US5244906A (en) * 1992-01-23 1993-09-14 Dowelanco Insect control with substituted oxadiazole and thiadiazole compounds
AU678186B2 (en) * 1992-10-23 1997-05-22 Merck Sharp & Dohme Limited Dopamine receptor subtype ligands
KR100339115B1 (ko) * 1993-06-04 2002-11-07 노보 노르디스크 에이/에스 결정성3-(4-헥실옥시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘(+)l-하이드로겐타르트레이트,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물
US5753683A (en) * 1993-08-19 1998-05-19 Novo Nordisk A/S Antipsychotic method
CZ285030B6 (cs) * 1993-08-19 1999-05-12 Novo Nordisk A/S Použití thiadiazolových a oxadiazolových sloučenin pro výrobu farmaceutického prostředku a farmacetický prostředek pro léčení schizofrenie nebo schizofrenních nemocí
US5545638A (en) * 1993-12-21 1996-08-13 Novo Nordisk A/S Method of treating gastrointestinal motility disorders
IL112024A (en) * 1993-12-21 1999-07-14 Novo Nordisk As Pharmaceutical compositions comprising tetrahydropyridine derivatives substituted with oxadiazole or thiadiazole for treating gastrointestinal motility disorders
US5665745A (en) * 1994-10-24 1997-09-09 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds and their preparation and use
US5998404A (en) * 1994-10-24 1999-12-07 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds and their use
US5605908A (en) * 1994-10-24 1997-02-25 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds and their use
US5488056A (en) * 1994-10-31 1996-01-30 Eli Lilly And Company Method for treating anxiety
EP0709094B1 (en) * 1994-10-31 2000-04-05 Eli Lilly And Company Tetrahydropyridine oxadiazole or thiadiazole compound for treating anxiety
US5484794A (en) * 1994-11-09 1996-01-16 Eli Lilly And Company Method for treating anxiety
US5574028A (en) * 1994-10-31 1996-11-12 Eli Lilly And Company Method for treating anxiety
US5726193A (en) * 1994-10-31 1998-03-10 Eli Lilly And Company Method for treating anxiety
US5565475A (en) * 1994-11-08 1996-10-15 Muhlhauser; Mark A. Method of treating urinary bladder dysfunctions with 3-tetrahydropyridine derivatives
US5612351A (en) * 1994-11-08 1997-03-18 Novo Nordisk A/S Method of treating urinary bladder dysfunctions
TW304167B (hu) * 1995-01-30 1997-05-01 Lilly Co Eli
US5605701A (en) * 1995-02-17 1997-02-25 Eli Lilly And Company Transdermal formulation
US5763457A (en) * 1995-11-13 1998-06-09 Eli Lilly And Company Method for treating anxiety
US5852037A (en) * 1995-11-13 1998-12-22 Eli Lilly And Company Method for treating anxiety
WO1997020819A1 (en) * 1995-12-06 1997-06-12 Eli Lilly And Company Composition for treating pain
NZ324594A (en) * 1995-12-07 1999-09-29 Lilly Co Eli A method and composition for treating pain using a composition comprising an azacyclic azabicyclic or tetrahydropyridine compound and an analgesic
GB9603755D0 (en) * 1996-02-22 1996-04-24 Pfizer Ltd Therapeutic agents
EP0912183A4 (en) * 1996-04-23 1999-08-04 Lilly Co Eli HETEROCYCLIC COMPOSITIONS
AU2991397A (en) * 1996-04-23 1997-11-12 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds
WO1997040045A1 (en) * 1996-04-24 1997-10-30 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds and their preparation and use
EP0821959A3 (en) * 1996-08-01 1998-09-16 Eli Lilly And Company Use of 3-(4-hexyloxy-1,2,5-thiadiazol-3-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine for treating nicotine withdrawal
US6090829A (en) * 1996-08-01 2000-07-18 Eli Lilly And Company Method for treating excessive aggression
EP0821957A3 (en) * 1996-08-01 1998-04-22 Eli Lilly And Company Use of 3-(4-hexyloxy-1,2,5-thiadiazol-3-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine (xanomeline) for treating substance abuse
US6043258A (en) * 1996-08-01 2000-03-28 Eli Lilly And Company Method for treating disruptive behavior disorders with xanomeline
US6117890A (en) * 1996-08-01 2000-09-12 Eli Lilly And Company Method for treating bipolar disorder
PT821955E (pt) * 1996-08-01 2002-07-31 Lilly Co Eli Uso de 3-(4-hexiloxi-1,2,5-tiadiazol-3-il)-1,2,5,6-tetrahidro-1-metilpiridina (xanomelina) para o tratamento da doenca bipolar
EP0821958A3 (en) * 1996-08-01 1998-07-08 Eli Lilly And Company Use of 3-(4-hexyloxy-1,2,5-thiadiazol-3-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine (xanomeline) for treating excessive aggression
EP0821956A1 (en) * 1996-08-01 1998-02-04 Eli Lilly And Company Method for treating disruptive behavior disorders
EP0821954A1 (en) * 1996-08-01 1998-02-04 Eli Lilly And Company Method for treating mental retardation
WO1998017214A1 (en) * 1996-10-23 1998-04-30 Eli Lilly And Company Method for treating dementia due to aids
ES2227836T3 (es) 1997-05-29 2005-04-01 H. Lundbeck A/S Tratamiento de esquizofrenia y psicosis.
US6034108A (en) * 1997-07-28 2000-03-07 Eli Lilly And Company Method for treating mental retardation
US6528529B1 (en) 1998-03-31 2003-03-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity on muscarinic receptors
US6096767A (en) 1999-01-22 2000-08-01 The University Of Toledo Muscarinic receptor agonists
US6211204B1 (en) 1999-01-22 2001-04-03 University Of Toledo Muscarinic receptor agonists
US6376675B2 (en) 1999-01-22 2002-04-23 The University Of Toledo Muscarinic receptor agonists
US20040023951A1 (en) * 2001-06-18 2004-02-05 Bymaster Franklin Porter Combination therapy for treatment of psychoses
US7678363B2 (en) * 2005-08-26 2010-03-16 Braincells Inc Methods of treating psychiatric conditions comprising administration of muscarinic agents in combination with SSRIs
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
CN1821243B (zh) * 2005-08-30 2010-12-08 北京大学 取代的吡啶类m1受体激动剂、其制备方法及其用途
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20090012101A1 (en) * 2005-12-27 2009-01-08 University Of Toledo Mucarinic Agonists and Methods of Use Thereof
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
MX2008014320A (es) 2006-05-09 2009-03-25 Braincells Inc Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina.
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
JP2010502722A (ja) 2006-09-08 2010-01-28 ブレインセルス，インコーポレイティド ４−アシルアミノピリジン誘導体を含む組み合わせ
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
EP2296471A4 (en) 2008-05-15 2012-03-14 Univ Toledo MUSCARIC ACID AGONISTS AS COGNITIVE ENHANCERS
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
ES2742728T3 (es) 2009-07-22 2020-02-17 PureTech Health LLC Composiciones para el tratamiento de trastornos mejorados por la activación del receptor muscarínico
US10265311B2 (en) 2009-07-22 2019-04-23 PureTech Health LLC Methods and compositions for treatment of disorders ameliorated by muscarinic receptor activation
WO2012068161A1 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Agenebio, Inc. Pyridazine derivatives, compositions and methods for treating cognitive impairment
US9549928B2 (en) 2011-04-29 2017-01-24 The University Of Toledo Muscarinic agonists as enhancers of cognitive flexibility
EP3083569B1 (en) 2013-12-20 2022-01-26 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
CA2990004C (en) 2015-06-19 2024-04-23 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
US20180250270A1 (en) 2015-09-11 2018-09-06 Chase Pharmaceuticals Corporation Muscarinic combination and its use for combating hypocholinergic disorders of the central nervous system
US11505555B2 (en) 2016-12-19 2022-11-22 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
US20180170941A1 (en) 2016-12-19 2018-06-21 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
EA202190076A1 (ru) 2018-06-19 2021-09-22 Эйджинбайо, Инк. Производные бензодиазепина, композиции и способы лечения когнитивных нарушений
AU2019346626B2 (en) 2018-09-28 2022-06-02 Karuna Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating disorders ameliorated by muscarinic receptor activation
WO2021097427A1 (en) 2019-11-15 2021-05-20 Karuna Therapeutics, Inc. Xanomeline derivatives and methods for treating neurological disorders
CN115974863A (zh) * 2021-10-14 2023-04-18 南京迈诺威医药科技有限公司 占诺美林衍生物的苹果酸盐、a晶型及其制备方法和用途
WO2024039886A1 (en) 2022-08-19 2024-02-22 Agenebio, Inc. Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ219646A (en) * 1986-03-27 1990-10-26 Merck Sharp & Dohme Oxadiazole derivatives of azacyclics for treating cns disorders
IL83275A (en) * 1986-09-08 1994-02-27 Novo Nordisk As Compounds 1,2, 4-Oxadiazolyl Pipridine Transformed, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US5017618A (en) * 1987-03-16 1991-05-21 University Of Florida Labile derivatives of ketone analogs of 3-substituted-1-alkylamino-2-propanols and their use as beta-adrenergic blockers
GB8714789D0 (en) * 1987-06-24 1987-07-29 Lundbeck & Co As H Heterocyclic compounds
NZ225999A (en) * 1987-09-10 1992-04-28 Merck Sharp & Dohme Azacyclic- or azabicyclic-substituted thiadiazole derivatives and pharmaceutical compositions
IE63906B1 (en) * 1987-11-13 1995-06-14 Novo Nordisk As Azabicyclic compounds and their preparation and use
NZ227841A (en) * 1988-02-12 1991-08-27 Merck Sharp & Dohme Heterocyclic compounds with at least two non-condensed five membered rings and pharmaceutical compositions
DK162892C (da) * 1988-07-04 1992-05-11 Novo Nordisk As 1,2,5,6-tetrahydropyridinforbindelser, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende disse
US5328925A (en) * 1989-02-22 1994-07-12 Novo Nordisk A/S Piperidine compounds and their use
US5043345A (en) * 1989-02-22 1991-08-27 Novo Nordisk A/S Piperidine compounds and their preparation and use
US5264444A (en) * 1989-02-22 1993-11-23 Novo Nordisk A/S Piperidine compounds and use
US5260311A (en) * 1989-02-22 1993-11-09 Novo Nordisk A/S Piperidine compounds and their use
DK198390D0 (da) * 1990-08-21 1990-08-21 Novo Nordisk As Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
DK198490D0 (da) * 1990-08-21 1990-08-21 Novo Nordisk As Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
US5175166A (en) * 1991-08-27 1992-12-29 The University Of Toledo Muscarinic agonists

Also Published As

Publication number Publication date
CA2010578A1 (en) 1990-08-22
AU629302B2 (en) 1992-10-01
EP0384288B1 (en) 1995-05-24
NZ232615A (en) 1992-06-25
AU4999790A (en) 1990-08-30
CN1028105C (zh) 1995-04-05
IE900504L (en) 1990-08-22
IL93423A0 (en) 1990-11-29
NO179639C (no) 1996-11-20
NO900831L (no) 1990-08-23
FI900886A0 (fi) 1990-02-22
CA2010579A1 (en) 1990-08-22
US5712297A (en) 1998-01-27
IL93352A (en) 1994-08-26
HU211705A9 (en) 1995-12-28
EP0384285A3 (en) 1991-04-24
EP0384288A3 (en) 1991-04-10
PH26465A (en) 1992-07-27
CN1045104A (zh) 1990-09-05
NO900830L (no) 1990-08-23
HU900884D0 (en) 1990-05-28
PT93241A (pt) 1990-08-31
AR247565A1 (es) 1995-01-31
PT93241B (pt) 1996-01-31
IL93352A0 (en) 1990-11-29
JP2921578B2 (ja) 1999-07-19
IE69672B1 (en) 1996-10-02
US5041455A (en) 1991-08-20
KR0163763B1 (ko) 1998-12-01
AU4999690A (en) 1990-08-30
US5284859A (en) 1994-02-08
US5559138A (en) 1996-09-24
JPH02255680A (ja) 1990-10-16
DE69019550D1 (de) 1995-06-29
DE69019550T2 (de) 1995-10-05
EP0384288A2 (en) 1990-08-29
EP0384285A2 (en) 1990-08-29
ES2072323T3 (es) 1995-07-16
FI95704C (fi) 1996-03-11
CA2010578C (en) 2000-05-23
DK0384288T3 (da) 1995-10-02
HUT58326A (en) 1992-02-28
FI95704B (fi) 1995-11-30
NO900831D0 (no) 1990-02-21
FI900887A0 (fi) 1990-02-22
JPH02255679A (ja) 1990-10-16
PT93242A (pt) 1990-08-31
US5043345A (en) 1991-08-27
KR910015569A (ko) 1991-09-30
ATE123030T1 (de) 1995-06-15
GR3017062T3 (en) 1995-11-30
NO900830D0 (no) 1990-02-21
NO179639B (no) 1996-08-12
RU2042676C1 (ru) 1995-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU221623B1 (hu) Eljárás piperidin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
AU695110B2 (en) Heterocyclic compounds and their preparation and use
EP0544756B1 (en) 1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridines, their preparation and use
HU210809A9 (en) Heterocyclic compounds
EP0544765B1 (en) Piperazinyl derivatives with affinity for 5-HT receptors
HU201544B (en) Process for production of derivatives of indol-2-ons, quinoline-2-ons, benzo/bazepin-2-ons, benzimidasole-2-ons and quinasoline-2-ons 1-hydroxi-2-piperidon-alkyl and medical compositions containing these derivatives
JPH01249769A (ja) 向精神性ヘテロビシクロアルキルピペラジン誘導体
IL99146A (en) 3-(3-substituted 1, 2, 5-thia (or oxa) diazol-4-yl)-1, 2, 5, 6-tetrahydropyridine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU672182B2 (en) Piperidine derivatives and their use in treating psychosis
US4548939A (en) 1H-Indol-3-yl containing 1,3-dimethyl-1H-purine-2,6-diones
HU198202B (en) Process for production of derivatives of 2-/4-buthilpiperasine-1-il/-piridin with antipsichotical effect
IE54428B1 (en) New benzodioxin derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5378714A (en) Antipsychotic piperidine derivatives
US5260311A (en) Piperidine compounds and their use
US5328925A (en) Piperidine compounds and their use
US5264444A (en) Piperidine compounds and use
EP0700398B1 (en) Psoralen derivatives, their preparation and use as medicaments
US4267178A (en) Disubstituted piperazines
JP2994702B2 (ja) 縮合トリアゾール誘導体
USRE35822E (en) Heterocyclic compounds

Legal Events

Date Code Title Description
DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: NOVO NORDISK A/S, DK

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee