FI95704C - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Description

1 - 95704

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridii-nijohdannaisten valmistamiseksi

Keksintö koskee uusien kaavan I mukaisten substi-5 tuoitujen pyridiinijohdannaisten ja niiden farmaseuttises ti hyväksyttävien suolojen valmistusta

Rl>^x X / (i> 10

R

jossa kaavassa Z on happi tai rikki, R on vety tai C^-15 alkyyli ja R1 on halogeeni, amino, C4_8-( sykloalkyylialkyy-li), syklopropyylimetoksi, bentsyylioksi, morfolino, Cx_6-alkyyli-substituoitu piperidino, C^g-asyyliamiono, C^.g-al-kyyliamino, -0-R2 tai -S-R2, jolloin R2 on suoraketjuinen tai haarautunut C^g-alkyyli, suoraketj uinen tai haarautunut 20 C2_6-alkenyyli, suoraketj uinen tai haarautunut C2.6-alkynyyli tai R2 on -R3-0-R4 tai -R3-0-R4-0-R5, jolloin R3, R4 ja R5 tarkoittavat toisistaan riippumatta C^-alkyyliä. Nämä yhdisteet ovat muskariinikolinergisiä aineita.

Läntisen maailman yleisen parantuneen terveystilan-25 teen johdosta vanhuuteen liittyvät taudit ovat nykyisin paljon tavallisempia kuin aikaisemmin ja todennäköisesti ovat tulevaisuudessa yhä tavallisempia.

Eräs vanhuuteen liittyvistä oireista ilmenee tajunnan sisältöön liittyvien toimintojen alenemisena. Tämä 30 oire on erityisen selvä Alzheimerin tautina tunnetussa patofysiologisessa taudissa. Tähän tautiin liittyy, ja todennäköisimmin sen aiheuttajana on muskariinis-koliner-gisten neuronien jopa 90-%:inen rappeutuminen nucleus basaliksessa, joka on substantia innominatan osa. Nämä 35 neuronit projisoivat aivojen etulohkon aivokuoreen ja ai-votursoon ja niillä on yleinen stimuloiva vaikutus etuai-vojen ja aivoturson tajunnan sisältöön liittyviin toimin- 2 - 95704 töihin, nimittäin optiseen, assosioimiseen, konsolidaatioon ja tunnistamiseen.

Alzheimerin taudille on ominaista, että vaikka kol-inergiset neuronit rappeutuvat, niin synapsinjälkeiset 5 muskariiniset reseptorit etuaivoissa ja aivotursossa ovat edelleen olemassa. Siten muskariinis-kolinergiset agonis-tit ovat käyttökelpoisia Alzheimerin taudin käsittelyssä niiden parantaessa ikääntyneiden ihmisten tajunnan sisältöön liittyviä toimintoja.

10 On tunnettua, että arekoliini (metyyli-1-metyyli- 1,2,5,6-tetrahydropyridiini-3-karboksylaatti) on tällainen kolinerginen agonisti (katso kaava A)

O

OH 3

Arekoliinin biologinen puoliintumisaika on kuiten- 20 kin erittäin lyhyt ja sen keskushermostovaikutuksen ja perifeeristen muskariinisten vaikutusten ero on pieni. Lisäksi arekoliini on suhteellisen myrkyllinen yhdiste. On myös tunnettua, että 3-asetoksikinuklidiini on muskarii-ninen agonisti (katso kaava B) 25 (2rV!

N

30 Tämän yhdisteen epäkohdat ovat kuitenkin samat kuin areko-liinilla.

Siten esillä olevan keksinnön tarkoituksena on valmistaa uusia muskariinis-kolinergisia yhdisteitä, joiden rakenteet ja aktiivisuustasot eroavat edellä esitetyistä.

35 Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia

Alzheimerin taudin hoidossa. Yhdisteet ovat myös käyttö- 3 - 95704 kelpoisia kipulääkkeitä ja niitä voidaan siten käyttää ankarien kiputilojen hoidossa.

Lisäksi kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää glaukooman hoidossa.

5 Kaikilla alla esitetyillä rakenteilla tiedetään olevan affiniteettia muskariinisiin reseptoreihin, mutta ainoastaan 3-alkyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yylit (III ja VII) ja 3-alkyyli-l,2,4-tiadiatsol-5-yylit (IV ja VIII) ovat agonisteja. 5-alkyyli-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli (V ja 10 IX) ja 5-alkyyli-l,2,4-tiadiatsol-3-yylit (VI ja X ovat antagonistej a.

o* o* cF‘ CH3 cÄ, ch3 cli3

III IV V VI

20 ©<* sf* ©*:

25 N

VII VIII IX x (joissa R = Cx.j-alkyyli) 30 Yhteisenä piirteenä kaikilla esitetyillä mus- kariinisiin reseptoreihin affiniteettia omaavilla hetero-sykleillä on, että substituentti (R) on aina syklisen amiinin suhteen B-asemassa: a Br a Br

35 x / X = C tai N

-v* -O z °tai s (XI) (XII) 4 - 95704

Yhdisteiden XI ja XII erona on elektronien jakautuminen heterosyklissä. Toisin sanoen yhdisteessä XI kak-soissidosten suhteellinen asema substituentin suhteen on eri kuin yhdisteessä XII.

5 Haluamatta sitoutua mihinkään teoriaan tai meka nismiin uskotaan, että tämä oletettavasti vaikuttaa siihen, että yleisen kaavan XI mukaiset yhdisteet ovat mus-kariinisia agonisteja ja yleisen kaavan XII mukaiset yhdisteet muskariinisia antagonisteja.

10 Näin ollen on erittäin yllättävää, että kaavan I

mukaiset aktiiviset yhdisteet, so. heterosykliset, joiden α-asemassa syklisen amiinin suhteen on substituentti, ovat erittäin tehokkaita esteri-isosteereja. Aikaisemmin ei ole tunnettu α-substituoituja heterosyklejä, jotka ovat este-15 ri-isosteereja.

Esimerkiksi 3-(3-subs.-l,2,5-tiadiatsol-4-yyli)- 1,2,5,6-tetrahydro-l-metyylipyridiinien (XIII) on todettu olevan erittäin voimakkaasti vaikuttavia muskariinisia agonisteja, joiden M1-selektiivisyys on parempi kuin ago-20 nisteilla, joissa on substituentti B-asemassa.

Vn, (xiii) 25 cii

Eivät myöskään kaikki α-substituoidut ole esteri-isosteereja. Uskotaan, että kaksoissidoksen paikka substituentin (R) suhteen on erittäin tärkeä. Jos elektrostaat-30 tiset ominaisuudet ovat erilaiset kuin heterosyklisellä rakenteella XIII, niin muskariininen agonistinen aktiivisuus alenee huomattavasti. Yleisen kaavan XIV mukaiset yhdisteet ovat joko antagonisteja tai inaktiivisia.

35 5 . 95704

R

V—χ X = C tai N

^W^Z*X Z = O tai S

5 ci3 (XIV)

Yleisen kaavan XV mukaiset yhdisteet eroavat siten 10 sekä rakenteellisesti että biologisesti yleisten kaavojen XI, XII ja XIV mukaisista yhdisteistä.

/v(x,Z X - C tai N

15 II Z = 0 tai S

CH3 (XV) 20 Sen seikan, että yhdisteet XIII sopivat paremmin kuin yhdisteet III - X muskariinisiin reseptoreihin, uskotaan johtuvan siitä, että substituentti (R) voi olla suurempi ja lipofiilisempi ilman affiniteetin ja agonisti-aktiivisuuden menettämistä. Tosiasiassa paras Mj-selektii-25 visyys saadaan C4.8-alkoksiryhmällä.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa siten, että yhdiste jonka kaava on 30 N\ / (II) (of 35 jossa Z ja R1 tarkoittavat samaa kuin edellä, alkyloidaan alkyylihalogenidilla ja saatu yhdiste pelkistetään hydri-di-ioneilla, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, 6 - 95704 jossa R on C^-alkyyli, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on C1.3-alkyyli, dealkyloidaan, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on vety, ja/tai haluttaessa saatu yhdiste muutetaan farmaseuttises-5 ti hyväksyttäväksi suolaksi.

Esimerkkejä kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloista ovat epäorgaaniset ja orgaaniset happoadditiosuolat, kuten hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti, fosfaatti, asetaatti, fumaraatti, maleaatti, sitraatti, laktaatti, 10 tartraatti, oksalaatti ja muut sen kaltaiset farmaseuttisesti hyväksyttävät epäorgaaniset ja orgaaniset happoadditiosuolat .

Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmakologiset ominaisuudet voidaan osoittaa määrittämällä niiden kyky eh-15 käistä spesifisesti 3H-oksotremoriini-M:n (3H-Okso) sitou tuminen.

3H-0ksoa käytetään keskushermoston muskariinisten reseptorien merkkiaineena (etusijassa reseptorien agonis-tipaikkoihin). Kolme eri paikkaa merkitään 3H-0ksolla. Nii-20 den affiniteetit ovat vastaavasti 1,0, 20 ja 3 000 nM. Koeolosuhteissa määritetään vain korkean ja keskivahvan affiniteetin kohdat. Yhdisteiden estovaikutus sitoutumiseen 3H-Oksoon osoittaa niiden affiniteettia muskariinisten asetyylikoliinireseptorien suhteen.

25 Kaikki valmistukset suoritetaan 0-4 °C:ssa, jol lei muuta ilmoiteta. Wistar-urosrottien (150 - 250 g) tuoretta aivokuorta (0,1 - 1 g) homogenoidaan Ultra-Turrax-homogenisaattorilla 5 - 10 s 10 ml:ssa 20-mM Hepesiä pH-arvossa 7,4. Homogenisaattori huuhdotaan 10 ml:11a pus-30 kuria ja yhdistetyt suspensiot lingotaan 15 min 40 000 G:ssä. Pelletti pestään 3 kertaa puskurilla. Joka vaiheessa pelletti homogenoidaan samoin kuin edellä 2 x 10 ml:ssa puskuria ja lingotaan 10 min 40 000 G:ssä. Lopuksi saatu pelletti homogenoidaan 20 mM Hepesiin, pH 7,4 (100 ml al-35 kuperäisen kudoksen grammaa kohti) ja tätä homogenaattia käytetään sitomiskokeeseen. 0,5 ml:n määräosiin lisätään 25 μΐ koeliuosta ja 25 μΐ 3H-Oksotremoriinia (1,0-nM lop- 7 95704 pukonsentraatio), seosta sekoitetaan ja inkuboidaan 30 min 25 °C:ssa. Ei-spesifinen sitoutuminen määritetään kolmois-kokeella käyttäen koesubstanssinä arekoliinia (1 pg/ml, loppukonsentraatio). Inkuboinnin jälkeen näytteisiin lisä-5 tään 5 ml jääkylmää puskuria ja näytteet kaadetaan suoraan imusuodatukseen Whatman GF/C-lasikuitusuodattimille ja pestään välittömästi 2 kertaa 5 ml:11a jääkylmää puskuria. Suodattamilla oleva radioaktiivisuus määritetään tavanomaisella nestetuikelaskimella. Spesifinen sitoutuminen on 10 kokonaissitominen miinus ei-spesifinen sitouminen. Koe-yhdisteet liuotetaan 10 ml:aan vettä (tarvittaessa kuumennetaan höyryhauteella alle 5 min) pitoisuudeksi 2,2 mg/ml.

On saatava 25 - 75 %:n spesifisen sitoutumisen estyminen, jotta IC50 voitaisiin laskea.

15 Koearvot ilmoitetaan IC50-arvoina (koeyhdisteen kon- sentraatio ng:na/ml, joka estää 50-%:isesti spesifisen sitoutumisen 3H-0ksoon).

IC50 = (koeyhdisteen konsentraatio) x - ng/ml 20 r C η o

— - 1 C

x J

jossa Cc on kontrollikokeen spesifinen sitoutuminen ja C, testikokeen spesifinen sitoutuminen (laskutoimitukset 25 edellyttävät normaalia massa-toiminta-kinetiikkaa).

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä saadut koetulokset ilmenevät seuraavasta taulukosta 1.

TAULUKKO 1 30

Okso-sitoutumisen esto in vitro Yhdiste nro (ng/ml) 1 1,5 2 0,4 35 3 0,2 4 0,5 8 95704 5 3,5 6 1,9 7 1,7 8 1,9 5 9 3,6 10 2,3 11 0,9 12 0,3 13 0,3 10 14 0,4 15 0,6 16 3,3 17 19,0 18 3,6 15 19 92 20 5,9 21 2,4 22 0,4 23 0,3 20 24 0,4 25 12 26 0,4 27 0,8 28 1,3 25 29 0,6 30 0,4 31 0,7 32 1,4 33 1,0 30 34 1,0 35 0,6 36 0,3 37 6,3 38 7,4 35 39 4,1 9 - 95704 40 3,7 41 1,3 42 7,0 43 4,0 5 44 14 45 115 46 18 47 0,3 48 0,6 10 49 0,7 50 300 51 300 52 65 53 1,2 15 54 20 55 8 56 2,1 57 58 50 20 59 60 164 61 50 62 32 63 25 25 64 58 65 0,6 66 1,8 67 1,6 30 Seuraavassa taulukossa on esitetty koetuloksia, jotka kuvaavat yhdisteiden kykyä syrjäyttää 3H-prentsepii-niä rottien aivohomogenaateista. Kyseinen koe on hyväksytty malli muskariini-Mi-reseptoreihin kohdistuvan affiniteetin osoittamiseksi. Vertailuyhdisteinä on käytetty kah-35 ta FI-patenttihakemuksesta 883 064 tunnettua, 2-substi-tuoitua 1,2,3-triatsol-4-yylijohdannaista.

10 - 95704 TAULUKKO 2 FI 883 064 5 Yhdiste nro ^H-Pz, IC^q (nM) 70 55 72 790

10 Kaava I

Yhdiste nro ^H-Pz, ICgg (nM) 3 15 15 4 4,9 5 15 14 5,0 7 12 11 6,0 20 12 14 8 3,3 9 5,0 13 10 10 9,0 25 18 8,0 15 20 21 11 22 8,3 23 6,7 30 24 18 26 5,7 27 3,7 28 7,1 29 8,7 35 31 6,6 11 - 95704 32 10 33 15 34 13 35 8,9 5 37 7,0 47 4,0 48 1,55 65 18 66 2,4 10 67 7,0

Tulokset osoittavat, että uusien kaavan I mukaisten yhdisteiden affiniteetti muskariini-Mj-reseptorien suhteen on huomattavasti voimakkaampi kuin mainittujen tunnettujen 15 yhdisteiden.

Kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka voivat olla farmaseuttisesti hyväksyttävinä happoadditiosuoloina voidaan yhdessä tavanomaisten lisäaineiden, kantaja- tai laimen-nusaineiden kanssa muodostaa farmaseuttisesti koostumuk-20 siksi ja niiden annosyksiköiksi ja käyttää kiinteinä, kuten tabletteina tai täytettyinä kapseleina, tai nesteinä, kuten liuoksina, suspensioina, emulsioina, eliksiireinä tai nesteillä täytettyinä kapseleina lääkitykseen suun kautta, tai peräsuolen kautta annettavina suppositoreina, 25 tai steriileinä injektioliuoksina ruuansulatuskanavan ulkopuoliseen lääkeantoon (myös ihonalainen lääkeanto). Tällaiset farmaseuttiset koostumukset ja niiden annosyksikkö-muodot sisältävät tavanomaisia aineosia tavanomaisina suhteina sekä lisäksi mahdollisia muita aktiivisia yhdistei-30 tä, ja tällaiset annosyksikkömuodot voivat sisältää minkä tahansa sopivan tehokkaan muskariiniskolinergisen agonis-tisen määrän aktiivista ainetta, joka on sopiva käytettäväksi aiottuna vuorokausiannoksena. Sopivia edustavia tablettien annosyksikkömuotoja ovat siten tabletit, jotka 12 . 95704 sisältävät tablettia kohti 10 mg aktiivista ainetta tai laajemmin määriteltynä 1 - 100 mg aktiivista ainetta.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan siten käyttää tavanomaisten galeenisen farmasian mukaisten farmaseuttis-5 ten valmisteiden formulointiin esimerkiksi annostettaviksi nisäkkäille, myös ihmisille suun kautta tai ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta.

Tavanomaisia laimennusaineita ovat sellaiset farmaseuttisesti hyväksyttävät orgaaniset tai epäorgaaniset 10 kantaja-aineet, jotka sopivat sekä ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta että ruuansulatuskanavan kautta annostettaviksi eivätkä reagoi haitallisesti aktiivisten yhdisteiden kanssa.

Esimerkkejä tällaisista kantaja-aineista ovat vesi, 15 suolaliuokset, alkoholit, polyetyleeniglykolit, polyhyd- roksietyloitu risiiniöljy, gelatiini, laktoosi, amylaasi, magnesiumstearaatti, talkki, piihappo, rasvahappomonogly-seridit ja -diglyseridit, pentaerytritolin rasvahappo-esterit, hydroksimetyyliselluloosa ja polyvinyylipyrroli-20 doni.

Farmaseuttiset valmisteet voidaan steriloida ja sekoittaa haluttaessa yhteen apuaineiden, emulgointiai-neiden, osmoottisen paineen säätöön käytettävien suolojen, puskurien ja/tai väriaineiden tms. kanssa, edellyttäen, 25 että nämä eivät haitallisesti reagoi aktiivisten yhdisteiden kanssa.

Ruansulatuskanavan ulkopuoliseen käyttöön erityisen sopivia ovat injektoitavat liuokset tai suspensiot, edullisesti vesiliuokset, joissa aktiivinen yhdiste on liuo-30 tettuna polyhydroksyloituun risiiniöljyyn. Sopivia annos- yksikkömuotoja ovat ampullit.

Erityisen sopivia suun kautta annostettavia lääke-muotoja ovat tabletit tai kapselit, jotka sisältävät kantaja-aineena tai sideaineena talkkia ja/tai hiilihydraat-35 tia, jolloin edullisin kantaja-aine on laktoosi ja/tai „ «m maissitärkkelys ja/tai perunatärkkelys. Siirappi, eliksiiri tms. on sopiva lääkemuoto niissä tapauksissa, joissa voidaan käyttää makeutettua väliainetta.

Yleensä kaavan I mukaisia yhdisteitä annetaan lääk-5 keeksi yksikkömuodossa, joka sisältää annosyksikössä 1 -100 mg yhdistettä farmaseuttisesti hyväksyttävässä kantaja-aineessa.

Kaavan I mukaisen yhdisteen annos nisäkkäille, esim. ihmisille on 1 - 100 mg/vrk, edullisesti 10 -10 70 mg/vrk.

Tyypillinen tabletti, joka voidaan valmistaa tavanomaisella tabletointitekniikalla on, koostumukseltaan seu-raava:

Aktiivinen yhdiste 5,0 mg 15 Laktoosi 67,8 mg Ph. Eur.

AvicelR 31,5 mg

AmberliteR 1,0 mg

Magnesiumstearaatti 0,25 mg Ph. Eur.

Kaavan 1 mukaisten yhdisteiden korkea agonistinen 20 aktiivisuus muskariiniskolinergisten reseptorien suhteen tekee ne erityisen käyttökelpoisiksi nisäkkäiden sellaisten oireiden hoidossa, joissa esiintyy aivojen tajunnan sisältöön liittyvien toimintojen alenemista, antamalla lääkkeeksi yhdisteitä sellaisina määrinä, jotka stimuloi-25 vat etuaivojen ja aivoturson tajunnan sisältöön liittyviä toimintoja. Kaavan I mukaisten yhdisteiden tärkeä stimuloiva aktiivisuus käsittää aktiivisuutta sekä patologis-fysiologista tautia, Alzheimerin tautia vastaan, että myös aivotoimintojen normaalia degeneroitumista vastaan.

30 Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan siten antaa lääkkeeksi etuaivojen ja aivoturson tajunnan sisällöin stimulaatiota tarvitsevalle kohteelle, esim. elävälle eläimelle, myös ihmiselle, jolloin yhdisteet haluttaessa voivat olla myös farmaseuttisesti hyväksyttävien happoad-35 ditiosuolojen muodossa (kuten hydrobromideina, hydroklori- 14 · 95704 deina tai sulfaatteina, jotka kaikissa tapauksissa valmistetaan tavallisella tai tavanomaisella tavalla, esim. haihduttamalla kuiviin vapaan emäksen liuos yhdessä hapon kanssa) ja jolloin niitä tavallisesti annetaan samanaikai-5 sesti yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja- tai laimennusaineen kanssa erityisesti ja edullisesti farmaseuttisen koostumuksen muodossa, joka sisältää suun tai peräsuolen kautta tai ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta (myös ihonalainen annostus) annostettavassa muodossa te-10 hokkaan etuaivoja tai aivotursoa stimuloivan määrän aktiivista ainetta tai ainakin määrän, joka tehokkaasti parantaa nisäkkään tajunnan sisältöön liittyviä toimintoja johtuen agonistisesta aktiivisuudesta muskariinis-kolinergis-ten reseptorien suhteen.

15 Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat myös käyttökel poisia kipua lievittäviä aineita ja niitä voidaan siten käyttää vakavien kiputilojen hoidossa.

Lisäksi kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää glaukooman hoidossa.

20 Sopivat vuorokausiannokset ovat 1 - 100 mg, 10 - 100 mg ja erityisesti 30 - 70 mg riippuen kuten tavallista lääkkeen antotavasta, lääkemuodosta, hoidettavasta taudista, lääkkeen saajasta ja kehon painosta sekä lääkettä määräävän lääkärin tai eläinlääkärin kokemukseen perustuvasta 25 arviosta.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

Esimerkki 1 Ä. 3-(4-kloori-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiini

Rikkimonokloridin (2,4 ml, 30 mmol) liuokseen N,N-30 dimetyyliformamidissa (5 ml) lisättiin hitaasti a-amino- o-(3-pyridyyli)asetonitriiliä (Archive der Pharmazie 289 (4)1956)) (1,70 g, 10 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Sitten lisättiin vettä is - 95704 (20 ml) ja veslfaasi uutettiin eetterillä, eetterifaasi hylättiin. Vesifaasiin lisättiin 50-%:ista KOH-liuosta pH-arvoon yli 9. Vesifaasi uutettiin useita kertoja eetterillä ja eetterifaasit kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös 5 puhdistettiin kromatografoimalla Si02-pylväässä (eluentti: etyyli:etyyliasetaatti/metyylikloridi 1:1). Otsikon yhdiste saatiin 45 %:n saannolla (880 mg). M+: 197.

B. 3-(4-metoksi-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiini Natriumin (460 mg, 20 mmol) liuokseen metanolissa 10 (10 ml) lisättiin 3-(4-kloori-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)py- ridiiniä (750 mg, 3,8 mmol). Seosta sekoitettiin 50 eC:ssa tunnin ajan, sitten seos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin veteen ja uutettiin metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin ja haihdutettiin, jäännökse-15 nä saatu otsikon yhdiste kiteytettiin petrolieetterissä, jolloin puhdasta tuotetta saatiin 630 mg (86 %).

C. 3-(4-metoksi-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-l-metyylipy-ridiniumj odidi

Metyylijodidin (0,37 ml, 6 mmol) ja 3-(4-metoksi-20 1,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiinin (500 mg, 2,5 mmol) seosta asetonissa (10 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Otsikon yhdiste saostui liuoksesta ja otettiin talteen suodattamalla. Saanto: 1,0 g (100 %).

D. 1,2,5,6,-tetrahydro-3-(4-metoksi-l,2,5-tiadiatsol- 25 3-yyli)-1-metyylipyridiinioksalaatti

Natriumboorihydridiä (460 mg, 12 mmol) lisättiin 3-(4-metoksi-l, 2,5-tiadiatsol-3-yyli) -1-metyylipyr idinium jodidin (1,0 g, 3 mmol) liuokseen etanolissa (99,9-%:inen, 20 ml) ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 tunnin ajan. Liuotin haihdutettiin ja jäännös liuotettiin veteen ja uutettiin metyleenikloridilla. Kuivattu orgaaninen faasi haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla Si02-pylväässä (eluentti: etyyliasetaatti/me-tanoli 4:1). Otsikon yhdiste kiteytettiin oksalaattisuola- is 95704 na asetonista. Saanto: 390 mg (sp. 150 °C; M+: 211; yhdiste 1).

Esimerkki 2 A. 3-(4-etoksi-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiini 5 Natrium (440 mg, 17 mmol) liuokseen etanolissa (10 ml) lisättiin 3-(4-kloori-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)py-ridiiniä (540 mg, 3,3 mmol). Seosta sekoitettiin 40 °C:ssa 10 tuntia, sitten seos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin veteen ja uutettiin metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaa-10 niset faasit kuivatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 520 mg (76 %) otsikon yhdistettä.

B. 3- (4-etoksi-l, 2,5-tiadiatsol-3-yyli)-l-metyylipyri-diniumjodidi metyylijodidin (0,3 ml, 5 mmol) ja 3-(4-etoksi-15 1,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiinin (520 mg, 2,5 mmol) seosta asetonissa (10 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Otsikon yhdiste saostui liuoksesta ja otettiin talteen suodattamalla. Saanto 0,72 g (83 %).

C. 3- (4-etoksi-l, 2,5-tiadiatsol-3-yyli )-1,2,5,6-tetra- 20 hydro-l-metyylipyridiinioksalaatti

Natriumboorihydridiä (300 mg, 8 mmol) lisättiin 3-(4-etoksi-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-l-metyylipyridiniumjo-din (0,72 g, 2 mmol) liuokseen etanolissa (99,9-%:inen, 20 ml) ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 25 tunnin ajan. Liuotin haihdutettiin ja jäännös liuotettiin veteen ja uutettiin metyleenikloridilla. Kuivattu orgaaninen uute haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin kromato-grafoimalla Si02-pylväässä (eluentti: etyyliasetaatti/me-tanoli 4:1). Otsikon yhdiste kiteytettiin oksalaattisuola-30 na metanolista. Saanto: 190 mg (sp. 137 °C; M*: 225; yhdiste 2).

Esimerkki 3 A. 3-(4-propoksi-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiini

Natriumin (440 mg, 17 mmol) liuokseen 1-propanolis-35 sa (10 ml) lisättiin 3-(4-kloori-l, 2, 5-tiadiatsol-3-yyli)- 17 95704 pyridiiniä (650 mg, 3,3 mmol). Seosta sekoitettiin 50 °C:ssa 2 tuntia, sitten seos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin veteen ja uutettiin metyleenikloridillä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin veteen ja uutettiin 5 metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 700 mg (96 %) otsikon yhdistettä.

B. 3- (4-propoksi-l, 2,5-tiadiatsol-3-yyli) -1 -metyy 1 ipy- ridiniumjodidi 10 Metyylijodidin (0,37 ml, 6 mmol) ja 3-(4-propoksi- l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiinin (700 mg, 3,1 mmol) seosta asetonissa (10 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Otsikon yhdiste saostui liuoksesta ja otettiin talteen suodattamalla. Saanto: 0,98 g (88 %).

15 C. l,2,5,6-tetrahydro-l-metyyli-3-(4-propoksi-l, 2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiinioksalaatti Natriumhydridillä (380 mg, 10 mmol) lisättiin 3-(4-propoksi-1,2,5-tiadiatsol-3-yyli) -1-metyylipyridiumjodidin (980 mg, 2,7 mmol) luokseen etanolissa (99,9-%:inen, 20 20 ml) ja reaktioseosta sekoitettiin 0 eC:ssa tunnin ajan.

Liuotin haihdutettiin ja jäännös liuotettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Kuivattu orgaaninen uute haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla Si02k-pylväässä (eluentti: etyyliasetaatti/metanoli 4:1). 25 Otsikon yhdiste kiteytettiin oksalaattisuolana asetonista. Saanto: 440 mg (sp. 148 °C; M*: 239; yhdiste 3).

Esimerkki 4 A. 3-(4-butoksi-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiini

Natriumin (290 mg, 12,5 mmol) liuokseen n-butano-30 lissa (10 ml) lisättiin 3-(4-kloori-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiiniä (490 mg, 2,5 mmol). Seosta sekoitettiin 25 °C:ssa 18 tuntia, sitten seos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin veteen ja uutettiin metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin ja haihdutettiin, 35 jolloin saatiin 580 mg (100 %) otsikon yhdistettä.

ie 95704 B. 3- (4-butoksi-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-1-metyyli-pyridiniumjodidi

Metyylijodidin (0,3 ml, 5 mmol) ja 3-(4-butoksi- 1,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiinin (580 mg, 2,5 mmol) 5 seosta asetonissa (5 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Otsikon yhdiste saostui liuoksesta ja otettiin talteen suodattamalla. Saanto: 0,60 g (64 %).

C. 3-(4-butoksi-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-1,2,5,6-tet-rahydro-l-metyylipyridiinioksalaatti 10 Natriumboorihydridiä (240 mg, 6,4 mmol) lisättiin 3-( 4-butoksi-l, 2,5-tiadiatsol-3-yyli )-l-metyylipyridinium-jodidin (0,60 g, 1,6 mmol) liuokseen etanolissa (99,9-%:inen, 20 ml) ja reaktioseosta sekoitettiin 0 eC:ssa tunnin ajan. Liuotin haihdutettiin ja jäännös liuotettiin 15 veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Kuivattu orgaaninen uute haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin kromatografoi-malla Si02-pylväässä (eluentti: etyyliasetaatti/metanoli 4:1). Otsikon yhdiste kiteytettiin oksalaattisuolana asetonista. Saanto: 280 mg (sp. 158 °C; M*: 253; yhdiste 4). 20 Esimerkki 5 Ά. 3-(4-isopropoksi-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiini

Natriumin (290 mg, 12,5 mmol) liuokseen isopropano-lissa (10 ml) lisättiin 3-(4-kloori-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiiniä (490 mg, 2,5 mmol). Seosta sekoitettiin 25 25 °C:ssa 18 tuntia, sitten seos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 540 mg (98 %) otsikon yhdistettä.

B. 3-(4-isopropoksi-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-1-metyy- 30 lipyridiniumjodidi

Metyleenijodidin (0,3 ml, 5 mmol) ja 3-(4-isopro-poksi-1,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiinin (540 mg, 2,4 mmol) seosta asetonissa (5 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Otsikon yhdiste saostui liuoksesta 35 ja otettiin talteen suodattamalla. Saanto: 0,68 g (77 %).

19 95704 C. 1,2,5,6-tetrahydro-3-(4-isopropoksi-l,2,5-tiadiat- sol-3-yy1i)-1-metyylipyridiinioksalaatti

Natriumboorihydridiä (280 mg, 7,2 mmol) lisättiin 3-( 4-isopropoksi-l, 2,5-tiadiatsol-3-yyli)-1-metyylipyridi-5 niumjodidin (650 mg, 1,8 mmol) liuokseen etanolissa (99,9- %:inen, 20 ml) ja reaktioseosta sekoitettiin 0 eC:ssa tunnin ajan. Liuotin haihdutettiin ja jäännös liuotettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Kuivattu orgaaninen uute haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin kromatografoi-10 maila Si02-pylväässä (eluentti: etyyliasetaatti/metanoli 4:1). Otsikon yhdiste kiteytettiin oksalaattisuolana asetonista. Saanto: 280 mg (sp. 164 eC; M+: 239; yhdiste 5). Esimerkki 6 A. 3- (4-pentyylioksi -1,2,5-tiadiatsol-3-yyli) pyridiini 15 Natriumin (230 mg, 10 mmol) liuokseen 1-pentanolis- sa (20 ml) lisättiin 3-(4-kloori-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-pyridiiniä (490 mg, 2,5 mmol). Seosta sekoitettiin 50 eC:ssa 3 tuntia, sitten seos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin veteen ja uutettiin metyleenikloridilla. Yh-20 distetyt orgaaniset uutteet kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin haluttu yhdiste.

B. 3- (4-pentyylioksi-1,2,5-tiadiatsol-3-yyli) -1-metyy-1ipyridiniumjodidi

Metyylijodidin (0,3 ml, 5 mmol) ja 3-(4-pentyyliok-25 si-1,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiinin (620 mg, 2,5 mmol) seosta asetonissa (5 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Otsikon yhdiste saostui liuoksesta ja otettiin talteen suodattamalla. Saanto: 0,81 g (84 %).

C. 1,2,5,6-tetrahydro-l-metyyli-3-(4-pentyylioksi- 30 1,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiinioksalaatti

Natriumboorihydridiä (300 mg, 8 mmol) lisättiin 3-(4-pentyylioksi-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-l-metyylipyridi-niumjodidin (0,81 g, 2 mmol) liuokseen etanolissa (99,9-%:inen, 20 ml) ja reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa tun-35 nin ajan. Liuotin haihdutettiin ja jäännös liuotettiin 20 95704 veteen ja uutettiin eetterillä. Kuivattu orgaaninen uute haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla Si02-pylväässä (eluentti: etyyliasetaatti/metanoli 4:1).

Otsikon yhdiste kiteytettiin oksalaattisuolana asetonista.

5 Saanto: 220 mg (sp. 150 °C; M*: 267; yhdiste 6).

Esimerkki 7 A. 3-(4-isobutoksi-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiini

Natriumin (230 mg, 10 mmol) liuokseen isobutanolis-sa (10 ml) lisättiin 3-(4-kloori-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-10 pyridiiniä (490 mg, 2,5 mmol). Seosta sekoitettiin 50 °C:ssa 3 tuntia, sitten seos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin veteen ja uutettiin metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin haluttu yhdiste.

15 B. 3-(4-isobutoksi-l, 2,5-tiadiatsol-3-yyli) -1-metyyli- pyridiniumj odidi

Metyleenijodidin (0,6 ml, 10 mmol) ja 3-(4-isobutoksi-l, 2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiinin (588 mg, 2,5 mmol) seosta asetonissa (5 ml) sekoitettiin huoneen lämpö-20 tilassa 18 tuntia. Otsikon yhdiste saostui liuoksesta ja otettiin talteen suodattamalla. Saanto: 0,88 g (87 %).

C. 1,2,5,6-tetrahydro-3- (4-isobutoksi-l, 2,5-tiadiat- sol-3-yyli)-1-metyylipyridiinioksalaatti Natriumboorihydridiä (160 mg, 4,3 mmol) lisättiin 25 3-(4-isobutoksi-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-1-metyylipyridi nium jodidin (0,82 g, 2,2 mmol) liuokseen etanolissa (99,9-%:inen, 20 ml) ja reaktioseosta sekoitettiin 0 eC:ssa tunnin ajan. Liuotin haihdutettiin ja jäännös liuotettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Kuivattu orgaaninen 30 uute haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla Si02-pylväässä (eluentti: etyyliasetaatti/metanoli 4:1). Otsikon yhdiste kiteytettiin oksalaattisuolana asetonista. Saanto: 400 mg (sp. 135 °C; M+: 253? yhdiste).

2i 95704

Esimerkki 8 A. 3-(4-isopentyylioksi-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyri-diini

Natriumin (230 mg, 10 mmol) liuokseen isopentano-5 lissa (20 ml) lisättiin 3-(4-kloori-l,2,5-tiadiatsol-3- yyliJpyridiiniä (490 mg, 2,5 mmol). Seosta sekoitettiin 50 eC:ssa 2 tuntia, sitten seos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin veteen ja uutettiin eetterillä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin 10 saatiin haluttu yhdiste.

B. 3-(4-isopentyylioksi-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-1-metyylipyridiniumj odidi

Metyylijodidin (0,5 ml, 10 mmol) ja 3-(4-isopentyylioksi-l, 2, 5-tiadiatsol-3-yyli )pyridiinin (622 mg, 2,5 15 mmol) seosta asetonissa (5 ml) sekoitettiin huoneen lämpö tilassa 18 tuntia. Otsikon yhdiste saostui liuoksesta ja otettiin talteen suodattamalla. Saanto: 0,78 g (81 %).

C. 1,2,5,6-tetrahydro-3-(4-isopentyylioksi-l,2,5-tia-diatsol-3-yyli)-1-metyylipyridiinioksalaatti 20 Natriumboorihydridiä (150 mg, 4 mmol) lisättiin 3- (4-isopentyylioksi-l, 2,5-tiadiatsol-3-yyli) -1-metyylipyri-diniumjodidin (780 mg, 2 mmol) liuokseen etanolissa (99,9-%:inen, 20 ml) ja reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa tunnin ajan. Liuotin haihdutettiin ja jäännös liuotettiin 25 veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Kuivattu orgaaninen uute haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin kromatografoi-malla Si02-pylväässä (eluentti: etyyliasetaatti/metanoli 4:1). Otsikon yhdiste kiteytettiin oksalaattisuolana asetonista. Saanto: 350 mg (sp. 152 °C; M+: 267; yhdiste 8). 30 Esimerkki 9 A. 3-(4-heksyylioksi-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiini

Natriumin (230 mg, 10 mmol) liuokseen 1-heksanolis-sa (15 ml) lisättiin 3-(4-kloori-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-pyridiiniä (490 mg, 2,5 mmol). Seosta sekoitettiin 35 50 °C:ssa 2 tuntia, sitten seos haihdutettiin. Jäännös 22 95704 liuotettiin veteen ja uutettiin eetterillä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin haluttu yhdiste.

B. 3- (4-heksyylioksi-l, 2,5-tiadiatsol-3-yyli)-1-metyy- 5 lipyridiniumjodidi

Metyylijodidin (0,5 ml, 7,5 mmol) ja 3-(4-heksyyli-oksi-1,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiinin (658 mg, 2,5 mmol) seosta asetonissa (5 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Otsikon yhdiste saostui liuoksesta ja otettiin 10 talteen suodattamalla. Saanto: 0,81 g (80 %).

C. 3-(4-heksyylioksi-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-1,2,5,6-tetrahydro-l-metyylipyridiinioksalaatti Natriumboorihydridiä (230 mg, 6 mmol) lisättiin 3- (4-heksyylioksi-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-l-metyylipyridi-15 niumjodidin (810 mg, 2 mmol) liuokseen etanolissa (99,9-%:inen, 20 ml) ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Liuotin haihdutettiin ja jäännös liuotettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Kuivattu orgaaninen uute haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin 20 kromatografoimalla Si02-pylväässä (eluentti: etyyliasetaat- ti/metanoli 4:1). Otsikon yhdiste kiteytettiin oksalaatti-suolana asetonista. Saanto: 350 mg (sp. 148 °C; M+: 281; yhdiste 9).

Esimerkki 10 25 A. 3-(4-bentsyylioksi-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridii-ni

Natriumin (490 mg, 2,5 mmol) liuokseen bentsyylial-koholissa (15 ml) lisättiin 3-(4-kloori-l,2,5-tiadiatsol- 3-yyli)pyridiiniä (490 mg, 2,5 mmol). Seosta sekoitettiin 30 50 °C:ssa 2 tuntia, sitten seos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin veteen ja uutettiin eetterillä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin haluttu yhdiste.

23 95704 B. 3-(4-bentsyylioksi-l, 2,5-tiadiatsol-3-yyli)-1-me-tyylipyridiniumjodidi

Metyylijodidin (0,5 ml, 7,5 mmol) ja 3-(4-bentsyy-lioksi-1,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiinin (673 mg, 5 2,5 mmol) seosta asetonissa (5 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Otsikon yhdiste saostui liuoksesta ja otettiin talteen suodattamalla. Saanto: 0,75 g (73 %).

C. 3-(4-bentsyylioksi-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)- 1,2,5,6-tetrahydro-l-metyylipyridiinioksalaatti 10 Natriumboorihydridiä (230 mg, 6 mmol) lisättiin 3- (4-bentsyylioksi-l, 2,5-tiadiatsol-3-yyli)-l-metyylipyridi-niumjodidin (750 mg, 1,8 mmol) liuokseen etanolissa (99,9-%:inen, 20 ml) ja reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa tunnin ajan. Liuotin haihdutettiin ja jäännös liuotettiin 15 veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Kuivattu orgaaninen uute haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin kromatografoi-malla Si02-pylväässä (eluentti: etyyliasetaatti/metanoii 4:1). Otsikon yhdiste kiteytettiin oksalaattisuolana asetonista. Saanto: 340 mg (sp. 149 °C; M+: 287; yhdiste 10). 20 Esimerkki 11 A. 3-(4-(3-butenyyIloksi)-1,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyri di ini 3-buten-l-olin (540 mg, 7,5 mmol) ja natriumhydri-din (180 mg, 7,5 mmol) liuokseen vedettömässä tetrahydro-25 furaanissa lisättiin 3-(4-kloori-l, 2,5-tiadiatsol-3-yyli)-pyridiinin (490 mg), 2,5 mmol) liuos vedettömässä tetra-hydrofuraanissa. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Seokseen lisättiin vettä ja seos uutettiin eetterillä. Eetterifaasi kuivattiin ja haih-30 dutettiin, jolloin saatiin 650 mg otsikon yhdistettä.

B. 3-(4-(3-butenyylioksi)-1,2,5-tiadiatsol-3-yyli) -1-metyylipyridiniumjodidi

Metyylijodidin (0,5 ml, 7,5 mmol) ja 3-(4-(3-bute-nyylioksi)-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiinin (583 mg, 35 2,5 mmol) seosta asetonissa (5 ml) sekoitettiin huoneen 95704 24 lämpötilassa 18 tuntia. Otsikon yhdiste saostui liuoksesta ja otettiin talteen suodattamalla. Saanto: 890 mg (96 %).

C. 3-(4-(3-butenyylioksi)-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)- 1,2,5,6-tetrahydro-l-metyylipyridiinioksalaatti 5 Natriumhydridiä (210 mg, 5,5 mmol) lisättiin 3-(4- (3-butenyylioksi)-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-l-metyylipyri-diniumjodidin (1,03 g, 2,8 mmol) liuokseen etanolissa (99,9-%:inen, 20 ml) ja reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa tunnin ajan. Liuotin haihdutettiin ja jäännös 10 liuotettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Kuivattu orgaaninen uute haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla Si02-pylväässä (eluentti: etyyliasetaat-ti/metanoli 4:1). Otsikon yhdiste kiteytettiin oksalaatti-suolana asetonista. Saanto: 380 mg (sp. 141 eC; M*: 251; 15 yhdiste 11).

Esimerkki 12 A. 3-(4-(2-butynyylioksi)-1,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyri di ini 2-butyn-l-olin (530 mg, 7,5 mmol) ja natriumhydri-20 din (180 mg, 7,5 mmol) liuokseen vedettömässä tetrahydro-furaanissa lisättiin 3-(4-kloori-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-pyridiinin (490 mg, 2,5 mmol) liuos vedettömässä tetrahyd-rofuraanissa. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Seokseen lisättiin vettä ja seos uutettiin 25 eetterillä. Eetterifaasi kuivattiin ja haihdutettiin, jol loin saatiin otsikon yhdiste.

B. 3-(4-(2-butynyylioksi)-1,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-1-metyylipyridiniumjodidi

Metyylijodidin (0,5 ml, 7,5 mmol) ja 3-(4-(2-buty-30 nyylioksi)-l,2,5-tiadiatsol-2-yyli)pyridiinin (578 mg, 2,5 mmol) seosta asetonissa (5 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Otsikon yhdiste saostui liuoksesta ja otettiin talteen suodattamalla. Saanto: 0,88 g (95 %).

25 95704 C. 3-(4-(2-butynyylioksi)-1,2,5-tiadiatsol-3-yyli) - 1,2,5,6-tetrahydro-l-metyylipyridiinioksalaatti

Natriumboorihydridiä (180 mg, 4,7 mmol) lisättiin 3-( 4-( 2-butynyylioksi )-1,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-l-metyyli-5 pyridiiumjodidin (0,88 g, 2,34 mmol) liuokseen etanolissa (99,9-%:inen, 20 ml) ja reaktioseosta sekoitettiin 0 eC:ssa tunnin ajan. Liuotin haihdutettiin ja jäännös liuotettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Kuivattu orgaaninen uute haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin 10 kromatografoimalla Si02-pylväässä (eluentti: etyyliasetaat-ti/metanoli 4:1). Otsikon yhdiste kiteytettiin oksalaatti-suolana asetonista. Saanto: 140 mg (sp. 158 eC; M+: 249; yhdiste 12).

Esimerkki 13 15 A. 3-(4-propargyylioksi-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyri- diini

Propargyylialkoholin (420 mg, 7,5 mmol) ja natrium-hydridin (180 mg, 7,5 mmol) liuokseen vedettömässä tetra-hydrofuraanissa lisättiin 3-(4-kloori-l,2,5-tiadiatsol-3-20 yyli)pyridiinin (490 mg, 2,5 mmol) liuos vedettömässä tet-rahydrofuraanissa. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Seokseen lisättiin vettä ja seos uutettiin eetterillä. Eetterifaasi kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 530 mg (98 %) otsikon yhdistettä.

25 B. 3-(4-propargyylioksi-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-1- metyylipyridiniumjodidi

Metyylijodidin (0,45 ml, 7,2 mmol) ja 3-(4-propargyylioksi-l, 2, 5-tiadiatsol-3-yyli )pyridiinin (430 mg, 2,4 mmol) seosta asetonissa (5 ml) sekoitettiin huoneen lämpö-30 tilassa 18 tuntia. Otsikon yhdiste saostui liuoksesta ja otettiin talteen suodattamalla. Saanto: 0,58 g (67 %).

C. 1,2,5,6-tetrahydro-l-metyyli-3-(4-propargyylioksi- 1,2,5-tiadiatsol-3-661ipyridiinioksalaatti Natriumboorihydridiä (230 mg, 6 mmol) lisättiin 3-35 (4-propargyylioksi-l, 2,5-tiadiatsol-3-yyli) -1-metyylipyri- 26 95704 diniumjodidin (0,68 g, 1,9 mmol) liuokseen etanolissa (99,9-%:inen, 20 ml) ja reaktloseosta sekoitettiin 0 °C:ssa tunnin ajan. Liuotin haihdutettiin ja jäännös liuotettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Kuivat-5 tu orgaaninen uute haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla Si02-pylväässä (eluentti: etyyliasetaat-ti/metanoli 4:1). Otsikon yhdiste kiteytettiin oksalaatti-suolana asetonista. Saanto: 200 mg (sp. 155 °C; M*: 235; yhdiste 13).

10 Esimerkki 14 Ä. 3- (4-syklopropyylimetoksi-l, 2,5-tiadiatsol-3-yyli) - pyridiini

Syklopropyylikarbinolin (360 mg, 5 mmol) ja nat-riumhydridin (110 mg, 5 mmol) liuokseen vedettömässä tet-15 rahydrofuraanissa lisättiin 3-(4-kloori-l,2,5-tiadiatsol- 3-yyli)pyridiinin (490 mg, 2,5 mmol) liuos vedettömässä tetrahydrofuraanissa. Reaktloseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3 tuntia. Seokseen lisättiin vettä ja seos uutettiin eetterillä. Eetterifaasi kuivattiin ja haihdu-20 tettiin, jolloin saatiin 400 mg (69 %) otsikon yhdistettä.

B. 3- (4-syklopropyylimetoksi-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)- 1-metyylipyridiumjodidi

Metyylijodidin (0,25 ml, 4 mmol) ja 3-(4-syklopropyylimetoksi-l ,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiinin 25 (400 mg, 1,7 mmol) seosta asetonissa (5 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 36 tuntia. Otsikon yhdiste saostui liuoksesta ja otettiin talteen suodattamalla. Saanto: 0,41 g (65 %).

C. 3- (4-syklopropyylimetoksi-l, 2,5-tiadiatsol-3-yyli) - 30 1,2,5,6-tetrahydro-l-metyylipyridiinioksalaatti

Natriumboorihydridiä (170 mg, 4,4 mmol) lisättiin 3-(4-syklopropyylimetoksi-l, 2,5-tiadiatsol-3-yyli)-l-me-tyylipyridiumjodidin (410 mg, 1,1 mmol) liuokseen etanolissa (99,9-%:inen, 20 ml) ja reaktloseosta sekoitettiin 35 0 °C:ssa tunnin ajan. Liuotin haihdutettiin ja jäännös 95704 27 liuotettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Kuivattu orgaaninen uute haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla Si02-pylväässä (eluentti: etyyliasetaat-ti/metanoli 4:1). Otsikon yhdiste kiteytettiin oksalaatti-5 suolana asetonista. Saanto: 130 mg (sp. 153 °C; M+: 251; yhdiste 14).

Esimerkki 15 A. 3- (4-kloori-l, 2,5-tiadiatsol-3-yyli ) -1-metyylipy- ridiumjodidi 10 Metyylijodidin (4,25 ml, 30 mmol) ja 3-(4-kloori- l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiinin (1,98 g, 10 mmol) liuosta asetonissa (10 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Otsikon yhdiste saostui liuoksesta talteen suodattamalla. Saanto: 3,40 g (100 %).

15 B. 3-(4-kloori-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-l,2,5,6-tetra- hydro-1-metyylipyridiinioksalaatti Natriumboorihydridin (330 mg, 8,6 mmol) suspensioon etanolissa (20 ml) lisättiin 0 eC:ssa 3-(4-kloori-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-l-metyylipyridiniumjodidia (1,46 g, 4,3 20 mmol). Reaktioseos sekoitettiin 0 °C:ssa tunnin ajan. Lisättiin vettä ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Kuivattu orgaaninen uute haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin kromatograf oimalla Si02-pylväässä (eluentti: etyyliasetaat-ti/metanoli 4:1). Saanto: 880 mg (95 %). Kiteyttämällä 25 oksaalihapon kanssa asetonista saatiin otsikon yhdiste sp.

124 eC; M*: 215 ja 217; yhdiste).

C. 1,2,5,6-tetrahydro-3-(4-metoksietoksi-l,2,5-tia- diatsol-3-yyli)-1-metyylipyridiinioksalaatti

Natriumin (120 mg, 5 mmol) liuokseen 2-metokieta-30 nolissa (10 ml) lisättiin 3-(4-kloori-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli )-1,2,5,6-tetrahydro-l-metyylipyridiinioksalaattia (310 mg, 1 mmol). Seosta sekoitettiin 50 eC:ssa 18 tuntia, sitten seos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet 35 kuivattiin ja haihdutettiin. Otsikon yhdiste kiteytettiin 28 95704 oksalaattisuolana asetonista. Saanto: 270 mg (sp.

152,1 °C; M+: 253; yhdiste 15).

D. 3- ( 4-kloori-l, 2,5-tiadiatsol-3-yyli )-1,2,5,6-tetra- hydropyridiinihydrokloridi 5 3-(4-kloori-l, 2,5-tiadiatsol-3-yyli )-1,2,5,6-tetra- hydro-l-metyylipyridiinin (670 mg, 3,1 mmol) liuokseen 1,2-dikloorietaanissa (20 ml) lisättiin 0 °C:ssa 1-kloori-metyyliklooriformiaatin (440 mg, 3,1 mmol) liuos 1,2-dikloorietaanissa. Reaktioseosta kuumennettiin 40 °C:ssa 2 10 tuntia, sitten seos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin metanoliin ja liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen tunnin ajan. Liuos sai jäähtyä huoneen lämpötilaan, erottunut sakka otettiin talteen suodattamalla. Saanto: 320 mg (41 %) (sp. 224 °C; M*: 201 ja 203; yhdiste 17).

15 E. 3-(4-butoksi-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-l,2,5,6-tet- rahydropyridiinioksalaatti

Natriumin (150 mg, 6,5 mmol) liuokseen 1-butanolis-sa (15 ml) lisättiin 3-(4-kloori-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)- 1,2,5,6-tetrahydropyridiinihydrokloridia (240 mg, 1 mmol). 20 Seosta sekoitettiin 50 eC:ssa tunnin ajan. Seos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuute kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljy (200 mg). Kiteyttämällä oksa-laattisuolana asetonista saatiin otsikon yhdiste. Saanto: 25 170 mg (52 %) (sp. 173 - 174 °C; M*: 239; yhdiste 18).

Esimerkki 16 A. 3-(4-kloori-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-1-etyylipyri- diniumjodidi

Etyylijodidin (22,65 g, 17 mmol) ja 3-(4-kloori-30 1,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiinin (1,13 g, 5,7 mmol) liuosta asetonissa (15 ml) sekoitettiin 40 °C:ssa 16 tuntia. Otsikon yhdiste saostui liuoksesta ja otettiin talteen suodattamalla. Saanto: 510 mg (26 %).

29 95704 B- 3- (4-kloori-1,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-1-etyyli- 1.2.5.6- tetrahydropyridiinioksalaatti

Natriumboorihydridin (170 mg, 4,5 mmol) suspensioon etanolissa (10 ml) lisättiin 0 eC:ssa 3-(4-kloori-l,2,5-5 tiadiatsol-3-yyli)-l-etyylipyridiniumjodidia (510 mg, 1,5 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa tunnin ajan. Lisättiin vettä ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Kuivattu etyyliasetaattiuute haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä (eluentti: etyyliasetaat-10 ti/metanoli 4:1). Kiteyttämällä oksaalihapon kanssa asetonista saatiin otsikon yhdiste. Saanto: 70 mg (sp. 143 °C; M+: 229 ja 231; yhdiste 19).

Esimerkki 17 A. 3-(4-etoksi-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-1-etyylipyri- 15 diniumjodidi

Etyylijodidin (2,03 g, 13 mmol) ja 3-(4-etoksi- 1,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiinin (0,90 g, 4,3 mmol) liuosta asetonissa (4 ml) sekoitettiin 40 °C:ssa 16 tuntia. Otsikon yhdiste saostui liuoksesta ja otettiin tal-20 teen suodattamalla. Saanto: 1,34 g (86 %).

B. 3- (4-etoksi-l, 2,5-tiadiatsol-3-yyli)-1-etyyli- 1.2.5.6- tetrahydropyridiinioksalaatti Natriumboorihydridin (410 mg, 10,8 mmol) suspensioon etanolissa (10 ml) lisättiin 0 °C:ssa 3-(4-etoksi- 25 1,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-1-etyylipyridiniumjodidia (1,32 g, 3,6 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin 0 eC:ssa tunnin ajan. Lisättiin vettä ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Kuivattu etyyliasetaattiuute haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä (eluentti: 30 etyyliasetaatti/metanoli 4:1). Kiteyttämällä oksaalihapon kanssa asetonissa saatiin 0,49 g otsikon yhdistettä (sp.

120 - 122 eC; M+: 239; yhdiste 20).

30 95704

Esimerkki 18 3- (4-heptyylioksi-l, 2,5-tiadiatsol-3-yyli) -1,2,5,6-tetrahydro-1-metyylipyridiinioksalaatti

Natriumin (120 mg, 5 mmol) liuokseen 1-heptanolissa 5 (10 ml) lisättiin 3-(4-kloori-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)- 1,2,5,6-tetrahydro-l-metyylipyridiinioksalaattia (310 mg, 1 mmol). Seosta sekoitettiin 50 °C:ssa 18 tuntia. Seos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuute kuivattiin ja haih-10 dutettiin, jolloin saatiin öljy. Kiteyttämällä oksalaatti-suolana asetonista saatiin otsikon yhdiste. Saanto: 270 mg (70 %) (sp. 152 °C; M+: 295; yhdiste 21).

Esimerkki 19 A. 3-(4-( 3-pentyy Iloksi )-1,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyri- 15 diini 3-pentyn-l-olin (750 mg, 9 mmol) ja natriumhydridin (310 mg, 9 mmol) liuokseen vedettömässä tetrahydrofuraanissa lisättiin 3-(4-kloori-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyri-diinin (590 mg, 3 mmol) liuos vedettömässä tetrahydrofu-20 raanissa. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Seokseen lisättiin vettä ja seos uutettiin eetterillä. Eetterifaasi kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste.

B. 3-(4-( 3-pentynyylioksi) -1,2,5-tiadiatsol-3-yyli) -1- 25 metyylipyridiniumjodidi

Metyylijodidin (0,6 ml, 9 mmol) ja 3-(4-(3-penty-nyylioksi)-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiinin (3 mmol) seosta asetonissa (10 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Otsikon yhdiste saostui liuoksesta ja otet-30 tiin talteen suodattamalla. Saanto: 0,68 g (59 %).

C. 3-(4-(3-pentynyylioksi)-1,2,5-tiadiatsol-3-yyli)- 1,2,5,6-tetrahydro-l-metyylipyridiinxoksalaatti Natriumboorihydridiä (150 mg, 4 mmol) lisättiin 3- (4-(3-pentynyylioksi)-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-l-metyyli-35 pyridiniumjodidin (0,68 g, 1,7 mmol) liuokseen etanolissa 3i 95704 (99,9-%:inen, 15 ml). Reaktioseosta sekoitettiin -10 °C:ssa tunnin ajan. Seos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Kuivattu etyyliasetaattiuute haihdutettiin ja jäännös puhdistet-5 tiin pyiväskromatograf iällä (Si02, eluentti: etyyliasetaat-ti/metanoli 4:1). Otsikon yhdiste kiteytettiin oksalaat-tisuolana asetonista. Saanto 240 mg (sp. 166 - 1670 °C; M+: 263; yhdiste 22).

Esimerkki 20 10 Ä. 3-(4-(4-pentenyylioksi)-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)py- ridiini 4-penten-l-olin (640 mg, 7,5 mmol) ja natriumhyd-ridin (260 mg, 7,5 mmol) liuokseen vedettömässä tetrahyd-rofuraanissa lisättiin 3-(4-kloori-l,2,5-tiadiatsol-3-yy-15 li)pyridiinin (490 mg, 2,5 mmol) liuos vedettömässä tetra-hydrofuraanissa. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Seokseen lisättiin vettä ja seos uutettiin eetterillä. Eetterifaasi kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste.

20 B. 3-(4-(4-pentenyylioksi)-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-l- metyylipyridiniumj odidi

Metyylijodidin (0,5 ml, 7,5 mmol) ja 3-(4-(4-pente-nyylioksi)-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiinin (2,5 mmol) seosta asetonissa (10 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilas-25 sa 18 tuntia. Otsikon yhdiste saostui liuoksesta ja otettiin talteen suodattamalla. Saanto: 0,67 g (69 %).

C. 3-(4-(4-pentenyylioksi) -1,2,5-tiadiatsol-3-yyli) - 1,2,5,6-tetrahydro-l-metyylipyridiinioksalaatti Natriumboorihydridiä (150 mg, 4 mmol) lisättiin 3-30 (4- (4-pentenyylioksi)-1,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-l-metyyli- pyridiniumjodidin (0,67 g, 1,7 mmol) liuokseen etanolissa (99,9-%:inen, 15 ml). Reaktioseosta sekoitettiin -10 °C:ssa tunnin ajan. Seos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Kuivat-35 tu etyyliasetaattiuute haihdutettiin ja jäännös puhdistet- 32 95704 tiin pyiväskromatografiällä (Si02, eluentti: etyyliasetaatti /met anoi i 4:1). Otsikon yhdiste kiteytettiin oksalaat-tisuolana asetonista. Saanto 150 mg (sp. 141 - 142 °C; M+: 265; yhdiste 23).

5 Esimerkki 21 A. 3- ( 4- ( 2-propenyylioksi )-1,2,5-tiadiatsol-3-yyli ) py-ridiini

Allyylialkoholin (650 mg, 9 mmol) ja natriumhydri-din (310 mg, 9 mmol) liuokseen vedettömässä tetrahydrofu-10 raanissa lisättiin 3-(4-kloori-l, 2,5-tiadiatsol-3-yyli )py-ridiinin (590 mg, 3 mmol) liuos vedettömässä tetrahydrofu-raanissa. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Seokseen lisättiin vettä ja seos uutettiin eetterillä. Eetterifaasi kuivattiin ja haihdutettiin, jol-15 loin saatiin otsikon yhdiste.

B. 3- (4- (2-propenyylioksi )-1,2,5-tiadiatsol-3-yyli ) -1-metyylipyridiniumjodidi

Metyylijodidin (0,4 ml, 6 mmol) ja 3-(4-(2-propenyylioksi )-1,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiinin (3 mmol) 20 seosta asetonissa (5 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Otsikon yhdiste saostui liuoksesta ja otettiin talteen suodattamalla. Saanto: 0,96 g (88 %).

C. 3-(4-(2-propenyylioksi) -1,2,5-tiadiat soi-3-yyli) - 1,2,5,6-tetrahydro-l-metyylipyridiinoksalaatti 25 Natriumboorihydridiä (210 mg, 5,5 mmol) lisättiin 3-(4-(2-propenyylioksi)-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-l-metyy-lipyridiniumjodidin (0,96 g, 2,6 mmol) liuokseen etanolissa (99,9-%:inen, 25 ml). Reaktioseosta sekoitettiin -10 eC:ssa tunnin ajan. Seos haihdutettiin ja jäännös 30 liuotettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Kuivat tu etyyliasetaattiuute haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pylväskromatograf iällä (Si02, eluentti: etyyliasetaat-ti/metanoli 4:1). Otsikon yhdiste kiteytettiin oksalaatti-suolana asetonista. Saanto 270 mg (sp. 136 - 137 °C; M*: 35 237; yhdiste 24).

33 95704

Esimerkki 22 A. 3-(4-oktyylioksi-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiini

Natriumin (350 mg, 15 mmol) liuokseen 1-oktanolissa (10 ml) lisättiin 3-(4-kloori-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)py-5 ridiiniä (590 mg, 3 mmol). Seosta sekoitettiin 50 °C:ssa tunnin ajan. Seos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin veteen ja uutettiin metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste.

10 B. 3-(4-oktyylioksi-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-l-metyy- lipyridiniumjodidi

Metyylijodidin (1 ml, 15 mmol) ja 3-(4-oktyylioksi- 1,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiinin (3 mmol) seosta asetonissa (5 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia.

15 Otsikon yhdiste saostui liuoksesta ja otettiin talteen suodattamalla. Saanto: 0,81 g (62 %).

C. 3-(4-oktyylioksi-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-1,2,5,6- tetrahydro-1-metyylipyridiinioksalaatti

Natriumboorihydridiä (210 mg, 5,6 mmol) lisättiin 20 3- (4-oktyylioksi-l, 2,5-tiadiatsol-3-yyli) -1-metyylipyri- diniumjodidin (0,81 g, 1,87 mmol) liuokseen etanolissa (99,9-%:inen, 10 ml). Reaktioseosta sekoitettiin -10 eC:ssa tunnin ajan. Seos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Kuivat-25 tu etyyliasetaattiuute haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pyi väskromatograf iällä (Si02, eluentti: etyyliasetaat-ti/metanoli 4:1). Otsikon yhdiste kiteytettiin oksalaat-tisuolana asetonista. Saanto 330 mg (sp. 144 - 145 eC; M+: 309; yhdiste 25).

30 Esimerkki 23 A. 3-(4-( 3-heksynyylioksi )-1,2,5-tiadiatsol-3-yyli )py- ridiini 3-heksyn-l-olin (880 mg, 9 mmol) ja natriumhydridin (310 mg, 9 mmol) liuokseen vedettömässä tetrahydrofuraa-35 nissa lisättiin 3-(4-kloori-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyri- 34 95704 diinin (590 mg, 3 mmol) liuos vedettömässä tetrahydrofu-raanissa. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Seokseen lisättiin vettä ja seos uutettiin eetterillä. Eetterifaasi kuivattiin ja haihdutettiin, jol-5 loin saatiin otsikon yhdiste.

B. 3-(4-( 3-heksynyy Iloksi )-1,2,5-tiadiatsol-3-yyli) -1-metyylipyridiniumj odidi

Metyylijodidin (1 ml, 15 mmol) ja 3-(4-(3-heksynyy-lioksi)-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiinin (3 mmol) seosta 10 asetonissa (5 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Otsikon yhdiste saostui liuoksesta ja otettiin talteen suodattamalla. Saanto: 0,85 g (71 %).

C. 3-(4-( 3-heksynyylioksi )-1,2,5-tiadiatsol-3-yyli) - 1,2,5,6-tetrahydro-l-metyylipyridiinioksalaatti 15 Natriumboorihydridiä (190 mg, 5 mmol) lisättiin 3- (4-(3-heksynyylioksi)-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-l-metyyli-pyridiniumjodidin (0,85 g, 2,1 mmol) liuokseen etanolissa (99,9-%:inen, 10 ml). Reaktioseosta sekoitettiin -10 eC:ssa tunnin ajan. Seos haihdutettiin ja jäännös 20 liuotettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Kuivat tu etyyliasetaattiuute haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä (Si02, eluentti: etyyliasetaat-ti/metanoli 4:1). Otsikon yhdiste kiteytettiin oksalaat-tisuolana asetonista. Saanto 350 mg (sp. 174 - 175 °C; M*: 25 277; yhdiste 26).

Esimerkki 24 Ä. 3-(4-(3-metyyli-2-butenyylioksi)-1,2,5-tiadiatsol- 3-yyli)pyridiini 3-metyyli-2-buten-l-olin (780 mg, 9 mmol) ja nat-30 riumhydridin (310 mg, 9 mmol) liuokseen vedettömässä tet-rahydrofuraanissa lisättiin 3-(4-kloori-l,2,5-tiadiatsol- 3-yyli)pyridiinin (590 mg, 3 mmol) liuos vedettömässä tet-rahydrofuraanissa. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 minuuttia. Seokseen lisättiin vettä ja seos 35 95704 uutettiin eetterillä. Eetterifaasi kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste.

B. 3-(4-( 3-metyyli-2-butenyylioksi )-1,2,5-tiadiatsol- 3-yy 1 i ) -1-metyy 1 ipyr idiniumj odidi 5 Metyylijodidin (1 ml, 15 mmol) ja 3-(4-(3-metyyli- 2-butenyylioksi )-1,2,5-tiadiatsol-3-yyli )pyridiinin (3 mmol) seosta asetonissa (3 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Otsikon yhdiste saostui liuoksesta ja otettiin talteen suodattamalla. Saanto: 0,92 g (79 %). 10 C. 3-(4-(3-metyyli-2-butenyylioksi)-l,2,5-tiadiatsol- 3-yyli) -1,2,5,6-tetrahydro-l-metyylipyridiini-oksalaatti

Natriumboorihydridiä (220 mg, 6 mmol) lisättiin 3-(4-( 3-metyyli-2-butenyylioksi )-1,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-l-15 me tyyl ipyr idinium jodidin (0,92 g, 2,3 mmol) liuokseen eta nolissa (99,9-%:inen, 15 ml). Reaktioseosta sekoitettiin -10 °C:ssa 0,5 tuntia. Seos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Kuivattu etyyliasetaattiuute haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin 20 pylväskromatografiällä (Si02, eluentti: etyyliasetaatti/me-tanoli 4:1). Otsikon yhdiste kiteytettiin oksalaattisuo-lana asetonista. Saanto 380 mg (sp. 150 - 151 °C; M*: 265; yhdiste 27).

Esimerkki 25 25 A. 3-(4-(3-butenyyli-2-oksi)-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-pyridiini 3-buten-2-olin (650 mg, 9 mmol) ja natriumhydridin (310 mg, 9 mmol) liuokseen vedettömässä tetrahydrofuraanissa lisättiin 3-(4-kloori-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyri-30 diinin (590 mg, 3 mmol) liuos vedettömässä tetrahydrofu-raanissa. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Seokseen lisättiin vettä ja seos uutettiin eetterillä. Eetterifaasi kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste.

36 95704 B. 3-(4-( 3-butenyyli-2-oksi )-1,2,5-tiadiatsol-3-yyli) - 1-metyylipyrldiniumjodidi

Metyylijodidin (1 ml, 15 mmol) ja 3-(4-(3-butenyy-li-2-oksi)-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiinin (3 mmol) 5 seosta asetonissa (3 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Otsikon yhdiste saostui liuoksesta ja otettiin talteen suodattamalla. Saanto: 0,73 g (65 %).

C. 3- (4- (3-butenyyli - 2 -oksi )-1,2,5-tiadiatsol-3-yyli) - 1,2,5,6-tetrahydro-l-metyylipyridiinioksalaatti 10 Natriumboorihydridiä (190 mg, 5 mmol) lisättiin 3- (4-(3-butenyyli-2-oksi)-1,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-1-metyy-lipyridiniumjodidin (0,73 g, 1,9 mmol) liuokseen etanolissa (99,9-%:inen, 15 ml). Reaktioseosta sekoitettiin -10 eC:ssa 0,5 tuntia. Seos haihdutettiin ja jäännös liuo-15 tettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Kuivattu etyyliasetaattiuute haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pyiväskromatografiällä(Si02, eluentti: etyyliasetaatti/me-tanoli 4:1). Otsikon yhdiste kiteytettiin oksalaattisuo-lana asetonista. Saanto 270 mg (sp. 134 - 135 °C; M+: 251; 20 yhdiste 28).

Esimerkki 26 A. 3-(4-( 4-heksenyylioksi )-1,2,5-tiadiatsol-3-yyli) py-ridiini 4-heksen-l-olin (900 mg, 9 mmol) ja natriumhydridin 25 (310 mg, 9 mmol) liuokseen vedettömässä tetrahydrofuraa- nissa lisättiin 3-(4-kloori-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyri-diinin (590 mg, 3 mmol) liuos vedettömässä tetrahydrofu-raanissa. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Seokseen lisättiin vettä ja seos uutettiin 30 eetterillä. Eetterifaasi kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste.

B. 3- (4- (4-heksenyylioksi) -1,2,5-tiadiatsol-3-yyli) -1-metyylipyridiniumj odidi

Metyylijodidin (1 ml, 15 mmol) ja 3-(4-(4-hek-35 senyylioksi)-1,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiinin (3 mmol) 37 95704 seosta asetonissa (5 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Otsikon yhdiste saostui liuoksesta ja otettiin talteen suodattamalla. Saanto: 0,54 g (45 %) C. 3- (4- (4-heksenyylioksi )-1,2,5-tiadiatsol-3-yyli) - 5 1,2,5,6-tetrahydro-l-metyylipyridiinioksalaatti

Natriumboorihydridiä (150 mg, 4 mmol) lisättiin 3-(4-(4-heksenyylioksi)-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-l-metyyli-pyridiniumjodidin (0,54 g, 1,3 mmol) liuokseen etanolissa (99,9-%:inen, 15 ml). Reaktioseosta sekoitettiin 10 -10 °C:ssa 0,5 tuntia. Seos haihdutettiin ja jäännös liuo tettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Kuivattu etyyliasetaattiuute haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä (Si02, eluentti: etyyliasetaatti/me-tanoli 4:1). Otsikon yhdiste kiteytettiin oksalaattisuo-15 lana asetonista. Saanto 190 mg (sp. 151 - 152 eC; M*: 279; yhdiste 29).

Esimerkki 27 A. Trans-3- (4- (3-heksenyylioksi )-1,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiini 20 Trans-3-heksen-l-olin (900 mg, 9 mmol) ja natrium- hydridin (310 mg, 9 mmol) liuokseen vedettömässä tetrahyd-rofuraanissa lisättiin 3-(4-kloori-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiinin (590 mg, 3 mmol) liuos vedettömässä tetra-hydrofuraanissa. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpö-25 tilassa tunnin ajan. Seokseen lisättiin vettä ja seos uutettiin eetterillä. Eetterifaasi kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste.

B. Trans-3- (4- (3-heksenyylioksi )-1,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-1-metyylipyridiniumjodidi 30 Metyylijodidin (1 ml, 15 mmol) ja trans-3-(4-(3- heksenyylioksi)-1,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiinin (3 mmol) seosta asetonissa (5 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Otsikon yhdiste saostui liuoksesta ja otettiin talteen suodattamalla. Saanto: 0,90 g (75 %).

38 95704 C. Trans-3- (4- (3-heksenyylioksi) -1,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-1,2,5,6-tetrahydro-l-metyylipyridiinioksa-laatti

Natriumboorihydridiä (190 rag, 5 mmol) lisättiin 3-5 (4-(3-heksenyylioksi)-1,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-l-metyyli- pyridiniumjodidin (0,90 g, 2,2 mmol) liuokseen etanolissa (99,9-%:inen, 15 ml). Reaktioseosta sekoitettiin -10 °C:ssa 0,5 tuntia. Seos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Kuivattu 10 etyyliasetaattiuute haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä (Si02, eluentti: etyyliasetaat- ti/metanoli 4:1). Otsikon yhdiste kiteytettiin oksalaatti-suolana asetonista. Saanto 420 mg (sp. 163 - 164 °C; M+: 279; yhdiste 30).

15 Esimerkki 28 A. Cis-3-(4-(2-pentenyylioksi)-1,2,5-tiadiatsol-3- yyli)pyridiini

Cis-2-penten-l-olin (780 mg, 9 mmol) ja natrium-hydridin (310 mg, 9 mmol) liuokseen vedettömässä tetrahyd-20 rofuraanissa lisättiin 3-(4-kloori-l,2,5-tiadiatsol-3- yyli)pyridiinin (590 mg, 3 mmol) liuos vedettömässä tetra-hydrofuraanissa. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste.

25 B. Cis-3-(4-(2-pentenyylioksi)-1,2,5-tiadiatsol-3- yyli)-1-metyylipyridiniumjodidi

Metyylijodidin (1 ml, 15 mmol) ja cis-3-(4-(2-pen-tenyylioksi)-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiinin (3 mmol) seosta asetonissa (5 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 18 tuntia. Otsikon yhdiste saostui liuoksesta ja otettiin talteen suodattamalla. Saanto: 0,53 g (46 %).

39 95704 C. Cis-3-(4-(2-pentenyylioksi)-1,2,5-tiadiatsol-3- yyli)-1,2,5,6-tetrahydro-l-metyylipyridiinioksa-laatti

Natriumboorihydridiä (150 mg, 4 mmol) lisättiin 5 cis-3-(4-(2-pentenyylioksi)-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-l- metyylipyridiniumjodidin (0,53 g, 1,3 mmol) liuokseen etanolissa (99,9-%:inen, 15 ml). Reaktioseosta sekoitettiin -10 °C:ssa 0,5 tuntia. Seos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Kuivattu 10 etyyliasetaattiuute haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pyiväskromatografiällä (Si02, eluentti: etyyliasetaatti/me-tanoli 4:1). Otsikon yhdiste kiteytettiin oksalaattisuo-lana asetonista. Saanto 210 mg (sp. 143 - 144 °C; M*: 265; yhdiste 31).

15 Esimerkki 29 Ä. Cis-3-(4-(2-heksenyylioksi)-1,2,5-tiadiatsol-3- yyli)pyridiini

Cis-2-heksen-l-olin (900 mg, 9 mmol) ja natriumhyd-ridin (310 mg, 9 mmol) liuokseen vedettömässä tetrahydro-20 furaanissa lisättiin 3-(4-kloori-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)- pyridiinin (590 mg, 3 mmol) liuos vedettömässä tetrahydro-furaanissa. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Seokseen lisättiin vettä ja seos uutettiin eetterillä. Eetterifaasi kuivattiin ja haihdutettiin, jol-25 loin saatiin otsikon yhdiste.

B. Cis-3-(4-(2-heksenyylioksi)-1,2,5-tiadiatsol-3- yyli)-1-metyylipyridiniumjodidi

Metyylijodidin (0,5 ml, 7,5 mmol) ja cis-3-(4-(2-heksenyylioksi )-1,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiinin 30 (3 mmol) seosta asetonissa (4 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Otsikon yhdiste saostui liuoksesta ja otettiin talteen suodattamalla.

40 95704 C. Cis-3-(4-(2-heksenyylioksi)-1,2,5-tiadiatsol-3-yyli) -1,2,5,6-tetrahydro-l-metyylipyridiiniok-salaatti

Natriumboorihydridiä (150 mg, 4 mmol) lisättiin 5 cis-3-(4-(2-heksenyylioksi)-1,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-1- metyylipyridiniumjodidin (0,6 g, 1 mmol) liuokseen etanolissa (99,9-%:inen, 20 ml). Reaktioseosta sekoitettiin -10 °C:ssa 0,5 tuntia. Seos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Kuivattu 10 etyyliasetaattiuute haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä (Si02, eluentti: etyyliasetaat- ti/metanoli 4:1). Otsikon yhdiste kiteytettiin oksalaatti-suolana asetonista. Saanto 150 mg (sp. 122 - 123 °C; M": 279; yhdiste 32).

15 Esimerkki 30 Ä. 3-(4-( 5-heksenyylioksi) -1,2,5-tiadiatsol-3-yyli)py- ridiini 5-heksen-l-olin (900 mg, 9 mmol) ja natriumhydridin (310 mg, 9 mmol) liuokseen vedettömässä tetrahydrofu-20 raanissa lisättiin 3-(4-kloori-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)py- ridiinin (590 mg, 3 mmol) liuos vedettömässä tetrahydrofu-raanissa. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Seokseen lisättiin vettä ja seos uutettiin eetterillä. Eetterifaasi kuivattiin ja haihdutettiin, jol-25 loin saatiin otsikon yhdiste.

B. 3-(4-(5-heksenyylioksi)-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-l-metyy1ipyridiniumjodidi

Metyylijodidin (0,5 ml, 7,5 mmol) ja 3-(4-(5-hek-senyylioksi )-l, 2,5-tiadiatsol-3-yyli )pyridiinin (3 mmol) 30 seosta asetonissa (5 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Otsikon yhdiste saostui liuoksesta ja otettiin talteen suodattamalla. Saanto: 0,75 g (62 %).

4i 95704 C. 3-(4-( 5-heksenyy Iloksi )-1,2,5-tiadiatsol-3-yyli) - 1,2,5,6-tetrahydro-l-metyylipyridiinioksalaatti

Natriumboorihydridiä (150 mg, 4 mmol) lisättiin 3-(4-(5-heksenyylioksi)-1,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-l-metyy-5 lipyridiniumjodidin (0,75 g, 1,8 mmol) liuokseen etanolissa (99,9-%:inen, 20 ml). Reaktioseosta sekoitettiin -10 °C:ssa 0,5 tuntia. Seos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Kuivattu etyyliasetaattiuute haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin 10 pylväskromatografiällä (Si02, eluentti: etyyliasetaat- ti/metanoli 4:1). Otsikon yhdiste kiteytettiin oksalaatti-suolana asetonista. Saanto: 250 mg (sp. 137 - 138 °C; M+: 279; yhdiste 33).

Esimerkki 31 15 A. Cis-3-(4-(3-heksenyylioksi)-1,2,5-tiadiatsol-3- yyli)pyridiini

Cis-3-heksen-l-olin (900 mg, 9 mmol) ja natriumhyd-ridin (310 mg, 9 mmol) liuokseen vedettömässä tetrahydro-furaanissa lisättiin 3-(4-kloori-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-20 pyridiinin (590 mg, 3 mmol) liuos vedettömässä tetrahyd-rofuraanissa. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Seokseen lisättiin vettä ja seos uutettiin eetterillä. Eetterifaasi kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste.

25 B. Cis-3-(4-(3-heksenyylioksi)-1,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-1-metyylipyridiniumjodidi

Metyylijodidin (0,5 ml, 7,5 mmol) ja cis-3-(4-(3-heksenyylioksi )-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiinin (3 mmol) seosta asetonissa (5 ml) sekoitettiin huoneen 30 lämpötilassa 18 tuntia. Otsikon yhdiste saostui liuoksesta ja otettiin talteen suodattamalla. Saanto: 0,9 g (46 %).

42 95704 C. Cis-3-(4-(3-heksenyyIloksi )-1,2,5-tiadiatsol-3- yyli)-1,2,5,6-tetrahydro-l-metyylipyridiinioksa-laatti

Natriumboorihydridiä (230 mg, 6 mmol) lisättiin 5 cis-3-(4-(3-heksenyylioksi)-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-1-metyylipyridiniumjodidin (0,90 g, 2,2 mmol) liuokseen etanolissa (99,9-%:inen, 15 ml). Reaktioseosta sekoitettiin -10 °C:ssa 0,5 tuntia. Seos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Kuivattu 10 etyyliasetaattiuute haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä (SiOz, eluentti: etyyliasetaatti/me-tanoli 4:1). Otsikon yhdiste kiteytettiin oksalaattisuola-na asetonista. Saanto: 300 mg (sp. 149 - 150 °C; M*: 279; yhdiste 34).

15 Esimerkki 32 A. Trans-3- (4- (2-heksenyylioksi) -1,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiini

Trans-2-heksen-l-olin (900 mg, 9 mmol) ja natrium-hydridin (310 mg, 9 mmol) liuokseen vedettömässä tetrahyd-20 rofuraanissa lisättiin 3-(4-kloori-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiinin (590 mg, 3 mmol) liuos vedettömässä tetra-hydrofuraanissa. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Seokseen lisättiin vettä ja seos uutettiin eetterillä. Eetterifaasi kuivattiin ja haihdu-25 tettiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste.

B. Trans-3- (4- (2-heksenyy lioksi) -1,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-1-metyylipyridiniumjodidi

Metyylijodidin (0,5 ml, 7,5 mmol) ja trans-3-(4-(2-heksenyylioksi )-1,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiinin 30 (3 mmol) seosta asetonissa (5 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Otsikon yhdiste saostui liuoksesta ja otettiin talteen suodattamalla. Saanto: 1,09 g (90 %).

it r - *#·* MK »'»4« i ; 95704 43 C. Trans-3-(4-(2-heksenyylioksi) -1,2,5-tiadiatsol-3- yyli)-1,2,5,6-tetrahydro-l-metyylipyridiini-oksalaatti

Natriumboorihydridiä (270 mg, 4 mmol) lisättiin 5 trans-3-(4-(2-heksenyylioksi)-1,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-1- roetyylipyridiniumjodidin (1,09 g, 2,7 mmol) liuokseen etanolissa (99,9-%:inen, 20 ml). Reaktioseosta sekoitettiin -10 °C:ssa 0,5 tuntia. Seos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Kuivattu 10 etyyliasetaattiuute haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä (Si02, eluentti: etyyliasetaat- ti/metanoli 4:1). Otsikon yhdiste kiteytettiin oksalaat-tisuolana asetonista. Saanto: 400 mg (sp. 130 - 131 eC; M+: 279; yhdiste 35).

15 Esimerkki 33 A. 3-(1,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiini L-butaanitiolin (2,7 g, 30 mmol) ja natriumhydridin (1,2 g, 30 mmol) liuokseen vedettömässä tetrahydrofuraanissa lisättiin 3-(4-kloori-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyri-20 diinin (1,2 g, 6 mmol) liuos vedettömässä tetrahydrofuraa-nissa. Reaktioseosta sekoitettiin -10 eC:ssa 0,5 tuntia. Seokseen lisättiin vettä ja seos uutettiin eetterillä. Eetterifaasi kuivattiin ja haihdutettiin, jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä (Si02, eluentti: etyyli- 25 asetaatti/metyleenikloridi 1:1), jolloin saatiin otsikon yhdiste.

B. 3-(1,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-1-metyylipyridiniumjo-didi

Metyylijodidin (1 ml, 15 mmol) ja 3-(1,2,5-tiadiat-30 sol-3-yyli)pyridiinin (6 mmol) seosta asetonissa (5 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Otsikon yhdiste saostui liuoksesta ja otettiin talteen suodattamalla. Saanto: 1,2 g (74 %).

95704 44 C. 3- (1,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-1,2,5,6-tetrahydro-l- metyylipyridiinioksalaatti

Natriumboorihydridiä (380 mg, 10 mmol) lisättiin 3-(1,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-1-metyylipyridiniumjodidin 5 (1,2 g, 4,4 mmol) liuokseen etanolissa (99,9-%:inen, 20 ml). Reaktioseosta sekoitettiin -10 °C:ssa 0,5 tuntia. Seos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Kuivattu etyyliasetaattiuute haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä 10 (Si02, eluentti: etyyliasetaatti/metanoli 4:1). Otsikon yhdiste kiteytettiin oksalaattisuolana asetonista. Saanto: 430 mg (sp. 189 - 190 eC; M+: 181 yhdiste 36).

Esimerkki 34 1,2,5,6-tetrahydro-3-(3-heksyylioksi-l, 2,5-tiadiat-15 sol-3-yyli)pyridiinioksalaatti 3-( 4-heksyylioksi-l, 2,5-tiadiatsol-3-yyli )-1,2,5, 6-tetrahydro-l-metyylipyridiinin (0,70 g, 2,4 mmol) liuokseen 1,2-dikloorietaanissa (20 ml) lisättiin 0 eC:ssa 1-kloorimetyyliklooriformiaatin (0,35 g, 2,4 mmol) liuos 20 1,2-dikloorietaanissa. Reaktioseosta kuumennettiin 40 °C:ssa 2 tuntia, sitten seos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin metanoliin ja liuosta kuumennettiin palautus-jäähdyttäen tunnin ajan ja liuos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin laimeaan natriumhydroksidiliuokseen ja uutet-25 tiin eetterillä. Yhdistetyt eetterifaasit kuivattiin ja haihdutettiin. Kiteyttämällä oksalaattisuola asetonista saatiin otsikon yhdiste 72 %:n saannolla (620 mg) (sp. 157 - 159 °C; M+: 267: yhdiste 37).

Esimerkki 35 30 A. 3-(4-(2-(2-metoksietoksi)etoksi)-1,2,5-tiadiatsol- 3-yyli)pyridiini

Natriumin (210 mg, 9 mmol) liuokseen 2-(2-metoksi-etoksi)etanolissa (10 ml) lisättiin 3-(4-kloori-l,2,5-tia-diatsol-3-yyli)pyridiiniä (590 mg, 3 mmol). Seosta sekoi-35 tettiin 50 °C:ssa 4 tuntia. Seos haihdutettiin ja jäännös 95704 45 liuotettiin veteen ja uutettiin eetterillä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste.

B. 3-(4-(2-(2-metoksietoksi)etoksi)-1,2,5-tiadiatsol- 5 3-yyli)-1-metyylipyridiniumjodidi

Metyylijodidin (0,5 ml, 9 mmol) ja 3-(4-(2-2(2-metoksietoksi )etoksi)-1,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiinin (3 mmol) seosta asetonissa (10 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Otsikon yhdiste saostui liuoksesta 10 ja otettiin talteen suodattamalla. Saanto: 0,76 g (60 %).

C. 3-(4-(2-(2-metoksietoksi)etoksi)-l,2,5-tiadiatsol- 3-yyli)-1,2,5,6-tetrahydro-l-metyylipyridiinioksa-laatti

Natriumboorihydridiä (150 mg, 4 mmol) lisättiin 3-15 (4-(2-(2-metoksietoksi)etoksi-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-l- metyylipyridiniumjodidin (0,76 g, 1,8 mmol) liuokseen etanolissa (99,9-%:inen, 20 ml). Reaktioseosta sekoitettiin -10 °C:ssa tunnin ajan. Seos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Kuivat-20 tu etyyliasetaattiuute haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pyi väskromatograf iällä (Si02, eluentti: etyyliasetaat-ti/metanoli 4:1). Otsikon yhdiste kiteytettiin oksalaatti-suolana asetonissa. Saanto: 70 mg (sp. 142 - 143 eC; M+: 299 yhdiste 38).

25 Esimerkki 36 A. 3- (4- (3-etoksi-l-propoksi)-1,2,5-tiadiatsol-3- yyli)pyridiini 3-etoksi-1-propanolin (940 mg, 9 mmol) ja natrium-hydridin (310 mg, 9 mmol) liuokseen vedettömässä tetrahyd-30 rofuraanissa lisättiin 3-(4-kloori-l,2,5-tiadiatsol-3- yyli)pyridiinin (590 mg, 3 mmol) liuos vedettömässä tetra-hydrofuraanissa. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Seokseen lisättiin vettä ja seos uutettiin eetterillä. Eetterifaasi kuivattiin ja haihdutettiin, 35 jolloin saatiin otsikon yhdiste.

46 9 5 7 0 4 B. 3- (4-3-etoksi-l-propoksi)-l, 2,5-tiadiatsol-3-yyli) - 1- metyylipyridiniumjodidi

Metyylijodidin (0,5 ml, 9 mmol) ja 3-(4-(3-etoksi- l-propoksi)-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiinin (3 mmol) 5 seosta asetonissa (5 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Otsikon yhdiste saostui liuoksesta ja otettiin talteen suodattamalla.

C. 3-(4-(3-etoksi-l-propoksi)-1,2,5-tiadiatsol-3- yyli)-1,2,5,6-tetrahydro-l-metyylipyridiini-10 oksalaatti

Natriumboorihydridiä (190 mg, 5 mmol) lisättiin 3-(4- (3-etoksi-l-propoksi )-1,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-1-metyy-lipyridiniumjodidin (3 mmol) liuokseen etanolissa (99,9-%:inen, 15 ml). Reaktioseosta sekoitettiin -10 °C:ssa tun-15 nin ajan. Seos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Kuivattu etyyliasetaat-tiuute haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pylväskroma-tografiällä (Si02, eluentti: etyyliasetaatti/metanoli 4:1). Otsikon yhdiste kiteytettiin oksalaatti suolana asetonista. 20 Saanto: 210 mg (sp. 149 - 150 °C; M*: 283 yhdiste 39). Esimerkki 37 Ä. 3- (4- (2-etoksietoksi)-l, 2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyri- diini 2- etoksietanolin (1,08 g, 12 mmol) ja natriumhydri-25 din (410, 12 mmol) liuokseen vedettömässä tetrahydrofuraanissa lisättiin 3-(4-kloori-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyri-diinin (790 mg, 4 mmol) liuos vedettömässä tetrahydrofu-raanissa. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Seokseen lisättiin vettä ja seos uutettiin eet- 30 terillä. Eetterifaasi kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste.

B. 3-(4-( 2-etoksietoksi )-1,2,5-tiadiatsol-3-yyli) -1- metyylipyridiniumjodidi

Metyylijodidin (0,5 ml, 9 mmol) ja 3-(4-(2-etoksi-35 etoksi)-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiinin (4 mmol) seosta 47 95704 asetonissa (3 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Otsikon yhdiste saostui liuoksesta ja otettiin talteen suodattamalla. Saanto: 1,45 g (92 %).

C. 3-(4-(2-etoksietoksi)-1,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-5 1,2,5,6-tetrahydro-l-metyylipyridiinioksalaatti

Natriumboorihydridiä (350 mg, 9 mmol) lisättiin 3-(4-(2-etoksietoksi)-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-l-metyylipy-ridiniumjodidin (1,45 g, 3,7 mmol) liuokseen etanolissa (99,9-%:inen, 15 ml) reaktioseosta sekoitettiin -10 °C:ssa 10 tunnin ajan. Seos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Kuivattu etyyli-asetaattiuute haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pyl-väskromatografiällä (Si02), eluentti: etyyliasetaatti/me-tanoli 4:1). Otsikon yhdiste kiteytettiin oksalaatti-15 suolana asetonista. Saanto: 640 mg (sp. 153 - 156 °C; M*: 269; yhdiste 40).

Esimerkki 38 Ä. 3-(4-(2-butoksletoksi)-1,2,5-tiadiatsol-3-yyli)py-ridiini 20 2-butoksietanolin (1,06 g, 9 mmol) ja natrium- hydridin (310 mg, 9 mmol) liuokseen vedettömässä tetrahyd-rofuraanissa lisättiin 3-(4-kloori-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiinin (590 mg, 3 mmol) liuos vedettömässä tetra-hydrofuraanissa. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpö-25 tilassa 2 tuntia. Seokseen lisättiin vettä ja seos uutettiin eetterillä. Eetterifaasi kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste.

B. 3-(4-(2-butoksletoksi)-1,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-1- metyylipyridiniumj odidi 30 Metyylijodidin (0,5 ml, 9 mmol) ja 3-(4-(2-butok- sietoksi)-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiinin (3 mmol) seosta asetonista (4 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Otsikon yhdiste saostui liuoksesta ja otettiin talteen suodattamalla. Saanto: 1,07 g (85 %).

95704 48 C. 3- (4-(2-butoksietoksi)-1,2,5-tiadiatsol-3-yyli)- 1,2,5,6-tetrahydro-l-metyylipyridiinioksalaatti

Natriumboorihydridiä (230 mg, 6 mmol) lisättiin 3-(4- (2-butoksietoksi )-1,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-1-metyylipy-5 ridiniumjodidin (1,07 g, 2,5 mmol) liuokseen etanolissa (99,9-%:inen, 20 ml). Reaktioseosta sekoitettiin -10 °C:ssa tunnin ajan. Seos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin veteen ja uutettiin etyyliaetaatilla. Kuivattu etyyliaetaattiuute haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin 10 pylväskromatografiällä (Si02, eluentti: etyyliasetaat- ti/metanoli 4:1). Otsikon yhdiste kiteytettiin oksalaat-tisuolana asetonista. Saanto: 490 mg (sp. 152 - 153 °C; MM+: 297 yhdiste 41).

Esimerkki 39 15 A. 3-(4-(2-(2-butoksietoksi)etoksi)-l,2,5-tiadiatsol- 3-yyli)pyridiini 2- (2-butoksietoksi)etanolin (1,46 g, 9 mmol) ja natriumhydridin (310 mg, 9 mmol) liuokseen vedettömässä tetrahydrofuraanissa lisättiin 3-(4-kloori-l,2,5-tiadiat- 20 sol-3-yyliJpyridiinin (590 mg, 3 mmol) liuos vedettömässä tetrahydrofuraanissa. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Seokseen lisättiin vettä ja seos uutettiin eetterillä. Eetterifaasi kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste.

25 B. 3-(4-(2-(2-butoksietoksi)etoksi)-1,2,5-tiadiatsol- 3- yyli)-1-metyylipyridiniumjodidi

Metyylijodidin (0,5 ml, 9 mmol) ja 3-(4-(2-(2-butoksietoksi )etoksi)-1,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiinin (3 mmol) seosta asetonissa (5 ml) sekoitettiin huoneen 30 lämpötilassa 18 tuntia. Otsikon yhdiste saostui liuoksesta ja otettiin talteen suodattamalla.

49 95704 C. 3-(4-(2-(2-butoksietoksi)etoksi)-1,2,5-tiadiatsol- 3-yyli) -1,2,5,6-tetrahydro-l-metyylipyridiinioksa-laatti

Natriumboorihydridiä (230 mg, 6 mmol) lisättiin m3-5 (4-(2-( 2-butoksietoksi )etoksi )-1,2,5-tiadiatsol-3-yyli )-1- metyylipyridiniumjodidin (3 mmol) liuokseen etanolissa (99,-%:inen, 20 ml). Reaktioseosta sekoitettiin -10 eC:ssa tunnin ajan. Seos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Kuivattu etyyliase-10 taattiuute haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pylväs-kromatografiällä (Si02, eluentti: etyyliasetaatti/metanoli 4:1). Otsikon yhdiste kiteytettiin oksalaattisuolana asetonista. Saanto: 340 mg (sp. 90 - 91 °C; M+: 341 yhdiste 42).

15 Esimerkki 40 A. 3-(4-(2-(2-etoksietoksi)etoksi)-1,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiini 2-(2-etoksietoksi)etanolin (1,21 g, 9 mmol) ja nat-riumhydridin (310 mg, 9 mmol) liuokseen vedettömässä tet-20 rahydrofuraanissa lisättiin 3-(4-kloori-l,2,5-tiadiatsol- 3-yyli)pyridiinin (590 mg, 3 mmol) liuos vedettömässä tet-rahydrofuraanissa. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Seokseen lisättiin vettä ja seos uutettiin eetterillä. Eetterifaasi kuivattiin ja haihdu-25 tettiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste.

B. 3-(4-(2-(2-etoksietoksi)etoksi)-1,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-1-metyylipyridiniumjodidi

Metyylijodidin (0,5 ml, 9 mmol) ja 3-(4-(2-(2-etok-sietoksi )etoksi )-1,2,5-tiadiatsol-3-yyli )pyridiinin 30 (3 mmol) seosta asetonissa (5 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Otsikon yhdiste saostui liuoksesta ja otettiin talteen suodattamalla.

so 95704 C. 3-(4-(2-(2-etoksioksietoksi)etoksi)-1,2,5-tiadiat- sol-3-yyli)-1,2,5,6-tetrahydro-l-metyylipyridiini-oksalaatti

Natriumboorihydridiä (230 mg, 6 mmol) lisättiin 3-5 (4-(2-(2-etoksietoksi)etoksi)-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-l-metyylipyridiniumjodidin (3 mmol) liuokseen etanolissa (99,9-%:inen, 20 ml). Reaktioseosta sekoitettiin -10 °C:ssa tunnin ajan. Seos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Kuivat-10 tu etyyliasetaattiuute haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pyi väskromatograf iällä (Si02, eluentti: etyyliasetaat-ti/metanoli 4:1). Otsikon yhdiste kiteytettiin oksalaat-tisuolana asetonista. Saanto: 290 mg (sp. 115 - 116 eC; M*: 313 yhdiste 43).

15 Esimerkki 41 A. 3- (4-(4-metyylipiperidino)-1,2,5-tiadiatsol-3-yy1i)pyridiini 3-(4-kloori-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiinin (10,80 g, 4 mmol) ja 4-metyylipiperidiinin (1,96 g, 20 20 mmol) liuosta dimetyyliformamidissa (10 ml) kuumennettiin 100 °C:ssa 3 tuntia. Seos haihdutettiin ja jäännökseen lisättiin vettä ja seos uutettiin eetterillä. Yhdistetyt ja kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pyi väskromatograf iällä (Si02, eluentti: etyy-25 liasetaatti/metyleenikloridi 1:2). Saanto: 0,8 g (77 %).

B. 3- (4-(4-metyylipiperidino)-1,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-1-metyylipyridiniumjodidi

Metyylijodidin (0,5 ml, 8 mmol) ja 3-(4-(4-metyyli-piperidino)-1,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiinin (0,8 g, 30 3,1 mmol) seosta asetonissa (5 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Otsikon yhdiste saostui liuoksesta ja otettiin talteen suodattamalla. Saanto: 1,14 g (92 %).

51 95704 C. 3-(4-(4-metyylipiperidino)-1,2,5-tiadiatsol-3- yyli)-1,2,5,6-tetrahydro-l-metyylipyridiinioksa-laatti

Natriumboorihydridiä (270 mg, 7 mmol) lisättiin 3-5 (4-( 4-metyylipiperidino )-1,2,5-tiadiatsol-3-yyli )-1 -metyy- lipyridiniumjodidin (1,14 g, 2,8 mmol) liuokseen etanolissa (99,9-%:inen, 20 ml). Reaktioseosta sekoitettiin -10 eC:ssa tunnin ajan. Seos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Kuivat-10 tu etyyliasetaattiuute haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pyi väskromatograf iällä (Si02, eluentti: etyyliasetaat-ti/metanoli 4:1). Otsikon yhdiste kiteytettiin oksalaatti-suolana asetonista. Saanto: 450 mg (sp. 106 - 107 eC; M+: 278 yhdiste 44).

15 Esimerkki 42 A. 3-(4-morfolino-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiini 3-(4-kloori-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiinin (0,59 g, 3 nunol) ja morfoliinin (1,3 g, 15 mmol) liuosta dimetyyliformamidissa (5 ml) kuumennettiin 100 °C:ssa 3 20 tuntia. Seos haihdutettiin ja jäännökseen lisättiin vettä ja seos uutettiin eetterillä. Yhdistetyt ja kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin py1väskromatogra fia11a (Si02, eluentti: etyyliasetaatti/metyleenikloridi 1:1). Saanto: 0,68 g 25 (91 %).

B. 3-(4-morfolino-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-1-metyyli-pyridiniumjodidi

Metyylijodidin (0,5 ml, 8 mmol) ja 3-(4-morfolino- 1,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiinin (680 mg, 2,7 mmol) 30 seosta asetonissa (5 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Otsikon yhdiste saostui liuoksesta ja otettiin talteen suodattamalla. Saanto: 1,0 g (94 %).

52 95704 C. 3-(4-morfolino-1,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-1,2,5,6- tetrahydro-l-metyylipyridiinioksalaatti

Natriumboorihydridiä (380 mg, 10 mmol) lisättiin 3-(4-morfolino-l, 2,5-tiadiatsol-3-yyli )-l-metyylipyridinium-5 jodidin (1,53 g, 39 mmol) liuokseen etanolissa (99,9-%:inen, 30 ml). Reaktioseosta sekoitettiin -10 °C:ssa tunnin ajan. Seos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Kuivattu etyyliasetaat-tiuute haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pylväskroma-10 tografiällä (Si02, eluentti: etyyliasetaatti/metanoli 4:1).

Otsikon yhdiste kiteytettiin oksalaattisuolana asetonista. Saanto: 470 mg (sp. 177 - 178 °C; M*: 266 yhdiste 45). Esimerkki 43 A. 3- (4-heksyyliamino-l, 2,5-tiadiatsol-3-yyli )pyridii- 15 ni 3-(4-kloori-l, 2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiinin (0,59 g, 3 mmol) ja heksyyliamiinin (1,52 g, 15 mmol) liuosta dimetyylisulfoksidissa (5 ml) kuumennettiin 100 °C:ssa 48 tuntia. Seos haihdutettiin, jäännökseen li-20 sättiin vettä ja seos uutettiin eetterillä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste.

B. 3- (4-heksyyliamino-l, 2,5-tiadiatsol-3-yyli) -1-me-tyy1ipyridiniumjodidi 25 Metyylijodidin (0,6 ml, 9,6 mmol) ja 3-(4-hek- syyliamino-1,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiinin (3,2 mmol) seosta asetonissa (5 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia, sitten seos haihdutettiin.

C. 3-(4-heksyyliamino-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)- 30 1,2,5,6-tetrahydro-l-metyylipyridiinioksalaatti

Natriumboorihydridiä (380 mg, 10 mmol) lisättiin 3-(4-heksyyliamino-l ,2,5-tiadiatsol-3-yyli )-l-metyylipyridi-niumjodidin (4,2 mmol) liuokseen etanolissa (99,9-%:inen, 25 ml). Reaktioseosta sekoitettiin -10 eC:ssa tunnin ajan.

35 Seos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin veteen ja uutet- 53 95704 tiin etyyliasetaatilla. Kuivattu etyyliasetaattiuute haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä (Si02/ eluentti: etyyliasetaatti/metanoli 4:1). Otsikon yhdiste kiteytettiin oksalaattisuolana asetonista. Saanto: 5 490 mg (sp. 102 - 103 °C; M*: 280 yhdiste 46).

Esimerkki 44 A. 3-(4-propyylitio-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiini

Natriumvetysulfidia (220 mg, 3 mmol) lisättiin huoneen lämpötilassa 30 minuutin kuluessa 3-(4-kloori-l,2,5-10 tiadiatsol-3-yyli)pyridiinin (0,59 g, 3 mmol) liuokseen dimetyyliformamidissa (20 ml). Seokseen lisättiin kalium-karbonaattia (1,24 g, 9 mmol) ja jodipropaania (0,76 g, 4,5 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Seokseen lisättiin vettä ja seos uutettiin 15 eetterillä. Yhdistetyt eetteriuutteet kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste. Saanto: 0,63 g (89 %).

B. 3-(4-propyylitio-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-l-metyy-1ipyridiniumjodidi 20 Metyylijodidin (0,5 ml, 8 mmol) ja 3-(4-propyyli- tio-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiinin (0,63 g, 2,6 mmol) seosta asetonissa (5 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia, sitten seos haihdutettiin.

C. 3-(4-propyylitio-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-1,2,5,6- 25 tetrahydro-l-metyylipyridiinioksalaatti

Natriumboorihydridiä (200 mg, 5 mmol) lisättiin 3-(4-propyylitio-l, 2,5-tiadiatsol-3-yyli )-l-metyylipyridium-jodidin (2,6 mmol) liuokseen etanolissa (99,9-%:inen, 15 ml). Reaktioseosta sekoitettiin -10 °C:ssa tunnin ajan. 30 Seos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Kuivattu etyyliasetaattiuute haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä (Si02, eluentti: etyyliasetaatti/metanoli 4:1). Otsikon yhdiste kiteytettiin oksalaattisuolana asetonista. Saanto: 35 310 mg (sp. 138 - 139 °C; M+: 255 yhdiste 47).

54 95704

Esimerkki 45 A. 3-(4-butyylitio-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiini

Natriumvetysulfidia (0,5 g, 6,8 mmol) lisättiin huoneen lämpötilassa 3-(4-kloori-l, 2,5-tiadiatsol-3-yyli )-5 pyridiinin (0,5 g, 2,5 mmol) liuokseen dimetyyliformami-dissa (20 ml), ja reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia. Seokseen lisättiin kaliumkarbonaattia (2 g, 14,5 mmol) ja butyylijodidia (1 ml, 8,8 mmol) ja reaktioseosta sekoitettiin vielä 10 minuuttia. Seokseen lisättiin vettä (50 ml) 10 ja seos uutettiin eetterillä. Yhdistetyt eetteriuutteet kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste. Saanto: 0,6 g.

B. 3- (4-butyylitio-l, 2,5-tiadiatsol-3-yyli) -1-metyyli-pyridiniumjodidi 15 Metyylijodidia (1 ml, 15 mmol) lisättiin 3-(4-bu- tyylitio-1,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiinin (0,6 g, 2,3 mmol) liuokseen, reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 48 tuntia, sitten seos haihdutettiin.

C. 3- (4-butyylitio-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli) -1,2,5,6- 20 tetrahydro-l-metyylipyridiinioksalaatti

Natriumboorihydridiä (250 mg, 6,2 mmol) lisättiin 3-(4-butyylitio-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-l-metyylipyridi-niumjodidin (2,3 mmol) liuokseen etanolissa (99,9-%:inen, 20 ml) ja reaktioseosta sekoitettiin 0 eC:ssa tunnin ajan. 25 Seos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Kuivattu etyyliasetaattiuute haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä (Si02, eluentti: etyyliasetaatti/metanoli 4:1). Otsikon yhdiste kiteytettiin oksalaattisuolana asetonista. Saanto: 30 300 mg (sp. 148 - 150 °C; M+: 269 yhdiste 48).

Esimerkki 46 A. 3-(4-metyylitio-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiini

Natriumsulfidia (0,5 g, 6,8 mmol) lisättiin huoneen lämpötilassa 3-(4-kloori-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridii-35 nin (0,5 g, 2,5 mmol) liuokseen dimetyyliformamidissa 55 95704 (20 ml), ja reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia. Seokseen lisättiin kaliumkarbonaattia (2 g, 14,5 mmol) ja me-tyylijodidia (1 ml, 15 mmol) ja reaktioseosta sekoitettiin vielä 10 minuuttia. Seokseen lisättiin vettä (50 ml) ja 5 seos uutettiin eetterillä. Yhdistetyt eetteriuutteet kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste. Saanto: 0,5 g.

B. 3- (4-metyylitio-l, 2,5-tiadiatsol-3-yyli) -1-metyyli-pyridiniumjodidi 10 Metyylijodidia (1 ml, 15 mmol) lisättiin 3-(4-me tyylitio-l, 2, 5-tiadiatsol-3-yyli )pyridiinin (0,5 g, 2,3 mmol) liuokseen, reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 48 tuntia, sitten seos haihdutettiin.

C. 3- (4-metyylitio-l, 2,5-tiadiatsol-3-yyli )-1,2,5,6- 15 tetrahydro-l-metyylipyridiinioksalaatti

Natriumboorihydridiä (250 mg, 6,2 mmol) lisättiin 3-(4-metyylitio-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-l-metyylipyridi-niumjodidin (2,3 mmol) liuokseen etanolissa (99,9-%:inen, 20 ml) ja reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa tunnin ajan.

20 Seos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Kuivattu etyyliasetaattiuute haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pyiväskromatografiällä (Si02, eluentti: etyyliasetaatti/metanoli 4:1). Otsikon yhdiste kiteytettiin oksalaattisuolana asetonista. Saanto: 25 300 mg (sp. 169 - 170 °C; M*: 227 yhdiste 49).

Esimerkki 47 A. α-oksimino-3-pyridyy1iasetonitrii1i 3-pyridyyliasetonitriiliä (47,2 g, 400 mmol) liuotettiin natriumhydroksidin (16 g, 400 mmol) liuokseen me-30 tanolissa (100 ml). Metyylinitriittiä, jota kehitettiin tiputtamalla väkevän rikkihapon (12,8 ml) ja veden (26 ml) seosta natriumnitriitin (33,2 g, 480 mmol) liuokseen veden (20 ml) ja metanolin (20 ml) seoksessa, johdettiin 0 °C:ssa 3-pyridyyliasetonitriililiuokseen. Reaktioseosta 35 sekoitettiin 0 °C:ssa tunnin ajan, sitten sakka otettiin 56 95704 talteen suodattamalla. Sakka pestiin vähäisellä määrällä metanolia, jolloin saatiin otsikon yhdiste. Saanto: 41,1 g (70 %), M*: 147.

B. a-oksimino-3-pyridyyliasetamidoksiimi 5 a-oksimino-3-pyridyyliasetonitriilin (41,0 g, 279 mmol), hydroksyyliamiinihydrokloridin (21,5 g, 310 mmol) ja natriumasetaatin (50,8 g, 620 mmol) seosta etanolissa (99,9-%:inen, 500 ml) keitettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia. Seos jäähdytettiin ja sakka otettiin talteen suo-10 dattamalla ja kuivattiin. Sakka sisälsi haluttua tuotetta ja natriumasetaattia (85 g, 168 %); M*: 180.

C. 3-(4-amino-l,2,5-oksadiatsol-3-yyli)pyridiini Epäpuhdasta a-oksimino-3-pyridyyliasetamidoksiimia (5 g) ja fosforipentakloridia (5 g) kuumennettiin vedet-15 tömässä eetterissä (250 ml) 6 tuntia. Lisättiin vettä ja kaliumkarbonaattia alkaliseen pH-arvoon ja faasit erotettiin. Vesifaasi uutettiin eetterillä ja yhdistetyt eette-rifaasit kuivattiin. Haihduttamalla eetterifaasit saatiin otsikon yhdiste. Saanto: 805 mg; M+: 162.

20 D. 3- (4-amino-l, 2,5-oksadiatsol-3-yyli)-l-metyylipyri- diniumjodidi 3-( 4-amino-l,2,5-oksadiatsol-3-yyli)pyridiinin (870 mg, 5,3 mmol) liuokseen asetonissa (20 ml) lisättiin metyylijodidia (990 μΐ, 16 mmol) ja reaktioseosta sekoi-25 tettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Otsikon yhdiste saostui ja otettiin talteen suodattamalla. Saanto: 1,1 g 69 %).

E. 3- (4-amino-l, 2,5-oksadiatsol-3-yyli )-1,2,5,6-tetra- hydro-1-metyylipyridiinioksalaatti 30 Natriumboorihydridiä (262 mg, 6,9 mmol) lisättiin 0 °C:ssa3-(4-amino-l,2,5-oksadiatsol-3-yyli)-l-metyylipy-ridiniumjodidin (1,05 g, 3,45 mmol) liuokseen metanolissa (80 ml). 15 minuutin kuluttua lisättiin vettä (40 ml) ja seos uutettiin eetterillä. Eetterifaasi kuivattiin, haih-35 dutettiin ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä 57 95704 (eluentti: etyyliasetaatti/metanoli 2:1). Kiteyttämällä asetonista oksaalihapon kanssa saatiin 310 mg (50 %) otsikon yhdistettä (sp. 181 - 183 eC; M+: 180; yhdiste 50). Esimerkki 48 5 A. 3-(4-asetyyliamino-l, 2,5-oksadiatsol-3-yyli)pyri- diini

Epäpuhdasta hydroksi-imino-3-pyridyy1imetyy1iami-noksiimia (4,5 g) ja polyfosforihappoa (49 g) sekoitettiin 100 °C:ssa 18 tuntia. Seoksen jäähdyttyä huoneen lämpöti-10 laan siihen lisättiin hitaasti vesipitoista ammoniakkia (25 %) pH-arvoon yli 9 ja muodostunut sakka suodatettiin. Sakka liuotettiin veteen ja uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaniset faasit yhdistettiin, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste. Saanto: 430 mg.

15 B. 3-(4-asetyyliamino-l,2,5-oksadiatsol-3-yyli)-1-me- tyylipyridiniumjodidi

Metyylijodidia (450 μΐ, 7,2 mmol) lisättiin 3-(4-asetyyliamino-1,2,5-oksadiatsol-3-yyli)pyridiinin(490 mg, 2,4 mmol) liuokseen asetonissa. Reaktioseosta sekoitettiin 20 huoneen lämpötilassa 18 tuntia ja saostunut otsikon yhdiste otettiin talteen suodattamalla. Saanto: 640 mg (77 %).

C. 3-(4-asetyyliamino-l,2,5-oksadiatsol-3-yyli)- 1,2,5,6-tetrahydro-l-metyylipyridiinioksalaatti 25 Natriumboorihydridiä (140 mg, 3,7 mmol) lisättiin 0 °C:ssa 3-(4-asetyyliamino-l,2,5-oksadiatsol-3-yyli)-l-metyylipyridiniumjodidin (640 mg, 1,85 mmol) liuokseen metanolissa (15 ml). 15 minuutin kuluttua lisättiin vettä (10 ml) ja seos uutettiin eetterillä. Eetterifaasi kuivat-30 tiin ja haihdutettiin. Kiteyttämällä jäännös asetonista oksaalihapon kanssa saatiin 140 mg otsikon yhdistettä (sp. 180 - 184 °C; M+: 222; yhdiste 51).

58 95704

Esimerkki 49 A. 3-(1,2,5-oksadiatsol-3-yyli)pyridiini ja 3-(4-kloori-l, 2, 5-oksadiatSOl-3-yyli)pyridi ini 3-( 4-amino-1,2,5-oksadiatsol-3-yyli)pyridiinin 5 (1,0 g, 6,2 mmol) liuokseen jääetikkahapon (16 ml) ja väkevän kloorivetyhapon (5,2 ml) seoksessa lisättiin 0 °C:ssa CuCl2:a (938 mg, 7 mmol) ja kuparilankaa (100 mg). 10 minuutin kuluttua lisättiin tipoittain 5 °C:ssa nat-riumnitriitin (483 mg, 7 mmol) liuos vedessä (3 ml). Reak- 10 tioseosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia 0 °C:ssa. Seokseen lisättiin 2-n NaOH-vesiliuosta alkaliseen pH-arvoon ja seos uutettiin eetterillä. Eetterifaasit kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon yhdisteiden seos. Ne erotettiin pylväskromatografiällä (Si02, eluentti: etyy- 15 liasetaatti), jolloin saatiin 230 mg klooriyhdistettä (ylempi täplä) ja 60 mg substituoimatonta tuotetta (alempi täplä).

B. 3-(4-kloori-l,2,5-oksadiatsol-3-yyli)-1-metyylipy-ridiniumjodidi 20 Metyylijodidia (1 ml, 15 mmol) lisättiin 3-(4-kloo- ri-1,2,5-oksadiatsol-3-yyli)pyridiinin (230 mg, 1,2 mmol) liuokseen asetonissa. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia ja saostunut otsikon yhdiste otettiin talteen suodattamalla.

25 C. 3-(4-kloori-l,2,5-oksadiatsol-3-yyli)-1,2,5,6-tet- rahydro-l-metyylipyridiinioksalaatti

Natriumboorihydridiä (119 mg, 3,2 mmol) lisättiin 0 °C:ssa 3-(4-kloori-l,2,5-oksadiatsol-3-yyli)-l-metyyli-pyridiniumjodidin (1,2 mmol) liuokseen metanolissa (5 ml).

30 15 minuutin kuluttua lisättiin vettä ja seos uutettiin eetterillä. Eetterifaasi kuivattiin ja haihdutettiin. Kiteyttämällä jäännös asetonista oksaalihapon kanssa ja kiteyttämällä uudelleen asetonista saatiin 60 mg otsikon yhdistettä (sp. 126 - 129 °C; M*: 198 ja 200; yhdiste 52).

59 95704

Esimerkki 50 A. 3-(1,2,5-oksadiatsol-3-yyli) -1-metyyipyridinium-jodidi

Metyylijodidia (1 ml, 15 nunol) lisättiin 3-(1,2,5-5 oksadiatsol-3-yyli)pyridiinin (430 mg, 2,9 mmol) liuokseen asetonissa (20 ml). Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia ja saostunut otsikon yhdiste otettiin talteen suodattamalla. Saanto: 700 mg (82 %).

B. 3-(1,2,5-oksadiatsol-3-yyli)-1,2,5,6-tetrahydro-1- 10 metyylipyridiinioksalaatti

Natriumboorihydridiä (168 mg, 4,4 mmol) lisättiin 0 eC:ssa 3-(1,2,5-oksadiatsol-3-yyli)-l-metyylipyridi- niumjodidin (640 mg, 2,2 mmol) liuokseen metanolin (15 ml) ja veden (2 ml) seoksessa. 15 minuutin kuluttua lisättiin 15 vettä ja seos uutettiin eetterillä. Eetterifaasi kuivat tiin ja haihdutettiin. Kiteyttämällä jäännös asetonista oksaalihapon kanssa saatiin 100 mg otsikon yhdistettä (sp. 238 - 240 °C, hajoaa; M+: 165; yhdiste 53).

Esimerkki 51 20 A. 3-(4-heksyylioksi-l,2,5-oksadiatsol-3-yyli)pyridii- ni

Natriumin (100 mg, 4,3 mmol) liuokseen 1-heksa-nolissa (10 ml) lisättiin 3-(4-kloori-l,2,5-oksadiatsol-3-yyli)pyridiiniä (180 mg, 1 mmol). Seosta sekoitettiin 25 25 °C:ssa 18 tuntia, sitten seos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin veteen ja uutettiin eetterillä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste.

B. 3-(4-heksyylioksi-l, 2,5-oksadiatsol-3-yyli) -1-me- 30 tyylipyridiniumjodidi

Metyylijodidin (1 ml, 15 mmol) ja 3-(4-heksyyliok-si-1,2,5-oksadiatsol-3-yyli Jpyridiinin (1 mmol) seosta asetonissa (5 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia, sitten seos haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon 35 yhdiste.

60 95704 C. 3-(4-heksyyIloksi-1,2,5-oksadiatsol-3-yyli)- 1,2,5,6-tetrahydro-l-metyylipyridiinioksalaatti

Natriumboorihydridiä (76 mg, 2 mmol) lisättiin 0 °C:ssa 3-(4-heksyylioksi-l,2,5-oksadiatsol-3-yyli)-1-5 metyylipyridiniumjodidin (1 mmol) liuokseen metanolissa (5 ml) ja reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa 15 minuuttia. Seos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin veteen ja uutettiin eetterillä. Eetterifaasi kuivattiin ja haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä 10 (Si02, eluentti: etyyliasetaatti/metanoli 4:1). Otsikon yhdiste kiteytettiin oksalaattisuolana asetonista, jolloin saatiin 60 mg otsikon yhdistettä (sp. 143 - 147 °C; M*: 265; yhdiste 54).

Esimerkki 52 15 A. 3-(4-butyylioksi-l,2,5-oksadiatsol-3-yyli)pyridii- ni).

Natriumin (150 mg, 6,5 mmol) liuokseen 1-butanolis-sa (5 ml) lisättiin 3-(4-kloori-l,2,5-oksadiatsol-3-yyli)-pyridiiniä (350 mg, 1,9 mmol). Seosta sekoitettiin 20 25 °C:ssa 2 tuntia, sitten seos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin veteen ja uutettiin eetterillä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste.

B. 3- (4-butyylioksi-l, 2,5-oksadiatsol-3-yyli)-1-metyy- 25 lipyridiniumjodidi

Metyylijodidin (1 ml, 15 mmol) ja 3-(4-butyylioksi- 1,2,5-oksadiatsol-3-yyli)pyridiinin (1,9 mmol) seosta asetonissa (10 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia, sitten seos haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon 30 yhdiste.

C. 3- (4-butyylioksi-l, 2,5-oksadiatsol-3-yyli )-1,2,5,6-t etr ahy dr o -1 -metyy 1 ipyr idi inioksalaa 11 i

Natriumboorihydridiä (148 mg, 3,8 mmol) lisättiin 3- (4-butyylioksi-l, 2,5-oksadiatsol-3-yyli) -1-metyy 1 ipyri-35 diniumjodidin (1,9 mmol) liuokseen metanolissa (20 ml) ja ei 95704 reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa 15 minuuttia. Seos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin veteen ja uutettiin eetterillä. Eetterifaasi kuivattiin ja haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä (Si02, eluent-5 ti: etyyliasetaatti/metanoli 4:1). Otsikon yhdiste kiteytettiin oksalaattisuolana asetonista, jolloin saatiin 120 mg otsikon yhdistettä (sp. 132 - 135 eC? M+: 237; yhdiste 55).

Esimerkki 53 10 A. 3-(4-(3-heksynyylioksi)-l,2,5-oksadiatsol-3-yyli)- pyridiini 3-heksyn-l-olin (980 mg, 10 mmol) ja natrium-hydridin (240 mg, 10 mmol) liuokseen vedettömässä tetra-hydrofuraanissa lisättiin 3-(4-kloori-l,2,5-oksadiatsol-3-15 yyli)pyridiinin (450 mg, 2,5 mmol) liuos vedettömässä tet-rahydrofuraanissa. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Seokseen lisättiin vettä ja seos uutettiin eetterillä. Eetterifaasi kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste.

20 B. 3-(4-(3-heksynyylioksi)-l,2,5-oksadiatsol-3-yyli)- 1-metyylipyridiniumjodidi

Metyylijodidin (1,5 ml, 22 mmol) ja 3-(4-(3-hek-synyylioksi)-l,2,5-oksadiatsol-3-yyli)pyridiinin (2,5 mmol) seosta asetonissa (20 ml) sekoitettiin huoneen läm-25 pötilassa 18 tuntia, sitten seos haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste.

C. 3-(4-(3-heksynyylioksi)-1,2,5-oksadiatsol-3-yyli)- 1,2,5,6-tetrahydro-l-metyylipyridiinioksalaatti

Natriumboorihydridiä (190 mg, 5 mmol) lisättiin 3-30 (4-(3-heksynyylioksi )-l, 2,5-oksadiatsol-3-yyli)-l-metyyli- pyridiniumjodidin (2,5 mmol) liuokseen metanolissa (20 ml) ja reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa 15 minuuttia. Seos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin veteen ja uutettiin eetterillä. Eetterifaasi kuivattiin ja haihdutettiin ja 35 jäännös puhdistettiin pyiväskromatografiällä (Si02, eluent- 62 95704 ti: etyyliasetaatti/metanoli 4:1). Otsikon yhdiste kiteytettiin oksalaattisuolana asetonista, jolloin saatiin 50 mg otsikon yhdistettä (sp. 159 - 161 °C; M*: 261; yhdiste 56).

5 Esimerkki 54 3- ( 4-pentyyli-l, 2,5-tiadiatsol-3-yyli )-1,2,5,6-tet-rahydro-1-metyylipyridiniumoksalaatti 3- (4-kloori-l, 2,5-tiadiatsol-3-yyli )-1,2,5,6-tetra-hydro-l-metyylipyridiinin (450 mg, 1,5 mmol) liuokseen 10 tetrahydrofuraanissa (20 ml) lisättiin 0 °C:ssa hitaasti pentyylimagnesiumbromidin (1,5 mmol) liuos tetrahydrofu-raanissa. Reaktioseosta sekoitettiin 10 minuuttia, sitten lisättiin vettä (20 ml). Tuote uutettiin eetterillä (3 x 100 ml), eetterituote kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös 15 kiteytettiin oksalaattisuolana asetonista, jolloin saatiin 300 mg (58 %) tuotetta. Se kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 125 mg (24 %) otsikon yhdistettä (sp. 156 - 157 °C; M*: 251; yhdiste 57).

Esimerkki 55 20 3- (4-heptyyli-l, 2,5-tiadiatsol-3-yyli)-l,2,5,6-tet- rahydro-1-metyylipyridiniumoksalaatti 3- (4-kloori-l, 2,5-tiadiatsol-3-yyli )-1,2,5,6-tetra-hydro-l-metyylipyridiinin (450 mg, 1,5 mmol) liuokseen tetrahydrofuraanissa (20 ml) lisättiin 0 °C:ssa hitaasti 25 heptyylimagnesiumbromidin (1,5 mmol) liuos tetrahydrofuraanissa. Reaktioseosta sekoitettiin 10 minuuttia, sitten lisättiin vettä (20 ml). Tuote uutettiin eetterillä (3 x 100 ml), eetteriuute kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin oksalaattisuolana asetonista, jolloin saatiin 30 400 mg (73 %) tuotetta (sp. 151 - 152 °C; M*: 274; yhdiste 58).

63 95704

Esimerkki 56 3-(4-(5-heksenyyli)-1,2,5-tiadiatsol-3-yyli)- 1,2,5,6-tetrahydro-l-metyylipyridiniumoksalaatti 3-(4-kloori-l, 2,5-tiadiatsol-3-yyli )-l, 2,5,6-tetra-5 hydro-1-metyylipyridiinin (450 mg, 1,5 mmol) liuokseen tetrahydrofuraanissa (20 ml) lisättiin 0 °C:ssa hitaasti 5-heksenyylimagnesiumbromidin (1,5 mmol) liuos tetrahydro-furaanissa. Reaktioseosta sekoitettiin 10 minuuttia, sitten lisättiin vettä (20 ml). Tuote uutettiin eetterillä 10 (3 x 100 ml), eetteriuute kuivattiin ja haihdutettiin.

Jäännös puhdistettiin pyiväskromatograf iällä (Si02, eluent-ti: etyyliasetaatti/metanoli 4:1). Otsikon yhdiste kiteytettiin oksalaattisuolana asetonista, jolloin saatiin 340 mg (64 %) tuotetta (sp. 113 - 115 °C; M+: 263; yhdiste 15 59).

Esimerkki 57 3-(4-oktyyli-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-1,2,5,6-tet-rahydro-1-metyylipyridiniumoksalaatti 3-(4-kloori-l, 2,5-tiadiatsol-3-yyli )-1,2,5,6-tetra-20 hydro-1-metyylipyridiinin (450 mg, 1,5 mmol) liuokseen tetrahydrofuraanissa (20 ml) lisättiin 0 °C:ssa hitaasti oktyylimagnesiumbromidin (1,5 mmol) liuos tetrahydrofuraa-nissa. Reaktioseosta sekoitettiin 10 minuuttia, sitten lisättiin vettä (20 ml). Tuote uutettiin eetterillä (3 x 25 100 ml), eetteriuute kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pyi väskromatograf iällä (Si02, eluentti: etyyliasetaatti/metanoli 4:1). Otsikon yhdiste kiteytettiin oksalaattisuolana asetonista, jolloin saatiin 430 mg (75 %) tuotetta (sp. 157 - 158 °C; M*: 293; yhdiste 60).

30 Esimerkki 58 3- (4-isobutyyli-l, 2,5-tiadiatsol-3-yyli )-1,2,5,6-tetrahydro-1-metyylipyridiniumoksalaatti 3- (4-kloori-l, 2,5-tiadiatsol-3-yyli )-1,2,5,6-tetra-hydro-1-metyylipyridiinin (300 mg, 1,5 mmol) liuokseen 35 tetrahydrofuraanissa (20 ml) lisättiin 0 °C:ssa hitaasti 64 95704 isobutyylimagnesiumbromidin (1,5 mmol) liuos tetrahydrofu-raanissa. Reaktioseosta sekoitettiin 10 minuuttia, sitten lisättiin vettä (20 ml). Tuote uutettiin eetterillä (3 x 100 ml), eetteriuute kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös 5 puhdistettiin pyiväskromatografiällä (Si02, eluentti: etyy- liasetaatti/metanoli 4:1). Otsikon yhdiste kiteytettiin oksalaattisuolana asetonista, jolloin saatiin 350 mg (76 %) tuotetta (sp. 148 -1 49 °C; M+: 237; yhdiste 61). Esimerkki 59 10 3- (4-syklopropyylimetyyli-l, 2,5-tiadiatsol-3-yyli) - 1,2,5,6-tetrahydro-l-metyylipyridiniumoksalaatti 3-( 4-kloori-l, 2,5-tiadiatsol-3-yyli )-l, 2,5,6-tetra-hydro-l-metyylipyridiinin (300 mg, 1,4 mmol) liuokseen tetrahydrofuraanissa (20 ml) lisättiin 0 °C:ssa hitaasti 15 syklopropyylimetyylimagnesiumbromidin (1,5 mmol) liuos tetrahydrofuraanissa. Reaktioseosta sekoitettiin 10 minuuttia, sitten lisättiin vettä (20 ml). Tuote uutettiin eetterillä (3 x 100 ml), eetteriuute kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pyiväskromatografiällä 20 (Si02, eluentti: etyyliasetaatti/metanoli 4:1). Otsikon yhdiste kiteytettiin oksalaattisuolana asetonista, jolloin saatiin 380 mg (83 %) tuotetta (sp. 147 - 148 °C; M*: 235; yhdiste 62).

Esimerkki 60 25 3- (4-propyyli-l, 2,5-tiadiatsol-3-yyli) -1,2,5,6-tet- rahydro-l-metyylipyridiniumoksalaatti 3- (4-kloori-l, 2,5-tiadiatsol-3-yyli )-1,2,5,6-tetra-hydro-l-metyylipyridiinin (450 mg, 1,5 mmol) liuokseen tetrahydrofuraanissa (20 ml) lisättiin 0 eC:ssa hitaasti 30 propyylimagnesiumbromidin (1,5 mmol) liuos tetrahydrofu-raanissa. Reaktioseosta sekoitettiin 10 minuuttia, sitten lisättiin vettä (20 ml). Tuote uutettiin eetterillä (3 x 100 ml), eetteriuute kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin oksalaattisuolana asetonista, jolloin saatiin 65 95704 350 mg (75 %) tuotetta (sp. 141 - 142 °C; M+: 223; yhdiste 63).

Esimerkki 61 A. 3-(4-oktyylitio-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiini 5 Natriumvetysulfidia (0,25 g, 3,3 mmol) lisättiin huoneen lämpötilassa 3-(4-kloori-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-pyridiinin (0,59 g, 3 mmol) liuokseen dimetyyliformamidis-sa (20 ml), ja reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia. Seokseen lisättiin kaliumkarbonaattia (1,24 g, 9 mmol) ja 10 1-bromioktaania (0,80 ml, 4,5 mmol) ja reaktioseosta sekoitettiin vielä 10 minuuttia. Seokseen lisättiin vettä (50 ml) ja seos uutettiin eetterillä. Yhdistetyt eette-riuutteet kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste.

15 B. 3-(4-oktyylitio-l, 2,5-tiadiatsol-3-yyli)-l-metyyli- pyridiniumjodidi

Metyylijodidia (0,5 ml, 7,5 mmol) lisättiin 3-(4-oktyylitio-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiinin (3 mmol) liuokseen, reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 48 tuntia, sitten seos haihdutettiin.

C. 3-(4-oktyylitio-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli) -1,2,5,6- tetrahydro-l-metyylipyridiinioksalaatti Natriumboorihydridiä (270 mg, 7 mmol) lisättiin 3-(4-oktyylitio-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-l-metyylipyridi-25 niumjodidin (3 mmol) liuokseen etanolissa (99,9-%:inen, 20 ml) ja reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa tunnin ajan. Seos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pylväskromatogra-30 fialla (Si02, eluentti: etyyliasetaatti/metanoli 4:1). Otsikon yhdiste kiteytettiin oksalaattisuolana asetonista, jolloin saatiin 400 mg otsikon yhdistettä (sp. 121 -122 °C; M+: 325; yhdiste 64).

66 95704

Esimerkki 62 A. 3-(4-etyylitio-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiini Natriumvetysulfidia (0,25 g, 3,3 mmol) lisättiin huoneen lämpötilassa 3-(4-kloori-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-5 pyridiinin (0,59 g, 3 mmol) liuokseen dimetyyliformamidis-sa (20 ml), ja reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia. Seokseen lisättiin kaliumkarbonaattia (1,24 g, 9 mmol) ja 1-etyylijodidia (0,36 ml, 4,5 mmol) ja reaktioseosta sekoitettiin vielä 10 minuuttia. Seokseen lisättiin vettä 10 (50 ml) ja seos uutettiin eetterillä. Yhdistetyt eet- teriuutteet kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste.

B. 3-(4-etyylitio-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-1-metyyli-pyridiniumjodidi 15 Metyylijodidia (0,5 ml, 7,5 mmol) lisättiin 3-(4- etyylitio-1,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiinin (3 mmol) liuokseen, reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 48 tuntia, sitten seos haihdutettiin.

C. 3-(4-etyylitio-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-1,2,5,6- 20 tetrahydro-1-metyylipyridiinioksalaatti

Natriumboorihydridiä (270 mg, 7 mmol) lisättiin 3-(4-etyylitio-l, 2,5-tiadiatsol-3-yyli )-l-metyylipyridinium-jodidin (3 mmol) liuokseen etanolissa (99,9-%:inen, 20 ml) ja reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa tunnin ajan. Seos 25 haihdutettiin ja jäännös liuotettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä (Si02, eluentti: etyyliasetaatti/metanoli 4:1). Otsikon yhdiste kiteytettiin oksalaattisuolana asetonista, jolloin 30 saatiin 490 mg otsikon yhdistettä (sp. 145 - 146 °C; M+: 241;

Esimerkki 63 A. 3-(4-pentyylitio-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiini

Natriumvetysulfidia (0,25 g, 3,3 mmol) lisättiin 35 huoneen lämpötilassa 3-(4-kloori-l, 2,5-tiadiatsol-3-yyli )- 67 95704 pyridiinin (0,59 g, 3 mmol) liuokseen dimetyyliformamidis-sa (20 ml), ja reaktloseosta sekoitettiin 30 minuuttia. Seokseen lisättiin kaliumkarbonaattia (1,24 g, 9 mmol) ja pentyylibromidia (700 mg, 4,5 mmol) ja reaktioseosta se-5 koitettiin vielä 10 minuuttia. Seokseen lisättiin vettä (50 ml) ja seos uutettiin eetterillä. Yhdistetyt eetteri-uutteet kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste.

B. 3-(4-pentyylitio-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-1-metyy- 10 lipyridiniumjodidi

Metyylijodidia (0,5 ml, 7,5 mmol) lisättiin 3-(4-pentyylitio-1,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiinin (3 mmol) liuokseen, reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 48 tuntia, sitten seos haihdutettiin.

15 C. 3-(4-pentyylitio-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-1,2,5,6-tetrahydro-l-metyylipyridiinioksalaatti Natriumboorihydridiä (300 mg, 8 mmol) lisättiin 3-(4-pentyylitio-l, 2, 5-tiadiatsol-3-yyli )-l-metyylipyridi-niumjodidin (3 mmol) liuokseen etanolissa (99,9-%:inen, 20 20 ml) ja reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa tunnin ajan.

Seos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pylväskromatogra-fialla (Si02, eluentti: etyyliasetaatti/metanoli 4:1). Ot-25 sikon yhdiste kiteytettiin oksalaattisuolana asetonista, jolloin saatiin 430 mg otsikon yhdistettä (sp. 136 -138 °C; M+: 283; yhdiste 66).

Esimerkki 64 A. 3-(4-heksyylitio-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiini 30 Natriumvetysulfidia (0,25 g, 3,3 mmol) lisättiin huoneen lämpötilassa 3-(4-kloori-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-pyridiinin (0,59 g, 3 mmol) liuokseen dimetyyliformamidis-sa (20 ml), ja reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia. Seokseen lisättiin kaliumkarbonaattia (1,24 g, 9 mmol) ja 35 heksyylibromidia (0,63 ml, 4,5 mmol) ja reaktioseosta se- 68 95704 koitettiin vielä 10 minuuttia. Seokseen lisättiin vettä (50 ml) ja seos uutettiin eetterillä. Yhdistetyt eetteri-uutteet kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste.

5 B. 3-(4-heksyylitio-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-l-metyy- 1 ipyr idinium j odidi

Metyylijodidia (1 ml, 15 mmol) lisättiin 3-(4-hek-syylitio-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)pyridiinin (3 mmol) liuokseen, reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 10 48 tuntia, sitten seos haihdutettiin.

C. 3-(4-heksyylitio-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli)-1,2,5,6-tetrahydro-1-metyy1ipyridiinioksalaatti Natriumboorihydridiä (230 mg, 6 mmol) lisättiin 3-(4-heksyylitio-l, 2,5-tiadiatsol-3-yyli )-l-metyylipyridi-15 niumjodidin (3 mmol) liuokseen etanolissa (99,9-%:inen, 20 ml) ja reaktioseosta sekoitettiin 0 eC:ssa tunnin ajan. Seos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografi-20 alla (Si02, eluentti: etyyliasetaatti/metanoli 4:1). Ot sikon yhdiste kiteytettiin oksalaattisuolana asetonista, jolloin saatiin 350 mg otsikon yhdistettä (sp. 126 -127 °C; M*: 297? yhdiste 67).

On ymmärrettävä, että keksintö sellaisena kuin se 25 on esitetty ja kuvattu, ei rajoitu toimenpiteiden tarkkoi hin yksityiskohtiin eikä kuvattuihin yhdisteisiin, koostumuksiin, menetelmiin ja prosesseihin, koska alan asiantuntijalle ovat ilmeisiä näiden modifikaatiot ja samanarvoiset toteutukset; keksinnön rajoituksena on siten vain 30 liitteenä olevissa patenttivaatimuksissa määritelty suoja- piiri.

Claims (6)

69 95704

1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan 1 mukaisten substituoitujen pyridiinijohdan-5 naisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, joiden kaava on R1 Y> 10 (I) R jossa kaavassa Z on happi tai rikki, R on vety tai C^-15 alkyyli ja R1 on halogeeni, amino, C4_8-(sykloalkyylialkyy-li), syklopropyylimetoksi, bentsyylioksi, morfolino, Cj_6-alkyyli-substituoitu piperidino, C^-asyyliamiono, C^-al-kyyliamino, -0-R2 tai -S-R2, jolloin R2 on suoraketjuinen tai haarautunut C^.g-alkyyli, suoraketj uinen tai haarautunut 20 C2_6-alkenyyli, suoraketj uinen tai haarautunut C2_6-alkynyyli tai R2 on -R3-0-R4 tai -R3-0-R4-0-R5, jolloin R3, R4 ja R5 tarkoittavat toisistaan riippumatta C^-alkyyliä, tunnettu siitä, että yhdiste jonka kaava on 25 r! R \ <ir> 30 jossa Z ja R1 tarkoittavat samaa kuin edellä, alkyloidaan alkyylihalogenidilla ja saatu yhdiste pelkistetään hydri-di-ioneilla, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on C^-alkyyli, ja haluttaessa saatu kaavan I mu-35 kainen yhdiste, jossa R on C1.3-alkyyli, dealkyloidaan, joi- 70 95704 loin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on vety, ja/tai haluttaessa saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-5 n e t t u siitä, että valmistetaan 1,2,5,6-tetrahydro-l- metyyli-3-(4-pentyylioksi-l, 2,5-tiadiatsol-3-yyli )pyridii-ni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-(4-heksyylioksi- 10 1,2,5-tiadiatsol-3-yyli )-1,2,5,6-tetrahydro-l-metyylipyri- diini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-(4-butyylitio- 1.2.5- tiadiatsol-3-yyli )-l, 2,5,6-tetrahydro-l-metyylipyri- 15 diini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-(4-pentyylitio- 1.2.5- tiadiatsol-3-yyli )-1,2,5,6-tetrahydro-l-metyylipyri-diini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan 3-(4-heksyylitio- 1.2.5- tiadiatsol-3-yyli )-1,2,5,6-tetrahydro-l-metyylipyri-diini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. 7i 95704