DE69430816T2

DE69430816T2 - Verwendung von Piperidin-Derivaten in der Behandlung von Schizophrenie

Info

Publication number: DE69430816T2
Application number: DE69430816T
Authority: DE
Inventors: Porter Bymaster; E. Shannon
Original assignee: Novo Nordisk AS
Current assignee: Novo Nordisk AS
Priority date: 1993-08-19
Filing date: 1994-08-15
Publication date: 2002-12-19
Anticipated expiration: 2014-08-16
Also published as: CN1133008A; NO960619L; ES2177581T3; AU7490294A; EP0734259A1; JPH09501658A; KR960703592A; ATE218864T1; NZ271311A; CA2169839C; FI20050461A; TW442284B; WO1995005174A1; CN1087936C; HU9600364D0; CZ285030B6; IL110708A0; NO312706B1; FI960747A; RU2191580C2

Description

Hintergrund der Erfindung

Diese Erfindung stellt die Verwendung von Verbindungen der Formel 1 (siehe Seiten 3-4) für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Säugetiers, das unter Schizophrenie und schizophrenie-ähnlichen Erkrankungen, wie Schizophrenie (kataton), Schizophrenie (hebephren), Schizophrenie (paranoid), Schizophrenie (undifferenziert), Schizophrenie (residual), schizophrenieähnlichen Erkrankungen, vorübergehender reaktiver Psychose, schizoaffektiver Psychose, induziertem Irresein ("Folie à deux"), schizotypischer Persönlichkeitsstörung, schizoider Persönlichkeitsstörung, paranoider Persönlichkeitsstörung und Paranoia, leidet oder für diese anfällig ist, zur Verfügung.
Gegenwärtig sind viele Arzneimittel für die Behandlung von Störungen oder Erkrankungen des Zentralnervensystems verfügbar. Unter solchen Arzneimitteln gibt es eine Kategorie, die als Antipsychotika bekannt ist, zur Behandlung von ernsten mentalen Leiden, wie Schizophrenie und schizophrenie-ähnlichen Erkrankungen. Die gegenwärtig zur Behandlung solcher Leiden verfügbaren Arzneimittel sind oftmals nicht zufriedenstellend. Die Arzneimittel können mit ernsten unerwünschten Nebenwirkungen, die Dyskinesia tardive, Bewegungsstörungen und andere unerwünschte extrapyramidale Auswirkungen umfassen, verbunden sein.
Es besteht ein Bedarf an besseren Produkten, die die Symptome in einer sichereren und wirksameren Weise kontrollieren oder beseitigen. Darüber hinaus sprechen viele Patienten auf vorhandene Arzneimittelbehandlungen nicht an oder sprechen nur teilweise an. Schätzwerte von solchen partiellen Respondern oder Non-Respondern variieren zwischen 40% und 80% von jenen, die behandelt werden.
Seit der Einführung von Antipsychotika ist beobachtet worden, dass Patienten dazu neigen, unter Arzneimittel-induzierten extrapyramidalen Symptomen, die Arzneimittel-induzierten Parkinsonismus, akute dystonische Reaktionen, Akathisie, Dyskinesia tardive und Dystonia tardive umfassen, zu leiden. Die "Simpson Angus Scale" (Simpson-Angus-Skala), "Barnes Akathisia Rating Scale" (Barnes- Akathisie-Einstufungsskala) und "Abnormal Involuntary Movement Scale" (AIMS; abnormale unwillkürliche Bewegungs-Skala) sind wohlbekannte Skalen für die Bewertung von extrapyramidalen Symptomen. Die große Mehrzahl von Arzneimitteln, die für die Behandlung von Schizophrenie zur Verfügung stehen, neigen dazu, diese extrapyramidalen Nebenwirkungen zu erzeugen, wenn sie in Dosierungen verwendet werden, die eine nützliche Wirkung auf die Symptome der Erkrankung erzeugen. Die Schwere von unerwarteten schädigenden Ereznissen und/oder das Fehlen von Wirksamkeit bei einer beträchtlichen Anzahl von Patienten führt häufig zu schlechter Compliance oder einer Beendigung der Behandlung.
Viele der Arzneimittel sind mit einer sedativen Wirkung verbunden und können auch einen unerwünschten Einfluss auf die affektiven Symptome der Erkrankung haben, was Depressionen verursacht. In einigen Fällen führt eine Langzeit- Verwendung des Arzneimittels zu irreversiblen Leiden, wie die oben erwähnten Dyskinesia tardive und Dystonia tardive.
Ein weithin verwendetes Antipsychotikum, Haloperidol, ist ein solches Arzneimittel, von dem berichtet worden ist, dass es eine hohe Inzidenz von extrapyramidalen Symptomen verursacht, und das auch Dyskinesia tardive hervorrufen kann. In jüngerer Zeit ist Clozapin, eines aus einer großen Gruppe von tricyclischen Antipsychotika, mit dem Anspruch eingeführt worden, dass es frei von extrapyramidalen Wirkungen ist. Jedoch wurde festgestellt, dass die Verbindung bei einigen Patienten Agranulozytose verursacht, ein Leiden, das zu einer verringerten Leukozytenzahl führt, die lebensbedrohend sein kann, und es kann jetzt nur unter sehr strenger medizinischer Beobachtung und Überwachung eingesetzt werden.
Eine weitere Gruppe von antipsychotisch wirkenden Verbindungen wird in dem Britischen Patent 1,533,23 beschrieben. Diese Verbindungen sind Thienobenzodiazapine. Eine Verbindung aus dieser Gruppe, Flumezapin, (7-Fluor-2-methyl- 10-(4-methyl-1-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][1,5] -benzodiazepin, wurde bis zu dem Stadium, wo es klinisch an Psychiatriepatienten, die unter Schizophrenie litten, verabreicht wurde, entwickelt. Insgesamt 17 Patienten erhielten eine Behandlung mit Flumezapin, bevor die klinische Studie nach Konsultation der U.S.- Food and Drug Administration aufgrund einer inakzeptabel hohen Inzidenz von erhöhten Enzymspiegeln bei den behandelten Patienten beendet wurde. Das Enzym Creatininphosphokinase (CPK) und die Leberenzyme Serumglutamatoxalessigsäuretransaminase (SGOT) und Serumglutamatpyruvattransaminase (SGPT), die ausgehend von von Patienten abgenommenen Blutproben abgeschätzt wurden, lagen in substantiellem Überschuss gegenüber normalen Werten vor, was auf mögliche Toxizität hinweist. Hinsichtlich dessen Neigung, Leberenzymspiegel zu erhöhen, ist Flumazapin Chlorpromazin ähnlich, einem Antipsychotikum, das lange Zeit verwendet worden ist, aber dessen Sicherheit in Frage gestellt worden ist.

Zusammenfassung der Erfindung

Die Verwendung dieser Erfindung umfasst die Verwendung einer Verbindung der Formel I
für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Schizophrenie und schizophrenie-ähnlichen Erkrankungen,
wobei
Z¹ Sauerstoff oder Schwefel ist,
R Wasserstoff, Halogen, Amino,-NHCO-R², C&sub3;&submin;&sub4;-Cycloalkyl, C&sub4;&submin;&sub1;&sub0;- (Cycloalkylalkyl), gegebenenfalls mit C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiertes
-Z²-C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, -Z²-C&sub4;&submin;&sub1;&sub0;-(Cycloalkylalkyl), -Z²-C&sub4;&submin;&sub1;&sub0;-(Cycloalkenylalkyl), - Z²-C&sub4;&submin;&sub1;&sub0;-(Methylencycloalkylalkyl), -NH-R²,
-NR²R³, -NH-OR², Phenyl, Phenoxy, Benzoyl, Benzyloxycarbonyl, Tetrahydronaphthyl, Indenyl, X, R², -Z²R², -SOR², -SO&sub2;R², -Z²-R²-Z³-R³, -Z²-R²-Z³-R³- Z&sup4;-R&sup4;, -Z²-R²-CO-R³, -Z²-R²-CO&sub2;-R³, -Z²-R²-O&sub2;C-R³,
-Z²-R²-CONH-R³, -Z²-R²-NHCOR³, -Z²-R²-X, -Z²-R²-Z³-X ist, worin Z², Z³ und Z&sup4; unabhängig voneinander Sauerstoff oder Schwefel sind und R², R³ und R&sup4; unabhängig voneinander gerad- oder verzweigtkettiges C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Alkyl, gerad- oder verzweigtkettiges C&sub2;&submin;&sub1;&sub5;-Alkenyl, gerad- oder verzweigtkettiges C&sub2;&submin;&sub1;&sub5;-Alkinyl, von denen jedes gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen(en), -OH, -CN, -CF&sub3;, -SH, -COOH, -NH-R², -NR²R³, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylester, 1 oder 2 Phenyl, Phenoxy, Benzoyl oder Benzyloxycarbonyl, wobei jede aromatische Gruppe gegebenenfalls mit einem oder zwei Halogen, -CN, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy substituiert ist, sind und X eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe ist, die ein bis vier N-, O- oder S-Atom(e) oder eine Kombination davon enthält, welche heterocyclische Gruppe gegebenenfalls an einem oder mehreren Kohlenstoff oder Stickstoffatom(en) mit gerad- oder verzweigtkettigem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder Pyridin substituiert ist oder ein Kohlenstoffatom in der heterocyclischen Gruppe zusammen mit einem Sauerstoffatom eine Carbonylgruppe bildet oder welche heterocyclische Gruppe gegebenenfalls mit einer Phenylgruppe kondensiert ist; und
R&sup5; und R&sup6; an einer jeglichen Position, einschließlich des Anheftungspunkts des Thiadiazol- oder Oxadiazolrings, vorliegen können und unabhängig voneinander Wasserstoff, gerad- oder verzweigtkettiges C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl, gerad- oder verzweigtkettiges C&sub2;&submin;&sub5;-Alkenyl, gerad- oder verzweigtkettiges C&sub2;&submin;&sub5;-Alkinyl, gerad- oder verzweigtkettiges C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxy, mit -OH substituiertes gerad- oder verzweigtkettiges C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl, -OH, Halogen, -NH&sub2; oder Carboxy sind;
R¹ Wasserstoff, gerad- oder verzweigtkettiges C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl, gerad- oder verzweigtkettiges C&sub2;&submin;&sub5;-Alkenyl oder gerad- oder verzweigtkettiges C&sub2;&submin;&sub5;-Alkinyl ist;
oder
eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
Wie hier verwendet, umfasst der Begriff "Patient" ein jegliches Säugetier, das von einer Behandlung für schizophrenie-ähnliche Erkrankungen profitieren könnte. Der Begriff bezieht sich insbesondere auf einen menschlichen Patienten, soll aber nicht in dieser Weise beschränkt sein.
Die in dem gegenwärtig beanspruchten Verfahren verwendeten Thiadiazol- und Oxadiazol-Verbindungen sind in US-A-5,041,45, US-A-5,043,345, EP-A- 384288, WO-A-9203430 und WO-A-9203431 offenbart und beansprucht worden. Die Thiadiazol- und Oxadiazol-Derivate sind bekanntermaßen cholinerge muskarinische Mittel, die bei der Behandlung von präseniler und seniler Demenz nützlich sind. Es wird angenommen, dass die Verbindungen für die Behandlung von Alzheimer'-Krankheit, Glaukom und schmerzhaften Leiden nützlich sind. Andere Offenbarungen schlagen vor, dass Thiadiazol-Verbindungen für die Behandlung von Erkrankungen, deren klinische Manifestationen auf cholinergen Defiziten beruhen (Europäische Patentanmeldung 307142), nützlich sein können. Solche Krankheiten umfassen Chorea Huntington, Dyskinesia tardive, Hyperkinese, Manie und Tourette-Syndrom.
Die in dieser Erfindung verwendeten Thiadiazol- und Oxadiazol-Derivate zeigten ferner signifikante Aktivität in dem "conditioned avoidance"-Modell-Assay (konditionierte Meidungs-, konditionierte Aversion-Modell-Assay). Der "conditioned avoidance"-Modell-Assay ist ein etabliertes Vorhersageinstrument für die Nützlichkeit von Verbindungen für die Behandlung von Schizophrenie und schizophrenie-ähnlichen Leiden.
Es wird angenommen, dass Schizophrenie-ähnliche Leiden mit einem Überschuss an Dopamin in Verbindung stehen. Dementsprechend waren die Anmelder besonders überrascht, zu beobachten, dass die in diesem Verfahren verwendeten Thiadiazol- und Oxadiazol-Verbindungen eine geringe Affinität zu Dopaminrezeptoren aufweisen. Es ist noch nie ein für muskarinische Rezeptoren selektives Mittel durch Kliniker oder Regulierungsstellen für eine Verwendung bei der Behandlung von Schizophrenie zugelassen worden. Folglich stellt das vorliegende Verfahren eine aufregende und unerwartete Entdeckung dar, die die ersehnte Behandlung für Schizophrenie und schizophrenie-ähnliche Leiden bereitstellen könnte.
Diese Erfindung setzt offenbarte Thiadiazol- und Oxadiazol-Verbindungen zur Behandlung von Schizophrenie und schizophrenie-ähnlichen Leiden ein. Diese Aktivität ist in Modellen unter Verwendung von wohletablierten Prozeduren gezeigt worden. Beispielsweise ist die Verbindung in dem "conditioned avoidance"- Modell getestet worden, einem Standard-Verhaltenstest, der antipsychotische Aktivität vorhersagt. Davidson, A. B., und Weidley, E. Differential Effects of Neuroleptic and other Psychotropic Agents on Acquisition of Avoidance in Rats, 18 Life Sci. 1279-1284 (1976). Zusätzlich ist festgestellt worden, dass die Verbindungen dieser Erfindung ein günstiges Aktivitätsprofil bei verschiedenen in vitro- Bindungsassays, die so gestaltet worden sind, dass sie das Bindungsausmaß an neurale Rezeptoren messen, aufweisen.
Die Verbindungen haben IC&sub5;&sub0;-Konzentrationen von weniger als 1 uM in dem ³H- Oxotremorin-M-Bindungsassay, was anzeigt, dass die Verbindungen Affinität zu muskarinischen Rezeptoren aufweisen.
Dieses Aktivitätsprofil bei in vitro-Rezeptorbindungsassays würde ähnlich jenem, das bei den Verhaltenstests beobachtet worden ist, anzeigen, dass die Verbindungen bei der Behandlung von psychotischen Leiden wirksam sind, es aber weniger wahrscheinlich ist, dass sie extrapyramidale Nebenwirkungen induzieren.

"Conditioned Avoidance"-Verhalten bei Ratten

Einführung

Eine der hauptsächlichen pharmakologischen Eigenschaften von gegenwärtig eingesetzten klinischen antipsychotisch wirkenden Arzneimitteln bei Tieren ist deren Fähigkeit, die konditionierte Meidungs- oder "conditioned avoidance"-Reaktion zu blockieren (Cook and Davidson, 1978; Davison und Weidley, 1976).
Es gibt eine hohe Korrelation zwischen deren Aktivität und Wirkkraft bei einem "conditioned avoidance"-Test und deren klinischer Wirksamkeit und Wirkvermögen als Antipsychotika (Creese et al., 1976).
In einem konditionierte Meidungs-Test lernen Tiere, während eines konditionierten Stimulus zu reagieren, um zu vermeiden, einem milden Schlag oder Schock ausgesetzt zu werden. Eine Reaktion während des konditionierten Stimulus wird als eine Meidungs- oder "avoidance"-Reaktion bezeichnet, eine Reaktion während des Schlags oder Schocks wird als eine Flucht- oder "escape"-Reaktion bezeichnet; eine fehlende Reaktion liegt dann vor, wenn das Tier weder während des konditionierten Stimulus noch während der Präsentation des Schlags oder Schocks eine Reaktion zeigt, und zeigt eine motorische Beeinträchtigung an. Tiere lernen schnell, 99% der Zeit die Meidungsreaktion zu zeigen. Antipsychotisch wirkende Arzneimittel verringern den Prozentsatz der Meidungsreaktionen, ohne mit der Fähigkeit des Tieres, zu reagieren, zu interferieren, da die Tiere nach wie vor Fluchtreaktionen zeigen. Der Prozentsatz von fehlenden Reaktionen wird als ein Maß für die motorische Beeinträchtigung angesehen.

Vorgehensweise

Ratten mussten einen Antworthebel in einer Versuchskammer drücken, um einen Fuss-Elektroschock zu vermeiden oder diesem zu entkommen. Jede Versuchssitzung bestand aus 50 Versuchen. Während jedes Versuchs war die Kammer beleuchtet und es erklang ein Ton für maximal 10 s. Eine Reaktion während des Tons beendete unverzüglich den Ton und das Behausungslicht, wodurch der Versuch beendet wurde. Bei Fehlen einer Reaktion während des Tons allein wurden Ton + Fuss-Elektroschock (2,0 mA) für maximal 10 s präsentiert. Eine Reaktion während der Präsentation des Elektroschocks beendete den Elektroschock, den Ton und das Behausungslicht unverzüglich, wodurch der Versuch beendet wurde.
Für ein Arzneimittel-Screening wurde eine Dosis von 3,0 mg/kg s.k. 30 min vor dem Beginn der Versuchssitzung verabreicht. Das Arzneimittel wurde als aktiv angesehen, wenn es den % der Meidungsreaktionen auf mindestens 50% verringerte, ohne mehr als 50% fehlende Reaktionen zu erzeugen. Für aktive Arzneimittel wurde nachfolgend eine Dosis-Wirkungs-Kurve bestimmt.

Referenzen

Cook, L. und Davidson, A. B.: Behavioral pharmacology: Animal models involving aversive control of behavior. In Psychopharmacology, A Generation of Progress, Hrsg. von M. A. Lipton, A. Dimascio und K. Killam, S. 563-567, Raven Press, New York, 1978.
Davidson, A. B. und Weidley, E.: Differential effects of neuroleptic and other psychotropic agents on acquisition of avoidance in rats. Life Sci. 18: 1279-1284, 1976.
Creese, L, Burt, D. R. und Snyder, S. H.: Dopamine receptor binding predicts clinical and pharmacological properties of antischizophrenic drugs. Science (Wash. DC) 192: 481-483, 1976.
Die Affinität der Verbindungen für die muskarinischen Rezeptoren wurde unter Verwendung des nicht-selektiven Agonisten-Liganden ³H-Oxotremorin-M bestimmt. Birdsdall, N. J. M., Hulme, E. C., und Burgen, A. S. V., "The Character of Muscarinic Receptors in Different Regions of the Rat Brain", 207 Proc. Roy. Soc. 1 (London, Series B, 1980). Die Ergebnisse dieses Assays sind in der nachfolgenden Tabelle I beschrieben. Es wurde jede Verbindung unter Verwendung der folgenden Vorgehensweise getestet, um die Affinität der Verbindung für die muskarinischen Rezeptoren zu bestimmen.
Für jede in vitro-Bindung wurden männliche Sprague-Dawley (Harlan Sprague- Dawley, Indianapolis, IN) -Ratten, die etwa 100 bis etwa 150 g wogen, jeweils durch Dekapitation getötet. Die Gehirne wurden schnell entfernt und die Großhirnrinde wurde aus dem Gehirn präpariert. Das Großhirnrindengewebe wurde in 10 Volumen 0,32 M Saccharose homogenisiert und etwa 10 min bei etwa 1000 · g homogenisiert. Der Überstand wurde bei etwa 12000 · g etwa 10 min zentrifugiert und das resultierende Pellet wurde in 20 mM Tris-Cl, pH 7,4, resuspendiert. Das resuspendierte Pellet wurde erneut etwa 10 min bei etwa 50000 · g zentrifugiert. Das resultierende Homogenisat wurde etwa 10 min bei etwa 25ºC vorinkubiert und erneut etwa 10 min bei etwa 50000 · g zentrifugiert. Das Pellet wurde in einer Konzentration von 1 g Pellet pro 3 ml Puffer resuspendiert und bei etwa - 80ºC bis zur Verwendung eingefroren.
Die Inhibition der Bindung von ³H-Oxotremorin-M, das an muskarinische Rezeptoren bindet, wurde bestimmt, indem die Verbindung des Beispiels, 3 nM ³H- Oxotremorin-M (etwa 87 Ci/mmol, New England Nuclear, Boston, MA) und Großhirnrindenmembranen äquivalent zu etwa 10 mg Feuchtgewicht, was etwa 100 ug kortikalem Membranprotein entspricht, in etwa 1 ml Gesamtvolumen von 20 nM Tris-Cl-Puffer, pH 7,4, der 1 mM MnCl&sub2; enthielt, gemischt wurden. Die vorerwähnte Homogenisatmischung wurde etwa 15 min bei etwa 25ºC inkubiert und dann wurden die Homogenisate durch Glasfilter (Whatman, GF/C) mittels Vakuum filtriert. Die Filter wurden 3-mal mit etwa 2 ml kaltem Tris-Cl-Puffer gewaschen und in Szintillationsgefäße, die etwa 10 ml Szintillationsflüssigkeit (Ready Protein+, Beckman, Fullerton, CA) enthielten, gegeben. Auf den Filtern festgehaltene Radioaktivität wurde durch Flüssigkeitsszintillationsspektrometrie bestimmt. Die nicht-spezifische Bindung wurde unter Verwendung von 1 uM Atropin bestimmt. Die Konzentration der Verbindung, die benötigt wurde, um die spezifische Bindung zu 50% zu inhibieren (IC&sub5;&sub0;), wurde unter Verwendung von standardisierten computergestützten Berechnungen bestimmt. DeLean, A. et al., Am. J. Physiol., 235 (1978).
Durch Testen einiger Verbindungen der Erfindung erhaltene Testergebnisse werden aus der folgenden Tabelle 1 ersichtlich: TABELLE 1
Die in diesem Verfahren verwendeten Verbindungen sind über einen breiten Dosierungsbereich hinweg wirksam. Beispielsweise können bei der Behandlung von erwachsenen Menschen Dosierungen von 0,05 bis 100 mg, vorzugsweise 0,1 bis 100 mg pro Tag verwendet werden. Eine am meisten bevorzugte Dosierung beträgt 10 mg bis 70 mg pro Tag. Bei der Wahl eines Therapieplans für Patienten, die unter psychotischen Erkrankungen leiden, kann es häufig erforderlich sein, mit einer Dosierung von 30 bis 70 mg pro Tag zu beginnen und wenn die Krankheit sich unter Kontrolle befindet, die Dosierung auf so wenig wie 1 bis 10 mg pro Tag zu verringern. Die genaue Dosierung wird von der Verabreichungsweise, der Form, in der sie verabreicht wird, dem zu behandelnden Patienten und dem Körpergewicht des zu behandelnden Patienten, und der Präferenz und der Erfahrung des zuständigen Arztes oder Tierarztes abhängen.
Die Verabreichungsroute kann eine jegliche Route sei, die den Wirkstoff in wirksamer Weise an den passenden oder gewünschten Wirkort transportiert, wie oral oder parenteral, z. B. rektal, transdermal, subkutan, intravenös, intramuskulär oder intranasal, wobei die orale Route bevorzugt ist.
Typische Zusammensetzungen umfassen eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger. Beim Herstellen der Zusammensetzungen können herkömmliche Techniken für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden. Der Wirkstoff wird beispielsweise üblicherweise mit einem Träger vermischt oder durch einen Träger verdünnt oder innerhalb eines Trägers eingeschlossen, der in Form einer Ampulle, Kapsel, eines Säckchens (Sachet), Papiers oder andersartigen Behälters vorliegen kann. Wenn der Träger als ein Verdünnungsmittel wirkt, kann er ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als ein Träger, Vehikel oder Medium für den Wirkstoff wirkt. Der Wirkstoff kann an einem körnchenförmigen festen Behälter beispielsweise in einem Säckchen adsorbiert sein. Einige Beispiele von geeigneten Trägern sind Wasser, Salzlösungen, Alkohole. Polyethylenglykole, polyhydroxyethoxyliertes Rizinusöl, Gelatine, Lactose. Amylose, Magnesiumstearat, Talk, Kieselsäure, Fettsäuremonoglyceride und -diglyceride, Pentaerythritol- Fettsäureester, Hydroxymethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon.
Beispiele von geeigneten Salzen für eine Verwendung in diesem Verfahren umfassen anorganische und organische Säureadditionssalze, wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Acetat, Fumarat, Maleat, Citrat, Lactat, Tartrat, Oxalat oder ähnliche pharmazeutisch verträgliche anorganische oder organische Säureadditionssalze. Speziell bevorzugte Salze umfassen Tartrat, Oxalat und Hydrochlorid.
Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert und, sofern gewünscht, mit zusätzlichen Mitteln, Emulgiermitteln, Salz zum Beeinflussen des osmotischen Drucks, Puffern und/oder färbenden Substanzen und ähnlichem, die mit den Wirkstoffen nicht in schädlicher Weise reagieren, gemischt werden.
Für eine parenterale Anwendung sind injizierbare Lösungen oder Suspensionen, vorzugsweise wässrige Lösungen, bei denen der Wirkstoff in polyhydroxyliertem Rizinusöl gelöst ist, besonders geeignet.
Tabletten, Dragees oder Kapseln, die Talk und/oder einen Kohlenhydrat-Träger oder ein Bindemittel oder ähnliches aufweisen, sind für eine orale Anwendung besonders geeignet. Bevorzugte Träger für Tabletten, Dragees oder Kapseln umfassen Lactose, Maisstärke und/oder Kartoffelstärke. Ein Sirup oder Elixir kann in Fällen verwendet werden, wo ein gesüßter Träger eingesetzt werden kann.
Im allgemeinen werden die Verbindungen in Einheitsform, die 1 bis 100 mg in einem pharmazeutisch verträglichen Träger pro Einheitsdosierung umfasst, abgegeben.
Eine typische Tablette, die für eine Verwendung in diesem Verfahren geeignet ist, kann durch herkömmliche Tablettierungstechniken hergestellt werden und enthält:
Wirkstoff 5,0 mg
Lactosum 67,8 mg Ph. Eur.
Avicel® 31,4 mg
Amberlite® 1,0 mg
Magnesii stearas 0,25 mg Ph. Eur.
Die in diesem Verfahren verwendeten Verbindungen können durch allgemein bekannte chemische Methoden hergestellt werden. Die meisten Verbindungen können unter Verwendung der Methoden, die in US-A-5,041,455, US-A- 5,043,345, EP-A-384288, WO-A-9203430 und WO-A-9203431 gelehrt werden, hergestellt werden. Die folgende Beschreibung soll mögliche Syntheserouten für die Herstellung der in diesem Verfahren eingesetzten Verbindungen veranschaulichen.
Die Verbindungen können hergestellt werden durch:
a) Alkylieren einer Verbindung der Formel II
in der Z¹, R, R&sup5; und R&sup6; die oben definierten Bedeutungen haben, mit einem Alkylhalogenid und Reduzieren der so gebildeten Verbindung mit Hydridionen, um eine Verbindung der Formel I zu bilden
in der Z¹, R, R¹, R&sup5; und R&sup6; die oben definierten Bedeutungen haben, oder
b) Oxidieren einer Verbindung der Formel III
in der Z¹, R¹, R², R&sup5; und R&sup6; die oben definierten Bedeutungen haben, durch Standardverfahren, um eine Verbindung der Formel IV zu bilden,
und nachfolgendes Verdrängen von -SO&sub2;-R² mit einem passenden Nukleophil, um eine Verbindung der Formel I zu bilden.
Es versteht sich, dass die Erfindung sich auf jede der stereoisomeren Formen der Verbindungen der Formel I wie auch die Racemate erstreckt.
Die folgenden Beispiele werden aufgenommen, um die Herstellung der in dieser Erfindung verwendeten Verbindungen genauer zu beschreiben.

BEISPIEL 1

A. 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin

Zu einer Lösung von Schwefelmonochlorid (2,4 ml, 30 mmol) in N,N- Dimethylformamid (5 ml) wurde langsam α-Amino-α-(3-pyridyl)acetonitril (Archive der Pharmazie 289 (4) (1956)) (1,70 g, 10 mmol) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Es wurde Wasser (20 ml) zugesetzt und die wässrige Phase wurde mit Ether extrahiert und die Etherphase verworfen. Es wurde der wässrigen Phase eine 50%-ige Kaliumhydroxidlösung bis zu pH > 9 zugesetzt. Die wässrige Phase wurde mehrmals mit Ether extrahiert und die Etherphasen wurden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Ethylacetat/Methylenchlorid (1 : 1)) gereinigt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde in 45%- iger (880 mg) Ausbeute gesammelt. M&spplus;: 197.

B. 3-(3-Methoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin

Zu einer Lösung von Natrium (460 mg, 20 mmol) in Methanol (10 ml) wurde 3- (3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (750 mg, 3,8 mmol) zugesetzt. Die Mischung wurde bei 50ºC 1 h gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und eingedampft, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wurde, die mittels Petrolether in einer Ausbeute von 630 mg (86%) kristallisierte.

C. 3-(3-Methoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid

Eine Mischung von Methyliodid (0,37 ml, 6 mmol) und 3-(3-Methoxy-1,2,5- thiadiazol-4-yl)pyridin (500 mg, 2,5 mmol) in Aceton (10 ml) wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung fiel aus der Lösung aus und wurde durch Filtration gesammelt. Ausbeute: 1,0 g (100%).

D. 1,2,5,6-Tetrahydro-3-(3-methoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridinoxalat

Natriumborhydrid (460 mg, 12 mmol) wurde einer Lösung von 3-(3-Methoxy- 1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid (1,0 g, 3 mmol) in Ethanol (99,9%, 20 ml) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser gelöst und mit Methylenchlorid extrahiert. Die getrockneten organischen Phasen wurden eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol (4 : 1)) gereinigt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde in Aceton als das Oxalatsalz kristallisiert. Ausbeute: 390 mg (Schmp. 150ºC; M&spplus;: 211; Verbindung 1).

BEISPIEL 2

A. 3-(3-Ethoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin

Zu einer Lösung von Natrium (440 mg, 17 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde 3-(3- Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (540 mg, 3,3 mmol) zugesetzt. Die Mischung wurde bei 40ºC 10 h gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und eingedampft, wodurch 520 mg (76%) der in der Überschrift angegebenen Verbindung erhalten wurden.

B. 3-(3-Ethoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid

Eine Mischung von Methyliodid (0,3 ml, 5,0 mmol) und 3-(3-Ethoxy-1,2,5- thiadiazol-4-yl)pyridin (520 mg, 2,5 mmol) in Aceton (10 ml) wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung fiel aus der Lösung aus und wurde durch Filtration gesammelt, wodurch 0,72 g (83%) erhalten wurden.

C. 3-(3-Ethoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat

Natriumborhydrid (300 mg, 8 mmol) wurde einer Lösung von 3-(3-Ethoxy-1,2,5- thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid (0,72 g, 2 mmol) in Ethanol (99,9%, 20 ml) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser gelöst und mit Methylenchlorid extrahiert. Die getrockneten organischen Phasen wurden eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol (4 : 1)) gereinigt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde in Aceton als das Oxalatsalz kristallisiert und in Methanol umkristallisiert, wodurch 190 mg erhalten wurden. (Schmp. 137ºC; M&spplus;: 225; Verbindung 2).

BEISPIEL 3

A. 3-(3-Propoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin

Zu einer Lösung von Natrium (440 mg, 17 mmol) in 1-Propanol (10 ml) wurde 3- (3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (650 mg, 3,3 mmol) zugesetzt. Die Mischung wurde bei 50ºC 2 h gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und eingedampft, wodurch 700 mg (96%) der in der Überschrift angegebenen Verbindung erhalten wurden.

B. 3-(3-Propoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid

Eine Mischung von Methyliodid (0,37 ml, 6 mmol) und 3-(3-Propoxy-1,2,5- thiadiazol-4-yl)pyridin (700 mg, 3,1 mmol) in Aceton (10 ml) wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung fiel aus der Lösung aus und wurde durch Filtration gesammelt, wodurch 0,98 g (88%) erhalten wurden.

C. 1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-propoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridinoxalat

Natriumborhydrid (380 mg, 10 mmol) wurde einer Lösung von 3-(3-Propoxy- 1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid (980 mg, 2,7 mmol) in Ethanol (99,9%, 20 ml) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde bei 0ºC 1 h gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die getrockneten organischen Phasen wurden eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol (4 : 1)) gereinigt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde in Aceton als das Oxalatsalz kristallisiert, wodurch 440 mg erhalten wurden. (Schmp. 148ºC; M&spplus;: 239; Verbindung 3).

BEISPIEL 4

A. 3-(3-Butoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin

Zu einer Lösung von Natrium (290 mg, 12,5 mmol) in n-Butanol (10 ml) wurde 3- (3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (490 mg, 2,5 mmol) zugesetzt. Die Mischung wurde bei 25ºC 18 h gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und eingedampft, wodurch 580 mg (100%) der in der Überschrift angegebenen Verbindung erhalten wurden.

B. 3-(3-Butoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid

Eine Mischung von Methyliodid (0,3 ml, 5 mmol) und 3-(3-Butoxy-1,2,5- thiadiazol-4-yl)pyridin (580 mg, 2,5 mmol) in Aceton (5 ml) wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung fiel aus der Lösung aus und wurde durch Filtration gesammelt, wodurch 0,60 g (64%) erhalten wurden.

C. 3-(3-Butoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridinoxalat

Natriumborhydrid (240 mg, 6,4 mmol) wurde einer Lösung von 3-(3-Butoxy- 1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid (0,60 g, 1,6 mmol) in Ethanol (99,9%, 20 ml) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde bei 0ºC 1 h gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die getrockneten organischen Phasen wurden eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol (4 : 1)) gereinigt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde in Aceton als das Oxalatsalz kristallisiert, wodurch 280 mg erhalten wurden. (Schmp. 158ºC; M&spplus;: 253; Verbindung 4).

BEISPIEL 5

A. 3-(3-Isopropoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin

Zu einer Lösung von Natrium (290 mg, 12,5 mmol) in Isopropanol (10 ml) wurde 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (490 mg, 2,5 mmol) zugesetzt. Die Mischung wurde bei 25ºC 18 h gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und eingedampft, wodurch 540 mg (98%) der in der Überschrift angegebenen Verbindung erhalten wurden.

B. 3-(3-Isopropoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid

Eine Mischung von Methyliodid (0,3 ml, S mmol) und 3-(3-Isopropoxy-1,2,5- thiadiazol-4-yl)pyridin (540 mg, 2,4 mmol) in Aceton (S ml) wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung fiel aus der Lösung aus und wurde durch Filtration gesammelt, wodurch 0,68 g (77%) erhalten wurden.

C. 1,2,5,6-Tetrahydro-3-(3-isopropoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1- methylpyridinoxalat

Natriumborhydrid (280 mg, 7,2 mmol) wurde einer Lösung von 3-(3-Isopropoxy- 1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid (650 mg, 1,8 mmol) in Ethanol (99.9%, 20 ml) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde bei 0ºC 1 h gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die getrockneten organischen Phasen wurden eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol (4 : 1)) gereinigt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde in Aceton als das Oxalatsalz kristallisiert, wodurch 280 mg erhalten wurden. (Schmp. 164ºC; M&spplus;: 239; Verbindung 5).

BEISPIEL 6

A. 3-(3-Pentyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin

Zu einer Lösung von Natrium (230 mg, 10 mmol) in 1-Pentanol (20 ml) wurde 3- (3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (490 mg, 2,5 mmol) zugesetzt. Die Mischung wurde bei 50ºC 3 h gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und eingedampft, wodurch die gesuchte Verbindung erhalten wurde.

B. 3-(3-Pentyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid

Eine Mischung von Methyliodid (0,3 ml, 5 mmol) und 3-(3-Pentyloxy-1,2,5- thiadiazol-4-yl)pyridin (620 mg, 2,5 mmol) in Aceton (5 ml) wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung fiel aus der Lösung aus und wurde durch Filtration gesammelt, wodurch 0,81 g (84%) erhalten wurden.

C. 1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-pentyloxy-1.2,5-thiadiazol-4- yl)pyridinoxalat

Natriumborhydrid (300 mg, 8 mmol) wurde einer Lösung von 3-(3-Pentyloxy- 3,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid (0,81 g, 2 mmol) in Ethanol (99,9%, 20 ml) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde bei 0ºC 1 h gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser gelöst und mit Ether extrahiert. Die getrockneten organischen Phasen wurden eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol (4 : 1)) gereinigt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde in Aceton als das Oxalatsalz kristallisiert und in Methanol umkristallisiert, wodurch 220 mg erhalten wurden. (Schmp. 150ºC; M&spplus;: 267; Verbindung 6).

BEISPIEL 7

A. 3-(3-Isobutoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin

Zu einer Lösung von Natrium (230 mg, 10 mmol) in Isobutanol (10 ml) wurde 3- (3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (490 mg, 2,5 mmol) zugesetzt. Die Mischung wurde bei 50ºC 3 h gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und eingedampft, wodurch die gesuchte Verbindung erhalten wurde.

B. 3-(3-Isobutoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid

Eine Mischung von Methyliodid (0,6 ml, 10 mmol) und 3-(3-Isobutoxy-1,2,5- thiadiazol-4-yl)pyridin (588 mg, 2,5 mmol) in Aceton (5 ml) wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung fiel aus der Lösung aus und wurde durch Filtration gesammelt, wodurch 0,88 g (87%) erhalten wurden.

C. 1,2,5,6-Tetrahydro-3-(3-isobutoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1- methylpyridinoxalat

Natriumborhydrid (160 mg, 4,3 mmol) wurde einer Lösung von 3-(3-Isobutoxy- 1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid (0,82 g, 2,2 mmol) in Ethanol (99,9%, 20 ml) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde bei 0ºC 1 h gerührt.
Nach Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die getrockneten organischen Phasen wurden eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol (4 : 1)) gereinigt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde in Aceton als das Oxalatsalz kristallisiert, wodurch 400 mg erhalten wurden. (Schmp. 135ºC; M&spplus;: 253; Verbindung 7).

BEISPIEL 8

A. 3-(3-Isopentyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin

Zu einer Lösung von Natrium (230 mg, 10 mmol) in Isopentanol (20 ml) wurde 3- (3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (490 mg, 2,5 mmol) zugesetzt. Die Mischung wurde bei 50ºC 2 h gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und eingedampft, wodurch die gesuchte Verbindung erhalten wurde.

B. 3-(3-Isopentyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid

Eine Mischung von Methyliodid (0,5 ml, 10 mmol) und 3-(3-Isopentyloxy-1,2,5- thiadiazol-4-yl)pyridin (622 mg, 2,5 mmol) in Aceton (5 ml) wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung fiel aus der Lösung aus und wurde durch Filtration gesammelt, wodurch 0,78 g (81%) erhalten wurden.

C. 1,2,5,6-Tetrahydro-3-(3-isopentyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1- methylpyridinoxalat

Natriumborhydrid (150 mg, 4 mmol) wurde einer Lösung von 3-(3-Isopentyloxy- 1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid (780 mg, 2 mmol) in Ethanol (99,9%, 20 ml) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde bei 0ºC 1 h gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die getrockneten organischen Phasen wurden eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;; Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol (4 : 1)) gereinigt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde in Aceton als das Oxalatsalz kristallisiert, wodurch 350 mg erhalten wurden. (Schmp. 152ºC; M&spplus;: 267; Verbindung 8).

BEISPIEL 9

A. 3-(3-Hexyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin

Zu einer Lösung von Natrium (230 mg, 10 mmol) in 1-Hexanol (15 ml) wurde 3- (3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (490 mg, 2,5 mmol) zugesetzt. Die Mischung wurde bei 50ºC 2 h gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und eingedampft, wodurch die gesuchte Verbindung erhalten wurde.

B. 3-(3-Hexyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid

Eine Mischung von Methyliodid (0,5 ml, 7,5 mmol) und 3-(3-Hexyloxy-1,2,5- thiadiazol-4-yl)pyridin (658 mg, 2,5 mmol) in Aceton (5 ml) wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung fiel aus der Lösung aus und wurde durch Filtration gesammelt, wodurch 0,81 g (80%) erhalten wurden.

C. 3-(3-Hexyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat

Natriumborhydrid (230 mg, 6 mmol) wurde einer Lösung von 3-(3-Hexyloxy- 1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid (810 mg, 2 mmol) in Ethanol (99,9%, 20 ml) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die getrockneten organischen Phasen wurden eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol (4 : 1)) gereinigt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde in Aceton als das Oxalatsalz kristallisiert, wodurch 350 mg erhalten wurden. (Schmp. 148ºC; M&spplus;: 281; Verbindung 9).

BEISPIEL 10

A. 3-(3-Benzyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin

Zu einer Lösung von Natrium (490 mg, 2,5 mmol) in Benzylalkohol (15 ml) wurde 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (490 mg, 2,5 mmol) zugesetzt. Die Mischung wurde bei 50ºC 2 h gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und eingedampft, wodurch die gesuchte Verbindung erhalten wurde.

B. 3-(3-Benzyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid

Eine Mischung von Methyliodid (0,5 ml, 7,5 mmol) und 3-(3-Benzyloxy-1,2,5- thiadiazol-4-yl)pyridin (673 mg, 2,5 mmol) in Aceton (5 ml) wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung fiel aus der Lösung aus und wurde durch Filtration gesammelt, wodurch 0,75 g (73%) erhalten wurden.

C. 3-(3-Benzyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat

Natriumborhydrid (230 mg, 6 mmol) wurde einer Lösung von 3-(3-Benzyloxy- 1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid (750 mg, 1,8 mmol) in Ethanol (99,9%, 20 ml) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde bei 0ºC 1 h gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die getrockneten organischen Phasen wurden eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol (4 : 1)) gereinigt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde in Aceton als das Oxalatsalz kristallisiert, wodurch 340 mg erhalten wurden. (Schmp. 149ºC; M&spplus;: 287; Verbindung 10).

BEISPIEL 11

A. 3-(3-(3-Butenyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin

Eine Lösung von 3-Buten-1-ol (540 mg, 7,5 mmol) und Natriumhydrid (180 mg, 7,5 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran wurde einer Lösung von 3-(3-Chlor- 1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (490 mg, 2,5 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Es wurde Wasser zugesetzt und die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die Etherphase wurde getrocknet und eingedampft, wodurch 650 mg der in der Überschrift angegebenen Verbindung erhalten wurden.

B. 3-(3-(3-Butenyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid

Eine Mischung von Methyliodid (0,5 ml, 7,5 mmol) und 3-(3-(3-Butenyloxy)- 1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (583 mg, 2,5 mmol) in Aceton (5 ml) wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung fiel aus der Lösung aus und wurde durch Filtration gesammelt, wodurch 890 mg (96%) erhalten wurden.

C. 3-(3-(3-Butenyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat

Natriumborhydrid (210 mg, 5,5 mmol) wurde einer Lösung von 3-(3-(3- Butenyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid (1,03 g, 2,8 mmol) in Ethanol (99,9%, 20 ml) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde bei 0ºC 1 h gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die getrockneten organischen Phasen wurden eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol (4 : 1)) gereinigt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde in Aceton als das Oxalatsalz kristallisiert, wodurch 380 mg erhalten wurden. (Schmp. 141ºC; M&spplus;: 251; Verbindung 11).

BEISPIEL 12

A. 3-(3-(2-Butinyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin

Zu einer Lösung von 2-Butin-1-ol (530 mg, 7,5 mmol) und Natriumhydrid (180 mg, 7,5 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 3-(3-Chlor- 1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (490 mg, 2,5 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Es wurde Wasser zugesetzt und die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die Etherphase wurde getrocknet und eingedampft, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wurde.

B. 3-(3-(2-Butinyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid

Eine Mischung von Methyliodid (0,5 ml, 7,5 mol) und 3-(3-(2-Butinyloxy)-1,2,5- thiadiazol-4-yl)pyridin (578 mg, 2,5 mmol) in Aceton (5 ml) wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung fiel aus der Lösung aus und wurde durch Filtration gesammelt, wodurch 0,88 g (95%) erhalten wurden.

C. 3-(3-(2-Butinyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat

Natriumborhydrid (180 mg, 4,7 mmol) wurde einer Lösung von 3-(3-(2- Butinyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid (0,88 g, 2,35 mmol) in Ethanol (99,9%, 20 ml) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde bei 0ºC 1 h gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die getrockneten organischen Phasen wurden eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol (4 : 1)) gereinigt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde in Aceton als das Oxalatsalz kristallisiert und in Methanol umkristallisiert, wodurch 140 mg erhalten wurden. (Schmp. 158ºC; M&spplus;: 249; Verbindung 12).

BEISPIEL 13

A. 3-(3-Propargyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin

Zu einer Lösung von Propargylalkohol (420 mg, 7,5 mmol) und Natriumhydrid (180 mg, 7,5 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 3-(3- Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (490 mg, 2,5 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Es wurde Wasser zugesetzt und die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die Etherphase wurde getrocknet und eingedampft, wodurch 530 mg (98%) der in der Überschrift angegebenen Verbindung erhalten wurden.

B. (3-(3-Propargyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid

Eine Mischung von Methyliodid (0,45 ml, 7,2 mmol) und 3-(3-Propargyloxy- 1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (430 mg, 2,4 mmol) in Aceton (5 ml) wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung fiel aus der Lösung aus und wurde durch Filtration gesammelt, wodurch 0,58 g (67%) erhalten wurden.

C. 1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-propargyloxy-1,2,5-thiadiazol-4- yl)pyridinoxalat

Natriumborhydrid (230 mg, 6 mmol) wurde einer Lösung von 3-(3-Propargyloxy- 1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid (0,68 g, 1,9 mmol) in Ethanol (99,9%, 20 ml) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde bei 0ºC 1 h gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die getrockneten organischen Phasen wurden eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol (4 : 1)) gereinigt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde in Aceton als das Oxalatsalz kristallisiert, wodurch 200 mg erhalten wurden. (Schmp. 155ºC; M&spplus;: 235; Verbindung 13).

BEISPIEL 14

A. 3-(3-Cyclopropylmethoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin

Zu einer Lösung von Cyclopropylcarbinol (360 mg, 5 mmol) und Natriumhydrid (110 mg, 5 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 3-(3- Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (490 mg, 2,5 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 3 h gerührt. Es wurde Wasser zugesetzt und die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die Etherphase wurde getrocknet und eingedampft, wodurch 400 mg (69%) der in der Überschrift angegebenen Verbindung erhalten wurden.

B. 3-(3-Cyclopropylmethoxy-1,2,5-thiadiazol-4-vl)-1-methylpyridiniumiodid

Eine Mischung von Methyliodid (0,25 ml, 4 mmol) und 3-(3-Cyclopropylmethoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (400 mg, 1,7 mmol) in Aceton (5 ml) wurde bei Raumtemperatur 36 h gerührt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung fiel aus der Lösung aus und wurde durch Filtration gesammelt, wodurch 0,41 g (65%) erhalten wurden.

C. 3-(3-Cyclopropylmethoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat

Natriumborhydrid (170 mg, 4,4 mmol) wurde einer Lösung von 3-(3- Cyclopropylmethoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid (410 mg, 1,1 mmol) in Ethanol (99,9%, 20 ml) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde bei 0ºC 1 h gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die getrockneten organischen Phasen wurden eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol (4 : 1)) gereinigt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde in Aceton als das Oxalatsalz kristallisiert, wodurch 130 mg erhalten wurden. (Schmp. 153ºC; M&spplus;: 251; Verbindung 14).

BEISPIEL 15

A. 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid

Eine Lösung von (3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (1,98 g, 10 mmol) und Methyliodid (4,25 g, 30 mmol) in Aceton (10 ml) wurde bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Das Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt, wodurch 3,40 g (100%) der in der Überschrift angegebenen Verbindung erhalten wurden.

B. 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridinoxalat

Zu einer Suspension von Natriumborhydrid (330 mg, 8,6 mmol) in Ethanol (20 ml) wurde 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid (1,46 g, 4,3 mmol) bei 0ºC zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0ºC 1 h gerührt. Es wurde Wasser zugesetzt und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknen wurde die Ethylacetatphase eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Ethylacetat : Methanol (4 : 1)) gereinigt. Ausbeute: 880 mg (95%). Eine Kristallisation mit Oxalsäure in Aceton ergab die in der Überschrift angegebene Verbindung. (Schmp. 124ºC; M&spplus; 215 und 217; Verbindung 16).

C. 1,2,5,6-Tetrahydro-3-(3-methoxyethoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1- methylpyridinoxalat

Zu einer Lösung von Natrium (120 mg, 5 mmol) in 2-Methoxyethanol (10 ml) wurde 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridinoxalat (310 mg, 1 mmol) zugesetzt. Die Mischung wurde bei 50ºC 18 h gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und eingedampft. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde in Aceton als das Oxalatsalz kristallisiert, wodurch 270 mg erhalten wurden. (Schmp. 152,1ºC; M&spplus; : 253; Verbindung 15).

D. 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-hydrochlorid

Zu einer Lösung von 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin (670 mg, 3,1 mmol) in 1,2-Dichlorethan (20 ml) wurde eine Lösung von 1-Chlorethylchlorformiat (440 mg, 3,1 mmol) in 1,2-Dichlorethan bei 0ºC zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h auf 40ºC erwärmt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst und 1 h unter Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Präzipitat durch Filtration gesammelt, wodurch 320 mg (41%) erhalten wurden. (Schmp. 224ºC; M&spplus;: 201 und 203; Verbindung 17).

E. 3-(3-Butoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-oxalat

Zu einer Lösung von Natrium (150 mg, 6,5 mmol) in 1-Butanol (15 ml) wurde 3- (3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-hydrochlorid (240 mg, 1 mmol) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei 50ºC 1 h gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatphase wurde getrocknet und eingedampft, wodurch ein Öl (200 mg) erhalten wurde. Eine Kristallisation als das Oxalatsalz in Aceton lieferte die in der Überschrift angegebene Verbindung. Ausbeute: 170 mg (52%). (Schmp. 173-174ºC; M&spplus; 239; Verbindung 18).

BEISPIEL 16

A. 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-ethylpyridiniumiodid

Eine Lösung von 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (1,13 g, 5,7 mmol) und Ethyliodid (22,65 g, 17 mmol) in Aceton (15 ml) wurde bei 40ºC 16 h gerührt. 0 Das Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wurde. Ausbeute: 510 mg (26%).

B. 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-ethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridinoxalat

Zu einer Suspension von Natriumborhydrid (170 mg, 4,5 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-ethylpyridiniumiodid (510 mg, 1,5 mmol) bei 0ºC zugesetzt. Die Mischung wurde 1 h bei 0ºC gerührt. Es wurde Wasser zugesetzt und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen wurde die Ethylacetatphase eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol (4 : 1)) gereinigt. Eine Kristallisation mit Oxalsäure in Aceton lieferte die in der Überschrift angegebene Verbindung, wodurch 70 mg erhalten wurden. (Schmp. 143ºC; M&spplus;: 229 und 231; Verbindung 19).

BEISPIEL 17

A. 3-(3-Ethoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-ethylpyridiniumiodid

Eine Lösung von 3-(3-Ethoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (0,90 g, 4,3 mmol) und Ethyliodid (2,03 g, 13 mmol) in Aceton (4 ml) wurde bei 40ºC 16 h gerührt. Das Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wurde, wodurch 1,34 g (86%) erhalten wurden.

B. 3-(3-Ethoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-ethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridinoxalat

Zu einer Suspension von Natriumborhydrid (410 mg, 10,8 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde 3-(3-Ethoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-ethylpyridiniumiodid (1,32 g, 3,6 mmol) bei 0ºC zugesetzt. Die Mischung wurde 1 h bei 0ºC gerührt. Es wurde Wasser zugesetzt und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknen wurde die Ethylacetatphase eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol (4 : 1)) gereinigt. Eine Kristallisation mit Oxalsäure in Aceton ergab eine Ausbeute von 0,49 g der in der Überschrift angegebenen Verbindung. (Schmp. 120-122ºC; M&spplus;: 239; Verbindung 20).
Die folgenden Verbindungen wurden auf genau die gleiche Weise hergestellt:
3-(3-Hexylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-ethylpyridinoxalat aus 3-(3-Hexylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin. Schmp. 134-135ºC. Verbindung 209.
3-(3-Ethylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-ethylpyridinoxalat aus 3-(3-Ethylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin. Schmp. 151-152ºC. Verbindung 210.
3-(3-Hexyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-ethylpyridinoxalat aus 3-(3-Hexyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin. Schmp. 138-39ºC. Verbindung 211.

BEISPIEL 18

3-(3-Heptyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridinoxalat

Zu einer Lösung von Natrium (120 mg, 5 mmol) in 1-Heptanol (10 ml) wurde 3- (3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-terahydro-1-methylpyridinoxalat (310 mg, 1 mmol) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei 50ºC 18 h gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatphase wurde getrocknet und eingedampft, wodurch ein Öl erhalten wurde. Eine Kristallisation als das Oxalatsalz in Aceton lieferte die in der Überschrift angegebene Verbindung.
Ausbeute: 270 mg (70%).(Schmp. 152ºC; M&spplus;: 295; Verbindung 21).

BEISPIEL 19

A. 3-(3-(3-Pentinyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin

Zu einer Lösung von 3-Pentin-1-ol (750 mg, 9 mmol) und Natriumhydrid (310 mg, 9 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 3-(3-Chlor- 1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (590 mg, 3 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Es wurde Wasser zugesetzt und die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die Etherphase wurde getrocknet und eingedampft, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wurde.

B. 3-(3-(3-Pentinyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid

Eine Mischung von Methyliodid (0,6 ml, 9 mmol) und 3-(3-(3-Pentinyloxy)- 1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (3 mmol) in Aceton (10 ml) wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung fiel aus der Lösung aus und wurde durch Filtration gesammelt, wodurch 0,68 g (59%) erhalten wurden.

C. 3-(3-(3-Pentinyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat

Natriumborhydrid (150 mg, 4 mmol) wurde einer Lösung von 3-(3-(3- Pentinyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid (0,68 g, 1,7 mmol) in Ethanol (99,9%, 15 ml) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde bei -10ºC 1 h gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die getrockneten organischen Phasen wurden eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol (4 : 1)) gereinigt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde in Aceton als das Oxalatsalz kristallisiert, wodurch 240 mg erhalten wurden. (Schmp. 166-167ºC; M&spplus;: 263; Verbindung 22).

BEISPIEL 20

A. 3-(3-(4-Pentenyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin

Zu einer Lösung von 4-Penten-1-ol (640 mg, 7,5 mmol) und Natriumhydrid (260 mg, 7,5 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 3-(3-Chlor- 1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (490 mg, 2,5 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Es wurde Wasser zugesetzt und die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die Etherphase wurde getrocknet und eingedampft, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wurde.

B. 3-(3-(4-Pentenyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid

Eine Mischung von Methyliodid (0,5 ml, 7,5 mmol) und 3-(3-(4-Pentenyloxy)- 1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (2,5 mmol) in Aceton (10 ml) wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung fiel aus der Lösung aus und wurde durch Filtration gesammelt, wodurch 0,67 g (69%) erhalten wurden.

C. 3-(3-(4-Pentenyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat

Natriumborhydrid (150 mg, 4 mmol) wurde einer Lösung von 3-(3-(4- Pentenyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid (0,67 g, 1,7 mmol) in Ethanol (99,9%, 15 ml) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde bei -10ºC 1 h gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die getrockneten organischen Phasen wurden eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol (4 : 1)) gereinigt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde in Aceton als das Oxalatsalz kristallisiert, wodurch 150 mg erhalten wurden. (Schmp. 141-142ºC; M&spplus;: 265; Verbindung 23).

BEISPIEL 21

A. 3-(3-(2-Propenyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin

Zu einer Lösung von Allylalkohol (650 mg, 9 mmol) und Natriumhydrid (310 mg, 9 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 3-(3-Chlor-1,2,5- thiadiazol-4-yl)pyridin (590 mg, 3 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Es wurde Wasser zugesetzt und die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die Etherphase wurde getrocknet und eingedampft, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wurde.

B. 3-(3-(2-Propenyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid

Eine Mischung von Methyliodid (0,4 ml, 6 mmol) und 3-(3-(2-Propenyloxy)- 1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (3 mmol) in Aceton (5 ml) wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung fiel aus der Lösung aus und wurde durch Filtration gesammelt, wodurch 0,96 g (88%) erhalten wurden.

C. 3-(3-(2-Propenyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat

Natriumborhydrid (210 mg, 5,5 mmol) wurde einer Lösung von 3-(3-(2- Propenyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid (0,96 g, 2,6 mmol) in Ethanol (99,9%, 25 ml) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde bei -10ºC 1 h gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die getrockneten organischen Phasen wurden eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol (4 : 1)) gereinigt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde in Aceton als das Oxalatsalz kristallisiert, wodurch 270 mg erhalten wurden. (Schmp. 136-137ºC; M&spplus;: 237; Verbindung 24).

BEISPIEL 22

A. 3-(3-Octyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin

Zu einer Lösung von Natrium (350 mg, 15 mmol) in 1-Octanol (10 ml) wurde 3- (3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (590 mg, 3 mmol) zugesetzt. Die Mischung wurde bei 50ºC 1 h gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und eingedampft, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wurde.

B. 3-(3-Octyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid

Eine Mischung von Methyliodid (1 ml, 15 mmol) und 3-(3-Octyloxy-1,2,5- thiadiazol-4-yl)pyridin (3 mmol) in Aceton (5 ml) wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung fiel aus der Lösung aus und wurde durch Filtration gesammelt, wodurch 0,81 g (62%) erhalten wurden.

C. 3-(3-Octyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridinoxalat

Natriumborhydrid (210 mg, 5,6 mmol) wurde einer Lösung von 3-(3-Octyloxy- 1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid (0,81 g, 1,87 mmol) in Ethanol (99,9%, 10 ml) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde bei -10ºC 1 h gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die getrockneten organischen Phasen wurden eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol (4 : 1)) gereinigt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde in Aceton als das Oxalatsalz kristallisiert, wodurch 330 mg erhalten wurden. (Schmp. 144-145ºC; M&spplus;: 309; Verbindung 25).

BEISPIEL 23

A. 3-(3-(3-Hexinyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin

Zu einer Lösung von 3-Hexin-1-ol (880 mg, 9 mmol) und Natriumhydrid (310 mg, 9 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 3-(3-Chlor- 1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (590 mg, 3 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Es wurde Wasser zugesetzt und die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die Etherphase wurde getrocknet und eingedampft, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wurde.

B. 3-(3-(3-Hexinyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid

Eine Mischung von Methyliodid (1 ml, 15 mmol) und 3-(3-(3-Hexinyloxy)-1,2,5- thiadiazol-4-yl)pyridin (3 mmol) in Aceton (5 ml) wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung fiel aus der Lösung aus und wurde durch Filtration gesammelt, wodurch 0,85 g (71%) erhalten wurden.

C. 3-(3-(3-Hexinyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat

Natriumborhydrid (190 mg, 5 mmol) wurde einer Lösung von 3-(3-(3- Hexinyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid (0,85 g, 2,1 mmol) in Ethanol (99,9%, 10 ml) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde bei -10ºC 1 h gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die getrockneten organischen Phasen wurden eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol (4 : 1)) gereinigt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde in Aceton als das Oxalatsalz kristallisiert, wodurch 350 mg erhalten wurden. (Schmp. 174-175ºC; M&spplus;: 277; Verbindung 26).

BEISPIEL 24

A. 3-(3-(3-Methyl-2-butenyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin

Zu einer Lösung von 3-Methyl-2-buten-1-ol (780 mg, 9 mmol) und Natriumhydrid (310 mg, 9 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 3- (3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (590 mg, 3 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 0,3 h gerührt. Es wurde Wasser zugesetzt und die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die Etherphase wurde getrocknet und eingedampft, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wurde.

B. 3-(3-(3-Methyl-2-butenyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid

Eine Mischung von Methyliodid (1 ml, 15 mmol) und 3-(3-(3-Methyl-2- butenyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (3 mmol) in Aceton (3 ml) wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung fiel aus der Lösung aus und wurde durch Filtration gesammelt, wodurch 0,92 g (79%) erhalten wurden.

C. 3-(3-(3-Methyl-2-butenyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat

Natriumborhydrid (220 mg, 6 mmol) wurde einer Lösung von 3-(3-(3-Methyl-2- butenyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid (0,92 g, 2,3 mmol) in Ethanol (99,9%, 15 ml) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde bei -10ºC 0,5 h gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die getrockneten organischen Phasen wurden eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol (4 : 1)) gereinigt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde in Aceton als das Oxalatsalz kristallisiert, wodurch 380 mg erhalten wurden. (Schmp. 150-151ºC; M&spplus;: 265; Verbindung 27).

BEISPIEL 25

A. 3-(3-(3-Butenyl-2-oxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin

Zu einer Lösung von 3-Buten-2-ol (650 mg, 9 mmol) und Natriumhydrid (310 mg, 9 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 3-(3-Chlor- 1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (590 mg, 3 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Es wurde Wasser zugesetzt und die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die Etherphase wurde getrocknet und eingedampft, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wurde.

B. 3-(3-(3-Butenyl-2-oxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiumiodid

Eine Mischung von Methyliodid (1 ml, 15 mmol) und 3-(3-(3-Butenyl-2-oxy)- 1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (3 mmol) in Aceton (3 ml) wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung fiel aus der Lösung aus und wurde durch Filtration gesammelt, wodurch 0,73 g (65%) erhalten wurden.

C. 3-(3-(3-Butenyl-2-oxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat

Natriumborhydrid (190 mg, 5 mmol) wurde einer Lösung von 3-(3-(3-Butenyl-2- oxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid (0,73 g, 1,9 mmol) in Ethanol (99,9%, 15 ml) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde bei -10ºC 0,5 h gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die getrockneten organischen Phasen wurden eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol (4 : 1)) gereinigt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde in Aceton als das Oxalatsalz kristallisiert, wodurch 270 mg erhalten wurden. (Schmp. 134-135ºC; M&spplus;: 251; Verbindung 28).

BEISPIEL 26

A. 3-(3-(4-Hexenyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin

Zu einer Lösung von 4-Hexen-1-ol (900 mg, 9 mmol) und Natriumhydrid (310 mg, 9 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 3-(3-Chlor- 1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (590 mg, 3 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Es wurde Wasser zugesetzt und die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die Etherphase wurde getrocknet und eingedampft, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wurde.

B. 3-(3-(4-Hexenyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid

Eine Mischung von Methyliodid (1 ml, 15 mmol) und 3-(3-(4-Hexenyloxy)-1,2,5- thiadiazol-4-yl)pyridin (3 mmol) in Aceton (S ml) wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung fiel aus der Lösung aus und wurde durch Filtration gesammelt, wodurch 0,54 g (45%) erhalten wurden.

C. 3-(3-(4-Hexenyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydrolmethy-1-pyridinoxalat

Natriumborhydrid (150 mg, 4 mmol) wurde einer Lösung von 3-(3-(4- Hexenyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid (0,54 g, 1,3 mmol) in Ethanol (99,9%, 15 ml) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde bei -10ºC 0,5 h gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die getrockneten organischen Phasen wurden eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol (4 : 1)) gereinigt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde in Aceton als das Oxalatsalz kristallisiert, wodurch 190 mg erhalten wurden. (Schmp. 151-152ºC; M&spplus;: 279; Verbindung 29).

BEISPIEL 27

A. trans-3-(3-(3-Hexenyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin

Zu einer Lösung von trans-3-Hexen-1-ol (900 mg. 9 mmol) und Natriumhydrid (310 mg, 9 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 3-(3- Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (590 mg, 3 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Es wurde Wasser zugesetzt und die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die Etherphase wurde getrocknet und eingedampft, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wurde.

B. trans-3-(3-(3-Hexenyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid

Eine Mischung von Methyliodid (1 ml, 15 mmol) und trans-3-(3-(3-Hexenyloxy)- 1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (3 mmol) in Aceton (5 ml) wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung fiel aus der Lösung aus und wurde durch Filtration gesammelt, wodurch 0,90 g (75%) erhalten wurden.

C. trans-3-(3-(3-Hexenyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat

Natriumborhydrid (190 mg, 5 mmol) wurde einer Lösung von trans-3-(3-(3- Hexenyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid (0,90 g, 2,2 mmol) in Ethanol (99,9%, 15 ml) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde bei -10ºC 0,5 h gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die getrockneten organischen Phasen wurden eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol (4 : 1)) gereinigt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde in Aceton als das Oxalatsalz kristallisiert, wodurch 420 mg erhalten wurden. (Schmp. 163-164ºC; M&spplus;: 279; Verbindung 30).

BEISPIEL 28

A. cis-3-(3-(2-Pentenyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin

Zu einer Lösung von cis-2-Penten-1-ol (780 mg, 9 mmol) und Natriumhydrid (310 mg, 9 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 3-(3- Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (590 mg, 3 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Es wurde Wasser zugesetzt und die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die Etherphase wurde getrocknet und eingedampft, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wurde.

B. cis-3-(3-(2-Pentenyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid

Eine Mischung von Methyliodid (1 ml, 15 mmol) und cis-3-(3-(2-Pentenyloxy)- 1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (3 mmol) in Aceton (5 ml) wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung fiel aus der Lösung aus und wurde durch Filtration gesammelt, wodurch 0,53 g (46%) erhalten wurden.

C. cis-3-(3-(2-Pentenyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat

Natriumborhydrid (150 mg, 4 mmol) wurde einer Lösung von cis-3-(3-(2- Pentenyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid (0,53 g, 1,3 mmol) in Ethanol (99,9%, 15 ml) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde bei -10ºC 0,5 h gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die getrockneten organischen Phasen wurden eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol (4 : 1)) gereinigt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde in Aceton als das Oxalatsalz kristallisiert, wodurch 210 mg erhalten wurden. (Schmp. 143-144ºC; M&spplus;: 265; Verbindung 31).

BEISPIEL 29

A. cis-3-(3-(2-Hexenyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin

Zu einer Lösung von cis-2-Hexen-1-ol (900 mg, 9 mmol) und Natriumhydrid (310 mg, 9 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 3-(3-Chlor- 1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (590 mg, 3 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Es wurde Wasser zugesetzt und die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die Etherphase wurde getrocknet und eingedampft, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wurde.

B. cis-3-(3-(2-Hexenyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid

Eine Mischung von Methyliodid (0,5 ml, 7,5 mmol) und cis-3-(3-(2-Hexenyloxy)- 1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (3 mmol) in Aceton (4 ml) wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung fiel aus der Lösung aus und wurde durch Filtration gesammelt.

C. cis-3-(3-(2-Hexenyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat

Natriumborhydrid (150 mg, 4 mmol) wurde einer Lösung von cis-3-(3-(2- Hexenyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid (0,6 g, 1 mmol) in Ethanol (99,9%, 20 ml) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde bei -10ºC 0,5 h gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die getrockneten organischen Phasen wurden eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol (4 : 1)) gereinigt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde in Aceton als das Oxalatsalz kristallisiert, wodurch 150 mg erhalten wurden. (Schmp. 122-123ºC; M&spplus;: 279; Verbindung 32).

BEISPIEL 30

A. 3-(3-(5-Hexenyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin

Zu einer Lösung von 5-Hexen-1-ol (900 mg, 9 mmol) und Natriumhydrid (310 mg, 9 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 3-(3-Chlor- 1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (590 mg, 3 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Es wurde Wasser zugesetzt und die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die Etherphase wurde getrocknet und eingedampft, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wurde.

B. 3-(3-(5-Hexenyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid

Eine Mischung von Methyliodid (0,5 ml, 7,5 mmol) und 3-(3-(5-Hexenyloxy)- 1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (3 mmol) in Aceton (5 ml) wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung fiel aus der Lösung aus und wurde durch Filtration gesammelt, wodurch 0,75 g (62%) erhalten wurden.

C. 3-(3-(5-Hexenyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat

Natriumborhydrid (150 mg, 4 mmol) wurde einer Lösung von 3-(3-(5- Hexenyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid (0,75 g, 1,8 mmol) in Ethanol (99,9%, 20 ml) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde bei -10ºC 0,5 h gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die getrockneten organischen Phasen wurden eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol (4 : 1)) gereinigt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde in Aceton als das Oxalatsalz kristallisiert, wodurch 250 mg erhalten wurden. (Schmp. 137-138ºC; M&spplus;: 279; Verbindung 33).

BEISPIEL 31

A. cis-3-(3-(3-Hexenyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin

Zu einer Lösung von cis-3-Hexen-1-ol (900 mg, 9 mmol) und Natriumhydrid (310 mg, 9 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 3-(3-Chlor- 1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (590 mg, 3 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Es wurde Wasser zugesetzt und die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die Etherphase wurde getrocknet und eingedampft, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wurde.

B. cis-3-(3-(3-Hexenyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid

Eine Mischung von Methyliodid (0,5 ml, 7,5 mmol) und cis-3-(3-(3-Hexenyloxy)- 1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (3 mmol) in Aceton (5 ml) wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung fiel aus der Lösung aus und wurde durch Filtration gesammelt, wodurch 0,9 g (46%) erhalten wurden.

C. cis-3-(3-(3-Hexenyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat

Natriumborhydrid (230 mg, 6 mmol) wurde einer Lösung von cis-3-(3-(3- Hexenyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid (0,90 g, 2,2 mmol) in Ethanol (99,9%, 15 ml) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde bei -10ºC 0,5 h gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die getrockneten organischen Phasen wurden eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol (4 : 1)) gereinigt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde in Aceton als das Oxalatsalz kristallisiert, wodurch 300 mg erhalten wurden. (Schmp. 149-150ºC; M&spplus;: 279; Verbindung 34).

BEISPIEL 32

A. trans-3-(3-(2-Hexenyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin

Zu einer Lösung von trans-2-Hexen-1-ol (900 mg, 9 mmol) und Natriumhydrid (310 mg, 9 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 3-(3- Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (590 mg, 3 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Es wurde Wasser zugesetzt und die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die Etherphase wurde getrocknet und eingedampft, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wurde.

B. trans-3-(3-(2-Hexenyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid

Eine Mischung von Methyliodid (0,5 ml, 7,5 mmol) und trans-3-(3-(2-Hexenyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (3 mmol) in Aceton (5 ml) wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung fiel aus der Lösung aus und wurde durch Filtration gesammelt, wodurch 1,09 g (90%) erhalten wurden.

C. trans-3-(3-(2-Hexenyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat

Natriumborhydrid (270 mg, 4 mmol) wurde einer Lösung von trans-3-(3-(2- Hexenyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid (1,09 g, 2,7 mmol) in Ethanol (99,9%, 20 ml) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde bei -10ºC 0,5 h gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die getrockneten organischen Phasen wurden eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol (4 : 1)) gereinigt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung würde in Aceton als das Oxalatsalz kristallisiert, wodurch 400 mg erhalten wurden. (Schmp. 130-131ºC; M&spplus;: 279; Verbindung 35).

BEISPIEL 33

A. 3-(1,2,5-Thiadiazol-3-yl)pyridin

Zu einer Lösung von 1-Butanthiol (2,7 g, 30 mmol) und Natriumhydrid (1,2 g, 30 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 3-(3-Chlor-1,2,5- thiadiazol-4-yl)pyridin (1,2 g, 6 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei -10ºC 0,5 h gerührt. Es wurde Wasser zugesetzt und die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die Etherphase wurde getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Ethylacetat/Methylenchlorid (1 : 1)) gereinigt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wurde.

B. 3-(1,2,5-Thiadiazol-3-yl)-1-methylpyridiniumiodid

Eine Mischung von Methyliodid (1 ml, 15 mmol) und 3-(1,2,5-Thiadiazol-3- yl)pyridin (6 mmol) in Aceton (5 ml) wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung fiel aus der Lösung aus und wurde durch Filtration gesammelt, wodurch 1,2 g (74%) erhalten wurden.

C. 3-(1,2,5-Thiadiazol-3-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridinoxalat

Natriumborhydrid (380 mg, 10 mmol) wurde einer Lösung von 3-(1,2,5- Thiadiazol-3-yl)-1-methylpyridiniumiodid (1,2 g, 4,4 mmol) in Ethanol (99,9%, 20 ml) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde bei -10ºC 0,5 h gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die getrockneten organischen Phasen wurden eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol (4 : 1)) gereinigt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde in Aceton als das Oxalatsalz kristallisiert, wodurch 430 mg erhalten wurden. (Schmp. 189- 190ºC; M&spplus;: 181; Verbindung 36).

BEISPIEL 34

1,2,5,6-Tetrahydro-3-(3-hexyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridinoxalat

Zu einer Lösung von 3-(3-Hexyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin (0,70 g, 2,4 mmol) in 1,2-Dichlorethan (20 ml) wurde eine Lösung von 1-Chlorethylchlorformiat (0,35 g, 2,4 mmol) in 1,2-Dichlorethan bei 0ºC zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h auf 40ºC erwärmt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst und 1 h unter Rückfluss erwärmt und eingedampft. Der Rückstand wurde in verdünnter Natriumhydroxidlösung gelöst und mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden getrocknet und eingedampft. Eine Kristallisation als das Oxalatsalz in Aceton lieferte die in der Überschrift angegebene Verbindung in 72%-iger (620 mg) Ausbeute. (Schmp. 157-159ºC; M&spplus;: 267; Verbindung 37).
Auf genau dieselbe Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
3-(3-Ethoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-hydrochlorid. Schmp. 217-218ºC. Verbindung 215.
3-(3-Ethylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-hydrochlorid. Schmp. 181-182ºC. Verbindung 216.
3-(3-Propylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridinoxalat. Schmp. 190-191ºC. Verbindung 217.
3-(3-Butylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridinoxalat. Schmp. 182-183ºC. Verbindung 218.
3-(3-Pentylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridinoxalat. Schmp. 181-182ºC. Verbindung 219.
3-(3-Hexylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridinoxalat. Schmp. 173-175ºC. Verbindung 220.
3-(3-(4-Pentinylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridinoxalat. Schmp. 140-142ºC. Verbindung 221.
3-(3-(2,2,2-Trifluorethylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridinhydrochlorid. Schmp. 105-110ºC. Verbindung 222.
3-(3-(2,2,2-Trifluorethoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridinhydrochlorid. Schmp. 149-151ºC. Verbindung 223.
3-(3-(2-Phenoxyethylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridinoxalat. Schmp. 191-192ºC. Verbindung 224.

BEISPIEL 35

A. 3-(3-(2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin

Zu einer Lösung von Natrium (210 mg, 9 mmol) in 2-(2-Methoxyethoxy)ethanol (10 ml) wurde 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (590 mg, 3 mmol) zugesetzt. Die Mischung wurde bei 50ºC 4 h gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und eingedampft, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wurde.

B. 3-(3-(2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1- methylpyridiniumiodid

Eine Mischung von Methyliodid (0,5 ml, 9 mmol) und 3-(3-(2-(2- Methoxyethoxy)ethoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (3 mmol) in Aceton (10 ml) wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung fiel aus der Lösung aus und wurde durch Filtration gesammelt, wodurch 0,76 g (60%) erhalten wurden.

C. 3-(3-(2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat

Natriumborhydrid (150 mg, 4 mmol) wurde einer Lösung von 3-(3-(2-(2- Methoxyethoxy)ethoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid (0,76 g, 1,8 mmol) in Ethanol (99,9%, 20 ml) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde bei -10ºC 1 h gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die getrockneten organischen Phasen wurden eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol (4 : 1)) gereinigt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde in Aceton als das Oxalatsalz kristallisiert, wodurch 70 mg erhalten wurden. (Schmp. 142-143ºC; M&spplus;: 299; Verbindung 38).

BEISPIEL 36

A. 3-(3-(3-Ethoxy-1-propoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-vl)pyridin

Zu einer Lösung von 3-Ethoxy-1-propanol (940 mg, 9 mmol) und Natriumhydrid (310 mg, 9 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 3-(3- Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (590 mg, 3 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Es wurde Wasser zugesetzt und die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die Etherphase wurde getrocknet und eingedampft, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wurde.

B. 3-(3-(3-Ethoxy-1-propoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid

Eine Mischung von Methyliodid (0,5 ml, 9 mmol) und 3-(3-Ethoxy-1-propoxy- 1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (3 mmol) in Aceton (5 ml) wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung fiel aus der Lösung aus und wurde durch Filtration gesammelt.

C. 3-(3-(3-Ethoxy-1-propoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat

Natriumborhydrid (190 mg, 5 mmol) wurde einer Lösung von 3-(3-(3-Ethoxy-1- propoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid (3 mmol) in Ethanol (99,9%, 15 ml) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde bei -10ºC 1 h gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die getrockneten organischen Phasen wurden eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol (4 : 1)) gereinigt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde in Aceton als das Oxalatsalz kristallisiert, wodurch 210 mg erhalten wurden. (Schmp. 149-150ºC; M&spplus;: 283; Verbindung 39).

BEISPIEL 37

A. 3-(3-(2-Ethoxyethoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin

Zu einer Lösung von 2-Ethoxyethanol (1,08 g, 12 mmol) und Natriumhydrid (410 mg, 12 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 3-(3-Chlor- 1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (790 mg, 4 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Es wurde Wasser hinzugesetzt und die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die Etherphase wurde getrocknet und eingedampft, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wurde.

B. 3-(3-(2-Ethoxyethoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid

Eine Mischung von Methyliodid (0,5 ml, 9 mmol) und 3-(3-(2-Ethoxyethoxy)- 1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (4 mmol) in Aceton (3 ml) wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung fiel aus der Lösung aus und wurde durch Filtration gesammelt, wodurch 1,45 g (92%) erhalten wurden.

C. 3-(3-(2-Ethoxyethoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat

Natriumborhydrid (350 mg, 9 mmol) wurde einer Lösung von 3-(3-(2- Ethoxyethoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid (1,45 g, 3,7 mmol) in Ethanol (99,9%, 15 ml) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde bei -10ºC 1 h gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die getrockneten organischen Phasen wurden eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol (4 : 1)) gereinigt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde in Aceton als das Oxalatsalz kristallisiert, wodurch 640 mg erhalten wurden. (Schmp. 153-156ºC; M&spplus;: 269; Verbindung 40).

BEISPIEL 38

A. 3-(3-(2-Butoxyethoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin

Zu einer Lösung von 2-Butoxyethanol (1,06 g, 9 mmol) und Natriumhydrid (310 mg, 9 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 3-(3-Chlor- 1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (590 mg, 3 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Es wurde Wasser hinzugesetzt und die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die Etherphase wurde getrocknet und eingedampft, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wurde.

B. 3-(3-(2-Butoxyethoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid

Eine Mischung von Methyliodid (0,5 ml, 9 mmol) und 3-(3-(2-Butoxyethoxy)- 1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (3 mmol) in Aceton (4 ml) wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung fiel aus der Lösung aus und wurde durch Filtration gesammelt, wodurch 1,07 g (85%) erhalten wurden.

C. 3-(3-(2-Butoxyethoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat

Natriumborhydrid (230 mg, 6 mmol) wurde einer Lösung von 3-(3-(2- Butoxyethoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid (1,07 g, 2,5 mmol) in Ethanol (99,9%, 20 ml) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde bei -10ºC 1 h gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die getrockneten organischen Phasen wurden eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol (4 : 1)) gereinigt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde in Aceton als das Oxalatsalz kristallisiert, wodurch 490 mg erhalten wurden. (Schmp. 152-153ºC; M&spplus;: 297; Verbindung 41).

BEISPIEL 39

A. 3-(3-(2-(2-Butoxyethoxy)ethoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin

Zu einer Lösung von 2-(2-Butoxyethoxy)ethanol (1,46 g, 9 mmol) und Natriumhydrid (310 mg, 9 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (590 mg, 3 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Es wurde Wasser hinzugesetzt und die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die Etherphase wurde getrocknet und eingedampft, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wurde.

B. 3-(3-(2-(2-Butoxyethoxy)ethoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid

Eine Mischung von Methyliodid (0,5 ml, 9 mmol) und 3-(3-(2-(2-Butoxyethoxy)ethoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (3 mmol) in Aceton (5 ml) wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung fiel aus der Lösung aus und wurde durch Filtration gesammelt.

C. 3-(3-(2-(2-Butoxyethoxy)ethoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat

Natriumborhydrid (230 mg. 6 mmol) wurde einer Lösung von 3-(3-(2-(2- Butoxyethoxy)ethoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid (3 mmol) in Ethanol (99,9%, 20 ml) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde bei -10ºC 1 h gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die getrockneten organischen Phasen wurden eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol (4 : 1)) gereinigt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde in Aceton als das Oxalatsalz kristallisiert, wodurch 340 mg erhalten wurden. (Schmp. 90-91ºC; M&spplus;: 341; Verbindung 42).

BEISPIEL 40

A. 3-(3-(2-(2-Ethoxyethoxy)ethoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin

Zu einer Lösung von 2-(2-Ethoxyethoxy)ethanol (1,21 g, 9 mmol) und Natriumhydrid (310 mg, 9 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (590 mg, 3 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Es wurde Wasser hinzugesetzt und die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die Etherphase wurde getrocknet und eingedampft, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wurde.

B. 3-(3-(2-(2-Ethoxyethoxy)ethoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid

Eine Mischung von Methyliodid (0,5 ml, 9 mmol) und 3-(3-(2-(2-Ethoxyethoxy)ethoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (3 mmol) in Aceton (5 ml) wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung fiel aus der Lösung aus und wurde durch Filtration gesammelt.

C. 3-(3-(2-(2-Ethoxyethoxy)ethoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat

Natriumborhydrid (230 mg, 6 mmol) wurde einer Lösung von 3-(3-(2-(2- Ethoxyethoxy)ethoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid (3 mmol) in Ethanol (99,9%, 20 ml) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde bei -10ºC 1 h gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die getrockneten organischen Phasen wurden eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol (4 : 1)) gereinigt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde in Aceton als das Oxalatsalz kristallisiert, wodurch 290 mg erhalten wurden. (Schmp. 115-116ºC; M&spplus;: 313; Verbindung 43).

BEISPIEL 41

A. 3-(3-(4-Methylpiperidino)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin

Eine Lösung von 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (10,80 g, 4 mmol) und 4-Methylpiperidin (1,96 g, 20 mmol) in DMF (10 ml) wurde bei 100ºC 3 h erwärmt. Nach dem Eindampfen wurde Wasser dem Rückstand hinzugesetzt und mit Ether extrahiert. Die vereinigten und getrockneten organischen Phasen wurden eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Ethylacetat/Methylenchlorid (1 : 2)) gereinigt. Ausbeute: 0,8 g (77%).

B. 3-(3-(4-Methylpiperidino)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid

Eine Mischung von Methyliodid (0,5 ml, 8 mmol) und 3-(3-(4-Methylpiperidino)- 1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (0,8 g, 3,1 mmol) in Aceton (5 ml) wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung fiel aus der Lösung aus und wurde durch Filtration gesammelt, wodurch 1,14 g (92%) erhalten wurden.

C. 3-(3-(4-Methylpiperidino)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat

Natriumborhydrid (270 mg, 7 mmol) wurde einer Lösung von 3-(3-(4- Methylpiperidino)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid (1,14 g, 2,8 mmol) in Ethanol (99,9%, 20 ml) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde bei -10ºC 1 h gerührt. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die getrockneten organischen Phasen wurden eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol (4 : 1)) gereinigt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde in Aceton als das Oxalatsalz kristallisiert, wodurch 450 mg erhalten wurden. (Schmp. 106-107ºC; M&spplus;: 278; Verbindung 44).

BEISPIEL 42

A. 3-(3-Morpholino-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin

Eine Lösung von 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (0,59 g, 3 mmol) und Morpholin (1,3 g, 15 mmol) in DMF (5 ml) wurde bei 100ºC 3 h erwärmt. Nach dem Eindampfen wurde Wasser dem Rückstand hinzugesetzt und mit Ether extrahiert. Die vereinigten und getrockneten organischen Phasen wurden eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Ethylacetat/Methylenchlorid (1 : 1)) gereinigt. Ausbeute: 0,68 g (91%).

B. 3-(3-Morpholino-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid

Eine Mischung von Methyliodid (0,5 ml, 8 mmol) und 3-(3-Morpholino-1,2,5- thiadiazol-4-yl)pyridin (680 mg, 2,7 mmol) in Aceton (5 ml) wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung fiel aus der Lösung aus und wurde durch Filtration gesammelt, wodurch 1,0 g (94%) erhalten wurden.

C. 3-(3-Morpholino-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat

Natriumborhydrid (380 mg, 10 mmol) wurde einer Lösung von 3-(3-Morpholino- 1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid (1,53 g, 39 mmol) in Ethanol (99,9%, 30 ml) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde bei -10ºC 1 h gerührt. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die getrockneten organischen Phasen wurden eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol (4 : 1)) gereinigt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde in Aceton als das Oxalatsalz kristallisiert, wodurch 470 mg erhalten wurden. (Schmp. 177-178ºC; M&spplus;: 266; Verbindung 45).

BEISPIEL 43

A. 3-(3-Hexylamino-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin

Eine Lösung von 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (0,59 g, 3 mmol) und Hexylamin (1,52 g, 15 mmol) in DMSO (5 ml) wurde bei 100ºC 48 h erwärmt. Nach dem Eindampfen wurde Wasser dem Rückstand hinzugesetzt und mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wurde.

B. 3-(3-Hexylamino-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid

Eine Mischung von Methyliodid (0,6 ml, 9,6 mmol) und 3-(3-Hexylamino-1,2,5- thiadiazol-4-yl)pyridin (3,2 mmol) in Aceton (5 ml) wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt und eingedampft.

C. 3-(3-Hexylamino-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat

Natriumborhydrid (380 mg, 10 mmol) wurde einer Lösung von 3-(3-Hexylamino- 1,2,5-thiadiazol-4-vl)-1-methylpyridiniumiodid (4,2 mmol) in Ethanol (99,9%, 25 ml) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde bei -10ºC 1 h gerührt. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die getrockneten organischen Phasen wurden eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol (4 : 1)) gereinigt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde in Aceton als das Oxalatsalz kristallisiert, wodurch 490 mg erhalten wurden. (Schmp. 102-103ºC; M&spplus;: 280; Verbindung 46).

BEISPIEL 44

A. 3-(3-Propylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin

Natriumhydrogensulfid (220 mg, 3 mmol) wurde über 30 min zu einer Lösung von 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (0,59 g, 3 mmol) in DMF (20 ml) bei Raumtemperatur zugesetzt. Es wurden Kaliumcarbonat (1,24 g, 9 mmol) und Iodpropan (0,76 g, 4,5 mmol) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt. Es wurde Wasser hinzugesetzt und die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden getrocknet und eingedampft, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung in 89%-iger (0,63 g) Ausbeute erhalten wurde.

B. 3-(3-Propylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid

Eine Mischung von Methyliodid (0,5 ml, 8 mmol) und 3-(3-Propylthio-1,2,5- thiadiazol-4-yl)pyridin (0,63 g, 2,6 mmol) in Aceton (5 ml) wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt und eingedampft.

C. 3-(3-Propylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat

Natriumborhydrid (200 mg, 5 mmol) wurde einer Lösung von 3-(3-Propylthio- 1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid (2,6 mmol) in Ethanol (99,9%, 15 ml) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde bei -10ºC 1 h gerührt. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. 5 Die getrockneten organischen Phasen wurden eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol (4 : 1)) gereinigt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde in Aceton als das Oxalatsalz kristallisiert, wodurch 310 mg erhalten wurden. (Schmp. 138-139ºC; M&spplus;: 255; Verbindung 47).

BEISPIEL 45

A. 3-(3-Butylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin

Natriumhydrogensulfid (0,5 g, 6,8 mmol) wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (0,5 g, 2,5 mmol) in DMF (20 ml) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde 30 min gerührt. Es wurden Kaliumcarbonat (2 g, 14,5 mmol) und Butyliodid (1 ml, 8,8 mmol) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde zusätzlich 10 min gerührt. Es wurde Wasser (50 ml) hinzugesetzt und mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden getrocknet und eingedampft, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wurde. Ausbeute: 0,6 g.

B. 3-(3-Butylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid

Methyliodid (1 ml, 15 mmol) wurde einer Lösung von 3-(3-Butylthio-1,2,5- thiadiazol-4-yl)pyridin (0,6 g, 2,3 mmol) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 48 h gerührt und eingedampft.

C. 3-(3-Butylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridinoxalat

Natriumborhydrid (250 mg, 6,2 mol) wurde einer Lösung von 3-(3-Butylthio- 1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid (2,3 mmol) in Ethanol (99,9%, 20 ml) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde bei 0ºC 1 h gerührt. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die getrockneten organischen Phasen wurden eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol (4 : 1)) gereinigt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde in Aceton als das Oxalatsalz kristallisiert, wodurch 300 mg erhalten wurden. (Schmp. 148- 150ºC; M&spplus;: 269; Verbindung 48).

BEISPIEL 46

A. 3-(3-Methylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin

Natriumhydrogensulfid (0,5 g, 6,8 mmol) wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (0,5 g, 2,5 mmol) in DMF (20 ml) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde 30 min gerührt. Es wurden Kaliumcarbonat (2 g, 14,5 mmol) und Methyliodid (1 ml, 15 mmol) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde zusätzlich 10 min gerührt. Es wurde Wasser (50 ml) hinzugesetzt und mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden getrocknet und eingedampft, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wurde. Ausbeute: 0,5 g.

B. 3-(3-Methylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid

Methyliodid (1 ml, 15 mmol) wurde einer Lösung von 3-(3-Methylthio-1,2,5- thiadiazol-4-yl)pyridin (0,5 g, 2,3 mmol) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 48 h gerührt und eingedampft.

C. 3-(3-Methylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat

Natriumborhydrid (250 mg, 6,2 mol) wurde einer Lösung von 3-(3-Methylthio- 1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid (2,3 mmol) in Ethanol (99,9%, 20 ml) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde bei 0ºC 1 h gerührt. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die getrockneten organischen Phasen wurden eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol (4 : 1)) gereinigt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde in Aceton als das Oxalatsalz kristallisiert, wodurch 300 mg erhalten wurden. (Schmp. 169-170ºC; M&spplus;: 227; Verbindung 49).

BEISPIEL 47

A. α-Oximido-3-pyridylacetonitril

3-Pyridylacetonitril (47,2 g, 400 mmol) wurde in einer Lösung von Natriumhydroxid (16 g, 400 mmol) in Methanol (100 ml) gelöst. Methylnitrit, das durch Tropfen einer Lösung von konzentrierter Schwefelsäure (12,8 ml) und Wasser (26 ml) zu einer Lösung von Natriumnitrit (33,2 g, 480 mmol) in Wasser (20 ml) und Methanol (20 ml) erzeugt worden war, wurde bei 0ºC in Blasen durch die 3- Pyridylacetonitrillösung geleitet ("bobled"). Die Reaktionsmischung wurde bei 0ºC 1 h gerührt und das Präzipitat durch Filtration gesammelt. Das Präzipitat wurde mit ein wenig Methanol gewaschen, wodurch das gesuchte Produkt in 70%-iger (41,1 g) Ausbeute erhalten wurde. M&spplus;: 147.

A. α-Oximido-3-pyridylacetamidoxim

Eine Mischung von α-Oximino-3-pyridylacetonitril (41,0 g, 279 mmol), Hydroxylamin-hydrochlorid (21,5 g, 310 mmol) und Natriumacetat (50,8 g, 620 mmol) in Ethanol (99,9%, 500 ml) wurde 4 h unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wurde das Präzipitat durch Filtration gesammelt und getrocknet. Das Präzipitat enthielt das gesuchte Produkt und Natriumacetat (85 g, 168%); M&spplus;: 180.

C. 3-(3-Amino-1,2,5-oxadiazol-4-yl)pyridin

Rohes α-Oximino-3-pyridylacetamidoxim (5 g) und Phosphorpentachlorid (5 g) wurden in trockenem Ether (250 ml) 6 h unter Rückfluss gekocht. Wasser und Kaliumcarbonat wurden bis zu alkalischem pH zugesetzt und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ether extrahiert und die vereinigten Etherphasen getrocknet. Ein Eindampfen der Etherphase lieferte die in der Überschrift angegebene Verbindung in einer Ausbeute von 850 mg; M&spplus;: 162.

D. 3-(3-Amino-1,2,5-oxadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid

Zu einer Lösung von 3-(3-Amino-1,2,5-oxadiazol-4-yl)pyridin (870 mg, 5,3 mmol) in Aceton (20 ml) wurde Methyliodid (990 ul, 16 mmol) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung fiel aus und wurde durch Filtration gesammelt (1,1 g, 69%).

E. 3-(3-Amino-1,2,5-oxadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridinoxalat

Natriumborhydrid (262 mg, 6,9 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-(3-Amino- 1,2,5-oxadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid (1,05 g, 3,45 mmol) in Methanol (80 ml) bei 0ºC zugesetzt. Nach 15 min wurde Wasser (40 ml) zugesetzt und die Mischung mit Ether extrahiert. Die Etherphase wurde getrocknet, eingedampft und durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Ethylacetat : Methanol (2 : 1)) gereinigt. Eine Kristallisation in Aceton mit Oxalsäure lieferte die in der Überschrift angegebene Verbindung in einer Ausbeute von 310 mg (50%). (Schmp. 181-183ºC; M&spplus;: 180: Verbindung 50).

BEISPIEL 48

A. 3-(3-Acetylamino-1,2,5-oxadiazol-4-yl)pyridin

Rohes Hydroxyimino-3-pyridylmethylamidoxim (4,5 g) und Polyphosphorsäure (49 g) wurden bei 100ºC 18 h gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde wässriges Ammoniak (25%) langsam bis zu pH > 9 zugesetzt und das Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt. Das Präzipitat wurde in Wasser gelöst und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden getrocknet und eingedampft, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung in einer Ausbeute von 430 mg erhalten wurde.

B. 3-(3-Acetylamino-1,2,5-oxadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid

Methyliodid (450 ul, 7,2 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-(3-Acetylamino- 1,2,5-oxadiazol-4-yl)pyridin (490 mg, 2,4 mmol) in Aceton zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt und das Präzipitat durch Filtration gesammelt. Ausbeute: 640 mg (77%).

C. 3-(3-Acetylamino-1,2,5-oxadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat

Natriumborhydrid (140 mg, 3,7 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-(3- Acetylamino-1,2,5-oxadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid (640 mg, 1,85 mmol) in Methanol (15 ml) bei 0ºC zugesetzt. Nach 15 min wurde Wasser (10 ml) zugesetzt und die Reaktionsmischung mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden getrocknet und eingedampft. Eine Kristallisation in Aceton mit Oxalsäure lieferte die in der Überschrift angegebene Verbindung in einer Ausbeute von 140 mg. (Schmp. 180-184ºC; M&spplus;: 222; Verbindung 51).

BEISPIEL 49

A. 3-(1,2,5-Oxadiazol-3-yl)pyridin und 3-(3-Chlor-1,2,5-oxadiazol-4-yl)pyridin

Zu einer Lösung von 3-(3-Amino-1,2,5-oxadiazol-4-yl)pyridin (1,0 g, 6,2 mmol) in Eisessig (16 ml) und konzentrierter Salzsäure (5,2 ml) wurden bei 0ºC CuCl&sub2; (938 mg, 7 mmol) und Kupferknäuel (100 mg) zugesetzt. Nach 10 min wurde eine Lösung von Natriumnitrit (483 mg, 7 mmol) in Wasser (3 ml) tropfenweise bei 5ºC zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde zusätzlich 30 min bei 0ºC gerührt.
Wässriges Natriumhydroxid (2 N) wurde bis zu alkalischem ph zugesetzt und die Mischung mit Ether extrahiert. Die Etherphasen wurden getrocknet und eingedampft, wodurch eine Mischung der in der Überschrift angegebenen Verbindungen erhalten wurde. Eine Trennung durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Ethylacetat) lieferte die Chlorverbindung, oberer Fleck, in einer Ausbeute von 230 mg, und das unsubstituierte Produkt, unterer Fleck, in einer Ausbeute von 60 mg.

B. 3-(3-Chlor-1,2,5-oxadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid

Methyliodid (1 ml, 15 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-(3-Chlor-1,2,5- oxadiazol-4-yl)pyridin (230 mg, 1,2 mmol) in Aceton zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt und eingedampft, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wurde.

C. 3-(3-Chlor-1,2,5-oxadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridinoxalat

Natriumborhydrid (119 mg, 3,2 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-(3-Chlor- 1,2,5-oxadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid (1,2 mmol) in Methanol (5 ml) bei 0ºC zugesetzt. Nach 15 min wurde Wasser hinzugesetzt und die Mischung mit Ether extrahiert. Die Etherphasen wurden getrocknet und eingedampft. Eine Kristallisation in Aceton mit Oxalsäure und eine Umkristallisaton in Aceton lieferten die in der Überschrift angegebene Verbindung in einer Ausbeute von 60 mg. (Schmp. 126-129ºC; M&spplus;: 198 und 200; Verbindung 52).

BEISPIEL 50

A. 3-(1,2,5-Oxadiazol-3-yl)-1-methylpyridiniumiodid

Methyliodid (1 ml, 15 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-(1,2,5-Oxadiazol-3- yl)pyridin (430 mg, 2,9 mmol) in Aceton (20 ml) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Das Produkt fiel aus der Lösung aus und die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde durch Filtration in einer Ausbeute von 82% (700 mg) gesammelt.

B. 3-(1,2,5-Oxadiazol-3-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridinoxalat

Natriumborhydrid (168 mg, 4,4 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-(1,2,5- Oxadiazol-3-yl)-1-methylpyridiniumiodid (640 mg, 2,2 mmol) in Methanol (15 ml) und Wasser (2 ml) bei 0ºC zugesetzt. Nach 15 min wurde Wasser zugesetzt und die Mischung mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in Aceton als das Oxalatsalz kristallisiert, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung in einer Ausbeute von 100 mg erhalten wurde. (Schmp. 238-240ºC, Zers.; M&spplus; 165; Verbindung 53).

BEISPIEL 51

A. 3-(3-Hexyloxy-1,2,5-oxadiazol-4-yl)pyridin

Zu einer Lösung von Natrium (100 mg, 4,3 mmol) in 1-Hexanol (10 ml) wurde 3- (3-Chlor-1,2,5-oxadiazol-4-yl)pyridin (180 mg, 1 mmol) zugesetzt. Die Mischung wurde bei 25ºC 18 h gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und eingedampft, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wurde.

B. 3-(3-Hexyloxy-1,2,5-oxadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid

Eine Mischung von Methyliodid (1 ml, 15 mmol) und 3-(3-Hexyloxy-1,2,5- oxadiazol-4-yl)pyridin (1 mmol) in Aceton (5 ml) wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt und eingedampft, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wurde.

C. 3-(3-Hexyloxy-1,2,5-oxadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridinoxalat

Natriumborhydrid (76 mg, 2 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-(3-Hexyloxy- 1,2,5-oxadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid (1 mmol) in Methanol (5 ml) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde bei 0ºC für 15 min gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser gelöst und mit Ether extrahiert. Die getrockneten organischen Phasen wurden eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol (4 : 1)) gereinigt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde in Aceton als das Oxalatsalz kristallisiert, wodurch 60 mg erhalten wurden. (Schmp. 143-147ºC; M&spplus;: 265; Verbindung 54).

BEISPIEL 52

A. 3-(3-Butyloxy-1,2,5-oxadiazol-4-yl)pyridin

Zu einer Lösung von Natrium (150 mg, 6,5 mmol) in 1-Butanol (5 ml) wurde 3- (3-Chlor-1,2,5-oxadiazol-4-yl)pyridin (350 mg, 1,9 mmol) zugesetzt. Die Mischung wurde bei 25ºC 2 h gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und eingedampft, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wurde.

B. 3-(3-Butyloxy-1,2,5-oxadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid

Eine Mischung von Methyliodid (1 ml, 15 mmol) und 3-(3-Butyloxy-1,2,5- oxadiazol-4-yl)pyridin (1,9 mmol) in Aceton (10 ml) wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt und eingedampft.

C. 3-(3-Butyloxy- 1,2,5-oxadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridinoxalat

Natriumborhydrid (148 mg, 3,8 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-(3-Butyloxy- 1,2,5-oxadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid (1,9 mmol) in Methanol (20 ml) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde bei 0ºC für 15 min gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser gelöst und mit Ether extrahiert. Die getrockneten organischen Phasen wurden eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol (4 : 1)) gereinigt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde in Aceton als das Oxalatsalz kristallisiert, wodurch 120 mg erhalten wurden. (Schmp. 132-135ºC; M&spplus;: 237; Verbindung 55).

BEISPIEL 53

A. 3-(3-(3-Hexinyloxy)-1,2,5-oxadiazol-4-yl)pyridin

Zu einer Lösung von 3-Hexin-1-ol (980 mg, 10 mmol) und Natriumhydrid (240 mg. 10 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 3-(3-Chlor- 1,2,5-oxadiazol-4-yl)pyridin (450 mg, 2,5 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Es wurde Wasser hinzugesetzt und die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die Etherphase wurde getrocknet und eingedampft, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wurde.

B. 3-(3-(3-Hexinyloxy)-1,2,5-oxadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid

Eine Mischung von Methyliodid (1,5 ml, 22 mmol) und 3-(3-(3-Hexinyloxy)- 1,2,5-oxadiazol-4-yl)pyridin (2,5 mmol) in Aceton (20 ml) wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt und eingedampft, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wurde.

C. 3-(3-(3-Hexinyloxy)-1,2,5-oxadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridinoxalat

Natriumborhydrid (190 mg, 5 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-(3-(3- Hexinyloxy)-1,2,5-oxadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid (2,5 mmol) in Methanol (20 ml) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde bei 0ºC für 15 min gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser gelöst und mit Ether extrahiert. Die getrockneten organischen Phasen wurden eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol (4 : 1)) gereinigt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde in Aceton als das Oxalatsalz kristallisiert, wodurch 50 mg erhalten wurden. (Schmp. 159-161ºC; M&spplus;: 261; Verbindung 56).

BEISPIEL 54

3-(3-Pentyl-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridiniumoxalat

Zu einer Lösung von 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin (450 mg, 1,5 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde langsam eine Lösung von Pentylmagnesiumbromid (1,5 mmol) in Tetrahydrofuran bei 0ºC zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 10 min gerührt und es wurde Wasser (20 ml) hinzugesetzt. Das Produkt wurde mit Ether (3 · 100 ml) extrahiert und die getrockneten Etherphasen wurden eingedampft. Der Rückstand wurde in Aceton als das Oxalatsalz in einer Ausbeute von 300 mg (58%) kristallisiert. Eine Umkristallisation in Ethanol lieferte die in der Überschrift angegebene Verbindung in einer Ausbeute von 125 mg (24%). (Schmp. 156-157ºC; M&spplus;: 251; Verbindung 57).

BEISPIEL 55

3-(3-Heptyl-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridiniumoxalat

Zu einer Lösung von 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin (450 mg, 1,5 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde langsam eine Lösung von Heptylmagnesiumbromid (1,5 mmol) in Tetrahydrofuran bei 0ºC zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 10 min gerührt und es wurde Wasser (20 ml) hinzugesetzt. Das Produkt wurde mit Ether (3 · 100 ml) extrahiert und die getrockneten Etherphasen wurden eingedampft. Der Rückstand wurde in Aceton als das Oxalatsalz in einer Ausbeute von 400 mg (73%) kristallisiert. (Schmp. 151-152ºC; M&spplus;: 274; Verbindung 58).

BEISPIEL 56

3-(3-(5-Hexenyl)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridiniumoxalat

Zu einer Lösung von 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin (450 mg, 1,5 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde langsam eine Lösung von 5-Hexenylmagnesiumbromid (1,5 mmol) in Tetrahydrofuran bei 0ºC zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 10 min gerührt und es wurde Wasser (20 ml) hinzugesetzt. Das Produkt wurde mit Ether (3 · 100 ml) extrahiert und die getrockneten Etherphasen wurden eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol (4 : 1)) gereinigt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde in Aceton als das Oxalatsalz in einer Ausbeute von 340 mg (64%) kristallisiert. (Schmp. 113-115ºC; M&spplus;: 263; Verbindung 59).

BEISPIEL 57

3-(3-Octyl-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridiniumoxalat

Zu einer Lösung von 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin (450 mg, 1,5 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde langsam eine Lösung von Octylmagnesiumbromid (1,5 mmol) in Tetrahydrofuran bei 0ºC zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 10 min gerührt und es wurde Wasser (20 ml) hinzugesetzt. Das Produkt wurde mit Ether (3 · 100 ml) extrahiert und die getrockneten Etherphasen wurden eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol (4 : 1)) gereinigt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde in Aceton als das Oxalatsalz in einer Ausbeute von 430 mg (75%) kristallisiert. (Schmp. 157-158ºC; M&spplus;: 293; Verbindung 60).

BEISPIEL 58

3-(3-Isobutyl-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridiniumoxalat

Zu einer Lösung von 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin (300 mg, 1,5 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde langsam eine Lösung von Isobutylmagnesiumbromid (1,5 mmol) in Tetrahydrofuran bei 0ºC zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 10 min gerührt und es wurde Wasser (20 ml) hinzugesetzt. Das Produkt wurde mit Ether (3 · 100 ml) extrahiert und die getrockneten Etherphasen wurden eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol (4 : 1)) gereinigt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde in Aceton als das Oxalatsalz in einer Ausbeute von 350 mg (76%) kristallisiert. (Schmp. 148-149ºC; M&spplus;: 237; Verbindung 61).

BEISPIEL 59

3-(3-Cyclopropylmethyl-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridiniumoxalat

Zu einer Lösung von 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin (300 mg, 1,4 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde langsam eine Lösung von Cyclopropylmethylmagnesiumbromid (1,5 mmol) in Tetrahydrofuran bei 0ºC zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 10 min gerührt und es wurde Wasser (20 ml) hinzugesetzt. Das Produkt wurde mit Ether (3 · 100 ml) extrahiert und die getrockneten Etherphasen wurden eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol (4 : 1)) gereinigt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde in Aceton als das Oxalatsalz in einer Ausbeute von 380 mg (83%) kristallisiert. (Schmp. 147-148ºC; M&spplus;: 235; Verbindung 62).

BEISPIEL 60

3-(3-Propyl-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridiniumoxalat

Zu einer Lösung von 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin (450 mg, 1,5 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde langsam eine Lösung von Propylmagnesiumbromid (1,5 mmol) in Tetrahydrofuran bei 0ºC zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 10 min gerührt und es wurde Wasser (20 ml) hinzugesetzt. Das Produkt wurde mit Ether (3 · 100 ml) extrahiert und die getrockneten Etherphasen wurden eingedampft. Der Rückstand wurde in Aceton als das Oxalatsalz in einer Ausbeute von 350 mg (75%) kristallisiert. (Schmp. 141-142ºC; M&spplus;: 223: Verbindung 63).

BEISPIEL 61

A. 3-(3-Octylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin

Natriumhydrogensulfid (0,25 g, 3,3 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-(3- Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (0,59 g, 3 mmol) in DMF (20 ml) bei Raumtemperatur zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde 30 min gerührt. Kaliumcarbonat (1,24 g, 9 mmol) und 1-Bromoctan (0,80 ml, 4,5 mmol) wurden zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde zusätzlich 10 min gerührt. Es wurde Wasser (50 ml) hinzugesetzt und mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden getrocknet und eingedampft, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wurde.

B. 3-(3-Octylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid

Methyliodid (0,5 ml, 7,5 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-(3-Octylthio-1,2,5- thiadiazol-4-yl)pyridin (3 mmol) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 48 h gerührt und eingedampft.

C. 3-(3-Octylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat

Natriumborhydrid (270 mg, 7 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-(3-Octylthio- 1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid (3 mmol) in Ethanol (99,9%, 20 ml) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde bei 0ºC 1 h gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die getrockneten organischen Phasen wurden eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol (4 : 1)) gereinigt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde in Aceton als das Oxalatsalz kristallisiert, wodurch 400 mg erhalten wurden. (Schmp. 121-122ºC; M&spplus;: 325; Verbindung 64).

BEISPIEL 62

A. 3-(3-Ethylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin

Natriumhydrogensulfid (0,25 g, 3,3 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-(3- Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (0,59 g, 3 mmol) in DMF (20 ml) bei Raumtemperatur zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde 30 min gerührt. Kaliumcarbonat (1,24 g, 9 mmol) und Ethyliodid (0,36 ml, 4,5 mmol) wurden zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde zusätzlich 10 min gerührt. Es wurde Wasser (50 ml) hinzugesetzt und mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden getrocknet und eingedampft, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wurde.

B. 3-(3-Ethylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid

Methyliodid (0,5 ml. 7,5 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-(3-Ethylthio-1,2,5- thiadiazol-4-yl)pyridin (3 mmol) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 48 h gerührt und eingedampft.

C. 3-(3-Ethylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridinoxalat

Natriumborhydrid (270 mg, 7 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-(3-Ethylthio- 1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid (3 mmol) in Ethanol (99,9%, 20 ml) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde bei 0ºC 1 h gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die getrockneten organischen Phasen wurden eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol (4 : 1)) gereinigt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde in Aceton als das Oxalatsalz kristallisiert, wodurch 490 mg erhalten wurden. (Schmp. 145-146ºC; M&spplus;: 241; Verbindung 65).

BEISPIEL 63

A. 3-(3-Pentylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin

Natriumhydrogensulfid (0,25 g, 3,3 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-(3- Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (0,59 g, 3 mmol) in DMF (20 ml) bei Raumtemperatur zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde 30 min gerührt. Kaliumcarbonat (1,24 g, 9 mmol) und Pentylbromid (700 mg, 4,5 mmol) wurden zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde zusätzlich 10 min gerührt. Es wurde Wasser (50 ml) hinzugesetzt und mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden getrocknet und eingedampft, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wurde.

B. 3-(3-Pentylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid

Methyliodid (0,5 ml, 7,5 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-(3-Pentylthio-1,2,5- thiadiazol-4-yl)pyridin (3 mmol) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 48 h gerührt und eingedampft.

C. 3-(3-Pentylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat

Natriumborhydrid (300 mg, 8 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-(3-Pentylthio- 1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid (3 mmol) in Ethanol (99,9%, 20 ml) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde bei 0ºC 1 h gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die getrockneten organischen Phasen wurden eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol (4 : 1)) gereinigt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde in Aceton als das Oxalatsalz kristallisiert, wodurch 430 mg erhalten wurden. (Schmp. 136- 138ºC; M&spplus;: 283; Verbindung 66).

BEISPIEL 64

A. 3-(3-Hexylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin

Natriumhydrogensulfid (0,25 g, 3,3 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-(3- Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (0,59 g, 3 mmol) in DMF (20 ml) bei Raumtemperatur zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde 30 min gerührt. Kaliumcarbonat (1,24 g, 9 mmol) und Hexylbromid (0,63 ml, 4,5 mmol) wurden zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde zusätzlich 10 min gerührt. Es wurde Wasser (50 ml) hinzugesetzt und mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden getrocknet und eingedampft, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wurde.

B. 3-(3-Hexylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid

Methyliodid (1 ml, 15 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-(3- Hexylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (3 mmol) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 48 h gerührt und eingedampft.

C. 3-(3-Hexylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat

Natriumborhydrid (230 mg, 6 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-(3-Hexylthio- 1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid (3 mmol) in Ethanol (99,9%. 20 ml) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde bei 0ºC 1 h gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die getrockneten organischen Phasen wurden eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol (4 : 1)) gereinigt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde in Aceton als das Oxalatsalz kristallisiert, wodurch 350 mg erhalten wurden. (Schmp. 126- 127ºC; M&spplus;: 297; Verbindung 67).

BEISPIEL 65

A. 3-(3-(5-Cyanpentylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin

Natriumhydrogensulfid-monohydrat (0,25 g, 3,3 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (0,59 g, 3,0 mmol) in DMF (20 ml) bei Raumtemperatur zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde 1 h gerührt. Kaliumcarbonat (1,24 g, 9 mmol) und 6-Bromcapronitril (0,80 ml, 4,5 mmol) wurden zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde zusätzlich 24 h gerührt. Es wurde Wasser (50 ml) hinzugesetzt und mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden getrocknet und eingedampft, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wurde.

B. 3-(3-(5-Cyanpentylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid

Methyliodid (1 ml, 15 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-(3-(5- Cyanpentylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (3 mmol) in Aceton zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 20 h gerührt und eingedampft.

C. 3-(3-(5-Cyanpentylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat

Natriumborhydrid (290 mg, 7,5 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-(3-(5- Cyanpentylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid (3 mmol) in Ethanol (99,9%, 20 ml) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde bei -10ºC 1 h gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die getrockneten organischen Phasen wurden eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol (4 : 1)) gereinigt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde in Aceton als das Oxalatsalz kristallisiert, wodurch 410 mg erhalten wurden. (Schmp. 139-140ºC; Verbindung 68).
Die folgenden Verbindungen wurden ausgehend von dem passenden Alkylhalogenid auf genau dieselbe Weise hergestellt:
3-(3-(3-Chlorpropylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat. Schmp. 136-138ºC. Verbindung 69.
3-(3-(3-Cyanpropylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat. Schmp. 117,5-118ºC. Verbindung 70.
3-(3-(3-Phenylpropylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat. Schmp. 110-110,5ºC. Verbindung 71.
3-(3-(2-Phenoxyethylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat. Schmp. 125,5-126ºC. Verbindung 72.
3-(3-(4-Cyanbutylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat. Schmp. 127-127,5ºC. Verbindung 73.
3-(3-(8-Hydroxyoctylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat. Schmp. 112,5-113,ºC. Verbindung 74.
3-(3-(4-Chlorbutylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat. Schmp. 136-137ºC. Verbindung 75.
3-(3-(4,4-Bis-(4-fluorphenyl)-butylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro- 1-methylpyridinoxalat. Schmp. 117,5-118ºC. Verbindung 76.
(3-(3-(2-(1,3-Dioxolan-2-yl)-ethylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro- 1-methylpyridinoxalat. Schmp. 117-118ºC. Verbindung 77.
3-(3-(4-Cyanbenzylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat. Schmp. 138-140ºC. Verbindung 78.
3-(3-(2-Phenylethylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat. Schmp. 155-156ºC. Verbindung 79.
3-(3-(4-Brombenzylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat. Schmp. 139-140ºC. Verbindung 80.
3-(3-(4-Methylbenzylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat. Schmp. 162-165ºC. Verbindung 81.
3-(3-(4-Pyridylmethylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat. Schmp. 140-142ºC. Verbindung 82.
3-(3-(2-Benzoylethylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat. Schmp. 99-100ºC. Verbindung 83.
3-(3-(4-Oxo-4-(4-fluorphenyl)-butylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6- tetrahydro-1-methylpyridinoxalat. Schmp. 131-132ºC. Verbindung 84.
3-(3-Benzyloxycarbonylmethylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat. Schmp. 179-180ºC. Verbindung 85.
3-(3-Benzylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridinoxalat. Schmp. 195-197ºC. Verbindung 86.
3-(3-(4,4,4-Trifluorbutylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpiperidinoxalat. Schmp. 163-165ºC. Verbindung 87.
3-(3-(5,5,5-Trifluorpentylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat. Schmp. 134-136ºC. Verbindung 88.
3-(3-(6,6,6-Trifluorhexylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat. Schmp. 128-129ºC. Verbindung 89.
3-(3-Ethoxycarbonylpentylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat. Schmp. 78-81ºC. Verbindung 90.
3-(3-(2,2,2-Trifluorethylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat. Schmp. 159-163ºC. Verbindung 225.
3-(3-Isohexylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridinoxalat. Schmp. 131-134ºC. Verbindung 226.
3-(3-Ethoxycarbonylpropylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin-hydrochlorid. Schmp. 109-111ºC. Verbindung 227.
3-(3-(2-(2-Thienylthio)ethylthio))-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat. Schmp. 112-115ºC. Verbindung 228.
3-(3-(5-Ethyl-2-thienylmethylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat. Schmp. 106-110ºC. Verbindung 229.
3-(3-(6-Hydroxyhexylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat. Schmp. 108-110ºC. Verbindung 230.
3-(3-(3-Methyl-2-thienylmethylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat. Schmp. 184-186ºC. Verbindung 231.
3-(3-(2-(2-Thienylthio)propylthio))-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat. Schmp. 193-196ºC. Verbindung 232.
3-(3-(4-Ethoxy-1,2,5-thiadiazol-3-ylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6- tetrahydro-1-methylpyridinoxalat. Schmp. 173-174ºC. Verbindung 233.
3-(3-(5-Methyl-1-thienylmethylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat. Schmp. 148-149ºC. Verbindung 234.
3-(3-(4-Ethylthio-1,2,5-thiadiazol-3-ylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6- tetrahydro-1-methylpyridinoxalat. Schmp. 187-189ºC. Verbindung 235.
3-(3-(4-Butylthio-1,2,2,5-thiadiazol-3-ylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6- tetrahydro-1-methylpyridinoxalat. Schmp. 162-164ºC. Verbindung 236.
3-(3-(4-Propoxy-1,2,5-thiadiazol-3-ylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6- tetrahydro-1-methylpyridinoxalat. Schmp. 182-183ºC. Verbindung 237.
cis-3-(3-(3-Hexenylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat. Schmp. 101-102ºC. Verbindung 238.
3-(3-(1-Cyclopropylmethylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat. Schmp. 145-146ºC. Verbindung 239.
3-(3-(1-Ethoxycarbonylpentylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat. Schmp. 94-95ºC. Verbindung 240.
3-(3-(5-Hexenylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat. Schmp. 115-116ºC. Verbindung 241.
3-(3-Cyclopentylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat. Schmp. 144-145ºC. Verbindung 242.
3-(3-(2-Methoxyethylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat. Schmp. 150-151ºC. Verbindung 243.
3-(3-(2-(2-Ethoxymethoxy)-ethylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat. Schmp. 117-118ºC. Verbindung 244.
3-(3-(4-Pentinylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat. Schmp. 121-122ºC. Verbindung 245.
3-(3-Heptylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridinoxalat. Schmp. 122-123ºC. Verbindung 246.
3-(3-(2-Ethylbutylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat. Schmp. 141-142ºC. Verbindung 247.
3-(3-Cyclohexylmethylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat. Schmp. 153-155ºC. Verbindung 248.
3-(3-(7-Octenylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat. Schmp. 115-116ºC. Verbindung 249.
3-(3-(3-Butenylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat. Schmp. 140-141ºC. Verbindung 250.
3-(3-(4-Pentenylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat. Schmp. 137-138ºC. Verbindung 251.
3-(3-(3,3,3-Trifluorpropylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat. Schmp. 131-135ºC. Verbindung 252.
3-(3-(1-Oxo-1-phenylpropylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat. Schmp. 99-100ºC. Verbindung 253.
3-(3-(4-Phenylthiobutylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat. Schmp. 97-99ºC. Verbindung 254.
3-(3-Cyanmethylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat. Schmp. 176-177ºC. Verbindung 255.
3-(3-(6-Chlorhexylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat. Schmp. 125-126ºC. Verbindung 256.
3-(3-(5-Chlorpentylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat. Schmp. 106-107ºC. Verbindung 257.

BEISPIEL 66

A. 3-(3-(6,6,6-Trifluorhexyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin

Zu einer Mischung von Natriumhydrid (12,8 mmol) und 6,6,6-Trifluor-1-hexanol (3,0 g, 19,2 mmol) in Tetrahydrofuran (40 ml) wurde 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol- 4-yl)pyridin (1,3 g, 6,4 mmol) zugesetzt. Die Mischung wurde 36 h unter Rückfluss gekocht und eingedampft. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser gelöst, dann mit Diethylether extrahiert. Die getrockneten organischen Phasen wurden eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Elutionsmittel: Ethylacetat/Hexane) gereinigt, wodurch 630 mg (31%) der in der Überschrift angegebenen Verbindung erhalten wurden.

B. 3-(3-(6,6,6-Trifluorhexyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid

Eine Lösung von Methyliodid (852 mg, 6,0 mmol) und 3-(3-(6,6,6- Trifluorhexyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (630 mg, 2,0 mmol) in Aceton (25 ml) wurde 7 h unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wurde eingedampft und der Rückstand wurde direkt in dem nächsten Schritt verwendet.

C. 1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(6,6,6-trifluorhexyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4- yl)pyridinoxalat

Natriumborhydrid (380 mg, 10 mmol) wurde einer Lösung von 3-(3-6,6,6- Trifluorhexyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid (2,0 mmol) in Ethanol (15 ml) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser gelöst und mit Diethylether extrahiert. Die getrockneten organischen Phasen wurden eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Elutionsmittel: 25% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde in Aceton als das Oxalatsalz kristallisiert, wodurch 180 mg (21%) erhalten wurden. Schmp. 138-140ºC. Theoretische % C = 45,17, % H = 5,21, % N = 9,88. Gefunden % C = 45,13, % H = 5,18, % N = 9,62. Verbindung 91.
Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung des passenden Alkoxyderivats auf genau die gleiche Weise hergestellt:
1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(3-(2-thienyl)-1-propoxy)-1,2,5-thiadiazol-4- yl)pyridinoxalat. Schmp. 130-133ºC, M&spplus;: 321. Verbindung 92.
1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(3-(4-methoxyphenyl)-1-propoxy)-1,2,5- thiadiazol-4-yl)pyridinoxalat. Schmp. 166-167ºC, M&spplus;: 345. Verbindung 93.
1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(2-(4-methoxyphenyl)-1-ethoxy)-1,2,5- thiadiazol-4-yl)pyridinoxalat. Schmp. 166-167ºC, M&spplus;: 331. Verbindung 94.
1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(2-(2-thienyl)-1-ethoxy)-1,2,5-thiadiazol-4- yl)pyridinoxalat. Schmp. 145-146ºC, M&spplus;: 306. Verbindung 95.
1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(2-(3-thienyl)-1-ethoxy)-1,2,5-thiadiazol-4- yl)pyridinoxalat. Schmp. 138-140ºC, M&spplus;: 306. Verbindung 96.
1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(3-hydroxy-1-propoxy)-1,2,5-thiadiazol-4- yl)pyridinoxalat. Schmp. 105-107ºC, M&spplus;: 256. Verbindung 97.
1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(2-phenyl-1-ethoxy)-1,2,5-thiadiazol-4- yl)pyridinoxalat. Schmp. 146-147ºC, M&spplus;: 301. Verbindung 98.
1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(2-thienylmethoxy)-1,2,5-thiadiazol-4- yl)pyridinoxalat. Schmp. 161-162ºC, M&spplus;: 294. Verbindung 99.
1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(3-hydroxy-1-hexyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4- yl)pyridinoxalat. Schmp. 147-148ºC, M&spplus;: 297. Verbindung 100.
1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(3-thienylmethoxy)-1,2,5-thiadiazol-4- yl)pyridinoxalat. Schmp. 175-176ºC, M&spplus;: 293. Verbindung 101.
1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(3-phenyl-1-propoxy)-1,2,5-thiadiazol-4- yl)pyridinoxalat. Schmp. 136-138ºC, M&spplus;: 315. Verbindung 102.
1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(3-(2-pyrrolidon-1-yl)-1-propoxy)-1,2,5- thiadiazol-4-yl)pyridinoxalat. Schmp. 160-161ºC, M&spplus;: 322. Verbindung 103.
1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(6-acetamido-1-hexyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4- yl)pyridinoxalat. Schmp. 114-116ºC, M&spplus;: 338. Verbindung 104.
1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(2-acetamido-1-ethoxy)-1,2,5-thiadiazol-4- yl)pyridinoxalat. Schmp. 145-148ºC, M&spplus;: 283. Verbindung 105.
1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-(3-(3-(2-(2-pyrrolidon-1-yl)-1-ethoxy)-1,2,5- thiadiazol-4-yl)pyridinoxalat. Schmp. 170-171ºC, M&spplus;: 309. Verbindung 106.
1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(2-propionamido-1-ethoxy)-1,2,5-thiadiazol-4- yl)pyridinoxalat. Schmp. 142-143ºC, M&spplus;: 296. Verbindung 107.
1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(2-(2-oxazolidon-3-yl)-1-ethoxy)-1,2,5- thiadiazol-4-yl)pyridinoxalat. Schmp. 157-159ºC, M&spplus;: 310. Verbindung 108.
1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(2-benzylthio-1-ethoxy)-1,2,5-thiadiazol-4- yl)pyridinoxalat. Schmp. 133-134ºC, M&spplus;: 347. Verbindung 109.
1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(3-(1-pyrrolidyl)-1-propoxy)-1,2,5-thiadiazol- 4-yl)pyridinoxalat. Schmp. 141-142ºC, M&spplus;: 308. Verbindung 110.
1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(2-ureido-1-ethoxy)-1,2,5-thiadiazol-4- yl)pyridinoxalat. Schmp. 200ºC (zersetzt sich), M&spplus;: 265. Verbindung 111.
3-(3-(2,4-Dimethylphenylpropoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat aus 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin und 1-(2,4- Dimethylphenyl)-3-propanol. Schmp. 159-162ºC. Verbindung 161.
3-(3-(3,4-Dimethylphenylpropoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat aus 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin und 1-(3,4- Dimethylphenyl)-3-propanol. Schmp. 119-121ºC. Verbindung 162.
3-(3-(5-Ethyl-2-thienylmethoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat aus 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin und 1- Hydroxymethyl-5-ethylthiophen. Schmp. 146-148ºC. Verbindung 163.
3-(3-(Pyrrolidin-1-yl)propoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat aus 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin und 1- Pyrrolidin-1-yl-3-propanol. Schmp. 141ºC zers. Verbindung 164.
3-(3-(4-Fluorphenylpropoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat aus 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin und 1-(4- Fluorphenyl)-3-propanol. Schmp. 143-146ºC. Verbindung 165.
3-(3-(4-Chlorphenylpropoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat aus 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin und 1-(4- Chlorphenyl)-3-propanol. Schmp. 154-155ºC. Verbindung 166.
3-(3-(3-Methylphenylpropoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat aus 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin und 1-(3- Methylphenyl)-3-propanol. Schmp. 138-139ºC. Verbindung 167.
3-(3-(2,3-Dihydro-1-indenyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat aus 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin und 1-Hydroxy- 2,3-dihydroinden. Schmp. 157-159ºC. Verbindung 168.
3-(3-(4-Methylphenylpropoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat aus 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin und 1-(4- Methylphenyl)-3-propanol. Schmp. 155-159ºC. Verbindung 169.
3-(3-(1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthalyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6- tetrahydro-1-methylpyridinoxalat aus 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin und 1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthol. Schmp. 100-103ºC. Verbindung 170.
3-(3-Phenylbutoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat aus 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin und 1-Phenyl-4- butanol. Schmp. 128-130ºC. Verbindung 171.
3-(3-(2-Methylphenylpropoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat aus 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin und 1-(2- Methylphenyl)-3-propanol. Schmp. 145-148ºC. Verbindung 172.
3-(3-(2,5-Dimethylphenylpropoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat aus 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin und 1-(2,5- Dimethylphenyl)-3-propanol. Schmp. 130-134ºC. Verbindung 173.
3-(3-Methylthioethoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat aus 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin und Methylthioethanol. Schmp. 146-147ºC. Verbindung 174.
3-(3-Dimethylaminoethoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridindioxalat aus 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin und Dimethylaminoethanol. Schmp. 148-150ºC. Verbindung 175.
3-(3-(3,4-Dichlorphenylpropoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat aus 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin und 1-(3,4- Dichlorphenyl)-3-propanol. Schmp. 149-151ºC. Verbindung 176.
3-(3-Dimethylaminopropoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridindioxalat aus 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin und 1- Dimethylamino-3-propanol. Schmp. 144-146ºC. Verbindung 177.
3-(3-(4-Ethylbenzyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat aus 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin und 1-Ethyl-4- hydroxymethylbenzol. Schmp. 187-190ºC. Verbindung 178.
3-(3-(4-Methylphenylpropoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat aus 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin und 1-(4- Methylphenyl)-3-propanol. Schmp. 147-149ºC. Verbindung 179.
3-(3-(4-Butylbenzyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat aus 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin und 1-Butyl-4- hydroxymethylbenzol. Schmp. 187-190ºC. Verbindung 180.
3-(3-(1-Ethylpentyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinfumarat aus 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-vl)pyridin und 3-Octanol. Schmp. 117-120ºC. Verbindung 181.
3-(3-(1-Ethylbutoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinfumarat aus 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin und 3- Heptanol. Schmp. 139-140ºC. Verbindung 182.
3-(3-(1-Methylpentyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinfumarat aus 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin und 2- Hexanol. Schmp. 143-144ºC. Verbindung 183.
3-(3-(5-Hexinyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat aus 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin und 6-Hydroxy- 1-hexin. Schmp. 120-122ºC. Verbindung 184.
3-(3-(4-Cyclohexylbutoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat aus 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin und 1- Cyclohexyl-4-butanol. Schmp. 145-147ºC. Verbindung 185.
3-(3-(5-Hydroxyhexyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat aus 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin und 1,5- Dihydroxyhexan. Schmp. 128-129ºC. Verbindung 186.
3-(3-(5-Oxyhexyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat aus 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin und 5-Oxo-1- hexanol. Schmp. 143-144ºC. Verbindung 187.
3-(3-(3-Methyl-4-pentenyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-cl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat aus 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin und 1-Hydroxy- 3-methyl-4-penten. Schmp. 150-151ºC. Verbindung 188.
3-(3-(4-Methylencyclohexylmethyl)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat aus 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin und 1- Hydroxymethyl-4-methylencyclohexan. Schmp. 160-161ºC. Verbindung 189.
3-(3-(2,3-Dimethylpentyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat aus 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin und 1-Hydroxy- 2,3-dimethylpentan. Schmp. 160-161ºC. Verbindung 190.
3-(3-(3-Cyclohexenylmethoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat aus 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin und 1- Hydroxymethyl-3-cyclohexen. Schmp. 138-140ºC. Verbindung 191.
3-(3-Isobutylthioethoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat aus 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin und Isobutylthioethanol. Schmp. 138-140ºC. Verbindung 192.
3-(3-Cyclopropylpropoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat aus 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin und 1- Cyclopropyl-3-propanol. Schmp. 151-153ºC. Verbindung 193.
3-(3-(2-Methylcyclopropylmethoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat aus 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin und 1- Hydroxymethyl-2-methylcyclopropan. Schmp. 121-122ºC. Verbindung 194.
3-(3-Cyclopentylpropyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat aus 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin und 1- Cyclopentyl-3-propanol. Schmp. 154-156ºC. Verbindung 195.
3-(3-(4-Methylhexyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat aus 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin und 4-Methyl-1- hexanol. Schmp. 136-139ºC. Verbindung 196.
3-(3-(1-Methylhexyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat aus 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin und 2-Heptanol. Schmp. 118-119ºC. Verbindung 197.
3-(3-(4,4,4-Trifluorbutoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat aus 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin und 4,4,4- Trifluor-1-butanol. Schmp. 157-160ºC. Verbindung 198.
3-(3-(3-Methylpentyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinfumarat aus 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin und 3-Methyl- 1-pentanol. Schmp. 133-134ºC. Verbindung 199.
3-(3-(6,6,6-Trifluorhexyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat aus 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin und 6,6,6- Trifluor-1-hexanol. Schmp. 144-146ºC. Verbindung 200.
3-(3-(3-Cyclobutylpropoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat aus 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin und 3- Cyclobutyl-1-propanol. Schmp. 146-148ºC. Verbindung 201.
3-(3-Isopropoxyethoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat aus 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin und Isopropoxyethanol. Schmp. 142-143ºC. Verbindung 202.
3-(3-Isoheptyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridinoxalat aus 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin und Isoheptanol. Schmp. 150-152ºC. Verbindung 203.
3-(3-Isohexyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridinmaleat aus 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin und Isohexanol. Schmp. 72-74ºC. Verbindung 204.
3-(3-(2,2,2-Trifluorethoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinfumarat aus 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin und 2,2,2- Trifluorethanol. Schmp. 131-133ºC. Verbindung 205.
3-(3-(2-Chlorphenylpropoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat aus 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin und 1-(2- Chlorphenyl)-3-propanol. Schmp. 147-149ºC. Verbindung 206.
3-(3-(3-Cyclohexylpropoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinfumarat aus 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin und 1- Cyclopropyl-3-propanol. Schmp. 89-90ºC. Verbindung 207.
3-(3-(2-Cyclohexylethoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat aus 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin und 2- Cyclopropylethanol. Schmp. 134-135ºC. Verbindung 208.

1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(2-ethylsulfinyl-1-ethoxy)-1,2,5-thiadiazol-4- yl)pyridinoxalat

1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(2-ethylsulfinyl-1-ethoxy)-1,2,5-thiadiazol-4- yl)pyridinoxalat wurde auf die gleiche Weise unter Verwendung von 2- (Ethylthio)ethanol als Ausgangsalkohol hergestellt. Das Zwischenprodukt 3-(4-(2- Ethylthio-1-ethoxy)-1,2,5-thiadiazol-3-yl)pyridin wurde mit 1,1 Äquivalent NaIO&sub4; und 1 Äquivalent MeSO&sub3;H unter Verwendung von Wasser als Reaktionslösungsmittel oxidiert. Nach einer Reaktionszeit von 3,5 h wurde die Lösung mit 2 N NaOH basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedmapft. Das resultierende Sulfoxid wurde dann in die in der Überschrift angegebene Verbindung auf die gleiche Weise, die oben beschrieben worden ist, umgewandelt. Schmp. 171- 172ºC, M&spplus;: 302. Verbindung 112.

1,2,5,6-Tetrahydro-3-(3-(5-oxohexyl)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridin

1,2,5,6-Tetrahydro-3-(3-(5-hydroxyhexyl)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridin wurde auf die gleiche Weise unter Verwendung von 1,5-Hexandiol hergestellt. Eine Oxidation dieser Verbindung zu dem genannten Keton wurde unter Bedingungen, wie folgt, ausgeführt. Zu einer auf -70ºC befindlichen Lösung von Oxalylchlorid (420 ul, 4,8 mmol) in 25 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurde DMSO (750 ul, 10,6 mmol) mit einer solchen Rate, dass die Reaktionstemperatur unter -45ºC gehalten wurde, zugesetzt. Zwei min nach der Zugabe wurde 1,2,5,6-Tetrahydro-3-(3-(5- hydroxyhexyl)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridin (1,3 g, 4,4, mmol) in 20 ml CH&sub2;Cl&sub2; langsam zugesetzt, wobei die Temperatur unter -45ºC gehalten wurde. Nach 15 min wurde Et&sub3;N (3 ml, 21,8 mmol) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt. Es wurde Kochsalzlösung (50 ml) zugesetzt und die Mischung wurde dreimal mit 50 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Das resultierende Öl wurde einer Chromatographie an Kieselgel unterzogen (90% CHCl&sub3;, 2% MeOH als Elutionsmittel), wodurch 810 mg eines Öls erhalten wurden, das in MeOH gelöst und mit Oxalsäure (250 mg, 2,8 mmol) behandelt wurde. Das resultierende Oxalatsalz wurde in MeOH/EtOAc umkristallisiert, wodurch 860 mg erhalten wurden. Schmp. 143-144ºC, M&spplus;: 295. Verbindung 113.

BEISPIEL 67

A. 3-(3-Chlor-1,2,5-oxadiazol-4-yl)pyridin

Zu einer Lösung von 3-(3-Amino-1,2,5-oxadiazol-4-yl)pyridin (1,0 g, 6,2 mmol) in Eisessig (16 ml) und konzentrierter Salzsäure (5,2 ml) wurden bei 0ºC CuCl&sub2; (938 mg, 7 mmol) und Kupferknäuel (100 mg) zugesetzt. Nach 10 min wurde eine Lösung von Natriumnitrit (483 mg, 7 mmol) in Wasser (3 ml) tropfenweise bei 5ºC zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde zusätzlich 30 min bei 0ºC gerührt. Wässriges Natriumhydroxid (2 N) wurde bis zu alkalischem pH zugesetzt und die Mischung mit Ether extrahiert. Die Etherphasen wurden getrocknet und eingedampft, wodurch eine Mischung der in der Überschrift angegebenen Verbindungen erhalten wurde. Eine Trennung durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Elutionsmittel : Ethylacetat) lieferte die Chlorverbindung, oberer Fleck, in einer Ausbeute von 230 mg.

B. 3-(3-(3-Phenylpropylthio)-1,2,5-oxadiazol-4-yl)pyridin

Natriumhydrogensulfid-monohydrat (0,74 g, 10,5 mmol) wurde einer Lösung von 3-(3-Chlor-1,2,5-oxadiazol-4-yl)pyridin (1,27 g. 7,0 mmol) in DMF (30 ml) bei Raumtemperatur zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde 1 h gerührt. Kaliumcarbonat (2,0 g, 14,5 mmol) und 1-Brom-3-phenylpropan (2,4 g, 12 mmol) wurden zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde weitere 24 h gerührt. Wasser (50 ml) wurde zugesetzt und es wurde mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden getrocknet und eingedampft. Eine Reinigung durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Ethylacetat/Methylenchlorid (1 : 1)) lieferte die in der Überschrift angegebene Verbindung.

C. 3-(3-(3-Phenylpropylthio)-1,2,5-oxadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid

Methyliodid (1 ml, 15 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-(3-(3- Phenylpropylthio)-1,2,5-oxadiazol-4-yl)pyridin (7 mmol) in Aceton zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 20 h gerührt und eingedampft.

D. 3-(3-(3-Phenylpropylthio)-1,2,5-oxadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridinoxalat

Natriumborhydrid (650 mg, 17 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-(3-(3- Phenylpropylthio)-1,2,5-oxadiazol-4-yl)-1-methylpyridiniumiodid (7 mmol) in Ethanol (99,9%, 20 ml) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde bei -10ºC 1 h gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die getrockneten organischen Phasen wurden eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol (4 : 1)) gereinigt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde in Aceton als das Oxalatsalz kristallisiert und umkristallisiert, wodurch 170 mg erhalten wurden. Schmp. 106-108ºC; Verbindung 114).
Die folgende Verbindung wurde unter Verwendung des passenden Alkylhalogenids auf genau dieselbe Weise hergestellt:
3-(3-(2-Phenoxyethylthio)-1,2,5-oxadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat. Schmp. 122-124ºC. Verbindung 115.
3-(3-Pentylthio-1,2,5-oxadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridinoxalat aus 3-(3-Chlor-1,2,5-oxadiazol-4-yl)pyridin, Natriumhydrogensulfid und 1- Brompentan. Schmp. 123-124ºC. Verbindung 212.
3-(3-Hexylthio-1,2,5-oxadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridinoxalat aus 3-(3-Chlor-1,2,5-oxadiazol-4-yl)pyridin, Natriumhydrogensulfid und 1- Bromhexan. Schmp. 111-113ºC. Verbindung 213.
3-(3-(4-Pentinylthio)-1,2,5-oxadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat aus 3-(3-Chlor-1,2,5-oxadiazol-4-yl)pyridin, Natriumhydrogensulfid und 1-Brom-4-pentin. Schmp. 119-120ºC. Verbindung 214.

BEISPIEL 68

1-(3-(3-Pyridyl)-1,2,5-thiadiazol-4-ylthio)-4-(3-(1-methyl-1,2,5,6- tetrahydropyridin-3-yl)-1,2,5-thiadiazol-4-ylthio)butanoxalat

Zu einer Lösung von 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methyl-1,2,5,6- tetrahydropyridin (0,43 g, 2 mmol) in DMF (30 ml) wurde Natriumhydrogensulfid (0,3 g, 4 mmol) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Kaliumcarbonat (1 g) und 3-(3-(4-Chlorbutylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)- pyridin wurden zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Es wurde Wasser (200 ml) zugesetzt und die Wasserphase wurde mit Ether (3 · 100 ml) extrahiert. Die Etherextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol 9 : 1) gereinigt. Die erhaltene freie Base wurde in Aceton mit Oxalsäure in einer Ausbeute von 0,9 g kristallisiert. (Verbindung 116). Schmp. 127-129ºC.

BEISPIEL 69

1-(1-Methyltetrazol-5-ylthio)-4-(3-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)- 1,2,5-thiadiazol-4-ylthio)butanoxalat

Zu einer Lösung von 3-(3-(4-Chlorbutylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methyl- 1,2,5,6-tetrahydropyridin (0,30 g, 1 mmol) in DMF (30 ml) wurden 1-Methyl-5- mercaptotetrazol (0,35 g, 3 mmol) und Kaliumcarbonat (2 g) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 60 h gerührt. Es wurde 1 N Salzsäure zugesetzt (200 ml) und die Wasserphase wurde mit Ether (2 · 100 ml) extrahiert. Die Wasserphase wurde mit festen Kaliumcarbonat basisch gemacht und mit Ether extrahiert (3 · 100 ml). Die Etherextrakte aus den alkalischen Extraktionen wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Etherphase wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Aceton mit Oxalsäure kristallisiert, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung in einer Ausbeute von 0,4 g erhalten wurde. (Verbindung 117). Schmp. 77-79ºC.

BEISPIEL 70

Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung der angegebenen Reagenzien auf genau dieselbe Weise wie in Beispiel 69 beschrieben hergestellt.
1-(2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-4-(3-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin- 3-yl)-1,2,5-thiadiazol-4-ylthio)butanoxalat aus 3-(3-(4-Chlorbutylthio)-1,2,5- thiadiazol-4-yl)-1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin und 2-Methyl-5-mercapto- 1,3,4-thiadiazol. (Verbindung 118). Schmp. 102-104ºC.
1-(2-Thiazolin-2-ylthio)-4-(3-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-1,2,5- thiadiazol-4-ylthio)butanoxalat aus 3-(3-(4-Chlorbutylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)- 1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin und 2-Thiazolin-2-thiol. (Verbindung 119). Schmp. 116-117ºC.
1-(2-Benzoxazolylthio)-4-(3-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-1,2,5- thiadiazol-4-ylthio)butanoxalat aus 3-(3-(4-Chlorbutylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)- 1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin und 2-Mercaptobenzoxazol. (Verbindung 120). Schmp. 156-158ºC.
1-(2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-5-(3-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin- 3-yl)-1,2,5-thiadiazol-4-ylthio)pentanoxalat aus 3-(3-(5-Chlorpentylthio)-1,2,5- thiadiazol-4-yl)-1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin und 2-Methyl-5-mercapto- 1,3,4-thiadiazol. (Verbindung 121). Schmp. 69-70ºC.
1-(2-Benzthiazolylthio)-5-(3-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-1,2,5- thiadiazol-4-ylthio)pentanoxalat aus 3-(3-(5-Chlorpentylthio)-1,2,5-thiadiazol-4- yl)-1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin und 2-Mercaptobenzthiazol. (Verbindung 122). Schmp. 116-117ºC.
1-(1-Methyltetrazol-5-ylthio)-5-(3-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)- 1,2,5-thiadiazol-4-ylthio)pentanoxalat aus 3-(3-(5-Chlorpentylthio)-1,2,5- thiadiazol-4-yl)-1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin und 1-Methyl-5- mercaptotetrazol. (Verbindung 123). Schmp. 96-97ºC.
1-(2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-6-(3-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin- 3-yl)-1,2,5-thiadiazol-4-ylthio)hexanoxalat aus 3-(3-(6-Chlorhexylthio)-1,2,5- thiadiazol-4-ylthio)hexanoxalat aus (3-(3-(6-Chlorhexylthio)-1,2,5-thiadiazol-4- yl)-1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin und 2-Methyl-5-mercapto-1,3,4-thiadiazol. (Verbindung 124). Schmp. 85-86ºC.
1-(1-Methyltetrazol-5-ylthio)-6-(3-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)- 1,2,5-thiadiazol-4-ylthio)hexanoxalat aus (3-(3-(6-Chlorhexylthio)-1,2,5- thiadiazol-4-yl)-1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin und 1-Methyl-5- mercaptotetrazol. (Verbindung 125). Schmp. 65-66ºC.
1-(2-Thiazolin-2-ylthio)-6-(3-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-1,2,5- thiadiazol-4-ylthio)hexanoxalat aus (3-(3-(6-Chlorhexylthio)-1,2,5-thiadiazol-4- yl)-1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin und 2-Thiazolin-2-thiol. (Verbindung 126). Schmp. 61-62ºC.

BEISPIEL 71

3-(3-Methylsulfonyl-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat-hemiaceton

Eine Lösung von 3-(3-Methylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat (0,25 g, 0,0079 mmol) in H&sub2;O (10 ml) wurde in einem Eis- Wasser-Bad gekühlt, als eine Lösung von Oxon (0,7 g, 0,00114 mol) in WO (5 ml) tropfenweise zugesetzt wurde. Die Kühlung wurde entfernt und nach 5 h wurde ein Überschuss von NaHSO&sub3; zugesetzt. Die Lösung wurde in einem Eis- Wasser-Bad gekühlt, die Lösung wurde basisch gemacht und die Mischung mit CH&sub2;Cl&sub2; (3 · 25 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet, das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand durch radiale Chromatographie (5% EtOH- 0,5% NH&sub4;OH-CHCl&sub3;) gereinigt, wodurch ein weißer kristalliner Feststoff (0,2 g) erhalten wurde. Das Oxalatsalz wurde in Aceton umkristallisiert, wodurch farblose Kristalle erhalten wurden. Schmp. 96-97,5ºC. (Verbindung 127). Analyse und NMR bestätigten, dass das Salz 0,5 mol Aceton enthielt. Analyse C&sub9;H&sub1;&sub3;,N&sub3;O&sub2;S- C&sub2;H&sub2;O&sub4;-0,5 C&sub3;H&sub6;O, C,H,N;
Theorie C, 39,68; H, 4,79; N, 11,10;
Gefunden C, 39,52; H, 4,85; N, 11,19.

3-(3-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridindioxalat

Eine Suspension von NaH (0,0075 mol) in THF (25 ml) wurde mit 2- Hydroxyethylpyrrolidin (1 ml, 0,0086 mol) behandelt und nach 30 min wurde die freie Base von (Verbindung 127) (0,6 g, 0,0023 mol) zugesetzt. Nach einer weiteren Stunde wurde H&sub2;O (2 ml) zugesetzt und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde in H&sub2;O suspendiert und mit CH&sub2;Cl&sub2; (3 · 25 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet, das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand durch radiale Chromatographie (20% EtOH-2% NH&sub4;OH-CHCl&sub3;) gereinigt, wodurch eine strohfarbene Flüssigkeit (0,4 g) erhalten wurde. Das Dioxalatsalz wurde in EtOH umkristallisiert, wodurch ein weißer Feststoff erhalten wurde. Schmp. 186-188ºC. (Verbindung 128). Analyse C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub2;,N&sub4;OS-2C&sub2;H&sub2;O&sub4;, C,H,N;
Theorie C, 45,57; H, 5,52; N, 11,81;
Gefunden C, 45,53; H, 5,50; N, 11,61.

BEISPIEL 72

3-(3-(3-(5-Methyl-2-thienyl)-1-propoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6- tetrahydro-1-methylpyridinoxalat

Natriumhydrid (10,2 mmol) wurde einer Lösung von 3-(5-Methyl-2-thienyl)-1- propanol (4,0 g, 25,5 mmol) in THF (40 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt, wonach eine Lösung von 3-(3-Chlor-1,2,5- thiadiazol-4-yl)pyridin (1,0 g, 5,1 mmol) in THF (10 ml) der Reaktionsmischung tropfenweise zugesetzt wurde. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Reaktion mit Wasser gequencht, dann mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde über NaCl/Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, dann eingedampft, wodurch rohes 3-(3-(5-Methyl-2-thienyl)propoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin erhalten wurde. Eine Lösung von 3-(3-(5-Methyl-2-thienyl)propoxy-1,2,5- thiadiazol-4-yl)pyridin (1,0 g, 3,2 mmol) und Iodmethan (2,3 g, 16,0 mmol) in 60 ml Aceton wurde über Nacht unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wurde eingedampft, wodurch 1,5 g des quaternisierten Produkts erhalten wurden. Natriumborhydrid (0,6 g, 16,0 mmol) wurde vorsichtig einer Lösung des quaternisierten Produkts (1,5 g) in Ethanol (30 ml) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft und der resultierende Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit Methylenchlorid (3 · 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über NaCl/Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, dann eingedampft. Der Rückstand wurde durch radiale Chromatographie unter Elution mit 0,5% NH&sub4;OH/5,0% EtOH in CHCl&sub3; gereinigt. Es wurde das Oxalatsalz hergestellt, wodurch 337 mg der in der Überschrift angegebenen Verbindung erhalten wurden. Schmp. 134-137ºC. (Verbindung 129).
Die folgenden Verbindungen wurden auf dieselbe Weise wie oben beschrieben unter Verwendung des angegebenen Alkohols anstelle von 3-(5-Methyl-2- thienyl)-1-propanol hergestellt:
3-(3-((5-Propyl-2-thienyl)methoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat (Verbindung 130) aus (5-Propyl-2-thienyl)-methanol. Schmp. 134-135ºC.
3-(3-(3-(5-Pentyl-2-thienyl)-1-propoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro- 1-methylpyridinoxalat (Verbindung 131) aus 3-(5-Pentyl-2-thienyl)-1-propanol. Schmp. 138-140ºC.
3-(3-(3-(2-Thienylthio)-1-propoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat (Verbindung 132) aus 3-(2-Thienylthio)-1-propanol. Schmp. 102-110ºC.

BEISPIEL 73

3-(3-(3-(2-Thienyl)-1-propylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat

Eine Lösung von 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (2,0 g, 10,1 mmol) in DMF (10 ml) wurde auf 5ºC abgekühlt, wonach Kaliumcarbonat (2,8 g, 20,2 mmol) und Natriumhydrogensulfid-monohydrat (1,5 g, 20,2 mmol) der Reaktionsmischung zugesetzt wurden. Es wurde 1 h gerührt, dann wurden Kaliumcarbonat (1,4 g, 10,1 mmol) und eine Lösung von 3-(2-Thienyl)-1-chlorpropan (1,8 g, 11,2 mmol) in DMF (5 ml) der Reaktionsmischung zugesetzt und es wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser gequencht, dann mit Methylenchlorid (3 · 75 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über NaCl/Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, dann eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash- Chromatographie unter Elution mit 1 : 1 Ethylacetat/Hexanen gereinigt, wodurch 1,0 g 3-(3-(3-(2-Thienyl)-1-propylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin erhalten wurde. Quaternisierung und Reduktion erfolgten, wie in Beispiel 72 beschrieben. (Verbindung 133). Schmp. 98-100ºC.
Die folgenden Verbindungen wurden auf genau dieselbe Weise wie oben beschrieben unter Verwendung des angegebenen Alkylhalogenids hergestellt:
3-(3-(2-Thienylmethylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat (Verbindung 134) unter Verwendung von (2-Thienyl)- chlormethan. Schmp. 131-135ºC.
3-(3-(3-(2-Oxazolidinon-3-yl)-1-propylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6- tetrahydro-1-methylpyridinoxalat (Verbindung 135) unter Verwendung von 3-(2- Oxazolidinon-3-yl)-1-chlorpropan. Schmp. 104-109ºC.
3-(3-(3-(2-Thiazolidinon-3-yl)-1-propylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6- tetrahydro-1-methylpyridinoxalat (Verbindung 136) unter Verwendung von 3-(2- Thiazolidinon-3-yl)-chlorpropan. Schmp. 75-81ºC.
3-(3-(5-Pentyl-2-thienyl)methylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat (Verbindung 137) unter Verwendung von (5-Pentyl-2- thienyl)chlormethan. Schmp. 143-146ºC.
(R)-(+)-3-(3-(3-(4-Benzyl-2-oxazolidinon-3-yl)-1-propylthio)-1,2,5-thiadiazol-4- yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridinoxalat (Verbindung 138) unter Verwendung von (R)-3-(4-Benzyl-2-oxazolidinon-3-yl)-1-chlorpropan. Schmp. 124- 133ºC.
(S)-(-)-3-(3-(3-(4-Benzyl-2-oxazolidinon-3-yl)-1-propylthio)-1,2,5-thiadiazol-4- yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridinoxalat (Verbindung 139) unter Verwendung von (S)-3-(4-Benzyl-2-oxazolidinon-3-yl)-1-chlorpropan. Schmp. 132- 135ºC.
(4R,5S)-3-(3-(3-(4-Methyl-5-phenyl-2-oxazolidinon-3-yl)-1-propylthio)-1,2,5- thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridinoxalat (Verbindung 140) unter Verwendung von (4R,5S)-3-(4-Methyl-5-phenyl-2-oxazolidinon-3-yl)-1- chlorpropan. Schmp. 102-106ºC.
(S)-3-(3-(3-(4-Isopropyl-2-oxazolidinon-3-yl)-1-propylthio)-1,2,5-thiadiazol-4- yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridinoxalat (Verbindung 141) unter Verwendung von (S)-3-(4-Isopropyl-2-oxazolidinon-3-yl)-1-chlorpropan. Schmp. 75- 79ºC.
(S)-3-(3-(3-(4-Ethyl-2-oxazolidinon-3-yl)-1-propylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)- 1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridinoxalat (Verbindung 142) unter Verwendung von (S)-3-(4-Ethyl-2-oxazolidinon-3-yl)-1-chlorpropan. Schmp. 69-71ºC.
(S)-3-(3-(3-(4-(2-Butyl)-2-oxazolidinon-3-yl)-1-propylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)- 1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridinoxalat (Verbindung 143) unter Verwendung von (S)-3-(4-(2-Butyl)-2-oxazolidinon-3-yl)-1-chlorpropan. Schmp. 77-80ºC.
3-(3-(3-(4-Propyl-2-oxazolidinon-3-yl)-1-propylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)- 1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridinoxalat (Verbindung 144) unter Verwendung von 3-(4-Propyl-2-oxazolidinon-3-yl)-1-chlorpropan. Schmp. 65-68ºC.

BEISPIEL 74

A. 4-Methyl-1-(phenoxycarbonyl)-1,4-dihydropyridin

In einem trockenen 500 ml-Dreihalskolben wurde unter Stickstoff eine Lösung von Kupfer(I)-iodid (0,28 g, 1,5 mmol) und Dimethylsulfid (8 ml) in 30 ml trockenem THF bei Raumtemperatur 10 min gerührt. Der Reaktionsmischung wurde Pyridin (2,43 ml, 30 mmol) in 120 ml trockenem THF zugesetzt, dann wurde auf -25ºC gekühlt. Der Reaktionsmischung wurde Phenylchlorformiat (3,9 ml, 30 mmol) in 10 ml trockenem THF über einen Zugabetrichter zugesetzt (es bildete sich nach der Zugabe sofort ein dicker brauner Niederschlag). Die Mischung wurde 15 min gerührt. Der Mischung wurde Methylmagnesiumchlorid (10 ml, 30 mmol) über eine Spritze zugesetzt, wonach sich der braune Niederschlag auflöste. Die Reaktionsmischung wurde bei -25ºC 20 min. dann bei Raumtemperatur 20 min gerührt. Der Reaktionsmischung wurde 20%-iges NH&sub4;Cl(wässr.) (70 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde dann mit 150 ml Diethylether extrahiert. Der organische Extrakt wurde dann mit 40 ml-Anteilen von 20% NH&sub4;Cl(wässr.)/NH&sub4;OH (1 : 1), Wasser, 10% HCl(wässr), Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde dann über NaCl/Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, wodurch 5,9 g eines gelben Öls erhalten wurden. Eine Kugelrohr-Destillation (Sdp. 150-170ºC, 1 mm Hg) ergab 4,9 g (77%) der gewünschten Verbindung (A).

B. 3-Formyl-4-methyl-1-(phenoxycarbonyl)-1,4-dihydropyridin

Zu einem trockenen 50 ml-Kolben wurde unter Stickstoff DMF (7,44 ml, 97 mmol) in 10 ml Dichlormethan auf 0ºC abgekühlt. Phosphoroxychlorid (4,5 ml, 48 mmol) wurde der Lösung langsam zugesetzt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt. (A) 4,7 g, 22 mmol) in 40 ml Dichlormethan wurde in einem 100 ml-Zweihalskolben unter Stickstoff bei 0ºC gerührt. Die DMF/Phosphoroxychlorid-Lösung wurde mittels einer Kanüle in einen Zugabetrichter transferiert, dann langsam der (A)/Dichlormethan-Lösung zugesetzt. Das Eisbad wurde dann entfernt und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 20 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0ºC abgekühlt, wonach eine Lösung von Kaliumacetat (15 g) in 50 ml Wasser vorsichtig über den Zugabetrichter zugesetzt wurde. Man ließ die Mischung dann 20 min unter Rückfluss kochen. Die Methylenchloridphase wurde abgetrennt, dann wurde ein weiteres mal mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, dann mit 40 ml-Anteilen von Wasser, K&sub2;CO&sub3;(wässr.), Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, dann über NaCl/Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Die organischen Phasen wurden an einem Rotationsverdampfer aufkonzentriert, wodurch 4 g eines braunen Öls erhalten wurden. Durch Flash-Chromatographie über Kieselgel unter Elution mit Ethylacetat/Hexan gereinigt. Ausbeute 2,0 g (37%) der gewünschten Verbindung (B).

C. 4-Methyl-3-pyridincarboxaldehyd

Methanol (85 ml), Triethylamin (1,4 g) und (B) (5,0 g, 20,6 mmol) wurden in einen 250 ml-Kolben über Stickstoff eingefüllt. Die Lösung wurde 3 h unter Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wurde dann aufkonzentriert und 5% Pd/C (0,5 g) und Toluol (85 ml) wurden dem Kolben zugesetzt. Diese Mischung wurde 2 h unter Rückfluss gekocht, dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das 5% Pd/C wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde aufkonzentriert.
Das resultierende Öl wurde durch Flash-Chromatographie über Kieselgel unter Elution mit Ethylacetat/Hexan gereinigt. Die Ausbeute an (C) betrug 1,3 g (47%).

A. α-Amino-α-(3-(4-methylpyridyl))acetonitril

Kaliumcyanid (7,3 g, 112,6 mmol) und Ammoniumchlorid (6,0 g, 112,6 mmol) in Wasser (150 ml) in einem 250 ml-Kolben unter Stickstoff gelöst. Es wurde (C) (10,9 g, 90,1 mmol) der Reaktionsmischung zugesetzt, die bei Raumtemperatur über Nacht gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat (3 · 300 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über NaCl/Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, dann aufkonzentriert, wodurch 11 g eines braunen Öls (D) erhalten wurden. Direkt in dem nächsten Schritt verwendet.

E. 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-4-methylpyridin

Schwefelmonochlorid (73,5 mmol, 5,9 mmol) in DMF (90 ml) wurde in einen 250 ml-Kolben unter Stickstoff gegeben und auf -25ºC abgekühlt. (D) (3,6 g, 24,5 mmol) in DMF (10 ml) wurde der Reaktionsmischung über einen Zugabetrichter zugesetzt. Man ließ die Reaktionsmischung über Nacht rühren. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wurden Wasser (30 ml) und Diethylether (60 ml) der Reaktionsmischung zugesetzt und die Etherphase wurde abgetrennt, dann verworfen. Die Reaktionsmischung wurde dann mit 50% NaOH(wässr.) basisch gemacht, dann mit Diethylether (4 · 90 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über NaCl/Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert, wodurch ein braunes Öl erhalten wurde. Das Öl wurde durch Flash-Chromatographie über 100 g Kieselgel unter Elution mit 0,05% NH&sub4;OH/0,5% Ethanol in Chloroform gereinigt. Die Ausbeute an (E) betrug 2 g (38%).

F. 3-(3-Methoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-4-methylpyridin

Eine Lösung von Natrium (0,32 g, 14 mmol) in Methanol (10 ml) wurde in einem 25 ml-Kolben unter Stickstoff hergestellt. (E) (0,6 g, 2,8 mmol) wurde der Reaktionsmischung zugesetzt und es wurde bei 50ºC 3 h erwärmt, dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Am Rotationsverdampfer aufkonzentriert, dann den resultierenden Feststoff in 1 N HCl(wässr.) gelöst und mit Diethylether gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 5 N NaOH(wässr.) basisch gemacht, dann mit Methylenchlorid (4 · 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über NaCl/Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert, wodurch 344 mg eines Öls (F) (60%) erhalten wurden.

G. 3-(3-Methoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-4-methylpyridiniumiodid

Eine Mischung von (F) (335 mg, 1,6 mmol), Iodmethan (1,14 g, 8,0 mmol) und Aceton (100 ml) wurde in einem 250 ml-Kolben unter Stickstoff über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung am Rotationsverdampfer aufkonzentriert, wodurch 500 mg eines gelben Feststoffs (G) erhalten wurden. Direkt in dem nächsten Schritt verwendet.

H. 1,2,5,6-Tetrahydro-3-(3-methoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,4-dimethylpyridinfumarat

Natriumborhydrid (300 mg, 8,0 mmol) wurde einer Lösung von (G) (1,6 mmol) und Ethanol (15 ml) in einem 50 ml-Kolben unter Stickstoff zugesetzt. Man ließ die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Die Reaktionsmischung wurde am Rotationsverdampfer aufkonzentriert. Den resultierenden Feststoff in 1 N HCl(wässr.) (75 ml) gelöst, dann Waschen mit Diethylether. Die wässrige Phase wurde basisch gemacht, dann mit Methylenchlorid (4 · 75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über NaCl/Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert, wodurch ein Öl erhalten wurde, das durch Flash- Chromatographie (Kieselgel unter Elution mit NH&sub4;OH/Ethanol in Chloroform) gereinigt wurde. Die Ausbeute betrug 91 mg. Isoliert als Fumaratsalz, 130,4 mg. Schmp. 99-105ºC. Analyse berechn. für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub5;S. C: 49,26; H: 5,61; N: 12,31. Gefunden C: 49,11; H: 5,53; N; 12,03. Verbindung 145.

BEISPIEL 75

Die folgende Verbindung wurde auf genau dieselbe Weise wie in Beispiel 74 F bis H beschrieben unter Verwendung von Hexanol anstelle von Methanol hergestellt:
3-(3-Hexyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1,4- dimethylpyridinoxalat. Schmp. 109-111ºC. Analyse berechn. für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub5;S. C: 52,97; H: 7,06; N: 10,70. Gefunden C: 53,17; H, 6,88; N: 10,98. Verbindung 146.

BEISPIEL 76

A. α-Amino-α-(6-methyl-3-pyridinyl)acetonitril

Zu einer Lösung von Kaliumcyanid (6,96 g, 107 mmol) und Ammoniumchlorid (5,72 g, 107 mmol) in Wasser (5 ml) wurde 6-Methyl-3-pyridincarboxaldehyd (8,68 g, 71,5 mmol) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 50% NaOH basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wodurch das gewünschte Rohprodukt in einer Ausbeute von 7 g erhalten wurde. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.

B. 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-6-methylpyridin

Eine Lösung von Schwefelmonochlorid (11,7 ml, 142 mmol) in DMF (50 ml) wurde langsam einer Lösung von α-Amino-α-(6-methyl-3-pyridinyl)acetonitril (7 g, 47 mmol) bei Raumtemperatur zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 18 h gerührt und danach mit 50% NaOH basisch gemacht und mit Ether extrahiert. Die Etherphasen wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel, EtOAc : CH&sub2;Cl&sub2; (1 : 1)) gereinigt, wodurch das gesuchte Produkt in einer Ausbeute von 5,30 g (54%) erhalten wurde.

C. 3-(3-Hexylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-4-methylpyridin

Natriumhydrogensulfid-monohydrat (0,33 g, 4,4 mmol) wurde einer Lösung von 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-6-methylpyridin (0,85 g, 4 mmol) in DMF (20 ml) bei Raumtemperatur zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde 1 h gerührt. Kaliumcarbonat (1,65 g, 12 mmol) und 1-Hexylbromid (0,99 g, 6 mmol) wurden zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde zusätzlich 24 h gerührt. 1 N HCl wurde zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde einmal mit Ether extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 50% NaOH basisch gemacht und mit Ether extrahiert. Die Etherphasen wurden getrocknet und eingedampft, wodurch die rohe, in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wurde.

D. 3-(3-Hexylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,6-dimethylpyridiniumiodid

Methyliodid (1 ml, 15 mmol) wurde einer Lösung von 3-(3-Hexylthio-1,2,5- thiadiazol-4-yl)-6-methylpyridin (4 mmol) in Aceton (5 ml) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 20 h gerührt. Ein Eindampfen der Reaktionsmischung lieferte das Rohprodukt, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

E. 3-(3-Hexylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1,6- dimethylpyridinoxalat

Unter Stickstoff wurde Natriumborhydrid (380 mg. 10 mmol) einer Lösung von 3- (3-Hexylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,6-dimethylpyridiniumiodid (4 mmol) in Ethanol (99,9%, 20 ml) bei -10ºC zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei - 10ºC 1 h gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand in Wasser gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die getrockneten organischen Phasen wurden eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: EtOAc : MeOH (4 : 1)) gereinigt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde in Aceton als das Oxalatsalz kristallisiert. Eine Umkristallisation in Aceton lieferte das gesuchte Produkt in einer Ausbeute von 700 mg. Schmp. 127-128ºC. (Verbindung 147).

BEISPIEL 77

Die folgenden Verbindungen wurden auf dieselbe Weise wie in Beispiel 76C bis E beschrieben unter Verwendung des passenden Alkylbromids anstelle von 1- Hexylbromid hergestellt:
3-(3-Pentylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1,6- dimethylpyridinoxalat. Schmp. 112-113ºC. (Verbindung 148).
3-(3-(4-Cyanbenzylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1,6- dimethylpyridinoxalat. Schmp. 74-76ºC. (Verbindung 149).
3-(3-(4-Cyanbutylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1,6- dimethylpyridinoxalat. Schmp. 99-101ºC. (Verbindung 150).
3-(3-Butylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1,6- dimethylpyridinoxalat. Schmp. 119-120ºC. (Verbindung 151).
3-(3-Ethylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahvdro-1,6- dimethylpyridinoxalat. Schmp. 154-155ºC. (Verbindung 152).
3-(3-(4-Pentinylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1,6- dimethylpyridinoxalat. Schmp. 111-113ºC. (Verbindung 153).
3-(3-(3-Phenylpropylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1,6- dimethylpyridinoxalat. Schmp. 125-126ºC. (Verbindung 154).

BEISPIEL 78

A. 3-(3-Hexyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-6-methylpyridin

Natriumhydrid (0,72 g, 15 mmol) wurde in trockenem THF (20 ml) und 1- Hexanol (1,53 g, 15 mmol) gelöst und eine Lösung von 3-(3-Chlor-1,2,5- thiadiazol-4-yl)-6-methylpyridin (1,06 g, 5 mmol) in trockenem THF (15 ml) wurde zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h gerührt. Nach Zugabe von Wasser wurde die Mischung mit Ether extrahiert und die Etherphase wurde getrocknet und eingedampft. Der Rückstand bestand aus dem rohen, in der Überschrift angegebenen Produkt, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

B. 3-(3-Hexyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1,6- dimethylpyridinoxalat

Schmp. 99-100ºC. (Verbindung 155) wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 76D bis E beschrieben hergestellt.

BEISPIEL 79

Die folgenden Verbindungen wurden auf dieselbe Weise wie in Beispiel 78 beschrieben unter Verwendung des passenden Alkohols anstelle von 1-Hexanol hergestellt:
3-(3-Pentyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1,6-dimethylpyridinoxalat. Schmp. 122-123ºC. (Verbindung 156).
3-(3-Butoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1,6-dimethylpyridinoxalat. Schmp. 133-134ºC. (Verbindung 157).
3-(3-(4-Pentenyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1,6- dimethylpyridinoxalat. Schmp. 133-134ºC. (Verbindung 158).
3-(3-(3-Hexinyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1,6- dimethylpyridinoxalat. Schmp. 126-128ºC. (Verbindung 159).
3-(3-Ethoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1,6-dimethylpyridinoxalat. Schmp. 128-129ºC. (Verbindung 160).

BEISPIEL 80

3-(3-(3-Carboxypropylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin

Eine Lösung von 3-(3-(3-Carboxypropylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6- tetrahydro-1-methylpyridin-hydrochlorid (0,70 g, 2 mmol) in konzentrierter Salzsäure (10 ml) wurde 6 h unter Rückfluss erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde bei verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit einer Natriumhydroxidlösung neutralisiert, was die in der Überschrift angegebene Verbindung in 80%-iger Ausbeute ergab. Schmp. 99-101ºC. Verbindung 258.
Auf genau dieselbe Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
3-(3-(3-Carboxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin. Schmp. 113-116ºC. Verbindung 259.
3-(3-(5-Carboxypentylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin. Schmp. 110-112ºC. Verbindung 260.

BEISPIEL 81

3-(3-(5-Mercaptopentylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat

Zu einer Lösung von 3-(3-(5-Chlorpentylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6- tetrahydro-1-methylpyridin (0,31 g, 1 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) wurde Natriumhydrogensulfid (0,35 g, 5 mmol) zugesetzt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 48 h gerührt. Es wurde Wasser zugesetzt und die freie Base mit Ether extrahiert. Die freie Base wurde in Aceton als das Oxalatsalz kristallisiert. Ausbeute 50%. Schmp. 106-107ºC. Verbindung 261.
Auf genau dieselbe Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
3-(3-(6-Mercaptohexylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat. Schmp. 105-106ºC. Verbindung 262.
3-(3-(4-Mercaptobutylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridinoxalat. Schmp. 142-144ºC. Verbindung 263.

Claims

1. Verwendung einer Verbindung der Formel I

für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Schizophrenie und schizophrenie-ähnlichen Erkrankungen,

wobei

Z¹ Sauerstoff oder Schwefel ist,

R Wasserstoff, Halogen, Amino,-NHCO-R², C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, C&sub4;&submin;&sub1;&sub0;- (Cycloalkylalkyl), gegebenenfalls mit C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiertes -Z²-C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, -Z²-C&sub4;&submin;&sub1;&sub0;-(Cycloalkylalkyl), -Z²-C&sub4;&submin;&sub1;&sub0;(Cycloalkenylalkyl), - Z²-C&sub4;&submin;&sub1;&sub0;-(Methylencycloalkylalkyl), -NH-R²,

-NR²R³ , -NH-OR², Phenyl, Phenoxy, Benzoyl, Benzyloxycarbonyl, Tetrahydronaphthyl, Indenyl, X, R², -Z²R², -SOR², -SO&sub2;R²,

-Z²-R²-Z³-R³ , -Z²-R²-Z³-R³ -Z&sup4;-R&sup4;, -Z²-R²-CO-R³ , -Z²-R²-CO&sub2;-R³ ,

-Z²-R²-O&sub2;C-R³ , -Z²-R²-CONH-R³ , -Z²-R²-NHCOR³ , -Z²-R²-X, -Z²-R²-Z³-X ist, worin Z², Z³ und Z&sup4; unabhängig voneinander Sauerstoff oder Schwefel sind und R², R³ und R&sup4; unabhängig voneinander gerad- oder verzweigtkettiges C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl, gerad- oder verzweigtkettiges C&sub2;&submin;&sub1;&sub5;-Alkenyl, gerad- oder verzweigtkettiges C&sub2;&submin;&sub1;&sub5;- Alkinyl, von denen jedes gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen(en), -OH, - CN, -CF&sub3;, -SH, -COOH, -NH-R², -NR²R³ , C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylester, 1 oder 2 Phenyl, Phenoxy, Benzoyl oder Benzyloxycarbonyl, wobei jede aromatische Gruppe gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei Halogen, -CN, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, sind und X eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe ist, die ein bis vier

N-, O- oder S-Atom(e) oder eine Kombination davon enthält, welche heterocyclische Gruppe gegebenenfalls an einem oder mehreren Kohlenstoff oder Stickstoffatom(en) substituiert ist mit gerad- oder verzweigtkettigem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder Pyridin oder ein Kohlenstoffatom in der heterocyclischen Gruppe zusammen mit einem Sauerstoffatom eine Carbonylgruppe bildet oder welche heterocyclische Gruppe gegebenenfalls mit einer Phenylgruppe kondensiert ist; und

R&sup5; und R&sup6; an einer jeglichen Position, einschließlich des Anheftungspunkts des Thiadiazol- oder Oxadiazolrings, vorliegen können und unabhängig voneinander Wasserstoff, gerad- oder verzweigtkettiges C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl, gerad- oder verzweigtkettiges C&sub2;&submin;&sub5;-Alkenyl, gerad- oder verzweigtkettiges C&sub2;&submin;&sub5;-Alkinyl, gerad- oder verzweigtkettiges C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxy, gerad- oder verzweigtkettiges C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl substituiert mit -OH, -OH, Halogen, -NH&sub2; oder Carboxy sind;

R¹ Wasserstoff, gerad- oder verzweigtkettiges C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl, gerad- oder verzweigtkettiges C&sub2;&submin;&sub5;-Alkenyl oder gerad- oder verzweigtkettiges C&sub2;&submin;&sub5;-Alkinyl ist; oder

eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei Z¹ Schwefel ist; oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.

3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei Z¹ Schwefel ist, R¹ Wasserstoff oder gerad- oder verzweigtkettiges C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl ist, R&sup5; und R&sup6; unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Hydroxy, Halogen oder Amino sind; oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.

4. Verwendung nach Anspruch 1, wobei Z¹ Schwefel ist, R¹ Wasserstoff oder Methyl ist, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, R -Z²R² ist, wobei Z² Sauerstoff oder Schwefel ist und R² gerad- oder verzweigtkettiges C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Alkyl ist; oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.

5. Verwendung nach Anspruch 1, wobei Z¹ Schwefel ist, R¹ Wasserstoff oder Methyl ist, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, R-Z²R² ist, wobei Z² Sauerstoff oder Schwefel ist und R² gerad- oder verzweigtkettiges C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Alkyl substituiert mit einem oder mehreren Halogen(en) oder -CF&sub3; ist; oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.

6. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung aus den Folgenden ausgewählt wird:

1,2,5,6-Tetrahydro-3-(3-methoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridin;

3-(3-Ethoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridin;

1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-propoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin;

3-(3-Butoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridin;

1,2,5,6-Tetrahydro-3-(3-isopropoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridin;

1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-pentyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin;

1,2,5,6-Tetrahydro-3-(3-isobutoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-methylpyridin;

1,2,5,6-Tetrahydro-3-(3-isopentyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1- methylpyridin;

3-(3-Hexyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridin;

3-(3-Benzyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridin;

3-(3-(3-Butenyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(2-Butinyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-propargyloxy-1,2,5-thiadiazol-4- yl)pyridin;

3-(3-Cyclopropylmethoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

1,2,5,6-Tetrahydro-3-(3-methoxyethoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1- methylpyridin;

3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridin;

3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin;

3-(3-Butoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin;

3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-ethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin;

3-(3-Ethoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-ethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin;

3-(3-Heptyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridin;

3-(3-(3-Pentinyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(4-Pentenyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(2-Propenyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-Octyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridin;

3-(3-(3-Hexinyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(3-Methyl-2-butenyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(3-Butenyl-2-oxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(4-Hexenyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

trans-3-(3-(3-Hexenyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

cis-3-(3-(2-Pentenyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

cis-3-(3-(2-Hexenyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(5-Hexenyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

cis-3-(3-(3-Hexenyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

trans-3-(3-(2-Hexenyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(1,2,5-Thiadiazol-3-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridin;

1,2,5,6-Tetrahydro-3-(3-hexyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin;

3-(3-(2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6- tetrahydro-1-methylpyridin;

3-(3-(3-Ethoxy-1-propoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(2-Ethoxyethoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(2-Butoxyethoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(2-(2-Butoxyethoxy)ethoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro- 1-methylpyridin;

3-(3-(2-(2-Ethoxyethoxy)ethoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro- 1-methylpyridin;

3-(3-(4-Methylpiperidino)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-Morpholino-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridin;

3-(3-Hexylamino-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridin;

3-(3-Propylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridin;

3-(3-Butylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridin;

3-(3-Methylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridin;

3-(3-Amino-1,2,5-oxadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridin;

3-(3-Acetylamino-1,2,5-oxadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-Chlor-1,2,5-oxadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridin;

3-(1,2,5-Oxadiazol-3-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridin;

3-(3-Hexyloxy-1,2,5-oxadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridin;

3-(3-Butyloxy-1,2,5-oxadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridin;

3-(3-(3-Hexinyloxy)-1,2,5-oxadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-Pentyl-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridin;

3-(3-Heptyl-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridin;

3-(3-(5-Hexenyl)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-Octyl-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridin;

3-(3-Isobutyl-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridin;

3-(3-Cyclopropylmethyl-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-Propyl-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridin;

3-(3-Octylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridin;

3-(3-Ethylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridin;

3-(3-Pentylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridin;

3-(3-Hexylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridin;

3-(3-(5-Cyanpentylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(3-Chlorpropylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(3-Cyanpropylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(3-Phenylpropylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(2-Phenoxyethylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(4-Cyanbutylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(8-Hydroxyoctylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(4-Chlorbutylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(4,4-Bis-(4-fluorphenyl)-butylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6- tetrahydro-1-methylpyridin;

3-(3-(4-Cyanbenzylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(2-Phenylethylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(4-Brombenzylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(4-Methylbenzylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(2-Benzoylethylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(4-Oxo-4-(4-fluorphenyl)-butylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6- tetrahydro-1-methylpyridin;

3-(3-Benzyloxycarbonylmethylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6- tetrahydro-1-methylpyridin;

3-(3-Benzylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridin;

3-(3-(4,4,4-Trifluorbutylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(5,5,5-Trifluorpentylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(6,6,6-Trifluorhexylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-Ethoxycarbonylpentylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(6,6,6-trifluorhexyloxy)-1,2,5- thiadiazol-4-yl)pyridin;

1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(3-(4-methoxyphenyl)-1-propoxy)- 1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin;

1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(2-(4-methoxyphenyl)-1-ethoxy)-1,2,5- thiadiazol-4-yl)pyridin;

1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(3-hydroxy-1-propoxy)-1,2,5-thiadiazol- 4-yl)pyridin;

1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(2-phenyl-1-ethoxy)-1,2,5-thiadiazol-4- yl)pyridin;

1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(3-hydroxy-1-hexyloxy)-1,2,5- thiadiazol-4-yl)pyridin;

1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(3-phenyl-1-propoxy)-1,2,5-thiadiazol- 4-yl)pyridin;

1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(6-acetamido-1-hexyloxy)-1,2,5- thiadiazol-4-yl)pyridin;

1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(2-acetamido-1-ethoxy)-1,2,5- thiadiazol-4-yl)pyridin;

1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(2-propionamido-1-ethoxy)-1,2,5- thiadiazol-4-yl)pyridin;

1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(2-benzylthio-1-ethoxy)-1,2,5- thiadiazol-4-yl)pyridin;

1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(2-ureido-1-ethoxy)-1,2,5-thiadiazol-4- yl)pyridin;

1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(2-ethylsulfinyl-1-ethoxy)-1,2,5- thiadiazol-4-yl)pyridin;

1,2,5,6-Tetrahydro-3-(3-(5-oxohexyl)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1- methylpyridin;

3-(3-(3-Phenylpropylthio)-1,2,5-oxadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(2-Phenoxyethylthio)-1,2,5-oxadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(2-(1,3-Dioxolan-2-yl)-ethylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6- tetrahydro-1-methylpyridin;

3-(3-(4-Pyridylmethylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(3-(2-thienyl)-1-propoxy)-1,2,5- thiadiazol-4-yl)pyridin;

1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(2-(2-thienyl)-1-ethoxy)-1,2,5- thiadiazol-4-yl)pyridin;

1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(2-(3-thienyl)-1-ethoxy)-1,2,5- thiadiazol-4-yl)pyridin;

1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(2-thienylmethoxy)-1,2,5-thiadiazol-4- yl)pyridin;

1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(3-thienylmethoxy)-1,2,5-thiadiazol-4- yl)pyridin;

1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(3-(2-pyrrolidon-1-yl)-1-propoxy)-1,2,5- thiadiazol-4-yl)pyridin;

1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(2-(2-pyrrolidon-1-yl)-1-ethoxy)-1,2,5- thiadiazol-4-yl)pyridin;

1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(2-(2-oxazolidon-3-yl)-1-ethoxy)-1,2,5- thiadiazol-4-yl)pyridin;

1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-(3-(3-(1-pyrrolidyl)-1-propoxy)-1,2,5- thiadiazol-4-yl)pyridin;

1-(3-(3-Pyridyl)-1,2,5-thiadiazol-4-ylthio)-4-(3-(1-methyl-1,2,5,6- tetrahydropyridin-3-yl)-1,2,5-thiadiazol-4-ylthio)butan;

1-(1-Methyltetrazol-5-ylthio)-4-(3-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3- yl)-1,2,5-thiadiazol-4-ylthio)butan;

1-(2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-4-(3-(1-methyl-1,2,5,6- tetrahydropyridin-3-yl)-1,2,5-thiadiazol-4-ylthio)butan;

1-(2-Thiazolin-2-ylthio)-4-(3-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)- 1,2,5-thiadiazol-4-ylthio)butan;

1-(2-Benzoxazolylthio)-4-(3-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)- 1,2,5-thiadiazol-4-ylthio)butan;

1-(2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-5-(3-(1-methyl-1,2,5,6- tetrahydropyridin-3-yl)-1,2,5-thiadiazol-4-ylthio)pentan;

1-(2-Benzthiazolylthio)-5-(3-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)- 1,2,5-thiadiazol-4-ylthio)pentan;

1-(1-Methyltetrazol-5-ylthio)-5-(3-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3- yl)-1,2,5-thiadiazol-4-ylthio)pentan;

1-(2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-6-(3-(1-methyl-1,2,5,6- tetrahydropyridin-3-yl)-1,2,5-thiadiazol-4-ylthio)hexan;

1-(1-Methyltetrazol-5-ylthio)-6-(3-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3- yl)-1,2,5-thiadiazol-4-ylthio)hexan;

1-(2-Thiazolin-2-ylthio)-6-(3-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)- 1,2,5-thiadiazol-4-ylthio)hexan;

3-(3-Methylsulfonyl-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(3-(5-Methyl-2-thienyl)-1-propoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6- tetrahydro-1-methylpyridin;

3-(3-((5-Propyl-2-thienyl)methoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6- tetrahydro-1-methylpyridin;

3-(3-(3-(5-Pentyl-2-thienyl)-1-propoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6- tetrahydro-1-methylpyridin;

3-(3-(3-(2-Thienylthio)-1-propoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6- tetrahydro-1-methylpyridin;

3-(3-(3-(2-Thienyl)-1-propylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6- tetrahydro-1-methylpyridin;

3-(3-(2-Thienylmethylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(3-(2-Oxazolidinon-3-yl)-1-propylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6- tetrahydro-1-methylpyridin;

3-(3-(3-(2-Thiazolidinon-3-yl)-1-propylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6- tetrahydro-1-methylpyridin;

3-(3-(5-Pentyl-2-thienyl)methylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6- tetrahydro-1-methylpyridin;

(R)-(+)-3-(3-(3-(4-Benzyl-2-oxazolidinon-3-yl)-1-propylthio)-1,2,5- thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridin;

(S)-(-)-3-(3-(3-(4-Benzyl-2-oxazolidinon-3-yl)-1-propylthio)-1,2,5- thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridin;

(4R,5S)-3-(3-(3-(4-Methyl-5-phenyl-2-oxazolidinon-3-yl)-1-propylthio)- 1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridin;

(S)-3-(3-(3-(4-Isopropyl-2-oxazolidinon-3-yl)-1-propylthio)-1,2,5- thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridin;

(S)-3-(3-(3-(4-Ethyl-2-oxazolidinon-3-yl)-1-propylthio)-1,2,5-thiadiazol- 4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridin;

(S)-3-(3-(3-(4-(2-Butyl)-2-oxazolidinon-3-yl)-1-propylthio-1,2,5- thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridin;

3-(3-(3-(4-Propyl-2-oxazolidinon-3-yl)-1-propylthio)-1,2,5-thiadiazol-4- yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridin;

1,2,5,6-Tetrahydro-3-(3-methoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,4-dimethylpyridin;

3-(3-Hexyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1,4-dimethylpyridin;

3-(3-Hexylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1,6-dimethylpyridin;

3-(3-Pentylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1,6-dimethylpyridin;

3-(3-(4-Cyanbenzylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1,6- dimethylpyridin;

3-(3-(4-Cyanbutylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1,6- dimethylpyridin;

3-(3-Butylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1,6-dimethylpyridin;

3-(3-Ethylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1,6-dimethylpyridin;

3-(3-(4-Pentinylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1,6- dimethylpyridin;

3-(3-(3-Phenylpropylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1,6- dimethylpyridin;

3-(3-Hexyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1,6-dimethylpyridin;

3-(3-Pentyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1,6-dimethylpyridin;

3-(3-Butoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1,6-dimethylpyridin;

3-(3-(4-Pentenyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1,6- dimethylpyridin;

3-(3-(3-Hexinyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1,6- dimethylpyridin;

3-(3-Ethoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1,6-dimethylpyridin;

3-(3-(2,4-Dimethylphenylpropoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6- tetrahydro-1-methylpyridin;

3-(3-(3,4-Dimethylphenylpropoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6- tetrahydro-1-methylpyridin;

3-(3-(5-Ethyl-2-thienylmethoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro- 1-methylpyridin;

3-(3-(Pyrrolidin-1-yl)propoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(4-Fluorphenylpropoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(4-Chlorphenylpropoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(3-Methylphenylpropoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(2,3-Dihydro-1-indenyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro- 1-methylpyridin;

3-(3-(4-Methylphenylpropoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthalyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6- tetrahydro-1-methylpyridin;

3-(3-Phenylbutoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(2-Methylphenylpropoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(2,5-Dimethylphenylpropoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6- tetrahydro-1-methylpyridin;

3-(3-Methylthioethoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-Dimethylaminoethoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(3,4-Dichlorphenylpropoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro- 1-methylpyridin;

3-(3-Dimethylaminopropoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(4-Ethylbenzyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(4-Butylbenzyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(1-Ethylpentyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(1-Ethylbutoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(1-Methylpentyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(5-Hexinyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(4-Cyclohexylbutoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(5-Hydroxyhexyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(5-Oxyhexyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(3-Methyl-4-pentenyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(4-Methylencyclohexylmethyl)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6- tetrahydro-1-methylpyridin;

3-(3-(2,3-Dimethylpentyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(3-Cyclohexenylmethoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-Isobutylthioethoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-Cyclopropylpropoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(2-Methylcyclopropylmethoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6- tetrahydro-1-methylpyridin;

3-(3-Cyclopentylpropyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(4-Methylhexyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(1-Methylhexyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin

3-(3-(4,4,4-Trifluorbutoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(3-Methylpentyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(6,6,6-Trifluorhexyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(3-Cyclobutylpropoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-Isopropoxyethoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-Isoheptyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-Isohexyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridin;

3-(3-(2,2,2-Trifluorethoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(2-Chlorphenylpropoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(3-Cyclohexylpropoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(2-Cyclohexylethoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-Hexylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-ethylpyridin;

3-(3-Ethylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-ethylpyridin;

3-(3-Hexyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-ethylpyridin;

3-(3-Pentylthio-1,2,5-oxadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridin;

3-(3-Hexylthio-1,2,5-oxadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridin;

3-(3-(4-Pentinylthio)-1,2,5-oxadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-Ethoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin;

3-(3-Ethylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin;

3-(3-Propylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin;

3-(3-Butylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin;

3-(3-Pentylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin;

3-(3-Hexylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl-1,2,5,6-tetrahydropyridin;

3-(3-(4-Pentinylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin;

3-(3-(2,2,2-Trifluorethylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6- tetrahydropyridin;

3-(3-(2,2,2-Trifluorethoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin;

3-(3-(2-Phenoxyethylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin;

3-(3-(2,2,2-Trifluorethylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-Isohexylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-Ethoxycarbonylpropylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(2-(2-Thienylthio)ethylthio))-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6- tetrahydro-1-methylpyridin;

3-(3-(5-Ethyl-2-thienylmethylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6- tetrahydro-1-methylpyridin;

3-(3-(6-Hydroxyhexylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(3-Methyl-2-thienylmethylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6- tetrahydro-1-methylpyridin;

3-(3-(2-(2-Thienylthio)propylthio))-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6- tetrahydro-1-methylpyridin;

3-(3-(4-Ethoxy-1,2,5-thiadiazol-3-ylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6- tetrahydro-1-methylpyridin;

3-(3-(5-Methyl-2-thienylmethylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6- tetrahydro-1-methylpyridin;

3-(3-(4-Ethylthio-1,2,5-thiadiazol-3-ylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6- tetrahydro-1-methylpyridin;

3-(3-(4-Butylthio-1,2,5-thiadiazol-3-ylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6- tetrahydro-1-methylpyridin;

3-(3-(4-Propoxy-1,2,5-thiadiazol-3-ylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6- tetrahydro-1-methylpyridin;

cis-3-(3-(3-Hexenylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(1-Cyclopropylmethylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro- 1-methylpyridin;

3-(3-(1-Ethoxycarbonylpentylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6- tetrahydro-1-methylpyridin;

3-(3-(5-Hexenylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-Cyclopentylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(2-Methoxyethylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(2-(2-Ethoxymethoxy)-ethylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6- tetrahydro-1-methylpyridin;

3-(3-(4-Pentinylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-Heptylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridin;

3-(3-(2-Ethylbutylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-Cyclohexylmethylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(7-Octenylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(3-Butenylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(4-Pentenylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(3,3,3-Trifluorpropylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(1-Oxo-1-phenylpropylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro- 1-methylpyridin;

3-(3-(4-Phenylthiobutylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-Cyanmethylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(6-Chlorhexylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(5-Chlorpentylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(3-Carboxypropylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(3-Carboxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(5-Carboxypentylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(5-Mercaptopentylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(6-Mercaptohexylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

3-(3-(4-Mercaptobutylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1- methylpyridin;

oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz von diesen.