TW442284B - Pharmaceutical composition for treating schizophrenia - Google Patents

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經濟部中央標準局負工消費合作.杜印繁 I 442284 五、發明説明（/) 發明背景 本發明提供一個治療患有精神分裂症和精神分裂症形 式的疾病的哺乳動物的餒療組成物。適用的治療的精神分 裂症和精神分裂症形式的疾病例如是精神分裂症（緊張性 )、精神分裂症（錯亂性）、精神分裂症（偏執性）、精 神分裂症（未分辨性）、精神分裂症（殘餘性）、精神分 裂症形式紊亂、短期反應性精神病、精神分裂情緒紊亂、 引發性精神紊亂、精神分裂類形性格紊亂、類精神分裂性 格紊亂、偏執性性格紊亂、和妄想性（偏執性）紊亂。 目前已有多種藥物可以用於治療中樞神經糸統疾病。 在這些藥物之中，有一類抗精神病藥物是用於治療例如精 神分裂和精神分裂形式疾病的嚴重精神病態。這些藥物目 前用於治療這些疾病的效果通常都不令人滿意°這些藥物 可能會與一些嚴重的不希望有的副作用有關，這些副作用 包括遲發性運動困難，運動疾病’和其他不想有的錐體束 外效應。 也需要較佳的產品*使能Μ較安全和更有效的方式來 控制或消除激狀。此外，許多病人都不會或只能部份對現 行的藥物治療有反應。據估計•這些部份有反應或沒有反 應的病人佔所有接受治療的人數的4 0 %到8 0 %。 本紙張尺度適用十國.國家標準（CNS ) Α4規格（2Ι0Χ297公釐） ---------裝-------訂---------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) * 4 42 2 8 4 a7 v B7 五、發明説明（>) 普經把抗精神病藥引入*観察到病人比較容易出現藥 物引致的錐體外病徵，這些病徵包括藥物引致的柏金森症 (Parkinsonism)，急性肌肉張力反應，靜 坐不能（Aka t h i s.i a)，遲發性蓮動困難，和遲 發性肌肉張力紊亂。如Simp son Angus標度 ，B a r n e s靜坐不能評分標度，異常不隨意運動槱度 (AIMS)等都是評估錐體外病徵的著名標度。大部份 用於治療精神分裂症的藥物在劑量足Μ對病徵產生有益影 響時都容易產生這些維體外副作用。於相當數目的病人中 *嚴重不良反應和/或缺乏藥效會導致病人不願服從輅觸 或終止治療。 許 η-也症 果鬱 效 爱 靜致 鎮引 βΕ J0P ， 這響 而影 , 的 果要 效想 靜不 鎮有 有 會 伴徵 都病 物上 藥情 些感 這的 多病 許疾 該 對 如 例 況 情 〇 的亂 逆紊 可力 不張 致肉 導肌 會 性 中發 況遲 情和 的難 物困 藥動 用運 使 性 期發 長遲 些 的 1 述 在前 H - n ί - I) -----(E n n n n _ T n n n ___ n / (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標迤局只Η消費合作杜印製 r 的 e 率 P 病 0 發 ϋ 古问 a 有 h 致 ( 導 醇 會 啶 其 呢知 氟已 物 ， 藥物 病藥 神類 精這 抗於 的屬 用梗 使 > 泛 1 廣ο d 期 近 更 於 屬 發 已 物 合 fb -if 種 , ί 這 難平 ， 困氮是 動氯可 運 ， 。 性類應 發大效 遲 一 外 致的體 引中錐 會物有 許藥沒 也病其 和神稱 徴精聲 病抗丨 外環 e 體 三 η 錐於 ί

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P 表紙張尺度適用中國.國家標辛 ( CNS ) Μ規格（210X297公釐） 442284 84101 A7 B7 修正 Λ： 五、發明説明（ 可能 病 只 疾一刖 種 目 這它 I 且 症而 乏 -缺少 球減 血目 性數。 粒球用 顆血使 致白能 弓的才 Μ 全下 可安察 .中命觀 人生和 病胬管 些威監 一 致格 在導 Μ 現以在 另 3 3 5 第 利 專二 國並 英苯 於盼 述瞜 描是 是物 物合 合化 化些 物這 藥 , 病中 神號 精 5 抗 3 類 2 雜 氮 平 Ρ ( a 平 Z 雜 a 氮 i 馬 d 氟 ο ， Z 物 η 合 eib b 個 ο 1 η 的 e 中 ί 物 Η 藥 t 類 S e η 這 在 ρ a z e n u (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) e 基 η 嗪 i 呢 基 2 甲 ，, - 基 2 吩 -ai 氟 - - Η 7 4 ο 4 3 b 基 5 甲 ， ί本 平病 雜神 氮精 二 的 並症 發 開 的 有 共 裂 食 分國 神美 精於 上前 S之 於驗 用試 施床 昧臨 臨在 達人 到病 已 位 段 7 階 1 療有 治況 栩情 藥的 的平 平 水 雜 1 氮高 馬增 氟的 受中 接人 止病 終 的 下療 議治 建受 的接 局些 理這 管在 物是 槩因 及原 品 ， cG ( S 0 ( 激酷 酸胺 磷轉 SF酸 酸乙 肌醯 即 草 , 酸 酿 胺 種穀 這 清 。 血 率即 生 -發 _ 的臟 受肝 接和 可 ， 不 }

K P T ο 、vs 經濟部智慧財產局員工消费合作社印踅 病 可 從 饬 K 0 可示 ’ 表 Ks'c T 平 P 水 G 常 S 正 ί 出 0 超 胺果 轉如 酸 ’ 0 束 丙 岀 酸量 胺測 Iji中 湞 本 血 SS 和 液 ， 血 ; 人 增 1 其 h 於 C 關 ΐ ο 新 性 馬 毒 Μ 有氯 能 與 勢 趨 的 平 水 0 臟 肝 Ζ a m ο r ρ ο r 是 > 平ftH 雜相 11 馬 e 氟 η 疑 馈 人 有 已 近 最 但 物 蔡 病 神 精 抗 的 用 使 。 被i§ 巳問 早 有 種性 一 全 是安 其 其 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2S0X297公釐） 442 28 4 A7 B7 五、發明説明（屮） 發明摘要 精 或 症 ： 裂物 分合 神化 精 I 上式 患 的 易量 容效 或有 有用 患 施 對人 括病 包的 法況 方.情 的式 明肜 發症 本裂 分 神

Z (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) -裝- 中 t、 ίί 硫 或 氣 是 Ζ 線 經濟部中央標免爲只工消費合作社印製

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Ζ R R 2 R Ν 基 -甲 Η 亞 Ν 祭0 氫 S 四 - 基 2 羰 R 基 ο 氧 S 苄 - 基 2 醚 R 甲 C0 ί本 Ζ 本纸張尺度適用中國.國家標準{ CNS ) Λ4規格（210Χ297公釐） A7 經濟部中央標象局Ά工消費合作杜印^ 442284 B7 五、發明説明（< ) 2 R Ζ » — Z Z — R Z — ζ 3 — R 3 t — Z Z — R 2 — Z — R 3 — Ζ 4 — R 4 t Z ζ R ζ — C 0 — R 3 一 ζ 2 一 R Ζ — C 0 2 一 R 3 ) 一 7. ζ — R Z — 0 ζ — C — R 3 — Ζ 1 一 R Z — C 0 N Η R 3 i — Z 2 — R 2 — N Η C 0 R 3 t — Z Z 一 R 2 — X — Z ζ — R 2 — Z 3 — X * 其 中 Z ζ * Z 3 « 和 Z 4 獨 為 直 鐽 或 有 分 支 的 C L — 1 烧 基 * 直 鐽 或 有 支 鐽 的 C 2 — 1 5 烯 基 1 直 或 有 支 m 的 C Z 一 1 炔 基 s 其 各 自 可 有 一 或 多 個 齒 素 — 0 Η - C N 7 1 — C F 3 1 - C N 1 一 S Η t — C 0 〇 Η ， — Ν Η — R ζ 1 — N R 2 R 3 C I -— 6 烷 基 酯 類 1 個 或 兩 個 苯 基 * 笨 氧 基 笨 甲 醯 基 或 苄 氧 羰 基 所 選 擇 性 地 取 代 y 其 中 各 芳 香 基 是 選 擇 性 地 被 個 或 兩 個 鹵 素 1 — C Ν C 1 — 4 院 基 I C 1 一 4 烧 氧 基 * 且 X 是 含 有 1 至 4 個 Ν t 0 t 或 S 原 子 或 其 組 合 的 5 或 6 成 員 雜 環 基 > 該 雜 環 基 上 的 碳 或 氮 原 子 可 以 被 直 鐽 或 有 分 支 的 C 1 一 - 烷 基 苯 基 千 基 » 或 啶 基 選 擇 性 地 取 代 t 或 或 者 & 該 雑 環 中 的 碳 原 子 與 一 個 氧 原 子 — 起 肜 k 羰 基 * 或 該 羰 基 選 擇 性 地 與 苯 基 相 稠 合 * 而 且 R Β 和 R 6 可 Μ 位 於 任 何 位 置 9 包 括 睡 二 嗪 或 氧 二 嗪 環 的 連 接 點 處 f 且 獨 -JL. 為 氫 1 直 鐽 或 有 支 m 的 C 1 — C 院 基 » 直 鐽 或 有 支 m 的 C Z — t 鍵 JuK. 蹄 基 直 鍵 或 有 支 鐽 C: 炔 基 直 鐽 或 有 支 m 的 C ] 1 0 院 氧 基 » 直 m 或 有 -7- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- ..線 本紙张尺度適用中國.國家標準（CNS ) Λ4規格（2I0X 297公釐） 經濟部中央標犹局只工消費合作.杜印^ ^ 8 4 ΑΊ Β7 五、發明説明（k) 支鐽的Ci — 5烷基，其是被一 OH · — OH ，鹵素* _ NH2或羧基所取代； R 1是氫，直鐽或有支鐽的C i 烷基*直鍵或有 支趟的Ce _5鐽烯基，或直鐽或有支鏈Cz __5炔基； 或 其藥學上可以接受的鹽類。 如在其中所用的，『病人』一詞包括任何可以對精神 分裂形式病況的治療得益的哺乳類動物。該詞特別指人類 病人*但並不是作如此的限制。 用於所謓方法中睡二嗪和氧二嗪化合物已被揭示於P CT/DK9 1/00236。該暖二嗪和氧二嗪衍生物 已知為膽鹼性毒簞鹼劑，其是用於治療老年前和老年痴呆 症。那些化合物被相信為可K用於治療海爾滋默氏症（A Izheimer’ s disease) * 青光眼，和 疼痛病況。其他的揭示内容提議噻二嗪化合物可Μ用於治 療由膽鹼性缺乏所引起臨床徵候，（歐洲專利申請3 0 7 142)。這些疾病包括Huntington' s 舞 蹈症，遲發性運動失調，運動機能亢進，躁症，和Tou rette症候群13 -8- 本紙張尺度適用中1國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0>< 297公釐） 1 訂 線 (請先閱讀背1&之注意事項再填寫本頁) 4^22q4 A7 B7 五、發明説明（Ί ) 約測 制型 於馍 物遍 合逃 化約 嗪制 二 種 氧這 和。 嚷性 二 活 睡 的 中著 法顯 方出 請示 所顯 於中 用試 ’ 測 外型 此模 避 逃 神 精 和 症 裂 分 神 精 療 治 對 物 合 0 測 法 預方 的的 立 用 確效 經 況 已病 個式 1 形 是裂 試分 ’ 化 此嗪 因 二 。 氧 關和 有嗪 量二 過唾 胺的 巴法 多方 與本 是於 信 用 rm ^7 籽 Ϊ 況察 病親 式地 形異 裂訝 分 5¾ 神特 精人 請 申 毒 拖 對可 有 認 未局 仍當 今 理 至管 。 或 的師 力餒 和床 親臨 的被 低劑 有藥 具的 是性 受 選 胺有 巴體 多受 對性 物鹼 合顰 和裂 奮 分 興 神 人精 令和 個症 一 裂 是分 法神 方精 本療 > 台 •vt 此供 。 因提西 ο Μ 東 途可的 用 它 望 的，渴 裂現久 分發長 神的所 精到況 療不病 治期式 用預形 神序 精程 療 立 治 確 來用 物使 合於 化已 嗪性 二 活 氧種 和 這 嗤 C-二 況 tti病 用式 利肜 法 裂 方分 的神 明精 發和 本症 裂 分 (請先閱讀背面之注意事項再填荇本頁 ，彳裝 經濟部中央橾免局兵工消费合怍杜印製 型 ο 模估 避評 逃受 約接 制 中 於丨 已 試 物 測 合 為 fb行 IhnllB°一 種 準 這 標 , 的 如 性 例 活 .」 病 示 神 顯精 中 抗 型 測 模預 的種 f ο f ο

E η ο Π 1 8 ii 許 於 規 發 已 物 合 化 的 法 方 個 這 外 此 設 的 試 測 合 结 LT 夕 體 些 那 性 活 的 取 可 有 中 試 測 合 结 外 體 多 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) Λ4規格（2Ι0Χ297公釐） A7 4^22q4 五、發明説明（$ ) 計是用來測量與神經受體的結合作用。 這些化合物在3 H-oxotremorine-M的结合測試中具 有低於1 的I CS 〇水平，表示該等化合物具有毒茸鹼 受體親和力。 這種體外受體结合測試的活性，與行為測測中所觀察 的相似，表示出這些化合物是對治療精神病病況有效*但 卻似乎引致較少的维體外副作用。 於大鼠中的制約逃避行為 介紹 目前於動物臨床使用的抗精神病藥物的主要藥理特性 是其能咀止制約性逃避的反應（C ο 〇 k and Davidson 1 9 7 8; Davidson and W e i d 1 e y 1976} 於制約性逃遛測試的活性和強度與其作為抗精神病藥 物的臨床效用和強度之間有高度的相關性i C 1' e e s e et a 1 ·， 19 7 6 )- 在一個制約性逃避測試中，動物學習到在制約剌激中 -! 0 - 本紙張尺度適用中國，國家標隼（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 經濟部中央標浆局另工消*合作.社£3t 經濟部中央標达局ti?二消費合作社印繁 442284 Λ7 Β7 五、發明説明（1 ) 反應Μ逃避輕徽的衝擊。在制約剌激時所產生反叛稱為逃 遊反應。於受衝擊時所產生反應稱為逃生反應。如果動物 無法於制約剌激時或衝擊時產生反眨卽是無法反應，表示 運動機能受損。動物能很快垃地學習|而能夠逃避的機會 是9 9%。抗精神病荛物可以把逃避反應的百分率降低而 不影響動妃的反應能力•這是由於那些動物產生逃生反應 。無法反應的百分率是被視為運動受損的測量指標。 程序 大鼠需要於實驗箱中壓下反應槓桿以遴免或逃離腳受 電擊。每次實驗有50個試驗。於每個試驗中，該實驗葙 是有照明的而且發出音響，時間最長為1 0秒。如於發出 音響時作出反應則立刻終止音蜜和箱内燈光，並结束試驗 。在只有音響的情況下作出反應，則給予音響+足部電擊 (2 0 m A )，為時最長為1 0秒。在電擊時作出反應 則立刻终止電擊、音堪和箱内燈光\並結束試驗」 對於篩選藥物，於莨驗開始之前把3 · Omg/k g 的劑量Μ皮下方式陁用。如果_物可以把％逃避反應降低 到至少5 0 %而沒有產生大於5 0 %的無法反應現象•則 該槩物被視為有活性。於稍後對於有活性的槩物進行測定 劑量反應曲線。 -1 1 - 本紙張尺度適用中國.國家標準{ CNS ) Λ4規格（2I0X 297公釐） (讀先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 經濟部中央標隼局負二消費合作杜印f 44228 4 A7 B7 五、發明説明（J) 參考文獻

Cook， L, and Davidson » A.B.: Behavioral pharmacology： Animal Models involving aversive control of behavior. In Psychophartnacology » A Generation of Progress 1 e d . by M.A. L i p t 0 n » A , D i is a s c i 0 and K . K i 1 1 a m * p p , 5 6 3 - 5 6 7 » Raven Press *

New York， 1978 ^

Davidson， A . B- and W e i d i e y » i, : Differential effects of neuroleptic and other psychotropic agents on acquisition of avoidance i, n rats. Life Sc i . 18: 1 2 7 9 - 1 2 8 4 » 1976。

Creese > I .， Burt， D . R .， a fi d Snyder， S . H . Dopamine receptor binding predicts clinical a π ci pharmacological properties 0 f a n t i s c h i z 0 p ti r1 e n i c drugs. Science {Wash. DC) 192:481-483^ 1976 這些化合物對毒簞鹸受體的親和力是利用非選擇性的 作用劑配體丨1 i g a n d ) ，3 η - ο X 〇 t r e m ο M fi e - Μ進行測定 -B i r d s d a 1 1 N . J , M . » H u 1 m e E , C . and B u r g e π Λ , S , V\ » -1 2 - 本紙張尺度適用中國，國家標準（CNS ) Λ4現格（210 X 297公釐） ----------^------ix------d. (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標准局負工消費合作杜印製 卜 442284 A7 B7 五、發明説明（〖I ) "The Character of Muscarinic Receptors in Different Regions of the Rat Brain"， 207 Proc, Roy. SOc. 1 (London > Series B * 1380)。這涸測定的结果如下面表1 所示。每個化合物的測試是利用以下的程序K決定化合物 對毒簟鹼受體的親和力。 對於每個體外结合作用試驗，使用雄性 Sprague-Dawley (Harlan Sprague-Dawley >

Indianapolis IN)大鼠，重量為100到150克，各以去 頭致死。把腦部迅速取出，並把大腦皮層從腦部切離。把 大腦皮層組織置於十倍體積的〇 · 3 2 Μ蔗楗中進行勻漿，並 於大約1 0 〇 〇 X g 下進行離心十分鐘=把上清液於大約 1 2，0 0 0 X g下進行離心大約十分鐘，並把所得的離心沈降 物重新懸浮於2 0 m Μ T 1' i s - H C 1 * ρ Η 7 . 4中。把重新懸浮的 沈降物於 5 0，0 (3 Q X g下進行離心大約1 0分鐘。把所得 的勻漿於大約2 5 °C下預先培育1 0分鐘，並且再次進行 離心大約十分鐘。把沈降物K每3毫升鍰衝液1克沈降物 的比例進行重新懸浮，並於大約_ 8 0 t'的溫度下结冰保 存至使用時為止。 3 Η — oxotremorine-Μ與毒登驗受體结合的抑制作用 的測定方法是先把以下物質混合：苒拖例3的化合物，3 nM 的 3 H— oxotremor i rte~M (.大妁 87 -1 3 - 本纸張尺度適用中國，國家標準（CNS } Λ4規格（210X 297公釐} -----------------IT------.^ (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 442284 A7 B7 五、發明説明（/>) C i / m m ο 1 e s ' New England N u clear， Boston， M A ) 和相當於大约 1 Omg濕重的組織的大腦皮層膜，其有大約1 00 w g 的皮層膜蛋白*置於大約1ml總體積的20nM T r i s — C 1 媛衡液，ϊ>Η7 ·4 ，含有 ImM 的 MnC 1 z 。把K上提及的勻漿溫合物於2 5 下培育大約1 5分 鐘*然後把勻漿抽真空通過玻璃濾片(Whatman-GF/C)進行過濾。把這些滤片以大約2毫升的冷T r i s-HC 1叆衝液清洗3次，並置於含有1 ◦毫升的 閃燦液（Ready P r o t e i η + * B e c k m an， F u 1 i e r t ο n 1 C A )的問摆計測量瓶 中。« M所能捕獲的放射性是利用液體閃爍計進行測定的 。非特異性结合作用是利用1 w Μ的阿托品進行測定的： 需要用來抑制5 0 %持異性结合作用的化合物濃度（I C 5 。）是利用標準化電腦輔肋計算方法決定的。D e L e a η， A . e t. a 1 . ' A ra . J . Physiol.， 2 3 5， (1978)- 經濟部中央標準局另工消費合作杜印^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明的一些化合物的測試结果如下面表1所示： 化合物編號 3 Η — 0 X 〇 制約逃避反應 抑制（ηΜ) %逃遴反應 1 2 2 9 7 -1 4 - 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) Α4規格（210X29?公釐） 442284 ^ A7 B7 五、發明説明（θ) 2 5 7 〇 7 3 6 11- 7 4 2 ο 4 7 74 ο 9ο 94 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 84 7 7 5 94 2 3 7 3 5 6 9 9 6 6 6 4 8 7 8 線 經濟部中央標乘局負二消費合作杜印製 2 5 ο 5 6 6 2 7 1M 2 6 5 2 2 ο 3 本紙张尺度適用中國.國家標芈（CNS ) Λ4規格{ 210X297公釐） 442284 A7 B7 五、發明説明（) 2 18 3 · 5 3 9 2 1 9 5-8 7 9 2 2 0 3 0 8 8 2 2 2 0-4 2 0 2 2 3 7 · 4 3 1 2 2 8 0 · 6 0 92 i卜 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 T -'° 用於這個方法中的化合物在較廣劑量範圍内都有效。 例如，於治療成人人類時*劑量可Μ使用由每天大約0 -0 5到大約1 0 0毫克，較佳是由大約0 ‘ 1到大約1 0 0毫克。在選擇治療精神病患的方案時|開始時通常需要 使用_量每天大約3 0到大約7 ◦毫克•而當情況得到控 制時，把劑量減小低至每天大約1到大約1 0毫克。確實 的削量是視乎胞用的方式*和施用藥物的形式•待治療的 病人，及待治療病人的體重，及負責路師或獸翳的喜好和 經驗等而定。 -1 6 - 本紙乐尺度適用中國.國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 線 經濟部中央標隼局頁工消費合作社印製 A7 442284 B7 五、發明説明（ 桩用藥物的途徑可以是任何途徑，其有效運送活性化 合物到適當或所想要的作用部位*例如口服或腸道外用藥 ，例如直腸，透皮，皮下，靜脈内·肌肉内*或典内，較 佳是採用口服途徑。 典型的組成物包括式（I)的化合物或其藥學上可K 接受的酸加成鹽，與藥學上可Μ接受的載體結合。於製造 這些姐成物過程中•可Μ使用製備_學組成物的習用技術 。例如，活性化合物一般會與載體混合，或以載體稀釋， 或包含於載體之内，其形式可以是安瓯，藥囊，藥包，紙 張或其他盛載器具。當載體是用作稀釋劑時*它可Μ是固 體、半固體、或液體物質 > 其可Κ用作為載體，賦形劑· 或活性化合物的媒液。活性化合物可以破吸附在顆粒性固 體盛載物上，例如在小包中_適合的載體的一些例子是水 >鹽溶液，酵類，聚乙烯二醇，聚羥乙氧化篦麻油，明膠 •乳糖*澱粉楗，硬脂酸鎂，滑石，’矽酸，脂肪酸單甘油 SIS和二甘油酯，赤Ρ醇脂肪酸酷*羥甲基缴維素和聚乙烯 吡咯_ - 用於本方法的適當鹽類包括無機和有機酸加成鹽，例 如氫氯酸，氫漠酸*硫酸，磷酸，乙酸，富馬酸*馬來酸 *檸攆酸，钆酸，酒石酸，草酸，或類的槩學上可以接 本紙悵尺度適用中國.國家標準（CNS ) Α4規格（2iOX 297公釐} (請先Μ讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝. 經濟部巾央標嗛局負工消費合作社印^ 442284 A7 B7 五、發明説明（4) 受的無機或有機酸加成鹽。尤其較佳的鹽類包括酒石酸* 草酸，和氫氯酸。 如果想要的話*可Μ把槩學製蜊進行滅菌和與一些物 質溫合，例如輔肋劑|乳化劑，影響潑透壓的鹽類，嫒衡 液和/或著色物質及類似物質，其不會與活性化合物產生 不良反應0 Μ腸道外方式施用時，尤其適合的是可Κ注射的溶液 或懸浮液•較佳是溶解於聚羥化篦麻油的活性化合物的水 溶液。 含有滑石和/或醣類載體或结合劑或相丨W物的錠劑， 糖衣片|或槩囊尤其適合用於口服。對錠劑、糖衣Η、或 藥囊來說，較佳的載體包括乳楗，玉米澱粉，和/或馬钤 薯澱粉。在可Κ使用甜味載體的情況Τ ·亦可Κ使用楗漿 或甘香劑。 一般來說，以單位形式配槩的化合物於每單位劑量的 份量是在藥學上可Μ接受載體中有大約1到大約1 〇 0毫 克。 一個適含用於本方法的典型錠劑可Μ利用習用的製錠 -18 - 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) Α4規格（2!ΟΧ 297公釐） ---------ili衣------------ ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 442^84 A7 B7 五、發明説明（) 技術加以製備，並且含有： 活性化合物 _5_0毫克

Lactosum 6 7 · 8 m g Ph'Eut'·

Avicel 3 1 · 4 m g A is b e r 1 i t e 1 · 0 m g M a g n e s i 1 stearas 0 · 2 5 m g 用於本方法中的ib合物可以經由一般已知的化學方法 製備。大部份的這些化合物是可Μ利用美國專利第5 ，0 4 1 ，4 5 5和5 ，0 4 3 ，3 4 5'號及歐洲專利申請第 384288，PCT/DK91/002 3 4 和 PCT /DK9 1/00235中所教導的方法製備的，因此把 這份文獻收納作為參考資料。下面的說明的目的是表示製 備用於本方法的化合物的可能合成途徑。 這些化合物可Μ利用以下方式製備： -1 9- 本紙張尺度適用中國，國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝_ 淼 經濟部中央標準局t貝工消費合怍钍印¾ Γ 442284 at Β7 五、發明説明（θ) 式 把 化 烷 行 進 物 合 化

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 鹵 式 有成 其 形 , 子 義離 定物 的化 述鹵 上 與 如而 有因 具 ， G 原 R 還 和 Μ 5 可 R 該 , 把 R 且 ’ 而 L 1 : Ζ 基物 中烷合 其化ih

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I R 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 442284 A7 五、發明説明（ 義 z 中 其或

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定 的 述 上 如 ·· 有物 具 合 -D 化 R 的 和 V :線 經濟部中央標&局S工消費合作杜印製

本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) Α4規格（2!〇><297公釐） A7 442284 B7 五、發明説明（，） (IV) 及接著以適當的親核物質把一 S〇2 - R2進行置換 ，肜成式I化合物。 要注意的是·本發明的範圔涉及式I化合物的各個對 映異構物•以及其消旋物。 以下的實施例是用來更明確說明使用於本發明方法中 的化合物的製備方法。這些實施例並不是用來Μ任何方式 限制本發明的範圍*而且不應作如此想法。 宵施例1 A ‘3 - ( 3 — 氯基 1·2，5-噻二唑-4 一基） 吡啶 於氯化硫（ 2 . 4毫升，3 0毫莫耳）的Ν ，Ν -二甲 基甲醯胺（5毫升）的一個溶液中*慢慢加入cx_胺基σ (3 -呢唯基）乙腈（Archive der Pharmazie 289 ( 4 -22- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） --------------ΐτ----1--.^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局只二消費合作杜印製 442284 kl B7五、發明説明（y/ ) )( 1956 )) ( 1.70 9 ，10毫莫耳）。把反應琨合物 在室溫攪拌18小時。加入水（20毫升）和把水相Μ乙醚 萃取，並把乙酸相移走。把50 %氫氧化鉀溶液加人到水相 中使酸鹼值變為> 9 。把水相以乙醚萃取幾次，並把乙酸 相乾燥並且蒸發。把殘餘物Μ柱式色層分析法（Si02 ， 洗脫液：乙酸乙_ /亞甲基二氯（ 1 : 1 ))純化•收 集標題化合物，有45 % ( 880毫克）的生產星。Μ + : 197 ° Β.3 — （ 3 —甲氧基 1，2，5 —噻二唑一 4 —基 )Itt 啶 於納（460毫克，20毫莫耳）的甲醇（10毫升） 的-一個溶液中，加人 3— ( 3_氯基1，2，5—瞎二唑 -4 一基）¾啶（750毫克，3.8毫莫耳）。把绲合物 在 5 0 t攪拌1個小時，並且蒸發。把殘餘物溶解於水中 ，並且Μ亞甲基二氯萃取。把那些合併的有機相乾燥，並 且蒸發，Μ石油乙醚结晶得到6 3 0 毫克ί 8 6 % )產量的 標題化合物。 C · 3 - ( 3-甲氧基 1*2*5 —睡二唑一 4 —基 )—1 ~甲基一 itt陡晦碘化物 -2 3- ----------^------,奵------旅 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙悵尺度適用中國，國家標準（CNS ) Α4峴格（210Χ 297公釐） 4^2284 A7 B7 經濟部中央標糸局Η V一消費合作社印裝 五、發明説明（>1 把碘化甲烷（ 0.37毫升，6毫莫耳）和 3 — ( 3 一甲氧基 1，2，5—_二唑一 4 一基）吡啶（500毫克 ，2,5牽莫耳）於丙酮（10毫升）中的一種混合物於室 溫攪伴1 8小時。把標題化合物由溶液中沈豭出來，並以過 濾方法收集。生產星：1 . 〇克（100%)。 D，1*2，5*6 —四氮一3~( 3—甲氣基 1，2, 5 _睡二唑_ 4 —基）_ 1 一甲基吡啶草酸鹽 把硼氫ib納（4 6 0毫克，1 2毫莫耳）加入到 3 —( 3 —甲氧基 1，2，5 —噻二唑一4-基）-1- 甲基毗啶_碘ib物（ 1.0克，3毫莫耳）的乙酵（99.9 %，2 0毫升）溶液中，和把反應混合物在室溫撹拌1小時 。在蒸發之後，把溶解殘餘物於水中，並且以乙酸乙S旨萃 取。把乾燥的有機相蒸發，並且把殘餘物以柱式色層分析 法（ S i 0 2 ，洗脫液：乙酸乙酯/甲醇（4 ： 1 ))純 ib。標題ib合物是從丙酮中以草酸鹽结晶出來的，生產 量為 3 9 [)毫克，（融點1 5 0 C ; Μ + : 2 Π ; ib合物1 ) 實腌例2 A.3— ( 3 — 乙氧基一 1，2，5 — 瞎二啤一 4 — -2 4 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝-

、1T 本紙張尺度適用十國.國家標準（CNS ) Μ規格（210Χ 297公釐） A7 經濟邹中央標夂局只二消費合怍杜扣製 B7五、發明説明（）々） 基）吡啶 於納（440毫克，17毫其耳）的乙醇（10毫升） 溶液中，加入3 3 —氯基1，2，5 -睡二唑—4_ 基）吡啶（ 54Q 毫克，3.3毫莫耳）。把混合物在40 攪拌10小時•並且蒸發。把殘餘物溶解於水中，並且以 亞甲基二氯萃取。把那些合併的有機相乾燥，並且蒸發生 產 5 2 0毫克（7 6 % )的標題化合物。 B · 3 - ( 3 —乙氧基一 1，2，5 — 噻二唑一4- 基）—1 _甲基It陡嗡破化物 把碘化甲烷的（0.3毫升，5毫莫耳）和 3 - （ 3 -乙氧基—1，2，5— thiadiazol— 4-基）吡啶（ 520毫克，2.5毫莫耳）於丙酮（10毫升）中的-一種混 合物在室溫攪拌18小時。把標題化合物由溶液沈锻出來， W、過癍方法收集生產量為 m 克（8 3 % 。 C 3 - ( 3-乙氧基 _ 1，2，5 — 暖二唑—4_ 基）—1，2，5，6 —四氫一1 —甲基吡啶草酸鹽 把棚氫化納（3 0 0毫克，8毫莫耳）加入到3 —( 3Z氧基—1，2*5 —噻二唑一4_基）一 i 一甲基吡 -25- (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) -裝 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) A4规格（2I0X297公釐） 4^22q4 A7 B7五、發明説明（#) 啶嗡碘化物（0.72克，2毫莫耳）的乙酵（99.9 %， 20毫升）溶液中，和把反應混合物在室溫下攪拌1小時。 在蒸發之後，把殘餘物溶解於水中，並且Μ亞甲基二氯化 物萃取。把那些乾燥有機相蒸發和把殘餘物Μ柱式色層分 析法（Si02，洗脫液：乙酸乙酯/甲酵（4: 1)) 纯化。由丙酮结晶產生草酸鹽的搮題化合物，*並且由甲 酵再结晶到生產量1 9 0毫克（融點1 3 7 t ; Μ + : 2 2 5 ; 化合物2 )。 經濟部中央標嗛局^:二消費合作杜0装 實施例3 A 3 — ( 3 —两氧基—1，2，5—睡二啤—4 — 基）吡啶 在納（4 4 D毫克，1 7毫莫耳丨的1 一丙醇（1 ()毫 升）的溶液中加人 3 —氯基 1.2，5-噻二唑一 4 —基）¾啶（650毫克，3. 3毫其耳）。把混合物在 50它攪伴2小時，並且蒸發。把殘餘物溶解於水中，並& Μ亞甲基二氯萃取。把那些合併的有機相乾焯，並且蒸發 *產生700牽克ί 36%)的標題化合物。 -2 6 - --------1"------'玎------i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) A4規格（2】〇X297公釐） A7 442284 B7 五、發明说明（〆） D · 3 - ( 3-丙氧基一 1，2，5—噻二唑-4 — 基）_ 1 一甲基吡啶嗡碘化物 把碘化甲烷（0 . 3 7毫升，6毫莫耳）和3 — ( 3 -丙氧基 ~ 1，2*5— thiadiazol — 4 —基）ttfc 啶（ 700毫克，3.1奄莫耳）的丙酮（10毫升）的一種混合 物在室溫撹拌18小時。把標題化合物由溶液中沈澱出來， K過癍方法收集，產生 0.98克（88%)的產物。 C-l，2，5>6 —四氣一1—甲基一 3 — ( 3 —两 氧基—1，2_5 -噻二唑一4 一基）Eft啶草酸鹽 把 硼 氫 化 纳 ( 380 毫克 -1 0 奄 冥 耳 ) 加 入 3 -( 3 丙 氧 基 — 1 2 : ，5 — 暖二唑_ 4 — 基 ) - 1 -甲基毗 啶 嗡 碘 iL· 物 ( 98 0 毫 克， 2.7 毫 莫 耳 ) 的 乙 酵 (99.9 % 2 0 毫 升 ) 溶 液 中， 和把 反應 混 合 物 在 0 t攪拌1小 時 在 蒸 發 之 後 1 把 殘餘物溶 解於 水' .中 * 並 且 以 乙 酸乙酷 萃 取 〇 把 那 jib 乾 燥 有 機相蒸發 和把 殘 餘 物 Μ 柱 式 色 層分析 法 ( Si 02 洗脫液： 乙 酸乙酯/甲醇 ( 4 1 ) )純化 0 把 標 題 化 合 物 由 丙 酮以草酸 鹽結 晶 出 來 生 產 量 為 4 4β 毫 克 ( 融 點 14 8 ；Η + ： 239 9 化 合 物 3 ) 0 實 施 m 4 -27- 本紙張尺度適用中國.國家標隼（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） --------i------ΐτ------d. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 罐濟部中央樣乘.局1ΙΪ工消费合作.杜印製 經濟部中央標准局只二消费合作.杜印製 442284 A7 B7五、發明説明Ο) A 3 - ( 3 — 丁 氧基一1，2，5 —睡二唑-4 - 基）吡啶 於訥（ 2 9 0 毫克，12.5毫莫耳）的N- 丁酵（10 毫升）溶液中，加入 3— ( 3-氛基1，2，5 -噻二唑 -4 —基）吡啶（490毫克，2.5毫莫耳）。把混合物 在25 C授拌18小時，並旦蒸發。把殘餘物溶解於水中， 並且以亞甲基二氯萃取。把合併的有機相乾燥•並且蒸發 ，生產 5 8 0毫克（10 0 % )標題化合物。 B.3 — ( 3- 丁氧基—1，2，5 - 暖二唑—4 — 基）一 1 -甲基毗啶嗡碘化物 把碘化甲烷（ 0.3 毫升，5毫莫耳）和 3—（3 —丁氧基一1，2，5 —睡二唑—4 -基）吡啶（580毫 克， 2.5毫莫耳 > 於丙酮（5毫升）中的一種混含物在 室溫攪伴1 8小時。把標題化合物由溶液中沈澱出來，Μ過 漶收集，生產 0.60克（64 96)的產物。 C · 3 - ( 3 — 丁 氧基-1，2，5-暖二唑—4 - 基）一 1，2，5，6 —四氫一 1 一甲基吡啶草酸鹽 -2 8- -------- <裝------訂------咸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國.國家樣準（CNS ) Α4規格（21〇Χ2π公釐） 442 2q4 A7 B7五、發明説明（>7) 把硼氫化納（240毫克，6.4毫莫耳）加入3 - （ 3 — 丁氧基一1，2，5 —睡二啤一4 —基）一1 一甲基 Ift啶嗡碘化物（0_60克，1.6毫莫耳）乙酵（99.9 % -20 毫升）的溶液中•和把反應混合物在Q °C攪拌1小 時。在蒸發之後|把殘餘物溶解於水中，並且K乙酸乙酯 萃取。把那些乾燥的有機相蒸發，•並且把殘餘物K柱式 色層分析法（Si02 ，洗脫液：乙酸乙酯/甲酵（4 : 1 ))純化。把標題化合物從丙酮以草酸鹽结晶出來，生產 量為 280毫克。（融點158 O;H + :253 ;化合物4) 〇 實陁例5 A · 3 - ( 3 —異丙氧基—1，2，5-噻二唑-4 一基）吡啶 在納（290毫克，12.5毫莫耳 > 的異丙酵（10毫 升）溶液中，加入 3_ ( 3 —氯一 1，2，5 —噻二唑一 4 -基）毗啶（4 9 0毫克，2 . 5毫冥耳）。把混合物在 25 TJ攪伴18小時，並且蒸發。把殘餘物溶解於水中，並 且Μ乙酸乙酯萃取。把那些合併的有機相乾煉，並且蒸發 ，產生（9 8 % ) 5 4 0毫克的標題化合物。 -29- (請先閱讀t面之注意事項再填寫本頁) .裝 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS Μ4規格（2IOX297公釐） 經濟部中央樣率局，‘只工消費合作.杜印11 4 仍 84 A7 B7五、發明説明（ B · 3 — ( 3 —異丙氧基一1，2，5 —睡二唑一4 一基）一1 一甲基吡啶嗡碘化物 把碘化甲烷（0.3 毫升，5毫冥耳）和3 - (3 —異丙氧基一1，2，5 30噻二唑一 4 —基）吡啶（540 毫克， 2.4奄莫耳）於丙嗣（5毫升）中的一種混合物 在室溫攪伴18小時。把標題化合物由溶液中沈澱出來。Μ 過逋方法收集產生t).68克（77%)標題化合物。 C · 1 · 2 · 5 - 6 —四氫一3 - ( 3 —異丙氧基—1 ，2，5 _噻二唑一 4 —基）-1 一甲基吡啶草酸鹽 把硼氫化納（2 8 0毫克，7 . 2毫冥耳）加入3 -( 3 —異丙氧基一1*2，5 _暖二唑一4 —基）-1—甲 基at啶嗡碘化物（650 毫克， 1.8毫莫耳）的乙醇（ 99.9 %，20毫升）溶液中，和把反應混合物在0 \：搜伴 1 小時。在蒸發之後，把溶解殘餘物於水中，並且Μ乙酸 乙酯萃取。把那些乾燥有機相蒸發，，並且把殘餘物以拄 式色層分析法（Si_02 ，洗脫液：乙酸乙酯/甲酵（4 : 1 ))纯化。由丙嗣中结晶產生草酸鹽的標題化合物，生 產量為 280 ¾克。（融點164 t：;M + :239 ;化合物 5 ---------i------if------,▲ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度速用中國.國家標準（CNS ) Λ4現格（2】0X297公釐） 4^22s4 a7 B7五、發明説明（>1) 實施例 6

A 基 氧 戊 塞 轉 基 啶 ¾ 克 3m 、 2 ί 中 納液 於溶 \1/ 升

耳 莫 毫 ο 1X 毫 ο 2 醇 戊 基 氯 唑 二 噻 啶小 ltt3 } 拌 基攪 - P ο 4 5 克 毫 發 蒸 且 並 在 且 物並 合 ’ 0 中 把水 。 於 } 解 耳溶 莫物 毫餘 5 殘 2 把 發 蒸 且 並 燥 乾 相 機 有 的 併 合 些 那 把 。 。 物 取 合 萃fb 氯的 二 要 基所 甲生 亞產K,

B ----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 基 _ 物 基化 氧碘 戊 嗡 ! 啶 3¾ (基 甲 噻 烷 ’ 11 甲 化 -碘基 把氧 戊 和啶 ) 耳丨 莫基 毫 I 5 4 t I 升唑 毫二 € 毫 Λ 經濟部中央標at局工消費.合作杜印繁 耳 莫 毫 、 物 / 合 518化 2 拌題 攪搮 * 溫集 克室收 嗣 丙 於 種 一 的 中 升 毫 來 出 澱 沈 液 溶 由 物 合 化 題 標 把 為 量 產 生 ¾ 4 8 /1> 克 在« 物過 合 Μ 昆 . 基 • 氧 C 戊 氫唑 四 二 i 睡 基 甲 鹽 酸 草 啶 )/ 基 本紙張尺度適用中國.國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐> 經濟部中央標聲局豆工消費合怍杜印製 Γ ^42284 Α7 ν Β7 五 '發明説明（ 把硼氫化鈉（300毫克，δ毫莫耳）加人到 3 -( 3 戊氧基_ 3，2，5 —噻二唑一4 一基）-1—甲基毗 啶嗡碘化物（0.81克，2毫莫耳）的乙醇（99.9 %， 20 毫升）溶液中，和把反應混合物在Ot：攪拌1小時。 在蒸發之後，把殘餘物溶解於水中，並且K乙醚萃取。把 那些乾燥有機相蒸發，，並且把殘餘物柱式色層分析法（ Si02 ，洗脫液：乙酸乙酯/甲醇（4 ： 1 ))純化。由 丙嗣中產生草酸鹽的結晶*於甲醇中再结晶得到標題化合 物，生產量 220毫克。（融點15〇υ;Μ + :267 ;化 合物6 )。 實施例 Ί A · 3 - ( 3 — 異丁 氧基一1，2，5_睡二唑_ 4 一基）吡啶 於鈉（230毫克* 10毫莫耳）的異丁醇（10毫升 )溶液中，加入 3_ ( 3_氛基 1，2，5 -噻二唑—4 一基）吡啶（4 9 0毫克，2 5毫莫耳）。把混合物在5 0 t'攪拌3 小時，並且蒸發。把殘餘物溶解於水中，並且K 亞甲基二氯萃取。把合併的有機相乾燥，並且蒸發產生所 要的化合物。 -3 2 - 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局另工消費合作杜印製 ’切2 8 4 v A7 B7 五、發明説明U Ο B. 3 — ( 3 — 異丁 氧基—1，2，5— _ 二唑—4 —基）一 1 _甲基吡啶嗡碘化物 把碘化甲烷（0.6毫升，10毫莫耳.）和3 — （3 - 異丁氧基 _ 1，2，530唾二唑一4 一基）吡啶（ 5 8 8 毫克，2.5毫莫耳）於丙酮（5毫升）中的一種混 合物在室溫搅拌18小時。把標題化合物由溶液沈澱出來， K過濾收集，產生〇·88克（87%)的標題化合物。 C. l，2，5，6 —四氫一3 — ( 3—異 丁氧基一 1，2* 5 —噻二唑一4 —基）一1 —甲基Itt啶草酸鹽 把硼氫化納（1 6 Q毫克：4 . 3毫莫耳）加人 3 -( 3 — isobutoxy — 1，2，5—噻二啤-4-基）—1 -甲基吡啶嗡碘化物（ G.82克，2.2毫莫耳）的乙醇（ 99,9 %，20毫升）的溶液中，和把反應混合物在〇 υ 撹拌1 小時。在蒸發之後，把殘餘物溶解於水中•並且Μ 乙酸乙酯萃取把那些乾燥有機相蒸發，，並且把殘餘物Μ 柱式色層分析法（Si02 ，洗脫液：乙酸乙醋/甲醇（4 :1 ))純化。橒題化合物由丙酮结晶出來的草酸鹽。生 產量為 400 毫克（融點135 + :253 ;化合物 7 )° -3 3 - ^—^1 I n nn ί I - .^1 - In ml I ^^^1 ^^^1 一 ’ II I I I·· - ^^1:. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 太妙邙P疳ίΐ π屮因阁定嫂准f ΓΝς、Λ4视核^ ?10 乂 297公錶1 4422δ4 Α7 Β7 五、發明説明（）/) 實施例 8 A · 3 — （3 —異戊氧基一 1*2，5 -噻二唑 —4 _基）m院 於納（ 230毫克* 10毫莫耳）的異戊醇（20毫升 )溶液中，加入 3 — ( 氯基 1，2，5 — _二哇一 4 -基）（ft啶（490毫克，2.5毫莫耳）。把混合物在50 C授拌2 小時•並且蒸發。把殘餘物溶解於水中，並且K 乙醚萃取。把那些合併的有機相乾燥，並且蒸發產生所要 的化合物。 B · 3 一 （3 —異戊氧基 —1，2，5 —噻二唑 4 _基）一1 —甲基吡啶_碘化物 I ϋ -- - ---- — I--- - I» T (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 把碘化甲烷 0 . 5毫升 10毫莫耳）和 3 線 經濟部中央標隼局员工消費合作杜印繁

C —異戊氧基一丨，2，5噻二唑_ 4_基）ltt啶（622毫 克， 2 . 5毫莫耳）於丙國（5毫升）中的一種混合物在 室溫授拌1 8小時。把標題化合物由溶液中沈殺出來，Μ過 濟收集。產生 Q .7 8克（8 ] % )的標題化合物 1，2，5*6 —四氫一3-（ 3 _異戊氧基 34- 上 夕f α τή. ：.* in τ4-^ ran rp~ .y# f \ A 目 W { 11 D ^O7 /\ ίί- 'i 經濟部中央標迤局男工消費合作社印策 442 2 8 4 .. A7 B7 五、發明説明（W) -1，2*5 -噻二唑_ 4 一基）-1 -甲基吡啶草酸鹽 把（1 5 Π毫克，4毫莫耳）硼氫化納 加人3 _ ( 3 -異戊氧基一 1，2，5 — _二唑一4 —基）~1 —甲 基吡啶碘化物（780 毫克，2毫萁耳）於乙醇（99.9 % - 20 毫升）溶液中*和把反應混合物在0¾搜拌1小 時。在蒸發之後，把殘餘物溶解於水中，並且以乙酸乙酯 萃取。把那些乾燥有機相蒸發，，並且把殘餘物柱式色層 分析法（Si02 ，洗脫液：乙酸乙酯/甲醇（4 : 1 ) )純化。把標題化合物由丙_中结晶產生草酸鹽，生產量 為 350毫克。（融點152 + :267 ;化合物 8 ) Ο 實施例9 A.3- ( 3 —己基氧一 1，2，5_瞎二唑—4- 基）吡啶 於納（230毫克，10毫莫耳）的1 一己醇i 15毫 升）溶液中，加人 3_ ( 3_氯基 —噻二啤_ 4 —基）毗啶（4 9 0毫克，2 . 5毫莫耳：）。把混合物在 5 0 C撹拌2小時，並且蒸發。把殘餘物溶解於水中，並且 -3 5 - --------i------ΐτ-------.^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 女ίί.π p冷；本m *TS1阆公择绝/ 、λ/1相故f勹1 (V〆？〇7/\祭\ 經濟部中夹標痕局貝工消費合作杜印繁 切 284 A7 B7 五、發明説明 Μ乙醚萃取。把那些合併的有機相乾燥，並且蒸發產生所 要的化合物。 Β · 3 — ( 3 —己基氧一1，2*5 —噻二唑—4 _基）一1 _甲基吡啶嗡碘化物 把碘化甲烷（0.5毫升* 7.5毫莫耳）和3 - ( 3 —己基氧-1*2，5 —睡二唑一4 ~基）吡啶（658毫 克， 2.5毫莫耳）於丙瞬（5毫升）中的一種混合物在 室溫中搜拌18小時。把標題化合物由溶液中沈澱出來。以 過漶收集，生產0.81克（80%)的標題化合物。 C. 3 一（3-己基氧一1，2，5—_二唑-4 一基）_ 1，2，5，6 —四氫一 1_甲基吡啶草酸鹽 把硼氫化納（230毫克，6奄莫耳）加入3_ ( 3 _己基氧- i，2 ，5—幢二唑一 4 —基） 一i —甲基 吡啶_碘化物（810 毫克· 2毫莫耳）的乙醇（93,9 %，2 0毫升）瑢液中，和把反應溫合物於室溫下攪拌1小 時。在蒸發之後，把殘餘物溶解於水中，並且以乙酸乙酯 萃取。把那些乾燥有襪相蒸發，，並且把殘餘物柱式色層 分析法（ Si02 <洗脫液：乙酸乙酯/甲醇ί 4 : 1) )純化。把標題化合物由丙_使结晶成草酸鹽，生產量為 -3 6 - --------|批衣------_ΐτ------.^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4- U 7Γ Γ7 r* ί.·* in rb tin -W- f n-K'Q \ A Vi iB W 1 Λ Ί m 1 化 2 8 4 Α7 Β7 五、發明説明（>€ ) 350毫克，（融點148t：;M + :281 ;化合物 9)。 實施例 1 〇 A · 3 - ( 3 —苄氧基一1*2，5 —噻二唑—4 一基）吡啶 於納（490毫克，2,5毫莫耳）的笨甲醇（15毫 升）溶液中，加入 3 — ( 3 —氢一1，2，5 —噻二唑- 4 -基）ftt啶（490毫克，2.5毫莫耳）。把混合物在 5G TC攪拌2小時，並且蒸發。把殘餘物溶解於水中，並且 Μ乙醚萃取。把那些合併的有機相乾燥*並且蒸發產生所 要的化合物。 B · 3 -(3-苄氧基一1，2，5-噻二唑—4 -基）-1 一甲基吡啶嗡碘化物 把碘化甲烷（0 · 5毫升，7 . 5毫萁耳）和3 - （ 3 經濟部中央標莩局負二消費合作社印取 11 I I ί^农 f i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —苄氧基_ 1，2，5 — _二唑一4 —基）K啶（673毫 克' 2 . 5毫莫耳）於丙_( 5毫升）中的一種混合物在 室漶攪伴1 8小時：把標題化合物由溶液沈澱出來，以過淹 收集，生產 0 · 7 5克（7 3 % )的標題化合物 -3 7 - -b ΙΛ Tf f* DLT 1Ϊ1 ^ ?{* f 厂Λ ^ J-S ϋ /，1 Π V，07 杉、 經濟部中央標準局貝二消費合作社印製 4^22q4 A7 B7五、發明説明 C · 3 一 （3 — 苄氧基-1，2，5— _ 二唑一 4 一基）_ 1，2，5，6 —四氫~ 1_甲基毗啶草酸鹽 把硼氫化納（230毫克，6毫莫耳）加入 3 — （ 3 —苄氧基一1，2，5 —睡二唑—4 一基）一1—甲基吡 啶嗡碘化物（750 毫克，1 8毫莫耳）的乙醇（3 9 . 9 % - 20 毫升）溶液中，和把反應温合物在0 t：攪拌1小 時。在蒸發之後，把溶解殘餘物於水中，並且Μ乙酸乙酯 萃取。把那些乾燥有機相蒸發，並且把殘餘物柱式色層分 析法（5102，洗脫液：乙酸乙酯/甲醇（4:1)) 純化。把標題化合物由丙酮使结晶成草酸鹽，生產量為 340 毫克。（融點 149 °C;M + :287 ;化合物 10 )。 實施例 Π A · 3 - ( 3 - ( 3 - 丁 烯氧基）一1，2，5 —噻 二哩-4 一基）毗啶 於 3 — 丁烯一1 -醇（5 4 0毫克，7 · 5毫莫耳） 和氫化納（ 1 8 0毫克，7 . 5毫冥耳）的乾燥四氫呋喃溶 液中*加入 3 — ( 3 _氯 1，2，5 —隐二唑—4 —基 )吡啶（490毫克* 2.5毫莫耳’）的乾燥四氫呋喃溶液 。把反應混合物在室溫授伴丨 小時。將水加入和把混合物 -38- ^ jr rt r* · Τ3Π TJTT ^ \ ( 1ΐην·)07Λ\^ ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -m· n ^^^^1 s^i ^^^^1 - Ι1-Ϊ ltd flu —^^K. - - I ^^^^1 - - I ^^ I ! Llrr^i fc. · ..... n I I--- ------ A7 4^22Q4 B7 五、發明説明) 以乙醚萃取。把乙醚相乾燥，並且蒸發生產標題化合物， 有 6 50毫克。 B ' 3— (3 — (3—丁阔氧基）—1 ， 2 ’ 5 — 瞳二唑-4 —基）_ 1 —甲基吡啶嗡碘化物 把碘化甲烷（0.5毫升，7.5毫莫耳）和3~(3 一 （3 — 丁烯氧基）1，2，5 — _二唑一4 _基）毗啶 ( 583毫克* 2.5毫莫耳）於丙_( 5毫升）中的一種 混合物在室溫授拌18小時。把標題化合物由溶液沈澱。Μ 過漶收集，產生890毫克（96%) 的標題化合物。 C · 3 - ( 3 - ( 3 — 丁 烯氧基）_ 1 ， 2*5 一瞎二唑-4 一基）一1 ， 2，5，6 -四氫-1—甲基 吡啶草酸鹽 把硼氫化鈉（21Q毫克，5.5毫莫耳）加人3 —( 3 - ( 3 - 丁烯氧基—1 · 2 5 -噻二唑一4 -基）一 1 一甲基吡啶嗡碘化物（1.03克，2.8毫莫耳）的乙醇 ( 9 9 . 9 %，2 0毫升）溶液中，和把反應温合物在Ο υ 攪拌1 小時。在蒸發之後，把殘餘物溶解於水中，並且以 乙酸乙酯萃取。把那些乾燥有機相蒸發，|並且把殘餘物 Μ柱式色層分析法（S i 0 2 ，洗脫液：乙酸乙酷/甲醇（ -3 9 - ί裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標輋局1R二消費合作·杜印製 經濟部中央榡準局員ν 一消費合作杜印繁 Α7 . Β7五、發明説明（#) 4 ： 1 ))純化。把標題化合物由丙酮中使结晶成草酸鹽 ，生產量為 3 8 0毫克。（融點1 4 1 ; Μ + : 2 5 1 ;化合 物 1 1 )。 實瓶例 12 A · 3 — ( 3 — ( 2 — 丁 炔氧基）-1，2，5- 噻二唑一 4_基）吡啶 於 2 — 丁炔_ 1-醇（530毫克，7.5毫莫耳） 和氫化納（18Q毫克，7.5毫莫耳）的乾烽四氫呋喃溶 液中，加入 3 — （ 3 —氯1 ， 2，5—_二唑一 4 -基 )毗啶（490毫克，2.5毫莫耳）的乾燥四氫呋喃溶液 。把反應混合物在室溫攪拌2 小時。把水加入和把混合物 Μ乙醚萃取。把乙醚相乾焯和蒸發|產生標題化合物。 Β. 3 - ( 3 - ( 2 — 丁 炔氧基）一1 - 2 > δ - 幢二唑一 4 一基）—1 一甲基吡啶嗡碘化物 把碘化甲烷（D · 5毫升，7 · 5毫莫耳）和3 — ( 3 —( 2 - 丁炔氧基）—1，2，5噻二唑一 4 一基）毗啶 f (5 7 8毫克，2 · 5毫莫耳）於丙酮（5毫升）中的一種 混合物在室溫Μ拌1 8小時。把標題化合物由溶液使沈澱出 -4 0 - (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 J m 士撕闽它搀准f「ns ) Μ規格（210X297公釐） 經濟部中央標ί?.^π二消费合作ei-J.^- 442 284 at B7 五、發明説明（y ) 來•以過漶收集產生0.88克（95%)的標題化合物。 C · 3 - ( 3 - ( 2 - 丁 炔氣基）-1，2，5 — 噻二唑一4一基）一1，2，5，6-四氫一1-甲基吡啶 草酸鹽 把硼氫化納（180毫克，4.7毫莫耳）加人3-( 3 - ( 2 — 丁 炔氧基）-1，2，5 — 噻二唑一 4 —基} - 1 —甲基吡啶嗡碘化物（ϋ.88克，2.35毫莫耳）的 乙醇（99.9 %，20毫升）溶液中，和把反應混合物在 0 f m伴1 小時。在蒸發之後 < 把殘餘物溶解於水中，並且 以乙酸乙酷萃取。把那呰乾燥有機相蒸發，，並且把殘餘 物Μ柱式色層分析法（Si02 ·洗脫液：乙酸乙酯/甲醇 (4 : 1 ))純化。把標題化合物由丙嗣中使结晶成草 酸鹽· •並且於甲酵中再结晶產生1 4 0毫克的標題化合物 (融點 ί 5 8 ; Μ + : 2 4 3 ;化合物 12)。 莨疵例1 3 Α‘ 3 — ( 3 —缺丙氧基一1，2，5 —瞎二啤— 4 —基）吡啶

Si炔丙醇（ 420 毫克， 7 · 5毫莫耳）和氫化納（ -4 1 - 本紙張尺度適用中國.國家標隼（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） ---------ά------IT------Μ (請先閱讀背1&之注意事項再填寫本頁) 4 4 2 2 8 4 a7 B7五、發明説明（4。） 克 毫 ο 8 入 加 中 液 溶哺 呋 氫 四 燥 乾 的 耳 W 毫 克 ’ 耳 1 莫 - 毫 f.· ro 氛 3 2 液 -溶 4* _ 喃 i 呋 嗖氫 二 四 噻燥 _ 乾 啶 lit 基 毫 在 物 合 混 應 反把 伴燥 搜乾。 溫相物 室醚合 合 混 把 和 入 加 水 將 〇 時 小 生 產 發 0 且 並 克 毫 乙化 把題 0 標 取的 萃 ) 醚 ％ 乙 8 W 9 物 ί Β 基 基 氧 丙 炔 睡 物 化 碘 嗡 啶 基 甲 (讀先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) '裝 烷 甲 化 碘 把 升 毫 耳 莫 毫 和 基 氧 丙 炔 睡 δ 唑 基 啶 耳？ Μ ^ 4 毫 d產 8 4 11 * 2伴 集 搅收 , 溫 逋 克室過 毫在以 物 ’ 合 來 混 出 種澱 i 沈 的使 中 凍 > 溶 升由 毫物 5 合 化 題 標 把 酮 丙 於 物 合 化 題 標 的% 7 6 克 .—点

C 氣 VJ. 基 甲 經濟部中央標乘局只Μ消費.合作杜印哭 基 氧 丙 炔 唑 二 噻 II 酸 草 啶 at 基 ί基 S氧 S -3 b丙 氣 I -_ Ϊ?3 化升 碘 毫 嗡 啶 rtu tt 基 甲 % ο 2 克 毫 克 耳唑 莫二 毫瞎 液 ) 溶基 入一 加4 醇 乙 的 耳 莫 牽 Γ ο 在 物 合 混 應 反 把 和 中 液 溶 的 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) Λ4規格（2】OX 297公釐） 經濟部中央標准局KX V一消f合作杜印f 442 2 8 4 A7 五、發明説明Ul ) 伴1 小時。 在蒸發之後，把殘餘物溶解於水中，並且K 乙酸乙酯萃取。把那些乾燥有機相蒸發*並且把殘餘物Μ 柱式色層分析法（Si02 ，洗脫液：乙酸乙酯/甲酵（4 :1 ))純化。把標題化合物由丙_中結晶成草酸鹽，生 產量為 2 0 0 毫克。（融點1 5 5 °C ; Μ + : 2 3 5 ;化合物 13) 〇 實施例 14 A 3 -(3 —環丙基甲氧基 1，2，5 —睡二唑 —4 一基）吡啶 於環丙基甲醇（ 3 6 0毫克，5毫莫耳）和氫化鈉（ 1 1 0 毫克， 5毫莫耳）的乾燥四氫呋喃溶液中，加入 3 -(3 —氯基 1，2，5 _ _ 二唑-4 —基）吡啶（4 3 0 毫克，2 . 5毫莫耳）的乾燥四氫呋喃溶液。把反應混合物 在室溫授拌3 小時。將水加入和把混合物以乙醚萃取。把 乙醚相乾燥，並且蒸發，產生 4 0 0毫克（6:1 % )的標題 化合物。 B 3 - (3-環丙基甲氧基 1，2，5 —噻二唑 —4 ~基）一1 —甲基吡啶嗡碘化物 -4 3 - 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） --------.装------1T------.A (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕 蟑濟部中央標氓局妇工消費合作.杜印¾ 4 42284 A7 B7五、發明説明（ip) 把碘化甲烷（ 0.25毫升，4奄莫耳）和 3 - (3 —環丙基甲氧基 1，2，5 —暖二唑一 4_基）吡啶（ 400 毫克，1.7奄莫耳）於丙酮（5毫升）中的一種混 合物在室溫攪拌3 6小時。把標題化合物由溶液沈澱出來， 以過逋收集，產生0.41克（65%)的標題化合物。 C 3 — ( 3 ~環丙基甲氧基 1，2，5 —噻二啤 一 4一基）一1，2*5，6 —四氫-1—甲基吡啶草酸鹽 把硼氫化納（1 7 0毫克，4 . 4毫莫耳）加入3 —( 3 —環丙基甲氧基 1，2，5 -噬二唑~ 4 —基）一1 - 甲基吡啶嗡碘化物（ 4 1 0毫克，丨.i毫莫耳）的乙醇（ 9 9 . 9 %，2 0毫升）溶液中，和把反應琨合物在 0 °C攪伴 1 小時。在蒸發之後，把殘餘物溶解於水中，並且以乙酸 乙酯萃取：' 把那些乾燥有機相蒸發·，並a把殘餘物K往 式色層分析法（S i 0 2 ，洗脫液：乙酸乙醋/甲醇（4 ： 1 ))純化：把標題化合物由丙酮中使结晶成草酸鹽，生 產量為 U 0 毫克。（融點1 5 3 V ; Μ + : 2 5 ) ; ib合物 14): 實施例1 5 A · 3 - ( 3 —氯基 1，2，5 -噻二唑一 4 一基 -4 4 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 --¾ .4 本紙張尺度適用中國.國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 442284 五、發明説明（ιΗ)) )-1 一甲基吡啶嗡碘化物 把 3 — ( 3 —氯基 1，2，5—噻二唑一 4 -基） 吡啶（1.98克，10毫莫耳）和碘化甲烷（4.25克，30 毫莫耳）的丙酮（1 0毫升）溶液在室溫撹拌1 6小時。把 沈澱過濾收集起來，產生3.40克（100%)的標題化合 物。 Β. 3 - ( 3 -氯基 1，2，5-噻二唑一4 —基 )-1，2，5，6-四氫-1 一甲基吡啶草酸鹽 在0 t、下，於硼氫化納（ 3 3 0毫克，8 . 6毫莫耳） 的乙醇（ 2 0毫升）的一個懸浮液中，加入 3 _ ( 3 - 氯基 1 ，2 ，5_睡二唑_ 4 —基）一1—甲基吡啶嗡 碘化物（ 1 . 4 6克，4 .；)毫莫耳）。把反應混合物m拌在 0 C的 ].小時。將水加入和把混合物K乙酸乙酯萃取。 在乾燥之後|把乙酸乙_相蒸發，並且把殘餘物Μ柱式色 層分析法（洗脫液：乙酸乙酷：甲醇( 4 : 1 ))純化 。生產量：8 8 0 毫克（9 5 % )。從丙酵中Μ草酸结晶| 取得標題化合物-·(融點1 2 4 υ ; Μ + : 2 1 5和 217 ； ib 合物1 6 )。 C · 1 > 2 · 5 · 6 —四氫—3 — ( 3 —甲氧基乙氧 -45- 本紙悵尺度速用令國.圉家標準（CMS } A4規格（210X 297公釐） --------- 裝-------------^ (請先閱讀背16之注意事項再填窍本頁) 經濟部中央標泉局只二消費合作杜印繁 442 2 8 4 A7 B7 五、發明说明（ 基一1，2，5-瞎二唑一4 —基）—1—甲基毗啶嗡草 酸鹽 於納（ 120毫克，5毫莫耳）的2 —甲氧基乙醇（ 10 毫升）溶液中，加入 ( 3_氯基丨，2，5_噻 二唑一 4-基）-1，2，5，6 —四氫一1—甲基吡啶草 酸鹽（310毫克*1個毫莫耳）。把混合物在50 °(〕攪 拌18小時，並且蒸發。把殘餘物溶解於水中，並且以乙酸 乙酯萃取。把那些合併的有機相乾燥•並且蒸發。把標題 ib合物從丙醇中结晶成草酸鹽，生產量為 27Q毫克：（融 點 1 5 2 . 1 t ; Μ + : 2 5 3 ;化合物 1 5 ):: D · 3 - ( 3 —氯基 1，2，5-瞳二唑—4 一基 )一 1，2，5，6 —四氫吡啶氫氯化物 於 3 — < 3 —氯基 1，2，5 _睡二唑一 4 —基.1 —1，2，5，ΰ —四氫—】一甲基诳啶（6 7 ί)毫克，3.1 毫莫耳）的1，2 —二氯乙烷（20毫升）溶掖中*在[It1 下加入1 -氯乙基-氯甲醯（440毫克，3.1毫莫耳） 的1，2 —二氯乙烷溶液。把反應混合物加熱到 4 Q °C 2小 時，並將其蒸發。把殘餘物溶解於甲醇中，並加熱迴流1 小時。在冷卻到室溫之後，以過濾收集沈澱物，生產量為 32 0 毫克（4 1%)。（融點 2 2 4 °C ; Μ + : 2 01 和 2 0 3 -4 6 - 本紙ft尺度適用中國.國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） ----- I H - /« - - - - I - T--n n I _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標Φ-局只二消費合作，社印t 442284 A7 B7 五、發明説明（β) ;化合物1 7 )。 E · 3 一 （3 — 丁氧基-1，2，5 -瞎二唑—4 —基）_ 1，2，5，6 _四氫吡啶草酸鹽 於納（ 15 0 毫克，6 . 5毫冥耳）的1 一丁酵（1 5 毫升）溶液中，加人 3- ( 3 —氯基1，2，5— _二唑 -4_基）一 1，2，5，6_四氫吡啶氬氯化物（240毫 克，1毫莫耳）溶液。把反應混合物在5 Q亡攪拌1小時 。在蒸發之後，把溶解殘餘物於水中，並且以乙酸乙酯萃 取。把乙酸乙酯相乾燥，並且蒸發，產生油狀物（2 ϋ [)毫 克）。從丙醇中结晶得到草酸_，取得標題化含物。生產 量：1 7 0 毫克（5 2%)。（：融點 1 7 3 - 1 7 4 t、； Μ + : 2 3 9 ;化合物 18)。 實施例1 6 A - 3 - ( 3 —氯基 1，2，5 —噻」唑-4 —基 )一 1 —乙基吡啶嗡碘化物 把 3 — ( 3 -氯基 1，2，5 -噻二唑一 4 -基） 吡啶（：1 . 1 3克，5 . 7毫莫耳）和碘化乙烷（2 2 . 6 5克， 1 7 毫Μ耳）的丙嗣（1 5毫升）溶疲在 4 0 t:撹拌1 6小 -4 7 - 本紙伕尺度適用中國.國家標芈（CNS ) A4規格（210X29?公釐） ---------裝------訂------.,^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) M濟部中矢標嚷局爲二消费合作.杜印¾ 4 4 2 2 8 4 A7 B7五、發明説明（卟） 時克

量 產 生 〇 物 合 fh 題 標 生 產 澱 沈 集 收 0 過M 毫 % 6 2

B 基 氯 睡 基 基 乙 鹽 酸 草 啶 ft 氫 四 升 毫 ο 2 j /TV 11 醇基 乙氯 的 -.— 3 耳t 莫 毫 3 5 4入 加 克下 • C 毫。 ο ο 7 1在 納中 化液 氫浮 硼懸 於丨 噻 基 物 化 碘 嗡 啶 ^ 基 乙 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 克 毫 小 拌 下 V _u 在 物 合 混 把 ’ 脫 後洗 之 ί 燥 法 乾析 在 分0 取色 萃 柱 酯 Μ 乙 物 酸 餘 ο 乙殘 > Μ 把 耳物且 莫合並 毫混 * 5 把發 1.和蒸 入相 ，加酷 水乙 將酸 , 乙 時把 為 丨里 1產 : 生 4 1 物 ( 合 醇化 甲題 / 標 酯 得 乙取 酸 -乙 晶 : 结 液 酸 草Μ 中 丙 從 化 纯 克 毫 點 融

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A 把 啶 基 氧 乙 唑 二 噻 物 fb 晦 啶 基 乙 基 氣 乙 克 睡 烷 乙 化 腆 和 耳 莫 毫 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210Χ297公釐） :42284 A7 B7五、發明説明（0 ) 克，13 毫莫耳）於丙酮（4毫升）的溶液在4Q υ授拌 16 小時。Μ過逋收集沈澱•產生標題化合物*生產量為 1.34 克（86 % 。 Β · 3 一 （ 3 - 乙氧基一 1*2，5_ 瞳二唑-4 —基）_ 1-乙基一 1，2，5，6 _四氫ttt啶草酸鹽 於硼氫化納（U Ο 毫克 1 0 . 8毫莫耳）的乙醇 10 毫升）的一個懸浮液，在〇 °C下加入3 — ( 3 —乙 氧基一 5 —睡二啤_ 4 _基丨一1 —乙基[ϋ陡 嗡碘化物（：1 . 3 2克，3 . 6毫莫耳_)。把混合物在0 °C下 攪拌1小時。將水加入和把混合物W乙酸乙酯萃収。在乾 燥之後，把乙酸乙酷相蒸發，並且把殘餘物以tt式色層分 析法（洗脫液：乙酸乙酯/甲醇（4 : 1 ))純化。從 丙酮中Μ草酸结晶，取得搮題化合物•有 0 . 4 9克的生產 虽 ：2 3 9 ;化合物 20 --------- -裝------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標准乃只工消费合作杜印製 下列各項化合物是Μ相同的方式製備的： 3 — ( 3 —己基硫代一 1 ， 2，5 —睡二唑一4 一 基）-1 ， 2 - 5 ，6_四氫一1 一乙基啶草酸鹽，由 3 — ( 3 —己基硫代一1，2，5 -睡二唑—4 一基）毗 啶所製備的。融點1 3 - 1 3 5 °C。化合物2 0 9。 _ 4 3 - 本紙張尺度適用t國.國家標隼（CNS } A4現格（210X 297公釐） A7 ^2 8 4 五、發明説明（#) 3 — ( 3 —乙基硫代一1 ， 2，5 —噻二唑-4 —基）_ 1， 2，5，6 —四氫一1 一乙基啶草酸鹽，由 3 — ( 3 —乙基硫代一1，2，5 —瞳二唑-4 —基）吡 啶所製備的。融點151 - 152 υ。化合物210。 3 - ( 3 —己基氧一1 ， 2，5 —睡二唑—4 —基 )-1 ， 2，5，6 —四氫一 乙基啶草酸鹽，由 3 — ί 3 —己基氧一1，2，5 —瞎二唑-4 -基）吡啶所製 備的=融點 1 3 8 - 3 9 °C。化合物2 1 1 -ί 實施洌1 8 3 - ( 3 —庚氧基一 1 ， 2, 5 -噬二唑—4 —基 )一 1 - 2 ，5，6-四厘一1—甲基毗啶草酸鹽 於納（ 12 ϋ毫克，5毫莫耳）的1_庚醇（1(1毫 升）溶液中，加入3 - ( 3 ~氛基 1，2，5 —噬二唑- 4 —基）—1，2，5，6—四氫—1 一甲基毗啶草酸鹽（ 3 i 0 毫克， 1毫莫耳）。把反應温合物在 5 0 T:攪拌i 8 小時。在蒸發之後，把殘餘物溶解於水中*並且K乙酸乙 酯萃取。把乙酸乙酯相乾燥*並且蒸發產生油狀物。從丙 酮中结晶產生草酸鹽，取得標題化合物。生產星：2 7 0 毫 - 5 0 - 本紙依尺度適用十國國家榇準（CNS ) A4規格（2】0X297公釐） --------Ί------1Τ-------.^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標达局負工消f合作，杜印製 經濟部中夬標嚷局只工消費合件杜扣製 4 4 2 2 8 4 A7 B7 五、發明説明) 克（ 70%)(融點 152 ΌϊΜ + :295 ;化合物 21) 〇 宵施例1 9 A · 3 - （3 - (3 —戊炔氧基）—1，2，5 — 噬二唑-4 _基）吡啶 於 3 —戊炔_ 1 一酵（ 750毫克，9毫莫耳）和 氫化納（： 3 1 0牽克，9毫莫耳）的乾燥四氫呋哨溶液中 ，加入 3 — ( 3 —氯-1 ， 2，5 —瞎二唑—4 _基） 毗啶（ 5 3 0毫克，3毫莫耳）的乾燥四氫呋喃溶液。把 反應混合物在室溫攪拌1 小時。將水加入，和把混合物Μ 乙醚萃取。把乙醚相乾煉和蒸發，產生標題化合物- Β . 3 — ( 3 — ( 3 — ί艾炔氧基）一1，2，5 — 幢二唑一 4 -基）一 1 _甲基吡啶嗡碘化物 把碘化甲烷（ 0.6 毫升，ΰ毫莫耳丨和 3 _ ( 3 —{ 3 —戊炔氧基）一1，2，5 —噻二唑—4 —基）吡 啶（3毫莫耳）於丙酮(1 ϋ毫升）中的一種混合物在室 溫授拌18小時。把標題化合物由溶液沈澱，以過漶收集， 產生 0 · 6 8克（5 9 % )的標題化合物。 -5卜 本紙張尺度適用中园_國家標隼（CNS ) Α4規格（210X297公釐） --------i------1T-------Λ (請先閱讀背16之注意事項再填寫本頁) A7 442284 B7 五、發明説明（f) C 3 — ( 3 - ( 3 —戊炔氧基）—1，2，5_ 噻二唑一 4 一基）~ 1，2，5，6-四氫一1—甲基吡唯 草酸鹽 把硼氫化納（150毫克，4毫莫耳）加入 3 _ ( 3 —( 3 戊炔氧）-1，2，5_噻二唑一4 —基）-1

—甲基吡啶嗡碘化物（0.68克，1.7毫莫耳）的乙酵（ 99.9 %，15毫升）溶液中，和把反應混合物在-10 =C 下携拌1 小時。在蒸發之後，把殘餘物溶解於水中，並且 Μ乙酸乙酯萃取。把那些乾燥有機相蒸發，並且把殘餘物 以柱式色層分析法（Si02 ，洗脫液：乙酸乙酯/甲醇（ 4 ： 1 ))純化。把標題化合物從丙醇中结晶成草酸鹽， 生產量為 240 毫克。（融點1 6 6 — 167 =C ； Μ + ： 263 ;化合物 22)。 實施例2 0 ' 3 — ( 3 — ( 4 —戊稀氧基）—1，2，5 —瞳二唑 -4 _基）吡啶 於 4 —戊烯—1 -醇（6 4 0毫克，7 . 5毫莫耳） 和氫化納（260牽克· 7.5毫莫耳）的乾煉四氫呋喃的 - 52- 本紙張尺度適用中國，國家標準{ CMS ) A4規格（2IOX297公釐} --------二衣------"------A (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標准局負二消f合作杜印戈 A7 44228 4 B7 五、發明説明（<1) 溶液中，加入 3— ( 3 —氛1，2，5 —噻二唑一 4 一基 )吡啶（490毫克，2.5毫莫耳）的乾燥四氫呋哺溶液 。把反應混合物在室溫攪拌1 小時。將水加人和把混合物 K乙醚萃取。把乙醚相乾燥，並且蒸發•產生標題化合物 〇 B. 3 — （3 - (4 - 戊烯氧基）一 1，2*5 - 睡二唑一 4 一基）—1 _甲基吡啶嗡碘化物 把碘化甲烷（0.5毫升，7.5毫莫耳）和 3 - （ 3 -( 4 —戊烯氧基）-1，2，5-噻二唑_ 4 —基 > 吡 啶（2.5毫莫耳）於丙_ ( 10毫升）中的一種混合物在 在室溫下攪拌1 8小時。把標題化合物由溶液沈澱出來，以 過濾收集，產生〇 . 6 7 克（6 9 % _)的標題化合物。 C 3 - ( 3 — ( 4 —戊稀氧基）—1，2，5~ 噻二唑一 4 —基）一1，2，5，6、四氫一 1 一甲基Dtt咱 草酸鹽 把硼氫化納（150毫克，4毫莫耳）加入 3-（ 3 (4 —戊烯基氧）一 i，2，5—唾二唑一 4-基）-1 -甲基吡啶嗡碘化物（ 0·67克，1.7毫莫耳）的乙醇（

9 9.9 %，1 5毫升）的溶液，和把反應混合物在—1Q TJ -53- 本紙if尺度適用中國.國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ---------i------訂------,^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中失標嗥為爲工消費合作杜印製 ft 442284 A7 經濟部中夹標隹局資v一消费合作社"製 B7五、發明説明（f) 下攪拌1 小時。在蒸發之後，把殘餘物溶解於水中，並且 Μ乙酸乙酯萃取。把那些乾燥有機相蒸發·並且把殘餘物 以柱式色層分析法（Si02 ，洗脫液：乙酸乙酯/甲酵（ 4 ： 1 ))純化。把操題化合物由丙醇结晶成草酸鹽，生 產量為 1 5 0 奪克。（融點 14 1 - 1 4 2 υ ; Μ + ·‘ 2 6 5 ; 化合物2 3 ) 〇 賁施例 2 1 3 — ( 3 — ( 2 —丙烯氧基）一1 ， 2，5— D* 二 唑—4 一基）吡啶 於烯丙醇（ δ 5 0毫克，3毫莫耳 > 和氬化納（3 1 0 笔克， 9毫莫耳）的乾煉四氫呋哺溶液，加入3 _ ( 3 -氯—1 ， 2，5 -嗥二唑一4-基）吡啶（590毫克 -3毫莫耳）的乾燥四氫呋喃溶液。把反應混合物在室溫 攪拌1 小時。將水加入和把混合物以乙醚萃取_=杷乙醚相 乾燥和蒸發，產生標題ib合物。 ， β 3 - ( 3 — ( 2 — 丙稀氧基 > —1，2，5 — 暖二啤—4 一基）—1 —甲基（tt陡鳴蛾ib物 把碘化甲烷（ 0, 4 毫升* 6毫冥耳）和 3 - （ 3 -5 4 - ---------裝------訂------魂 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用令®國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 442284 A7 B7五、發明説明（0) 丙 耳 莫 毫 基丙 氧於 噻 基 _ 物 合 混 轉 1 的 中 升 奄 啶溫 at室 丨在 拌 搜 收 m 過 以 來 出 0 沈 中 液 溶 從 物 合 化 題 標 把 0 時 小 生 產 集 克 物 合 化 題 標 \f/%

C 基 氧 烯 丙 2 基 - 4鹽 - 酸 唑草 二 啶 I 基 氫 四 甲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 納 氫 硼 把 克 毫 基 氧 烯 丙 λ 加 I ) 唑 耳二 莫 暖 毫 - 基 物 fb 碘 晦 啶 吡 基 甲 的 Η· 莫 毫 撹乙 ( 下 Μ 醇 Ρ 且 拌 溶 升 毫 5 2% 之 發 蒸 在 ο 時 乾 些 那 把 0- 取 萃 01 乙 酸 一中殘 t水S 物並 合 S , 昆0 ί 溶 應3r發 @ ϊ蒸' 把餘目 -Die® i ，托有 液,燥 乙10並 法 折 分 層 色 式 拄Μ 物 化 純 醇 酸 甲 草 /成 酯 晶 乙 结 酸中 乙 _ : 丙 液 由 脫物 洗合 ’ft 2 題 10標 S把 泉 經濟部中央標隹局ί,ίίν 一消费合作杜印製 為物 量 合 產(b 生 ； 1 7 鹽23 2 2 施 宵

A 克 « 點 融 + 基 氧 辛 唑 二 螻 本紙張尺度速用中國_國家標準（〇^)六4規格（210:^ 297公釐） A7 442284 B7 五、發明説明（#) 基）吡啶 於納（ 35Q毫克，15毫莫耳）的1 —辛烷醇（10 奄升）溶液中，加入 3 — ( 3 _氯基1，2，5 -噬二唑 -4 —基）吡啶（590毫克，3毫莫耳）《把混合物在 5 0 t:攪拌1個小時|並且蒸發。把殘餘物溶解於水中，並 且以亞甲基二氛萃取。把那些合併的有機相乾煉 < 並且蒸 發，產生標題化合物。 B · 3 - ( 3 -辛氧基一1，2，5— _ 二唑一4 _基）一 1 —甲基吡啶嗡碘化物 把碘化甲烷（1毫升，1 5毫莫耳）和 3 - ( 3 - 辛氧基一 1，2，5 -噻二唑一4 一基）毗啶（3毫莫耳 }於丙酮（5毫升）的一種混合物在室溫攪袢18小時。 。把標題化合物由溶液沈澱，以過濾方式收集標題化合物 '生產量為〇 · 8 1 克（62%)= C · 3 — (3 —辛氧基—1，2，5 -噻二唑—4 一基）一1，2，5，6 —四氫一1-甲基吡啶草酸鹽 把硼氫化納（2 1 0毫克’5 · 6毫莫耳）加人 3 — （ 3 —辛氧基一1，2，5— _二唑一 4 一基）一1—甲基 -56 - 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) Α4規格（210X29?公釐） --------Ί------ή------.vt (請先閱讀背面之..λί.意事項再填寫本頁) 經濟部中史標准局η二消費合作杜印製 442284 A7 1 B7 五、發明説明（4) 吡啶嗡碘化物（0.81克*1.87毫莫耳）的（99.9%， 10毫升）溶液中|和把反應混合物在一 10 C下攪拌1小 時。在蒸發之後|把殘餘物溶解於水中，並且Μ乙酸乙酯 萃取。把那呰乾燥有機相蒸發，，並且把殘餘物Μ柱式色 層分析法（Si02 ，洗脫液：乙酸乙酯/甲酵（4: 1 ))純化。把標題化合物從丙酮中結晶成草酸鹽，生產量 為 3 3 0毫克。（融點14 4 — 14 5 f ; Μ + : 3 0 9 ，化合 物 25 )。 實施例 2 3 A · 3 - ( 3 — ( 3 -己炔氧基）一1，2，5_ 噻二唑—4 —基）¾啶 於 3 —己炔一1 -醇（8 8 0毫克，9毫莫耳）和 氫化納{ 310毫克，9毫莫耳）的乾烽四氫呋喃溶液中 ，加人 3 — ( 3 —氯一1 ， 2，5' —噻二唑一 4 —基） 吡啶（ 5 9 Q奄克，3毫莫耳）的乾燥四氫呋喃溶液。把 反應混合物在室溫搜拌i 小時。將水加入和把混合物Μ乙 醚萃取。把乙_相乾煉和蒸發，產生標題化合物。 Β. 3 - ( 3 - ( 3 -己炔氧基）—1*2，5- 睡二唑一 4 — S) - I _甲基吡啶嗡碘化物 -5 7 - 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現格（210Χ 297公釐） --------心衣------II-------.4. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 442284 B7 五、發明説明（0) 把捵化甲烷（1毫升，15毫莫耳）和 3 — （ 3_ ( 3 —己炔氧基）一 1，2，5 —瞎二唑一 4 —基）吡啶 (3毫冥耳）於丙_ ( 5毫升）中的一種混合物於室溫 攪拌1 8小時。把標題化合物由溶液中沈澱，以過癍收集> 生產量為0.85 克（71%)。 C · 3 - ( 3 — ( 3 — 己炔氧基）一1 2 - 5 - 睡二唑一4 —基）—1，2，5，6 —四氫一1-甲基（ft啶 草酸鹽 把硼氫化納（190毫克，5毫莫耳）加入 3 - （ 3 (3-己炔氧基）一1.2，5 —睡二唑一4 —基）-1 -甲基毗啶嗡碘化物（ 0 . 8 5克，2 . 1毫莫耳）的乙醇（ 99.9 %，1G毫升）溶液，和把反應混合物在一10TC下 攪拌1 小時。在蒸發之後•把殘餘物溶解於水中，並且从 乙酸乙酯萃取。把那些乾燥有機相蒸發，並且殘餘物Μ柱 色層分析法（Si02 ，洗脫液：乙酸乙酯/甲醇（4 ： 1 ))純化。把標題化合物從丙酮中结晶成草酸鹽·生產蠆 為 3 5 0 毫克。（融點 1 7 4 - 1 7 5 °C ; Μ + : 2 7 7 ;化合 物 26 )。 實施例2 4 本紙張尺度適用中國，國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） ----------裝------訂------A (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標准局工消費合竹社印製 經濟部中央標泉局L只工消費合作杜印製 44^^84 A7 B7 五、發明説明（<1) A · 3 — ( 3 - ( 3 — 甲基一2 — 丁烯氧基）~ 1*2*5 —幢二唑—4 一基）吡啶 於 3 —甲基_ 2_ 丁烯_ 1 一醇（780毫克* 9 毫莫耳）和氫化納（310毫克，3毫莫耳）的乾燥四氫 呋喃溶液中加入 3~ ( 3 —氢基1，2，5_DS二唑—4 —基）吡啶（590毫克，3毫莫耳）的乾燥四氫呋喃溶 液。把反應混合物在室溫攪拌〇 . 3 小時。將水加人和把混 合物Μ乙醚萃取。把乙醚相乾燥，並且蒸發，產生標題化 合物。 Β · 3 — （ 3 - ( 3 —甲基一 2 — 丁 烯氧基）一 1-2-5 一 _二唑一4 一基）一 1 ~甲基吡啶_碘化物 把碘化甲烷（1毫升，1 5毫莫耳）和3 — （ 3 — (3 —甲基—2 — 丁烯基氧）-1，2，5 —睡二唑一 4 -基）[ft啶ί 3毫冥耳）於丙嗣（3毫升）中的一種混 合物在室溫攪拌1 8小時。把標題化合物由溶液沈澱，Μ過 濾方式收集，生產量為 0.92克（79 96)。 C · 3 - ( 3 — ( 3 —甲基—2 — 丁烯氧基）一 1 ，2，5 -噻二唑- 4 一基.）一—四氫-1 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -------- ------,玎------Λ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 _B7__ 五、發明説明（0) 甲基吡啶草酸鹽 把硼氳化納（22fl毫克，6毫莫耳）加入 3 - ( 3 -(3甲基—2 — 丁烯基氧）一1，2，5 —睡二唑-4 一基>-1—甲基毗啶嗡碘化物（0.92克，2.3毫其耳 )的乙醇（33.9 %，15毫升）溶液，和把反應混合物在 一 1 0 t：撹拌0 . 5小時。在蒸發之後，把殘餘物溶解於水 中，並且Μ乙酸乙酯萃取。把那些乾燥有機相蒸發，並且 把殘餘物Μ柱式色層分析法（Si02，洗脫液：乙酸乙酯 /甲醇（ 4 ： 1 ))純丨b。把標題化合物從丙嗣结晶成 草酸鹽，生產量為 3 8 0 毫克。（融點U 0 — 151 t' ； Μ + : 2 6 5 ;化合物 2 7 )。 實胞例 2 5 A 3 - （ 3 — ( 3— 希基一2 — 氧!， 2，5 —噻二唑一 4 —基）吡啶 於 3- 丁烯一2 -醇（65ϋ毫克，3毫莫耳）和 氫化納（ 3 1 0毫克，9毫莫耳）的乾燥四氫呋喃溶液中 ，加入 3 - ( 3 —氯一i ， 2，5 —暖二唑-4 —基） 吡啶（ 5 9 0牽克，3毫莫耳）的乾燥四氫呋喃溶液。把 反應混合物在室溫ff拌1 8小時：將水加入和把混合物Μ乙 -6 0 - 本紙張尺度追用中國.圉家樣準（CNS ) Λ4規格Ul〇X297公釐） --------i------訂------Λ (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 經濟郎中央螵消費合作，杜㈡^ 442284 H A7 B7 五、發明説明（1 ) 醚萃取。把乙醚相乾燥，並且蒸發*產生標題化合物。

B 噻 基 1 物 ) 化 氧碘 - 嗡 2 啶 IW 基基 甲 7 烷 甲 化 碘 把 耳 莫 毫 5 ίί 升 毫 基 烯 氧 0 唑 基 為 量 啶溫生 吡室 a } 在集 酮 丙 於 耳 莫 毫 時 小 8 « - 拌 物收 合0 混過 1 JA, s>J 一 -的澱 中沈 } 液 升溶 毫由 3 物 合 化 題 標 把 克 % ----------^裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C 3 — ( 3-（ 3 — 丁 t希基一 2 —氧）一]， 2 · 5 —瞳二唑—4-基）—1，2，5，6-四氫—1 — 甲基吡啶草酸鹽 把硼氫化訥（1 9 ϋ毫克，5毫莫耳）加人3 — ( 3 —( 3 丁烯基—2 -氧）—1，’2，5 — _ 二啤—4 - 基）-1.-甲基毗啶嗡碘化物（0 . 7 3克，1 . 9牽莫耳J 的乙酵（9 3 . 9 %，】5毫升）溶液，和把反應混合物在— 1 0 f攪拌0 . 5小時。在蒸發之後，把殘餘物溶解於水中< 並且从乙酸乙酷萃取。把那些乾燥有機相蒸發，並且殘餘 物以柱式色曆分析法（ Si02 ，洗脫液：乙酸乙酯/甲醇 (4 ： 1 ))純化。把標題化合物從丙酮中结晶成草酸 -6 1 - 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) A<4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標隹局Η二消費合作杜印裝 ^ ^ 2 2 Q ^ A7 ^ B7 五、發明说明U0 鹽，生產量為 270毫克。（融點134 - 135 t;M+: 2 5 1 ;化合物 2 8 )。 實施例2 6 A · 3 ~ ( 3 ~ ( 4 -己烯氧基）—1*2，5 — 瞎二唑_ 4 一基）毗啶 於 4 -己烯-1 -醇（9 0 0毫克，9牽莫耳 > 和 氫化納（ 3 1 (1毫克，9毫莫耳）的乾燥四氫呋哺溶液中 *加入 3 _ ( 3 —氯—1 * 2，5 —噻二唑—4 —基） 吡啶ί 5 9 ϋ毫克，3毫莫耳）的乾燥四氫呋喃溶液：把 反應混合物在室溫攪拌1 小時。將水加入和把混合物以乙 醚萃取。把乙醚相乾燥，並且蒸發，產生標題化合物。 Β 3 — ( 3 - ( 4 —己烯基氧）—1，2，5 — 噻二唑—4 -基）—1 一甲基吡啶嗡碘ib物 把碘ib甲烷（ί毫升，1 5毫莫耳）和 3 _ ( 3 — ( 4 —己烯氧基）—1，2，5 —噻二唑—4 —基）吡啶 (3毫莫耳）於丙酮（5毫升）中的一種混合物在室溫 攪拌1 8小時。把標題化合物由溶液沈殺，Μ過癍收集•生 產量為 0 · 5 4克（4 5 % )。 - 62- 本紙張尺度速用中國.國家標隼（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） ---------裝------訂-------Λ (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) ^42284 A7 B7 五、發明説明（1/ ) C · 3 — ( 3 - ( 4 -己烯氣基 > -1，2，5- 瞜二唑一4 —基）一1，2，5，6 ~四氫一1-甲基吡啶 草酸鹽 把硼氫化納（15 0毫克，4毫莫耳）加人3 — ( 3 -(4己烯基氧）一 1，2，5-睡二唑~ 4-基）—1

—甲基吡啶嗡碘化物（0.54克，1.3毫莫耳）的乙醇（ 99.9 %，1 5毫升）溶液中，和把反應混合物在一 10 TJ 下攬拌0 . 5 小時。在蒸發之後，把溶解殘餘物於水中，並 且以乙酸乙酯萃取。把那些乾燥有機相蒸發，並且把殘餘 物以柱式色層分析法（ S i 0 2 ，洗脫液：乙酸乙酯/甲_ ( 4 : 1 ))純化。把搮題化合物從丙_中结晶成草酸 鹽，生產量為 丨9 0毫克。（融點ί 5 1 — ] 5 2 f ; Μ + ： 2 7 3 ; ft 合物 2 9 )。 實陁例2 7 ' Λ . 反式-3 — ( 3 - ( 3 —己烯氧基）—1，2 ，5_噻二唑_ 4_基）毗啶 於反式-3 —己烯_ 1 -醇（9 0 0毫克，9毫莫耳 )和氫化納（ 3 1 Q氅克，9毫莫耳）的乾燥四氫呋喃溶 -63- 本紙張尺度速用中國.國家標準（CNS ) Λ<4規格（210X297公釐） --------i------iTi-----A (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 經濟部令央標条局m V一消費合作杜印繁 Λ 42 2 B 4 Α7 Β7 五、發明説明（^ ) 液中加人 3 — ( 3 —氯基 1，2，5 —噻二唑一4 —基 )吡啶（ 590毫克* 3毫莫耳）的乾煉四氫呋喃溶液。 把反應混合物在室溫搜拌1 小時。將水加入和把混合物以 乙醚萃取。把乙醚相乾燥，並且蒸發，產生標題化合物。 B · 反式-3- ( 3 - ( 3 —己烯基氧）一1，2 ，5-噻二唑一4_基）一 1 一甲基毗啶嗡腆化物 把碘化甲烷（1毫升，15毫莫耳）和反式-3 - （ 3 - ( 3 -己烯氧基）1，2，5 -噻二唑一 4 一基）毗 啶（ 3毫莫耳 > 於丙_ ( 5毫升）中的一揷混合物在室 溫撹伴1 8小時。把標題化合物由溶液沈殺，Μ過漶收集· 生產量為 〇 . 3 0克（7 5 % ) C · 反式— ί 3 - ( 3 —己烯氧基）一 1 ， 2，5-噻二唑-4 一基）-1 > 2 ，5，6-四氫-1 一甲基啶草酸鹽 把硼氫ib納（1 9 0毫克，5毫Μ耳）加人到反式-3 ( 3 - ( 3 -己烯基氧）-1，2，5 — I® 二唑一4 — 基）一1 -甲基吡啶嗡碘化物（0 . 9 0克，2 · 2毫莫耳） 的乙醇（9 3 . 9 %，1 5毫升）溶液中，和把反應混合物在 - 1 〇 °C撹伴0 . 5小時。在蒸發之後，把殘餘物溶解於水 ^6-1 - 本紙乐尺度述用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210ΧΖ97公釐） I扣衣 訂 )-. 旅 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標舐局消*.ί>作社印^ 經濟部中央標舐局Π工消f合作枉印繁 ^42 2 8 4 Αν B7 五、發明説明 中，並且K乙酸乙酯萃取。把那些乾燥有機相蒸發，並且 把殘餘物以柱式色層分析法（Si02，洗脫液：乙酸乙酯 /甲醇（ 4 : 1 ))純化。把標題化合物從丙酮結晶成 草酸鹽，生產量為 42G 毫克。（融點163 — 164 °C;« 十：2 7 3 ;化合物 3 0 )。 實施例2 8 A · 順式一 3 - (： 3 — ( 2_戊烯氧基）一 1， 2，5 -瞳二唑一 4 —基）一吡啶 於順式- 2 -戊烯-1 -醇（7 8 0毫克，9毫冥 耳）和氫ib納（ 3丨ΰ毫克，9毫莫耳）的乾燋四氫呋喃 溶液中，加入 3 — ( 3 —氯基 1，2 ’ 5 —睡二唑一 4 一基）毗啶（ 5 9 G毫克，3毫莫耳）的乾燥四氫呋喃溶 液。把反應混合物在室溫搜伴1 小時。將水加人和把琨合 物Μ乙醚萃取。把乙_相乾燥，並且·蒸發，產生標題ib合 物：‘ B · 順式—3 — ( 3 — ( 2 —戊稀基氧）—I， 2，5 -噻二唑一 4_基）_ 1 一甲基Itt啶嗡碘ib物 把碘化甲烷（ 1毫升，1 5毫冥耳）和順式一 ；i — -6 5 - 本紙掁尺度述用中國.國家標準（CNS ) A4規格（2i〇x 297公釐） I I:. I i —. I 訂 I ^旅 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標浓局巧二消費八：.作.杜印^ 442 284 Αν B7 五、發明説明（\^) (3— ( 2 — 戊烯氣基）1，2，5— _ 二唑—4一 基） 吡啶（3毫奠耳）於丙_ ( 5毫升）中的一種混合物在 室溫下攪拌1 8小時。把標題化合物由溶液沈澱* Μ過濾收 集，生產量為0 . 5 3 克（4 6 % ) ·= C， 順式-3 — ( 3 — ( 2 —戊烯氧基）—1， 2，5 -瞎二唑一 4-基）—1，2，5，6-四氫—1 — 甲基吡啶草酸鹽 把棚氫化納（ 1 5 Q毫克，4毫莫耳）加入順式-3 -(3 ( 2 —戊烯基氧）—1，2，5 —噻二唑—4-基 )一 1 _甲基吡啶嗡碘化物（0 · 5 3克，i · 3毫莫耳）於 乙酵（9 9.9%， 1 5毫升）中的溶液，和把反應温合物 在- 1 〇 °C下攬拌0 . 5小時。茌蒸發之後，把殘餘物溶解 於水中，並且Μ乙酸乙酯萃取。把那些乾橾有機相蒸發， 並且把殘餘物以柱式色層分析法（ Si_{H ，洗脱液：乙酸 乙酯/甲醇（4 ： i ))純化。把標題化合物從丙_中 结晶成草酸鹽，生產量為 Π ϋ 毫克。（融點U 3 - 144 t ; Μ + : 2 6 5 ;化合物 31) 寊施例 2 9 A 丨犋式_ 3 — ( 3 — ( 2 —己稀氧基.）—ί， 本紙張尺度適用中國.國家橾準（CNS ) Λ4规格（210X29?公釐） --------1 裝----jlil-------旅 (#先閱讀背16之注意事項再填寫本頁〕 ^42284_B7__ 五、發明説明Ui) 2*5 —幢二唑~ 4 —基）Ift啶 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於順式一 2_己烯一1_醇（900毫克，9毫莫 耳）和氫化納（310毫克，9毫莫耳 > 的乾燥四氫呋喃 溶液中，加人 3 — （ 3 —氯基 1，2，5 —睡二唑—4 —基）¾啶（590毫克，3毫莫耳）的乾燥四氫呋哺溶 液。把反應混合物在室溫撹拌1 小時。將水加入和把混合 物K乙醚萃取。把乙醚相乾燥，並且蒸發，產生標題化合 物。 B 順式—3 — （ 3 — ( 2 —己稀基氧）—1， 2，5-噻二唑-4 一基）一 1 一甲基吡啶嗡碘化物 把碘化甲烷（〇 . 5毫升，7 . 5毫莫耳）和順式一 3 —( 3 - ( 2 -己烯氧棊 > 一 1 = 2，5 —噻二唑--1 —基）Ett啶（ 3毫莫耳）於丙_ (.丨毫升）中的--種温 合物在室溫搜伴1 8小時把標題化合物由溶液沈澱，K過 裢收集。 C · 順式一 3 — ( 3 - （ 2 -己烯氧基）-1 ， 2，5 — 暖—啤—4 —基）一1 ， 2，5 ’6 —四氣 一 1甲基吡啶草酸鹽 - 6 7 - 本紙法尺度逍用令國.國家標準（CNS ) A4规格（2i〇X 297公嫠） 經濟部巾央標泉局只工消費合作社印製 “2284 at B7 五、發明説明Ub ) 把硼氫化納（ 150毫克，4毫莫耳）加人順式-3 ( 3 — ( 2 — 己烯基氧）一1，2，5~_ 二唑-4 - 基）— 1 —甲基Itt啶嗡碘化物（0.6克，1毫莫耳）的 乙醇（99.9 % * 20毫升）溶液中，和把反應混合物在- 1 0 3C攪拌Q . 5小時。在蒸發之後，把殘餘物溶解於水中， 並且K乙酸乙酯萃取。把那些乾燥有機相蒸發，並且殘餘 物Μ柱式色層分析法（S i 0 2 ，洗脫液：乙酸乙酯/甲醇 (4 ： 1 ).)純化。把標題化合物從丙_中结晶成草酸 鹽，生產量為 1 5 0毫克。（融點1 2 2 — 1 2 3 °c ; Μ + : 2 7 3 ; !’b 合物 3 2 )。 簧施例 3 0 A 3 - （ 3 - ( 5 —己烯氧基）一 i，2，5 — 睡二唑-4 一基）¾啶 於 5 —己烯一丨一醇（9 0 0 ”毫克，ϋ毫莫缉）和 氫化納{ 3 1 I]毫克，3毫莫耳）的乾燥四氫呋哺溶液中 ’加入 3 — ( 3 —氣—1 ， 2，5 —瞳二吨一4 —基） tft啶（ 5 9 0毫克，3毫莫耳）的乾燥四氫呋喃溶液_.把 反應棍合物在室溫攪拌1 小時。將水加入，和把涓合物Μ 乙_萃取。把乙醚栢乾燥和蒸發，產生標題丨b合物。 -68 - 本紙張尺度逍用中國.國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） t—. I I扣水 ' 訂I : 冷 (請先Μ讀背而之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標來局只二消费合作社0製 A7 B7 五、發明説明（M) B 3 - (3-(5 —己烯氧基）-l，2，5 __二唑—4 一基一1—甲基吡啶嗡碘化物 把碘化甲烷（0.5毫升，7.5毫莫耳）和 3 - ( 3 -( 5 _己烯氧基）1，2，5 _睡二唯一 4 —基）吡啶 (3毫莫耳）於丙酮（5牽升）中的一種混合物在室溫 攬拌18小時。把標題化合物由溶液沈澱，Μ過濾收集，生 產量為0 . 75克（62 % )。 C . 3 - ( 3 - f 5 —己烯氧基）一 1，2，5 — 噻二唑—4 —基）一 1，2，5，G -四氫—1 一甲基啶草 酸鹽 把硼氫化鈉（150毫克，4毫莫耳）加入 3 — ( 3 一 (5己烯基氧）一 1，2，5 -噻二唑一 4 —基）一 1 —甲基进啶晦碘化物（Q · 7 5克，】.8毫莫耳）的乙醇（ 9 9.9 %，2 [)毫升）溶液中，和把反應混合物— 10 T； 下攬伴〇 . 5 小時。在蒸發之後，把殘餘物溶解於水中，並 且以乙酸乙酷萃取。把那些乾燥有機相蒸發•並且把殘餘 物K柱式色層分析法（S i (1 2 ，洗脫液：乙酸乙酯/甲醇 ( 4 ： 1 ))純化。把標題化合物從丙酮结晶成草酸鹽 ，生產量為 2 5 0毫克。（融點1 3 7 — 138 ΓΓ ； Μ + ： 279 ;化合物 33)。 -6 9 - 表紙張尺度速用中國.國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -------- ί^------ΐτ-----i ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Μ濟部中央標嚷局h工消費合作·杜0製 442284 A7 B7 五、發明説明（β ) 實施例3 1 A · 順式一3 — ( 3 — ( 3 -己烯氧基）一 1， 2，5-噻二唑一4 —基 >吡啶 於順式- 3 -己烯一 1 一醇（9 0 0毫克，9毫莫 耳）和氫化納（31Q毫克，9毫莫耳）的乾燥四氫呋喃 溶液中，加人 3 - ( 3 —氯基 1，2，5 —噻二唑-4 —基）吡啶（ 5 9 0毫克，3毫莫耳）的乾煉四氫呋喃溶 液。把反應潖合物Γ£室溫攪拌1 小時。將水加人和把混合 物以乙醚萃取。把乙醚相乾燥，並且蒸發，產生標題化含 物。 B · 順式- 3 — （ 3 - ( 3 己烯氧基）—1 ， 2，5 —踵二唑-4 一基）一1 -甲基Dtt啶嗡碘ih物 把碘ib甲烷（ ϋ，5毫升，7 . 5毫莫耳）和順式—3 -f 3 — ( 3 —己烯氧基）1，2，5 -噻二唑—4 -基 )吡啶（ 3毫莫耳）於丙_ ( 5毫升）中的一種混合物 在室溫撹拌1 8小時。把搮題fb合物由溶液沈澱| Μ過逋收 集標題化合物•生產量為ϋ . 9克（46 % )。 -7 0 - 本紙張尺度適用中國_國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^^1 H I - - -- - - 1 -^^r - - - ί ί -- -1 — I I ^^^1 ^1.BJ1' _ I (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣泉局m工消費合作杜印製 h “2284 A7 B7 五、發明説明（^) C . 順式一 3 — (3— (3 -己烯氣基）-1 • 2，5_瞳二唑_ 4 一基）_ 1 ， 2，5，6-四氫— 1 一甲基吡啶草酸鹽 把硼氫化納（2 3 0毫克，6毫冥耳）加入順式-3 -(3 ( 3 -己烯氧基）—1，2，5 —噻二唑—4 —基 )-1 -甲基毗啶嗡碘化物（0.90克，2.2毫莫耳）的 乙醇（99.3 %，15毫升）溶液，和把反應混合物在一1 0 3C下攪伴0 . 5小時。在蒸發之後*把殘餘物溶解於水中 ，並旦以乙酸乙醋萃取。把那些乾燥有储梠蒸發|並且把 殘餘物往式色層分析法（.S i 0 2 ，洗脫液：乙酸乙酯/甲 醇（4 ： 1 ) >純化。把標題化合物由丙綱结晶成草酸 鹽，生產量為 30 0赍克。（融點1 4 9 — 150 t： ； Μ + ： 279 ;化台物 34 )。 實腌例 3 2 /. · 反式-3 — ( 3 — ( 2 —己烯氧基）— ，5 -睡二唑—Ί —基）吡啶 於反式-2 —己烯一 1 _醇（3 0 0毫克，9毫莫耳 >和氫化納（ 3 1 0毫克，9毫冥耳）的乾燥四氫呋哺溶 液中，加入 3 — ( 3 —氯基 1，2，5 —噬二唑—4 — -7 1 - 本纸張凡度適用中國.國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） ---------¾水------iT-------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標泉局只工消費合杵社釦製 44^284 A7 B7 五、發明説明（^) 基）ttt啶（ 59G毫克，3毫莫耳）的乾燥四氫肤喃溶液 。把反應混合物在室溫攪拌1 小時。將水加入和把混合物 以乙醚萃取。把乙_相乾燥，並且Μ發，產生標題化合物 〇 Β. 反式-3— ( 3 - ( 2 —己烯基氧）一1，2 ，5 --瞎二哇_ 4 —基）_ 1 _甲基Itt陡嗡稱化物 把碘化甲烷（ 0.5 毫升，7.5毫莫耳）和反式-3 —(3— ( 2-己烯氧基）1*2，5 —噻二唑—4 —基 > St啶（ 3毫莫耳）於丙酮（5毫升）中的·種混合物 在室溫攪伴1 8小時。把標題化含物由溶液沈豭，以過濾方 式收集，生產量為 1 . 0 9克（9 0 % )- C · 反式-3 - ( 3 - ( 2 —己烯氧基）-1，2 1 5 一罐—.啤—4 —基）一 l’2’5，fi —四氮—1〜甲 基ttt啶草酸鹽 把硼氫化納（2 7 0毫克，4毫莫耳）加人反式-3 ( 3 — ( 2 ―己铺基氧）_ 1’2，5 —隐一啤_ 4 —基） -1 —甲基毗啶_ _化物（1 · 0 3克，2 . 7毫莫耳）的乙 醇（ 39.9 %，20毫升）溶液中，和把反應混合物在一 1 0 C攪拌0 . 5小時。在蒸發之後，把殘餘物溶解於水中· -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------i------ΐτ-------.a (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4422q4 A7 B7 五、發明説明（1丨） 並且以乙酸乙酯萃取。把那些乾燥有機相蒸發*並且殘餘 物柱式色層分析法（ Si02，洗脫液：乙酸乙酯/甲醇（ 4 ： 1 ))純化。把標題化合物由丙酮中结晶成草酸鹽， 生產童為 400 毫克。（融點130- 13 1 υ ； Μ + ： 2 7 9 ;ib 合物 3 5 )。 實胞例3 3 A · 3 — ( 1，2，5 -噬二唑一3 —基）Dtt 啶 於 1 - 丁烷硫醇（2 . 7克，3 0毫Μ耳1和氫化納（ 1.2 克，3 0毫莫耳）的乾燥四氫呋喃溶液中，加入 3 - (3 -氯基 1，2，5—噻二唑—4 一基）吡啶（1.2克 S毫莫耳）的乾燥四氫呋喃溶液。把反應混合物在一10 t1下授拌0 . 5 小時。將水加人和把混合物以乙醚萃取。把 乙艇相乾燥，並且Μ發。把殘餘物以柱式色層分析法（ 5 1〇2 .洗脫液：乙酸乙酷/亞甲基二氯ί 1 : 1 ))纯 ib，產生標題化合物… B. 3 - ( 1，2*5 - 睡二唑一；]—基）—1 一 甲基ttt啶嗡碘化物 把碘化甲烷（1毫升，j 5毫莫耳）和 3 — （ 1 * 2 -7 3 - 本紙張尺度適用中國，國家榡準（CNS ) Α4規格（210乂 297公釐） --------1^-------奵------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Μ濟部中央標冬局Μ工消费合作·杜0裂 442284 A7 B7 五、發明説明（ > 5 _睡土唑—3 _基）吡啶（6毫莫耳）於丙酮（5 毫升）中的一種混合物在室溫搜拌18小時。把摞題化合物 由溶液沈澱，以過濾方式收集，生產量為1.2 克（74 % )0 C. 3 - ( 1，2，5-噻二唑一 3 - 基）-卜 2 ，5*6—四氫—1—甲基Itt啶草酸鹽 把硼氫化納（380毫克，10毫莫耳）加入 3- ( 1 ，2，5 —幢二唑—3 —基）-1 -甲基吡啶嘴碘化物（ 1 . 2克，4 . 4毫莫耳）的乙醇（9 9 . 9 %，2 G毫升）溶液 中，和把反應混合物在- 1 〇 °C下攪拌0 . 5小時。在蒸發 之後|把殘餘物溶解於水中*並且Μ乙酸乙酯萃取。把那 些乾煉有機相蒸發1 ，並&把殘餘物柱式色層分析法（ S i 0 2 ，洗脫液：乙酸乙酯/甲醇（4 ： 1 ))純化。把 標題化合物從丙嗣结晶成草酸鹽，生產量為4 3 0毫克| ( 融點 18 9 - 1 9 0 \；' ; N + ： 1 8 1 ;化合物 36! 簧拖例 3 4 1 ， 2 · 5 ，6 —四 M— 3 — ( 3 — 己基氧—1 ’ 2 > 5 _暖二唑一 4 —基）毗啶草酸鹽 - 7 4 - 本紙張尺度速用中固.國家標挛（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝- 經濟部中央樣舐局Θ工消費合作.社印11

經濟部中央標嗥局η工消費合作杜釦U ΔΑ22ΒΛ A7 B7 五、發明説明（p) 在 Ot下*於 3— ( 3 -己基氧一 1，2，5 -噻 二唑一 4 一基）一 1，2，5，6 —四氫一 1 一甲基吡啶（

0.70 克，2 · 4毫冥耳：）的1 * 2 —二氯乙烷（2 0毫升） 溶硖中，加入1 一氯乙基-氯甲瞌（0.35克，2.4毫莫 耳）的1，2 _二氯乙烷溶液。把反應混合物加熱到4 Q °C ，為時兩小時，並進行蒸發。把殘餘物溶解於甲醇中和加 熱迴流1 個小時，並且蒸發。把殘餘物溶解於稀釋氫氧化 纳，並且以乙_萃取。把合併的乙醚相乾燥，並且蒸發。 從丙嗣结晶的草酸鹽，取得標題化合物。生產量為7 2 % ( 6 2 0 毫克）：’（融點 1 5 7 - 1 5 9 ; Μ + : 2 6 7 ;化合物 3 7 1 : 下列各項化合物是以相同的方式製備的： 3-（ 3 —乙氧基~ 1 ， 2，5—睡二吨—4 —基

)-1 ， 2，5，6 _四氫毗啶氫氯化物。融點2 1 7 — 2 1S t 。合物 2 1 5 _ ' 3 — ί 3 —乙基硫代一1，2，5 —噻二唑一4 一基 )- 1 - 2 · 5 - 6 -四氫吡啶氫氯化物融點18] - 182 TC。化合物 216 。 3 - ( 3 -丙基硫代一丨，2，5 —睡二唑—4 一基 -7 5- 本紙張尺度速用中國.國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ297公釐） --------------1Τ------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（r|十） )—1，2，5，6-四氫at啶草酸鹽。融點 190- 191 υ 。化合物2 1 7。 3 - ( 3 - 丁 基碲代-1， 2，5 -噻二唑-4 -基）一 1，2，5，6 -四氫吡啶草酸鹽。融點 182 -18 3 1C。化合物 2 1 8。 3 — ( 3 —戊基硫代—1 ， 2*5— _ 二唑-4 - 基）一 1，2，5，6—四氫吡啶草酸鹽。融點 181- 18 2 t、。ib 合物 2 1 9 。 3 — ( 3 —己基硫代一1，2，5 -噻二唑—4 -基 一 1，2，5，6 —四氫毗啶草酸鹽。融點1 7 3 - 1 7 5 °C。 ib合物 2 2 0 。 3 - ( 3 — ( 4 -戊炔硫代）-1，2，5 - _ 二唑 一 ：丨—基）一1.，2，5，ti 一四氫吡啶草酸鹽。融點 1 4 0 - 1 4 2 °C。化合物 2 2 1 。 3 - ( 3 ( 2， 2， 2 _ 三氟乙基硫代）一1 ， 2， 5 — 0¾二唑-4 —基）一1 ， 2 ，5，6 —四氫毗啶氫 氯化物。融點1 〇 5 — 110 °C 。化含物 2 2 2 。 -76- 本纸張尺度適用中國_國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -urn. I i Μ濟部中央標也局只二消t合忭社"製 Γ 44228 4 Α7 Β7 五、發明説明（） 3 - ( 3 — ( 2，2，2 —三氟乙氧基）一 1 ， 2，5 —唾二唑一 4 —基）一1 ， 2，5，6 _四氫吡啶氬氯化 物。融點1 4 S - 1 5 1 C。化合物 2 2 3 。 3 - ( 3 — ( 2 _苯氧基乙基硫代）—1 ， 2，Γ) 一暖二唑一4_基）_ 1 ， 2，5，6 _四氫毗啶草酸鹽 。融點191 - 132 υ。化合物224 。 實拖例 3 5 A · 3 — ( 3 - ( 2 — ( 2 -甲氧基乙氧基）乙 氧基）_ 1 ， 2，5 —噻二唑—4 —基）吡啶 於納（2 1 0毫克，9毫莫耳）和2 — ( 2 —甲氧基 乙氧基）的乙酵（ 1 〇毫升）溶液中，加入3 — C 3 - 氯基 1，2，5 —噻二唑—4 -基）K啶（5 9 (1毫克，3 毫莫耳）。把混合物在 50 t'闱拌’彳小時，並且蒸發。把 殘餘物溶解於水中，並且以乙醚萃取。把那些合併的有機 相乾燥•並且蒸發，產生標題化合物。 B · 3 - ( 3 — ( 2- ( 2-甲氧基乙氧基）乙氧 基）一1，2，5-噻二唑一4 —基）-1 -甲基毗啶嗡 腆ib物 一 7 7 - 本紙張尺度述用中國國家標準（CNS ) A4規格（2]〇Χ297公釐） (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 經濟部中央標浆局只工消費合作杜扣t I AA22Q& A7 B7五、發明説明（ηΗ 把碘化甲烷（ 0.5 毫升，9毫莫耳）和 3 - （3 —(2— ( 2-甲氧基乙氧基）乙氧基）一1，2，5 — _二唑一 4 _基）吡啶（3毫莫耳）於丙酮（10毫升 )中的一種混合物在室溫攬伴1 8小時。把標題化合物由溶 液沈暇，以過濾收集標題化合物，生產量為0.76克（60 % )。 C · 3 - ( 3 - ( 2 - ( 2 —甲氧基乙氧基）乙 氧基）_ 1，2，5 —噻二唑—4 —基）一1，2，5，6 — 四氫_ 1 -甲基啶草酸鹽 把硼氫化納（1 5 (]毫克，4毫莫耳）加入 3 - （ 3 -( 2 ( 2 _甲氧基乙氧基 > 乙氧基> —1，2，5 —睡 二唑一 4 -基）一 1 —甲基毗啶嗡捵化物ί 〇 . 7 6克， i . 8毫莫耳）的乙醇（9 3 . 9 %，2 0毫升）溶液，和把反 應混合物在一 1 ϋ 下攪拌1小時、:在蒸發之後，把殘餘 物溶解於水中，並且Μ乙酸乙酯萃取。把那些乾躁有機ffl 蒸發，並且把殘餘物柱式色層分析法（ S i 0 2 ，洗脱液： 乙酸乙酷/甲醇（ 4 ： 1 .))純化。把標題化合物從丙 酮中结晶成草酸鹽，生產量為 70 毫克。（融點142 - 1 4 3 °C ; Μ + : 2 9 9 ;化合物 3 8 )。 _ 7 8 - (請先閱讀.背面之注意事項再填寫本頁) '裝 、=° .4 本纸張尺度遥用中國.國家榇準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） A7 Λ42284 B7 五、發明説明（叫） 實施例36 A · 3 — ( 3 — （ 3 —乙氧基一1—丙氧基）- 1，2，5-噬二唑—4 —基）吡啶 於 3 —乙氧基一1-丙醇（340毫克，9毫莫耳 )和氫化鈉（ 310毫克· 9毫莫耳）的乾烽四氫呋哺溶 液中加入 3 - ( 3 —氮一 1，2，5 —唾二唑—4 —基 )吡啶（590毫克，3毫莫耳）的乾燥四氫肤哺溶液。 把反應混合物在室溫搜拌2 小時。將水加人和把混合物Μ 乙醚萃取。把乙醚相乾燥，並且蒸發，產生標題化合物 Β · 3 — ( 3 — { 3 —乙氧基一1 一丙氧基 1-2-5 -噻二唑—4 —基：）一1 —甲基吡啶嗡碘化物 把腆化平烷（ 0.5 毫升，9毫冥耳）和3 - （ 3 —乙氧基—1 —丙氧基1，2，5 噻二唑-4 -基）吡 啶（ 3毫冥耳）於丙嗣(.5毫升）的一種混合物在室溫 搜袢1 8小時。把標題化合物由溶液中沈澱，Μ過洩收集· C · 3 — ( 3 — ( 3_乙氧基一1—丙氧基}_ 1-2-5 _ 噻二唑一4 —基} - 1>2，5，6 -四氫一甲 基毗啶草酸鹽 -7 9 - 本紙張尺度適用中國家標準（CNS ) A4規格（2I0X29?公釐} ---------，裝-------------A (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標"局只工消费合作杜印T 經濟部中央螵嚷局Π二消费合件社iff製 442 2 8 4 A7 B7五、發明説明（卩§> ) 把硼氫化訥（190毫克· 5毫莫耳）加入3 - ( 3 -(3乙氧基一 1-丙氧基）-1，2,5— _二唑一 4 ―基）一 1 -甲基吡啶_碘化物（3毫莫耳）的乙酵（ 99.9 %，1 5毫升）溶液中，和把反應混合物在-1G t 攪拌1 小時。在蒸發之後，把殘餘物溶解|並且K乙酸乙 酯萃取。把那些乾燥有機相蒸發，並且把殘餘物柱式色層 分析法（Si02，洗脫液：乙酸乙酯/甲醇（4:1) )純化。把標題化合物從丙酮中結晶，得到生產量為 210 毫克的草酸鹽。（融點1 4 9 — 1 5 [丨°C ; Μ + : 2 8 3 ;化合 物 3 9) 實施例 37 A · 3 - ( 3 - ( 2 —乙氧基乙氧基）—1 ， 2 ，5 —噻二唑一4 —基）吡啶 於 2 —乙氧基乙_ ( 1 .() 8克，1 2毫莫耳）和氫化 納丨4 1 Q毫克，1 2毫莫耳）的乾煙四氳呋喃溶液中，加 入 3 — ( 3氯基 1，2，5 —噻二唑—4 —基）吡啶（ 7 3!]毫克，4毫莫耳）的乾燥四氫呋喃溶液.把混合物在 室溫搜伴2 小時。將水加入和把温合物以乙醚萃取。把乙 醚相乾燥•並且蒸發•產生標題化合物。 -80- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^n. -I- - 一 -11 - - - -I - -- - - - 1 - - -- - - --- . I I - ----- ^pp^i 本紙張尺度適3中國.國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' .i 2 Β 4 Α7 Β7 五、發明説明（q) B · 3 — ( 3 — ( 2 —乙氧基乙氧基）一1，2 ， 5—噻二唑一 4 -基）_ 1 _ 甲基at啶嗡碘化物 把碘化甲烷（0.5 毫升，9毫莫耳）和 3 — (3 -( 2 —乙氧基乙氧基）1，2，5 -噻二唑-4 —基） 吡啶（4毫莫耳）Si丙酮（：3毫升）中的一種混合物授 拌1 8小時。把標題化合物由溶液中沈澱，Μ過濾收集，生 產量為1 . 4 5克（9 2 % 。 C 3 — ( 3 — ( 2 —乙氧基乙氧基）—1 1 2 ， 5 -噻二唑—4-基）_ 1 ， 2'5，G-S 氫—1 一甲基吡啶草酸鹽 把_氫ib納（3 5 0毫克，；】毫莫耳.）加入（3 _ 3 —(_ 2 —乙氧基乙氧基）一 1，2，5 —噻二唑—4 —基 )—1 -甲基[壮啶嗡碘化物ί 1 . 4 5克，3 · 7毫莫耳）的 乙醇（9 9 . D %，1 5毫升）溶液中，和把反應混合物在一 1 0 C下授拌1小時。在蒸發之後，把殘餘物溶解於水，並 且以乙酸乙酯萃取。把乾燥有機相蒸發，並且殘餘物以往 式色層分析法t S 102 ，洗脫液：乙酸乙酷/甲醇（4 : 1丨）纯化。把標題ib合物從丙酮中结晶成草酸鹽，生產 星為 6 41)毫克。（融點 1 5 3 - 1 5 6 t' ; Μ + : 2 6 9 ; ib -8 1 - 本紙張尺度速用中國_國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (讀先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 彳裝. 、ϊτ f' Λ42 2 8 4 A7 B7 五、發明説明（沪） 合物4G )。 (請先閱讀背必之注意事項再填寫本頁) 實腌例 38 A · 3 - ( 3 — ( 2 — 丁氧基乙氧基）—1 ， 2 ，5-_二唑—4 —基）吡啶 於 2 - 丁氧基乙醇（1.06克，3毫莫耳）和氫化訥 ( 3 1 0毫克，9毫莫耳）的乾燥四氬呋喃溶液中，加入 3 — < 3_ 氯 1，2，5- _ 二唑-4 一基 ilft 啶（530 牽克，]毫莫耳）的乾煉四氫呋喃溶液把反應溫合物在 室溫撹拌2 小時。將水加入和把混合物以乙醚萃取。把乙 醚相乾燥並且蒸發 > 產生標題化合物。 B 3 一 (； 3 — ( 2 — 丁氧基乙氧基）—]，2，5 —蝰二唑一 4 一基）一1 —甲基吡啶嗡碘ib物 經濟部中央標隹局^:工消費合作杜印裂 把碘化甲烷（ 0.5 毫升，丨}毫Μ耳）和 3 — （ 3 —( 2 — Γ氧基乙氧基）一1，2，530瞳二唑—4一 基）吡啶（3毫莫耳）於丙酮（4毫升）的一種琨合物 在室溫攪拌1 8小時。把標題化合物由溶液沈澱· Κ過漶收 集，生產量為 1 · (Π克（8 5 % 。 -82- 本紙張尺度送用中國，國家標隼（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） 442284 A7 B7 五、發明说明（4 ) C.3 — { 3 - ( 2 - 丁氧基乙氧基）一1，2，5 一睡二哩一4 —基）_ 1，2，5，6—四氮一1—甲基Dtt 啶草酸鹽 把晒氫化钠（2 3 0毫克，6毫莫耳）加人3 - ( 3 -(2 丁氧基乙氧基）一1，2，5-噻二唑一 4-基） -1-甲基毗啶嗡碘化物（1.07克，2.5毫莫耳）的乙 醇（99.9 %，20毫升）溶液中，和把反應棍合物在- 1 0 °C撹拌1小時。在蒸發之後，把殘餘物溶解於水並且Μ 乙酸乙酷萃取。把乾燥有機相蒸發*並且殘餘物以柱式色 層分析法（ S i 0 2 ，洗脫液：乙酸乙酯/甲醇（4 : 1 ))纯化。把標題化合物從丙酮结晶成草酸鹽*生產量為 4 9 0 毫克。（融點 1 5 2 - 153 cC ； Μ + ： 2 9 7 ;化合物 4 1 ): 簧施例 3 9 A 3 - ( 3 - ( 2 — （ 2 -丁氧基乙氧基）乙 氧基）—丨，2，5 —暖二唑—4 —基）吡啶 於 2 - ( 2 — 丁氧基乙氧基）於乙醇（1 . 4 6克，3 毫莫耳）和氫化納（ 310毫克，9毫莫耳）的乾燥四氫 呋喃溶液中，加入 3_( 3 —氯基 -噻二唑_ -83 - 本紙張尺度速用中國.國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） H - - I------•士 民------'.______0N " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 ^ 442284 五、發明説明（《〆） 4 一基）¾啶（ 590毫克，3毫莫耳）的乾燥四氫呋喃 溶液。把反應混合物在室溫攪拌1 小時。將水加入和把混 合物K乙醚萃取。把乙醚相乾燥並且蒸發，產生標題化合 物。 B · 3 - ( 3 — ( 2- ( 2 — 丁氧基乙氧基）乙氧 基）_ 1，2，5_暖二唑—4 —基）—1_甲基毗啶嗡 碘化物 把碘化甲烷（ 0.5 毫升，9毫莫耳）和 3 _ ( 3 —f 2— ( 2 — 了氧基乙氧基丨乙氧基）一1，2，5 — 噻二唑_ 4 _基）吡啶（3毫莫耳）於丙嗣（5毫升） 的一種混合物在室溫授拌1 8小時。把標題化合物由溶液沈 澱，K過濾收集。 C · 3 - (. 3 — ( 2 - ( 2 — Γ氧基乙氧基）乙氧 基：）一1，2，5 - 暉—..唑一4 —基）-1，2，5，6 -四 氫1 -甲基吡啶草酸鹽 把硼氫化納（2 3 U毫克，ΰ毫莫耳）加入 3 — ( 3 -( 2 ( 2 _ 丁氧基乙氧基）乙氧基）一ί，2.，5 —噻 二唑一4 —基）_ 〖—甲基毗啶晦碘化物（3毫莫耳） 的乙醇（3 9 . 9 %，2 0毫升）溶液中ί和把反應混合物在 -84 - 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現格（210Χ 297公釐） --------. i n IU }— I--丁______ΛΚ. (請先閱讀背1&之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標^^ti!vl_消費合作杜0¾ A7 442284 B7 五、發明説明（Μ) - 1 〇 υ攪拌i小時。在蒸發之後，把殘餘物溶解於水並 且以乙酸乙酷萃取。把乾燥有機相蒸發，並且殘餘物K柱 式色層分析法（Si02 ，洗脫液：乙酸乙酯/甲醇（4 : 1 ))純化。把標題化合物從丙國结晶成草酸鹽，生產量 為 3 4 G毫克。（融點9 0 — 9 1 Ί〇 ; Μ + : 3 4 i ;化合物 4 2)。 實施例 4 0 Λ · 3 — ( 3 — t 2 - ( 2 —乙氧基乙氣基）乙 氧基）一 1，2，5 — B塞二唑—1 -基）吡啶 於2 — ( 2 —乙氧基乙氧基）於乙醇（1 . 2 1克，9 毫冥耳）和氫化納（ 3 1 0毫克* 9毫莫耳）的乾烽四氫 呋喃溶液中，加人3 — ( 3 —氯基 1，2，5 —噬二唑一 4 -基）Pit啶（5 9 [1毫克，3毫莫耳 > 的乾燥四氬呋喃 溶液·把反應混合物在室溫搜伴2 小時將水加入和把混 合物Μ乙酣萃取·'把乙醚相乾燥並且蒸發，產生搮題化合 物 Β · 3 - ( 3 - ( 2 - ( 2 —乙氧基乙氧基）乙氣 基）—丨，2，5_噻二唑_ 4_基）—1_甲基ttt啶_ 碘化物 -85- 本紙张尺度遺用中國.國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） ---------裝------訂------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標涞局幻二消費合作枉印^ 經漓部中央標农局Π二消費合作，社印製 442 2 8 4 A7 B7 五、發明説明（<) 把碘化甲烷（0.5 毫升，9毫莫耳）和 3_(3 -(2— ( 2 —乙氧基乙氧基）乙氧基）一 1，2，5 — 睡二唑-4 -基）吡啶（3毫莫耳）於丙_ ( 5毫升） 中的一棰混合物在室溫搜拌1 8小時。把標題化合物由溶液 沈澱，K過漶收集。 C_3 — ( 3 — ( 2 - ( 2 -乙氧基乙氧基）乙氧 基）-1 ， 2，5~ 暖二唑-4 -基）_ 1 ， 2 >5*6 —四氫一 1—甲基吡啶草酸鹽 把硼氫化納（2 3 G毫克，6毫莫耳）加人 3 - (. 3 一 ( 2 ( 2 —乙氧基乙氧基 > 乙氧基）_ 1 ， 2，5 — 噬二唑_ 4 _基）_ 1 —甲基吡啶_碘化物（3毫莫耳 )的乙醇ί 9 9 . 9 %，2 0毫升）溶液中，和把反應混合物 在一 1 ο υ攪拌1小時：在蒸發之浚，把殘餘物溶解於水 並且Μ乙酸乙酷萃取。把乾燥有機相Μ發，並且把殘餘物 以（ S i (Π ，洗脫液：乙酸乙酷/甲醇（4 : 1 ))纯 化。把標題化合物從丙酮结晶成草酸鹽，生產量為2 9 0毫 克。（融點 Η 5 _ 116 =C ; Μ + ： 313 ;化合物 4 3 )。 實拖例 41Α·3 — ( ] — ( 4 —甲基派唯並基）— 1 ， 2，5 —噻二唑—4 —基）毗啶 -86- 太紙張尺度適用中國，國家標牟（CNS ) Λ4規格（2丨ΟΧ 297公釐） ----- ί -1- -..... ίι - - '坤衣----- -、ίτ---- J—1 · - i 1- - (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 442 2 8 4 at B7 五、發明说明（β ) 把 3 - ( 3_氯基 1*2*5 —幢二唑_ 4_基） 吡啶（ 10.80 克，4毫莫耳）和 4 —甲基#啶（1.96 克，20 毫莫耳）的DMF( 10毫升）溶液在 1Q(]°C加熱3 小時。在蒸發之後，將水加入殘餘物並且Μ乙醚萃取。把 合併的乾燥有機相蒸發*並且把殘餘物Κ柱式色層分析法 ( S102 ，洗脫液：乙酸乙酯/亞甲基二氯（1 : 1) )純化。生產量： 0.68 克（9 1 % 。 B · 3 - ( 3 - 嗎啉代-1，2，5 — 噻二唑一 4一 基）一1 一甲基吡啶嗡捵化物 把碘化甲烷（ 0.5 毫升，8毫莫耳）和 3 - (3 —嗎啉代—]，2，5 -噬二唑一 4_基）毗啶（680翬 克， 2 . 7毫莫耳）於丙嗣（5毫升）中的一種混合物在 室溫搅拌 1 8小時。把標題化合物由溶液沈澱•以過濾收 集，生產量為 1.0 克（9 4 %丨 C · 3 - ( 3 —嗎啉代一1，2，5 -噻一唑—4 —基）一1，2，5，6 —四氫一1 —甲基吡啶草酸_ 把硼氫化納（ 3 8 0毫克，1 0毫莫耳）加入 3 —( 3嗎啉代一i，2，5 -噻二唑一 4 —基）~ 1 一甲基吡 -87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -------->坤衣------、1τί-----Λ. (讀先閱讀背16之注意事項再填寫本頁〕 經濟部中央標绝局另工消費合作杜印製 442 2 8 4 a? B7 五、發明説明（0) 啶_碘化物（'1.53克，39毫莫耳）的乙醇（99·9 %， 30毫升）溶液中*和把反應混合物在一10 ΐ：授拌1小時 。在蒸發之後，把殘餘物溶解於水並且以乙酸乙酯萃取。 把乾燥有機相蒸發，並且把殘餘物Κ柱式色層分析法（ S i 0 2 ，洗脫液：乙酸乙酯/甲醇（4 ： 1 ))純化。把 標題化合物從丙_結晶成草酸鹽*生產量為 470毫克。（ 融黏 17 7 — i 7 8 °C ; Μ + : 2 6 6 ;化合物 4 5 )。 實施例 43Α·3 — ( 3 —己基氨基 1，2，5 —睡二 唑—4 —基）吡啶 把 3 — ( 3 -氛基 1，2，5 —噻二唑—4 -基） 吡啶（0 . 5 9克，3毫冥耳）和己基胺< 1 · 5 2克，i 5毫 莫耳）的D M S 0 ( 5毫升）溶液在1 0 0 t.'加熱4 8小時。在 蒸發之後*將水加入殘餘物中，並且以乙醚萃取。把合併 的有機萃取物乾燥並旦蒸發，產生標題ib合物」 B 3 — (. 3 —己基氨基 1，2，5 —噬-二唑—4 —基）_ ΐ 一甲基ftt啼嘴确化物 把碘化甲烷（0 . 6毫升* 9 . 6毫莫耳）和 3 - （ 3 -己基氨棊 1，2，5噻二唑一4 —基）吡啶（3 . 2毫莫 耳）於丙酮（ 5笔升）中的一種混合物在室溫攬拌1 8小 -8 8 - 太紙張尺度適用中國.國家樣準（CNS ) A4規格（210'乂 297公釐） n - H -- II - - J 士 K _ _ T _ _ _ _ _ _ ώκ 0¾ 、\3^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 42 284 A7 B7 五、發明説明（Μ ) 時，並且蒸發。 C · 3 -(3 —己基氨基 1，2，5 -瞎二唑一 4 —基）一1，2，5，6 —四氫—1 —甲基吡啶草酸鹽 把硼氫化納（ 3 8 Q毫克，1 G毫莫耳）加入 3 -(: ：}己基氨基 1，2，5-噻二唑一 4-基）一1—甲基（ft 啶嗡碘化物（ 4.2毫莫耳）的乙醇（99.9 25毫升 )溶液中，和把反應混合物在一 10 t授拌1小時。在蒸 發之後|把殘餘物溶解於水並且以乙酸乙酯萃取。把乾煉 有機相蒸發，並且把殘餘物以拄式色層分析法（S i 0 2 ， 洗脫液：乙酸乙酯/甲醇（4 : 1 ))純丨b。把標題化 合物從丙嗣结晶成草酸鹽，生產量為 1 9 Q 毫克。（融點 1 0 2 - 1 0 3 t： ； Μ + ： 28 0 ;化合物 4 6 > 實陁例 4 4 A 3 — ( 3 -丙基硫代—1，2，5 —睡二唑一 4 —基）吡啶 把氫硫化鈉（ 2 2 0 毫克，3毫莫耳）於 3 - ( 3 —氯基 1，2，5 —噬二唑-4 -基）吡啶 （0.53克*3 毫莫耳）的D H F ( 2 0毫升）溶液中，在室溫加熱超過3 0 -8 [)- 太纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） -----------f-------------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i£濟部中央標東而9 V一消費介怍.社印製 經濟部中央樣槳·M二消f合怍杜印製 ^ 442 284 _B7__ 五、發明说明（ min 。把碳酸鉀（ 1_24 克，9毫冥耳）和碘化丙烷（ 0.76克，4.5毫冥耳）加入。把反應混合物在室溫搜拌30 min 。將水加人，並且把混合物Μ乙醚萃取。把合併的乙 醚相乾燥和蒸發<產生標題化合物83% ( !3.63克）。 Β · 3 - ( 3 —丙基硫代一 1 >2*5-噻二唑_ 4 一基）一 1 一甲基吡啶嗡碘化物 把碘化甲烷（ 0.5 毫升，8毫莫耳）和 3 — ( 3 一丙基硫代-1，2，5 -幢二唑-4 —基）吡啶（0.G3 克，2 . 6毫莫耳）於丙_ ( 5毫升）中的一種混合物在室 溫搜拌1S小時，並Ε蒸Μ。 C 3 - ( 3 -丙基硫代一 1 * 2，5 —睡二唑—4 一基）一1，2，5，6 ~四氫—1 _甲基（tt啶草酸鹽 把硼氫ib納（2 0 0毫克，5毫' 莫耳）加入3 — ( 3 —丙基硫代一1，2，5 —睡二啤—4 —基）一]—甲基 ttt啶嗡碘化物（ 2 . 6毫莫耳）的乙醇（3 9 · 9 %，1 5毫 升）的溶液中，和把反應混合物在一 1 Q °C搜伴1小時 在蒸發之後，把殘餘物溶解於水，並且Μ乙酸乙酷萃取_ 把乾煉有機相蒸發，並且殘餘物以柱式色層分析法（Si02 ，洗脫液：乙酸乙酯/甲酵（4 ： 1 ))純化。把標題 ---------裝------訂------戒 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 太紙張尺度適用中國，阐家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） A7 442 2 8 4 B7 五、發明説明（ 化合物從丙酮结晶成草酸鹽，生產量為310毫克。（融點 138 - 139 t：;M+:255 ;化合物 47)。 簧疵例 45 A 3 - ( 3 - 丁基硫代一 1，2，5-噻二唑- 4 —基）吡啶 把氫硫化納（ 0 . 5 克，6 . 8毫莫耳）加入3 — （ 3 -氯基 1，2，5 -暖二唑一4 —基）ttt啶（〇 . 5克， 2 . 5毫莫耳）的D M F ( 2 0毫升）的溶液中，庄室溫把反應 混合物攪伴3 0 m i η 。把碳酸鉀（2克，i 4 . 5毫冥耳）和 丁基碘（ 1個毫升，S . S毫莫耳）加入和把反應混合物 再攪拌 10 m i η '將水（5 0毫升）加入，並且Μ乙醚萃 取。把合併的乙醚相乾堍並且蒸發，產生搮題化合物。生 產星：0 . 6克… 巳， 3 - ( 3 _ 丁基碲代一丨，ϋ，5 —噻二唑- 4 —基）—1 —甲基〇tt陡嘴缺化物 把碘化甲烷（. 1個毫升，1 5毫莫耳）加入 3 _ ( 3 - Γ基硫代 1，2，5 ~暖二唑-4 —基）毗啶（0 . 6 克1 2 . 3毫莫耳），和把反應混合物在室溫授沣1 8小時， -9 1 - 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------i------•玎------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隹局另二消f合作杜印11 A7 B7 442284 五、發明説明（f ) 並且蒸發。 C · 3 - ( 3- 丁基硫代一1，2，5-_ 二唑— 4 一基）一 1，2，5，6 —四氫一I—甲基吡啶草酸鹽 把硼氫化納（2 5 0毫克，6 . 2毫莫耳）加入 3 - （ 3- 丁基硫代一1，2，5-_ 二唑一 4-基）一i —甲 基吡啶嗡碘化物（ 2.3 毫莫耳）的乙醇（9 9 . 9 %，2 0 毫升）溶液中，和把反應混合物在 Ο Γ攪拌1小時。在蒸 發之後，把殘餘物溶解於水•並且以乙酸乙酯窣取把乾 燥有储相蒸發和把殘餘物以柱式色層分析法（S i 0 2 *洗 脫液：乙酸乙酯/甲醇（4 : 1 ))純化把標題化合 物從丙ϋ结晶成草酸鹽|生產量為 3 G 0毫克。ί融點148 —1 5 G Γ ; Μ + : 2 6 9 ;化合物 4 8 ) 實狍例 46 A 3 — ( 3 —甲基硫代一 i，2，5 -噬二唑一 4 - 基）吡啶 把氫硫化納（ 0.5 克，6 · β毫冥耳）加入3 - （ 3 —氛基 1，2，5 -噻二唑一4 一基）吡啶（0.5克， 2 . 5毫莫耳）的D M F ( 2 fl毫升j溶液中。把反應混合物在 -9 2 - 未紙ί長尺度適用中國國家標隼（CNS )八衫見格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 經濟部中央標奂局：CC二消費合作社扣雙 A7 442284 B7 五、發明説明（) 室溫撹拌30 mill 。把碳酸鉀（2克，14.5毫莫耳）和碘 化甲烷（1個毫升· 15毫莫耳）加人和把反應混合物再 10 «1 i η 。將水搜拌（5 0毫幵）加入，並且以乙醚萃取。 把合併的乙醚相乾燥並且蒸發，產生標題化含物。生產量 :ϋ. 5 克。 Β · 3 — ( 3 —甲基硫代-1，2，5—噻二唑一 4 _基）_ 1 —甲基毗啶_碘化物 把碘化甲烷（ 1毫升，1 5毫莫耳）加入 3 - （ 3 -甲基硫代1 ， 2，5 -噻一唑一4 -基）1¾啶（ϋ . 5 克，2，3毫冥耳），和把反應棍合物在室溫攪拌4 8小時， 並且蒸發·-、 C · 3 一 （ 3 —甲基硫代一 1，2，「）—睡二唑一 J —基）一 1，2，5，β —四氫一1—甲基丨tt啶 把硼氫化納（2 5 ()牽克，6 , 2毫莫耳）加人 3 -( 3 —甲基硫代-1，2，5 -臧一-唑—4 —棊）—L _甲 基吡啶嗡碘化物（ 2,3 牽莫耳）的乙醇（9.4 · 3 %，2 ϋ 毫升）溶液中，和把反應混合物在〇 t_:攪拌1」、時。在蒸 發之後，把殘餘物溶解於水並a μ乙酸乙酷萃取。把乾燥 有機相Μ發和把殘餘物Μ扛式色層分析法f s .1. (Π ，洗脫 -9 3 - 本纸張尺度適用中S國家標準（CNS ) Λ4規格（210X29?公釐） — —————— — —--，少户---- I Hr d —ί τ _ _ _ _ I _ Λκ, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 4 42 28 4 at B7五、發明説明（％/) 液：乙酸乙酯/甲醇（4 ： 1 ))純ib。把標題化合物 從丙胴结晶成草酸鹽*生產量為300毫克。（融點169_ 170 cC ； Η + ： 2 2 7 ;化合物 49)。 實庵例 47 A · 〇ί_Β弓基一 3 -呢啼基乙腈 把3 —哌啶基乙膳（47,2克，400毫莫耳）溶解於 氫氧化納（16克，400毫莫耳）的甲酵（10ϋ毫升）溶 液中把濃硫酸的一個溶液（ 1 2 , 8毫升）和水（2 6毫 升）滴入到亞硝酸納（3 3 . 2克* 4 8 0毫冥耳）於水ί 20 毫升）和甲醇（ 2 0毫升）的一画溶液中，產生亞硝酸甲 基.' 在I) ΐ'下，把亞硝酸甲基通過3 -吡啶乙腈溶液中。 把反應棍合物在0 攪拌1小時和將沈豭，K過濾收集。 把沈殿物以少許甲酵清洗，產生所要產物7 G % 1 1 . 1克 )Μ + : 1 4 7 : ' Β α - 肟基 一 3 - 咪啶基乙聽胺肟基 把α—肟基一 3 —崤啶基乙腈（41-0克，279毫莫 耳），羥基L胺氫氯化物（ 2 1 . 5克，；Π fl毫莫耳）和納 乙酸（ 50,8 克> 620毫莫耳）於乙_ ( 99.9 % - 500 -9 4 - --------衣------.玎------Φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙张尺度適用中國.國家標準（CNS ) A4規格（2!0X 297公釐} 經濟部中央樣隼局m二消费合作杜印製 4 42 2 8 4 A7 B7 五、發明説明（Μ ) 奄升）的一種混合物迴流加熱4 小時。在冷卻之後，把沈 鸦物以過溥收集和乾燥。沈澱物中含有所要的產物和乙酸 納（85 克，168 % ) ; Μ + : 180 。 C · 3 - ( 3 — 氨基 1，2，5-草二唑-4 -基 )Ift啶 把粗製α —肟基一 3 -哌啶基乙醜胺肟基（5克） 和五氛化磷( 5克）於乾燥乙_ ( 2 5 0毫升）中迴流加 熱6 小時。加入水和鹼性碳酸鹽加入，並且把各相分離。 把水相以乙醚萃取，和把合併的乙醚相乾燥。把乙醚相的 蒸發，取得標題化合物，生產星：8 5 0 毫克。Μ + ： 162 0 D · 3 - ( 3 —氨基 1，2，5 —草二唑一4 -基 )—1 一甲基吡啶嗡碘化物 於 3 - ( 3 —氨基 1，2，5 —草二唑一4_基） 吡啶ί 8 7 0毫克，5 . 3毫莫耳）的丙酮（2 ()毫升}溶 液中加入碘化甲烷（ 3 9 0 "丨，1 (3毫莫耳），和把反應 混合物在室溫遇夜授伴。把標題化合物沈澱1 Μ過濾收集 f 1 . J 克，6 9 % .)」 -9 5 * 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -I I In I ----•士民..... !| _ I _ T - - I ____hwN J3 ·ν·'° (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i 442 2 8 4 A7 B7 經濟部令央標浆局Π工消t合作杜S.製 五、發明説明 E ‘ 3 — ( 3 — 氨基 1>2，5-草二唑-4 一基 )-1，2，5，6 —四氫-1~甲基吡啶草酸鹽 在0¾下，把硼氫化納（262毫克，6.9毫莫耳） 加人 3 — ( 3氨基 1，2，5 —草二唑一 4 —基）一 1 -甲基毗啶_碘化物（1 · 0 5克，3 · 4 5毫莫耳）的甲醇（ 8 0毫升）溶液中。在 1 5 a i η之後，將水水（：4 0毫升） 加入，並且混合物以乙醚萃取。把乙_相乾燥，蒸發並且 Μ柱式色層分析法（洗脫液：乙酸乙酯：甲醇（2 ： 1. ))纯化。從丙_ Μ草酸结晶取得搮題化合物3 1 0 氅龟（ 50 % ):(融點 1 8 1 — 1 S 3 t ; « + : 1 δ 0 ; ib 合物 5〇 簧施例 Μ A · 3 — ( 3 —乙醯棊氨基 i，2，5 —草二吨- 4 —基）吡啶 把祖製的徑基亞胺基一 3 _顿啶基甲基醯胺肟基丨 4.5 克）和多磷酸（4 9克）在 1 0 0 3C搜伴1 8小時：在 冷卻的到室溫之後*把氨水（ 25%)漫慢地加入，使酸 鹼值> 9，並a把沈豭物Μ過癍收集。把沈殺物溶解於水 - 9 6 - 本纸張尺度適用中國_國家標準（CNS ) Μ規格（2i〇x 297公釐） (請先閱讀背面之·;ΐ意事項再填寫本頁) .裝 ,Α 經濟部中央標進局只二消費合竹社S製 442 2 8 4 A7 B7 五、發明説明（0 ) ，並且以亞甲基二氯萃取。把有機相乾燥並且蒸發，產生 標題化合物•有43ϋ毫克的生產量。 Β · 3 — (3_乙艟基氨基 i，2，5-草二唑— 4 _基）_ 1 _甲基毗啶嗡碘化物 把碘化甲烷（450， ill ，7 . 2毫莫耳）加入3 -(3 —乙_基一氨基 1，2*5-草二唑—.1 一基：）吡啶 ( 4 3 0毫克，2 . 4毫莫耳）的丙铜溶液中。把反應混合 物在室溫攪拌i 8 小時和把沈澱Μ過逋收集生產量：S 4 0 毫克（7 7 % ) C · 3 — ( 3 —乙醯基氨基 1，2，「）—草二唑- 4 —基）_ 1，2，5，6 —四氫_ 1 一甲基毗啶草酸鹽 在 0 t'，把硼氫化納（1 4 0毫克* 3 . 7毫莫耳）加 入 ：〗—(3 —乙釀基氧基 1*2，5 —草二吨—4 —基 )- 1 一甲基吡啶嗡碘化物（6 4 ()耄克，1 , 8 5毫莫耳 )的甲醇（ 〖5毫升）溶液中，在1 5 m i η之後，將水（ 1 〇毫升）加入，並且把反應混合物以乙雖萃取。把合併的 乙醚招乾煉並且蒸發。從丙酮中结晶成草酸鹽，取得標題 ί匕合物，有1 4 0 毫克的生產量。·（融點1 8 () — 184 DC ； Μ + :2 2 2 ;化合物 51)。 -97 - iv紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】0X29?公釐） --------政------ΪΤ------.-^ (請先聞讀背面之·;ί意事項再填寫本頁) 442 284 at B7 五 '發明説明（彳t?) 實賍例 4 9 A ， 3 — ( 1，2，5 _草二唑一3 —基）吡啶和 3 - ( 3 -氯基 1，2，5 —草二唑一4 -基）吡啶 在 0¾下，於 3 - ( 3 -氨基 1，2，5-草二唑 -4-基）毗啶（1.0克，6.2毫莫耳）的冰醋酸（16 毫升）和澹氫氯酸（5,2毫升）加入CuCU ( 938毫克 ， 7毫莫耳）和銅線圈（1 0 0毫克）。在i 0 m i η之後 把亞硝酸納（4 8 3毫克，7毫莫耳）於水（3毫升） 的溶液在 5 Ό下逐滴加入。把反應混合物再攪伴3 0 ns i η --在 0 °C下，把水溶性氫氧化納（2 N )加入，使酸鹼 值變為鹼性，和把混含物Μ乙赫萃取。把乙醚相乾燥並且 Μ發，產生標題化合物的一種涅合物__ Μ柱式色層分析法 ( S ι〇2 ，洗脫液··乙酸乙脂）分離，取得氯化合物（於 1:槽丨，有2 3 0 毫克生產蠆，和無取代的產物（於下漕） 有6 0毫克的生產量 Β · 3 — { 3 —氯基 1，2，5 - 草二唑一4 一基 )-1 _甲基吡啶嗡碘化物 把腆化甲烷（ 1毫升* i 5毫莫耳）加入 3 — （ 3 -9 8 ^ 表紙ffc尺度適用中@1國家標隼（CNS ) A4規格{ 2川X 297公釐） ---------衣------玎------Λ (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) ^ 442 2 8 4 A7 B7 五、發明説明（Μ ) —氯基 1，2，5 5草二唑—4 一基）吡啶（1.2毫莫耳 • 2 3 0 毫克）的丙酮溶液。把反應混合物在室溫搜伴18 小時並且蒸發，產生標題化合物。 C 3 ~ (3 - 氛一1，2，5 _ 草 啤一4~ 基 )-1，2，5，6 —四氫一 1 一甲基吡啶草酸鹽 在 〇 υ下，把棚氫化钠（1 19毫克，3 . 2毫莫耳） 加人 3 — ( 3 —氯基 1，2，5 -草二唑一 4 —基）— 1 —甲基ttt啶嗡碘化物（1 . 2毫莫耳）的甲醇（5毫升 )溶液。在 1 5 πη η之後，將水加入，並且把混合物以乙 醚萃取。把乙醚相乾慄並且蒸發。從丙_结晶成草酸|§， 和再结晶取得標題化合物，有6 0 奄克的生產星_ (融點 12 6 - 1 2 9 "C ; Μ + : 1 9 8 和 2 0 0 ;化合物 52) 實施例 5 0 A · 3 — ( ί，2，3 — 草二唑-3 —基）—1 一 甲基吡啶嗡碘ib物 把碘化甲烷（ 1毫升，1 5毫莫耳）加入3 - 1: 1 -2 > 5 —草二唑3 —基）毗啶（4 3 G毫克，2 ' 3毫気耳 >的丙謂（ 2 Q毫升）溶液中。把反應琨合物在复溫悅伴 ^99- 本紙張尺度適用中國，國家標隼{ CNS ) A4規格（2!〇X297公釐） --------二衣------訂------^ (請先鬩讀背而之注意事項再填寫本頁) M·濟部中央樣准局^:二消費合怀杜印焚 經濟部中央標嗥局月二消費合作社印繁 f 442 2 8 4 κη A7 B7 五、發明説明（1界） 1 8小時。把產物由溶液中沈澱出來*和把標題化合物以過 逋收集82%( 700毫克：）。 B · 3-(1，2，5 —草二唑一3 - 基）—1，2 *5，6_«氫一1_甲基毗啶草酸鹽 在I t’下，把硼氫化納（16 8毫克，4 . 4毫莫耳） 加入3—（ 1*2，5-草二唑一3 —基）一1-甲基吡 啶嗡碘化物（ 6 4 0毫克，2 . 2毫莫耳 > 的甲醇（i 5毫 升）和水（2奄升）的溶液中。在 15 m i η之後，將水加 入，並且把温含物Κ乙醚萃取。把合併的乙醚相乾慄並Π 蒸發。把殘餘物從丙酮结晶成草酸鹽•產生標題化合物· 有1 0 0 毫克的生產虽。（’融點2 3 8 - 2 4 0 t： dec · ; Μ + : 1 (5 5 ;化合物 5 3 )。 實施例 51 Λ 3 — ( 3 —己基氧一1，2 · δ -草二唑—4 一 ® )吡啶 於納（ 1 0 0毫克< 4 . 3毫莫耳）1 一己醇（1 ΰ毫 升）的溶液中，加入 3 — ( 3 _氯基丨，；！，5 —草二唑 一 4 一基）吡啶（1 8 Q毫克，1毫莫耳）。把混合物在 -1 0 0 - 本紙張尺度適用中园_國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） --------i------ir—-----.4- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 442284 A7 B7 五、發明説明（Μ ) 25 C搜拌18小時|並且蒸發。把殘餘物溶解於水，並且 以乙醚萃取。把合併的有機相乾燥並且蒸發，產生標題化 合物。 B · 3 - ( 3 —己基氧—1，2，5 — 草二唑-4 _基）一 1 _甲基吡啶嗡碘化物 把碘ib甲烷（1毫升* 1 5毫莫耳）和 3 _( 3 — 己基氧-1*2，5 _草二唑—4 —基）吡啶（1毫莫耳 )於丙酮（ 5毫升）的一種混合物在室溫攪拌18小時並 且蒸發 > 產生搮題化合物。 C · 3 _ ( 3 —己基氧一 1 ， 2，5 -草二唑一 4 —基）—1， 2，5，6 _四氫—1—甲基毗啶草酸鹽 把硼氫ib納（ 7 6毫克，2毫莫珥）加入 3 — { 3 —己氧基一1，2，5 —草二唑一一基）一1 一甲基姐 啶嗡碘ib物（ 1毫莫耳）的甲醇 （毫升）溶液屮， 和把反應温合物在 0 C攪拌1 5 m 1 η _在蒸發之後，把殘 餘物溶解於水並且Κ乙醚萃取_把乾燥有機相蒸發，並Η 殘餘物以柱式色層分析法（ S 1 0 2 •洗脫液：乙酸乙酯/ 甲醇（ 4 : 1 ))純化。把搮題化合物從丙飼结晶，生 產蠆為 6 [)毫克：(融點 1 4 3 - 1 4 7 t； ； Η + ： 2 6 5 ； ib -1 0 1 - 太纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 經濟'那中央標'*.局Ά二消費合作杜印製 4 4 2 2 8 4 A7 B7 五、發明説明（l β) 合物 5 4 )。 實施例 5 2 A * 3 - ( 3 — 丁氧基—1*2，5_ 草二唑一 4 一基）吡啶 於納（150毫克，6.5毫莫耳）的1 - 丁醇（5毫 升）溶液中，加入 3— ( 3 —氯基 1，2，5_草二唑— 4 —基）[ft啶（3 5 0毫克* 1 . S毫莫耳 > 中。把混含物 在 2 5 °C攪拌2小時並且蒸發。把殘餘物溶解於水，並且 以乙醚萃取。把合併的有機相乾燥並且蒸發，產生榡題ib 合物。 B . 3 — ( 3 — 丁氧基-l，2，5 —草二唑—4 —基）_ 1 一甲基吡啶_碘化物 把甲基碘化物（ 〗毫升，1 5奄莫耳）和 3 _ ( 3 —了氧基一 1，2，5 -草二唑—4 -基）吡啶 （I . 9毫 莫耳）於丙_ ( 1 0毫升）中的一種琨合物在室溫攪拌18 小時，並且蒸發。 C . 3 - ( 3 — 丁 氧基一 1，2，5 _ 草二唑一4 -1 0 2 - 太纸張尺度適用中國.國家標準（CNS > Λ4規格（210X 297公釐） n n ϋ m m i I n I 士 K I ------T______AK. 0¾. -=¾ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Μ濟部中央標浆局m二消費合怍杜"製 ^ 4 4 2 2 8 4 Αν B7 五、發明説明（^/) 一基）一 1*2，5*6 — 四氫一 1— 甲基Itt啶草酸鹽 把硼氫化納（ 148毫克，3.8毫莫耳）加入3 -( 3_ 丁氧基一1，2，5 —草二唑一4-基） —1-甲 基吡啶_碘化物（1 · 9毫莫耳）的甲醇（2 0奄升）溶液 中，和把反應混合物在 〇 tj撹伴1 5 in i η 。在蒸發之後， 把殘餘物溶解於水，並且Κ乙醚萃取。把乾燥有機相蒸發 ，並且殘餘物Μ柱式色層分析法（Si02 ，洗脫液：乙酸 乙酯/甲酵（ 4 - 1 ))纯化。把標題化合物從丙P结 晶成草酸鹽，生產量為 1 2 0毫克：·（融點1 3 2 - 135 t： ;Μ + : 2 3 7 ;化含物 55):‘ 實施例 5 3 A · 3 - ( 3 - ( 3 -己炔氧基）—i，2，5 — 草二唑一 4 —基）吡啶 於 3 — S炔一1 —醇（3 8 0毫克，丨0毫莫耳）和 氫化納（2 4 Ιί毫克，1 Ο毫莫耳）的乾燥四氫呋嗝溶液中 > 加入 3 — ( 3 —氯一1 ’ 2，5 —草—啤一4 — 5* ) 吡啶（ 4 5 0毫克，2 . 5毫莫耳）的乾燥四氫呋喃溶液： 把反應混合物在室溫撹伴2 小時。將水加入，和把混合物 以乙Κ萃取。把乙醚相乾燥和蒸發*產生標題化合物 -Ϊ G 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Μ規格（210〆297公釐） ^^1 ^—^1 ^—^1 I - ..... }^— 士 . ^—^1 ^^^1 1 I ^^^1 ‘-° (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 442 2 B 4 經濟部中夬標康局貝二消費合作杜印製 A7五、發明説明（。>) B · 3 — ( 3 - ( 3 -己炔氧基）_ 1 * 2，5 — 草二唯一 4 _基）_ 1 —甲基砒啶_碘化物 把碘化甲烷（1 . 5毫升，2 2毫莫耳）和3 — (: 3 -( 3 —己炔氧基）一1，2，5—草二唑一4 _基）毗 啶（2 . 5毫莫耳）於丙酮（2 0毫升）中的一種混合物在 室溫攪拌1 8小時並且蒸發，產生標題化合物。 C · 3 - ( 3 — { 3_ 己炔氧基）一1，2，5- 草二唑— 4 -基）_ 1，2，5，6 —四氫_ 1—甲基 毗啶草酸鹽 硼氫化納（ 190 毫克> 5毫莫耳）加入 3 - ί 3 —(3 —己块氧基）一1，2，5 -草二哩一4 一基）— 1 —甲基砒啶嗡碘化物（2.5毫莫耳）的甲醇（20毫升 )溶液中，和把反應混合物在 〇 °C攪拌15 m i η 。在蒸發 之後，把殘餘物溶解於水並且Μ乙醚萃取。把乾焯有椴相 蒸發，並且殘餘物以柱式色層分析法（ S i 0 2 ，洗脫液： 乙酸乙酯/甲醇（4 ：丨））纯化_:把標題化合物從丙 嗣结晶成草酸鹽，生產量為 5 ϋ毫克。（融點1 5 3 — 1 G 1 C ； Μ + ： Ϊ6 1 ;化含物 56)- -104 - :'_ ^^^^1 —^ui .......... ί I 1 - ^^^^1 —^in --1· —Eh— n^i I 1: —^i·— --°/ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 442284 經濟部中央標"局Μ工消費合作.杜印t A7 B7 v五、發明説明（Η) 實疵例5 4 3 - ( 3 —戊基一 1，2，5-噻二唑—4-基）— 1，2，5，6 _四氫—1 一甲基吡啶嗡草酸鹽 在 〇°C下，於 3 — ( 3 —氛基 1，2*5-1®二唑 -4 —基）—1>2，5，6 — 四氫一 1-甲基 Iti 啶（450 毫克，1.5毫莫耳）的四氫呋哺（20毫升）溶液中，慢 慢地加入戊基溴化鎂（1 . 5毫莫耳）的四氫呋喃溶液。把 反應混合物攪拌1 G πι i II ，和將水（2 β毫升）加入。把產 物Μ乙醚{ 3 X 10 0毫升）萃取*和把乾燎乙醚相蒸發。 把殘餘物從丙嗣结晶成草酸鹽3G0 毫克（58%)。從乙 醇再結晶取得標題化合物ί 2 5毫克（2 4 % 。（融點1 5 (5 —15 7 °C ； Μ + ： 2 5 1 ;化合物 5 7 )。 實施例5 5 3 — ( 3 - 庚基一 1*2，5-噻二唑一4-基）— 1，2，5，6 —四氫一1 一甲基吡啶嗡草酸鹽 在 〇 '€下，於 3 - ( 3 —氯基 1，2，5 —噬一唑 —4 —基）一1，2，5，6 --四氫—1 —甲基吡啶i U 0 毫克，1 . 5毫莫耳）的四氫呋喃（2 G毫升）中，慢慢地 — 10 5- 1 I - -- - I - - i-f—1 L . . 士—It n^i - i - I I^l^i \~I ——.._ ^^^1 : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國，國家標準（CRS } Λ4規格（2IOX297公釐） 經濟部中央標嗥局5:工消費合竹杜印製 442284 、. A7 ' B7 五、發明説明 加庚基溴化鎂（1 . 5毫莫耳）的四氫呋喃溶液：把反應混 合物攪拌1G m i η ，和將水（2 (]毫升）加入。把產物Μ乙 Μ ( 3 X 100毫升）萃取，並且把乾燥乙酸相蒸發。把殘 餘物從丙_結晶成草酸鹽，有4DQ 毫克（73%)的生產 量。（融點 i 5 1 — 15 2 °C ; Μ + : 2 7 4 ;化合物 5 8 )。 實施例 5 6 3 — ( 3 - ( 5 —己烯基）一 1 ， 2，5 —噻二唑 一 4 一基：）一1 * 2，5 ，6 —四氫—1-甲基吡啶嗡 草酸鹽 在〇°C下，於 3 — ( 3_氯基 1，2，5 -噻二唑一 4-基）—1，2，5>6 —四氫一1—甲基吡啶〔45ϋ毫 克，1.5毫莫耳）的四氫呋喃（20毫升）慢慢地加入5 _己烯基溴化鎂（ 1 . 5 π) m ο 1 )的四氫呋嗝溶液。把反應 混合物搅拌1 〇 mi η ，和將水（2 0毫升）加入.把產物Μ 乙醚（3 X i (J 0毫升）萃取，並且把乾燥乙醚相蒸發：把 殘餘物Μ柱式色層分析法（Si02 ，洗脫液：乙酸乙 甲醇（.4 : 1 ))純化。把標題化合物從丙酮结晶成草 酸鹽，有3 4 0 毫克（ 6 4 % )的生產量：（融點ί Μ- ΐ I 5 ; Μ + : ίί 6 3 ; 化合物 5 9 ) 。 -1 G 6 - 太纸掁X /f β用中阀國家標聿（rNS ) A4规格ί 210X297公势） -- ---I I , I 1. It - I «n _ _ T _ 11 ------- 良 -¾. ，v'e/ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 442284 B7 五、發明説明（、〆） 實施例5 7 3 - ( 3 —辛基 1，2，5 —瞎二唑 _ 4_基）一 1 ，2，5，6 -四氫一1 一甲基吡啶嗡草酸鹽 在 ^^下，於 3 — ( 3_氯基 1，2*5 —噻二唑 -4 —基）一 1，2，5，6-四氫一1—甲基 ttt 啶（450 毫克，1 . 5毫莫耳）的四氫呋喃（：2 0毫升）溶液中，慢 慢地加辛基溴化鎂(1 . 5毫莫耳）的四氫呋喃溶液。把反 應混合物攪拌10 m i η ，和將水（2 0毫升）加人。把產物 Κ乙醚（3 X 10Q毫升）萃取，並且把乾烽乙醚相蒸發。 把殘餘物以柱式色層分析法（Si02 ，洗脫液：乙酸乙酯 /甲醇（4 : 1 :))純化。把標題化合物從丙酮結晶成 草酸鹽，有4 3 D 毫克（.7 5 % )的生產量。（融點157-158 1:8 + :29 3 ;ib 合物 60)。 實施例5 8 3— ( 3 —異丁基—1，2，5 - 瞎二唑一 4 一基） —1，2，5，6 —四氫一i —甲基吡啶嗡草酸鹽 在ϋ =C下，於 3 — ( 3 —氯基 1，2，5 —噻二唑— 4 一基} — ]，2，5，6 —四氫一1 一甲基 Dtt 啶（3 0 0 毫 -1 0 7 - ------------裝-------,η------^ (請先閱讀?面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標盎局負二消費合作社印繁 經濟部中央標准局贤工消費合作·社印製 442284 k. A7 B7 五、發明説明（νσ10 克，1_5毫莫耳）的四氫呋喃（20毫升）的溶液中，慢 慢地加異丁基溴化鎂（1 , 5毫莫耳）的四氫呋喃溶液。把 反應混合物攪拌IQ nin ，和將水（20毫升）加入。把產 物Μ乙醚（3 X 1Q0毫升）萃取，並且把乾堍乙醚相蒸發 。把殘餘物Μ柱式色層分析法（Si02 ，洗脫液：乙酸乙 酯/甲酵（4 : 1 ))純化。把標題化合物從丙_结晶 成草酸鹽|有3 5 0 毫克（1 6 % )的生產量。（融點1 4 8 -149 °C ； Μ + ： 2 3 7 ;化合物 61)。 實施例 5 9 3 - ( 3 —環丙基甲基一1*2，5 _噻二唑—4 — 基）-1，2，5，6 —四氫一 1_甲基吡啶嗡草酸鹽 在 0Ό下，於 3 — ( 3 —氯基 1，2，5 -噻二唑 —4 —基）一1，2，5，6 —四氫一1 一甲基吡啶（300 毫克，1·4毫莫耳）的四氫呋哺（20毫升）溶液中，慢 慢地加環丙基甲基溴化鎂的一個溶液（1 . 5毫莫耳.）的四 氫呋喃溶液。把反應混合物撹拌〗0 m i η ，和將水（2 D毫 升.）加入。把產物以乙ϋ ( 3 X 10 (]毫升）萃取，並且把 乾燥乙醚相蒸發。把殘餘物K柱色層分析法（S i [) 2 ，洗 脫液：乙酸乙酷/甲醇（ 4 : 1 ))純化。把標題化合 物從丙酮结晶成草酸鹽，有3 8 0 毫克（8 3 % )生產量= -1 08- --------Ί------iT------典 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) + z-ci Π. V rff ΓΠ rb TJflUfl ^ iT^: f rvc ' Λ /1 柯故 f Ή η V 7Q7 八格、 A7 442284 B7 五、發明説明) (融點 14 7 - 1 4 8 °C ; Μ + : 2 3 5 ;化合物 6 2 ) 實施例 60 3 — ( 3 —丙基 1 ， 2，5_ 暖二唑 _ 4 一基）一 1 ， 2 5 ，6 —四氫一1 一甲基吡啶嗡草酸鹽 在 0°C下，於 3 - ( 3 —氯基1，2，5 -噻二唑 -4 —基）一 1，2，5，6-四氫一1—甲基吡啶（450 毫克，1.5毫莫耳）的四氫呋喃（20毫升）溶液中，慢 慢地加丙基溴化鎂（1.5毫莫耳）的四氫呋喃溶液。把反 應混合物搜拌1 〇 m i η *和將水（2 [)毫升）加人。把產物 以乙醚（3 X 100毫升）萃取，並且把乾燥乙醚相蒸發。 把殘餘物從丙酮结晶成草酸鹽*有3 5 Q 毫克（7 5 % )生 產量。（融點 141— 142 °C ； Μ + ： 2 2 3 ;化合物 63) 〇 實施例61 A 3 — ( 3 -辛基疏代一1，2，5 —隐—啤- 4 —基）吡啶 在室溫下*把氫硫化鈉C 0.25克，3.3毫冥耳）加 -1 0 9 - + 以口 * 今' 中山 αΊ ΗϋΤ 亡择？it. / r'WC1 、 Λ Λ iH ΐΨ Γ Ή Γ> -ν·· Ή】7 /\ 枯 \ ----------¾------ir------.^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標准局負二消費合作杜^製 經濟部中央標隹局員二消費合作社印製 442284 A 7 ' B7 五、發明説明（ 入 3 — ( 3_氯基 1，2，5_噻二唑一 4 —基）¾啶 (0.59克，3毫莫耳）的DMF( 20毫升）溶液中，和把 反應混合物撹拌30 min 。加入碳酸鉀（1.24克，9牽莫 耳）和 1一溴辛烷（0.80毫升*4.5毫莫耳），和把 反應混合物再搜拌 Π i η 。將水（5 G毫升）加入，並 且以乙醚萃取。把合併的乙醚相乾燥並且蒸發，產生標題 化合物。 Β. 3 _( 3_辛基硫代—1，2，5 —睡二唑— 4 一基）_ 1 一甲基吡啶嗡碘化物 把碘化甲烷（0.5毫升，7.5毫莫耳）加入 3 -( 3 —辛基硫代1 * 2，5_噬二唑_ 4 一基）¾啶（3 毫莫耳），和把反應混合物在室溫授拌4 8小時並且蒸發。 C · 3 一 （3 —辛基硫代一 1，2，5 _幢二唑— 4 —基）一 1，2*5*6 —四氫一1 —甲基吡啶草酸鹽 把硼氫化納（2 7 0毫克，7毫莫耳）加入：）一（：3 一辛基硫代一1，2，5 —瞎二唑一4 —基）一 1—甲基 毗啶嗡碘化物（3毫莫耳）的乙醇（3 3 . 9 :¾，0毫升 )溶液，和把反應混合物在 ϋ t撹拌1小時_'在蒸發之後 ，把殘餘物溶解於水並且Μ乙酸乙酯萃取。把乾燥有機相 -1 1 0 - ----------袭--------------^ Λ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 442284 A7 B7 五、發明説明 蒸發 > 並且殘餘物K柱式色層分析法（S i 0 2 ，洗脫液： 乙酸乙酯/甲醇（4 ： 1))純化。把標題化合物從丙 嗣结晶成草酸鹽，生產量為400毫克。（融點121- 122 °C ; Μ + ·· 3 2 5 ;化合物 6 4 )。 實施例 62 A · 3 ~ ( 3 —乙基硫代一 1，2，5 —噻二唑一 4 —基）吡啶 在室溫下，把氫硫化納（ 0.25克，3.3毫莫耳）加 入 3 — ( 3 —氯基 1*2，5—暖二唑_ 4 -基）吡啶 (0.59克，3毫莫耳）的DMF( 20毫升）溶液中。把反 應混合物搜拌3 0 m i η 。加入碳酸鉀（，1 . 2 4克，S毫莫耳 )和碘化乙烷（0 · 3 6毫升，4 · 5毫莫耳），和把反應混 合物再搜拌 10 min 。將水（50毫升）加人，並且以乙 醚萃取。把合併的乙醚相乾烽並且蒸發，產生標題化合物 0 B · 3 — ( 3 —乙基硫代一1，2，Γ) — 0塞二唑一 4 —基）一 1 —甲基吡啶嗡碘ib物 把碘化甲烷（0 · 5毫升，7 . 5毫莫耳）加入 3 —( -1 1 1 - tut ν' 士 p^lei ί^— J— 一OJ·Μ: (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隹局負二消費合作杜印製 大紅洱,e圩#田办闽阁玄姪屯（Ί Λ4抒枚f 710乂？97公玆1 A7 442284 B7 五、發明説明（\β) 3 —乙基硫代 1，2，5 -噻二唑一4 一基）吡啶（3毫 莫耳），和把反應混合物在室溫攪拌4 8小時並且蒸發= C 3 一 （3 —乙基硫代—1，2，5~噻二唑— 4_基）_ 1，2，5，6 —四氫一1—甲基吡啶草酸鹽 把砸氫化納（270毫克，7毫莫耳）加人3 - ( 3 乙基硫代一 1，2*5 —瞎二唑一 4 -基）一i —甲基吡 啶嗡碘化物（3毫莫耳）的乙醇（9 9 _ 9 %，2 0毫升） 溶液中，和把反應混合物在〇 °C攪拌1小時。在蒸發之後 ，把殘餘物溶解於水，並且Μ乙酸乙酯萃取。把乾燥有機 栢蒸發|並且把殘餘物Μ柱式色層分析法（Si02，洗脫 液：乙酸乙酯/甲醇（4: 1))純化。把標題化合物 從丙酮结晶成草酸鹽，生產量為 490毫克。（融點145-14 6 r ； Μ + ： 2 4 1 ;化合物 6 5 )。 實施例6 3 A， 3 - ( 3 _戊基硫代—1，2，5 —噻二唑一 4 _基）吡啶 在室溫下，把氫硫化鈉（ 0 . 2 5克，3 . 3毫莫耳）加 人 3 — ( 3 -氯基 1，2，5 —噻二唑—4 —基）吡啶 -1 1 2- -裝 ί 旅 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標泉局另V 一消f合作社印11 A- Λ/ 7ί. ΓΤ ώ ：* rp ,4T nil liT I r*XTC \ A A ^ 1 Π V T07/\^- \ 經濟部中央標準局Μ工消費合作杜印繁 642284 - A7 B7 五、發明説明I ) (Ο . 5 9克，3毫莫耳）的D M F ( 2 0毫升）溶液中，把反 應混合物攪拌30 min 。把碳酸鉀（1·24克，9毫莫耳） 和戊基溴化物（7㈣毫克，4.5毫莫耳）加入和把反應 混合物再攪拌 10 is i η 。將水（5 0毫升）加入，並且Μ 乙醚萃取。把合併的乙醚相乾燥並且蒸發·產生標題化合 物。 β， 3 — ( 3 —戊基硫代一 1，2，5 _噻二唑- 4 一基）-1 一甲基吡啶嗡碘化物 把碘化甲烷（0.5毫升，7.5毫莫耳）加入3 —( 3 —戊基硫代1，2，5 —噻二唑一4 _基）吡啶（3毫 莫耳），和把反應混合物在室溫攪拌4 8小時並且蒸發。 C. 3 — (3 —戊基硫代一1，2，5-嗟二唑— 4 —基）一Ρ2，5，6 —四氫一1—甲基砒啶草酸鹽 把硼氫化納（3 Q 0毫克，8毫莫耳）加入3 _ ( 3 —戊基硫代一 i，2，5 — _二唑一4 —基）—1 —甲基 吡啶嗡碘化物（ 3毫莫耳）的乙醇（9 S . 9 %，2 [1毫升 )溶液中，和把反應混合物在〇 SC攪拌1小時。在蒸發之 後，把殘餘物溶解於水並且Μ乙酸乙酯萃取。把乾燥有機 相蒸發和殘餘物Μ柱式色層分析法（Si02 ，洗脫液：乙 -1 1 3 - ---------裝------訂-------泉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 442284 B7 五、發明説明（ 酸乙酷/甲醇（4 ： 1 ))純化。把標題化合物從丙_ 结晶成草酸鹽*生產量為 430 毫克。（融點丨36- 138 rC ； Η + ： 2 8 3 ;化合物 66) 〇 篑施例 6 4 A · 3 - ( 3_己基硫代一1*2，5—瞎二唑— 4 —基）吡啶 在室溫下*把氫硫化鈉（〇 . 2 5克，3 . 3毫莫耳）加 入 3— { 3 —氯基 1，2，5— _二嗖一 4 —基）吡啶 (0.59克，3毫莫耳）的DMF( 20毫升）溶液中，把反 應混合物攪拌30 min 。把碳酸鉀（1.24克，9毫莫耳） 和己基溴化物（0 · G 3毫升，4 . 5毫冥耳）加入和把反應 混合物再攪拌 ntin 。將水（50毫升）加入，並且以 乙醚萃取。把合併的乙醚相乾烽並且蒸發，產生標題化合 物。 B 3 - ( 3 —己基硫代一1，2，5—噻二唑— 4 -基）一1 -甲基吡啶嗡碘化物 把碘化甲烷（ 1毫升，1 5毫莫耳）加入3 — ( 3 —己基硫代 1，2，5 __二唑一4 -基）吡啶（3毫莫 -1 1 4 - ---------1裝------訂------泉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 經濟部中央標嗥局男工消費合作社印製 ^42284 „ A7 B7 五、發明説明U\々） 耳）和把反應混合物在室溫搅拌4 8小時並且蒸發。 C · 3 一 （3_己基硫代一1，2，5~噻二唑_ 4 —基）一1，2，5，6 —四氫—1 —甲基吡啶K酸鹽 把硼氫化納（23Q毫克，6毫莫耳）加入3 - ( 3 己基硫代一1，2，5 —噻二唑一4-基）一1—甲基吡 啶嗡碘化物（3毫莫耳）的乙酵（33.9 %，20毫升） 溶液中，和把反應混合物在〇它授拌1小時。在蒸發之後 ，把殘餘物溶解於水並且Κ乙酸乙酯萃取。把乾燥有機相 蒸發，並且殘餘物Μ柱式色層分析法（Si02，洗脫液： 乙酸乙酯/甲醇（4 1 ))純化。把標題化合物從丙酬结 晶成草酸鹽，生產量為3 5 0毫克。（融點12 6 - 127 ^ ；Η + ： 2 S 7 ;化合物 6 7 )。 黄施例65 A · 3 — ( 3 - ( 5 —氰戊基硫代）一1，2，5 —瞳二唑—4_基）吡啶 在室溫下·把氮硫化納蜇水合物（0 . 2 5克，3 . 3毫 莫耳）加入 3 - ( 3 一氯基 1 1 2，5 —暖二唑一 4 - 基）吡啶（0.59克，3.0毫莫耳）的DMF( 20毫升）溶 -1 1 5- ---------裝------訂.--------泉 (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) 284 284 經濟部中央標聲局另工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（\\f) 液中，把反應混合物授拌1小時。把碳酸鉀（1 . 2 4克，9 毫莫耳）和 6 —溴己睛（0.80克，4·5毫莫耳）加入和 把反應混合物再搜拌 2 4小時。將水（5 Q毫升）加入並 且Μ乙醚萃取。把合併的乙醚相乾燥並且蒸發，產生標題 化'合物。 Β. 3 _(3_(5—氰戊基碲代）—]，2，5 _噻二唑一 4 _基）一 1 —甲基吡啶嗡碘化物 把碘化甲烷（1毫升* 15毫莫耳）加入3_(3 -(5_氰戊基硫代）一 1，2，5 —噻二唑-4_基） 吡啶（3毫莫耳）的丙嗣溶液中，和把反應混合物在室溫 攪拌2 0小時，並且蒸發。 C. 3 — (3—（5 —氟戊基硫代）—1，2*5 一噻二唑一4一基）一 1，2，5，6 -四氫一1—甲基姐 啶草酸鹽 把硼氫化納（2 9 G毫克，7 , 5毫莫耳）加入3 -( 3 ( 5 —氰戊基硫代）一1*2，5 -噻二啤—4 —基.） - 1 —甲基妣啶嗤碘ib物（3毫萁耳）的乙醉m 9 % - 20 毫升：）溶液中和把反應混合物，在—1 Q °C撹拌] 小時。在蒸發之後，把殘餘物溶解於水並且Μ乙酸乙酯萃 -1 1 6 - I - U I - - H - I 士民-I I - i _ T nf [ ----1 ______ -¾ 、v'°/ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 太e+阅阁玄垣准-f ΓΝς ) Λ4拃始7ΙΠ·义？ Q7公餘） ^42284 ， A7 B7 五、發明説明（ 取。把乾燥有機相蒸發*並且殘餘物以柱式色層分析法（ s i 0 2 ，洗脫液：乙酸乙酷/甲醇（4 : i ))純化。把 標題化合物從丙酮結晶成箄酸鹽，生產量為410毫克。融 點139 - 140 C。化合物 68 。 下列各項化合物是以相同的方式製備，起始物為適當 的烷基鹵化物。 3 - ( 3 — ( 3 —氛丙基硫代）一1，2，5 -噻 二唑一 4 一基）一 1，2，5，6 —四氫一 1—甲基吡啶草 酸鹽。融點 U6 — 138 C。化合物 63 。 3 - ( 3 — ( 3 -氰丙基硫代）—1，2，5 —噻 二唑一 4 —基）一1，5，6 —四氫一1—甲基吡陡 草酸鹽。融點117.5 — 1 1 8 °C。化合物 70。 3— ( 3 - ( 3 —苯基丙基硫代）—1*2，5 -瞎 經濟部中央標進局β工消費合作杜印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 二唑— 4 _基）一1，2，5，6—四氫—1-甲基吡啶 草酸鹽。融點 U G — Π 0 . 5 °C •化合物 71- 3 — ( 3 - ( 2 —苯氧基乙基碇代）一 1，2，5 — _二唑一4 一基）_ 1，2*5，6 —四氫—1—甲基吡啶 草酸鹽。融點 1 2 5 . 5 — 1 2 6 t1。化合物 7 2 。 -1 1 7- A7 442284 B7 五、發明説明 3 - ( 3 - ( 4_ 氯丁 基硫代）_ 1，2，5 - 噻二 唑一 4 —基）一1，2，5，6-四氫一1-甲基吡啶草酸 鹽。融點 1 2 7 —】2 7 . 5 。化合物 7 3 。 3 — ( 3 — ( 8 —羥基辛基硫代）一1'2，5 —噻 二唑—4_基）_ 1，2，5，6 —四氫一 1—甲基®啶草 酸鹽。融點112.5 - 1 1 3 . 5 =0。化合物 7 4 。 3 - ( 3- ( 4 一氯丁 基硫代）—1，2，5 —噬二 唑一4_基）_ 1，2，5，6 _四氫一1 一甲基吡啶草酸 鹽。融點 136 - 137 C。化合物 75 。 3 — ( 3 - ( 4，4 一雙—（4_ 氟苯基） 一丁基硫代）-1，2，5~噻二唑—4-基）~ 1,2* 5，6 -四氫—1 -甲基吡啶草酸鹽。融點117.5 — Π8 V。化合物76 。 3 — ( 3 - ( 2 - ( 1，3 —二氧戊烷一2 —基） -乙基硫代）一 1，2，5 —噻二唑一4 —基）一 1，2，

5，6 —四氫一 1 _甲基吡啶草酸鹽◊融點]1 7 - 11SC ib合物 Ί Ί 。 -1 1 8 - ----------裝------IX-------^ (請先閉讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標箪局只Μ消費合作杜印製 士 k汀口访π中七⑴Tifi亡择？ff. f r-\Tc Ί a〆川枚广I rw八终、 經濟部中央標准馬負二消費合作社印裝 442284 A7 ' B7 五、發明説明（\1) 3 - ( 3 - ( 4 —氰苄基硫代）_ 1，2，5 -噻二 唑一 4 —基）一 1，2，5，6 —四氫-1-甲基毗咱 草酸鹽。融點 138 - 140 T」。化合物 78 。 3 — ( 3 - f 2 —苯基乙基硫代）一1，2，5_噻 二唑一 4 -基）一1*2，5，6 —四氫一1 —甲基ttt啶草 酸盥。融點丨5 5 — 1 5 6 t；。化合物 7 9 。 3 - ( 3 — ( 4 —溴苄基硫代）一1，2，5 — 噻二唑一4 —基）一 1，2, 5，6 —四氫一3 —甲基毗啶 草酸鹽。融點 1 3 9 - 1 4 0 °C。化合物 8 0 = 3 - ( 3 - ( 4_甲基苄基硫代）一1，2，5 —噻 二哩一 4 —基）一1，2，5，6 —四氮—1 —甲基 St陡

草酸鹽。融點 162 — 165它。化合物 81 C 3 - ( 3 - （ 4-呢啶基甲基硫代）一 1，2，5 - 睡二唑一4_基）_ 1，2，5，6 _四氫一 1 一甲基吡啶 草酸鹽。融點 1 4 0 - 1 4 2 t'。化合物 8 2 : 3 — ί 3 - ( 2 —苯甲醯乙基硫代）一1，2，5 — 螻二唑— 4 -基）一 1，2，5，6 -四氫-1 一甲基 吡啶草酸鹽。融點 9 3 — I G D f。化合物 8 3 。 -1 1 9- 太紙诙尺玢逆用中闶阖犮棟隹（ΓΝΚ〗A4規.柊ί 210X297公烚） ---------I------iT------I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標乘局負-消費合作社印製 442284 A7 B7 五、發明説明UJ) 3 — (3 — （4_ 酮基 4_(4_ 氟苯基）-丁 基硫代）一 L， 2，5—噻二唑—4 —基）—1，2， 5，6 -四氫一1—甲基吡啶草酸鹽。融點 131- 132 °C 。化合物 8 4。 3 - ( 3 —苄基氧羰基甲基硫代一1，2，5-_二 唑一 4 —基）一 1，2，5*6 —四氫一1甲基吡啶草酸鹽 。融點17 9 — 18 0 ；C。化合物 8 5 。 3 - ( 3 —苄基硫代一1 ， 2，5—噻二唑一4 一 基）_ 1 ， 2，5，6 _四氫一 1—甲基吡啶草酸鹽。融 點 19 5 - 19 7 °C。化合物 8 6 。 3 - ( 3 - ( 4 ， 4，4 —三氟丁 基硫代）一 1 ， 2，5 —噻二唑一4 —基）一1 ， 2，5 ， 6 -四氫— 1 5 甲基哌啶草酸鹽。融點 163 - 165 化合物87 -T} 3 - ( 3 - ( 5，5，5 -三氟戍基硫代）—1 ， 2， 5 - _ 二唑一4 _ 基）一1 ， 2 ， 5，6 —四 Μ -- 1 甲 基吡啶草酸鹽。融點1 3 4 - 1 3 6 t1 化合物8 8 : -1 2 0 - 士 ίί 口诔；,fi m 士印撕丈择推 f rvc、Λ /U9 故 /，1 Λ 〆格 Ί -----------裝------訂------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 442284 S8. i2. 2 9 A7 B7 五、發明説明（pp 3 - (: 3' - ( 6，E；，6-三氟己基硫代）一1 ， 2, ο _ 瞎二哩一 4_ 基）一1* 2，5， 6_ 四氫 _Ι 甲基吡啶草酸鹽。融點i 2 8 - i 2 S t；。化合物 8 S 。 3 — ( 3 _乙氧基羰基戊基硫代_ 1 ， 2，5 —噻 二唑一4 —基）一1 ， 2，5，6— >四氫一 1甲基砒啶草 酸鹽。融點78 - S1 t；。化合物3 G 。 3 — ( 3 — ( 2，2，2 —三氟乙基硫代）-1 ， 2，5 —噬二唑一 4 —基）一 1， 2，5，6 - 四氫 _ 1 -甲基St啶草酸鹽。融點1 5 9 — 1 6 3 。化合物2 2 5 。 3 - ( 3 —異己基硫代一 i ， 2，5 —噬二唑_ 4 —基）一 1 ， 2，5 : 6 —四氫_ 1_甲基吡啶草酸鹽 。融點 131 - 13 4 °C。化合物 2 2 6 。 3 - ( 3 -乙氧基羰基丙基疏代一 1 ， 2，5 _嫿 二唑一 4-基）一1 ， 2=5，6 —四氫一1-甲基吡 啶氫氯化钧。融點10 S - 1 ί 1 °C。化合物 2 2 7 (請先聞讀f面之注意事項再填寫本頁) -6 線！ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印¾ 442 284 钒以23 37 ' 五、發明説明（〆） 合物 2 2 8 。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3_ ( 3 — （ 5-乙基一 2 —鑌玢基甲基硫代）-

1 ， 2*5_噬二唣一4 —基）一 1 ， 2，5，S —四 H i -甲基妣啶草酸鹽。融點106 — 11G t：。化合物229 0 3 ~ ( 3 - ( S —羥基己基硫代）一1 ， 2，3- 瞎二唑一 4 一基）一 1 ， 2，5，5 —四氫一1—甲基瓧 啶草酸鹽。融點108 - 1 10 t： 化合锪2 3 0 。 3 - ( 3 - ( 3 —甲基一2— BI吩基甲基硫代）一 1 ， 2，5 —睫二唑—4 —基）—1 ， 2，5，6 —四氫 —1甲基瓧啶草酸鹽。融點184 - 18 6 Ό。化合韧2 31 3 - ί 3 - ( 2 - ( 2 - 瞎盼基硫代）丙基硫代 經濟部智慧財產局員工消骨合作杜印製 ))-1 ， 2，5 —噬二唑—4 —基）一i ， 2, 5 - 6 —四Μ — i 5甲基吡啶草酸鹽。融點1S 3 — 1 S S °C。化 合物 2 3 2 。 3 - ； 3 — ( 4 _ 乙氣基一i ’ 2，5 - 瞎二啤— 3 —基硫代）—1 ’ 2，5 —睡二哩—4 —基）—1 ， _ 1 rj ιΊ _ ~ i L· L ~ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 〇 X 297公釐） 442284 -- 五、發明説明) 、， 2，5，6 —四氫一1—甲基吡啶草酸鹽。融點173 - 174 °C。化合物2 3 3 。 3 _ ( 3 ~ ( 5 _甲基一 2 _瞎盼基甲基硫代）_ 1 1 2 - 0 —噬二唑一 4 —基）—1，2，5，6-四氫—1 甲基吡啶草酸鹽。融點148 - i 4 S t。化合物2 3 4 。 3 - ( 3 - ( 4 —乙基硫代一1 ， 2，5 —瞎二唑 —3 —基硫代）—1 ， 2，5 —瞎二唑一4 —基）—i ’ 2 1 5 1 6 四氫一 1—甲基吡啶草酸1。融點137 — i 8 S "C。化合物 2 3 5 3 3 — ( 3 - ( 4 — 丁基硫代—1 ， 2，5 — 噬二唑 - 3_基硫代）—1 ， 1 ，順式f$二唑—4_基）- i 2，5，S四氫一1—甲基吡啶茑酸鹽。融點162 - 1 δ 4 口 〇化合韧 2 3 6 。 3 — ( 3— ( 4 —丙氧基—1 ， 2，5—趨二哩— 3 —基硫代）—1 ， 2，5 — 臨二啤—4 — $ } — 1 ， 2，5，6 -四氫-1 —甲基吡啶草酸鹽。融點182 - 183 艺。化合饬 2 37 。

Pi式3—t 3 — ί 3 —己烯基硫代）—1 ， 2,5 inn -I L· d - 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部中央標萆局負 > 一消費合作杜印繁 442 284 A7 B7 五、發明説明（γ/) —噻二唑一4 —基：丨一1 ， 2，5，6 —四氫一1—甲基 吡啶草酸鹽。融點 1 01 - 1 Q 2 °C。化合物 2 3 8 。 3— f 3 - ( 1—環丙基甲基硫代：）-1-2-5 - 噻二唑~ 4 一基）一 1，2*5，6 _四氫-]甲基毗啶草 酸鹽。融點 1 4 5 - Μ 6 TO。化合物 2 3 9 。 3 - ( 3 - ( 1一乙氧基羰基戊基硫代）-1 ， 1 ，5_ 噬二唑一4 —基）—1 ， 2，5 ， 6 -四氫—1 —甲基吡啶草酸鹽。融點 94 — 95 υ。化合物240 。 3- ( 3- ( 5-己烯基硫代）—1*2，5 —暖二 唑-4 —基）一1，2，5，6 —四氫一1 一甲基毗啶草酸 鹽。融點 1 1 5 - i 1 6 。化合物 241。 3 - ( 3 —環戊基硫代-1 ， 2，5 —噬二唑一 4 一基）_ 1 * 2，5，6 —四氫一 1_甲基吡啶草酸鹽。 融點 1 4 4 - 1 4 5 °C。化合物 2 4 2 ^ 3 一 （ 3 — ( 2 —甲氧基乙基硫代）-丨，2 ， 5 —咳—吨— 4 —基）一1 ， 2，5 6 — [ΓΊ 氮-.t —甲基吡啶草酸鹽。融點 150— 1 5 1 Γ - ib ^ ^ 4 3 -1 2 4 - ----------装------訂------泉 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 太妬沭P琦㈤Jfl小闽阁玄授准_ (「Νς Ί ΛΜ?执f ΉΟΥ 7Q7办铬） A7 442284 B7 五、發明説明（^) 3 — ( 3 - ( 2 - ( 2 -乙氧基甲氧基）一乙基硫 代）一 1 ， 2*5 — 噻二唑-4 —基）—1 ， 2，5 > 6 —四氫一1-甲基吡啶草酸鹽。融點 U7— 化合物 2 4 4 。 3 - ( 3 - ( 4 -戊炔基硫代）一 1 ， 2，5 -噻 二唑一 4 -基）一ί ， 2*5， 6 —四氫一玉一甲基 毗啶草酸鹽。融點 1 2 1 — 1 2 2 t〕。化合物 2 4 5 。 3 - ( 3 _庚基硫代—1 ， 2，5 —噻二唑—4- 基）_ 1，2，5，6_四氬一1_甲基吡啶草酸鹽。融 點 1 2 2 - 1 2 3 °C。化合物 2 4 6 。 3 - ( 3 - ( 2 —乙基丁 基硫代）一i ， 2，5 - 噻二唑一4 —基）一 1 ， 2 ， 5，G —四氫一1—甲基 吡啶草酸鹽。融點 141— 1 4 2 °C。化合物 2 4 7 。 3 - ( 3 _環己烷基甲基硫代_ 1 ， 2，5 —噻二 哇一4—基）一1 ， 2，5，6 —四氫—1· 一甲基批咱 草酸鹽=融點 1 5 3 — 1 5 5 5C。化合物 2 4 8 : 3 - ( 3 - ( ?—辛烯基硫代）一1 ， 2，ΰ —睡 二唑-4 —基）—1 ， 2，5，6-四氫—1—甲基吡啶 -1 2 5 - 太紙張尺虏谪用中國國家標搫（〔奶）六4規格（210'乂 297公犛） ----------浪-------訂-------象 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本買) 經濟部中央標隼局負工消費合作社印繁 經濟部中央標準局轉·二消費合竹社印繁 442284 A7 B7 五、發明説明（i/f) 草酸鹽。融點 1 1 5 — 1 1 6 υ。化合物 2 4 g 。 3 — (3 — (3 — 丁烯基硫代）—L， 2 · ΰ - _二唑一 4 一基）一1 ， 2 ， 5，6 —四氫一 1—甲基 ttt啶草酸鹽。融點 1 4 G — 1 4 1 °C。化合物 2 5 0 。 3 — (3 - (4 —戊烯基硫代）-1， 2， 5 — _二唑—4-基）-1 ’ 2，5 ， 6 —四氫一 L —甲基 吡啶草酸鹽。融點1 3 7 - 1 3 8 °C。化合物2 5 1 : 3 - ( 3_(3，3，3—三氟丙基硫代）—1， 2 • 5 —噻二唑一4 —基）一 1 * 2*5 ， 6 —四氫— 1 —甲基[ft啶草酸鹽。融點 131 - 1 3 5 υ -化合物2 5 2 3 - { 3 - ( 1_嗣基 1_笨基丙基硫代—】，2 ，5 —噻二唑一4 —基）一1，2，5，6-四氫—ί甲基 毗啶草酸鹽。融點 3 9 — ί 0 [) t’。化合物 2 5 3 : 3 — ( 3 - ( 4 —苯基硫代丁基硫代.）一 1，2，5 —噻一唑-4 -基）—1，5，6 —四氫一 i —甲基 5

Itt啶草酸鹽。融點 37 — S 3 °C。化合物 2 5 4 ； -12 6- 裝 訂 ,Λ (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標進局只二消費合作社印製 4422 8 4 、' A7 B7 五、發明説明（丨〆） 3 — （ 3 _氰甲基硫代一 ].，2，5 —幢二唑一4_ 基）_ 1，2，5，6 —四氫一 1 一甲基吡啶草酸鹽。融點 1 7 6 - 1 7 7 Ί0。化合物 2 5 5 。 3 - ( 3 — （ 6 —氯己基硫代）—1，2，5 —暖二 唑-4 —基）_ 1，2，5，6 —四氫一1 _甲基吡啶草酸 鹽。融點 1 2 5 - 1 2 6 °C。化合物 2 5 6 。 3 — ( 3 — ( 5 —氯戊基硫代）—1，2，5 —瞎一 唑一4 —基）一 1*2，5*6 —四氫一1 -甲基吡啶草酸 鹽。融點 1 0 6 ~ 1 0 7 C。化合物 2 5 7 。 實施例 6 6 A · 3 - ( 3 - ( 6，6，6 -三氟己基氧一 5_噻二唑一4 一基）吡啶 於氫化納（ 1 2 . 8毫莫耳）和 6，6，6 -三氟—1 — 己醇（. 3 · Q克，1 9 . 2毫莫耳：）於四氫呋喃（4 0毫升） 的混合物中，加入 3 — ( 3 —氯基 1，2，5 _噻二唑一 4 —基）妣啶（1 . 3克，6 . 4毫莫耳）。把混合物迥流加 熱3 6小時，並且蒸發。在蒸發之後，把殘餘物溶解水，然 後以二乙醚萃取。把乾燥有機相蒸發，並且殘餘物以柱式 -1 2 7 - -----------裝------訂--I----" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 442 2 8 4 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（丨，） 色層分析法（矽膠，洗脫液：乙酸乙酯/己烷 > 纯化。產 生 6 3 (1毫克（3 1 % )的搮題化合物。 B， 3 — ( 3 - ( 6，6，6 —三氟己基氧—1，2, 5 __二唑—4 -基）_ 1 _甲基吡啶嗡碘化物 把碘化甲烷（8 5 2毫克，6 . 0毫莫耳）和3 - ( 3 -(6，6，6-三氟己基氧一 1，2，5-噬二唑一 4 —基 )毗啶（6 3 0毫克，2 . 0毫莫耳）的丙嗣（2 5毫升） 的溶液迴流加熱7 小時。把溶液蒸發和把殘餘物直接用於 下一個步驟中。 C · 1，2，5，6 -四羁一 1-甲基一3 — ί 3 - (6，6，6-三氟己基氣）—1，2，5—瞳二唑 5 4—基 )吡啶草酸鹽 把硼氫化納（3 8 0毫克，10毫莫耳）加入3 — （ 3 ( 6，6，6 —三氟己基氧一1，2，5 —噻二唑-4 —基 )-1 —甲基吡啶嗡碘化物（2 . 0毫莫耳）的乙醇（15 毫升）溶液中，和把反應混合物在室溫授拌過夜：在蒸發 之後，把殘餘物溶解於水並且以-乙醚萃取把乾燥有機 相蒸發和把殘餘物Μ柱式色層分析法（矽膠，洗脫液：2 5 %乙酸乙酯/己烷）純化。把1題化合物從丙_结晶成草 -1 28- - m - -- I - ί ' 二 Hi I - I I -1____ -. (请先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 大铋汴，《?琦冰丨fl 士阁阁玄挎進f ΓΝς \ Λ4邛故f入馇、 r 442284 88.12.29 A7 '·' B7 五、發明説明（\>；〇 酸鹽，生產量為 130 毫克（U%)。融點13S— 140 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) °C。理論值： ％ C = 4 5 . 17 ，％ Η 2 = 5 . 2 1 ，％ S = S · S 3 。實潮值：％ C 3 = 4 5 · 13，％ Η 2 = 5.13 > % Ν =S . 6 2 。化合物9 1 。 下列各項化合物是Κ相同的方式：使用適當的烷氧基 衍生物製備而成的： 1 ， 2 ’5，6 —四氫一1—甲基一3—（ 3 - ( 3 —(2 —睡粉基）—i_两氧基）—L， 2，5~噻二 唣—4 -基）吡啶草酸鹽。融點130 - 1 3 3 t： - Μ 4-： 321。化合賴32。 1 ， 2’5，6—四氫一 1-甲基一3 — ( 3 - ( 3 ~ ( 4 一甲氧基苯基）_ 1_丙氧基）-1 ， 1 ， δ -噬二唑-4 —基）吡啶草酸鹽融點166〜167°C， Μ + : 3 4 3 。化合物 S3。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 ，2，5，6—四氫一1_ 甲基一3_(3 — ί 2 - i 4 —甲氧基苯基）一1 一乙氧基）一1 . 2 ，5噻二唑一4 -基）¾啶草酸鹽融點166 - 167 Μ + ： 3 3 i 。化合物 9 4 。 - 129 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 442 2 8 4ma A7 、 … B7 五、發明説明（卜ί) I ， 2， 5， 6 —四氫一1—甲基一3 — (3 -(2 - ( 2 -罐盼基）—i —乙氯基）一 1 ， 2，5 一噻二唑—4 一基）砒啶草酸鹽。融點145 - 146 t；， Η + : 3 0 6 。化合锪 9 5 。 1， 2，5，6_四氫一1—甲棊一3—(3—(2 —(3 —噬吩基）一1—乙氧基）一1 ， 2，5 —瞎二 唑-4基）¾啶茛酸鹽。融點138 — 1 4 0 °C - Μ + ： 3 0 δ 。_化合构 8 6 0 1 ’ 2，5，6_四置一1 一甲基一3 — ( 3 — ( 3 —經基-1 一两氧基）一 1 ， 2 ， 5 —瞎二哩— 4 — 基）瓧啶草酸鹽。融點 1 0 5 - 1 0 7 °C > Μ + : 2 5 6 〇 化合勸9 7 。 1 ， 2，5，6 —四氫—1—甲基一3 ~ ( 3 — ( 2 一苯基-1_乙氧基）一1 ， 2，5— I®二啤一 4 -基 )跗啶草酸鹽。融點 146 - 14 7 °C， Μ + : 3 G1 。化 合韧 3 S 。 1 · 2， 5-6-四氫一1—甲基一 3 — ( 〇 - ( 2 一睫玢基甲氧基）一 i ， 2，5—嗒二唑—4 —基）吡 鞋草酸 ώ融點 161 — 162 V > Μ + ： 2 S 4 =化合物 -1 3 0 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本買) 訂 本纸張尺度適用中國國家樣準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^ 442284 88·; 3 ^__ν__ 五、發明説明（^ ) 、、-. 3 9 ' 1 ， 2，5 ， 6 — 四氫 _ I 一甲基一3 — （ 3 — ( 3 —羥基-1 一己基氧）一1 ， 2，5—嗲二唑-4 基）®啶茑酸鹽’'融點 1 4 7 - 1 4 8 t： - Μ + ： 2 3 7 。 化合物10 O 。 _ 1 ， 2，5 ’6 —四.氫一1—甲基一3 — ( 3 — ( 3 _噻盼基曱氧基）一 1，2，5—_二唑一4-基）吡 啶S酸鹽。融點 175 - 176 t： Μ + ： 2 9 3 。化合物 1 0 1 v 1 ， 2，5，6 —四氫一1—甲基一3 — ( 3 - ( 3 一若基—1 —丙氧基）—1 ， 2，5 —瞎二哩—4 — ® )赴啶草酸鹽。融點 136 - 13S t：， Μ十：31 δ 。化 合锪1G2。 1 ， 2，5 ， 6 -四氫一1—甲基一3— ( 3 — ( 3 - ( 2 —吡咯围一 1 一基）一1_丙氧基）—1 ' £，5-趦二唑一 4 一基）妣啶草酸鹽。融點160 - i 61 °C ， Μ + ： 3 2 2 。化含物 103。 1 ， 2，5，6 — 23 氫一1 一甲基一3 — （ 3 - ( 6 -1 3 1 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 遗 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ2?7公釐） 442284 A7 B7 五、發明説明（0。） — 乙醯胺基 一1 一己基氧）一1 ， 2 ， 5 -噻二 唑一 4基）吡啶草酸鹽。融點 114 — 116 °C， Η + : 3 3 8 。化合物】Ο 4 。 1 ，2.，5，S -四氫-1-甲基一3 — （3 — (2 —乙醯胺基一 1 -乙氧基）一1 ， 2，5 —噬二唑 — 4 基）砒啶草酸鹽。融點 1 4 5 — 1 4 8 t'， Μ + : 2 8 3 。化合物 1 0 5 。 1 ， 2 . 5 ， 6 — 四氫一 1 —甲基一；]—! 3 - ( 2 - ( 2 —毗咯铜—1 一基）—1 -乙氧基；—] * 2 - 5 暖二唑— 4 —基> itt啶草酸鹽_融點 1 7 II - 1 7 1 T： > Μ + : 3 C1-化合物 1 0 6 。 1 1 2 * 5 1 (S —四 Μ — 1 —甲基一3 — ί 3 -！ 2 —丙瞌胺—1 —乙氧 * I 一 1 ' 2 - 5 - fli i - M i 吡啶 M 酸鹽融點 142 - 1 4 ；ϊ Τ： > Μ + : 2 :i (i ft：合 物 Π) 7 1 1 2 ' 5 1 6 —四氮— i 一 甲基一 3 — （ 3 — 1 2 —(2 —嗯啤銅—3 —基）—1 一乙氧基）—1 ，2， 5 5 _ —-唑—4 —基）毗啶草酸鹽。融點 157 - 1 5 9 fI ； ，Η + ： 3 1 Ο」化合物 108。 ~ ] 3 2 - 太紙張尺度適用中國國家標牟（CMS ) Λ4規格（210X 297公釐） --- t—---- V(*民---- - - 丁 _ 1 _____I ^%r (請先閲讀背1&之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標槳局h二消費合作杜印焚 442284 A7 B7 五、發明説明（〇丨） 1，2，5，6 -四氫一 1-甲基一3 — ( 3 — （ 2 -苄基硫代一 丨一乙氧基）一1，2，5 —噻二唑一4-基：> 吡啶草酸鹽。融點 1 3 3 - 1 3 4 t： · Μ + : 347。 化合物 1 0 3 。 1，2，5，6 —四氣 _ 1 一甲基一3 — ( 3 — I 3 —(1 ~砒咯基）_ 1 _丙氧基）一 1，2，5 —噬二唑 4 —基）吡啶草酸鹽。融點 U 1 — 1 4 2 ;C， Μ + : 308 =化合物 110 。 1，2，5 > 6 —四氫一 1 -甲基一 3 - ( 3 - ( 2 -尿基—1—乙氧基）一1，2，5 —噬二唑-4基丨吡 啶草酸鹽融點2 0 0 C (分解），Μ + ： 2 6 5 。化合物 111 - 3 — ( 3 — ( 2，4 一二甲S 两氧基）—1*2， 5 —噻一唑一 4 -基）—丨，2，「），6 -四氫1 —甲基吡 啶草酸鹽由 3 — ( 3 —氯基 1，2，δ —噻二唑一 4 - 基）吡啶和 1 — ( 2，4 — 一甲基苯基ί - 3 —丙醇。融 點 1 5 9 - 1 6 2 X：。化合物 U 1 : 3 — ( 3 — ( 3，4 -二甲基苯基丙氧基）一1，2， - 133- 太紙張尺度適用中國國家標丰（CNS ) Μ規格（210Χ 297公釐） ---------裝------訂------泉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 442 2 8 4 紙 iZ 2g A7 B7 '五、發明説明（0>) 5 —噬二唑一 4一基）一1，2，5，6 —四氫一 1—甲基 吡啶草酸鹽由 3 - ( 3 —氯基1，2，5—隨二唑—4 一基）砒啶和1 一 （ 3，4 _二甲基苯基）_ 3_丙醇。 融點1 19 - 12 1 ΐ：。化合物162。

3 — （ 3 — （ 5 —乙基一 2 '噬盼基甲氧基）一I -2-5 —睫二唑一 4-基）一1，2，5，6_四氫一1 —甲基Κ啶草酸鹽由3_ ( 3 —氛基1，2，5_暖二唑 - 4 一基）啶和丨一羥甲基一5 —乙基吩。融黏146 —148 C。化合物 163 。 3 — (3 — （瓧咯~ 1 一基）丙氧基—1 · 2 · 5 - 嫿二唑一4 一基）一1，2，5，6 -四氫一 1 -甲基[ft啶 二草酸鹽，S 3 一 （3 —氮基 i，2，5 —嫿二唑—4 —基）圯啶和1 _吡咯一 1 —基-3 _丙酵所製備的。 融點141 t分解。化合物164。 3 — ( 3 — ( 4 —氟苯基丙氧基）一 1，2，5 —暉 二唑—4 一基）_ 1，2，5，6 —四氫—1 一甲基跹啶草 酸鹽，由 3 — ( 3 —氯基1，2，5—噬二唑一4 -基 )Ott啶和1 — ί 4 _氟苯基）_ 3-丙醇所製葡的，融 U 1 4 3 - 1 4 6 °C。化合物 1 6 5 。 -134- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，-° 線！ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 442284 A7 B7 經濟部中央標窣局一消f合作杜印^ 五、發明説明（…） 3 — ( 3 — ( 4 —氛笨基两氧基）_ 1 ， 2，5 — 幢二唑-4 一基1 ， 2，5，6-四氫一 1—甲基毗 啶草酸鹽，由 3 - ( 3 —氯基 1，2，5 —噻二唑—4 一基）Dtt啶和1 — ( 4 一氯苯基）—3 —丙醇所製餚的 。融點 154 - 1 5 5 °C。化合物 166。 3 一 （ 3 — ( 3 —甲基苯基丙氧基.）_ 1 ， 2 ， 5 —噻二唑—4-基）一1 ， 2，5，6 — 四氫 _ 1-甲 基吡啶草酸鹽，由 3 - （ 3 —氯基 1，2，5 -暖二唑一 4 一基）吡啶和 1 一 （ 3 —甲基苯基）—3 —丙醇所製 腐的 Μ . p 1 3 8 - 1 3 9 t1 化合物 167: 3 — t 3_(2，3~ 二氣一1—郎氧基）一1 1 'ί ，5 — _ 二啤一4 —基）—1，2，5* 6 —四氫一 1—甲 基lit啶草酸鹽由3 - ( 3 —氯基 1，2，5 —噻二唑—4 一基：）吡啶和 1 一羥基-2，3 _二氫茚基融點 157 - 1 5 3 Γ ih 合物 16 8.· 3 — ( 3 — ( 4 —甲基笨基内—氧基）—i ， 2，5 —睫·一 Q坐一 4 一基）一 1 ， 2，5，6 —四氣一 1 甲基 Dtt 啶草酸鹽，由 3 - ( 3 —氯基 1，2，5 —噻二唑一4 一基）Dtt啶和 1 — ί 4 -甲基苯基）一3 —丙醇所製蔺 的：融點 155 - 1 5 S Γ。ib 合物 169。. -1 3 5 - ---------t衣------π------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） A7 B7 442 2 8 4 五、發明説明（丨冲） 3 — ( 3 - ( 1 ， 2，3，4 一四氫—2 —荼基氧） —1 ， 2，5_ 噻二唑 _ 4 —基）一 1 ， 2，5，6 - 四 氫一 1一甲基吡啶草酸鹽，由 3 — ( 3 -氯基 1 ， 2 <5 -噻二唑一 4 —基）吡啶和 1，2，3，4 一四氫~ 2 — 奈酚所製備的。融點 1 0 0 — 1 (Π T：化合物1 7 0 。 3 — ( 3 -苯基丁氧基—i ， 2，5 —暖二唑—4 —基）— i， 2，5，6 —四氫一丨—甲基吡啶草酸鹽， 由 3 — ( 3 —氯基 1，2，5 —螻二唑一 4 一基 > 吡啶 和一 1 —笨基—4 Γ醇所製備的 '融點 1 2 8 — 1 3 0 t!' 。化合物 17 1 = 3 — ί 3 — （ 2 —甲基笨基丙氧基）—1 ， 2，5 一噻二唑—4 —基）—1 ‘ 2，5，6 —四氫一1 —甲基 吡啶草酸H，由 3 - ί 3 —氯基1，2，5 —瞎二唑一1 -基）吡啶和 1 一 （ 2 —甲¥苯基）_ :] 一丙酵所製備 的：融點 1 4 5 — 1 4 8 eC 3化合物 172 3 - ( 3 — ( 2，5 —二甲基笨基丙氣基）一 1 ， 2 · 5 — _ 二唑一 4 —基）一 1 ， 2，5，6 —四氫一 1 - 8 5甲基吡啶草酸鹽，由 3 — ( 3 -氯基 1，2，5 — 噻二唑_ 4 —基）吡啶和 ]一 （Z，5 —二甲基笨基） -1 3 6 - 表纸张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） ---------.装------訂-------泉 (請先閱讀背面之注意事項再填駕本頁) 濟部中央標泉局9二消费合怍社印t 舛濟部中央標舐局3二消费合怍社"" 442 2 8 4 at B7 五、發明説明（ ui) —3 -丙酵所製備的。融點130 - 134 t；。化合物173 〇 3 - ( 3 —甲基硫代乙氧基—ί ， 2，5 -睡二唑 _ 4 一基）—1 ， 2，5，6 _四嵐—1 _甲基St哺草酸 鹽，由 3 — ( 3 —氯基 1，2*5 -噻二唑一4~基） 啶和甲基硫代乙醇所製備的。融點 146 - 1 4 7 t。化合 物 i 7 4 。 3 - ( 3 _二甲基胺基乙氧基—1 ， 2，5 —唾二 唑—4 —基）—1 ， 2 ， 5，6 —四氫_ 1—甲基毗啶 二草酸鹽，由 3 — ( :i —氯基 1，2，5 -噻二唑—4 —基）吡啶和二屮基胺基乙醇所製蔺的。融點 148 - 150 _3C。化合物 1 Ϊ 5 3 — ί 3 — ( ;j，.丨— 氯苯基丙氧基）一 ϊ , 2 , 5 -噻二唑一.1 —基）-ϊ ， 2，5，6 -四氫一1 —甲 基吡啶草酸鹽，由 3 — ( 3 —氯基 1，2，5 —噬唑— 4 —基）吡啶和 1 — ( 3，4 —二氯苯基）_ 3 —内醇所 製備的。融點1. 4 9 - 1 5 1 ΐ'。化合物176。 3 - ( 3 —二甲基胺基丙氧基—1 * 2，5 —暖二 啤一4 —基）一1 ’ 2 ’5’ 6 —四氮一1—甲基itt噬—- -1 3 7 - 太紙張尺度適用中國.國家標隼（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） --------裝------訂------,t {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標嗛局負V 一消費·合作杜幻製 4 42 2 8 4 a? B7 五、發明説明 草酸鹽*由 3 — ( 3 —氯基 1，2，5_唾二唑—4 — 基）吡啶和 1 —二甲基氨基 3 —丙醇所製備的。融點 14 4 - 1 4 6 υ。化合物 177。 3 — ( 3 — f 4 —乙基〒1基氧）一 1，2，5 -撻二 唑一4 —基）一1，2，5，6 —四氫一 1_甲基毗啶草酸 鹽，由 3 — (_ 3 -氯基 1，2，5-_ 二唑一 4 -基） 吡啶和1 —乙基—4羥基甲基苯所製備的。融點187 - 1 9 0 t'。ib 含物 17 8。 3 — I: 3 - ( 4 —甲基笨基丙氧基）一1 ， 2，5 —噬二呻一丨一基丨—1 ， 2，5，6 —四氫—1—甲基 吡啶草酸頟，由 3 _ ( 3 _氯基1，2，5 —噻二唑一4 —基）吡啶和 1 _ ( 4 —甲基笨基）—3 _丙醇所製偶 的。融點1 4 7 - 1 4 ；] t，化合物179 '· 3 — ( - ( —1 — 丁基〒基氧）一丨，25 -噬 —二唑- 4 —基）—1 ， 2，5 ， 6 —四氫—1 -甲基 吡啶草酸鹽，由 3 _ ( 3 _氯基 1，2，5 —睡一唑一 1 一基）毗啶和 1 — 丁基一4 —羥基甲基苯融點 L 8 7 — 1 9 0 t'。化合物 180。 3 - ( :i 一 （ 1 —乙基戊基氧）—！ ， £，5 -噻 -1 3 8 - 未紙乐尺度適用中阐.國家標準（CNS ) Λ4規格（2i〇X 297公釐） ---------Μ衣------訂------泉 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) -廣部中央標免局3-_消费合作杜0^ *442284 A7 B7 五 '發明説明（以？） 二唑一 4 —基）_ 1 ， 2，5， 6 —四氫-1_甲基 (ft啶富馬酸鹽，由 3 — ( 3-氯基 2，5 -噻二唑一 4 -基）吡啶和 3 -辛烷醇所製備的。融點 11 7 - 120 3C」fb合物 18 1 。 3 - ( 3 — ( 1 - 乙基 丁氧基）—1 ， 2，5 —噻 二唑一 4 —基）_ 1 ， 2，5 - 6 —四氫一1_甲基 lit啶富馬酸鹽，由 3_ ( 3-氯基1，2，5—睡二唑- 4 —基）吡啶和 3 —庚烷酵。融點 139 - 1 4 0 aC。化合 物 18 2。 3 - ( 3 - ( 1 —甲基戊基氧）一 1 < 2，5 —噻 二唑一 4 —基）一 1 ， 2，έ>，6 —四氫一 1 —甲基吡啶 富馬酸鹽，由 3 — 3 —氡基1，2，5 —睡二唑一4 一基）[肚啶和 2 —庚烷醇所製備的_ Μ . Ρ : 143- i -Ν t1 '化合物 183。 (請先閱讀背面之注意事^再填艿本頁〕 裝. Λ 經濟部中央標氓局貝二消費合作杜印繁 442 2 8 4 A7 B7 五、發明説明（丨0) 3 - ( 3 — ( 4 —環己烷基丁氧基）-1 ， 2，5 -噻二唑一4 —基）一1 ， 2，5，6-四氫-1_甲基 吡啶草酸鹽，由 3 — ( 3_氯基 1，2，5_噻二唑—4 一基）毗啶和 1 一環己烷基一4 — 丁醇所製備的。融點 1 4 5 - 1 4 7 。化合物 1 8 5 。 3 - ( 3 - ( 5 —羥基己基氧）-1 ， 2，5 —噻 二唑一4-基丨一 1 ， 2，5，6 —四氫一1 一甲基吡啶 草酸鹽，由 3 - { 3 —氯基 1，2，5 -噻二唑—4 — 基）吡啶和 〖，5 —二羥基己烷所製備的。融點 128 - 1 2 3 °C ib 合物 18 6。 3 - ( 3 - ( 5 -氧己基氧 _) — 1 ， 2，「）一罐二 唑—4-基）-I ， 2，5，6 —四氫—1-甲基毗啶草 酸鹽，由 3 — (. 3 —氯基 1 > 2，5 —噻二唑一 4 —基 )吡啶和 5 — P基1 _己烷醇所製備的◊融點1 ! 3 - 1 4 4 Γ -化合物！ 8 7 -. . 3 — (. 3 — ( 3 —甲基一 4 —戊烯基氧）—ί ‘ 2 > 5 -噻二唑一 4 -基）一1 ， 2，5，6 -四氫一 1 一甲基毗啶草酸鹽，由 3 — ( 3 —氯基 1，2，5 —噻一- 唑—4 一基）吡啶和 1 —羥棊-3 -甲基—4 —戊烯所 製備的。融點150 - 1 5 1 °C。化合物 L88· -1 4 0 - 木紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） ----------展------訂------1. (請先M讀背面之注意事項再填寫本I ) 經濟部中央標參局只二消費合作杜印^ r 442284 A7 B7 五、發明説明（op 3 — ( 3 — （ 4 一亞甲基環己烷基甲基）一1 ' 2 ， 5 —噬二唑一4 -基）-1 ， 2 ， 5 ， 6 -四氫 〜 1甲基吡啶草酸鹽，由 3 - ( 3 -氯基1，2’S - 噻二唑_ 4 —基）吡啶和丨一羥基甲基一 4 -亞甲基環 己烷所製餚的=融點160 - 1 6 1 °C。化合物18 ί): 3 — ( 3 - ( 2，3 —二甲基戊基氧）一1，2，5_ 睡二吨一 4 —基）一1，2，5，6—四氯一1—甲基批陡 草酸鹽，由 3 — ( 3 -氯基 1，2’5_噻二唑—4 - 基）Itt啶和 1 一羥基一 2，3 —二甲基戊烷所製備的 融 點 1 6 0 - ί 6 1 X;:化合物 13 0。 3 - ( 3 — ( 3 —環己烯基甲氧基）一1 ， 2 - 5 一瞎二啤―4 —基）—1 ， 2 * 5 > G —四氣―I —中基 吡啶草酸鹽，由 3 — ( 3 -氯基 1，2 ’ 5 -暖唑—.1 一基）毗啶和 1 一羥甲基一 3 —環己烯所製塥的融點 1 3 8 — 1 4 0 X、' 化合物 1 ί) 1 3 — ( 3 —異丁基硫代乙氧基_ 1 ， 2 ， 5 -噻 二啤一4 —基）—1 ’ 2，5，6 —四氫一1 一甲基fli唯 草酸鹽，由 ：）—(3 -氯基 1，2 ’ 5 _噻二唑—1 — 基）毗啶和異Γ基硫代乙醇所製備的。融點 138 - 1 4 0 "14 1- 本紙悵尺度適用t國國家標準{ CNS ) A4規格（210X 297公釐） --------装------訂-----I泉 (請先閏讀背而之注意事再填寫本頁) 經濟部中央標准局負二消費合作杜印製 442 2 8 4 A7 B7 五、發明説明（\β) 。化合物 192。 3 - ( 3 _環丙基丙氧基—1 ， 2，5 —暖二唑_ 4 一基）—1 ， 2，5，6-四氫一1 一甲基毗啶草酸鹽 ，由 3 — ( 3 —氯基 1，2，5 —睡二唑一4 -基）毗 啶和1 一環丙基—3-丙醇所製備的。融點151- 153 飞〕。化合物 193。 3 - ( 3 — ( 2 -甲基環丙基甲氧基）—1 * 2， 5 —暖二啤—4 —基} _ 1 ， 2，5 ’ 6 —四 M — 1 — 甲基毗啶草酸鹽，由 3 _ { 3 _氯基 1，2，5 —噻二唑 -4 —基）吡啶和1 —羥基甲基一2 —甲基環丙烷所製 備的 | Η p 12 1 - 1 2 2 °C。化合物 1 9 4 。 3 - ( 3 —環戊基丙基氧_ 1 > 2，5 —噻二唑一 .1 一基）一 1，2，5，G —四氫一 1 —甲基吡啶草酸鹽，由 ；1 - ( 3 -氯基 1 > 2，5 —噻二啤一 4 —基 > 毗啶和 1 —環戊基一 3 -丙醇所製備的。融點 1 5 4 — 1 5 6 C。化 合物 195。 3 — ( 3 - ( 4 —甲基己基氧）_ 1 ， 2，5 —噻 二唑-4 —基）一 1 ， 2，5，6-四氫一1—甲基吡啶 草酸鹽，由 3 — ( 3 -氯基 1，2，5 —唾二唑-4 - -1 4 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) A4現格（210X 297公釐） ---------.士私------iT------I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟郎中央樣m^JKC v 一消费合作.社印製 B7 五、發明説明uw) 基）吡啶和 4 -甲基一1己烷醇所製備的。融點 136- 139 t：。化合物 196 。 3— (3— (1—甲基己基氧）一1， 2， 5 - 瞎二唾一4 —基）一1 ， 2，5，6 —四氬—1—甲基Dtt 啶草酸鹽，由 3 — ( 3 -氯基丨，2，5 —睡二唑_ 4

-基）ftt啶和2 -庚烷酵所製廣的：融點118 - 119 °C 。ib 合物 13 7。 3 — ( 3 - ( 4，4，4 一三氟 丁氧）—i，2，5 —噻 二〇坐—4 —基）一1，2，5，6 _四氧一1 _甲基Itt B定草 酸鹽，由 3— ( 3 -氯基 1’2，5 —噬二唑—4 —基 )吡啶和4，4，4三氟一1 - 丁醇所製備的。融點157- 1 ΜΙ Γ。化合物 198。 ;]一 （3 — ( 3 —甲基 f戈基氧 > —1 ， 2 > 5 - Bf 一.唑一 4 —基）一1 ， fi —四氫-1 —甲基 10 啶富馬酸鹽，由 3 — ( 3 -氮基丨，2，5,一噻一.唑 -4 —基）吡啶和 3 _甲基一 1 —戊SI所製備的。融點 1 3 3 - 1 3 4 °C。化合物 1 9 3 -. 3 — ( 3 — ( 6 ， 6 ， 6 —三氟己基氧 > —1 ， 2，5 — 嗟二唑—4 —基）一 1， 2，5，6 —四氫— -14 3 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨OX 297公釐） ---------，衣------訂------泉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標_局员二消費合作杜印^ 442 2 8 4 A7 B7 五、發明説明（αβ 1甲基at啶草酸鹽，由 3 — ( 3_氯基 1，2，5-噻二 唑—4 一基）吡啶和 6，6· 6 —三氟一1 -己烷醇所製備 的。融點 1 4 4 一 1 4 6 "C。化合物 2 0 0 。 3 — ( 3— ( 3_ 環丁基丙氧基）—L， 2 ' 5 — 瞎二啤一4 —基）一1 ， 2*5，6 —四氯—1 —甲基Dtt 啶草酸鹽，由 3 - f 3 —氯基 1，2，5-暖二唑—4 —基）吡啶和 3 —環丁基一 1 —丙醇所製備的p融點 1 4 6 - 1 4 8 Γ -化含物 2 0 1 。 (3 _異内氧乙氧基—1 ， 2 * 5 —睡二π坐—1 — 基）— i ， 2，5，6 —四氫一1 —甲基吡啶草酸鹽，由 3 _ ( 3 -氯基 1，2 * 5 — _二唑一4 —基）毗啶和異 丙氧基乙醇所製備的融點 142 - 1.13 ΐ? ·_ ib合物2 0 2 3 — ( 3 —異庚基氧-1，2，5 -噻二唑一 4 一基 )-L，2，ίι，ί； — Μ氫一 1 -甲基吡啶草酸鹽，由 3 — (3 —氯基1，2，5 —幢二唑一4 一基）吡啶和異庚烷 醇所製備的。融點 1 δ 0 - 1 5 2 T?。化合物 2 0 3 : 3 — ( 3 - 1 s 〇 己基氧一1 ， 2，5 —暖一唑一4 -1 4 4 - 本紙張尺度適用中國國家標孪（CNS > Α4規格（210Χ 297公釐） ---------装------訂------泉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 4 2 2 8 4 A7 B7 五、發明説明（\叻） 一基）一 1， 2，5*6—四氫-1—甲基吡啶順一丁烯 二酸脂，由 3 — ( 3 —氯基 1，2，5 —噻二唑一4 - 基）吡啶和異己烷酵所製備的。融點 Ί2 — 74 1C。化合 物 2 0 4 。 3— t 3— ( 2，2*2-三氟乙氧基）-1*2，5 — 噻二唑~ 4 —基）-b2，5，6 —四氫—1—申基吡啶 富馬酸鹽，由 3 — （3_氯基 1，2，5—睡二唑一4 —基）吡啶和 2，2，2 —三氟乙醇所製備的。融點1 3 i - 1 3 3 °C。化合物 2 0 5 。 3 — （ 3 - ( 2 —氯笨基丙氧基一 1，2，5 -噻二 唑-4~基）一1，2，5，6 —四氫一 1—甲基[ft啶草酸鹽 ，由 3 - ( 3 —氯基 1，2，5 -噻二唑一4 一基）吡 啶和 1 — ( 2 _氯笨基）一 3 _丙醇所製備的。融點 1 4 7 — 1 4 9 °C。化合物；i 〇 6 : 3 - ( 3 —(；] 一環己烷基丙氧基）—1，2，5 - 噻二唑一4 一基）-1，2，5，6 —四氫—1—甲基吡啶 富馬酸鹽，由 3 -(3 —氯基 1，2，5 —噬二唑—4 一基）吡啶和 1 一環丙基 3 —丙醇所製餚的。融點 8 9 —9 G t。化合物 2 Q 7 。 本紙張尺度適用中國，國家標準（CNS ) Λ4現格（210X 297公釐） ---------装-----—訂------泉 (請先閣讀背16之注意事項再填寫本頁) .^-^-部中央標隹局m二消f合作杜印製 颅濟部中央標纸局Ά工消費合作·杜印^ 4422 84 A7 B7 五、發明説明竹） 3 - ( 3 — ( 2-環己烷基乙氧基）-1*2，5 - 瞎二哩一4 —基）~ 1，2，5，6 ~四氨一 1—甲基Qtt陡 草酸鹽，由 3 - ( 3 —氯基 1，2，5 —噻二唑-4 - 基）吡啶和 2 -環丙基乙醇所製備的。融點134 - 135 Ό。化合物 2 0 8 。 1 - 2 - 5 - 6 -四氫一 1—甲基一3-( 3 - ( 2 -乙基亞硫醢基一 1 —乙氧基）一 1，2，5 -噻二唑一 4 -基）吡啶草酸鹽 1，2，5，6 —四氫一 1 一甲基一3 — < 3 — ί :乙 —乙基亞硫醯基- 1 一乙氧基）—1，2，5 - U塞二唑一 4 —基）毗啶草酸鹽的製備是从相同的方式，使用—( 乙基硫代）乙醇作為起始的醇類。把中間產物 3 - I 4 —( 2 —乙基硫代一丨—乙氧基_) 1，2，5 _噬：唑— 3 -基）吡啶Μ 1 . 1當量的 N a I 0 4和 i當蠆的 M e S 0 3 Η 氧化，Μ水作為反應溶劑。在 3 . 5。小時忮應時間之後：把 溶液以ϋ N N a Ο Η鹼丨b，而R Μ乙酸乙酷萃取。把合併的萃取 物以M g S 0 4乾燥，而且在真空之下蒸發。使用與上述相同 的方式把所得的亞通轉化成標題化合物。融點i 7 1 - 172 Ό，Μ + : 3 () 2 。化合物 112。 1 ， 2，5*6 —四氫一3 — ( 3 - ( 5 -氧己棊） -14 6- 本紙&尺度適用中國.國家標準（CNS ) Α4規格（2!0X297公釐） ---------装------訂------泉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 442 2 8 4 B7 五、發明説明UW) -1 ， 2，5-睡二唑一4-基）一1-甲基吡啶 利用1，5 _己烷二醇，以相同的方式製備1 ， 2 ，5 > 6 —四氫〜 3 — ( 3 - ( 5 —羥基己基）—1 ， 2 5 —噻二唑_ 4 _基）_ 1 _甲基吡啶。這個化合物 的氧化作用是在以下條件中進行的。於- 7 ◦ ΐ〕的乙二醯 氢（420 w丨，4.8毫奠耳）於25毫升 CH2 Ci2的溶液 中，加入 DMSO( 750W1 110.6毫莫耳），其比例是要 維持反應溫度在— 4 5 °C Μ下。兩分鐘之後，慢慢加入 1 ，2 ，5，β—四氫—3 — （ 3 — ( 5 —控基己基）—1 -2 ，5 —噻二唑一 4 -基）一 1 —甲基毗啶（！.：] 克，4 . 1 毫莫耳）2 0毫升 C Η 2 C 1 z的溶液，並保持溫 度在在— 4 5 ΐ1 Μ下。在 1 5 πι j II之後，把Ε丨3 Ν: ( 3毫 升， 2 1 . 8毫莫耳）加入|和把反應加溫到室溫溫度：將 鹽水（ 5 0毫升）加人和把混合物Κ 5 (]毫开 2 C丨2 萃取」次：把合併的萃取物K N a 2 S 0 4乾焯·而且在真空 之下萬發：·把所得的油狀物於矽凝膠上進行層析（使用ί丨(） % C Η Γ 1 3 ，2 % M e Ο Η作為洗脫液），產生8 ]毫克的 油狀物•將之溶解於M e Ο Η和Μ草酸（2 5 0毫克，2.8 毫Μ ;)處理。所得的草酸鹽由M e Ο Η / E t Ο Λ c再 結晶，取得 8 6 0毫克產物。融點：1 4 3 - 1 4 4 t〕，Μ + :2 9 5 。化合物 113。 -14 7- 本紙張尺度適用中國.國家標率（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ----------装------訂------泉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標准局月二消费合作杜印製 經"部中央標免^H V 一消費合作·社印製 •'4422 84 A7 B7 五、發明説明 實施例 6 7 A · 3 - （3 —氯基 1， 2，5-草二唑一4- 基）吡啶 在 0 C下，於 3 — ( 3 —氨基i，2，5 -草二唑 -4 —基）吡啶（i · 0克，6 . 2毫莫耳）的冰醋酸（16 毫升）和濃氮氯酸（ 5 . 2毫升）的溶液中，加入 C u 2 ( 9 3 8 毫克，7毫莫耳）和锏線圈（1 ϋ [)毫克} 。& 1 0 m i η之後*把亞硝酸纳（4 8 3毫克，7毫莫耳）於水 ( 3毫升）的·阃溶液在5 (’ F逐滴加入 把反應混合 物再搅伴 3 D m i η ，·>在 U t.' F，把水溶性氫氣丨b納（2 N1 )加入直至酸鹼值為鹼性和把混合物以乙醚萃取。把乙醚 相乾慄而且蒸發，產生操題it合物的一種混合物。利用柱 色層分析法（S 102 ，洗脫液：乙酸乙酯）分離，取得氯 it合物，有2 3 fl毫克的生產虽 B 3 — ( 3 — I 3 —苯基两基硫代）一 1 ’ 2 ，5 —草二唑一4 —基）itt啶 在室溫下，把氫硫化納簞水合物（7 4克* 1 0 . 5毫 莫耳丨加入到 3 — ( 3 —氮基 1，Z，「）—草二唑一 4 —基）itt啶（1.27 ，ϊ . 0毫莫耳）的D M F ( 3 0毫升）溶 -1 4 8 - 本纸張尺度適用中國.國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） ------- - D - I I..... - - - 4. . -...... 1) _ _ _ 19^. (請先閱讀背1&之注意事項再填寫本頁) 4 42 ^ ^ a ΑΊ Β7 五、發明説明（\4) 液中。把反應混合物攪伴1 小時。把碳酸鉀（2 . 0克， 14.5 毫莫耳）和 1 一溴代一 3-苯基丙烷（2.4克， 1 2毫莫耳）加人，和把反應混合物攪伴另外2 4小時。把 水（ 5 Ο毫升丨加入而且Μ乙醚萃取。把合併的乙醚相乾 燥而且蒸發。纯化作用是利用柱式色層分析法（S 1 0 2 ， 洗脫液：乙酸乙酯/亞甲基二氯（ 1 :丨）），取得標 題化合物。 C · 3 — (3 — (3 -苯基丙基硫代）一 1， '1 ，5 -草二唑一 4 —基）-1 —甲基吡啶嗡碘it：物 把碘化甲烷（ 1毫升，1 5毫莫耳）加人 3 — （ 3 —(3 -苯基丙基硫代）一 1，2，5 —草二唑—4 —基 )吡啶（7毫Μ耳）的丙酮溶液中，和把反應混合物在芏 溫攪拌2 1〕小時而且Μ發： D · 3 - f 3 - ( 3 -笨基两基硫代）-1，Z， 經濟部中央標"·局只工消費·合作枉印製 I m - I - - 11 -- «1-^m I- Ml I _ !-!- 丁 "V ,-° (讀先閱讀背Vg之注意事項再填寫本頁〕 5 —草…-唑一1 —革：）一1 . 2 · 5 β — !;H 氫一I —甲基

OtM定萆酸鹽 把硼氫iL·納（ 6 5 0奄克，1 7毫莫耳）加入3 - （ 3 — ( 3 —笨基丙基硫代）一1，£，5 —草一吨—4 — 基）一 1 一甲基毗啶嗡碘化物（ 7奄冥耳）的乙醇（ -]4 9 - 本紙乐尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210乂297公釐） A7 442284 B7 五、發明説明（\4) 99.9 %，2 0毫升）溶液中*和把反應混合物在—1 Ο ΊΟ 下搜拌1 小時。在蒸發之後*把殘餘物溶解於水中，而且 Κ乙酸乙酯萃取。把那些乾燥有機相蒸發，而且把殘餘物 以往式色層分析法（S 1 0 2 ，洗脫液：乙酸乙酯/甲醇（ 4 ： 1 ))純化。把標題化合物從丙_结晶成草酸鹽，而 且再结晶，生產量為 1 7 0毫克。融點1 Ο 6 — 108 t： Mb 合物 1 1 4 。 下列各項化合物是K相同的方式，使用適當的烷基鹵 fb物製備的： 3 一 （ 3 - { 2.—苯氧基乙苺硫代）—1 ， 2*5 —草二唑—4 —基）_ 1 ， 2，5，6 —四氫—1 一甲基 吡啶草酸鹽。融點1 2 2 - 1 2 4 C 化合物115。 3 - ( 3 —戊基硫代—1，2，「) 一草唑—4 —基） — ] ，^ 5 ， 6 —四氫一 1 —甲S吡啶草酸篛由 3 一(:丨—氯基 1，2，5 —草二唑—4 一基）吡啶，氫硫 ft納和 1 一溴戊烷。融點]Z 3 —丨.2 4 C ，化合物 U 2 3 - ( 3 —己基硫代一1 ， 2，Si _草二唑一4 — 基）一 1 ， 2，5，6 —四氫一1 —甲基吡啶酸鹽，從 -15 0- 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0>< 297公釐） (讀先閱讀背'&之注意事項再填寫本頁) 装 泉 -4^nr ml......... 1 - ........ urt 1 經濟部中央標绝局t只二消費合作社印製 442284 at B7 五、發明説明（vl) 3 - ( 3 -氯基 1，2，5 —草二唑一4 —基）吡啶•氫 硫化納和 1 _溴戊烷。融點 1 1 1 - 1 1 3 13。化合物 2 1 3 0 3 — ( 3 - ( 4 -戊炔基硫代} 一】，2，5 -草二 唑一4-基）—1，2，5，6 —四氫-丨_甲基Ptt啶草酸 鹽，從 3 — (3 —氯基 1，2，5-草二唑-4 一 yi )吡啶，氫硫化納和1 一溴代一4 -戊炔融點119- 1 2 ΰ Γ。ib 合物 2 14 莨施洌 5« 1 - ( 3 - ( ϋ —蜎啶基）-ί ， 2，5 —噻二唑 —4 _ 基硫代 > —4 — < 3 - ( 1 一甲基一ί * 2， 5，6 —四氫吡啶—3 —基 > 一 1 ' 2，5 — IS 唑—-1 - 基硫代）Γ烷¥酸鹽 r； 3 - ( 3 -氯基 1，2，5 —睡唑-1 ―基) — 1 _甲基一]，2，5，6 —四氫吡哫 (I] . 4 3 ^ ，2老 莫耳）的1! M F ( 3 0 毫升）溶液中，加入碲酸氫納（0.3 克 4 毫莫耳）：把反應混合物在室溫搅拌1小時。把碳 酸鉀（ 1克）和 3 — ( 3 — ( 4 —氯丁基磺代）—1 ，2，5 -噻二唑_ 4 _基）一吡啶加人，而II把反應混 -1 5 1 - 太紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------裝------訂------泉· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) r 442 284 A7 B7 五、發明説明Gf) 合物在室溫搜拌過夜。把水（200毫升）加入和把水相乙 m ( 3 X 1 0 [)毫升）萃取。把那些乙醚萃取物以硫酸鎂乾 燥而且蒸發。把殘餘物Μ往式色層分析法（洗脫液：乙酸 乙ΒΙ /甲醇 9 ： 1 )純化：取得的游離鹼是從丙銅中與 草酸结晶而成•有0 . 9克的生產蠆。（化合物1 1 6 )融點 12 7 - m t、 實施例6 9 1 — ( 1 —甲基四唑一 5 —基硫代）一4 — ( 3 -(1 一甲基—1，2，ί)，ΰ —四氫吡啶—：}—基）1 1 2 ，D 一噬二唑_ 4 _基硫代）Γ烷帛酸鹽 於 3 - ( 3 - ( .1 —氯—Γ 基 fi荒代）一1 . 2，5 -噬一唑一4 —基）—1 —甲基丨，2，Γ)，6 —四氫毗啶（ 0.30 克，丨毫莫耳）的ϋ H F ί 3 (1毫升；溶液中.加入 1 —甲基—5 —氫硫基四唑（0 . S 5克，：丨鼋莫耳）和碳 酸鉀（2兑）。把反應混含物在室溫保伴G I]小時。把1 Ν 氫氣酸加入（ 2 0 0毫升）和把水相以Ζ醚（2 X i CI ϋ毫 升）萃取。把水相以固體的碳酸鉀鹼ib 1而目.Κ乙醚（ 3 X丨〇 〇毫升）萃取。把從鹼性萃取物中乙醚合併，並以硫 酸鎂乾燥。_把乙_相蒸發和把殘餘物從丙_中K草酸结晶 ，產生標題化合物，有0 . 4克的生產蠆( ib合物！ 1 7 ) - 1 5 2 - 本紙张尺度適用肀國國家標準（CNS ) A4規格U丨OX 297公釐） ----------裝------訂-------泉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 續濟部中夬標隹局只二消f合作杜印製 f 442 284 A7 B7 五、發明説明（V<| ) 融點 7 7 — 7 9 。 實施例 7 0 下列各項化合物是利用與霣施例 6 9相同的方式，使 用所示試劑製備的： 1 - ( 2 —甲基一1，3，4 -噻二唑一5 -基硫代> - 4 — ( 3 - ( 1 -甲基—1>2，5，6_ 四氫吡啶一 3 一基）一1，2，5 —噻二唑-4 -基硫代）丁烷草酸 鹽，從 3 _ ( 3 - i 1 —氮丁基硫代丨1，2，5 —噻二 唑一4 —基）—1 —甲基一1，2，5，6 —四氫吡啶和 1 —甲基一5巯基i，3，4 —噻一唑「（.化合物 1 1 8 .!融點

1 0 2 - 1 0 4 「C 1 - ( 2 —噻唑一2 —基硫代）一 4 — ( 3 —( ]—甲基-1 ’ 2 ’ 5 > — Μ 氫吡啶一 3 —基）一1,2, 5噻二唑— 4 — Μ β,ΐ代）丁烷草酸鹽，從 3 - （ ；}-( 4 —氯了棊硫代；一1，2，5 —噻二唑一4 —基）—1 -甲基—1，2，5，ΰ —四氫吡啶和 2 —瞎唑一2 — 6¾酵： 。（化合物 1 1 9 )融點 116 - 1 1 7 ΐ' - 1 — ( 2 —笨並唑基硫代）—4 _ ( 3 - ( 1 - -! 5 3 - 本紙悵尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ297公釐） - -nil. i - - -I....... 士.0^ i - _ I I— i - k—.____ —r— - -----ήκ. (讀先閱讀背1&之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標涑局m二消f合作.杜幻製 4 4 2 2 8 4 A7 B7 五、發明説明（θ7) 甲基一1<2，5，6 —四氫吡啶一3 —基）一1，2，5噻 二唑- 4 —基硫代）丁烷草酸鹽，從 3_( 3 - (4 -氯丁基硫代）-1，2，5-唾二唑一4 —基）—1 — 甲基一 1，2，5，6 _四氫吡啶和 2 —氫硫基苯並唑：{ 化合物 1 2 0 >融點 1 5 6 — 1 5 8 =0。 1 一 （ 2 —甲基一1，3 * 4 -瞳二唑—5 —基硫代） - 5 — （ 3 - ( 1 -甲基一 i，2，5，6 —四氫吡啶― 3 一基丨_ 1，2，5 -噻二唑-4 一基硫代）戊烷草酸 鹽，從 ：]—(3 — ( 5 —氯戊基硫代） 1，2，5 —噻 二唑一.丨—基）—：）一甲基一1，2，δ，ί；—四氫蚍啶和 2 —甲基一5预基 1，3，4 一瞳二唑I ( ib合物 Π 1丨融 點 69 _ 7 1} Γ . 1 - <： 2 —下噻唑基硫代）—5 — ( 3 —(丨一 甲基—1，2，5 . 6 -四氫吡啶一3 —基）-1，2，「） 1 5 噬.唑——基硫代）戊烷草酸鹽，從 3 - ( 3 - ( ό —氯戊基硫代）—1，2，5噻二唑—4 —基）一1 — Ψ 基— 1，2，5，6 —四氫吡啶和 2 —氫fiS基ΐ噻唑 （ib 合物 1 2 2 )融點 1 1 6 — 1 1 7 t’「 】 —（， ）一甲基四唑一 5 —基硫代）一Γ) — ί ：( —( 1 一甲基一1，2，5，6 —四氫吡啶—3 —基） 20 -1 54- 未紙张尺度適用中國.國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ---------d------訂------泉 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標m局m二消f合作.杜0焚 442 2 8 4 at B7 五、發明説明（\0) 1*2-5 一噻二唑一 4 _基硫代）戊烷草酸鹽，從 3 — ( 3 - ( 5 -氯戊基硫代）—1，2，5暖二唑-4 - 基）一1—甲基一1*2>5，6 —四氫吡啶和 1—甲基一 5 ~氫硫基四唑(化合物 1 2 3 )融點 3 6 — 9 7 。 1 - ( 2 -甲基一 1，3，4 -睡二唑-5 -基硫代：) —6 — ( 3— ( 1 一甲基 _ 1，2，5>6 — 四氫毗啶一3 —基）— 1，2，5 —睡二唑-4 一基硫代）己烷草酸鹽 ‘從 3 — ( 3 — ( 6 —氯己基硫代） 1，2，5 —噻二 唑— 4 —基硫代）己烷草酸鹽，從 3 — I 3 - ( 6 - 氯己基硫代）一 1，2，5噻二唑一4 - Μ ) - 1 —甲基 - 1，2，5，丨〗一四氫吡啶和 2 _ ψ 1—— 一氫硫基 1，3，1 — 111 二啤 e 。 （ ft 合物 1 2 )融點 8 5 - 3 5 ΐ; 1 - I 1 —甲基四唑一 3 -基硫代1 - G _( 3 —(1 —甲基一1，2，5，6 —四氫丨丨tt啶—3 —基1 I， Z，5 -喀….唑一 4 —基硫代；己烷草酸鹽，從 3 — ί 3 -(b —氮己基碲代）—1，」，3嗥二唑—.4 -苺I — ί —屮基一1，2，5，ϋ -四氫吡啶和 1 —甲基—：）一锍 基四唑=(化合物 1 2 5 >融點（；5 — S β Γ - 1 一 （ 2 _ 螻唑-2 —基硫代）-6 — （ 3 -( 1 —甲基—1，2，5 * 6 —四氮毗啶—3 —基）一 1，2， 木紙悵尺度適用中國.國家標準（CN'S ) A4規格（210X 297公釐） ---------装------訂------泉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 f 442284 B7 五、發明説明u4) 5睡二唑_ 4_基硫代）己烷草酸鹽，從 3 - ( 3 -( 6 -氯己基硫代）一i，2*5 —噻二唑一4_基>一 i —甲基一1，2，5*6 —四氮吡啶和 2 —睡唑一2 —碲醇 。（化合抱1 2 6 )融點 6 1 — 6 2 t： 賁施例7 1 3 — ( 3 _甲基硫釀一 1，2，5 -噻二唑—4_基 )—1，2，5，6 —四氫—〗-甲基吡啶草酸鹽半縮薛 把 3 — ( 3 —甲基硫代一 1，2，5 —睡二唑一 4 -基）一 1，2，5，6 -四氫-115甲基吡啶草酸鹽（ 0.25 .克· 0 . 0 07 9莫耳）的Η 2 〇 ( 1 ϋ毫升）溶液於冰一 水浴中冷卻 > 同時逐滴加入過硫酸氫押製劑（〇.7 克· (].0 ϋ 1〖4莫耳）的Η 2 0 ( 5毫升）溶液停±冷卻和庄5 小時之後*加入過量的 N a H S 0 3 :把溶液於冰一水浴中冷 卻，把溶液鹼化，而且把潖合物Μ Γ Η 2 「:丨2 ( 3 2 5毫 Ά-)萃取._把那呰萃取物乾燥，將溶劑蒸發，而fl把殘餘 物Μ徑向色層分析法（ 5 % E t Ο Η — 0.5 % Ν Η 4 OH - C Η C 1 3 )纯化，產生白色的结晶固體（0 . 2克）草酸鹽， 從丙銅再结晶，產生無色的晶體 '融點9 6 — !1 7 . 5 T；-( 化合物 丨2 7 )。經分析和N M R確認，該鹽包含0 . 5莫 耳的丙酮。分析 C .3 Η 1 3 ’ Ν 3 〇 2 S — C ζ Η 2 〇 4 — -1 5 6 - 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) Λ4規格（2!OX297公釐） ---------装------訂------泉 (讀先閱讀背ιδ之注意事項再填寫本頁) A7 442 2 8 4 B7 五、發明説明ud)

0.5 C3H60，C，H，N;理論值： C，39.68;H -4.79 ; N ，11.10 ;賁測值：C，39.52 ;H，4.85 ；N * 11.19 〇 3 - ( 3 - ； 2 - ( 1 — Ott咯烷基）乙氧基〕—1 -2-5 二唑-4-基）—L， 2*5，6-四氫-1 一甲基吡啶二草酸鹽 把N a Η ( 0 · 0 0 7 5莫耳）的T fl F ( 2 5毫升）的一個懸 浮液以2 -羥基乙基咯啶（1毫幵，0 . I) G 8 S莫耳）處理 ，和在 30 m 1 η之後，把（化合物 1 2 7 )游離鹼（0 . 6 克，（].〇 〇 2 3 Μ耳）加入：再經-小時之後，把Η2 0 ί 2 毫升）加人而且把溶劑萬發把殘餘物懸浮於Η2 ϋ中而旦 W C H z C 1 ζ ( 3 x 2 毫升）萃取 把萃取物乾燥，將溶 劑蒸發，而且把殘餘物徑向色層分析法（ 20 % Et.OH - I % N: Η 4 0 Η — [ Η C 1 3 )纯化產生草黃色液體（0 . 4克 )二草酸鹽*於E t ϋ Η再结晶，產生白色固體的標題化合物 '融點1 8 6 - 1 8 8 Γ - ί化合物 128)。分析 C ! 4 Η 2

ζ - N4 OS - 2 C2 ilz 0, ， C ， Η ， Ν ;理論值： C 4 5.5 7 ； Η ' 5 . b Ζ ; Ν - Η . 8 1 ;蒉測值：C ，4 5 . 5 3 ;Η > 5.50 ; Ν > 11.61 貴施例 7 2 - 1 5 7 - 本紙张尺度適用中國.國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經满部中央標磐局m V一消費合作杜0製 442 2 8 4 88.i2.29 A7 B7 五、發明説明（丨少） 、-、 3 — (3 — （3 — （5 -甲基一2 — 睫盼基）一 1—丙氧基）—i，2，5— I® 二啤—4 —基）—1，2, 3，6 —四M_ 1—甲基砒啶草酸鹽 挹氫化納（10 . 2毫莫耳）加入，3 — ( 5 —甲基_ £ —噻盼基）- 1 一丙醇（4.Q克，25.5毫萁耳）的 THF ( 4 0毫升）溶液中。把混合韧在室溫JS拌1小時，同 時把3 - ( 3 —氛基1，2，5 20眩二唑—4_基）吡 啶（ 1·0克，5.1毫莫耳）THF( 10毫升）的溶疲逐滴 加入到反應混合物中。在室溫攪拌過夜之後*把反應K水 终止，然後K二乙醚萃取。把有健相K fi a CI / Nl a2 S 0 4 乾焯，然後Μ蒸發生產粗製3 _ ( 3 - ( 5 ~甲基—2 —筠玢基）丙氧基_ 1，2，5 _暸二唑一 4 —基）砒啶 。把 3 _ ( 3 - ( 5 -甲基—2 —瞎吩基）丙氧基一 1-2-5 — 31二唑一 4 -基）砒啶（i . 0克，3 2毫莫

耳）和硪甲基（2.3克，16.0毫莫耳）於6G毫升丙酮中 迴流過夜。把溶液蒸發生產四级產物1 . 5克。'钯硼氫化納 ( 〇 · δ克，i δ · 0毫莫耳）小心地加入到四级產物（1.5 克）於乙醉（3 (]毫升）的一個溶液中。把反應物蒸發和 把所得殘餘物置於水中，而且以亞甲基二氛（3 X 10G毫 升）萃取。把有機梠以N a C I / N a 2 S 0 4乾燥，然後Μ發 。把殘餘物以徑向色層分析法，洗脫液為Ο . 5 % Ν Κ 4 OH -1 5 S - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 崃！ 經濟部智慧財產局員工湞費合作社印製 經濟.那智楚財產局員工消費合作社印^ 6δ. 2 ii 442 284 A7 87_ 五、發明説明（^) / 5 . G % E t 0 H/ C H C 1 3 。產生草酸鹽，取得標題化合物 3 3 7 毫克。融點13 4 - 137 ^ -(化合物12 S ) 〇 下列各項化合物是Μ相同的方式，使用所示的醇代替 3 — （ 5_甲基》 2_瞎盼基）_ 1丙醇而製備的： 3~ ( 3 — ( ( 5 —丙基 2—嗒盼基）甲氧基） 一 ί ， 2，5-瞎二唑-4 -基）—1 ， 2 , δ 6 - 四氫一1甲基吡啶草酸鹽（化合物130)，從（5 -丙 基2 —揮盼基）一甲醇。融點134 — 1 3 5 Τ： 〇 3 - ( 3-(3-( 5 —戊基-2—噬吩基）— 丙氧基）—1 ， 2，5 —暖二哩一 4 —基）一i ， 2，5，6 _四氫一 1—甲基吡啶草酸鹽（化合物131)， 從 3 — ( 5_戊基一2 -睡断基）1_丙酵。融點 loo ~ 140 3 - ( 3 - ( 3 - ( 2 —瞎盼基蹄代）—1—丙 氧基）— i ， 2，5-噻二嗖一4—基；-1， 2- 5，β —四Μ—丨甲基ttt啶草酸鹽（ib合物132)，從3 —( 2 -喹吩基院代）—1—丙醇。融點 102 - 110 V、 .

U -i 5 S - 本纸張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 B 4 Α7 Β7五'發明説明（柯） 經濟部智慧財產局員工消"合作：^印製 實葩例73 3 — ( 3 — ( 3 — ( 2 —暖粉基）一 1—丙基硫 代）— i ， 2，5—暖二唾_ 4_基）— I ， Z ,5，6 _四氫一 i甲基瓧啶草酸鹽 ίδ 3 - ( 3_ 氯基 1，2，5 — 噬二唑一4 —基） 瞅啶（2 . G克，1 G · i毫莫耳）的D M F ( i 0牽升）溶液冷 卻到5 t： |同時把碳酸鉀（2 _ 3克，2 G · 2毫莫耳}和氫 硫化納簞水合物（1 . 5克，2 G . 2毫莫耳）加入反應。於 搜拌1 小時後*把碳酸鉀（i . 4克，ί 0 . 1毫莫耳）和3 _( 2_噻晚基）一 1—氯基丙综（1.8克，11.2毫 莫耳）的D M F ( 5毫升）溶液加人反應，而且於室溫攪伴 1小時：把反應Κ水终止，然後以亞甲基二氛（3 X 75 毫升）萃取。钯有ϋ相K N a C I / N a 2 S ϋ 4乾燥，然浚進 行蒸發。把殘餘物以閃色1分折法純ib，洗脫液為1 : i 乙酸乙酷/己院，取得 1 . ϋ克的3 _ ( 3 — ( 3 _ ( 2 -暸吩基）一 i 一丙基碇代）i，2，5 —噬二唑-4 -基）吡啶。依簧葩例 Ί2 所述進行四级菝化作周（ Quaternization)和透原反應。（ib合物 丨33 )融點3S -100 t；- -16 0- 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) A4規格（2丨〇'乂297公釐} (請先閱讀背面之注意事項再填寫本S )

>1T 線！ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印" 88* 12.29 Λ7 Α7 Β7五'發明説明) 下列各項化合物是κ上述相同的方式，使用所示的烷 基鹵化栩而製備的： 3 — { 3 - ( 2 _喹盼基甲基硫代）-1 * 2 - δ —喹二唑一4 —基；-Ϊ ， 2*5，.6 —四氫一i-甲基 吡啶草酸鹽（ib合朝 134)，使用（2 _睫盼基）一S 甲烷。融點131— 135 3-(3-( 3 - ( 2 - 噁唑烷嗣—3_ 基）— 1 一两基硫代）一 i ， 2，5—噬二啤一4 一基）一1 ，2 · 5 - d- Μ -丨―甲基tti；啶草酸鹽（化合钧135 ) 使用 3 — （ 2 —噁唑烷嗣—3 -基）一1 一 Μ丙烷。 融點 1 0 4 — 1 β S υ。 3 - ( 3 - ( 3 — ( 2 — 瞎唑烷嗣一3_ 基）一 i —丙基疏代一 i ， 2，5 —睫二唑一4 -基）一 i ， 2，5 ， 6 —四氫一丨-甲基吡啶草酸鹽（化合趨1 3 ϋ )使用 3 — (2—瞎唑烷酮_ 3 —基）氯丙烷 融點 7 5 - 8 1 °C。 3 - ( 3 — （ 5 —戊基—2 -嗒盼基）甲基硫代一 1 ， 2，5 -噠二唑一 4 -基）—1 ， 2 ， 5，6 -四 -1 6 1 - 442284 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-1T 線！ 本紙張尺度適用中國國家標窣（CNS ) Α4規格（21〇Χ 297公釐） 442 2 8 4 ίΕ ί2. 2 9 Α7 Β7 五、發明説明（\β) 氫-1甲基tti啶草酸鹽（化合物 U 7 )使用（5 —戊基 -2 ―睫吩基）氛甲烷。融點143 - 1 4 6 t：- (R ) — ( + ) 3 — ( 3 — ( 3 - ( 4— ΐ 基― 嗎啤烧__ 3 —基）™ 1_丙基硫代）-i ， 2 -5 -踣二唑一4 —基）一i，2，5，，6-四氫一1-甲基 吡啶草酸鹽（化合拗138)使用（R) 3 — （ 4 _τ基 -2 -噁唑烷酮-3 —基> —1——氛丙烷。融點124 -loo t：- ( S) — (― ) 3-( 3 — ( 3~( 4— τ 基一 2 _喔a坐接铜-3_基）_ 1-两基硫代）_ 1 ， 2， 5 一睫二唑-4基）一1，2，5，6 —四氫一i —甲基吡 啶草酸鹽（化合物13 3 )使用（S ) — 3 ( 4 —苄基— 2 一噁唑烷_ - 3 —基）—1 —氯丙烷。融點132 - 135 t： v ί 4 h! δ S ) ~ 3 — ( 3—( J_( 4 —甲基一5 一苯基—2 -喔啤院嗣一3 —基）_ I _两基硫代）— i，2，5 —嫿二唑 _ 4 -基）_ 1，2，5，6 —四 1— 1 —甲基吡啶草酸鹽（化合物 140 )使用（4R，5S ) - 3 —〔4 —甲基—5 -苯基一2 —嗯啤综網-3 —基） -1— Μ丙烷：融點〖ϋ2- ia6f。 -162- 本紙乐又度適用中國國家標準{ CNS ) A4規格（210X297公釐） {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

--IT 線！ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 442284 B7 五、發明説明（\以） ( S )-3-(3-( 3-(4~異丙基一 2 —噁唑烷酮-3 -基）一1 一丙基硫代）—1，2，5 - _二唑一 4_基1.2，5，6 —四氫一 1 一甲基吡啶 草酸鹽（化合物14 1 >使用（S ) — 3 ( 4 -異丙基—

2 —噁唑烷酮一 3 —基）-1—氯丙烷。融點75 - U t〕。 ( S)-3— (_3-(3-(4 —乙基一2 — 嚼哗院_ — 3 —基）—1.—丙基硫代.）—1，2，5 —瞎 .二唑一 4 -基）—1，2，5，6 —四氫-]—甲基毗啶草 酸_ ib合物 Η 2 )使用（S ) — 3 - ( 4乙基一 2 —噁唑烷酮一 3 -基）—1 一氮丙烷。融點 6 9 - 7 1 —C。 ( S ) — :i - （ 3 - ί 3 — ( 4 - ( 2 - .Γ 基 )- 2 —噁唑烷嗣—3 —基）—1 一丙基硫代—1，2 ，5 —噻二唑一4-基）一1，2，5，6 —四氫一1—甲 基吡啶草酸鹽（化合物 143 )使用（S ) _ 3 - ( 4 ( 2 — 丁基）—2 -噁唑烷_ _ 3 —基）-1 —氯丙 综 α 融點 7 7 — 8 (I ' 3 - (. 3 — ( 3 — ( 4 —丙基 2 -噁唑烷嗣-3 -1 8 3 - 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） ---------装------訂丨------泉 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標紙局Θ二消費合怍杜印製 42 42 經濟部中央標准局：Ιί二消f合作杜印1Ϊ A7 B7 五、發明説明（讣/) —基）-1_丙基硫代）_ 1，2，5 —噻二唑一4_基 )- 1*2，5，6 -四氫—1 -甲基吡啶草酸鹽（化合物 144 )使用 3 — ( 4-丙基 2 —噁唑烷酮—3 —基） -ί —氯丙烷。融點 6 5 — 6 8 。 實施例7 4 甲基一 1 —(苯氧基羰基） 氫吡啶 在一乾懷 5 Ο 0的奄升三頚燎瓶中和在氮氣下，把碘化 亞銅t 0 . 2 8克，1 . ο毫Μ耳）和二甲基硫化物（8毫开 )於3 0毫升的乾慄 了 H F的一個溶液在室溫授伴1 0分鐘： 把吡啶（ 2 . 4 :i 毫升， 3 0毫莫耳）Si 1 2 Q毫升的乾堍 T Η卩溶液加入反應·然後冷郤到一 2 5 t'。把笨基氯甲酸（ 3 . 9毫升，Ml毫莫耳）於1 0毫升乾燥 T H F的溶液加入反 應，其是經漏4加入（加人時立即產生濃福色的沈澱）的 -把混合物攪伴1 5 分鐘：把甲基氯ib鎂（1 ϋ毫升，：i [) 毫莫耳）加人到混合物，其是經注射器加人，同時椹色的 沈殺會溶解1反應物在—2 5 °C下撹拌2 0分鐘：然後在 室溫下攪拌20分鐘把20 % NH4 Cl { aq ) ( 7 [I毫升 >加人反應。然後把混合物M i 5 0 毫升二乙_萃取。把 機萃取物以丨0毫升的2 (3 % N 1U C 1 { aq ) / Ν Η 1 0 H ( -164- 本紙张尺度適用中國.國家標隼（CNS ) Λ4規格（2IOX297公釐） -----------d------訂------象 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1， 4

A 經濟部中央標氓局只二消費合作杜"製 A7 B7 五、發明説明（ιΗ) 1 : 1 )，水，10 % HC1 ( aq )，水，和鹽水進行清 洗。把有機層於 NaCI / Na2 S04之上進行乾燥，過濾， 和濃縮，產生 5 . 9克的黃色油。經K u g e 11' 〇 h r蒸舖（lu) • 1 5 0 - 1 7 0 t：，1毫米汞往）產生4 · G克（7 7 % )所 要化合物（A ) B ， 3 —甲醯基一 4 -甲基一1 一 （苯氧基羰基 .)—1 * 4 一二氫姐陡 於乾慄的 5 ϋ毫升燒瓶中，和在氮下，把D M F ( Ϊ . 4 4 毫升· 97 €· Μ耳）的1 (3毫升的二氯甲烷溶液冷卻到ί! _C :把氧氯it磷（1 . 5 «升，4 8毫Μ耳）慢慢地加入到 溶液中d把溶液在室溫下攪伴3 0 分鐘 （A )把（ i . 7 克，2 2 毫莫耳）4 0毫升的二氯甲烷於0 和在氮之]、'， 在1 ϋ I) 奄升雙頸燒瓶中搜拌。把D Μ卩/氣氯iL·磷溶液羥由 小管轉移到漏斗遝由小管慢慢地加入到（Λ ; / 氛甲烷 溶液中 '然後移芏冰浴•和把反應物在室溫Μ伴20小時 把反應物冷卻到 U C，同時把乙酸鉀（！ S免）於：Η)毫 升水的一個溶液經漏斗小心地加人__把混合物迴流加熱2 0 分撞。把亞甲基二氯層分離*然後再利用〗ϋ ί) « Jt_亞甲萆 -氯進行一次萃取把有機相於稍後合併，K 4 (]毫升的水 ，K 2 C 0 3 ( aq )，水和鹽水清洗，稍後& N a C 1 / N a 2 S 0 4之上乾燥 把有機相於旋轉的蒸發器濃縮ϊ產生4 - 1 6 5 - 未紙張尺度適用中國，國家標準（CNS ) Λ4規格（210X29?公釐） -----------S水------訂——-----泉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標嚷局m ·-· 一消費合作.社"^ 4 4 2 2 8 4 A7 B7 五、發明説明（id) 克的棕色油狀物。Μ閃色層分析法，使用矽凝膠純化，洗 脫液為乙酸乙酯/己烷。所要的化合物t Β)的生產量為 2.0 克（37 % )。 C · 4 一甲基一 3_ 吡啶羧醛 把甲醇（85毫升），三乙基胺（丨.4克），和（Β )(5 . 0克，2 0 . 6毫莫耳）的溶液於氮氣氛下在2 5 G毫 升燒瓶中迴流加熱3 小時。把反應物濃縮和把5 % Pd / C ( ΰ . 5克）和甲苯（8 5毫升）加入到馍瓶内：把這種 混合物迴流加熱2 小時，然後冷卻到室溫 把5 % Pd / C移走，進行過逋和把滤液濃締杷所得的油狀物以砂凝 膠閃色層分析法纯ib，洗脫液為乙酸乙S旨/己烷-(C ) 的生產垦為1 · 3 克（47%) ' D · α -氨基α ( 3 — （ 4 —甲基咪啶基I )乙 睛 在氮氣下，把氰化鉀（7 .:丨克，1 1 2 . 6毫Μ马）和氯 化銨（ ti . 0克，1 1 2 . 6毫莫耳）溶解汗於 2 5 0毫升燒瓶 中的水（ 1 5 [I 毫升）中、 把（C ) ( 1 0 . 9克，Μ . 3 奄莫耳）加入反應，在室溫授拌過夜__把反應混合物Μ乙 酸乙酯（3 X 3 0 0毫升）萃取把那些有機萃取物合併> -1 6 6 - 太纸張尺度適用中國.國家標準（CNS〉Λ4規格（210 X 297公釐） — - - n H - I -I » - I— tn ----1 Γ _ _ I ——__%. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 4 仏 8:α Β7 五、發明説明（ί^) 在 NaCl / Na2 S04之上乾燥，然後產生 11克的棕色油 狀物（D)。可W直接使用於下一個步驟。 E， 3 — ( 3 —氯基 1，2，5_暖二唑一4 -基 )-4 _甲基吡啶 在氮氣下|把單氯化硫（73.5毫莫耳1 5.9毫升） 於DMF ( 90毫升丨故置在250毫升燒瓶中，而且冷卻到~ 2 5 °C。把（D ) ( 3 . 6 克，2 4 . 5 毫莫耳）的 D M F ί 1 fl 毫升）溶液經漏斗加人反應把反應物搜拌過夜3然後， 使其回暖到室溫，將水（ 3 α毫幵）和二乙醚（.6 0嚯升 )加入反應和把乙ϋ層分離，然後丢棄。-把反應進行鹼 化 5 0 % NaOil (. aq )， 然後 Μ 二乙醚（4 x Μ 毫升）萃取。把那些有機萃取物合併，在 N a (Μ / M a S ϋ 4之上乾燥，和濃縮產生棕色油状物__把油狀物M閃光色 層分析法使用1 0 0克的凝膠純化•洗脫液為0 . ϋ 5 % ΝΗ 4 OH / 0 .％乙醇的氯仿溶液，：（E )的生產量為2克 t 3 8 96 )" F · 3 - ( 3 -甲氧基 i，2，5 —幢二唑—1- 基）_ 4 _甲基吡啶 納（0 3 2克，1 4毫冥耳.）於甲_ ( i 0毫升）中的 -1 6 7 - 衣紙張尺度適用中國_國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） ---------亡衣------訂-------泉 (請先閱讀背面之注意事項再填舄本頁) is濟部中央標浓局^:二消費八〃作杜S.繁

I 442284 A7 經濟部中央標浓局Θ二消f八：作杜印11 B7 五、發明説明（\β) —個溶液的製備過程是在氮下和在 25毫升馍瓶中進行。 把（ Ε) (0.6克，2.δ毫莫耳）加入反應和在50 t 加熱3 小時，然後在室溫搜拌過夜。利用旋轉的蒸發器濃 縮，然後把所得的固體溶解於1 N H C 1 ( a q )中，而且Κ 二乙醚清洗。把水溶性層K 5 N N aO H ( aq )進行鹼化，然 後以亞甲基二氯（ 4 X 5 0毫升）萃取、把合併的有賭萃 取物以 N a C丨/ N a 2 S 0 4乾燥和濃縮，產生3 4 4毫克的 油狀物（.F ) ( 60 % )。 G <Ί — ί 3 —甲氧基 1，2，5 —隐二啤—1 — 基）-4 —甲基吡啶嗡碘化物 在室溫下，把（F ) ( 3 3 5毫克，1 . 奄莫耳） 碘it甲烷（1 · 1 _丨克，8 . 0毫莫耳），和丙酮（1 0 (〗毫幵 )的混合物在氮氣下和在2 5 II毫升燒瓶中闱伴過夜 Μ腚 轉的蒸發器濃縮反應物1產生-5 G Q毫克黃色固體I: G ) -可Μ I接使用於下…個步驟、 ' H 1，2，「），6 —四氫一3 — ( 3 — 甲氧基 i，2 -5 一噻二唑一 4 ~基）一丨，4 —二甲基毗啶富禺酸鹽 把硼氫化钠（：31) ϋ毫克，8 . 0毫莫耳）在氮氣_F加 -1 68- 太紙張尺度適用中國.囤家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） ---------ΐ衣------ίτ------S. (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 442284 B7 五、發明説明（A7) 人到在 50毫升燒瓶中的（G) ( 1.6毫萁耳）和乙醇（ 15毫升）的溶液中。把反應物在室溫搜拌過夜。把反應物 Μ旋轉的蒸發器濃縮。把得固體溶解於IN HC1 ( aq )( 7 5毫升）中，然後Μ二乙®洗滕。把水層鹼化，然後Μ亞 甲基二氯（4 X 75毫升）萃收。把合併的有機萃取物在 NaCl / N a2 S 0 4之上乾燥和濃縮，產生一油狀物。把該 油狀物以閃色層分析法（矽凝膠1洗脫液為ΝΗ4 OH /乙醇 的氯仿溶疲）纯化。生產量為9 1毫克。經分離成富馬酸鹽 -13 0.4 毫克-'·融點9 9 — 1G 5 °C。分析計值： C 1 4

H i a N 3 Ο = S-C：49-26；H：5-6i ; N :1 2 · 3 1 。賁測值：C : 4 9 ‘ 11. ； Η ： 5 · 5 3 ;N : 1 2 - Ο 3 。化合物 145， 實拖例7 5 下列各項化合物是利用如實拖洌 7 4所述相同的方式 ，使用己烷醇代替甲_而製備的： 3 - ( 3 -己基氧一 1，2，5 —睡一唑-4 --基） — 1，2，5，6 —四氫—1，4 — 一甲基吡啶¥」酸鹽融點

109 ~ 111 Τ' - 分析計值： C , 7 Η 2 7 N 3 0 S 。（：：52，97;Η:7.06;Ν: 10-70 賁 測值：C : 5 3 ‘ 17；Η：6·β8；Ν： 10-98 -1 6 9 - 太紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） ---------表------訂------泉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標進局負V 一消費合作、杜"製 :-鴻部中央標准而U二消費合作.社0 ^ bp A7 442284 B7 五、發明説明（\β) 。fb 合物 14 6。 實施例 7 6 A · cx —氨基一 ( 6 —甲基—3_毗啶基） 乙腈 於氰化鉀（6 . 9 6克，1Q 7毫莫耳）和氯化銨（5.72 克，10 7毫莫耳）於水（5毫升）中的一個溶液，加入6 一甲基一 3—吡啶羧醛（8.G8克，71.5¾莫耳），和 把反應混合物在室溫搜拌1 8 +時。把反應混合物K 5 ϋ % N a Ο Η鹼化*而且Κ乙酸乙_進行萃取。把有機相乾燥（ H g S 0 4 )而且蒸發，產生粗製所要的產物7 克。該產物不 需要進一步被純化便被使用： B · 3 — ( 3 -氯基），2，5 —睡二唑-4 -基 )—Ei -甲基吡啶 在室溫下，把蹄單氯化物（Π · _7毫升，1 4 2毫莫吒 )於D M F ( 5 Ο毫升）中的·'個溶液*慢慢地加入c(一氨 基《 — ( 6 —甲基一3 — [肚啶基）乙腈（7克，47毫 莫耳）的溶液。 -1 7 0 - 太紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) Λ4規格（2IOX297公釐） ----------装------訂------泉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 442284 五、發明説明（β|) 把反應混合物攪拌1 8 小時和於稍後Κ 5 0 % N a Ο Η鹼 ί 液 燥脫 乾洗 相 f 酸法 乙析 把分 〇 層 取色 萃式 醚柱 乙以 Μ 物 且餘 而殘 - 把 化。 發 蒸 且 而

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C 代 硫 基 己 唑 二 暖 基 啶 J ft 基 甲 1 ui ---- n V j (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 莫基 物 合 水 單 納 b /it— 硫 氫 把 下 溫 室 加 在丨 耳 入 基 氯 噬 啶 at 基 甲 耳M 毫 液Π 溶 ， 的 克 , 5 升 6 毫1· 物 合 應 反 把 和 克 唑 ί. 押 F 酸 WL 於把 耳時 莫小 毫 克 伴 物 化 溴 基 己 克 毫 C^ Η 把 ΰ Μ. 寺 > 日相 水 24把 拌 次 授 一 再取 物 萃 合醚 混 乙 應Μ 反 物 把 合 和 琨 入 應 加 反 丨把 耳和 莫入 毫加 祖 生 產 發 蕪 且 而 燥 乾 祖0 乙 把 取 萃0 乙 W 和 鹼 Τ» '-0 泉 經濟部中央標嚷局Η二消f合作杜印11 物 fb 題 標 製 D 基 烷 甲 lb 碘 把 ’ 物 1fb _ 碘 代 嗡 硫 啶 基吡 己基 I 甲 升 毫 人 a0㈧ 耳 莫 毫 5 1i 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) Λ4規格（2!〇X297公釐） 暖 唑 A7 442284 B7 五、發明説明（q〇) —己基硫代 _1，2*5 -噻二唑一4 —基）一6 —甲基Ift 啶（4毫莫耳）的丙酮（5毫升）溶液中，和把反應混 合物在室溫授拌2 G小時。把反應混合物的蒸發，取得祖製 產物，不需要進一步的純化作用便被使用。 E · 3 — ( 3 _ 己基硫代一1 ， 2 * 5 - _ 二唑 — 4 —基）一1 > 2，5，6_ 四氫一 1 ’ β —二甲基 吡啶草酸鹽 在氮氣之下*把硼氫化納（3 8 ()毫克，1 [)毫莫耳> 於一1 0 C下加入到3 - ( 3 —己基硫代一 1，2，5 - _二唑一 4 —基）_ 1，6 —二甲基吡啶嗡換化物（4毫Μ 耳）的乙醇（9 9 · 9 % ，2 0毫升）中。在蒸發之後> 把殘餘物溶解於水中，而且以乙酸乙酯萃取把那些乾慄 有機相蒸發，而且把殘餘物Μ往式色層分析法（洗脫液： E t 0 Λ c ： M e 0 H ( 4 : 1 ))純 ib。把嘌題丨b 合 物從丙嗣结品成草酸鹽，從丙SI中再结品取得所要的產物 .有7 ί) 0 毫克的生產量 _融點1 2 7 — 1 2 8 "C ί出合物 1 5 7 ) 實施例 7 7 F列各項（b合物以實腌例 Ϊ 6 C 至E所述相同的方 - 1 7 2 - 本紙張足度適用中国國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------^------訂------良 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標淮局tnv;消費，合怍袄幻製 A7 B7 Ιϋ 112 M2 2 8 4 五、發明説明（up 式，使用適當的烷基溴代替1— 己基溴化物而製備的 -戊 基硫 代- 1， 2 ，5 —噻二唑一 4_基 6 —四 氫― 1， 6 —二甲基吡啶草酸鹽。 υ。 (化 合物 148 .) 3 — ( 3 - ( 4 —氰节基硫代）一 1，2，5 -噻 二唑一 4 _基）_ !，2，5，6 —四氫一1，6 _甲基吡唯 草酸鹽，融點 7 4 — 7 (3 Τ' 3 ( fb合物 1 4 9 ) 3 — ( 3 - ( 4 — Μ 丁 基硫代.1 - 1，2，5 —噻二 唑—4 —基）一1，2，5 ' β —四氫—1，fi -二甲基吡啶 草酸鹽。融點9 3 - 1 0 1 _X:' ( ib合物150) 3 - ( 3 — 丁基硫代—]，2，5 -睫二唑一4 —基 )— ]，2，5，6 —四氣—丨，6 —二甲基1¾ t®草酸鹽..融 點 ί 1 3 — 1 2 0 Τ' _ ( ib 合物！ 3 1 --------、和衣-------iT------Λ (請先閱讀背而之注意事項再填寫本f ) 經濟部中央標隹局tN二消f合作杜"製 ；i - ( 3 —乙基硫代—ί，2 )— 1，2，5，6 — 四 Μ— 1 · 6 點 15 4 - 1 5 5 t：。（化合物 1 5 2 ) -睡'二唑—4 —基 甲基吡啶草酸鹽-融 4 —戊炔基碲代）一丨，2，5 —噻 - 1 7 :卜 太紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 蛵濟部中央標泉局g二消f合作权S f 442284 A7 B7 五、發明説明UP) 唑一4 —基）一1，2，5，6 —四氫-1，6 —二甲基吡啶 草酸鹽。融點 111 - 113 。（化合物 153) 3 — ( 3 - ( 3 _笨基丙基碇代）—1，2，5 -噻 二哩—4 一基）一1，2* 5，6 —四氫一 1，6—二甲基批 啶草酸鹽。融點1 2 5 — 1 2 6 υ :(化合物1 5 4 ) 實跑例78

A · 3 —(己基氧-1，2，5-_ 二唑—S 一基）—6 _甲基D(t哺 把氫化納（ϋ · 7 2克，1 5毫莫耳）溶解於乾燥 Hi F， 20 毫升）和 ί 一己烷醇（1 . 5 3 3，丨δ毫莫耳）中，和把 3 — ( 3 —氯基 1，2 > 5 -噬一唑一4 —基）—（3 —甲 基吡啶（ 1 . 0 6克，5毫Μ圬）的乾燥 T H F ( ί 5毫升丨 溶液加入。把反應混合物搜伴2 小時 在水的加入之浚， 把混合物Μ乙驗萃取，和把乙醚相乾燥而且蒸發。殘狳物 ，其含有粗製搮題化合物，於沒有進一步的純ib作用便吋 Μ使用=

Β · 3 — ( 3 -己基氧一 1，2，5 — 噻二唑—S 一基）- 1，2，5，（3 —四氫一1，f;—二甲基毗啶草酸譆 -17 4 - 本紙張尺度適用中國.國家標準{ CNS ) Λ4規格（210X297公釐） ------------裝------訂------泉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 442 2 8 4 B7 五、發明説明ΜΌ 融點9 9 - 1 0 G °C。（化合物1 5 5 )是以實胞例7 6 D至E所述相同的方式製備的。 實施例7 3 下列各項化合物是Μ實Sfc例7 8所述相同的方式•使用 適當的醇代替1 一己烷醇而製備的： 3 — ( 3 —戊基氧一 1，2，5 —噻二唑—‘丨—y i )— 1，2，5，6 —四氫一1，fi —二甲基吡啶草酸鹽：融 鲇 1 2 2 - 1 2 3 Γ (化合物 1 5 6 ) 3 — ( ；] — 丁氧基—1'2，5 —噬二吨—4-基） 一 1-2-5-6 —四氫—1，6 —二甲基吡啶草酸鹽融點 1 3 3 — 1 3 -1 Τ' - ( it:合物 15 7) 3 — ( 3 - ( 4 —戊烯基氧）—1，2，5 —噬二唑 一 4 —基）一 1，2，5，6 —四氮—ί 1 G ———-甲基 itt 啼草 酸鹽：融點 1 3 3 — 134 X： (化合物 158) 3 — ( 3 — ( 3 —己缺氧）—ί 1 2，5 — 睡一 [哗一 4 —基）一1 ， 2.，5，6 —四 Μ — 1 β —二甲 - 1 7 5 - 未纸張尺度適用中國，國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） ---------衮------訂------泉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣糸局！^二消f合作.社印^ 442 2 8 4 A7 B7 五、發明説明（（7f) 基吡啶草酸鹽。融點1 2 6 - ί 2 8 υ |:(化合物1 5 3 ) 3— ( 3-乙氧基一 2，5 —噬二唑-4 —基） - 1，2，5，6 —四氫—1，6 —二甲基ftt啶草酸鹽。融點 12 8 -至 2 9 TC 。（化合物 1 6 0 ) 實施洌 8 0 3 — ( 3 - ( 3 —羧基丙基硫代）—1 ， 2，5 — 噻二唑一 4 —基）一 1 ’ 2，5 * ii —四氫一1 —甲基毗 啶 把 3 - ( 3 — ( 3 -梭基丙基硫代）一1，2，5 —嶁二唑-4 —基，）一 i. 2，5，6 —四氫一1—甲基毗 啶氫氨丨b物（ 〇 · 7 〇克，2奄莫邙丨的濃氫氯酸（1 〇毫 升；溶液迴.流加熱G 小時-把反應混合物在減壓下Μ發. 把殘餘物溶解於水中，而且利用氫氧化納溶液中和、產生 搮題ib合物，有8 G %的生產星 融點9 9 一 1 0 1 Γ :化合 物 2 5 S 。 利用相同的方式製備下列各項化合物 : 3 - （ 3 — ( 3 —梭基丙氧基）—1. ， 2，5 —噻 -1 7 6 - 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210乂 297公釐） ---------士私------訂-------泉 (讀先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標泉局m V一消費合作'社5繁 442284 A7 B7 五、發明説明（丨7 <) 二唑一4 —基）一1 ， 2，5，6 —四氫—1—甲基吡[@ 。融點1 1 3 — 1 1 6 C。化合物 2 5 9 。 3 — （ 3 — ( 5 —羧基戊基硫代）一 1，2，5 —噻 二唑—4 —基）—1，2，5，6 —四氫一1—甲基吡哫 融點1 1 0 — 1 1 2 Γ。 化合物 2 6 0 。 實施例 8 1 3 — ( 3 — ( 5 —氫硫基戊基碲代）一1 ， 2 * 〇 -噬二唑一 4 —基）-! ， 2 ，5，6 —四氬—1 —甲 基吡啶草酸鹽 於 3 _ ( 3 — （ 5 —氯戊基硫代）_ 1，2，5 - 睡'二唑_ 4 —基）一 1，2，5，Ei四氫-1 —甲Μ吡啶（ 0.31 克，1考兒马）的：Φ基φ魃胺（5毫升）溶液中 ，加入硫酸氫钠( 0 . 3 3克，5奮.¾耳）把混合物室 溫搅拌4 8小時。將水加人，而且把游離鹼Μ乙醚萃取：把 游離鹼從丙画中结品成草酸鹽生產量為 5 Q % :融點；（Κ; - 1Q7 t' 、iL·合物 Ml 利用栢同的方式製備下列各項 化合物： ^ 一 （ 3 - （ G -氫硫棰己基硫代）—1 2 * 5 - 1 7 7 - 本紙張尺度速用十國.國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ---------裝------訂------泉 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（\Ίν) 4 鹽 酸 - 草 唑啶 二it 噻 基 1 甲 } 點 基融 A7 B7 氫物 四 合 _ 化 6 η.’ Ρ 5 6 ο 4. 鹽 酸 i 草 唑啶 二 吡 DI基 _ 甲 4 1 點 ί 基融 基 硫 氫 代 硫 基 0 四 6 2 物 合 化Ρ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I裝 *-° 經濟部中央樣汰局t只工消f合作杜¢3.¾ 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. 442 2 8 4 4^212(814 3^ sWt 鋒 # _ΐιΐϋ1 8 β 8 '8 公告本 -----—~" γγγγ^Τ 六、申請專利範圍 式 含 包 其 物 成 組 學 0 的 療 治 病 神 精 抗 為 作 • til -種 物 合 化

   N1 R ο (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .II 中 其 硫 是 Z R Z Z 1 是 Z Z 中 其 X 經濟部智慧时產局員工消費合作社印製 1 有 Μ _ Μ 為 1 可 tiJ c on R 的各和 支 其 S 分 ， R 有基 或烯 Z 0 5 且 R 直 I 而 I 為 一 ; 2 z 2S 2 R C 吩 I 且的® ， 硫 Μ 是 X 或 支 X I 氧有且 CV, 為或-R 立 鐽素 一獨 直鹵 Z 3 ，掘 z Z 基多 一及烷或 或 基 甲 或 氫 是 本紙張尺度適用_國®家揉準（CNS )八4規及（2丨0Χ 297公釐） 螋丨. 442 2 8 4 AS BS C8 D8 、申請專利範圍 其藥學上可κ接受的鹽類。 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 ·如申請專利範圍第1項的藥學組成物，其中的Z 1是硫，R1是fi或甲基，Rs 獨立為氫；或其藥 學上可以接受的鹽類。 3 ·如串請專利範圍第1項的藥學组戚物，其中的 是硫，R1是氫或甲基，R是_.Z2 RZ ，其中的z z是氧或硫，且R2是直鍵或有分支的Ci _5烷基；或 其藥學上可K接受的鹽類。 4 ·如申請專利範圍第1項的藥學組成物*其中的 Z1是硫，R1是氫或甲基，Rs和11£是氫，R是一Z z R -，其中的Z 2是氧或硫，且R z是被鹵索所取代的 直鐽或有分支的C t _5烷基；或其藥學上可以接受的鹽 類。 5 · 如田請專利範園第1項的藥學姐成物，其中的 化合韧是選自下列ih合物： 1 ，2 ，5 ，66-四氫一3 — (3 — 甲氧基-1 ，2 ， 5 —噻二唑一4 —基）_1 一甲基'吡啶草酸Μ 經濟部智葸財產局員工消資合作社印製 3 — (3 -乙氧基一 1 ，2 ，5 —瞭二啤一 4 一基） _1 ，2 ，5 ，6 —四1 一 1_甲基砒啶草酸鹽 1 ‘2，5，6’一四氫一1-甲氧一3 — (3 -丙 氧基~1 ，2 * 5_噬二唑_4 —基）吡啶草酸鹽 3 — (3_ 丁氧基—1 ，2 ，5— 18 二啤—4 —基） 一 1 ，2 ，5 ，6 -四Μ — 1—甲基毗啶草酸鹽 本紙法尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210Χ25»7公釐） 8 8 8 8 ABCD 442284 A、申請專利範圍 3 — (3 —丁基硫代_1 ，2 ，5—喹二哩—4—基 )—1 ，2 ，5 ，6_四Μ— 1 _甲基ttt陡草酸鹽 3 - t3 —乙基疏代-1，2 , 5-暖二哩-4 -基 )—1，2，5，6 —四氫一1—甲.基at啶苺酸鹽 3 - (3 —戊基硫代一 1 ，2，5— DI二唑—4 —基 )—1 ，2 ，5 ，6_四氫_i_甲基吡啶草酸鹽 3 - (3 —乙氧基-1 ，2 ，5-噬二唑—4 -基） —1 ，2 ，5 ，6_四氫吡啶氧氯化物 3 — (3 —戊基硫代—1 ，2 * 5-IS 二唑一 4 — 基）—1 ，2 τ 5 ，6_四Mftt陡草酸鹽 3 — (3 —己基硫代—1 ，2 ，5 —噬二唣—4_ 基）一 i ，2 ，5 ，6_四氮吡啶草酸謅 3 - (3 — ( 2 - (2 —噬盼基硫代）乙基硫代）） —1，2，5-趑二唑-4—基）一1*2，5，6 -四 氫一 i —甲基毗啶草酸鹽 -〇 - 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4C格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本S ) 訂 崠 經濟部智慧財產局員工消賁合作社印製 ^ A8 “2 2 8 4 D8 方、申請專利範圍 類 鹽 的 受 接 K 可 上 學 0 其 或 (請先E讀背面之注意事項再填寫本頁) -士5- '1T 涑 經濟部智慧財產局員工消貴合作社印製 本紙法尺度適用中困國家梯準（CNS丨A4规格（2丨0X297公釐） 442284 84101 A7 B7 修正 Λ： 五、發明説明（ 可能 病 只 疾一刖 種 目 這它 I 且 症而 乏 -缺少 球減 血目 性數。 粒球用 顆血使 致白能 弓的才 Μ 全下 可安察 .中命觀 人生和 病胬管 些威監 一 致格 在導 Μ 現以在 另 3 3 5 第 利 專二 國並 英苯 於盼 述瞜 描是 是物 物合 合化 化些 物這 藥 , 病中 神號 精 5 抗 3 類 2 雜 氮 平 Ρ ( a 平 Z 雜 a 氮 i 馬 d 氟 ο ， Z 物 η 合 eib b 個 ο 1 η 的 e 中 ί 物 Η 藥 t 類 S e η 這 在 ρ a z e n u (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) e 基 η 嗪 i 呢 基 2 甲 ，, - 基 2 吩 -ai 氟 - - Η 7 4 ο 4 3 b 基 5 甲 ， ί本 平病 雜神 氮精 二 的 並症 發 開 的 有 共 裂 食 分國 神美 精於 上前 S之 於驗 用試 施床 昧臨 臨在 達人 到病 已 位 段 7 階 1 療有 治況 栩情 藥的 的平 平 水 雜 1 氮高 馬增 氟的 受中 接人 止病 終 的 下療 議治 建受 的接 局些 理這 管在 物是 槩因 及原 品 ， cG ( S 0 ( 激酷 酸胺 磷轉 SF酸 酸乙 肌醯 即 草 , 酸 酿 胺 種穀 這 清 。 血 率即 生 -發 _ 的臟 受肝 接和 可 ， 不 } K P T ο 、vs 經濟部智慧財產局員工消费合作社印踅 病 可 從 饬 K 0 可示 ’ 表 Ks'c T 平 P 水 G 常 S 正 ί 出 0 超 胺果 轉如 酸 ’ 0 束 丙 岀 酸量 胺測 Iji中 湞 本 血 SS 和 液 ， 血 ; 人 增 1 其 h 於 C 關 ΐ ο 新 性 馬 毒 Μ 有氯 能 與 勢 趨 的 平 水 0 臟 肝 Ζ a m ο r ρ ο r 是 > 平ftH 雜相 11 馬 e 氟 η 疑 馈 人 有 已 近 最 但 物 蔡 病 神 精 抗 的 用 使 。 被i§ 巳問 早 有 種性 一 全 是安 其 其 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2S0X297公釐） 442284 S8. i2. 2 9 A7 B7 五、發明説明（pp 3 - (: 3' - ( 6，E；，6-三氟己基硫代）一1 ， 2, ο _ 瞎二哩一 4_ 基）一1* 2，5， 6_ 四氫 _Ι 甲基吡啶草酸鹽。融點i 2 8 - i 2 S t；。化合物 8 S 。 3 — ( 3 _乙氧基羰基戊基硫代_ 1 ， 2，5 —噻 二唑一4 —基）一1 ， 2，5，6— >四氫一 1甲基砒啶草 酸鹽。融點78 - S1 t；。化合物3 G 。 3 — ( 3 — ( 2，2，2 —三氟乙基硫代）-1 ， 2，5 —噬二唑一 4 —基）一 1， 2，5，6 - 四氫 _ 1 -甲基St啶草酸鹽。融點1 5 9 — 1 6 3 。化合物2 2 5 。 3 - ( 3 —異己基硫代一 i ， 2，5 —噬二唑_ 4 —基）一 1 ， 2，5 : 6 —四氫_ 1_甲基吡啶草酸鹽 。融點 131 - 13 4 °C。化合物 2 2 6 。 3 - ( 3 -乙氧基羰基丙基疏代一 1 ， 2，5 _嫿 二唑一 4-基）一1 ， 2=5，6 —四氫一1-甲基吡 啶氫氯化钧。融點10 S - 1 ί 1 °C。化合物 2 2 7 (請先聞讀f面之注意事項再填寫本頁) -6 線！ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印¾ 442 284 钒以23 37 ' 五、發明説明（〆） 合物 2 2 8 。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3_ ( 3 — （ 5-乙基一 2 —鑌玢基甲基硫代）- 1 ， 2*5_噬二唣一4 —基）一 1 ， 2，5，S —四 H i -甲基妣啶草酸鹽。融點106 — 11G t：。化合物229 0 3 ~ ( 3 - ( S —羥基己基硫代）一1 ， 2，3- 瞎二唑一 4 一基）一 1 ， 2，5，5 —四氫一1—甲基瓧 啶草酸鹽。融點108 - 1 10 t： 化合锪2 3 0 。 3 - ( 3 - ( 3 —甲基一2— BI吩基甲基硫代）一 1 ， 2，5 —睫二唑—4 —基）—1 ， 2，5，6 —四氫 —1甲基瓧啶草酸鹽。融點184 - 18 6 Ό。化合韧2 31 3 - ί 3 - ( 2 - ( 2 - 瞎盼基硫代）丙基硫代 經濟部智慧財產局員工消骨合作杜印製 ))-1 ， 2，5 —噬二唑—4 —基）一i ， 2, 5 - 6 —四Μ — i 5甲基吡啶草酸鹽。融點1S 3 — 1 S S °C。化 合物 2 3 2 。 3 - ； 3 — ( 4 _ 乙氣基一i ’ 2，5 - 瞎二啤— 3 —基硫代）—1 ’ 2，5 —睡二哩—4 —基）—1 ， _ 1 rj ιΊ _ ~ i L· L ~ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 〇 X 297公釐） 442284 -- 五、發明説明) 、， 2，5，6 —四氫一1—甲基吡啶草酸鹽。融點173 - 174 °C。化合物2 3 3 。 3 _ ( 3 ~ ( 5 _甲基一 2 _瞎盼基甲基硫代）_ 1 1 2 - 0 —噬二唑一 4 —基）—1，2，5，6-四氫—1 甲基吡啶草酸鹽。融點148 - i 4 S t。化合物2 3 4 。 3 - ( 3 - ( 4 —乙基硫代一1 ， 2，5 —瞎二唑 —3 —基硫代）—1 ， 2，5 —瞎二唑一4 —基）—i ’ 2 1 5 1 6 四氫一 1—甲基吡啶草酸1。融點137 — i 8 S "C。化合物 2 3 5 3 3 — ( 3 - ( 4 — 丁基硫代—1 ， 2，5 — 噬二唑 - 3_基硫代）—1 ， 1 ，順式f$二唑—4_基）- i 2，5，S四氫一1—甲基吡啶茑酸鹽。融點162 - 1 δ 4 口 〇化合韧 2 3 6 。 3 — ( 3— ( 4 —丙氧基—1 ， 2，5—趨二哩— 3 —基硫代）—1 ， 2，5 — 臨二啤—4 — $ } — 1 ， 2，5，6 -四氫-1 —甲基吡啶草酸鹽。融點182 - 183 艺。化合饬 2 37 。 Pi式3—t 3 — ί 3 —己烯基硫代）—1 ， 2,5 inn -I L· d - 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 r 442284 88.12.29 A7 '·' B7 五、發明説明（\>；〇 酸鹽，生產量為 130 毫克（U%)。融點13S— 140 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) °C。理論值： ％ C = 4 5 . 17 ，％ Η 2 = 5 . 2 1 ，％ S = S · S 3 。實潮值：％ C 3 = 4 5 · 13，％ Η 2 = 5.13 > % Ν =S . 6 2 。化合物9 1 。 下列各項化合物是Κ相同的方式：使用適當的烷氧基 衍生物製備而成的： 1 ， 2 ’5，6 —四氫一1—甲基一3—（ 3 - ( 3 —(2 —睡粉基）—i_两氧基）—L， 2，5~噻二 唣—4 -基）吡啶草酸鹽。融點130 - 1 3 3 t： - Μ 4-： 321。化合賴32。 1 ， 2’5，6—四氫一 1-甲基一3 — ( 3 - ( 3 ~ ( 4 一甲氧基苯基）_ 1_丙氧基）-1 ， 1 ， δ -噬二唑-4 —基）吡啶草酸鹽融點166〜167°C， Μ + : 3 4 3 。化合物 S3。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 ，2，5，6—四氫一1_ 甲基一3_(3 — ί 2 - i 4 —甲氧基苯基）一1 一乙氧基）一1 . 2 ，5噻二唑一4 -基）¾啶草酸鹽融點166 - 167 Μ + ： 3 3 i 。化合物 9 4 。 - 129 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 442 2 8 4ma A7 、 … B7 五、發明説明（卜ί) I ， 2， 5， 6 —四氫一1—甲基一3 — (3 -(2 - ( 2 -罐盼基）—i —乙氯基）一 1 ， 2，5 一噻二唑—4 一基）砒啶草酸鹽。融點145 - 146 t；， Η + : 3 0 6 。化合锪 9 5 。 1， 2，5，6_四氫一1—甲棊一3—(3—(2 —(3 —噬吩基）一1—乙氧基）一1 ， 2，5 —瞎二 唑-4基）¾啶茛酸鹽。融點138 — 1 4 0 °C - Μ + ： 3 0 δ 。_化合构 8 6 0 1 ’ 2，5，6_四置一1 一甲基一3 — ( 3 — ( 3 —經基-1 一两氧基）一 1 ， 2 ， 5 —瞎二哩— 4 — 基）瓧啶草酸鹽。融點 1 0 5 - 1 0 7 °C > Μ + : 2 5 6 〇 化合勸9 7 。 1 ， 2，5，6 —四氫—1—甲基一3 ~ ( 3 — ( 2 一苯基-1_乙氧基）一1 ， 2，5— I®二啤一 4 -基 )跗啶草酸鹽。融點 146 - 14 7 °C， Μ + : 3 G1 。化 合韧 3 S 。 1 · 2， 5-6-四氫一1—甲基一 3 — ( 〇 - ( 2 一睫玢基甲氧基）一 i ， 2，5—嗒二唑—4 —基）吡 鞋草酸 ώ融點 161 — 162 V > Μ + ： 2 S 4 =化合物 -1 3 0 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本買) 訂 本纸張尺度適用中國國家樣準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^ 442284 88·; 3 ^__ν__ 五、發明説明（^ ) 、、-. 3 9 ' 1 ， 2，5 ， 6 — 四氫 _ I 一甲基一3 — （ 3 — ( 3 —羥基-1 一己基氧）一1 ， 2，5—嗲二唑-4 基）®啶茑酸鹽’'融點 1 4 7 - 1 4 8 t： - Μ + ： 2 3 7 。 化合物10 O 。 _ 1 ， 2，5 ’6 —四.氫一1—甲基一3 — ( 3 — ( 3 _噻盼基曱氧基）一 1，2，5—_二唑一4-基）吡 啶S酸鹽。融點 175 - 176 t： Μ + ： 2 9 3 。化合物 1 0 1 v 1 ， 2，5，6 —四氫一1—甲基一3 — ( 3 - ( 3 一若基—1 —丙氧基）—1 ， 2，5 —瞎二哩—4 — ® )赴啶草酸鹽。融點 136 - 13S t：， Μ十：31 δ 。化 合锪1G2。 1 ， 2，5 ， 6 -四氫一1—甲基一3— ( 3 — ( 3 - ( 2 —吡咯围一 1 一基）一1_丙氧基）—1 ' £，5-趦二唑一 4 一基）妣啶草酸鹽。融點160 - i 61 °C ， Μ + ： 3 2 2 。化含物 103。 1 ， 2，5，6 — 23 氫一1 一甲基一3 — （ 3 - ( 6 -1 3 1 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T 遗 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ2?7公釐） 442 2 8 4 紙 iZ 2g A7 B7 '五、發明説明（0>) 5 —噬二唑一 4一基）一1，2，5，6 —四氫一 1—甲基 吡啶草酸鹽由 3 - ( 3 —氯基1，2，5—隨二唑—4 一基）砒啶和1 一 （ 3，4 _二甲基苯基）_ 3_丙醇。 融點1 19 - 12 1 ΐ：。化合物162。 3 — （ 3 — （ 5 —乙基一 2 '噬盼基甲氧基）一I -2-5 —睫二唑一 4-基）一1，2，5，6_四氫一1 —甲基Κ啶草酸鹽由3_ ( 3 —氛基1，2，5_暖二唑 - 4 一基）啶和丨一羥甲基一5 —乙基吩。融黏146 —148 C。化合物 163 。 3 — (3 — （瓧咯~ 1 一基）丙氧基—1 · 2 · 5 - 嫿二唑一4 一基）一1，2，5，6 -四氫一 1 -甲基[ft啶 二草酸鹽，S 3 一 （3 —氮基 i，2，5 —嫿二唑—4 —基）圯啶和1 _吡咯一 1 —基-3 _丙酵所製備的。 融點141 t分解。化合物164。 3 — ( 3 — ( 4 —氟苯基丙氧基）一 1，2，5 —暉 二唑—4 一基）_ 1，2，5，6 —四氫—1 一甲基跹啶草 酸鹽，由 3 — ( 3 —氯基1，2，5—噬二唑一4 -基 )Ott啶和1 — ί 4 _氟苯基）_ 3-丙醇所製葡的，融 U 1 4 3 - 1 4 6 °C。化合物 1 6 5 。 -134- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，-° 線！ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 442 2 8 4 88.i2.29 A7 B7 五、發明説明（丨少） 、-、 3 — (3 — （3 — （5 -甲基一2 — 睫盼基）一 1—丙氧基）—i，2，5— I® 二啤—4 —基）—1，2, 3，6 —四M_ 1—甲基砒啶草酸鹽 挹氫化納（10 . 2毫莫耳）加入，3 — ( 5 —甲基_ £ —噻盼基）- 1 一丙醇（4.Q克，25.5毫萁耳）的 THF ( 4 0毫升）溶液中。把混合韧在室溫JS拌1小時，同 時把3 - ( 3 —氛基1，2，5 20眩二唑—4_基）吡 啶（ 1·0克，5.1毫莫耳）THF( 10毫升）的溶疲逐滴 加入到反應混合物中。在室溫攪拌過夜之後*把反應K水 终止，然後K二乙醚萃取。把有健相K fi a CI / Nl a2 S 0 4 乾焯，然後Μ蒸發生產粗製3 _ ( 3 - ( 5 ~甲基—2 —筠玢基）丙氧基_ 1，2，5 _暸二唑一 4 —基）砒啶 。把 3 _ ( 3 - ( 5 -甲基—2 —瞎吩基）丙氧基一 1-2-5 — 31二唑一 4 -基）砒啶（i . 0克，3 2毫莫 耳）和硪甲基（2.3克，16.0毫莫耳）於6G毫升丙酮中 迴流過夜。把溶液蒸發生產四级產物1 . 5克。'钯硼氫化納 ( 〇 · δ克，i δ · 0毫莫耳）小心地加入到四级產物（1.5 克）於乙醉（3 (]毫升）的一個溶液中。把反應物蒸發和 把所得殘餘物置於水中，而且以亞甲基二氛（3 X 10G毫 升）萃取。把有機梠以N a C I / N a 2 S 0 4乾燥，然後Μ發 。把殘餘物以徑向色層分析法，洗脫液為Ο . 5 % Ν Κ 4 OH -1 5 S - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 崃！ 經濟部智慧財產局員工湞費合作社印製 經濟.那智楚財產局員工消費合作社印^ 6δ. 2 ii 442 284 A7 87_ 五、發明説明（^) / 5 . G % E t 0 H/ C H C 1 3 。產生草酸鹽，取得標題化合物 3 3 7 毫克。融點13 4 - 137 ^ -(化合物12 S ) 〇 下列各項化合物是Μ相同的方式，使用所示的醇代替 3 — （ 5_甲基》 2_瞎盼基）_ 1丙醇而製備的： 3~ ( 3 — ( ( 5 —丙基 2—嗒盼基）甲氧基） 一 ί ， 2，5-瞎二唑-4 -基）—1 ， 2 , δ 6 - 四氫一1甲基吡啶草酸鹽（化合物130)，從（5 -丙 基2 —揮盼基）一甲醇。融點134 — 1 3 5 Τ： 〇 3 - ( 3-(3-( 5 —戊基-2—噬吩基）— 丙氧基）—1 ， 2，5 —暖二哩一 4 —基）一i ， 2，5，6 _四氫一 1—甲基吡啶草酸鹽（化合物131)， 從 3 — ( 5_戊基一2 -睡断基）1_丙酵。融點 loo ~ 140 3 - ( 3 - ( 3 - ( 2 —瞎盼基蹄代）—1—丙 氧基）— i ， 2，5-噻二嗖一4—基；-1， 2- 5，β —四Μ—丨甲基ttt啶草酸鹽（ib合物132)，從3 —( 2 -喹吩基院代）—1—丙醇。融點 102 - 110 V、 . U -i 5 S - 本纸張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 B 4 Α7 Β7五'發明説明（柯） 經濟部智慧財產局員工消"合作：^印製 實葩例73 3 — ( 3 — ( 3 — ( 2 —暖粉基）一 1—丙基硫 代）— i ， 2，5—暖二唾_ 4_基）— I ， Z ,5，6 _四氫一 i甲基瓧啶草酸鹽 ίδ 3 - ( 3_ 氯基 1，2，5 — 噬二唑一4 —基） 瞅啶（2 . G克，1 G · i毫莫耳）的D M F ( i 0牽升）溶液冷 卻到5 t： |同時把碳酸鉀（2 _ 3克，2 G · 2毫莫耳}和氫 硫化納簞水合物（1 . 5克，2 G . 2毫莫耳）加入反應。於 搜拌1 小時後*把碳酸鉀（i . 4克，ί 0 . 1毫莫耳）和3 _( 2_噻晚基）一 1—氯基丙综（1.8克，11.2毫 莫耳）的D M F ( 5毫升）溶液加人反應，而且於室溫攪伴 1小時：把反應Κ水终止，然後以亞甲基二氛（3 X 75 毫升）萃取。钯有ϋ相K N a C I / N a 2 S ϋ 4乾燥，然浚進 行蒸發。把殘餘物以閃色1分折法純ib，洗脫液為1 : i 乙酸乙酷/己院，取得 1 . ϋ克的3 _ ( 3 — ( 3 _ ( 2 -暸吩基）一 i 一丙基碇代）i，2，5 —噬二唑-4 -基）吡啶。依簧葩例 Ί2 所述進行四级菝化作周（ Quaternization)和透原反應。（ib合物 丨33 )融點3S -100 t；- -16 0- 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) A4規格（2丨〇'乂297公釐} (請先閱讀背面之注意事項再填寫本S ) >1T 線！ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印" 88* 12.29 Λ7 Α7 Β7五'發明説明) 下列各項化合物是κ上述相同的方式，使用所示的烷 基鹵化栩而製備的： 3 — { 3 - ( 2 _喹盼基甲基硫代）-1 * 2 - δ —喹二唑一4 —基；-Ϊ ， 2*5，.6 —四氫一i-甲基 吡啶草酸鹽（ib合朝 134)，使用（2 _睫盼基）一S 甲烷。融點131— 135 3-(3-( 3 - ( 2 - 噁唑烷嗣—3_ 基）— 1 一两基硫代）一 i ， 2，5—噬二啤一4 一基）一1 ，2 · 5 - d- Μ -丨―甲基tti；啶草酸鹽（化合钧135 ) 使用 3 — （ 2 —噁唑烷嗣—3 -基）一1 一 Μ丙烷。 融點 1 0 4 — 1 β S υ。 3 - ( 3 - ( 3 — ( 2 — 瞎唑烷嗣一3_ 基）一 i —丙基疏代一 i ， 2，5 —睫二唑一4 -基）一 i ， 2，5 ， 6 —四氫一丨-甲基吡啶草酸鹽（化合趨1 3 ϋ )使用 3 — (2—瞎唑烷酮_ 3 —基）氯丙烷 融點 7 5 - 8 1 °C。 3 - ( 3 — （ 5 —戊基—2 -嗒盼基）甲基硫代一 1 ， 2，5 -噠二唑一 4 -基）—1 ， 2 ， 5，6 -四 -1 6 1 - 442284 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -1T 線！ 本紙張尺度適用中國國家標窣（CNS ) Α4規格（21〇Χ 297公釐） 442 2 8 4 ίΕ ί2. 2 9 Α7 Β7 五、發明説明（\β) 氫-1甲基tti啶草酸鹽（化合物 U 7 )使用（5 —戊基 -2 ―睫吩基）氛甲烷。融點143 - 1 4 6 t：- (R ) — ( + ) 3 — ( 3 — ( 3 - ( 4— ΐ 基― 嗎啤烧__ 3 —基）™ 1_丙基硫代）-i ， 2 -5 -踣二唑一4 —基）一i，2，5，，6-四氫一1-甲基 吡啶草酸鹽（化合拗138)使用（R) 3 — （ 4 _τ基 -2 -噁唑烷酮-3 —基> —1——氛丙烷。融點124 -loo t：- ( S) — (― ) 3-( 3 — ( 3~( 4— τ 基一 2 _喔a坐接铜-3_基）_ 1-两基硫代）_ 1 ， 2， 5 一睫二唑-4基）一1，2，5，6 —四氫一i —甲基吡 啶草酸鹽（化合物13 3 )使用（S ) — 3 ( 4 —苄基— 2 一噁唑烷_ - 3 —基）—1 —氯丙烷。融點132 - 135 t： v ί 4 h! δ S ) ~ 3 — ( 3—( J_( 4 —甲基一5 一苯基—2 -喔啤院嗣一3 —基）_ I _两基硫代）— i，2，5 —嫿二唑 _ 4 -基）_ 1，2，5，6 —四 1— 1 —甲基吡啶草酸鹽（化合物 140 )使用（4R，5S ) - 3 —〔4 —甲基—5 -苯基一2 —嗯啤综網-3 —基） -1— Μ丙烷：融點〖ϋ2- ia6f。 -162- 本紙乐又度適用中國國家標準{ CNS ) A4規格（210X297公釐） {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --IT 線！ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 442 2 8 4 4^212(814 3^ sWt 鋒 # _ΐιΐϋ1 8 β 8 '8 公告本 -----—~" γγγγ^Τ 六、申請專利範圍 式 含 包 其 物 成 組 學 0 的 療 治 病 神 精 抗 為 作 • til -種 物 合 化

   N1 R ο (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .II 中 其 硫 是 Z R Z Z 1 是 Z Z 中 其 X 經濟部智慧时產局員工消費合作社印製 1 有 Μ _ Μ 為 1 可 tiJ c on R 的各和 支 其 S 分 ， R 有基 或烯 Z 0 5 且 R 直 I 而 I 為 一 ; 2 z 2S 2 R C 吩 I 且的® ， 硫 Μ 是 X 或 支 X I 氧有且 CV, 為或-R 立 鐽素 一獨 直鹵 Z 3 ，掘 z Z 基多 一及烷或 或 基 甲 或 氫 是 本紙張尺度適用_國®家揉準（CNS )八4規及（2丨0Χ 297公釐） 螋丨.