PT93242A - Processo de preparacao de derivados de piperidina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo de preparacao de derivados de piperidina e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

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70 651 llllptlO
MEMORIA DESCRITIVA 0 presente invento refere-se ao processo de preparação de compostos de piperidina terapeuticamente activos e de composições farmacêuticas que os contêm. Os novos compostos são úteis como es_ timulantes da função cognitiva do prosencéfalo e do hipocampo de mamíferos e, especialmente, no tratamento da doença de Alzheimer.
Devido à melhoria geral da saúde no Mundo Ocidental, as doeji ças relacionadas com a terceira idade são agora muito mais comuns do que no passado e serão, provavelmente, ainda mais comuns no futuro .
Um dos sintomas relacionados com a velhice é a redução das funções cognitivas. Este sintoma é, especialmente, pronunciado na doença patofisioldgica conhecida como doença de Alzheimer. Esta doença é acompanhada de, e, possivelmente, também provocada por, um aumento de até 90% da degenerescência dos neurdnios colinérgi-cos muscarínicos no núcleo basal, que é parte da substãntia inno-minata. Esses neurdnios projectam-se no cortéx pré-frontal e no hipocampo e têm um efeito estimulador geral das funções cognitivas do prosencéfalo, bem como do hipocampo, nomeadamente da aprendizagem, associação, consolidação, e reconhecimento.
Uma característica da doença de Alzheimer reside no facto de, apesar dos neurdnios colinérgicos degenerarem, existem ainda recejD tores muscarínicos pds-sinápticos no prosencéfalo e hipocampo. Por isso, os agonistas e antagonistas M^ colinérgicos muscarínicos são úteis no tratamento da doença de Alzheimer e no aumento das funções cognitivas das pessoas idosas. E bem conhecido que a arecolina (o 1-metil-l,2,5,6-tetra-hi-dropiridino-3-carboxilato de metilo) é um agonista colinérgico de£ -se tipo.
No entanto, a arecolina possui uma semi-vida biológica muito curta e uma pequena separação entre os efeitos muscarínicos central e periférico. Além disso a arecolina é um composto bastante tóxico. A Patente dos E.U.A. 4.650.805, o EP-A-0244018 e o DE-A-370 3435 referem certos oxazois e tiazois tetra-hidropiridinil-substi-tuídos.
Estes compostos são referidos como sendo úteis no tratamento
70 651 llllptlO -4- . , de psicoses e de desordens do sistema nervoso central, tais como a esquizofrenia, a doença de Parkinson e a depressão. A activida-de referida não implica no entanto, que algum destes compostos possa ser um agonista muscarínico.
Adicionalmente, o EP-A-0261763:e o EP-A-0287356 referem uma classe de compostos que inclui oxazois e tiazois com substituintes exo-azabicíclicos particulares.
Refere-se que estes compostos são potencialmente úteis no tratamento e/ou na profilaxia da demência em mamíferos. O EP-A-0296721 refere uma classe de compostos que inclui oxa zois e tiazois, tetra-hidropiridinil-substituídos, possuindo uma potente actividade agonista de acetilcolina, indicando uma utilidade no tratamento de doenças causadas pela redução da função da acetilcolina no cérebro. 0 EP-A-0307141, que foi publicado em 15 de Março de 1989, r«3 fere uma classe de compostos que inclui 1,3-oxazois e 1,3-tiazois, tetra-hidropiridinil-substituidos, que estimulam os receptores da acetilcolina muscarínicos centrais e que são, por isso, úteis no tratamento de doenças, neurológicas e mentais, cujas manifestações clínicas são devidas ao envolvimento dos neurdnios colinérgicos; estes compostos são também benéficos no tratamento de condições dolorosas graves. E um objectivo do invento, proporcionar novos compostos colinérgicos muscarínicos.
Os novos compostos do invento são compostos de piperidina com a fórmula geral (I)
R onde, Z é oxigénio ou enxofre, R é H, alquilo C* n, cicloalquilo 1 2 1 ύ
Cg alcenilo C2_^ ou alcinilo C2 4, R e R são, independentemente, alquilo _^g, alcenilo C2_^g, alcinilo C2_:1C), 31°οχΐ1° -5- 70 651
llllptlO ^1-10’ cicloalciu:’-l0 C, ^g, alcoximetil C halogéneo ou amino, te aceitável.
Cg_io* alquilamino C^_^g, alquilaminometil alquiltio C^^g, alcoximinometil C^_^g, ou os seus sais com um ácido farmacêuticamen-
Exemplos destes sais incluem sais de adição de ácidos orgâni^ cos e inorgânicos tais como, hidrocloreto, hidrobrometo, sulfato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, citrato, lactato, tartarato, oxalato, ou sais de adição de ácidos, orgânicos ou inorgânicos, semelhantes, farmaceuticamente aceitáveis. 0 invento refere-se a um processo de preparação dos compostos anteriormente mencionados. Esse processo compreende: a) a reacção de um composto com a fórmula (II)
(II) 1 2 onde R e R têm os significados anteriormente definidos, com um composto com a fórmula (III)
/C00H
I R (III) onde R tem o significado anteriormente definido, para formar um composto com a fórmula (IV)
R (IV) 1 2 onde R, R e R têm os significados anteriormente definidos, ou -6-
70 651 llllptlO b) a alquilação de um composto com a fórmula (V)
(V) 1 2 onde R e R têm os significados anteriormente definidos, com um halogeneto de alquilo e a redução do composto assim formado com iões hidreto para formar um composto com a fórmula (VI)
1 2 onde R, R e R têm os significados anteriormente definidos.
As propriedades farmacológicas dos compostos do invento podem ser ilustradas, determinando a sua capacidade na inibição da 3 3 ligação específica da H-Oxotremorina-M ( H-Oxo). 3 A H-Oxo marca o receptor muscarínico no SNC (com preferência para os domínios agonistas dos receptores) . Três sitios dife- 3 rentes são marcados pela H-Oxo. Esses sítios têm uma afinidade de 1,8, 20 e 3000 nM, respectivamente. Usando as presentes condições experimentais apenas se determinam sítios de afinidade alta e média . 3
Os efeitos inibidores de compostos na ligação da H-Oxo re-flecte a afinidade por receptores de acetilcolina muscarinícõs.
Todas as preparações são realizadas a 0-4°C a não ser que se indique ser de outro modo. Córtex fresco (0,1-1 g) de ratazanas Wistar machos (150-250 g) é homogeneizado durante 5-10 s em 10 ml Hepes 20 mM pH : 7,4 com um homogeneizador Ultra-Turrax. 0 homoge-neizador é lavado com 10 ml de tampão e a suspensão combinada é, centrifugada durante 15 minutos a 40.000 xg. 0 sedimento é lavado três vezes com tampão. Em cada passo o sedimento é homogeneizado, tal como anteriormente em 2 xlOml de tampão e centrifugado durante
70 651 llllptlO -7- 10 minutos a 40.000xg. 0 sedimento final é homogeneizado em Hepes 20 mM pH: 7,4 (100 ml. por g de tecido original) e usado no ensaio de ligação. A alíquo- 3 tas de 0,5 ml, adicionam-se 2,5 ml da solução teste e 25ml de H--Oxotremorina (concentração final de 1,0 nM), misturam-se e incubam-se durante 30 minutos a 25°C. A ligação não específica é deter minada, em triplicado, usando Arecolina (concentração final de 1 ug/ml como substância teste. Após a incubação, adicionam-se às amostras 5 ml de tampão arrefecido em gelo e verte-se o produto, directamente, sobre filtros de fibra de vidro Whatman GF/C, com sucção, que são imediatamente lavados, 2 vezes com 5ml de tampão arrefecido em gelo. Determina-se a quantidade de radioactividade nos filtros por contagem de cintilação de líquido convencional. A ligação específica é a ligação total menos a ligação não específi ca.
As substâncias de teste são dissolvidas em 10 ml de água (se necessário aquece-se num banho de vapor durante menos do que 5 minutos) numa concentração de 2,2 mg/ml. Antes do cálculo do ICgg tem de se obter uma inibição de 25-75% da ligação específica. 0 valor do teste será dado pelo valor de ICgg (a concentração (ug/ml) de substância teste que inibe a ligação específica da ^H-0xo em 50%). ^ ςη = (concentração da substância de teste aplicada) x 1 ng/ml (
1) onde C é ligação específica em ensaios de controlo e C é a ligja ção específica no ensaio de teste. ( Os cálculos assumem cinéticas de acção de massa normais) .
Os resultados dos testes, obtidos testando alguns compostos do presente invento, são apresentados na tabela seguinte: -8-
70 651 llllptlO TABELA 1
Inibição in vitro LIGAÇAO 0X0
Composto N9. (ng/ml) 1 4,5 2 7,9 3 7,9 4 30,2 5 12,0 6 3,7 7 17,0 8 56 9 122 10 54 11 13 12 22 13 67 14 4,5 15 6,9 16 9,2 17 6,9 18 56 19 28 20 46 21 34 22 54 23 28
Os compostos do invento, juntamente com um adjuvante, transportador ou diluente convencional, e, se desejado, na forma de um seu sal de adição de ácido farmacêuticamente aceitável, podem ser colocados na forma de composições farmacêuticas e de suas unidades de dosagem, e nesta forma, podem ser utilizados como sólidos, tais como comprimidos ou cápsulas, cheias ou como liquidos, tais como soluções, suspensões, emulsões elixires, ou cápsulas cheias com e£ tes liquidos, todas para uso oral, na forma de supositórios para -9- 70 651 miptio administração rectal; ou na forma de soluções injectáveis estéreis para uso parentérico (incluindo o subcutâneo). Estas composições de farmacêuticas, e suas formas/unidades de dosagem, podem compreender ingredientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem compostos ou principios activos adicionais, e tais formas de unidades de dosagem podem compreender qualquer quantidade ago-nista colinérgica muscarínica, eficaz, adequada, de ingrediente activo ponderada com a gama de dosagem diária desejada a utilizar. Assim comprimidos contendo dez (10) miligramas de ingrediente acti_ vo ou mais genericamente de um (1) a cem (100) miligramas, por comprimido, são formas de unidades de dosagem representativas adequadas .
Deste modo, os compostos do presente invento podem ser usados na formulação de preparações farmacêuticas, p.e., para administração oral e parentérica em mamíferos, incluindo os humanos, de acor do com os métodos convencionais da farmácia galênica.
Os excipientes convencionais são aquelas substâncias transpor tadoras orgânicas ou inorgânicas, farmacêuticamente aceitáveis, adequadas para aplicação parentérica ou entérica, que não reagem perniciosamente com os compostos activos.
Exemplos de tais transportadores são a água, as soluções de sais, os álcoois, os polietileno-glicois, o óleo de rícino poli-hidroxietoxilado, a gelatina, a lactose, a amilose, o estearato de magnésio, o talco, o ácido silícico, os monoglicéridos e digli-céridos de ácidos gordos os estéres de ácido gordo do pentaeritri-tol, a hidroximetilcelulose e a polivinilpirrolidona.
As preparações farmacêuticas podem ser esterilizadas e mist£ radas se desejada, com agentes auxiliares, emulsionantes, sais para influênciar a pressão osmdtica,tampões e/ou substâncias corantes e semelhantes, que não reajam perniciosamente com os compostos activos. As soluções ou suspensões injectáveis, de preferência, s£ luções aquosas com o composto activo dissolvido em óleo de rícino poli-hidroxilado são particularmente adequadas para aplicação parentérica .
As ampolas são formas de unidades de dosagem convenientes.
Os comprimidos, drageias ou cápsulas com talco e/ou um ligaji -10- 70 651 llllptlO te ou transportador de carbo-hidrato ou semelhante, de preferência, um transportador de lactose e/ou amido de milho e/ou amido de batata, são particularmente adequados para aplicação oral. Pode-se usar xarope, um elixir, ou semelhante nos casos em que se puder utilizar um veículo edulcorante.
Geralmente, os compostos deste invento são formulados na forma de uma unidade compreendendo 1-100 mg num transportador farmacêu^ ticamente aceitável, por unidade de dosagem. A dosagem dos compostos de acordo com o presente invento é de 1-100 mg/dia, de preferência, 10-70 mg/dia, quando administrada a pacientes, p.e., a humanos, como uma droga.
Um comprimido típico que pode ser preparado por técnicas convencionais de preparação de comprimidos contêm: 5.0 mg 67,8 mg Ph.Eur. 31,4 mg 1.0 mg 0,25 mg Ph.Eur.
Composto activo
Lactose
Avicel®
Amberlite®
Estearato de magnésio
Devido à grande actividade agonísta do receptor colinérgico muscarínico, os compostos do invento são extremamente úteis no tr£ tamento de sintomas relacionados com uma redução das funções cognjl tivas do cérebro de mamíferos, quando administrados numa quantidade eficaz para estimular as funções cognitivas do prosencéfalo e do hipocampo. A importante actividade estimuladora dos compostos do invento inclui actividade contra a doença patofisioldgica, a doença de Alzheimer, bem como contra a degenerescência normal da função cerebral. Deste modo os compostos do invento podem ser administrados a um sujeito, p.e., um corpo animal vivo, incluindo um humano, que necessite do estímulo das funções cognitivas do prosencéfalo e do hipocampo, e, se desejado, na forma de um seu sal de adição de ácido farmacêuticamente aceitável (tal como o hidrobrometo, o hidro^ cloreto ou o sulfato, em qualquer dos casos, preparados da maneira habitual ou convencional, p.e., por evaporação até à secura da base livre em solução, conjuntamente com o ácido), vulgarmente, de um modo concorrente ou simultâneo, ou conjuntamente com um transporta- -11-
70 651 llllptlO dor ou diluente farmacêuticamente aceitável, especialmente e de preferência, na forma de uma sua composição farmacêutica, por via oral, via rectal ou parentérica (incluindo a subcutânea), numa quantidade eficaz para o estímulo do prosencéfalo e do hipocampo, e em, qualquer dos casos numa quantidade eficaz para melhorar a função cognitiva de mamíferos, devido à actividade agonista do r£ ceptor colinérgico muscarínico. As gamas de dosagem diária adequei das são de 1-100 miligramas, 10-100 miligramas diárias, e especialmente 30-70 miligramas, dependendo, usualmente, do modo exacto de administração, da forma que é administrada, da indicação para a qual a administração é dirigida, do sujeito envolvido do peso do corpo do sujeito envolvido e da experiência do médico ou do veterj. nário assistente. 0 invento será agora descrito mais detalhadamente com referência aos exemplos seguintes: EXEMPLO 1 A. Hidrocloreto do éster de n-propilo do ácido (2S,3S)-2-amino-3--metilpentandico
Adicionou-se cloreto de tionilo (27 ml, 360 mmole), gota a gota, a uma solução a 0°C de ácido (2S, 3S)-2-amino-3-metilpentanói. co (9,49 g, 72 mmole) em álcool n-propílico (135 ml, 1800 mmole). A mistura reaccional foi então aquecida a 50°C durante 16 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente a mistura foi evaporada sob vácuo. Triturou-se o resíduo com éter etílico frio e filtrou-se. 0 sólido recolhido foi lavado, exaustivamente, com éter etílico frio, e seco numa estufa de vácuo a 40°C durante 16 h. B. Maleato de 1,2,5,6-tetra-hidro-3-(5-n-propoxi-4-((S)-l-metilpr£ pil)-2-oxazolil)-1-metilpiridina
Adicionou-se cloreto de oxalilo (7,5 ml, 84,5 mmole), gota a gota, a uma solução de hidrocloreto de arecaidina (3 g, 16,9 mmole) a 0°C em diclorometano (100 ml). Depois, adicionou-se gota a gota, à solução, N,N-dimetilformamida (0,1 ml, 1,4 mmole). A mistura reaccional foi então aquecida ao refluxo durante 3h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a solução foi evaporada sob vácuo. Retomou-se o resíduo em diclorometano ( 100 ml ) . , A esta solução adicionou-se hidrocloreto de éster de -12- 70 651 llllptlO n-propilo do ácido (2S,3S)-2-amino-3-metilpentanóico (5 g, 25 mmole) e aqueceu-se mistura resultante ao refluxo durante 48h. Depois de arrefecida até à temperatura ambiente adicionaram-se 150 ml de solução saturada de bicarbonato de sódio e a mistura resultante, foi, vigorosamente, agitada durante lh. Separaram-se as fases, extraíu--se a fase aquosa duas vezes com diclorometano (150 ml) e adicionojj -se cloreto de fosforilo (8 ml, 84,5 mmole). A mistura reaccional foi aquecida ao refluxo durante 24h. A mistura reaccional. foi então arrefecida até 0°C, adicionou-se solução saturada de bicabornato de sódio (150 ml) e agitou-se vigorosamente a mistura resultante duraji te lh. A solução foi então ajustada a pH=10 com hidróxido de sódio a 50%. Separaram-se as fases e extraíu-se a fase aquosa duas vezes com 150 ml de clorofórmio. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e evaporados sob vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiC^, eluente clorofórmio/ /1% de etanol/0,1% de hidróxido de amónio). 0 composto do título foi cristalizado em acetato de atilo na forma do sal de maleato.
Rendimento 3,4 g. Pf 115-117°C. Composto 1. 0s compostos seguintes foram preparados exactamente da mesma maneira, fazendo reagir 0 hidrocloreto de arecaidina com amino-es-téres preparados a partir dos alcóois e dos aminoácidos correspondentes .
Maleato de 1,2,5,6-tetra-hidro-3-(5-etoxi-4-metil-2-oxazolil) -1-metilpiridina. Pf. 130-132°C. Composto 2.
Maleato de 1,2,5,6-tetra-hidro-3-(5-metoxi-4-(2-metilpropil)-2-ox£ zolil)-1-metilpiridina. Pf 118-120°C. Composto 3.
Maleato de 1,2,5,6-tetra-hidro-3 -(5-metoxi-4-etil-2-oxazolil) -1-rne tilpiridina. Pf 95-97°C. Composto 4.
Maleato de l,2,5,6-tetra-hidro-3-(5-metoxi-4-n-butil-2-oxazolil)-l--metilpiridina. Pf 96-98°C. Composto 5.
Maleato de l,2,5,6-tetra-hidro-3-(5-metoxi-4-((S)-l-metilpropil)-2--oxazolil)-1-metilpiridina. Pf 93-95°C. Composto 6.
Maleato de 1,2,5,6-tetra-hidro-3-(5-metoxi-4-i-propil-2-oxazolil)-1 -metilpiridina. Pf 117-119°C. Composto 7.
Maleato de 1,2,5,6-tetra-hidro-3-(5-metoxi-4-benzil-2-oxazolil)-1- -13- 70 651 llllptlO -metilpiridina. Pf 210-212°C. Composto 8.
Maleato de 1,2,5,6-tetra-hidro-3-(5-metoxi-4-(2-metiltioetil)-2--oxazolil)-1-metilpiridina. Pf 73-75°C. Composto 9.
Maleato de 1,2,5,6-tetra-hidro-3-(5-metoxi-4-metil-2-oxazolil)-1--metilpiridina. Pf 103-105°C. Composto 10.
Maleato de 1,2,5,6-tetra-hidro-3-(5-propoxi-4-metil-2-oxazolil)-1--metilpiridina. Pf 93-95°C. Composto 11.
Maleato de 1,2,5,6-tetra-hidro-3(5-etoxi-4-(2-metilpropil)-2-oxaz£ lil)-1-metilpiridina. Pf 107-109°C. Composto 12.
Maleato de 1,2,5,6-tetra-hidro-3-(5-propoxi-4-(2-metilpropil)-2--oxazolil)-1-metilpiridina. Pf 98-100°C. Composto 13.
Maleato de l,2,5,6-tetra-hidro-3-(5-etoxi-4-((S)-l-metilpropil)-2--oxazolil)-1-metilpiridina. Pf 92-94°C. Composto 14.
Maleato.de 1,2,5,6-tetra-hidro-3-(5-butoxi-4-((S)-1-metilpropil)-2 -oxazolil)-1-metilpiridina. Pf 117-119°C. Composto 15.
Maleato de 1,2,5,6-tetra-hidro-3-(5-metoxi-4-((R)-1-metilpropil)-2 -oxazolil)-1-metilpiridina. Pf 89-91°C. Composto 16.
Maleato de 1,2,5,6-tetra-hidro-3-(5-isopropoxi-4-(2-metilpropil)-2 -oxazolil)-1-metilpiridina. Pf 89-91°C. Composto 17. EXEMPLO 2 A. 3-(4-cloro-5-formil-2-tiazolil)piridina
Arrefeceu-se dimetilformamida seca (40 ml, 0?51mole) até 0--5°C, num banho de água/gelo. Adicionou-se oxicloreto de fósforo (40 ml, 0,43 mole) gota a gota, durante Ih. Adicionou-se hidrobro-meto de 3-(4-hidroxi-2-tiazolil)piridina (26 g, 0,105 molq) , de uma sá vez, e aqueceu-se a mistura reaccional até 110°C durante 15 minutos. Depois de arrefecida, a mistura reaccional foi vertida sobre água gelada (1000 ml) e neutralizada com carbonato de potássio sólido. 0 precipitado foi filtrado, lavado com água (3x50 ml), uma vez com etanol(20 ml), e seco. Rendimento 17-2 g, 73%. Pf 160-61°C. B. 3-(5-formil-4-metoxi-2-tiazolil)piridina. -14-
70 651 llllptlO
Adicionou-se 3-(4-cloro-5-formil-2-tiazolil)piridina (11,2 g 0,05 mole)a uma solução de sddio (2,2 g, 0,10 mole) em metanol (75 ml). A mistura reaccional foi aquecida à temperatura de refluxo d£ rante 2h. Depois de arrefecida, a mistura reaccional foi vertida sobre agua gelada (100 ml). 0 precipitado foi filtrado, lavado com água e seco. Rendimento 8,9 g, 81%. Pf 166-67°C. C. Oxalato de 3-(4-metoxi-5-ciclopropilmetoxi-iminometil-2-tiazolil) -1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina A uma suspensão de 3-(4-metoxi-5-formil-2-tiazolil)piridina (1,1 g, 5 mmole) em metanol (20 ml) adicionou-se hidrocloreto de O-ciclopropilmetil-hidroxilamina (0,75 g, 6 mmole) e trietilamina (1 ml). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. Após concentração in vacuo, adicionou-se água (50 ml) e extraiu-se a fase aquosa com éter (3x30 ml). Os extractos de éter combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e concentrados iii vacuo. 0 resíduo foi dissolvido em acetona (30 ml) e adiciçj nou-se iodeto de metilo (4,5 g, 30 mmole). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias, depois concen- \ trada i£ vacuo e dissolvida novamente em metanol (40 ml) . A mistura reaccional adicionou-se boro-hidreto de sddio (0,76 g, 20 mmole) durante 0,5 h. Após concentração in vacuo, adicionou-se água (50 ml) e extraíu-se a fase aquosa com éter (3x40 ml). Os extractos de éter combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e evaporados in vacuo. 0 composto do título foi, finalmente, purificado por cr£ matografia em coluna com acetona como eluente.Per cristalização do resíduo com ácido oxálico em acetona/éter obteve-se o composto do título com um rendimento de 32% (700 mg). Pf 184-185°C. Composto 18.
Os compostos seguintes foram preparados exactamente do mesmo modo, a partir da 3-(4-metoxi-5-formil-2-tiazolil)piridina e do hidrocloreto de O-alquíL-hidroxilamina apropriado.
Oxalato de 3-(4-metoxi-5-metoximinometil-2-tiazolil)-1,2,5,6 -tetra-hidro-l-metilpiridina. Pf 178-180°C. Composto 19.
Oxalato de 3-(4-metoxi-5-butoximinometil-2-tiazolil)-l,2,5,6 -tetra-hidro-l-metilpiridina. Pf 131-133°C. Composto 20. -15- 70 651
llllptlO
Oxalato de 3-(4-metoxi-5-isopropoã-imnometil-2-tiazolil)-1, 2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina. Pf 145-147°C. Composto 21. EXEMPLO 3
Oxalato de 3-(5-hidroximetil-4-metoxi-2-tiazolil)-1,2,5,6--tetra-hidro-l-metilpiridina. A uma suspensão de 3-(5-formil-4-metoxi-2-tiazolil)piridina (1,1 g, 5 mmole) em acetona (40 ml), adicionou-se iodeto de meti-lo (4,5 g, 30 mmole). A mistura reaccional foi agitada à temperatu^ ra ambiente durante 2 dias, depois concentrada in vacuo e novamente dissolvida em metanol (30 ml). Adicionou-se, lentamente, boro--hidreto de sódio (0,76 g, 20 mmole), à mistura reaccional. Após concentração jLn vacuo, adicionou-se água (50 ml) e extraíu-se a f£ se aquosa com éter (3x40 ml). Os extractos de éter combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e evaporados i£ vacuo. Finalmente, purificou-se o composto do título por cromatografia em coluna com acetona como eluente. Por cristalização do resíduo, com ácido oxálico em acètonq,obteve-se o composto do título com rendimento de 34% (560 mg). Pf 127-128°C. Composto 22. EXEMPLO 4 A. 3-(5-hidroximetil-4-metoxi-2-tiazolil)piridina A uma suspensão de 3-(5-formil-4-metoxi-2-tiazolil)piridina (2,2 g, 10 mmole) em metanol (30 ml), adicionou-se boro-hidreto de sódio (0,38 g, 10 mmole) durante 0,5 h. Adicionou-se água (50 ml) e os cristais que precipitaram foram filtrados, lavados com água e secos. Rendimento de 100% (2,2 g). Pf 108-110°C. B. Oxalato de 3-(4-metoxi-5-metoximetil-2-tiazolil)-1,2,5,6-tetra--hidro-l-metilpiridina A uma suspensão de hidreto de sódio (0,24 g, 55% em óleo, 5,5 mmole) em tetra-hidrofurano (20 ml) adicionou-se 3-(5-hidro-ximetil-4-metoxi-2-tiazolil)piridina (1,1 g, 5 mmole). A mistura 70 651 miptio -16- reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h. Adicionou-se iodeto de metilo (0,71 g, 5 mmole) e a mistura reaccio-nal foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. Em seguida, adicionou-se iodeto de metilo (4,5 g, 30 mmole) e a mistura reac-cional foi agitada à temperatura ambiente por mais 2 dias, concentrou-se depois ±J2 vacuo e dissolveu-se, novamente, em metanol (30 ml). A mistura reaccional adicionou-se lentamente boro-hidreto de sódio (0,76 g, 20 mmole). Após concentração in vacuo, adicionou-se água (50 ml) e extraíu-se a fase aquosa com éter (3x40 ml). Os ex-tractos de éter combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e evaporados in vacuo. Finalmente, purificou-se o composto do título, por cromatografia em coluna, com acetona como eluente. Por cristalização do resíduo com ácido oxálico em éter/etanol obteve-se o com posto do título com um rendimento de 25% (400 mg). Pf 125-127°C. Composto 23.

Claims (4)

  1. -17- 70 651 llllptlO REIVINDICAgOES 1^. - Processo de preparação de derivados de piperidina com a fórmula I
    R 2 R 1 (I) onde Z é oxigénio ou enxofre, R é H, alquilo C. cicloalquilo 1 2 J Cg_^, alcenilo Cg ^ ou alcinilo R e R são, independente mente, alquilo ^g, alcenilo &2-1Q’ aIcinil° ^2-10’ alC0X^·^·0 ^1-10’ cicloalc!uil0 ^3_io> alquilamino C^_^g, alquilaminometilo Ci_ig, alcoximetilo C1_10, alquiltio C1_10, alcoximinometilo C1_10> halogéneo ou amino, ou de um seu sal com um ácido farmacêuticamejn te aceitável, caracterizado por compreender: a) a reacção de um composto com a fórmula II 2
    H (II) R 1 2 onde R e R tem os significados anteriormente definidos, com um composto com a fórmula III
    (III) onde R tem o significado anteriormente definido, para formar um composto com a fórmula IV R
    (IV) 12 λ onde R, R e R têm os significados anteriormente definidos, ou b) a alquilação de um composto com a fórmula V (V) 70 651 llllptlO
    12- onde R e R tem os: significados anteriormente definidos, com um ha-logeneto de alquilo e a redução do composto formado com iões hidre-to para formar um composto com a fórmula VI
    (VI) 1 2 onde R, R e R tem os significados anteriormente definidos.
  2. 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por se prepararem os compostos seguintes: 1,2,5,6-tetra-hidro-3-(5-n-propoxi-4-((S)-1-metilpropil)--2-oxazolil)-1-metilpiridina; 1.2.5.6- tetra-hidro-3-(5-etoxi-4-metil-2-oxazolil)-1-metil piridina; 1.2.5.6- tetra-hidro-3-(5-metoxi-4-(2-metilpropil)-2-oxazo-lil)-1-metilpiridina; 1.2.5.6- tetra-hidro-3-(5-metoxi-4-etil-2-oxazolil)-1-metil piridina; 1.2.5.6- tetra-hidro-3-(5-metoxi-4-n-butil-2-oxazolil)-1-me tilpiridina; 1.2.5.6- tetra-hidro-3-(5-metoxi-4-((S)-1-metilpropil)-2--oxazolil)-1-metilpiridina; 1.2.5.6- tetra-hidro-3-(5-metoxi-4-i-propil-2-oxazolil)-1--metilpiridina; 1.2.5.6- tetra-hidro-3-(5-metoxi-4-benzil-2-oxazolil)-1-metilpiridina; 1.2.5.6- tetra-hidro-3-(5-metoxi-4-(2-metiltioetil)-2-oxazo lil)-1-metilpiridina; 1.2.5.6- tetra-hidro-3-(5-metoxi-4-metil-2-oxazolil)-1-me-tilpiridina; -19- 70 651 llllptlO 1.2.5.6- tetra-hidro-3-(5-propoxi-4-metil-2-oxazolil)-1-metil piridina; 1.2.5.6- tetra-hidro-3-(5-etoxi-4-(2-metilpropil)-2-oxazolil)--1-metilpiridina; 1.2.5.6- tetra-hidro-3-(5-propoxi-4-(2-metilpropil)-2-oxazolil)_ -1-metilpiridina; 1.2.5.6- tetra-hidro-3-(5-etoxi-4- ((S) -1-metilpropil) -2-oxazci lil)-1-metilpiridina; 1.2.5.6- tetra-hidro-3-(5-butoxi-4-((S)-1-metilpropil)-2-oxazo lil)-1-metilpiridina; 1.2.5.6- tetra-hidro-3-(5-metoxi-4-((R)-1-metilpropil)-2-oxazo lil)-1-metilpiridina; 1.2.5.6- tetra-hidro-3 - (5-isopropoxi-4- (2-metilpropil) -2-oxaz£ lil)-1-metilpiridina 3-(4-metoxi-5-ciclopropilmetoximinometil-2-tiazolil)-1,2,5,6-tetra-hidro-1-metilpiridina; 3- (4-metoxi-5-metoximinometil-2-tiazolil) -1,2,5,6-tetra-hidr_o -1-metilpiridina; 3-(4-metoxi-5-butoximinometil-2-tiazolil)-1,2,5,6-tetra-hidrjD -1-metilpiridina; 3-(4-metoxi-5-isopropoximinometil-2-tiazolil)-1,2,5,6-tetra--hidro-l-metilpiridina; 3-(5-hidroximetil-4-metoxi-2-tiazolil)-1,2,5,6-tetra-hidro-l--metilpiridina; 3-(4-metoxi-5-metoximetil-2-tiazolil)-1,2,5,6-tetra-hidro-l--metilpiridina; e os seus sais com ácidos farmacêuticamente aceitáveis.
  3. 3^. - Processo de preparação de uma composição farmacêutica adequada para a estimulação das funções cognitivas do prosencéfalo e do hipocampo de mamíferos, incluindo humanos, e no tratamento da doença de Alzheimer, caracterizado por compreender a associação de uma quantidade de um composto com a fórmula I onde Z é oxigénio ou enxofre, R é H, alquilo C1_3, cicloalquilo C3_4, alcenilo C2_4 ou alcinilo C2 4> RAe R2 são independentemente alquilo C1_1Q, alceni- -20- 70 651 llllptlO 1° C2-10’ alcinil° C2-10’ alcoxil° Ci_io> cicloalquilo C3_1Q, al-quilamino alquilaminometilo C^^g, alcoximetilo C^^g, al- quiltio ^q, alcoximinometilo ^g, halogéneo ou amino, ou de um seu sal com um ácido farmacêuticamente aceitável, que é eficaz no estímulo do prosencéfalo e do hipocampo de mamíferos ou no tra tamento da dosnça de Alzheimer, com um transportador ou diluente farmacêuticamente aceitável.
  4. 4^. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracteriza-do por a composição farmacêutica estar na forma de uma unidade de dosagem oral contendo 1-100 mg do composto de fórmula I ou de um seu sal com um ácido farmacêuticamente aceitável. Lisboa, 22. FE'/. 19>0 Por A/S FERROSAN - 0 AGENTE OFICIAL -
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