FI86424B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva piperidinfoereningar. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva piperidinfoereningar. Download PDFInfo
- Publication number
- FI86424B FI86424B FI873809A FI873809A FI86424B FI 86424 B FI86424 B FI 86424B FI 873809 A FI873809 A FI 873809A FI 873809 A FI873809 A FI 873809A FI 86424 B FI86424 B FI 86424B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- methyl
- formula
- tetrahydropyridinium
- oxadiazol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
1 86424
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten piperidiiniyhdisteiden valmistamiseksi
Keksintö koskee uusien kaavan I mukaisten substi-5 tuoitujen piperidiiniyhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistusta, R4 10 Y] < I)
R6/V
If jossa kaavassa ainakin yksi symboleista R3, R4 ja R5 on 15 o tai , ja muut tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai CYg-alkyyliä, jolloin R' on C3_8-alkyyli, fenyyli, tienyyli, syklopropyyli tai metok-simetyyli; 20 R1 ja R6 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai Ct-e-alkyyliä ja V-··· · / on cm—cm tai c~c /\ / \ / \ · Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia nisäkkäiden •'25 etuaivojen ja hippocampuksen havaintotoiminnan stimulantteina, ja erityisesti Alzheimer'in taudin hoidossa.
Johtuen yleisen terveystilanteen parantumisesta läntisessä maailmassa vanhuuteen liittyvät sairaudet ovat paljon yleisempiä kuin aikaisemmin, ja todennäköisesti tu-Y; 30 levät vielä yleisemmiksi tulevaisuudessa.
Yksi vanhuuteen liittyvistä oireista on käsityskyvyn väheneminen. Tämä oire liittyy erityisesti patofysio-logiseen sairauteen, joka tunnetaan Alzheimer'in tautina. Tähän tautiin liittyy, ja josta se myös todennäköisesti ..Y 35 aiheutuu, aina 90-prosenttinen muskariinisten kolinergis- 2 86424 ten hermosolujen degeneraatio tuman basaliksessa, joka on osa substantia innominataa. Nämä hermosolut heijastuvat otsalohkon aivokuoreen ja hippocampukseen, ja niillä on yleinen stimuloiva vaikutus etuaivojen käsityskykyyn, sa-5 moin kuin hippocampuksen, nimittäin oppimiseen, assosiaatioon, lujittumiseen ja tunnistukseen.
Alzheimer'in taudille on tunnusomaista, että vaikka kolinergiset hermosolut degeneroituvat, niin pestsynapti-set muskariiniset reseptorit etuaivoissa ja hippocampuk-10 sessa vielä ovat olemassa. Niinpä muskariiniset kolinergiset agonistit ovat käyttökelpoisia hoidettaessa Alzheimerin tautia ja parannettaessa vanhempien ihmisten käsityskykyä .
On tunnettua, että arkoliini (metyyli-l-metyyli-15 1,2,5,6-tetrahydropiperidiini-3-karboksylaatti) on tällai nen kolinerginen agonisti.
Arekoliinilla on kuitenkin erittäin pieni biologinen puoliintumisaika ja vähäinen erotus sentraalisten ja perifeeristen muskariinivaikutusten välillä. Edelleen are-20 koliini on melko myrkyllinen yhdiste.
Niinpä keksinnön tavoitteena on tuottaa uusia mus-kariinisia kolinergisia yhdisteitä.
Kaavan I mukaisia uusia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa siten, • : 25 että a) kaavan II mukaisen yhdisteen reaktiivinen joh-:.'.: dannainen R4 - 30 < I/R3 (m j 35 "1 3 86424 jossa kaavassa R1, R6 ja tarkoittavat samaa kuin edellä ja yksi symboleista R3, R4 ja R5 on C02H tai sen reaktiivinen johdannainen, kuten esteri, ja muut tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai C^-alkyyliä, saate-5 taan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R'-C(*NOH)NH2 (III) jossa R* tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan 10 kaavan I mukainen yhdiste, jossa yksi symboleista R3, R4 ja R5 on
H
jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä, tai 15 b) kaavan II mukainen yhdiste 20 jossa R1, R6 ja tarkoittavat samaa kuin edellä ja yksi ryhmistä R3, R4 ja R5 on CN ja muut tarkoittavat 25 toisistaan riippumatta vetyä tai C1.6-alkyyliä, saatetaan reagoimaan NH20H:n kanssa, jolloin saadaan kaavan II mukai-nen yhdiste, jossa yksi symboleista R3, R4 ja R5 on C(=N0H)NH2 ja muut tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai C:_6-alkyyliä, ja saatu yhdiste saatetaan reagoimaan 30 R'-C0Cl:n tai (R’-C0)20:n kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa yksi symboleista R3, R4 ja R5 on :·· -Ct·.· ...T 35 4 86424 jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä; ja haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Esimerkkejä farmaseuttisesti hyväksyttävistä suo-5 loista ovat epäorgaaniset ja orgaaniset happoadditiosuolat kuten hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti, fosfaatti, asetaatti, fumaraatti, maleaatti, sitraatti, laktaatti, tartraatti, oksalaatti tai vastaavat farmaseuttisesti hyväksyttävät epäorgaanisetta! orgaaniset happoadditiosuo-10 lat.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmakologisia ominaisuuksia voidaan valaista määrittämällä niiden kyky inhiboida 3H-QNB:n (3H-kinuklidinyylibentsilaatin) spesifistä sitoutumista 50 %. Aineen inhiboiva vaikutus 3H-QNB:n si-15 toutumiseen aivomembraanissa viittaa aineen samankaltai suuteen muskariinisten asetyylikoliinireseptorien kanssa. (Yamamura, H. I. ja Snyder, S. H., Proc. Natl. Acad.-Sci. 71, 1725-29 (1979). Testi suoritetaan seuraavasti:
Urospuolisten Wistar-rottien (200-250 g) tuoreet 20 kokonaiset etuaivot homogenisoidaan Ultra-Turrax-homogeni- saattorissa (5-10 s) 0,32 M sakkaroosin tilavuudessa. Homogenaattia sentrifugoidaan nopeudella 4,300 x g 5 minuuttia. Saostuma heitetään pois ja emäliuosta sentrifugoidaan nopeudella 40,000 x g 15 minuuttia. Lopullinen ' ' 25 saostuma homogenoidaan uudelleen 50 mM KH2P04:ssa, pH 7,1 (1000 ml / gramma alkuperäistä kudosta) ja tätä epäpuhdasta membraanivalmistetta käytetään sitoutumiskokeisiin.
2,5 ml:aan kudossuspensiota lisätään 25 μΐ testiliuosta* ja 25 μΐ 3H-QNB:a (1 nM lopullinen konsentraatio). Näytteet 30 sekoitetaan perusteellisesti ja inkuboidaan 37 °C:ssa 20 minuuttia. Inkuboinnin jälkeen näytteet kaadetaan suoraan GF/C-lasikuitusuodattimille imussa ja pestään välittömästi kahdesti 10 ml:11a puskuria 0 °C:ssa. Ei spesifinen sitoutuminen määritettiin kaksoiskokeella käyttäen atropiinia 35 (1 g/ml, lopullinen konsentraatio) testiaineena. Radioak- 5 86424 tiivisuuden määrät suodatinpapereilla määritetään tavanomaisella nestekintillaatiolaskurilla. Spesifinen sitoutuminen on kokonaissitoutuminen miinus ei-spesifinen sitoutuminen.
5 *Testiyhdiste liuotetaan 10 ml:aan 96 % etanolia (jos tarpeen, tehdään happamaksi 25 pl:lla IN HCl:a ja kuumennetaan höyryhauteella alle 5 minuuttia) konsentraa-tiona 0,22 mg/ml. Tehdään kolme laimennusta 48-prosentti-seen etanoliin (1,1 pg/ml, 11 pg/ml ja 110 pg/ml).
10 10, 100 ja 1000 ng/ml:n konsentraatiot (lopulliset) lisä tään kaksoiskokeisiin. Spesifisen sitoutumisen inhibitiok-si täytyy saada 27-75 % ennen IC50:n laskemista.
Testitulos annetaan arvona IC50 (konsentraa-tio/pg/ml) testattavaa yhdistettä, joka inhiboi 3H-QNB:n 15 spesifistä sitoutumista 50 %) IC50 = käytetyn testiyhdisteen konsentraatio x * 1 pg/ml jossa CQ on spesifinen sitoutuminen (Co-1) 20 Cx vertailunäytteissä ja Cx on spesifinen sitoutuminen testi-kokeessa (laskuissa otetaan normaali massavuorovaikutus).
Testitulokset, jotka on saatu testattaessa joitakin 25 kaavan I mukaisia yhdisteitä, on esitetty seuraavassa taulukossa 1.
6 86424 TAULUKKO 1 & R1
Inhibition in r1 r3 r« r5 r6 \_/ vitro 10 /.....\ QNB binding (Rg/al) ?-N \ / CH3 —H H H C r 2,0 N ^ / \ N-° v .
CH3 —1X H H H C~C 3.2 15 N / \ ,°~N \ / CRj -(χ A-/ H H H c r. 4,9 N N / \ °-N V , H XXy h b h /:=(/ 20 N v / \ O-N v ,
C"3 X X^, ” H ch3 C~C
N / \ ·*": 25 7 86424
Kaavan I mukaisesta yhdisteestä, yhdessä tavanomaisen apuaineen, kantajan tai laimentimen kanssa, ja haluttaessa farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan muodossa, voidaan valmistaa farmaseuttisia valmisteita ja 5 niistä yksikköannoksia, ja tällaisina muotoina voidaan käyttää kiinteitä muotoja, kuten tabletteja tai täytettyjä kapseleita, tai nesteitä, kuten liuoksia, suspensioita, emulsioita, eliksiirejä tai näillä täytettyjä kapseleita, kaikki oraaliseen käyttöön, peräpuikkojen muodossa rektaa-10 lista annostelua varten; tai steriileinä injektoitavina liuoksina parenteraalista (ihonalainen mukaanlukien) käyttöä varten. Tällaiset farmaseuttiset valmisteet ja niistä valmistetut yksikköannosmuodot voivat sisältää tavanomaisia aineksia tavanomaisissa suhteissa, muiden aktiivisten 15 aineiden kanssa tai ilman, ja tällainen yksikköannosmuoto voi sisältää aktiivista ainetta sopivan tehokkaan muska-riinisen kolinegisen agonistisen määrän niin, että haluttu päivittäinen annostaso saavutetaan. Tabletit, jotka sisältävät kymmenen (10) milligrammaa aktiivista ainetta, tai 20 laajemmin yhdestä (1) sataan (100) milligrammaa, tablettia kohti, ovat täten sopivia yksikköannosmuotoja.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan täten käyttää valmistettaessa farmaseuttisia valmisteita, esim. annettavaksi oraalisesti tai parenteraalisesti nisäkkäille, '' 25 ihminen mukaanlukien, galeenisessa farmasiassa tavanomaisten menetelmien mukaisesti.
Tavanomaisia täyteaineita ovat sellaiset farmaseuttisesti hyväksyttävät orgaaniset tai epäorgaaniset kantaja-aineet, jotka sopivat parenteraaliseen tai enteraali-' 30 seen käyttöön eivätkä reagoi haitallisesti aktiivisten yhdisteiden kanssa.
Esimerkkejä tällaisista kantajista ovat vesi, suolaliuokset, alkoholit, polyetyleeniglykolit, polyhydroksi-etoksyloitu kastoriöljy, gelatiini, laktoosi, amyloosi, :* 35 magnesiumstearaatti, talkki, silikiinihappo, rasvahappomo- noglyseridit ja diglyseridit, pentaerytritoli, rasvahappo- esterit, hydroksimetyyliselluloosa ja polyvinyylipyrroli- doni.
8 86424
Farmaseuttiset valmisteet voidaan steriloida ja 5 sekoittaa haluttaessa apuaineiden, emulgaattorien, osmoottiseen paineeseen vaikuttavien suolojen, puskureiden ja/tai väriaineiden ja vastaavien, jotka eivät reagoi haitallisesti aktiivisten yhdisteiden kanssa, joukkoon.
Parenteraalisessa annostelussa erityisen sopivia 10 ovat injektoitavat liuokset tai suspensiot, edullisesti vesipitoiset liuokset, joissa aktiivinen yhdiste on liuotettu polyhydroksyloituun kastoriöljyyn.
Ampullit ovat käteviä yksikköannoksia.
Tabletit, rakeet tai kapselit, joissa on talkkia 15 ja/tai hiilihydraattia kantajana tai sitojana tai vastaavana, kantajan ollessa edullisesti laktoosi ja/tai maissi-tärkkelys ja/tai perunatärkkelys, ovat erityisen sopivia oraaliseen käyttöön. Siirappia, eliksiiriä tai vastaavaa voidaan käyttää tapauksissa, joissa voidaan käyttää makeu-20 tusainetta.
Yleensä kaavan I mukaiset yhdisteet jaetaan yksik-köannoksiin, jotka sisältävät 1 - 100 mg farmaseuttisesti hyväksyttävässä kantajassa yksikköannosta kohti.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden annos 1-100 mg päi-25 vässä, edullisesti 10-70 mg päivässä, annosteltaessa poti laille, esim. ihmisille lääkeaineena.
Tyypillisen tabletin, joka voidaan valmistaa tavanomaisilla tabletointimenetelmillä, sisältö:
Aktiivinen aine 5,0 mg 30 Lactosum 68,8 mg Ph. Eur.
TM
Avicel 31,4 mg .·. : Amberlite^MIRP 88 1,0 mg
Magnesiumstearaatti 0,25 mg Ph. Eur.
Johtuen korkeasta muskariinisia kolinergisiä resep-35 toreita agonisoivasta vaikutuksesta, kaavan I mukaiset 9 86424 yhdisteet ovat erittäin käyttökelpoisia hoidettaessa oireita, jotka liittyvät aivojen käsityskyvyn vähenemiseen nisäkkäillä, kun niitä annostellaan määränä, joka on tehokas stimuloimaan etuaivojen ja hippocampuksen toimintaa.
5 Kaavan I mukaisten yhdisteiden tärkeään stimuloivaan vaikutukseen kuuluu sekä aktiivisuus patofysiologista sairautta, Alzheimer'in tautia vastaan että aktiivisuus normaalia aivotoiminnan heikkenemistä vastaan. Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan annostella kohteeseen, esimer-10 kiksi elävään eläimen ruumiiseen, ihminen mukaanlukien, joka tarvitsee etuaivojen ja hippocampuksen käsityskyvyn stimulointia, ja haluttaessa farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan muodossa (kuten hydrobromidina, hydrokloridina tai sulfaattina, joka tapauksessa valmis-15 tettuna tavanomaisella tavalla, esim. haihduttamalla kuiviin liuos, jossa vapaa emäs on hapon kanssa), tavallisesti samanaikaisesti tai yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan tai laimentimen kanssa, erityisesti ja edullisesti farmaseuttisen valmisteen muodossa, joko oraa-20 lisesti, rektaalisesti tai parenteraalisesti (mukaanlukien ihonalainen), määränä, joka on tehokas etuaivojen ja hippocampuksen stimuloimiseksi, ja joka tapauksessa määränä, joka on tehokas parantamaan nisäkkäiden käsityskykyä, johtuen niiden muskariinisia kolinergisiä reseptoreita agoni-.25 soivasta vaikutuksesta. Sopivat annostasot ovat 1-100 milligrammaa päivittäin, 10-100 milligrammaa päivittäin, ja erityisesti 30-70 milligrammaa päivittäin, riippuen kuten tavallisesti täsmällisestä antotavasta, annostelumuodosta, sairaudesta, johon annos annetaan, kohteesta ja kohteen 30 painosta, ja hoitavan lääkärin tai eläinlääkärin mieltymyksestä ja kokemuksesta.
. . Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 l-metyyli-3-(3-metoksimetyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-35 yyli)-l,2,5,6-tetrahydropyridiniumoksalaatti_
Liuokseen, joka sisälsi natriumetoksidia (valmistettu natriumista (180 mg; 7,8 mmoolia), lisättiin tis ίο 86 424 lattua etanolia (20 ml), molekyyliseuloja (5 mg) ja metok-simetyylikarboksamidioksiimia (832 mg; 8 mmoolia). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 10 minuuttia, jonka jälkeen lisättiin arekoliini*HBr:a (1,0 g; 4,23 mmoolia).
5 Seosta kuumennettiin 80 °C:ssa 12 tuntia, suodatettiin ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännökseen lisättiin vettä (10 ml) ja seosta uutettiin eetterillä (3 x 25 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin etanoliin (99,9 %) (5 ml), ja siilo hen lisättiin oksaalihapon (350 mg; 3,9 mmoolia) liuos etanolissa (99,9 %) (10 ml). Lisäämällä eetteriä saatiin analyyttisesti puhdas tuote saannon ollessa 500 mg (40 %). Sulamispiste 153-154 °C.
Esimerkki 2 15 l-metyyli-3-( 3-metyyli-1,2,4-oksadiatsol-5-yyli )- 1,2,5,6-tetrahydropyridiniumoksalaatti (ei keksinnön mukainen)_ Tämä yhdiste syntetisoitiin yllä olevassa esimerkissä 1 kuvatulla tavalla käyttäen asetamidioksiimia me-20 toksimetyylikarboksamidioksiimin sijasta. Kiteyttämällä saatiin otsikkoyhdistettä 44 % saannolla. Sulamispiste 159-160 °C.
Esimerkki 3 (RS)-l-metyyli-3-(3-metyyli-1,2,4-oksadiatsol-5- ; ' 25 yyli)piperidiniumoksalaatti (ei keksinnön mukainen)___ Tämä yhdiste syntetisoitiin yllä olevassa esimerkissä 2 kuvatulla tavalla käyttäen dihydroarekoniini*HBr;a (Gloge et ai., Br. J. Pharmac. Chemother. 27, 185, (1966)) arekoliini*HBR:n sijasta. Kiteyttämällä saatiin otsikko-30 yhdiste 44 % saannolla. Sulamispiste 132-133 °C.
Esimerkki 4 .·. : (R)-l-metyyli-3-(3-etyyli-l,2,4-oksadiatsol-5- yyll)piperidiniumoksalaatti (el keksinnön mukainen)
Yhdiste syntetisoitiin yllä olevassa esimerkissä 3 35 kuvatulla tavalla käyttäen propionamidioksiimia asetami- 11 86424 dioksiiniin sijasta. Kiteyttämällä saatiin analyyttisesti puhdasta otsikkoyhdistettä 33 % saannolla. Sulamispiste 145-146 °C.
Esimerkki 5 5 (RS)-l-metyyli-3-(3-syklopropyyli-l, 2,4-oksadiat- sol-5-yyli)piperidiniumaoksalaatti_
Yhdiste syntetisoitiin yllä olevassa esimerkissä 3 kuvatulla tavalla käyttäen syklopropyylikarboksiamidiok-siimia asetamidioksiimin sijasta. Kiteyttämällä saatiin 10 otsikkoyhdiste 42 % saannolla. Sulamispiste 108-109 °C.
Esimerkki 6 1-metyyli-4-(3-syklopropyyli-l, 2,4-oksadiatsol-5-yyli)piperidiniumoksalaatti_
Yhdiste syntetisoitiin yllä olevassa esimerkissä 5 15 kuvatulla tavalla käyttäen l-metyyli-4-etoksikarbonyyli-piperidiniumkloridia (Lambrecht ja Mutschler, Arzneimittel Forsch. (Drug Res.) 23, 1427 (1973)) dihydroarekoliinin sijasta. Kiteyttämällä saatiin otsikkoyhdiste 50 % saannolla. Sulamispiste 168-169 °C.
20 Esimerkki 7 1-metyyli-4-(3-metyyli-l, 2,4-oksadiatsol-5-yyli )-piperidlniumoksalaatti (ei keksinnön mukainen)_
Yhdiste syntetisoitiin yllä olevassa esimerkissä 6 kuvatulla tavalla käyttäen asetamidioksiimia syklopropyy-25 likarboksiamidioksiimin sijasta. Kiteyttämällä saatiin otsikkoyhdistettä 53 % saannolla. Sul.piste 173-174 °C.
Esimerkki 8 l-metyyli-4-(3-propyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)- ·.. plperidinlumoksalaatti_ 30 Yhdiste syntetisoitiin edellä olevassa esimerkissä 6 kuvatulla tavalla käyttäen butanamidioksiimia. Kiteyttä-; mällä saatiin otsikkoyhdistettä 33 % saannolla. Sulamis piste 117-118 °C.
Esimerkki 9 ..1’ 35 l-metyyli-3-(3-propyyli-l, 2,4-oksadiatsol-5-yyli )- • : 1,2,5,6-tetrahydropyridiniumoksalaatti_ | . Yhdiste syntetisoitiin edellä olevassa esimerkissä 1 kuvatulla tavalla käyttäen butanamidioksiimia metoksi- i2 86 424 metyylikarboksamidioksiimin sijasta. Kiteyttämällä saatiin otsikkoyhdistettä 32 % saannolla. Sulamispiste 153-154 °C. Esimerkki 10 l-metyyli-3-(3-etyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-5 1,2,5,6-tetrahydropyridiniumoksalaatti (ei keksinnön mukainen)___
Yhdiste syntetisoitiin edellä olevassa esimerkissä 1 kuvatulla tavalla käyttäen propionamidioksiimia metoksi-metyylikarboksamidioksiimin sijasta. Kiteyttämällä saatiin 10 otsikkoyhdistettä 25 % saannolla.
Sulamispiste 168 - 169 °C.
Esimerkki 11 l-metyyli-3-( 3-syklopropyyli-l, 2,4-oksadiatsol-5- yyli)-1,2,5,6-tetrahydropyridiniumoksalaattl_ 15 Yhdiste syntetisoitiin edellä olevassa esimerkissä 1 kuvatulla tavalla käyttäen syklopropyylikarboksamidiok-siimia metoksimetyylikarboksamidioksiimin sijasta. Kiteyttämällä saatiin otsikkoyhdistettä 34 % saannolla. Sulamispiste 169-172 °C.
20 Esimerkki 12 l-metyyli-3-(3-fenyyli-l, 2,4-oksadiatsol-5-yyli )- 1,2,5,6-tetrahydropyridiniumoksalaatti_
Yhdiste syntetisoitiin edellä olevassa esimerkissä 1 kuvatulla tavalla käyttäen bentsamidioksiimia metoksi-.···. 25 metyylikarboksamidioksiimin sijasta. Kitettämällä saatiin otsikkoyhdistettä 16 % saannolla. Sulamispiste 185-186 °C. Esimerkki 13 a: 1-metyyli-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboks- amidioksiiml_ 30 Liuokseen, joka sisälsi natriummetoksidia, valmis tettu natriumista (575 mg; 25 mmoolia) metanolissa (30 ml), lisättiin hydroksyyliammoniumkloridia (1,74 g; 25 mmoolia). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia ja suodatettiin. Suodokseen lisättiin liuos, 35 joka sisälsi l-metyyli-3-syano-l,2,5,6-tetrahydropyridii-
II
i3 86424 niä (Liberatore et ai., Tetrahedron Letters 46, 4735, (1968)) (1,65 g; 13,5 mmoolia) metanolissa (20 ml). Reak-tlos sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 tuntia ja sitten haihdutettiin. Jäännös uutettiin etanolilla (50 ml), suo-5 datettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdis-tettä 25 % saannolla.
b: l-metyyli-3-(5-metyyli-l, 2,4-oksadiatsol-3- yyli )-l,2,5,6-tetrahydropyridiniumoksalaatti (ei keksinnön mukainen)_ 10 Liuosta, joka sisälsi 1-metyyli-l,2,5,6-tetrahydro- pyridin-3-karboksamidioksiimia (200 mg; 1,29 mmoolia) ase-tanhydridissä (5 ml), kuumennettiin 80 °C:ssa 24 tuntia. Vakuumissa haihduttamisen jälkeen jäännös liuotettiin 4 N NaOHiiin (5 ml) ja uutettiin eetterillä (3 x 25 ml). Eet-15 terikerrokset kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin etanoliin (99,9 %) (5 ml) ja lisättiin liuokseen, joka sisälsi oksaalihappoa (100 mg; 1,1 mmoolia) etanolissa (99,9 %) (5 ml). Lisäämällä eetteriä saatiin otsikkoyhdistettä 52 % saannolla. 20 Sulamispiste 173 - 174 °C.
Esimerkki 14 l-metyyli-3-(5-etyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)- 1.2.5.6- tetrahydropyridiniumoksalaatti (ei keksinnön mukainen)_ 25 Yhdiste syntetisoitiin yllä olevassa esimerkissä 13b kuvatulla tavalla käyttäen propionianhydridiä asetan-- hydridin sijasta. Kitettämällä saatiin otsikkoyhdistettä 38 % saannolla. Sulamispiste 181-182 °C.
Esimerkki 15 30 l-metyyli-3-(5-propyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)- 1.2.5.6- tetrahydropyridlniumoksalaatti_
Yhdiste syntetisoitiin esimerkissä 13b kuvatulla tavalla käyttäen butyylianhydridiä asetanhydridin sijasta. Kiteyttämällä saatiin otsikkoyhdistettä 65 % saannolla. 35 Sulamispiste 170-171 °C.
14 86424
Esimerkki 16 a: l-metyyli-4-karbamoyyli-l,2,5,6-tetrahydropyri-diniumkloridi_
Liuokseen, joka sisälsi ammoniakkia vedessä (25 %) 5 (50 ml), lisättiin l-metyyli-4-etoksikarbonyyli-l,2,5,6- tetrahydropyridiniumkloridia (Lambrecht & Mutschler, Arz-neimittel Forsch. (Drug Res.) 23, 1427 (1973)) (5,5 g; 21,9 mmoolia) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 tuntia. Vakuumissa haihduttamisen jälkeen jäännös 10 uudelleenkiteytettiin metanolista ja eetteristä. Sulamispiste 191-192 °C.
b: l-metyyli-4-syano-l,2,5,6-tetrahydropyridiini
Liuosta, joka sisälsi l-metyyli-4-karbamoyyli- 1,2,5,6-tetrahydropyridiniumkloridia (3,6 g; 20,4 mmoolia) 15 natriumhydroksidissa (4 N) (30 ml), uutettiin metyleeni-kloridilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin 50 ml:ksi. Uutteeseen lisättiin liuos, joka sisälsi trifenyylifosfiinia (15,7 g; 60 mmooli), bromia (3,3 ml; 65 mmoolia) ja trietyyliamii-20 nia (11 ml) metyleenikloridissa (150 ml). Reaktiota sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 tuntia ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin veteen (50 ml) ja pestiin metyleenikloridilla (3 x 75 ml). Vesikerrokseen lisättiin natriumhydroksia (4 N) (30 ml) ja seosta uutettiin mety-25 leenikloridilla. Yhdistetyt uutteet kuivattiin, suodatet-.···. tiin ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin otsikko- yhdistettä.
c; 1-metyyli-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-karboks- amididioksiimi_ 30 Yhdiste syntetisoitiin esimerkissä 13a kuvatulla tavalla käyttäen l-metyyli-4-syano-l,2,5,6-tetrahydropyri-diiniä l-metyyli-3-syano-l,2,5,6-tetrahydropyridiinin sijasta.
35 i: is 86424 d: l-metyyli-4-(5-metyyli-l,2,4-oksadiatsol-3- yyli)-1,2,5,6-tetrahydropyridiniumoksalaatti (ei keksinnön mukainen)_
Yhdiste syntetisoitiin esimerkissä 13b kuvatulla 5 tavalla käyttäen 1-metyyli-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-karboksamidioksiimia 1-metyyli-l,2,5,6-tetrahydropyridin- 3-karboksamidioksiitnin sijasta. Kiteyttämällä saatiin ot-sikkoyhdistettä 13 % saannolla. Sulamispiste 204-205 °C.
Esimerkki 17 10 1-metyyli-3-(3-isopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-5- yyli)1,2,5,6-tetrahydropyridiniumoksalaatti_ 816 mg (8,0 mmoolia) isopropyylikarboksamidiok-siimia lisättiin liuokseen, joka sisälsi natriumetoksidia (7,8 mmoolia) 20 ml:ssa tislattua etanolia ja 5 g molekyy-15 liseuloja. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 10 minuuttia, jonka jälkeen lisättiin 1,0 g (4,23 mmooli) are-koliini*HBr:a. Seosta kuumennettiin 80 °C:ssa 12 tuntia, suodatettiin ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännökseen lisättiin 10 ml vettä, ja seosta uutettiin eetterillä (3 x 20 50 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin MgS04:lla ja haih dutettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin 5 ml:aan 99,9 % etanolia, ja siihen lisättiin liuos, joka sisälsi 380 mg (4,23 mmoolia) oksaalihappoa 10 ml:ssa 99,9 % etanolia. Kiteyttämällä eetteristä saatiin otsikkoyhdistettä 37 % ... 25 saannolla. Sulamispiste 133-134 °C.
Esimerkki 18 l-metyyli-3-( 3-butyyli-l, 2,4-oksadiatsol-5-yyli )- 1,2,5,6-tetrahydropyridlnlumoksalaatti_
Yhdiste syntetisoitiin yllä olevassa esimerkissä 17 : - 30 kuvatulla tavalla käyttäen pentamidioksiimia isopropyyli- karboksamidioksiimin sijasta. Sulamispiste 121-123 °C.
Esimerkki 19 3-( 3-etyyli-l, 2,4-oksadiatsol-5-yyli )-1,2,5,6-tetrahydropyridinlumoksalaatti (ei keksinnön mukainen) • 35 Yhdiste syntetisoitiin esimerkissä 17 kuvatulla ta valla käyttäen norarekoliini*HC1:a ja propionamidioksii- ie 86424 mia arekoliini*HBr:n ja isopropyylikarboksamidioksiimin sijasta vastaavasti. Sulamispiste 161-163 °C.
Seuraavat yhdisteet syntetisoitiin täsmälleen samalla tavalla käyttäen butanamidioksiimia, pentanamidiok-5 silmiä, syklopropyylikarboksamidioksiimia ja metoksimetyy- likarboksamidioksiimia vastaavasti.
3 - (3-propyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-1,2,5,6-tetrahydropyridiniumoksalaatti. Sulamispiste 162-163 °C.
3-(3-butyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-1,2,5,6-10 tetrahydropyridiniumoksalaatti. Sulamispiste 207-208 °C.
3-(3-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)- 1.2.5.6- tetrahydropyridiniumoksalaatti. Sulamispiste 169-171 °C.
3-(3-metoksimetyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-15 1,2,5,6-tetrahydropyridiniumoksalaatti. Sulamispiste 188-190 °C.
Esimerkki 20 a: l-etyyli-3-metoksikarbonyyli-l,2,5,6-tetrahyd- ropyridiniumkloridi_ 20 0,509 ml (6,2 mmoolia) etyylijodidia lisättiin seokseen, joka sisälsi 1,0 g (5,6 mmoolia) norarekoliinia ja 2,1 g kaliumkarbonaattia 20 ml:ssa asetonia. Reaktio-seosta refluksoitiin 16 tuntia, suodatettiin ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin 10 ml:aan vesipitois-'*-25 ta 4 N natriumhydroksidia ja sitten uutettiin eetterillä (3 x 50 ml), yhdistetyt eetterikerrokset kuivattiin MgS04:llä, suodatettiin ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin metanoliin ja siihen lisättiin 10 ml 2,3 N kloorivetyä eetterissä. Kiteyttämällä eetteristä saatiin 30 otsikkoyhdiste.
b: l-etyyli-3-(3-etyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)- 1.2.5.6- tetrahydropyridiniumoksalaatti (ei keksinnön mukainen)_
Otsikkoyhdiste syntetisoitiin esimerkissä 17 kuva-35 tulla tavalla käyttäen l-etyyli-3-metoksikarbonyyli- i7 86 424 1.2.5.6- tetrahydropyridiniumkloridia ja propionamidioksii-mia arekoliini*HBr:n ja isopropyylikarboksamldloksiimin sijasta vastaavasti. Sulamispiste 150-151 °C.
Esimerkki 21 5 1-etyyli-3-(3-butyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)- 1.2.5.6- tetrahydropyridiniumoksalaatti_
Yhdiste syntetisoitiin yllä olevassa esimerkissä 20b kuvatulla tavalla käyttäen pentanamidioksiimia propio-namidioksiimin sijasta. Sulamispiste 102-104 °C.
10 Esimerkki 22 a: l-propyyli-3-metoksikarbonyyli-l,2,5,6-tetra- hydropyridiniumkloridi_
Yhdiste syntetisoitiin esimerkissä 20a kuvatulla tavalla käyttäen propyylibromidia etyylijodidin sijasta. 15 Sulamispiste 173-174 °C.
b: l-propyyli-3-(3-metyyli-l,2,4-oksadiatsol-5- yyli)-l,2,5,6-tetrahydropyridiniumoksalaatti (ei keksinnön mukainen)_
Yhdiste syntetisoitiin esimerkissä 17 kuvatulla ta-20 valla käyttäen l-propyyli-3-metoksikarbonyyli-l,2,5,6- tetrahydropyridiniumkloridia ja asetamidioksiimia arekoliini *HBr:n ja isopropyylikarboksamidioksiimin sijasta vastaavasti. Sulamispiste 64-66 °C.
Esimerkki 23 25 l-propyyli-3-(3-etyyli-l, 2,4-oksadiatsol-5-yyli)- 1.2.5.6- tetrahydropyridiniumoksalaatti (ei keksinnön mukainen)_
Yhdiste syntetisoitiin yllä olevassa esimerkissä 22 kuvatulla tavalla käyttäen propionamidioksiimia asetamidi-30 oksiimin sijasta. Sulamispiste 71-78 °C.
Esimerkki 24 a: (RS)-3-metoksikarbonyyli-5-metyyli-l,2,5,6- - tetrahydropyridiniumoksalaatti_ • * * Liuosta, joka sisälsi (RS)-3-karboksi-5-metyyli- 35 1,2,5,6-tetrahydropyridiniumbromidia (Krogsgaard-Larsen et ie 86424 ai., Acta Chem. Scand. B32, 327-334 (1978) kyllästetyssä metanolipitoisessa kloorivetyhapossa, sekoitettiin 17 tuntia huoneen lämpötilassa, ja sitten haihdutettiin vakuu-missa. Jäännös liuotettiin vesipitoiseen natriumhydroksi-5 diin (4 N) ja uutettiin eetterillä. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin etanoliin ja siihen lisättiin oksaalihapon etanoliliuosta, Kiteyttämällä eetteristä saatiin otsikkoyhdistettä. Sulamispiste 184-185 °C.
10 b: (RS)-5-metyyli-3-(3-etyyli-l,2,4-oksadiatsol- 5-yyli)-l,2,5,6-tetrahydropyridiniumoksalaatti (ei keksin- nön mukainen)_
Yhdiste syntetisoitiin esimerkissä 17 kuvatulla tavalla käyttäen (RS) -3-metoksikarbonyyli-5-metyyli-l, 2,5,6-15 tetrahydropyridiniumoksalaattia ja propionamidioksiimia arekoliinin ja isopropyylikarboksamidioksiimin sijasta vastaavasti. Sulamispiste 188-189 °C.
Esimerkki 25 ( RS )-5-metyyli-3-(3-butyyli-l,2,4-oksadiatsol-5- 20 yyli)-l,2,5,6-tetrahydropyridiniumoksalaatti_
Yhdiste syntetisointiin esimerkissä 24b kuvatulla tavalla käyttäen pentaaniamidioksiimia propionamidioksii-min sijasta. Sulamispiste 189-191 °C.
Esimerkki 26 25 (RS)-l,6-dimetyyli-3-(3-metyyli-l,2,4-oksadiatsol- 5-yyli )-1,2, 5,6-tetrahydropyridiniumoksalaatti_
Yhdiste syntetisoitiin esimerkissä 17 kuvatulla tavalla käyttäen 1,6-dimetyyli-3-etoksikarbonyyli-l,2,5,6-tetrahydropyridiniumoksalaattia (Bishop, Z. Natufforsch. 30 25b, 1249-1251 (1970)) ja asetamaidia arekoliini*HBr:n ja isopropyylikarboksamidioksiimin sijasta vastaavasti. Sulamipiste 115-117 °C.
Seuraavat yhdisteet syntetisoitiin täsmälleen samalla tavalla käyttäen vastaavasti propionamidioksiimia ja 35 pentanamidioksiimia.
i9 86 424 (RS)-1,6-dimetyyli-3-(3-etyyli-l,2,4-oksadiatsol- 5-yyli )-1,2,5,6-tetrahydropyridiniumoksalaatti. Sulamispiste 148-149 °C (ei keksinnön mukainen).
(RS)-1,6-dimetyyli-3-(3-butyyli-l,2,4-oksadiatsol-5 5-yyli)-l,2,5,6-tetrahydropyridiniumoksalaatti. Sulamispiste 141-142 °C.
Esimerkki 27 l-metyyli-3-( 5-syklopropyyli-l, 2,4-oksadiatsol-3- yyll)-l,2,5,6-tetrahydropyridiniumoksalaatti_ 10 0,182 ml (2,0 mmoolia) syklopropyylikarboksyyli- happokloridia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 200 mg (1,29 mmoolia) 1-metyyli-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-kar-boksamidioksiimia 8 ml:ssa DMF:a. Seosta sekoitettiin 55 °C:ssa 4 tuntia ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännöstä 15 refluksoitiin etikkahapon kanssa 16 tuntia. Vakuumissa haihduttamisen jälkeen jäännös liuotettiin 5 ml:aan 4N vesipitoista natriumhydroksidia ja uutettiin eetterillä. Yhdistetyt eetterikerrokset kuivattiin MgS04:llä ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännös sisälsi sekä otsikkoyhdis-20 tettä että 1-metyyli-3-syano-1,2,5,6-tetrahydropyridiiniä.
Kromatografisten erotusten jälkeen otsikkoyhdiste kiteytettiin oksaalihapon kanssa etanolista ja eetteristä. Sulamispiste 172-173 °C.
Esimerkki 28 Y: 25 l-metyyli-4-(5-etyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)- :** 1,2,5, 6-tetrahydropyridiniumoksalaatti (ei keksinnön mu- : Y: kainen)_
Liuosta, joka sisälsi 1-metyyli-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-4-karoksamidioksiimia (200 mg; 1,0 mmoolia) pro-. . 30 pionianhydridissä (5 ml; 39 mmoolia), sekoitettiin 80 °C:ssa 20 tuntia. Vakuumissa haihdutuksen jälkeen jäännös liuotettiin vesipitoiseen natriumhydroksidiin (4N) (5 ml) ja uutettiin eetterillä (4 x 25 ml). Yhdistetyt eetteri-kerrokset kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin ·;· 35 vakuumissa. Jäännös liuotettiin etanoliin (5 ml), ja tähän 20 86 424 lisättiin oksaalihappoa (90 mg; 1,0 mmoolia) etanoliliuok-sessa (5 ml). Kiteyttämällä eetteristä saatiin otsikko-yhdistettä. Sulamispiste 190-191 °C.
Esimerkki 29 5 l-metyyli-4-( 5-syklopropyyli-l, 2,4-oksadiatsol-3- yyli)-l,2,5,6-tetrahydropyridiniumoksalaatti__ yhdiste syntetisoitiin esimerkissä 27 kuvatulla tavalla käyttäen 1-metyyli-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-karboksamidioksiimia 1-metyyli-l,2,5,6-tetrahydropyridin-10 3-karboksamidioksiimin sijasta. Sulamispiste 173-174 °C. Esimerkki 30 (RS) -3-metyyli-5- (etyyli-1,2,4-oksadiatsol-5-yyli) - 1.2.5.6- tetrahydropyridiniumoksalaatti (ei keksinnön mukainen)_ 15 Yhdiste syntetisoitiin esimerkissä 17 kuvatulla tavalla käyttäen (RS,RS,RS)^-hydroksi-S-metyyli-S-metok-sika- rbonyylipiperidiniumkloridia (Krogsgaard-Larsen et ai., Acta Chem. Scand. B32, 327-334 (1978)) ja propionamidiok-siimia arekoliini*HBr;n ja isopropyylikarboksamidioksiimin 20 sijasta vastaavasti. Sulamispiste 186-187 °C.
Esimerkki 31 l-metyyli-3-(3-(2-tienyyli)-1,2,4-oksadiatsol-5- yyli)-l,2,5,6-tetrahydropyridiniumoksalaatti_
Yhdiste syntetisoitiin yllä olevassa esimerkissä 1 25 kuvatulla tavalla käyttäen 2-tiofeenikarboksamidioksiimia metoksimetyylikarboksamidioksiimin sijasta. Kiteyttämällä saatiin otsikkoyhdistettä 46 % saannolla. Sulamispiste 149-150 °C.
Esimerkki 32 30 l-metyyli-3-( 3-oktyyli-l, 2,4-oksadiatsol-5-yyli )- 1.2.5.6- tetrahydropyrldiniumoksalaatti_
Yhdiste syntetisoitiin yllä olevassa esimerkissä 1 kuvatulla tavalla käyttäen nonanamidioksiimia metoksime-tyylikarboksamidioksiimin sijasta. Kiteyttämällä saatiin 35 otsikkoyhdistettä 19 % saannolla. Sulamispiste 122-123 °C.
li 2i 86 424
Esimerkki 33 1-metyyli-3-(3-pentyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)- 1.2.5.6- tetrahydropyridinlumoksalaatti_
Yhdiste syntetisoitiin edellä olevassa esimerkissä 5 1 kuvatun menetelmän mukaisesti käyttäen heksanamidioksii- mia metoksimetyylikarboksamidioksiimin sijasta. Kiteyttämällä saatiin otsikkoyhdsite 40 % saannolla. Sulamispiste 149-150 °C.
Esimerkki 34 10 l-metyyli-3-(3-heptyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)- 1.2.5.6- tetrahydropyridiniumoksalaatti_
Yhdiste syntetisoitiin edellä olevassa esimerkissä 1 kuvatulla tavalla käyttäen oktanamidioksiimia metoksi-metyylikarboksamidioksiimin sijasta. Kiteyttämällä saatiin 15 otsikkoyhdistettä 33 % saannolla. Sulamispiste 94-95 °C. Esimerkki 35 3-( 3-metyyli-l, 2,4-oksadiatsol-5-yyli )-l, 2, 5,6-tet- rahydropyridiniumoksalaatti (el keksinnön mukainen)_
Yhdiste syntetisoitiin edellä olevassa esimerkissä 20 17 kuvatulla tavalla käyttäen norarekoliini»HCl:a ja ase- tamidia arekoliini*HBr:n ja isopropyylikarboksamidioksii-min sijasta vastaavasti. Sulamispiste 172-173 °C.
Esimerkki 36 3-(3-isopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-l,2,5, 6- 25 tetrahydropyridiniumoksalaatti_
Yhdiste syntetisoitiin edellä olevassa esimerkissä 17 kuvatulla tavalla käyttäen norarekoliini*HCl:a arekoli-ini*HBr:n sijasta. Sulamispiste 199-200 °C.
Esimerkki 37 30 3-(3-fenyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-l,2,5,6- tetrahydropyridiniumoksalaatti_
Yhdiste syntetisoitiin edellä olevassa esimerkissä . 17 kuvatulla tavalla käyttäen norkoliini»HC1:a ja bents- amidioksiimia arekoliini*HBR:n ja isopropyylikarboksamidi-35 oksiimin sijasta vastaavasti. Sulamispiste 208-209 °C.
22 86 424
Esimerkki 38 3-(3-(2-tienyyli)-1,2,4-oksadiatsol-5-yyli)- 1.2.5.6- tetrahydropyridiniumoksalaatti_
Yhdiste syntetisoitiin edellä olevassa esimerkissä 5 17 kuvatulla tavalla käyttäen norarekoliini*HCl:a ja 2- tiofeenikarboksamidioksiimia arekoliini*HBr:n ja isopro-pyylikarboksamidioksiimin sijasta vastaavasti. Sulamispiste 199-200 °C.
Esimerkki 39 10 l-metyyli-4-(3-etyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)- 2.2.5.6- tetrahydropyridiniumoksalaatti (ei keksinnön mukainen)_
Propionamidioksiimia (440 mg; 5,0 mmoolia), disyk-loheksyylikarbodi-imidiä (1030 mg; 5,0 mmoolia) ja 4-kar-15 boksi-l-metyyli-1,2,5,6-tetrahydropyridiniumkloridia (886 mg; 5,0 mmoolia) sekoitettiin juuri tislattuun DMFraan. Seosta sekoitettiin 60 °C:ssa 1 1/2 tuntia ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännökseen lisättiin vettä (50 ml) ja seosta uutettiin tolueenillä (3 x 75 ml).
20 pH säädettiin arvoon 10 4 N NaOHrlla ja uutettiin toluee-nilla (3 x 100 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin etanoliin (99,9 %) (5 ml), ja siihen lisättiin oksaalihapon (360 mg; 4,0 mmoolia) etanoliliuosta (99,9 %) (5 ml). Kiteyttämällä 25 saatiin otsikkoyhdistettä 15 % saannolla. Sulamispiste 170-171 °C.
'. Esimerkki 40 l-metyyli-4-( 3-fenyyli-l, 2,4-oksadiatsol-5-yyli )- 1.2.5.6- tetrahydropyridiniumoksalaatti_ 30 Yhdiste syntetisoitiin yllä olevassa esimerkissä 39 kuvatulla tavalla käyttäen bentsamidioksiimia propionami-dioksiimin sijasta. Sulamispiste 172-173 °C.
Claims (2)
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten kaavan I mukaisten substituoitujen piperidiiniyhdisteiden ja niiden 5 farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, & · jossa kaavassa ainakin yksi symboleista R3, R4 ja R5 on o tai , ja muut tarkoittavat
15 V-· “V-· toisistaan riippumatta vetyä tai Cj.g-alkyyliä, jolloin R' on C3_8-alkyyli, fenyyli, tienyyli, syklopropyyli tai metok-simetyyli; R1 ja R6 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai 20 Ci.g-alkyyliä ja \—.··,··/ on Vch—ch tai \:—ef . / \ / \ / \ > tunnettu siitä, että 25 a) kaavan II mukaisen yhdisteen reaktiivinen joh- ... dannainen R4 r5].R3 ' 30 jf*jf (II> If jossa kaavassa R1, R6 ja ^ " ' ^ tarkoittavat samaa *. 35 kuin edellä ja yksi symboleista R3, R4 ja R5 on C02H tai sen 24 8 6 4 2 4 reaktiivinen johdannainen, kuten esteri, ja muut tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai C1.6-alkyyliä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on
5 R'-C(=NOH)NH2 (III) jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa yksi symboleista R3, R4 ja R5 on 10 ,°~N V-»' jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä, tai b) kaavan II mukainen yhdiste 4 R jy ...
20 R jossa R1, R6 ja >—< tarkoittavat samaa kuin edellä ja yksi ryhmistä R3, R4 ja R5 on CN ja muut tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai C1.6-alkyyliä, saatetaan reagoimaan NH20H:n kanssa, jolloin saadaan kaavan II mukai-25 nen yhdiste, jossa yksi symboleista R3, R4 ja R5 on C(=N0H)NH2 ja muut tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai C1.6-alkyyliä, ja saatu yhdiste saatetaan reagoimaan R'-C0Cl:n tai (R'-C0)20:n kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa yksi symboleista R3, R4 ja R5 on 30 jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä; ja haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farma-35 seuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi. li 25 86424
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-metyyli-3-(3-syklopropyyli-1,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-1,2,5,6-tetrahyd-ropyridiini. 26 86424
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK426986 | 1986-09-08 | ||
| DK426986A DK426986D0 (da) | 1986-09-08 | 1986-09-08 | Piperidine forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| DK597186 | 1986-12-12 | ||
| DK597186A DK597186D0 (da) | 1986-12-12 | 1986-12-12 | Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI873809A0 FI873809A0 (fi) | 1987-09-02 |
| FI873809A FI873809A (fi) | 1988-03-09 |
| FI86424B true FI86424B (fi) | 1992-05-15 |
| FI86424C FI86424C (fi) | 1992-08-25 |
Family
ID=26067417
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI873809A FI86424C (fi) | 1986-09-08 | 1987-09-02 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva piperidinfoereningar. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4837241A (fi) |
| EP (1) | EP0259621B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0662616B2 (fi) |
| KR (1) | KR950009366B1 (fi) |
| AT (1) | ATE82751T1 (fi) |
| AU (1) | AU603603B2 (fi) |
| CA (1) | CA1340937C (fi) |
| DE (1) | DE3782785T2 (fi) |
| ES (1) | ES2043624T3 (fi) |
| FI (1) | FI86424C (fi) |
| GR (1) | GR3007053T3 (fi) |
| IE (1) | IE62485B1 (fi) |
| IL (1) | IL83275A (fi) |
| NO (1) | NO169285C (fi) |
| NZ (1) | NZ221672A (fi) |
| PH (1) | PH23584A (fi) |
| PT (1) | PT85650B (fi) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ219646A (en) * | 1986-03-27 | 1990-10-26 | Merck Sharp & Dohme | Oxadiazole derivatives of azacyclics for treating cns disorders |
| GB8714789D0 (en) * | 1987-06-24 | 1987-07-29 | Lundbeck & Co As H | Heterocyclic compounds |
| IL88156A (en) * | 1987-11-13 | 1997-02-18 | Novo Nordisk As | Azacyclic compounds their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0322034A3 (en) * | 1987-12-22 | 1991-01-02 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Methyl tetrahydropyridyl oxadiazoles |
| IL88846A0 (en) * | 1988-01-08 | 1989-07-31 | Merck Sharp & Dohme | Lipophilic oxadiazoles,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DK162892C (da) * | 1988-07-04 | 1992-05-11 | Novo Nordisk As | 1,2,5,6-tetrahydropyridinforbindelser, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
| US5260311A (en) * | 1989-02-22 | 1993-11-09 | Novo Nordisk A/S | Piperidine compounds and their use |
| US5264444A (en) * | 1989-02-22 | 1993-11-23 | Novo Nordisk A/S | Piperidine compounds and use |
| US5328925A (en) * | 1989-02-22 | 1994-07-12 | Novo Nordisk A/S | Piperidine compounds and their use |
| US5043345A (en) * | 1989-02-22 | 1991-08-27 | Novo Nordisk A/S | Piperidine compounds and their preparation and use |
| EP0459568A3 (en) * | 1990-05-31 | 1992-09-30 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Substituted oxadiazoles and thiadiazoles for use in the treatment of glaucoma and novel compounds having such use |
| IE912760A1 (en) * | 1990-08-06 | 1992-02-12 | Smith Kline French Lab | Compounds |
| DK198490D0 (da) * | 1990-08-21 | 1990-08-21 | Novo Nordisk As | Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| EP0561913B1 (en) * | 1990-11-29 | 1998-04-01 | Allergan, Inc. | Use of pyridine derivatives in the treatment of ocular hypertension |
| US5175166A (en) * | 1991-08-27 | 1992-12-29 | The University Of Toledo | Muscarinic agonists |
| AU3171493A (en) * | 1991-12-31 | 1993-07-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Oxadiazole derivatives having acetylcholinesterase-inhibitory and muscarinic agonist activity |
| US5424301A (en) * | 1993-02-01 | 1995-06-13 | Warner-Lambert Company | Starch stabilized o-substituted tetrahydropyridine oxime cholinergic agents |
| ATE180780T1 (de) * | 1993-08-05 | 1999-06-15 | Hoechst Marion Roussel Inc | 2-(piperidin-4-yl, pyridin-4-yl und tetrahydropyridin-4-yl)-benzofuran-7-carbamat derivate, ihre herstellung und verwendung als acetylcholinesterase inhibitoren |
| US5753683A (en) * | 1993-08-19 | 1998-05-19 | Novo Nordisk A/S | Antipsychotic method |
| US5605908A (en) * | 1994-10-24 | 1997-02-25 | Eli Lilly And Company | Heterocyclic compounds and their use |
| US5929247A (en) * | 1994-10-24 | 1999-07-27 | Eli Lilly And Company | Heterocyclic compounds and their preparation and use |
| US5998404A (en) | 1994-10-24 | 1999-12-07 | Eli Lilly And Company | Heterocyclic compounds and their use |
| US5574028A (en) * | 1994-10-31 | 1996-11-12 | Eli Lilly And Company | Method for treating anxiety |
| US5726193A (en) * | 1994-10-31 | 1998-03-10 | Eli Lilly And Company | Method for treating anxiety |
| US5488056A (en) * | 1994-10-31 | 1996-01-30 | Eli Lilly And Company | Method for treating anxiety |
| AU7639598A (en) | 1997-05-29 | 1998-12-30 | H. Lundbeck A/S | Treatment of schizophrenia and psychosis |
| WO1999032486A1 (en) * | 1997-12-23 | 1999-07-01 | Alcon Laboratories, Inc. | Muscarinic agents and use thereof to treat glaucoma, myopia and various other conditions |
| US6107313A (en) * | 1998-10-02 | 2000-08-22 | Combichem, Inc. | Dopamine receptor antagonists |
| US7332508B2 (en) | 2002-12-18 | 2008-02-19 | Novo Nordisk A/S | Substituted homopiperidine, piperidine or pyrrolidine derivatives |
| US20070185100A1 (en) * | 2004-02-18 | 2007-08-09 | Astrazeneca Ab | Poly-heterocyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists |
| EP1720874A4 (en) * | 2004-02-24 | 2010-03-03 | Bioaxone Therapeutique Inc | SUBSTITUTED PIPERIDINE DERIVATIVES IN POSITION 4 |
| US8084473B2 (en) | 2007-04-24 | 2011-12-27 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Heterocyclic compounds with affinity to muscarinic receptors |
| MX2009011499A (es) * | 2007-04-24 | 2009-11-09 | Solvay Pharm Bv | Compuestos heterociclicos con afinidad por los receptores muscarinicos. |
| WO2009140483A1 (en) | 2008-05-15 | 2009-11-19 | University Of Toledo | Muscarinic agonists as cognitive enhancers |
| WO2012149524A1 (en) | 2011-04-29 | 2012-11-01 | The University Of Toledo | Muscarinic agonists as enhancers of working memory and cognitive flexibility |
| US10106525B2 (en) | 2015-01-26 | 2018-10-23 | BioAxone BioSciences, Inc. | Rho kinase inhibitor BA-1049 (R) and active metabolites thereof |
| US10857157B2 (en) | 2015-01-26 | 2020-12-08 | BioAxone BioSciences, Inc. | Treatment of cerebral cavernous malformations and cerebral aneurysms with rho kinase inhibitors |
| US10149856B2 (en) | 2015-01-26 | 2018-12-11 | BioAxone BioSciences, Inc. | Treatment of cerebral cavernous malformations and cerebral aneurysms with rho kinase inhibitors |
| US11198680B2 (en) | 2016-12-21 | 2021-12-14 | BioAxone BioSciences, Inc. | Rho kinase inhibitor BA-1049 (R) and active metabolites thereof |
| US10537567B2 (en) | 2017-07-11 | 2020-01-21 | BioAxone BioSciences, Inc. | Kinase inhibitors for treatment of disease |
| US20220152005A1 (en) * | 2019-04-04 | 2022-05-19 | Andrew Coop | Methods of using muscarinic antagonists in the treatment of depression |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3966748A (en) * | 1975-05-08 | 1976-06-29 | American Cyanamid Company | Para-fluorophenyl-N-heterocyclic substituted butanes |
| US4518601A (en) * | 1982-06-16 | 1985-05-21 | Ciba Geigy Corporation | 2-(3-Pyridyl)-1,3,4-oxadiazoles and use thereof in pest control |
| NZ219646A (en) * | 1986-03-27 | 1990-10-26 | Merck Sharp & Dohme | Oxadiazole derivatives of azacyclics for treating cns disorders |
-
1987
- 1987-07-21 IL IL8327587A patent/IL83275A/en unknown
- 1987-08-06 PH PH35635A patent/PH23584A/en unknown
- 1987-08-07 EP EP87111470A patent/EP0259621B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-07 DE DE8787111470T patent/DE3782785T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-07 AT AT87111470T patent/ATE82751T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-08-07 ES ES87111470T patent/ES2043624T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-14 IE IE217387A patent/IE62485B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-08-26 US US07/089,747 patent/US4837241A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-02 FI FI873809A patent/FI86424C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-09-03 PT PT85650A patent/PT85650B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-09-04 NZ NZ221672A patent/NZ221672A/xx unknown
- 1987-09-07 NO NO873731A patent/NO169285C/no not_active IP Right Cessation
- 1987-09-08 CA CA000546359A patent/CA1340937C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-09-08 JP JP62223199A patent/JPH0662616B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-08 KR KR1019870009915A patent/KR950009366B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-09-08 AU AU78165/87A patent/AU603603B2/en not_active Ceased
-
1988
- 1988-08-25 US US07/236,550 patent/US4933353A/en not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-02-11 GR GR930400285T patent/GR3007053T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT85650A (en) | 1987-10-01 |
| EP0259621B1 (en) | 1992-11-25 |
| PH23584A (en) | 1989-09-11 |
| NZ221672A (en) | 1990-09-26 |
| US4837241A (en) | 1989-06-06 |
| AU603603B2 (en) | 1990-11-22 |
| IE872173L (en) | 1989-03-08 |
| IE62485B1 (en) | 1995-02-08 |
| EP0259621A2 (en) | 1988-03-16 |
| FI86424C (fi) | 1992-08-25 |
| NO169285B (no) | 1992-02-24 |
| DE3782785T2 (de) | 1993-04-01 |
| NO873731D0 (no) | 1987-09-07 |
| GR3007053T3 (fi) | 1993-07-30 |
| FI873809A0 (fi) | 1987-09-02 |
| ES2043624T3 (es) | 1994-01-01 |
| JPH0662616B2 (ja) | 1994-08-17 |
| NO169285C (no) | 1992-06-03 |
| JPS6377877A (ja) | 1988-04-08 |
| KR950009366B1 (ko) | 1995-08-21 |
| IL83275A (en) | 1994-02-27 |
| NO873731L (no) | 1988-03-09 |
| AU7816587A (en) | 1988-03-31 |
| PT85650B (pt) | 1990-05-31 |
| CA1340937C (en) | 2000-03-28 |
| ATE82751T1 (de) | 1992-12-15 |
| US4933353A (en) | 1990-06-12 |
| FI873809A (fi) | 1988-03-09 |
| IL83275A0 (en) | 1987-12-31 |
| KR880003939A (ko) | 1988-06-01 |
| DE3782785D1 (de) | 1993-01-07 |
| EP0259621A3 (en) | 1988-10-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI86424B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva piperidinfoereningar. | |
| FI95799B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten atsasyklisten ja atsabisyklisten yhdisteiden valmistamiseksi | |
| KR100247121B1 (ko) | 헤테로시클릭 화합물과 그의 제조방법 및 용도 | |
| EP0687265B1 (en) | Heterocyclic compounds and their preparation and use | |
| EP0544756B1 (en) | 1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridines, their preparation and use | |
| CZ290639B6 (cs) | Azabicyklické sloučeniny a farmaceutický prostředek je obsahující | |
| PT85174B (pt) | Processo para a preparacao de compostos azabiciclicos | |
| CZ287268B6 (en) | Derivatives of 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one, process of their preparation and pharmaceutical preparation in which they are comprised | |
| PT93242A (pt) | Processo de preparacao de derivados de piperidina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| CZ286109B6 (cs) | Nové heterocyklické sloučeniny | |
| JPH05505171A (ja) | 置換尿素化合物およびその製造並びに使用 | |
| AU2003230245A1 (en) | (S)-4-Amino-5-chloro-2-methoxy-N-[1-[1-(2-tetrahydrofurylcarbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamide, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition containing the same, and intermediate therefor | |
| IE73873B1 (en) | Heterocyclic compounds and their preparation and use | |
| WO1993010742A2 (en) | Chemical compounds, their preparation and use | |
| US5378714A (en) | Antipsychotic piperidine derivatives | |
| US4845095A (en) | 4-phenylpiperidine compounds and their use | |
| US4003904A (en) | Anti-diarrheal oxadiazoles | |
| WO1994027996A1 (en) | 1,2,5-thiadiazole derivatives, their preparation and use | |
| JPH04275289A (ja) | ピペリジノアルキルベンゾオキサジンおよびピペリジノアルキルベンゾチアジン化合物、その製造方法ならびに該化合物を含有する抗炎症性および抗アレルギ性医薬品 | |
| IE904434A1 (en) | "New thiophene derivatives, the process for the preparation thereof and the pharmaceutical compositions containing them" | |
| DK172789B1 (da) | Azacykliske og azabicykliske forbindelser, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende fo | |
| DK155368B (da) | Oxadiazolylpiperidinforbindelser, og farmaceutisk praeparat indeholdende saadanne forbindelser | |
| AU6996094A (en) | N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof | |
| EP0679085A1 (en) | Chemical compounds, their preparation and use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: NOVO NORDISK A/S |