FI95799B - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten atsasyklisten ja atsabisyklisten yhdisteiden valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten atsasyklisten ja atsabisyklisten yhdisteiden valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI95799B FI95799B FI885223A FI885223A FI95799B FI 95799 B FI95799 B FI 95799B FI 885223 A FI885223 A FI 885223A FI 885223 A FI885223 A FI 885223A FI 95799 B FI95799 B FI 95799B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- mmol
- added
- oxalate
- chloro
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 103
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- -1 3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000006564 (C4-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002927 2-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- ILPBINAXDRFYPL-UHFFFAOYSA-N 2-octene Chemical compound CCCCCC=CC ILPBINAXDRFYPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UAKOVPBWLYABMW-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-2-en-3-yl)-5-propyl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound O1C(CCC)=NC(C=2C3CCN(CC3)C=2)=N1 UAKOVPBWLYABMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ISNGKKMSOUVHQA-UHFFFAOYSA-N 5-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-3-butyl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CCCCC1=NOC(C2C3CCN(CC3)C2)=N1 ISNGKKMSOUVHQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 53
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 30
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 14
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HJJPJSXJAXAIPN-UHFFFAOYSA-N arecoline Chemical compound COC(=O)C1=CCCN(C)C1 HJJPJSXJAXAIPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 9
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 9
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 6
- IDVPSOYNHUMTLJ-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.OC(=O)C(O)=O IDVPSOYNHUMTLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- WEGYGNROSJDEIW-UHFFFAOYSA-N 3-Acetylpyridine Chemical compound CC(=O)C1=CC=CN=C1 WEGYGNROSJDEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 4
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OMCUPXRCMTUDHI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxycyclopropanecarboximidamide Chemical compound ON=C(N)C1CC1 OMCUPXRCMTUDHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-one Chemical compound CN1CCC(=O)CC1 HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUWFQHPQHUCYRP-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.CC=CCCCCC Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.CC=CCCCCC OUWFQHPQHUCYRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- DYPLDWLIOGXSSE-UHFFFAOYSA-N guvacoline Chemical compound COC(=O)C1=CCCNC1 DYPLDWLIOGXSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- HMMFZNBOQJOULD-UHFFFAOYSA-N o-(cyclopropylmethyl)hydroxylamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NOCC1CC1 HMMFZNBOQJOULD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N tosmic Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C[N+]#[C-])C=C1 CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQXLDOJGLXJCSE-KNVOCYPGSA-N tropinone Chemical compound C1C(=O)C[C@H]2CC[C@@H]1N2C QQXLDOJGLXJCSE-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBZVZUSVGKOWHG-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxy-n,n-dimethylethanamine Chemical compound COC(C)(OC)N(C)C FBZVZUSVGKOWHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAKSOKWVNPZVNM-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNC=CC1 HAKSOKWVNPZVNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWCNNQOORRREID-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane;methanol Chemical compound OC.ClCCCl DWCNNQOORRREID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAEDHYMVPXWAGH-UHFFFAOYSA-N 1-(1-isocyanobutylsulfonyl)-4-methylbenzene Chemical compound CCCC([N+]#[C-])S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 KAEDHYMVPXWAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCZSOBPQABDNKT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-en-4-yl)-n-methoxymethanimine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CON=CC1=C(Cl)CC2CCC1N2C SCZSOBPQABDNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQWSMWLZDSITRD-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridine-5-carbaldehyde;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1CCC=C(C=O)C1 NQWSMWLZDSITRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSZOAYXJRCEYSX-UHFFFAOYSA-N 1-nitropropane Chemical compound CCC[N+]([O-])=O JSZOAYXJRCEYSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHMRPWPDDRGGGF-UHFFFAOYSA-N 2-bromoprop-1-ene Chemical compound CC(Br)=C PHMRPWPDDRGGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHUBNHMFXQNNMV-UHFFFAOYSA-N 2-ethynylpyridine Chemical compound C#CC1=CC=CC=N1 NHUBNHMFXQNNMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAYVVITYVDANIO-UHFFFAOYSA-N 3-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-2-en-3-yl)-5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazole;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1CC1C1=NC(C=2C3CCN(CC3)C=2)=NO1 PAYVVITYVDANIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNENGUFBDAOGCI-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethyl)-5-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-5-yl)-1,2,4-oxadiazole;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.COCCC1=NOC(C=2CN(C)CCC=2)=N1 LNENGUFBDAOGCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRTPXTGJHOXJDS-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloro-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-en-4-yl)-5-(methoxymethyl)-1,2-oxazole;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.O1C(COC)=CC(C=2C3CCC(N3)CC=2Cl)=N1 CRTPXTGJHOXJDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFOGIUXQTARXCO-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloro-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-en-4-yl)-5-methyl-1,2-oxazole;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.O1C(C)=CC(C=2C3CCC(N3)CC=2Cl)=N1 QFOGIUXQTARXCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPLKPNSMXSJALD-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chloro-1,2,3,6-tetrahydropyridin-5-yl)-5-methyl-1,2-oxazole;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.O1C(C)=CC(C=2CNCCC=2Cl)=N1 YPLKPNSMXSJALD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSWKDSACXBJSPC-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chloro-1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-5-yl)-5-(methoxymethyl)-1,2-oxazole;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.O1C(COC)=CC(C=2CN(C)CCC=2Cl)=N1 CSWKDSACXBJSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEDNZDIMUJTYLP-UHFFFAOYSA-N 3-(methoxymethyl)-5-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-en-4-yl)-1,2,4-oxadiazole;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.COCC1=NOC(C=2C3CCC(N3C)CC=2)=N1 XEDNZDIMUJTYLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVPGGVQVUXMSKJ-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-5-(1,4-dimethyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-5-yl)-1,2,4-oxadiazole;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CCCCC1=NOC(C=2CN(C)CCC=2C)=N1 NVPGGVQVUXMSKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVRQPEOZVKFNOK-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-5-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-en-4-yl)-1,2,4-oxadiazole;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CCCCC1=NOC(C=2C3CCC(N3C)CC=2)=N1 KVRQPEOZVKFNOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVTDATSHLWHGLN-UHFFFAOYSA-N 3-cyclobutyl-5-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-5-yl)-1,2,4-oxadiazole;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1CCC1C1=NOC(C=2CNCCC=2)=N1 KVTDATSHLWHGLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCSJHBQCFKPJAF-UHFFFAOYSA-N 3-cyclobutyl-5-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-5-yl)-1,2,4-oxadiazole;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1N(C)CCC=C1C1=NC(C2CCC2)=NO1 RCSJHBQCFKPJAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZCGYJHUWABZFG-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyl-5-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-5-yl)-1,2,4-oxadiazole;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1CCCC1C1=NOC(C=2CNCCC=2)=N1 OZCGYJHUWABZFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJXWTPQJDKQFW-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyl-5-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-5-yl)-1,2,4-oxadiazole;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1N(C)CCC=C1C1=NC(C2CCCC2)=NO1 JUJXWTPQJDKQFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFQQNXRGSLIZFE-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropyl-5-(1,4-dimethyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-5-yl)-1,2,4-oxadiazole;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1N(C)CCC(C)=C1C1=NC(C2CC2)=NO1 FFQQNXRGSLIZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVBGCGGPXKFLRA-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-5-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-5-yl)-1,2-oxazole;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.O1N=C(CC)C=C1C1=CCCN(C)C1 TVBGCGGPXKFLRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILSRGHJQRFRNMA-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-5-pyridin-3-yl-1,2-oxazole Chemical compound O1N=C(CC)C=C1C1=CC=CN=C1 ILSRGHJQRFRNMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YACFFSVYSPMSGS-UHFFFAOYSA-N 3-methoxyprop-1-yne Chemical compound COCC#C YACFFSVYSPMSGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWIDWPUVPDIOQY-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-5-yl)-1,2-oxazole;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.O1N=C(C)C=C1C1=CCCNC1 CWIDWPUVPDIOQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical compound C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCITZCRLFFBQX-UHFFFAOYSA-N 5-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-3-(methoxymethyl)-1,2,4-oxadiazole;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.COCC1=NOC(C2C3CCN(CC3)C2)=N1 VGCITZCRLFFBQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFJVZGCEDIGYOW-UHFFFAOYSA-N 5-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-3-butyl-1,2,4-oxadiazole;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CCCCC1=NOC(C2C3CCN(CC3)C2)=N1 BFJVZGCEDIGYOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHOQEYCLRZOMFS-UHFFFAOYSA-N 5-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazole;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1CC1C1=NOC(C2C3CCN(CC3)C2)=N1 CHOQEYCLRZOMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRWVVZULEOVUAF-UHFFFAOYSA-N 5-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-3-propan-2-yl-1,2,4-oxadiazole;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CC(C)C1=NOC(C2C3CCN(CC3)C2)=N1 DRWVVZULEOVUAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVTABKHBJJASNX-UHFFFAOYSA-N 5-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-5-yl)-1,2-oxazole;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1N(C)CCC=C1C1=CC=NO1 NVTABKHBJJASNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAUWIGOLQMACPR-UHFFFAOYSA-N 5-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-5-yl)-1,3-oxazole;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1N(C)CCC=C1C1=CN=CO1 IAUWIGOLQMACPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHCQJTRXYUOXRT-UHFFFAOYSA-N 5-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-5-yl)-4-propyl-1,3-oxazole;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.N1=COC(C=2CN(C)CCC=2)=C1CCC IHCQJTRXYUOXRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBMOXFWLIKNURD-UHFFFAOYSA-N 5-(8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-en-4-yl)-3-(2-methoxyethyl)-1,2,4-oxadiazole;hydrochloride Chemical compound Cl.COCCC1=NOC(C=2C3CCC(N3)CC=2)=N1 XBMOXFWLIKNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MORWQCCMFRBKGB-UHFFFAOYSA-N 5-(8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-en-4-yl)-3-propan-2-yl-1,2,4-oxadiazole;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CC(C)C1=NOC(C=2C3CCC(N3)CC=2)=N1 MORWQCCMFRBKGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXVMDSZPKBNQDG-UHFFFAOYSA-N 5-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-en-4-yl)-3-propan-2-yl-1,2,4-oxadiazole;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CC(C)C1=NOC(C=2C3CCC(N3C)CC=2)=N1 IXVMDSZPKBNQDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDWJRVPEZRVZHC-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-5-yl)-1,2-oxazole;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.O1C(CCCC)=CC(C=2CNCCC=2)=N1 DDWJRVPEZRVZHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKNDUVGYCWCMPI-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-3-(4-chloro-1,2,3,6-tetrahydropyridin-5-yl)-1,2-oxazole;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.O1C(CCCC)=CC(C=2CNCCC=2Cl)=N1 YKNDUVGYCWCMPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYBZNKNVAZXDFZ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-5-yl)-1,2-oxazole;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.O1C(C)=CC(C=2CNCCC=2)=N1 YYBZNKNVAZXDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHFKJBXKFGPIY-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ene Chemical compound C1C=CC2CCC1N2C RNHFKJBXKFGPIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBEGGIYZLQOLPC-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ene-4-carbaldehyde Chemical compound C1C=C(C=O)C2CCC1N2C RBEGGIYZLQOLPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- FFCZXQKDRVGBIK-UHFFFAOYSA-L C(C(=O)[O-])(=O)[O-].C1(CC1)C1=NOC(=N1)C1=CN2CCC1CC2.[Na+].[Na+] Chemical compound C(C(=O)[O-])(=O)[O-].C1(CC1)C1=NOC(=N1)C1=CN2CCC1CC2.[Na+].[Na+] FFCZXQKDRVGBIK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SSMFALFVUZZUDN-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C1=NOC(=N1)C=1C2(CCC(CC1)N2)C.Cl.C2(CC2)C2=NOC(=N2)C=2C1CCC(CC2)N1 Chemical compound C1(CC1)C1=NOC(=N1)C=1C2(CCC(CC1)N2)C.Cl.C2(CC2)C2=NOC(=N2)C=2C1CCC(CC2)N1 SSMFALFVUZZUDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010008674 Cholinergic syndrome Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000008415 Lactuca sativa Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical compound CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N N-methylnortropinone Natural products C1C(=O)CC2CCC1N2C QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLDOQCWLVIJNIW-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C(O)=O.C1N(C)CCC=C1C=NOCC1CC1 Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1N(C)CCC=C1C=NOCC1CC1 JLDOQCWLVIJNIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100035591 POU domain, class 2, transcription factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710084411 POU domain, class 2, transcription factor 2 Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- VQZNMWJPZXJKHI-UHFFFAOYSA-N [3-(4-chloro-1,2,3,6-tetrahydropyridin-5-yl)-1,2-oxazol-5-yl]methanol;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.O1C(CO)=CC(C=2CNCCC=2Cl)=N1 VQZNMWJPZXJKHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWYJPDDMTZFJHA-UHFFFAOYSA-N [4-chloro-5-(5-ethoxy-4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]-phenylmethanone Chemical compound O1C(OCC)CC(C=2CN(CCC=2Cl)C(=O)C=2C=CC=CC=2)=N1 SWYJPDDMTZFJHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFBYIEJRZWAONI-UHFFFAOYSA-N [4-chloro-5-(hydroxyiminomethyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]-phenylmethanone Chemical compound C1C(C=NO)=C(Cl)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 CFBYIEJRZWAONI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWBWOTZTXNVNLZ-UHFFFAOYSA-N [4-chloro-5-[5-(hydroxymethyl)-1,2-oxazol-3-yl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]-phenylmethanone Chemical compound O1C(CO)=CC(C=2CN(CCC=2Cl)C(=O)C=2C=CC=CC=2)=N1 DWBWOTZTXNVNLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HATAQNXOIXGQAE-UHFFFAOYSA-N [4-chloro-5-[5-(methoxymethyl)-1,2-oxazol-3-yl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]-phenylmethanone Chemical compound O1C(COC)=CC(C=2CN(CCC=2Cl)C(=O)C=2C=CC=CC=2)=N1 HATAQNXOIXGQAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVGGMMZDJTLKB-UHFFFAOYSA-N [4-chloro-5-[5-[(dimethylamino)methyl]-1,2-oxazol-3-yl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]-phenylmethanone Chemical compound O1C(CN(C)C)=CC(C=2CN(CCC=2Cl)C(=O)C=2C=CC=CC=2)=N1 AFVGGMMZDJTLKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N amino hydrogen sulfate Chemical compound NOS(O)(=O)=O DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002932 cholinergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- IUWINFKSWLPHLY-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-chloro-4-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ene-8-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1C(CC=2Cl)CCC1C=2C=1C=C(C)ON=1 IUWINFKSWLPHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCDPABQMQCDMGZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(5-butyl-1,2-oxazol-3-yl)-3-chloro-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ene-8-carboxylate Chemical compound O1C(CCCC)=CC(C=2C3CCC(N3C(=O)OCC)CC=2Cl)=N1 UCDPABQMQCDMGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 210000005171 mammalian brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 1
- RSOWDTALVBLZPE-UHFFFAOYSA-N methyl 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3-carboxylate Chemical compound C1CC2C(C(=O)OC)CN1CC2 RSOWDTALVBLZPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXOJRQLKMVSHHZ-UHFFFAOYSA-N methyl 1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ium-5-carboxylate;bromide Chemical compound Br.COC(=O)C1=CCCN(C)C1 AXOJRQLKMVSHHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- JHRDEHLFNLLCQS-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-methylpropanimidamide Chemical compound CC(C)C(N)=NO JHRDEHLFNLLCQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEAGOJXAHZYVRR-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxycyclobutanecarboximidamide Chemical compound ON=C(N)C1CCC1 DEAGOJXAHZYVRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUYKLHKGMCAZQC-UHFFFAOYSA-N n-[(1-benzyl-4-chloro-3,6-dihydro-2h-pyridin-5-yl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound C1C(C=NO)=C(Cl)CCN1CC1=CC=CC=C1 TUYKLHKGMCAZQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMOBHMCKNEMAR-UHFFFAOYSA-N n-[(4-chloro-1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-5-yl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound CN1CCC(Cl)=C(C=NO)C1 GAMOBHMCKNEMAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- NUXCOKIYARRTDC-UHFFFAOYSA-N o-ethylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCON NUXCOKIYARRTDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- OORAPYCVSCIRJJ-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;1,2,3,4-tetrahydropyridine Chemical compound C1CNC=CC1.OC(=O)C(O)=O OORAPYCVSCIRJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012045 salad Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 210000004057 substantia innominata Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 210000003478 temporal lobe Anatomy 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
95799
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten atsa-sykllsten ja atsablsykllsten yhdisteiden valmistamiseksi
Keksintö koskee kaavojen (I* ), (I") ja (I"') mu-5 kaisten atsasyklisten tai atsabisyklisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttiset! hyväksyttävien suolojen valmistusta, R1 Rl (I') (I") (I"·) 15 joissa kaavoissa R1 on H tai C^-alkyyli, 20 R*on “Ct* ’ “Ci,: ~^X·· tai -0^ joissa R' on C3_8-alkyyli, syklopropyyli, C4.8-sykloalkyy- li, 2-metoksibentsyyli tai C^-alkoksi-C^-alkyyli, R" on H, Cj.g-alkyyli, C^g-alkoksi, C^-alkoksi- 25 Cj^-alkyyli tai fenyyli, ja R4 on H, C^.-alkyyli tai Cl; : \ / \ x ja v» · · ; on HC-(^H tai ^C=C^, edellyttäen, että R3 on -ζ\. tai -O* - 95799 2 joissa R* on C4_8-sykloalkyyli tai 2-metoksibentsyyli, silloin kun kaavan I mukainen yhdiste on kaavan (I"') mukainen yhdiste
Rl Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia nisäkkäiden 10 etuaivojen ja aivoturson havaintotoiminnan stimulantteina, ja erityisesti ne ovat käyttökelpoisia Alzheimerin taudin hoidossa.
Koska länsimaissa terveystilanne on yleisesti parantunut, vanhenemiseen liittyvät sairaudet ovat nykyisin 15 paljon yleisimpiä ja ovat todennäköisesti vielä yleisimpiä tulevaisuudessa.
Eräs vanhenemiseen liittyvistä oireista on havain-totoimintojen heikkeneminen. Tämä oire mainitaan erityisesti patofysiologisen, Alzheimerin tautina tunnetun sai-20 rauden yhteydessä. Tähän sairauteen liittyy, ja sen myös mitä todennäköisemmin aiheuttaa, jopa 90 % muskariiniko-linergisten hermosolujen rappeutuminen perustumassa (nucleus basalis), joka on osa substanttia innominataa. Nämä hermosolut kohdistuvat aivojen ohimolohkon etuosassa ole-25 vaan aivokuoreen ja aivotursoon, ja niillä on yleinen stimuloiva vaikutus etuaivojen, kuin myös aivoturson, ha-vaintotoimintoihin, jolloisia ovat oppiminen, assosioiminen, kokonaisuuksien yhdistäminen ja käsittäminen.
Alzheimerin taudille on tunnusomaista se, että 30 vaikka kolinergiset hermosolut rappeutuvat, niin hermo- . solujen synapsin jälkeiset muskariinireseptorit etuai- voissa ja aivotursossa ovat edelleen olemassa. Siten mus-kariinikolinergiset vastavaikuttajat ovat käyttökelpoisia Alzheimerin taudi hoidossa ja parannettaessa vanhusten 35 havaintotoimintoja.
3 - 95799
Tiedetään hyvin, että arekoliini (metyyli-1-metyy-li-1,2,5,6-tetrahydropyridiini-3-karboksylaatti) on tällainen kolinerginen vastavaikuttaja.
Arekoliinilla on kuitenkin hyvin lyhyt biologinen 5 puoliintumisaika ja pieni erotus keskus- ja ääreismuska-riinivaikutusten välillä. Edelleen arekoliini on melko toksinen yhdiste.
Nyt kuvatut kaavojen (I'), (I") ja (111"') mukaiset yhdisteet ovat uusia muskariinikolinergisiä yhdis-10 teitä.
Kaavojen (I'), (I") ja (I"') mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa siten, että a) saatetaan kaavan (II'), (II") tai (II"') mukai-15 nen reaktiivinen johdannainen or (Jr* R1 R1 (II1) (II") (II"') joissa R1, R4 ja -^-1 ’'' < ovat edellä määriteltyjä, rea-25 goimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa R’-C(=N0H)NH2 (III) jossa R' on edellä määritelty, jolloin muodostuu yhdiste, 30 jolla on yleinen kaava I, jossa R3 on 35 -<X_ . - 95799 4 jossa R’ on edellä määritelty, tai b) saatetaan kaavan (IV), (IV") tai (IV") mukainen yhdiste, φτ r1 R1 10 (IV) (IV") (IV”') joissa R1, R4 ja >^·-‘ ·< ovat edellä määriteltyjä, reagoimaan NHzOH:n kanssa, ja saatetaan näin muodostunut yhdiste reagoimaan R*-COCl:n tai (R'C0)20:n kanssa, joissa 15 R' on edellä määritelty, jolloin muodostuu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on A.
20 jossa R' on edellä määritelty, tai c) saatetaan kaavan (V*) tai (V”) mukainen yhdiste,
έτ crnV
r1 30 (V,) (VM) ·. joissa R1, R4 ja >: * * * < ovat edellä määriteltyjä, rea goimaan alkeenin, alkyynin tai näiden ekvivalentin kanssa, jolloin muodostuu yhdiste, jolla on yleinen kaava (I), jossa R3 on - 95799 5 -<χ.
5 jossa R" on edellä määritelty, ja d) haluttaessa muutetaan näin saatu kaavan (I'), (I") tai (I"') mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.
Esimerkkejä farmaseuttisesti hyväksyttävistä suo-10 loista ovat epäorgaaniset ja orgaaniset happoadditiosuo-lat, kuten kloorivety-, bromivety-, sulfaatti-, fosfaatti-, asetaatti-, fumaraatti-, maleaatti-, sitraatti-, laktaatti-, tartraatti-, oksalaatti- tai vastaava farmaseuttisesti hyväksyttävä epäorgaaninen tai orgaaninen 15 happoadditiosuola.
Kaavojen (I'), (I") ja (I"') mukaisten yhdisteiden farmakologisia ominaisuuksia voidaan valaista määrittämällä niiden kyky inhiboida 3H-QNB:n (3H-kinuklidinyyli-bentsilaatti) ominainen sitominen 50 %:sti. Aineen inhi-20 biittorivaikutus 3H-QNB:n sitoutumiseen aivokalvoihin kuvaa aineen affiniteettia muskariiniasetyylikoliiniresep-toreihin. (Yamamura, H.I. ja Snyder, S.H., Proc.Natl.
Acad.Sci. 71, 1 725 - 1 729 (1979). Koe suoritetaan seuraavasti : 25 Tuoretta kokonaista urospuolisista Wistar-rotista (200 - 250 g) saatua etuaivoa homogenisoidaan Ultra-Turrax -homogenisaattorissa (5 - 10 s) 0,32 M sakkaroosin tilavuuksissa. Homogenaatti sentrifugoidaan 4 300 x g:ssa 5 minuutin ajan. Pelletti heitetään pois ja sakan yllä 30 olevaa nestettä sentrifugoidaan 40 000 x g:ssa 15 minuuttia. Lopullinen pelletti homogenisoidaan uudelleen 50 mM KH2P0:ssä, pH 7,1 (1 000 ml grammaa kohden alkuperäistä kudosta), ja tätä käsittelemätöntä kalvopreparaattia käytetään sitomiskokeisiin. 2,5 ml:an kudossuspensiota li-35 sätään 25 μΐ koeliuosta1 ja 25 μΐ 3H-QNB:a (lopullinen > · · β - 95799 konsentraatio 1 ηΜ). Näytteet sekoitetaan perusteellisesti ja niitä inkuboidaan 37 °C:ssa 20 minuuttia, inkuboin-nin jälkeen näytteet kaadetaan suoraan GF/C-lasikuitusuo-dattimille ja suodatetaan imulla ja pestään välittömästi 5 kaksi kertaa 10 ml:11a puskuria 0 °C:ssa. Ei ominainen sitominen määritetään kahtena kappaleena, käyttäen atro-piinia (1 pg/ml, lopullinen konsentraatio) koeaineena. Radioaktiivisuuden määrät suodattimilla määritetään tunnetulla nestetuikelaskennalla. Ominainen sitominen on kolo konaissitominen miinus ei-ominainen sitominen.
* Koeyhdiste liuotetaan 10 ml:an 96 % etanolia (joka on tarvittaessa tehty happamaksi 25 1:11a 1 N HCl:a ja jota on kuumennettu höyryhauteella vähemmän kuin 5 minuuttia), konsentraationa, joka on 0,22 mg/ml. Tehdään 15 kolme laimennosta 48 % etanoliin (1,1 yg/ml, 11 pg/ml ja 110 pg/ml). 10, 100 ja 1 000 ng/ml:n (lopullinen konsentraatio) konsentraatiot lisätään kaksoiskokeisiin. 25 -75 %:n ominaissitomisen inhibitio on saatava ennen IC50:n laskemista.
20 IC50 = (käytetyn koeaineen kons. ) x --- ug/ml ft-·] jossa C0 on ominaissitominen seurantakokeissa ja Cz on 25 ominaissitominen testikokeessa (laskennassa oletetaan normaali massavaikutuksen vuorovaikutus).
Seuraavassa taulukossa 1 on verrattu neljää FI-patenttihakemuksesta 871 325 tunnettua yhdistettä nyt kuvattuihin rakenteeltaan läheisimpiin uusiin yhdisteisiin 30 mittaamalla yhdisteiden kyky syrjäyttää 3H-oksotremoriini • (3H-0kso) rotan aivohomogenaateista. Tätä koetta käytetään alalla yleisesti haluttaessa tutkia eri yhdisteiden affiniteettia keskeisiin muskariinireseptoreihin. Tuloksista havaitaan, että uusilla yhdisteillä on yllättäen 35 huomattavasti korkeampi affiniteetti muskariiniresepto- 1 tl ; lll.l aiIII I ! 4 -IM ‘ · 7 • 95799 reihin kuin rakenteellisesti läheisillä FI-hakemuksen 871 325 mukaisilla yhdisteillä.
Taulukko 1 5 --- 3
Esimerkki n:o H-Okso-inhibointi(nM) IB 250 2A 99 3C 250 10 5A 120 5B 81 *10 1100 *12 1500 *14 950 15 115 1000 * FI 871 325
Uudet yhdisteet voidaan saattaa farmaseuttisten 20 koostumuksien ja niiden yksikköannostusten muotoon yhdessä tunnetun lisäaineen, kantaja-aineen tai laimentimen kanssa, ja haluttaessa yhdisteet voivat olla farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan muodossa, ja niitä voidaan käyttää mainituissa farmaseuttisissa koostumus-25 ja yksikköannostusmuodoissa kiinteinä aineina, kuten tabletteina tai täytettyinä kapseleina, tai nesteinä, kuten liuoksina, suspensioina, emulsioina, eliksiireinä tai kapseleina, jotka on täytetty edellä mainituilla nesteillä, ja näitä kaikkia voidaan antaa suun kautta; peräpuik-30 kojen muodossa, annettaessa peräsuoleen; tai niitä voi-* daan käyttää steriilien injektoitavien liuosten muodossa annettaessa ruoansulatuskanavan ulkopuolelle (ihon alle antaminen mukaan lukien). Tällaiset farmaseuttiset koostumukset ja yksikköannostusmuodot voivat sisältää tunnet-35 tuja aineosia tunnettuina pitoisuuksina, yhdessä tai il- 8 95799 man muita aktiivisia aineita tai perusaineita, ja tällaiset yksikköannostusmuodot voivat sisältää minkä tahansa sopivan tehokkaan muskariinikolinergisen vastavaikuttaja-määrän aktiivista aineosaa, jota on oikeassa suhteessa 5 aiottuun, annettavaan päivittäiseen annostukseen. Tabletit, jotka sisältävät kymmenen (10) milligrammaa aktiivista aineosaa tai laajemmin, yhdestä (1) sataan (100) milligrammaa tablettia kohden, ovat siten sopivia esi-merkkejä yksikköannostusmuodoista.
10 Kaavojen (I'), (I") ja (I"') mukaisia yhdisteitä voidaan siten käyttää formuloitaessa farmaseuttisia valmisteita, esim. annettaviksi suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolelle nisäkkäille, ihminen mukaan lukien, galeenisen farmasian tunnettujen menetelmien mukai-15 sesti.
Tunnetut apuaineet ovat sellaisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä orgaanisia tai epäorgaanisia kantaja-aineita, jotka ovat sopivia ruoansulatuskanavan ulkopuolelle annettavissa tai suolessa vapautuviksi tarkoite-20 tuissa valmisteissa, ja jotka eivät reagoi vahingollisesti aktiivisten yhdisteiden kanssa.
Esimerkkeinä tällaisista kantaja-aineista ovat vesi, suolaliuokset, alkoholit, polyeteeniglykolit, poly-hydroksietoksiloidut risiiniöljyt, gelatiini, laktoosi, 25 amyloosi, magnesiumstearaatti, talkki, piihappo, rasva- ! happomonoglyseridit ja -diglyseridit, pentaerytritoliras- vahappoesterit, hydroksimetyyliselluloosa ja polyvinyyli-pyrrolidinoni.
Farmaseuttiset valmisteet voidaan steriloida ja 30 sekoittaa, haluttaessa, apuaineiden, emulsifioivien ai neiden, osmoottiseen paineeseen vaikuttavien suolojen, puskureiden ja/tai väriaineiden ja vastaavien kanssa, ja mainitut aineet eivät saa reagoida vahingollisesti aktiivisten yhdisteiden kanssa.
35 Ruoansulatuskanavan ulkopuolelle annettaviksi ovat sopivia injektoitavat liuokset tai suspensiot, edullises- 9 95799 ti vesiliuokset, joissa aktiivinen yhdiste on liuotettuna polyhydroksyloituun risiiniöljyyn.
Ampullit ovat tarkoituksenmukaisia yksikköannos-tusmuotoja.
5 Tabletit, pastillit tai kapselit, joissa on talk ki- ja/tai hiilihydraattikantaja-aine tai sideaine tai vastaava, kantaja-aineen ollessa edullisesti laktoosi ja/tai maissitärkkelys ja/tai perunatärkkelys, ovat erityisesti edullisia annettaviksi suvin kautta. Siirappia, 10 eliksiiriä tai vastaavaa voidaan käyttää tapauksissa, joissa voidaan käyttää makeuttamisapuainetta.
Tavallisesti uudet yhdisteet valmistetaan ja jaetaan yksikkömuodossa, joka sisältää 1 - 100 mg farmaseuttisesti hyväksyttävässä kantaja-aineessa yksikköannostus-15 ta kohden.
Kaavojen (I'), (I") ja (I"’) mukaisten yhdisteiden annostus on 1 - 100 mg/päivä, edullisesti 10 - 70 mg/päi-vä, annettaessa potilaille, esim. ihmisille, lääkkeenä.
Tyypillinen tabletti, joka voidaan valmistaa tun-20 netuilla tabletointimenetelmillä, sisältää:
Aktiivinen yhdiste 5,0 mg
Lactosum 67,8 mg pH.Eur.
Avicel® 31,4 mg
Amberlite® 88 1,0 mg , 25 Magnesii stearas 0,25 mg Ph.Eur.
Korkean muskariinikolinergisen reseptori-vasta-vaikuttajavaikutuksensa vuoksi uudet yhdisteet ovat erittäin käyttökelpoisia hoidettaessa nisäkkäiden aivojen ha-vaintotoimintojen heikkenemiseen liittyviä oireita, kun 30 mainitut yhdisteet annetaan määränä, joka on riittävän tehokas stimuloimaan etuaivojen ja aivoturson havainto-toimintoja. Uusien yhdisteiden tärkeisiin stimulointi-vaikutuksiin kuuluvat sekä vaikutus patofysiologista sairautta, Altzheimerin tautia vastaan että normaalia aivo-35 toiminnan rappeutumista vastaan. Yhdisteet voidaan antaa « 95799 kohteelle, esim. elävälle eläimelle, ihminen mukaan lukien, joka kärsii etuaivojen ja aivoturson havaintotoi-mintojen stimuloinnin puutteesta, ja haluttaessa ne voidaan antaa farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditio-5 suolan muodossa (kuten hydrobromidi, vetykloridi tai sulfaatti, joka on joka tapauksessa valmistettu yleisellä tai tunnetulla menetelmällä, esim. haihduttamalla kuiviin vapaa emäs, joka on liuoksena yhdessä hapon kanssa), tavallisesti rinnakkain, samanaikaisesti tai yhdessä far-10 maseuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen tai laimenti-men kanssa, erityisesti ja edullisesti sen farmaseuttisen koostumuksen muodossa, joko suun kautta, peräsuoleen tai ruoansulatuskanavan ulkopuolelle (mukaan lukien antaminen ihon alle), tehokkaana etuaivoja ja aivotursoa ja stimu-15 loivana määränä, ja joka tapauksessa määränä, joka on riittävä parantamaan nisäkkäiden havaintokykytoimintaa yhdisteiden muskariini-kolinergisen reseptorivastavaikut-tajavaikutuksen vuoksi. Sopivat annostusrajat ovat 1 -100 mg päivittäin, 10 - 100 mg päivittäin, ja erityisesti 20 30 - 70 mg päivittäin, riippuen kuten tavallista tarkasta antamistavasta, antamismuodosta, indikaatiosta, johon lääke on tarkoitettu, kyseessä olevasta kohteesta, tämän ruumiinpainosta sekä hoitavan lääkärin tai eläinlääkärin henkilökohtaisesta mielipiteestä sekä kokemuksesta.
. 25 Keksintöä kuvataan nyt yksityiskohtaisemmin seu- raavien esimerkkien avulla:
Esimerkki 1 2-(3-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-8-me- tyyliatsablsyklo-[3.2.1]-okt-2-eenioksalaatti_ 30 Natriumia (56,6 mg, 2,46 mmol) liuotettiin abso- luuttiseen etanoliin (12 ml). Lisättiin molekyyliseuloja i (Tyyppi 4A, 1,3 g) ja syklopropaanikarboksiamidioksiimia (330 mg, 3,30 mmol) ja syntynyttä seosta sekoitettiin voimakkaasti 15 minuuttia, ennen kuin lisättiin kokaiini-35 t « 11 95799 hydrokloridia (280 mg, 0,82 mmol). Reaktioseosta kuumennettiin 80 °C:ssa 20 tuntia. Sitten liuos suodatettiin molekyyliseuloista ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännökseen lisättiin eetteriä (75 ml), sen jälkeen vettä 5 (20 ml), ja orgaaninen faasi erotettiin. Vesifaasi uutet tiin eetterillä (2 x 75 ml) ja yhdistetyt eetterifaasit kuivattiin (MgSO^, suodatettiin ja haihdutettiin).
Otsikon yhdiste eristettiin oksalaattina, joka uudelleenkiteytettiin absoluuttisesta etanolista/eette-10 ristä. Sp. 117 °C.
Täsmälleen samalla tavalla tehtiin seuraava yhdiste : 2-(3-n-butyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-8-metyy-li-8-atsabisyklo-/3.2.l7-okt-2-eenioksalaatti. Sp. 174 °C.
15 Esimerkki 2 2-(3-isopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-8-metyy- li-8-atsabisyklo-Z3.2.l7-okt-2-eenioksalaatti_
Natriumia (303 mg, 13,2 mmol) liuotettiin absoluuttiseen etanoliin (60 ml). Lisättiin molekyyliseuloja 20 (Tyyppi 4A, 7 g) ja isopropankarboksiamidioksiimia (2,64 g, 36,4 mmol) ja syntynyttä seosta sekoitettiin voimakkaasti 15 min., ennen kuin lisättiin kokaiinia (2,0 g, 6,6 mmol). Reaktioseosta kuumennettiin 80 °C:ssa 24 tuntia ja huoneenlämpötilassa 24 tuntia. Liuoksesta suodatettiin sit-25 ten molekyyliseulat ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jään-’ nökseen lisättiin eetteriä (250 ml), sen jälkeen vettä (100 ml), ja orgaaninen faasi erotettiin. Vesifaasi uutettiin eetterillä (2 x 250 ml) ja yhdistetyt eetterifaasit kuivattiin (MgSO^), suodatettiin ja haihdutettiin, jol-30 loin saatiin öljyä, joka kromatografioitiin silikageelil-lä, eluoiden etyyliasetaatilla ja etanolilla. Otsikon yh-diste eristettiin oksalaattina, joka uudelleenkiteytettiin absoluuttisesta etanolista/eetteristä. Sp. 162 °C.
Täsmälleen samalla tavalla valmistettiin seuraa-35 vat yhdisteet: 12 95799 2-(3-metoksimetyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-8-me-tyyli-8-atsabisyklo-/3.2.l7-okt-2-eenioksalaatti, sp.
139 °C.
2-(3-(2-metoksietyyli)-1,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-5 8-metyyli-8-atsabisyklo-/3.2.l7~okt-2-eenioksalaatti, sp. 165 °C.
Esimerkki 3 2-(3-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-8- atsabisyklo-/3.2.l7-okt-2-eenihydrokloridi_ 10 2-(3-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-metyy- li-8-atsabisyklo-/3.2.l7-okt-2-eeniä (525 mg, 2,3 mmol) liuotettiin kuivaan dikloorietaaniin (10 ml). Liuos jäähdytettiin jäissä ja lisättiin 1-kloorietyyliklorofor-maattia (370 μΐ, 3,4 mmol). Reaktioseosta kuumennettiin 15 palautusjäähdytyslämpötilassa 1,5 tuntia ja liuotin haihdutettiin. Lisättiin metanolia (20 ml) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 1,5 tuntia. Seosta käsiteltiin puuhiilellä, se suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Tuote uudelieenkiteytettiin absoluuttisesta 20 etanolista/eetteristä. Sp. 86 °C.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin täsmälleen samalla tavalla: 2- (3-(2-metoksietyyli)-1,2,4-oksadiatsol-5-yyli)- 8-atsabisyklo-/3.2.l7-okt-2-eenihydrokloridi, sp. 62 °C.
25 2-(3-isopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-8-atsa- bisyklo-/3.2.l7-okt-2-eenioksalaatti, sp. 168 °C.
Esimerkki 4 3- (3-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-2,3- didehydrokinuklidiinioksalaatti_ 30 Natriumia (181 mg, 7,86 mmol) liuotettiin absoluut tiseen etanoliin (45 ml). Lisättiin molekyyliseuloja (Tyyppi 4A, 5 g) ja syklopropankarboksiamidioksiimia (786 mg, 7,86 mmol) ja syntynyttä seosta sekoitettiin voimakkaasti 15 minuuttia, ennen kuin lisättiin 3-metok-35 sikarbonyyli-2,3-didehydrokinuklidiini, HCl:a; valmistettu julkaisussa Grob et ai. Helv. Chim. Acta. (1954) 13 95799 37, 1 689 kuvatulla tavalla. Reaktioseosta kuumennettiin 80 °C:ssa 18 tuntia. Sitten liuoksessa suodatettiin mole-kyyliseulat ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännökseen lisättiin eetteriä (50 ml), sen jälkeen vettä (25 ml), 5 ja orgaaninen faasi erotettiin. Vesifaasi uutettiin eetterillä (3 x 50 ml) ja yhdistetyt eetterifaasit kuivattiin (NaSO^) ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljyä.
Tätä ainetta, joka oli dikloorimetaanissa (50 ml), käsiteltiin 15 minuutin ajan 20 °C:ssa kalium-t-butoksidil-10 la (3 g, 26,79 mmol). Suodattamisen jälkeen suodoksesta esitetty aine kromatografioitiin silikageelillä, eluoi-den etyyliasetaattimetanolilla (3,2:1). Otsikon yhdiste eristettiin oksalaattisuolana. Sp. 189,0 °C.
Esimerkki 5 15 3- (3-isopropyyli-l, 2,4-oksad.iatsol-5-yyli) -kinu- klidiinioksalaatti_
Natriumia (224 ml, 9,74 mmol) liuotettiin absoluuttiseen etanoliin (45 ml). Lisättiin molekyyliseuloja (Tyyppi 4A, 5 g) ja isopropanokarboksiamidioksiimia (993 20 mg, 9,74 mmol) ja syntynyttä seosta sekoitettiin voimakkaasti 15 minuuttia, ennen kuin lisättiin 3-metoksikarbo-nyylikinuklidiini, HCl:a, joka oli valmistettu julkaisussa Grob et ai., Helv. Chim. Acta. (1954), 37, 1 689 kuvatulla tavalla. Reaktioseosta kuumennettiin 80 °C:ssa 18 25 tuntia. Liuoksesta suodatettiin sitten molekyyliseulat ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännökseen lisättiin eetteriä (50 ml), sen jälkeen vettä (25 ml) ja orgaaninen faasi erotettiin. Vesifaasi uutettiin eetterillä (3 x 50 ml) ja yhdistetyt eetterifaasit kuivattiin (NaSO^) ja 30 haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon oksadiatsolia öljynä. Tuote puhdistettiin edelleen oksalaattisuolana.
. ·. Sp. 118 - 119 °C.
«
Seuraavat yhdisteet valmistettiin täsmälleen samalla tavalla: 35 3-(3-butyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-kinukli- diinioksalaatti, sp. 122 - 124 °C.
14 95799 3-(3-metoksimetyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-ki-nuklidiinioksalaatti, sp. 107 - 108 °C.
3-(3-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-ki-nuklidiinioksalaatti, sp. 156 - 157 °C.
5 Esimerkki 6 l-bentsoyyli-5-kloori-3-formyyli-l,2,5,6-tetrahyd- ropyridiinioksiimi_
Liuokseen, jossa oli 14,6 g (200 mmol) dimetyyli-formamidia 50 ml:ssa metyleenikloridia 0 °C:ssa, lisät-10 tiin 24,52 g (160 mmol) fosforioksikloridia sellaisella nopeudella, että lämpötila ei ylittänyt 10 °C:tta. Lisäyksen jälkeen reaktioseosta sekoitettiin yksi tunti huoneenlämpötilassa. Seos jäähdytettiin jälleen 0 °C:seen, ja lisättiin tipoittain 20,32 g (100 mmol) l-bentsoyyli-4-pi-15 peridonia, joka oli 30 ml:ssa metyleenikloridia. Lisäyksen jälkeen (30 minuuttia) reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tuntia, minkä jälkeen lisättiin murskattua jäätä ja seosta sekoitettiin, kunnes jää oli liuennut. Lisättiin kiinteää natriumasetaattia (70 g), 20 ja seosta sekoitettiin 15 minuuttia. Metyleenikloridi- fraktio eristettiin ja vesifaasi uutettiin 2 x 50 ml:11a metyleenikloridia. Yhdistetyt metyleenikloridiuutteet kaadettiin 100 ml:an kylläistä natriumbikarbonaattiliuos-ta ja seosta sekoitettiin voimakkaasti 15 minuuttia. Sit-25 ten metyleenikloridifraktio eristettiin, pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin 50 ml:n tilavuudeksi. Tähän liuokseen lisättiin 100 ml etanolia, hydroksyyliamiinihydrokloridia (6,65 g, 100 mmol) ja 15 ml trietyyliamiinia. Reaktioseosta sekoitettiin yön 30 yli, lisättiin 200 ml vettä ja metyleenikloridifraktio eristettiin. Vesiosa uutettiin 2 x 50 ml:11a metyleenikloridia. Yhdistetyt metyleenikloridiuutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä. Jäljelle jääneeseen öljyyn lisättiin 50 ml etanolia ja otsikon 35 yhdiste erotettiin. Saanto: 10,5 g. Sp. 175 - 176 °C.
is 95799
Seuraavat yhdisteet valmistettiin täsmälleen samalla tavalla: l-metyyli-4-kloori-3-formyyli-l,2,5,6-tetrahydro-pyridiinioksiimi l-metyyli-4-piperidonista ja hydroksyy-5 liamiinista. Sp. 172 - 73 °C.
l-bentsyyli-4-kloori-3-formyyli-l,2,5,6-tetrahyd-ropyridiinioksiimi l-bentsyyli-4-piperidonista ja hydrok-syyliamiinista. Sp. 148 - 151 °C.
l-metyyli-4-kloori-3-metoksi-iminometyyli-l,2,5,6-10 tetrahydropyridiini l-metyyli-4-piperidonista ja 0-metyy-lihydroksyyliamiinista. Sp. 185 - 187 °C oksalaattina.
8-etoksikarbonyyli-3-kloori-2-formyyli-8-atsabi-syklo-/3.2.l7-okt-2-eenioksiimi-N-(etoksikarbonyyli)-nortropan-3-onista (G.L. Grunewald et ai., J. Med. Chem.
15 1988, 31 433 - 44). öljy.
Esimerkki 7 l-bentsoyyli-4-kloori-3-(5-metoksimetyyli-3-iso- oskatsolyyli)-1,2,5,6-tetrahydropyridiini_
Liuokseen, jossa oli l-bentsoyyli-4-kloori-3-for-20 myyli-1,2,5,6-tetrahydropyridiinioksiimia (5,3 g, 20 mmol) 100 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisättiin N-bromi-sukkinimidiä (4,5 g, 25 mmol), joka oli liuotettuna 20 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yksi tunti. Lisättiin me-25 tyylipropargyylieetteriä (1,5 ml, 25 mmol) ja 2 ml tri-. etyyliamiinia, ja reaktioseosta sekoitettiin huoneenläm pötilassa yön yli. Lisättiin 200 ml vettä ja vesifaasi uutettiin 3 x 50 ml:11a vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä. Yhdiste puhdistettiin 30 lopulta pylväskromatografiällä, metyleenikloridi/etyyli-asetaatin 4:1 ollessa eluenttina. Saanto: 3,5 g. Sp.
*: 60,5 - 62 °C.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin täsmälleen samalla tavalla: 35 l-bentsoyyli-4-kloori-3-(5-butyyli-3-iso-oksatso- lyyli)-1,2,5,6-tetrahydropyridiini 16 95799 l-bentsoyyli-4-kloori-3-(5-hydroksimetyyli-3-iso-oksatsolyyli)-1,2,5,6-tetrahydropyridiini l-bentsoyyli-4-kloori-3-(5-dimetyyliaminometyyli- 3- iso-oksatsolyyli)-1,2,5,6-tetrahydropyridiini 5 l-bentsoyyli-4-kloori-3-(5-etoksi-4,5-dihydro-3- iso-oksatsolyyli)-1,2,5,6-tetrahydropyridiini 8-etoksikarbonyyli-3-kloori-2-(5-butyyli-3-iso-oksatsolyyli)-8-atsabisyklo-/3.2.l7-okt-2-eeni 8-etoksikarbonyyli-3-kloori-2-(5-metoksimetyyli-10 3-iso-oksatsolyyli)-8-atsabisyklo-/3.2.l7-okt-2-eeni 8-etoksikarbonyyli-3-kloori-2-(5-fenyyli-3-iso-oksatsolyyli)-8-atsabisyklo-/3.2.l7-okt-2-eeni l-bentsoyyli-4-kloori-3-(5-metyyli-3-iso-oksatso-lyyli)-1,2,5,6-tetrahydropyridiini 15 Liuokseen, jossa oli l-bentsoyyli-4-kloori-3-for- myyli-1,2,5,6-tetrahydropyridiinioksiimia (5,3 g, 20 mmol) 100 mlsssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisättiin N-bromi-sukkinimidiä (4,5 g, 25 mmol), joka oli liuotettuna 20 ml:an kuivaa dimetyyliformamidia. Reaktioseosta sekoitet-20 tiin huoneenlämpötilassa yksi tunti. Lisättiin 2-bromi-propeenia (2,2 ml, 25 mmol) ja 4 ml trietyyliamiinia, ja reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 48 tuntia. Yhdiste puhdistettiin samalla tavalla kuin 1-bentsoyyli- 4- kloori-3-(5-metoksimetyyli-3-iso-oksatsolyyli)-1,2,5,6-25 tetrahydropyridiini. Saanto: 3,1 g. Sp. 86 - 87 °C.
** Seuraava yhdiste valmistettiin täsmälleen samalla tavalla: 8-etoksikarbonyyli-3-kloori-2-(5-metyyli-3-iso-oksatsolyyli)-8-atsabisyklo-/3.2.l7-okt-2-eeni 30 Esimerkki 8 4-kloori-3-(5-metoksimetyyli-3-iso-oksatsolyyli)- «. 1,2,5,6-tetrahydropyridiinioksalaatti_
Suspensiota, jossa oli 1,65 g (5 mmol) 1-bentso-yyli-5-kloori-3-(5-metoksimetyyli-3-iso-oksatsolyyli)-35 1,2,5,6-tetrahydropyridiiniä 30 ml:ssa 6 M suolahappo- liuosta, kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 17 95799 5 tuntia. Kun oli jäähdytetty huoneenlämpötilaan, lisättiin 30 ml vettä ja vesifaasi uutettiin 2 x 30 ml:11a eetteriä. Vesifaasi tehtiin vahvasti emäksiseksi kiinteällä kaliumkarbonaatilla ja uutettiin 2 x 30 ml:11a eette-5 rä. Yhdistetyt eetteriuutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä. Jäljelle jäänyt öljy liuotettiin 10 ml:an asetonia, ja otsikon yhdiste saostet-tiin IM oksaalihappoasetoniliuoksella. Yhdiste suodatettiin ja kuivattiin. Saanto: 0,65 g. Sp. 155 - 156 °C.
10 Seuraavat yhdisteet valmistettiin täsmälleen sa malla tavalla: 4-kloori-3-(5-metyyli-3-iso-oksatsolyyli)-1,2,5,6-tetrahydropyridiinioksalaatti, lähtien l-bentsoyyli-4-kloori-3-(5-metyyli-3-iso-oksatsolyyli)-1,2,5,6-tetra-15 hydropyridiinistä. Sp. 180 - 181 °C.
4-kloori-3-(5-butyyli-3-iso-oksatsolyyli)-1,2,5,6-tetrahydropyridiinioksalaatti, lähtien l-bentsoyyli-4-kloori-3-(5-butyyli-3-iso-oksatsolyyli)-1,2,5,6-tetrahyd-ropyridiinistä. Sp. 164 - 165 °C.
20 4-kloori-3-(5-hydroksimetyyli-3-iso-oksatsolyyli)- 1.2.5.6- tetrahydropyridiinioksalaatti, lähtien 1-bentso-yyli-4-kloori-3-(5-hydroksimetyyli-3-iso-oksatsolyyli)- 1.2.5.6- tetrahydropyridiinistä. Sp. 167 - 169 °C.
4-kloori-3-(5-dimetyyliaminoetyyli-3-iso-oksatso-25 lyyli)-1,2,5,6-tetrahydropyridiinioksalaatti, lähtien 1-. bentsoyyli-4-kloori-3-(5-dimetyyliaminometyyli-3-iso-ok- satsolyyli)-1,2,5,6-tetrahydropyridiinistä. Sp. 226 -29 °C.
4-kloori-3-(3-iso-oksatsolyyli)-1,2,5,6-tetrahyd-30 ropyridiinioksalaatti, lähtien l-bentsoyyli-4-kloori-3-(5-etoksi-4,5-dihydro-3-iso-oksatsolyyli)-1,2,5,6-tetra-• hydropyridiinistä. Sp. 195 - 196 °C.
18 95799
Esimerkki 9 3-(5-metoksimetyyli-3-iso-oksatsolyyli)-1,2,5,6- tetrahydropyridiinioksalaatti_ l-bentsoyyli-4-kloori-3-(5-metoksimetyyli-3-iso-5 oksatsolyyli)-1,2,5,6-tetrahydropyridiiniä (0,8 g, 2,5 mmol) liuotettiin 50 ml:an etanolia. Tähän liuokseen lisättiin suspensio, jossa oli palladioitua hiiltä (5 %, 0,5 g) 10 mlrssa etanolia ja 2 ml trietyyliamiinia. Seosta pelkistettiin vedyllä ilmanpaineessa, kunnes täsmäl-10 leen 1,2 ekvivalenttia vetyä oli kulunut. Katalyytti suodatettiin pois ja liuos väkevöitiin tyhjössä. Jäljelle jäänyt öljy suspendoitiin 20 ml:an 6 M suolahappoliuosta ja sitä kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa viisi tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin 20 ml vettä ja 15 vesiliuos uutettiin 2 x 20 ml:11a eetteriä. Vesiliuos tehtiin voimakkaasti emäksiseksi kiinteällä kaliumkarbonaatilla ja uutettiin 3 x 20 ml:11a metyleenikloridia. Yhdistetyt metyleenikloridiuutteet kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä. Jäljelle jäänyt 20 öljy liuotettiin 10 ml:an asetonia, ja otsikon yhdiste saostettiin 1 M oksaalihappoasetoniliuoksella. Yhdiste suodatettiin ja kuivattiin. Saanto: 0,2 g. Sp. 152 -153 °C.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin täsmälleen sa-25 maila tavalla: • 3-(5-metyyli-3-iso-oksatsolyyli)-1,2,5,6-tetra-hydropyridiinioksalaatti, lähtien l-bentsoyyli-4-kloori-3-(5-metyyli-3-iso-oksatsolyyli)-1,2,5,6-tetrahydropyri-diinistä. Sp. 176 - 177 °C.
30 3-(5-butyyli-3-iso-oksatsolyyli)-1,2,5,6-tetra- hydropyridiinioksalaatti, lähtien l-bentsoyyli-4-kloori- • 3-(5-butyyli-3-iso-oksatsolyyli)-1,2,5,6-tetrahydropyri-diinistä. Sp. 188 - 91 °C. 1 · 19 95799
Esimerkki 10 3-(5-propyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-2,3-di- dehydrokinuklidiinioksalaatti_
Liuokseen, jossa oli natriumia (575 mg, 25 mmol) 5 metanolissa (20 ml), lisättiin liuos, jossa oli hydroksyy-liamiinihydrokloridia (1,55 g, 22 mmol) metanolissa (20 ml). Seosta sekoitettiin 30 minuuttia ja suodatettiin. Suodokseen lisättiin liuos, jossa oli 3-syano-2,3-dide-hydrokinuklidiinia (Helv. Chem. Acta 40, 2 170 (1957)) 10 (1,2 g, 9 mmol) metanolissa (5 ml), ja reaktioseosta se koitettiin huoneenlämpötilassa 48 tuntia. Haihduttamisen jälkeen jäännös suspendoitiin absoluuttiseen etanoliin (25 ml), suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 2,3-didehydrokinuklidiiniamidioksiimia. Amidioksiimi 15 (700 mg) liuotettiin butyylianhydridiin ja sekoitettiin 100 °C:ssa 16 tuntia. Haihduttamisen jälkeen jäännös liuotettiin kylläiseen kaliumkarbonaattiliuokseen (10 ml) ja uutettiin eetterillä (3 x 75 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdis- 20 tettiin (pylväskromatografia 1,2-dikloorietaanimetanolin \ (9:1) toimiessa eluenttina). Kiteyttämällä oksalaatti-suolana asetonista, saatiin otsikon yhdiste 300 mg:n saantona. Sp. 155 - 157 °C.
3-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)- 25 2,3-didehydrokinuklidiinioksalaatti_ ·. Tämä yhdiste valmistettiin edellä kuvatulla taval la, käyttäen syklopropaanikarboksyylihappokloridia, ja sen jälkeen suoritettiin syklisointi palautusjäähdytys-lämpötilassa kiehuvassa tolueenissa butyylianhydridin 30 sijaan. Sp. 170 - 172 °C.
8-metyyli-2-(5-propyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)- 8-atsabisyklo-£3.2 . IZ-okt^-eenioksalaatti_ Tämä yhdiste valmistettiin edellä kuvatulla tavalla, lähtien 2-syano-8-metyyliatsabisyklo-/3.2.l?-okt-2-35 eenistä /J.C.S. Perkin I, 1981, 1 346 - 1 35l7. Sp. 99 - 101 °C.
20 95799
Esimerkki 11 3-(5-oksatsolyyli)-1,2,5,6-tetrahydro-l-metyyli- pyridiinioksalaatti_
Liuokseen, jossa oli l-metyyli-3-formyyli-l,2,5,6-5 tetrahydropyridiinihydrokloridia (Maanich Berichte 75, 1 480 - 83, 1942) 1,60 g, 10 mmol) 20 mlrssa metanolia, lisättiin jauhemaista kaliumkarbonaattia (3 g). Sitten lisättiin tosyylimetyyli-isosyanidia 81,95 g, 10 mmol) ja reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi tun-10 tia. Tyhjössä haihduttamisen jälkeen jäännökseen lisättiin vettä (30 ml) ja liuos uutettiin metyleenikloridilla 3 x 20 ml. Yhdistetyt metyleenikloridiuutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä. Käsittelemätön yhdiste puhdistettiin pylväskromatografiällä, 15 eluoiden asetonilla. Otsikon yhdiste saostettiin 1 M ok-saalihappoasetoniliuoksella, suodatettiin ja kuivattiin.
Sp. 169 - 179 °C.
l-metyyli-3-(4-propyyli-5-oksatsolyyli)-1,2,5,6- tetrahydropyridiinioksalaatti_ 20 Seosta, jossa oli 1,07 g (10 mmol) pyridin-3-karb- aldehydiä, 2,61 g (11 mmol) 1-tosyyli-l-isosyanobutaania ja jauhemaista kaliumkarbonaattia metanolissa (50 ml), sekoitettiin 12 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos väkevöitiin tyhjössä ja lisättiin vettä (100 ml). Vesi-25 suspensio uutettiin 3 x 30 ml:11a etyyliasetaattia. Or-gaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin 50 mitan asetonia ja lisättiin 3,12 g (22 mmol) metyylijodidia. Reaktio-seosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa, väke-30 voitiin tyhjössä ja jauhettiin etyyliasetaatissa. Saostuneet kiteet liuotettiin etanoliin (50 ml) ja niitä kä-• siteltiin 1,06 g:11a (28 mmol) natriumborohydridiä. Seos väkevöitiin tyhjössä ja lisättiin vettä (100 ml). Vesi-suspensio uutettiin 3 x 30 ml:11a metyleenikloridia. Or-35 gaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä. Yhdiste puhdistettiin pylväskromatogra- 21 95799 fialla, eluoiden etyyliasetaatti/metanolilla (9:1). Kiteyttämällä oksalaattisuola asetonista, saatiin otsikon yhdiste 940 mg:n saantona. Sp. 100 - 101 °C.
Esimerkki 12 5 3-(syklopropyylirnetoksi-iminometyyli)-1,2,5,6-tet- rahydro-l-metyylipyridiinioksalaatti_
Liuokseen, jossa oli l-metyyli-3-formyyli-l,2,5,6-tetrahydropyridiinihydrokloridia (Mannich Berichte 75, 1 480 - 83, 1942) (1,60 g, 10 mmol) 20 ml:ssa etanolia, 10 lisättiin syklopropyylimetoksiamiinihydrokloridia (1,24 g, 10 mmol) ja trietyyliamiinia (3 ml). Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassayksi tunti, sitten haihdutettiin tyhjössä. Jäännökseen lisättiin 30 ml natriumhydrok-sidiliuosta (0,5 M), ja liuos uutettiin metyleeniklori-15 dilla (3 x 20 ml). Yhdistetyt metyleenikloridiuutteet kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä» Jäännös liuotettiin asetoniin ja otsikon yhdiste saostettiin 1 M oksaalihappo-asetoniliuoksella. Yhdiste suodatettiin ja kuivattiin.
Sp. 143 - 144 °C.
20 Esimerkki 13 3-kloori-2-formyyli-8-metyyli-8-atsabisyklo- Z.3.2 . iJ-okt^-eenioksalaatti_
Dimetyyliformamidiin (4,5 ml, 60 mmol) lisättiin 0 °C:ssa fosforioksikloridia (3 ml, 30 mmol). Lisättiin 25 tropinonia (2 g, 13 mmol), ja reaktioseosta kuumennettiin 70 °C:seen i tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin murskattua jäätä ja kiinteää kaliumkarbonaattia, kunnes saatiin emäksinen reaktio. Vesiliuos uutettiin eetterillä (3 x 30 ml). Eetteriuutteet kuivattiin ja haihdutettiin.
30 Käsittelemätön yhdiste puhdistettiin pylväskromatografiällä, eluoiden asetonilla. Otsikon yhdiste saostettiin 1 M
. : oksaalihappoasetoniliuoksella, suodatettiin ja kuivattiin, • ·
Sp. 136 - 137 °C, hajoaa.
22 95799
Esimerkki 14 3-kloori-2-(syklopropyylimetoksi-iminometyyli)-8-metyyli-8-atsabisyklo-Z3.2.l7-okt-2-eenioksalaatti Liuokseen, jossa oli 3-kloori-2-formyyli-8-metyyli-5 atsabisyklo-/3.2.l7-okt-2-eenioksalaattia (0,55 g, 2 mmol) 20 ml:ssa etanolia, lisättiin syklopropyylimetoksiamiini-hydrokloridia 80,25 g, 2 mmol) ja trietyyliamiinia (1 ml). Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yksi tunti, sitten se haihdutettiin tyhjössä. Jäännökseen lisättiin 10 20 ml natriumhydroksidiliuosta (0,5 M), ja liuos uutet tiin metyleenikloridilla (3 x 15 ml). Yhdistetyt metylee-nikloridiuutteet kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä.
Jäännös liuotettiin asetoniin (10 ml) ja otsikon yhdiste saostettiin 1 M oksaalihappoasetoniliuoksella. Yhdiste 15 suodatettiin ja kuivattiin. Sp. 170 - 171 °C.
Seuraava yhdiste valmistettiin täsmälleen samalla tavalla: 3-kloori-2-(metoksi-iminometyyli)-8-metyyli-8-atsabisyklo-/3.2.l7-okt-2-eenioksalaatti 3-kloori-2-for-20 myyli-8-metyyli-8-atsabisyklo-/3.2.l7-okt-2-eenioksalaa-tista ja metoksiamiinihydrokloridistä, sp. 180 - 185 °C. Esimerkki 15 3-kloori-8-metyyli-2-(5-oksatsolyyli)-8-atsabi- syklo-/,3.2 . iy-okt-2-eenioksalaatti_ 25 Liuokseen, jossa oli 3-kloori-2-formyyli-8-metyyli- .: 8-atsabisyklo-/3.2.l7-okt-2-eenioksalaattia (0,55 g, 2 mmol) 20 ml:ssa metanolia, lisättiin jauhemaista kalium-karbonaattia (1,5 g) ja tosyylimetyyli-isosyanidia (0,4 g, 2 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 2 tuntia. Tyhjössä haihduttamisen jälkeen jäännökseen li sättiin vettä (30 ml), ja vesiliuos uutettiin metyleenikloridilla (3 x 20 ml). Yhdisteyt metyleenikloridiuutteet kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin etanoliin, ja otsikon yhdiste saostettiin 1 M oksaalihap-35 poeetteriliuoksella. Yhdiste suodatettiin ja kuivattiin.
Sp. 69 - 71 °C, hajoaa.
4 95799
Esimerkki 16 2-metoksi-iminometyyli-8-metyyli-8-atsabisyklo- /3.2. iy-okt-2-eenioksalaatti_
Liuokseen, jossa oli 2-formyyli-8-metyyli-8-atsa-5 bisyklo-/3.2.l7~okt-2-eeniä (T. Bacesov ja M. Shives, J. Am. Soc., 107, 7 524 - 33, 1985) (0,3 g, 2 mmol) 20 ml:ssa etanolia, lisättiin metoksiamiinihydrokloridia (0,17 g, 2 mmol) ja trietyyliamiinia 0,5 ml. Reaktioseos-ta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yksi tunti, sitten se 10 haihdutettiin tyhjössä. Jäännökseen lisättiin natriumhyd-‘ roksidiliuosta (20 ml, 0,5 mmol) ja liuos uutettiin me- tyleenikloridilla (3 x 15 ml). Yhdistetyt metyleeniklori-diuutteet kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin asetoniin (5 ml) ja otsikon yhdiste saostet-15 tiin 1 M oksaalihappoasetoniliuoksella. Yhdiste suodatettiin ja kuivattiin. Sp. 129 - 130 °C.
Seuraava yhdiste valmistettiin täsmälleen samalla tavalla: 2- etoksi-iminometyyli-8-metyyli-8-atsabisyklo- 20 /3.2.l7-okt-2-eenioksalaatti 2-formyyli-8-metyyli-8-atsa- bisyklo-/3.2.l7-okt-2-eenistä ja etoksiamiinikloridista.
Sp. 127 - 128 °C.
Esimerkki 17 3- (3-syklobutyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-1-me- 25 tyyli-1,2,5,6-tetrahydropyridiinioksalaatti_
Liuokseen, jossa oli natriumetoksia (valmistettu natriumista (34 mg, 1,48 mmol), tislatusta etanolista (20 ml) ja molekyyliseuloista (4 g)), lisättiin syklobu-taanikarboksiamidioksiimia (169 mg, 1,48 mmol). Seosta 30 sekoitettiin huoneenlämpötilassa 10 minuuttia ja areko-liini, hydrobromidia (175 mg, 0,74 mmol) lisättiin. Reak-j tioseosta sekoitettiin 80 °C:ssa 18 tuntia, se suodatet tiin ja haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin vettä (10 ml), ja liuos uutettiin eetterillä (3 x 30 ml). Yhdiste-35 tyt eetterifaasit kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin käsittelemätöntä tuotetta öljynä. Kiteyttämällä 24 95799 oksalaattisuolana absoluuttisesta etanolista, saatiin otsikon yhdiste 60 mg:n saantona. Sp. 148 - 149 °C.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin täsmälleen samalla tavalla: 5 3-(3-syklopentyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-1-me- tyyli-1,2,5,6-tetrahydropyridiinioksalaatti. Sp. 132 -133 °C.
3-(3-(2-metoksietyyli)-1,2,4-oksadiatsol-5-yyli)- 1-metyyli-l,2,5,6-tetrahydropyridiinioksalaatti. Sp. 140 -10 141 °C.
’ 3-(3-(2-etoksietyyli)-1,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-1- metyyli-1,2,5,6-tetrahydropyridiinioksalaatti. Sp. 143 -144 °C.
3-(3-(2-metoksibentsyyli)-1,2,4-oksadiatsol-5-15 yyli)-1-metyyli-l,2,5,6-tetrahydropyridiinioksalaatti.
Sp. 76 - 77 °C.
Käyttäen norarekoliini arekoliinin sijaan, seuraavat yhdisteet valmistettiin täsmälleen samalla tavalla kuin mitä edellä kuvattiin: 20 3-(3-syklobutyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)- 1.2.5.6- tetrahydropyridiinioksalaatti. Sp. 202 - 205 °C.
3-(3-syklopentyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)- 1.2.5.6- tetrahydropyridiinioksalaatti. sp. 152 - 158 °C. Esimerkki 18 25 3-(5-iso-oksatsolyyli)-1-metyyli-l,2,5,6-tetrahyd- •J ropyridiinioksalaatti_
Seosta, jossa oli 12,1 g (0,1 mol) 3-asetyylipyri-diiniä ja 15 g (0,11 mol) dimetyyliformamididimetyyliase-taalia, kuumennettiin 90 °C:ssa 2 tuntia. Tyhjössä väke-30 vöimisen jälkeentuote jauhettiin etyylieetterissä ja suodatettiin. Yhdiste liuotettiin 50 ml:an metanolia, ja 11,5 g (0,1 mol) hydroksyyliamiini-O-sulfonihappoa, joka oli liuotettuna 50 ml:an MeOH:a, lisättiin. Reaktioseos-ta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tuntia, se väke-35 voitiin tyhjössä ja kaadettiin veteen (150 ml). Liuos tehtiin emäksiseksi kiinteällä kaliumkarbonaatilla ja « 25 9 5 7 9 9 uutettiin 4 x 40 ml:11a metyleenikloridia. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä. Käsittelemätön tuote puhdistettiin pylväskromatogra-fialla, ja näin saatiin 1,5 g 3-(5-iso-oksatsolyyli)pyri-5 diiniä, joka liuotettiin 20 ml:an asetonia. Liuokseen lisättiin 3 ml metyylijodidia, ja reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 24 tuntia. Saostunut yhdiste suodatettiin ja liuotettiin 30 ml:an metanolia. Tähän liuokseen lisättiin pieninä erinä natriumborohydridiä (600 mg).
10 Reaktioseos väkevöitiin tyhjössä ja lisättiin vettä (100 ml). Vesiliuos uutettiin 3 x 30 ml:11a metyleenikloridia. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä. Kiteyttämällä oksalaattisuolana asetonista, saatiin otsikon yhdiste 1,1 g:n saantona. Sp. 164 -15 165 °C.
3-(3-metyyli-5-iso-oksatsolyyli)-1,2,5,6-tetrahyd- ropyridiinioksalaatti_ Tämä yhdiste valmistettiin kuten edellä, lähtien 3-asetyylipyridiinistä ja dimetyyliasetamididimetyyliase-20 taalista. Sp. 167 - 169 °C.
3-(3-etyyli-5-iso-oksatsolyyli)-1-metyyli-l,2,5,6- tetrahydropyridiinioksalaatti_ 0,45 g (5 mmol) nitropropaania ja 5 ml 1 N (5 mmol) natriummetoksidia liuotettiin kuivaan dimetyyliasetamidiin 25 (25 ml). Tähän liuokseen lisättiin 0,39 g (5 mmol) asetyy- *. likloridia ja 0,51 g (5 mmol) 2-etynyylipyridiiniä. Reak tioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa. Lisättiin vettä (150 ml) ja liuos uutettiin 3 x 30 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaa-30 tiliä ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 3-(3-etyy-li-5-iso-oksatsolyyli)pyridiiniä 500 mg:n saantona. Tämä yhdiste kvartattiin metyylijodidin kanssa ja pelkistet tiin natriumborohydridillä edellä kuvatulla tavalla, ja näin saatiin otsikon yhdiste 170 mg:n saantona. Sp. 169 -35 170 °C.
26 95799
Esimerkki 19 3-(3-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-1,4- dimetyyli-1,2,5,6-tetrahydropyridiinioksalaatti
Natriumia (54,4 mg, 2,37 mmol) liuotettiin absoluut-5 tiseen etanoliin (10 ml). Lisättiin molekyyliseuloja (Tyyppi 4A, 1 g) ja syklopropanyylikarboksiamidioksiimia (236 mg, 2,37 mmol), ja syntynyttä seosta sekoitettiin voimakkaasti 15 minuuttia ennen kuin lisättiin 1,4-dime-tyyli-3-metoksiakrbonyyli-l,2,5,6-tetrahydropyridiiniok-10 salaattia (200 mg, 1,18 mmol). Reaktioseosta kuumennettiin 80 °C:ssa 18 tuntia. Sitten liuoksesta suodatettiin mole-kyyliseulat ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännökseen lisättiin eetteriä (40 ml), sen jälkeen vettä (15 ml) ja orgaaninen faasi erotettiin. Vesifaasi uutettiin eetteril-15 lä 83 x 40 ml), ja yhdistetyt eetterifaasit kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon oksa-diatsolia öljynä. Tuote puhdistettiin edelleen oksalaatti-suolana. Sp. 152 - 153 °C.
Seuraava yhdiste valmistettiin täsmälleen samalla 20 tavalla: 3-(3-butyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-1,4-dime-tyyli-1,2,5,6-tetrahydropyridiinioksalaatti. Sp. 147 -148 °C.
Esimerkki 20 25 3-kloori-2-(5-butyyli-3-iso-oksatsolyyli)-8-atsa- i bisyklo-Z.3.2 . lV-okt-2-eenioksalaatti_
Liuokseen, jossa oli 1,0 g (3 mmol) 8-etoksikarbo-nyyli-3-kloori-2-(5-butyyli-3-iso-oksatsolyyli)-8-atsabi-syklo-/3.2.l7-okt-2-eenia kuivassa tolueenissa (20 ml), 30 lisättiin 2 g (15 mmol) aluminiumtrikloridia. Reaktio-seosta kuumennettiin 70 °C:ssa 15 minuuttia, sitten se ♦ : jäähdytettiin ja kaadettiin jääveteen (100 ml). Faasit erotettiin ja vesifaasi uutettiin 2 x 20 ml:11a etyyli-eetteriä. Vesifaasi tehtiin emäksiseksi natriumhydroksi-35 diliuoksella (2 N) ja uutettiin 3 x 30 ml :11a metyleeni-kloridia. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatil- » 27 95799 la ja väkevöitiin tyhjössä. Kiteyttämällä oksalaattisuo-lana asetonista, saatiin otsikon yhdiste 450 mg:n saantona. Sp. 112 - 114 °C.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin täsmälleen sa-5 maila tavalla: 3-kloori-2-(5-metoksimetyyli-3-iso-oksatsolyyli)-8-atsabisyklo-/3.2.l7-okt-2-eenioksalaatti. Sp. 153 -154 °C.
3-kloori-2-(5-fenyyli-l-iso-oksatsolyyli)-8-atsa-10 bisyklo-/3.2.l7-okt-2-eenioksalaatti. Sp. 135 - 136 °C.
3-kloori-2-(5-metyyli-3-iso-oksatsolyyli)-8-atsa-bisyklo-/3.2.l7-okt-2-eenioksalaatti. Sp. 136 - 137 °C.
2-(5-fenyyli-3-iso-oksatsolyyli)-8-atsabisyklo-/3.2.l7-okt-2-eenioksalaatti. Sp. 163 - 164 °C.
15 Esimerkki 21 8-etoksikarbonyyli-2-(5-fenyyli-3-iso-oksatsolyy- li)-8-atsabisyklo-/3.2.l7~okt-2-eeni_ 1,3 g (3,6 mmol) 8-etoksikarbonyyli-3-kloori-2-(5-fenyyli-3-iso-oksatsolyyli)-8-atsabisyklo-/3.2.l7-okt-20 2-eeniä liuotettiin 30 ml:an etanolia. Lisättiin 300 mg Pd/C 5 %, trietyyliamiinia (7 ml) ja muurahaishappoa (3 ml), ja reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdytys-lämpötilassa 4 tuntia. Seos väkevöitiin tyhjössä, lisättiin vettä (50 ml) ja liuos uutettiin etyylieetterillä 25 3 x 20 ml. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaa- *. tiliä ja väkevöitiin tyhjössä. Käsittelemätön tuote puh distettiin pylväskromatografiällä, eluoiden metyleeniklo-ridi/etyyliasetaatilla (9:1). Saanto 600 mg öljyä.
Esimerkki 22 30 4-kloori-3-(5-metoksimetyyli-3-iso-oksatsolyyli)- 1-metyyli-l,2,5,6-tetrahydropyridiinioksalaatti ' Seokseen, jossa oli muurahaishappoa (5 ml) ja 37 % formaldehydiä (10 ml), lisättiin 1,6 g (5 mmol) 4-kloori-3-(5-metoksimetyyli-3-iso-oksatsolyyli)-1,2,5,6-35 tetrahydropyridiinioksalaattia. Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa yksi tunti. Jäähdyttä- 28 95799 misen jälkeen seos kaadettiin veteen (50 ml) ja tehtiin emäksiseksi kiinteällä kaliumkarbonaatilla. Vesifaasi uutettiin 3 x 30 ml :11a metyleenikloridia. Orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin tyh-5 jössä. Kiteyttämällä oksalaattisuolana asetonista, saatiin otsikon yhdiste 1,25 g:n saantona. Sp. 171 - 172 °C.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin täsmälleen samalla tavalla: 3-kloori-8-metyyli-2-(5-metyyli-3-iso-oksatsolyy-10 li)-8-atsabisyklo-/3.2.l7-okt-2-eenioksalaatti, 3-kloori- 2-(5-metyyli-3-iso-oksatsolyyli)-8-atsabisyklo-/3.2.1/-okt-2-eenioksalaatin ollessa lähtöaineena. Sp. 149 -150 °C.
3-kloori-8-metyyli-2-(5-fenyyli-3-iso-oksatsolyy-15 li)-8-atsabisyklo-/3.2.l7-okt-2-eenioksalaatti, 3-kloori-2-(5-fenyyli-3-iso-oksatsolyyli)-8-atsabisyklo-/3.2.l7~ okt-2-eenioksalaatin ollessa lähtöaineena. Sp. 260 -261 °C.
»·
Claims (4)
1. Menetelmä kaavan (I'), (I" ) tai (I"’ ) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten atsasyklisten tai atsabi-5 syklisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttiset! hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, R4 r4 ψ cr dr5 (I') (I") (I"') 15 joissa kaavoissa R1 on H tai Cj_6-alkyyli, R3 on ~ζ\. ’ Ό1.’ tal Or ' joissa R' on C3.8-alkyyli, syklopropyyli, C4_8-sykloalkyyli, 20 2-metoksibentSyyli tai Cj_4-alkoksi-Ci_4-alkyyli, R" on H, Cj_8-alkyyli, Cx.6-alkoksi, Cj.4-alkoksi-Cj.4- alkyyli tai fenyyli, ja R4 on H, Cj_8-alkyyli tai Cl; ja \ / v s , >-····< on HC-CH tai C=C , edellyttäen, että R3 on -o. - -cv joissa R' on C4.8-sykloalkyyli tai 2-metoksibentsyyli, silloin kun kaavan I mukainen yhdiste on kaavan (I"') mukai-30 nen yhdiste fr 35 gl • · 30 95799 tunnettu siitä, että a) saatetaan kaavan (II'), (II") tai (II"') mukainen reaktiivinen johdannainen qt ζτ R1 Rl (II') (II") (II"') 10 joissa R1, R4 ja · · < ovat edellä määriteltyjä, reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa R'-C(=N0H)NH2 (III) 15 jossa R' on edellä määritelty, jolloin muodostuu yhdiste, jolla on yleinen kaava I, jossa R3 on P—N ' jossa R1 on edellä määritelty, tai b) saatetaan kaavan (IV), (IV") tai (IV") mukai-25 nen yhdiste, R4 R< ζτ cr“ 6""
30 R1 R1 ·. (IV ) (IV) (IV' ) joissa R1, R4 ja ’ · ·< ovat edellä määriteltyjä, reagoimaan NH20H:n kanssa, ja saatetaan näin muodostunut yhdiste 35 reagoimaan R'-C0Cl:n tai (R'C0)20:n kanssa, joissa R' on 1 < · 3i 95799 edellä määritelty, jolloin muodostuu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on jossa R' on edellä määritelty, tai c) saatetaan kaavan (V) tai (V") mukainen yhdiste, 4** crMV R1 (V-) (V") 10 joissa R1, R4 ja > —‘1 < ovat edellä määriteltyjä, reagoimaan alkeenin, alkyynin tai näiden ekvivalentin kanssa, jolloin muodostuu yhdiste, jolla on yleinen kaava (I), jossa R3 on 20 m. jossa R” on edellä määritelty, ja .'25 d) haluttaessa muutetaan näin saatu kaavan (I’), (I”) tai (I"’ ) mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(3-syklopropyyli- 30 1,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]- : okt-2-eeni. • «
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-(5-propyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-2,3-didehydrokinuklidiini.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan 3-(3-butyyli-l,2,4-... oksadiatsol-5-yyli )kinuklidiini. 32 95799
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK595287A DK595287D0 (da) | 1987-11-13 | 1987-11-13 | Azabicykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| DK595287 | 1987-11-13 | ||
| DK687087A DK687087D0 (da) | 1987-12-28 | 1987-12-28 | Azacycliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| DK687087 | 1987-12-28 | ||
| DK110288 | 1988-03-02 | ||
| DK110288A DK110288D0 (da) | 1988-03-02 | 1988-03-02 | Azacykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI885223A0 FI885223A0 (fi) | 1988-11-11 |
| FI885223A FI885223A (fi) | 1989-05-14 |
| FI95799B true FI95799B (fi) | 1995-12-15 |
| FI95799C FI95799C (fi) | 1996-03-25 |
Family
ID=27221113
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI885223A FI95799C (fi) | 1987-11-13 | 1988-11-11 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten atsasyklisten ja atsabisyklisten yhdisteiden valmistamiseksi |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5262427A (fi) |
| EP (1) | EP0316718B1 (fi) |
| JP (1) | JP2831362B2 (fi) |
| KR (1) | KR890008139A (fi) |
| AU (1) | AU619770B2 (fi) |
| CA (1) | CA1340943C (fi) |
| DE (1) | DE3884140T2 (fi) |
| ES (1) | ES2059469T3 (fi) |
| FI (1) | FI95799C (fi) |
| IE (1) | IE63906B1 (fi) |
| IL (1) | IL88156A (fi) |
| NO (1) | NO171787C (fi) |
| NZ (1) | NZ226936A (fi) |
| PH (1) | PH25289A (fi) |
| PT (1) | PT88993B (fi) |
Families Citing this family (79)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3789039T2 (de) * | 1986-06-27 | 1994-06-09 | Beecham Group Plc | Verbrückte bicyclische N-heterocyclische Verbindungen. |
| GB8714789D0 (en) * | 1987-06-24 | 1987-07-29 | Lundbeck & Co As H | Heterocyclic compounds |
| IE63906B1 (en) * | 1987-11-13 | 1995-06-14 | Novo Nordisk As | Azabicyclic compounds and their preparation and use |
| EP0322182A3 (en) * | 1987-12-22 | 1992-01-02 | Beecham Group Plc | Azabicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| IL88846A0 (en) * | 1988-01-08 | 1989-07-31 | Merck Sharp & Dohme | Lipophilic oxadiazoles,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5110828A (en) * | 1988-04-15 | 1992-05-05 | Beecham Group P.L.C. | Azabicyclo oxime derivatives |
| CA2000041A1 (en) * | 1988-10-13 | 1990-04-13 | Barry S. Orlek | Compounds |
| DE3839385A1 (de) * | 1988-11-22 | 1990-05-23 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue quinuclidine, ihre herstellung als arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| GB8830226D0 (en) * | 1988-12-23 | 1989-02-22 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| US4937239A (en) * | 1989-02-13 | 1990-06-26 | Warner-Lambert Company | Azabicycloalkane oxime & azabicycloalkene oxime muscarinic agents |
| US5043345A (en) * | 1989-02-22 | 1991-08-27 | Novo Nordisk A/S | Piperidine compounds and their preparation and use |
| EP0392803B1 (en) * | 1989-04-13 | 2004-06-16 | Beecham Group p.l.c. | Novel compounds |
| DE69030695T2 (de) * | 1989-08-16 | 1998-01-08 | Beecham Group Plc | Azabicyclische Verbindungen |
| EP0427390B1 (en) * | 1989-10-07 | 1996-03-27 | Beecham Group Plc | Azabicyclic compounds, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DK40890D0 (da) * | 1990-02-16 | 1990-02-16 | Ferrosan As | Substituerede urinstofforbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| EP0459568A3 (en) * | 1990-05-31 | 1992-09-30 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Substituted oxadiazoles and thiadiazoles for use in the treatment of glaucoma and novel compounds having such use |
| US5418240A (en) * | 1990-08-21 | 1995-05-23 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds and their preparation and use |
| USRE35822E (en) * | 1990-08-21 | 1998-06-09 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds |
| DK198390D0 (da) * | 1990-08-21 | 1990-08-21 | Novo Nordisk As | Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| US5527813A (en) * | 1990-08-21 | 1996-06-18 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds and their preparation and use |
| DK198590D0 (da) * | 1990-08-21 | 1990-08-21 | Novo Nordisk As | Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| DK198490D0 (da) * | 1990-08-21 | 1990-08-21 | Novo Nordisk As | Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| US5376668A (en) * | 1990-08-21 | 1994-12-27 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds |
| IE912974A1 (en) * | 1990-08-24 | 1992-02-26 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| GB9019095D0 (en) * | 1990-09-01 | 1990-10-17 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| EP0552213A1 (en) * | 1990-10-12 | 1993-07-28 | Beecham Group Plc | 1,2,5,6-tetrahydropyridine oxime derivatives |
| ES2113939T3 (es) * | 1990-11-29 | 1998-05-16 | Allergan Inc | Uso de derivados de piridina en el tratamiento de la hipertension ocular. |
| IE922270A1 (en) * | 1991-07-26 | 1993-01-27 | Akzo Nv | Pyrazole derivatives |
| US5641791A (en) * | 1991-08-13 | 1997-06-24 | Novo Nordisk A.S | Heterocyclic compounds and their preparation and use |
| GB9122988D0 (en) * | 1991-10-30 | 1991-12-18 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| GB9127279D0 (en) * | 1991-12-23 | 1992-02-19 | Ici Plc | Heterocyclic derivatives |
| AU3171493A (en) * | 1991-12-31 | 1993-07-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Oxadiazole derivatives having acetylcholinesterase-inhibitory and muscarinic agonist activity |
| WO1993014089A1 (en) * | 1992-01-13 | 1993-07-22 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds and their preparation and use |
| US5242934A (en) * | 1992-03-02 | 1993-09-07 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Method for treatment of neurodegenerative diseases |
| US5212188A (en) * | 1992-03-02 | 1993-05-18 | R. J. Reynolds Tabacco Company | Method for treatment of neurodegenerative diseases |
| US5242935A (en) * | 1992-03-06 | 1993-09-07 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Method for treatment of neurodegenerative diseases |
| US5227385A (en) * | 1992-03-13 | 1993-07-13 | Wake Forest University | Method for treatment of neurodegenerative diseases |
| US5288872A (en) * | 1992-03-13 | 1994-02-22 | Wake Forest University | Compounds for treatment of neurodegenerative diseases |
| US5330994A (en) * | 1992-03-24 | 1994-07-19 | Warner-Lambert Company | Tetrahydropyridine isoxazoline derivatives |
| US5276043A (en) * | 1992-04-10 | 1994-01-04 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Method for treatment of neurodegenerative diseases |
| US5214060A (en) * | 1992-04-10 | 1993-05-25 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Method for treatment of neurodegenerative diseases |
| CA2093778A1 (en) * | 1992-04-10 | 1993-10-11 | George R. Brown | Heterocyclic compounds |
| US5187169A (en) * | 1992-04-10 | 1993-02-16 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Method for treatment of neurodegenerative diseases |
| SE9201478D0 (sv) * | 1992-05-11 | 1992-05-11 | Kabi Pharmacia Ab | Heteroaromatic quinuclidinenes, their use and preparation |
| US5232933A (en) * | 1992-05-21 | 1993-08-03 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Method for treatment of neurodegenerative diseases |
| US5232932A (en) * | 1992-05-21 | 1993-08-03 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Method for treatment of neurodegenerative diseases |
| GB9211796D0 (en) * | 1992-06-04 | 1992-07-15 | Ici Plc | Heterocyclic derivatives |
| US5248690A (en) * | 1992-07-07 | 1993-09-28 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Method for treatment of neurodegenerative diseases |
| US5242916A (en) * | 1992-07-07 | 1993-09-07 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Method for treatment of neurodegenerative diseases |
| GB9216721D0 (en) * | 1992-08-06 | 1992-09-23 | Ici Plc | Therapeutic heterocyclic derivatives |
| GB9218334D0 (en) * | 1992-08-28 | 1992-10-14 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| AU678186B2 (en) * | 1992-10-23 | 1997-05-22 | Merck Sharp & Dohme Limited | Dopamine receptor subtype ligands |
| GB9226573D0 (en) * | 1992-12-21 | 1993-02-17 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| AU672052B2 (en) * | 1992-12-23 | 1996-09-19 | Neurosearch A/S | Antidepressant and antiparkinsonian compounds |
| AU672644B2 (en) * | 1992-12-23 | 1996-10-10 | Neurosearch A/S | Aryl substituted heterocyclic compounds |
| AU671163B2 (en) * | 1992-12-23 | 1996-08-15 | Neurosearch A/S | Alkyl substituted heterocyclic compounds |
| US5612351A (en) * | 1994-11-08 | 1997-03-18 | Novo Nordisk A/S | Method of treating urinary bladder dysfunctions |
| US5668148A (en) * | 1995-04-20 | 1997-09-16 | Merck & Co., Inc. | Alpha1a adrenergic receptor antagonists |
| US5583140A (en) * | 1995-05-17 | 1996-12-10 | Bencherif; Merouane | Pharmaceutical compositions for the treatment of central nervous system disorders |
| US5733912A (en) * | 1997-02-19 | 1998-03-31 | Abbott Laboratories | 7A-heterocycle substituted hexahydro-1H-pyrrolizine compounds useful in controlling chemical synaptic transmission |
| ES2191455T3 (es) | 1998-08-18 | 2003-09-01 | Ucb Sa | Agonistas y antagonistas muscarinicos. |
| US6107313A (en) * | 1998-10-02 | 2000-08-22 | Combichem, Inc. | Dopamine receptor antagonists |
| AP2004003052A0 (en) * | 2001-11-19 | 2004-06-30 | Elan Pharm Inc | 3,4-Disubstituted, 3,5-disubstituted and 3,4,5-substituted piperidines and piperazines. |
| KR100448002B1 (ko) * | 2002-02-01 | 2004-09-13 | 한국과학기술연구원 | 신규한 퀴누클리딘 화합물 및 그 제조방법 |
| WO2006065217A1 (en) * | 2004-12-16 | 2006-06-22 | Astrazeneca Ab | Nicotinic acetycholine receptor ligands |
| US7678363B2 (en) * | 2005-08-26 | 2010-03-16 | Braincells Inc | Methods of treating psychiatric conditions comprising administration of muscarinic agents in combination with SSRIs |
| EP2258358A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-09-07 | Braincells, Inc. | Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor |
| EP1940389A2 (en) | 2005-10-21 | 2008-07-09 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by pde inhibition |
| US20070112017A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-17 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| MX2008014320A (es) | 2006-05-09 | 2009-03-25 | Braincells Inc | Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina. |
| AU2007249399A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| JP2010502722A (ja) * | 2006-09-08 | 2010-01-28 | ブレインセルス，インコーポレイティド | ４−アシルアミノピリジン誘導体を含む組み合わせ |
| US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
| JP2010525020A (ja) * | 2007-04-24 | 2010-07-22 | ソルベイ・フアーマシユーチカルズ・ベー・ブイ | ムスカリン性受容体への親和性を有する複素環式化合物 |
| US8084473B2 (en) | 2007-04-24 | 2011-12-27 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Heterocyclic compounds with affinity to muscarinic receptors |
| EP2296471A4 (en) | 2008-05-15 | 2012-03-14 | Univ Toledo | MUSCARIC ACID AGONISTS AS COGNITIVE ENHANCERS |
| WO2010099217A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
| US9549928B2 (en) | 2011-04-29 | 2017-01-24 | The University Of Toledo | Muscarinic agonists as enhancers of cognitive flexibility |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL132134C (fi) * | 1963-03-22 | |||
| US4144343A (en) * | 1978-01-04 | 1979-03-13 | Merck & Co., Inc. | Heterocycle substituted (3-loweralkylamino-2-R1 O-propoxy)pyridines |
| US4518601A (en) * | 1982-06-16 | 1985-05-21 | Ciba Geigy Corporation | 2-(3-Pyridyl)-1,3,4-oxadiazoles and use thereof in pest control |
| IL81610A (en) * | 1986-02-27 | 1990-12-23 | Roussel Uclaf | Derivatives of 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyde oxime,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| NZ219646A (en) * | 1986-03-27 | 1990-10-26 | Merck Sharp & Dohme | Oxadiazole derivatives of azacyclics for treating cns disorders |
| GB8610432D0 (en) * | 1986-04-29 | 1986-06-04 | Akzo Nv | Amino-thiazole & oxazole derivatives |
| DE3789039T2 (de) * | 1986-06-27 | 1994-06-09 | Beecham Group Plc | Verbrückte bicyclische N-heterocyclische Verbindungen. |
| IL83275A (en) * | 1986-09-08 | 1994-02-27 | Novo Nordisk As | Compounds 1,2, 4-Oxadiazolyl Pipridine Transformed, their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| US4786648A (en) * | 1986-12-08 | 1988-11-22 | Warner-Lambert Company | O-substituted tetrahydropyridine oxime cholinergic agents |
| US4710508A (en) * | 1986-12-08 | 1987-12-01 | Warner-Lambert Company | O-substituted tetrahydropyridine oxime cholinergic agents |
| GB8714789D0 (en) * | 1987-06-24 | 1987-07-29 | Lundbeck & Co As H | Heterocyclic compounds |
| GB8717446D0 (en) * | 1987-07-23 | 1987-08-26 | Merck Sharp & Dohme | Chemical compounds |
| ES2053748T3 (es) * | 1987-09-10 | 1994-08-01 | Merck Sharp & Dohme | Oxazoles y tiazoles para el tratamiento de la demencia senil. |
| IE63906B1 (en) * | 1987-11-13 | 1995-06-14 | Novo Nordisk As | Azabicyclic compounds and their preparation and use |
| IT1233446B (it) * | 1987-12-30 | 1992-04-01 | Roussel Maestretti Spa | Derivati della 3 piperidinocarbaldeide ossima, loro procedimento di preparazione e loro applicazione come farmaci |
| IL88846A0 (en) * | 1988-01-08 | 1989-07-31 | Merck Sharp & Dohme | Lipophilic oxadiazoles,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4937239A (en) * | 1989-02-13 | 1990-06-26 | Warner-Lambert Company | Azabicycloalkane oxime & azabicycloalkene oxime muscarinic agents |
-
1988
- 1988-10-25 IE IE320888A patent/IE63906B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-10-25 IL IL8815688A patent/IL88156A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-11-02 AU AU24608/88A patent/AU619770B2/en not_active Ceased
- 1988-11-02 PH PH8837763A patent/PH25289A/en unknown
- 1988-11-03 CA CA000582106A patent/CA1340943C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-08 US US07/268,940 patent/US5262427A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-08 DE DE88118593T patent/DE3884140T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-08 EP EP88118593A patent/EP0316718B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-08 ES ES88118593T patent/ES2059469T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-11 JP JP63284059A patent/JP2831362B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-11 FI FI885223A patent/FI95799C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 PT PT88993A patent/PT88993B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 KR KR1019880014814A patent/KR890008139A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-11-11 NO NO885052A patent/NO171787C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 NZ NZ226936A patent/NZ226936A/xx unknown
-
1993
- 1993-11-12 US US08/151,402 patent/US5356912A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU619770B2 (en) | 1992-02-06 |
| ES2059469T3 (es) | 1994-11-16 |
| JP2831362B2 (ja) | 1998-12-02 |
| PT88993B (pt) | 1993-05-31 |
| EP0316718A3 (en) | 1989-12-20 |
| EP0316718A2 (en) | 1989-05-24 |
| IL88156A (en) | 1997-02-18 |
| NZ226936A (en) | 1991-02-26 |
| NO885052L (no) | 1989-05-16 |
| FI95799C (fi) | 1996-03-25 |
| US5262427A (en) | 1993-11-16 |
| CA1340943C (en) | 2000-04-04 |
| FI885223A0 (fi) | 1988-11-11 |
| NO171787B (no) | 1993-01-25 |
| DE3884140T2 (de) | 1994-01-13 |
| IL88156A0 (en) | 1989-06-30 |
| IE883208L (en) | 1989-05-13 |
| NO171787C (no) | 1993-05-05 |
| AU2460888A (en) | 1989-05-18 |
| US5356912A (en) | 1994-10-18 |
| KR890008139A (ko) | 1989-07-10 |
| DE3884140D1 (de) | 1993-10-21 |
| FI885223A (fi) | 1989-05-14 |
| NO885052D0 (no) | 1988-11-11 |
| IE63906B1 (en) | 1995-06-14 |
| EP0316718B1 (en) | 1993-09-15 |
| PH25289A (en) | 1991-04-30 |
| PT88993A (pt) | 1989-11-30 |
| JPH01153688A (ja) | 1989-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI95799B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten atsasyklisten ja atsabisyklisten yhdisteiden valmistamiseksi | |
| KR950009366B1 (ko) | 피페리딘 화합물과 이의 제조방법 및 용도 | |
| KR100247121B1 (ko) | 헤테로시클릭 화합물과 그의 제조방법 및 용도 | |
| EP0296721B1 (en) | Heterocyclic compounds | |
| IL102008A (en) | History of Quinoclidine Pharmacological preparations that include them and their uses | |
| US20080227772A1 (en) | Diazabicyclic Aryl Derivatives as Nicotinic Acetylcholine Receptor Ligands | |
| US20100130483A1 (en) | Novel diazabicyclic aryl derivatives | |
| NL8302253A (nl) | Piperidylester derivaten van benzoezuur en farmaceutische preparaten die deze derivaten bevatten, alsmede werkwijzen voor het bereiden van deze derivaten. | |
| NZ219646A (en) | Oxadiazole derivatives of azacyclics for treating cns disorders | |
| EP0654029A1 (en) | 3-benzylamino-2-phenyl-piperidine derivatives as substance p receptor antagonists | |
| JPH0757753B2 (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| DE69801905T2 (de) | 5-aryl-3-(8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one derivate als 5-ht4 rezeptor liganden | |
| DK172789B1 (da) | Azacykliske og azabicykliske forbindelser, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende fo | |
| US5234931A (en) | Heteroaryl-8-azabicyclo[3.2.1]octanes as antipsychotic agents, 5-HT3 receptor antagonists and inhibitors of the reuptake of serotonin | |
| US5340936A (en) | 8-azabicyclo[3.2.1]octane methanone and corresponding oximes | |
| NO178303B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive kinuklidinforbindelser | |
| DK155368B (da) | Oxadiazolylpiperidinforbindelser, og farmaceutisk praeparat indeholdende saadanne forbindelser |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: NOVO NORDISK A/S |