NO171787B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 8-azabicyclo(3.2.1)oct-2-en-forbindelser - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 8-azabicyclo(3.2.1)oct-2-en-forbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO171787B
NO171787B NO885052A NO885052A NO171787B NO 171787 B NO171787 B NO 171787B NO 885052 A NO885052 A NO 885052A NO 885052 A NO885052 A NO 885052A NO 171787 B NO171787 B NO 171787B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
oct
given above
azabicyclo
Prior art date
Application number
NO885052A
Other languages
English (en)
Other versions
NO885052L (no
NO171787C (no
NO885052D0 (no
Inventor
Lone Nielsen
Frank Waetjen
Jens W Kindtler
Preben Houlberg Olesen
Per Sauerberg
Original Assignee
Novo Nordisk As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DK595287A external-priority patent/DK595287D0/da
Priority claimed from DK687087A external-priority patent/DK687087D0/da
Priority claimed from DK110288A external-priority patent/DK110288D0/da
Application filed by Novo Nordisk As filed Critical Novo Nordisk As
Publication of NO885052D0 publication Critical patent/NO885052D0/no
Publication of NO885052L publication Critical patent/NO885052L/no
Priority to NO912746A priority Critical patent/NO178303C/no
Priority to NO912745A priority patent/NO179791C/no
Publication of NO171787B publication Critical patent/NO171787B/no
Publication of NO171787C publication Critical patent/NO171787C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremstilling av terapeutisk aktive 8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-forbindelser. De nye forbindelsene er anvendbare som stimuleringsmiddel for den kognitive funksjon til forhjernen og hippocampus hos pattedyr, og spesielt ved behandling av Alzheimers sykdom.
I den generelt forbedrede helsesituasjon i den vestlige verden er aldersrelaterte sykdommer mye mer vanlige nå enn tidligere, og vil sannsynligvis bli enda mer vanlig i frem-tiden .
Ett av de aldersrelaterte symptomer er en reduksjon av de kognitive funksjoner. Dette symptom er spesielt uttalt i den patofysiologiske sykdom kjent som Alzheimers sykdom. Denne sykdom er kombinert med, og også svært sannsynlig for-årsaket av, en opp til 90% degenerering av de muscarine cholinerge neuroner i nukleus basalis, som er en del av sub-stantia innominata. Disse neuronene stikker frem til for-sidebarken og hippocampus, og de har en generelt stimulerende effekt på de kognitive funksjoner til forhjernen, samt til hippocampus, nemlig læring, assosiasjon, konsolidasjon og erkjennelse.
Det er et kjennetegn ved Alzheimers sykdom at selv om de cholinerge neuroner degenererer, så eksisterer fortsatt de postsynaptiske muscarine reseptorer i forhjernen og hippocampus. Muscarine cholinerge agonister er derfor anvendbare ved behandlingen av Alzheimers sykdom og til forbedring av de kognitive funksjoner hos eldre folk.
Det er velkjent at arecolin (methyl-l-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxylat) er en slik cholinerg agonist.
Arecolin har imidlertid en svært kort biologisk halv-eringstid og en liten adskillelse mellom sentrale og peri-fere muscarine effekter. Dessuten er arecolin en ganske giftig forbindelse.
Følgelig er det et formål med oppfinnelsen å frem-stille nye muscarine cholinerge forbindelser.
De nye forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen har den generelle formel I: hvor R1 er H, <C>1.4-alkyl eller C1.2-alkoxycarbonyl,
hvor R' er C3_6-alkyl, C1.4-alkoxy-C1.4-alkyl eller cyclopropyl, R' ' er C^-alkyl, C1.4-alkoxy-C1.4-alkyl eller i fenyl, og R" ' er H, C^-alkyl eller cyclopropyl-methyl, og R<4> er H eller Cl, eller farmasøytisk akseptable salter derav.
Eksempler på slike salter omfatter uorganiske og organiske syreaddisjonssalter, slik som hydroklorid, hydrobromid, sulfat, fosfat, acetat, fumarat, maleat, citrat, lactat, tartrat, oxalat eller lignende farmasøytisk akseptable, uorganiske eller organiske syreaddisjonssalter.
Forbindelsene fremstilles ifølge oppfinnelsen ved en analogifremgangsmåte som er kjennetegnet ved at > a) et reaktivt derivat av en forbindelse med formel II hvor R<1> og R4 har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med formel III hvor R' har den ovenfor angitte betydning, hvorved det fås en forbindelse med den generelle formel I, hvor R3 er
hvor R' har den ovenfor angitte betydning, eller
b) en forbindelse med formel IV
hvor R<1> og R<4> har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med NH2OH, og den således dannede forbindelse omsettes med R'-C0C1 eller (R'CO)20, hvor R' har den ovenfor angitte betydning, hvorved det fåes en forbindelse med formel I, hvor R<3> er
hvor R' har den ovenfor angitte betydning, eller
c) en forbindelse med formel V
hvor R<1> og R<4> har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med et alken, alkyn eller en ekvivalent derav, hvorved det fåes en forbindelse med den generelle formel I, hvor R<3> er
hvor R'' har den ovenfor angitte betydning, eller
d) en forbindelse med formel VI
hvor R<1> og R4 har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med
en forbindelse med formel VII
hvor R''' har den ovenfor angitte betydning, hvorved det fåes en forbindelse med den generelle formel I, hvor R3 er
hvor R''' har den ovenfor angitte betydning, eller
e) en forbindelse med formel VIII
hvor R og R4 har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med
en forbindelse med formel
hvor R''' har den ovenfor angitte betydning, hvorved det fåes en forbindelse med den generelle formel I hvor R3 er hvor R''' har den ovenfor angitte betydning, hvoretter, om ønsket, en erholdt forbindelse med formel I hvor R<1> er Cx_ 2-alkoxycarbonyl, R3 er og R'' og R4 har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med AICI3, hvorved det fåes en forbindelse med den generelle formel I hvor R<1> er H, R3 er og R' ' og R<4> har de ovenfor angitte betydninger, hvoretter, om ønsket, en erholdt forbindelse omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt derav. De farmakologiske egenskaper til forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan illustreres ved å bestemme deres evne til å inhibere den spesifikke binding av <3>H-QNB ( 3H-kinuklidinylbenzilat) med 50%. Inhibitorvirkningen av et stoff etter <3>H-QNB-binding til hjernemembraner gjenspeiler stoffets affinitet til muscarine acetylcholine reseptorer. (Yamamura, H.I. og Snyder, S.H., Proe. Nati. Acad. Sei, 11, 1725-29 (1979). Testen utføres på følgende måte: Nylig fjernet, hel forhjerne fra Wistar-rotter av hann-kjønn (200-250 g) homogeniseres ved hjelp av en Ultra-Turrax homogenisator (5-10 sekunder) i volumer med 0,32 M sucrose. Homogenatet sentrifugeres ved 4300 x g i 5 minutter. Pelleten kasseres og supernatanten sentrifugeres ved 40.000 x g i
15 minutter. Sluttpelleten rehomogeniseres i 15 mM Kr^PO^,
pH 7,1 (1000 ml pr. g av opprinnelig vev), og dette råprepa-rat av membran brukes til bindingsanalyser. Til 2,5 ml vev-
suspensjon tilsettes 25 yl testoppløsning<*> og 25 yl <3>H-QNB ;(1 nM sluttkonsentrasjon). Prøver blandes grundig og inku-beres ved 37°C i 20 minutter. Etter inkubasjon helles prøvene direkte over på GF/C-glassfiberfiltere under avsugning og vaskes øyeblikkelig to ganger med 10 ml buffer ved 0°C. Ikke-spesifikk binding bestemmes in duplo under anvendelse av atropin (1 yg/ml, sluttkonsentrasjon) som teststoff. Mengdene av radioaktivitet på filtrene bestemmes ved hjelp av konven-sjonell væskescintillasjonstelling. Spesifikk binding er total binding minus ikke-spesifikk binding. ;<*> Testforbindelse oppløses i 10 ml 96% ethanol (om nød-vendig, surgjort ved hjelp av 25 yl IN HC1 og oppvarmet på et dampbad i mindre enn 5 minutter) ved en konsentrasjon på 0,22 mg/ml. Tre fortynninger gjøres i 48% ethanol (1,1 yg/ml, 11 yg/ml og 110 yg/ml). Konsentrasjoner på 10, 100 og 1000 ng/ml (sluttkonsentrasjon) tilsettes til dobbeltanalysene. 25 - 75% inhibering av spesifikk binding må oppnåes før be-regning av ICjq.
Testverdien vil være angitt som IC5Q (konsentrasjonen, yg/ml) av teststoffet som inhiberer den spesifikke binding av <3>H-QNB med 50%).
hvor CQ er spesifikk binding i kontrollanalyser og Cx er den spesifikke binding i testanalysen (beregningen forutsetter normal massevirknings-interaksjon).
Oppfinnelsen vil nedenunder blir beskrevet nærmere under henvisning til de følgende eksempler: Eksempel 1
2-(3-Cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-methyl-8-azabi-cyclo-[ 3. 2. 1] oct- 2- en- oxalat
56,6 mg (2,46 mmol) natrium ble oppløst i 12 ml absolutt ethanol. 1,3 g molekylsikter (type 4A) og 330 mg (3,30 mmol) cyclopropancarboxamidoxim ble tilsatt og den
resulterende blanding ble omrørt kraftig i 15 minutter før tilsetning av 280 mg (0,82 mmol) kokainhydroklorid. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80°C i 20 timer. Oppløs-ningen kle så filtrert fra molekylsiktene og oppløsnings-midlet ble fjernet under vakuum. 75 ml ether ble tilsatt til resten etterfulgt av 20 ml vann, og den organiske fase ble fraskilt. Vannfasen ble ekstrahert med 2 x 75 ml ether og de sammenslåtte etherfaser ble tørket (MgSO^), filtrert og inndampet.
Tittelforbindelsen ble isolert som oxalatet, som ble rekrystallisert fra absolutt' ethanol/ether. Sm.p. 117°C.
På nøyaktig samme måte ble følgende forbindelse
laget: 2-(3-n-butyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-methyl-8-azabicyclo-[3.2.1]oct-2-en-oxalat. Sm.p. 174°C.
Eksempel 2
2-(3-Isopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-methyl-8-azabicyclo-[ 3. 2. 1] oct- 2- en- oxalat
303 mg (13,2 mmol) natrium ble oppløst i 60 ml absolutt ethanol. 7 mg molekylsikter (type 4A) og 2,64 g (26,4 mmol) isopropancarboxamidoxim ble tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt kraftig i 15 minutter før tilsetning av 2,0 g (6,6 mmol) kokain. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 8 0°C i 24 timer og ved værelsetemperatur i 2 4 timer. Oppløsningen ble så filtrert fra molekylsiktene og oppløs-ningsmidiet ble fjernet under vakuum. 250 ml ether ble tilsatt til resten etterfulgt av 100 ml vann, og den organiske fase ble fraskilt. Vannfasen ble ekstrahert med 2 x 250 ml ether og de sammenslåtte etherfaser ble tørket (MgSO^), filtrert og inndampet, hvorved man fikk en olje som ble kromato-grafert på silikagel ved eluering med ethylacetat og ethanol. Tittelforbindelsen ble isolert som oxalatet, som ble rekrystallisert fra absolutt ethanol/ether. Sm.p. 162°C.
På nøyaktig samme måte ble følgende forbindelser laget: 2-(3-Methoxymethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-methyl-8-azabi-cyclo[3,2,l]oct-2-en-oxalåt. Sm.p. 139°C.
2-(3-(2-Methoxyethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-2-en-oxalat. Sm.p. 165°C.
Eksempel 3
i 2-(3-Cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]-oct- 2- en- hydroklorid
525 mg (2,3 mmol) 2-(3-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en ble oppløst i 10 ml tørr diklorethan. Oppløsningen ble avkjølt på is og 270 ul (3,4 mmol) 1-klorethylklorformiat ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1,5 timer og oppløsningsmidlet avdampet. 20 ml methanol ble tilsatt og blandingen oppvarmet under tilbakeløpskjøling i ytterligere 1,5 timer. Blandingen ble behandlet med åktivkull filtrert og oppkonsentrert under vakuum. Produktet ble rekrystallisert fra absolutt ethanol/ether. Sm.p. 86°C.
På nøyaktig den samme måte ble de følgende forbindelser fremstilt.
2-(3-(2-Methoxyethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-azabicyclo-[3.2.l]oct-2-en-hydroklorid, sm.p. 62°C.
2-(3-Isopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-azabicyclo[3.2.l]oct-2-en-oxalat, sm.p. 168°C.
Eksempel 4
8-Ethoxycarbonyl-3-klor-2-(5-methoxymethyl-3-isoxazolyl)-8-azabicvclor3. 2. lloct- 2- en
Til en oppløsning av 5,0 g (20 mmol) 8-ethoxycarbonyl-3-klor-2-formyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-oxim i 100 ml tørr dimethylformamid ble det tilsatt 4,5 (25 mmol) N-bromsuccinimid oppløst i 20 ml tørr dimethylformamid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 1 time. Så ble 1,5 ml (25 mmol) methylpropargylether og 2 ml triethylamin tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsetemperatur over natten. 200 ml vann ble tilsatt og vannfasen ekstrahert med 3 x 50 ml ether. De sammenslåtte etherekstrakter ble vasket med 2 x 50 ml vann, tørket over magnesiumsulfat og oppkonsentrert under vakuum. Forbindelsen ble sluttrenset ved kolonnekromatografi med methylenklorid/ethylacetat 19:1 som elueringsmiddel. Utbytte: 2,2 g som en olje.
NMR (CDCI3): 1,2 (3H,t), 2,0-3,1 (7H,m), 3,4 (3H,s), 4,1 (2H,q), 4,5 (2H,s), 5,1 (lH,m) 6,8 (lH,s).
På nøyaktig samme måte ble de følgende forbindelser fremstilt: 8-Ethoxycarbonyl-3-klor-2-(5-butyl-3-isoxazolyl)-8-azabicyclo-[3.2.1]oct-2-en som en olje.
8-Ethoxycarbonyl-3-klor-2-(5-fenyl-3-isoxazolyl)-8-azabicyclo-[3.2.1]oct-2-en som en olje.
8-Ethoxycarbonyl-3-klor-2-(5-methyl-3-isoxazolyl)-8-azabi-cyclor3. 2. lloct- 2- en
Til en oppløsning av 4,0 g (20 mmol) 8-ethoxycarbonyl-3-klor-2-formyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en i 100 ml tørt dimethylformamid ble 4,5 g (25 mmol) N-bromsuccinimid oppløst i 20
ml tørt dimethylformamid tilsatt. Reaksjonsblandingen ble om-rørt ved værelsetemperatur i 1 time. Så ble 2,2 ml (25 mmol) 2-brompropen og 4 ml triethylamin tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt ved værelsetemperatur i 48 timer. Forbindelsen ble renset som beskrevet for 8-ethoxycarbonyl-3-klor-2-(5-methoxymethyl-3-isoxazolyl)-8-azabicyclo[3.2.l]oct-2-en. Utbytte: 1,5 g. Olje.
Eksempel 5
8-Methyl-2-(5-propyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-azabicyclo-T3. 2. 11oct- 2- en- oxalat
Til en oppløsning av 920 mg (40 mmol) natrium i 40 ml methanol ble det tilsatt en oppløsning av 2,80 g (40 mmol) hydroxylaminhydroklorid i 20 ml methanol. Blandingen ble om-rørt i 30 minutter og filtrert. Til filtratet ble en opp-løsning av 5,9 g (40 mmol) 3-cyano-8-methyl-8-azabicyclo-[3.2.1]oct-2-en (J.C.S. Perkin I, 1981, 1346-1351) i 5 ml methanol tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i værelsetemperatur i 48 timer. Etter inndamping ble resten oppslemmet i 25 ml absolutt ethanol, filtrert og inndampet, hvorved man fikk amidoximet. Amidoximet (1,5 g) ble oppløst i smørsyrean-hydrid og omrørt ved 100 °C i 16 timer. Etter inndamping ble resten oppløst i 10 ml av en mettet kaliumcarbonatoppløsning og det ble ekstrahert med 3 x 75 ml ether. De sammenslåtte organiske faser ble tørket og inndampet. Resten ble renset (kolonnekromatografi med 1,2-diklorethan/methanol (9:1) som elueringsmiddel). Utkrystallisering som oxalatsaltet fra aceton ga tittelforbindelsen i et utbytte på 1,15 g. Sm.p. 99-101 °C.
Eksempel 6
A. 3- Klor- 2- formyl- 8- methyl- 8- azabicvclor3. 2. lloct- 2- en- oxalat
Til 4,5 ml (60 mmol) dimethylformamid ved 0°C ble det tilsatt 3 ml (30 mmol) fosforoxyklorid. 2 g (13 mmol) tro-pinon ble tilsatt og reaksjonsblandingen oppvarmet til 70°C
i en halv time. Etter avkjøling ble knust is tilsatt og så fast kaliumcarbonat inntil alkalisk reaksjon. Vannoppløsningen ble ekstrahert med 3 x 30 ml ether. Etherekstraktene ble tørket og inndampet. Den urene forbindelse ble renset ved kolonnekromatografi med aceton som elueringsmiddel. Tittelforbindelsen ble utfelt med en IM oppløsning av oxalsyre i aceton, filtrert og tørket. Sm.p. 136-137°C, dekomponerer.
B. 3-Klor-2-(cyclopropylmethoxyiminomethyl)-8-methyl-8-azabi-cvclo f 3. 2. 11oct- 2- en- oxalat
Til en oppløsning av 0,55 g (2 mmol) 3-klor-2-formyl-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-oxalat i 20 ml ethanol ble 0,25 g (2 mmol) cyclopropylmethoxyaminhydroklorid og 1 ml triethylamin tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 1 time og så inndampet under vakuum. 2 0
ml natriumhydroxydoppløsning (0,5M) ble tilsatt til resten og oppløsningen ble ekstrahert med 3 - 15 ml methylenklorid. De sammenslåtte methylenkloridekstrakter ble tørket og inndampet under vakuum. Resten ble oppløst i 10 ml aceton og tittelforbindelsen ble utfelt med IM oxalsyreoppløsning i aceton. Forbindelsen ble filtrert og tørket. Sm.p. 170-171°C.
På nøyaktig samme måte ble den følgende forbindelse fremstilt: 3-Klor-2-(methoxyiminomethyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]-oct-2-en-oxalat fra 3-klor-2-formyl-8-methyl-8-azabicyclo-[3.2.1]oct-2-en-oxalat og methoxyaminhydroklorid. Sm.p. 180-185°C.
Eksempel 7
3-Klor-8-methyl-2-(5-oxazolyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-oxalat
Til en oppløsning av 0,55 g (2 mmol) 3-klor-2-formyl-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-oxalat i 20 ml methanol ble 1,5 pulverisert kaliumcarbonat og 0,4 g (2 mmol) tosyl-methylisocyanid tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 2 timer. Etter inndamping under vakuum ble 30 ml vann tilsatt til resten og vannoppløsningen ekstrahert med 3 x 20 ml methylenklorid. De sammenslåtte methylenkloridekstrakter ble tørket og inndampet under vakuum. Resten ble oppløst i ethanol og tittelforbindelsen utfelt med en IM oxalsyreoppløsning i ether. Forbindelsen ble frafiltrert og tørket. Sm.p. 69-71°C, dekomponerer.
Eksempel 8
2-Methoxyiminomethyl-8-methyl-8-azabicyclo[3 . 2 . l]oct-2-en-oxalat
Til en oppløsning av 0,3 g (2 mmol) 2-formyl-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.l]oct-2-en (T. Bacesov og M. Shives, J. Am. Chem. Soc, 107, 7524-33 (1985) i 20 ml ethanol ble 0,17 g
(2 mmol) methoxyaminhydroklorid og 0,5 ml triethylamin tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 1 time, og så inndampet under vakuum. 20 ml (0,5 mmol) natriumhydroxydoppløsning ble tilsatt til resten og oppløs-ningen ekstrahert med 3 x 15 ml methylenklorid. De sammenslåtte methylenkloridekstrakter ble tørket og inndampet under vakuum. Resten ble oppløst i 5 ml aceton og tittelforbindelsen ble utfelt med en IM oxalsyreoppløsning i aceton. Forbindelsen ble frafiltrert og tørket. Sm.p. 129-130°C.
På nøyaktig samme måte ble den følgende forbindelse fremstilt: 2-Ethoxyiminomethyl-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-oxalat fra 2-formyl-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en og ethoxyaminhydroklorid. Sm.p. 127-128°C.
Eksempel 9
3-Klor-2-(5-butyl-3-isoxazolyl)-8-azabicyclo[3.2.l]oct-2-en-oxalat
Til en oppløsning av 1,0 g (3 mmol) 8-ethoxycarbonyl-3-klor-2-(5-butyl-3-isoxazolyl)-8-azabicyclo[3.2.l]oct-2-en i 20 ml tørr toluen ble 2 g (15 mmol) aluminiumtriklorid tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 7 0°C i 15 minutter, så avkjølt og helt over i 100 ml isvann. Fasene ble separert og vannfasen ekstrahert med 2 x 20 ml ethylether. Vannfasen ble gjort alkalisk med en 2N natriumhydroxydoppløsning og ekstrahert med 30 ml methylenklorid. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat og oppkonsentrert under vakuum. Utkrystallisering som oxalatsaltet fra aceton ga tittelforbindelsen i et utbytte på 450 mg. Sm.p. 112-114°C.
På nøyaktig samme måte ble de følgende forbindelser fremstilt: 3-Klor-2-(5-methoxymethyl-3-isoxazolyl)-8-azabicyclo[3.2.1]-oct-2-en, sm.p. 153-154°C.
3-Klor-2-(5-fenyl-3-isoxazolyl)-8-azabicyclo[3.2.l]oct-2-en-oxalat, sm.p. 135-136°C.
3-Klor-2-(5-methyl-3-isoxazolyl)-8-azabicyclo[3.2.l]oct-2-en-oxalat, sm.p. 136-137°C.
2-(5-Fenyl-3-isoxazolyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-oxa-
lat, sm.p. 153-164°C.
Eksempel 10
8-Ethoxycarbonyl-2-(5-fenyl-3-isoxazolyl)-8-azabicyclo[3.2.1]-oct- 2- en
1,3 g (3,6 mmol) 8-ethoxycarbonyl-3-klor-2-(5-fenyl-3-isoxazolyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en ble oppløst i 30 ml ethanol. 300 mg 5% Pd/C, 7 ml triethylamin og 3 ml maursyre ble tilsatt og reaksjonsblandingen oppvarmet under tilbake-løpskjøling i 4 timer. Blandingen ble oppkonsentrert under vakuum, 50 ml vann ble tilsatt og oppløsningen ekstrahert med 3 x 20 ml ethylether. Den organiske fase ble tørket over
magnesiumsulfat og oppkonsentrert under vakuum. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi med methylenklorid/ethylacetat (9:1) som elueringsmiddel. Utbyttet var 600 mg olje.
Eksempel 11
3-Klor-8-methyl-2-(5-methyl-3-isoxazolyl)-8-azabicyclo[3.2.1]-oct- 2- en- oxalat
Til en blanding av 5 ml maursyre og 10 ml 37 % formaldehyd ble 450 mg (1,5 mmol) 3-klor-2-(5-methyl-3-isoxa-zolyl)-8-azabicyclo[3.2.l]oct-2-en tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1 time. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt over i 50 ml vann og gjort alkalisk med fast kaliumcarbonat. Vannfasen ble ekstrahert med 3 x 30 ml methylenklorid. De organiske faser ble tørket over magnesiumsulfat og oppkonsentrert under vakuum. Utkrystallisering som oxalatsaltet fra aceton ga tittelforbindelsen i et utbytte på 300 mg. Sm.p. 149-150°C.
På nøyaktig samme måte ble følgende forbindelse fremstilt: 3-Klor-8-methyl-2-(5-fenyl-3-isoxazolyl)-8-azabicyclo[3.2.1]-oct-2-en-oxalat med 3-klor-2-(5-fenyl-3-isoxazolyl)-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-2-en-oxalat som utgangsforbindelse. Sm.p. 260-261°C.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 8-azabicyclo[3.2.1]-oct-2-en-forbindelser med den generelle formel I
    hvor R<1> er H, C^-alkyl eller C^-alkoxycarbonyl,
    hvor R' er C3_6-alkyl, C1.4-alkoxy-C1.4-alkyl eller cyclopropyl, R' ' er C1.4-alkyl, C1.4-alkoxy-C1.4-alkyl eller fenyl, og R''' er H, C^-alkyl eller cyclo-propylmethyl, og R<4> er H eller Cl, eller farmasøytisk akseptable salter derav,
    karakterisert ved at a) et reaktivt derivat av en forbindelse med formel II
    hvor R<1> og R<4> har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med formel III
    hvor R' har den ovenfor angitte betydning, hvorved det fås en forbindelse med den generelle formel I, hvor R3 er
    hvor R' har den ovenfor angitte betydning, eller b) en forbindelse med formel IV
    hvor R<1> og R4 har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med NH2OH, og den således dannede forbindelse omsettes med R'-C0C1 eller (R'CO)20, hvor R' har den ovenfor angitte betydning, hvorved det fåes en forbindelse med formel I, hvor R<3> er
    hvor R' har den ovenfor angitte betydning, eller c) en forbindelse med formel V
    hvor R<1> og R<4> har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med et alken, alkyn eller en ekvivalent derav, hvorved det fåes en forbindelse med den generelle formel I, hvor R<3> er
    hvor R'' har den ovenfor angitte betydning, eller d) en forbindelse med formel VI
    hvor R<1> og R<4> har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med formel VII
    hvor R''' har den ovenfor angitte betydning, hvorved det fåes en forbindelse med den generelle formel I, hvor R<3> er
    hvor R''' har den ovenfor angitte betydning, eller e) en forbindelse med formel VIII
    hvor R<1> og R4 har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med formel
    hvor R''' har den ovenfor angitte betydning, hvorved det fåes en forbindelse med den generelle formel I hvor R3 er
    hvor R''' har den ovenfor angitte betydning, hvoretter, om ønsket, en erholdt forbindelse med formel I hvor R<1> er C^-alkoxycarbonyl, R<3> er
    og R' ' og R4 har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med AICI3, hvorved det fåes en forbindelse med den generelle formel I hvor R<1> er H, R3 er
    og R" og R4 har de ovenfor angitte betydninger, hvoretter, om ønsket, en erholdt forbindelse omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
NO885052A 1987-11-13 1988-11-11 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 8-azabicyclo(3.2.1)oct-2-en-forbindelser NO171787C (no)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO912746A NO178303C (no) 1987-11-13 1991-07-12 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive kinuklidinforbindelser
NO912745A NO179791C (no) 1987-11-13 1991-07-12 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1,2,5,6-tetrahydropyridinforbindelser

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK595287A DK595287D0 (da) 1987-11-13 1987-11-13 Azabicykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
DK687087A DK687087D0 (da) 1987-12-28 1987-12-28 Azacycliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
DK110288A DK110288D0 (da) 1988-03-02 1988-03-02 Azacykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO885052D0 NO885052D0 (no) 1988-11-11
NO885052L NO885052L (no) 1989-05-16
NO171787B true NO171787B (no) 1993-01-25
NO171787C NO171787C (no) 1993-05-05

Family

ID=27221113

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO885052A NO171787C (no) 1987-11-13 1988-11-11 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 8-azabicyclo(3.2.1)oct-2-en-forbindelser

Country Status (15)

Country Link
US (2) US5262427A (no)
EP (1) EP0316718B1 (no)
JP (1) JP2831362B2 (no)
KR (1) KR890008139A (no)
AU (1) AU619770B2 (no)
CA (1) CA1340943C (no)
DE (1) DE3884140T2 (no)
ES (1) ES2059469T3 (no)
FI (1) FI95799C (no)
IE (1) IE63906B1 (no)
IL (1) IL88156A (no)
NO (1) NO171787C (no)
NZ (1) NZ226936A (no)
PH (1) PH25289A (no)
PT (1) PT88993B (no)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0261763B1 (en) * 1986-06-27 1994-02-09 Beecham Group Plc Novel bridged bicyclic N-heterocycles
GB8714789D0 (en) * 1987-06-24 1987-07-29 Lundbeck & Co As H Heterocyclic compounds
IE63906B1 (en) * 1987-11-13 1995-06-14 Novo Nordisk As Azabicyclic compounds and their preparation and use
EP0322182A3 (en) * 1987-12-22 1992-01-02 Beecham Group Plc Azabicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL88846A0 (en) * 1988-01-08 1989-07-31 Merck Sharp & Dohme Lipophilic oxadiazoles,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0338723B1 (en) * 1988-04-15 1993-08-04 Beecham Group Plc Novel compounds
CA2000041A1 (en) * 1988-10-13 1990-04-13 Barry S. Orlek Compounds
DE8817121U1 (de) * 1988-11-22 1993-02-04 Boehringer Ingelheim Kg, 55218 Ingelheim Neue Quinuclidine
GB8830226D0 (en) * 1988-12-23 1989-02-22 Beecham Group Plc Novel compounds
US4937239A (en) * 1989-02-13 1990-06-26 Warner-Lambert Company Azabicycloalkane oxime & azabicycloalkene oxime muscarinic agents
US5043345A (en) * 1989-02-22 1991-08-27 Novo Nordisk A/S Piperidine compounds and their preparation and use
SG48315A1 (en) * 1989-04-13 1998-04-17 Beecham Group Plc Novel compounds
ATE153024T1 (de) * 1989-08-16 1997-05-15 Beecham Group Plc Azabicyclische verbindungen
ATE136031T1 (de) * 1989-10-07 1996-04-15 Beecham Group Plc Azabizyklische verbindungen, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
DK40890D0 (da) * 1990-02-16 1990-02-16 Ferrosan As Substituerede urinstofforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
EP0459568A3 (en) * 1990-05-31 1992-09-30 Merck Sharp & Dohme Ltd. Substituted oxadiazoles and thiadiazoles for use in the treatment of glaucoma and novel compounds having such use
DK198390D0 (da) * 1990-08-21 1990-08-21 Novo Nordisk As Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
US5418240A (en) * 1990-08-21 1995-05-23 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds and their preparation and use
DK198490D0 (da) * 1990-08-21 1990-08-21 Novo Nordisk As Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
US5376668A (en) * 1990-08-21 1994-12-27 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds
US5527813A (en) * 1990-08-21 1996-06-18 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds and their preparation and use
DK198590D0 (da) * 1990-08-21 1990-08-21 Novo Nordisk As Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
USRE35822E (en) * 1990-08-21 1998-06-09 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds
MX9100779A (es) * 1990-08-24 1992-04-01 Beecham Group Plc Compuestos azabiciclicos y procedimiento para su preparacion
GB9019095D0 (en) * 1990-09-01 1990-10-17 Beecham Group Plc Novel compounds
EP0552213A1 (en) * 1990-10-12 1993-07-28 Beecham Group Plc 1,2,5,6-tetrahydropyridine oxime derivatives
ATE164519T1 (de) * 1990-11-29 1998-04-15 Allergan Inc Verwendung von pyridine derivate zur behandlung der okulären hypertomie
IE922270A1 (en) * 1991-07-26 1993-01-27 Akzo Nv Pyrazole derivatives
US5641791A (en) * 1991-08-13 1997-06-24 Novo Nordisk A.S Heterocyclic compounds and their preparation and use
GB9122988D0 (en) * 1991-10-30 1991-12-18 Ici Plc Heterocyclic compounds
GB9127279D0 (en) * 1991-12-23 1992-02-19 Ici Plc Heterocyclic derivatives
EP0619814A1 (en) * 1991-12-31 1994-10-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Oxadiazole derivatives having acetylcholinesterase-inhibitory and muscarinic agonist activity
WO1993014089A1 (en) * 1992-01-13 1993-07-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds and their preparation and use
US5242934A (en) * 1992-03-02 1993-09-07 R. J. Reynolds Tobacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
US5212188A (en) * 1992-03-02 1993-05-18 R. J. Reynolds Tabacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
US5242935A (en) * 1992-03-06 1993-09-07 R. J. Reynolds Tobacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
US5288872A (en) * 1992-03-13 1994-02-22 Wake Forest University Compounds for treatment of neurodegenerative diseases
US5227385A (en) * 1992-03-13 1993-07-13 Wake Forest University Method for treatment of neurodegenerative diseases
US5330994A (en) * 1992-03-24 1994-07-19 Warner-Lambert Company Tetrahydropyridine isoxazoline derivatives
US5214060A (en) * 1992-04-10 1993-05-25 R. J. Reynolds Tobacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
US5276043A (en) * 1992-04-10 1994-01-04 R. J. Reynolds Tobacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
WO1993021184A1 (en) * 1992-04-10 1993-10-28 Zeneca Limited Biphenylylquinuclidine derivatives as squalene synthase inhibitors
US5187169A (en) * 1992-04-10 1993-02-16 R. J. Reynolds Tobacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
SE9201478D0 (sv) * 1992-05-11 1992-05-11 Kabi Pharmacia Ab Heteroaromatic quinuclidinenes, their use and preparation
US5232932A (en) * 1992-05-21 1993-08-03 R. J. Reynolds Tobacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
US5232933A (en) * 1992-05-21 1993-08-03 R. J. Reynolds Tobacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
GB9211796D0 (en) * 1992-06-04 1992-07-15 Ici Plc Heterocyclic derivatives
US5248690A (en) * 1992-07-07 1993-09-28 R. J. Reynolds Tobacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
US5242916A (en) * 1992-07-07 1993-09-07 R. J. Reynolds Tobacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
GB9216721D0 (en) * 1992-08-06 1992-09-23 Ici Plc Therapeutic heterocyclic derivatives
GB9218334D0 (en) * 1992-08-28 1992-10-14 Ici Plc Heterocyclic compounds
CA2146019A1 (en) * 1992-10-23 1994-05-11 Howard B. Broughton Dopamine receptor subtype ligands
GB9226573D0 (en) * 1992-12-21 1993-02-17 Ici Plc Heterocyclic compounds
AU672644B2 (en) * 1992-12-23 1996-10-10 Neurosearch A/S Aryl substituted heterocyclic compounds
AU671163B2 (en) * 1992-12-23 1996-08-15 Neurosearch A/S Alkyl substituted heterocyclic compounds
AU672052B2 (en) * 1992-12-23 1996-09-19 Neurosearch A/S Antidepressant and antiparkinsonian compounds
US5612351A (en) * 1994-11-08 1997-03-18 Novo Nordisk A/S Method of treating urinary bladder dysfunctions
US5668148A (en) * 1995-04-20 1997-09-16 Merck & Co., Inc. Alpha1a adrenergic receptor antagonists
US5583140A (en) * 1995-05-17 1996-12-10 Bencherif; Merouane Pharmaceutical compositions for the treatment of central nervous system disorders
US5733912A (en) * 1997-02-19 1998-03-31 Abbott Laboratories 7A-heterocycle substituted hexahydro-1H-pyrrolizine compounds useful in controlling chemical synaptic transmission
DE69903961T2 (de) * 1998-08-18 2003-07-03 Ucb Sa Muscarinagonisten und antagonisten
US6107313A (en) * 1998-10-02 2000-08-22 Combichem, Inc. Dopamine receptor antagonists
AU2002360403A1 (en) * 2001-11-19 2003-06-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. (4-phenyl) piperidin-3-yl-phenylcarboxylate derivatives and related compounds as beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
KR100448002B1 (ko) * 2002-02-01 2004-09-13 한국과학기술연구원 신규한 퀴누클리딘 화합물 및 그 제조방법
BRPI0518547A2 (pt) * 2004-12-16 2008-11-25 Astrazeneca Ab composto, composiÇço farmacÊutica, uso de um composto, e, uso de uma composiÇço farmacÊutica
EP2275095A3 (en) 2005-08-26 2011-08-17 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2258357A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
EP2377530A3 (en) 2005-10-21 2012-06-20 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
AU2006308889A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. GABA receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2382975A3 (en) 2006-05-09 2012-02-29 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
WO2007134077A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
BRPI0716604A2 (pt) * 2006-09-08 2013-04-09 Braincells Inc combinaÇÕes contendo um derivado de 4-acilaminopiridina
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
MX2009011499A (es) * 2007-04-24 2009-11-09 Solvay Pharm Bv Compuestos heterociclicos con afinidad por los receptores muscarinicos.
US8084473B2 (en) 2007-04-24 2011-12-27 Solvay Pharmaceuticals B.V. Heterocyclic compounds with affinity to muscarinic receptors
EP2296471A4 (en) 2008-05-15 2012-03-14 Univ Toledo MUSCARIC ACID AGONISTS AS COGNITIVE ENHANCERS
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US9549928B2 (en) 2011-04-29 2017-01-24 The University Of Toledo Muscarinic agonists as enhancers of cognitive flexibility

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1053825A (no) * 1963-03-22
US4144343A (en) * 1978-01-04 1979-03-13 Merck & Co., Inc. Heterocycle substituted (3-loweralkylamino-2-R1 O-propoxy)pyridines
US4518601A (en) * 1982-06-16 1985-05-21 Ciba Geigy Corporation 2-(3-Pyridyl)-1,3,4-oxadiazoles and use thereof in pest control
IL81610A (en) * 1986-02-27 1990-12-23 Roussel Uclaf Derivatives of 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyde oxime,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NZ219646A (en) * 1986-03-27 1990-10-26 Merck Sharp & Dohme Oxadiazole derivatives of azacyclics for treating cns disorders
GB8610432D0 (en) * 1986-04-29 1986-06-04 Akzo Nv Amino-thiazole & oxazole derivatives
EP0261763B1 (en) * 1986-06-27 1994-02-09 Beecham Group Plc Novel bridged bicyclic N-heterocycles
IL83275A (en) * 1986-09-08 1994-02-27 Novo Nordisk As Compounds 1,2, 4-Oxadiazolyl Pipridine Transformed, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US4786648A (en) * 1986-12-08 1988-11-22 Warner-Lambert Company O-substituted tetrahydropyridine oxime cholinergic agents
US4710508A (en) * 1986-12-08 1987-12-01 Warner-Lambert Company O-substituted tetrahydropyridine oxime cholinergic agents
GB8714789D0 (en) * 1987-06-24 1987-07-29 Lundbeck & Co As H Heterocyclic compounds
GB8717446D0 (en) * 1987-07-23 1987-08-26 Merck Sharp & Dohme Chemical compounds
DE3877470T2 (de) * 1987-09-10 1993-06-24 Merck Sharp & Dohme Oxazole und thiazole zur behandlung seniler demenz.
IE63906B1 (en) * 1987-11-13 1995-06-14 Novo Nordisk As Azabicyclic compounds and their preparation and use
IT1233446B (it) * 1987-12-30 1992-04-01 Roussel Maestretti Spa Derivati della 3 piperidinocarbaldeide ossima, loro procedimento di preparazione e loro applicazione come farmaci
IL88846A0 (en) * 1988-01-08 1989-07-31 Merck Sharp & Dohme Lipophilic oxadiazoles,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4937239A (en) * 1989-02-13 1990-06-26 Warner-Lambert Company Azabicycloalkane oxime & azabicycloalkene oxime muscarinic agents

Also Published As

Publication number Publication date
NO885052L (no) 1989-05-16
FI95799B (fi) 1995-12-15
DE3884140T2 (de) 1994-01-13
IL88156A0 (en) 1989-06-30
DE3884140D1 (de) 1993-10-21
NO171787C (no) 1993-05-05
IL88156A (en) 1997-02-18
PT88993B (pt) 1993-05-31
AU2460888A (en) 1989-05-18
FI885223A (fi) 1989-05-14
FI95799C (fi) 1996-03-25
US5356912A (en) 1994-10-18
IE63906B1 (en) 1995-06-14
FI885223A0 (fi) 1988-11-11
AU619770B2 (en) 1992-02-06
US5262427A (en) 1993-11-16
EP0316718A3 (en) 1989-12-20
EP0316718A2 (en) 1989-05-24
JP2831362B2 (ja) 1998-12-02
ES2059469T3 (es) 1994-11-16
PH25289A (en) 1991-04-30
NO885052D0 (no) 1988-11-11
KR890008139A (ko) 1989-07-10
IE883208L (en) 1989-05-13
PT88993A (pt) 1989-11-30
EP0316718B1 (en) 1993-09-15
CA1340943C (en) 2000-04-04
NZ226936A (en) 1991-02-26
JPH01153688A (ja) 1989-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO171787B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 8-azabicyclo(3.2.1)oct-2-en-forbindelser
US4933353A (en) Lipophilically-substituted piperidine oxadiazolyl compounds and their use in stimulating cognitive functions (II)
AU662105B2 (en) Derivatives and azabicyclic oxadiazole or thiadiazole compounds
JP5894540B2 (ja) フェニル−ヘテロアリール誘導体とその使用の方法
AU672190B2 (en) Heterocyclic compounds and their preparation and use
DK162892B (da) 1,2,5,6-tetrahydropyridinforbindelser, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende disse
US5578602A (en) Certain 1-azabicyclo[3.3.1]nonene derivatives and their pharmacological uses
JPH11500113A (ja) ヘテロ環化合物類の使用
NO178303B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive kinuklidinforbindelser
US5641791A (en) Heterocyclic compounds and their preparation and use
DK172789B1 (da) Azacykliske og azabicykliske forbindelser, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende fo
DK155368B (da) Oxadiazolylpiperidinforbindelser, og farmaceutisk praeparat indeholdende saadanne forbindelser

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN MAY 2002