DK172789B1 - Azacykliske og azabicykliske forbindelser, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende fo - Google Patents

Description

-1 - DK 172789 B1 5 Azacykliske og azabicykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse

Opfindelsen angår terapeutisk aktive azacykliske og azabicykliske forbin- 10 delser, en metode til fremstilling af samme og farmaceutiske præparater omfattende forbindelserne. De nye forbindelser ifølge opfindelsen er nyttige som stimulanter af den kognitive funktion af forhjernen og hippocampus i pattedyr og i særdeleshed i behandlingen af Alzheimer's sygdom.

15 På grund af den generelt forøgede folkesundhed i den vestlige verden, er elderdoms-lignende sygdomme betydelig mere almindelige nu end før i tiden og vil sandsynligvis være endnu mere almindelige fremover.

20 Et af de alderdoms-relaterede symptomer er en reduktion af de kognitive funktioner. Dette symptom er specielt udpræget i den patofysiologiske sygdom Alzheimer's sygdom. Denne sygdom er ledsaget af, og sandsynligvis også forårsaget af, en op til 90% degeneration af de muscarine cholinerge neuroner i nucleus basalis, som er en del af substantia Innomi- 25 nata. Disse neuroner projekterer til den prefrontale cortex og hippocampus og har en generelt stimulerende effekt på de kognitive funktioner i forhjernen såvel som i hippocampus, nemlig Indlæring, association, konsolidering og genkaldelse.

30 Det er karakteristisk for Alzheimer's sygdom, at skønt de cholinerge neuroner degenererer, eksisterer de postsynaptiske muscarine receptorer i forhjernen og hippocampus stadig. Derfor er muscarine cholinerge , agonister nyttige i behandlingen af Alzheimer's sygdom og til at øge de - 2 - DK 172789 B1 kognitive funktioner hos ældre.

Det er velkendt, at arecolin (methyl 1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyri-din-3-carboxylat) er en sådan cholinerg agonist.

5

Arecolin har imidlertid en meget kort biologisk halveringstid og en lille separation mellem centrale og perifere muscarine effekter. Endvidere er arecolin en temmelig toksisk forbindelse.

10 I dansk patentansøgning nr. 1542/87 er beskrevet substituerede oxadia-zol-derivater, som er substitueret på et af carbon-ringatomerne deri med et ikke-aromatisk azacyklisk eller azabicyklisk ringsystem, og substitueret på det andet carbon-ringatom med en substituent med lav lipofilicitet, eller salte deraf. Disse forbindelser er beskrevet som værende muscarine 15 agonister.

Nærværende opfindelse angår substituerede oxadiazol-derivater, substitueret på et af carbon-ringatomerne med et ikke-aromatisk azacyklisk eller azabicyklisk ringsystem, og substitueret på det andet carbon-ringatom 20 med en substituent med høj lipofilicitet.

Det har nu vist sig, at de hidtil ukendte forbindelser med formlen I angivet i nedenstående krav 1 også er muscarine agonister. Det har overraskende vist sig. at den muscarine receptoragonistiske virkning er 25 stærkere end virkningen af de kendte forbindelser beskrevet i dansk patentansøgning nr, 1542/87.

Formålet med herværende opfindelse er at finde nye muscarine choli-nerge forbindelser.

30

De nye forbindelser ifølge opfindelsen med formel I er heterocykliske forbindelser udvalgt fra gruppen bestående af - 3 - DK 172789 B1 ·"·' 5 hvori R1 er H eller C,.e-alkyl, og 10 R3er ""Ον e,,er “Clj,.

15 hvor R' er C^-alkyl, cyclopropyl, C4,e*cYcl°alkyl, 2-methoxybenzyl eller C^alkoxy-C^-alkyl, og R4 er H, C^-alkyl eller Cl; og y.er ^—C* eller ^c=<^ forudsat at R3 er -Cl. eller hvor R' er C^ø-cycloalkyl eller 2-methoxybenzyl, når forbindelserne ifølge 25 formel I er f

CT

Ni R1 30 eller et salt heraf med en farmaceutisk-acceptabel syre.

-4- DK 172789 B1

Eksempler på sådanne salte inkluderer uorganiske og organiske syreadditionssalte såsom hydrochloridet, hydrobromidet, sulfatet, fosfatet, acetatet, fumaratet, maleatet, citratet, laktatet, tartratet, oxalatet, eller lignende farmaceutisk acceptable uorganiske eller organiske syreaddi-5 tionssalte.

Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af ovennævnte forbindelser. Denne fremgangsmåde omfatter 10 a) omsætning af et reaktivt derivat af en forbindelse udvalgt fra gruppen bestående af - éc ~ ζτ - R1 Ri hvor R1, R* og har de ovenfor definerede betydninger, med en

20 forbindelse med formlen III

R'-C{ = N0H)NH2 (III) hvor R' har den ovenfor definerede betydning, til dannelse af en forbin-25 delse med den generelle formel I, hvor R3 er

P-N

"VSr 30 hvor R' har den ovenfor definerede betydning, eller b) omsætning af en forbindelse udvalgt fra gruppen bestående af - 5 - DK 172789 B1 ør" * cS"" ” 5 R1 hvor R1, R4 og har de ovenfor definerede betydninger, med NH2OH og omsætning af den således dannede forbindelse med R'-COCI eller (R'C0)20, hvor R' har den ovenfor definerede betydning, til dannelse 10 af en forbindelse med formlen I, hvor R3 er 15 hvor R' har den ovenfor definerede betydning.

De farmakologiske egenskaber af forbindelserne ifølge opfindelsen kan illustreres ved at bestemme deres evne til at hæmme den specifikke binding af 3H*QNB (3H-quinuclidinylbenzilat) med 50%. Den hæmmende 20 effekt af en substans af 3H-QNB bindingen til hjernemembraner afspejler affiniteten af forbindelsen for de muscarine acetylcholin receptorer.

(Yamamura, H.l. og Snyder, S.H., Proc. Natl. Acad. Sci. 71, 1725-29 (1979J). Testen udføres som følger: 25 Frisk hel forhjerne fra han Wistar rotter (200-250 g) homogeniseres l en Ultra-Turrax homogenisator (5-10 sekunder) i volumener af 0,32 M sucrose. Homogenatet centrifugeres ved 4.300 x g i 5 min. Bundfaldet kasseres og supernatanten centrifugeres ved 40.000 x g i 15 min. Det endelige bundfald rehomogeniseres i 50 mM KH2P04, pH 7,1 (1000 ml 30 per g oprindeligt væv) og dette rå membranpræparat benyttes til bindingsforsøgene. Til 2,5 ml vævssuspension tilsættes 25 μ\ testopløsning* og 25 μ\ 3H-QNB (1 nM slutkoncentration). Prøverne blandes grundigt og - 6 - DK 172789 B1 inkuberes ved 37eC i 20 min. Efter inkubering, bliver prøverne hældt direkte på GF/C glasfiberfiltre med sug og vaskes straks 2 gange med 10 ml buffer ved 0°C. Non-specifik binding dobbeltbestemmes ved at anvende atropin (1 jug/ml, slutkoncentration) som testsubstans. Radioak' 5 tiviteten i filtrene bestemmes på sædvanlig vis ved flydende scintilations-tælling. Specifik binding er total binding minus non-specifik binding.

* Testforbindeisen opløses i 10 ml 96% ethanol (om nødvendigt, gjort sur med 25 μ\ 1N HCI og opvarmet på et dampbad i mindre end 5 minut-10 ter) til en koncentration på 0,22 mg/ml. Tre fortyndinger fremstilles i 48% ethanol (1,1 ug/m), 11 ugJm) og 110 jjglml). Koncentrationer af 10, 100 og 1000 ng/ ml (slutkoncentration) tilsættes til dublerede assays.

25-75% hæmning af specifik binding skal opnås før beregning af IC60.

15 Testværdien vil blive givet som ICS0 (koncentration///M af testforbindelsen som hæmmer den specifikke binding af 3H-QNB med 50%).

IC«» *= (anvendt testsubstans koncentration) x (C„/C0-Cx)//M

20 hvor C, er den specifikke binding i kontrolforsøgene og C„ er den specifikke binding i testforsøget (beregningen forud sætter normal masseaktion interaktion).

TABEL

25 Eksempel Nr, Inhiberina af 3H-QNB(i/M) 1B 106 2A 129 3C 88 30 5B 2.1 I 7 A 18 7B 15 - 7 - DK 172789 B1

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan sammen med et traditionelt adju-vans, en bærer eller et fortyndingsmiddel, oq hvis ønsket i form af et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, formgives til farmaceutiske sammensætninger, og enhedsdoser heraf, og kan i sådan form 5 anvendes som faste materialer, såsom tabletter eller fyldte kapsler, eller som væsker, såsom opløsninger, suspensioner, emulsioner, eliksirer, eller kapsler fyldt med samme, alle beregnet på oral anvendelse, eller de kan fremstilles til suppositorier til rectal indgivelse eller i form af sterile, injicerbare opløsninger til parenteral (inklusiv subkutane anvendelser).

10 Sådanne farmaceutiske præparationer og enhedsdosisformer heraf kan omfatte traditionelle bestanddele i traditionelle mængder, med eller uden yderligere aktive forbindelser, og sådanne enhedsdosisformer kan indeholde en hvilken som helst hensigtsmæssig effektiv muscarin cholinerg agonistisk mængde af den aktive forbindelse svarende til den daglige 15 dosis, det er hensigten at anvende. Tabletter indeholdende ti (10) milligram af den aktive forbindelse eller, mere bredt, ti (10) til hundrede (100) milligram per tablet, repræsenterer hensigtsmæssige repræsentative enheds dosisformer.

20 Forbindelserne ifølge opfindelsen kan således anvendes til formulering af farmaceutiske præparater, f.eks. til oral eller parenteral indgivelse til pattedyr, inklusiv mennesker, ved fremgangsmåder som er velkendt indenfor galenisk farmaci.

25 Opfindelsen angår også sådanne farmaceutiske præparater og de er kendetegnet ved det i krav 6-8 angivne.

Traditionelle tilsætningsstoffer er sådanne farmaceutisk acceptable organiske eller uorganiske bærestoffer, egnet til parenteral eller enteral 30 indgivelse, som ikke på skadelig måde reagerer med de aktive forbindelser.

- 8 - DK 172789 B1

Eksempler på sådanne bærestoffer er vand, saltopløsninger, alkoholer, polyethyienglycoler, polyhydroxyethoxyleret/icinusolie, gelatine, laktose, amylose, magnesium stearat, talkum, kiselsyre, fedtsyre monoglycerider og diglycerider, pentaerythritol fedtsyreestre, hydroxymethylcellulose og 5 polyvinyl py rrolidon.

De farmaceutiske præparationer kan steriliseres og blandes, hvis ønsket, med hjælpestoffer, smørende midler, salte påvirkende det osmotiske tryk, buffere, og/eller farvestoffer og lignende, som ikke reagerer på skadelig 10 måde med de aktive forbindelser.

Til parenteral anvendelse er injicerbare opløsninger eller suspensioner fortrinsvis vandige opløsninger af den aktive forbindelse opløst i polyhy-droxyleret ricinusolie, specielt egnede.

15

Ampuller er hensigtsmæssige enhedsdoser.

Tabletter, drageer, eller kapsler med talkum og/eller kulhydratbærer eller binder eller lignende, fortrinsvis laktose og/eller majsstivelse og/eller 20 kartoffelstivelse, er specielt egnede til oral anvendelse. En sirup, eliksir eller lignende kan benyttes i tilfælde hvor der bruges en sødet bærer.

Almindeligvis dispenseres forbindelserne ifølge opfindelsen i enhedsdosisform indeholdende 1-100 mg i en farmaceutisk acceptabel bærer per 25 enhedsdosis.

Dosis af forbindelserne ifølge opfindelsen er 1-100 mg/dag, fortrinsvis 10-70 mg/dag, når de indgives til patienter, d.v.s. mennesker, som et lægemiddel.

i 30

En typisk tablet som kan fremstilles ved traditionelle tabletteringsteknikker indeholder: -9- DK 172789 B1

Aktiv forbindelse 5,0 mg

Laktose 67,8 mg Ph.Eur.

Avicel® 31,4 mg Ph.Eur.

Amberlite® IRP88 1,0 mg 5 Magnesiumstearat 0,25 mg Ph.Eur.

På grund af den høje muscarine cholinerge receptoragonistiske aktivitet, er forbindelserne ifølge opfindelsen særdeles nyttige til behandling af symptomer relateret til en reduktion af de kognitive funktioner i hjernen 10 på pattedyr, når de indgives i en mængde som er effektiv til at stimulere de kognitive funktioner af forhjernen og hippocampus. Den vigtige stimulerende aktivitet af forbindelserne ifølge opfindelsen inkluderer både aktivitet mod den patofysiologiske sygdom, Alzheimer's sygdom, såvel som mod normal degeneration af hjernefunktion. Forbindelserne ifølge 15 opfindelsen kan derfor indgives til et individ, som har behov for stimulering af de kognitive funktioner af forhjernen og hippocampus, og om ønsket i form af et farmaceutisk-acceptabelt syreadditionssalt heraf (såsom hydrobromidet, hydrochioridet, eller sulfatet, under alle omstændigheder fremstillet på den sædvanlige eller traditionelle måde, d.v.s. ved 20 inddampning af den frie base i opløsning med syren), normalt samvirkende, samtidig, eller sammen med en farmaceutisk-acceptabel bærer eller fortynder, specielt og fortrinsvist i form af en farmaceutisk præparation heraf, enten ved oral, rektal, eller parenteral (inklusiv subcutan) indgivelse i en effektiv forhjerne- og hippocampusstimulerende mængde, og 25 under alle omstændigheder en mængde, som er effektiv til at øge de kognitive funktioner hos pattedyr på grund af deres muscarine cholinerge receptoragonistiske aktivitet. Passende dosisgrænser er 1-100 milligram daglig, 10-100 milligram daglig, og specielt 30-70 milligram daglig, som sædvanlig afhængig af den eksakte måde, hvorpå indgivet, form hvorpå 30 indgivet, den indikation hvorimod indgivelsen er rettet, individet involveret og legemsvægten af individet involveret og preferencer og erfaringer hos den ansvarlige læge eller dyrlæge.

-10- DK 172789 B1

Opfindelsen vil nu blive beskrevet nærmere med henvisning til de følgende eksempler: EKSEMPEL 1 5 2-(3-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-methyl-8-azabicyclo-[3.2.1]oct- 2-en oxalat 10 Natrium {56,6 mg, 2,46 mmol) opløstes I absolut ethanol (12 ml).

Molekylesi (Type 4A, 1,3 g) og cyclopropylamidoxlm (330 mg, 3,30 mmol) tilsattes, og den fremkomne blanding rørtes kraftigt i 15 min. før den tilsattes kokain-hydrochlorid (280 mg, 0,82 mmol). Reaktionsblandingen varmedes ved 80° i 20 timer. Opløsningen filtreredes derefter fra 15 molekylesien, og opløsningsmidlet fjernedes In vacuo. Æter (75 ml) tilsattes til inddampningsresten, efterfulgt af vand (20 ml) og den organiske fase separeredes. Den vandige fase extraheredes med æter (2x75 ml), og de kombinerede æterfaser tørredes (MgS04), filtreredes og inddampedes.

20

Titelforbindelsen isoleredes som oxalatet, som rekrystalliseredes fra absolut ethanol/æter. Smp. 117°C.

På nøjagtig samme måde fremstilledes følgende forbindelse: 25 2-(3-n-Butyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-methyl-8-azabicyclo-[3.2.1 ]oct-2-en oxalat. Smp. 174°C.

EKSEMEE12 30 2-{3-lsopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-methyl-8-azabicyclo-[3.2.1]oct-2en oxalat -11 - DK 172789 B1

Natrium (303 mg, 13,2 mmol) opløstes I absolut ethanol (60 ml). Molekylesi (Type 4A, 7 g) og isopropancarboxamjdoxim (2,64 g, 26,4 mmol) tilsattes og den fremkomne blanding rørtes kraftigt i 15 min. før tilsætning af kokain (2,0 g, 6,6 mmol). Reaktionsblandingen varmedes ved 5 80eC i 24 timer og ved stuetemperatur i 24 timer. Derefter filtreredes opløsningen fra molekylesien, og opløsningsmidlet fjernedes ]q vacuo.

Æter (250 ml) tilsattes inddampningsresten, efterfulgt af vand (100 ml) og den organiske fase blev separeret. Den vandige fase blev ekstraheret med æter (2 x 250 ml) og de kombinerede æterfaser tørredes (MgSOJ, 10 filtreredes og inddampedes, hvilket gav en olie, som kromatograferedes på kiselgel med ethylacetat og ethanol som elueringsmiddel. Titelforbindelsen isoleredes som oxalatet, som rekrystalliseredes fra absolut ethanol/æter. Smp. 162eC.

15 På nøjagtig samme måde fremstilledes følgende forbindelser: 2-(3-(2-Methoxyethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.-1]oct-2-en oxalat. Smp. 139®C.

20 2-(3-Methoxyethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]- oct-2-en oxalat. Smp. 165eC.

EKSEMPEL 3 25 2-(3-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-azabicyclo(3.2.1]oct-2-en hydrochlorid 2-(3-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct--30 2-en (525 mg, 2,3 mmol) opløstes i tør dichlorethan (10 ml). Opløsningen køledes på Is og tilsattes 1 -chloroethyl chloroformat (370 μ\, 3,4 mmol). Reaktionsblandingen varmedes ved reflux i 1,5 timer og opløsningsmidlet inddampedes. Methanol (20 ml) tilsattes, og blandingen - 12 - DK 172789 B1 varmedes ved reflux i yderligere 1,5 time. Blandingen behandledes med trækul, filtreredes og koncentreredes In vacuo. Produktet rekrystallisere-des fra absolut ethanol/æter. Smp. 86°C.

5 På nøjagtig samme måde fremstilledes følgende forbindelser: 2-(3-{2-Methoxyethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en hydrochloride. Smp. 62eC.

10 2-(3-lsopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-enoxalat

Smp. 168eC.

EKSEMPEL 4 15 3-(3-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2,3-didehydroquinuclidinoxalat

Natrium (181 mg, 7,86 mmol) opløstes i absolut ethanol (45 ml). Mole-20 kylesi (Type 4A, 5 g) og cyclopropancarboxamid oxim (786 mg, 7,86 mmol) tilsattes og den fremkomne blanding rørtes kraftigt i 15 min. før tilsætning af 3-methoxycarbonyl-2,3-didehydroquinuclidin, HCI; fremstillet som beskrevet af Grob et al. i Helv. Chim. Acta. (1954), 37, 1689. Reaktionsblandingen varmedes ved 80“C i 18 timer. Opløsningen filtrere-25 des derefter fra molekylesien, og opløsningsmidlet fjernedes (η vacuo.

Æter (50 ml) tilsattes inddampningsresten, efterfulgt af vand (25 ml) og den organiske fase separeredes. Den vandige fase ekstraheredes med æter (3 x 50 ml), og de kombinerede æterfaser tørredes (Na2S04) og inddampedes, hvilket gav en olie. Dette produkt i dichloromethan (50 ml) 30 behandledes i 15 min. ved 20°C med kalium t-butoxid (3 g, 26,79 mmol). Efter filtrering blev det produkt, der var isoleret fra filtratet, chromatograferet på kiselgel med ethylacetat-methanol (3,2:1) som elueringsmiddel. Titelforbindelsen isoleredes som oxalatsaltet. Smp.

- 13 - DK 172789 B1 189.0°C.

EKSEMPEL 5 5 3-(3-lsopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yi)-quinuclidin oxalat

Natrium (224 mg, 9,74 mmol) opløstes i absolut ethanol (45 ml). Mole· kylesi (Type 4A, 5 g) og isopropancarboxamidoxim (993 mg, 9,74 mmol) 10 tilsattes og den fremkomne blanding rørtes kraftigt i 15 min. før tilsætning af 3-methoxycarbonylquinuclidin, HCI, fremstillet som beskrevet af Grob et al. i Helv. Chim. Acta. (1954), 37, 1689. Reaktionsblandingen varmedes ved 80°C i 18 timer. Derefter filtreredes blandingen fra molekylesien, og opløsningsmidlet fjernedes in vacuo. Æter (50 ml) tilsattes 15 Inddampningsresten, efterfulgt af vand (25 ml) og den organiske fase separeredes. Den vandige fase ekstraheredes med æter (3 x 50 ml), og de kombinerede æterfaser tørredes (Na2S04) og inddampedes hvilket gav titeloxadiazolen som en olie. Produktet blev oprenset yderligere som oxalat-saltet. Smp. 118-119eC.

20 På nøjagtig samme måde fremstilledes følgende forbindelser: 3-(3-Butyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-quinuclidin oxalat. Smp. 122-124eC.

3-(3-Methoxy methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-qulnuclidin oxalat. Smp.

25 107-108eC.

3-(3-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-qulnuclidin oxalat. Smp. 156-157eC.

30 EKSEMPEL 6 3-(5-Propyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-didehydroquinuclidin oxalat - 14 - DK 172789 B1

En opløsning af natrium (575 mg, 25 mmol) i methanol (20 ml) tilsattes en opløsning af hydroxylamin hydrochlorid (1,55 g, 22 mmol) i methanol (20 ml). Blandingen rørtes i 30 min, og filtreredes. Filtratet tilsattes en opløsning af 3-cyano- 2,3-didehydroquinuclidin (Helv.Chem.Acta 40, 5 2170 (1957)) (1,2 g, 9 mmol) i methanol (5 ml) og reaktionsblandingen rørtes ved stuetemperatur i 48 timer. Efter inddampnlng suspenderedes inddampnlngsresten i absolut ethanol (25 ml), filtreredes og inddampedes hvilket gav 2,3-didehydroquinuclidineamidoxlmet. Amidoximet (700 mg) opløstes i butyranhydrid og rørtes ved 100eC i 16 timer. Efter inddamp-10 ning opløstes inddampnlngsresten i en mættet kaliumkarbonatopløsning (10 ml) og ekstraheredes med æter (3x75 ml). De kombinerede organiske faser tørredes og inddampedes. Inddampnlngsresten blev oprenset (kolonnechromatografi med 1,2-dichloroethan-methanol (9:1) som elueringsmiddel). Krystallisation som oxalatsaltet fra acetone gav titelfor-15 bindeisen med et udbytte på 300 mg. Smp. 155-157°C.

3*{5-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-didehydroquinuclidinoxalat 20 Denne forbindelse syntetiseredes som beskrevet ovenfor ved anvendelse af cyclopropancarboxylsyrechlorid efterfulgt af cykiisering i refluxerende toluen i stedet for butyranhydrid. Smp. 170-172"C.

8-Methyl-2-(5-propyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-azabicyclo-[3.2.1]oct-2-en 25 oxalat

Denne forbindelse syntetiseredes som beskrevet ovenfor startende fra 2-cyano-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en (J.C.S. Perkin I, 1981, 30 1346-1351). Smp. 99-101 eC.

- 15 - DK 172789 B1 EK5EMEEL 1 3-(3-Cyclobutyl-1, 2,4-oxadiazol-5-yl)-1 -methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin oxalat 5 __

En opløsning af natriumethoxid (fremstillet fra natrium (34 mg, 1,48 mmol)), destilleret ethanol (20 ml) og molekylesi (4 g) tilsattes cyclobuta-ncarboxamidoxim (169 mg, 1,48 mmol). Blandingen rørtes ved stuetem-10 peratur i 10 min. og tilsattes arecolin, hydrobromid (175 mg, 0,74 mmol). Reaktionsblandingen rørtes ved 80®C i 18 timer, filtreredes og inddampedes. Vand (10 ml) tilsattes inddampnlngsresten, og opløsningen ekstraheredes med æter (3x30 ml). De kombinerede æterfaser tørredes og inddampedes, hvilket gav råproduktet som en olie. Krystallisering som 15 oxalatsaltet fra absolut ethanol gav titelforbindelsen i et udbytte på 60 mg. Smp. 148-149°C.

På nøjagtig samme måde fremstilledes følgende forbindelser: 20 3-(3-Cyclopentyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1 -methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin oxalat. Smp. 132-133eC.

3-(3-(2-Methoxybenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-methyl-1,2,5,6-tetra-hydropyridin oxalat. Smp. 76-77eC.

25

Ved anvendelse af norarecolin i stedet for arecolin fremstilledes følgende forbindelser på nøjagtig samme måde som beskrevet ovenfor: 3-(3-Cyclobutyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin oxalat.

30 Smp. 202-205“C.

3-(3-Cyclopentyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin oxalat.

Smp. 152-158eC.

Claims (1)

15 Sj. Et farmaceutisk præparat ifølge krav 6 eller 7, KENDETEGNET VED, at det er i form af en oral enhedsdosis indeholdende 1-100 mg af den aktive forbindelse. jL Anvendelse af en azacyklisk eller azabicyklisk forbindelse ifølge krav 1 20 eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf til fremstilling af et medikament, der er nyttigt til brug ved stimulering af de kognitive funktioner af forhjernen og hippocampus hos pattedyr. Inklusive mennesker, og til behandling af Alzheimer's sygdom. 25 30