PT88993B - Processo de preparacao de compostos azaciclicos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo de preparacao de compostos azaciclicos e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

Info

Publication number
PT88993B
PT88993B PT88993A PT8899388A PT88993B PT 88993 B PT88993 B PT 88993B PT 88993 A PT88993 A PT 88993A PT 8899388 A PT8899388 A PT 8899388A PT 88993 B PT88993 B PT 88993B
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
compound
defined above
formula
alkyl
meaning
Prior art date
Application number
PT88993A
Other languages
English (en)
Other versions
PT88993A (pt
Inventor
Frank Waetjen
Per Sauerberg
Preben H Olesen
Lone Nielsen
Jens W Kindler
Original Assignee
Novo Nordisk As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DK595287A external-priority patent/DK595287D0/da
Priority claimed from DK687087A external-priority patent/DK687087D0/da
Priority claimed from DK110288A external-priority patent/DK110288D0/da
Application filed by Novo Nordisk As filed Critical Novo Nordisk As
Publication of PT88993A publication Critical patent/PT88993A/pt
Publication of PT88993B publication Critical patent/PT88993B/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

RESUMO presente invento refere-se ao processo de preparação de compostos azaclclicos de fórmula I seleccionados a partir do grupo constituído por
>
em que
R1 é H ou alquilo
em que R’ é alquilo ciclopropilo, cicloaiquiio θ, benzilo que pode ser substituído, ou alcoxi ^-alquilo e
R é H ou alquilo Ο^θ ou alcoxi ou alcoxi C^^-alquilo C·^
362 ,
PW/PGY
HOóptOO
F77 /'/ / ·.
-2ou arilo, e
R,n é H ou alquilo ou cioloalquilo ; e é H, alquilo C^_g ou Clj e θ —CHoubc=<C desde que R não seja
em que R’ é alquilo θ, ciclopropilo ou de que R3 não seja -CH=N-OR'” , em que R’ quando os compostos de fórmula (i) são alcoxi C^_^-metilo e de£ é H ou alquilo C1_6,
e um seu sal com um ácido farmaceuticamente aceitável, caracterizado por
a) se fazer reagir um derivado reactivo do composto seleç_ cionado a partir do grupo constituído por ér çn. cr- tf ftl com um composto de fórmula III r»-c(=noh)nh2 III para formar um composto de fórmula geral I, ou
b) fazer reagir um composto seleccionado a partir do gru. po constituído por
362 4
PW/PGY
HQóptOO
-34r, QT··
R1 Ri (IV)
com NH^OH, e fazer reagir o composto assim formado com R'-COC1 ou (R’C0)20, para formar um composto de fórmula I, ou
c) fazer reagir um compostoseleccionado a partir do grupo constituído por
com um alceno, alcino ou um seu equivalente, para formar um compos. to de fórmula geral I, ou
d) fazer reagir um composto seleccionado a partir do gru po constituído por
(VI) com um composto de fórmula VII
NH2-0-R· (VII) para formar um composto de fórmula geral I,
e) fazer reagir um composto seleccionado a partir do gru. po constituído por
362
PW/PGY
HOóptOO
com um composto de fórmula
R’
I
CH^-l,4-fenileno-S02-CH-N=C para formar um composto de fârmula geral I
f) fazer reagir piridina-3-carbaldeido com um composto de fórmula
R.I»
CH3-I,4-fenileno-S02-CH-(\lsC seguido pela reacção com R^-halo e fazer reagir 0 composto assim formado com NaBH^ para formar um composto de fórmula geral
g) fazer reagir 3-acetilpiridina com um composto de fórmula
RI.
I (CH30)2-C-N(CH3)2 seguido pela reacção com Nf-^-OSO^H e R^-halo e fazer reagir 0 com posto assim formado com NaBH^ para formar um composto de fârmula geral
362 ,
PW/PGY
HOóptOO
Ã'..
h) fazer reagir 3-etinilpiridina com um composto de fórmula
RCN+O seguido pela reacçõo com R^-halo e fazer reagir o composto assim formado com NaBH^ para formar um composto de fórmula geral
presente invento refere-se ainda ao processo de prepara çõo de composições farmacêuticas contendo os novos compostos preparados, úteis na melhoria das funções cognitivas do prosencêfalo e hipocampo de mamíferos, e no tratamento da doença de Alzheimer.
362 /?
PW/PGY <.Z · ·· '
HOóptOO /
-· d
-6MEMORIA descritiva
O presente invento refere-se ao processo de preparação de compostos azacíclicos terapeuticamente activos e de composiçSes farmacêuticas que contêm os compostos. Os novos compostos são úteis como estimulantes da função cognitiva do prosencéfalo e hipocampo de mamíferos e especialmente no tratamento da doença de Alzheimer.
Devido à melhoria da situação sanitária , em geral, no mun do ocidental, as doenças relacionadas com idosos são muito mais comuns agora do que no passado e provavelmente serão mais comuns no futuro.
Um dos sintomas relacionados com idosos é a redução das funçães cognitivas. Este sintoma ê pronunciado especialmente na doença patofisiológica conhecida como doença de Alzheimer. Esta doença está relacionada com, e muito provavelmente ê causada por uma degeneração de atê 90^ dos neurónios colinérgicos muscarinicos no nucleus basalis, que faz parte da substância innominata. Estes neurónios projectam-se no córtex prê-frontal e hipocampo e têm um efeito estimulante geral nas funçães cognitivas do prosencéfalo as. sim como do hipocampo, nomeadamente aprendizagem, associação, con, solidação e reconhecimento.
E uma característica da doença de Alzheimer que apesar da degeneração dos neurónios colinérgicos, ainda existam os receptores muscarinicos pós-sinápticos no prosencéfalo e hipocampo. Por isso os agonistas colinérgicos muscarinicos são úteis no tratameri to da doença de Alzheimer e no melhoramento das funçães cognitivas de pessoas idosas.
E bem sabido que a arecolina (l-metil-1,2,5,6-tetra-hidro piridina-3-carboxilato de metilo) ê um desses agonistas colinérgj. cos.
A arecolina tem contudo uma semi-vida biológica muito cur ta e uma pequena separação entre os efeitos muscarinicos centrais e periféricos. Além disso a arecolina é um composto relativamente tóxico.
C7:
362 PW/PGY 1106pt00
-7Em consequência o invento tem como objectivo fornecer novos compostos colinérgicos muscarinicos.
Os novos compostos de fórmula I deste invento são compostos hetsroclclicos seleccionados a partir do grupo constituído por:
em que R' ê alquilo ciclopropilo, cicloalquilo θ, benzilo que pode estar substituído, ou alcáxi Cj^-alquilo e
R ê H ou alquilo C1_0 ou alcâxi Cj_6 ou alcoxi ^-alqui ou arilo, e
R'” é H ou alquilo ou cicloalquilo θ j e
R é H, alquilo θ ou Cl; e >^<
HfcX
CH x
ou desde que R-2 n3o seja
ou
R»
R*
362 .
PW/PGY
HOóptOQ
-8em que R* ê alquilo ciclopropilo ou (alcóxi C^__^)metilo e desde que R5 não seja -CH=N-OR' , em que R’ ê H ou alquilo C^_g, quando os compostos de fórmula I são
N
R1 e um seu sal com um ácido farmaceuticamente aceitável.
Exemplos destes sais incluem sais de adição de ácido inojr gânico e orgânico, tais como, cloridrato, bromidrato, sulfato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, citrato, lactato, tartarato, oxalato ou sais similares farmaceuticamente aceitáveis de adição de ácido inorgânico ou orgânico.
invento também se refere a um processo de preparação dos compostos acima mencionados. Este processo compreende
a) a reacção de um derivado reactivo de um composto seleç, cionado a partir do grupo constituído por
em que R^, R^ e .....têm os significados acima definidos, com um composto de fórmula III
R'-C(=N0H)NH2 (III) em que R’ tem o significado acima definido para formar um composto de fórmula geral I, em que R5 ê
R’ .-r
362
PW/PGY
HOóptOO
-9em que R* tem o significado acima definido, ou
b) a reacção de um composto seleccionado a partir do gnj
>—< te» cs significados acima definidos, com NH20H, e a reacção do composto assim formado com R'-COC1 ou (R^Qj-O, em que R' tem o significado acima estabelecido, para formar um composto de fórmula I, em que R é
em que R’ tem o significado acima definido, ou
c) a reacção de um composto seleccionado a partir do gru
4 .... / em que R , R e ~--«Ç têm os significados acima definidos, com um alceno, alcino ou um seu equivalente, para formar um composto da fórmula geral I, em que R3 é
R
362
Pw/PGY
HOóptOO
S3
-1037 ^(3 em que R” tem o significado acima definido, ou
d) a reacçao de um composto seleccionado a partir do gru
CHQ ou
CHO (VI) em que R*·, R4 e têm os significados acima definidos, com um composto tendo a fórmula VII
NH2-0-R>
(VII) em que R’ tem o significado acima estabelecido, para formar um composto de fórmula geral I, em que R^ é
-CH=N-O-R’” em que R’ tem o significado acima definido,
e) a reacção de um composto seleccionado a partir do gru po constituído por f4
CHO .CHO J .CHO ou («III)
R
R1
M J
D1 D4 em que R , R e têm os significados acima definidos, com um composto tendo a fórmula
RH»
I
CHj-1,4-fenileno-S02-CH-NsC em que R”· tem o significado acima estabelecido para formar um composto de fórmula geral I em que R ê
362 ,
PW/PGY
HOóptOO ////
-11R.u
II em que R”' tem o significado acima definido,
f) a reacção do piridina-3-carbaldeído com um composto de fórmula
RH»
-fc I
J* CHj-1,4-fenileno-SOg-CH-NsC em que R’n tem o significado acima estabelecido, seguida pela reac. ção com R^-halo em que R^ tem o significado acima definido, e a reacção do composto assim formado com NaBH^ para formar um compos. to de fórmula geral
g) a reacção da 3-acetilpiridina com um composto tendo a fórmula
R
I (ch30)2-c-n(ch3)2 em que R tem o significado acima estabelecido seguida pela reacção com NHg-OSO^H e R^-halo em que R^ tem □ significado acima definido e reacção do composto assim formado com NaBH^ para formar um composto de fórmula geral
362
Α
PW/PGY
HOóptOO
h) a reacção da 3-etinilpiridina com um composto tendo a fórmula rcn+o“ em que R tem o significado acima estabelecido, seguida pela reacção com R^-halo em que R^ tem o significado acima definido e reaç ção do composto assim formado com NaBH^ para formar um composto de fórmula geral
As propriedades farmacológicas dos compostos do invento podem ser ilustradas pela determinação da sua capacidade para ini 3 3 bir a 50% a ligação especifica do H-QNB (benzilato de H-quinucli dinilo). 0 efeito inibidor de uma substância na ligação do ^H-QNB às membranas cerebrais reflecte a afinidade da substância para os receptores muscarínicos da acetilcolina. (Yamamura, H.I. e Snyder, S.H., Proc. Natl. Acad. Sei. 71, 1725-29 (1979)). 0 teste é realizado como se segue:
o prosencáfalo inteiro, fresco, de uma ratazana macho ”Wistar (200-250 g) é homogeneizado por um homogeneizador Ultra-Turrax (5-10 s) em volumes de sacarose 0,52 M. 0 homogeneizado ê centrifugado a 4 300 x g por 5 minutos. A pelota ê rejeitada e o sobrenadante centrifugado a 40 000 x g por 15 minutos. A pelota final é re-homogeneizada em KF^PO^ 50 mM, pH 7,1 (1000 ml por g do tecido original) e esta preparação de membrana bruta é usada
362 ,
PW/PGY
HOóptOO
para ensaios de ligação. A 2,5 ml de suspensão de tecido são adi, cionados 25yul da solução teste (x) e 25y*l de ^H-QNB (concentração final 1 nM). As amostras são inteiramente misturadas e incuba das a 372C por 20 minutos, depois da incubação as amostras são uer tidas directamante para dentro de filtros de fibra de vidro GF/C sob sucção e imediatamente lavadas 2 vezes com 10 ml de tampão a 09C. A ligação não-específica ê determinada em duplicado usando atropina (concentração final, 1^g/ml) como substância de teste.
As quantidades de radioactividade nos filtros são determinadas pe, la contagem convencional da cintilação de líquido. A ligação específica é a ligação total menos a ligação não específica.
(x) 0 composto de teste ê dissolvido em 10 ml de etanol a 96% (se necessário acidificado com 25yxl de HCl IN e aquecido num banho de vapor por menos de 5 minutos) a uma concentração de 0,22 mg/ml. São feitas três diluições em etanol a 48% (l,lyug/ /ml, 11 ^ug/ml e HO^g/ml). Concentrações de 10, 100 e 1000 ng/ /ml (concentração final) são adicionadas a ensaios duplicados.
Deve ser obtida 25-75% de inibição da ligação específica, antes do cálculo da IC,-g.
valor do teste será dado como IC^g (a concentração/^g/ /ml) da substância de teste que inibe a 50% a ligação específica do 3H-QNB.
IC5Q = (conc. da substância aplicada no teste) x -/*g/ml r C “Τ
C
L- X _1 em que C é a ligação específica nos ensaios de controlo e C ê a o X ligação específica no ensaio teste (o cálculo pressupõe interseção normal massa-aeção).
composto do invento, juntamente com um adjuvante, veicu lo ou diluente convencional, e se desejado na forma de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, pode ser colocado na forma de composições farmacêuticas e suas dosagens unitárias, e nesta forma podem ser empregues como sólidos, tais como compri68 362 ,
PW/PGY //
HOóptOO
-14- CÁ/ midos ou cápsulas cheias, ou líquidos, tais como soluções, susperi sOes, emulsões, elixires, ou cápsulas cheias com os mesmos, todos para uso oralí na forma de supositórios para administração rectal; ou na forma de soluções estéreis injectáveis para uso parentérico (incluindo subcutâneo). Tais composições farmacêuticas e suas formas de dosagem unitária podem compreender ingredientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem compostos ou prin cípios activos adicionais e tais formas de dosagem unitária podem conter qualquer quantidade de agonista colinérgico muscarínico eficaz, adequada, do ingrediente activo comensurado com a variação da dosagem diária pretendida a ser empregue. Comprimidos contendo dez (lO) miligramas do ingrediente activo ou, mais amplamente, uma (l) a cem (100) miligramas, por comprimido, são por consequêji cia formas de dosagem unitária representativas e adequadas.
Os compostos deste invento podem assim ser usados para a formulação de preparações farmacêuticas, por exemplo para adminis. tração oral e parentêrica a mamíferos, incluindo humanos, de aco.r do com os métodos convencionais da farmácia galénica.
Excipientes convencionais são substâncias veículo, orgâni. cas ou inorgânicas, farmaceuticamente aceitáveis, adequadas para aplicação parentêrica ou entérica que não reagem deleteriamente com os compostos activos.
Exemplos de tais veículos são: a água, soluções salinas, álcoois, polietileno-glicóis, óleo de rícino poli-hidroxietoxilado, gelatina, lactose, amilose, estearato de magnésio, talco, áci. do silícico, monoglicéridos e diglicéridos de ácido gordo, ésteres de pentaeritritol de ácido gordo, hidroximetilcelulose e poli, vinilpirrolidona.
As preparações farmacêuticas podem ser esterilizadas e misturadas, se desejado, com agentes auxiliares, emulsionantes, sal para influenciar a pressão osmótica, tampões e/ou substâncias colorantes e semelhantes que não reagem deleteriamente com os com postos activos.
Para aplicação parentêrica, são particularmente adequadas soluções ou suspensões injectáveis, preferivelmente soluções aquo !/ /
362 ,
PW/PGY
HOÓptOO (â<
sas com o composto activo dissolvido em óleo de rícino poli-hidrjo xilado.
As ampolas são formas de dosagem unitária convenientes.
Comprimidos, drageias ou cápsulas contendo talco e/ou um veiculo ou ligante de hidrato de carbono ou semelhantes, sendo preferencialmente o veículo lactose e/ou amido de milho e/ou amido de batata, são particularmente adequados para aplicação oral. Um xarope, elixir ou semelhante pode ser usado nos casos em que um veículo adoçado pode ser empregue.
Geralmente, os compostos deste invento são distribuídos em formas unitárias compreendendo 1-100 mg num veiculo farmacêuti camente aceitável por dosagem unitária.
A dosagem dos compostos de acordo com este invento é 1-100 mg/dia, preferivelmente 10-70 mg/dia, quando administrada a pacientes, por exemplo humanos, como uma droga.
Um comprimido típico, que pode ser preparado pelas técnicas convencionais de fabricação de comprimidos, contêm:
composto activo
Lactose
Avicel®
Amberlite® IRP 88» Estearato de magnésio
5,0 mg
67,8 mg Ph
31,4 mg
1,0 mg
0,25 mg Ph
Eur.
Eur.
Devido à elevada actividade agonista dos receptores colinérgicos muscarinicos, os compostos do invento são extremamente úteis no tratamento dos sintomas relacionados com a redução das funçães cognitivas do cérebro de mamíferos, quando administrados numa quantidade eficaz para estimular as funções cognitivas do prosencêfalo e do hipocampo. A importante actividade estimulante dos compostos do invento inclui as actividades tanto contra a doença patofisiológica, doença de Alzheimer, como contra a degenera ção normal da função cerebral. Os compostos do invento podem em consequência ser administrados a um sujeito, por exemplo, um orqa nismo animal vivo, incluindo um humano, com necessidade de estimu lação das funções cognitivas do prosencêfalo e hipocampo e se desejado na forma de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável (tais como o bromidrato, cloridrato ou sulfato, em
362 λ
PW/PGY
HOóptOO
//
qualquer circunstância preparado de maneira usual ou convencional, por exemplo, evaporação até à secura da base livre em solução jun tamente com o ácido), normal, concorrente e simultaneamente ou em conjunto com um veiculo ou diluente farmacêuticamente aceitável, especial e preferivelmente na forma de uma sua composição farmacêutica, quer por via oral, rectal ou parentêrica (incluindo subcutânea) , numa quantidade eficaz estimulante do prosencéfalo e hi pocampo, e em qualquer circunstância numa quantidade que é eficaz para melhorar a função cognitiva de mamíferos devido à sua activi. dade agonista dos receptores colinérgicos muscarínicos. Gamas de dosagem adequadas são 1-100 miligramas diários, 10-100 miligramas diários, e especialmente 30-70 miligramas diários dependendo, como de costume, do modo exacto de administração, forma em que é administrada, a indicação para que a administração é dirigida, o sujeito envolvido e o peso do corpo do sujeito envolvido, e a pre ferência e experiência do médico ou veterinário encarregado.
invento será agora descrita mais detalhadamente com referência aos seguintes exemplos:
EXEMPLO 1
Oxalato de 2-(3-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-8-metil-8-azabiciclo/3.2.1_/octa-2-eno
Foi dissolvido sódio (56,6 mg, 2,46 mmol) em etanol absoluto (12 ml). Foram adicionados peneiros moleculares (Tipo 4A, 1,3 g) e ciclopropanocarboxamida oxima (330 mg, 3,30 mmol) e a mistura resultante foi vigorosamente agitada por 15 min. antes da adição de cloridrato de cocaína (280 mg, 0,82 mmol). A mistura reaccional foi aquecida a 809 por 20 horas. A solução foi então filtrada separando-se os peneiros' moleculares e o solvente foi rje movido in vacuo. Foi adicionado éter (75 ml) ao resíduo, seguido por água (20 ml) e a fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com éter (2x75 ml) e as fases de éter combinadas foram secas (MgSO^), filtradas e evaporadas.
composto do título foi isolado como oxalato, que foi re cristalizado a partir do etanol absoluto/éter. P.f. 1179C.
Preparou-se exactamente da mesma maneira o seguinte com68 362 .
ι
PW/PGY
1106pt00
posto:
oxalato de 2-(3-n-butil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-8-metil-8-azabiciclq/3.2.1_7octa-2-Bno. P*f. 1742C.
EXEMPLO 2
Oxalato de 2-(3-isopropil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-8-metil-8-azabiciclo/” 3.2.1_7octa-2-eno
Foi dissolvido sódio (303 mg, 13,2 mmol) em etanol absolu to (60 ml). Foram adicionados peneiros moleculares (Tipo 4A, 7 g) e isopropanocarboxamida oxima (2,64 g, 26,4 mmol) e a mistura resultante foi vigorosamente agitada por 15 min. antes da adição de cocaína (2,0 g, 6,6 mmol). A mistura reaccional foi aquecida a 80a por 24 h e à temperatura ambiente por 24 h. A solução foi eri tão filtrada separando-se os peneiros moleculares e o solvente foi removido in vacuo. Foi adicionado éter (250 ml) ao resíduo seguido por água (100 ml) e a fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com éter (2x250 ml), e as fases de éter combi nadas foram secas (MgSO^), filtradas e evaporadas para dar um óleo que foi cromatografado em sílica-gel eluindo com acetato de etilo e etanol. 0 composto do titulo foi isolado como oxalato que foi recristalizado a partir do etanol absoluto/êter. P.f. 1622C.
Prepararam-se exactamente da mesma maneira os seguintes compostos:
oxalato de 2-(3-metoximetil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-8-metil-8-azabiciclo/~3.2.l_/octa-2-eno P.f. 139SC oxalato de 2-(3-(2-metoxietil)-l,2,4-oxadiazol-5-il)-8-metil-8-azabiciclo/~3.2.1_7octa-2-eno P.f. 1652C.
EXEMPLO 3
Cloridrato de 2-(3-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-8-azabiciclo /7 3.2.1_7°cta-2-eno
Foi dissolvido 2-(3-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-metil-8-azabiciclo/~3.2«l_7octa-2-eno (525 mg, 2,3 mmol) em dicloro etano seco (10 ml). A solução foi arrefecida em gelo e foi adi-
362 ,
PW/PGY
1106ptQ0 // β! '
-18- ‘ cionado cloroformato de 1-cloroetilo (3703,4 mmol). A mistu ra reaccional foi aquecida sob refluxo por 1,5 h e o solvente eva porado. Foi adicionado metanol (20 ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo por mais 1,5 h. A mistura foi tratada com carvão, filtrada e concentrada in vacuo.
produto foi recristalizado a partir de etanol absoluto/ /éter. P.f. 86SC.
Prepararam-se exactamente da mesma maneira os seguintes compostos:
cloridrato de 2-(3-(2-metoxietil)-l,2,4-oxadiazol-5-il)-8-azabiciclo/~3.2.l_J7octa-2-eno, P.f. 62SC oxalato de 2-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-8-azabiciclo/73.2.1_7octa-2-eno, P.f. 1682C.
EXEMPLO 4
Oxalato de 3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,3-di-desidroquinuclidina
Foi dissolvido sódio (181 mg, 7,86 mmol) em etanol absolu, to (45 ml). Foram adicionados peneiros moleculares (Tipo 4A, 5 g) e ciclopropanocarboxamida oxima (786 mg, 7,86 mmol) e a mistura resultante foi vigorosamente agitada por 15 min. antes da adição da 3-metoxicarbonil-2,3-di-desidroquinuclidina, HC1; preparada co mo descrito por Grob et al. em Helv. Chim. Acta. (1954), 37, 1689.
A mistura reaccional foi aquecida a 8Q9C por 18 h. A solução foi então filtrada separando-se os peneiros moleculares, e o solvente foi removido in vacuo. Foi adicionado éter (50 ml) ao resíduo se, guido por água (25 ml) e a fase orgânica foi separada. A fase aquo sa foi extraída com éter (3x50 ml), e as fases de éter combinadas foram secas (Na2S0^) e evaporadas para dar um óleo. Este material em diclorometano (50 ml) foi tratado por 15 min. a 2QSC com t-butóxido de potássio (3 g, 26,79 mmol). Depois de filtrado, o ma terial isolado a partir do filtrado foi cromatografado em sílica-gel eluindo com acetato de etilo-metanol (3,2:l). 0 composto do titulo foi isolado como sal de oxalato. P.f. 189,QQC.
362 i
PW/PGY //
HOóptOO ///
-19EXEHPLO 5
Oxalato de 3-(3-isopropil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-quinuclidina
Foi dissolvido sódio (224 mg, 9,74 mmol) em etanol absoltj to (45 ml). Foram adicionados peneiras moleculares (Tipo 4A, 5 g) e isopropanocarboxamida oxima (993 mg, 9,74 mmol) e a mistura resultante foi vigorosamente agitada por 15 min. antes da adição de
3-metoxicarbonil-quinuclidina, HCl, preparada como descrito por Grob et al. em Helv. Chim. Acta. (1954), _37, 1689. A mistura reac cional foi aquecida a 8Q2C por 18 h. A solução foi depois filtra da separando-se os peneiros moleculares e o solvente foi removido in vacuo. Foi adicionado éter (50 ml) ao resíduo seguido por água (25 ml) e a fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com éter (3x50 ml), e as fases de éter combinadas foram secas (Na2S0^) e evaporadas para dar o oxadiazol do título como um óleo. 0 produto foi depois purificado como sal de oxalato. P.f. 118-1192.
Prepararam-se exactamente da mesma maneira os seguintes compostos:
oxalato de 3-(3-butil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-quinuclidina, P.f. 122-1242C oxalato de 3-(3-metoximetil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-quinuclidina, P.f. 107-1082C oxalato de 3-(3-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-quinuclidina, P.f. 156-1572C
EXEMPLO 6 l-0enzoíl-4-cloro-3-formil-l,2,5,6-tetra-hidropiridina oxima
Foi adicionado a uma solução de 14,6 g (200 mmol) de dime tilformamida em 50 ml de cloreto de metileno a 09C 24,52 g (160 mmol) de oxicloreto fosforoso a uma taxa tal que a temperatura não excedesse 102C. Depois da adição, a mistura reaccional foi agitada por 1 h à temperatura ambiente. A mistura foi novamente arrefecida a Osc e foi adicionado gota-a-gota 20,32 g (100 mmol) de l-benzoíl-4-piperidona em 30 ml de cloreto de metileno. Depois da adição (30 min.) a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente por 2 h,após o que foi adicionado 150 g de gelo tritura
362 t
PW/PGY
HOóptOO
-20do e a mistura foi agitada até que o gelo fosse dissolvido. Foi adicionado acetato de sódio sólido (70 g), e a mistura agitada por 15 min.» A fracção de cloreto de metileno foi isolada e a porção aquosa foi extraída com 2x50 ml de cloreto de metileno.
Os extractos de cloreto de metileno combinados foram vertidos em 100 ml de uma solução saturada de bicarbonato de sódio, e a mistu ra foi agitada vigorosamente por 15 min.. A fracção de cloreto de metileno foi depois isolada, lavada com água, seca sobre sulfa to de magnésio e concentrada a um volume de 50 ml. A esta solução foi adicionado 100 ml de etanol, cloridrato de hidroxilamina (6,65 g, 100 mmol) e 15 ml de trietilamina. A mistura reaccional foi agitada de um dia para o outro, foi adicionado 200 ml de água e a fracção de cloreto de metileno foi isolada. A porção aquosa foi extraída cora 2x50 ml de cloreto de metileno. 0s extractos de cloreto de metileno combinados foram secos sobre sulfa to de magnésio, e concentrados in vacuo. Ao óleo restante foi adicionado 50 ml de etanol e o composto do titulo separado. Rendimento: 10,5 g. P.f. 175-1769C.
Prepararam-se exactamente da mesma maneira os seguintes compostos:
l-Metil-4-clorc-3-formil-1,2,5,6-tetra-hidropiridina oxima a partir da l-metil-4-piperidona e hidroxilamina. P.f. 172-173SC l-Benzil-4-cloro-3-formil-1,2,5,6-tetra-hidropiridina oxima a par, tir da 1-benzil-piperidona e hidroxilamina. P.f. 148-1512C
1-Metil-4-cloro-3-metoxi-iminometil-1,2,5,6-tetra-hidropiridina a partir da l-metil-4-piperidona e 0-metil-hidroxilamina. P.f. 185-1872C como oxalato
8-etoxicarbonil-3-cloro-2-formil-8-azabiciclo/”3.2.1_7octa-2-eno oxima a partir da N-(etoxicarbonil)nortropan-3-ona (G.L. Gruneu/ald et. al. 3. Med. Chem. 1988, 31, 433-44). Óleo.
EXEMPLO 7 l-Benzoil-4-cloro-3-(5-metoximetil-3-isoxazolil)-l,2,5,6-tetra-hi dropiridina
Foi adicionado a uma solução de l-benzoíl-4-cloro-3-formil -1,2,5,6-tetra-hidropiridina oxima (5,3 g, 20 mmol) em 100 ml de
362
PW/PGY
HOóptOO
-21dimetilformamida seca, N-bromosuccinimida (4,5 g, 25 mmol) dissoJL vida em 20 ml de dimetilformamida seca. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Seguidamente foi adicionado éter de metilpropargilo (l,5 ml, 25 mmol) e 2 ml de trietil amina e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Foi adicionado 200 ml de âgua e a fase aquosa foi extraída com 3x50 ml de éter. Os extractos de éter combinados foram lavados com 2x50 ml de água, secos sobre sulfato de magnésio e concentrados in vacuo. 0 composto foi finalmente purificado por cromatografia em coluna com cloreto de metileno/ /acetato de etilo 4:1 como eluente. Rendimento: 3,5 g. P.f.
60,5-62aC.
Prepararam-se exactamente da mesma maneira os seguintes compostos:
l-Benzoíl-4-cloro-3-(5-butil-3-isoxazolil)-l,2,5,6-tetra-hidropiridina l-Benzoíl-4-cloro-3-(5-hidroximetil-3-isoxazolil)-l,2,5,6-tetra-hidropiridina l-Benzoíl-4-cloro-3-(5-diraetilaminometil-3-isoxazolil)-l,2,5,6-te tra-hidropiridina l-Benzoíl-4-cloro-3-(5-etoxi-4,5-di-hidro-3-isoxazolil)-l,2,5,6-tetra-hidropiridina
8-Etoxicarbonil-3-cloro-2-(5-butil-3-isoxazolil)-8-azabiciclo3.2.1_7octa-2-eno
8-Etoxicarbonil-3-cloro-2-(5-metoximetil —3-isoxazolil)-8-azabiciclo/ 3.2. l_/octa-2-eno
8-Etoxicarbonil-3-cloro-2-(5-fenil-3-isQxazolil)-8-azabiciclo3.2.1_/octa-2-eno l-Benzoíl-4-cloro-3-(5-metil-3-isoxazolil)-l,2,5,6-tetra-hidropiridina.
Foi adicionado a uma solução de l-benzoíl-4-cloro-3-formil-1,2,5,6-tetra-hidropiridina oxima (5,3 g, 20 mmol) em 100 ml de dimetilformamida seca, N-bromosuccinimida (4,5 g, 25 mmol) dis, solvida em 20 ml de dimetilformamida seca. A mistura reaccional
362
PW/PGY llOóptOO fai agitada à temperatura ambiente por 1 h. Seguidamente foram adicionados 2-bromopropeno (2,2 ml, 25 mmol) e 4 ml de trietilami na e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente por 48 h. 0 composto foi purificado como descrito para l-benzoíl-4-cloro-3-(5-metoximetil-3-isoxazolil)-l,2,5,6-tetra-hidropiridina Rendimento: 3,1 g. P.f. 86-87SC.
Preparou-se exactamente da mesma maneira o seguinte composto:
8-Etoxicarbonil-3-cloro-2-(5-metil-3-isoxazolil)-8-azabiciclo/” 5.2.1__7octa-2-eno.
EXEMPLO 8
Oxalato de 4-cloro-3-(5-metoximetil-3-isoxazolil)-l,2,5,6-tetra-hidropiridina
Uma suspensão dé 1,65 g (5 mmol) de l-benzoíl-4-cloro-3-(5-metoximetil-3-isoxazolil)-l,2,5,6-tetra-hidropiridina em 30 ml de solução 6 M de ácido clorídrico foi aquecida a refluxo por 5 h. Depois do arrefecimento até à temperatura ambiente foi adicionado 30 ml de água e a fase aquosa foi extraída com 2x30 ml de éter. A fase aquosa foi tornada fortemente alcalina com carbonato de potássio sólido e foi extraída com 2x30 ml de éter. Os extractos de éter combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e concentrados in vacuo. 0 óleo restante foi dissolvido em 10 ml de acetona e o composto do título foi precipitado com uma solução 1 M de ácido oxálico em aGetona. 0 composto foi filtrado e seco. Rendimento: 0,65 g. P.f. 155-156SC.
Prepararam-se exactamente da mesma maneira os seguintes compostos:
oxalato de 4-cloro-3-(5-metil-3-isoxazolil)-l,2,5,6-tetra-hidropiridina partindo do l-benzoíl-4-cloro-3-(5-metil-3-isoxazolil)-1,2,5,6-tetra-hidropiridina. P.f. 180-18190 oxalato de 4-cloro-3-(5-butil-3-isoxazolil)-l,2,5,6-tetra-hidropiridina partindo do l-benzoíl-4-cloro-3-(5-butil-3-isoxazolil)-1,2,5,6-tetra-hidropiridina. P.f. 164-1659C oxalato de 4-cloro-3-(5-hidroximetil-3-isoxazolil)-l,2,5,6-tetra/7
362 ,
PW/PGY
HOóptOO (íl
-23-hidropiridina partindo do l-benzoíl-4-cloro-3-(5-hidroximetil-3-isoxazolil)-l,2,5,6-tetra-hidropiridina. P.f. 167-169SC oxalato de 4-cloro-3-(5-dimetilaminometil-3-isoxazolil)-l,2,5,6-tetra-hidropiridina partindo do l-benzoíl-4-cloro-3-(5-dimetilaminometil-3-isoxazolil)-l,2,5,6-tetra-hidropiridina. P.f. 226-2299C oxalato de 4-cloro-3-(3-isoxazolil)-l,2,5,6-tetra-hidropiridina partindo da l-benzaíl-4-cloro-3-(5-etoxi-4,5-di-hidro-3-isoxazolil)-l,2,5,6-tetra-hidropiridina. P.f. 195-196SC
EXEMPLO 9
Oxalato de 3-(5-metoximetil-3-isoxazolil)-l,2,5,6-tetra-hidropiri dina
Foi dissolvido l-benzoíl-4-cloro-3-(5-metoximetil-3-isoxa zolil)-l,2,5,6-tetra-hidropiridina (0,8 g, 2,5 mmol) em 50 ml de etanol. A esta solução foi adicionada uma suspensão de paládio em carvão (5$, 0,5 g) em 10 ml de etanol e 2 ml de trietilamina.
A mistura foi reduzida com hidrogénio à pressão atmosférica atê ser consumido exactamente 1,2 equivalente do hidrogénio. 0 catalisador foi removido por filtração e a solução concentrada in vacuo. 0 óleo restante foi suspenso em 20 ml de solução 6 M de áci do clorídrico e aquecido a refluxo por 5 h. Depois do arrefecimento foi adicionado 20 ml de água e a solução aquosa foi extraída com 2x20 ml de êter. A solução aquosa foi tornada fortemente alcalina com carbonato de potássio sólido e extraída com 3x20 ml de cloreto de metileno. Os extractos de cloreto de metileno combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e concentrados in vacuo. 0 óleo restante foi dissolvido em 10 ml de acetona e o composto do título foi precipitado com uma solução 1 M de ácido oxálico em acetona. 0 composto foi filtrado e seco. Rendimento; 0,2 g. P.f. 152-153SC.
Prepararam-se exactamente da mesma maneira os seguintes compostos:
oxalato de 3-(5-metil-3-isoxazolil)-l,2,5,6-tetra-hidropiridina partindo do l-benzoíl-4-cloro-3-(5-metil-3-isoxazolil)-l,2,5,6-tetra-hidropiridina. P.f. 176-177SC.
68’ 362
A
PW/PGY
HOóptOO
oxalato de 3-(5-butil-3-isoxazolil)-l,2,5,6-tetra-hidropiridina partindo do l-benzoíl-4-cloro-3-(5-butil-3-isoxazolil)-l,2,5,6-tetra-hidropiridina. P.f. 188-91SC.
EXEMPLO 10
Oxalato de 3-(5-propil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-di-desidroquinuclidina
A uma solução de sódio (575 mg, 25 mmol) em metanol (20 ml) foi adicionada uma solução de cloridrato de hidroxilamina (l,55 g, 22 mmol) em metanol (20 ml). A mistura foi agitada por 30 min, e filtrada. Ao filtrado foi adicionado uma solução de 3-ciano-2,3-di-desidroquinuclidina (Helv. Chem. Acta 40, 2170 (1957)) (1,2 g, 9 mmol) em metanol (5 ml) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente por 48 h. Depois da evaporação o residuo foi suspenso em etanol absoluto (25 ml), filtrado e evaporado para dar a 2,3-di-desidroquinuclidinamida oxima. A ami. da oxima (700 mg) foi dissolvida em anidrido butirico e agitada a 100SC por 16 h. Depois da evaporação o residuo foi dissolvido nu ma solução saturada de carbonato de potássio (10 ml) e extraída com éter (3x75 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas e evaporadas. 0 residuo foi purificado (cromatografia em coluna com 1,2-dicloroetano-metanol (9:l) como eluente). A cristalização como sal de oxalato a partir da acetona deu o composto do titulo com um rendimento de 300 mg. P.f. 155-1572C.
Oxalato de 3-(5-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-di-desidroquinuclidina.
Este composto foi sintetizado como acima descrito usando o cloreto de ácido ciclopropanocarboxílico seguido pela ciclização com tolueno sob refluxo em vez de anidrido butirico. P.f. 170-1722C.
Oxalato de 8-metil-2-(5-propil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-8-azabicicl£ 3.2.l_7octa-2-eno
Este composto foi sintetizado como acima descrito partindo do 2-ciano-8-metil-8-azabiciclo/~3.2.1_/octa-2-eno /-3.C.S. Perkin I, 1981, 1346-1351_7. P.f. 99-101SC.
68 362 PW/PGY 1106pt00 β' - ββ β'Τ... lí
-25- β: '
EXEMPLO 11
Oxalato de 3-(5-oxazolil)-l,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina
A uma solução de cloridrato de l-metil-3-formil-l,2,5,6-tetra-hidropiridina (Mannich Berichte 75, 1480-83, 1942) (l ,60 g, 10 mmol) em 20 ml de metanol foi adicionado carbonato de potᣠsio em pó (3 g). Depois foi adicionado isocianeto de metiltosilo (l,95 g, 10 mmol) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A seguir à evaporação in vacuo, foi adicionada água (30 ml) ao resíduo, e a solução foi extraída com cloreto de metileno 3x20 ml. 0s extractos de cloreto de metileno combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e evaporados in vacuo 0 composto bruto foi purificado em cromatografia em coluna com ace tona como eluente. 0 composto do título foi precipitado com uma solução 1 M de ácido oxálico em acetona, filtrado e seco. P.f. 169-170QC.
Oxalato de l-metil-3-(4-propil-5-oxazolil)-l,2,5,6-tetra-hidropiridina
Uma mistura de 1,07 g (10 mmol) de piridina-3-carbaldeido, 2,61 g (ll mmol) de 1-tosil-l-isocianobutano e carbonato de potás_ sio em pó, em metanol (50 ml) foi agitada por 12 h à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi concentrada in vacuo e foi adicionada água (100 ml). A suspensão de água foi extraída com 3x30 ml de acetato de etilo. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi dissolvido em 50 ml de acetona e foi adicionado 3,12 g (22 mmol) de iodeto de metilo. A mistura reaccional foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente, concentrada in vacuo e triturada com acetato de etilo. 0s cristais precipitados foram dissolvidos em etanol (50 ml) e tratados com 1,06 g (28 mmol) de boro-hidreto de sódio. A mistura foi concentrada in vacuo e foi adicionada água (100 ml). A suspensão de água foi extraída com 3x30 ml de cloreto de metileno. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada in vacuo. 0 composto foi purificado em cromatografia em coluna com acetato de etilo/metanol (9:l) como eluente. A cristalização como sal de oxalato a partir da acetona deu o composto do título com um rendimento de 940 mg. P.f. 10068 362 PW/PGY HOóptOO
-1019C.
EXEMPLO 12
Oxalato de 3-(ciclopropilmetoxiiminometil)-l,2,5>6-tetΓa-hidΓO-l-tnetilpiΓidina
A uma solução de cloridrato de l-metil-3-formil-1,2,5,6-tetra-hidropiridina (Mannich Berichte 75, 1480-83, 1942) (l,60 g, 10 mmol) em 20 ml de etanol, foram adicionados cloridrato de cicl£ propilmetoxiamina (1,24 g, 10 mmol) e trietilamina (3 ml). A mis tura reaccional foi agitada à temperatura ambiente por 1 h, depois evaporada in vacuo. Foi adicionado 30 ml de solução de hidróxido de sódio (0,5 M) ao resíduo e a solução foi extraída com cloreto de metileno (3x20 ml). Os extractos de cloreto de metileno combi. nados foram secos e evaporados in vacuo. 0 resíduo foi dissolvido em acetona e o composto do título foi precipitado com uma solu ção 1 M de ácido oxálico em acetona. 0 composto foi filtrado e seco. P.f. 143-144SC.
EXEMPLO 13
Oxalato de 3-cloro-2-formil-8-metil-8-azabiciclo/-’3.2,l_7octa-2-eno
Foi adicionado a dimetilformamida (4,5 ml, 60 mmol) a 09C, oxicloreto fosforoso (3 ml, 30 mmol). Foi adicionada tropinona (2 g, 13 mmol) e a mistura reaccional foi aquecida a 7090 por 1/2 h. Depois do arrefecimento, foi adicionado gelo triturado e depois carbonato de potássio sólido atê reacção alcalina. A solução aquosa foi extraída com êter (3x30 ml). Os extractos de éter foram secos e evaporados. 0 composto bruto foi purificado em cro matografia em coluna com acetona como eluente. 0 composto do titulo foi precipitado com uma solução 1 M de ácido oxálico em acetona, filtrado e seco. P.f. 136-1372C decompõe-se.
EXEMPLO 14
Oxalato de 3-cloro-2-(ciclopropilmetoxiiminometil)-8-metil-B-azabiciclOj/- 3.2»l_7octa-2-eno
A uma solução de oxalato de 3-cloro-2-formil-8-metil-8-azabiciclo/~3.2.l27octa-2-eno (0,55 g, 2 mmol) em 20 ml de eta68 362 , £
PW/PGY
HOóptOD
-27nol, foi adicionado cloridrato de ciclopropilmetoxiamina (0,25 g, 2 mmol) e trietilamina (l ml). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente por 1 h, depois evaporada in vacuo. Foi adicionado 20 ml de solução de hidróxido de sódio (0,5 M) ao resí. duo e a solução foi extraída com cloreto de metileno (3x15 ml).
Os extractos de cloreto de metileno combinados foram secos e evaporados in vacuo. 0 resíduo foi dissolvido em acetona (10 ml) e o composto do título foi precipitado com uma solução 1 M de ácido oxálico em acetona. 0 composto foi filtrado e seco. P.f. 170-171SC.
Preparou-se exactamente da mesma maneira o seguinte composto:
oxalato de 3-cloro-2-(metoxiiminometil)-8-metil-8-azabiciclo/~3,2.1_7-octa-2-eno a partir do oxalato de 3-cloro-2-formil-8-metil-8-azabiciclq/73.2.1_7octa-2-ena e cloridrato de metoxiamina. P.f. 180-185SC.
EXEMPLO 15
Oxalato de 3-cloro-8-metil-2-(5-oxazolil)-8-azabiciclo/_3.2.1_7octa-2-eno
A uma solução de oxalato de 3-cloro-2-formil-8-metil-8-azabiciclo/~3.2.1_7octa-2-eno (0,55 g, 2 mmol) em 20 ml de metanol foi adicionado carbonato de potássio em pó (1,5 g) e isociane to de metiltosilo (0,4 g, 2 mmol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. Depois da evaporação in vacuo foi adicionada água (30 ml) ao residuo e a solução aquosa foi extraída com cloreto de metileno (3x20 ml). Os extractos de clore to de metileno combinados foram secos e evaporados in vacuo. 0 resíduo foi dissolvido em etanol, e o composto do título foi precipitado com uma solução 1 M de ácido oxálico em éter. 0 composto foi filtrado e seco. P.f. 69-719C decompõe-se,
EXEMPLO 16
Oxalato de 2-metoxiiminometil-8-metil-8-azabiciclo/~3.2.1_7octa-2-eno
A uma solução de 2-formil-8-metil-8-azabiciclo/3.2.1__7octa-2-eno (T. Bacesov e H. Shives, 0. Am. Chem. Soc., 107, 752468 362
PW/PGY
HOóptOO
c
-28-33, 1985) (0,3 g, 2 mmol) em 20 ml de etanol foi adicionado cloridrato de metoxiamina (0,17 g, 2 mmol) e trietilamina 0,5 ml. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente por 1 h, d.e pois evaporada in vacuo. Foi adicionado solução de hidróxido de sódio (20 ml, 0,5 mmol) ao resíduo e a solução foi extraída com cloreto de metileno (3x15 ml). 0s extractos de cloreto de metile no combinados foram secos e evaporados in vacuo. 0 residuo foi dissolvido em acetona (5 ml) e o composto do título foi precipita do com uma solução 1 M de ãcido oxálico em acetona. 0 composto foi filtrado e seco. P.f. 129-1309C.
Preparou-se exactamente da mesma maneira o composto seguinte:
oxalato de 2-etoxiiminometil-8-metil-8-azabiciclo/_3.2.1_J7octa-2-eno a partir de 2-formil-8-metil-8-azabiciclo/ 3.2.1__7octa-2-eno e cloridrato de etoxiamina. P.f. 127-128SC.
EXEMPLO 17
Oxalato de 3-(3-ciclobutil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-1-metil-l,2,5,6-tetra-hidropiridina
A uma solução de etóxido de sódio (preparada a partir do sódio (34 mg, 1,48 mmol)), etanol destilado (20 ml) e peneiros mo leculares (4 g) foi adicionada ciclobutanocarboxamida oxima (169 mg, 1,48 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 min e foi adicionado bromidrato de arecolina (175 mg, 0,74 mmol) A mistura reaccional foi agitada a 802C por 18 h, filtrada e evap^ rada. Foi adicionada água (10 ml) ao resíduo, e a solução foi ex. traída com éter (3x30 ml). As fases de éter combinadas foram secas e evaporadas para dar o produto bruto como um óleo. A cristã lização como sal de oxalato a partir do etanol absoluto deu o com posto do titulo com um rendimento de 60 mg. P.f. 148-1492C.
Preparou-se exactamente da mesma maneira os seguintes com postos:
oxalato de 3-(3-ciclopentil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-l-metil-l,2,5,6-tetra-hidropiridina. P.f. 132-1339C oxalato de 3-( 3-(2-metoxietil)-l ,2,4-oxadiazol-5-il)-.l-metil-l ,2,
5,6-tetra-hidrapiridina. P.f. 14Q-141SC
362
PW/PGY ({3
HOóptOO
-29oxalato de 3-(3-(2-etoxietil)-l,2,4-oxadiazol-5-il)-l-metil-l,2,5,6 -tetra-hidropiridina. P.f. 143-144BC oxalato de 3-(3-(2-metoxibenzil)-l,2,4-oxadiazol-5-il)-l-metil-1,2,5,6-tetra-hidropiridina. P.f. 76-77BC.
Usando norarecolina em vez de arecolina preparou-se exacta mente da mesma maneira como acima descritos os seguintes compostos:
oxalato de 3-(3-ciclobutil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-l,2,5,6-tetra-hi dropiridina. P.f. 202-205BC oxalato de 3-(3-ciclopentil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-l,2,5,6-tetra-hidropiridina. P.f. 152-15890.
EXEMPLO 18
Oxalato de 3-(5-isoxazolil)-l-metil-l,2,5,6-tetra-hidropiridina
Uma mistura de 12,1 g (0,1 mol) de 3-acetilpiridina e 15 g (0,11 mol) de dimetiloformamida dimetilacetal foi aquecida a 90ac por 2 h. Depois de concentrado in vacuo o produto foi triturado com éter etílico e filtrado. 0 composto foi dissolvido em 50 ml de metanol e foi adicionado 11,5 g (0,1 mol) de ácido hidroxilami na-0-sulfónico dissolvido em 50 ml de MeOH. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente por 2 h, concentrada in vacuo e vertida em água (150 ml). A solução foi tornada alcalina com carbonato de potássio sólido e extraído com 4x40 ml de cloreto de metileno. A fase orgânica foi seca através de sulfato de magnésio e concentrada in vacuo. 0 produto bruto foi purificado em cromatografia em coluna dando 1,5 g de 3-(5-isoxazolil)-piridina, que foi dissolvida em 20 ml de acetona. Foi adicionado 3 ml de iodeto de metilo à solução e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente por 24 h. 0 composto precipitado foi filtra do e dissolvido em 30 ml de metanol. A esta solução foi adiciona do boro-hidreto de sódio (600 mg) em pequenas porções. A mistura reaccional foi concentrada in vacuo e foi adicionada água (100 ml). A solução aquosa foi extraída com 3x30 ml de cloreto de metileno.
A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada in vacuo. A cristalização como sal de oxalato a partir da acetona deu o composto do título com um rendimento de 1,1 g. P.f. 164-1659C.
362 .
PW/PGY
1106pt00
-30Oxalato de 3-(3-metil-6-isoxazolil)-l,2,5,6-tetra-hidropiridina
Este composto foi preparado como acima descrito partindo da 3-acetilpiridina e dimetilacetamida dimetilacetal. P.f. 167-169QC.
Oxalato de 3-(3-etil-5-isoxazolil)-l-metil-l,2,5,6-tetra-hidropiridina
0,45 g (5 mmole) de nitropropano e 5 ml (5 mmole) de metó xido de sódio 1 N foi dissolvido em dimetilacetamida seca (2b ml). A esta solução foi adicionado 0,39 g (5 mmole) de cloreto de acetilo e 0,51 g (b mmole) de 2-etinilpiridina. A mistura reaccional foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente.
Foi adicionada água (150 ml) e a solução foi extraída com 3x30 ml de acetato de etilo. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada in vacuo dando 3-(3-etil-5-isoxazolil)-piridina com um rendimento de 500 mg. Este composto foi quaterniza do com iodeto de metilo e reduzido com boro-hidreto de sódio como acima descrito dando o composto do título com um rendimento de 170 mg. P.f. 169-1709C.
EXEMPLO 19
Oxalato de 3-(3-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-l,4-dimetil-1,2,5,6-tetra-hidropiridina
Foi dissolvido sódio (54,4 mg, 2,37 mmol) em etanol absoluto (10 ml). Foram adicionados peneiros moleculares (Tipo 4A,
g) e ciclopropanilcarboxamida oxima (236 mg, 2,37 mmol) e a mis. tura resultante foi vigorosamente agitada por 15 min. antes da adição do oxalato de 1,4-dimetil-3-metoxicarbonil-l,2,5,6-tetra-hidropiridina (200 mg, 1,18 mmol). A mistura reaccional foi aque cida a 80QC por 18 h. A solução foi depois filtrada, separando-se os peneiros moleculares e o solvente foi removido in vacuo. Foi adicionado éter (40 ml) ao resíduo seguido por água (15 ml) e a fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com éter (3x40 ml), e as fases de éter combinadas foram secas (Wa^SO^) e evaporadas para dar o oxadiazol do titulo como um óleo. 0 produto foi depois purificado como sal de oxalato. P.f. 152-1539C.
Preparou-se exactamente da mesma maneira o composto se68’362
PW/PGY
HOóptOO .-3
-31cz y fíL/b
guinte:
oxalato de 3-(3-butil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-l,4-dimetil-l,2,5,6-tetra-hidropiridina. P.f. 147-1489C.
EXEMPLO 20
Oxalato de 3-cloro-2-(5-butil-3-isoxazolil)-8-azabiciolo Z-3.2.1_7· octa-2-eno
A uma solução de 1,0 g (3 mmol) de 8-etoxicarbonil-3-cloro-2-(5-butil-3-isoxazolil)-8-azabiciclo/3.2.1__7octa-2-eno em to lueno seco (20 ml), foi adicionado 2 g (15 mmol) de tricloreto de alumínio. A mistura reaccional foi aquecida a 70SC por 15 min, depois arrefecida e vertida em água gelada (100 ml). As fases fo ram separadas e a fase aquosa extraída com 2x20 ml de êter etílico. A fase aquosa foi tornada alcalina com uma solução de hidróxido de sódio (2 N), e extraída com 3x30 ml de cloreto de metileno. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada in vacuo. A cristalização como sal de oxalato a partir da acetona deu o composto do titulo com um rendimento de 450 mg.
P.f. 112-1148C.
Preparou-se exactamente da mesma maneira os compostos seguintes:
oxalato de 3-cloro-2-(5-metoximetil-3-isoxazolil)-8-azabiciclo/~3.2.l_7octa-2-eno. P.f. 153-1549C oxalato de 3-cloro-2-(5-fenil-3-isoxazolil)-8-azabicÍGlo/~3.2.1__7 octa-2-eno. P.f. 135-136SC oxalato de 3-cloro-2-(5-metil-3-isoxazolil)-8-azabiciclo/~3.2.1_7 octa-2-eno. P.f. 136-1379C oxalato de 2-(5-fenil-3-isoxazolil)-8-azabiciclo/3.2.1_7oeta-2-eno. P.f. 163-1649C.
EXEMPLO 21
8-Etoxicarbonil-2-(5-fenil-3-isoxazolil)-8-azabiciclo/_ 3.2.1_7octa-2-eno
Foi dissolvido 1,3 g (3,6 mmol) de 8-etoxicarbonil-3-cloro-2-(5-fenil-3-isoxazolil)-8-azabiciclo/~3.2.1_yocta-2-eno em 30
362
PW/PGY
HOóptOO
ml de etanol. Foi adicionado 300 mg Pd/C 5%, trietilamina (7 ml) e ácido fórmico (3 ml) e a mistura reaccional foi aquecida a refluxo por 4 h. A mistura foi concentrada in vacuo, foi adicionada água (50 ml) e a solução foi extraída com éter etílico 3x20 ml A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada in vacuo. 0 produto bruto foi purificado em cromatografia em coluna com cloreto de metileno/acetato de etilo (9:l) como eluente. Rendimento 600 mg,óleo.
EXEMPLO 22
Oxalato de 4-cloro-3-(5-metoximetil-3-isoxazolil)-l-metil-1,2,5,6 -tetra-hidropiridina
A uma mistura de ácido fórmico (5 ml) e formaldeído a 37$ (10 ml) foi adicionado 1,6 g (5 mmole) de oxalato de 4-cloro-3-(5-metoximetil-3-isoxazolil)-l,2,5,6-tetra-hidropiridina. A mis tura reaccional foi aquecida a refluxo por 1 h. Depois do arrefe cimento a mistura reaccional foi vertida em água (50 ml) e tornada alcalina com carbonato de potássio sólido. A fase aquosa foi extraída com 3x30 ml de cloreto de metileno. As fases orgânicas foram secas sobre sulfato de magnésio e concentradas in vacuo. A cristalização como sal de oxalato a partir da acetona deu o composto do título com um rendimento de 1,25 g. P.f. 171-172SC.
Preparou-se exactamente da mesma maneira os compostos seguintes :
oxalato de 3-cloro-8-metil-2-(5-metil-3-isoxazolil)-8-azabiciclo/_3.2.1__7octa-2-eno com oxalato de 3-cloro-2-(5-metil-3-isoxazolil)-8-azabiciclo/~3.2.1—7octa-2-eno como composto de partida. P.f. 149-150SC oxalato de 3-cloro-8-metil-2-(5-fenil-3-isoxazolil)-8-azabiciclo/~3.2.1_7octa-2-eno com oxalato de 3-cloro-2-(5-fenil-3-isoxazolil)-8-azabiciclo/3.2.1_7octa-2-eno como composto de partida, P.f. 260-2618C.
362
PW/PGY
HOÓptOO
Jt-33-

Claims (6)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1 - Processo de preparação de compostos azacíclicos de fó_r mula I seleccionados a partir do grupo constituído por ,4
    R
    R- ou
    R(I)
    N^
    R1 em que
    Rxe Houalquilo
    O»
    R3 é
    R
    -CH=N-O-R’ ou
    R”'
    RH
    RH em que R* ê alquilo C, _, ciclopropilo, cicloalquilo C. _, benzi4-9 lo que pode ser substituído ou alcoxi ^-alquilo e R” é H ou alquilo Cj__g ou alcoxi ou alcoxi ^-alquilo ou ari lo, e
    R’” ê H ou alquilo C1_6 ou cicloalquilo θ; e fr é H, alquilo ou Cl; e J>·' desde que R não seja ou ou em que R' ê alquilo Ο^θ, ciclopropilo ou alcoxi ^-metilo «
    68 362
    PW/PGY
    HOÓptOO
    -34desde que R5 não seja -CH=N-QR”’ , em que R'” ê H ou alquilo quando os compostos de fórmula (i) são
    R1
    Z>
    e um seu sal com um ácido farmacêuticamente aceitável, caracterizado por
    a) se fazer reagir um derivado reactivo do composto seleç.
    cionado a partir do grupo constituído por R4 | R4 | /S. COOH /K COOH CQQH L \ j ou Q R1 R1
    em que R , R4 e )>'' ' X têm os significados definidos acima, com um composto de fórmula III
    R'-C(=N0H)NH2 (III) em que R’ tem o significado definido acima, para formar um compos
    3 ~~ to de fórmula geral I, em que R é em que R’ tem o significado definido acima, ou
    b) fazer reagir um composto seleccionado a partir do gru po constituído por
    68 362
    PW/PGY
    HOóptOO
    -35R4
    V
    R1 ou D1 em que R , R y— têm os significados definidos acima, com NHgQH, e fazer reagir o composto assim formado com R'-COC1 ou (R'C0)o0, em que R* tem o significado estabelecido acima, para fojç mar um composto de fórmula I, em que R ê
    R1 em que R* tem o significado definido acima, ou
    c) fazer reagir um composto selecdonado a partir do gru po constituído por ,4 + —
    CNO + CNO ou (V) „1 em que R , R e têm os significados definidos acima, com um alceno, alcino ou um seu equivalente, para formar um compos. to de fórmula geral I, em que R^ ê
    RH em que R” tem o significado definido acima, ou
    d) fazer reagir um composto seleccionado a partir do grui po constituído por
    68 362 PW/PGY em que R1, R^ e V’ — < têm os significados definidos acima, com um composto de fórmula VII
    NH2-0-R« (VII) em que R”· tem o significado estabelecido acima, para formar um 3 composto de fórmula geral I, em que R á
    -CH=N-Q-R‘ em que R' tem o significado definido acima;
    e) fazer reagir um composto seleccionado a partir do gru. po constituído por em que r\ R^ e ( têm os significados definidos acima, com um composto de fórmula fp
    CH^-1,4-fenileno-SG2-CH-N=C em que R“' tem o significado estabelecido acima, para formar um composto de fórmula geral I em que R^ é
    68 362 PW/PGY 1106pt0Q
    7; ,· em que R' tem o significado definido acima;
    f) fazer reagir piridina-3-carbaldeído com um composto de fórmula
    RMI
    I
    CH3-l,4-fenileno-S0 -CH-N^C em que R' tem o significado estabelecido acima, seguido pela reacção com R^-halo em que R^- tem o significado definido acima e fazer reagir o composto assim formado com NaBH^ para formar um composto de fórmula geral
    g) fazer reagir 3-acetilpiridina com um composto de fór mula
    RH
    I (ch3o)2-c-n(ch3)2 em que R” tem o significado estabelecido acima seguido pela reac ção com NH2-0SQ3H e R^-halo em que R^ tem o significado definido acima e fazer reagir o composto assim formado com NaBH^ para for mar um composto de fórmula geral
    h) fazer reagir 3-etinilpiridina com um composto de fór
    68 362 PW/PGY 1106pt00 mula.
    RCN+O“ em que R tem o significado estabelecido acima seguido pela reacção com R1-halo em que R1 tem o significado definido acima, e fazer reagir o composto assim formado com NaBH^ para formar um
  2. 2 - Processo de acordo com a reivindicação l, caracterizado por o composto preparado ser 2-(3-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octeno-(2).
  3. 3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto preparado ser 3-(5-propil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-di-desidroquinuclidina.
  4. 4 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto preparado ser 3-(3-butil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-quinuclidina.
  5. 5 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto preparado ser 3-(5-metoximetil-3-isoxazolil)-1,2,5,6-tetra-hidropiridina.
  6. 6 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica adequada para uso na estimulação das funções cognitivas do prosencáfalo e hipocampo de mamíferos, incluindo humanos, e no tratamento da doença de Alzheimer, caracterizado por se associar
PT88993A 1987-11-13 1988-11-11 Processo de preparacao de compostos azaciclicos e de composicoes farmaceuticas que os contem PT88993B (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK595287A DK595287D0 (da) 1987-11-13 1987-11-13 Azabicykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
DK687087A DK687087D0 (da) 1987-12-28 1987-12-28 Azacycliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
DK110288A DK110288D0 (da) 1988-03-02 1988-03-02 Azacykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PT88993A PT88993A (pt) 1989-11-30
PT88993B true PT88993B (pt) 1993-05-31

Family

ID=27221113

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT88993A PT88993B (pt) 1987-11-13 1988-11-11 Processo de preparacao de compostos azaciclicos e de composicoes farmaceuticas que os contem

Country Status (15)

Country Link
US (2) US5262427A (pt)
EP (1) EP0316718B1 (pt)
JP (1) JP2831362B2 (pt)
KR (1) KR890008139A (pt)
AU (1) AU619770B2 (pt)
CA (1) CA1340943C (pt)
DE (1) DE3884140T2 (pt)
ES (1) ES2059469T3 (pt)
FI (1) FI95799C (pt)
IE (1) IE63906B1 (pt)
IL (1) IL88156A (pt)
NO (1) NO171787C (pt)
NZ (1) NZ226936A (pt)
PH (1) PH25289A (pt)
PT (1) PT88993B (pt)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3789039T2 (de) * 1986-06-27 1994-06-09 Beecham Group Plc Verbrückte bicyclische N-heterocyclische Verbindungen.
GB8714789D0 (en) * 1987-06-24 1987-07-29 Lundbeck & Co As H Heterocyclic compounds
IE63906B1 (en) * 1987-11-13 1995-06-14 Novo Nordisk As Azabicyclic compounds and their preparation and use
EP0322182A3 (en) * 1987-12-22 1992-01-02 Beecham Group Plc Azabicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL88846A0 (en) * 1988-01-08 1989-07-31 Merck Sharp & Dohme Lipophilic oxadiazoles,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5110828A (en) * 1988-04-15 1992-05-05 Beecham Group P.L.C. Azabicyclo oxime derivatives
CA2000041A1 (en) * 1988-10-13 1990-04-13 Barry S. Orlek Compounds
DE3839385A1 (de) * 1988-11-22 1990-05-23 Boehringer Ingelheim Kg Neue quinuclidine, ihre herstellung als arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
GB8830226D0 (en) * 1988-12-23 1989-02-22 Beecham Group Plc Novel compounds
US4937239A (en) * 1989-02-13 1990-06-26 Warner-Lambert Company Azabicycloalkane oxime & azabicycloalkene oxime muscarinic agents
US5043345A (en) * 1989-02-22 1991-08-27 Novo Nordisk A/S Piperidine compounds and their preparation and use
EP0392803B1 (en) * 1989-04-13 2004-06-16 Beecham Group p.l.c. Novel compounds
DE69030695T2 (de) * 1989-08-16 1998-01-08 Beecham Group Plc Azabicyclische Verbindungen
EP0427390B1 (en) * 1989-10-07 1996-03-27 Beecham Group Plc Azabicyclic compounds, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DK40890D0 (da) * 1990-02-16 1990-02-16 Ferrosan As Substituerede urinstofforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
EP0459568A3 (en) * 1990-05-31 1992-09-30 Merck Sharp & Dohme Ltd. Substituted oxadiazoles and thiadiazoles for use in the treatment of glaucoma and novel compounds having such use
US5418240A (en) * 1990-08-21 1995-05-23 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds and their preparation and use
USRE35822E (en) * 1990-08-21 1998-06-09 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds
DK198390D0 (da) * 1990-08-21 1990-08-21 Novo Nordisk As Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
US5527813A (en) * 1990-08-21 1996-06-18 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds and their preparation and use
DK198590D0 (da) * 1990-08-21 1990-08-21 Novo Nordisk As Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
DK198490D0 (da) * 1990-08-21 1990-08-21 Novo Nordisk As Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
US5376668A (en) * 1990-08-21 1994-12-27 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds
IE912974A1 (en) * 1990-08-24 1992-02-26 Beecham Group Plc Novel compounds
GB9019095D0 (en) * 1990-09-01 1990-10-17 Beecham Group Plc Novel compounds
EP0552213A1 (en) * 1990-10-12 1993-07-28 Beecham Group Plc 1,2,5,6-tetrahydropyridine oxime derivatives
ES2113939T3 (es) * 1990-11-29 1998-05-16 Allergan Inc Uso de derivados de piridina en el tratamiento de la hipertension ocular.
IE922270A1 (en) * 1991-07-26 1993-01-27 Akzo Nv Pyrazole derivatives
US5641791A (en) * 1991-08-13 1997-06-24 Novo Nordisk A.S Heterocyclic compounds and their preparation and use
GB9122988D0 (en) * 1991-10-30 1991-12-18 Ici Plc Heterocyclic compounds
GB9127279D0 (en) * 1991-12-23 1992-02-19 Ici Plc Heterocyclic derivatives
AU3171493A (en) * 1991-12-31 1993-07-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Oxadiazole derivatives having acetylcholinesterase-inhibitory and muscarinic agonist activity
WO1993014089A1 (en) * 1992-01-13 1993-07-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds and their preparation and use
US5242934A (en) * 1992-03-02 1993-09-07 R. J. Reynolds Tobacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
US5212188A (en) * 1992-03-02 1993-05-18 R. J. Reynolds Tabacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
US5242935A (en) * 1992-03-06 1993-09-07 R. J. Reynolds Tobacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
US5227385A (en) * 1992-03-13 1993-07-13 Wake Forest University Method for treatment of neurodegenerative diseases
US5288872A (en) * 1992-03-13 1994-02-22 Wake Forest University Compounds for treatment of neurodegenerative diseases
US5330994A (en) * 1992-03-24 1994-07-19 Warner-Lambert Company Tetrahydropyridine isoxazoline derivatives
US5276043A (en) * 1992-04-10 1994-01-04 R. J. Reynolds Tobacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
US5214060A (en) * 1992-04-10 1993-05-25 R. J. Reynolds Tobacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
CA2093778A1 (en) * 1992-04-10 1993-10-11 George R. Brown Heterocyclic compounds
US5187169A (en) * 1992-04-10 1993-02-16 R. J. Reynolds Tobacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
SE9201478D0 (sv) * 1992-05-11 1992-05-11 Kabi Pharmacia Ab Heteroaromatic quinuclidinenes, their use and preparation
US5232933A (en) * 1992-05-21 1993-08-03 R. J. Reynolds Tobacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
US5232932A (en) * 1992-05-21 1993-08-03 R. J. Reynolds Tobacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
GB9211796D0 (en) * 1992-06-04 1992-07-15 Ici Plc Heterocyclic derivatives
US5248690A (en) * 1992-07-07 1993-09-28 R. J. Reynolds Tobacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
US5242916A (en) * 1992-07-07 1993-09-07 R. J. Reynolds Tobacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
GB9216721D0 (en) * 1992-08-06 1992-09-23 Ici Plc Therapeutic heterocyclic derivatives
GB9218334D0 (en) * 1992-08-28 1992-10-14 Ici Plc Heterocyclic compounds
AU678186B2 (en) * 1992-10-23 1997-05-22 Merck Sharp & Dohme Limited Dopamine receptor subtype ligands
GB9226573D0 (en) * 1992-12-21 1993-02-17 Ici Plc Heterocyclic compounds
AU672052B2 (en) * 1992-12-23 1996-09-19 Neurosearch A/S Antidepressant and antiparkinsonian compounds
AU672644B2 (en) * 1992-12-23 1996-10-10 Neurosearch A/S Aryl substituted heterocyclic compounds
AU671163B2 (en) * 1992-12-23 1996-08-15 Neurosearch A/S Alkyl substituted heterocyclic compounds
US5612351A (en) * 1994-11-08 1997-03-18 Novo Nordisk A/S Method of treating urinary bladder dysfunctions
US5668148A (en) * 1995-04-20 1997-09-16 Merck & Co., Inc. Alpha1a adrenergic receptor antagonists
US5583140A (en) * 1995-05-17 1996-12-10 Bencherif; Merouane Pharmaceutical compositions for the treatment of central nervous system disorders
US5733912A (en) * 1997-02-19 1998-03-31 Abbott Laboratories 7A-heterocycle substituted hexahydro-1H-pyrrolizine compounds useful in controlling chemical synaptic transmission
ES2191455T3 (es) 1998-08-18 2003-09-01 Ucb Sa Agonistas y antagonistas muscarinicos.
US6107313A (en) * 1998-10-02 2000-08-22 Combichem, Inc. Dopamine receptor antagonists
AP2004003052A0 (en) * 2001-11-19 2004-06-30 Elan Pharm Inc 3,4-Disubstituted, 3,5-disubstituted and 3,4,5-substituted piperidines and piperazines.
KR100448002B1 (ko) * 2002-02-01 2004-09-13 한국과학기술연구원 신규한 퀴누클리딘 화합물 및 그 제조방법
WO2006065217A1 (en) * 2004-12-16 2006-06-22 Astrazeneca Ab Nicotinic acetycholine receptor ligands
US7678363B2 (en) * 2005-08-26 2010-03-16 Braincells Inc Methods of treating psychiatric conditions comprising administration of muscarinic agents in combination with SSRIs
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
MX2008014320A (es) 2006-05-09 2009-03-25 Braincells Inc Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina.
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
JP2010502722A (ja) * 2006-09-08 2010-01-28 ブレインセルス，インコーポレイティド ４−アシルアミノピリジン誘導体を含む組み合わせ
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
JP2010525020A (ja) * 2007-04-24 2010-07-22 ソルベイ・フアーマシユーチカルズ・ベー・ブイ ムスカリン性受容体への親和性を有する複素環式化合物
US8084473B2 (en) 2007-04-24 2011-12-27 Solvay Pharmaceuticals B.V. Heterocyclic compounds with affinity to muscarinic receptors
EP2296471A4 (en) 2008-05-15 2012-03-14 Univ Toledo MUSCARIC ACID AGONISTS AS COGNITIVE ENHANCERS
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US9549928B2 (en) 2011-04-29 2017-01-24 The University Of Toledo Muscarinic agonists as enhancers of cognitive flexibility

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL132134C (pt) * 1963-03-22
US4144343A (en) * 1978-01-04 1979-03-13 Merck & Co., Inc. Heterocycle substituted (3-loweralkylamino-2-R1 O-propoxy)pyridines
US4518601A (en) * 1982-06-16 1985-05-21 Ciba Geigy Corporation 2-(3-Pyridyl)-1,3,4-oxadiazoles and use thereof in pest control
IL81610A (en) * 1986-02-27 1990-12-23 Roussel Uclaf Derivatives of 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyde oxime,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NZ219646A (en) * 1986-03-27 1990-10-26 Merck Sharp & Dohme Oxadiazole derivatives of azacyclics for treating cns disorders
GB8610432D0 (en) * 1986-04-29 1986-06-04 Akzo Nv Amino-thiazole & oxazole derivatives
DE3789039T2 (de) * 1986-06-27 1994-06-09 Beecham Group Plc Verbrückte bicyclische N-heterocyclische Verbindungen.
IL83275A (en) * 1986-09-08 1994-02-27 Novo Nordisk As Compounds 1,2, 4-Oxadiazolyl Pipridine Transformed, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US4786648A (en) * 1986-12-08 1988-11-22 Warner-Lambert Company O-substituted tetrahydropyridine oxime cholinergic agents
US4710508A (en) * 1986-12-08 1987-12-01 Warner-Lambert Company O-substituted tetrahydropyridine oxime cholinergic agents
GB8714789D0 (en) * 1987-06-24 1987-07-29 Lundbeck & Co As H Heterocyclic compounds
GB8717446D0 (en) * 1987-07-23 1987-08-26 Merck Sharp & Dohme Chemical compounds
ES2053748T3 (es) * 1987-09-10 1994-08-01 Merck Sharp & Dohme Oxazoles y tiazoles para el tratamiento de la demencia senil.
IE63906B1 (en) * 1987-11-13 1995-06-14 Novo Nordisk As Azabicyclic compounds and their preparation and use
IT1233446B (it) * 1987-12-30 1992-04-01 Roussel Maestretti Spa Derivati della 3 piperidinocarbaldeide ossima, loro procedimento di preparazione e loro applicazione come farmaci
IL88846A0 (en) * 1988-01-08 1989-07-31 Merck Sharp & Dohme Lipophilic oxadiazoles,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4937239A (en) * 1989-02-13 1990-06-26 Warner-Lambert Company Azabicycloalkane oxime & azabicycloalkene oxime muscarinic agents

Also Published As

Publication number Publication date
AU619770B2 (en) 1992-02-06
ES2059469T3 (es) 1994-11-16
JP2831362B2 (ja) 1998-12-02
EP0316718A3 (en) 1989-12-20
EP0316718A2 (en) 1989-05-24
IL88156A (en) 1997-02-18
NZ226936A (en) 1991-02-26
FI95799B (fi) 1995-12-15
NO885052L (no) 1989-05-16
FI95799C (fi) 1996-03-25
US5262427A (en) 1993-11-16
CA1340943C (en) 2000-04-04
FI885223A0 (fi) 1988-11-11
NO171787B (no) 1993-01-25
DE3884140T2 (de) 1994-01-13
IL88156A0 (en) 1989-06-30
IE883208L (en) 1989-05-13
NO171787C (no) 1993-05-05
AU2460888A (en) 1989-05-18
US5356912A (en) 1994-10-18
KR890008139A (ko) 1989-07-10
DE3884140D1 (de) 1993-10-21
FI885223A (fi) 1989-05-14
NO885052D0 (no) 1988-11-11
IE63906B1 (en) 1995-06-14
EP0316718B1 (en) 1993-09-15
PH25289A (en) 1991-04-30
PT88993A (pt) 1989-11-30
JPH01153688A (ja) 1989-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT88993B (pt) Processo de preparacao de compostos azaciclicos e de composicoes farmaceuticas que os contem
US4933353A (en) Lipophilically-substituted piperidine oxadiazolyl compounds and their use in stimulating cognitive functions (II)
EP0687265B1 (en) Heterocyclic compounds and their preparation and use
US6222038B1 (en) Quinuclidine derivatives
US5043345A (en) Piperidine compounds and their preparation and use
US5260314A (en) Certain 3-(1,2,5-oxa- or thiadiazol-4-yl)-1-azabicyclo [2.2.2]octanes having pharmaceutical properties
JP5894540B2 (ja) フェニル−ヘテロアリール誘導体とその使用の方法
JP3122671B2 (ja) 複素環式化合物
US5591755A (en) Pyridinyl thiadiazolyl compounds for treating glaucoma
PT87820B (pt) Processo para a preparacao de compostos de1,2,5,6-tetrahidropiridilo e de piperidilo e de composicoes farmaceuticas que os contem
JPH11512443A (ja) 新規な置換アザ環式またはアザ二環式化合物
WO1993014089A1 (en) Heterocyclic compounds and their preparation and use
JPH11508540A (ja) 新規の置換アザ環式またはアザ二環式化合物
US5936088A (en) Substituted azacyclic or azabicyclic compounds with affinity and selectivity for nicotinic cholinergic receptors
US4003904A (en) Anti-diarrheal oxadiazoles
WO2009034028A2 (de) Neue verbindungen
DK172789B1 (da) Azacykliske og azabicykliske forbindelser, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende fo
EP0523013A2 (en) Use of benzimidazoline-2-oxo-1-carboxylic acid derivatives in the treatment of organic mental diseases
NO178303B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive kinuklidinforbindelser
NO179791B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1,2,5,6-tetrahydropyridinforbindelser

Legal Events

Date Code Title Description
FG3A Patent granted, date of granting

Effective date: 19921127

MM3A Annulment or lapse

Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES

Effective date: 20020531