PT87820B - Processo para a preparacao de compostos de1,2,5,6-tetrahidropiridilo e de piperidilo e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

Memória descritiva

A presente invenção refere-se a compostos com a fórmula seguinte:

het—R \ . Rna qual a linha ponteada representa uma ligação opcional, a designação bet representa um anel heterocíclico de cinco lados

J.M.

I !

í que pode compreender uma ou duas ligações duplas e de um a quatro heteroátomos escolhidos de entre o átomo de azoto, de oxigé nio ou de enxofre, com a condição de het não poder designar

I um grupo 1,2,4- ou 1,3,4-oxadiazol;

R¹ é escolhido de entre um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, opcionalmente substituído com um grupo fenilo que pode estar substituído com um átomo de halogéneo, um grupo alquilo inferior, ou um grupo alcoxi inferior, ou um grupo R^-COí’ -NH-CH^- ou R -0-C0-, em que R^ representa um grupo alquilo inferior, ramificado ou não ramificado, ou um grupo fenilo opcionalmente substituído com um átomo de halogéneo, um grupo trifluorometilo, um grupo alquilo inferior, um grupo hidroxi, um grupo alcoxi inferior ou um grupo aciloxi inferior;

3

R e R são iguais ou diferentes, representando cada um, um áto, mo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcenilo inferior, alcadienilo inferior, alcinilo inferior, opcionalmente substituído com um grupo hidro^ xi, um átomo de halogéneo ou um grupo fenilo, no qual o grupo f£ nilo pode estar substituído com um átomo de halogéneo, um grupo trifluorometilo, alquilo inferior, hidroxi ou alcoxi inferior;

3

R e R podem ainda respectivamente, ser escolhidos de entre um grupo trifluorometilo ou fenilo opcionalmente substituído com um átomo de halogéneo, um grupo trifluorometilo, alquilo inferi2 3 or, hidroxi, alcoxi inferior ou aciloxi inferior, ou R e R po7 7 7 dem ser respectivamente, um grupo OR ou SR em que R tem as 2 3 )| significações de R ou de R^ e

I í f ^5 ;! se het compreende dois ou mais átomos de carbono, R e R^ são iguais ou diferentes e cada um tem as significações de R

O ou de e se het compreende apenas um átomo de carbono exisz 4 /4 te so um substituinte, R , no anel heterocíclico e R tem as

3 significações de R ou de R , assim como aos seus estereoisómeros individuais e aos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.

A invenção refere-se ainda aos métodos para a preparação dos compostos com a fórmula I, aos intermediários, as composições farmacêuticas que os contêm e aos métodos para o

tratamento de doenças, causadas pelo mau funcionamento do siste í ma da acetilcolina (AcCh) ou do sistema muscarínico, pela admi-I nistraçâo de uma quantidade eficaz e não tóxica de um composto j com a fórmula I.

A AcCh é conhecida por ser um neurotransmis sor do sistema nervoso periférico assim como do sistema nervoso central (SNC). A reduzida função da AcCh no SNC, provavelmente como resultado da degenerescência dos neurónios que utilizam a AcCh como um neurotransmissor, verificou-se estar relacionada j com a etiologia de várias doenças tais como a doença de Algheimer e o síndroma de Down (r.M. Marchbanks, J, Neurochem, 39 (1982) 9-15; R.D. Terry e P. Davies, Ann, Rev. Neurosci», 3 (1980) 77; N.R. Sims, D.M. Bowen, S.J. Allen, C.C.T. Smith, D. Neary, D.J. Thomas e A.N. Davidson, J, Neurochem, 4θ (ΐ9θ3) 503-509; E. Roberts, em Ann. New York Acad. Sei. (P. Marott Sinex e C.R. Merril, editores), 396 (1982) 165-178. Além disso a demência senil que pode estar associada com a velhice, parece es! tar de certo modo relacionada com a diminuição da actividade da AcCh no SNC e analogamente as funções enfraquecidas de aprendizagem e de memória verificou-se estarem associadas com a diminui ção das funções do sistema central de AcCh (P.S. Anderson e D, Hanbrich, Ann. Rep, Med. Chem., 16 (ΐ9θΐ) 51-60.

A administração de drogas que ou aumentam o nível de AcCh pelo bloquearaento da quebra enzimática do transmissor ou directamente estimulando os receptores AcCh, agonistas AcCh, verificou-se que melhoram as malfunções cognitivas observadas nos doentes com demência senil do tipo de Alzheimer em vá rios graus (Christie et al., Br, J. Psych. 138 (1981) 138-146;

! Harbaugh et al., Neurosurgery 15 (1984) 5ΐ4-51θ; Beller et al., Psychopharmacol. 87 (ΐ9θ5) 147-151; Schwartz e Kohlstaedt, Life Sei, 38 (1986) 1021-1028; Summers et al., N, Engl, J, Med, 315 (1986) 1241—1245· Os compostos capazes de activar os receptores de AcCh são por isso de primeira escolha. Contudo, a maioria dos conhecidos agonistas AcCh, incluindo a própria AcCh, contêm grupos de amónio quaternário e consequentemente esses compostos não penetram na barreira hemato-encefálica (BHE) facilmente após

! a administração periférica. Como esultado disso, esses compos! tos não atingem os receptores de AcCh no SNC mas activam quase ί ι ι exclusivamente os receptores periféricos de AcCh que nâo estão relacionados com as doenças acima mencionadas, provocando vários efeitos indesejáveis. {

A arecolina (l-metil-1,2,5,6-tetra-hidropiridina-3-carboxilato de metilo) é uma agonista AcCh que não con tém grupos de amónio quaternário. A arecolina é uma amina terciária e é capaz de penetrar na BHE após a administração periférica. 0 grupo éster da arecolina é contudo, muito rapidamente hidrolisado in vivo e a arecolina possui muito fracos e frequen temente insignificantes efeitos centrais após a administração periférica.

De acordo com a presente invenção, verificou-se que os compostos com a Fórmula I possuem actividade agonista AcCh muito potente.

Os grupos 5 do anel heterocíclico podem ser considerados como bioisostéricos com o grupo éster na arecolina mas em contraste com o grupo éster são estáveis relativamente à hidrólise. Além disso, os novos compostos penetram facilmente na barreira hemato-encefálica após a administração periférica.

Os compostos de acordo com a invenção, possuem elevada afinidade para os receptores calinérgicos centrais, como foi medido pela capacidade dos compostos de deslocar a oxo tremorina-M tritiada dos homogeneizados de cérebros de ratos. OsOeompostos também possuem elevada afinidade para os receptores muscarínicos M-l centrais, como definido pela sua capacidade de deslocar a pirenzepina tritiada dos homogeneizados de cérebro de ratos.

A potente actividade central dos compostos de acordo com a Invenção, in vivo. pode ser demonstrada pela ca pacidade dos compostos de induzir hipotermia nos ratos ou de prevenir as convulsães nos ratos induzidas pela isoniazida. Deve ser mencionado contudo, que os compostos com elevada selecti vidade para os receptores M-l nâo têm actividade no ensaio de hipotermia.

Comparada com a potente actividade central os compostos de acordo com a invenção apresentam efeitos laterais periféricos menores.

Os compostos com a Formula I possuem além do mais, muito baixa toxicidade quando comparada com as doses eficazes na terapêutica.

A presente invenção também compreende os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos com a Fórmula I preparados com os ácidos orgânicos ou inorgânicos não tóxicos. Tais sais são facilmente preparados pelos métodos conhecidos na técnica farmacêutica. A base é sujeita à reacção ou com a quantidade calculada de ácido orgânico ou inorgânico num solvente miscível aquoso, tal como a acetona ou o etanol, com o isolamen to de sal pela concentração e arrefecimento ou com um excesso de ácido num solvente aquoso imiscível, tal como éter etílico ou clorofórmio, com o sal desejado a separar-se directamente.Exemplos de tais sais orgânicos são os dos ácidos maleico, fumárico, benzóico, ascórbico, embónico, succinico, oxálico, bis metileno-salicílico, metanossulfónico, etanodissulfónico, acético, propiónico, tartárico,.salicílico, cítrico, glucómico, láctico, málico, mandélico, cinâmico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzóico, glutâmico, benzeno-sulfónico e teofilina-acético assim como os de 8-halogenoteofilinas, por exemplo de 8-bromo-teofilina.- Exemplos de tais sais inorgânicos são os dos ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico e azótico. Evidente, mejjte, que esses sais podem também ser preparados pelo método clássico de decomposição dupla dos sais adequados, bem conhecido da técnica farmacêutica.

Os compostos com a fórmula I podem ser sepa 2 3 rados em duas formas enantiómeras quando R ou R são diferente z z 2 3 do átomo de hidrogénio, ou quando R e são diferentes e ligai dos ao mesmo átomo de carbono, ou quando R e R^ são iguais e ligados ao mesmo átomo de carbono e o anel de piperidina está saturado. Os compostos com a fórmula I podem ser separados nas formas cis e trans, cada uma separável em duas formas enantiómeras quando R ou R^J não representam o átomo de hidrogénio e o = 5 =

2 3 anel de piperidina está saturado, ou quando R e R^ sâo iguais ou diferentes e ligados a diferentes átomos de carbono e que ¹ i 1 não sejam átomos de hidrogénio. Considera-se que a presente invenção compreende todos os enantiómeros e suas misturas, assim ' como as formas E e Z e as suas misturas.

i:

Na presente invenção, a designação 'lalquilo inferior” refere-se a um grupo alquilo que pode ser linear^ ou ramificado, tal como os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, pentilo ou hexilo. Pref erivelmen-!

te, a designação ”alquilo inferior” refere-se ao grupo alquilo !

!

C^ jjj Q^ue pode ser linear ou ramificado, tal como os grupos meti!

i lo, etilo, propilo, isopropilo, butilo ou terc-butilo. A desig; í nação alcenilo inferior refere-se a um grupo C₂-C^ l^^{near ou} ramificado que contém uma dupla ligação, tal como os grupos 2-propenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, 2-hexenilo, 2-metil-2-pr<>

I penilo ou 3-metil-2-butenilo. A designação alcadienilo inferior refere-se a um grupo alquilo C^-Cg linear ou ramificado contendo duas ligaçães duplas, tal como os grupos alenilo, 1,21,3- ou 2,3-butadienilo, 1,2-, 1,3- ou 2,4-pentadienilo ou 2-metil-2,4-pentadienilo. A designação alcinilo inferior refere-se a um grupo alquilo C₂-C^ ^^^{near ou} ramificado contendo [ uma ligação tripla, tal como os grupos 2-propinilo, 2-butinilo, i [ 2-pentinilo, 2-hexinilo ou 4-metil-2-pentinilo. Quando o grupo fenilo é substituído com um átomo de halogéneo, um grupo alquiI I lo inferior ou um grupo alcoxi inferior, pode ser mono-, diou tri-substituído e quando for di- ou tri-substituído os subs-i tituintes podem ser iguais ou diferentes. A designação alcoxi ί

Η z I inferior refere-se a um grupo oxi ao qual e ligado um grupo al quilo inferior. Os grupos preferidos sâo os grupos metoxi e eto!

μ xi. A designação átomo de halogéneo refere-se a um átomo de F, Cl, Br ou I; são preferidos os átomos de F, Cl e de Br.

ii Exemplos específicos do grupo het comprej endem os grupos oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirazol, imidazol, 1,2,3- e 1,2,4-triazol, 1,2,4- e 1,3,4-tiadiazol e tetrazol e mais preferivelmente os grupos oxazol, tiazol,

1,2,3-triazol ou tetrazol.

R e íc representam respectivamente, =

mais preferivelmente um atomo de hidrogénio ou um grupo metilo. 4 5

R e R representam respectivamente, mais preferivelmente um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, 2-propinilo, metoxi ou metil tio .

Os compostos com a fórmula I podem - de acordo com a presente invenção - ser preparados por:

a) hidrólise ou hidrogenação de um composto com a fórmula II:

II

3 4 5 * na qual het, R , R , R e R^ têm as significações anteriores 8 e R representa um grupo de protecção amina facilmente substituível , ou

b) redução de um composto com a fórmula III,

III

3 Ç a.

na qual het, R , R , R e R^ têm as significações anteriores, ⁹

1 , i

R·⁷ tem as significações de R com excepção para o atomo de hidrol génio e A pode ser uma base conjugada de um ácido inorgânico, com um agente de redução, ou

c) tratamento de um composto com a fórmula TV:

= 7 =

IV

het—R \

R

H

3 4 5 na qual het”, R , R , R e R têm as significações anteriores com um composto com a fórmula V, na qual R⁹ tem as significações anteriores e X representa um grupo substituível

R⁹-X ou

d) tratamento de um composto com a fórmula VI:

VI na qual het, R^, R^, R^ e R^ têm as significações anteriores e rIO representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo infe rior ou alcoxi inferior com um agente de redução.

ou

e) hidrogenação catalítica dos compostos com a fórmula VII ou VIII;

VIII j 12 3^5 j em que het, R , R , R , R , R^p e A têm as significações anteriores,

I

I ou

f) tratamento de uma amida com a fórmula IX •| R⁶CO-NH₂ IX ii na qual tem as significações anteriores ij com formaldeído e um composto com a fórmula IV, j ou

g) tratamento dos compostos com a fórmula IV com um composto com a fórmula X li

RO-CO-X X na qual tem as significações anteriores, e depois disso, o composto com a fórmula I é isolado na forma de uma base livre ou num sal de adição de ácido farmacêuticamen[

I te aceitável e, se desejado, é separado nos estereoisómeros indi ' viduais.

x ' Exemplos específicos de R na fórmula II são os seguintes gruposs metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloi roetoxicarbonilo, propoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, benzii loxicarbonilo, 4-clorobenziloxicarbonilo, 4-metoxibenzilo, benzil-tritilo, formilo ou acetilo.

b S-V-

Como exemplos da base conjugada A podem ser mencionados o cloreto, brometo, iodeto e sulfato.

Como exemplos do grupo substituível X podem ser mencionados o cloreto, brometo, iodeto ou análogos.

No método a) a hidrólise é realizada sob condições ácidas ou básicas num solvente, preferivelmente na água, ' éter, acetato de etilo, ácido acético ou num álcool. Os ácidos preferidos são o ácido clorídrico, o ácido bromídrico ou o ácido trifluoroacético; as bases preferidas compreendem o hidróxido, de sódio ou de potássio e terc-butilato de potássio. A hidrogenação pode ser realizada da maneira conhecida na técnica farmaceutica sob pressões que variam de 1 a 150 atm. e a temperaturas de 20 a 150° C durante uma a setenta e duas horas.

No método b) o agente de redução pode ser boro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio, hidretoaluminato de sódio ou análogos. A reacção cora o boro-hidreto de metal é realizada normalmente num álcool contendo de 0 a 50$ de água a J temperaturas de entre -10° C até ao ponto de ebulição da mistu- |

I ra. Utilizando hidretoaluminato de lítio os solventes preferidos são éter dietilico, tetra-hidrofurano ou uma mistura desses |

I solventes à temperatura de entre 0° C até ao ponto de ebulição j do solvente. Quando se utilizar o ácido fórmico como agente de redução, o formato de potássio, o ácido fórmico e o composto com a fórmula III são aquecidos a refluxo durante uma a seis horas. i

I

No método c) a reacção é preferivelmente reali-j zada num solvente, por ex. álcool, diclorometano, DMF ou numa j mistura desses solventes, o solvente contendo de 0 a 50$ He água na presença de uma base, por ex. hidróxido de metal, amina í quaternária, um carbonato ou alcoolato de metal. A reacção é realizada a temperaturas de entre 0° C até ao ponto de ebulição da solução.

As condições reaccionais para o método d) são í as definidas para o método b). De particular* importância é o mé ;

i todo conhecido de metilaçâo Eschweiler-Clarke.

No método e) os solventes preferidos são os álcoois inferiores, a água ou os ácidos aquosos ou as suas misturas. A pressão de hidrogénio preferivelmente, entre uma a 150 atm utilizando níquel de Raney, rádio, paládio ou platina como catalisadores. 0 formato de amónio pode ser utilizado como dador de hidrogénio em vez do gás de hidrogénio. !

Os solventes preferidos para o método f) são a água ou os álcoois inferiores.

No método g) são utilizados os solventes inertes como o diclorometano na presença de uma amina terciária, por

I j ; ex. a trietilamina.

Os exemplos seguintes não são limitativos e í · tem por objectivo ilustrar a presente invenção.

Exemplo 1

Iodeto de 3-ciano-l-metilpiridínlo (2) composto 3-cianopiridina (l) (l04 g, 1 mol) i e iodeto de metilo (l50 g; 1,06 mol) em acetona (500 ml) foram i ' agitados durante cinco horas à temperatura ambiente. Foi adicio| nado depois mais iodeto de metilo (20 g; 0,l4 mol) e a mistura

I j í reaccional foi agitada durante uma noite á temperatura ambiente.j ! A mistura foi filtrada e o produto sólido foi lavado com aceto- ! na (100 ml) e em seguida cuidadosamente com éter. Após a secagem^ foram obtidos 199 S (θ,®1 mol; 8l%) do composto em epígrafe, I í^: P.F. 145-150° C. !

í^: !

Exemplo 2

3-Ciano-l-metil-1,2,5,6-tetra-hidropiridina (3) !

: i ¹ ' !

X solução do composto 2_ (l33 g; 0,54 mol) em i

; metanol (lOOO ml) e água (200 ml) foi adicionado boro-hidreto de' j sódio (4l g; 1,08 mol) em porçães a temperaturas inferiores a j

28° C. Após a adição a mistura foi agitada durante uma hora à !

' ; ί ί temperatura ambiente. A maior parte do metanol foi destilado.

[ ;

! Foi adicionado ao resíduo, solução de cloreto de amónio saturada

(200 ml) e a mistura foi extraída três vezes com éter (300 ml). As fases orgânicas reunidas foram lavadas uma vez com água e depois foram extraídas três vezes com ácido clorídrico 4 M (300 ml). As fases aquosas coradas foram mantidas durante uma hora à temperatura ambiente e o pH foi ajustado a l4. A mistura foi extraída três vezes com éter (250 ml) e as fases orgânicas reuni- ! das foram separadas dos produtos sólidos secundários. Foi lavadá a fase orgânica com quatro porções de solução saturada de cloreL to de sódio (200 ml), foi seca sobre sulfato de magnésio e evapo!

j, rada. Obteve-se 17,4 g (0,143 mol; 26^c) de óleo em bruto do com-i posto em epígrafe, que estava suficientemente puro de acordo com ! o espectro de I i' !

Exemplo 3

3-Ciano-l,2,5,6-tetra-hidropiridina-5-carboxilato de etilo (4)

Foi sujeita a refluxo durante uma noite a mistura do composto 3, (23,9 g; 0,2 mol), de cloroformato de etilo (25 g; 0,23 mol) e de carbonato de potássio (30 g; 0,22 mol) em 1,1,1-tricloroetano (200 ml). A mistura foi filtrada e a fase or ' gânica foi lavada três vezes com ácido clorídrico 4 M (lOO ml) e! I depois duas vezes com uma solução saturada de hidrogenocarbonatoj •de sódio (lOO ml). A secagem sobre sulfato de magnésio e a evapo ração do solvente in vácuo proporcionaram 14,8 g (o,O8 mol; 4l%) do composto oleoso _4, que se encontrava homogéneo de acordo com ί o espectro de RMN^H.

i. 1 i

' Exemplo 4 [

5-(l-Carboxietil-l,2,5,6-tetra-hidro-3-piridil)-tetrazol (5) í !

i

A mistura do composto U. (l4,3 g; 0,079 mol), i i de cloreto de alumínio (ll g; 0,083 mol) e de azida de sódio . (23,8 g; 0,37 mol) em tetra-hidrofurano foi sujeita a refluxo j sob azoto durante uma noite. Foi adicionado ácido clorídrico 6 Mj frio â temperatura de 20° C. A mistura foi extraída três vezes com éter (lOO ml) e as fases orgânicas reunidas foram lavadas j três vezes com solução saturada de cloreto de sódio ( 5θ ml). A <7,

secagem sobre sulfato de magnésio e a evaporação in vácuo proporcionaram 12,7 g do produto bruto que foi cristalizado em etanol, obtendo-se 8 g do composto (0,036 mol; 45%), P.F. 113-116° c. _j i Exemplo 5 ;

j Ί

2-Metil-5-(1-carboxietil-1,2,5»6-tetra-hidro-3-piridil)-2H-te- :

trazol (6) e 1-Metil-5-(1-carboxietil-l,2,5.6-tetra-hidro-3-pi! ridil)-lH-tetrazol (7)

A mistura do composto (7»0 g; 0,031 mol), de /hidróxido de sódio (l,5 g} 0,03β mol), de iodeto de metilo (6,0 g; 0,042 mol), de água (l5 ml) e de acetona (60 ml) foi sujeita a refluxo durante quatro horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado in vacuo. 0 resíduo foi dissolvido em éter (lOO ml) e a solução foi lavada uma vez com água (50 ml) e de/ pois três vezes com solução saturada de cloreto de sódio (50 ml), ji A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada li in vacuo deixando ficar 8,3 g do produto oleoso contendo o comi j ;posto 6eJ na razão 2:1 como determinado a partir do espectro ¹ de RMN¹!!.

j A mistura dos produtos foi aplicada numa coluna de sílica gel. A eluição com acetato de etilo-heptano (lí3) proporcionou 3,θ g do composto 6, (0,0l6 mol, 52%), que cristalizou espontaneamente, P.F. 92-94° C. A eluição posterior com aceI tato de etilo proporcionou 1,8 g do composto 2 (θ,ΟΟ76 mol; ,

Π 24%) que cristalizou espontaneamente, P.F. 85-90° C.

As propostas estruturais dos dois isómeros foram baseados nos dados de RMN H uma vez que verificou-se (a.K.

I Sorensen e N.A. Klitgaard, Acta Chem. Scand., 26 (1972), 541-548) que os sinais dos protões dos grupos metilo ligados direc: tamente ao átomo de azoto no anel de tetrazol ocorrem num campo ' j elevado para os isómeros 1 quando comparados com os dos isómeros deslocamento de CH^-N- para o composto 6, foi de 4,3 ppm e o deslocamento de CH^-N- para o composto 2 foi d®

4,1 ppm.

=

2.

Exemplo 6

Bromidrato de 2-metil-5-(1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridil)-2H-tetrazol (8)

A mistura do composto Jo (2,2 g; 0,0093 mol) e brometo de hidrogénio 30% em ácido acético (50 ml) foi agitada durante três dias à temperatura ambiente. A solução amarela foi evaporada in vacuo e o etanol foi evaporado três vezes (50 ml). 0 resíduo cristalino foi recristalizado em etanol. Obtiveram-se 1,5 g (0,0064 mol; 69%) do composto em epígrafe, P.F. 203-205°C Anal. (0_?Η₁₂Βγ N )C,H,N.

Exemplo 7

Fumarato de l-metil-5-(1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridil)-2H-tetrazol (9)

A mistura do composto 2. (l»® Si O,OO₇6 mol) e brometo de hidrogénio 30% em ácido acético (30 ml) foi agitada durante três dias á temperatura ambiente, A solução foi depois evaporada in vacuo. 0 resíduo foi dissolvido em água (50 ml) e solução aquosa foi depois tornada básica com hidróxido de sódio 28% e em seguida extraída três vezes com diclorometano (50 ml). As fases orgânicas reunidas foram lavadas quatro vezes com solu ção saturada de cloreto de sódio (25 ml). A secagem sobre sulfa to de magnésio e a evaporação in vacuo proporcionaram 0,60 g do composto oleoso que foi dissolvido em acetona (20 ml) e tratado com ácido fumárico até reacção ácida. 0 composto cristalino % foi filtrado e seco, obtendo-se 0,66 g (0,0023 mol; 31%), P.F, 170-173° C. Anal. (í^H^N O^C.H.N.

Exemplo 8

2-Metil-5-(1-metil-l,2,5,6-tetra-hidro-3-piridil)-2H-tetrazol (lO)

A solução do composto 8, (θ,7θ Si 0,0028 mol) em ácido fórmico (20 ml) e formaldeído 35% (7 ml) foi sujeita a refluxo durante uma noite. A solução foi evaporada in vacuo e o = 14 =

__________;

resíduo foi tomado em éter (20 ml) e hidróxido de sódio 28%, (20 ml). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída três vezes com diclorometano (20 ml). Às fases orgânicas reunidas foram lavadas quatro vezes com solução saturada de cloreto de sódio (20 ml). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada in vacuo obtendo-se 0,60 g do composto 10 em bruto. A cristalização em éter de petróleo leve proporcionou t j 0,37 g (0,0021 mol) 74% do composto em epígrafe, P.F. 86-87° C.· •j Anal. (CgH_l3N₅)C,H,N.

j j í Exemplo 9 '

2—Metil-5-(3-piridll)-2H-tetrazol (12) í

I j 0 composto 5-(3-PÍridil)-tetrazol (ll) (J.M. j jj McManus e R.M. Herbst, J. Am. Chem. Soc., 24 (1959) 1462-64) j I (lO g; O,O68 mol), hidróxido de sódio (2,73 g; 0,068 mol) e io- i deto de metilo (l4,5 g, 0,1 mol) em etanol (lOO ml) foram agitados a 40° C durante uma noite. A mistura foi filtrada e o filtrei jí do foi evaporado. 0 resíduo foi dissolvido em diclorometano (lOOi !ml) e a solução foi lavada três vezes com água (lOO ml). A fase;

I orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada obtendo-í j-se 3»21 g (0,020 mol; 30%) do composto 12 com P.F. 108-110° C. j

De acordo com o espectro de RMN o produto ii contém menos de 10% do isómero 1.

i ¹ ί í ! Exemplo 10 j jj j !i Cloridrato de 2-metil-5-(3-piperidil) -2H-tetrazol (l3) ί i ' i

A uma solução do composto 12 (1,93 g; 0,012 j mol) em acetona (50 ml) foi adicionado cloreto de hidrogénio em í éter até à reacção ácida. 0 precipitado foi filtrado, seco e dis^ solvido em metanol (25 ml). Foi adicionado paládio em carvão 5%

I J ί (0,6 g) e a mistura foi agitada durante uma noite sob pressão de; ι , j hidrogénio de 3 atm. 0 catalisador foi filtrado e o filtrado foij evaporado até â secura. A cristalização em etanol proporcionou j 0,63 g (0,0031 mol; 26%) do composto em epígrafe. P.F. l68-172°C.j Anal. (C₇H_l2|01N₅)C,H,N. | =

\

TC'

Exemplo 11

Oxalato de 2-metil-5-(l-metil-3-piperidinil)-2H-tetrazol (l4) composto em epígrafe foi preparado a partir do composto 13 (2,0 g; 0,009θ mol) como descrito no Exemplo 8. Rendimento: 0,72 g (0,0026 molj 27%), P.F. 113-115° C. Anal. <^cl<?ⁱ17^K5°!.^)C’^H’^K·

Exemplo 12

Iodeto de 5-(l-metil-3-piridilio)-tetrazol (15) i

A solução do composto 11 (47,0 g; 0,32 mol) em

N, N-dimetilformamida (250 ml) foi tratada com iodeto de metilo ! (90 g; 0,63 mol) a 40° C durante duas horas. A mistura reaccio- [ nal foi depois evaporada a 60° C/l torr, até se formar um óleo espesso. 0 produto foi cristalizado em etanol (lOO ml) para se obter o composto 15 (75,3 g; 0,26 mol; 82%) P.F, 150-155° C.

Exemplo 13

Fumarato de 2-isopropil-5-(1-metil-l,2,5,6-tetra-hidro-3-piridil)-2H-tetrazol (l6)

I

A solução do composto 15 (7,6 g; 0,026 mol), hidróxido de sódio (l,l g; 0,028 mol), iodeto de isopropilo (6 g; í

O, 035 mol) e água (lO ml) em N,N-dimetilformamida (lOO ml) foi agitada durante uma noite a 7θ° C, 4- mistura foi filtrada e o ; filtrado foi evaporado até à secura a 60° C/l torr. 0 resíduo foi dissolvido em etanol (lOO ml) e a mistura foi adicionado boro-hidreto de sódio (5 g; 0,13 mol) em porções a temperatura inferior a 10° C. Após a adição a mistura foi agitada uma hora a 10° C e em seguida uma hora à temperatura ambiente. A solução transparente foi evaporada até à secura, foi adiciofaada água , (50 ml) e a mistura foi extraída três vezes com éter (100 ml). I As fases orgânicas reunidas foram lavadas uma vez com água (50 j ml) e foram depois extraídas três vezes com ácido clorídrico 4N j (50 ml). As fases aquosas ácidas reunidas foram lavadas duas vezes com éter (5θ ml) e foram depois tornadas básicas com solução =

de hidróxido de sódio. A fase aquosa básica foi depois extraída três vezes com éter (lOO ml) e as fases orgânicas reunidas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio até reacção neutra. A fase etérea foi seca sobre sulfato de magnésio/carvão activado e foi evaporada obtendo-se 1,0 g de um óleo, que foi aplicado a uma coluna de sílica gel e foi eluído com acetato de ί etilo-heptano-trietilamina (45:45:10). 0 rendimento foi de 0,50 ' g de produto oleoso que foi convertido no composto de fumarato em epígrafe. Rendimento: 0,67 g (0,0046 mol; 18%), P.F. 108-110° C. Anal. (C^H^N^) , C,H,N.

Exemplo 14 ί

Bromidrato de 2-lsopropil-5-(1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridil)-2H-tetrazol (l7) h í : . i composto (2 g; 0,0090 mol) foi tratado com iodeto de isopropilo em vez de iodeto de metilo como descrito no;

' Exemplo 5. θ produto foi transformado no composto em epígrafe H como descrito no Exemplo 6. Rendimento: 0,82 g (0,0030 mol;

33%) . P.F. 158-160° C, Anal. (C_gH_l6Br Ν_$) Ο,Η,Ν.

Exemplo 15 i

2-Etil-5-( 1-carboxjetil-1,2,5« 6-te tra-hidro-3-piridil) -2H-tetra-!

H zol (18) ί ^:' j composto em epígrafe foi preparado por tratd p mento do composto (5,97 g; 0,027 mol) com iodeto de metilo em j

J vez de iodeto de metilo como descrito no Exemplo 5· Rendimento: ;

ί j <

H 4,l4 g (O,Ol64 mol, 6l/o) na forma de um óleo. [

I ί ί

Exemplo l6 : i

Bromidrato de 2-etil-5-(1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridil)-2H-tetra• ^z°i d9) !

!

} 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do composto 18 (l,5 g; 0,0060 mol) como descrito no Exemplo 6.

! Rendimento: 0,91 g (0,0035 mol, 58%), P.F. l6O-l62° C). Anal.

^J (C₈H_l4Br N₅) Ο,Η,Ν. ί = 17 =

Exemplo 17

Oxalato de 2-etil-5-(1-metil-l,2,5,6-tetra-hidro-3-piridil)-2H-tetrazol (2θ)

A uma solução arrefecida de cloreto de alumí- ; nio anidro (3,θ5 g) θ hidretoaluminato de lítio (0,96 g) em éter (50 ml) foi adicionada gota a gota uma solução do composto j 18 (2,55 g» 0,010 mol) em tetra-hidrofurano (20 ml) a temperatu-j ra inferior a 10 C. Após terminada a adição, a mistura foi agitada durante duas horas à temperatura ambiente. A mistura reac-í cional foi arrefecida no frio com água e solução de hidróxido j de sódio aquosa seguida pela filtração. 0 filtrado foi lavado ; duas vezes com solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada in vacuo í ϊ para se obter um óleo que foi transformado no oxalato cristalino. Rendimento; 1,3 g (0,0046 mol, 46%), P.F. 17θ-172° C. Anal. (^cii^Hi7^N5°4)^c,^H,^N·

Exemplo 18

5-( 1-t-Butiloxicarbonil-l. 2,5.6-tetra-hidro-3-piridil) -IH-te tra; ZOl (2l) !

í : í ' i

A solução do composto (2,07 g» 0,0093 mol) i em brometo de hidrogénio 30% em ácido acético (20 ml) foi deixa i da à temperatura ambiente durante três dias. A solução foi eva: porada in vacuo e o resíduo foi dissolvido em água (20 ml). Foi ¹ , / \ I ; adicionado carbonato de potássio (1,3 g) e uma solução de dií -terc-butiléster de ácido pirocarbónico (3,4 g) em tetra-hidro- !

furano (20 ml) e a mistura foi agitada durante uma noite à tem- : i peratura ambiente. A mistura foi evaporada in vacuo até metade i do volume original e o resíduo foi lavado uma vez com acetato de etilo. A fase aquosa foi acidificada a pH=3 com ácido clorí' drico e foi extraída três vezes com acetato de etilo. As fases 1

1 organicas reunidas foram lavadas duas vezes com solução de cloí reto de sódio saturada e seca sobre sulfato de magnésio. A remoJ : ção do solvente in vacuo proporcionou 1,33 g (0,0053 mol, 57%)

I do composto em epígrafe na forma de um óleo.

Exemplo 19

Cloridrato de 2-(2-propinil)-5-(1«2,5,6-tetra-hidropiridil)-2H-tetrazol (22) i

A uma solução do composto 21 (l,33 g; 0,0053 mol) em acetona (50 ml) foi adicionada trietilamina (l ml) e j brometo de propargilo (2 ml). A mistura foi aquecida a refluxo

H durante quatro horas e foi depois evaporada in vacuo. 0 resíduo —————— foi dissolvido em éter e a solução foi lavada duas vezes com so lução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi seca sc> bre sulfato de magnésio e evaporada in vacuo para se obter um j óleo (l,19 g) que foi eluído da sílica gel com acetato de etij lo-heptano (2:3). 0 produto (0,63 g) foi dissolvido em éter I (150 ml) saturado com cloreto de hidrogénio. A mistura foi agi- j ' tada durante duas horas e filtrada. 0 produto cristalino foi lavado com éter e seco. Rendimento: 0,20 g (0,00088 mol, 17%) >

P.F. 173-175° C. Anal. (C H^Cl Ν ) , C,H,N. ]

Exemplo 20 i ' í

ii Cloridrato de 2-alenil-5-(1.2,5«6-tetra-hidro-3-piridil)-2H: tetrazol (23) ί 0 composto em epígrafe foi preparado a partir !í do composto 21 (2,7 g» 0,011 mol) como descrito no Exemplo 19 j, mas utilizando hidróxido de sódio em vez de trietilamina. Rendi-I h mento: 0,28 g (0,0012 mol, 11%), P.F. 166-170° C (dec.). Anal, j (c₉h₁₂ci n₅), c,h,n. i ' í

Exemplo 21 j

I i

5-(l-Carboxietil-3-piperidinil)-ΙΗ-tetrazol (24) ;

j

X solução do composto (l4,9 g; 0,078 mol) em i acetato de etilo (l60 ml) foram adicionados ácido acético (25 j ml) e paládio em carvão 5% (1,25 g). A mistura foi agitada duran ; te vinte e quatro horas com a pressão de hidrogénio de 3,5 atm. j A mistura foi filtrada e evaporada para se obter o composto em j ' epígrafe na forma de um óleo (l2,07 g» 80%). !

=

Exemplo 22

·. Π¹*?. ·» ΓΓ “~. ’

5-(l-t-Butiloxicarbonil-3-piperidil)-1Η-tetrazol (25) composto em epígrafe foi preparado a partir do composto 24 (6,6 g; O,O34l mol) como descrito no Exemplo 18. j Rendimento: 6,9 g (0,027 mol; 79%) na forma de um óleo.

i

I

Exemplo 23

Cloridrato de 2-(2-propinil)-5-(3-pipenidil)-2H-tetrazol (26) composto em epígrafe foi preparado a partir do composto 25 (6,9 g; 0,027 mol) como descrito no Exemplo 19· ! Rendimento: 0,92 g (0,004 mol; 15%), P.F. 162-164° C. Anal. · (C₉ ^Hi₄C!N₅), C,H,N. j ί ;

Exemplo 24

5-(1-Carboximetil-6-metil-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridil)-tetrazol (28) j 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do composto 3-ciano-6-metilpiridina (27) (Plattner et al. , Helv.j ' Chem. Acta, 37 (1954) 137θ-θ6) como descrito nos Exemplos de 1 a i

μ 5, utilizando cloroformato de metilo em vez de cloroformato de !' etilo no Exemplo 3. Rendimento global 10%. P.F. 136-138° C.

ί ; Exemplo 25 h !

^{ 2-Metil-5-(l-carboximetil-6-metil-l,2,5,6-tetra-hidro-3-piri- :

' dil)-2H-tetrazol (29) i ' 0 composto em epígrafe foi preparado a partir ;

do composto 28 (5 g; 0,023 mol) como descrito no Exemplo 5. Ren-j : dimento: 3,8 g (0,0l6 mol, 70%) na forma de um óleo. j ί I

I

Exemplo 26 ! Bromidrato de 2-metil-5-(6-metil-1,2,5«6-tetra-hidro-3-piridil)-2H-tetrazol (30) composto em epígrafe foi preparado a partir __UL*,

do composto 29 (l,6 g; 0,0068 mol) como descrito no Exemplo 6. Rendimento: 1,24 g (0,0048 mol, 70%), P.F. 193-196° C. Anal. (C_gH_lUBrN₅), C,H,N.

Exemplo 27

2-Me til-5-(1« 6-dimet11-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridil)-2H-tetra(31) composto em epígrafe foi preparado a partir do composto 29 (2,0 g; 0,0084 mol) como descrito no Exemplo 17· Rendimento: 0,93 g (0,0048 mol; 57%), P.F. 93-95° C. Anal. (^c9^hi₅N5), C,H,N.

Exemplo 28

2-Isopropil-5-(l-carboximetil-6-metil-1,2,5« 6-tetra-hidro-3-pirldil)-2H-tetrazol (32) composto em epígrafe foi preparado a partir do composto 28 (5 g; 0,022 mol) como descrito no Exemplo 5, uti lizando iodeto de isopropilo em vez de iodeto de metilo. Rendimento: 3,23 g (0,012 mol; 55%) na forma de um óleo.

Exemplo 29

Bromidrato de 2-.jsopropil-5-( 6-me til-1,2,5.6-te tra-hidro-3-piridil)-2H-tetrazol (33) composto em epígrafe foi preparado a partir do composto 32 (l,62 g; 0,006l mol) como descrito no Exemplo 6. Rendimento: 0,83 g (0,0043 mol, 71%), P.F. 183-185° C. Anal. (^C10^Hi8^BrN5), C,H,N.

Exemplo 30

2-Isopropil-5-(1«6-dimetil-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridil)-2H-tetrazol (34) composto em epígrafe foi preparado a partir do composto 32 (l,57 g; 0,0059 mol) como descrito no Exemplo 17

X” ,·*'’ <*»

Ο produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel utilizando acetato de etilo-heptano-trietilamina (45:45:10) como eluente. Rendimento: 0,68 g (0,0032 mol), 55$) na forma de um óleo. Anal. , C,H,N.

Exemplo 31 í

5-(l-t-Butlloxicarbonil-6-metil-l,2,5,6-tetra-hidro-3-pirldil)-tetrazol (35) ι composto em epígrafe foi preparado a partir do composto 28 (2,9 g; 0,012 mol) como descrito no Exemplo 18.

í

Rendimento: 1,6 g (θ,θθ6θ mol; 50$) na forma de um óleo. í

Exemplo 32

Cloridrato de 2-(2-propinil)-5-(6-metil-l,2,5,6-tetra-hidro-3-piridil)-2H-tetrazol (36) composto em epígrafe foi preparado a partir do composto 35 (l,5 gj 0,0057 mol) como descrito no Exemplo 19. Rendimento: 0,7 g (0,0030 mol; 51$), P.F. 174-176° C. Anal. ι ^ÍC1O^H13^{C1 N}5) » C,H,N.

ί í

Exemplo 33 í Oxalato de 2-metil-5-( 1«4-dimetil-1,2,5,6-te tra-hidro-3-piridil)-Í

-2H-tetrazol (38) i ; . I í Foram adicionados a uma solução do composto

5-( 4-metil-3-piridil)-tetrazol ( 37« Crow et al., Aust. J. Chem./ (1975) 1741-54) (3,74 g; 0,023 mol) em acetona (44 ml) e água ί (ll ml), hidróxido de sódio (l,l g) e iodeto de metilo (3 ml), ! A mistura foi sujeita a refluxo durante uma noite e evaporada r in vacuo. 0 resíduo foi dissolvido em água e a solução foi lavada com diclorometano. A solução aquosa foi evaporada in vacuo e Ν o resíduo foi dissolvido em metanol (40 ml) e água (7,5 ml). Foi ' · < \ I adicionado boro-hidreto de sodio (1,08 g) em porções a temperatu. Ί ra inferior a 20° C. Após agitação durante uma hora e meia a tem j peratura ambiente a mistura foi evaporada in vacuo e o resíduo foi dissolvido em diclorometano. A solução foi lavada três vezes

com solução saturada de cloreto de sódio, foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada in vacuo para se obter um óleo que foi eluído da sílica gel com acetato de etilo-heptano (3:2). Ob tiveram-se 1,5 g de um óleo que foi cristalizado na forma de oxa lato. Rendimento: 0,9 g (0,003 mol; 13%), P.F. 153-155° C. Anal. (^cii^hi₉ ^N5°4)> ^c»h,n.

! I ;

Exemplo 34 í !

Oxalato de 2-metil-5-(4-metil-l,2,5,6-tetra-hidro-3-piridil)- !

^Ί -2H-tetrazol 0,75 (39) i i i ! 0 composto 38 (6,3 g} 0,033 mol) foi tratado com cloroformato de etilo como descrito no Exemplo 3. 0 produto foi transformado no composto em epígrafe como descrito no Exem1 pio 6. 0 bromidrato resultante foi transformado na base que foi j cristalizada na forma de oxalato. Rendimento: 0,30 g (0,0013 j mol; 5%), P.F. 212-214° C. Anal. (C_? ^0^), C,H,N.

h Exemplo 35 i:

^! N~(2-Cianoetil)-2-metil-3-aminopropionitrilo (4l) i ] h A solução do composto 2-metil-3-aminopropioni-j

H trilo (4θ) (Eastman Rodak Co., Patente Norte-Americana I |í 2.659.739 (1950) (197 g; 2,35 mol) e acrilonitrilo (l70 ml) em ! i| etanol (250 ml) foi sujeita a refluxo durante uma noite e depois u evaporada in vacuo para se obter o composto 4l (316 g, 98%) na i I , forma de um oleo leve. i i

; I [ Exemplo 36 í 3-Ciano-4-oxo-5-metilpiperidina-1-carboxilato demetilo (42)

H !

X solução bem agitada de terc-butilato de poh tássio (270 g) em tolueno (l,5 l) foi adicionado lentamente o j | composto 4l (316 g; 2,3 mol) e a mistura foi agitada à temperaij tura de refluxo durante uma hora e meia. A mistura foi arrefeci|j da a temperatura ambiente e filtrada. 0 sólido húmido filtrado H foi dissolvido em ácido clorídrico 6 N (2,5 l) θ sujeito a reflu ii xo durante 20 minutos. A mistura foi arrefecida num banho de ge23 = lo e neutralizada com hidróxido de sódio (pH = 7, ^a temperatura inferior a 30° C). Foi adicionado mais hidróxido de sódio com arrefecimento (185 g), e em seguida foi adicionado cloroformato de metilo (l70 ml) a 10° C. Após a adição a mistura foi agitada durante uma hora à temperatura ambiente. A mistura foi lavada duas vezes com acetato de etilo. A fase aquosa foi acidificada a pH = 3 com ácido clorídrico concentrado e extraída três vezes com acetato de etilo. Os extractos reunidos foram lavados duas vezes com solução saturada de cloreto de sódio, foram secos sobre sulfato de magnésio e evaporados in vacuo para se obter o composto 42 (295 g; 63%) na forma de um óleo. A cristalização em éter proporcionou o composto 11 com P.F. 65-68° C.

Exemplo 37 l-Carboximetil-4-cloro-3-ciano-5-metil-l,2,5,6-tetra-hidropiridina (43)

A uma solução do composto 42 (40 g; 0,192 mol) em tolueno (250 ml) foi adicionado tetraclorometano (ll5 ml) e trifenilfosfina (32 g) e a mistura foissujeita a refluxo durante vinte e quatro horas. Foi adicionado mais trifenilfosfina (32 g) e o refluxo foi mantido durante quarenta e oito horas. A mistura foi arrefecida, filtrada e evaporada in vacuo. Foi adicionado acetato de etilo e a solução foi deixada durante uma noite a 5° C. A filtração e a evaporação proporcionaram um óleo denso

I que foi aplicado numa coluna de sílica gel. Após a eluição com j acetato de etilo-heptano (3:l) obtiveram-se 24 g (0,105 mol;

55%) do composto em epígrafe na forma de um óleo.

Exemplo 3S l-Carboximetil-3-ci^ano-5-metil-1.2,5,6-tetra-hidropiridina (44) λ solução do composto 43 (24 g; 0,105 mol) em tolueno (400 ml) foi adicionado azobisisobutironitrilo (6 g) e hidreto de tri-n-butilestanho (90 g) · A mistura reaccional foi sujeita a refluxo durante uma noite e em seguida evaporada in vacuo. A eluição da coluna de sílica gel com acetato de etilo24 -

-heptano (l:2) proporcionou o composto em epígrafe na forma de um óleo. Rendimento: 10,4 g (0,0538 mol; 51/) .

Exemplo 39 ; 5-(1-Carboximetil-5-metil-l ,2,5,6-te trahidro-3-pir'idil) - te tra- i

Η £21. .to),

I ί j composto em epígrafe foi preparado a partir do composto 44 (l0,4 g; 0,054 mol) como descrito no Exemplo 4.

J Rendimento: 5,2 g (0,022 mol; 4l/), P.F. 150-152° C.

I ^:

Exemplo 40 i 2-Metil-5-( l-ca.rboximetil-5-metil-l ,2,5,6-te tra-hidro-3-piri- [

I dil)-2H-tetrazol (46) í

I I ^! 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do composto 45 (2,5 g; 0,011 mol) como descrito no Exemplo 5· ί Rendimento: 1,5 g (0,006 mol; 55/) na forma de um óleo. ¹ ! : ί

H Exemplo 4l

Bromidrato de 2-metil-5-(5-mefil-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridil)L [ -2H-tetrazol (47) ! I

Η 0 composto em epígrafe foi preparado a partir í I

H do composto 46 (0,60 g; 0,0024 mol) como descrito no Exemplo 6. í Rendimento: 0,30 g (0,0011 mol; 48/). P.F. 157-159° C. Anal, g (C₈H_l4Br N₅), C,H,N.

; , ι

Exemplo 42 ί

I

H Oxalato de 2-metil-5-(1,5-dimetil-l,2,5«6-tetra-hidro-3-plridil)!^ -2H-tetrazol (48) composto em epígrafe foi preparado a partir

I do composto 46 (0,9 g} 0,0036 mol) como descrito no Exemplo 17.

I i Rendimento do oxalato na forma cristalina: 0,24 g (0,00085 mol; ! H 24/). P.F. 136-139° C. Anal. (^C11^H17^N5°4)» ^C»^H,^N· = 25 =

Exemplo 43

5-(1-t-Butoxicarbonil-5-metil-1,2,5«6-tetra-hldro-3-piridil)-lH-tetrazol (49) composto em epígrafe foi preparado a partir : do composto 45 (2,7 Si 0,011 mol) como descrito no Exemplo 18.

Rendimento: 2,64 g (0,0099 mol} 90%) na forma de um óleo. j ! , i ! '

Exemplo 44 I : i :

!

I Cloridrato de 2-(2-propinil)-5-(5-metil-l,2,5,6-tetra-hidro-3-piridil)-2H-tetrazol (50)

I

I > i

I 0 composto em epígrafe foi preparado a partir * do composto 4£ (2 ,64 g; 0,0099 mol) como descrito no Exemplo 19·! Rendimento: 0,25 g (0,001 mol; 11%), P.F. 151-152° C. Anal. ^(C10^Hl4^C1 ’ Ο,Η,Ν. I íExemplo 45

J I

3-Metil-5-(1-metil-1.2,5 «6-tetra-hldro-3-piridil)-isoxazol (52) e 5-metil-3-(l-metll-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridil)-isoxazol i52l i í ¹

I I composto 3-(1,3-butadiona)-piridina (51« j Mors et al., J. Am. Chem. Soc., 22 (1957) 4507-10) (7,3 g; j 0,045 nol foi tratado com iodeto de metilo como descrito no Exem ! pio 1. C produto foi dissolvido em etanol (lOO ml) e foi adicio? í nado cloreto de hidroxilamónio (3 g). A mistura foi sujeita a re! I fluxo durante tres horas, foi depois arrefecida e foi adicionado, I; boro-hidreto de sódio (7 s) ^em porções a temperatura inferior a ! ! 10° C. Após a agitação à temperatura ambiente durante uma noite,! b a mistura foi evaporada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em di_ clorometano e a solução foi lavada duas vezes com solução satura, da de cloreto de sódio. A secagem sobre sulfato de magnésio e a evaporação no vácuo proporcionaram 6,1 g (0,034 mol; 76%) de uma mistura 1:1 do composto 52 e 53.

= 26 =

Exemplo 46

Maleato de 3-metil-5-(1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridil)-Isoxazol (54) e cloridrato de 5-metil-3-(1«2,5,6-tetra-hidro-3-piridil)η -isoxazol_ί

A. mistura em bruto dos compostos 52 e 53 i ί (6,1 g; 0,034 mol) foi tratada com cloroformato de etilo como í descrito no Exemplo 3 e o produto da mistura (4,7 g) foi trata-;

do como descrito no Exemplo 6. A mistura dos bromidratos foi j transformada pela maneira habitual numa mistura de bases ; (3,53 g). Os maleatos dessa mistura foram cristalizados em eta-j nol. A primeira colheita foi do composto j>4 puro (0,73 g> j 0,0026 mol), P.F. 139-142° C. Anal. (^C13^H16^N2°5^’ ^C»^H»^N· i 0 restante produto foi transformado nas bases í

I e o composto foi cristalizado na forma de cloridrato que foi ! recristalizado duas vezes em etanol para se obter o composto 55 contendo ainda cerca de 25$ do composto 54. Rendimento: 0,2 g (0,001 mol), P.F. 149-152° C. Anal. (C^H^Cl Ν,,Ο) , Ο,Η,Ν.

ιί Exemplo 47 i i i i íj ^etil-nicotino-amidrazona (56) í

! A solução de 6,0 g (θ,θ4θ mol) de nicotinoimii dato de etilo em 50 ml de éter seco foi tratada gota a gota com ij uma solução de 2,0 g (0,045 mol) de metil-hidrazina em 20 ml de í éter seco à temperatura ambiente. Após a agitação durante uma i, hora o solvente foi removido in vacuo obtendo-se 6,0 g (θ,θ4θ mol), 100$) do composto 56 em bruto na forma de um óleo amarelo í !

ii que se encontrava suficientemente puro.

I ' I ! Exemplo 48 i l-Metil-3-( 3-piJ^,idil)-l ,2,4-triazol ( 57) '

I ' A 6,0 g (0,040 mol do composto 56 foi adicionado lentamente a 5° θ, 9 ml (θ,24θ mol) de ácido fórmico puro.

A mistura foi agitada durante meia hora à temperatura ambiente i seguida por refluxo durante uma hora. Após arrefecimento foi =

__

deitada a mistura em K^CO^ aquoso. A extracção com 3 x 100 ml de diclorometano, secagem da fase orgânica sobre sulfato de mag nésio e evaporação in vacuo proporcionou um óleo amarelo. A separação por cromatografia (sílica gel; eluente: metanol/éter = = 1/9) proporcionou um óleo incolor do composto 57. Rendimento:

3,6 g (0,023 mol; 57$).

Exemplo 49

Hemifumarato de l-metil-3-(1-metil-l,2,5,6-tetra-hidro-3-pirij dil)-1,2,4-triazol (59)

A suspensão de 6,3 g (0,020 mol) de meti-iodej to do composto 57 (preparado a partir do composto 57 pelo méto|í do descrito no Exemplo 1) em 75 ml de metanol foi arrefecida a

-10° C e foi adicionado 1,0 g (0,026 mol) de boro-hidreto de sódio. Quando cessou a libertação de gás, a mistura foi agitada durante três horas à temperatura ambiente. A evaporação in va- j cuo proporcionou um óleo vermelho que foi dissolvido em 100 ml de solução saturada de cloreto de sódio. A extracção com 4x100 ml de diclorometano, secagem da fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evaporação in vacuo proporcionou um óleo vermelho. Foi dissolvido esse óleo em 50 ml de éter e agitado com carvão. A filtração e a evaporação proporcionaram a base do composto 59 na forma de um óleo incolor, ^8. Rendimento: 1,6 g (0,009 mol, 45$). Uma porção de 0,5 g do composto foi convertida no composto em epígrafe. P.F. 181-183° C. Anal. (C^H^gN^O,,) C,H,N. Exemplo 50

Dibromidrato de 1-metil-3-(l_t2,5,6-tetra-hidro-3-piridil)-1,2,4-| | -triazol (6θ) j í

composto em epígrafe foi preparado a partir j do composto lâ (1 ,0 g; 0,0056 mol) pelo método descrito nos Exerrt | pios 3 e 6. Rendimento: 0,21 g (0,0006 mol; 12$). P.F. 237-239°C* j Anal. (CgH_l4Br₂N₄) C,H,N.

=

Exemplo 51

1,5-Dimetil-3-(3-piridil)-1,2,4-triazol (6l)

A 12,0 g (C,OSO mol) do composto 56, foi adicio nado lentamente a 5°C e sob agitação, 9 ml (O,1CC- mol) àe anidrido de ácido acético puro. Λ mistura foi agitada durante meia hora à temperatura ambiente seguida por refluxo durante uma hora. Após o arrefecimento a mistura foi deitada em carbonato de potássio aquoso, A extracção com 3 x 100 ml de diclorometano, secagem da fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evaporação in vacuo proporcionam um óleo amarelo que foi aplicado numa co luna de sílica gel (eluente: metanol/éter = l/o) obtendo-se um sólido incolor do composto ól (8,0 g; 0,046 mol; 57?)·

Exemplo 52

Fumarato de l,5-dimetil-3-(l-metil-l_<2₁5»ó-tetra-hidro-3-piridil)-1,2,4-triazol (63) do composto Exemplo 49. (0,0l6 mol; no composto composto em epígrafe foi preparado a partir ól (8,0 g; O,O46 mol) pelo método descrito no Rendimento da base livre do composto, .02:3,9 g

35( ) · Vma porção de 0,8 g de o2 foi convertida em. epígrafe. Rendimento: 1,0 g (0,003 mol; 75 7 ) ·

P.F. 171-173°C. Anal tC,E,N,

Exemplo 53

Di-hidrato, di-bromidrato de 1,5-dimetil-3-(1,⁰,5«ó-tetra-hidro

-3-pirid11)-1,2,4-triazol (64) composto em epígrafe foi preparado a partir do composto 62 (2,8 g:0,015 mol) pelos métodos descritos nos

Exemplos 3 θ 6. A recristalização em metanol/éter proporcionou 0,65 £ (0,0017 mol, 12 /) do composto 64. P.F. 254-255°C.

Anal. (C₉I-I₂₀Br₂N₄0_?) C ,Ι-Ι,N .

Exemplo 54

3-Percapto-5-(3-piridil)-1,2,4-triazol (65)

X solução de 10 g (0,200 mol) de tiosemicarba-

zida em 175 ml de piridina seca foi adicionado lentamente a 10°C 29g (0,200 mol) de cloreto de nicotinoilo. Após refluxo durante 40 minutos a mistura reaccional foi concentrada até metade do vo lume original, foram adicionados 500 ml de água e foi armazenada no frio durante uma noite. 0 precipitado formado foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado in vacuo. 0 óleo denso e amarelo resultante foi dissolvido em 300 ml de água e foram adicionados 64 g (θ,6θθ mol) de carbonato de sódio em 400 ml de água. Após o refluxo durante quatro horas a solução foi arrefeci da e acidificada com ácido clorídrico concentrado até pH=4. 0 precipitado incolor formado, composto 65, foi isolado por filtra ção e seco in vacuo. Rendimento: 35 g (θ,297 ιηο1:9θ $>) .

Exemplo 55

3-Metiltio-5-(3-PÍridil)-1,2,4-triazol (66)

A solução de 20 g (0,100 mol) do composto 65 e 7,5 g (0,150 mol) de hidróxido de potássio em 100 ml de água foi misturada com uma solução de 10 ml (θ,ΐ6θ mol) de iodeto de meti lo em 100 ml de éter. Após a adição de 1 g de hidrogenosulfato de tetrabutilamónio a mistura foi agitada durante uma noite à temperatura ambiente. A fase etérea foi separada e a fase aquosa foi extraída com 3 x 100 ml de éter. As fases orgânicas reunidas foram secas sobre sulfato de magnésio. A remoção do solvente in vacuo proporcionou um sólido incolor, composto 66. Rendimento: 17,0 g (0,089 mol; 89 $>).

Exemplo 56

Fumarato de 3-metiltio-5-(l-metil-l,2,5,6-tetrahidro-3-piridil)-1,2,4-triazol (67) composto em epígrafe foi preparado a partir do composto 66 (9,6 g; 0,050 mol) pelo método descrito no Exemplo 49. 0 produto em bruto obtido foi purificado por cromatogra fia (silica gel; eluente:trietilamina/metanol= l/99) proporcionando 0,4 g (0,0019 mol; 4 %) da base livre que foi convertida no composto de fumarato em epígrafe, composto 67. Rendimento: 0,37 g (0,0011 mol; 58 %). P.F. l89-191°C. Análise (^c13^H18^Ni₊°Z+)« = 30 =

Ο,Η,Ν.

Exemplo 57

4-(3-Piridil)-1,2,3-triazol (68)

Num tubo-bomba de vidro revestido foram misturados 6,5 g (O,O63 mol) de 3-piridil-acetileno (Τ. Sakamoto et al., Synthesis (1983)312) e 8,7 g (0,075 mol) de trimetilsililazida e aquecidos a 150°C durante vinte horas. Após o arrefecimento a mistura foi deitada em água. Formou-se um sólido incolor composto 68, que foi isolado pela filtração e seco. Rendimento: 4,0 g (0,028 mol; 44 .

Exemplo 58

2-Metil-4-(3-piridil)-1,2,3-triazol (69) λ solução de cerca de 3,0 g (0,070 mol) de diazametano em éter foi adicionada gota a gota à solução de 6,0 g (0,04l mol) do composto 68 em 150 ml de etanol a temperatura ambiente. A solução foi agitada durante uma noite à temperatura ambiente. Foi adicionado 1 ml de ácido acético e a mistura foi evaporada in vacuo . Foi adicionada água (75 ml) θ a solução foi tornada básica com amónia. A extracção com 3 x 100 ml de éter, secagem da fase orgânica sobre sulfato de magnésio e remoção do solvente in vacuo proporcionou um sólido castanho que foi aplicado numa coluna de sílica gel (eluente: acetato de etilo) obtendo-se um sólido incolor, o composto 69. Rendimento: 2,8 g (0,0l8 mol: 43 .

Exemplo 59

Fumarato 1,5 de 2-metil-4-(l-metil-l,2,5,6-tetra-hidro-3-piridil)-1,2,3-triazol (70)

O composto em epígrafe foi preparado a partir do composto 69 (4,0 g: 0,014 mol) pelo método descrito no Exemplo

Rendimento da base livre, composto 21 : 2,5 g (0,0l4 mol:

: 100 . Uma porção (0,0034 mol) do composto 71 foi convertido no composto de fumarato em epígrafe, composto 70 . Rendimento:

ί 0,18 g (0,0005 mol; 15 %) . P.F. l44-l45°C. Anal. (Ο^Η,,θΝ^) , Ο,Η,Ν.

Exemplo 6θ

Fumarato de 2-metil-4-(1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridil)-1,2,3-triazol (72)

Pelo método descrito no Exemplo 3, 1,9 g (0,011 mol) do compos to 71 foi convertido no correspondente carboxilato de etilo (rendimento: 1,5 g : 0,0064 mol; 58 % de um óleo incolor) que foi dissolvido em 25 ml de metanol. Após a adição de 1 g (o,O25 mol) de hidroxido de sódio e 1 ml (0,056 mol) de água, a mistura foi sujeita a refluxo durante vinte e quatro horas. Após evaporação in vacuo foram adicionados 20 ml de solução saturada de cloreto de sódio seguida pela extracção com 4 x 20 ml de diclorenetano. A secagem da fase orgânica sobre sulfato de magnésio e a remoção do solvente in vacuo proporcionou a base livre do composto 72 em bruto na forma de um óleo amarelo que foi convertido no composto de fumarato em epígrafe, o composto 72. Rendimento : 0,5 g (0,0018 mol; 28 %) . P.F. 126-127°C. Anal. (^c12^Hi6^N4^O2p ^C» ^H»^N·

Exemplo 6l

N-Acetilmetil-micotinamida (73)

X suspensão de 40 g (0,370 mol) de aminoacetona em 500 ml de diclorometano seco, foram adicionadas gota a gota à temperatura ambiente e sob atmosfera de azoto 50 g (0,350 mol) de cloreto de micotimoilo. A mistura foi sujeita a refluxo durante 5 horas seguida pela agitação durante 1 noite à temperatu ra ambiente. Foi recolhido por filtração o precipitado incolor e dissolvido em 400 ml de água. Após ter sido tornada básica com amónia a solução aquosa foi extraída com 3 x 400 ml de didorometano. As fases orgânicas reunidas foram tratadas com carvão e secas sobre sulfato de magnésio. A remoção do solvente in vacuo proporcionou um sólido incolor, composto 73. Rendimento: 30,0 g (0,170 mol; 48 %) .

= 32 =

Exemplo 62

I ι

5-Metil-2-(3-piridil)-oxazol (74) !

A mistura de 20 g (0,110 mol) do composto 73 e 100 ml de ácido sulfúrico concentrado foi aquecida a 120° C du- í rante quatro horas. Após o arrefecimento da mistura foi deitada J sobre gelo e em seguida foi tornada básica com amónia. A extracção com 3 x 400 ml de diclorometano, a secagem das fases orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio e a remoção do solvente in vacuo proporcionou o composto 74 em bruto na forma de um óleo vermelho que se encontrava suficientemente puro. Rendimentos 17 g (0,100 mol; 97%).

Exemplo 63

Oxalato de 5-metil-2-(1-metil-l,2.5,6-tetra-hidro-3-piridil) -oxa· (75) composto em epígrafe foi preparado a partir do composto 24 (9,0 g; 0,056 mol) pelo método descrito no Exemplo 49 obtendo-se 5,2 g (0,029 mol; 52%) da base livre do composto 22 em bruto. Uma porção de 1,5 g da base foi convertida no composto de oxalato em epígrafe, composto 22· Rendimentos 1,6 g (0,006 mol; 75%). P.F. 166-167⁰ C. Anal. (C^H^H^) C,H,N. Exemplo 64

Fumarato de 5-nietil-2-( 1,2,5«6-te tra-hidro-3-piridil)-oxazol (76) composto em epígrafe foi preparado a partir da base livre do composto 75 (3,6 g; 0,020 mol) pelo método descrito no Exemplo 6θ acrescentando-se que o carboxilato de etilo intermediário foi purificado numa coluna de sílica gel (eluente: éter). A base livre em bruto obtida foi convertida no composto de fumarato em epígrafe, 22· Rendimento: 1,3 g (0,0046 mol, 23$, P.F. 139-141° C. Anal. (Ο^Η^Η^) C,H,N.

Exemplo 65

N-Metoxicarbonilmetil-nicotinamida (77)

A mistura de 50,0 g (0,400 mol) de ácido nicotínico, 50,0 g (θ,4θθ mol) de cloridrato de glicinato de metilo, g (θ,440 mol) de diciclo-hexilcarbodi-imida e 2 g de ácido p-toluenosulfónico em 500 ml de piridina seca foi agitada durante uma noite à temperatura ambiente. A filtração e evaporação in va cuo proporcionou um óleo denso que foi dissolvido em 500 ml de água. Após ter sido tornada básica com amónia a fase aquosa foi extraída com 3x100 ml de diclorometano. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e a remoção do solvente in vacuo proporcionou o composto 77 em bruto na forma de um óleo amarelo espesso. Rendimento: 63,0 g (0,320 mol; 8l%).

Exemplo 66

5-Metoxi-2-(3-piridil)-oxazo1 (78)

A solução de 19,0 g (0,100 mol) do composto 77 em 300 ml de clorofórmio seco foi sujeito a refluxo sob agitação vigorosa com 40 g de PgO^ durante vinte e quatro horas. A mistura foi filtrada após arrefecimento. 0 filtrado foi evaporado in vacuo precipitando um óleo vermelho. 0 precipitado foi dissolvido em água a 0-5° C e a solução aquosa foi tornada básica com carbonato de sódio. A extracção com 3x200 ml de diclorometano, secagem das fases orgânicas combinadas sobre sulfato de magnésio e a remoção do solvente in vacuo proporcionou um óleo vermelho que foi combinado com o óleo atrás mencionado obtido a partir da fase clorofórmica. 0 óleo foi aplicado numa coluna de sílica gel (eluente; metanol/éter = 1/19) proporcionando um óleo incolor do composto 78. Rendimento: 5,9 g (0,034 mol, 34%).

Exemplo 67

Oxalato de 5-metoxi-2-(1-metil-l,2,5»6-tetra-hidro-3-pirldil)-oxazol (80) composto em epígrafe foi preparado a partir do

>

ί composto 78 (5,3 g; 0,028 mol) pelo método descrito no Exemplo' 49. A base livre em bruto, composto 79, obtida foi purificada numa coluna de sílica gel (eluente: metanol/éter = 1/9). Rendimento do composto 79 i f,² S (θ,θθ6 mol; 22 /,) . Uma porção de 0,5 g do composto 79 foi convertida no composto de oxalato em epígrafe, 80. Rendimento: 0,55 g (0,0019 mol, 74 .

P.F. 113-H5°C. Anal. ( C^H^gN^O^ ) C , Η , N .

Exemplo 68

Fumarato 1,25 de 5-metoxi-2-(1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridil)-oxazol (8l) composto em epígrafe foi preparado a partir do composto 79 (5,2 g; 0,027 mol) pelo método descrito no Exemplo 6θ. A base livre obtida foi convertida no composto de fumarato em epígrafe, 83.. Rendimento: 0,56 g (0,0031 mol;

%). P.F. 159-16O°C. A_ni. ( C-^H Ν,,Ο?,) C ,Η, N.

Exemplo 69

4-Metil-2-(3-piridil-oxazol (82)

A 10 g (0,l40 mol) de acetona-oxima arrefecida a —10°C foi adicionada gota a gota e sob atmosfera de azoto cloreto de nicotinoilo puro (40 g; 0,280 mol). Ocorreu uma reacção violenta e a mistura tornou-se rapidamente sólida.

sólido foi aquecido a 120°C durante três horas. Apés o arrefecimento a mistura foi dissolvida em água e gelada e amónia. Após a adição de 300 ml de éter a mistura foi tratada com carvão, filtrada e a fase etérea separada. A fase aquosa foi extraída com 2 x 200 ml de éter e a fase orgânica combinada seca sobre sulfato de magnésio. A remoção do solvente in vacuo pro porcionou o composto 82 em bruto como um óleo vermelho. Rendimento: 3,9 g (0,024 mol; 17 %) .

Exemplo 70

Oxalato de 4-metil-2-(1-metil-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridil)-oxazol (84) composto em epígrafe foi preparado a par35 h

tir do composto 82 (5,6 g; 0,039 mol) pelo método descrito no Exemplo 49. A base livre, composto 83, foi obtido na forma de um óleo vermelho. Rendimento: 2,8 g (0,0l6 mol; 46%).

Uma porção de 0,8 g do composto 83 foi convertida no composto oxalato em epígrafe. Rendimento: 0,7 g (0,0026 rnol; 58 %) . P.F. 197-199°C. Anal. (C-^H^N^O ) C ,H ,N .

Exemplo 71

Fiunarato de 4-metil-2-(1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridil)-oxazol

1851 composto em epígrafe foi preparado a partir do composto 83 (2,0 g; 0,011 mol) pelo método descriro no

Exemplo 60. A base livre obtida foi convertida no composto de fumarato em epígrafe, 85. Rendimento: 0,4 g (0,0015 mol, % ). P.F. 179-l8l°C. Anal. (Ο^Η^Ι^Ο )C,H,N.

Exemplo 72

4,4-Dimetil-2-(3-piridil)-oxazolina (86)

A solução de 69 g (0,500 mol) de nicotinoato de metilo e 45 g (0,500 mol) de 2-amino-2,2-dimetil-etanol em ; 600 ml de tolueno foi sujeita a refluxo com um separador de água durante uma noite. 0 solvente foi removido in vacuo, adi-! cionou-se 300 ml de água e a solução aquosa foi extraída com 3 x 300 ml de diclorometano. A secagem da fase orgânica sobre sulfato de magnésio e a evaporação in vacuo proporcionou um óleo vermelho que foi filtrado através da sílica gel (eluente: metanol/éter = l/l9). A remoção dos solventes in vacuo proporcionou um óleo amarelo do composto 86. Rendimento: 30,0 g (0,170 mol; 34 %).

Exemplo 73

Fumarato de 4,4-dimetil-2-(1-metil-l,2,5,6-tetra-hidro-3-piridil)-oxazolina (87) composto em epígrafe foi preparado a partir do composto 86 (l0,0g; 0,051 mol) pelo método descrito no Exemplo 49. 0 produto em bruto obtido foi aplicado numa coluna de sílica gel (eluente: trietilamina/metanol/éter = = 36 =

= 1/5/44) obtendo-se 4,4 g da base livre que foi convertida no composto de fumarato em epígrafe, 87. Rendimento: 5»4 g (0,017 mol; 30%). P.F. 156-158°C Anal. (C^H^N^O )C ,H,N. Exemplo 74

5-Metll-2-(3-piridil)triazol (88)

A uma solução de 8,0 g (0,045 mol) do composto 73 em 125 ml de tolueno foram adicionados 10 g (0,045 mol) de ^P4^S10* A suspensão foi sujeita a refluxo durante quatro horas e deixada a temperatura ambiente durante uma noite. A mistura foi deitada em água gelada e em seguida foi tornada básica com amónia. 0 sistema de duas fases foi agitado com carvão e filtrado. A fase de tolueno foi separada e a fase aquosa extraída com 2 x 100 ml de tolueno. As fases orgânicas reunidas foram secas sobre MgSO^ e evaporadas in vacuo deixando um óleo denso amarelo, 88. Rendimento: 2,3 g (0,013 mol; 29 %).

Exemplo 75

Hemifumarato de 5-metil-2-(1-metil-1,2,5.6-tetra-hidro-3-piridil)-triazol (90) composto em epígrafe foi preparado a partir do composto 88 (2,2 g; 0,013 mol) pelo método descrito no Exem pio 49 . A base livre em bruto obtida, composto 89, foi conver tida no composto de fumarato em epígrafe, 90» Rendimento:

O, 8 g (0,0032 mol; 25 %). P.F. 159-l6O°C. Anal. (^c12^Hi6^N2^S^ C,H,N.

Exemplo 76

Fumarato de 5-metil-2-(l,2,5,6-tetra-hidro-3-piridil)-tiazol composto em epígrafe foi preparado a partir do composto 89 (l,8 g; 0,009 mol) pelo método descrito no Exemplo 6θ. A base livre obtida foi convertida no composto de fumarato em epígrafe, 91. Rendimento: 1,1 g (0,0037 mol; 4l%)

P. F. 206—2O9°C. Anal. ( C^H^l^O^S ) C ,H ,N .

=

Exemplo 77

5-Metiltio-2-(3-piridil)-tiazol (92)

A solução de 8,2 g (0,042 mol) do composto 77 em 25O ml de tolueno foi tratada com 11,0 g (0,050 mol) de P₄S₁₀ (0,050 mol) e foi sujeita a refluxo durante três horas. Após arrefecimento a 5° C foram adicionados gota a gota 100 ml de amónia concentrada seguida da adição de 50 ml de água. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com 2 x x 100 ml de tolueno. As fases orgânicas reunidas foram secas s£ bre sulfato de magnésio e evaporadas in vacuo ficando um óleo castanho que foi aplicado numa coluna de sílica gel (eluente: metanol/éter = 1/19) obtendo-se 0,5 g (0,0024 mol} 6%) do composto 92 na forma de um óleo amarelo.

Exemplo 78

Fumarato de 5-metiltlo-2-(1-metil-1,2,5«6-tetra-hidro-3-piridil)-tiazol (93)

O composto em epígrafe foi preparado a partir do composto 9^ (0,5 g} 0,0024 mol) pelo método descrito no Exemplo 49. A base livre em bruto obtida foi convertida no composto de fumarato em epígrafe, 93. Rendimento} 0,18 g (0,0005 mol} 21%). P.F. 154-157° C. Anal. (^c14^Hl8^N2°4^S2) ^C»^H,^N·

Exemplo 79

Iodeto de 1,5-dime til-3-( l-tnetil-3-Pirf dínio) -pirazol (94)

A uma solução de 7,0 g (0,044 mol) do composto 3-metil-5-(3-piridil)-pirazol (V.J. Bauer et al., J. Med. Chem. 11 (1968) 981) em 90 ml de acetona e 20 ml de água foi adicionada 2,2 g (0,055 mol) de hidróxido de sódio e 11,7 ml (0,l80 mol) de iodeto de metilo a 0° C. A mistura foi sujeita a refluxo durante duas horas e meia, arrefecida à temperatura ambiente e filtrada. 0 filtrado foi lavado com acetona e seco, obtendo-se 10,9 g (0,035 mol} 80%) do composto 94. P.F. 230-234° C.

= 38 =

Exemplo 80

Dicloridrato de 1,5-dimetil-3-(1-metil-l,2,5,6-tetra-hidro-3-piridil)-pirazol (95) composto em epígrafe foi preparado a partir do composto 94 (l0,8 g; 0,034 mol) pelo método descrito no Exemplo 49. A base livre em bruto obtida foi convertida no composto de cloridrato em epígrafe, 95« Rendimentos 6,4 g (0,024 mol, 71%). P.F. 218-226° C. Anal. (C^H ) C,H,N.

Os compostos com a Fórmula I foram ensaiados por ensaios farmacológicos válidos e de confiança que podem ser descritos como se segue,

A afinidade para os receptores centrais colinérgicos in vitro foi avaliada como a capacidade dos composO tos de deslocar a ^JH-oxotremorina-M (Oxo-M) dos homogeneizados de cérebro de ratos, enquanto que a afinidade para os M-l-receptores centrais colinérgicos in vitro foi medida como a capacidade dos compostos de deslocar a ^JH-pirenzepina (P ) dos homogez neizados de cérebro de ratos,

Ligação H-oxotremorina M

Foi realizada essencialmente como descrito por Birdsdall et al., 1980. Resumidamente os cérebros de ratos foram homogeneizados em 100 vol (p/v) de solução tampão de fosfato-Na,K 10 mM (pH 7,4) e as alíquotas incubadas com ^JH-oxotre morina M (84,9 Ci/mmol, NEN) isoladamente ou na presença do com posto a ensaiar num volume total de 1,5 ml durante quarenta minutos a 30° C. A reacção foi interrompida pela adição de 5 ml de solução tampão gelada e a mistura foi filtrada através de filtros GF/B Whatman molhados previamente em polietilenimina (Sigma) durante no mínimo trinta minutos. Os filtros foram lavados uma vez com o mesmo volume de solução tampão, transferidos para frascos pequenos de cintilação e extraídos no fluído de cintilação (Pico-flúor 15, Packard) durante pelo menos duas horas antes de se avaliar no espectrómetro de líquidos de cinti^ =

lação (Backman LS Ι8θθ). A ligação não específica foi estimada a 10 pM de atropina e todas as estimativas foram feitas em tripli. cado. Pelo menos duas curvas de deslocamento foram feitas para cada composto ensaiado.

Birdsdall N.J.M., Hulme E.C,, e Burgen A.S.V. (1980). The Character of Muscarinic Receptors in Different Regions of the Rat Brain. Proc. Roy. Soc. London (séries B) 207,1«

Ligação ^JH-pirenzepina

Foi realizada essencialmente como descrito por Watson et al,, 1983, sendo as condições muito semelhantes as _f da ligação H-oxotremorina, com a excepção de que as alíquotas foram incubadas com ^H-pirenzepina 1,0 nM durante 60 minutos a 25° C e que a reacção foi interrompida com a filtração directa seguida por 3 lavagens com 4 ml de solução tampão.

Watson, Μ, , Yamamura, H.I. e Roeske, W.R.

(1983). A unique regulatory profile and regional distribution 3 of H-pirenzepin binding in the rat provide evidence for distinci;

Ml and M2 muscarinic	receptor subtypes.	Life Sei. 32 (1983)
3001-3011.	Resultados
Composto	Oxo-M, CI_ (mM)	Pz, CI5Q (mM) 2,1
8	0,0063
9	3,2	27,0
10	0,0087	0,39
13	0,047	3,6
14	1,7	7,4
16	0,12	0,13
17	0,28	0,48
19	0,032	1,5
20	0,016	0,13
22	0,014	0,38

4o =

TTr^riíwwrvcT»»,.

Í>

Composto	Οχο-Μ, ΟΙ^θ (mM)	Pz, CI50 (mM)
23	0,14	1,1
26	0,044	0,40
30	0,25	1,4
31	0,31	0,14
33	0,32	0,90
34	0,18	0,35
36	0,39	0,25
38	1,0	1,2
39	0,81	1,5
47	0,098	0,28
48	0,68	1,8
50	0,062	0,068
54	0,23	4,0
55	1,0	2,5
59	0,28	0,61
60	1,4	4,9
63	0,71	0,16
64	2,1	2,4
67	1,5	2,0
70	0,0011	0,055
72	0,00048	0,79
75	0,057	0,37
76	0,19	1,3
80	0,097	1,5
81	0,22	4,2
84	0,028	0,058
85	0,0075	1,4

4l =

Composto

Oxo-M, ΟΙ^θ (mM) ^Pz, CI_5Q (mM)

87	0,13	0,40
90	0,18	0,42
91	0,36	1,0
93	0,018	0,13
95	0,35	0,18

Os compostos com a Formula I e os seus sais de adição de ácido não tóxicos podem ser administrados a animais tais como cães, gatos, cavalos, carneiros ou análogos, compreendendo também a administração ao Homem, tanto pela via oral como pela via parentérica e podem ser utilizados por exemplo na forma de comprimidos, de cápsulas, de pós, de xaropes ou na forma de soluções injectáveis estéreis habituais. Os resultados na administração ao Homem foram muito gratificantes.

Os compostos com a Formula I, mais adequadamente, são administrados pela via oral na forma de unidades de dosagem tais como comprimidos ou cápsulas, contendo cada unidade de dosagem a amina livre ou o sal de adição de ácido não tóxico de um dos compostos referidos numa quantidade de cerca de 0,10 a 100 mg, mais preferivelmente contudo, de cerca de 5 a 50 mg, calculada como a amina livre, a dose diária total varia habitual^ mente de cerca de 1,0 a 500 mg. As doses individuais exactas assim como as doses diárias num caso particular devem ser determinadas de acordo com os princípios médicos estabelecidos e sob a orientação de um médico.

Na preparação de comprimidos, o ingrediente activo é a maior parte misturada com os adjuvantes dos comprimidos habituais tais como amido de trigo, amido de batata, talco, estearato de magnésio, gelatina, lactose, gomas ou análogos.

Exemplos típicos das fórmulas de composições contendo bromidrato de 2-me til-5-(1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridil )- -2H-tetrazol (composto 8) como ingrediente activo são as seguin• tes:

= 42 =

l) Comprimidos contendo 5 miligramas do Composto 8 calculada como a base livres

Composto	8	5	mg
Lactose		18	mg
Amido de	batata	27	mg
Sacarose		58	mg
Sorbitol		3	mg
Talco		5	mg
Gelatina		2	mg
Povidona		1	mg
Estearato	de magnésio	0	,5 mg

2) Comprimidos contendo 50 miligramas do Composto 8 calculada como a base livre

Composto 8	50	mg
Lactose	l6	mg
Amido de batata	45	mg
Sacarose	106	mg
Sorbitol	6	mg
Talco	9	mg
Gelatina	4	mg
Povidona	3	mg
Estearato de magnésio	0	,6 mg

3) Xarope contendo por mililitro:

Composto 8	10	mg
Sorbitol	500	mg
Goma adraganta	7	mg
Glicerol	50	mg
Metil-parabeno	1	mg
Propil-parabeno	0,	1 mg
Etanol	0,	005 ml
Água	ad	1 ml

= 43 =

4) Solução injectável contendo por mililitro: Composto 8 50 mg

Ácido acético	17,9	mg
Água esterilizada	ad 1	ml
Solução injectável	contendo por mililitro
Composto 8	10 mg
Sorbitol	42,9	mg
Ácido acético	0,63	mg
Hidróxido de sódio	22	mg

Água esterilizada ad 1 ml

Podem ser utilizados quaisquer outros adjuvantes farmacêuticos de comprimidos com a condição de serem cob patíveis com o ingrediente activo e as composições adicionais e as formas de administração podem ser análogas às utilizadas pre sentemente para neurolépticos, analgésicos ou antidepressivos,

Todas as combinações dos compostos com a Fór ^— 1 mula I assim como dos seus sais de adição de ácido não tóxicos j com outros ingredientes activos, especificamente outros neurolépticos, timolépticos, tranquilizantes, analgésicos ou análogos, encontram-se dentro do âmbito da presente invenção.

Como atrás referido, quando se isola os compostos com a Fórmula I na forma de um sal de adição de ácido, o ácido é preferivelmente escolhido desde que contenha um anião que não seja tóxico e seja farmaceuticamente aceitável pelo menos nas doses terapêuticas habituais. Os sais representativos que estão compreendidos nesse grupo preferido são os cloridratos, bromidratos, sulfatos, acetatos, fosfatos, nitratos, metanosulfonatos, etano-sulfonatos, lactatos, citratos, tartaratos ou bitartaratos, pamoatos e maleatos das aminas com a Formulai, Outros ácidos são igualmente adequados e podem ser utilizados se desejado. Por exemplo: os ácidos fumárico, benzóico, ascórbjí co, succínico, salicilico, bismetilenosalicílico, propiónico, glucónico, málico, malónico, mandélico, cinâmico, citracónico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, benzenosulfónico e sulfâmico podem também ser utilizados como ácidos que formam os = 44 =

sais de adição de ácido.

Quando é desejado isolar-se um composto de acordo com a invenção na forma da base livre, isso pode ser rea lizado de acordo com os métodos habituais como pela dissolução do sal isolado ou não isolado em água, tratamento com uma substancia alcalina adequada, extracção da base livre com um solven te orgânico adequado, secagem do extracto e evaporação até à se cura ou destilação fraccionada para se realizar o isolamento da base de amina livre.

Claims (5)

1,2,3-triazol ou um grupo tetrazol;

12 3 por cada um de entre R , R e R^ representar um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e por cada um de entre R e R^ representar um atomo de hidrogénio, um grupo metilo, propargilo, metoxi ou um grupo metiltio.

1 2 3 4 5 het”, R , R , R , R , R e A tem as significações anteriores, ou

f) tratar-se uma amida com a fórmula IX

R CO-NH,

IX = 48 = •Μ ^Γ λ <\’4ά·ΛΐΛΐ .^^!Αϋ.\> J-fcÉóàu «- - - na qual R tem as significações anteriores, com formaldeído e com um composto com a fórmula IV, ou

g) tratar-se os compostos com a fórmula IV com um composto com a fórmula X

R⁶O-CO-X X na qual R^ tem as significações anteriores, e depois disso, isolar-se o composto com a fórmula I na forma de base livre ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável e se desejado, separar-se dos estereoisómeros individuais.

- 2ê Processo de acordo com a reivindicação 1, ca racterizado por het representar um grupo oxazol, tiazol,

- 1* Processo para a preparação do composto com a fórmula seguinte het—R \

R na qual a linha ponteada representa uma ligação opcional, a designação het representa um anel heterocíclico de cinco lados que pode compreender uma ou duas ligações duplas e de um a quatro heteroátomos escolhidos de entre o átomo de azoto, de oxigé nio ou de enxofre, com a condição de het não poder representar um grupo 1,2,4- ou 1,3,4-oxadiazol;

R^ é escolhido de entre um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, opcionalmente substituído com um grupo fenilo que pode estar substituído com um átomo de halogéneo, um grupo alquilo inferior ou um grupo alcoxi inferior, ou um grupo R -C045 =

-NH-CH^- ou R -O—CO-, em que R representa um grupo alquilo inferior, ramificado ou não ramificado, ou um grupo fenilo opcionalmente substituído com um átomo de halogéneo, um grupo trifluorometilo, um grupo alquilo inferior, um grupo hidroxi, um grupo alcoxi inferior, ou um grupo aciloxi inferior;

2

3

R e R^ são iguais ou diferentes, representado cada um, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um grupo cicloalquilo de três a seis átomos de carbono, um grupo alcenilo inferior, um grupo alcadienilo inferior, um grupo alcinilo, opcionalmente substituído com um grupo hidroxi, um átomo de halogéneo ou um grupo fenilo, em que o grupo fenilo pode estar substi tuído com um átomo de halogéneo, um grupo trifluorometilo, um grupo alquilo inferior, um grupo hidroxi, ou um grupo alcoxi in 2 3 ferior, R e R podem ainda respectivamente, ser escolhidos de entre um grupo trifluorometilo ou fenilo opcionalmente substituído com um átomo de halogéneo, um grupo trifluorometilo, um grupo alquilo inferior, um grupo hidroxi, um grupo alcoxi infe2 3 rior ou um grupo aciloxi inferior, ou R e R podem ser respec7 7 7 tivamente um grupo OR ou SR em que R tem as significações de

2-metil-4-(1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridil)-1,2,3-triazol;

2—(2-propinil)-5-(5-metil-1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridil)-2H-tetrazol ;

2-metil-5-(l,2,5, 6-tetra-hidro-3-piridil)-2H-te trazol;

2 3 4 5 10 het, R , R , R e R tem as significações anteriores e R r<e presenta um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou um grupo alcoxi inferior, com um agente de redução, ou

e) hidrogenar-se cataliticamente os compostos com a fórmula VII ou VIII:

nas quais

2 3 4 5 het, R , R , R e R tem as significações anteriores, com um , q composto com a formula V, em que R tem as significações ante47 =

p.l CÇ7. χ riores e X representa um grupo substituível

R⁹-X

d) tratar-se um composto com a fórmula VI:

VI na qual

2 3 4 5 het, R , R , R e R tem as significações anteriores,

9 1 R tem as significações anteriores de R com exclusão do atomo de hidrogénio e A pode representar uma base conjugada de um áci^ do inorgânico, com um agente de redução, ou

c) tratar-se um composto com a fórmula IV

IV na qual

2 3 4 5 g het, R , R , R e R^ têm as significações anteriores e R representa um grupo de protecção da amina facilmente substituível, ou

b) reduzir-se um composto com a fórmula III:

na qual

2 3 z cações de R ou de R^ e se het compreender apenas um átomo de carbono existe só um substituinte, R^, no anel heterocíclico e

2 3 *

R ou de R , e se het compreender dois ou mais átomos de car4 5 bono, R e R são iguais ou diferentes e cada um tem as signifi.

- 3? Processo de acordo com a reivindicação 1, ca racterizado por se obter um dos seguintes compostos:

- 4* Processo para a preparação de composições = 49 = farmacêuticas em unidades de dosagem, caracterizado por se incorporar como substância activa um composto quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações anteriores em combinação com um ou mais diluentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis .

4- metil-2-(1-metil-l,2,5,6-tetra-hidro-3-piridil)-oxazol;

5- me tiltio-2-(1-metil-l,2,5,6-tetra-hidro-3-piridil)-tiazol;

assim como os seus estereoisómeros e os seus sais de adição de ácido não tóxicos e farmaceuticamente aceitáveis.

4 2 3

R tem as significações de R ou de R , bem como dos seus estereoisómeros individuais e dos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por compreender:

a) hidrolizar-se ou desidrogenar-se um composto com a fórmula II:

II

46 =

na qual

- 5* Processo de acordo com a reivindicação 4, ca racterizado por ser incorporada a substância activa numa quant^ dade de 0,1 a 100 mg por unidade de dosagem.