JP2703268B2 - ヘテロ環式化合物 - Google Patents

ヘテロ環式化合物

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JP2703268B2 JP63155095A JP15509588A JP2703268B2 JP 2703268 B2 JP2703268 B2 JP 2703268B2 JP 63155095 A JP63155095 A JP 63155095A JP 15509588 A JP15509588 A JP 15509588A JP 2703268 B2 JP2703268 B2 JP 2703268B2
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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は次式 （点線は任意の結合を表す。） 〔式中、“het"は、オキサゾール−、チアゾール−、ト
リアゾール−又はテトラゾール環を表し； R1は水素原子；ハロゲン、低級アルキル基または低級ア
ルコキシ基で置換されていてよいフエニル基によって場
合により置換された低級アルキル基及び基R6−CO−NH−
CH2またはR6−Ｏ−CO−（但し、R6は分枝状または非分
枝状低級アルキル基、あるいはハロゲン原子、トリフル
オロメチル基、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級ア
ルコキシ基または低級アシルオキシ基によって場合によ
り置換されたフエニル基である。）より成る群から選ば
れる； R2は水素原子；ヒドロキシ基、ハロゲン原子またはフエ
ニル基（このフエニル基はハロゲン原子、トリフルオロ
メチル基、低級アルキル基、ヒドロキシ基または低級ア
ルコキシ基で置換されていてよい。）によって場合によ
り置換された低級アルキル基、シクロアルキル基（炭素
原子数３〜６）、低級アルケニル基、低級アルカジエニ
ル基または低級アルキニル基を表すか、または R2はトリフルオロメチル基、および、ハロゲン原子、ト
リフルオロメチル基、低級アルキル基、ヒドロキシ基、
低級アルコキシ基または低級アシルオキシ基によって場
合により置換されたフエニル基より成る群から選ばれる
か、または R2は基OR7またはSR7（但し、R7はR2と同様に定義される
が、OR7またはSR7であってはならない。）であることが
でき、 R4はR2と同様に定義されるが、水素原子を示さず、窒素
に結合したOR7又はSR7を意味しない、 但し、“het"は、R1およびR2が水素原子でありかつ点線
が結合を表さない場合にはテトラゾールではない。〕 で表される新規化合物（但し、 の化合物は除く。）。および個々の立体異性体ならびに
それらの薬剤学的に容認できる酸付加塩に関する。
本発明はさらに式Ｉの化合物を製造する方法、新規中
間体、式Ｉの化合物を含む薬剤学的組成物および、アセ
チルコリン（AcCh）またはムスカリン系の機能不全によ
り引き起こされる疾患を式Ｉの化合物の毒性のない有効
量を投与することにより治療する方法に関する。
（従来の技術およびその問題点） AcChが末梢および中枢神経系（CNS）にある神経伝達
物質であることは知られている。AcChのCNSにおける機
能の減退（おそらくAcChを神経伝達物質として利用する
神経の変性の結果として）はアルツハイマー病のような
種々の病気の病因に関係していると信じられている（R.
M.Marchbanks,J.Neurochem.39（1982）９−15;R.D.Terr
yおよびP.Davies,Ann.Rev.Neurosci.,3（1980）77;N.R.
Sims,D.M.Bowen,S.J.Allen,C.C.T.Smith,D.Neary,D.J.T
homasおよびA.N.Davidson,J.Neurochem.,40（1983）503
−509;E.Roberts,Ann.New York Acad.Sci.（F.Marott S
inexおよびC.R.Merril著）中，396（1982）165−178参
照）。さらに、老年痴呆は、おそらく老化と関連してい
るであろうが、ともかくもCNSにおけるAcCh活性の低下
に関連しているようであり、同様に学習および記憶機能
の障害は中枢AcCh系の機能の低下に関連している（P.S.
AndersonおよびD.Haubrich,Ann.Rep.Med.Chem.,16（198
1）51−60参照）。
当該伝達物質の酵素による損傷を遮断することにより
AcChのレベルを上昇させるかまたは直接AcCh受容体を刺
激する薬物、AcCh作働薬を投与することは、種々の程度
のアルツハイマー型の老年痴呆を有する患者において観
察される認識機能不全を改善することが見出されている
（Christieら、Br.J.Psych.138（1981）138−146;Harba
ughら、Neurosurgery 15（1984）514−518;Bellerら、P
sychopharmacol.87（1985）147−151;SchwartzおよびKo
hlstaedt,Life Sci.38（1986）1012−1028;Summersら、
N.Engl.J.Med.315（1986）1241−1245参照）。AcCh受容
体を賦活することができる化合物はそれ故最初に興味を
おこさせる。しかしながら、多くの既知のAcChアゴニス
ト（AcChそれ自体を含む）は第四アンモニウム基を含
み、その結果これらの化合物は末梢投与後血管脳関門
（BBB）を容易に通過しない。この結果、このような化
合物はCNS中のAcCh受容体に到達せず、ほとんど専ら上
記の疾病に関係のない末梢のAcCh受容体を賦活し、種々
の望ましくない作用を引き起こす。
アレコリン（１−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロピ
リジン−３−カルボン酸メチル）はAcChアゴニストであ
るが、第四アンモニウム基を含まない。アレコリンは第
三アミンであり、アレコリンは末梢投与後BBBを通過す
ることができる。しかしながら、アレコリンのエステル
基は生体内で非常に素早く加水分解され、そしてアレコ
リンは末梢投与後非常に弱くかつしばしばごく僅かない
中枢作用を有する。
（問題点を解決するための手段） 本発明によれば、驚くべきことに、式Ｉの新規化合物
は非常に効力のあるAcChアゴニスト活性を有しているこ
とが見出された。五員ヘテロ環基はアレコリンのエステ
ル基との生物等配電子（bioisosteric）として見なすこ
とができるが、エステル基と対照的に、五員ヘテロ環基
は加水分解に対して安定である。さらに、この新規化合
物は末梢投与後血液脳関門を容易に通過する。
この新規化合物は中枢のコリン作働性受容体に対し高
い親和性を持つ。この親和性は、分子中にトリチウム原
子を含むオキソトレモリン−Ｍをラット脳ホモジネート
から置換する当該化合物の能力によって測定される。こ
の化合物はまた中枢のムスカリンＭ−１受容体に対して
高い親和性を持つ。この親和性は、分子中にトリチウム
原子を含むピレンゼピンをラット脳ホモジネートから置
換する能力によって定義される。
この化合物の生体内における効力ある中枢活性は、こ
の化合物のマウスに低体温症を誘発する能力またはマウ
スに痙攣を誘発するイソニアジドを妨げる能力によって
証明することができる。しかしながら、Ｍ−１受容体に
対する高い選択性を有する化合物は低体温症試験におい
て活性がないことに触れておく。
効力ある中枢活性と比べると、この化合物は、より少
ない末梢の副作用しか示さない。
さらに、式Ｉの化合物の毒性は、治療有効量と比べる
と、非常に低い。
本発明はまた毒性のない有機または無機酸を有する式
Ｉの化合物の薬剤学的に容認できる塩を含む。このよう
な塩は当業者に知られている方法によって容易に製造さ
れる。−塩基と換算量の有機または無機の酸とを水混和
性溶剤、例えばアセトンまたはエタノール中で反応さ
せ、濃縮し冷却することにより塩を単離するか、または
塩基と過剰の酸とを非水混和性溶剤、例えばエチルエー
テルまたはクロロホルム中で反応させ、所望の塩を直接
分離する。−このような有機塩の例は、マレイン酸、フ
マル酸、安息香酸、アスコルビン酸、エンボン酸、コハ
ク酸、シュウ酸、ビスメチレン−サリチル酸、メタンス
ルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、
酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リ
ンゴ酸、マンデル酸、ケイ皮酸、シトラコン酸、アスパ
ラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、
グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベ
ンゼンスルホン酸およびテオフィリン酢酸ならびにその
８−ハロテオフィリン類、例えば８−ブロモ−テオフィ
リン酢酸との塩である。−このような無機塩の例は、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および
硝酸との塩である。もちろん、これらの塩は同様に適当
な塩を複分解する当業者によく知られている古典的な方
法により製造することができる。
本発明は全てのエナンチオマーとそれらの混合物なら
びにＥ−およびＺ−形およびそれらの混合物を包含する
と理解される。
本明細書中、『低級アルキル基』という語は直鎖状で
あるかまたは枝分かれしていていることができるC1-6ア
ルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基ま
たはヘキシル基を表す。好ましくは、『低級アルキル
基』という語は直鎖状であるかまたは枝分かれしていて
いることができるC1-4アルキル基、例えばメチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基または
ｔ−ブチル基を表す。
『低級アルキル基』という語は二重結合を１個含むC2
−C6の直鎖状のまたは枝分かれしたアルキル基、例えば
２−プロペニル基、２−ブテニル基、２−ペンテニル
基、２−ヘキセニル基、２−メチル２−プロペニル基ま
たは３−メチル−２−ブテニル基を表す。
『低級アルカジエニル基』という語は二重結合を２個
含むC3−C6の直鎖状のまたは枝分かれしたアルキル基、
例えばアレニル基、1,2−、1,3−または2,3−ブタジエ
ニル基、1,2−、1,3−または2,4−ペンタジエニル基、
または２−メチル−2,4−ペンタジエニル基を表す。
『低級アルキニル基』という語は三重結合を１個含む
C2−C6の直鎖状のまたは枝分かれしたアルキル基、例え
ば２−プロピニル基、２−ブチニル基、２−ペンチニル
基、２−ヘキシニル基または４−メチル−２−ペンチニ
ル基を表す。
フェニル基がハロゲン原子、低級アルキル基または低
級アルコキシ基で置換されている場合、モノ−、ジ−ま
たはトリ−置換されていることができ、そしてジ−また
はトリ−置換されている場合、置換基は同一であるかま
たは相異なることができる。
『低級アルコキシ基』という語は低級アルキル基の付
いた酸素原子で表す。好ましい基はメトキシ基およびエ
トキシ基である。
『ハロゲン原子』という語はＦ、Cl、BrまたはＩを表
し、Ｆ、ClおよびBrが好ましい。
R1およびR2は、それぞれ最も好ましくは水素原子また
はメチル基である。R4は最も好ましくはメチル基、２−
プロピニル基、メトキシ基またはメチルチオ基である。
本発明による式Ｉの化合物は、 ａ）式II 〔式中、“het"、R2およびR4は上記定義通りであり、そ
してR8は容易に除去され得るアミノ基保護基である。〕 で表される化合物を加水分解または水素化分解するかま
たは ｂ）式III 〔式中、“het"、R2およびR4は上記定義通りであり、R9
は水素原子を除くR1として定義され、そしてＡは無機酸
の共役塩基であることがでる。〕 で表される化合物を還元剤で還元するかまたは ｃ）式IV 〔式中、“het"、R2およびR4は上記定義通りである。〕 で表される化合物を式Ｖ R9−Ｘ Ｖ 〔式中、R9は上記定義通りであり、そしてＸは離脱基で
ある。〕 で表される化合物で処理するかまたは ｄ）式VI 〔式中、“het"、R2およびR4は上記定義通りであり、そ
してR10は水素原子、低級アルキル基または低級アルコ
キシ基である。〕 で表される化合物を還元剤で処理するかまたは ｅ）式VIIまたはVIII 〔式中、“het"、R1、R2、R4およびＡは上記定義通りで
ある。〕 で表される化合物を接触水素化するかまたは ｆ）式IX R6CO−NH2 IX 〔式中R6は上記定義通りである。〕 で表されるアミドを、ホルムアルデヒドおよび式IVで表
される化合物で処理するかまたは ｇ）式IVで表される化合物を式Ｘ R6O−CO−Ｘ Ｘ 〔式中R6は上記定義通りである。〕 で表される化合物で処理し、 次いで式Ｉで表される化合物を遊離塩基またはその薬剤
学的に容認できる酸付加塩として単離し、そして所望に
より、個々の立体異性体に分離することにより製造され
ることができる。
式IIのR8の具体的な例は次の通りである； メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、2,2,
2−トリクロロエトキシカルボニル基、プロポキシカル
ボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシ
カルボニル基、４−クロロベンジルオキシカルボニル
基、４−メトキシベンジル基、ベンジルトリチル基、ホ
ルミル基またはアセチル基。
共役塩基Ａの例としてはクロリド、ブロミド、ヨージ
ドおよびスルファートが挙げられる。
離脱基Ｘの例としてはクロリド、ブロミド、ヨージド
などが挙げられる。
方法ａ）において、加水分解は酸性または塩基性条件
下に溶剤、好ましくは水、エーテル、酢酸エチル、酢酸
またはアルコールの中で行われる。好ましい酸は塩酸、
臭化水素酸またはトリフルオロ酢酸であり；好ましい塩
基は水酸化ナトリウムまたはカリウムおよびカリウム第
三ブチラートを含む。水素添加はよく知られた方法で１
〜150気圧の範囲にある圧力で20〜150℃の温度で１〜72
時間で行うことができる。
方法ｂ）において、還元剤は水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化シアノボロナトリウム、水素化アルミニウム
リチウムなどであることができる。金属ボロ水素化物と
の反応は通常水を０〜50％含むアルコール中で−10℃〜
混合物の沸点の温度で行われる。水素化アルミニウムリ
チウムを用いる場合、好ましい溶剤は、０℃〜溶剤の沸
点の温度のジエチルエーテル、テトラヒドロフランまた
はこれらの混合物である。ギ酸を還元剤として用いる場
合、ギ酸カリウム、ギ酸および式IIIの化合物を１〜６
時間加熱し還流する。
方法ｃ）において、反応は好ましくは溶剤、例えば、
アルコール、ジクロロメタン、DMFまたはこれらの混合
物の中で行われ、その際当該溶剤は塩基、例えば金属水
酸化物、第四アミン、金属カルボナートまたは−アルコ
ラートの存在下に水０〜50％を含む。反応は０℃〜溶液
の沸点の温度で行われる。
方法ｄ）の反応条件は方法ｂ）で定義した通りであ
る。よく知られているEschweiler−Clarkeのメチル化が
特に重要である。
方法ｅ）において好ましい溶剤は低級アルコール、水
または酸水溶液あるいはこれらの混合物である。触媒と
してラネーニッケル、ロジウム、パラジウムまたは白金
を用いる場合水素圧は好ましくは１〜150気圧である。
ギ酸アンモニウムは水素供与体として水素ガスの代わり
に用いることができる。
方法ｆ）の好ましい溶剤は水または低級アルコールで
ある。
方法ｇ）において第三アミン、例えばトリエチルアミ
ンの存在下にジクロロメタンのような不活性溶剤が使用
される。
（実施例） 以下、本発明の実施例を示すが、本発明はこれに限定
されるものではない。
例１ ３−シアノ−１−メチルピリジニウムヨージド（２） ３−シアノピリジン（１）（104g,1モル）およびヨウ
化メチル（150g,1.06モル）をアセトン（500ml）中で室
温で５時間撹拌する。次いでヨウ化メチル（20g,0.14モ
ル）をさらに添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌す
る、この混合物を濾過し、そして固体の生成物をアセト
ン（100ml）で洗浄し、次いでエーテルで完全に洗浄す
る。乾燥後、表題の化合物199g（0.81モル,81％）（融
点:145−150℃）が得られた。
例２ ３−シアノ−１−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリ
ジン（３） ２（133g,0.54モル）をメタノール（1000ml）および
水（200ml）に溶解した溶液に水素化ホウ素ナトリウム
（41g,1.08モル）を28℃未満の温度で滴加する。添加
後、この混合物を室温で１時間撹拌する。大部分のメタ
ノールを留去する。残留物に飽和塩化アンモニウム溶液
（200ml）を添加し、この混合物をエーテル（300ml）で
３回抽出する。合わせた有機相を水で１回洗浄し次いで
4M塩酸（300ml）で３回抽出する。色の付いた水性相を
室温で１時間保ち、次いでpHを14に合わせる。この混合
物をエーテル（250ml）で３回抽出し、合わせた有機相
を固体の副生成物から分離する。有機相を飽和塩化ナト
リウム溶液（200ml）で４回洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し蒸発させる。粗油状表題化合物17.4g（0.143モ
ル,26％）が得られ、この化合物は1H NMRスペクトルに
よれば充分純粋であった。
例３ ３−シアノ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−５−カ
ルボン酸エチル（４） 1,1,1−トリクロロエタン（200ml）中の３（23.9g,0.
2モル）、クロロギ酸エチル（25g,0.23モル）および炭
酸カリウム（30g,0.22モル）の混合物を一晩還流する。
この混合物を濾過し、有機相を4M塩酸（100ml）で３
回洗浄し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液（100m
l）で２回洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤
を減圧下に蒸発させると、油状の４ 14.8g（0.08モル,4
1％）が得られ、この油状の４は1H NMRスペクトルによ
れば均質であった。
例４ ５−（１−カルボキシエチル−1,2,5,6−テトラヒドロ
−３−ピリジル）−テトラゾール（５） テトラヒドロフラン中の４（14.3g,0.079モル）、塩
化アルミニウム（11g,0.083モル）およびアジ化ナトリ
ウム（23.8g,0.37モル）の混合物を窒素下で一晩還流す
る。冷却した6M塩酸（150ml）を20℃で添加する。この
混合物をエーテル（100ml）で３回抽出し、合わせた有
機相を飽和塩化ナトリウム溶液（50ml）で３回洗浄す
る。硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発させる
と、粗生成物12.7gが得られ、この生成物をエタノール
から結晶化すると、５ 8g（0.036モル,45％）（融点:11
3−116℃）が得られた。
例５ ２−メチル−５−（１−カルボキシエチル−1,2,5,6−
テトラヒドロ−３−ピリジル）−2H−テトラゾール
（６）および１−メチル−５−（１−カルボキシエチル
−1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピリジル）−1H−テト
ラゾール（７） ５（7.0g,0.031モル）、水酸化ナトリウム（1.5g,0.0
38モル）、ヨウ化メチル（6.0g,0.042モル）、水（15m
l）およびアセトン（60ml）の混合物を４時間還流す
る。この混合物を濾過し、濾液を減圧下に蒸発させる。
残留物をエーテル（100ml）に溶解し、溶液を水（50m
l）で１回、そして飽和塩化ナトリウム溶液（50ml）で
３回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し減圧
下に蒸発させると、油状生成物8.3gが残る。この生成物
は、1H NMRスペクトルから判断すると６と７を2:1の比
で含有する。
この生成物の混合物をシリカゲルカラムにかける。酢
酸エチル−ヘプタン（1:3）で溶出すると６ 3.8g（0.01
6モル,52％）が得られ、自然に晶出した（融点:92−94
℃）。酢酸エチルでさらに溶出すると、７ 1.8g（0.007
6モル,24％）が得られ、自然に晶出した（融点:85−90
℃）。
２つの異性体の構造割当ては、テトラゾール環内の窒
素原子に直接付いたメチル基のプロトンのシグナルが２
−異性体に比べて１−異性体の場合により高い領域で発
生することが示されている（A.K.SφrensenおよびK.A.K
litgaard,Acta Chem.Scand.,26（1972）,541−548）こ
とから、1H NMRデータに基礎を置いた。
６のCH3−Ｎ−シフトは4.3ppmであり、７のCH3−Ｎ−
シフトは4.1ppmであった。
例６ ２−メチル−５−（1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピリ
ジル）−2H−テトラゾール，ヒドロブロミド（８） 酢酸（50ml）中の６（2.2g,0.0093モル）および30％
臭化水素の混合物を室温で３日間撹拌する。この黄色の
溶液を減圧下に蒸発させ、エタノールを３回蒸発させる
（50ml）。結晶性残留物をエタノールから再結晶する
と、表題の化合物1.5g（0.0064モル,69％）（融点:203
−205℃）が得られた。
分析結果：（C7H12BrN5）C,H,N。
例７ １−メチル−５−（1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピリ
ジル）−2H−テトラゾール，フマラート（９） 酢酸（30ml）中の７（1.8g,0.0076モル）および30％
臭化水素の混合物を室温で３日間撹拌する。次いで溶液
を減圧下に蒸発させる。残留物を水（50ml）に溶解し、
水溶液をエーテル（25ml）で２回抽出する。次いで水溶
液を28％水酸化ナトリウムで塩基性とし、次いでジクロ
ロメタン（50ml）で３回抽出する。合わせた有機相を飽
和塩化ナトリウム溶液（25ml）で４回洗浄する。硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発させると、油状生成
物0.60gが得られた。この生成物をアセトン（20ml）に
溶解し、酸性の反応があるまでフマル酸で処理する。結
晶性９を濾過し、乾燥すると0.66g（0.0023モル、31
％）（融点170−173℃）が得られた。
分析結果：（C11H15N5O4）C,H,N。
例８ ２−メチル−５−（１−メチル−1,2,5,6−テトラヒド
ロ−３−ピリジル）−2H−テトラゾール（10） ８（0.70g,0.0028モル）をギ酸（20ml）および35％ホ
ルムアルデヒド（7ml）に溶解した溶液を一晩還流す
る。この溶液を減圧下に蒸発させ、残留物をエーテル
（20ml）および28％水酸化ナトリウム（20ml）に取る。
相を分離し、水性相をジクロロメタン（20ml）で３回抽
出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（20
ml）で４回洗浄する。この有機相を硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下に蒸発させると、粗10 0.60gが得られ
た。エーテル−軽油から結晶化すると、表題の化合物0.
37g（0.0021モル,74％）（融点:86−87℃）が得られ
た。
分析結果：（C8H13N5）C,H,N。
例９ ２−メチル−５−（３−ピリジル）−2H−テトラゾール
（12） エタノール（100ml）中の５−（３−ピリジル）−テ
トラゾール（11）（J.M.McManusおよびR.M.Herbst,J.A
m.Chem.Soc.,24（1959）1462−64）、水酸化ナトリウム
（2.73g,0.068モル）およびヨウ化メチル（14.5g,0.1モ
ル）を40℃で一晩撹拌する。混合物を濾過し、濾液を蒸
発させる。残留物をジクロロメタン（100ml）に溶解
し、この溶液を水（100ml）で３回洗浄する。有機相を
硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発させると、融点108−110
℃の12 3.21g（0.020モル,30％）が得られた。
1NMRスペクトルによれば生成物は１−異性体を10％未
満含む。
例10 ２−メチル−５−（３−ピペリジル）−2H−テトラゾー
ル、ヒドロクロリド（13） 12（1.93g,0.012モル）をアセトン（50ml）に溶解し
た溶液に、エーテルに溶解した塩化水素を酸性の反応が
あるまで添加する。沈澱物を濾過し、乾燥しメタノール
（25ml）に溶解する。木炭に担持した５％パラジウム
（0.6g）を添加し、この混合物を３気圧の水素圧下で一
晩振とうとする。触媒を濾去し、濾液を乾燥するまで蒸
発させる。エタノールからの結晶化で表題の生成物0.63
g（0.0031モル,26％）が得られた。
融点:168−172℃。分析結果：（C7H14ClN5）C,H,N。
例11 ２−メチル−５−（１−メチル−３−ピペリジル）−2H
−テトラゾール、オキサラート（14） 表題の化合物は13（2.0g,0.0098モル）から例８に記
載したように製造する。
収量:0.72g（0.0026モル,27％），融点:113−115℃。分
析結果：（C10H17N5O4）C,H,N。
例12 ５−（１−メチル−３−ピリジリウム）−テトラゾール
ヨージド（15） 11（47.0g,0.32モル）をN,N−ジメチルホルムアミド
（250ml）に溶解した溶液をヨウ化メチル（90g,0.63モ
ル）を用いて40℃で２時間処理する。次いで、残留物が
濃厚な油状物となるまで反応混合物を60℃/1トルで蒸発
させる。生成物をエタノール（100ml）から結晶化する
と、15（75.3g,0.26モル,82％）（融点:150−155℃）が
得られた。
例13 ２−イソプロピル−５−（１−メチル−1,2,5,6−テト
ラヒドロ−３−ピリジル）−2H−テトラゾール、フマラ
ート（16） 15（7.6g,0.026モル）、水酸化ナトリウム（1.1g,0.0
28モル）、ヨウ化イソプロピル（6g,0.035モル）および
水（10ml）をN,N−ジメチルホルムアミド（100ml）に溶
解した溶液を70℃で一晩撹拌する。この混合物を濾過
し、濾液を乾燥するまで60℃/1トルで蒸発させる。残留
物をエタノール（100ml）に溶解し、この混合物に水素
化ホウ素ナトリウム（5g,0.13モル）を10℃未満で滴加
する。添加後、この混合物を10℃未満で１時間、次いで
室温で１時間撹拌する。この透明な溶液を乾燥するまで
蒸発させ、水（50ml）を添加し、この混合物をエーテル
（100ml）で３回抽出する。合わせた有機相を水（50m
l）で１回洗浄し、次いで4N塩酸（50ml）で３回抽出す
る。合わせた酸性水性相をエーテル（50ml）で２回洗浄
し、水酸化ナトリウム溶液で塩基性にする。次いでこの
塩基性水性相をエーテル（100ml）で３回抽出し、合わ
せた有機相を中性の反応をするまで飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄する。エーテル性相を硫酸マグネシウム／活
性炭素で乾燥し蒸発させると、油状物1.0gが得られた。
この油状物をシリカゲルカラムにかけ、酢酸エチル−ヘ
プタン−トリエチルアミン（45:45:10）で溶出する。収
量：油状生成物0.50g、これを表題のフマラートに変換
する。
収量:0.67g（0.0046モル,18％）、融点108−110℃。分
析結果：（C4H21N5O4）C,H,N。
例14 ２−イソプロピル−５（1,2,5,6テトラヒドロ−３−ピ
リジル）−2H−テトラゾール、ヒドロブロミド（17） 化合物５（2g,0.0090モル）をヨウ化メチルの代わり
にヨウ化イソプロピルを用いて例５に記載したように処
理する。生成物を表題の化合物に例６に記載したように
変換する。
収量:0.82g（0.0030モル,33％）。融点158−160℃。分
析結果：（C9H16BrN5）C,H,N。
例15 ２−エチル−５−（１−カルボキシエチル−1,2,5,6−
テトラヒドロ−３−ピリジル）−2H−テトラゾール（1
8） ５（5.97g,0.027モル）をヨウ化メチルの代わりにヨ
ウ化エチルで処理することにより例５に記載したように
表題の化合物を製造する。
収量：油状物として4.14g（0.0164モル,61％）。
例16 ２−エチル−５−（1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピリ
ジル）−2H−テトラゾール，ヒドロブロミド（19） 表題の化合物を18（1.5g,0.0060モル）から例６に記
載したように製造する。
収量:0.91g（0.0035モル,58％），融点:160−162℃。分
析結果：（C8H14BrN5）C,H,N。
例17 ２−エチル−５−（１−メチル−1,2,5,6−テトラヒド
ロ−３−ピリジル）−2H−テトラゾール，オキサラート
（20） 無水塩化アンモニウム（3.85g）と水素化アルミニウ
ムリチウム（0.96g）とをエーテル（50ml）に溶解した
冷却した溶液に、18（2.55g,0.010モル）をテトラヒド
ロフラン（20ml）に溶解した溶液を10℃未満で滴加す
る。添加完了後、この混合物を室温で２時間撹拌する。
反応を冷所で水および水酸化ナトリウム水を用いて抑
え、次いで濾過する。濾液を飽和塩化ナトリウム溶液で
２回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し減圧
下に蒸発させると、油状物が得られ、この油状物を結晶
性オキサラートに変換する。
収量:1.3g（0.0046モル,46％），融点:170−172℃。分
析結果：（C11H17N5O4）C,H,N。
例18 ５−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−1,2,5,6−テ
トラヒドロ−３−ピリジル）−1H−テトラゾール（21） ５（2.07g,0.0093モル）および30％臭化水素を酢酸
（20ml）に溶解した溶液を室温で３日間置く。この溶液
を減圧下に蒸発させ、残留物を水（20ml）に溶解する。
炭酸カリウム（1.3g）と、ピロ炭酸ジ−ｔ−ブチルエス
テル（3.4g）をテトラヒドロフラン（20ml）に溶解した
溶液とを加え、この混合物を室温で一晩撹拌する。この
混合物を減圧下に元の容積の半分になるまで蒸発させ、
残留物を酢酸エチルで一回洗浄する。水性相を塩酸でpH
＝３に酸性化し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた
有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶剤を減圧下に除去すると、表
題の化合物1.33g（0.0053モル,57％）が油状物として得
られた。
例19 ２−（２−プロピル）−５−（1,2,5,6−テトラヒドロ
ピリジル）−2H−テトラゾール，ヒドロクロリド（22） 21（1.33g,0.0053モル）をアセトン（50ml）に溶解し
た溶液にトリエチルアミン（1ml）とプロパルギルブロ
ミド（2ml）とを添加する。この混合物を４時間加熱し
て還流し、次いで減圧下に蒸発させる。残留物をエーテ
ルに溶解し、この溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で二回
洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
に蒸発させると、油状物（1.19g）が得られ、シリカゲ
ルから酢酸エチル−ヘプタン（2:3）を用いて溶出す
る。生成物（0.63g）を塩化水素を飽和させたエーテル
（150ml）に溶解する。この混合物を２時間撹拌して濾
過する。結晶性生成物をエーテルで洗浄し乾燥する。
収量:0.20g（0.00088モル,17％），融点:173−175℃。
分析結果：（C9H12ClN5）,C,H,N。
例20 ２−アレニル−５−（1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピ
リジル）−2H−テトラゾール，ヒドロクロリド（23） 表題の化合物を21（2.7g,0.011モル）から、トリエチ
ルアミンの代わりに水酸化ナトリウムを用いて例19に記
載したように製造する。
収量:0.28g（0.0012モル,11％），融点:166−170℃（分
解）。分析結果：（C9H12ClN5）,C,H,N。
例21 ５−（１−カルボキシエチル−３−ピペリジル）−1H−
テトラゾール（24） ５（14.9g,0.078モル）を酢酸エチル（160ml）に溶解
した溶液に酢酸（25ml）と木炭に担持した５％パラジウ
ム（1.25g）とを加える。この混合物を3.5気圧で24時間
振とうとする。この混合物を濾過し蒸発させると、表題
の化合物が油状物（12.07g,80％）として得られた。
例22 ５−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−ピペリジ
ル）−1H−テトラゾール（25） 表題の化合物を24（6.6g,0.0341モル）から例18に記
載したように製造する。
収量：油状物として6.9g（0.027モル,79％）。
例23 ２−（２−−プロピニル）−５−（３−ピペリジル）−
2H−テトラゾール，ヒドロクロリド（26） 表題の化合物を25（6.9g,0.027モル）から例19に記載
したように製造する。
収量:0.92g（0.004モル,15％），融点:162−164℃。分
析結果：（C9H14ClN5）,C,H,N。
例24 ５−（１−カルボキシメチル−６−メチル−1,2,5,6−
テトラヒドロ−３−ピリジル）−テトラゾール（28） 表題の化合物を３−シアノ−６−メチルピリジン（2
7）（Plattnerら、Helv.Chem.Acta,37（1954）1379−8
6）から、例３中のクロロギ酸エチルの代わりにクロロ
ギ酸メチルを用いて、例１〜５に記載したように製造す
る。
全収率:10％。融点:136−138℃。
例25 ２−メチル−５−（１−カルボキシメチル−６−メチル
−1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピリジル）−2H−テト
ラゾール（29） 表題の化合物を28（5g,0.023モル）から例５に記載し
たように製造する。
収量：油状物として3.8g（0.016モル,70％）。
例26 ２−メチル−５−（６−メチル−1,2,5,6−テトラヒド
ロ−３−ピリジル）−2H−テトラゾール，ヒドロブロミ
ド（30） 表題の化合物を29（1.6g,0.0068モル）から例６に記
載したように製造する。
収量:1.24g（0.0048モル,70％），融点:193−196℃。分
析結果：（C8H14BrN5）,C,H,N。
例27 ２−メチル−５−（1,6−ジメチル−1,2,5,6−テトラヒ
ドロ−３−ピリジル）−2H−テトラゾール（31） 表題の化合物を29（2.0g,0.0084モル）から例17に記
載したように製造する。
収量:0.93g（0.0048モル,57％），融点:93−95℃。分析
結果：（C9H15N5）,C,H,N。
例28 ２−イソプロピル−５−（１−カルボキシメチル−６−
メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピリジル）−2H
−テトラゾール（32） 表題の化合物を28（5g,0.022モル）から、ヨウ化メチ
ルの代わりにヨウ化イソプロピルを用いて例５に記載し
たように製造する。
収量：油状物として3.23g（0.012モル,55％）。
例29 ２−イソプロピル−５−（６−メチル−1,2,5,6−テト
ラヒドロ−３−ピリジル）−2H−テトラゾール，ヒドロ
ブロミド（33） 表題の化合物を32（1.62g,0.061モル）から例６に記
載したように製造する。
収量:0.83g（0.0043モル,71％），融点:183−185℃。分
析結果：（C10H18BrN5）,C,H,N。
例30 ２−イソプロピル−５−（1,6−ジメチル−1,2,5,6−テ
トラヒドロ−３−ピリジル）−2H−テトラゾール（34） 表題の化合物を32（1.57g,0.0059モル）から例17に記
載したように製造する。粗生成物をシリカゲル上で溶離
剤として酢酸エチル−ヘプタン−トリエチルアミン（4
5:45:10）を用いてクロマトグラフィーにより精製す
る。
収量：油状物として0.68g（0.0032モル,55％）。分析結
果：（C11H19N5）,C,H,N。
例31 ５−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−６−メチル−
1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピリジル）−テトラゾー
ル（35） 表題の化合物を28（2.9g,0.012モル）から例18に記載
したように製造する。
収量：油状物として1.6g（0.0060モル,50％）。
例32 ２−（２−プロピニル）−５−（６−メチル−1,2,5,6
−テトラヒドロ−３−ピリジル）−2H−テトラゾール，
ヒドロクロリド（36） 表題の化合物を35（1.5g,0.0057モル）から例19に記
載したように製造する。
収量:0.7g（0.0030モル,51％），融点:174−176℃。分
析結果：（C10H13ClN5）,C,H,N。
例33 ２−メチル−５−（1,4−ジメチル−1,2,5,6−テトラヒ
ドロ−３−ピリジル）−2H−テトラゾール，オキサラー
ト（38） ５−（４−メチル−３−ピリジル）−テトラゾール
（37,Crowら、Aust.J.Chem.,28（1975）1741−54）（3.
74g,0.023モル）をアセトン（44ml）および水（11ml）
に溶解した溶液に、水酸化ナトリウム（1.1g）とヨウ化
メチル（3ml）とを添加する。この混合物を一晩還流し
減圧下に蒸発させる。残留物を水に溶解し、この溶液を
ジクロロメタンで洗浄する。この水溶液を減圧下に蒸発
させ、残留物をメタノール（40ml）および水（7.5ml）
に溶解する。水素化ホウ素ナトリウム（1.08g）を20℃
未満で滴加する。室温で1.5時間撹拌した後、この混合
物を減圧下に蒸発させ、残留物をジクロロメタンに溶解
する。この溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で３回洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発させる
と、油状物が得られ、これをシリカゲルから酢酸エチル
−ヘプタン（3:2）で溶出する。収量：油状物として1.5
g、これをオキサラートとして結晶化する。
収量:0.9g（0.003モル,13％），融点:153−155℃。分析
結果：（C11H19N5O4）,C,H,N。
例34 ２−メチル−５−（４−メチル−1,2,5,6−テトラヒド
ロ−３−ピリジル）−2H−テトラゾール,0.75オキサラ
ート（39） 化合物38（6.3g,0.033モル）をクロロギ酸エチルで例
３に記載したように処理する。生成物を表題の化合物に
例６に記載したように変換する。生じるヒドロブロミド
を塩基に変換しオキサラートとして結晶化する。
収量:0.30g（0.0013モル,5％），融点:212−214℃。分
析結果：（Ｃ9.5Ｈ14.5N5O3）,C,H,N。
例35 Ｎ−（２−シアノエチル）−２−メチル−３−アミノプ
ロピオニトリル（41） ２−メチル−３−アミノプロピオニトリル（40）（Ea
stman Kodak社，米国特許第2,659,739号（1950））（19
7g,2.35モル）とアクリロニトリル（170ml）とをエタノ
ール（250ml）に溶解した溶液を一晩還流し、次いで減
圧下に蒸発させると41（316g,98％）が比重の小さい油
状物として得られた。
例36 ３−シアノ−４−オキソ−５−メチルピペリジン−１−
カルボン酸メチル（42） カリウム第三ブチラート（270g）をトルエン（1.5
）中で充分に撹拌した溶液に、41（316g,2.3モル）を
徐々に添加し、この混合物を還流温度で1.5時間撹拌す
る。この混合物を室温に冷却し濾過する。湿った濾液ケ
ーキを6N塩酸（2.5）に溶解し、20分間還流する。こ
の混合物を氷浴上で冷却し、水酸化ナトリウムで中和す
る（pH＝7,温度30℃未満）。水酸化ナトリウムを冷却し
ながら更に添加（185g）し、次いでクロロギ酸メチル
（170ml）を10℃で添加する。添加後、この混合物を室
温で１時間撹拌する。この混合物を酢酸エチルで２回洗
浄する。水性相を濃塩酸でpH＝３に酸性化し、酢酸エチ
ルで３回抽出する。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウ
ム溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下に蒸発させると、42（295g,63％）が油状物として得
られた。エーテルから結晶化すると融点65−68℃の11が
得られた。
例37 １−カルボキシメチル−４−クロロ−３−シアノ−５−
メチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン（43） 42（40g,0.192モル）をトルエン（250ml）に溶解した
溶液にテトラクロロメタン（115ml）とトリフェニルホ
スフィン（32g）とを添加し、この混合物を24時間還流
する。トリフェニルホスフィン（32g）を更に添加し、
還流を48時間続ける。この混合物を冷却し濾過し減圧下
に蒸発させる。酢酸エチルを添加しこの溶液を５℃で一
晩放置する。濾過し蒸発させると、比重の大きい油状物
が得られ、これをシリガゲルカラムにかける。酢酸エチ
ル−ヘプタン（3:1）で溶出すると表題の化合物24g（0.
105モル,55％）が油状物として得られた。
例38 １−カルボキシメチル−３−シアノ−５−メチル−1,2,
5,6−テトラヒドロピリジン（44） 43（24g,0.105モル）をトルエン（400ml）に溶解した
溶液にアゾビスイソブチロニトリル（6g）とトリ−ｎ−
ブチルチンヒドリド（90g）とを添加する。この混合物
を一晩還流し次いで減圧下に蒸発させる。シリカゲルカ
ラムから酢酸エチル−ヘプタン（1:2）で溶出すると、
表題の化合物が油状物として得られる。
収量:10.4g（0.0538モル,51％）。
例39 ５−（１−カルボキシメチル−５−メチル−1,2,5,6−
テトラヒドロ−３−ピリジル）−テトラゾール（45） 表題の化合物を44（10.4g,0.054モル）から例４に記
載したように製造する。
収量:5.2g（0.022モル,41％），融点:150−152℃。
例40 ２−メチル−５−（１−カルボキシメチル−５−メチル
−1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピリジル）−2H−テト
ラゾール（46） 表題の化合物を45（2.5g,0.011モル）から例５に記載
したように製造する。
収量：油状物として1.5g（0.006モル,55％）。
例41 ２−メチル−５−（５−メチル−1,2,5,6−テトラヒド
ロ−３−ピリジル）−2H−テトラゾール，ヒドロブロミ
ド（47） 表題の化合物を46（0.60g,0.0024モル）から例６に記
載したように製造する。
収量:0.30g（0.0011モル,48％），融点:157−159℃。分
析結果：（C8H14BrN5）,C,H,N。
例42 ２−メチル−５−（1,5−ジメチル−1,2,5,6,−テトラ
ヒドロ−３−ピリジル）−2H−テトラゾール，オキサラ
ート（48） 表題の化合物を46（0.9g,0.0036モル）から例17に記
載したように製造する。
結晶性オキサラートの収量:0.24g（0.00085モル,24
％）。融点136−139℃。
分析結果：（C11H17N5O4）,C,H,N。
例43 ５−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−５−メチル−1,2,
5,6−テトラヒドロ−３−ピリジル）−1H−テトラゾー
ル（49） 表題の化合物を45（2.7g,0.011モル）から例18に記載
したように製造する。
収量：油状物として2.64g（0.0099モル,90％）。
例44 ２−（２−プロピニル）−５−（５−メチル−1,2,5,6
−テトラヒドロ−３−ピリジル）−2H−テトラゾール，
ヒドロクロリド（50） 表題の化合物を49（2.64g,0.0099モル）から例19に記
載したように製造する。
収量:0.25g（0.001モル,11％），融点:151−152℃。分
析結果：（C10H14ClN5）,C,H,N。
例45 ３−メチル−５−（１−メチル−1,2,5,6−テトラヒド
ロ−３−ピリジル）−イソオキサゾール（52）および５
−メチル−３−（１−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ
−３−ピリジル）−イソオキサゾール（53） ３−（1,3−ブタジオン）−ピリジン（51,Morsら,J.A
m.Chem.Soc,79（1957）4507−10）（7.3g,0.045モル）
をヨウ化メチルを用いて例１に記載したように処理す
る。生成物をエタノール（100ml）に溶解し塩化ヒドロ
キシルアンモニウム（3g）を添加する。この混合物を３
時間還流し、次いで冷却し水素化ホウ素ナトリウム（7
g）を10℃未満で滴加する。室温で一晩撹拌した後、こ
の混合物を減圧下に蒸発させる。残留物をジクロロメタ
ンに溶解し、この溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で２回
洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下に蒸発させ
ると、52と53と1:1混合物6.1g（0.034モル,76％）が得
られた。
例46 ３−メチル−５−（1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピリ
ジル）−イソオキサゾール，マレアート（54）および５
−メチル−３−（1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピリジ
ル）−イソオキサゾール，ヒドロクロリド（55） 52と53の粗混合物（6.1g,0.034モル）をクロロギ酸エ
チルを用いて例３に記載したように処理し、生成物の混
合物（4.7g）を例６に記載したように処理する。ヒドロ
ブロミドの混合物を常法で塩基の混合物（3.53g）に変
換する。この混合物のマレアートをエタノールから結晶
化する。第一の生成物（crop）は純粋な54（0.73g,0.00
26モル）（融点:139−142℃）を含有していた。
分析結果：（C13H16N2O5）,C,H,N。
残りの生成物を塩基に変換し、55をヒドロクロリドと
して結晶化し、エタノールから２回再結晶化すると、54
を未だ約25％含有する55が得られた。
収量:0.2g（0.001モル），融点:149−152℃。
分析結果：（C9H13ClN2O）,C,H,N。
例47 メチルニコチノ−アミドラゾン（56） エチルニコチノイミダート6.0g（0.040モル）を乾燥
エーテル50mlに溶解した溶液を、メチルヒドラジン2.0g
（0.045モル）を乾燥エーテル20mlに溶解した溶液で室
温で滴加して処理する。１時間撹拌後、溶剤を減圧下に
除去すると粗56 6.0g（0.040モル,10％）が充分に純粋
な黄色の油状物として得られた。
例48 １−メチル−３−（３−ピリジル）−1,2,4−トリアゾ
ール（57） 56 6.0g（0.040モル）に純粋なギ酸9ml（0.240モル）
を５℃で徐々に添加する。この混合物を室温で1/2時間
撹拌し、次いで１時間還流する。冷却後、この混合物を
K2CO3水に注ぐ。ジクロロメタン100mlで３回抽出し、有
機相を硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下に蒸発させると
黄色の油状物が得られる。クロマトグラフィー（シリカ
ゲル；溶離剤：メタノール／エーテル＝1/9）により分
離すると無色の油状物、57が得られる。
収量:3.6g（0.023モル,57％）。
例49 １−メチル−３−（１−メチル−1,2,5,6−テトラヒド
ロ−３−ピリジル）−1,2,4−トリアゾール，ヘミフマ
ラート（59） 57のメチオジド（57から例１に記載の方法により製造
する）6.3g（0.020モル）をメタノール75mlに懸濁した
懸濁液を−10℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム1.0g
（0.026モル）を添加する。ガス発生が起こったら、こ
の混合物を室温で３時間撹拌する。減圧下で蒸発させる
と赤色の油状物が得られ、これを飽和塩化ナトリウム溶
液100mlに溶解する。ジクロロメタン100mlで４回抽出
し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発
させると、赤色の油状物が得られる。この油状物をエー
テル50mlに溶解し、木炭と共に撹拌する。濾過し蒸発さ
せると、59の塩基が無色の油状物、58として得られる。
収量:1.6g（0.009モル、45％）。58の0.5gを表題の化合
物に変換した。融点:181−183℃。分析結果：（C11H16N
4O2）C,H,N。
例50 １−メチル−３−（1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピリ
ジル）−1,2,4−トリアゾール，ジヒドロブロミド（6
0） 表題の化合物を58（1.0g,0.0056モル）から例３およ
び６に記載の方法により製造する。
収量:0.21g（0.0006モル,12％）。融点:237−239℃。分
析結果：（C8H14Br2N4）C,H,N。
例51 1,5−ジメチル−３−（３−ピリジル）−1,2,4−トリア
ゾール（61） 56 12.0g（0.080モル）に純粋な酢酸無水物9ml（0.10
0モル）を撹拌下に５℃で徐々に添加する。この混合物
を室温で1/2時間撹拌し次いで１時間還流する。冷却
後、この混合物を炭酸カリウム水に注ぐ。ジクロロメタ
ン100mlで３回抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下に蒸発させると、黄色の油状物が得られ、
これをシリカゲルカラム（溶離剤：メタノール／エーテ
ル＝1/9）にかけると無色の固形物、61（8.0g,0.046モ
ル,57％）が得られた。
例52 1,5−ジメチル−３−（１−メチル−1,2,5,6−テトラヒ
ドロ−３−ピリジル）−1,2,4−トリアゾール，フマラ
ート（63） 表題の化合物を61（8.0g,0.046モル）から例49に記載
の方法により製造する。遊離塩基、62の収量:3.9g（0.0
16モル,35％）。62の0.8gを表題の化合物に変換する。
収量:1.0g（0.003モル,75％）。融点:171−173℃。分析
結果：（C14H20N4O4）C,H,N。
例53 1,5−ジメチル−３−（1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピ
リジル）−1,2,4−トリアゾール，ジヒドロブロミド，
ジヒドラート（64） 表題の化合物を62（2.8g,0.015モル）から例３および
６に記載の方法により製造する。メタノール／エーテル
からの再結晶化により64 0.65g（0.0017モル,12％）が
得られた。
融点:254−255℃。
分析結果：（C9H20Br2N4O2）C,H,N。
例54 ３−メルカプト−５−（３−ピリジル）−1,2,4−トリ
アゾール（65） チオセミカルバジド19g（0.200モル）を乾燥ピリジン
175mlに溶解した溶液に、ニコチノイルクロリド29g（0.
200モル）を10℃で徐々に添加する。40分間還流後、反
応混合物を元の容積の半分になるまで濃縮し、水500ml
を添加し、一晩冷所で貯蔵する。生じる沈澱物を濾過に
より除去し、濾液を減圧下に蒸発させる。生じる比重の
大きい黄色の油状物を水300mlに溶解し、水400mlに溶解
した炭酸ナトリウム64g（0.600モル）を添加する。４時
間還流した後、この溶液を冷却し、濃塩酸でpH＝４に酸
性化する。生じる無色の沈澱物、65を濾過により単離
し、減圧下に乾燥する。収量:35g（0.297モル,98％）。
例55 ３−メチルチオ−５−（３−ピリジル）−1,2,4−トリ
アゾール（66） 65 20g（0.100モル）と水酸化カリウム7.5g（0.150モ
ル）とを水100mlに溶解した溶液を、ヨウ化メチル10ml
（0.160モル）をエーテル100mlに溶解した溶液と混合す
る。硫酸水素テトラブチルアンモニウム1gを添加後、こ
の混合物を室温で一晩撹拌する。エーテル相を分離し、
水性相をエーテル100mlで３回抽出する。合わせた有機
相を硫酸マグネシウムで乾燥する。溶剤を減圧下に除去
すると、無色の固形物、66が得られる。
収量:17.0g（0.0089モル,89％）。
例56 ３−メチルチオ−５−（１−メチル−1,2,5,6−テトラ
ヒドロ−３−ピリジル）−1,2,4−トリアゾール，フマ
ラート（67） 表題の化合物を66（9.6g,0.050モル）から例49に記載
の方法により製造する。得られる粗生成物をクロマトグ
ラフィー（シリカゲル；溶離剤：トリエチルアミン／メ
タノール＝1/99）により精製すると、遊離塩基0.4g（0.
0019モル,4％）が得られ、これを表題のフマラート、67
に変換する。
収量:0.37g（0.0011モル,58％）。融点:189−191℃。分
析：（C13H18N4O4）C,H,N。
例57 ４−（３−ピリジル）−1,2,3−トリアゾール（68） ガラスをコーティングしたボンベチューブの中で、３
−ピリジルアセチレン（T.Sakamotoら、Synthesis（198
3）312）6.5g（0.063モル）とトリメチルシリルアジド
8.7g（0.075モル）とを混合し、150℃に20分間で加熱す
る。冷却後、この混合物を水に注ぐ。無色の固形物、68
が生じ、これを濾過により単離し乾燥する。
収量:4.0g（0.028モル,44％）。
例58 ２−メチル−４−（３−ピリジル）−1,2,3−トリアゾ
ール（69） ジアゾメタン約3.0g（0.070モル）をエーテルに溶解
した溶液を、68 6.0g（0.041モル）をエタノール150ml
に溶解した溶液に室温で滴加する。この溶液を外界温度
で一晩撹拌する。酢酸約1mlを添加し、この混合物を減
圧下に蒸発させる。水（75ml）を添加し、この溶液をア
ンモニアで塩基性にする。エーテル100mlで３回抽出
し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤を減圧下
に除去すると、茶色の固形物が得られ、これをシリカゲ
ルカラム（溶離剤：酢酸エチル）にかけると、無色の固
形物、69が得られる。
収量:2.8g（0.018モル,43％）。
例59 ２−メチル−４−（１−メチル−1,2,5,6−テトラヒド
ロ−３−ピリジル）−1,2,3−トリアゾール,1.5−フマ
ラート（70） 表題の化合物を69（4.0g,0.014モル）から例49に記載
の方法により製造する。遊離塩基、71の収量:2.5g（0.0
14モル,100％）。71の0.6g（0.0034モル）を表題のフマ
ラート、70に変換した。
収量:0.18g（0.0005モル,15％）。融点:144−145℃。分
析結果：（C15H20N4O6）C,H,N。
例60 ２−メチル−４−（1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピリ
ジル）−1,2,3−トリアゾール，フマラート（72） 例３に記載した方法により、71 1.9g（0.011モル）を
対応するカルボン酸エチルに変換（収量:1.5g,0.0064モ
ル，無色の油状物58％）し、メタノール25mlに溶解す
る。水酸化ナトリウム1g（0.025モル）と水1ml（0.056
モル）とを添加後、この混合物を24時間還流する。減圧
下に蒸発させた後、飽和塩化ナトリウム溶液20mlを添加
し、次いでジクロロメタン20mlで４回抽出する。有機相
を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤を減圧下に除去する
と、粗遊離塩基72が黄色の油状物として得られ、これを
表題のフマラート、72に変換する。
収量:0.5g（0.0018モル,28％）。融点:126−127℃。分
析結果：（C12H16N4O4）C,H,N。
例61 Ｎ−アセチルメチル−ニコチンアミド（73） アミノアセトン40g（0.370モル）を乾燥ジクロロメタ
ン500mlに懸濁した懸濁液に、ニコチノイルクロリド50g
（0.350モル）を窒素雰囲気下に室温で滴加する。この
混合物を５時間還流し、次いで室温で一晩撹拌する。無
色の沈澱物を濾過により捕集し、水400mlに溶解する。
アンモニアで塩基性にした後、この水溶液をジクロロメ
タン400mlで３回抽出する。合わせた有機相を木炭で処
理し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶剤を減圧下に除
去すると、無色の固形物、73が得られる。
収量:30.0g（0.170モル,48％）。
例62 ５−メチル−２−（３−ピリジル）−オキサゾール（7
4） 73 20g（0.110モル）と濃硫酸100mlとの混合物を120
℃に４時間で加熱する。冷却後、この混合物を氷上に注
ぎ次いでアンモニアで塩基性にする。ジクロロメタン40
0mlで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶剤を減圧下に除去すると、粗74が赤色の油
状物として得られ、これは充分に純粋であった。
収量:17g（0.100モル,97％）。
例63 ５−メチル−２−（１−メチル−1,2,5,6−テトラヒド
ロ−３−ピリジル）−オキサゾール，オキサラート（7
5） 表題の化合物を74（9.0g,0.056モル）から例49に記載
の方法により製造すると、75の粗遊離塩基5.2g（0.029
モル,52％）が得られた。この塩基の1.5gを表題のオキ
サラート、75に変換する。収量:1.6g（0.006モル,75
％）。融点:166−167℃。分析：（C12H16N2O5）C,H,N。
例64 ５−メチル−２−（1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピリ
ジル）−オキサゾール，フマラート（76） 表題の化合物を75の遊離塩基（3.6g,0.020モル）から
例60に記載の方法とさらに中間体のカルボン酸エチルを
シリカゲルカラム（溶離剤：エーテル）で精製すること
により製造する。得られる粗遊離塩基を表題のフマラー
ト、76に変換する。収量:1.3g（0.0046モル,23％）。融
点:139−141℃。分析：（C13H16N2O5）C,H,N。
例65 Ｎ−メトキシカルボニルメチル−ニコチンアミド（77） 乾燥ピリジン500ml中のニコチン酸50.0g（0.400モ
ル）、メチルグリシナートヒドロクロリド50.0g（0.400
モル）、ジシクロヘキシルカルボジイミド90g（0.440モ
ル）およびｐ−トルエンスルホン酸2gの混合物を室温で
一晩撹拌する。濾過し、減圧下に蒸発させると比重の大
きい油状物が得られ、これを水500mlに溶解する。アン
モニアで塩基性にした後、この水溶液をジクロロメタン
300mlで３回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶剤を減圧下に除去すると、粗77が比重の大きい
黄色の油状物として得られる。
収量:63.0g（0.320モル,81％）。
例66 ５−メトキシ−２−（３−ピリジル）−オキサゾール
（78） 77 19.0g（0.100モル）を乾燥クロロホルム300mlに溶
解した溶液を強く撹拌しながらP2O540gと共に24時間還
流する。この混合物を冷却後に濾過する。濾液を減圧下
に蒸発させると赤色の油状物が残る。沈澱物を０〜５℃
で水に溶解し、この水溶液を炭酸ナトリウムで塩基性に
する。ジクロロメタン200mlで３回抽出し、合わせた有
機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤を減圧下に除去
すると、赤色の油状物が得られ、これをクロロホルム相
から得られた上記油状物と合わせる。この油状物をシリ
カゲルカラム（溶離剤：メタノール／エーテル＝1/19）
にかけると、無色の油状物、78が得られる。
収量:5.9g（0.034モル,34％）。
例67 ５−メトキシ−２−（１−メチル−1,2,5,6−テトラヒ
ドロ−３−ピリジル）−オキサゾール，オキサラート
（80） 表題の化合物を78（5.3g,0.028モル）から例49に記載
の方法により製造する。得られる粗遊離塩基、79をシリ
カゲルカラム（溶離剤：メタノール／エーテル＝1/9）
で精製する。79の収量:1.2g（0.006モル,22％）。79の
0.5gを表題のオキサラート、80に変換する。収量:0.55g
（0.0019モル,74％）。
融点:113−115℃。分析結果：（C12H16N2O6）C,H,N。
例68 ５−メトキシ−２−（1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピ
リジル）−オキサゾール,1.25フマラート（81） 表題の化合物を79（5.2g,0.027モル）から例60に記載
の方法により製造する。得られる遊離塩基を表題のフマ
ラート、81に変換する。
収量:0.56g（0.0031モル,11％）。融点:159−160℃。分
析結果：（C14H17N2O7）C,H,N。
例69 ４−メチル−２−（３−ピリジル）−オキサゾール（8
2） −10℃に冷却したアセトンオキシム10g（0.140モル）
に、純粋なニコチノイルクロリド（40g,0.280モル）を
窒素雰囲気下に滴加する。激しい反応が起こり、混合物
は素早く固形物になる。この固形物を３時間で120℃に
加熱する。冷却後、この混合物を氷水およびアンモニア
に溶解する。エーテル300mlを添加後、この混合物を木
炭で処理し、濾過し、そしてエーテル相を分離する。水
性相をエーテル200mlで２回抽出し、合わせた有機相を
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶剤を減圧下に除去する
と、粗82が赤色の油状物として得られる。
収量:3.9g（0.024モル,17％）。
例70 ４−メチル−２−（１−メチル−1,2,5,6−テトラヒド
ロ−３−ピリジル）−オキサゾール，オキサラート（8
4） 表題の化合物を82（5.6g,0.035モル）から例49に記載
の方法により製造する。遊離塩基、83が赤色の油状物と
して得られる。収量:2.8g（0.016モル,46％）。83の0.8
gを表題のオキサラートに変換する。
収量:0.7g（0.0026モル,58％）。融点:197−199℃。分
析結果：（C12H16N2O5）C,H,N。
例71 ４−メチル−２−（1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピリ
ジル）−オキサゾール，フマラート（85） 表題の化合物を83（2.0g,0.011モル）から例60に記載
の方法により製造する。得られる遊離塩基を表題のフマ
ラート、85に変換する。
収量:0.4g（0.0015モル,14％）。融点:179−181℃。分
析結果：（C13H16N2O5）C,H,N。
例72 4,4−ジメチル−２−（３−ピリジル）−オキサゾリン
（86） メチルニコチノアート69g（0.500モル）と２−アミノ
−2,2−ジメチル−エタノール45g（0.500モル）とをト
ルエン600mlに溶解した溶液を水分離器を用いて一晩還
流する。溶剤を減圧下に除去し、水300mlを添加し、そ
して水溶液をジクロロメタン300mlで３回抽出する。有
機相を硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下に蒸発させる
と、赤色の油状物が得られ、これをシリカゲル（溶離
剤：メタノール／エーテル＝1/19）に通して濾過する。
溶剤が減圧下に除去すると、黄色の油状物、86が得られ
る。
収量:30.0g（0.170モル,34％）。
例73 4,4−ジメチル−２−（１−メチル−1,2,5,6−テトラヒ
ドロ−３−ピリジル）−オキサゾリン，フマラート（8
7） 表題の化合物を86（10.0g,0.051モル）から例49に記
載の方法により製造する。得られる粗生成物をシリカゲ
ルカラム（溶離剤：トリエチルアミン／メタノール／エ
ーテル＝1/5/44）にかけると、遊離塩基4.4gが得られ、
これを表題のフマラート、87に変換する。
収量:5.4g（0.017モル,30％）。融点:156−158℃。分析
結果：（C15H22N2O5）C,H,N。
例74 ５−メチル−２−（３−ピリジル）−トリアゾール（8
8） 73 8.0g（0.045モル）をトルエン125mlに溶解した溶
液に、P4S1010g（0.045モル）に添加する。この懸濁液
を４時間還流し、室温で一晩放置する。この混合物を氷
水に注ぎ、次いでアンモニアで塩基性にする。この二相
系を木炭と共に撹拌し濾過する。トルエン相を分離し、
水性相をトルエン100mlで２回抽出する。合わせた有機
相をMgSO4で乾燥し、減圧下に蒸発させると、比重の大
きい黄色の油状物、88が残存する。
収量:2.3g（0.013モル,29％）。
例75 ５−メチル−２−（１−メチル−1,2,5,6−テトラヒド
ロ−３−ピリジル）−トリアゾール，ヘミフマラート
（90） 表題の化合物を88（2.2g,0.013モル）から例49に記載
の方法により製造する。得られる粗遊離塩基、89を表題
のフマラート、90に変換する。
収量:0.8g（0.0032モル,25％）。融点:159−160℃。分
析結果：（C12H16N2O2S）C,H,N。
例76 ５−メチル２−（1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピリジ
ル）−チアゾール，フマラート（91） 表題の化合物を89（1.8g,0.009モル）から例60に記載
の方法により製造する。得られる遊離塩基を表題のフマ
ラート、91に変換する。
収量:1.1g（0.0037モル,41％）。融点:206−209℃。分
析結果：（C13H16N2O4S）C,H,N。
例77 ５−メチルチオ−２−（３−ピリジル）−チアゾール
（92） 77 8.2g（0.042モル）をトルエン250mlに溶解した溶
液をP4S1011.0g（0.050モル）で処理し、３時間還流す
る。５℃に冷却後、濃アンモニア100mlを滴加し次いで
水50mlを添加する。有機相を分離し、水性相をトルエン
100mlで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し減圧下に蒸発させると茶色の油状物が残存
し、これをシリカゲルカラム（溶離剤：メタノール／エ
ーテル＝1/19）にかけると、92 0.5g（0.0024モル,6
％）が黄色の油状物として得られた。
例78 ５−メチルチオ−２−（１−メチル−1,2,5,6−テトラ
ヒドロ−３−ピリジル）−チアゾール，フマラート（9
3） 表題の化合物を92（0.5g,0.0024モル）から例49に記
載の方法により製造する。得られる粗遊離塩基を表題の
フマラート、93に変換する。
収量:0.18g（0.0005モル,21％）。融点:154−157℃。分
析：（C14H18N2O4S2）C,H,N。
例79 1,5−ジメチル−３−（１−メチル−３−ピリジニウ
ム）−ピラゾールヨージド（94） ３−メチル−５−（３−ピリジル）−ピラゾール（V.
J.Bauerら,J.Med.Chem.11（1968）981）7.0gをアセトン
90mlおよび水20mlに溶解した溶液に、水酸化ナトリウム
2.2g（0.055モル）とヨウ化メチル11.7ml（0.180モル）
とを０℃で添加する。この混合物を２＋1/2時間還流
し、室温に冷却し濾過する。沈澱物をアセトンで洗浄し
乾燥すると、94 10.9g（0.035モル,80％）が得られた。
融点:230−234℃。
例80 1,5−ジメチル−３−（１−メチル−1,2,5,6−テトラヒ
ドロ−３−ピリジル）−ピラゾール、ジヒドロクロリド
（95） 表題の化合物を94（10.8g,0.034モル）から例49に記
載の方法により製造する。得られる粗遊離塩基を表題の
ヒドロクロリド、95に変換する。
収量:6.4g（0.024モル,71％）。融点:218−226℃。分析
結果：（C11H19N3Cl2）C,H,N。
式Ｉの化合物を、次に記載する信頼性のあるかつ認知
された薬物学的試験でテストした。
試験管内の中枢コリン作働性受容体に対する親和性
は、当該化合物の、3H−オキソトレモリン−Ｍ（Oxo−
Ｍ）をラット脳ホモジネートから置換する能力として測
定し、一方試験管内の中枢コリン作働性Ｍ−１−受容体
に対する親和性は、当該化合物の、3H−ピレンゼピン
（Pz）をラット脳ホモジネートから置換する能力として
測定する。3 H−オキソトレモリンＭ結合 はほぼ1980年Birdsdallらにより記載されたように行
う。
簡単に記載すると、ラット脳を100vol（w/v）の10mM
Na,K−ホスファート緩衝液（pH7.4）中でホモジネート
し、アリコートを、3H−オキソトレモリンＭ（84.9Ci/m
mol,NEN）のみとまたは試験化合物の存在下に全容積1.5
mlで30℃で40分間インキュベートする。この反応を、5m
lの氷冷した緩衝液を添加することにより止め、あらか
じめ0.1％ポリエチルエニミン（Sigma）中で最低30分間
浸したWhatman GF/Bフィルターに通して濾過する。この
フィルターを同容積の緩衝液で一度洗浄し、シンチレー
ションバイアルに移し、液体シンチレーション分光計
（Beckman LS 1800）で計数する前に、シンチレーショ
ン液（Pico−flour 15,Packard）に少なくとも２時間抽
出する。非特異結合を10μＭアトロピンで評価し、全て
の評価を３回ずつ行う。少なくとも２つの変位曲線をそ
れぞれの試験化合物に対して作成する。
Birdsdall N.J.M.,Hulme E.C.およびBurgen A.S.V.
（1980）。"The Character of Muscarinic Receptors i
n Different Regions of the Rat Brain"。Proc.Roy.So
c.London（シリーズＢ）207,1。3 H−ピレンゼピン結合 はほぼ1983年Watsonらに記載されたように行い、その条
件は3H−オキソロレモリン結合の場合とほぼ同一である
（但し、アリコートは1.0nM3H−ピレンゼピンと共に25
℃で60分間インキュベートし、反応は直接濾過すること
により止め次いで4mlの緩衝液で３回洗浄する。） Watson,M.,Yamamura,H.I.およびRoeske,W.R.（198
3）。"A unque regulatory profile and regional dist
ribution of 3H−pirenzepin binding in the rat prov
ide evidence for distinct M1 and M2 muscarinic rec
eptor subtypes"。Life Sci.32（1983） 3001−3011。
式Ｉの化合物およびその毒性のない酸付加塩はヒトを
含む動物、例えばイヌ、ネコ、ウマ、ヒツジなどに、経
口および非経口の両方で投与でき、そして例えば、錠
剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤としてまたは通常の
注射用無菌溶液として使用できる。−ヒトに対する投与
結果は非常に満足できるものであった。
最も好都合には、式Ｉの化合物は経口で単位投与形
体、例えば錠剤またはカプセル剤で投与され、それぞれ
の投薬単位は、遊離アミンまたは当該化合物の１つの毒
性のない酸付加塩を、遊離アミンとして換算して約0.10
〜約100ml、しかしながら最も好ましくは約５〜50mlの
量で含有し、全一日投薬量は通常約1.0〜500mgの範囲に
ある。個々の場合における正確な個人用投薬量と一日投
薬量はもちろん医師の指示の下確立された医学原則に応
じて決定される。
錠剤を調製する場合、活性成分は多くは通常の錠剤補
助剤、例えばコーンスターチ、ポテトスターチ、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ラクトー
ス、ゴムなどと混合される。
２−メチル−５−（1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピ
リジル）−2H−テトラゾール、ヒドロブロミド（化合物
８）を活性成分として含有する組成物の処方の典型的な
例は次の通りである： １） 遊離塩基として換算して化合物８を5mg含む錠
剤： 化合物８ ５ mg ラクトース 18 mg ポテトスターチ 27 mg サッカロース 58 mg ソルビトール ３ mg タルク ５ mg ゼラチン ２ mg ポビドン １ mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg ２） 遊離塩基として換算して化合物８を50mg含む錠
剤： 化合物８ 50 mg ラクトース 16 mg ポテトスターチ 45 mg サッカロース 106 mg ソルビトール ６ mg タルク ９ mg ゼラチン ４ mg ポビドン ３ mg ステアリン酸マグネシウム 0.6mg ３） シロップ（1mlあたりの含量） 化合物８ 10 mg ソルビトール 500 mg トラガカント ７ mg グリセロール 50 mg メチル−パラベン １ mg プロピル−パラベン 0.1mg エタノール 0.005ml 水 全量１ ml ４） 注射用溶液（1mlあたりの含量） 化合物８ 50 mg 酢酸 17.9mg 無菌水 全量１ ml ５） 注射用溶液（1mlあたりの含量） 化合物８ 10 mg ソルビトール 42.9 mg 酢酸 0.63mg 水酸化ナトリウム 22 mg 無菌水 全量１ ml 別のいかなる薬剤学的錠剤用補助剤も、これらを活性
成分に適合するならば、使用してもよく、付加組成物お
よび投薬形体は神経弛緩薬、鎮痛薬または抗うつ薬に現
在使用されているものに類似していることができる。
式Ｉの化合物およびそれらの毒性のない酸付加塩と別
の活性成分、特に別の神経弛緩薬、神経安定薬、トラン
キライザー、鎮痛薬などとの組合せもまた本発明の範囲
内である。
上述したように、式Ｉの化合物を酸付加塩の形で単離
する場合、当該酸は好ましくは毒性がなくかつ薬剤学的
に容認できるアニオンを、少なくとも通常の治療適用量
で含有するように選択される。好ましいグループに含ま
れる代表的な塩は、式Ｉのアミンのヒドロクロリド、ヒ
ドロブロミド、スルファート、アセタート、ホスファー
ト、ニトラート、メタンスルホナート、エタン−スルホ
ナート、ラクタート、シトラート、タルトラートまたは
ビタルトラート、パモアートおよびマレアートである。
別の酸も同様に適当であり、所望により使用してもよ
い。例として：フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、
コハク酸、サリチル酸、ビスメチレンサリチル酸、プロ
ピオン酸、グルコン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル
酸、カンナミ酸、シトラコン酸、ステアリン酸、パルミ
チン酸、イタコン酸、グリコール酸、ベンゼンスルホン
酸およびスルファミン酸を酸付加塩形成酸として使用す
るこもできる。
本発明の化合物を遊離塩基の形で単離することを望む
場合、このことは通例の方法により、例えば単離したま
たは単離していない塩を水に溶解し、適当なアルカリ金
属で処理し、遊離した遊離塩基を適当な有機溶剤で抽出
し、抽出物を乾燥し、そして乾燥するまで蒸発させるか
または分別蒸留して遊離塩基性アミンの単離をなし遂げ
ることにより、行うことができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヘンリック・ペーデルセン デンマーク国、ブレンスホイ、アストル プベエイ、85 (56)参考文献 特開 昭62−273976（ＪＰ，Ａ) 米国特許4650805（ＵＳ，Ａ) 米国特許4431653（ＵＳ，Ａ) Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，24 （３），（1986），ｐ．651−４ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，23 （９），（1985），ｐ．2351−６ Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ，Ｃｈｅｍ．−Ｃ ｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．，19（２）, （1984），ｐ．181−６ Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅ ｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，46（５）, （1981），ｐ．1167−72 Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，21（12）, （1978），ｐ．1235−42 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，ｖｏｌ．89，（1978），要約番号 109229 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，ｖｏｌ．80，（1974），要約番号 82801 Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，15（ａ）, （1972），ｐ．914−18 Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．，９ （８），（1971），ｐ．763−６

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次式 （点線は任意の結合を表す。） 〔式中、 “het"は、オキサゾール−、チアゾール−、トリアゾー
    ル−又はテトラゾール環を表し； R1は水素原子；ハロゲン、低級アルキル基または低級ア
    ルコキシ基で置換されていてよいフエニル基によって場
    合により置換された低級アルキル基及びR6−CO−NH−CH
    2−またはR6−Ｏ−CO−（但し、R6は分枝状または非分
    枝状低級アルキル基、あるいはハロゲン原子、トリフル
    オロメチル基、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級ア
    ルコキシ基または低級アシルオキシ基によって場合によ
    り置換されたフエニル基である。）より成る群から選ば
    れる； R2は水素原子；ヒドロキシ基、ハロゲン原子またはフエ
    ニル基（このフエニル基はハロゲン原子、トリフルオロ
    メチル基、低級アルキル基、ヒドロキシ基または低級ア
    ルコキシ基で置換されていてよい。）によって場合によ
    り置換された低級アルキル基、シクロアルキル基、（炭
    素原子数３〜６）、低級アルケニル基、低級アルカジエ
    ニル基または低級アルキニル基を表すか、または R2はトリフルオロメチル基、および、ハロゲン原子、ト
    リフルオロメチル基、低級アルキル基、ヒドロキシ基、
    低級アルコキシ基または低級アシルオキシ基によって場
    合により置換されたフエニル基より成る群から選ばれる
    か、または R2は基OR7またはSR7（但し、R7はR2と同様に定義される
    が、OR7またはSR7であってはならない。）であることが
    でき、 R4はR2と同様に定義されるが、水素原子を示さず、更に
    窒素に結合したOR7又はSR7を意味しない、 但し、“het"は、R1およびR2が水素原子でありかつ点線
    が結合を表さない場合にはテトラゾールではない。〕 で表される新規化合物、あるいはその立体異性体または
    薬学的に容認できる酸付加塩（但し、 の化合物は除く。）。
  2. 【請求項２】“het"がオキサゾール、チアゾール、1,2,
    3−トリアゾールまたはテトラゾールを表し； R1およびR2がそれぞれ水素原子またはメチル基を表し、
    そして R4がメチル基、エチル基、プロパルギル基、メトキシ基
    またはメチルチオ基を表す請求項１記載の化合物、ある
    いはその立体異性体または薬学的に容認できる酸付加
    塩。
  3. 【請求項３】２−メチル−５−（1,2,5,6−テトラヒド
    ロ−３−ピリジル）−2H−テトラゾール； ２−エチル−５−（1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピリ
    ジル）−2H−テトラゾール； ２−（２−プロピニル）−５−（５−メチル−1,2,5,6
    −テトラヒドロ−３−ピリジル）−2H−テトラゾール； ２−メチル−４−（1,2,5,6−テトラヒドロ−３−ピリ
    ジル）−1,2,3−トリアゾール； ４−メチル−２−（１−メチル−1,2,5,6−テトラヒド
    ロ−３−ピリジル）−オキサゾール； ５−メチルチオ−２−（１−メチル−1,2,5,6−テトラ
    ヒドロ−３−ピリジル）−チアゾール； から選択される請求項１または２記載の化合物、あるい
    はその立体異性体または薬学的に容認できる酸付加塩。
  4. 【請求項４】化合物２−エチル−５−（１−メチル−1,
    2,5,6−テトラヒドロ−３−ピリジル）−2H−テトラゾ
    ール、あるいはその立体異性体または薬学的に容認でき
    る酸付加塩。
  5. 【請求項５】有効成分として請求項1,2,3または４記載
    の化合物、あるいはその立体異性体または非毒性の薬学
    的に容認できる酸付加塩を含有する、アルツハイマー
    病、老年痴呆または学習および記憶機能障害を治療する
    ための医薬。
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Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3877470T2 (de) * 1987-09-10 1993-06-24 Merck Sharp & Dohme Oxazole und thiazole zur behandlung seniler demenz.
IL88156A (en) * 1987-11-13 1997-02-18 Novo Nordisk As Azacyclic compounds their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ATE87918T1 (de) * 1988-02-19 1993-04-15 Lilly Co Eli Tetrazolverbindungen als antagonisten der excitatorischen aminosaeurerezeptoren.
DK162892C (da) * 1988-07-04 1992-05-11 Novo Nordisk As 1,2,5,6-tetrahydropyridinforbindelser, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende disse
IT1229491B (it) * 1988-12-28 1991-09-03 Roussel Maestretti S P A Ora R Derivati della 1,2,5,6-tetraidropiridina, loro procedimento di preparazione e loro impiego come sostanze medicinali
JP3003148B2 (ja) * 1989-01-05 2000-01-24 藤沢薬品工業株式会社 チアゾール化合物、その製造法およびそれを含有する医薬組成物
US4902695A (en) * 1989-02-13 1990-02-20 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists
US5043345A (en) * 1989-02-22 1991-08-27 Novo Nordisk A/S Piperidine compounds and their preparation and use
US5264444A (en) * 1989-02-22 1993-11-23 Novo Nordisk A/S Piperidine compounds and use
US5260311A (en) * 1989-02-22 1993-11-09 Novo Nordisk A/S Piperidine compounds and their use
US5328925A (en) * 1989-02-22 1994-07-12 Novo Nordisk A/S Piperidine compounds and their use
EP0402056A3 (en) * 1989-06-06 1991-09-04 Beecham Group p.l.c. Azabicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ATE136031T1 (de) * 1989-10-07 1996-04-15 Beecham Group Plc Azabizyklische verbindungen, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
US5200419A (en) * 1990-05-21 1993-04-06 Warner-Lambert Company Substituted tetrazoles and derivatives thereof acting at muscarinic receptors
IE911994A1 (en) * 1990-07-03 1992-01-15 Akzo Nv 5-isothiazolamine derivatives
US5527813A (en) * 1990-08-21 1996-06-18 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds and their preparation and use
US5418240A (en) * 1990-08-21 1995-05-23 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds and their preparation and use
DK198390D0 (da) * 1990-08-21 1990-08-21 Novo Nordisk As Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
DK198490D0 (da) * 1990-08-21 1990-08-21 Novo Nordisk As Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
DK198590D0 (da) * 1990-08-21 1990-08-21 Novo Nordisk As Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
USRE35822E (en) * 1990-08-21 1998-06-09 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds
US5376668A (en) * 1990-08-21 1994-12-27 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds
AU656547B2 (en) * 1990-11-29 1995-02-09 Allergan, Inc. Use of pyridine derivatives in the treatment of ocular hypertension
AU654013B2 (en) * 1991-03-13 1994-10-20 Regents Of The University Of Minnesota 2-hydroxy-3(4-iodophenyl)-1-(4-phenylpiperidinyl) propane
IE922270A1 (en) * 1991-07-26 1993-01-27 Akzo Nv Pyrazole derivatives
US5641791A (en) * 1991-08-13 1997-06-24 Novo Nordisk A.S Heterocyclic compounds and their preparation and use
US5175166A (en) * 1991-08-27 1992-12-29 The University Of Toledo Muscarinic agonists
WO1993014089A1 (en) * 1992-01-13 1993-07-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds and their preparation and use
US5330994A (en) * 1992-03-24 1994-07-19 Warner-Lambert Company Tetrahydropyridine isoxazoline derivatives
US5631269A (en) * 1992-10-23 1997-05-20 Merck Sharp & Dohme Limited Dopamine receptor subtype ligands
US5753683A (en) * 1993-08-19 1998-05-19 Novo Nordisk A/S Antipsychotic method
US5612351A (en) * 1994-11-08 1997-03-18 Novo Nordisk A/S Method of treating urinary bladder dysfunctions
US5668148A (en) * 1995-04-20 1997-09-16 Merck & Co., Inc. Alpha1a adrenergic receptor antagonists
EP0835255A1 (en) * 1995-06-29 1998-04-15 Novo Nordisk A/S Novel substituted azacyclic compounds
PL326490A1 (en) * 1995-11-06 1998-09-28 Lundbeck & Co As H Treatment of traumatic brain injuries
EP0910566B1 (en) * 1996-04-24 2003-09-17 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds and their preparation and use
US5733912A (en) * 1997-02-19 1998-03-31 Abbott Laboratories 7A-heterocycle substituted hexahydro-1H-pyrrolizine compounds useful in controlling chemical synaptic transmission
AU7639598A (en) * 1997-05-29 1998-12-30 H. Lundbeck A/S Treatment of schizophrenia and psychosis
AR013096A1 (es) * 1997-07-01 2000-12-13 Lundbeck & Co As H Sal de adicion de acido maleico de 5-(2-etil-2-h-tetrazol-5-il)-1-metil- 1,2,3,6-tetrahidropiridina, composicion farmaceutica que la contiene, su usoen terapia y metodo de preparacion de la misma.
EP1017386A1 (en) * 1997-10-02 2000-07-12 H. Lundbeck A/S GRANULAR PREPARATIONS OF 5-(2-ETHYL- 2$i(H)-TETRAZOL- 5-YL)-1-METHYL-1, 2,3,6-TETRAHYDROPYRIDINE
EA200100182A1 (ru) * 1998-07-27 2001-08-27 Эли Лилли Энд Компани Лечение состояний тревожности
AU6686700A (en) * 1999-08-23 2001-03-19 H. Lundbeck A/S Treatment of urinary incontinence
US20030220371A1 (en) * 2000-04-12 2003-11-27 Kallander Lara S. Compounds and methods
EP1373263B1 (en) * 2001-04-05 2004-10-27 Torrent Pharmaceuticals Ltd Heterocyclic compounds for aging-related and diabetic vascular complications
US20030069597A1 (en) * 2001-10-10 2003-04-10 Scimed Life Systems, Inc. Loading tool
AU2002360403A1 (en) * 2001-11-19 2003-06-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. (4-phenyl) piperidin-3-yl-phenylcarboxylate derivatives and related compounds as beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
KR20050085673A (ko) 2002-12-18 2005-08-29 에프엠씨 코포레이션 Ｎ-(치환된 아릴메틸)-4-(이치환된 메틸)피페리딘 및피페라진
WO2004058148A2 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
JP2007523202A (ja) * 2004-02-24 2007-08-16 ビオアクソン・テラプティーク・インコーポレーテッド ４置換ピペリジン誘導体
US20060224175A1 (en) * 2005-03-29 2006-10-05 Vrba Anthony C Methods and apparatuses for disposition of a medical device onto an elongate medical device
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
AU2006304787A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2377531A2 (en) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
EP2026813A2 (en) 2006-05-09 2009-02-25 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
US7998971B2 (en) 2006-09-08 2011-08-16 Braincells Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US8084473B2 (en) 2007-04-24 2011-12-27 Solvay Pharmaceuticals B.V. Heterocyclic compounds with affinity to muscarinic receptors
CN101939311A (zh) * 2007-04-24 2011-01-05 索尔瓦药物有限公司 对毒蕈碱受体具有亲和力的杂环类化合物
US20110294835A1 (en) 2008-05-15 2011-12-01 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Muscarinic Agonists as Cognitive Enhancers
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
WO2010128528A2 (en) * 2009-05-07 2010-11-11 Torrent Pharmaceuticals Limited Novel heterocyclic compounds
WO2012007500A2 (de) 2010-07-15 2012-01-19 Bayer Cropscience Ag Neue heterocyclische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
EP2630133A1 (de) 2010-10-22 2013-08-28 Bayer Intellectual Property GmbH Neue heterocylische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2012149524A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 The University Of Toledo Muscarinic agonists as enhancers of working memory and cognitive flexibility
CN103848850B (zh) * 2013-08-28 2016-03-23 沈阳东瑞精细化工有限公司 一种舒巴坦的制备方法
US10857157B2 (en) 2015-01-26 2020-12-08 BioAxone BioSciences, Inc. Treatment of cerebral cavernous malformations and cerebral aneurysms with rho kinase inhibitors
US10106525B2 (en) 2015-01-26 2018-10-23 BioAxone BioSciences, Inc. Rho kinase inhibitor BA-1049 (R) and active metabolites thereof
US10149856B2 (en) 2015-01-26 2018-12-11 BioAxone BioSciences, Inc. Treatment of cerebral cavernous malformations and cerebral aneurysms with rho kinase inhibitors
US11198680B2 (en) 2016-12-21 2021-12-14 BioAxone BioSciences, Inc. Rho kinase inhibitor BA-1049 (R) and active metabolites thereof
WO2019014322A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 BioAxone BioSciences, Inc. KINASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF DISEASES

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4431653A (en) 1982-03-18 1984-02-14 Hoffmann-La Roche Inc. Penicillanic acid derivatives
US4650805A (en) 1985-12-02 1987-03-17 Warner-Lambert Company 4-(1,2,5,6-Tetrahydro-1-alkyl-3-pyridinyl)-2-thiazolamines and 4-(hexahydro-1-alkyl-3-pyridinyl)-2-thiazolamines having anti-psychotic activity

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2659739A (en) 1950-04-14 1953-11-17 Eastman Kodak Co 1-hydroxy-4-beta-cyanopropylamino-anthraquinone and process for preparing same
BE845612A (fr) * 1976-03-23 1977-02-28 Derives de tetrazole-5-carboxamide et leur preparation
DE3421072A1 (de) * 1984-06-06 1985-12-12 Heinrich Mack Nachf., 7918 Illertissen 1,4:3,6-dianhydro-hexit-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
NZ219646A (en) * 1986-03-27 1990-10-26 Merck Sharp & Dohme Oxadiazole derivatives of azacyclics for treating cns disorders
GB8610432D0 (en) * 1986-04-29 1986-06-04 Akzo Nv Amino-thiazole & oxazole derivatives
IL83275A (en) * 1986-09-08 1994-02-27 Novo Nordisk As Compounds 1,2, 4-Oxadiazolyl Pipridine Transformed, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
IL88156A (en) * 1987-11-13 1997-02-18 Novo Nordisk As Azacyclic compounds their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0372125A1 (en) * 1988-11-08 1990-06-13 Akzo N.V. Oxazole and thiazole derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4431653A (en) 1982-03-18 1984-02-14 Hoffmann-La Roche Inc. Penicillanic acid derivatives
US4650805A (en) 1985-12-02 1987-03-17 Warner-Lambert Company 4-(1,2,5,6-Tetrahydro-1-alkyl-3-pyridinyl)-2-thiazolamines and 4-(hexahydro-1-alkyl-3-pyridinyl)-2-thiazolamines having anti-psychotic activity

Non-Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，ｖｏｌ．８０，（１９７４），要約番号８２８０１
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，ｖｏｌ．８９，（１９７８），要約番号１０９２２９
Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，４６（５），（１９８１），ｐ．１１６７−７２
Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ，Ｃｈｅｍ．−Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．，１９（２），（１９８４），ｐ．１８１−６
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２３（９），（１９８５），ｐ．２３５１−６
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２４（３），（１９８６），ｐ．６５１−４
Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．，９（８），（１９７１），ｐ．７６３−６
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１５（ａ），（１９７２），ｐ．９１４−１８
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２１（１２），（１９７８），ｐ．１２３５−４２

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Publication number Publication date
IL86618A (en) 1992-07-15
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NO882799D0 (no) 1988-06-23

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