HU210809A9 - Heterocyclic compounds - Google Patents

Heterocyclic compounds Download PDF

Info

Publication number
HU210809A9
HU210809A9 HU95P/P00089P HU9500089P HU210809A9 HU 210809 A9 HU210809 A9 HU 210809A9 HU 9500089 P HU9500089 P HU 9500089P HU 210809 A9 HU210809 A9 HU 210809A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
mol
methyl
formula
pyridyl
Prior art date
Application number
HU95P/P00089P
Other languages
English (en)
Inventor
Klaus Peter Bogeso
Klaus Gundertofte Jensen
Ejner Knud Moltzen
Pedersen Henrik
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Publication of HU210809A9 publication Critical patent/HU210809A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Description

A találmány tárgya (I) általános képletű vegyületek, ahol a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kötést jelöl, ahol „het”jelentése öttagú heterociklusos gyűrű, amely egy vagy két kettőskötést és 1-4 heteroatomot, mégpedig nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazhat,
R1 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal lehet szubsztituálva, amely fenilcsoport szubsztituálva lehet halogénatommal, rövid szénláncú 1-6 szénatomos alkil vagy rövid szénláncú
1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy jelentése egy R6-CO-NH-CH2- vagy R6-O-CO- általános képletű csoport, ahol
R6 jelentése 1-6 szénatomos rövid szénláncú alkilcsoport, amely egyenes vagy elágazó láncú lehet, vagy adott esetben halogénatommal, trífluor-metil-csoporttal, rövid szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, rövid szénláncú 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal vagy 1-6 szénatomos rövid szénláncú aciloxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, rövid szénláncú 2-6 szénatomos alkenil-, rövid szénláncú 3-6 szénatomos alkadienil- vagy 2-6 szénatomos rövid szénláncú alkinilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal, halogénatommal vagy fenilcsoporttal lehet szubsztituálva, ahol a fenilcsoport szubsztituálva lehet halogénatommal, trifluormetil-, rövid szénláncú 1-6 szénatomos alkil-, hidroxil- vagy rövid szénláncú 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal,
R2 továbbá lehet trifluor-metil-csoport, vagy adott esetben halogénatommal, trifluor-metil- vagy rövid szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, hidroxil-, vagy rövid szénláncú 1-6 szénatomos alkoxi- vagy
1-6 szénatomos aciloxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy
R2 lehet OR7 vagy SR7, ahol
R2 jelentése ugyanaz mint R2 jelentése,
R3 jelentése ugyanaz mint R2 jelentése, valamint a vegyületek sztereoizomerjei és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói, azzal a megkötéssel, hogy „hét” nem lehet 1,2,4- vagy 1,3,4-oxadiazol és „hét” eltér imidazoltól vagy pirazoltól, ha R1, R2, R3 egyaránt hidrogénatom és a szaggatott vonal nem jelent kötést.
A találmány kiterjed továbbá az (I) általános képletű vegyületek előállítására, új intermedierekre és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre. Az (I) általános képletű vegyületeket nemtoxikus hatású mennyiségben adagolva felhasználhatjuk az acetilkolin (AcCh) vagy a muszkarin rendszer rendellenes működésének kezelésére.
Az AcCh a perifériás és a központi idegrendszer neurotranszmittereként ismert. Az AcCH csökkent működése a központi idegrendszerben valószínűleg az AcCH-t mint neurotranszmittert felhasználó neuronok degenerálódásának eredményeképpen feltételezhetően kapcsolatban van különböző betegségek etiológiájával, mint amilyen például az Alzheimer-kór, a Down-féle szindróma [R. M. Marchbanks, J. Neurochem. 39, (1982) 9-15; R.D. Terry és P. Davies, Ann. Rév. Neurosci, 3 (1980) 77; N. R. Sims, D.M. Bowen, S. J. Allén, C. C. T. Smith, D. Neary, D.J. Thomas és A.N. Davidson, J. Neurochem., 40 (1983) 503-509; E. Roberts, Ann. New York Acad. Sci. (E Marott Sinex és C. R. Merril, szerkesztők). 396 (1982) 165-178], Az öregedéssel kapcsolatos szenilis agylágyulás is feltehetőleg valamilyen kapcsolatban van a központi idegrendszer csökkent AcCh-aktivitásával, és hasonlóképpen a megromlott tanulási és memória funkciók is kapcsolatosak a központi Ac Ch-rendszer csökkent működésével [P. S. Anderson és D. Haubrich, Ann. Rep. Med. Che„ 16 (1981)51-60],
Olyan gyógyszerek adagolása, amely vagy növeli az AcCh szintet oly módon, hogy gátolja a transzmitter, azaz az átvivő enzimes lebomlását, vagy közvetlenül fokozza az AcCh receptort és az AcCh agonistákat, eredményesnek bizonyult az Alzheimer-kórban szenvedő paciensek felismerési működés zavarainak javításában, különböző fokozatban [Christie és munkatársai, Br. J. Psych. 138 (1981) 138-146; Harbaugh és munkatársai, Neurosurgery 15, (1984) 514-518; Beller és munkatársai, Psychopharmacol. 87, (1985) 147-151; Schwartz és Kohlstaedt, Life Sci. 38 (1986) 10211028; Summers és munkatársai, N. Engl. J. Med. 315 (1986) 1241-1245], Ezért az Ac Ch receptorokat aktiválni képes vegyületek különösen érdekesek. A legtöbb ismert AcCh agonista - beleértve az AcCh-is azonban kvaterner ammóniumcsoportokat tartalmaz, és ezért ezek a vegyületek nem könnyen hatolnak be perifériális adagolás után a vér liquor gáton keresztül, azaz a BBB-n keresztül. Ennek eredményeképpen ezek a vegyületek nem érik el az AcCh receptorokat a központi idegrendszerben, hanem majdnem kizárólag az Ac Ch receptorokat aktiválják, melyek a fent említett betegségekkel nem kapcsolatosak, és ezért különböző nemkívánt hatásokat idéznek elő.
Az Arecolin (l-metil-l,2,5,6-tetrahidropiridin-3metil-karboxilát) AcCh agonista, amely nem tartalmaz kvaterner ammónium-csoportot. Az Arecolin tercieramin, és az arecolin perifériás adagolás után képes behatolni a BBB-be. Az arecolin észtercsoportja azonban igen gyorsan hidrolizál in vivő, és perifériás adagolás után igen gyenge, és gyakran elhanyagolható centrális hatást fejt ki.
A találmány szerint meglepően azt találtuk, hogy az új (I) általános képletű vegyületek igen hatásos AcCh agonista aktivitással rendelkeznek.
Az 5 gyűrűs heterociklusos csoportok bioizoszterikusnak tekinthetők. mert az arekolinban észtercsoportot tartalmaznak, és az észtercsoporttal ellentétben a hidrolízissel szemben stabilak. Az új vegyületek továbbá könnyen áthatolnak perifériás adagolás után a vér liquor gáton. Az új vegyületek igen nagy affinitást mutatnak a központi kolinergiás receptorok iránt, ezt úgy mérjük, hogy a vegyületek azon képességét mér2
HU 210 809 A9 jük, amellyel a patkányagy homogenizátumából ki tudják szorítani a tríciummal jelzett oxotremorin M-et. A vegyületek nagyfokú affinitást mutatnak a központi muszkarin-szerű M-l receptorokkal szemben is, ezt a patkány agy homogenizátumokból történő, tríciummal jelzett pirenzepin kiszorítási képességükkel definiáljuk.
A vegyületek potenciális központi hatását in vivő úgy mutatjuk ki, hogy a vegyületek azon képességét vizsgáljuk, amellyel egérben hipotermiát képesek előidézni, vagy amellyel megakadályozzák az egérben az izoniaziddal kiváltott görcsöket. Megemlítjük azonban, hogy az M-l receptorok iránt mutatott nagyfokú szelektivitású vegyületek nem rendelkeznek hatással a hipotermia teszt során. Összevetve a potenciális központi hatással, csak kismértékű perifériás mellékhatásokat mutatnak.
Az (I) általános képletű vegyületek ezen kívül igen alacsony toxicitásúak, a terápiás hatású dózisokkal összevetve.
A találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható nem-toxikus szerves vagy szervetlen savakkal képezett sókra is. Az ilyen sókat az irodalomból ismert módon könnyen előállíthatjuk. A bázist vagy számított mennyiségű szerves vagy szervetlen savval reagáltatjuk vízzel elegyedő oldószerben, például acetonban vagy etanolban, és a sót koncentrálással, hűtéssel vagy a sav vizes nem elegyedő oldószerrel, például etil-éterrel vagy kloroformmal képezett feleslegével izoláljuk, és a kívánt sót közvetlenül választjuk el. Szerves sókra példák a maleinsav, fumársav, benzoesav, aszkorbinsav, embonsav, borostyánkősav, oxálsav, bisz-metilénszalicilsav, metánszulfonsav, etándiszulfonsav, ecetsav, propionsav, borkősav, szalicilsav, citromsav, glükonsav, tej sav, almasav, mandulasav, fahéj sav, citrakonsav, aszparginsav, sztearinsav, palmitinsav, itakonsav, glikolsav, paraamino-benzoesav, glutaminsav, benzolszulfonsav és teofillin ecetsav sói, valamint a 8-halogén-teofillinek, például 8-bróm-teofillin. A szervetlen sókra példaképpen említhetők a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, szulfaminsav, foszforsav és salétromsav sói. Ezeket a sókat is természetesen a megfelelő sók kettős elbontásának klasszikus módszerével állíthatjuk elő, amely módszer az irodalomból jól ismert.
A jelen szövegben a „rövid szénláncú alkil” kifejezés 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, amely egyenes vagy elágazó láncú lehet, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc-butil-, pentil- vagy hexilcsoport. A rövid szénláncú alkilcsoport előnyösen 1^1 szénatomos alkilcsoportot jelent, amely egyenes vagy elágazó láncú lehet, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- vagy terc-butil-csoport. A rövid szénláncú alkenil kifejezés 2-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot jelöl, amely egy kettőskötést tartalmaz, például 2-propenil-, 2-butenil-, 2-pentenil-, 2-hexenil-, 2-metil-2-propenil- vagy 3-metil-2-butenil-csöpört. A rövid szénláncú alkadienil-csoport 3-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot jelöl, amely két kettőskötést tartalmaz, például allenil-, 1,2-, 1,3- vagy 2,3-butadienil-, 1,2-, 1,3- vagy 2,4-pentadienil-, vagy 2-metil-2,4-pentadienilcsoport. A „rövid szénláncú alkinilcsoport” kifejezés 2-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú egy hármaskötést tartalmazó alkilcsoportot jelent, például 2-propinil-, 2- butinil-, 2-pentinil-, 2-hexinil- vagy 4-metil-2-pentinil-csoport. Ha a fenilcsoport halogénatommal, rövid szénláncú alkil vagy alkoxicsoporttal szubsztituált, akkor ez lehet mono-, di- vagy triszubsztituált, és a di- vagy triszubsztituált csoportok esetén a szubsztituensek azonosak vagy különbözőek lehetnek. A rövid szénláncú alkoxicsoport oxicsoportot jelöl, melyhez rövid szénláncú alkilcsoport kapcsolódik. Előnyös csoportok a metoxi és etoxicsoport. A halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent, előnyös a klór- és brómatom.
A „hét” csoportra példaképpen megemlíthetó'k az oxazo-lizoxazol-, tiazol-, izotiazol-, pirazol-, imidazol, 1,2,3- és 1,2,4-triazol-, 1,2,4- és 1,3,4-tiadiazol- és tetrazolcsoportok, előnyösen oxazol-, tiazol-, 1,2,3-triazol- vagy tetrazolcsoport.
Az R1 és R2 jelentése legelőnyösebben hidrogénatom vagy metilcsoport, R3 legelőnyösebben hidrogénatom, metil-, 2-propinil-, metoxi- vagy metiltio-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet hidrolizálunk vagy hidrogenolizálunk, ahol „hét”, R2 és R3 jelentése a fenti, és R8 jelentése amino védőcsoport, amely könnyen eltávolítható, vagy
b) egy (III) általános képletű vegyületet redukálunk, ahol hét, R2 és R3 jelentése a fenti, R9 jelentése a hidrogénatomot kivéve R!-nek felel meg, és A jelentése egy szervetlen sav konjugált bázisa, redukálószerrel vagy
c) egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol hét, R2 és R3 jelentése a fenti, (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol Ra jelentése a fenti és X jelentése kilépő csoport, vagy
d) egy (VI) általános képletű vegyületet - ahol hét, R2, R3 jelentése a fenti, és R10 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil- vagy alkoxicsoport, redukálószerrel kezelünk, vagy
e) egy (VII) vagy (VIII) általános képletű vegyületet katalitikusán hidrogénezünk, ahol „hét”, R1, R2, R3 és Ajelentése a fenti, vagy
f) f) egy (IX) általános képletű
R6CO-NH2 (IX) általános képletű amidot, ahol R6 jelentése a fenti, (IV) általános képletű vegyülettel és formaldehiddel kezelünk, vagy
g) egy (IV) általános képletű vegyületet (X) általános képletű vegyülettel
R6O-CO-X(X) kezelünk, ahol R6 jelentése a fenti, és a kapott (I) általános képletű vegyületet szabad bázisként vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só formájában izoláljuk, és kívánt esetben az egyes sztereoizomereket elkülönítjük.
A (II) képletben R8 például a következő lehet: metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, 2,2,2-triklór-etoxi-kar3
HU 210 809 A9 bonil-propoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, benziloxi-karbonil-, 4-klór-benziloxi-karbonil-, 4-metoxibenzil-, benzil-tritil-, formil- vagy acetilcsoport.
Az Akonjugált bázisra példaképpen megemlíthetők a kloridok, bromidok, jodidok és szulfátok. A kilépő X csoportra pedig a klorid, bromid, jodid stb. említhető példaképpen.
Az a) eljárásnál a hidrolízist savas vagy lúgos körülmények között hajtjuk végre oldószerben, előnyösen vízben, éterben, etil-acetátban, ecetsavban vagy alkoholban. Savként előnyös a sósav, a hidrogén-bromid vagy a trifluor-ecetsav, előnyös bázisok közé tartoznak a nátrium- vagy kálium-hidroxid, és a kálium-terc-butilát. A hidrogénezést ismert módon 1-150 atm nyomáson, 20-150 °C hőmérsékleten, 1-72 óra hosszat hajthatjuk végre.
Ab) eljárásban a redukálószer lehet nátrium-bórhidrid, nátrium-ciano-bórhidrid, lítium-alumínium-hidrid, stb. A fém bórhidriddel történő reakciót előnyösen alkoholban végezzük, amely 0 - 50% vizet tartalmaz, -10 °C-tól az elegy forráspontjáig. Lítium-alumínium-hidrid alkalmazásánál oldószerként előnyösen dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy ezek elegyét használunk, 0 °C-tól az oldószer forráspontjáig teijedő hőmérsékleten dolgozunk. Ha redukálószerként hangyasavat használunk, akkor kálium-formiátot, hangyasavat, és a (III) általános képletű vegyületet 1-6 óra hosszat forraljuk visszafolyatásig.
A c) módszer során a reakciót előnyösen oldószerben, például alkoholban, diklór-metánban, dimetil-formamidban vagy ezek elegyében végezzük, az oldószer 0 - 50% vizet tartalmaz bázis jelenlétében, például fémhidroxid, kvaterner amin, fém-karbonát vagy alkoholét jelenlétében. A reakciót 0 °C-tól az oldat forráspontjáig terjedő hőmérsékleten végezzük.
A d) módszer reakciófeltételeit a b) módszernél megtaláljuk. Különösen fontos a jólismert EschweilerClarke metilezés.
Az e) módszerben előnyös oldószerként rövid szénláncú alkoholokat, vizet, vizes savakat vagy ezek elegyét használjuk. A hidrogén nyomása előnyösen 1 150 atm, és katalizátorként Raney-nikkelt, ródiumot, palládiumot vagy platinát használunk. Hidrogén donorként hidrogéngáz helyett használhatunk ammóniumformiátot is.
Az f) módszerben az eló'nyös oldószer víz vagy rövid szénláncú alkohol lehet.
A g) módszerben inért oldószerként diklór-metánt használhatunk tercier-amin, például trietil-amin jelenlétében.
A találmány további részleteit a következő nemkorlátozó jellegű példákkal illusztráljuk.
1. Példa
3-Ciano-l-metil-piridinium-jodid (2. számú vegyület)
104 g (1 mól) 1. számú 3-ciano-piridint és 150 g (1,06 mól) metil-jodidot 500 ml acetonban 5 óra hoszszat szobahőmérsékleten keverünk. Ezután hozzáadunk még 20 g, 0,14 mól metil-jodidot, és a reakcióelegyet egész éjjel szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet leszűrjük, a szilárd terméket 100 ml acetonnal, majd éterrel alaposan mossuk. Szárítás után 199 g (0,81 mól, 81%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 145-150 °C.
2. Példa
3-Ciano-l-metil-l,2,5,6-tetrahidropiridin (3. számú vegyület)
133 g (0,54 mól) 2. számú vegyület 1000 ml metanollal és 200 ml vízzel készített oldatához részletekben 41 g (1,08 mól) nátrium-bórhidridet adagolunk 28 °C alatti hőmérsékleten. Az adagolás után az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A metanol nagy részét ledesztilláljuk. A maradékhoz 200 ml telített ammónium-klorid-oldatot adunk, és az elegyet háromszor extraháljuk 300 ml éterrel. Az egyesített szerves fázisokat egyszer vízzel mossuk, majd 3 x 300 ml 4 mólos sósavval extraháljuk. A színezett vizes fázisokat 1 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk, majd a pH-t 14-re állítjuk. Az elegyet 3 x 250 ml éterrel extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat elválasztjuk a szilárd melléktermékektől. A szerves fázist négy adag 200 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 17,4 g (0,143 mól, 26%) nyers olajos cím szerinti vegyületet kapunk, amely az '11 NMR spektrum szerint kielégítően tiszta.
3. Példa
3-Ciano-l,2,5,6-tetrahidropiridm-5-etil-karboxilát (4. számú vegyület)
23,9 g (0,2 mól) 3. számú vegyület 25 g (0,23 mól) klór-hangyasav-etil-észter és 30 g (0,22 mól) káliumkarbonát 200 ml 1,1,1-triklór-etánnal készített elegyét egész éjjel melegítjük visszafolyató hűtő alatt.
Az elegyet leszűrjük, a szerves fázist háromszor mossuk 100 ml 4 mól sósavval, majd kétszer 100 ml telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal. Magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban lepároljuk, így 14,8 g, (0,08 mól, 41%) olajos 4. számú vegyületet kapunk, melyet a2'll NMR spektrum szerint homogénnek találtunk.
4. Példa
5-( 1 -Etoxi-karbonil-1,2,5,6-tetrahidro-3 -piridil)tetrazol (5. számú vegyület)
14,3 g, 0,079 mól 4. számú vegyület, 11 g, 0,083 mól alumínium-klorid és 23,8 g, 0,37 mól nátrium-azid tetrahidrofurános elegyét egész éjjel nitrogén áramban melegítjük visszafolyató hűtő alatt. 20 °C hőmérsékleten hozzáadunk 150 ml hideg 6 mól sósavat, az elegyet háromszor extraháljuk 100 ml éterrel és az egyesített szerves fázisokat háromszor mossuk 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal. Magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk, 12,7 g nyersterméket kapunk, amelyet etanolból kristályosítunk. 8 g (0,036 mól, 45%) 5. számú vegyületet kapunk, amely 113116 °C-on olvad.
HU 210 809 A9
5. Példa
2-Metil-5-( 1-etoxi-karbonil-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridil )-2H-lel rázol (6. számú vegyület) és l-Metil-5(l-etoxi-karbonil-l,2,5,6-tetrahidro-3-piridil )-lHtetrazol (7. számú vegyület)
Ί g (0,031 mól) 5. számú vegyület és 1,5 g (0,038 mól) nátrium-hidroxid, 6 g (0,042 mól) metil-jodid, 15 ml víz és 60 ml aceton elegyét visszafolyató hűtó' alatt 4 óra hosszat melegítjük. Az elegyet leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk.
A maradékot 100 ml éterben feloldjuk, és az oldatot 50 ml vízzel egyszer, majd 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal háromszor extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk. 8,3 g olajos terméket kapunk, amely 2:1 arányban tartalmaz (6) és (7) vegyületet az 'H-NMR spektrumból megítélve.
A termék elegyet szilikagél oszlopra visszük. Etilacetát és heptán 1:3 arányú elegyével eluálva 3,8 g (52%, 0,016 mól) 6. számú vegyületet kapunk, amely spontán kristályosodik. Olvadáspont: 92-94 °C. Etilacetáttal tovább eluálva 1,8 g (0,0076 mól, 24%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely spontán kristályosodik. Olvadáspont: 85-90 °C.
A két izomer szerkezetét az '11 NMR adatok alapján állapítottuk meg, minthogy [A. K. Sorensen és N.A. Klitgaard, Acta Chem. Scand., 26, (1972), 541548] szerint a tetrazol gyűrű nitrogénatomjához közvetlenül kapcsolódó metilcsoportok protonjainak jelei magasabb mezőben jelennek meg az 1-izomereknél, a
2-izomerekkel összevetve.
A 6. számú vegyület CH3-N-eltolódása 4,3 ppm, a 7. számú vegyület CH3-N-eltolódása 4,1 ppm.
6. Példa
2-Metil-5-( 1,2,5,6-tetrahidro-3-piridil )-2H-tetrazolhidrobromid (8. számú vegyület)
2,2 g, 0,0093 mól 6. számú vegyület és 30%-os hidrogén-bromid 50 ml ecetsavas elegyét 3 napig keverjük szobahó'mérsékleten. A sárga oldatot vákuumban bepároljuk, és az etanolt háromszor lepároljuk (50 ml). A kristályos maradékot etanolból átkristályosítjuk, és 1,5 g (0,0064 mól, 69%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 203-205 °C hó'mérsékleten olvad. Elemanalízis a C7H2iBrN5 képletre számítva: C, Η, N.
7. Példa l-Metil-5-( l,2,5,6-tetrahidro-3-piridil)-2H-tetrazol-fumarát (9. számú vegyület)
1,8 g, 0,0076 mól 7. számú vegyület és 30%-os hidrogén-bromid 30 ml ecetsavval készített elegyét 3 napig szobahó'mérsékleten keverjük. Az oldatot ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot 50 ml vízben feloldjuk, és a vizes oldatot 25 ml éterrel kétszer extraháljuk. A vizes oldatot 28%-os nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk, majd háromszor extraháljuk 50 ml diklór-metánnal. Az egyesített szerves fázisokat négyszer mossuk-25 ml telített nátrium-klorid-oldattal, magnéziumszulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk. 0,60 g olajos vegyületet kapunk, melyet 20 ml acetonban feloldunk és fumársavval addig kezelünk, amíg savas reakciót nem kapunk. A kristályos 9. számú vegyületet leszűrjük, szárítjuk. 0,66 g, 0,0023 mól, 31% cím szerinti vegyületet kapunk, amely 170-173 °C hó'mérsékleten olvad. Analízis (ϋιιΗ15Ν504), C, Η, N.
8. Példa
2-Metil-5-(l -metil-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridil)-2Htetrazol (10. számú vegyület)
0,70 g, 0,0028 mól 8. számú vegyület 20 ml hangyasavval és 7 ml, 35%-os formaldehiddel készített oldatát egész éjjel melegítjük visszafolyató hűtó' alatt. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot 20 ml éterben és 20 ml 28%-os nátrium-hidroxidban felvesszük. A fázisokat elkülönítjük, a vizes fázist 3 x 20 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 4 x 20 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk. 0,60 g nyers 10. számú vegyületet kapunk. Éterből és könnyű ásványolajból kristályosítva 0,37 g, 0,0021 mól, 74% cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 86-87 °C. Analízis (C8H13N5)C, h,n.
9. Példa
2-Metil-5-(3-piridil)-2H-tetrazol (12. számú vegyület) g, 0,068 mól 5-(3-piridil)-tetrazol (11. számú vegyület) [J. M. McManus és R. M. Herbst, J. Am. Chem. Soc., 24 (1959) 1462-64), 2,783 g, 0,068 mól nátrium-hidroxid és 14,5 g; 0,1 mól metil-jodid 100 ml etanollal készített elegyét 40 °C hó'mérsékleten egész éjjel keverjük. Az elegyet leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékot 100 ml diklór-metánban feloldjuk, és az oldatot 100 ml vízzel háromszor mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk. 3,21 g, (0,020 mól, 30%) 12. számú vegyületet kapunk. Olvadáspont: 108-110 °C.
Az dl NMR spektrum alapján a termék kevesebb mint 10% 1-izomert tartalmaz.
10. Példa
2-Metil-5-(3-piperidil)-2H-tetrazol-hidroklorid (13. számú vegyület)
1,93 g, 0,012 mól 12. vegyület 50 ml acetonnal készített oldatához hidrogén-kloridot adunk éterben, ameddig savas reakciót nem kapunk. A csapadékot leszűrjük, szárítjuk, feloldjuk 25 ml metanolban, hozzáadunk 0,6 g 5%-os palládium csontszén katalizátort, és az elegyet egész éjjel 3 atm hidrogén nyomáson rázzuk. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk. Etanolból kristályosítva 0,63 g (0,0031 mól 26%) cím szerinti terméket kapunk, amely 168-172 °C hó'mérsékleten olvad. Analízis (C7H14C1N5) C, Η, N.
11. Példa
2-Metil-5-( 1 -metil-3-piperidil)-2H-tetrazol-oxalát (14. számú vegyület)
A cím szerinti vegyületet 2 g, 0,0098 mól 8. példában leírt 13. számú vegyületből állítjuk elő. Kiterme5
HU 210 809 A9 lés: 0,72 g (0,0026 mól, 27%). Olvadáspont: 113115 °C. Analízis (Clo H17 NSO4) C, Η, N.
12. Példa
5-(l-Metil-3-piridilium)-tetrazoTjodid (15. számú vegyület) g, 0,32 mól 11. számú vegyület 250 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatát 90 g, 0,63 mól metil-jodiddal kezeljük 2 óra hosszat 40 °C hó'mérsékleten. A reakcióelegyet ezután 1 torr nyomáson 60 °C hó'mérsékleten bepároljuk, amíg a maradék sűrű olajat nem képez. A terméket 100 ml etanolból kristályosítjuk, és 75,3 g (0,26 mól, 82%) 15. számú vegyületet kapunk. Olvadáspont: 150-155 °C.
13. Példa
2-Izopropil-5-( l-metil-l,2,5,6-tetrahidro-3-piridil)2Hl-tetrazoTfumarát (16. számú vegyület)
7,6 g, 0,026 mól 15. számú vegyület, 1,1 g, 0,028 mól nátrium-hidroxid, 6 g, 0,035 mól izopropil-jodid és 10 ml víz 100 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatát egész éjjel keverjük 70 °C hó'mérsékleten. Az elegyet leszűrjük, a szűrletet 1 torr nyomáson 60 °C hó'mérsékleten szárazra pároljuk. A maradékot 1.00 ml etanolban feloldjuk, az elegyhez 5 g (0,13 mól) nátrium-bórhidridet adunk részletekben, 10 °C-nál alacsonyabb hó'mérsékleten. Az adagolás befejezése után az elegyet 1 óra hosszat 10 °C-on, majd szobahó'mérsékleten 1 óra hosszat keverjük. A tiszta oldatot szárazra pároljuk. 50 ml vizet adunk hozzá, és az elegyet 3 x 100 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 1 x 50 ml vízzel, majd 3 x 50 ml 4 n sósavval extraháljuk. Az egyesített savas vizes fázisokat 2 x 50 ml éterrel mossuk, majd nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk. A lúgos vizes fázist ezután 3 x 100 ml éterrel extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk. Az éteres fázist magnézium-szulfát és aktívszén elegyén szárítjuk. Utána bepároljuk. 1 g olajat kapunk. Ezt szilikagél oszlopra visszük, melyet etil-acetát, heptán és trietil-amin 45:45:10 arányú elegyével eluáljuk. Kitermelés: 0,50 g olajos termék, melyet a cím szerinti fumaráttá alakítunk. Kitermelés: 0,67 g (0,0046 mól, 18%). Olvadáspont: 108-110 °C. Analízis (C4H21N5O4) C, Η, N.
14. Példa
2-Izopropil-5-( l,2,5,6-tetrahidro-3-piridil)-2H-tetrazol-hidrobromid (17. számú vegyület) g (0,0090 mól) 5. számú vegyületet az 5. példában leírt metil-jodid helyett izopropil-jodiddal kezeljük. A terméket a 6. példában leírt módon alakítjuk a cím szerinti vegyületté. Kitermelés: 0,82 g (0,0030 mól, 33%). Olvadáspont: 158-160 °C. Analízis (C9H16Br N5) C, Η, N.
15. Példa
2-Etil-5-(l-etoxi-karbonil)-l,2,5,6-tetrahidro-3-piridil)-2H-tetrazol (18. számú vegyület)
A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 5,97 g, 0,027 mól 5. számú vegyületet etil-jodiddal kezelünk az 5. példa szerinti metil-jodid helyett. Kitermelés: 4,14 g (0,0164 mól, 61% ) olaj.
16. Példa
2-Etil-5-( 1,2,5,6-tetrahidro-3-piridil )-2H-tetrazolhidrobromid (19. számú vegyület)
1,5 g, 0,0060 mól 18. számú vegyületből állítjuk elő a 6. példában leírt módon a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 0,91 g, (0,0035 mól, 58%). Olvadáspont: 160-162 °C. Analízis (C8H14BrN5): C, Η, N.
17. Példa
2-Etil-5-(l-metil-l,2,5,6-tetrahidro-3-piridil)-2Htetrazol-oxalát (20. számú vegyület)
3,85 g vízmentes alumínium-klorid és 0,96 g lítium-alumínium-hidrid 50 ml éterrel készített hűtött oldatához hozzácsepegtetjük 2,55 g, 0,010 mól 18. számú vegyület 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 10 °C-nál alacsonyabb hó'mérsékleten. Az adagolás befejezése után az elegyet szobahó'mérsékleten 2 óra hosszat keverjük. A reakciót hidegen vízzel és vizes hidroxid-oldattal befagyasztjuk, majd leszűrjük az elegyet. A szűrletet kétszer mossuk telített nátrium-kloridoldattal, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk. Olajat kapunk, melyet kristályos oxaláttá alakítunk. Kitermelés: 1,3 g (0,0046 mól, 46%). Olvadáspont: 170-172 °C. Analízis (C„H17N5O4) c, h, n.
18. Példa
5-( l-(t-Butiloxi-karbonil-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridil)-lH-tetrazol (21. számú vegyület)
2,07 g, 0,0093 mól 5. vegyület 30%-os hidrogénbromid 20 ml ecetsavval készített oldatát 3 napig szobahó'mérsékleten hagyjuk állni. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot 20 ml vízben feloldjuk. Hozzáadunk 1,3 g kálium-karbonátot, és 3,4 g pirokarbonsav-di-terc-butil-észter 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, és az elegyet egész éjjel szobahó'mérsékleten keverjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk az eredeti térfogat felére, és a maradékot etil-acetáttal egyszer mossuk. A vizes fázist p H 3-ra savanyítjuk sósav segítségével, majd háromszor extraháljuk etilacetáttal. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva 1,33 g, 0,0053 mól 57% cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
19. Példa
2-(2-Propinil)-5-( l,2,5,6-tetrahidropiridil)-2H-tetrazol-hidroklorid (22. számú vegyület)
1,33 g, 0,0053 mól 21. vegyület 50 ml acetonnal készített oldatához 1 ml trietil-amint és 2 ml propargilbromidot adagolunk. Az elegyet 4 óra hosszat melegítjük visszafolyatásig, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot éterben feloldjuk, és az oldatot telített nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk. 1,19 g olajat kapunk, melyet szilikagélről etil6
HU 210 809 A9 acetát/heptán 2:3 arányú elegyével eluálunk. 0,63 g terméket feloldunk 150 ml éterben, amely sósavval telített. Az elegyet 2 óra hosszat keverjük és leszűrjük. A kristályos terméket éterrel mossuk és szárítjuk. 0,20 g (0,00088 mól, 17%) terméket kapunk. Olvadáspont: 173-175 °C. Analízis (C9H12C1N5) C, Η, N.
20. Példa
2-Alleml-5-(l,2,5,6-tetrahidro-3-piridil)-2H-tetrazol-hidroklorid (23. számú vegyület)
2,7 g, 0,011 mól 21. számú vegyületből a 19. példa szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, trietilamin helyett nátrium-hidroxidot használva. Kitermelés: 0,28 g (0,0012 mól, 11%). Olvadáspont: 166170 °C (bomlik). Analízis (C9H12C1N5) C, Η, N.
21. Példa
5-(l-Etoxi-karbonil-3-piperidil)-lH-tetrazol (24. számú vegyület)
14,9 g, (0,078 mól 5. számú vegyület) 160 ml etil-acetáttal készített oldatához hozzáadunk 25 ml ecetsavat és 1,25 g 5%-os palládium csontszén katalizátort. Az elegyet 24 óra hosszat rázzuk 3,5 atm hidrogén nyomáson. Az elegyet leszűrjük, bepároljuk. 12,07 g cím szerinti vegyületet kapunk 80%-os termeléssel olaj formájában.
22. Példa
5-( l-terc-Butiloxi-karbonil-3-piperidil)-lH-tetrazol (25. számú vegyület)
A cím szerinti vegyületet 6,6 g (0,0341 mól) 24. számú vegyületből kapjuk a 14. példában leírt módon. Kitermelés: 6,9 g (0,027 mól, 79%). A terméket olajként kapjuk.
23. Példa
2-(2-Propinil)-5-(3-piperidil)-2H-tetrazol-hidroklorid (26. számú vegyület)
A cím szerinti vegyületet 6,9 g, 0,027 mól 25. számú vegyületből állítjuk elő a 19. példában leírt módon. Kitermelés: 0,92 g (0,004 mól, 15%). Olvadáspont: 162-164 °C. Analízis (C8H14C1N5) C, Η, N.
24. Példa
5-( l-Metoxi-karbonil-6-metil-1,2,5,6-tetrahidro-3piridil)-tetrazol (28. számú vegyület)
A cím szerinti vegyületet a 27. számú 3-c iano-6metil-piridinből állítjuk elő (Plattnrer és munkatársai, Helv. Chem. Acta, 37, (1954) 1379-86) az 1-5. példában leírt módon klórhangyasav-etil-észter helyett, amit a 3. példában használunk, ezúttal klór-hangyasav-metil-észtert használunk. Össztermelés: 10%. Olvadáspont: 136-138 °C.
25. Példa
2-Metil-5-( l-metoxi-karbonil-6-metil-l,2,5,6-tetrahidro-3-piridil)-2H-tetrazol (29. számú vegyület)
A cím szerinti vegyületet 5 g, 0,023 mól 28. számú vegyületből állítjuk elő az 5. példában leírt módon. Kitermelés: 3,8 g (0,016 mól, 70%). A terméket olajos anyag formájában kapjuk.
26. Példa
2-Metil-5-( 6-metil-l,2,5,6-tetrahidro-3-piridil )-2Htetrazol-hidrobromid (30. számú vegyület)
A cím szerinti vegyületet 1,6 g, 0,068 mól 29.
számú vegyületből állítjuk elő a 6. példában leírt módon. Kitermelés: 1,24 g (0,0048 mól, 70%). Olvadáspont: 193-196 °C. Analízis (C8H14BrN5) C, Η, N.
27. Példa
2-Metil-5-( 1,6-dimetil-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridil)~
2H-tetrazol (31. számú vegyület)
A cím szerinti vegyületet 2 g (0,0084 mól) 29. számú vegyületből állítjuk elő a 17. példában leírt módon. Kitermelés: 0,93 g (0,0048 mól, 57%). Olvadáspont: 93-95 °C. Analízis (C9H15N5) C, Η, N.
28. Példa
2-lzopropil-5-( l-metoxi-karbonil-6-metil-l, 2,5,6tetrahidro-3-piridil)-2H-tetrazol (32. számú vegyület)
A cím szerinti vegyületet 5 g (0,022 mól) 28. számú vegyületből állítjuk elő az 5. példa alapján, metil-jodid helyett izopropil-jodidot használunk. Kitermelés: 3,23 g (0,012 mól, 55%). A vegyületet olaj formájában kapjuk.
29. Példa
2-Izopropil-5-( 6-metil-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridil )2H-tetrazol-hidrobromid (33. számú vegyület)
A cím szerinti vegyületet a 6. példa szerint állítjuk elő 1,62 g (0,0061 mól) 32. vegyületből. Kitermelés: 0,83 g (0,0043 mól, 71%). Olvadáspont: 183-185 °C. Analízis (Ci0H18BrN5) C, Η, N.
30. Példa
2-Izopropil-5-( 1,6-dimetil-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridil)-2H-tetrazol (34. számú vegyület)
A cím szerinti vegyületet a 17. példa szerint állítjuk elő (1,57 g, 0,0059 mól) 32. vegyületből. A nyersterméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát, heptán, trietil-amin 45:45:10 arányú elegyét használjuk. Kitermelés: 0,68 g (55%, 0,0032 mól). A vegyületet olaj formájában kapjuk. Analízis (CnH18N5) C, Η, N:
31. Példa
5-( l-terc-Butiloxi-karboml-6-metil-l,2,5,6-tetrahidro-3-piridil)-tetrazol (35. számú vegyület)
A cím szerinti vegyületet 2,9 g, 0,012 mól 28.
számú vegyületből állítjuk elő a 18. példában leírt módon. Kitermelés: 1,6 g (0,0060 mól, 50%). A vegyületet olaj formájában kapjuk.
32. Példa
2-(2-(Propinil)-5-(6-metil-l,2,5,6-tetrahidro-3-piridil)-2H-tetrazol-hidroklorid (36. számú vegyület)
A cím szerinti vegyületet a 19. példa szerint állítjuk elő 1,5 g (0,0057 mól) 35. számú vegyületből. Kitermelés: 0,7 g (0,0030 mól, 51%). Olvadáspont: 174176 °C. Analízis (C1OH13C1N5) C, Η, N.
HU 210 809 A9
33. Példa
2-Metil-5-( l,4-dimetil-l,2,5,6-tetrahidro-3-piridil)~
2H-tetrazol-oxalát (38. számú vegyület)
3,74 g (0,023 mól) 5-(4-metil-3-piridil)-tetrazol (37. vegyület) [Crow és munkatársai, Aust. J. Chem. 28, (1975) 1741- 54] 44 ml acetonnal és 11 ml vízzel készített oldatához 1,1 g nátrium-hidroxidot és 3 ml metil-jodidot adunk. Az elegyet vákuumban egész éjjel melegítjük és bepároljuk. A maradékot feloldjuk vízben, az oldatot diklór-metánnal mossuk. A vizes oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot 40 ml vízben és
7.5 ml vízben feloldjuk. Részletekben 20 °C alatti hó'mérsékleten 1,08 g nátrium-bórhidridet adunk hozzá.
1.5 óra hosszat szobahó'mérsékleten keverjük, majd az elegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot diklórmetánban feloldjuk. Az oldatot telített nátrium-kloridoldattal háromszor mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk, a kapott olajat szilikagélből eluáljuk etil-acetát és heptán 3:2 arányú elegyével. Kitermelés: 1,5 g olaj, oxalát formájában kristályosodik. Kitermelés: 0,9 g (0,003 mól, 13%). Olvadáspont: 153-155 °C. Analízis (CnHlgN5O4) C, Η, N.
34. Példa
2- Metil-5-( 4-metil-l,2,5,6-tetrahidro-3-piridil )-2Htetrazol x 0,75 oxalát (39. számú vegyület)
6,3 g, 0,033 mól 38. számú vegyületet a 3. példában leírt módon klór-hangyasav-etil-észterrel kezelünk. A terméket a 6. példa szerint a cím szerinti vegyületté alakítjuk. A kapott hidrobromidot bázissá alakítjuk, majd oxalát formájában kristályosítjuk. Kitermelés: 0,30 g (0,0013 mól, 5%). Olvadáspont: 212-214 °C. Analízis (C9>5H14,5N5O3) C, Η, N.
35. Példa
N-(2-Ciano-metil)-2-metil-3-amino-propionitril (41. számú vegyület)
197 g, 2,35 mól 2-metil-3-amino-propionitril (40) (Eastman Kodak Co., 2 659 739 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (1950)] és 170 ml akrilonitril 250 ml etanollal készített oldatát egész éjjel melegítjük visszafolyató hűtó' alatt, majd vákuumban bepároljuk. 316 g, 98% 41. számú vegyületet kapunk könnyű olaj formájában.
36. Példa
3- ciano-4-oxo-5-metil-piperidin-l-metil-karboxilát (42. számú vegyület)
270 g kálium-terc-butilát 1,5 ml toluollal készített jól kevert oldatához lassan hozzáadunk 316 g, 2,3 mól 41. számú vegyületet, és az elegyet visszafolyatási hó'mérsékleten 1,5 óra hosszat keverjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, leszűrjük. A nedves szűrési lepényt feloldjuk 2,5 liter 6 n sósavban, és 20 percig melegítjük visszafolyató hűtő' alatt. Az elegyet jeges fürdőn lehűtjük, nátrium-hidroxiddal pH 7-ig semlegesítjük, 30 °C-nál alacsonyabb hó'mérsékleten. Hűtés közben további 185 g nátrium-hidroxidot adunk hozzá, majd 10 °C hó'mérsékleten hozzáadunk 170 ml klórhangyasav-metil-észtert. Az adagolás után az elegyet 1 óra hosszat szobahó'mérsékleten keverjük, kétszer mossuk etil-acetáttal, a vizes fázist p H 3-ra savanyítjuk koncentrált sósav hozzáadásával, és háromszor extraháljuk etilacetáttal. Az egyesített extraktumokat kétszer mossuk telített nátrium-klorid-oldattal, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 295 g (63%) 42. számú vegyületet kapunk olaj formájában. Eszterből kristályosítva kapjuk all. számú vegyületet, amely 65-68 °C hó'mérsékleten olvad.
37. Példa l-Metoxi-karbonil-4-klór-3-ciano-5-metil-l,2,5,6tetrahidropiridin (43. számú vegyület) g, 0,192 mól 42. számú vegyület 250 ml toluollal készített oldatához 115 ml tetraklór-metánt és 32 g trifenil-foszfint adagolunk, az elegyet 24 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd hozzáadunk még 32 g trifenil-foszfint, és a visszafolyatást 48 óra hosszat folytatjuk. Az elegyet lehűtjük, leszűrjük, vákuumban bepároljuk. Hozzáadunk etil-acetátot, az oldatot egész éjjel 5 °C hó'mérsékleten hagyjuk állni. Leszűrjük, bepároljuk, és nehéz olajat kapunk, melyet szilikagél oszlopra viszünk. Etil-acetát és heptán 3:1 arányú elegyével eluálva 24 g (0,105 mól, 55%) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
38. Példa
1- Metoxi-karbonil-3-ciano-5-metil-l,2,5,6-tetrahidropiridin (44. számú vegyület) g (0,105 mól) 43. számú vegyület 400 ml toluollal készített oldatához 6 g azobisz-izobutironitrilt és 90 g tri-nbutil-ón-hidridet adunk. Az elegyet egész éjjel melegítjük visszafolyató hűtő alatt, és vákuumban bepároljuk. Szilikagél oszlopról etil-acetát és heptán 1:2 arányú elegyével eluáljuk. Olaj formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet 10,4 g mennyiségben (0,0538 mól, 51 %-os termelés).
39. Példa
5-( l-Metoxi-karbonil-5-metil-1,2,5,6-tetrahidro-3piridil)-tetrazol (45. számú vegyület)
A cím szerinti vegyületet 10,4 g (0,054 mól) 44.
számú vegyületből állítjuk elő a 4. példában leírt módon. Kitermelés: 5,2 g (0,022 mól, 41%). Olvadáspont: 150-152 °C.
40. Példa
2- Metil-5-( l-metoxi-karbonil-5-metil-l,2,5,6-tetrahidro-3-piridil)-2H-tetrazol (46. számú vegyület)
A cím szerinti vegyületet 2,5 g (0,011 mól) 45. számú vegyületből állítjuk elő az 5. példában leírt módon. Kitermelés: 1,5 g (0,06 mól, 55%) olaj.
41. Példa
2-Metil-5-( 5-metil-l,2,5,6-tetrahidro-3-piridil )-2Htetrazol-hidrobromid (47. számú vegyület)
A cím szerinti vegyületet 0,60 g (0,0024 mól) 46.
számú vegyületből állítjuk elő a 6. példában leírt módon. Kitermelés: 0,30 g (0,0011 mól, 48%). Olvadáspont: 157-159 °C. Analízis (C8H14BrN5) C, Η, N.
HU 210 809 A9
42. Példa
2-Metil-5-( 1,5-dimetil-l ,2,5,6-tetrahidro-3-piridil)~
2H-tetrazol-oxalát (48. számú vegyület)
A cím szerinti vegyületet 0,9 g, 0,0036 mól 46. számú vegyületből állítjuk eló' a 17. példa alapján. 0,24 g (0,00085 mól) kristályos oxalátot kapunk. Olvadáspont: 136-139 °C. Analízis (CnH17N5O4) C, Η, N.
43. Példa
5-( l-terc-Butoxi-karbonil-5-metil-1,2,5,6-tetrahidro-3- piridil)-lH-tetrazol (49. számú vegyület)
A cím szerinti vegyületet 2,7 g (0,011 mól) 45.
számú vegyületből állítjuk elő a 18. példa szerint. Kitermelés: 2,64 g (0, 0099 mól, 90%) olaj.
44. Példa
2- (2-Propinil)-5-(5-metil-l ,2,5,6-tetrahidro-3-piridil)-2H-tetrazol-hidroklorid (50. számú vegyület)
A cím szerinti vegyületet (2,64 g, 0,0099 mól) 49.
számú vegyületből állítjuk elő a 19. példa alapján. Kitermelés: 0,25 g (0,001 mól, 11%). Olvadáspont: 151-152 °C. Analízis (C1OH14C1N5) C, Η, N.
45. Példa
3- Metil-5-( l-metil-l,2,5,6-tetrahidro-3-piridil)-izoxazol (52. számú vegyület) és 5-metil-3-(l-metill,2,5,6-tetrahidro-3-piridil)-izoxazol (53. számú vegyület)
7,3 g (0,045 mól) 3-(l,3-butadion)-piridint (51. számú vegyület) [Mors és munkatársai, J. Amm. Chem. Soc. 79 (1957) 4507-10] metil-jodiddal kezelünk az 1. példában leírt módon. A terméket feloldjuk 100 ml etanolban, és hozzáadunk 3 g hidroxil-ammónium-kloridot. Az elegyet 3 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük és részletekben 10 °C alatti hőmérsékleten 7 g nátrium-bórhidridet adunk hozzá. Szobahó'mérsékleten egész éjjel keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot diklór-metánban feloldjuk, és az oldatot telített nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk. Magnéziumszulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk. 6,1 g (0,034 mól, 76%) 52. és 53. számú vegyület 1:1 arányú elegyét kapjuk.
46. Példa
3-Metil-5-( 1,2,5,6-tetrahidro-3-piridil )-izoxazolmaleát (54. számú vegyület) és 5-metil-3-(l,2,5,6tetrahidro-3-piridil)-izoxazol-hidroklorid (55. számú vegyület)
6,1 g, 0,034 mól 52. és 53. vegyület nyers elegyét a 3. példa alapján klór-hangyasav-etil-észterrel kezeljük. A 4,7 g termék elegyet a 6. példában leírt módon kezeljük. A hidrobromidok elegyét 3,53 g bázisok elegyévé alakítjuk a szokott módon. Ezen elegy maleátjait etanolból kristályosítjuk. Az első rész 0,73 g (0,0026 mól) tiszta 54. számú vegyületet tartalmaz, amely 139142 °C hőmérsékleten olvad. Analízis (CBH16N2O5) C, Η, N.
A visszamaradó terméket bázisokká alakítjuk, és az 55. számú vegyületet hidrokloridként kristályosítjuk, melyet etanolból kétszer átkristályosítunk, és még 25%
54. számú vegyületet tartalmazó 55. számú vegyületet kapunk. Kitermelés: 0,2 g (0,001 mól). Olvadáspont: 149-152 °C. Analízis (C9H13C1N2O), C, Η, N.
47. Példa
Metil-nikotin-amidrazon (56. számú vegyület)
6,0 g (0,040 mól) etil-nikotinimidát 50 ml vízmentes éterrel készített oldatát cseppenként 2 g, 0,045 mól metilhidrazin 20 ml vízmentes éterrel készített oldatával kezeljük szobahó'mérsékleten. 1 óra keverés után az oldószert vákuumban eltávolítva 6,0 g (0,040 mól, 100%) nyers 56. számú vegyületet kapunk sárga olaj formájában, amely elegendő tisztaságú.
48. Példa
-Metil-3-(3-piridil)-l ,2,4-triazol (57. számú vegyület)
6,0 g, 0,040 mól 56. számú vegyülethez 5 °C hőmérsékleten lassan hozzáadunk 9 ml (0,240 mól) tiszta hangyasavat. Az elegyet fél óra hosszat szobahőmérsékleten, majd 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az elegyet lehűtve vizes kálium-karbonátba öntjük. 3 x 100 ml diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepárolva sárga olajat kapunk. Kromatográfiásan elválasztjuk, szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metanol és éter 1:9 arányú elegyét használva színtelen olaj formájában kapjuk az 57. számú vegyületet 3,6 g (0,023 mól, 57%-os) termeléssel.
49. Példa l-Metil-3-(l-metil-l,2,5,6-tetrahidro-3-piridil)1,2,4-triazol-hemifumarát (59. számú vegyület)
6,3 g (0,020 mól) 57. számú vegyület metil-jodidja (előállítása az 1. példa szerint az 57. vegyületből történik) 75 ml metanollal készített szuszpenzióját lehűtjük -10 °C-ra, és hozzáadunk 1 g, 0,026 mól nátrium-bórhidridet. Amikor a gázfejlődés megszűnik, az elegyet 3 óra hosszat szobahó'mérsékleten keverjük. Vákuumban bepárolva piros olajat kapunk, melyet feloldunk 100 ml telített nátrium-klorid-oldatban. 4 x 100 ml diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepárolva piros olajat kapunk. Az olajat feloldjuk 50 ml éterben, és csontszénnel keverjük. Szűrés és bepárlás után az 58. bázist kapjuk színtelen olaj formájában 1,6 g (0,009 mól, 45%-os) termeléssel. 0,5 g adagot az 58. termékből átalakítunk a cím szerinti vegyületté (59). Olvadáspont: 181-183 °C. Analízis (CnH16N4O2) C, Η, N.
50. Példa l-Metil-3-( l,2,5,6-tetrahidro-3-piridil)-l,2,4-triazol-dihidrobromid (60. számú vegyület) g (0,0056 mól) 58. számú vegyületből állítjuk elő a 3. és 6. példa szerint a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 0,21 g (0,0006 mól, 12%). Olvadáspont: 237239 °C. Analízis (C8H14Br2N4) C, Η, N.
HU 210 809 A9
51. Példa
3-Merkapto-5-(3-piridil)~ 1,2,4-triazol (61. számú vegyület) g (0,200 mól) tioszemikarbazid 175 ml vízmentes piridinnel készített oldatához 10 °C hómérsékleten lassan hozzáadunk 29 g (0,200 mól) nikotinoil-kloridot. 40 percig melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd az elegyet az eredeti térfogat felére pároljuk be. Hozzáadunk 500 ml vizet, és hidegen tároljuk egész éjjel. A keletkezett csapadékot szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott nehéz sárga olajat feloldjuk 300 ml vízben, és hozzáadunk 64 g (0,600 mól) nátrium-karbonátot 400 ml vízben. 4 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd az oldatot lehűtjük, és koncentrált sósavval megsavanyítjuk pH 4-ig. A keletkezett színtelen 61. csapadékot szűréssel izoláljuk, vákuumban szárítjuk. Kitermelés: 35 g (0,297 mól, 98%).
52. Példa
3-Metil-tio-5-(3-piridil)-l,2,4-triazol (62. számú vegyület) g (0,100 mól) 61. számú vegyület és 7,5 g (0,150 mól) kálium-hidroxid 100 ml vízzel készített oldatát összekeverjük 10 ml, 0,160 mól metil-jodid 100 ml éterrel készített oldatával. 1 g tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát hozzáadása után az elegyet egész éjjel keverjük szobahőmérsékleten. Az éteres fázist elválasztjuk, a vizes fázist 3 x 100 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva színtelen 62. számú szilárd anyagot kapunk 17 g mennyiségben (0,089 mól, 89%).
53. Példa
3- Metil-tio-5-(l-metil-l,2,5,6-tetrahidro-3-piridil)l,2,4-triazol-fumarát (63. számú vegyület)
A cím szerinti vegyületet 9,6 g (0,050 mól) 62. számú vegyületből állítjuk elő a 49. példában leírt eljárással. A kapott nyersterméket szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként trietil-amin/metanol 1:99 arányú elegyét használjuk. 0,4 g (0,0019 mól, 4%) szabad bázist kapunk, melyet a cím szerinti 63. fumaráttá alakítunk. Kitermelés: 0,37 g (0,0011 mól, 58%). Olvadáspont: 189-191 °C. Analízis (Cj3H18N4O4) C, Η, N.
54. Példa
4- (3-Piridil)-l,2,3-triazol (64. számú vegyület)
6,5 g (0,063 mól) 3-piridil-acetilént [T. Sakamoto és munkatársai, Synthesis (1983) 312] és 8,7 g, 0,075 mól trimetilszilil-azidot összekeverünk egy üveg bevonatú bomba csőben és 150 °C-ra melegítünk 20 óra hosszat. Az elegyet lehűtjük, majd vízbe öntjük. Szilárd színtelen 64. számú vegyület keletkezik, melyet szűréssel izolálunk és szárítunk. 4 g (0,028 mól, 44%) cím szerinti vegyületet kapunk.
55. Példa
2-Metil-4-(3-piridil)-l,2,3-triazol (65. számú vegyület)
Körülbelül 3,0 g (0,070 mól) diazometán éterrel készített oldatát hozzácsepegtetjük 6 g (0,041 mól) 64. számú vegyület 150 ml etanollal készített oldatához szobahőmérsékleten. Az oldatot egész éjjel szobahőmérsékleten keverjük, körülbelül 1 ml ecetsavat adunk hozzá, és az elegyet vákuumban bepároljuk. Hozzáadunk 75 ml vizet, és az oldatot ammóniával meglúgosítjuk. 3 x 100 ml éterrel extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, barna szilárd anyagot kapunk, melyet szilikagél oszlopra viszünk. Eluálószerként etilacetátot használunk. Színtelen szilárd 65. számú vegyületet kapunk. Kitermelés: 2,8 g (0,18 mól, 43%).
56. Példa
2-Metil-4-(l-metil-l,2,5,6-tetrahidro-3-piridil)1,2,3-triazol-l,5-fumarát (66. számú vegyület)
A cím szerinti vegyületet 4 g (0,014 mól) 65. számú vegyületből állítjuk elő a 49. példában leírt módszerrel.
2,5 g (0,014 mól) 100% szabad bázist kapunk (67. számú vegyület). 0,6 g (0,0034 mól) 67. számú vegyületet átalakítunk a cím szerinti fumaráttá (66. számú vegyület). Kitermelés: 0,18 g (0,0005 mól, 15%). Olvadáspont: 144145 °C. Anah'zis (C15H20N4O6) C, Η, N.
57. Példa
2-Metil-4-( l,2,5,6-tetrahidro-3-piridil)-l,2,3-triazol-fumarát (68. számú vegyület)
1,9 g (0,011 mól) 67. számú vegyületet a 3. példában leírt módon átalakítunk a megfelelő etil-karboxiláttá. Kitermelés: 1,5 g (0,0064 mól, 58%) színtelen olaj. A terméket feloldjuk 25 ml metanolban. Hozzáadunk 1 g (0,025 mól) nátrium-hidroxidot és 1 ml (0,056 mól) vizet, majd az elegyet 24 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Vákuumban bepároljuk, és utána 20 ml telített nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá, majd 4 x 20 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és sárga olaj formájában kapjuk a 68. számú vegyület szabad bázisát. Ezt a 68. számú cím szerinti fumaráttá alakítjuk. Kitermelés: 0,5 g (0,0018 mól, 28%). Olvadáspont: 126-127 °C. Analízis (CI2I ll(lN4O4) C, Η, N.
58. Példa
N-Acetil-metil-nikotinamid (69. számú vegyület) g (0,37 mól) aminoaceton 500 ml vízmentes diklór-metánnal készített szuszpenziójához 50 g (0,35 mól) nikotinoilkloridot csepegtetünk szobahőmérsékleten nitrogéngáz atmoszférában. Az elegyet 5 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd egész éjjel keverjük szobahőmérsékleten. A színtelen csapadékot leszűrjük, feloldjuk 400 ml vízben. Ammóniával meglúgosítjuk, majd a vizes oldatot 3 x 400 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat csontszénnel kezeljük, magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva színtelen szilárd 69. számú vegyületet kapunk. Kitermelés: 30 g (0,17 mól, 48%).
59. Példa
5-Metil-2-(3-piridil)-oxazol (70. számú vegyület) g (0,11 mól) 69. számú vegyület és 100 ml
HU 210 809 A9 koncentrált kénsav elegyét 120 °C hőmérsékleten 4 óra hosszat melegítjük. Hűtés után az elegyet jégre öntjük, majd ammóniával meglúgosítjuk. 3 x 400 ml diklórmetánnal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítva nyers 70. számú vegyületet kapunk piros olaj formájában, amely elegendő tisztaságú. Kitermelés: 17 g (0,100 ml, 97%).
60. Példa
5-Metil-2-( l-metil-l,2,5,6-tetrahidro-3-piridil)oxazol-oxalát (71. számú vegyület) g (0,056 mól) 70. számú vegyületből cím szerinti vegyületet állítunk elő a 49. példában leírt módon, és így 5,2 g (0,029 mól, 52%) nyers szabad bázis formájában kapjuk a 71. számú vegyületet. A bázisból 1,5 g adagot a cím szerinti 71. számú oxaláttá alakítunk. Kitermelés: 1,6 g (0,006 mól, 75%). Olvadáspont: 166167 °C. Analízis (C12H16H2O5) C, Η, N.
61. Példa
5-Metil-2-( 1,2,5,6-tetrahidro-3-piridil )-oxazol-fumarát (72. számú vegyület)
3,6 g (0,020 mól) 71. számú vegyület szabad bázisából állítjuk elő a cím szerinti vegyületet az 57. példa alapján, azzal a különbséggel, hogy az intermedier etilkarboxilátot szilikagél oszlopon tisztítjuk. Eluálószerként étert használunk. A kapott nyers szabad bázist a cím szerinti 72. számú fumaráttá alakítjuk. Kitermelés:
1,3 g (0,0046 mól, 23%). Olvadáspont: 139-141 °C. Analízis (C13H16H2O5) C, Η, N.
62. Példa
N-Metoxi-karbonil-metil-nikotinamid (73. számú vegyület) g (0,40 mól) nikotinsav, 50 g (0,400 mól) metilglicinát-hidroklorid, 90 g (0,44 mól) diciklohexil-karbodiimid és 2 g para-toluolszulfonsav 500 ml vízmentes piridinnel készített elegyét szobahőmérsékleten egész éjjel keverjük. Szűrés és vákuumban történő bepárlás után nehéz olajat kapunk, melyet feloldunk 500 ml vízben. Ammóniával meglúgosítva a vizes oldatot 3 x 300 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítva nehéz, sárga olaj formájában kapjuk a nyers 73. számú vegyületet. Kitermelés: 63 g (0,32 mól, 81%).
63. Példa
5-Metoxi-2-(3-piridil)-oxazol (74. számú vegyület) g (0,100 mól) 73. számú vegyület 300 ml vízmentes kloroformmal készített oldatát intenzív keverés közben 40 g foszfor-pentoxiddal forraljuk visszafolyató hűtő alatt 24 óra hosszat. Az elegyet hűtés után leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepárolva piros olaj marad vissza. A csapadékot feloldjuk vízben 0-5 °Con, és a vizes oldatot nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk. 3 x 200 ml diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a kapott piros olajat a fent említett kloroformos fázisból kapott olajjal egyesítjük. Az olajat szilikagél oszlopra visszük. Eluálószerként metanol és éter 1:19 arányú elegyét használjuk. Színtelen olaj formájában kapjuk a 74. számú vegyületet. Kitermelés: 5,9 g (0,034 mól, 34%).
64. Példa
5-Metoxi-2-( l-metil-l,2,5,6-tetrahidro-3-piridil )oxazol-oxalát (76. számú vegyület)
A cím szerinti vegyületet 5,3 g (0,028 mól) 74.
számú vegyületből állítjuk elő a 49. példában leírt eljárással. A 75. nyers szabad bázist szilikagél oszlopon tisztítjuk. Eluálószerként metanol és éter 1:19 arányú elegyét használjuk. Kitermelés: 1,2 g (0,006 mól, 22%) 75. számú vegyületből. 0,5 g 75. számú vegyületet a cím szerinti 76. számú oxaláttá alakítunk. Kitermelés: 0,55 g (0,0019 mól, 74%). Olvadáspont: 113115 °C. Analízis (C12H16N2O6) C, Η, N.
65. Példa
5-Metoxi-2-( l,2,5,6-tetrahidro-3-piridil)-oxazol x 1,25 fumarát (77. számú vegyület)
5,2 g (0,027 mól) 75. számú vegyületből állítjuk elő az 57. példa alapján a cím szerinti vegyületet. A kapott szabad bázist a 77. cím szerinti fumaráttá alakítjuk. Kitermelés: 0,56 g (0,0031 mól, 11%). Olvadáspont: 159-160 °C. Analízis: (C14H17N2O7) C, Η, N.
66. Példa
4-Metil-2-(3-piridil)-oxazol (78. számú vegyület) g (0,14 mól) aceton-oximhoz, melyet -10 °C-ra hűtünk, hozzáadunk cseppenként nitrogéngáz atmoszférában 40 g, 0,28 mól nikotinoil-kloridot. Elénk reakció keletkezik, és az elegy gyorsan megszilárdul. A szilárd anyagot 120 °C-ra melegítjük 3 óra hosszat, lehűtés után az elegyet jeges vízben és ammóniában oldjuk. 300 ml éter hozzáadása után az elegyet csontszénnel kezeljük, leszűrjük, az éter fázist elválasztjuk. A vizes fázist 2 x 200 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva piros olaj formájában kapjuk a nyers 78. számú vegyületet. Kitermelés:
3,9 g (0,024 mól, 17%).
67. Példa
4-Metil-2-(l-metil-1,2,5,6-te trahidro-3-piridil)oxazol-4-oxalát (80. számú vegyület)
A cím szerinti vegyületet 5,6 g (0,035 mól) 78.
számú vegyületből állítjuk elő a 49. példa szerinti módszerrel. A 79. számú szabad bázist piros olaj formájában kapjuk. Kitermelés: 2,8 g (0,016 mól, 46%). 0,8 g 79. számú vegyületet átalakítunk a cím szerinti oxaláttá. Kitermelés: 0,7 g (0,0026 mól, 58%). Olvadáspont: 197-199 °C. Analízis (C12H16N2O5) C, Η, N.
68. Példa
4-Metil-2-( 1,2,5,6-tetrahidro-3-piridil foxazol-fumarát (81. számú vegyület) g (0,01 mól) 79. számú vegyületből állítjuk elő a cím szerinti vegyületet az 57. példa szerinti eljárással.
HU 210 809 A9
A kapott szabad bázist a el. cím szerinti fumaráttá alakítjuk. Kitermelés: 0,4 g (0,0015 mól, 14%). Olvadáspont: 179-181 °C. Analízis (Ci3H16N2O5) C, Η, N.
69. Példa
55-Metil-2-(3-piridil)-tiazol (82. számú vegyület)
8,0 g (0,045 mól) 69. számú vegyület 125 ml toluollal készített oldatához hozzáadunk 10 g, 0,045 mól P4510-et. A szuszpenziót 4 óra hosszat melegítjük visszafolyató hütő alatt, és szobahőmérsékleten egész éjjel állni hagyjuk. Az elegyet jeges vízre öntjük, majd ammóniával meglúgosítjuk. Akétfázisú rendszert aktív szénnel keverjük és leszűrjük. A toluolos fázist elválasztjuk, a vizes fázist 2 x 100 ml toluollal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és nehéz sárga olajat kapunk 82. számú vegyületként. Kitermelés: 2,3 g (0,013 mól, 29%.
70. Példa
5-Metil-2-( l-metil-l,2,5,6-tetrahidro-3-piridil )-tiazol-hemifumarát (84. számú vegyület)
A cím szerinti vegyületet 2,2 g (0,013 mól) 82.
számú vegyületből állítjuk elő a 49. példában leírt módon. A 83. számú kapott nyers szabad bázist a 84. számú cím szerinti fumaráttá alakítjuk. Kitermelés: 0,08 g (0,0032 mól, 25%). Olvadáspont: 159-160 °C. Analízis (C12H16N2O2S) C, Η, N.
71. Példa
5-Metil-2-( 1,2,5,6-tetrahidro-3-piridil )-tiazoTfumarát (85. számú vegyület)
1,8 g (0,009 mól) 83. számú vegyületből állítjuk elő a cím szerinti vegyületet az 56. példa szerinti eljárással. A kapott szabad bázist a 85. cím szerinti fumaráttá alakítjuk. Kitermelés: 1,1 g (0,0037 mól, 41%). Olvadáspont: 206-209 °C. Analízis (Cj3H16N2O4S) C, Η, N.
72. Példa
5-Metiltio-2-(3-piridil)-tiazol (86. számú vegyület)
8,2 g (0,042 mól) 73. számú vegyület 250 ml toluollal készített oldatát 11 g, 0,050 mól P4510-zel kezeljük, és 3 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Lehűtjük 5 °C-ra, majd hozzácsepegtetünk 100 mól koncentrált ammóniát, végül 50 ml vizet adunk hozzá. A szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist 2 x 100 ml toluollal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk. Barna olajat kapunk, melyet szilikagél oszlopra viszünk. Eluálószer: metanol és éter 1:19 arányú elegye. 0,5 g (0,0024 mól, 6%) sárga olajat kapunk 86. számú vegyületként.
73. Példa
5-Metiltio-2-( l-metil-l,2,5,6-tetrahidro-3-piridil )tiazol-fumarát (87. számú vegyület)
A cím szerinti vegyületet 0,5 g (0,0025 mól) 86.
számú vegyületből állítjuk elő a 49. példában leírt módszerrel. A kapott nyers szabad bázist a 87. cím szerinti fumaráttá alakítjuk. Kitermelés: 0,18 g (0,0005 mól, 21%). Olvadáspont: 154-157 °C. Analízis (C14H18N2O4S2) c, h, n.
Az (I) általános képletű vegyületeket megbízható és elismert farmakológiai tesztek segítségével vizsgáltuk meg az alábbi módon.
A központi kolinergiás receptorok iránti in vitro affinitást a vegyületek azon képességeként mértük, amellyel kiszorítják a patkány agy homogenizátumokból a 3H-oxotremorin-M-et (Oxo-M), míg a központi kolinergiás M-l receptorok iránti affinitást in vitro a vegyületek azon képességével mértük, amellyel a vegyületek a patkány agy homogenizátumokból kiszorítják a 3H-pirenzepint (Pz).
3H-oxotremorin M kötés
A kísérletet lényegében Birdsdall és munkatársai, 1980 által leírt módszer alapján végeztük. Röviden, a patkány agyakat 100 térfogat (súly/térfogat) 10 m M nátrium-kálium-foszfát-pufferben homogenizáltuk (pH = 7,4), és alikvotumokat inkubáltunk 3H-oxotremorin M-mel (84,9 Ci/mmól, NEN) önmagában, vagy a teszt vegyület jelenlétében 1,5 ml össztérfogatban, és az inkubálást 40 percig és 30 C hőmérsékleten végeztük. A reakciót 5 ml jéghideg puffer hozzáadásával állítottuk le, és Whatman GF/B filtereken keresztül szűrtük le, melyeket előzőleg legalább 30 percig 0,1 %-os polietilén-iminben (Sigma) áztattunk. A szűrőt egyszer ugyanilyen térfogatú pufferrel mostuk, majd szcintillációs fiolákba vittük át, és szcintillációs folyadékban (Pico-fluor 15, Packard) legalább 2 óra hosszat extraháltuk, mielőtt folyadék szcintillációs spektrométerrel megszámláltuk (Beckman LS 1800). Nem specifikus kötést találtunk 10 mól atropénnél, és minden vizsgálatot háromszor ismételtünk meg. Minden tesztvegyületre legalább két helyettesítési görbét vittünk fel.
Birdsdall N.J.M., Hulme E.C. és Burgen A.S.V. (1980). „The Character of Muscarinic Receptors in Different Regions of the Rat Brain”. Proc. Roy. Soc. London (B sorozat) 207,1.
3H-pirenzepin kötés
A vizsgálatot lényegében Watson és munkatársai, 1983-ban leírt módszere szerint végeztük. A körülmények nagyon hasonlítottak a 3H-oxotremorin kötés vizsgálatának körülményeihez, azzal az eltéréssel, hogy az alikvotumokat 1,0 η M 3H-pirenzepinnel inkubáltuk 60 percig és 25 °C hőmérsékleten, és a reakciót közvetlen szűréssel, majd három 4 ml pufferrel végzett mosással állítottuk le.
Watson, M. Yamamura, Η. I. és Roeske, W.R. (1983). „A unique regulatory profile and régiónál distribution of 3Hpirenzepin binding in the rat provide evidence fór distinct Ml and M2 muscarinic receptor subtypes.” Life Sci. 32, (1983) 3001-3011.
1. táblázat Eredmények
Vegyület Oxo-M, IC50 (gmól) Pz, IC50 (pmól)
8. 0,0063 2,1
9. 3,2 27,0
10. 0,0087 0,39
13. 0,047 3,6
14. 1,7 7,4
HU 210 809 A9
Vegyület Oxo-M, IC50 (gmól) Pz, IC50 (pmál)
16. 0,12 0,13
17. 0,28 0,48
19. 0,032 1,5
20. 0,016 0,13
22. 0,014 0,38
23. 0,14 U
26. 0,044 0,40
30. 0,25 1,4
31. 0,31 0,14
33. 0,32 0,90
34. 0,18 0,35
36. 0,39 0,25
38. 1,0 1,2
39. 0,81 1,5
47. 0,098 0,28
48. 0,68 1,8
50. 0,062 0,068
54. 0,23 4,0
55. 1,0 2,5
59. 0,28 0,61
60. 1,4 4,9
63. 1,5 2,0
66. 0,0011 0,055
68. 0, 00048 0,79
71. 0,057 0,37
72. 0,19 1,3
76. 0,097 1,5
77. 0,22 4,2
80. 0, 028 0,058
81. 0, 0075 1,4
84. 0,18 0,42
85. 0,36 1,0
87. 0, 018 0,13
Az (I) általános képletű vegyületeket és nemtoxikus savaddíciós sóit adagolhatjuk állatoknak, például kutyának, macskának, lónak, báránynak, továbbá embernek orálisan és parenterálisan, és használhatjuk például tabletta, kapszula, por, szirup, vagy a szokásos steril injekciós oldat formájában. Az (I) általános képletű vegyületeket legegyszerűbben orálisan adagolhatjuk egységdózis formájában, például tabletta, kapszula formájában, és az egyes egységdózisok a szabad amint vagy nemtoxikus savaddíciós sóját 0,10 -100 mg, még előnyösebben 5-50 mg mennyiségben tartalmazzák a szabad aminra vonatkoztatva, és az összes napi dózis rendszerint 1-500 mg. A pontos dózisokat és a napi dózisokat egy egyedi esetben természetesen az orvos irányításával a szokásos gyógyászati elveknek megfeleló'en kell meghatározni.
Tabletta előállításánál a hatóanyagot elkeverjük nagyrészt a szokásos tabletta segédanyagokkal, például kukoricakeményítóvel, burgonyakeményító'vel, talkummal, magnézium-sztearáttal, zselatinnal, laktózzal, gumianyagokkal, stb.
Tipikus készítmény, amely hatóanyagként a 8. számú 2-metil-5-(l,2,5,6-tetrahidro-3-piridil)-2H-tetrazolhidrobromidot tartalmazza, a következő' összetételű:
1) 5 mg 8. számú vegyületet tartalmazó tabletták szabad bázisként számítva:
8. számú vegyület 5 mg laktóz 18 mg burgonya keményítő' 27 mg szacharóz 58 mg szorbit 3 mg talkum 5 mg zselatin 2 mg povidon 1 mg magnézium-sztearát 0,5 mg
2) 50 mg 8. számú vegyületet tartalmazó tabletták szabad bázisként számítva:
8. számú vegyület 50 mg laktóz 16 mg burgonya keményítő' 45 mg szacharóz 106 mg szorbit 6 mg talkum 9 mg zselatin 4 mg povidon 3 mg magnézium-sztearát 0,6 mg
3) Milliliterenként az alábbi összetételű szirup:
8. számú vegyület 10 mg szorbit 500 mg tragantmézga 7 mg glicerin 50 mg metil-parabén 1 mg propil-parabén 0,1 mg etanol 0,005 ml víz 1 ml-ig
4) Milliliterenként a következő' összetételű injekciós oldat:
8. számú vegyület 50 mg ecetsav 17,9 mg steril víz 1 ml-ig
5) Milliliterenként a következő' összetételű injekciós oldat:
8. számú vegyület 10 mg szorbit 42,9 mg ecetsav 0,63 mg nátrium-hidroxid 22 mg steril víz 1 ml-ig
Bármilyen más gyógyászati tabletta segédanyagot is használhatunk, azzal a megkötéssel, hogy a hatóanyaggal kompatibilisek a segédanyagok, és a további készítmények és dózisformák hasonlatosak a jelenleg használatos neuroleptikumokhoz, analgetikákhoz vagy antidepresszáns szerekhez. Az (I) általános képletű vegyületeket és nemtoxikus savanyú sóit más hatóanyagokkal is kombinálhatjuk, különösen más neurolepti50 kumokkal, timoleptikumokkal, nyugtátokkal, analgetikumokkal, stb. Ezek is a találmány körébe tartoznak.
Ha az (I) általános képletű vegyületeket savaddíciós só formájában izoláljuk, akkor ezek eló'nyösen legalábbis terápiás dózisban nemtoxikus és gyógyászati55 lag elfogadható aniont tartalmaznak. Az eló'nyös csoporthoz tartozó sók a hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, acetátok, foszfátok, nitrátok, metánszulfonátok, etánszulfonátok, laktátok, citrátok, tartarátok vagy bitartarátok, pamoátok és maleátok, melyek az (I) álta60 lános képletű aminokból képezhetők. Használhatók
HU 210 809 A9 más savak is, kívánt esetben ezek is megfelelnek, ilyenek például a fumársav, benzoesav, aszkorbinsav, borostyánkősav, szalicilsav, bisz-metilén-szalicilsav, propionsav, gliikonsav, almasav, malonsav, mandulasav, fahéj sav, citrakonsav, sztearinsav, palmitinsav, itakonsav, gliikolsav, benzolszulfonsav, szulfaminsav. Ezek tehát a savaddíciós sókat képező savak.
Ha az (I) általános képletű vegyületet szabad bázis formájában kívánjuk izolálni, akkor ezt ismert módon úgy végezhetjük, hogy az izolált vagy nemizolált sót vízben oldjuk, megfelelő lúgos anyaggal kezeljük, a felszabadult szabad bázist szerves oldószerrel extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szárazra pároljuk, vagy frakcionált desztillálással a szabad bázikus amint izoláljuk.

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyület - ahol a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kötést jelöl, ahol „hét” jelentése öttagú heterociklusos gyűrű, amely egy vagy két kettó'skötést és 1- 4 heteroatomot, mégpedig nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazhat,
    R1 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal lehet szubsztituálva, amely fenilcsoport szubsztituálva lehet halogénatommal, rövid szénláncú 1- 6 szénatomos alkil vagy rövid szénláncú 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy jelentése egy R6-CO-NH-CH2vagy R6-O-CO- általános képletű csoport, ahol R6 jelentése 1-6 szénatomos rövid szénláncú alkilcsoport, amely egyenes vagy elágazó láncú lehet, vagy adott esetben halogénatommal, trífluor-metil-csoporttal, rövid szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, rövid szénláncú 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal vagy 1-6 szénatomos rövid szénláncú aciloxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, rövid szénláncú 2-6 szénatomos alkenil-, rövid szénláncú
    3-6 szénatomos alkadienil- vagy 2-6 szénatomos rövid szénláncú alkinilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal, halogénatommal vagy fenilcsoporttal lehet szubsztituálva, ahol a fenilcsoport szubsztituálva lehet halogénatommal, trifluor-metil-, rövid szénláncú 1-6 szénatomos alkil-, hidroxil- vagy rövid szénláncú 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal,
    R2 továbbá lehet trifluor-metil-csoport, vagy adott esetben halogénatommal, trifluor-metil- vagy rövid szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, hidroxil-, vagy rövid szénláncú 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 1-6 szénatomos aciloxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy R2 lehet OR7 vagy SR7, ahol
    R2 jelentése megfelel R2 jelentésének és
    R3 jelentése megfelel R2 jelentésének, valamint ezen vegyületek sztereoizomerjei és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói, azzal a megkötéssel, hogy „hét” nem lehet 1,2,4- vagy 1,3,4-oxadiazol és „hét” jelentése eltér imidazoltól vagy pirazoltól, ha R1, R2, R3 egyaránt hidrogénatom és a szaggatott vonal nem jelent kötést.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol „hét” jelentése oxazol, tiazol, 1,2,3-triazol vagy tetrazolcsoport.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, amely lehet 2-metil-5-(l,2,5,6-tetrahidro-3-piridil)-2H-tetrazol; 2-(2-propinil)-5-(5-metil-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridil)-2H-tetrazol;
    2-metil-4-(l,2,5,6-tetrahidro-3-piridil)-l,2,3-triazol; 4metil-2-(l-metil-l,2,5,6-tetrahidro-3-piridil)-oxazol; vagy 5-metiltio-2-(l-metil-l,2,5,6-tetrahidro-3-piridil)-tiazol; valamint ezek sztereoizomerjei és nemtoxikus gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói.
  4. 4. Gyógyszerkészítmény egységdózis formában, amely hatóanyagként egy 1., 2. vagy 3. igénypont szerint definiált vegyületet és egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozót vagy hígítót tartalmaz.
  5. 5. Gyógyszerkészítmény egységdózis formában a 4. igénypont szerint, ahol a hatóanyag 0,1100 mg/egységdózis mennyiségben van j elen.
  6. 6. Eljárás az 1. igénypont szerint megadott vegyület eló'állítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű vegyületet hidrolizálunk vagy hidrogenolizálunk, ahol „hét”, R2 és R3 jelentése a fenti, és R8 jelentése amino védó'csoport, amely könnyen eltávolítható, vagy
    b) egy (III) általános képletű vegyületet redukálunk, ahol hét, R2 és R3 jelentése a fenti, R9 jelentése a hidrogénatomot kivéve R’-nek felel meg, és A jelentése egy szervetlen sav konjugált bázisa lehet, redukálószerrel vagy
    c) egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol „hét”, R2 és R3 jelentése a fenti, (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R9 jelentése a fenti és X jelentése kilépő csoport, vagy
    d) egy (VI ) általános képletű vegyületet - ahol hét, R2, R3 jelentése a fenti, és R10 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil- vagy alkoxicsoport, redukálószerrel kezelünk, vagy
    e) egy (VII) vagy (VIII) általános képletű vegyületet katalitikusán hidrogénezünk, ahol „hét”, R1, R2, R3 és Ajelentése a fenti, vagy
    f) egy (IX) általános képletű
    R6CO-NH2 (IX) általános képletű amidot, ahol R6 jelentése a fenti, (IV) általános képletű vegyülettel és formaldehiddel kezelünk, vagy
    g) egy (IV) általános képletű vegyületet (X) általános képletű vegyülettel
    R6O-CO-X (X) kezelünk, ahol R6 jelentése a fenti, és a kapott (I) általános képletű vegyületet szabad bázisként vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só formájában izolálunk, és kívánt esetben az egyes sztereoizomerekké választjuk el.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerinti vegyületet állítjuk elő.
  8. 8. A 6. vagy 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 3. igénypont szerinti vegyületet állítjuk elő.
HU95P/P00089P 1987-06-24 1995-03-08 Heterocyclic compounds HU210809A9 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB878714789A GB8714789D0 (en) 1987-06-24 1987-06-24 Heterocyclic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU210809A9 true HU210809A9 (en) 1995-08-28

Family

ID=10619472

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00089P HU210809A9 (en) 1987-06-24 1995-03-08 Heterocyclic compounds

Country Status (19)

Country Link
US (3) US4866077A (hu)
EP (1) EP0296721B1 (hu)
JP (1) JP2703268B2 (hu)
AU (1) AU615917B2 (hu)
BR (1) BR1100658A (hu)
CA (1) CA1340458C (hu)
DE (1) DE3881970T2 (hu)
DK (1) DK168600B1 (hu)
ES (1) ES2056928T3 (hu)
FI (1) FI93356C (hu)
GB (1) GB8714789D0 (hu)
HK (1) HK84194A (hu)
HU (1) HU210809A9 (hu)
IE (1) IE61694B1 (hu)
IL (1) IL86618A (hu)
NO (1) NO174051C (hu)
NZ (1) NZ224868A (hu)
PT (1) PT87820B (hu)
ZA (1) ZA884339B (hu)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3877470T2 (de) * 1987-09-10 1993-06-24 Merck Sharp & Dohme Oxazole und thiazole zur behandlung seniler demenz.
IL88156A (en) * 1987-11-13 1997-02-18 Novo Nordisk As Azacyclic compounds their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ATE87918T1 (de) * 1988-02-19 1993-04-15 Lilly Co Eli Tetrazolverbindungen als antagonisten der excitatorischen aminosaeurerezeptoren.
DK162892C (da) * 1988-07-04 1992-05-11 Novo Nordisk As 1,2,5,6-tetrahydropyridinforbindelser, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende disse
IT1229491B (it) * 1988-12-28 1991-09-03 Roussel Maestretti S P A Ora R Derivati della 1,2,5,6-tetraidropiridina, loro procedimento di preparazione e loro impiego come sostanze medicinali
JP3003148B2 (ja) * 1989-01-05 2000-01-24 藤沢薬品工業株式会社 チアゾール化合物、その製造法およびそれを含有する医薬組成物
US4902695A (en) * 1989-02-13 1990-02-20 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists
US5043345A (en) * 1989-02-22 1991-08-27 Novo Nordisk A/S Piperidine compounds and their preparation and use
US5264444A (en) * 1989-02-22 1993-11-23 Novo Nordisk A/S Piperidine compounds and use
US5260311A (en) * 1989-02-22 1993-11-09 Novo Nordisk A/S Piperidine compounds and their use
US5328925A (en) * 1989-02-22 1994-07-12 Novo Nordisk A/S Piperidine compounds and their use
EP0402056A3 (en) * 1989-06-06 1991-09-04 Beecham Group p.l.c. Azabicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ATE136031T1 (de) * 1989-10-07 1996-04-15 Beecham Group Plc Azabizyklische verbindungen, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
US5200419A (en) * 1990-05-21 1993-04-06 Warner-Lambert Company Substituted tetrazoles and derivatives thereof acting at muscarinic receptors
IE911994A1 (en) * 1990-07-03 1992-01-15 Akzo Nv 5-isothiazolamine derivatives
US5527813A (en) * 1990-08-21 1996-06-18 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds and their preparation and use
US5418240A (en) * 1990-08-21 1995-05-23 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds and their preparation and use
DK198390D0 (da) * 1990-08-21 1990-08-21 Novo Nordisk As Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
DK198490D0 (da) * 1990-08-21 1990-08-21 Novo Nordisk As Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
DK198590D0 (da) * 1990-08-21 1990-08-21 Novo Nordisk As Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
USRE35822E (en) * 1990-08-21 1998-06-09 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds
US5376668A (en) * 1990-08-21 1994-12-27 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds
AU656547B2 (en) * 1990-11-29 1995-02-09 Allergan, Inc. Use of pyridine derivatives in the treatment of ocular hypertension
AU654013B2 (en) * 1991-03-13 1994-10-20 Regents Of The University Of Minnesota 2-hydroxy-3(4-iodophenyl)-1-(4-phenylpiperidinyl) propane
IE922270A1 (en) * 1991-07-26 1993-01-27 Akzo Nv Pyrazole derivatives
US5641791A (en) * 1991-08-13 1997-06-24 Novo Nordisk A.S Heterocyclic compounds and their preparation and use
US5175166A (en) * 1991-08-27 1992-12-29 The University Of Toledo Muscarinic agonists
WO1993014089A1 (en) * 1992-01-13 1993-07-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds and their preparation and use
US5330994A (en) * 1992-03-24 1994-07-19 Warner-Lambert Company Tetrahydropyridine isoxazoline derivatives
US5631269A (en) * 1992-10-23 1997-05-20 Merck Sharp & Dohme Limited Dopamine receptor subtype ligands
US5753683A (en) * 1993-08-19 1998-05-19 Novo Nordisk A/S Antipsychotic method
US5612351A (en) * 1994-11-08 1997-03-18 Novo Nordisk A/S Method of treating urinary bladder dysfunctions
US5668148A (en) * 1995-04-20 1997-09-16 Merck & Co., Inc. Alpha1a adrenergic receptor antagonists
EP0835255A1 (en) * 1995-06-29 1998-04-15 Novo Nordisk A/S Novel substituted azacyclic compounds
PL326490A1 (en) * 1995-11-06 1998-09-28 Lundbeck & Co As H Treatment of traumatic brain injuries
EP0910566B1 (en) * 1996-04-24 2003-09-17 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds and their preparation and use
US5733912A (en) * 1997-02-19 1998-03-31 Abbott Laboratories 7A-heterocycle substituted hexahydro-1H-pyrrolizine compounds useful in controlling chemical synaptic transmission
AU7639598A (en) * 1997-05-29 1998-12-30 H. Lundbeck A/S Treatment of schizophrenia and psychosis
AR013096A1 (es) * 1997-07-01 2000-12-13 Lundbeck & Co As H Sal de adicion de acido maleico de 5-(2-etil-2-h-tetrazol-5-il)-1-metil- 1,2,3,6-tetrahidropiridina, composicion farmaceutica que la contiene, su usoen terapia y metodo de preparacion de la misma.
EP1017386A1 (en) * 1997-10-02 2000-07-12 H. Lundbeck A/S GRANULAR PREPARATIONS OF 5-(2-ETHYL- 2$i(H)-TETRAZOL- 5-YL)-1-METHYL-1, 2,3,6-TETRAHYDROPYRIDINE
EA200100182A1 (ru) * 1998-07-27 2001-08-27 Эли Лилли Энд Компани Лечение состояний тревожности
AU6686700A (en) * 1999-08-23 2001-03-19 H. Lundbeck A/S Treatment of urinary incontinence
US20030220371A1 (en) * 2000-04-12 2003-11-27 Kallander Lara S. Compounds and methods
EP1373263B1 (en) * 2001-04-05 2004-10-27 Torrent Pharmaceuticals Ltd Heterocyclic compounds for aging-related and diabetic vascular complications
US20030069597A1 (en) * 2001-10-10 2003-04-10 Scimed Life Systems, Inc. Loading tool
AU2002360403A1 (en) * 2001-11-19 2003-06-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. (4-phenyl) piperidin-3-yl-phenylcarboxylate derivatives and related compounds as beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
KR20050085673A (ko) 2002-12-18 2005-08-29 에프엠씨 코포레이션 Ｎ-(치환된 아릴메틸)-4-(이치환된 메틸)피페리딘 및피페라진
WO2004058148A2 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
JP2007523202A (ja) * 2004-02-24 2007-08-16 ビオアクソン・テラプティーク・インコーポレーテッド ４置換ピペリジン誘導体
US20060224175A1 (en) * 2005-03-29 2006-10-05 Vrba Anthony C Methods and apparatuses for disposition of a medical device onto an elongate medical device
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
AU2006304787A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2377531A2 (en) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
EP2026813A2 (en) 2006-05-09 2009-02-25 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
US7998971B2 (en) 2006-09-08 2011-08-16 Braincells Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US8084473B2 (en) 2007-04-24 2011-12-27 Solvay Pharmaceuticals B.V. Heterocyclic compounds with affinity to muscarinic receptors
CN101939311A (zh) * 2007-04-24 2011-01-05 索尔瓦药物有限公司 对毒蕈碱受体具有亲和力的杂环类化合物
US20110294835A1 (en) 2008-05-15 2011-12-01 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Muscarinic Agonists as Cognitive Enhancers
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
WO2010128528A2 (en) * 2009-05-07 2010-11-11 Torrent Pharmaceuticals Limited Novel heterocyclic compounds
WO2012007500A2 (de) 2010-07-15 2012-01-19 Bayer Cropscience Ag Neue heterocyclische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
EP2630133A1 (de) 2010-10-22 2013-08-28 Bayer Intellectual Property GmbH Neue heterocylische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2012149524A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 The University Of Toledo Muscarinic agonists as enhancers of working memory and cognitive flexibility
CN103848850B (zh) * 2013-08-28 2016-03-23 沈阳东瑞精细化工有限公司 一种舒巴坦的制备方法
US10857157B2 (en) 2015-01-26 2020-12-08 BioAxone BioSciences, Inc. Treatment of cerebral cavernous malformations and cerebral aneurysms with rho kinase inhibitors
US10106525B2 (en) 2015-01-26 2018-10-23 BioAxone BioSciences, Inc. Rho kinase inhibitor BA-1049 (R) and active metabolites thereof
US10149856B2 (en) 2015-01-26 2018-12-11 BioAxone BioSciences, Inc. Treatment of cerebral cavernous malformations and cerebral aneurysms with rho kinase inhibitors
US11198680B2 (en) 2016-12-21 2021-12-14 BioAxone BioSciences, Inc. Rho kinase inhibitor BA-1049 (R) and active metabolites thereof
WO2019014322A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 BioAxone BioSciences, Inc. KINASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF DISEASES

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2659739A (en) 1950-04-14 1953-11-17 Eastman Kodak Co 1-hydroxy-4-beta-cyanopropylamino-anthraquinone and process for preparing same
BE845612A (fr) * 1976-03-23 1977-02-28 Derives de tetrazole-5-carboxamide et leur preparation
US4431653A (en) 1982-03-18 1984-02-14 Hoffmann-La Roche Inc. Penicillanic acid derivatives
DE3421072A1 (de) * 1984-06-06 1985-12-12 Heinrich Mack Nachf., 7918 Illertissen 1,4:3,6-dianhydro-hexit-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4650805A (en) * 1985-12-02 1987-03-17 Warner-Lambert Company 4-(1,2,5,6-Tetrahydro-1-alkyl-3-pyridinyl)-2-thiazolamines and 4-(hexahydro-1-alkyl-3-pyridinyl)-2-thiazolamines having anti-psychotic activity
NZ219646A (en) * 1986-03-27 1990-10-26 Merck Sharp & Dohme Oxadiazole derivatives of azacyclics for treating cns disorders
GB8610432D0 (en) * 1986-04-29 1986-06-04 Akzo Nv Amino-thiazole & oxazole derivatives
IL83275A (en) * 1986-09-08 1994-02-27 Novo Nordisk As Compounds 1,2, 4-Oxadiazolyl Pipridine Transformed, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
IL88156A (en) * 1987-11-13 1997-02-18 Novo Nordisk As Azacyclic compounds their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0372125A1 (en) * 1988-11-08 1990-06-13 Akzo N.V. Oxazole and thiazole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IL86618A (en) 1992-07-15
NZ224868A (en) 1990-07-26
GB8714789D0 (en) 1987-07-29
AU615917B2 (en) 1991-10-17
CA1340458C (en) 1999-03-23
DK321688A (da) 1988-12-25
EP0296721A2 (en) 1988-12-28
IL86618A0 (en) 1988-11-30
PT87820B (pt) 1992-10-30
JPS6422869A (en) 1989-01-25
NO174051B (no) 1993-11-29
AU1828288A (en) 1989-01-05
US4866077A (en) 1989-09-12
PT87820A (pt) 1989-05-31
EP0296721B1 (en) 1993-06-23
BR1100658A (pt) 1999-08-31
FI883064A0 (fi) 1988-06-23
DK168600B1 (da) 1994-05-02
FI883064A (fi) 1988-12-25
IE881631L (en) 1988-12-24
USRE36374E (en) 1999-11-02
DE3881970D1 (de) 1993-07-29
EP0296721A3 (en) 1990-04-25
FI93356B (fi) 1994-12-15
FI93356C (fi) 1995-03-27
NO174051C (no) 1994-03-09
JP2703268B2 (ja) 1998-01-26
ZA884339B (en) 1989-05-30
IE61694B1 (en) 1994-11-16
ES2056928T3 (es) 1994-10-16
US4925858A (en) 1990-05-15
DK321688D0 (da) 1988-06-13
NO882799L (no) 1988-12-27
HK84194A (en) 1994-08-26
DE3881970T2 (de) 1993-11-11
NO882799D0 (no) 1988-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU210809A9 (en) Heterocyclic compounds
US4985444A (en) Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof
US6376490B1 (en) Quinoxalinediones
US5043345A (en) Piperidine compounds and their preparation and use
KR100755577B1 (ko) 타키키닌 수용체 길항제로서의 트리아졸 유도체
US5155114A (en) Method of treatment using pyrazolopyridine compound
EP0544756B1 (en) 1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridines, their preparation and use
CA2281518A1 (en) 4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1h-1-benzazepine derivatives and drug compositions containing them
AU7698198A (en) 3(5)-heteroaryl substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
WO1998024785A1 (en) Indole-urea derivatives with 5-ht antagonist properties
KR20080056252A (ko) 선택된 ｃｇｒｐ 길항제, 이의 제조방법 및 의약으로서의이의 용도
NZ230068A (en) Indazole-3-carboxylic acid esters and amides of diaza compounds having 6,7, or 8 ring members: preparatory processes and pharmaceutical compositions
CA2071021A1 (en) Heterocyclic derivatives
CA2089770A1 (en) Heterocyclic compounds and their preparation and use
BG107527A (bg) Аминоалкилбензоил - бензофурани или бензотиофени,метод за получаването им и състави, които ги съдържат
US5194440A (en) Substituted cyclic sulphamide derivatives
HUT54365A (en) Process for producing heterocyclic compounds of serotonin-2 receptor antagonistic activity and pharmaceutical compositions containing them
JP3752130B2 (ja) 掻痒治療用新規４−アリールピペリジン誘導体
JP2004509870A (ja) ヒスタミンｈ１およびヒスタミンｈ３双方のアゴニストまたはアンタゴニストとしての置換イミダゾール
CA2507958A1 (en) Pyrazole compounds as integrin receptor antagonists derivatives
US6339083B1 (en) Multiheterocyclic pharmAceuticals
JPH11508539A (ja) 新規の置換アザ環式化合物
KR980009264A (ko) 벤조푸란계 치환기를 갖는 피리딜 이미다졸 유도체, 그의 제조방법 및 그를 함유하는 혈압강하제