JP3003148B2 - チアゾール化合物、その製造法およびそれを含有する医薬組成物 - Google Patents
チアゾール化合物、その製造法およびそれを含有する医薬組成物Info
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- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
Description
【発明の詳細な説明】 この発明は新規チアゾール化合物に関するものであ
る。さらに具体的には、この発明は薬理活性を有する新
規チアゾール化合物およびその医薬として許容される
塩、その製造法ならびにそれを含有する抗血栓剤、血管
拡張剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤および５−リポキシ
ゲナーゼ阻害剤に関するものである。
る。さらに具体的には、この発明は薬理活性を有する新
規チアゾール化合物およびその医薬として許容される
塩、その製造法ならびにそれを含有する抗血栓剤、血管
拡張剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤および５−リポキシ
ゲナーゼ阻害剤に関するものである。
従って、この発明の目的は、抗血栓作用、血管拡張作
用、抗アレルギー作用、抗炎症作用および５−リポキシ
ゲナーゼ阻害作用を有する新規かつ有用なチアゾール化
合物およびその医薬として許容される塩を提供すること
である。
用、抗アレルギー作用、抗炎症作用および５−リポキシ
ゲナーゼ阻害作用を有する新規かつ有用なチアゾール化
合物およびその医薬として許容される塩を提供すること
である。
この発明の他の目的は、前記チアゾール化合物および
その塩の製造法を提供することである。
その塩の製造法を提供することである。
この発明のさらに別の目的は、前記チアゾール化合物
またはその医薬として許容される塩を含有する抗血栓
剤、血管拡張剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤および５−
リポキシゲナーゼ阻害剤、特に血栓症の予防・治療薬と
して用いることのできる抗血栓剤を提供することであ
る。
またはその医薬として許容される塩を含有する抗血栓
剤、血管拡張剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤および５−
リポキシゲナーゼ阻害剤、特に血栓症の予防・治療薬と
して用いることのできる抗血栓剤を提供することであ
る。
この発明の目的化合物であるチアゾール化合物は新規
であり、下記の一般式で表わされる。
であり、下記の一般式で表わされる。
［式中、R1、R2はそれぞれハロゲン原子、低級アルキル
オキシ基、低級アルキルチオ基または低級アルキルスル
フィニル基を、 Ａは低級アルキレン基、カルボニル基または一重結合
を、 Ｚは適当な置換基を有していてもよい複素環基、 式 （式中、R3、R4はそれぞれ水素原子、複素環基を有して
いてもよい低級アルキル基または適当な置換基を有して
いてもよいピペリジル基を示す。）で表わされる基、ま
たは 式 （式中、（１）R5、R6、R7はそれぞれ水素原子、低級ア
ルキル基またはシクロ（低級）アルキル基を示すか、 （２）R5は水素原子、低級アルキル基またはシクロ（低
級）アルキル基を示し、R6とR7は互いに隣接する窒素原
子と共に適当な置換基を有していてもよい複素環基を形
成するか、あるいは （３）R5とR6は互いに結合して低級アルキレン基を形成
し、R7は水素原子を示す。）で表わされる基を示す。但
し、Ｚが式 （式中、R3、R4はそれぞれ前と同じ意味。）で表わされ
る基を示す場合、 Ａは低級アルキレン基またはカルボニル基を示す。］ この発明の目的化合物（Ｉ）は下記の製造法により製
造することができる。
オキシ基、低級アルキルチオ基または低級アルキルスル
フィニル基を、 Ａは低級アルキレン基、カルボニル基または一重結合
を、 Ｚは適当な置換基を有していてもよい複素環基、 式 （式中、R3、R4はそれぞれ水素原子、複素環基を有して
いてもよい低級アルキル基または適当な置換基を有して
いてもよいピペリジル基を示す。）で表わされる基、ま
たは 式 （式中、（１）R5、R6、R7はそれぞれ水素原子、低級ア
ルキル基またはシクロ（低級）アルキル基を示すか、 （２）R5は水素原子、低級アルキル基またはシクロ（低
級）アルキル基を示し、R6とR7は互いに隣接する窒素原
子と共に適当な置換基を有していてもよい複素環基を形
成するか、あるいは （３）R5とR6は互いに結合して低級アルキレン基を形成
し、R7は水素原子を示す。）で表わされる基を示す。但
し、Ｚが式 （式中、R3、R4はそれぞれ前と同じ意味。）で表わされ
る基を示す場合、 Ａは低級アルキレン基またはカルボニル基を示す。］ この発明の目的化合物（Ｉ）は下記の製造法により製
造することができる。
製造法（ａ） 製造法（ｂ） 製造法（ｃ） 製造法（ｄ） 製造法（ｅ） 製造法（ｆ） 製造法（ｇ） 製造法（ｈ） 製造法（ｉ） 製造法（ｊ） 製造法（ｋ） （式中、R1、R2、R3、Ａ、Ｚはそれぞれ前と同じ意味、 ▲Ｒ5 a▼、▲Ｒ6 a▼、▲Ｒ7 a▼はそれぞれ水素原子、低
級アルキル基またはシクロ（低級）アルキル基を示す
か、または▲Ｒ6 a▼と▲Ｒ7 a▼は互いに隣接する窒素原
子と共に適当な置換基を有していてもよい複素環基を形
成し、 ▲Ｒ5 a▼と▲Ｒ6 a▼は互いに結合して低級アルキレン基
を形成し、 R8はアミノ保護基を、 R9、R10、R12はそれぞれ低級アルキル基を、 R11、R13はそれぞれカルボキシ基または保護されたカル
ボキシ基を、 A1は低級アルキレン基またはカルボニル基を、 Ｑは適当な脱離基を、 X1、X2はそれぞれ酸残基を、 Z1は環構成原子として窒素原子または硫黄原子を少なく
とも１個有する複素環基を、 Z2は環構成原子として酸化された窒素原子または酸化さ
れた硫黄原子を少なくとも１個有する複素環基を、 Z3は環構成要素としてイミノ基を有する複素環基を、 Z4は環構成要素としてアシルイミノ基を有する複素環基
を示す。） この発明の目的化合物（Ｉ）、（I a）、（I b）、
（I c）、（I d）、（I e）、（I f）、（I g）、（I
h）、（I i）、（I j）、（I ）および（I m）ならび
に原料化合物（II）、（VI）、（XII）および（XIV）に
おいて、ＡまたはA1が低級アルキレン基であるばあい
は、これらの化合物の部分構造に下記の如き互変異性平
衡が生じることがあるが、これらの互変異性体もまた本
発明の範囲に包含される。
級アルキル基またはシクロ（低級）アルキル基を示す
か、または▲Ｒ6 a▼と▲Ｒ7 a▼は互いに隣接する窒素原
子と共に適当な置換基を有していてもよい複素環基を形
成し、 ▲Ｒ5 a▼と▲Ｒ6 a▼は互いに結合して低級アルキレン基
を形成し、 R8はアミノ保護基を、 R9、R10、R12はそれぞれ低級アルキル基を、 R11、R13はそれぞれカルボキシ基または保護されたカル
ボキシ基を、 A1は低級アルキレン基またはカルボニル基を、 Ｑは適当な脱離基を、 X1、X2はそれぞれ酸残基を、 Z1は環構成原子として窒素原子または硫黄原子を少なく
とも１個有する複素環基を、 Z2は環構成原子として酸化された窒素原子または酸化さ
れた硫黄原子を少なくとも１個有する複素環基を、 Z3は環構成要素としてイミノ基を有する複素環基を、 Z4は環構成要素としてアシルイミノ基を有する複素環基
を示す。） この発明の目的化合物（Ｉ）、（I a）、（I b）、
（I c）、（I d）、（I e）、（I f）、（I g）、（I
h）、（I i）、（I j）、（I ）および（I m）ならび
に原料化合物（II）、（VI）、（XII）および（XIV）に
おいて、ＡまたはA1が低級アルキレン基であるばあい
は、これらの化合物の部分構造に下記の如き互変異性平
衡が生じることがあるが、これらの互変異性体もまた本
発明の範囲に包含される。
しかしながら、この明細書において、ＡまたはA1が低
級アルキレンであるばあいの化合物（Ｉ）、（I a）、
（I b）、（I c）、（I d）、（I e）、（I f）、（I
g）、（I h）、（I i）、（I j）、（I ）、（I
m）、（II）、（VI）、（XII）および（XIV）の前記部
分構造を便宜上以下の式で表わし、ＡまたはA1が低級ア
ルキレンである化合物（Ｉ）、（I a）、（I b）、（I
c）、（I d）、（I e）、（I f）、（I g）、（I h）、
（I j）、（I ）、（I m）、（II）、（VI）、（XI
I）および（XIV）をそれぞれ下記の式に基づいて命名す
る。
級アルキレンであるばあいの化合物（Ｉ）、（I a）、
（I b）、（I c）、（I d）、（I e）、（I f）、（I
g）、（I h）、（I i）、（I j）、（I ）、（I
m）、（II）、（VI）、（XII）および（XIV）の前記部
分構造を便宜上以下の式で表わし、ＡまたはA1が低級ア
ルキレンである化合物（Ｉ）、（I a）、（I b）、（I
c）、（I d）、（I e）、（I f）、（I g）、（I h）、
（I j）、（I ）、（I m）、（II）、（VI）、（XI
I）および（XIV）をそれぞれ下記の式に基づいて命名す
る。
目的化合物（Ｉ）、（I c）、（I ）および（I m）
ならびに原料化合物（II）、（XII）および（XIV）につ
いては、これら化合物の部分構造に下記の如き互変異性
平衡が生じることがあるが、これらの互変異性体もまた
この発明の範囲に含まれる。
ならびに原料化合物（II）、（XII）および（XIV）につ
いては、これら化合物の部分構造に下記の如き互変異性
平衡が生じることがあるが、これらの互変異性体もまた
この発明の範囲に含まれる。
しかし、この明細書において、化合物（Ｉ）、（I
c）、（I ）、（I m）、（II）、（XII）および（XI
V）の部分構造は便宜上、下記の式で統一表記し、これ
らの化合物（Ｉ）、（I c）、（I ）、（I m）、（I
I）、（XII）および（XIV）をそれぞれこれらの式に基
づいて命名する。
c）、（I ）、（I m）、（II）、（XII）および（XI
V）の部分構造は便宜上、下記の式で統一表記し、これ
らの化合物（Ｉ）、（I c）、（I ）、（I m）、（I
I）、（XII）および（XIV）をそれぞれこれらの式に基
づいて命名する。
目的化合物（Ｉ）、（I a）、（I b）、（I c）、（I
d）、（I f）、（I h）、（I i）、（I j）、（I
k）、（I ）および（I m）の医薬として許容される塩
の適当なものとしては、慣用の無毒性の塩を挙げること
ができ、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム
塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えば、カ
ルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩など
のような塩基との塩や無機塩基との塩のような酸付加
塩；有機アミン酸（例えば、トリエチルアミン塩、ピリ
ジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノ
ールアミン塩、ジクロロヘキシルアミン塩、N,N′−ジ
ベンジルエチレンジアミン塩等）などのような有機塩基
との塩；無機酸の付加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、燐酸塩等）；有機カルボン酸またはスルホ
ン酸の付加塩（例えば、蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ
酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩
等）；塩基性または酸性アミノ酸との塩、例えば、アル
ギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸塩等のような塩
基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
d）、（I f）、（I h）、（I i）、（I j）、（I
k）、（I ）および（I m）の医薬として許容される塩
の適当なものとしては、慣用の無毒性の塩を挙げること
ができ、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム
塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えば、カ
ルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩など
のような塩基との塩や無機塩基との塩のような酸付加
塩；有機アミン酸（例えば、トリエチルアミン塩、ピリ
ジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノ
ールアミン塩、ジクロロヘキシルアミン塩、N,N′−ジ
ベンジルエチレンジアミン塩等）などのような有機塩基
との塩；無機酸の付加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、燐酸塩等）；有機カルボン酸またはスルホ
ン酸の付加塩（例えば、蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ
酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩
等）；塩基性または酸性アミノ酸との塩、例えば、アル
ギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸塩等のような塩
基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
この明細書のこれまでの説明ならびにこれから述べる
説明において、この発明の範囲に含まれる種々の定義の
適当な例ならびに例示について次に詳細に説明する。
説明において、この発明の範囲に含まれる種々の定義の
適当な例ならびに例示について次に詳細に説明する。
「低級」とは、特に明記ない限り、炭素原子１ないし
６個、望ましくは１ないし４個を有する基を意味する。
６個、望ましくは１ないし４個を有する基を意味する。
「低級アルキル基」、ならびに「低級アルキルオキシ
基」、「低級アルキルチオ基」、「低級アルキルスルフ
ィニル基」および「複素環基を有していてもよい低級ア
ルキル基」における低級アルキル部分の適当な例として
は、炭素原子１ないし６個を有する直鎖状または分枝状
のもの、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、第二級ブチル
基、第三級ブチル基、ペンチル基、第三級ペンチル基、
ヘキシル基などが挙げられ、とりわけ炭素原子１ないし
４個のものが望ましい。
基」、「低級アルキルチオ基」、「低級アルキルスルフ
ィニル基」および「複素環基を有していてもよい低級ア
ルキル基」における低級アルキル部分の適当な例として
は、炭素原子１ないし６個を有する直鎖状または分枝状
のもの、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、第二級ブチル
基、第三級ブチル基、ペンチル基、第三級ペンチル基、
ヘキシル基などが挙げられ、とりわけ炭素原子１ないし
４個のものが望ましい。
「低級アルキレン基」の適当な例としては、炭素原子
１ないし６個を有する直鎖状または分枝状のもの、例え
ば、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピ
レン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサ
メチレン基などが挙げられ、とりわけ炭素原子１ないし
４個のものが望ましく、さらに望ましいものとしてはメ
チレン基が挙げられる。
１ないし６個を有する直鎖状または分枝状のもの、例え
ば、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピ
レン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサ
メチレン基などが挙げられ、とりわけ炭素原子１ないし
４個のものが望ましく、さらに望ましいものとしてはメ
チレン基が挙げられる。
「シクロ（低級）アルキル基」の適当な例としては、
３ないし８員のシクロアルキル基、例えば、シクロプロ
ピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘ
キシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などが
挙げられ、とりわけ炭素原子５ないし７個を含むものが
望ましい。
３ないし８員のシクロアルキル基、例えば、シクロプロ
ピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘ
キシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などが
挙げられ、とりわけ炭素原子５ないし７個を含むものが
望ましい。
「ハロゲン原子」の適当な例としては、フッ素、塩
素、臭素、沃素が挙げられる。
素、臭素、沃素が挙げられる。
「適当な置換基を有していてもよい複素環基」および
「複素環基を有していてもよい低級アルキル基」におけ
る「複素環基」の適当な例としては、窒素原子、酸素原
子、硫黄原子のようなヘテロ原子を少なくとも１個含有
する脂肪族または芳香族複素単環基または複素多環基が
挙げられ、それらのうちとりわけ適当な「複素環基」と
しては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれ
るヘテロ原子１ないし３個を有する５ないし７員の脂肪
族複素単環基または窒素原子、酸素原子および硫黄原子
から選ばれるヘテロ原子１ないし３個を有する５ないし
６員の芳香族複素単環基が挙げられ、例えば、ピペリジ
ル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリ
ニル基、ピリジル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒド
ロピリジル基、ペルヒドロジアゼピニル基、テトラヒド
ロピリダジニル基などが挙げられる。
「複素環基を有していてもよい低級アルキル基」におけ
る「複素環基」の適当な例としては、窒素原子、酸素原
子、硫黄原子のようなヘテロ原子を少なくとも１個含有
する脂肪族または芳香族複素単環基または複素多環基が
挙げられ、それらのうちとりわけ適当な「複素環基」と
しては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれ
るヘテロ原子１ないし３個を有する５ないし７員の脂肪
族複素単環基または窒素原子、酸素原子および硫黄原子
から選ばれるヘテロ原子１ないし３個を有する５ないし
６員の芳香族複素単環基が挙げられ、例えば、ピペリジ
ル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリ
ニル基、ピリジル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒド
ロピリジル基、ペルヒドロジアゼピニル基、テトラヒド
ロピリダジニル基などが挙げられる。
上記複素環基ならびに「ピペリジル基」上の置換基の
適当な例としては、アミノ基；ヒドロキシ基；ニトロ
基；シアノ基；先に例示した低級アルキル基；先に例示
した低級アルコキシ基；低級アルキル部分が先に例示し
たものと同じであってもよいヒドロキシ（低級）アルキ
ル基；アシル基が後に例示したものと同じであってもよ
いアシル（低級）アルキル基、好ましくはカルバモイル
（低級）アルキル基（例えば、カルバモイルメチル基、
カルバモイルエチル基等）、低級アルキルカルバモイル
（低級）アルキル基（例えば、メチルカルバモイルメチ
ル基、エチルカルバモイルメチル基、プロピルカルバモ
イルメチル基、イソプロピルカルバモイルメチル基、メ
チルカルバモイルエチル基等）など；オキソ基；次に例
示するアシル基、好ましくは低級アルキルカルバモイル
基（例えば、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイ
ル基、プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモ
イル基、ブチルカルバモイル基、ヘキシルカルバモイル
基等）、低級アルカノイル基（例えばホルミル基、アセ
チル基、プロピオニル基、ブチリル基、ペンタノイル
基、ヘキサノイル基、ピバロイル基等）など；アシル部
分が次に例示するものと同じであってもよいアシルアミ
ノ基などの保護されたアミノ基、好ましくは低級アルカ
ノイルアミノ基（例えば、ホルミルアミノ基、アセチル
アミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、
バレリルアミノ基、ヘキサノイルアミノ基、ピバロイル
アミノ基等）；カルボキシ基；エステル化されたカルボ
キシ基のような保護されたカルボキシ基、例えば低級ア
ルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、
イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、
ヘキシルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカル
ボニル基等）；モノ、ジまたはトリフェニル（低級）ア
ルキル基などのアル（低級）アルキル基（例えば、ベン
ジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、フェネチル基
等）などが挙げられる。
適当な例としては、アミノ基；ヒドロキシ基；ニトロ
基；シアノ基；先に例示した低級アルキル基；先に例示
した低級アルコキシ基；低級アルキル部分が先に例示し
たものと同じであってもよいヒドロキシ（低級）アルキ
ル基；アシル基が後に例示したものと同じであってもよ
いアシル（低級）アルキル基、好ましくはカルバモイル
（低級）アルキル基（例えば、カルバモイルメチル基、
カルバモイルエチル基等）、低級アルキルカルバモイル
（低級）アルキル基（例えば、メチルカルバモイルメチ
ル基、エチルカルバモイルメチル基、プロピルカルバモ
イルメチル基、イソプロピルカルバモイルメチル基、メ
チルカルバモイルエチル基等）など；オキソ基；次に例
示するアシル基、好ましくは低級アルキルカルバモイル
基（例えば、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイ
ル基、プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモ
イル基、ブチルカルバモイル基、ヘキシルカルバモイル
基等）、低級アルカノイル基（例えばホルミル基、アセ
チル基、プロピオニル基、ブチリル基、ペンタノイル
基、ヘキサノイル基、ピバロイル基等）など；アシル部
分が次に例示するものと同じであってもよいアシルアミ
ノ基などの保護されたアミノ基、好ましくは低級アルカ
ノイルアミノ基（例えば、ホルミルアミノ基、アセチル
アミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、
バレリルアミノ基、ヘキサノイルアミノ基、ピバロイル
アミノ基等）；カルボキシ基；エステル化されたカルボ
キシ基のような保護されたカルボキシ基、例えば低級ア
ルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、
イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、
ヘキシルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカル
ボニル基等）；モノ、ジまたはトリフェニル（低級）ア
ルキル基などのアル（低級）アルキル基（例えば、ベン
ジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、フェネチル基
等）などが挙げられる。
上述のアシル基の適当な例としては、カルボン酸、炭
酸、スルホン酸、カルバミン酸から誘導される脂肪族ま
たは芳香族アシル基、例えば低級アルカノイル基（例え
ば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリ
ル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、
オキサリル基、スクシニル基、ピバロイル基等）、好ま
しくは炭素原子１ないし４個を有するもの、さらに好ま
しくは炭素原子１ないし２個を有するもの；炭素原子２
ないし７個を有する低級アルコキシカルボニル基（例え
ば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プ
ロポキシカルボニル基、１−シクロプロピルエトキシカ
ルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカ
ルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキ
シカルボニル基、ｔ−ペンチルオキシカルボニル基、ヘ
キシルオキシカルボニル基等）、望ましくは炭素原子３
ないし６個を有するもの；低級アルカンスルホニル基
（例えば、メシル基、エタンスルホニル基、プロパンス
ルホニル基、イソプロパンスルホニル基、ブタンスルホ
ニル基等）；アレンスルホニル基（例えば、ベンゼンス
ルホニル基、トシル基等）；アロイル基（例えば、ベン
ゾイル基、トルオイル基、ナフトイル基、フタロイル
基、インダンカルボニル基等）；アル（低級）アルカノ
イル基（例えば、フェニルアセチル基、フェニルプロピ
オニル基等）；シクロ（低級）アルキル（低級）アルカ
ノイル基（例えば、シクロヘキシルアセチル基、シクロ
ペンチルアセチル基等）；アル（低級）アルコキシカル
ボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基、フェ
ネチルオキシカルボニル基等）などが挙げられる。
酸、スルホン酸、カルバミン酸から誘導される脂肪族ま
たは芳香族アシル基、例えば低級アルカノイル基（例え
ば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリ
ル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、
オキサリル基、スクシニル基、ピバロイル基等）、好ま
しくは炭素原子１ないし４個を有するもの、さらに好ま
しくは炭素原子１ないし２個を有するもの；炭素原子２
ないし７個を有する低級アルコキシカルボニル基（例え
ば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プ
ロポキシカルボニル基、１−シクロプロピルエトキシカ
ルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカ
ルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキ
シカルボニル基、ｔ−ペンチルオキシカルボニル基、ヘ
キシルオキシカルボニル基等）、望ましくは炭素原子３
ないし６個を有するもの；低級アルカンスルホニル基
（例えば、メシル基、エタンスルホニル基、プロパンス
ルホニル基、イソプロパンスルホニル基、ブタンスルホ
ニル基等）；アレンスルホニル基（例えば、ベンゼンス
ルホニル基、トシル基等）；アロイル基（例えば、ベン
ゾイル基、トルオイル基、ナフトイル基、フタロイル
基、インダンカルボニル基等）；アル（低級）アルカノ
イル基（例えば、フェニルアセチル基、フェニルプロピ
オニル基等）；シクロ（低級）アルキル（低級）アルカ
ノイル基（例えば、シクロヘキシルアセチル基、シクロ
ペンチルアセチル基等）；アル（低級）アルコキシカル
ボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基、フェ
ネチルオキシカルボニル基等）などが挙げられる。
「脱離基」の適当な例としては、式−Ｚ（式中、Ｚは
前と同じ意味。）で表わされる基と置換しうる基、好ま
しくはハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、沃
素等）、アシルオキシ基（例えば、アセトキシ基、メタ
ンスルホニルオキシ基等）または低級アルキツオキシ基
（上述のものと同じであってもよい）が挙げられる。
前と同じ意味。）で表わされる基と置換しうる基、好ま
しくはハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、沃
素等）、アシルオキシ基（例えば、アセトキシ基、メタ
ンスルホニルオキシ基等）または低級アルキツオキシ基
（上述のものと同じであってもよい）が挙げられる。
「酸残基」の適当な例としては、ハロゲン原子（例え
ば、塩素、臭素、沃素またはフッ素）；アシルオキシ
基、例えば低級アルカノイルオキシ基（例えば、アセト
キシ基等）、低級アルカンスルホニルオキシ基（例え
ば、メタンスルホニルオキシ基等）などが挙げられ、望
ましいものはハロゲン原子である。
ば、塩素、臭素、沃素またはフッ素）；アシルオキシ
基、例えば低級アルカノイルオキシ基（例えば、アセト
キシ基等）、低級アルカンスルホニルオキシ基（例え
ば、メタンスルホニルオキシ基等）などが挙げられ、望
ましいものはハロゲン原子である。
「アミノ保護基」の適当な例としては、アシル基（上
述のものと同じであってもよい）が挙げられる。
述のものと同じであってもよい）が挙げられる。
「保護されたカルボキシ基」の適当な例としては、エ
ステル化されたカルボキシ基（上述のものと同じであっ
てもよい。）が挙げられる。
ステル化されたカルボキシ基（上述のものと同じであっ
てもよい。）が挙げられる。
Z4における「アシルイミノ基」のアシル部分の適当な
例としては、上述のものと同じものが挙げられる。
例としては、上述のものと同じものが挙げられる。
R6とR7または▲Ｒ6 a▼と▲Ｒ7 a▼が隣接する窒素原子
と結合して形成する「適当な置換基を有していてもよい
複素環基」としては、先に例示したもののうち窒素原子
を少なくとも１個有し、その窒素原子が結合ラジカルを
与える複素環基、例えばピペラジン−１−イル基、低級
アルキルピペラジン−１−イル基、モルホリノ基、チオ
モルホリノ基などが挙げられる。
と結合して形成する「適当な置換基を有していてもよい
複素環基」としては、先に例示したもののうち窒素原子
を少なくとも１個有し、その窒素原子が結合ラジカルを
与える複素環基、例えばピペラジン−１−イル基、低級
アルキルピペラジン−１−イル基、モルホリノ基、チオ
モルホリノ基などが挙げられる。
「環構成原子として窒素原子または硫黄原子を少なく
とも１個有する複素環基」の適当な例としては、先に例
示した複素環基のうち窒素原子または硫黄原子を少なく
とも１個有する複素環基、例えばピペラジニル基（例え
ば、ピペラジン−１−イル基等）、４−低級アルキルピ
ペラジニル基（例えば、４−メチルピペラジン−１−イ
ル基等）、チオモルホリノ基などが挙げられる。
とも１個有する複素環基」の適当な例としては、先に例
示した複素環基のうち窒素原子または硫黄原子を少なく
とも１個有する複素環基、例えばピペラジニル基（例え
ば、ピペラジン−１−イル基等）、４−低級アルキルピ
ペラジニル基（例えば、４−メチルピペラジン−１−イ
ル基等）、チオモルホリノ基などが挙げられる。
「環構成原子として酸化された窒素原子または酸化さ
れた硫黄原子を少なくとも１個有する複素環基」の適当
な例としては、先に例示した複素環基のうち酸化された
窒素原子または酸化された硫黄原子を少なくとも１個有
する複素環基、例えば４−オキソピペラジニル基（例え
ば、４−オキソピペラジン−１−イル基等）、４−低級
アルキル−４−オキソピペラジニル基（例えば、４−メ
チル−４−オキソピペラジン−１−イル基等）、１−モ
ノまたは1,1−ジオキソチオモルホリノ基などを挙げる
ことができる。
れた硫黄原子を少なくとも１個有する複素環基」の適当
な例としては、先に例示した複素環基のうち酸化された
窒素原子または酸化された硫黄原子を少なくとも１個有
する複素環基、例えば４−オキソピペラジニル基（例え
ば、４−オキソピペラジン−１−イル基等）、４−低級
アルキル−４−オキソピペラジニル基（例えば、４−メ
チル−４−オキソピペラジン−１−イル基等）、１−モ
ノまたは1,1−ジオキソチオモルホリノ基などを挙げる
ことができる。
「環構成要素としてイミノ基を有する複素環基」の適
当な例としては、先に例示したもののうちイミノ基を有
する複素環基、例えばピペラジニル基（例えば、ピペラ
ジン−１−イル基等）などを挙げることができる。
当な例としては、先に例示したもののうちイミノ基を有
する複素環基、例えばピペラジニル基（例えば、ピペラ
ジン−１−イル基等）などを挙げることができる。
「環構成要素としてアシルイミノ基を有する複素環
基」の適当な例としては、先に例示したもののうちイミ
ノ基を有し、そのイミノ基がアシル基で置換されている
複素環基、例えば４−低級アルカノイルピペラジニル基
（例えば、４−アセチルピペラジン−１−イル基等）、
低級アルキルカルバモイル基（例えば、イソプロピルカ
ルバモイル基等）などを挙げることができる。
基」の適当な例としては、先に例示したもののうちイミ
ノ基を有し、そのイミノ基がアシル基で置換されている
複素環基、例えば４−低級アルカノイルピペラジニル基
（例えば、４−アセチルピペラジン−１−イル基等）、
低級アルキルカルバモイル基（例えば、イソプロピルカ
ルバモイル基等）などを挙げることができる。
特に、Ｚにおいて「適当な置換基を有していてもよい
複素環基」の適当な例としては、ピペラジニル基；低級
アルキルピペラジニル基（例えば、４−メチルピペラジ
ン−１−イル基等）；ヒドロキシ（低級）アルキルピペ
ラジニル基（例えば、４−（２−ヒドロキシエチル）ピ
ペラジン−１−イル基等）；アシルピペラジニル基、例
えば低級アルカノイルピペラジニル基（例えば、４−ア
セチルピペラジン−１−イル等）、低級アルキルカルバ
モイルピペラジニル基（例えば、４−イソプロピルカル
バモイルピペラジン−１−イル等）など；アシル（低
級）アルキルピペラジニル基、例えば低級アルキルカル
バモイル（低級）アルキルピペラジニル基（例えば、４
−イソプロピルカルバモイルメチルピペラジン−１−イ
ル等）など；低級アルキルおよびオキソ−ジ置換ピペラ
ジニル基（例えば、４−メチル−４−オキソピペラジン
−１−イル基等）；モルホリニル基（例えば、モルホリ
ノ基等）；チオモルホリニル基（例えば、チオモルホリ
ノ基等）；ジオキソチオモルホリニル基（例えば、1,1
−ジオキソチオモルホリノ基等）；ピペリジル基（例え
ば、ピペリジノ基等）；ヒドロキシ（低級）アルキルピ
ペリジル基（例えば、２−（２−ヒドロキシエチル）ピ
ペリジノ基等）；アシルアミノピペリジル基、例えば低
級アルカノイルアミノピペリジル基（例えば、４−アセ
チルアミノピペリジノ基等）など；低級アルキルペルヒ
ドロジアゼピニル基（例えば、４−メチル−1,4−ペル
ヒドロジアゼピン−１−イル基等）；ピリジル基（例え
ば、４−ピリジル基等）；低級アルキルピリジル基（例
えば、１−メチル−４−ピリジル基）；低級アルキルテ
トラヒドロピリジル基（例えば、１−メチル−1,2,5,6
−テトラヒドロ−４−ピリジル基等）;1または２の保護
されたカルボキシ基を有し、低級アルキル基でモノまた
はジ置換されたジヒドロピリジン基、例えばビス（低級
アルキルオキシカルボニル）−ジ（低級）アルキルジヒ
ドロピリジル基（例えば、3,5−ビス（エトキシカルボ
ニル）−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロ−４−ピリジル
基等）など；オキソ−テトラヒドロピリダジニル基（例
えば、６−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン
−３−イル基等）が挙げられる。
複素環基」の適当な例としては、ピペラジニル基；低級
アルキルピペラジニル基（例えば、４−メチルピペラジ
ン−１−イル基等）；ヒドロキシ（低級）アルキルピペ
ラジニル基（例えば、４−（２−ヒドロキシエチル）ピ
ペラジン−１−イル基等）；アシルピペラジニル基、例
えば低級アルカノイルピペラジニル基（例えば、４−ア
セチルピペラジン−１−イル等）、低級アルキルカルバ
モイルピペラジニル基（例えば、４−イソプロピルカル
バモイルピペラジン−１−イル等）など；アシル（低
級）アルキルピペラジニル基、例えば低級アルキルカル
バモイル（低級）アルキルピペラジニル基（例えば、４
−イソプロピルカルバモイルメチルピペラジン−１−イ
ル等）など；低級アルキルおよびオキソ−ジ置換ピペラ
ジニル基（例えば、４−メチル−４−オキソピペラジン
−１−イル基等）；モルホリニル基（例えば、モルホリ
ノ基等）；チオモルホリニル基（例えば、チオモルホリ
ノ基等）；ジオキソチオモルホリニル基（例えば、1,1
−ジオキソチオモルホリノ基等）；ピペリジル基（例え
ば、ピペリジノ基等）；ヒドロキシ（低級）アルキルピ
ペリジル基（例えば、２−（２−ヒドロキシエチル）ピ
ペリジノ基等）；アシルアミノピペリジル基、例えば低
級アルカノイルアミノピペリジル基（例えば、４−アセ
チルアミノピペリジノ基等）など；低級アルキルペルヒ
ドロジアゼピニル基（例えば、４−メチル−1,4−ペル
ヒドロジアゼピン−１−イル基等）；ピリジル基（例え
ば、４−ピリジル基等）；低級アルキルピリジル基（例
えば、１−メチル−４−ピリジル基）；低級アルキルテ
トラヒドロピリジル基（例えば、１−メチル−1,2,5,6
−テトラヒドロ−４−ピリジル基等）;1または２の保護
されたカルボキシ基を有し、低級アルキル基でモノまた
はジ置換されたジヒドロピリジン基、例えばビス（低級
アルキルオキシカルボニル）−ジ（低級）アルキルジヒ
ドロピリジル基（例えば、3,5−ビス（エトキシカルボ
ニル）−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロ−４−ピリジル
基等）など；オキソ−テトラヒドロピリダジニル基（例
えば、６−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン
−３−イル基等）が挙げられる。
R3および／またはR4における「複素環基を有していて
もよい低級アルキル基」の適当な例としては、モルホリ
ニル（低級）アルキル基（例えば、２−モルホリノエチ
ル基等）、ピリジル（低級）アルキル基（例えば、２−
（２−ピリジル）エチル基等）などが挙げられる。
もよい低級アルキル基」の適当な例としては、モルホリ
ニル（低級）アルキル基（例えば、２−モルホリノエチ
ル基等）、ピリジル（低級）アルキル基（例えば、２−
（２−ピリジル）エチル基等）などが挙げられる。
「適当な置換基を有していてもよいピペリジル基」の
適当な例としては、アル（低級）アルキルピペリジル
基、例えばモノ、ジまたはトリフェニル（低級）アルキ
ルピペリジル基（例えば、１−ベンジルピペリジン−４
−イル基等）などが挙げられる。
適当な例としては、アル（低級）アルキルピペリジル
基、例えばモノ、ジまたはトリフェニル（低級）アルキ
ルピペリジル基（例えば、１−ベンジルピペリジン−４
−イル基等）などが挙げられる。
目的化合物（Ｉ）の製造法について次に詳細に説明す
る。
る。
製造法（ａ） 目的化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（II）を化
合物（III）またはその塩と反応させて製造することが
できる。
合物（III）またはその塩と反応させて製造することが
できる。
化合物（III）の適当な塩としては、化合物（Ｉ）で
例示したものを挙げることができる。
例示したものを挙げることができる。
反応は、通常、アルコール（例えば、メタノール、エ
タノール、エチレングリコール等）、クロロホルム、エ
ーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、その他反応に
悪影響を及ぼさない有機溶媒などの慣用の溶媒中で行わ
れる。
タノール、エチレングリコール等）、クロロホルム、エ
ーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、その他反応に
悪影響を及ぼさない有機溶媒などの慣用の溶媒中で行わ
れる。
反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下
で反応は行われる。
で反応は行われる。
反応は、水酸化アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金
属、炭酸アルカリ金属、酢酸アルカリ金属、トリ（低
級）アルキルアミノ、ピリジン（例えば、ピリジン、ル
チジン、ピコリン、ジメチルアミノピリジン等）、Ｎ−
（低級）アルキルモルホリン、N,N−ジ（低級）アルキ
ルベンジルアミン、N,N−ジ（低級）アルキルアニリン
などの無機または有機塩基の存在下で行うこともでき
る。使用する塩基および／または原料化合物が液状の場
合、これらは溶媒としても用いることができる。
属、炭酸アルカリ金属、酢酸アルカリ金属、トリ（低
級）アルキルアミノ、ピリジン（例えば、ピリジン、ル
チジン、ピコリン、ジメチルアミノピリジン等）、Ｎ−
（低級）アルキルモルホリン、N,N−ジ（低級）アルキ
ルベンジルアミン、N,N−ジ（低級）アルキルアニリン
などの無機または有機塩基の存在下で行うこともでき
る。使用する塩基および／または原料化合物が液状の場
合、これらは溶媒としても用いることができる。
製造法（ｂ） 目的化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（IV）を化
合物（Ｖ）またはその塩と反応させて製造することがで
きる。
合物（Ｖ）またはその塩と反応させて製造することがで
きる。
化合物（Ｖ）の適当な塩としては、化合物（Ｉ）で例
示したものを挙げることができる。
示したものを挙げることができる。
反応は、通常、水、アルコール（例えば、メタノー
ル、エタノール、イソプロピルアルコール等）、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレ
ン、ジメチルアセトアミド、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、その他反応に悪影響を及ぼさない有機溶媒などの溶
媒中で行われる。これらの溶媒中、親水性溶媒は水と混
合して用いてもよい。
ル、エタノール、イソプロピルアルコール等）、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレ
ン、ジメチルアセトアミド、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、その他反応に悪影響を及ぼさない有機溶媒などの溶
媒中で行われる。これらの溶媒中、親水性溶媒は水と混
合して用いてもよい。
反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下
で反応は行われる。
で反応は行われる。
この反応は、製造法（ａ）で例示した無機または有機
溶媒の存在下で行うこともできる。
溶媒の存在下で行うこともできる。
製造法（ｃ） 化合物（I a）またはその塩は、化合物（VI）または
その塩のR8上のアミノ保護基を脱離することにより製造
することができる。
その塩のR8上のアミノ保護基を脱離することにより製造
することができる。
適当な脱離方法としては、加水分解などの慣用の方法
が挙げられる。
が挙げられる。
加水分解は、望ましくは、酸または塩基の存在下で行
われる。
われる。
適当な酸としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素
酸、硫酸等）、有機酸（例えば、蟻酸、酢酸、トリフル
オロ酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）、酸性イオン
交換樹脂などが挙げられる。この反応にトリフルオロ酢
酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸を使用する場
合は、陽イオン捕捉剤（例えばアニソール等）の存在下
で行うことが望ましい。
酸、硫酸等）、有機酸（例えば、蟻酸、酢酸、トリフル
オロ酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）、酸性イオン
交換樹脂などが挙げられる。この反応にトリフルオロ酢
酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸を使用する場
合は、陽イオン捕捉剤（例えばアニソール等）の存在下
で行うことが望ましい。
この加水分解に用いるに適当な酸は、脱離すべきアミ
ノ保護基の種類に応じて選択される。たとえば、R8にお
けるアミノ保護基が低級アルコキシカルボニル基や低級
アルカノイル基の場合に、この加水分解法が有利に用い
られる。
ノ保護基の種類に応じて選択される。たとえば、R8にお
けるアミノ保護基が低級アルコキシカルボニル基や低級
アルカノイル基の場合に、この加水分解法が有利に用い
られる。
適当な塩基としては、アルカリ金属（例えば、ナトリ
ウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（マグネシウ
ム、カルシウム等）、それらの水酸化物、炭酸塩または
炭酸水素酸塩、トリアルキルアミン（例えば、トリメチ
ルアミン、トリエチルアミン等）、ピコリン、1,5−ジ
アザビシクロ［4.3.0］−ノン−５−エン、1,4−ジアザ
ビシクロ［2.2.2］オクタン、1,8−ジアザビシクロ［5.
4.0］ウンデセン−７−などの無機および有機塩基が挙
げられる。
ウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（マグネシウ
ム、カルシウム等）、それらの水酸化物、炭酸塩または
炭酸水素酸塩、トリアルキルアミン（例えば、トリメチ
ルアミン、トリエチルアミン等）、ピコリン、1,5−ジ
アザビシクロ［4.3.0］−ノン−５−エン、1,4−ジアザ
ビシクロ［2.2.2］オクタン、1,8−ジアザビシクロ［5.
4.0］ウンデセン−７−などの無機および有機塩基が挙
げられる。
加水分解は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の
溶媒、例えば水、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、第三級ブチルアルコール、テトラヒドロフラン、N,
N−ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはそれらの
混合物中で行われる。また、前記の酸が液状の場合、そ
れらを溶媒としても用いることができる。
溶媒、例えば水、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、第三級ブチルアルコール、テトラヒドロフラン、N,
N−ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはそれらの
混合物中で行われる。また、前記の酸が液状の場合、そ
れらを溶媒としても用いることができる。
この加水分解は反応温度は特に限定されず、通常、冷
却ないし加熱下で反応は行われる。
却ないし加熱下で反応は行われる。
製造法（ｄ） 化合物（I c）またはその塩は、化合物（I b）または
その塩を化合物（VII）と反応させて製造することがで
きる。
その塩を化合物（VII）と反応させて製造することがで
きる。
反応は、通常、水、アルコール（例えば、メタノー
ル、エタノール、イソプロピルアルコール等）、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレ
ン、ジメチルアセトアミド、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、その他反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で行
われる。これらの溶媒中、親水性溶媒は水との混合物と
して用いることができる。
ル、エタノール、イソプロピルアルコール等）、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレ
ン、ジメチルアセトアミド、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、その他反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で行
われる。これらの溶媒中、親水性溶媒は水との混合物と
して用いることができる。
反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下
で反応は行われる。
で反応は行われる。
製造法（ｅ） 化合物（I e）またはその塩は、化合物（I d）または
その塩を化合物（VIII）と反応させて製造することがで
きる。
その塩を化合物（VIII）と反応させて製造することがで
きる。
反応は、通常、水、アルコール（例えば、メタノー
ル、エタノール、イソプロピルアルコール等）、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレ
ン、ジメチルアセトアミド、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、その他反応に悪影響を及ぼさない有機溶媒などの慣
用の溶媒中で行われる。これらの溶媒中、親水性溶媒は
水との混合物として用いることができる。
ル、エタノール、イソプロピルアルコール等）、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレ
ン、ジメチルアセトアミド、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、その他反応に悪影響を及ぼさない有機溶媒などの慣
用の溶媒中で行われる。これらの溶媒中、親水性溶媒は
水との混合物として用いることができる。
反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下
で反応は行われる。
で反応は行われる。
製造法（ｆ） 化合物（I f）またはその塩は、化合物（I e）または
その塩を還元反応に付すことにより製造することができ
る。
その塩を還元反応に付すことにより製造することができ
る。
この還元反応は、ピリジン環を1,2,5,6−テトラヒド
ロピリジン環に還元することのできる通常の方法でこれ
を行うことができ、たとえば化学還元ならびに接触還元
を挙げることができる。
ロピリジン環に還元することのできる通常の方法でこれ
を行うことができ、たとえば化学還元ならびに接触還元
を挙げることができる。
化学還元に用いる適当な還元剤としては、水素化物
（例えば、沃化水素、硫化水素、水素化アルミニウムリ
チウム、水素化硼素ナトリウム等）または金属（例え
ば、錫、亜鉛、鉄等）または金属化合物（例えば、塩化
クロム、酢酸クロム等）と有機または無機酸（例えば、
蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸等）との組合せが
挙げられる。
（例えば、沃化水素、硫化水素、水素化アルミニウムリ
チウム、水素化硼素ナトリウム等）または金属（例え
ば、錫、亜鉛、鉄等）または金属化合物（例えば、塩化
クロム、酢酸クロム等）と有機または無機酸（例えば、
蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸等）との組合せが
挙げられる。
接触還元に用いられる適当な触媒としては、白金触媒
（例えば、白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、
酸化白金、白金線等）、パラジウム触媒（例えば、パラ
ジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウ
ム−炭素、コロイドパラジウム、パラジウム−硫酸バリ
ウム、パラジウム−炭酸バリウム等）、ニッケル触媒
（例えば、還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケ
ル等）、コバルト触媒（例えば、還元コバルト、ラネー
コバルト等）、鉄触媒（例えば、還元鉄、ラネー鉄
等）、銅触媒（例えば、還元銅、ラネー銅、ウルマン銅
等）などの慣用の触媒を挙げることができる。
（例えば、白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、
酸化白金、白金線等）、パラジウム触媒（例えば、パラ
ジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウ
ム−炭素、コロイドパラジウム、パラジウム−硫酸バリ
ウム、パラジウム−炭酸バリウム等）、ニッケル触媒
（例えば、還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケ
ル等）、コバルト触媒（例えば、還元コバルト、ラネー
コバルト等）、鉄触媒（例えば、還元鉄、ラネー鉄
等）、銅触媒（例えば、還元銅、ラネー銅、ウルマン銅
等）などの慣用の触媒を挙げることができる。
還元は、通常、水、アルコール（例えば、メタノー
ル、エタノール等）、N,N−ジメチルホルムアミド、テ
トラヒドロフラン、それらの混合物、その他反応に悪影
響を及ぼさない溶媒中で行われる。
ル、エタノール等）、N,N−ジメチルホルムアミド、テ
トラヒドロフラン、それらの混合物、その他反応に悪影
響を及ぼさない溶媒中で行われる。
さらに、化学還元に用いられる前記の酸が液状の場
合、これらは溶媒としても用いられる。
合、これらは溶媒としても用いられる。
この還元反応の温度は特に限定されず、通常、冷却な
いし加温下で反応は行われる。
いし加温下で反応は行われる。
製造法（ｇ） 目的化合物（I h）またはその塩は化合物（I g）また
はその塩を酸化反応に付すことにより製造することがで
きる。
はその塩を酸化反応に付すことにより製造することがで
きる。
この酸化反応は、窒素原子および／または硫黄原子を
酸化された窒素原子および／または酸化された硫黄原子
にすることのできる通常の方法でこれを行うことがで
き、適当な酸化剤としては酸素酸、例えば過沃素酸塩
（例えば、過沃素酸ナトリウム等）、ペルオキソ酸、例
えば過安息香酸（例ば、ｍ−クロロ過安息香酸等）など
が挙げられる。
酸化された窒素原子および／または酸化された硫黄原子
にすることのできる通常の方法でこれを行うことがで
き、適当な酸化剤としては酸素酸、例えば過沃素酸塩
（例えば、過沃素酸ナトリウム等）、ペルオキソ酸、例
えば過安息香酸（例ば、ｍ−クロロ過安息香酸等）など
が挙げられる。
反応は、通常、水、アルコール（例えば、メタノー
ル、エタノール、イソプロピルアルコール等）、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、ジメチルアセトアミド、N,N−ジメチルホルムア
ミド、その他反応に悪影響を及ぼさない有機溶媒中で行
われる。これらの溶媒中、親水性溶媒は水との混合物と
しても用いられる。
ル、エタノール、イソプロピルアルコール等）、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、ジメチルアセトアミド、N,N−ジメチルホルムア
ミド、その他反応に悪影響を及ぼさない有機溶媒中で行
われる。これらの溶媒中、親水性溶媒は水との混合物と
しても用いられる。
反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下
で反応は行われる。
で反応は行われる。
この反応では、R1およびR2の低級アルキルチオ基は同
時に低級アルキルスルフィニル基または低級アルキルス
ルホニル基に酸化されるが、このような場合もまたこの
発明の範囲に包含される。
時に低級アルキルスルフィニル基または低級アルキルス
ルホニル基に酸化されるが、このような場合もまたこの
発明の範囲に包含される。
製造法（ｈ） 目的化合物（I j）またはその塩は化合物（I i）また
はその塩をアシル化反応に付すことにより製造すること
ができる。
はその塩をアシル化反応に付すことにより製造すること
ができる。
アシル化反応は、イミノ部分をアシルイミノ部分に変
えることのできる適当なアシル化剤の存在下に慣用の方
法を用いて行うことができる。
えることのできる適当なアシル化剤の存在下に慣用の方
法を用いて行うことができる。
アシル化剤により導入されるアシル基については先に
例示したものが挙げられる。
例示したものが挙げられる。
適当なアシル化剤としては、カルボン酸、炭酸、スル
ホン酸、カルバミン酸およびそれらの反応性誘導体；例
えば酸ハロゲン化物（例えば、酸塩化物等）；酸無水
物；活性エステル；置換イソシアネート例えばＮ−（低
級）アルキルイソシアネート（例えば、Ｎ−イソプロピ
ルイソシアネート等）などが挙げられる。
ホン酸、カルバミン酸およびそれらの反応性誘導体；例
えば酸ハロゲン化物（例えば、酸塩化物等）；酸無水
物；活性エステル；置換イソシアネート例えばＮ−（低
級）アルキルイソシアネート（例えば、Ｎ−イソプロピ
ルイソシアネート等）などが挙げられる。
反応は、通常、アルコール（例えば、メタノール、エ
タノール、イソプロピルアルコール等）、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、
ジメチルアセトアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、
その他反応に悪影響を及ぼさない慣用の有機溶媒中で行
われる。
タノール、イソプロピルアルコール等）、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、
ジメチルアセトアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、
その他反応に悪影響を及ぼさない慣用の有機溶媒中で行
われる。
反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下
で反応は行われる。
で反応は行われる。
製造法（ｉ） 目的化合物（I k）またはその塩は、化合物（IX）を
化合物（Ｘ）または（XI）と反応させて製造することが
できる。
化合物（Ｘ）または（XI）と反応させて製造することが
できる。
反応は、通常、水、アルコール（例えば、メタノー
ル、エタノール、イソプロピルアルコール等）、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレ
ン、ジメチルアセトアミド、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、その他反応に悪影響を及ぼさない有機溶媒などの溶
媒中で行われる。これらの溶媒中、親水性溶媒は水との
混合物として使用してもよい。
ル、エタノール、イソプロピルアルコール等）、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレ
ン、ジメチルアセトアミド、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、その他反応に悪影響を及ぼさない有機溶媒などの溶
媒中で行われる。これらの溶媒中、親水性溶媒は水との
混合物として使用してもよい。
反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下
で反応は行われる。
で反応は行われる。
製造法（ｊ） 目的化合物（I ）またはその塩は、化合物（XII）
を化合物（XIII）またはその塩と反応させることにより
製造することができる。
を化合物（XIII）またはその塩と反応させることにより
製造することができる。
化合物（XIII）の適当な塩としては、化合物（Ｉ）で
例示したものが挙げられる。
例示したものが挙げられる。
この反応は、チオカルボニル基（Ｃ＝Ｓ）の置換反
応を活性化しうる活性化剤、例えば低級アルキルハロゲ
ン化物（例えば、沃化メチル等）、アル（低級）アルキ
ルハロゲン化物（例えば、沃化ベンジル等）などの存在
下で行われる。
応を活性化しうる活性化剤、例えば低級アルキルハロゲ
ン化物（例えば、沃化メチル等）、アル（低級）アルキ
ルハロゲン化物（例えば、沃化ベンジル等）などの存在
下で行われる。
反応は、通常、アルコール（例えば、メタノール、エ
タノール等）、クロロホルム、エーテル、テトラヒドロ
フラン、ベンゼン、その他反応に悪影響を及ぼさない有
機溶媒などの慣用の溶媒中で行われる。
タノール等）、クロロホルム、エーテル、テトラヒドロ
フラン、ベンゼン、その他反応に悪影響を及ぼさない有
機溶媒などの慣用の溶媒中で行われる。
反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下
で反応は行われる。
で反応は行われる。
反応は、水酸化アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金
属、炭酸アルカリ金属、酢酸アルカリ金属、トリ（低
級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキル
モルホリン、N,N−ジ（低級）アルキルベンジルアミ
ノ、N,N−ジ（低級）アルキルアニリンなどの無機また
は有機塩基の存在下で行われる。液状の塩基は、溶媒と
しても用いることができる。
属、炭酸アルカリ金属、酢酸アルカリ金属、トリ（低
級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキル
モルホリン、N,N−ジ（低級）アルキルベンジルアミ
ノ、N,N−ジ（低級）アルキルアニリンなどの無機また
は有機塩基の存在下で行われる。液状の塩基は、溶媒と
しても用いることができる。
製造法（ｋ） 化合物（I m）またはその塩は、化合物（XIV）を低級
アルキレンジアミンまたはその塩と反応させて製造する
ことができる。
アルキレンジアミンまたはその塩と反応させて製造する
ことができる。
低級アルキレンジアミンの適当な塩としては、化合物
（Ｉ）で例示したものが挙げられる。
（Ｉ）で例示したものが挙げられる。
この反応は、製造法（ｊ）と実質的に同様に行うこと
ができるので、反応条件（例えば、反応温度、溶媒等）
は製造法（ｊ）については述べたものを準用することが
できる。
ができるので、反応条件（例えば、反応温度、溶媒等）
は製造法（ｊ）については述べたものを準用することが
できる。
前記方法により得られた目的化合物（Ｉ）、（I
a）、（I b）、（I c）、（I e）、（I f）、（I h）、
（I j）、（I k）、（I ）および（I m）またはそれ
らの塩は、この分野で慣用の方法、例えばカラムクロマ
トグラフィー、再結晶などによって単離・精製すること
ができる。
a）、（I b）、（I c）、（I e）、（I f）、（I h）、
（I j）、（I k）、（I ）および（I m）またはそれ
らの塩は、この分野で慣用の方法、例えばカラムクロマ
トグラフィー、再結晶などによって単離・精製すること
ができる。
化合物（Ｉ）は慣用の方法により前記の塩に変えるこ
とができる。
とができる。
製造法（ａ）から（ｋ）の原料化合物のあるものは新
規であり、下記の製造法により製造することができる。
規であり、下記の製造法により製造することができる。
製造法 製造法 製造法 製造法 製造法 ［式中、R1、R2、R3、R8、▲Ｒ5 a▼、Ａ、A1、Ｑおよび
X1はそれぞれ前と同じ意味、R14は先に例示したような
エステル化されたカルボキシ基を、R15は先に例示した
ようなアシル基、好ましくは低級アルカノイル基（例え
ば、アセチル基等）またはアロイル基（例えば、ベンゾ
イル基等）を示す。］ 原料化合物を製造する製造法からを次に詳細に説
明する。
X1はそれぞれ前と同じ意味、R14は先に例示したような
エステル化されたカルボキシ基を、R15は先に例示した
ようなアシル基、好ましくは低級アルカノイル基（例え
ば、アセチル基等）またはアロイル基（例えば、ベンゾ
イル基等）を示す。］ 原料化合物を製造する製造法からを次に詳細に説
明する。
製造法 化合物（II）は化合物（IV）を化合物（II a）と反応
させて製造することができる。
させて製造することができる。
この反応は、前記の製造法（ｂ）と同様の方法で行わ
れるので、この反応の条件（例えば、塩基、溶媒、温度
等）は製造法（ｂ）に述べた条件を準用することができ
る。
れるので、この反応の条件（例えば、塩基、溶媒、温度
等）は製造法（ｂ）に述べた条件を準用することができ
る。
製造法 化合物（VI）またはその塩は、化合物（IV）を化合物
（VI a）と反応させて製造することができる。この反応
は、前記の製造法（ｂ）と同様の方法で行われるので、
この反応の条件（例えば、溶媒、温度、塩基等）は製造
法（ｂ）に述べた条件を準用することができる。
（VI a）と反応させて製造することができる。この反応
は、前記の製造法（ｂ）と同様の方法で行われるので、
この反応の条件（例えば、溶媒、温度、塩基等）は製造
法（ｂ）に述べた条件を準用することができる。
製造法 化合物（IX）は、化合物（IX a）を還元反応、さらに
酸化反応に付して製造することができる。
酸化反応に付して製造することができる。
この還元反応は、エステル化されたカルボキシ基をヒ
ドロキシ基に還元しうる慣用の還元剤、例えば水素化リ
チウムアルミニウムなどを用いて慣用の方法で行われ
る。
ドロキシ基に還元しうる慣用の還元剤、例えば水素化リ
チウムアルミニウムなどを用いて慣用の方法で行われ
る。
また、上記の酸化反応もヒドロキシメチル基をホルミ
ル基に酸化しうる慣用の酸化剤、例えば二酸化マンガン
などを用いて慣用の方法で行われる。
ル基に酸化しうる慣用の酸化剤、例えば二酸化マンガン
などを用いて慣用の方法で行われる。
製造法 化合物（XII）は、化合物（I b）またはその塩を化合
物（XII a）と反応させて製造することができる。
物（XII a）と反応させて製造することができる。
この反応は、前記の製造法（ｈ）と同様の方法で行わ
れるので、反応の条件（例えば、溶媒、温度、塩基等）
は製造法（ｈ）の条件を準用できる。
れるので、反応の条件（例えば、溶媒、温度、塩基等）
は製造法（ｈ）の条件を準用できる。
製造法 化合物（XIV）は、化合物（I b）またはその塩を化合
物（XIV a）と反応させ、得られた化合物（XIV b）をさ
らにR15におけるアシル基の脱離反応に付すことにより
製造することができる。
物（XIV a）と反応させ、得られた化合物（XIV b）をさ
らにR15におけるアシル基の脱離反応に付すことにより
製造することができる。
この製造法の第１および第２の反応はそれぞれ製造法
（ｈ）および（ｃ）と同様の方法で行われるので、反応
条件（例えば、溶媒、温度等）は製造法（ｈ）および
（ｃ）の条件を準用することができる。
（ｈ）および（ｃ）と同様の方法で行われるので、反応
条件（例えば、溶媒、温度等）は製造法（ｈ）および
（ｃ）の条件を準用することができる。
その他の原料化合物は製造法からに示した方法、
または慣用の方法で製造することができる。
または慣用の方法で製造することができる。
この発明の新規チアゾール化合物（Ｉ）およびその医
薬として許容される塩は、シクロオキシゲナーゼ、トロ
ンビンなどの諸活性および／または血小板凝集を阻害す
る強力な抗血栓作用；血管拡張作用；抗アレルギー作
用；抗炎症作用;5−リポキシゲナーゼ阻害活性を有し、
特に抗血栓作用にすぐれているため、従ってこれらの化
合物は抗血栓剤、血管拡張剤、抗アレルギー剤、抗炎症
剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤として用いることがで
き、とくに抗血栓剤として有用である。
薬として許容される塩は、シクロオキシゲナーゼ、トロ
ンビンなどの諸活性および／または血小板凝集を阻害す
る強力な抗血栓作用；血管拡張作用；抗アレルギー作
用；抗炎症作用;5−リポキシゲナーゼ阻害活性を有し、
特に抗血栓作用にすぐれているため、従ってこれらの化
合物は抗血栓剤、血管拡張剤、抗アレルギー剤、抗炎症
剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤として用いることがで
き、とくに抗血栓剤として有用である。
従って、新規チアゾール化合物（Ｉ）と医薬として許
容できるそれらの塩は以下の予防と治療に用いることが
できる。脳血栓症、血流緩徐性血栓症、冠動脈血栓症、
移行性血栓症、静脈拡張性血栓症、跳躍性血栓症、壁性
血栓症、胎盤血栓症、血小板血栓症、外傷後動脈血栓
症、うっ血性血栓症、圧迫血栓症、慢性動脈閉塞などの
抹消血管障害、一過性虚血発作、心筋梗塞、脳高速、経
皮的冠動脈形成術あるいは経皮的冠動脈内血栓症溶解法
後の再閉塞、動脈硬化、脳血管痙攣、播種性血管内凝固
症、肺高血圧などの高血圧症、喘息、乾せん、肝炎、膵
炎、関節炎、腎炎、炎症性腸疾患、敗血性ショック、鼻
炎、結晶炎、表皮炎、リウマチ、消化性潰瘍、痛風、記
憶障害、老人性痴呆、クローン病、成人呼吸困難症候
群、エンドトキシンションクなど。
容できるそれらの塩は以下の予防と治療に用いることが
できる。脳血栓症、血流緩徐性血栓症、冠動脈血栓症、
移行性血栓症、静脈拡張性血栓症、跳躍性血栓症、壁性
血栓症、胎盤血栓症、血小板血栓症、外傷後動脈血栓
症、うっ血性血栓症、圧迫血栓症、慢性動脈閉塞などの
抹消血管障害、一過性虚血発作、心筋梗塞、脳高速、経
皮的冠動脈形成術あるいは経皮的冠動脈内血栓症溶解法
後の再閉塞、動脈硬化、脳血管痙攣、播種性血管内凝固
症、肺高血圧などの高血圧症、喘息、乾せん、肝炎、膵
炎、関節炎、腎炎、炎症性腸疾患、敗血性ショック、鼻
炎、結晶炎、表皮炎、リウマチ、消化性潰瘍、痛風、記
憶障害、老人性痴呆、クローン病、成人呼吸困難症候
群、エンドトキシンションクなど。
そして、これらの化合物は透析などの体外循環時の血
栓症の抑制にも有用である。
栓症の抑制にも有用である。
さらに、これらの化合物には解熱作用、鎮痛作用、抗
ウィルス作用、抗真菌作用なども期待される。
ウィルス作用、抗真菌作用なども期待される。
チアゾール化合物（Ｉ）およびその医薬として許容さ
れる塩は患者に悪影響を及ぼす副作用をほとんど示さな
い。
れる塩は患者に悪影響を及ぼす副作用をほとんど示さな
い。
この発明のチアゾール化合物（Ｉ）およびその医薬と
して許容される塩の有用性を明らかにするために、チア
ゾール化合物（Ｉ）の代表的化合物の薬理試験データを
以下に示す。
して許容される塩の有用性を明らかにするために、チア
ゾール化合物（Ｉ）の代表的化合物の薬理試験データを
以下に示す。
以下の試験での“実施例1"、“実施例3"、“実施例
5"、“実施例12"、“実施例14"、“実施例21"という表
現はそれぞれ実施例１、３、５、12、14、21で製造され
た化合物のことである。
5"、“実施例12"、“実施例14"、“実施例21"という表
現はそれぞれ実施例１、３、５、12、14、21で製造され
た化合物のことである。
体外血小板凝集（１） 1.試験方法 体重約300gの雄性ハートレイ系モルモットを24時間絶
食後に用いた。試験化合物または溶媒を経口投与し、６
時間後3.8％クエン酸ナトリウム、（1/10容量）を入れ
た容器に採血し、多血小板血漿（PRP）を調製した。
食後に用いた。試験化合物または溶媒を経口投与し、６
時間後3.8％クエン酸ナトリウム、（1/10容量）を入れ
た容器に採血し、多血小板血漿（PRP）を調製した。
250μのPRPに５μのアラキドン酸（最終濃度50μ
Ｍ）を凝集誘発剤として添加し、凝集計（NKKヘマ・ト
レーサー１）を用いて凝集を測定した。以下に試験化合
物の用量と血小板凝集反応に対する抑制率（％）を示
す。
Ｍ）を凝集誘発剤として添加し、凝集計（NKKヘマ・ト
レーサー１）を用いて凝集を測定した。以下に試験化合
物の用量と血小板凝集反応に対する抑制率（％）を示
す。
2.試験結果 試験管内血小板凝集（２） 1.試験内容 ６−７×108/mおよび３×108/mの多血小板血漿
（PRP）をそれぞれモルモットおよびヒトの血液から調
製した。各245μのPRPに５μの薬液＊を添加した
後、37℃で２分間攪拌した。この溶液に５μのコラー
ゲン（0.5μg/m）を凝集誘発剤として添加した。凝集
反応は凝集計（NKKヘマ・トレーサー１）を用いて測定
した。抑制剤（試験化合物）の作用はIC50値、すなわ
ち、血小板凝集反応を50％抑制するのに必要な用量とし
て表わした。
（PRP）をそれぞれモルモットおよびヒトの血液から調
製した。各245μのPRPに５μの薬液＊を添加した
後、37℃で２分間攪拌した。この溶液に５μのコラー
ゲン（0.5μg/m）を凝集誘発剤として添加した。凝集
反応は凝集計（NKKヘマ・トレーサー１）を用いて測定
した。抑制剤（試験化合物）の作用はIC50値、すなわ
ち、血小板凝集反応を50％抑制するのに必要な用量とし
て表わした。
薬液＊……試験化合物をモルモット血液ではエタノー
ル・ポリエチレングリコール・生理食塩液混液（1:1:
2、v/v/v）、ヒト血液ではジメチルスルホキシドにそれ
ぞれ溶解した。
ル・ポリエチレングリコール・生理食塩液混液（1:1:
2、v/v/v）、ヒト血液ではジメチルスルホキシドにそれ
ぞれ溶解した。
2.試験結果 トロンビン活性の測定 1.試験方法 トロンビン活性を合成ペプチド基質（Ｓ−2238、カビ
ビトラム（Kabivitrum））を用いて測定した。
ビトラム（Kabivitrum））を用いて測定した。
0.1Mトリス塩酸緩衝液（pH8.0）900μ、薬液100μ
、3U/mのトロンビン10μを37℃で５分間インキュ
ベートした後、100μＭのＳ−2238を2m添加した。
、3U/mのトロンビン10μを37℃で５分間インキュ
ベートした後、100μＭのＳ−2238を2m添加した。
Ｓ−2238の加水分解による405nmでの吸光度の増加率
を分光光度計で測定した。
を分光光度計で測定した。
薬物の阻害率（％）を以下のように算定した。
阻害率（％）＝（Ａ−Ｂ）/A×100 A:薬物のない場合の吸光度／分 B:薬物のある場合の吸光度／分 2.試験結果 摘出ラット大動脈の弛緩作用 1.試験方法 ラット胸部大動脈らせん条片を95％酸素−５％二酸化
炭素を通気した37℃のタイロード液を含むマグヌス槽に
つるし、0.5gの負荷をかけた。塩化カリウム溶液（最終
濃度は30mMとした）を加えて収縮を起こした。張力がプ
ラトーに達した後、薬液（ジメチルスルホキシドに溶
解）を累積的に添加し、最後に10-4Mのパパベリンを添
加し最大弛緩値を得た。試験化合物の作用はED50、すな
わち、摘出ラット大動脈を50％弛緩させるのに必要な用
量で表わした。
炭素を通気した37℃のタイロード液を含むマグヌス槽に
つるし、0.5gの負荷をかけた。塩化カリウム溶液（最終
濃度は30mMとした）を加えて収縮を起こした。張力がプ
ラトーに達した後、薬液（ジメチルスルホキシドに溶
解）を累積的に添加し、最後に10-4Mのパパベリンを添
加し最大弛緩値を得た。試験化合物の作用はED50、すな
わち、摘出ラット大動脈を50％弛緩させるのに必要な用
量で表わした。
2.試験結果 ヒト洗浄血小板におけるトロンビン誘発凝集の測定 1.試験方法 健康志願者の血液を3.8％クエン酸ナトリウム1/10容
量を入れたプラスチック製試験管に採取し、120gで10分
間遠心して、多血小板血漿・（PRP）を得た。130mMの塩
化ナトリウムと1.5mM EDTA（緩衝液Ａ）を含む25mMトリ
ス塩酸緩衝液とPRPを等量混和し、1500gで10分間遠心し
た。血小板ペレットを緩衝液Ａに懸濁し、1500gで５分
間遠心した。血小板を130mM塩化ナトリウムと0.3mM EDT
Aを含む25mMトリス塩酸緩衝液（pH7.4）に再懸濁し、15
00gで５分間再遠心した。最終的に血小板を0.3％ウシ血
清アルブミンを含有するタイロード液に懸濁し、血小板
数を３×108/mに調整した。247.5μの血小板懸濁液
に2.5μの薬液を加え、37℃で２分間インキュベート
した後、トロンビン溶液（最終濃度0.3−0.5U/m）を
加えた。血小板凝集はNKKヘマトレーサー１を用いて透
光度の変化により測定した。
量を入れたプラスチック製試験管に採取し、120gで10分
間遠心して、多血小板血漿・（PRP）を得た。130mMの塩
化ナトリウムと1.5mM EDTA（緩衝液Ａ）を含む25mMトリ
ス塩酸緩衝液とPRPを等量混和し、1500gで10分間遠心し
た。血小板ペレットを緩衝液Ａに懸濁し、1500gで５分
間遠心した。血小板を130mM塩化ナトリウムと0.3mM EDT
Aを含む25mMトリス塩酸緩衝液（pH7.4）に再懸濁し、15
00gで５分間再遠心した。最終的に血小板を0.3％ウシ血
清アルブミンを含有するタイロード液に懸濁し、血小板
数を３×108/mに調整した。247.5μの血小板懸濁液
に2.5μの薬液を加え、37℃で２分間インキュベート
した後、トロンビン溶液（最終濃度0.3−0.5U/m）を
加えた。血小板凝集はNKKヘマトレーサー１を用いて透
光度の変化により測定した。
2.試験結果 シクロオキシゲナーゼ阻害の測定 1.試験方法 ヒツジ精嚢のミクロソーム分画をランバイオケム（Ra
n Biochem、イスラエル）から購入した。反応液の組成
は0.1Mトリス塩酸、pH7.6 1mMエピネフリン、2mMグルタ
チオン、240μｇのミクロソーム酵素から成り、総量は2
00μとした。100μＭ（14C）アラキドン酸（120nM）
を添加して反応を開始し、37℃で５分間インキュベート
した。50μの1N塩酸を加えて反応を停止させ、生成し
たプロスタグランジンを酢酸エチル1.5mで抽出した。
酢酸エチル層を窒素ガスで蒸発乾固し、100μのメタ
ノールに溶解した。メタノール溶液10μを薄層板（メ
ルク社製、キーゼルゲル60F（Merck,Kieselgel 60F）に
塗布し、酢酸エチル：酢酸（100:2v/v）で展開した。PG
E2画分を掻き取り、10mのトルエンシンチレーター中
に添加して放射活性を測定した。
n Biochem、イスラエル）から購入した。反応液の組成
は0.1Mトリス塩酸、pH7.6 1mMエピネフリン、2mMグルタ
チオン、240μｇのミクロソーム酵素から成り、総量は2
00μとした。100μＭ（14C）アラキドン酸（120nM）
を添加して反応を開始し、37℃で５分間インキュベート
した。50μの1N塩酸を加えて反応を停止させ、生成し
たプロスタグランジンを酢酸エチル1.5mで抽出した。
酢酸エチル層を窒素ガスで蒸発乾固し、100μのメタ
ノールに溶解した。メタノール溶液10μを薄層板（メ
ルク社製、キーゼルゲル60F（Merck,Kieselgel 60F）に
塗布し、酢酸エチル：酢酸（100:2v/v）で展開した。PG
E2画分を掻き取り、10mのトルエンシンチレーター中
に添加して放射活性を測定した。
試験化合物の活性はIC50値、すなわち、シクロオキシ
ゲナーゼの活性を50％阻害するのに必要な用量で表わし
た。
ゲナーゼの活性を50％阻害するのに必要な用量で表わし
た。
2.試験結果 抗SRS−Ａ作用 1.試験方法 グリコーゲンを注射したSD系ラットから腹腔内滲出細
胞を採取し、タイロード液で１×177個/mに調整し
た。細胞懸濁液1mをインドメタシン（10μg/m）と
各濃度の試験化合物と10分間インキュベートし、さら
に、Ca−イオノフォア（A123187、１μg/m）と10分間
インキュベートした。遠心して上清を集め、SRS−Ａ
（アナフィラキシーの遅反応性物質）活性をメピラミ
ン、アトロピン、メチセルジドの存在下における摘出モ
ルモット回腸の収縮により測定した。
胞を採取し、タイロード液で１×177個/mに調整し
た。細胞懸濁液1mをインドメタシン（10μg/m）と
各濃度の試験化合物と10分間インキュベートし、さら
に、Ca−イオノフォア（A123187、１μg/m）と10分間
インキュベートした。遠心して上清を集め、SRS−Ａ
（アナフィラキシーの遅反応性物質）活性をメピラミ
ン、アトロピン、メチセルジドの存在下における摘出モ
ルモット回腸の収縮により測定した。
結果はSRS−Ａ合成あるいは腹腔内滲出細胞からの放
出を50％抑制する濃度として表わした。
出を50％抑制する濃度として表わした。
2.試験結果 抗炎症作用 1.試験方法 体重160−180gの雄性スプラーグ・ドーリー（Sprague
−Dawley）系ラットを１群当たり５匹ずつ用いた。右後
肢の足底に１％カラゲニン（0.1m／ラット）を注射し
て足蹠浮腫を誘発させた。試験薬は0.5％メチルセルロ
ースに懸濁し、起炎剤投与60分前に経口投与した。足容
積は足から外側踝までを浸して排除される水をプレチズ
モメーター（ゴウ・バジル社（Ugo Bazil Co.,Ltd.）
製）で測定した。起炎剤投与前と投与３時間後の足容積
の差を浮腫容積とした。データはスチューデントのｔ検
定を用いて統計解析した。
−Dawley）系ラットを１群当たり５匹ずつ用いた。右後
肢の足底に１％カラゲニン（0.1m／ラット）を注射し
て足蹠浮腫を誘発させた。試験薬は0.5％メチルセルロ
ースに懸濁し、起炎剤投与60分前に経口投与した。足容
積は足から外側踝までを浸して排除される水をプレチズ
モメーター（ゴウ・バジル社（Ugo Bazil Co.,Ltd.）
製）で測定した。起炎剤投与前と投与３時間後の足容積
の差を浮腫容積とした。データはスチューデントのｔ検
定を用いて統計解析した。
2.試験結果 ラット胃に及ぼす影響 実施例１の化合物（100mg/kg）を前述の“抗炎症作
用”と同様に処置したが投与されたラットの胃に病変は
認められなかった。
用”と同様に処置したが投与されたラットの胃に病変は
認められなかった。
急性毒性 実施例１の化合物の経口投与による急性毒性試験をラ
ットを用いて実施したが、100mg/kgでは死亡例は観察さ
れなかった。
ットを用いて実施したが、100mg/kgでは死亡例は観察さ
れなかった。
半減期 実施例１の化合物をラットに静脈内投与（0.32mg/k
g）した時の半減期は4.51時間（β相）であった。
g）した時の半減期は4.51時間（β相）であった。
この発明の目的化合物（Ｉ）またはその医薬として許
容される塩を治療目的に投与する場合、これを慣用の医
薬として許容される担体、例えば経口、非経口ないし外
用に適した有機または無機の固形ないし液状賦形剤など
と配合し慣用の剤形として投与する。これらの医薬組成
物は顆粒剤、カプセル、錠剤、糖衣錠、坐剤などの固形
製剤に、あるいは注射、内服点眼などに適した溶液、懸
濁液または乳剤のような液剤に製剤化することができ
る。必要な場合、これらの製剤には安定剤、湿潤剤、乳
化剤、緩衝剤、その他慣用の添加剤を加えることができ
る。
容される塩を治療目的に投与する場合、これを慣用の医
薬として許容される担体、例えば経口、非経口ないし外
用に適した有機または無機の固形ないし液状賦形剤など
と配合し慣用の剤形として投与する。これらの医薬組成
物は顆粒剤、カプセル、錠剤、糖衣錠、坐剤などの固形
製剤に、あるいは注射、内服点眼などに適した溶液、懸
濁液または乳剤のような液剤に製剤化することができ
る。必要な場合、これらの製剤には安定剤、湿潤剤、乳
化剤、緩衝剤、その他慣用の添加剤を加えることができ
る。
有効成分は、通常、0.001mg/kgないし500mg/kg、望ま
しくは0.01mg/kgないし10mg/kgの単位投与量で一日１な
いし４回投与することができる。但し、患者の年齢、体
重、症状などに応じ、また投与方法により、用量を適宜
増減することができる。
しくは0.01mg/kgないし10mg/kgの単位投与量で一日１な
いし４回投与することができる。但し、患者の年齢、体
重、症状などに応じ、また投与方法により、用量を適宜
増減することができる。
以下の製造例ならびに実施例は本発明をより詳細に説
明するためのもので、何らその範囲を限定するものでは
ない。
明するためのもので、何らその範囲を限定するものでは
ない。
製造例１ 硫化水素で飽和した、トルエン（40.0）とトリエチ
ルアミン（204g）の混合物にシアノ蟻酸エチルエステル
（20.4kg）を０〜５℃で攪拌下徐々に添加する。反応混
合物を25〜30℃で30分間攪拌後、０〜５℃で30分間冷却
する。生成する結晶を濾取し、トルエンで洗浄し、減圧
乾燥して、２−アミノ−２−チオキソ酢酸エチルエステ
ル（24.2kg）を得る。
ルアミン（204g）の混合物にシアノ蟻酸エチルエステル
（20.4kg）を０〜５℃で攪拌下徐々に添加する。反応混
合物を25〜30℃で30分間攪拌後、０〜５℃で30分間冷却
する。生成する結晶を濾取し、トルエンで洗浄し、減圧
乾燥して、２−アミノ−２−チオキソ酢酸エチルエステ
ル（24.2kg）を得る。
融点:64−65℃ 製造例２ 1,2−ビス（４−メトキシフェニル）−２−クロロエ
タノン（5.00g）と２−アミノ−２−チオキソ酢酸エチ
ルエステル（3.44g）のエタノール（30m）中混合物を
４時間還流する。反応混合物を放冷によって室温とし、
濾過後、エタノールで洗浄し、濾液を減圧下に蒸発させ
る。残渣をシリカゲル（300g）のカラムクロマトグラフ
ィーに付し、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（8:2、v
/v）で溶出させる。目的化合物を含む画分を合わせ、減
圧濃縮して、4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−２
−エトキシカルボニルチアゾールの油状物（6.10g）を
得る。
タノン（5.00g）と２−アミノ−２−チオキソ酢酸エチ
ルエステル（3.44g）のエタノール（30m）中混合物を
４時間還流する。反応混合物を放冷によって室温とし、
濾過後、エタノールで洗浄し、濾液を減圧下に蒸発させ
る。残渣をシリカゲル（300g）のカラムクロマトグラフ
ィーに付し、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（8:2、v
/v）で溶出させる。目的化合物を含む画分を合わせ、減
圧濃縮して、4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−２
−エトキシカルボニルチアゾールの油状物（6.10g）を
得る。
IR（ヌジョール）:2850,1730,1710,1660,1605,1570,151
0cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.44（3H,t,J＝7Hz）,3.80（3H,s）,
3.82（3H,s）,4.50（2H,q,J＝7Hz）,6.85（4H,m）,7.28
（2H,d,J＝9Hz）,7.50（2H,d,J＝9Hz） 製造例３ 製造例２と同様にして、２−ブロモ−１−（４−フル
オロフェニル）−２−（４−メチルチオフェニル）エタ
ノン（5.77g）を２−アミノ−２−チオキソ酢酸エチル
エステル（3.40g）と反応させて、２−エトキシカルボ
ニル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチ
ル−チオフェニル）チアゾール（4.11g）を得る。
0cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.44（3H,t,J＝7Hz）,3.80（3H,s）,
3.82（3H,s）,4.50（2H,q,J＝7Hz）,6.85（4H,m）,7.28
（2H,d,J＝9Hz）,7.50（2H,d,J＝9Hz） 製造例３ 製造例２と同様にして、２−ブロモ−１−（４−フル
オロフェニル）−２−（４−メチルチオフェニル）エタ
ノン（5.77g）を２−アミノ−２−チオキソ酢酸エチル
エステル（3.40g）と反応させて、２−エトキシカルボ
ニル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチ
ル−チオフェニル）チアゾール（4.11g）を得る。
IR（ヌジョール）:1700,1600,1590,1500cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.36（3H,t,J＝7.1Hz）,2.50（3H,
s）,4.42（2H,q,J＝7.1Hz）,7.10〜7.60（8H,m） MASS（M/Z）:373（M+） 製造例４ 水素化アルミニウムリチウム（2.22g）とテトラヒド
ロフラン（200m）の混合物に4,5−ビス（４−メトキ
シフェニル）−２−エトキシカルボニルチアゾール（1
9.66g）のテトラヒドロフラン（200m）溶液を攪拌氷
冷下に加え、混合物を−２〜３℃で30分間攪拌する。こ
の反応混合物に硫酸ナトリウム水溶液（10m）を充分
注意して加える。濾過後、濾液を減圧下に蒸発させる。
残渣をシリカゲル（480g）のカラムクロマトグラフィー
に付し、クロロホルムとメタノールの混合物で溶出させ
る。目的化合物を含む画分を合わせ、減圧下に蒸発させ
て、4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ヒドロ
キシメチルチアゾールの油状物（5.22g）を得る。
s）,4.42（2H,q,J＝7.1Hz）,7.10〜7.60（8H,m） MASS（M/Z）:373（M+） 製造例４ 水素化アルミニウムリチウム（2.22g）とテトラヒド
ロフラン（200m）の混合物に4,5−ビス（４−メトキ
シフェニル）−２−エトキシカルボニルチアゾール（1
9.66g）のテトラヒドロフラン（200m）溶液を攪拌氷
冷下に加え、混合物を−２〜３℃で30分間攪拌する。こ
の反応混合物に硫酸ナトリウム水溶液（10m）を充分
注意して加える。濾過後、濾液を減圧下に蒸発させる。
残渣をシリカゲル（480g）のカラムクロマトグラフィー
に付し、クロロホルムとメタノールの混合物で溶出させ
る。目的化合物を含む画分を合わせ、減圧下に蒸発させ
て、4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ヒドロ
キシメチルチアゾールの油状物（5.22g）を得る。
IR（ヌジョール）:1600,1570cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:3.74（3H,s）,3.78（3H,s）,4.75
（2H,d,J＝6Hz）,6.10（1H,t,J＝10Hz）,6.88（2H,d,J
＝8Hz）,6.95（2H,d,J＝8Hz）,7.24（2H,d,J＝8Hz）,7.
38（2H,d,J＝8Hz） MASS（M/Z）:327（M+） 製造例５ 4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキ
シメチルチアゾール（5.04g）と二酸化マンガン（35.0
g）の酢酸エチル（250m）中混合物を室温で5.5時間攪
拌する。濾過後、濾液を減圧蒸留に付し、残渣をヘキサ
ンで洗浄して、4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−
２−ホルミルチアゾール（3.25g）を得る。
（2H,d,J＝6Hz）,6.10（1H,t,J＝10Hz）,6.88（2H,d,J
＝8Hz）,6.95（2H,d,J＝8Hz）,7.24（2H,d,J＝8Hz）,7.
38（2H,d,J＝8Hz） MASS（M/Z）:327（M+） 製造例５ 4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキ
シメチルチアゾール（5.04g）と二酸化マンガン（35.0
g）の酢酸エチル（250m）中混合物を室温で5.5時間攪
拌する。濾過後、濾液を減圧蒸留に付し、残渣をヘキサ
ンで洗浄して、4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−
２−ホルミルチアゾール（3.25g）を得る。
融点:96〜97℃ IR（ヌジョール）:1690,1680,1610,1570,1510cm-1 NMR（DMSO−d,δ）:3.77（3H,s）,3.80（3H,s）,6.95
（2H,d,J＝8Hz）,6.99（2H,d,J＝8Hz）,7.35（2H,d,J＝
8Hz）,7.42（2H,d,J＝8Hz）,9.95（1H,s） MASS（M/Z）:325（M+） 製造例６ N,N−ジメチルホルムアミド（60m）とトルエン（60
m）の混合物に２−アミノ−4,5−ビス（４−メトキシ
フェニル）チアゾール塩酸塩（35.7g）を懸濁した液
を、N,N−ジメチルホルムアミド（60m）とトルエン
（60m）の混液に水素化ナトリウム（鉱油中60％分散
物）（4.58g）を懸濁した液に、攪拌下０℃で30分間か
けて滴下する。反応混合物を同温で30分間攪拌する。N,
N−ジメチルホルムアミド（30m）とトルエン（30m
）の混液にイソチオシアン酸ベンゾイルエステル（9.
57g）を溶解した液を前記の反応混合物に０〜５℃で滴
下し、同温で１時間、５〜10℃で２時間攪拌する。これ
に水（200m）を加え、得られる混合液を酢酸エチル
（200m）で抽出する。抽出液を水および食塩水で洗浄
する。有機層を乾燥し、蒸発させる。残渣を酢酸エチル
から結晶化して、２−（３−ベンゾイルチオウレイド）
−4,5−ビス（４−メトキシフェニル）チアゾール（41.
9g）を得る。
（2H,d,J＝8Hz）,6.99（2H,d,J＝8Hz）,7.35（2H,d,J＝
8Hz）,7.42（2H,d,J＝8Hz）,9.95（1H,s） MASS（M/Z）:325（M+） 製造例６ N,N−ジメチルホルムアミド（60m）とトルエン（60
m）の混合物に２−アミノ−4,5−ビス（４−メトキシ
フェニル）チアゾール塩酸塩（35.7g）を懸濁した液
を、N,N−ジメチルホルムアミド（60m）とトルエン
（60m）の混液に水素化ナトリウム（鉱油中60％分散
物）（4.58g）を懸濁した液に、攪拌下０℃で30分間か
けて滴下する。反応混合物を同温で30分間攪拌する。N,
N−ジメチルホルムアミド（30m）とトルエン（30m
）の混液にイソチオシアン酸ベンゾイルエステル（9.
57g）を溶解した液を前記の反応混合物に０〜５℃で滴
下し、同温で１時間、５〜10℃で２時間攪拌する。これ
に水（200m）を加え、得られる混合液を酢酸エチル
（200m）で抽出する。抽出液を水および食塩水で洗浄
する。有機層を乾燥し、蒸発させる。残渣を酢酸エチル
から結晶化して、２−（３−ベンゾイルチオウレイド）
−4,5−ビス（４−メトキシフェニル）チアゾール（41.
9g）を得る。
融点:184〜185℃（分解） IR（ヌジョール）:3220,1660,1605cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:3.75（3H,s）,3.80（3H,s）,6.8−
8.2（13H,m）,11.97（1H,s） 製造例７ 水酸化ナトリウム（0.36g）のメタノール（4.1m）
溶液を２−（３−ベンゾイルチオウレイド）−4,5−ビ
ス（４−メトキシフェニル）チアゾール（4.3g）と水
（0.5m）のメタノール（25m）溶液に加える。混合
物を55〜60℃で３時間攪拌する。メタノールを減圧下に
蒸発させ、残渣を水で粉末化する。析出物を濾取し、乾
燥して、4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−２−チ
オウレイドチアゾール（3.20g）を得る。
8.2（13H,m）,11.97（1H,s） 製造例７ 水酸化ナトリウム（0.36g）のメタノール（4.1m）
溶液を２−（３−ベンゾイルチオウレイド）−4,5−ビ
ス（４−メトキシフェニル）チアゾール（4.3g）と水
（0.5m）のメタノール（25m）溶液に加える。混合
物を55〜60℃で３時間攪拌する。メタノールを減圧下に
蒸発させ、残渣を水で粉末化する。析出物を濾取し、乾
燥して、4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−２−チ
オウレイドチアゾール（3.20g）を得る。
融点:229−231℃（分解） IR（ヌジョール）:1600,1560,1510,1500cm-1 NMR（DMSO−d,δ）:3.69（3H,s）,3.74（3H,s）,6.7−
7.5（8H,m）,8.5（2H,ブロードｓ）,11.70（1H,s） MASS（M/Z）:371（M+） 製造例８ ２−アミノ−4,5−ビス（４−メトキシフェニル）チ
アゾール塩酸塩（1.00g）のN,N−ジメチルホルムアミド
（5m）中懸濁液を水素化ナトリウム（鉱油中60％分散
物）（0.13g）のN,N−ジメチルホルムアミド（5m）中
懸濁液に０℃で30分間かけて滴下する。反応混合物を室
温で30分間攪拌する。これにイソチオシアン酸メチルエ
ステル（2.19m）を滴下し、得られる反応混合物を80
℃で5.5時間攪拌する。放冷によって室温とし、生成す
る析出物を濾取し、イソプロピルエーテルおよびジエチ
ルエーテルで洗浄して、4,5−ビス（４−メトキシフェ
ニル）−２−（３−メチルチオウレイド）チアゾール
（0.81g）を得る。
7.5（8H,m）,8.5（2H,ブロードｓ）,11.70（1H,s） MASS（M/Z）:371（M+） 製造例８ ２−アミノ−4,5−ビス（４−メトキシフェニル）チ
アゾール塩酸塩（1.00g）のN,N−ジメチルホルムアミド
（5m）中懸濁液を水素化ナトリウム（鉱油中60％分散
物）（0.13g）のN,N−ジメチルホルムアミド（5m）中
懸濁液に０℃で30分間かけて滴下する。反応混合物を室
温で30分間攪拌する。これにイソチオシアン酸メチルエ
ステル（2.19m）を滴下し、得られる反応混合物を80
℃で5.5時間攪拌する。放冷によって室温とし、生成す
る析出物を濾取し、イソプロピルエーテルおよびジエチ
ルエーテルで洗浄して、4,5−ビス（４−メトキシフェ
ニル）−２−（３−メチルチオウレイド）チアゾール
（0.81g）を得る。
融点:201−202℃ IR（ヌジョール）:3380,3170,1610,1590,1570,1510,149
0cm-1 NMR（CF3COOH,δ）:3.20（3H,s）,4.00（6H,s）,6.85−
7.60（8H,m） 実施例１ 4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−２−エトキシ
カルボニルチアゾール（1.00g）とＮ−メチルピペラジ
ン（1.80m）の混合物を80〜90℃で62時間加熱する。
混合物を放冷によって室温とし、酢酸エチルと水に溶解
する。分離する有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、活性炭で処理する。
0cm-1 NMR（CF3COOH,δ）:3.20（3H,s）,4.00（6H,s）,6.85−
7.60（8H,m） 実施例１ 4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−２−エトキシ
カルボニルチアゾール（1.00g）とＮ−メチルピペラジ
ン（1.80m）の混合物を80〜90℃で62時間加熱する。
混合物を放冷によって室温とし、酢酸エチルと水に溶解
する。分離する有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、活性炭で処理する。
濾過後、濾液を減圧下に蒸発させ、残渣をジエチルエ
ーテルに溶解し、塩化水素のエタノール溶液を加える。
析出物を濾取し、エタノールおよびジエチルエーテルで
洗浄後、乾燥して、4,5−ビス（４−メトキシフェニ
ル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボ
ニルチアゾール塩酸塩（0.58g）を得る。
ーテルに溶解し、塩化水素のエタノール溶液を加える。
析出物を濾取し、エタノールおよびジエチルエーテルで
洗浄後、乾燥して、4,5−ビス（４−メトキシフェニ
ル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボ
ニルチアゾール塩酸塩（0.58g）を得る。
融点:248−251℃ IR（ヌジョール）:3400（br）,2430,1625,1615,1575,15
40,1520cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:2.78（3H,s）,3.00−3.70（8H,
m）,3.76（3H,s）,3.79（3H,s）,6.93（2H,d,J＝9Hz）,
6.99（2H,d,J＝9Hz）,7.32（2H,d,J＝9Hz）,7.42（2H,
d,J＝9Hz） MASS（M/Z）:423（遊離化合物のM+） 実施例２ 4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−２−エトキシ
カルボニルチアゾール（1.00g）とモルホリン（1.42m
）の混合物を80〜90℃で62時間加熱する。混合物を放
冷により室温とし、酢酸エチルと水に溶解する。分離す
る有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥後、活性炭で処理する。
40,1520cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:2.78（3H,s）,3.00−3.70（8H,
m）,3.76（3H,s）,3.79（3H,s）,6.93（2H,d,J＝9Hz）,
6.99（2H,d,J＝9Hz）,7.32（2H,d,J＝9Hz）,7.42（2H,
d,J＝9Hz） MASS（M/Z）:423（遊離化合物のM+） 実施例２ 4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−２−エトキシ
カルボニルチアゾール（1.00g）とモルホリン（1.42m
）の混合物を80〜90℃で62時間加熱する。混合物を放
冷により室温とし、酢酸エチルと水に溶解する。分離す
る有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥後、活性炭で処理する。
濾過後、濾液を減圧下に蒸発させ、残渣をエタノール
とジエチルエーテルで粉末化する。得られた結晶をエタ
ノールとジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、4,5−
ビス（４−メトキシフェニル）−２−モルホリノカルボ
ニルチアゾール（0.28g）を得る。
とジエチルエーテルで粉末化する。得られた結晶をエタ
ノールとジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、4,5−
ビス（４−メトキシフェニル）−２−モルホリノカルボ
ニルチアゾール（0.28g）を得る。
融点:118−122℃ IR（ヌジョール）:1615,1580,1530,1515cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:3.60−4.50（14H,m）,6.95（2H,d,
J＝9Hz）,7.00（2H,d,J＝9Hz）,7.30（2H,d,J＝9Hz）,
7.38（2H,d,J＝9Hz） MASS（M/Z）:410（M+） 実施例３ 4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−２−エトキシ
カルボニルチアゾール（1.50g）、ジメチルアミン塩酸
塩（6.62g）およびトリエチルアミン（11.32m）のエ
タノール（15m）中混合物を封管中100℃で85時間加熱
する。混合物を放冷によって室温とし、酢酸エチルと水
に溶解する。分離する有機層を水および食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、活性炭で処理する。濾
過後、濾液を減圧下に蒸発させる。残渣をシリカゲル
（75g）のカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルムで溶出する。目的化合物を含む画分を合わせ、減圧
下に蒸発させて、4,5−ビス（４−メトキシフェニル）
−２−（N,N−ジメチルカルバモイル）チアゾール（0.3
6g）を油状物として得る。
J＝9Hz）,7.00（2H,d,J＝9Hz）,7.30（2H,d,J＝9Hz）,
7.38（2H,d,J＝9Hz） MASS（M/Z）:410（M+） 実施例３ 4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−２−エトキシ
カルボニルチアゾール（1.50g）、ジメチルアミン塩酸
塩（6.62g）およびトリエチルアミン（11.32m）のエ
タノール（15m）中混合物を封管中100℃で85時間加熱
する。混合物を放冷によって室温とし、酢酸エチルと水
に溶解する。分離する有機層を水および食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、活性炭で処理する。濾
過後、濾液を減圧下に蒸発させる。残渣をシリカゲル
（75g）のカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルムで溶出する。目的化合物を含む画分を合わせ、減圧
下に蒸発させて、4,5−ビス（４−メトキシフェニル）
−２−（N,N−ジメチルカルバモイル）チアゾール（0.3
6g）を油状物として得る。
IR（ヌジョール）:1620,1600,1570,1510cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:3.76（3H,s）,3.79（3H,s）,3.82
（6H,s）,6.84（2H,d,J＝6Hz）,6.92（2H,d,J＝6Hz）,
7.15−7.48（4H,m） MASS（M/Z）:368（M+） 実施例４ 実施例１と同様にして、4,5−ビス（４−メトキシフ
ェニル）−２−エトキシカルボニルチアゾール（0.57
g）を１−メチル−1,4−ペルヒドロジアゼピン（1.15m
）と反応させて、4,5−ビス（４−メトキシフェニ
ル）−２−（４−メチル−1,4−ペルヒドロジアゼピン
−１−イル）カルボニルチアゾール（0.54g）を得る。
（6H,s）,6.84（2H,d,J＝6Hz）,6.92（2H,d,J＝6Hz）,
7.15−7.48（4H,m） MASS（M/Z）:368（M+） 実施例４ 実施例１と同様にして、4,5−ビス（４−メトキシフ
ェニル）−２−エトキシカルボニルチアゾール（0.57
g）を１−メチル−1,4−ペルヒドロジアゼピン（1.15m
）と反応させて、4,5−ビス（４−メトキシフェニ
ル）−２−（４−メチル−1,4−ペルヒドロジアゼピン
−１−イル）カルボニルチアゾール（0.54g）を得る。
融点:106−116℃ IR（ヌジョール）:1600,1560,1505cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:2.79（3H,s）,3.05−4.60（16H,
m）,6.92（2H,d,J＝9Hz）,6.99（2H,d,J＝9Hz）,7.32
（2H,d,J＝9Hz）,7.41（2H,d,J＝9Hz） MASS（M/Z）:437（遊離化合物のM+） 実施例５ グアニジン（0.88g）（グアニジン塩酸塩とナトリウ
ムメトキシドから得る。）と4,5−ビス（４−メトキシ
フェニル）−２−エトキシカルボニルチアゾール（1.00
g）のメタノール（10m）中混合物を室温で２時間攪拌
する。
m）,6.92（2H,d,J＝9Hz）,6.99（2H,d,J＝9Hz）,7.32
（2H,d,J＝9Hz）,7.41（2H,d,J＝9Hz） MASS（M/Z）:437（遊離化合物のM+） 実施例５ グアニジン（0.88g）（グアニジン塩酸塩とナトリウ
ムメトキシドから得る。）と4,5−ビス（４−メトキシ
フェニル）−２−エトキシカルボニルチアゾール（1.00
g）のメタノール（10m）中混合物を室温で２時間攪拌
する。
得られた粗製の析出物を濾取し、メタノール、水、エ
タノールおよびジエチルエーテルで順次洗浄して、4,5
−ビス（４−メトキシフェニル）−２−グアニジノカル
ボニルチアゾール（0.58g）を得る。
タノールおよびジエチルエーテルで順次洗浄して、4,5
−ビス（４−メトキシフェニル）−２−グアニジノカル
ボニルチアゾール（0.58g）を得る。
融点:253−255℃ IR（ヌジョール）:3430,3360,3330,3180,1660,1630,161
0,1535,1518cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:3.76（3H,s）,3.78（3H,s）,6.89
（2H,d,J＝9Hz）,6.95（2H,d,J＝9Hz）,7.27（2H,d,J＝
9Hz）,7.36（2H,d,J＝9Hz） MASS（M/Z）:382（M+） 実施例６ 実施例３と同様にして、4,5−ビス（４−メトキシフ
ェニル）−２−エトキシカルボニルチアゾール（1.00
g）を１−（Ｎ−イソプロピルカルバモイルメチル）ピ
ペラジン（3.01g）と反応させて、4,5−ビス（４−メト
キシフェニル）−２−｛４−（Ｎ−イソプロピルカルバ
モイルメチル）ピペラジン−１−イル｝カルボニルチア
ゾール塩酸塩（0.30g）を得る。
0,1535,1518cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:3.76（3H,s）,3.78（3H,s）,6.89
（2H,d,J＝9Hz）,6.95（2H,d,J＝9Hz）,7.27（2H,d,J＝
9Hz）,7.36（2H,d,J＝9Hz） MASS（M/Z）:382（M+） 実施例６ 実施例３と同様にして、4,5−ビス（４−メトキシフ
ェニル）−２−エトキシカルボニルチアゾール（1.00
g）を１−（Ｎ−イソプロピルカルバモイルメチル）ピ
ペラジン（3.01g）と反応させて、4,5−ビス（４−メト
キシフェニル）−２−｛４−（Ｎ−イソプロピルカルバ
モイルメチル）ピペラジン−１−イル｝カルボニルチア
ゾール塩酸塩（0.30g）を得る。
融点:124−134℃ IR（ヌジョール）:1665,1603,1550,1505cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.15（6H,d,J＝6Hz）,3.2−4.4（1
1H,m）,6.70−7.08（4H,m）,7.11−7.50（4H,m）,8.70
（1H,d,J＝8Hz） MASS（M/Z）:508（M+） 実施例７ 4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−２−クロロチ
アゾール（0.5g）とモルホリン（1.31m）の混合物を8
0〜90℃で62時間加熱する。混合物を放冷により室温と
し、酢酸エチルと水に溶解する。分離する有機層を水お
よび食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、活性
炭で処理する。
1H,m）,6.70−7.08（4H,m）,7.11−7.50（4H,m）,8.70
（1H,d,J＝8Hz） MASS（M/Z）:508（M+） 実施例７ 4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−２−クロロチ
アゾール（0.5g）とモルホリン（1.31m）の混合物を8
0〜90℃で62時間加熱する。混合物を放冷により室温と
し、酢酸エチルと水に溶解する。分離する有機層を水お
よび食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、活性
炭で処理する。
濾過後、濾液を減圧下に蒸発させ、残渣をイソプロピ
ルエーテルで洗浄し、乾燥して、4,5−ビス（４−メト
キシフェニル）−２−モルホリノチアゾール（0.2g）を
得る。
ルエーテルで洗浄し、乾燥して、4,5−ビス（４−メト
キシフェニル）−２−モルホリノチアゾール（0.2g）を
得る。
融点:133−135℃ IR（ヌジョール）:1610,1570,1530,1510,1490cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:3.30−3.90（14H,m）,6.83（2H,d,
J＝9Hz）,6.90（2H,d,J＝9Hz）,7.18（2H,d,J＝9Hz）,
7.34（2H,d,J＝9Hz） MASS（M/Z）:382（M+） 実施例８ 実施例７と同様にして、4,5−ビス（４−メトキシフ
ェニル）−２−クロロチアゾール（0.5g）を４−メチル
ピペラジン（1.67m）と反応させて、4,5−ビス（４−
メトキシフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１
−イル）チアゾール（0.30g）を得る。
J＝9Hz）,6.90（2H,d,J＝9Hz）,7.18（2H,d,J＝9Hz）,
7.34（2H,d,J＝9Hz） MASS（M/Z）:382（M+） 実施例８ 実施例７と同様にして、4,5−ビス（４−メトキシフ
ェニル）−２−クロロチアゾール（0.5g）を４−メチル
ピペラジン（1.67m）と反応させて、4,5−ビス（４−
メトキシフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１
−イル）チアゾール（0.30g）を得る。
融点:135−136℃ IR（ヌジョール）:1605,1570,1540,1505,1490cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:2.23（3H,s）,2.43−2.51（4H,
m）,3.30−3.45（4H,m）,3.73（3H,m）,3.75（3H,m）,
6.82（2H,d,J＝8.8Hz）,6.89（2H,d,J＝8.8Hz）,7.17
（2H,d,J＝8.8Hz）,7.34（2H,d,J＝8.8Hz） MASS（M/Z）:395（M+） 実施例９ 1,2−ビス（４−メトキシフェニル）−２−クロロエ
タノン（11.05g）と２−（N,N−ジメチルアミノ）エタ
ンチオアミド（5.39g）のエタノール（100m）中混合
物を２時間還流する。混合物を放冷によって室温とし、
溶媒を減圧留去し、残渣をクロロホルム（500m）と炭
酸水素ナトリウム水溶液（500m）に溶解する。分離す
る有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥後、活性炭で処理する。濾過後、濾液を減圧下に
蒸発させる。残渣をジエチルエーテルに溶解し、塩化水
素のエタノール溶液を加え、生成する析出物を濾取す
る。得られた粗製の化合物をエタノール（30m）から
再結晶する。生成する結晶を濾取し、エタノールとジエ
チルエーテルで洗浄後、乾燥して、4,5−ビス（４−メ
トキシフェニル）−２−（N,N−ジメチルアミノメチ
ル）チアゾール塩酸塩（2.85g）を得る。
m）,3.30−3.45（4H,m）,3.73（3H,m）,3.75（3H,m）,
6.82（2H,d,J＝8.8Hz）,6.89（2H,d,J＝8.8Hz）,7.17
（2H,d,J＝8.8Hz）,7.34（2H,d,J＝8.8Hz） MASS（M/Z）:395（M+） 実施例９ 1,2−ビス（４−メトキシフェニル）−２−クロロエ
タノン（11.05g）と２−（N,N−ジメチルアミノ）エタ
ンチオアミド（5.39g）のエタノール（100m）中混合
物を２時間還流する。混合物を放冷によって室温とし、
溶媒を減圧留去し、残渣をクロロホルム（500m）と炭
酸水素ナトリウム水溶液（500m）に溶解する。分離す
る有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥後、活性炭で処理する。濾過後、濾液を減圧下に
蒸発させる。残渣をジエチルエーテルに溶解し、塩化水
素のエタノール溶液を加え、生成する析出物を濾取す
る。得られた粗製の化合物をエタノール（30m）から
再結晶する。生成する結晶を濾取し、エタノールとジエ
チルエーテルで洗浄後、乾燥して、4,5−ビス（４−メ
トキシフェニル）−２−（N,N−ジメチルアミノメチ
ル）チアゾール塩酸塩（2.85g）を得る。
融点:204−207℃ IR（ヌジョール）:2570,2520,2460,1605,1570,1530,150
5,1490cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:2.89（3H,s）,3.76（3H,s）,3.78
（3H,s）,4.70（2H,s）,6.86（2H,d,J＝7Hz）,6.95（2
H,d,J＝7Hz）,7.28（2H,d,J＝8Hz）,7.40（2H,d,J＝8H
z） MASS（M/Z）:354（遊離化合物のM+） 実施例10 （１）実施例９と同様にして、1,2−ビス（４−メトキ
シフェニル）−２−クロロエタノン（5.99g）を２−
（アセチルアミノ）エタンチオアミド（3.00g）と反応
させて、２−アセチルアミノメチル−4,5−ビス（４−
メトキシフェニル）チアゾール（2.52g）を得る。
5,1490cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:2.89（3H,s）,3.76（3H,s）,3.78
（3H,s）,4.70（2H,s）,6.86（2H,d,J＝7Hz）,6.95（2
H,d,J＝7Hz）,7.28（2H,d,J＝8Hz）,7.40（2H,d,J＝8H
z） MASS（M/Z）:354（遊離化合物のM+） 実施例10 （１）実施例９と同様にして、1,2−ビス（４−メトキ
シフェニル）−２−クロロエタノン（5.99g）を２−
（アセチルアミノ）エタンチオアミド（3.00g）と反応
させて、２−アセチルアミノメチル−4,5−ビス（４−
メトキシフェニル）チアゾール（2.52g）を得る。
融点:138−141℃ IR（ヌジョール）:3270（ブロード）,1750,1650,1610,1
520,1510cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.95（3H,s）,3.74（3H,s）,3.81
（3H,s）,4.53（2H,d,J＝6Hz）,6.90（2H,d,J＝7Hz）,
6.95（2H,d,J＝7Hz）,7.25（2H,d,J＝8Hz）,7.40（2H,
d,J＝8Hz）,8.80（1H,t,J＝6Hz） MASS（M/Z）:368（M+） （２）２−アセチルアミノメチル−4,5−ビス（４−メ
トキシフェニル）チアゾール（1.80g）と濃塩酸（10m
）の混合物を50分間還流する。混合物を放冷によって
室温とし、水中に注ぐ。この溶液に4N水酸化ナトリウム
を加え中性とし、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、水および食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥後、活性炭で処理する。濾過
後、濾液を減圧下に蒸発させ、残渣をエタノールに溶解
し、次いで塩化水素のエタノール溶液を加える。
520,1510cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.95（3H,s）,3.74（3H,s）,3.81
（3H,s）,4.53（2H,d,J＝6Hz）,6.90（2H,d,J＝7Hz）,
6.95（2H,d,J＝7Hz）,7.25（2H,d,J＝8Hz）,7.40（2H,
d,J＝8Hz）,8.80（1H,t,J＝6Hz） MASS（M/Z）:368（M+） （２）２−アセチルアミノメチル−4,5−ビス（４−メ
トキシフェニル）チアゾール（1.80g）と濃塩酸（10m
）の混合物を50分間還流する。混合物を放冷によって
室温とし、水中に注ぐ。この溶液に4N水酸化ナトリウム
を加え中性とし、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、水および食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥後、活性炭で処理する。濾過
後、濾液を減圧下に蒸発させ、残渣をエタノールに溶解
し、次いで塩化水素のエタノール溶液を加える。
混合物をジエチルエーテルに加え粉末化し、得られた
粉末をエタノールおよびジエチルエーテルで洗浄して、
２−アミノメチル−4,5−ビス（４−メトキシフェニ
ル）チアゾール塩酸塩（0.96g）を得る。
粉末をエタノールおよびジエチルエーテルで洗浄して、
２−アミノメチル−4,5−ビス（４−メトキシフェニ
ル）チアゾール塩酸塩（0.96g）を得る。
融点:141−144℃ IR（ヌジョール）:3350（ブロード）,1600,1535,1505cm
-1 NMR（DMSO−d6,δ）:3.75（3H,s）,3.79（3H,s）,4.44
（2H,s）,6.90（2H,d,J＝9Hz）,6.98（2H,d,J＝9Hz）,
7.27（2H,d,J＝9Hz）,7.43（2H,d,J＝9Hz） MASS（M/Z）:326（M+） 実施例11 実施例９と同様にして、1,2−ビス（４−メトキシフ
ェニル）−２−クロロエタノン（3.00g）を４−（チオ
カルバモイル）ピリジン（1.57g）と反応させて、4,5−
ビス（４−メトキシフェニル）−２−（４−ピリジル）
チアゾール（1.95g）を得る。
-1 NMR（DMSO−d6,δ）:3.75（3H,s）,3.79（3H,s）,4.44
（2H,s）,6.90（2H,d,J＝9Hz）,6.98（2H,d,J＝9Hz）,
7.27（2H,d,J＝9Hz）,7.43（2H,d,J＝9Hz） MASS（M/Z）:326（M+） 実施例11 実施例９と同様にして、1,2−ビス（４−メトキシフ
ェニル）−２−クロロエタノン（3.00g）を４−（チオ
カルバモイル）ピリジン（1.57g）と反応させて、4,5−
ビス（４−メトキシフェニル）−２−（４−ピリジル）
チアゾール（1.95g）を得る。
融点:113−117℃ IR（ヌジョール）:1670,1650,1600,1565,1505cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:3.77（3H,s）,3.79（3H,s）,6.95
（2H,d,J＝8Hz）,6.99（2H,d,J＝8Hz）,7.35（2H,d,J＝
8Hz）,6.48（2H,d,J＝8Hz）,8.60−8.80（4H,m） 実施例12 ２−アミノメチル−4,5−ビス（４−メトキシフェニ
ル）チアゾール塩酸塩（0.53g）とシアナミド（0.61g）
のエタノール（15m）溶液を攪拌下16時間還流する。
反応混合物を水中に注ぐ。得られた溶液に炭酸カリウム
水溶液を加えpH11に調整後、酢酸エチルで抽出する。抽
出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、活
性炭で処理する。
（2H,d,J＝8Hz）,6.99（2H,d,J＝8Hz）,7.35（2H,d,J＝
8Hz）,6.48（2H,d,J＝8Hz）,8.60−8.80（4H,m） 実施例12 ２−アミノメチル−4,5−ビス（４−メトキシフェニ
ル）チアゾール塩酸塩（0.53g）とシアナミド（0.61g）
のエタノール（15m）溶液を攪拌下16時間還流する。
反応混合物を水中に注ぐ。得られた溶液に炭酸カリウム
水溶液を加えpH11に調整後、酢酸エチルで抽出する。抽
出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、活
性炭で処理する。
濾過後、濾液を減圧下に蒸発させる。残渣をジエチル
エーテルに溶解し、塩化水素のエタノール溶液を加え
る。析出物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥
して、4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−２−グア
ニジノメチルチアゾール塩酸塩（0.16g）を得る。
エーテルに溶解し、塩化水素のエタノール溶液を加え
る。析出物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥
して、4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−２−グア
ニジノメチルチアゾール塩酸塩（0.16g）を得る。
融点:103−112℃ IR（ヌジョール）:1640,1635,1603,1505cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:3.75（3H,s）,3.78（3H,s）,4.82
（2H,d,J＝5Hz）,6.89（2H,d,J＝8Hz）,6.96（2H,d,J＝
8Hz）,7.26（2H,d,J＝8Hz）,7.38（2H,d,J＝8Hz）,7.71
（3H,br s）,8.58（1H,br s） MASS（M/Z）:369（遊離化合物のM+） 実施例13 4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（４−ピ
リジル）チアゾール（1.78g）と沃化メチル（2.96m）
をクロロホルムとメタノールの混合物（5:2、v/v）（28
m）に溶解し、溶液を室温で２日間静置する。反応混
合物を減圧下に蒸発させ、４−［4,5−ビス（４−メト
キシフェニル）チアゾール−２−イル］−１−メチルピ
リジニウム沃化物を含む残渣をメタノール（20m）に
溶解する。この溶液に水素化硼素ナトリウム（0.54g）
を攪拌下５〜10℃で滴下する。反応混合物を同温で１時
間攪拌する。水を加え、析出物を濾取する。析出物をク
ロロホルムに溶解し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残渣をメタノール水
溶液から再結晶して、4,5−ビス（４−メトキシフェニ
ル）−２−（１−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−４
−ピリジル）チアゾール（0.16g）を得る。
（2H,d,J＝5Hz）,6.89（2H,d,J＝8Hz）,6.96（2H,d,J＝
8Hz）,7.26（2H,d,J＝8Hz）,7.38（2H,d,J＝8Hz）,7.71
（3H,br s）,8.58（1H,br s） MASS（M/Z）:369（遊離化合物のM+） 実施例13 4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（４−ピ
リジル）チアゾール（1.78g）と沃化メチル（2.96m）
をクロロホルムとメタノールの混合物（5:2、v/v）（28
m）に溶解し、溶液を室温で２日間静置する。反応混
合物を減圧下に蒸発させ、４−［4,5−ビス（４−メト
キシフェニル）チアゾール−２−イル］−１−メチルピ
リジニウム沃化物を含む残渣をメタノール（20m）に
溶解する。この溶液に水素化硼素ナトリウム（0.54g）
を攪拌下５〜10℃で滴下する。反応混合物を同温で１時
間攪拌する。水を加え、析出物を濾取する。析出物をク
ロロホルムに溶解し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残渣をメタノール水
溶液から再結晶して、4,5−ビス（４−メトキシフェニ
ル）−２−（１−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−４
−ピリジル）チアゾール（0.16g）を得る。
融点:131−132℃ IR（ヌジョール）:1603,1505,1485cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:2.31（3H,s）,2.60（3H,ブロード
ｓ）,3.31（3H,s）,3.76（3H,s）,3.78（3H,s）,6.53
（1H,ブロードｔ）,6.83（2H,d,J＝8Hz）,6.91（2H,d,J
＝8Hz）,7.22（2H,d,J＝9Hz）,7.35（2H,d,J＝9Hz） MASS（M/Z）:392（M+） 実施例14 4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−２−チオウレ
イドチアゾール（7.42g）と沃化メチル（10m）のメタ
ノール（100m）中混合物を２時間還流する。溶媒を留
去し、残渣をエタノール（50m）に溶解する。この溶
液にジメチルアミン塩酸塩（4.08g）とトリエチルアミ
ン（5.06g）を加え、封管中で100℃で８時間加熱する。
混合物を減圧下に蒸発させる。残渣を水に溶解し、炭酸
ナトリウムでpH8に調整後、テトラヒドロフランと酢酸
エチルの混液で抽出する。抽出液を食塩水（30m）で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶液を蒸発乾固
する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ベ
ンゼン中10％酢酸エチルで溶出させる。目的化合物を含
む画分を合わせ、溶媒を留去する。残渣を塩化水素含有
酢酸エチル溶液から結晶化して、4,5−ビス（４−メト
キシフェニル）−２−（3,3−ジメチルグアニジノ）チ
アゾール塩酸塩（1.27g）を得る。
ｓ）,3.31（3H,s）,3.76（3H,s）,3.78（3H,s）,6.53
（1H,ブロードｔ）,6.83（2H,d,J＝8Hz）,6.91（2H,d,J
＝8Hz）,7.22（2H,d,J＝9Hz）,7.35（2H,d,J＝9Hz） MASS（M/Z）:392（M+） 実施例14 4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−２−チオウレ
イドチアゾール（7.42g）と沃化メチル（10m）のメタ
ノール（100m）中混合物を２時間還流する。溶媒を留
去し、残渣をエタノール（50m）に溶解する。この溶
液にジメチルアミン塩酸塩（4.08g）とトリエチルアミ
ン（5.06g）を加え、封管中で100℃で８時間加熱する。
混合物を減圧下に蒸発させる。残渣を水に溶解し、炭酸
ナトリウムでpH8に調整後、テトラヒドロフランと酢酸
エチルの混液で抽出する。抽出液を食塩水（30m）で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶液を蒸発乾固
する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ベ
ンゼン中10％酢酸エチルで溶出させる。目的化合物を含
む画分を合わせ、溶媒を留去する。残渣を塩化水素含有
酢酸エチル溶液から結晶化して、4,5−ビス（４−メト
キシフェニル）−２−（3,3−ジメチルグアニジノ）チ
アゾール塩酸塩（1.27g）を得る。
融点:233−235℃（分解） IR（ヌジョール）:3250,2650,1665,1630,1605cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:3.27（6H,s）,3.77（6H,s）,6.8−
7.6（8H,m）,9.2（2H,ブロードｓ）,10.6（4H,ブロード
ｓ） MASS（M/Z）:382（遊離化合物のM+） 実施例15 4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−２−チオウレ
イドチアゾール（1.11g）と沃化メチル（3m）の無水
メタノール（15m）中混合物を２時間還流する。溶媒
を留去し、残渣をエタノール（15m）に溶解する。こ
の溶液にメチルアミン（4m）を加え、封管中80℃で４
時間加熱する。混合物を減圧下に蒸発させる。残渣を水
（10m）、酢酸エチル（20m）およびテトラヒドロフ
ラン（10m）の混合物に溶解する。有機層を食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、蒸発乾固
する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルム中10％酢酸エチルで溶出させる。目的化合物
を含む画分を合わせ、溶媒を留去する。残渣を酢酸エチ
ルとジエチルエーテルの混液から結晶化して、4,5−ビ
ス（４−メトキシフェニル）−２−（３−メチルグアニ
ジノ）チアゾール（0.15g）を得る。
7.6（8H,m）,9.2（2H,ブロードｓ）,10.6（4H,ブロード
ｓ） MASS（M/Z）:382（遊離化合物のM+） 実施例15 4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−２−チオウレ
イドチアゾール（1.11g）と沃化メチル（3m）の無水
メタノール（15m）中混合物を２時間還流する。溶媒
を留去し、残渣をエタノール（15m）に溶解する。こ
の溶液にメチルアミン（4m）を加え、封管中80℃で４
時間加熱する。混合物を減圧下に蒸発させる。残渣を水
（10m）、酢酸エチル（20m）およびテトラヒドロフ
ラン（10m）の混合物に溶解する。有機層を食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、蒸発乾固
する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルム中10％酢酸エチルで溶出させる。目的化合物
を含む画分を合わせ、溶媒を留去する。残渣を酢酸エチ
ルとジエチルエーテルの混液から結晶化して、4,5−ビ
ス（４−メトキシフェニル）−２−（３−メチルグアニ
ジノ）チアゾール（0.15g）を得る。
融点:155−157℃ IR（ヌジョール）:3400,2150,1660,1590,1530,1510cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:2.74（3H,d,J＝5Hz）,3.72（6H,
s）,6.80（2H,d,J＝9Hz）,6.82（2H,d,J＝9Hz）,7.12
（2H,d,J＝9Hz）,7.22（2H,d,J＝9Hz）,7.47（1H,ブロ
ードｓ） MASS（M/Z）:368（M+） 実施例16 実施例15と同様にして4,5−ビス（４−メトキシフェ
ニル）−２−（３−エチルグアニジノ）チアゾールを得
る。
s）,6.80（2H,d,J＝9Hz）,6.82（2H,d,J＝9Hz）,7.12
（2H,d,J＝9Hz）,7.22（2H,d,J＝9Hz）,7.47（1H,ブロ
ードｓ） MASS（M/Z）:368（M+） 実施例16 実施例15と同様にして4,5−ビス（４−メトキシフェ
ニル）−２−（３−エチルグアニジノ）チアゾールを得
る。
融点:183−185℃ IR（ヌジョール）:3300,1610,1565,1540,1515,1490cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.15（3H,t,J＝7Hz）,3.20（2H,q,
J＝7Hz）,3.75（6H,s）,6.75−7.60（11H,m） MASS（M/Z）:382（M+） 実施例17 実施例15と同様にして4,5−ビス（４−メトキシフェ
ニル）−２−（３−シクロヘキシルグアニジノ）チアゾ
ールを得る。
J＝7Hz）,3.75（6H,s）,6.75−7.60（11H,m） MASS（M/Z）:382（M+） 実施例17 実施例15と同様にして4,5−ビス（４−メトキシフェ
ニル）−２−（３−シクロヘキシルグアニジノ）チアゾ
ールを得る。
融点:162−164℃ IR（ヌジョール）:3450,3320,1650,1600,1520,1500cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:0.90−2.05（11H,m）,3.80（6H,
s）,6.70−7.48（11H,m） MASS（M/Z）:436（M+） 実施例18 4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−２−チオウレ
イドチアゾール（3.71g）と沃化メチル（5m）の無水
メタノール（50m）中混合物を２時間攪拌する。溶媒
留去し、残渣をエタノール（30m）に溶解する。これ
にモルホリン（2.61g）を加え、６時間還流後、室温で
一夜静置する。混合物を濾過し、得られた固形物をエタ
ノール（30m）で洗浄して、4,5−ビス（４−メトキシ
フェニル）−２−［Ｎ−（モルホリン−４−カルボキシ
イミドイル）アミノ］チアゾール（2.61g）を得る。
s）,6.70−7.48（11H,m） MASS（M/Z）:436（M+） 実施例18 4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−２−チオウレ
イドチアゾール（3.71g）と沃化メチル（5m）の無水
メタノール（50m）中混合物を２時間攪拌する。溶媒
留去し、残渣をエタノール（30m）に溶解する。これ
にモルホリン（2.61g）を加え、６時間還流後、室温で
一夜静置する。混合物を濾過し、得られた固形物をエタ
ノール（30m）で洗浄して、4,5−ビス（４−メトキシ
フェニル）−２−［Ｎ−（モルホリン−４−カルボキシ
イミドイル）アミノ］チアゾール（2.61g）を得る。
IR（ヌジョール）:3400,1605,1510,1485cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:2.51（4H,s）,3.0−3.2（2H,m）,
3.7−3.9（2H,m）,3.70（6H,s）,6.7−7.0（4H,m）,7.1
−7.4（4H,m）,8.90（1H,s） MASS（M/Z）:424（M+） 実施例19 4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−２−チオウレ
イドチアゾール（3.71g）と沃化メチル（5m）の無水
メタノール（50m）中混合物を２時間還流する。溶媒
を留去し、残渣をエタノール（30m）に溶解する。こ
れにＮ−メチルピペラジン（5.0g）を加え、100℃で８
時間加熱する。反応混合物を減圧下に蒸発させる。残渣
に水（20m）と酢酸エチル（20m）の混合物を加え、
有機層を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ーに付し、トルエン中10％酢酸エチルで溶出させる。目
的化合物を含む画分を合わせ、溶媒を留去する。残渣を
メタノールから結晶化して、4,5−ビス（４−メトキシ
フェニル）−２−［Ｎ−｛（イミノ）−（４−メチルピ
ペラジン−１−イル）メチル｝アミノ］チアゾール（0.
96g）を得る。
3.7−3.9（2H,m）,3.70（6H,s）,6.7−7.0（4H,m）,7.1
−7.4（4H,m）,8.90（1H,s） MASS（M/Z）:424（M+） 実施例19 4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−２−チオウレ
イドチアゾール（3.71g）と沃化メチル（5m）の無水
メタノール（50m）中混合物を２時間還流する。溶媒
を留去し、残渣をエタノール（30m）に溶解する。こ
れにＮ−メチルピペラジン（5.0g）を加え、100℃で８
時間加熱する。反応混合物を減圧下に蒸発させる。残渣
に水（20m）と酢酸エチル（20m）の混合物を加え、
有機層を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ーに付し、トルエン中10％酢酸エチルで溶出させる。目
的化合物を含む画分を合わせ、溶媒を留去する。残渣を
メタノールから結晶化して、4,5−ビス（４−メトキシ
フェニル）−２−［Ｎ−｛（イミノ）−（４−メチルピ
ペラジン−１−イル）メチル｝アミノ］チアゾール（0.
96g）を得る。
融点:161−162℃ IR（ヌジョール）:3400,1605,1540,1520cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:2.30（3H,s）,2.3−2.7（4H,m）,
3.4−3.8（4H,m）,3.60（6H,s）,6.7−7.5（8H,m）,8.3
0（1H,s） MASS（M/Z）:437（M+） 実施例20 実施例15と同様にして4,5−ビス（４−メトキシフェ
ニル）−２−（３−イソプロピルグアニジノ）チアゾー
ルを得る。
3.4−3.8（4H,m）,3.60（6H,s）,6.7−7.5（8H,m）,8.3
0（1H,s） MASS（M/Z）:437（M+） 実施例20 実施例15と同様にして4,5−ビス（４−メトキシフェ
ニル）−２−（３−イソプロピルグアニジノ）チアゾー
ルを得る。
得られた化合物をジエチルエーテルに溶解し、メタン
スルホン酸を加える。析出物を濾取し、エタノールとジ
エチルエーテルの混合物で洗浄後、乾燥して、4,5−ビ
ス（４−メトキシフェニル）−２−（３−イソプロピル
グアニジノ）チアゾールメタンスルホン酸塩を得る。
スルホン酸を加える。析出物を濾取し、エタノールとジ
エチルエーテルの混合物で洗浄後、乾燥して、4,5−ビ
ス（４−メトキシフェニル）−２−（３−イソプロピル
グアニジノ）チアゾールメタンスルホン酸塩を得る。
融点:195−197℃ IR（ヌジョール）:1665,1620,1565,1530,1500,1495cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.25（6H,d,J＝6Hz）,2.48（3H,
s）,3.50−3.90（7H,m）,6.78−7.55（4H,m）,8.51−9.
35（3H,m） MASS（M/Z）:396（遊離化合物のM+） 実施例21 実施例15および20と同様にして4,5−ビス（４−メト
キシフェニル）−２−（2,3−ジメチルグアニジノ）チ
アゾールメタンスルホン酸塩を得る。
s）,3.50−3.90（7H,m）,6.78−7.55（4H,m）,8.51−9.
35（3H,m） MASS（M/Z）:396（遊離化合物のM+） 実施例21 実施例15および20と同様にして4,5−ビス（４−メト
キシフェニル）−２−（2,3−ジメチルグアニジノ）チ
アゾールメタンスルホン酸塩を得る。
融点:231−233℃ IR（ヌジョール）:3140,1675,1630,1610,1575,1545,151
0,1490cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:2.25（3H,s）,2.83（3H,s）,2.90
（3H,s）,3.68（6H,s）,6.71−7.42（8H,m）,8.70（2H,
ブロードｓ） MASS（M/Z）:382（M+） 実施例22 1,2−ビス（４−メトキシフェニル）−２−クロロエ
タノン（1.00g）とＮ−ジアミノメチレンチオ尿素（0.6
5g）のエタノール（20m）中混合物を12時間還流す
る。反応混合物を放冷によって室温とし、次いで水中に
注ぎ、酢酸エチルで抽出する。分離する有機層を水およ
び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下
に蒸発させる。残渣をアルミナを用いるクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルムとメタノールの混液で溶出す
る。目的化合物を含む画分を合わせ、減圧濃縮する。残
渣をイソプロピルエーテルで洗浄して、4,5−ビス（４
−メトキシフェニル）−２−グアニジノチアゾール（0.
65g）を得る。
0,1490cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:2.25（3H,s）,2.83（3H,s）,2.90
（3H,s）,3.68（6H,s）,6.71−7.42（8H,m）,8.70（2H,
ブロードｓ） MASS（M/Z）:382（M+） 実施例22 1,2−ビス（４−メトキシフェニル）−２−クロロエ
タノン（1.00g）とＮ−ジアミノメチレンチオ尿素（0.6
5g）のエタノール（20m）中混合物を12時間還流す
る。反応混合物を放冷によって室温とし、次いで水中に
注ぎ、酢酸エチルで抽出する。分離する有機層を水およ
び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下
に蒸発させる。残渣をアルミナを用いるクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルムとメタノールの混液で溶出す
る。目的化合物を含む画分を合わせ、減圧濃縮する。残
渣をイソプロピルエーテルで洗浄して、4,5−ビス（４
−メトキシフェニル）−２−グアニジノチアゾール（0.
65g）を得る。
融点:121−130℃ IR（ヌジョール）:3450,3100,1655,1610,1535,1515,149
5cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）;3.70（6H,s）,6.60−7.51（12H,
m） MASS（M/Z）:354（M+） 実施例23 4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−２−チオウレ
イドチアゾール（1.00g）と沃化メチル（1.68m）の無
水メタノール（15m）及びクロロホルム（15m）中混
合物を２時間還流する。溶媒を留去し、残渣をエタノー
ル（50m）に溶解する。この溶液にエチレンジアミン
（1.80m）を加え、封管中で80℃で４日間加熱する。
混合物を減圧下に蒸発させる。残渣を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液酢酸エチルの混合液に溶解する。残渣をエ
タノールから結晶化して、4,5−ビス（４−メトキシフ
ェニル）−２−（２−イミダゾリン−２−イル）アミノ
チアゾール（0.46g）の結晶を得る。
5cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）;3.70（6H,s）,6.60−7.51（12H,
m） MASS（M/Z）:354（M+） 実施例23 4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−２−チオウレ
イドチアゾール（1.00g）と沃化メチル（1.68m）の無
水メタノール（15m）及びクロロホルム（15m）中混
合物を２時間還流する。溶媒を留去し、残渣をエタノー
ル（50m）に溶解する。この溶液にエチレンジアミン
（1.80m）を加え、封管中で80℃で４日間加熱する。
混合物を減圧下に蒸発させる。残渣を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液酢酸エチルの混合液に溶解する。残渣をエ
タノールから結晶化して、4,5−ビス（４−メトキシフ
ェニル）−２−（２−イミダゾリン−２−イル）アミノ
チアゾール（0.46g）の結晶を得る。
融点:211−214℃ IR（ヌジョール）:3440,3280,3090,1620,1565,1530,150
0cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:3.40−3.88（10H,m）,6.72−7.75
（10H,m） MASS（M/Z）:380（M+） 実施例23 4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−２−チオウレ
イドチアゾール（1.00g）と沃化メチル（1.68）の無水
メタノール（15m）−クロロホルム（15m）中混合物
を２時間還流する。溶媒を留去し、残渣にエタノール
（50m）を加えて溶解させる。この溶液とエチレンジ
アミン（1.86m）の混合物を封管中100℃で４日間加熱
する。得られた混合物を減圧蒸留に付し、残渣を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルの混合物に溶解す
る。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、濾過し、蒸発乾固する。残渣をエタノールから結晶
化して、4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−２−
（２−イミダゾリン−２−イル）アミノチアゾールの結
晶（0.46g）を得る。
0cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:3.40−3.88（10H,m）,6.72−7.75
（10H,m） MASS（M/Z）:380（M+） 実施例23 4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−２−チオウレ
イドチアゾール（1.00g）と沃化メチル（1.68）の無水
メタノール（15m）−クロロホルム（15m）中混合物
を２時間還流する。溶媒を留去し、残渣にエタノール
（50m）を加えて溶解させる。この溶液とエチレンジ
アミン（1.86m）の混合物を封管中100℃で４日間加熱
する。得られた混合物を減圧蒸留に付し、残渣を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルの混合物に溶解す
る。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、濾過し、蒸発乾固する。残渣をエタノールから結晶
化して、4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−２−
（２−イミダゾリン−２−イル）アミノチアゾールの結
晶（0.46g）を得る。
融点:211−214℃ IR（ヌジョール）:3440,3280,3090,1620,1565,1530,150
0cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:3.40−3.88（10H,m）,6.72−7.75
（10H,m） MASS（M/Z）:380（M+） 実施例24 実施例１と同様にして、4,5−ビス（４−メトキシフ
ェニル）−２−チオモルホリノカルボニルチアゾールを
得る。
0cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:3.40−3.88（10H,m）,6.72−7.75
（10H,m） MASS（M/Z）:380（M+） 実施例24 実施例１と同様にして、4,5−ビス（４−メトキシフ
ェニル）−２−チオモルホリノカルボニルチアゾールを
得る。
融点:150−152℃ IR（ヌジョール）:1650,1610,1510cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:2.76（4H,ブロードｓ）,3.76（3H,
s）,3.78（3H,s）,3.89（2H,ブロードｓ）,4.56（2H,ブ
ロードｓ）,6.91（2H,d,J＝9Hz）,6.98（2H,d,J＝9H
z）,7.32（2H,d,J＝9Hz）,7.38（2H,d,J＝9Hz） MASS（M/S）:426（M+） 実施例25 実施例１と同様にして、4,5−ビス（４−メトキシフ
ェニル）−２−｛４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラ
ジン−１−イルカルボニル｝チアゾール塩酸塩を得る。
s）,3.78（3H,s）,3.89（2H,ブロードｓ）,4.56（2H,ブ
ロードｓ）,6.91（2H,d,J＝9Hz）,6.98（2H,d,J＝9H
z）,7.32（2H,d,J＝9Hz）,7.38（2H,d,J＝9Hz） MASS（M/S）:426（M+） 実施例25 実施例１と同様にして、4,5−ビス（４−メトキシフ
ェニル）−２−｛４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラ
ジン−１−イルカルボニル｝チアゾール塩酸塩を得る。
融点:198−201℃ IR（ヌジョール）:1640,1600,1510cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:3.0−4.0（9H,m）,3.76（3H,s）,
3.79（3H,s）,4.55（1H,m）,5.20−5.80（2H,m）,6.92
（2H,d,J＝8.9Hz）,6.99（2H,d,J＝8.9Hz）,7.32（2H,
d,J＝8.9Hz）,7.41（2H,d,J＝8.9Hz）,11.14（1H,s） MASS（M/Z）:453 実施例26 実施例１と同様にして、4,5−ビス（４−メトキシフ
ェニル）−２−（２−モルホリノエチルカルバモイル）
チアゾール塩酸塩を得る。
3.79（3H,s）,4.55（1H,m）,5.20−5.80（2H,m）,6.92
（2H,d,J＝8.9Hz）,6.99（2H,d,J＝8.9Hz）,7.32（2H,
d,J＝8.9Hz）,7.41（2H,d,J＝8.9Hz）,11.14（1H,s） MASS（M/Z）:453 実施例26 実施例１と同様にして、4,5−ビス（４−メトキシフ
ェニル）−２−（２−モルホリノエチルカルバモイル）
チアゾール塩酸塩を得る。
融点:249−251℃（分解） IR（ヌジョール）:3250,2470,1660,1610,1530,1520cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:3.00−4.10（12H,m）,3.77（3H,
s）,3.79（3H,s）,6.92（2H,d,J＝8.9Hz）,6.70（2H,d,
J＝8.9Hz）,7.32（2H,d,J＝8.9Hz）,7.48（2H,d,J＝8.9
Hz）,9.19（1H,t,J＝5.8Hz） MASS（M/Z）:453（遊離化合物のM+） 実施例27 実施例１と同様にして、4,5−ビス（４−メトキシフ
ェニル）−２−（ピペラジン−１−イルカルボニル）チ
アゾール塩酸塩を得る。
s）,3.79（3H,s）,6.92（2H,d,J＝8.9Hz）,6.70（2H,d,
J＝8.9Hz）,7.32（2H,d,J＝8.9Hz）,7.48（2H,d,J＝8.9
Hz）,9.19（1H,t,J＝5.8Hz） MASS（M/Z）:453（遊離化合物のM+） 実施例27 実施例１と同様にして、4,5−ビス（４−メトキシフ
ェニル）−２−（ピペラジン−１−イルカルボニル）チ
アゾール塩酸塩を得る。
融点:109−114℃ IR（ヌジョール）:1620,1605,1510cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:3.3−3.6（4H,m）,3.76（3H,s）,
3.79（3H,s）,3.80−4.10（2H,m）,4.50−4.80（2H,
m）,6.92（2H,d,J＝8.8Hz）,6.98（2H,d,J＝8.8Hz）,7.
31（2H,d,J＝8.8Hz）,7.40（2H,d,J＝8.8Hz） MASS（M/Z）:409（遊離化合物のM+） 実施例28 実施例１と同様にして、４−（４−フルオロフェニ
ル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボ
ニル−５−（４−メチルチオフェニル）チアゾールを得
る。
3.79（3H,s）,3.80−4.10（2H,m）,4.50−4.80（2H,
m）,6.92（2H,d,J＝8.8Hz）,6.98（2H,d,J＝8.8Hz）,7.
31（2H,d,J＝8.8Hz）,7.40（2H,d,J＝8.8Hz） MASS（M/Z）:409（遊離化合物のM+） 実施例28 実施例１と同様にして、４−（４−フルオロフェニ
ル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボ
ニル−５−（４−メチルチオフェニル）チアゾールを得
る。
融点:140−141℃ IR（ヌジョール）:1625,1610,1600,1500cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:2.21（3H,s）,2.20−2.60（4H,
m）,2.50（3H,s）,3.68（2H,ブロードｓ）,4.33（2H,ブ
ロードｓ）.7.20−7.60（8H,m） MASS（M/Z）:425（M+） 実施例29 実施例２と同様にして、4,5−ビス（４−メトキシフ
ェニル）−２−（（R,S）−２−ヒドロキシエチルピペ
リジノ）カルボニルチアゾールを得る。
m）,2.50（3H,s）,3.68（2H,ブロードｓ）,4.33（2H,ブ
ロードｓ）.7.20−7.60（8H,m） MASS（M/Z）:425（M+） 実施例29 実施例２と同様にして、4,5−ビス（４−メトキシフ
ェニル）−２−（（R,S）−２−ヒドロキシエチルピペ
リジノ）カルボニルチアゾールを得る。
IR（ヌジョール）:3400,1720,1670,1600,1525,1505cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.10−2.30（8H,m）,3.35−3.60
（4H,m）,3.80（3H,s）,3.83（3H,s）,4.43（1H,m）,6.
90（2H,d,J＝9Hz）,6.95（2H,d,J＝9Hz）,7.31（2H,d,J
＝9Hz）,7.40（2H,d,J＝9Hz）,8.30（1H,s） MASS（M/Z）:452（M+） 実施例30 実施例２と同様にして、4,5−ビス（４−メトキシフ
ェニル）−２−（N,N−ジエチルカルバモイル）チアゾ
ールを得る。
（4H,m）,3.80（3H,s）,3.83（3H,s）,4.43（1H,m）,6.
90（2H,d,J＝9Hz）,6.95（2H,d,J＝9Hz）,7.31（2H,d,J
＝9Hz）,7.40（2H,d,J＝9Hz）,8.30（1H,s） MASS（M/Z）:452（M+） 実施例30 実施例２と同様にして、4,5−ビス（４−メトキシフ
ェニル）−２−（N,N−ジエチルカルバモイル）チアゾ
ールを得る。
IR（ニート）:1600,1570,1500cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.17（3H,t,J＝6.9Hz）,1.28（3H,
t,J＝6.9Hz）,3.48（2H,q,J＝6.9Hz）,4.03（2H,q,J＝
6.9Hz）,3.76（3H,s）,3.79（3H,s）,6.91（2H,d,J＝8.
9Hz）,6.97（2H,d,J＝8.9Hz）,7.32（2H,d,J＝8.9Hz）,
7.40（2H,d,J＝8.9Hz） MASS（M/Z）:396（M+） 実施例31 実施例２と同様にして、4,5−ビス（４−メトキシフ
ェニル）−２−カルバモイルチアゾールを得る。
t,J＝6.9Hz）,3.48（2H,q,J＝6.9Hz）,4.03（2H,q,J＝
6.9Hz）,3.76（3H,s）,3.79（3H,s）,6.91（2H,d,J＝8.
9Hz）,6.97（2H,d,J＝8.9Hz）,7.32（2H,d,J＝8.9Hz）,
7.40（2H,d,J＝8.9Hz） MASS（M/Z）:396（M+） 実施例31 実施例２と同様にして、4,5−ビス（４−メトキシフ
ェニル）−２−カルバモイルチアゾールを得る。
融点:160−162℃ IR（ヌジョール）:3400,1680,1610,1510cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:3.76（3H,s）,3.79（3H,s）,6.90
（2H,d,J＝8Hz）,6.94（2H,d,J＝8.Hz）,7.30（2H,d,J
＝8Hz）,7.44（2H,d,J＝8Hz）,7.87（1H,s）,8.17（1H,
s） MASS（M/Z）:340（M+）,341（M+＋１） 実施例32 実施例２と同様にして、4,5−ビス（４−メトキシフ
ェニル）−２−［２−（２−ピリジル）エチルカルバモ
イル］チアゾールを得る。
（2H,d,J＝8Hz）,6.94（2H,d,J＝8.Hz）,7.30（2H,d,J
＝8Hz）,7.44（2H,d,J＝8Hz）,7.87（1H,s）,8.17（1H,
s） MASS（M/Z）:340（M+）,341（M+＋１） 実施例32 実施例２と同様にして、4,5−ビス（４−メトキシフ
ェニル）−２−［２−（２−ピリジル）エチルカルバモ
イル］チアゾールを得る。
融点:130−132℃ IR（ヌジョール）:3210,1660,1605,1590,1570,1530,151
0cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:3.05（2H,t,J＝7Hz）,3.66（2H,t,
J＝7Hz）,3.77（3H,s）,3.79（3H,s）,6.92（2H,d,J＝
8.9Hz）,6.98（2H,d,J＝8.9Hz）,7.20−7.60（6H,m）,
7.70（1H,ddd,J＝7.6Hz,5.8Hz,1.8Hz）,8.52（1H,d,J＝
4.8Hz）,8.96（1H,d,d,J＝7.6Hz,5.8Hz） MASS（M/Z）:445（M+） 実施例33 4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−２−エトキシ
カルボニルチアゾール（22.1g）とＮ−メチルピペラジ
ン（29.7g）とをエチレングリコール（21g）中窒素気流
下75℃で４時間加熱し、生成物を実施例１と同様にして
分離し、これを塩化水素で飽和したイソプロピルアルコ
ールから再結晶して、4,5−ビス（４−メトキシフェニ
ル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボ
ニルチアゾール塩酸塩の粗製結晶（23.82g）を得る。こ
の粗製結晶（23g）をイソプロピルアルコールと水の混
液（97:3,v/v）から再結晶化して、4,5−ビス（４−メ
トキシフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−
イル）カルボニルチアゾール塩酸塩の粗製結晶（17.5
g）を得る。
0cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:3.05（2H,t,J＝7Hz）,3.66（2H,t,
J＝7Hz）,3.77（3H,s）,3.79（3H,s）,6.92（2H,d,J＝
8.9Hz）,6.98（2H,d,J＝8.9Hz）,7.20−7.60（6H,m）,
7.70（1H,ddd,J＝7.6Hz,5.8Hz,1.8Hz）,8.52（1H,d,J＝
4.8Hz）,8.96（1H,d,d,J＝7.6Hz,5.8Hz） MASS（M/Z）:445（M+） 実施例33 4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−２−エトキシ
カルボニルチアゾール（22.1g）とＮ−メチルピペラジ
ン（29.7g）とをエチレングリコール（21g）中窒素気流
下75℃で４時間加熱し、生成物を実施例１と同様にして
分離し、これを塩化水素で飽和したイソプロピルアルコ
ールから再結晶して、4,5−ビス（４−メトキシフェニ
ル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボ
ニルチアゾール塩酸塩の粗製結晶（23.82g）を得る。こ
の粗製結晶（23g）をイソプロピルアルコールと水の混
液（97:3,v/v）から再結晶化して、4,5−ビス（４−メ
トキシフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−
イル）カルボニルチアゾール塩酸塩の粗製結晶（17.5
g）を得る。
融点:248−251℃ 実施例34 実施例１と同様にして、２−（４−アセチルアミノピ
ペリジン−１−イル）カルボニル−4,5−ビス（４−メ
トキシフェニル）チアゾールを得る。
ペリジン−１−イル）カルボニル−4,5−ビス（４−メ
トキシフェニル）チアゾールを得る。
融点:177−180℃ IR（ヌジョール）:3325,1645,1615,1550,1520cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.20−2.05（4H,m）,1.81（3H,
s）,3.00−3.70（2H,m）,3.76（3H,s）,3.79（3H,s）,
3.80−4.00（1H,m）,4.20−4.40（1H,m）,5.00−5.20
（1H,m）,6.91（2H,d,J＝9Hz）,6.98（2H,d,J＝9Hz）,
7.31（2H,d,J＝9Hz）,7.38（2H,d,J＝9Hz）,7.87（1H,
d,J＝8Hz） 実施例35 実施例１と同様にして、２−（１−ベンジルピペリジ
ン−４−イル）カルバモイル−4,5−ビス（４−メトキ
シフェニル）チアゾールを得る。
s）,3.00−3.70（2H,m）,3.76（3H,s）,3.79（3H,s）,
3.80−4.00（1H,m）,4.20−4.40（1H,m）,5.00−5.20
（1H,m）,6.91（2H,d,J＝9Hz）,6.98（2H,d,J＝9Hz）,
7.31（2H,d,J＝9Hz）,7.38（2H,d,J＝9Hz）,7.87（1H,
d,J＝8Hz） 実施例35 実施例１と同様にして、２−（１−ベンジルピペリジ
ン−４−イル）カルバモイル−4,5−ビス（４−メトキ
シフェニル）チアゾールを得る。
融点:130−131℃ IR（ヌジョール）:3400,1670,1615,1580,1525,1490cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.60−1.90（4H,m）,1.95−2.20
（2H,m）,2.70−3.00（2H,m）,3.60（2H,s）,3.76（3H,
s）,3.78（3H,s）,6.91（2H,d,J＝9Hz）,6.96（2H,d,J
＝9Hz）,7.20−7.40（7H,m）,7.45（2H,d,J＝9Hz）,8.6
2（1H,d,J＝8Hz） MASS（M/Z）:513（M+） 実施例36 実施例９と同様にして、4,5−ビス（４−メトキシフ
ェニル）−２−（６−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ
ピリダジン−３−イル）チアゾールを得る。
（2H,m）,2.70−3.00（2H,m）,3.60（2H,s）,3.76（3H,
s）,3.78（3H,s）,6.91（2H,d,J＝9Hz）,6.96（2H,d,J
＝9Hz）,7.20−7.40（7H,m）,7.45（2H,d,J＝9Hz）,8.6
2（1H,d,J＝8Hz） MASS（M/Z）:513（M+） 実施例36 実施例９と同様にして、4,5−ビス（４−メトキシフ
ェニル）−２−（６−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ
ピリダジン−３−イル）チアゾールを得る。
融点:242−247℃ IR（ヌジョール）:3200,3100,1680,1610,1580,1515cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:2.50（2H,t,J＝8.4Hz）,3.13（2H,
t,J＝8.4Hz）,3.76（3H,s）,3.78（3H,s）,6.90（2H,d,
J＝8.9Hz）,6.97（2H,d,J＝8.9Hz）,7.29（2H,d,J＝8.9
Hz）,7.39（2H,d,J＝8.9Hz） MASS（M/Z）:353（M+） 実施例37 実施例９と同様にして、4,5−ビス（４−メトキシフ
ェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）カ
ルボニルチアゾール塩酸塩を得る。
t,J＝8.4Hz）,3.76（3H,s）,3.78（3H,s）,6.90（2H,d,
J＝8.9Hz）,6.97（2H,d,J＝8.9Hz）,7.29（2H,d,J＝8.9
Hz）,7.39（2H,d,J＝8.9Hz） MASS（M/Z）:353（M+） 実施例37 実施例９と同様にして、4,5−ビス（４−メトキシフ
ェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）カ
ルボニルチアゾール塩酸塩を得る。
融点:248−251℃ 実施例38 4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（４−メ
チルピペラジン−１−イル）カルボニルチアゾール塩酸
塩（2.00g）をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液の混合物に加え、4,5−ビス（４−メトキシフ
ェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）カ
ルボニルチアゾールをジクロロメタンで抽出する。分離
する有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。濾過後、濾液を減圧蒸留に付し、残渣を
ジクロロメタン（20m）に溶解する。これにｍ−クロ
ロ過安息香酸（0.90g）を室温で加え、混合物を同温度
で２時間攪拌する。反応混合物を沃化ナトリウム水溶液
に注ぎ、分離する有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥する。得られた溶液を活性
炭で処理し、濾液を減圧下に蒸発させる。残渣をシリカ
ゲル（100g）のカラムクロマトグラフィーに付し、クロ
ロホルムとメタノールの混液で溶出させる。目的化合物
を含む画分を合わせて減圧下に蒸発させ、イソプロピル
エーテルで洗浄して、4,5−ビス（４−メトキシフェニ
ル）−２−（４−メチル−４−オキソピペラジン−１−
イル）カルボニルチアゾール（1.67g）を得る。
チルピペラジン−１−イル）カルボニルチアゾール塩酸
塩（2.00g）をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液の混合物に加え、4,5−ビス（４−メトキシフ
ェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）カ
ルボニルチアゾールをジクロロメタンで抽出する。分離
する有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。濾過後、濾液を減圧蒸留に付し、残渣を
ジクロロメタン（20m）に溶解する。これにｍ−クロ
ロ過安息香酸（0.90g）を室温で加え、混合物を同温度
で２時間攪拌する。反応混合物を沃化ナトリウム水溶液
に注ぎ、分離する有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥する。得られた溶液を活性
炭で処理し、濾液を減圧下に蒸発させる。残渣をシリカ
ゲル（100g）のカラムクロマトグラフィーに付し、クロ
ロホルムとメタノールの混液で溶出させる。目的化合物
を含む画分を合わせて減圧下に蒸発させ、イソプロピル
エーテルで洗浄して、4,5−ビス（４−メトキシフェニ
ル）−２−（４−メチル−４−オキソピペラジン−１−
イル）カルボニルチアゾール（1.67g）を得る。
融点:199−203℃ IR（ヌジョール）:1615,1605,1505cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:2.85−3.90（5H,m）,3.11（3H,
s）,3.76（3H,s）,3.79（3H,s）,4.05（1H,m）,4.30（1
H,m）,5.35（1H,m）,6.91（2H,d,J＝8.7Hz）,6.98（2H,
d,J＝8.7Hz）,7.31（2H,d,J＝8.7Hz）,7.39（2H,d,J＝
8.7Hz） MASS（M/Z）:439（M+） 実施例39 実施例38と同様にして、４−（４−フルオロフェニ
ル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボ
ニル−５−（４−メチルチオフェニル）チアゾール（0.
70g）をｍ−クロロ過安息香酸（0.71g）と反応させて４
−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチル−４−
オキソピペラジン−１−イル）カルボニル−５−（４−
メチルスルフィニルフェニル）チアゾール（0.16g）を
得る。
s）,3.76（3H,s）,3.79（3H,s）,4.05（1H,m）,4.30（1
H,m）,5.35（1H,m）,6.91（2H,d,J＝8.7Hz）,6.98（2H,
d,J＝8.7Hz）,7.31（2H,d,J＝8.7Hz）,7.39（2H,d,J＝
8.7Hz） MASS（M/Z）:439（M+） 実施例39 実施例38と同様にして、４−（４−フルオロフェニ
ル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボ
ニル−５−（４−メチルチオフェニル）チアゾール（0.
70g）をｍ−クロロ過安息香酸（0.71g）と反応させて４
−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチル−４−
オキソピペラジン−１−イル）カルボニル−５−（４−
メチルスルフィニルフェニル）チアゾール（0.16g）を
得る。
融点:58−62℃ IR（ヌジョール）:1620,1500cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:2.70（3H,s）,3.10（3H,s）,2.80
−5.20（8H,m）,6.90−7.90（8H,m） MASS（M/Z）:459（M+） 実施例40 ４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルピ
ペラジン−１−イル）カルボニル−５−（４−メチルチ
オフェニル）チアゾール（1.00g）、メタノール（100m
）、水（1m）および過沃素酸ナトリウム（0.52g）
の混合物を室温で31時間攪拌する。反応混合物を水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出する。分離する有機層を沃化ナト
リウム水溶液、チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、水および食塩水で順次洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥する。得られた溶液を活性炭で処
理し、濾液を減圧下に蒸発させる。残渣をシリカゲル
（30g）のカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルムとメタノールの混液で溶出する。目的化合物を含む
画分を合わせ、減圧蒸留に付し、残渣をイソプロピルエ
ーテルで粉末化して、４−（４−フルオロフェニル）−
２−（４−メチル−４−オキソピペラジン−１−イル）
カルボニル−５−（４−メチルチオフェニル）チアゾー
ル（0.03g）を得る。
−5.20（8H,m）,6.90−7.90（8H,m） MASS（M/Z）:459（M+） 実施例40 ４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルピ
ペラジン−１−イル）カルボニル−５−（４−メチルチ
オフェニル）チアゾール（1.00g）、メタノール（100m
）、水（1m）および過沃素酸ナトリウム（0.52g）
の混合物を室温で31時間攪拌する。反応混合物を水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出する。分離する有機層を沃化ナト
リウム水溶液、チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、水および食塩水で順次洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥する。得られた溶液を活性炭で処
理し、濾液を減圧下に蒸発させる。残渣をシリカゲル
（30g）のカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルムとメタノールの混液で溶出する。目的化合物を含む
画分を合わせ、減圧蒸留に付し、残渣をイソプロピルエ
ーテルで粉末化して、４−（４−フルオロフェニル）−
２−（４−メチル−４−オキソピペラジン−１−イル）
カルボニル−５−（４−メチルチオフェニル）チアゾー
ル（0.03g）を得る。
融点:135−139℃ IR（ヌジョール）:1620,1500cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:2.4（3H,s）,3.0−4.1（11H,m）,
7.0−7.6（8H,m） MASS（M/Z）:441（M+−２） 実施例41 4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−２−チオモル
ホリノカルボニルチアゾール（0.50g）のジクロロメタ
ン（10m）溶液にｍ−クロロ過安息香酸（0.68g）を加
え、混合物を室温で５時間攪拌する。この反応混合物に
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をジクロ
ロメタンで抽出する。分離する有機層を飽和沃化ナトリ
ウム水溶液、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、水および食塩水で順次洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥する。得られた溶液を活性炭で
処理後、濾過する。濾液を減圧蒸留に付し、残渣をジエ
チルエーテルで洗浄して、4,5−ビス（４−メトキシフ
ェニル）−２−（1,1−ジオキソチオモルホリノ）カル
ボニルチアゾール（0.38g）を得る。
7.0−7.6（8H,m） MASS（M/Z）:441（M+−２） 実施例41 4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−２−チオモル
ホリノカルボニルチアゾール（0.50g）のジクロロメタ
ン（10m）溶液にｍ−クロロ過安息香酸（0.68g）を加
え、混合物を室温で５時間攪拌する。この反応混合物に
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をジクロ
ロメタンで抽出する。分離する有機層を飽和沃化ナトリ
ウム水溶液、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、水および食塩水で順次洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥する。得られた溶液を活性炭で
処理後、濾過する。濾液を減圧蒸留に付し、残渣をジエ
チルエーテルで洗浄して、4,5−ビス（４−メトキシフ
ェニル）−２−（1,1−ジオキソチオモルホリノ）カル
ボニルチアゾール（0.38g）を得る。
融点:180−182℃ IR（ヌジョール）:1620,1610,1510cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:3.32（4H,ブロードｓ）,3.76（3H,
s）,3.78（3H,s）,4.07（2H,ブロードｓ）,4.76（2H,ブ
ロードｓ）,6.92（2H,d,J＝9Hz）,6.99（2H,d,J＝9H
z）,7.32（2H,d,J＝9Hz）,7.39（2H,d,J＝9Hz） MASS（M/Z）:458（M+） 実施例42 4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ピペラジ
ン−１−イルカルボニルチアゾール塩酸塩（1.00g）を
ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合
液に加え、4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−２−
ピペラジン−１−イルカルボニルチアゾールをジクロロ
メタンで抽出する。分離する有機層を水および食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過後、濾液を
減圧蒸留に付し、残渣にテトラヒドロフラン（20m）
とメタノール（7m）を加えて溶解させる。これにＮ−
イソプロピルイソシアネート（0.38m）を加え、反応
混合物を室温で90分間攪拌する。混合物を減圧蒸留に付
して得られた粉末をイソプロピルエーテルで微粉末化し
て、4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（４−
イソプロピルカルバモイルピペラジン−１−イルカルボ
ニル）チアゾール（0.72g）を得る。
s）,3.78（3H,s）,4.07（2H,ブロードｓ）,4.76（2H,ブ
ロードｓ）,6.92（2H,d,J＝9Hz）,6.99（2H,d,J＝9H
z）,7.32（2H,d,J＝9Hz）,7.39（2H,d,J＝9Hz） MASS（M/Z）:458（M+） 実施例42 4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ピペラジ
ン−１−イルカルボニルチアゾール塩酸塩（1.00g）を
ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合
液に加え、4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−２−
ピペラジン−１−イルカルボニルチアゾールをジクロロ
メタンで抽出する。分離する有機層を水および食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過後、濾液を
減圧蒸留に付し、残渣にテトラヒドロフラン（20m）
とメタノール（7m）を加えて溶解させる。これにＮ−
イソプロピルイソシアネート（0.38m）を加え、反応
混合物を室温で90分間攪拌する。混合物を減圧蒸留に付
して得られた粉末をイソプロピルエーテルで微粉末化し
て、4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（４−
イソプロピルカルバモイルピペラジン−１−イルカルボ
ニル）チアゾール（0.72g）を得る。
融点:157−159℃ IR（ヌジョール）:3280,1610,1530,1510cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.07（6H,d,J＝8Hz）,3.44（4H,ブ
ロードｓ）,3.65（2H,ブロードｓ）,3.76（3H,s）,3.78
（3H,s）,4.37（2H,ブロードｓ）,6.28（1H,d,J＝8H
z）,6.92（2H,d,J＝9Hz）,6.98（2H,d,J＝9Hz）,7.32
（2H,d,J＝9Hz）,7.39（2H,d,J＝9Hz） MASS（M/Z）:494（M+） 実施例43 4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ピペラジ
ン−１−イルカルボニルチアゾール塩酸塩（0.40g）と
ジクロロメタン（30m）の混合物を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液に加え、混合物をジクロロメタンで抽出す
る。分離する有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。濾過後、濾液を減圧蒸留に付し、残渣を
ジクロロメタン（10m）とトリエチルアミン（0.14m
）の混合物に溶解する。これに塩化アセチル（0.07m
）のジクロロメタン（5m）溶液を０〜５℃で滴下
し、反応混合物を室温で30分間攪拌する。混合物を水に
注ぎ、炭酸カリウム水溶液でpH11に調整後、ジクロロメ
タンで抽出する。分離する有機層を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、水、希塩酸、水および食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、活性炭で処理する。濾過後、
濾液を減圧蒸留に付し、残渣をイソプロピルエーテルと
エタノールの混合物から再結晶化して、２−（４−アセ
チルピペラジン−１−イル）カルボニル−4,5−ビス
（４−メトキシフェニル）チアゾールの結晶（0.18g）
を得る。
ロードｓ）,3.65（2H,ブロードｓ）,3.76（3H,s）,3.78
（3H,s）,4.37（2H,ブロードｓ）,6.28（1H,d,J＝8H
z）,6.92（2H,d,J＝9Hz）,6.98（2H,d,J＝9Hz）,7.32
（2H,d,J＝9Hz）,7.39（2H,d,J＝9Hz） MASS（M/Z）:494（M+） 実施例43 4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ピペラジ
ン−１−イルカルボニルチアゾール塩酸塩（0.40g）と
ジクロロメタン（30m）の混合物を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液に加え、混合物をジクロロメタンで抽出す
る。分離する有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。濾過後、濾液を減圧蒸留に付し、残渣を
ジクロロメタン（10m）とトリエチルアミン（0.14m
）の混合物に溶解する。これに塩化アセチル（0.07m
）のジクロロメタン（5m）溶液を０〜５℃で滴下
し、反応混合物を室温で30分間攪拌する。混合物を水に
注ぎ、炭酸カリウム水溶液でpH11に調整後、ジクロロメ
タンで抽出する。分離する有機層を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、水、希塩酸、水および食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、活性炭で処理する。濾過後、
濾液を減圧蒸留に付し、残渣をイソプロピルエーテルと
エタノールの混合物から再結晶化して、２−（４−アセ
チルピペラジン−１−イル）カルボニル−4,5−ビス
（４−メトキシフェニル）チアゾールの結晶（0.18g）
を得る。
融点:176−178℃ IR（ヌジョール）:1640,1620,1530cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:2.05（3H,s）,3.59（6H,ブロード
ｓ）,3.76（3H,s）,3.78（3H,s）,4.35（2H,ブロード
ｓ）,6.92（2H,d,J＝9Hz）,6.99（2H,d,J＝9Hz）,7.32
（2H,d,J＝9Hz）,7.40（2H,d,J＝9Hz） MASS（M/Z）:451（M+） 実施例44 4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ホルミル
チアゾール（0.99g）、アセト酢酸エチルエステル（0.4
3m）、モルホリン（0.027m）および酢酸（0.017m
）のベンゼン（10m）中混合物を30分間攪拌還流す
る。混合物を放冷によって室温とし、酢酸エチルと水の
混合物中に注ぎ、分離する有機層を水および食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過後、濾液を減
圧蒸留に付し、残渣にアミノクロトン酸エチルエステル
（0.42m）とエタノール（10m）を加え、混合物を13
時間攪拌還流する。混合物を放冷によって冷却後、酢酸
エチルと水の混合物中に注ぎ、分離する有機層を水、希
塩酸、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥する。濾過後、濾液を減圧蒸留に付す。残渣をアルミ
ナ（13g）を用いるカラムクロマトグラフィーに付し、
ベンゼンと酢酸エチルの混合物で溶出させる。目的化合
物を含む画分を合わせ、減圧濃縮して得られた析出物を
エチルエーテルで洗浄して、4,5−ビス（４−メトキシ
フェニル）−２−｛3,5−ビス（エトキシカルボニル）
−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−４−イル｝
チアゾール（0.17g）を得る。
ｓ）,3.76（3H,s）,3.78（3H,s）,4.35（2H,ブロード
ｓ）,6.92（2H,d,J＝9Hz）,6.99（2H,d,J＝9Hz）,7.32
（2H,d,J＝9Hz）,7.40（2H,d,J＝9Hz） MASS（M/Z）:451（M+） 実施例44 4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ホルミル
チアゾール（0.99g）、アセト酢酸エチルエステル（0.4
3m）、モルホリン（0.027m）および酢酸（0.017m
）のベンゼン（10m）中混合物を30分間攪拌還流す
る。混合物を放冷によって室温とし、酢酸エチルと水の
混合物中に注ぎ、分離する有機層を水および食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過後、濾液を減
圧蒸留に付し、残渣にアミノクロトン酸エチルエステル
（0.42m）とエタノール（10m）を加え、混合物を13
時間攪拌還流する。混合物を放冷によって冷却後、酢酸
エチルと水の混合物中に注ぎ、分離する有機層を水、希
塩酸、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥する。濾過後、濾液を減圧蒸留に付す。残渣をアルミ
ナ（13g）を用いるカラムクロマトグラフィーに付し、
ベンゼンと酢酸エチルの混合物で溶出させる。目的化合
物を含む画分を合わせ、減圧濃縮して得られた析出物を
エチルエーテルで洗浄して、4,5−ビス（４−メトキシ
フェニル）−２−｛3,5−ビス（エトキシカルボニル）
−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−４−イル｝
チアゾール（0.17g）を得る。
融点:177−178℃ IR（ヌジョール）:1690,1675,1610,1570,1500cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.27（6H,t,J＝9Hz）,2.34（6H,
s）,3.75（3H,s）,3.78（3H,s）,4.25（4H,q,J＝9Hz）,
5.35（1H,s）,6.80（2H,d,J＝9Hz）,6.90（2H,d,J＝9H
z）,7.18（2H,d,J＝9Hz）,7.28（2H,d,J＝9Hz）,9.03
（1H,s） MASS（M/Z）:547（M+）
s）,3.75（3H,s）,3.78（3H,s）,4.25（4H,q,J＝9Hz）,
5.35（1H,s）,6.80（2H,d,J＝9Hz）,6.90（2H,d,J＝9H
z）,7.18（2H,d,J＝9Hz）,7.28（2H,d,J＝9Hz）,9.03
（1H,s） MASS（M/Z）:547（M+）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 417/04 ２１３ Ｃ０７Ｄ 417/04 ２１３ ２３７ ２３７ 417/06 417/06 417/12 417/12 ２１３ ２１３ ２３３ ２３３ ２３７ ２３７ // Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｋ 31/00 ６０７Ａ 9/08 ６０９Ｅ 29/00 ６２９ 37/08 ６３７Ｅ 43/00 ６４３Ｄ Ａ６１Ｋ 31/426 31/425 ６０１ 31/427 ６０２ 31/4409 31/44 ６０３ 31/4453 31/445 ６０１ 31/454 ６１４ 31/496 31/495 ６０１ 31/501 31/50 ６０１ 31/5377 31/535 ６０６ 31/541 31/54 ６０１ 31/551 31/55 ６０１ Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 (56)参考文献 特開 昭54−55566（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−222481（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−33186（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−200985（ＪＰ，Ａ) 米国特許4168315（ＵＳ，Ａ) ・ＤＡＳＨ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ. Ｉｕｓｔ．Ｃｈｅｍｉｓｔｓ（Ｉｎｄｉ ａ），55，1993，ｐｐ．216−218 ・ＤＡＳＨ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ. Ｉｎｄｉａｎ Ｃｈｅｍ，Ｓｏｃ．，60 （８），1983，ｐｐ．772−774 ・ＤＡＳＨ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ. Ｉｎｄｉａｎ Ｃｈｅｍ，Ｓｏｃ．，61 （11−12），1984，ｐｐ．1061−1064 ・ＤＡＳＨ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ. Ｉｎｄｉａｎ Ｃｈｅｍ，Ｓｏｃ．，62 （６），1985，ｐｐ．460−464 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 277/28 - 277/48 C07D 417/04 - 417/12 A61K 31/425 - 31/55 C12N 9/99 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】式 ［式中、R1、R2はそれぞれハロゲン原子、低級アルキル
オキシ基、低級アルキルチオ基または低級アルキルスル
フィニル基を、 Ａは低級アルキレン基、カルボニル基または一重結合
を、 Ｚはピペラジニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、
チオモルホリニル基、ピリジル基、ジヒドロピリジル
基、テトラヒドロピリジル基、ペルヒドロジアゼピニル
基およびテトラヒドロピリダジニル基からなる群より選
ばれる複素環基で、これらの複素環基はそれぞれ低級ア
ルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、オキソ基、低級
アルカノイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級ア
ルカノイルアミノ基、低級アルキルカルバモイル低級ア
ルキル基および低級アルコキシカルボニル基からなる群
より選ばれる適当な置換基を１ないし４個有していても
よい、 式 （式中、R3、R4はそれぞれ水素原子、複素環基を有して
いてもよい低級アルキル基または適当な置換基を有して
いてもよいピペリジル基を示す。） で表わされる基、または 式 （式中、（１）R5、R6、R7はそれぞれ水素原子、低級ア
ルキル基またはシクロ低級アルキル基を示すか、 （２）R5は水素原子、低級アルキル基またはシクロ低級
アルキル基を示し、 R6とR7は互いに隣接する窒素原子と共に適当な置換基を
有していてもよい複素環基を形成するか、あるいは （３）R5とR6は互いに結合して低級アルキレン基を形成
し、R7は水素原子を示す。）で表わされる基を示す。 但し、Ｚが式 （式中、R3、R4はそれぞれ前と同じ意味。）で表わされ
る基を示す場合、 Ａは低級アルキレン基またはカルボニル基を示す。］で
表わされる化合物またはその医薬として許容される塩。 - 【請求項２】Ａが一重結合を、 Ｚが 式 （式中、（１）R5、R6、R7はそれぞれ水素原子、低級ア
ルキル基またはシクロ低級アルキル基を示すか、 （２）R5は水素原子、低級アルキル基またはシクロ低級
アルキル基を示し、 R6とR7は互いに隣接する窒素原子と共に適当な置換基を
有していてもよい複素環基を形成するか、あるいは （３）R5とR6は互いに結合して低級アルキレン基を形成
し、R7は水素原子を示す。）で表わされる基を示す請求
項１記載の化合物。 - 【請求項３】R1、R2がそれぞれ低級アルキルオキシ基
を、 Ａがカルボニル基を、 Ｚがピペラジニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、
チオモルホリニル基、ピリジル基、ジヒドロピリジル
基、テトラヒドロピリジル基、ペルヒドロジアゼピニル
基およびテトラヒドロピリダジニル基からなる群より選
ばれる複素環基で、これらの複素環基はそれぞれ低級ア
ルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、オキソ基、低級
アルカノイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級ア
ルカノイルアミノ基、低級アルキルカルバモイル低級ア
ルキル基および低級アルコキシカルボニル基からなる群
より選ばれる適当な置換基を１ないし４個有していても
よい、 式 （式中、R3、R4はそれぞれ水素原子、低級アルキル基、
モルホリニル低級アルキル基、ピリジル低級アルキル基
またはフェニル低級アルキル基を有していてもよいピペ
リジル基を示す。）で表わされる基、または 式 （式中、（１）R5、R6、R7はそれぞれ水素原子、低級ア
ルキル基またはシクロ低級アルキル基を示すか、 （２）R5は水素原子、低級アルキル基またはシクロ低級
アルキル基を示し、 R6とR7は互いに隣接する窒素原子と共にピペラジニル基
またはモルホリニル基を形成し、これらの基はそれぞれ
低級アルキル基を有していてもよい、または （３）R5とR6は互いに結合して低級アルキレン基を形成
し、R7は水素原子を示す。）で表わされる基を示す請求
項１記載の化合物。
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