HU205922B - Process for producing thiazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing thiazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU205922B
HU205922B HU9041A HU4190A HU205922B HU 205922 B HU205922 B HU 205922B HU 9041 A HU9041 A HU 9041A HU 4190 A HU4190 A HU 4190A HU 205922 B HU205922 B HU 205922B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkyl
compound
group
lower alkyl
Prior art date
Application number
HU9041A
Other languages
English (en)
Other versions
HU900041D0 (en
HUT54129A (en
Inventor
Takasugi Hisashi
Nishio Shigetaka
Tanaka Akito
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB898900191A external-priority patent/GB8900191D0/en
Priority claimed from GB898906575A external-priority patent/GB8906575D0/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of HU900041D0 publication Critical patent/HU900041D0/hu
Publication of HUT54129A publication Critical patent/HUT54129A/hu
Publication of HU205922B publication Critical patent/HU205922B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Λ leírás terjedelme: 36 oldal (ezen belül 13 lap ábra)
HU 205 922 Β
Rs hidrogénatom, és
R6ésR7a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált mórfolino- vagy piperazinocsoportot alkot, vagy
R5 és R6együttesen alkiléncsoport, és
R7 hidrogénatom, mimellett, ha Z ha jelentése (1) általános képletű csoport, amelyben
R3 és R4jelentése az előbbiekben megadott, akkor A jelentése csak alkilén- vagy karbonilcsoport lehet-.
A találmány új, eddig le nem írt tiazol-származékok előállítására vonatkozik. Közelebbről a találmány tár- 10 gya eljárás farmakológiai aktivitással rendelkező új tiazol-származékok és ezek gyógyászati szempontból elfogadható sói, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására és ezek alkalmazása.
Ennek megfelelően a találmány egyik tárgya eljárás 15 új és hasznos tiazol-származékok és ezek gyógyászati szempontból elfogadható sói előállítására, amelyek antitrombotikus, értágító, antiallegriás, gyulladásgátló és 5-lipoxigenáz-gátló aktvitással rendelkeznek.
Ugyancsak a találmány tárgya e tiazol-származéko- 20 kát és gyógyászati szempontból elfogadható sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása.
A találmány egy további tárgya az említett tiazolszármazékok vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóik gyógyszerként való alkalmazása a trombózis, 25 magas vérnyomás, szív-érrendszeri vagy agy-érrendszeri betegségek, allergia és gyulladások, különösen a trombózis megelőző és terápiás kezelésére a humán és az állatgyógyászat területén.
A találmány szerinti célvegyületek, az említett tia- 30 zol-származékok újak és az (I) általános képlettel írhatók le, ahol
R1 és R2jelentése egymástól függetlenül halogénatom, rövid szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkil-tiovagy rövid szénláncú alkil-szulfinil-csoport, 35
A jelentése rövid szénláncú alkilén-, karbonilcsoport vagy egyszeres kötés, és
Z jelentése
- morfolinocsoport; adott esetben rövid szénláncú alkil-, hidroxi-(rövid szénláncúj-alkil-, rövid szén- 40 láncú alkanoil-, rövid szénláncú alkil-karbamoilvagy rövid szénláncú alkil-karbamoil-(rövid szénláncú)-alkil-csoporttal szubsztituált piperazinocsoport vagy annak oxidja; adott esetben rövid szénláncú alkilcsoporttal kvatemerizált piridilcsoport; 45 adott esetben hidroxi-(rövid szénláncú)-alkil- vagy rövid szénláncú alkanoil-amino-csoporttal szubsztituált piperídinocsoport; az N-en rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált tetrahidro-piridil-csoport; di-[(rövid szénláncú)-alkoxi-karbonil]-di-(rö- 50 vid szénláncú)-alkil-dihidro-piridil-csoport; adott esetben oxocsoporttal szubsztituált tetrahidro-piridazinil-csoport; tiomorfolinocsoport vagy dioxidja; adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált perhidro-diazepino-csoport; vagy 55
- egy (1) általános képletű csoport, ahol R3 és R4egyaránt hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, vagy
R3ésR4egyike hidrogénatom, és a másik rövid szénláncú alkilcsoport, morfolino-frövid szén- 60 láncú)-alkil-csoport, piridil-(rövid szénláncú)alkil-csoport vagy adott esetben fenil-(rövid szénláncú)-alkil-csoporttal szubsztituált piperidilesoport; vagy
- egy (2) általános képletű csoport, ahol R5 hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, és
R6 és R7hidrogénatom, rövid szénláncú alkil- vagy kis szénatomszámú cikloalkilcsoport, vagy
R5 hidrogénatom, és
R6ésR7a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal adott esetben rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált morfolino- vagy pierazinocsoportot alkot, vagy
R5ésR6 együttesen rövid szénláncú alkiléncsoport, és
R7 hidrogénatom, mimellett, ha Z jelentése (1) általános képletű csoport, amelyben
R3 és R4jelentése az előbbiekben megadott, akkor A jelentése csak rövidszénláncú alkilén- vagy karbonilcsoport lehet.
Hasonló vegyületeket ismertet az 198 916 sz. magyar szabadalmi leírás, melyben az. (I) képlet definíciója felöleli a 4,5-bisz(halogén- illetve alkoxi-fenil)-2-(4-alkil-piperazinoj-tiazolokat is, ilyenekre azonban példa nem szerepel, difenil-piparozino-származékokat nem is említenek, és a vegyületet hatásukat a kolinera rendszerre fejtik ki.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek a következő eljárásokkal állíthatók elő:
(a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k) eljárás, és az ezekben szereplő képletekben R1, R2, R3, A és Z jelentése az előbbiekben megadott R5 hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, Rl és R7a jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-csoport vagy ciklo(rövid szénláncú)-alkil-csoport vagy
Rgés Rf a kapcsolódó nitrogénatommal együtt adott esetben rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált morfolino- vagy piperazinocsoportot alkot,
RbésR6b együtt rövid szénláncú alkiléncsoportot képez,
R8 jelentése amino-védőcsoport,
R9, R10 és R12jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, R11 és R13jelentése rövid szénláncú alkoxi-karbonilcsoport,
A1 jelentése rövid szénláncú alkilén- vagy karbonilcsoport,
Q jelentése megfelelő kilépőcsoport,
X1 és X2jelentése egymástól függetlenül savmaradék, Z1 jelentése N-(rövíd szénláncú)-alkil-piperazinovagy tiomorfolinocsoport,
HU 205 922 Β
Z2 jelentése N-oxido-N-(rövid szénláncú)-alkil-piperazino- vagy S,S-dioxido-tiomorfolino-csoport,
Z3 jelentése piperazinocsoport, és
Z4 jelentése rövid szénláncú alkanoil-piperazino-csoport.
A találmány szerinti eljárást illetően, az (la), (Ib), (Ic), (ld), (le), (If), (lg), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (II) és (lm) általános képletű vegyületek, a (II), (VI), (XII) és (XIV) általános képletű kiindulási anyagok esetében, valamint akkor, amikor A vagy A1 jelentése rövid szénláncú alkilén-csoport, tekintettel kell lenni ama, hogy tautomer egyensúly állhat fenn az ilyen vegyületek részszerkezetei között - 1. az (i) és (ii) képleteket és az ilyen tautomerek ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartoznak.
Egyszerűség kedvéért azonban a találmány szerinti eljárással kapcsolatban az (I), (la), (Ib), (Ic), (ld), (le), (If), (lg), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (II), (lm), (II), (VI), (XII) és (XIV) képletű vegyületek, valamint az A vagy A1 helyén rövid szénláncú alkilén-csoportot tartalmazó vegyületek részképletét az (i) képlettel jelöljük és az említett vegyűleteket e részképlet alapján nevezzük el.
Ami az (I), (Ic), (II) és (lm) képletű találmány szerinti vegyűleteket és a (II), (XII) és (XIV) általános képletű kiindulási vegyűleteket illeti: szem előtt kell tartanunk azt, hogy tautomer egyensúly állhat fenn az (iii) - (iv) - (v) részszerkezetek és a (vi) - (vii) - (viii) részszerkezetek között ezekben a vegyületekben és ezek a tautomerek ugyancsak a találmány olalmi körébe tartoznak.
Egyszerűség kedvéért azonban az (I), (Ic), (II), (lm), (II), (XII) és (XIV) képletű vegyületek résszerkezetét közös kifejezéssel, azaz a (iii) és a (vi) képlettel jelöljük és az (I), (Ic), (II), (lm), (II), (XII) és (XV) képletű vegyűleteket ezen képletek alapján nevezzük el.
A találmány szerinti eljárással előállított (I), (la), (Ib), (Ic), (ld), (If), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (II) vagy (lm) általános képletű vegyületek megfelelő, gyógyászati szempontból elfogadható sói a szokásos nem toxikus sók. Ezek közé tartoznak pl. a bázisokkal alkotott sók vagy a savaddíciós sók.
Ilyenek pl. a szervetlen bázisokkal képezett sók, pl.
- az alkálifémsók- pl, a nátriumsók, káliumsók stb.,
- az alkáli földfémsók, pl. a kalciumsók, magnéziumsók stb.,
- az ammóniumsók;
a szerves bázisokkal képezett sók, pl. a szerves aminokkal alkotott sók, pl. a trietil-amin-sók, piridinsók, pikolinsók, etanol-amin-sók, trietanol-amin-sók, diciklohexil-amin-sók, N,N’-dibenzil-etilén-diamin-sók stb., továbbá a szervetlen savakkal képezett addíciós sók, pl. a hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, foszfátok stb., a szerves karbonsavakkal vagy szulfonsavakkal képezett addíciós sók, pl. a formiátok, acetátok, trifluor-acetátok, maleátok, tartarátok, metán-szulfonátok, benzolszulfonátok, toluol-szulfonátok stb.;
bázisos vagy savas aminosavakkal képezett sók, amilyen pl. az arginin, aszparaginsav, glutaminsav származékai stb.
A leírás megelőző és további részeiben a különböző olyan meghatározásokkal kapcsolatos példákat és tárgyalásokat, amelyeket a találmány oltalmi körébe kívánunk foglalni, részletesebben a következőkben magyarázzuk meg.
A „rövid szénláncú” kifejezés - hacsak másként nem jelezzük - 1-6, előnyösen 1-4 szénatomos csoportot jelent.
A megfelelő „rövid szénláncú csoport” az alkil-csoport, valamint a „rövid szénláncú alkil-oxi”-, „rövid szénláncú alkil-tio”-, „rövid szénláncú alkil-szulfxnil”és „adott esetben heretociklusos csoporttal helyettesített rövid szénláncú alkil”-csoport esetében egyenes vagy elágazó, 1-6 szénatomos (előnyösen 1-4 szénatomos) csoportot jelent, amilyen a metil-, etil-, propil-, izopropil-, buti!-, izobutil-, szek.butil-, terc.butil-, pentil-, terc.penil-, hexil stb. csoport.
A megfelelő „rövid szénláncú alkilén”-csoport 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú csoport lehet, amilyen a metilén-, etilén-, trimetilén, propilén-, tetrametilén-, pentametilén-, hexametilén- stb. csoport; előnyben részesítjük az 1-4 szénatomos csoportokat, és leginkább a metílén-csoportot.
A megfelelő „ciklo-(rövid szénláncú)-alkil”-csoport 3-8 tagú, előnyösen 5-7 szénatomos cikloalkil-csoportokat jelent, amilyen a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil- stb. csoport.
A megfelelő „halogén” atom fluor-, klór-, brómvagy jódatomot jelent.
Megfelelő „kilépőcsoport” bármely olyan csoport, amely képes a Z-csoport helyettesítésére (ezt az előbbiekben definiáltuk). Ilyen csoport előnyösen
- egy halogénatom (pl. fluor-, klór-, bróm-, jódatom stb.), egy aciloxi-csoport (pl. acetoxi-, metánszulfonil-oxi- stb. csoport) vagy
- egy rövid szénláncú alkoxi-csoport, amely azonos lehet az előbbi meghatározás szerintivel.
Megfelelő „savmaradék” lehet egy halogénatom, pl. klór-, bróm-, jód- vagy fluoratom, egy aciloxi-, pl. rövid szénláncú alkanoil-oxicsoport, pl. acetoxi- stb. csoport, egy rövid szénláncú alkán-szulfonil-oxi-, pl. metánszulfonil-oxi- stb. csoport, előnyösen egy halogénatom.
Megfelelő „amino-védőcsoport” lehet egy acil-csoport, amely azonos lehet az előzőkben leírtak egyikével.
Megfelelő „védett karboxil-csoport” lehet egy észterezett karboxil-csoport, amely azonos lehet az előzőkben leírtak valamelyikével.
A Z csoportban szereplő heterociklusos csopotokra konkrétan megfelelő példák lehetnek a következők: piperazino-, rövid szénláncú alkil-piperazino- (pl. 4metil-piperazino-)-csoport, hidroxi-(rövid szénláncú)-alkil-piperazino- [pl. 4-(2hidroxi-etil)-piperazin-l-il- stb.] csoport, rövid szénláncú alkanoil-piperazino- (pl. 4-acetil-piperazin-l-il- stb.) csoport, rövid szénláncú alkil-karbamoil-piperazino- [pl. 43
HU 205922 Β (izopropil-karbamoil)-piperazin-l-il-stb.)-csoport, morfolino-csoport, tíomorfolino-csoport,
1,1-dioxid-tiomorfolino-csoport, piperidíno-csoport, hidroxi-(rövid szénláncú)-alkil-piperidino [pl. 2-(2hidroxi-etil)-piperidino- stb.] csoport, rövid szénláncú alkanoil-amino-piperidino- [mint 4(acetil-amino)-piperidinio- stb. ] csoport, rövid szénláncú alkil-perhidrodiazepino- (pl. 4-metil1,4-perhidrodiazepin-l-il- stb.) csoport, piridil- (pl. 4-piridil- stb.) csoport, rövid szénláncú alkil-piridil- (pl. l-metil-4-piridil- stb.) csoport, oxo-tetrahidro-piridazinil- (pl. 6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il- stb.) csoport.
Megfelelő példa lehet az „adott esetben heterocilusos csoporttal helyettesített rövid szénláncú alkil”-csoportra az R3 vagy R4 helyettesítőben a morfolino-(rövid szénláncú)-alkil- (pl. 2-morfolino-etil- stb.)-, a piridil-(rövid szénláncú)-alkil- [pl. 2-(2-piridil-etil)- stb.] csoport és hasonlók.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítására irányuló eljárásokat részletesen a következőkben mutatjuk be.
(a) eljárás
Az (I) általános képletű célvegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy a (Π) általános képletű vegyületet a (Hl) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk.
A (ΠΙ) általános képletű vegyületek megfelelő sóiként azokra hivatkozhatunk, amelyeket az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban említettünk.
A reakciót rendszerint egy szokásos oldószerben hajtjuk végre, amilyenek pl. az alkoholok (pl. a metanol, etanol, etílénglikol stb.), kloroform, éter, tetrahidrofurán, benzol vagy bármely más szerves oldószer, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót.
A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót rendszerint a hűtéstől a melegítésig terjedő hőmérsékleten hajtjuk végre.
A reakciót végezhetjük egy szervetlen vagy szerves bázis jelenlétében is, amilyenek pl. a következők:
- alkálifém-hidroxidok,
- alkálifém-hidrogénkarbonátok,
- alkálifém-acetátok,
- alkálifém-karbonátok,
- tri-(rövid szénláncú)-alkil-aminok,
- piridinek (pl. piridin, lutidin, pikolin, dimetil-amino-piridin stb.),
- N-(rövid szénláncú)-alkil-morofolinok,
- N,N-di-(rővid szénláncű)-alkil-benzolaminok,
- N,N-di-(rövid szénláncú)-alkil-anilinok, stb.
Ha a bázis és/vagy a kiindulási anyag folyadék, ezek egyben oldószerként is felhasználhatók.
(b) eljárás
Az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat a (b), eljárás szerint úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk.
Az (V) általános képletű vegyületek megfelelő sóiként azokat említhetjük meg, amelyeket az (I) általános képlettel kapcsolatban megneveztünk.
A reakciót rendszerint egy szokásos oldószerben végezzük, amilyen pl. a víz, az alkoholok (pl. a metanol, etanol, izopropil-alkohol stb.), tetrahidrofurán, dioxán, kloroform, metilén-klorid, dimetil-acetamid, N,N-dimetil-formamid vagy bármely más szerves oldószer, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót. Ezen oldószerek közül a hidrofil oldószereket vízzel keverve használhatjuk.
A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót rendszerint a hűtéstől a melegítésig terjedő hőmérsékleten végezzük.
A reakció végezhető egy, az (a) eljárással kapcsolatban az előbbiekben meghatározott szervetlen vagy szerves bázis jelenlétében is.
(c) eljárás
Az (la) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet vagy sóját az R8 amino-védőcsoport eltávolítására elimináciős reakciónak vetjük alá.
Megfelelő módszernek tekinthető ennek az eliminációs reakciónak a végrehajtására bármely szokásos módszer, pl. a hidrolízis.
A hidrolízist előnyösen egy sav vagy bázis jelenlétében végezzük.
Megfeleő sav lehet egy szervetlen sav (pl. a sósav, hidrogén-bromid, kénsav stb.), egy szerves sav (pl. hangyasav, ecetsav, trifluor-ecetsav, propionsav, metán-szulfonsav, benzol-szulfonsav, p-toluol-szulfonsav stb.), egy savas anioncserélő gyanta stb.
Abban az esetben, ha ebben a reakcióban szerves savat, pl.trifluor-ecetsavat vagy paratoluol-szulfonsavat használunk, a reakciót előnyösen egy kationt megkötő szer (pl. anizol stb.) jelenlétében végezzük.
Az ehhez a hidrolízishez megfelelő savat annak függvényében választhatjuk meg, hogy milyen típusú az eltávolítani kívánt amino-védőcsoport. Ha pl. az R8 amino-védőcsoportja rövid szénláncú alkoxi-karbonilvagy rövid szénláncú alkanoil-csoport, előnyösen ilyen savas hidrolízist végezhetünk.
Megfelelő bázisok pl. a következők: a szervetlen bázisok közül pl.
- az alkálifémek (pl. a nátrium, kálium stb.) és az alkáliföldfémek (pl. a magnézium, kacium stb.) hidroxidjai, karbonátjai vagy hidrogénkarbonátjai, a szerves bázisok közül pl.
- trialkil-aminok (pl. a trimetil-amin, tiretil-amin, stb.),
- a pikolin,
- az l,5-diazabiciklo(4.3.0)non-5-én, 1,4-diazabiciklo(2.2.2)-oktán, l,8-diazabiciko(5.4.0)undec7-én stb.
HU 205 922 B
A hidrolízist rendszerint egy szokásos oldószerben végezzük, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót. Ilyen pl. a víz, metanol, etanol, propanol, terc.butanol, tetrahidrofurán, Ν,Ν-dimetil-formamid, dioxán vagy ezek keverékei, továbbá az előbiekben említett savak, ha folyékonyak, ugyancsak használhatók oldószerként.
E hidrolízis reakció-hőmérséklete nem kritikus és a reakciót rendszerint a hűtéstől a melegítésig terjedő hőmérsékleten végezzük.
(d) eljárás
Az (Ic) általnos képletű vegyületeket vagy sóikat úgy állíthatjuk elő, hogy az (Ib) általános képletű vegyületeket vagy sóikat (VII) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk.
A reakciót rendszerint egy szokásos oldószerben hajtjuk végre, amilyen pl. a víz, az alkoholok (pl. metanol, etanol, izopropanol stb.), tetrahidrofurán, dioxán, kloroform, metilén-klorid, dimetil-acetamid, Ν,Ν-dimetil-formamid vagy bármely más szerves oldószer, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót. Ezen oldószerek közül a hidrofil oldószereket vízzel keverve használhatjuk.
A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót rendszerint a hűtéstől a melegítésig terjedő hőmérsékleten végezzük.
(e) eljárás
Az (le) általános képletű vegyületeket vagy sóikat úgy állíthatjuk elő, hogy az (Id) általános képletű vegyületeket vagy sóikat (VEI) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk.
A reakciót rendszerint egy szokásos oldószerben végezzük, amilyen pl. a víz, az alkoholok (pl. a metanol, etanol, izopropanol stb.), tetrahidrofurán, dioxán, kloroform, metilén-klorid, dimetil-acetamid, Ν,Ν-dimetil-formamid vagy bármely más szerves oldószer, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót. Ezen oldószerek közül a hidrofil oldószereket vízzel keverve használhatjuk fel.
A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót rendszerint a hűtéstől melegítésig terjedő hőmérsékleten hajtjuk végre.
(f) eljárás
Az (If) általános képletű vegyületeket, ill. sóikat úgy állíthatjuk elő, hogy az (le) általános képletű vegyületeket redukáljuk.
A redukciót a szokásos módon végezzük, olyan körülmények között, amelyek alkalmasak arra, hogy a piridin-gyűrű 1,2,5,6-tetrahidropiridin-gyflrűvé redukálódjék, ideértve a kémiai és a katalitikus redukciót.
A kémiai redukció során használt megfelelő redukálószerek a következők:
- hidridek (pl. hidrogén-jodid, hidrogén-szulfid, lítium-alumínium-hidrid, nátrium-bórhidrid stb.), vagy
- egy fém (pl. ón, cink, vas stb.) vagy fémvegyület (pl króm-klorid, króm-acetát stb.) és egy szerves vagy szervetlen sav (pl. hagyasav, ecetsav, propionsav, trifluor-ecetsav, p-toluol-szulfonsav, sósav, hidrogén-bromid stb.) keveréke.
A katalitikus redukció során a szokásos katalizátorokat alkalmazhatjuk, amilyenek pl. a következők:
- platinakatalizátorok (pl. platinalemez, platinaszivacs, platina-fekete, kolloid platina, platina-oxid, platinadrót stb.),
- palládiumkatalizátorok (pl. palládiumszivacs, palládium-fekete, palládiumoxid, palládium/szén, kolloid palládium, palládium bárium-szulfáton, palládium bárium-karbonáton stb.),
- nikkelkatalizátorok (pl. redukált nikkel, nikkeloxid, Raney-nikkel stb.),
- kobaltkatalizátorok (pl. redukált kobalt, Raneykobalt stb.),
- vaskatalizátorok (pl. redukált vas, Raney-vas stb.),
- rézkatalizátorok (pl. redukált réz, Raney-réz, Ullman-réz stb.) és hasonlók.
A redukciót rendszerint egy oldószerben végezzük, amilyen a víz, alkohol (pl. metanol, etanol stb.), Ν,Νdimetil-formamid, tetrahidrofurán, ezek elegei vagy bármely más olyan oldószer, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót.
Ezenkívül abban az esetben, ha a kémiai redukció, bán használandó, az előbbiekben említett savak folyékonyak, ezek ugyancsak alkalmazhatók oldószerként.
Ennek a redukciónak a reakció-hőmérséklete nem kritikus és a redukciót rendszerint a hűtéstől a melegítésig terjedő hőmérsékleten végezzük.
(g) eljárás
A találmány szerinti (Ih) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy az (lg) általános képletű vegyületet vagy sóját oxidációs reakciónak vetjük alá.
Az oxidációt a szokásos reakciókörülmények között végezzük, amelyek alkalmasak egy nitrogén- és/vagy kénatom oxidált nitrogén- és/vagy kénatommá való alakítása szempontjából. Megfelelő oxidáló reagensként oxigént leadó savakat (pl. nátrium-perjodátot stb.), peroxi-savakat, pl. peroxi-benzoesavakat (pl. peroxi-benzoesavat, m-klór-peroxi-benzoesavat stb.) és hasonlókat alkalmazhatunk.
A reakciót rendszerint egy szokásos oldószerben végezzük, amilyen pl. a víz, alkohol (pl. metanol, etanol, izopropanol stb), tetrahidrofurán, dioxán, diklór-metán, kloroform, dimetil-acetamid, Ν,Ν-dimetil-formamid vagy bármely más szerves oldószer, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót. Ezen oldószerek közül a hidrofil típusúak vízzel elegyítve használhatók.
A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót rendszerint a hűtéstől a melegítésig terjedő hőmérsékleten végezzük.
Ebben a reakcióban az R1 és R2 jelentésében szereplő rövid szénláncú alkil-tio-csoport egyidejűleg rövid szénláncú alkil-szulfinil-csoporttá oxidálódik. Ez az eset ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartozik.
HU 205 922 B (h) eljárás
A találmány szerinti (Ij) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy az (Ii) vegyületet vagy sóját acilezési reakciónak vetjük alá.
Az acilezési reakciót a szokásos módon hajtjuk végre, megfelelő acilező reagens alkalmazásával, amely képes egy iminocsoportot acil-imino-csoporttá alakítani.
Az acilező reagens által bevitt acil-csoport tekintetében az előzőkben kifejtettekre utalunk.
Megfelelő acilezőszerek lehetnek a következők: karbonsavak, karbaminsav és reakcióképes származékaik, pl. a sav-halogenidek (mint sav-kloridok stb.), sav-anhidridek, aktív észterek és hasonló vegyületek.
A reakciót rendszerint egy szokásos oldószerben végezzük, amilyen egy alkohol (pl. metanol, etanol, izopropanol stb.), tetrahidrofurán, dioxán, diklór-metán, kloroform, dimetil-acet-amid, N,N-dimetiI-formamid vagy bármely más szerves oldószer, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót.
A reakció hőmérséklete nem kritikus. A reakciót rendszerint a hűtéstől a melegítésig terjedő hőmérsékleten hatjuk végre.
(i) eljárás
A találmány szerinti (Ik) általános képletű vegyületek vagy sóik úgy állíthatók elő, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet (X) és (XI) általános képletű vegyülettel reagáltatnak.
A reakciót rendszerint egy szokásos oldószerben végezzük, amilyen a víz, alkoholok (pl. metanol, etanol, izopropil-alkohol stb.), tetrahidrofurán, dioxán, kloroform, metílén-klorid, dimetil-acetamid, N,N-dimetilformamid vagy bármely más szerves oldószer, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót. Ezen oldószerek közül a hidrofil oldószerek vízzel elegyítve alkalmazhatók.
A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót rendszerint a hűtéstől a melegítésig terjedő hőmérsékleten hajtjuk végre.
(j) eljárás
A találmány szerinti (II) általános képletű vegyületeket vagy sóikat úgy állíthatjuk elő, hogy a (XII) általános képletű vegyületeket (XIII) általános képletű vegyületekkel vagy sóikkal reagáltatjuk.
A (XHI) általános képletű vegyületek megfelelő sói azok lehetnek, amelyeket az (I) általános képlettel kapcsolatban említettünk.
A reakciót végezhetjük aktiválószerek, pl. rövid szénláncú alkil-holgenidek (pl. metil-jodid stb.), aril(rövid szénláncú)-alkil-halogendiek (pl. benzil-jodid stb.) és hasonló anyagok jelenlétében, amelyek készek a tiokarbonil-csoport (=C=S) helyettesítési reakcióinak aktiválására.
A reakciót rendszerint egy szokásos oldószerben végezzük, amilyenek pl. az alkoholok (pl. metanol, etanol stb.), kloroform, éter, tetrahidrofuán, benzol vagy bármely más szerves oldószer, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót.
A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót rendszerint a hűtéstől a melegítésig terjedő hőmérsékleten végezzük.
A reakciót végezhetjük egy szervetlen vagy egy szerves bázis jelenlétében is, amilyenek pl. a következők:
- alkálifém-hidroxidok,
- alkálifém-hidrogénkarbonátok,
- alkálifém-karbonátok,
- alkálifém-acetáok,
- tri-(rövid szénláncú)-alkil-aminok,
- piridin, N-(rövid szénláncú)-alkil-morfolinok,
- N,N-di(rövid szénláncú)-alkil-benzil-aminok, N,N-di-(rövldszénláncú)-alkil-anilinok, stb. Ha bázis folyékony, egyben oldószerként is alkalmazható.
(k) eljárás
Az (lm) általános képletű vegyületek vagy sóik úgy álíthatók elő, hogy egy (XIV) általános képletű vegyületet egy rövid szénláncú alkilén-diaminnal vagy sójával reagáltatunk.
Megfelelő rövid szénláncú alkilén-diamin-sók azok, amelyekre az (I) általános képlettel kapcsolatban már utaltunk.
Ezt a reakciót lényegében ugyanazzal a módszerrel végezhetjük, mint amelyet a (j) eljárással kapcsolatban bemutattunk, ezért a reakciókörülmények (pl. a reakció hőmérséklete, oldószer stb.) tekintetében az említett magyarázatokra utalunk.
Az előbbi eljárásokkal előállított (I), (la), (Ib), (Ic), (le), (If), (Ih), (Ij), (Ik), (II) és (lm) általános képletű, találmány szerinti vegyületek vagy sóik a szakterületen szokásosan alkalmazott módszerek alkalmazásával tisztíthatók, amilyen pl. az olszlopkromatografálás, átkristályosítás stb.
Az (I) általános képletű vegyületek a szokásos módon alakíthatók át az említett sókká.
Az (a)-(k) eljárásban alkalmazott kiindulási anyagok közül egyesek újak és a következő eljárásokkal állíthatók elő:
1-5. eljárás, mimellett az ezekben szereplő képletekben R1, R2, R3, R8, R5 A, A1, Q és X1 jelentése az előbbiekben megadott,
R14jelentése észterezett karboxil-csoport, az előbbiek szerint és
R15jelentése az előbbiekben tárgyalt acil-csoport, előnyösen rövid szénláncú alkanoil- (pl. acetil- stb.) vagy ároil- (pl. benzoil- stb.) csoport.
A kiindulási anyagok előállítására irányuló 1-5. eljárást részleteiben a következőkben mutatjuk be.
/. eljárás
A (II) általános képletű vegyület úgy állítható elő, hogy a (IV) általános képletű vegyületet (Ila) általános képletű vegyülettel reagáltajuk.
Ezt a reakciót hasonló módon hajthatjuk végre, mint az előbbiekben tárgyalt (b) eljárást, ezért a reakciókörülmények (pl. bázis, oldószer, hőmérséklet stb.) tekintetében a (b) eljárással kapcsolatban közöltekre utalunk.
HU 205 922 Β
2. eljárás
A (VI) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy a (IV) általános képletű vegyületet (Via) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. Ezt a reakciót hasonló módon hajthatjuk végre, mint az előbbiekben említett (b) eljárást, ezért a reakciókörülmények (pl. oldószer, hőmérséklet, bázis stb.) tekintetében a (b) eljárással kapcsolatban közöltekre utalunk.
3. eljárás
A (IX) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy a (IXa) általános képletű vegyületeket redukáljuk, majd a reakcióterméket oxidáljuk.
Ezt a redukciót a szokásos módon hajthatjuk végre, egy szokásos redukálószer alkalmazásával, amely képes egy észterezett karboxil-csoport hidroxi-metil-csoporttá való redukciójára; ilyen pl. a lítium-alumíniumhidrid stb.
Az említett oxidációt ugyancsak a szokásos módon hajthatjuk végre, egy szokásos oxidálószer alkalmazásával, amely képes a hidroxi-metil-csoport formil-csoporttá való oxidációjára. Ilyen pl. a magnán-dioxid stb.
4. eljárás
A (XII) általános képletű vegyület úgy állítható elő, hogy az (lb) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (Xlla) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk.
Ezt a reakciót hasonló módon végezhetjük, mint az előbbiekben vázolt (h) eljárást és ezért a reakciókörülmények tekintetében (pl. oldószer, hőmérséklet, bázis, stb.) a (b) eljárással kapcsolatban közöltekre hivatkozunk.
5. eljárás
A (XIV) általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy egy (lb) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (XlVa) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, majd a kapott (XlVb) általános képletű vegyületet eliminációs reakciónak vetjük alá az R15 acil-csoport eltávolítására. Ezt a reakciót a (c) eljárásban leírtakhoz hasonló módon végezzük.
Ennek az eljárásnak az első és második lépését a (h), ill. a (c) eljáráshoz hasonlóan végezhetjük, ezért a reakciókörülmények (pl. oldószer, hőmérséklet stb.) tekintetében a (h), ill. a (c) eljárással kapcsolatban említettekre hivatkozunk.
A többi kiindulási anyag az 1-5. eljáráshoz hasonló módon vagy a szokásos eljárásokkal állítható elő.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű új tiazol-származékok és gyógyászati szempontból elfogadható sóik erős antitrombotikus aktivitással rendelkeznek, mivel gátolják a ciklooxigenáz és a trombin stb. aktivitását és /vagy gátolják a vérlemezkék összecsapódását, ezenkívül értágító, antiallergiás, gyulladásgátló és 5-lipoxigenáz-gátló aktivitást mutatnak. Különösen jelentős antitrombotikus aktivitásuk, ezért használhatók antitrombotikus szerként, értágítóként, antiallergiás szerként, gyulladásgátló és 5-lipoxigenáz-gátló szerként, különösen pedig antitrombotikus anyagént.
Ennek megfelelően az (I) általános képletű új tiazolszármazékok és gyógyászati szempontból elfogadható sóik a következő betegségek megelőző és gyógyító kezelésére alkalmazhatók: agyi trombózis, atrófiás trombózis, szívkoszorúér-trombózis, migráló trombózis, tágulásos trombózis, ugráló trombózis, fali trombózis, placentatrombózis, vérlemezke-trombózis, sérülés utáni arteriális trombózis, trombosztázis, nyomás hatására fellépő trombózis, periferális érrendellenességek, pl. krónikus artériaelzárdódás, átmeneti helyi vérszegénység okozta sokk, szívizominfarktus, újraelzáródás perkután transzluminális koszorúér-plasztika vagy koszorúér-rekanalizáció után, agyérgörcs, szórt érrendszeri koagulopátia, magas vérnyomás, pl. tüdőben kialakult magas vérnyomás, asztma, pikkelysömör, hepatitisz, hasnyálmirigy-gyulladás, artritisz, nefritisz, gyulladásos bélbántalmak, szeptikus sokk, nátha, kötőhártya-gyulladás, felhámgyulladás, reumás betegségek, gyomorfekély, köszvény, emlékezési zavarok, demantia senilis, Crohn-szindróma, felnőttkori légzési betegség szindróma, endotoxin-sokk stb.
Ezek a vegyületek továbbá felhasználhatók a trombózis gátlására a testen kívüli keringés, pl. dialízis esetében.
Ezek a vegyületek várhatóan még lázcsillapító, fájdalomcsillapító, vírusellenes, gombaellenes stb. aktivitással is rendelkeznek.
Az (I) általános képletű tiazol-származékok és gyógyászati szempontból elfogadható sóik alig mutatnak mellékhatást, amely károsan befolyásolná a betegeket.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű tiazol-származékok és gyógyászati szempontból elfogadható sóik használhatóságának igazolására farmakológiai vizsgálatokat végeztünk az (I) általános képletű tiazol-származékok jellegzetes képviselőivel. A vizsgálati eredményeket a következőkben mutatjuk be.
A következőkben ismertetett tesztek kapcsán szepelő „1. példa”, „3. példa”, „5. példa”, „12. példa”, „14. példa” és „21. példa” kifejezés azt jelenti, hogy a vegyületeket az 1., 3., 5., 12., 14. és 21. példa szerint állítottuk elő.
Ex vivő vérlemezke-aggregáció (1)
1. Vizsgálati módszer
Kb. 300 g tömegű hím, Hartley-f. tengerimalacokat használunk fel, 24 órás éheztetés után. A vizsgálandó vegyületet vagy annak vivőanyagát orálisan adagoljuk (utóbbi a kontroll), majd 6 óra múlva vért veszünk le egy kémcsőbe, amely 0,1 térfogatnyi 3,8%-os nátriumcitrátot és előkészített vérlemezkedús plazmát (PRP) tartalmaz.
A 250 μΐ PRP-hez 5ml arachidonsavat (végkoncentráció 50 μΜ) adunk, aggregációinduktorként. Az aggregációt aggregométer (NKK HEMA-TRACER 1) alkalmazásával mérjük.
A következő eredmények azt mutatják be, hogy milyen az összefüggés a vizsgálandó vegyület dózisa és a vérlemezke-aggregációs reakcióra kifejtett %-os gátlóhatása között
2. Vizsgálati eredmények
Vizsgálandó vegyület Dózis (mg/kg) Gátlás(%)
1. példa 1,0 100
Vérlemezke-aggregáció in vitro (2)
1. Vizsgálati módszer
Tengerimalacvérből, ill. humán vérből olyan vérlemezkében feldúsított plazmát állítok elő (PRP) amely 67xl08/ml, ill. 3xl08/ml vérlemezkét tartalmaz. Mindegyikhez hozzáadunk245 μΐ PRP-tés 5 μΐ gyógyszer-oldatot. Ezt úgy állítjuk elő, hogy a vizsgálandó vegyületet 1:1:2 téríJtérf/térf. etanol: polietilén-glikol: sóoldat elegyben oldjuk, a tengerimalacvér esetbében, ill. dimetil-szulfoxidban, a humán vér esetében.
Az elegyeket 2 percen át 37 °C-on kevertetjük. Aggregációinduktorként 5μ1 kollagént (0,5 μg/ml) adunk az oldathoz. Az aggregációt aggregométer (NKK HEMA-TRACER 1) alkalmazásával mérjük. Az inhibitorok aktivitását (ezek a vizsgálandó vegyületek) IC50 értékként fejezzük ki. Ez az a dózis, amely a vérlemezke-aggregáciős reakció 50%-os gátlásához szükséges.
2. Vizsgálati eredmények
Vizsgálandó vegyület ICjo(M)
tengerimalac humán
14. példa 4.2X10-8 5,6xl0-7
A trombinaktivitás vizsgálata
1. Vizsgálati módszer
Atrombin aktivitását egy szintetikus peptid-szubsztrátum alkalmazásával mérjük (S-2238, Kabivitrum).
900 μΐ 0,1 M pH 8,0 Tris-HCl puffer, 10 μΐ hatóanyagoldat és 10 μΐ 3 E/ml koncentrációjú trombinoldat elegyét 5 percen át 37 °C-on inkubáljuk, majd hozzáadunk 2 ml 10 μΜ S-2238-at.
Az S-2238 hidrolízisének eredményeként 405 nmen fellépő abszorpciőnövekedés sebességét spektrofotométerrel mérjük.
A hatóanyag %-os gátló hatását a következőképpen számítjuk ki:
Gátlás (%) = (a-b): axlOO, ahol a = absz./perc a hatóanyag távollétében b = absz/perc a hatóanyag jelenlétében
2. Vizsgálati eredmények
Vegyület Koncentráció (M) Gátlás (%)
5. példa Ι,ΟχΙΟ4 92,2
Relaxációs hatás Izolált patkányaortán
1. Vizsgálati módszer
Patkány mellkasi aortából készített spirál alakú csíkot szervfürdőben - amely Tyrode-oldatot tartalmaz függesztünk fel, 0,5 g terhelés mellett, 95% O2-5% CO2 atmoszférában, 37 °C-on. Az összehúzódást KCI oldat hozzáadásával (végkoncentráció 30 nM) indukáljuk. Miután a tónus állandó értéket ér el, dimetil-szulfoxiddal elkészített hatóanyagoldatot adagolunk, kumulatíve és végül, a maximális relaxáciő elérésére 10-4 M papaverint adunk a rendszerhez.
A vizsgálandó vegyület aktivitását ED50 értékként fejezzük ki. Ez az a dózis, amely az izolált patkányaorta 50%-os relaxációjához szükséges.
2. Vizsgálati eredmények
Vizsgálandó vegyületek ED50(M)
1. példa 6,2x1ο-6
3. példa 3,0x1ο-6
14. példa 4,8x1ο-6
21. példa 2.4X10-6
A trombin által Indukált aggregáció vizsgálata mosott humán vérlemezkékben
1. Vizsgálati módszer
Önként vállakoző egészséges személyektől vért veszünk olyan műanyag kémcsövekbe, amelyek 1/10 térf. 3,8%-on nátrium-citrát-oldatot tartalmaznak és a csöveket 120 g-vel 10 percen át centrifugáljuk vérlemezkékben dús plazma (PRP) előállítására. A PRP-hez azonos térfogatú 25 mM Tris-HCl puffért (pH 7,4) adunk, amely 130 mM NaCl-t és 1,5 mM EDTA-t tartalmaz (A puffer), az elegyet összekeverjük és 1500 g-vel 10 percen át centrifugáljuk.
A vérlemezkepelletet 25 mM Tris-HCl pufferben amely 130 mM NaCl-ot és 0,3 mM EDTA-t tartalmaz - újra szuszpendáljuk és 1500 g-vel 5 percen át ismét centrifugáljuk. A vérlemezkéket végül Tyrode-oldatban szuszpendáljuk, amely 0,3% szarvasmarha-szérum-albumint tartalmazó és a vérlemezkeszámot 3xlO8/ml-re állítjuk be. 247,5 μΐ vérlemezke-szuszpenzióhoz 2,5 μΐ hatóanyagoldatot adunk és a rendszert 2 percen át 37 °C-on inkubáljuk, majd hozááadjuk a trombinoldatot (vékoncentráció 0,3-0,5 E/ml). A vérlemezke-aggregációt turbidimetriásan mérjük, HEMA-TRACER 1 alkalmazásával.
2. Vizsgálati eredmények
Vegyület Koncentráció (M) Aggregáciő-gát- lás(%)
12. példa l.OxlO-5 100
A ciklooxigenzáz-gátlás vizsgálata
1. Vizsgálati módszer
A juh-ondóhólyagből származó mikroszómafrakciókat a Ran Biochem cégtől (Izrael) szereztük be. A reakcióelegy összetétele a következő:
0,1 M Tris-HCl, pH 7,6 mM epinefrin
2mM glutation
240 pg mikroszómaenzim
200 μΐ össztérfogatban.
A reakciót 10 μΜ (14C) arachidonsav (120 nM) hozáadásával indítjuk meg és az elegyet 5 percen át
HU 205 922 Β °C-on inkubáljuk. A reakciót 50μ1 1 n HC1 hozzáadásával állítjuk le. A keletkezett prosztaglandinokat
1,5 ml etilacetáttal extraháljuk.
Az etilacetátos réteget nitrogéngázzal szárítjuk és 100 μΐ metanolban oldjuk. 10 μΐ metanolos oldatot vékonyréteg-lemezre (Merek, Kieselgel 60F) viszünk fel és 100:2 etilacetát: acetát eleggyel fejlesztjük ki. A PGE2 frakciót kivágjuk és a radioaktivitást szcintillátorral (10 ml toluolban) határozzuk meg.
A vizsgálandó vegyület aktivitását IC50 értékként fejezzük ki; ez az az érték, amely a ciklooxigenáz-aktivitás 50%-os gátlásához szükséges dózisnak felel meg.
2. Vizsgálati eredmények
Vegyület ICjo(M)
1. példa 4,3x10-7
Anti-SRS-A aktivitás
1. Vizsgálati módszer
Hashártyaizzadmány sejteket veszünk le olyan patkányokból, amelyekbe glikogént injektáltunk és a koncentárciót Tyrode oldattal lxlO7 sejt/ml-re állítjuk be. 1 ml sejtszuszpenziót 10 μg/ml indometacinnal inkubálunk 10 percen át. Ugyanígy járunk el a vizsgálandó vegyületet különböző koncentrációkban tartalmazó oldatokkal; Az inkubálást ezután Ca^-ionofórral (A123187,1 μg/ml) folytatjuk 10 percen át.
A felülúszót centrifugálással összegyűjtjük és az SRSA (lassan reagáló anafilaxiás anyag) aktivitását úgy határozzuk meg, mint az izolált tengerimalac-csípőbél kontraktilitását mepiramin, atropin és metizergid jelenlétében.
Az eredményeket a hashártyaizzadmány sejtekben szintetizált vagy azokból felszabadult SRS-A 50%-os gátlásához szükséges koncentrációként fejezzük ki.
2. Vizsgálati eredmény
Vizsgálandó vegyület Gátló koncentráció IC50(gg/inl)
1. példa 6,283
Gyulladásgátló aktivitás
1. Vizsgálati módszer
Csoportoként 5-5 db hím Sprague-Dawley patkányt (tömegük 160-180 g) veszünk. Ödémát indukálunk oly módon, hogy a jobb hátsó talpba 0,1 ml/patkány mennyiségű, 1%-os karragenin-oldatot injektálunk.
A vizsgálandó gyógyszer 0,5%-os metil-cellulóz-oldatban szuszpendáljuk és orálisan visszük be, 60 perccel a flogogén beadása előtt. A láb térfogatát pletizmométerrel (Ugo Bazil Co. Ltd.), a lábat a malleolus laterálisig vízbe merítve mérjük, azaz a kiszorított víz mennyiségét határozzuk meg.
Ödématérfogatként a flogogén beadása előtti és a beadást követően 3 óra múlva megfigyelhető lábtérfogat-különbséget fogadjuk el. Az adatokat statisztikusan a „Student’s t-test”-tel elemezzük.
2. Vizsgálati eredmények
Vegyület Gátlás (%); dózis: 100 mg/kg
1. példa 36,2
Patkánygyomorra kifejtett hatás
Patkányokat ugyanúgy kezelünk - az 1. vegyület 100 mg/kg mennyiségben való bevitelével -, amint ezt az előbbiekben tárgyalt „Gyulladásgátló aktivitás” c. fejezetben leírtuk. A patkányok gyomrában nem figyelhető meg kóros elváltozás.
Akut toxicltás
Az 1. vegyület akut toxicitási vizsgálata során amelyet patkányokban perorális bevitel útján végeztünk - nem figyelhető meg az állatok elpusztulása 100 mg/kg-os dózis mellett.
Felezési idő
Az 1. vegyület felezési ideje patkányban, i.v.-bevitel esetén (0,32 mg/kg) 4,51 óra (beta-fázis).
Gyógyászati felhasználás esetén a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászati szempontból elfogadható sóikat a szokásos gyógyszerkészítmények alakjában alkalmazzuk, a szokásos, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagok hozzáadása mellett. Ilyen anyagok a szerves vagy szervetlen szilárd vagy folyékony adalékanyagok, amelyek orális, parenterális vagy helyi bevitelre megfelelnek.
A gyógyszerkészítményt kikészíthetjük szilárd alakban (amilyen a granulátum, kapszula, tabletta, drazsé vagy kúp) vagy folyadék alakjában, amilyen egy oldat, szuszpenzió vagy emulzió injekciós célokra, perorális bevételre, szemcsepphez stb.
Az előbbi készítmények szükség esetén segédanyagokat tartalmazhatnak, amilyenek stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószerek, pufferek vagy más, általánosan alkalmazott adalékanyagok.
A hatóanyagot rendszerint, 0,001 mg/kg-500 mg/kg (előnyösen 0,01 mg/kg) egységdózis alakjában vihetjük be. Ez a dózis azonban a beteg kora, tömege és állapota vagy a beviteli mód függvényében növelhető vagy csökkenthető.
A következő készítménypéldákat és példákat csupán a találmány szerinti eljárás szemléltetése érdekében mutatjuk be, a részletek megvilágítása céljából.
1. készítménypélda
40,0 liter toluol és 204 g trietil-amin keverékét hidrogén-szulfiddal telítjük és ehhez részletekben hozzáadunk 20,0 kg cián-hangyasav-etilésztert, kevertetés közben, 0-5 °C-on. A reakcióelegyet 30 percen át 2530 °C-on kevertetjük, majd 30 percen át 0-5 °C-on tartjuk. A kapott kristályokat szűréssel összegyűjtjük, toluollal mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk.
2,42 kg 2-amino-2-tioxo-ecetsav-etilésztert kapunk, op. 64-65 °C.
HU 205 922 B
2. készítménypélda
5,00 g l,2-bisz(4-metoxi-fenil)-2-klór-etanon és 3,44 g 2-amino-2-tioxo-ecetsav-etilészter 30 ml etanollal elkészített szuszpenzióját 4 órán át visszafolyató hűtó alatt forraljuk, a reakcióelegyet szűrjük és etanollal mossuk, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk, A maradékot oszlopkromatografálásnak vetjük alá 300 g szilikagélen; az eluálást 8 : 1 térf?térf. hexán; etilacetát eleggyel végezzük. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Olaj alakjában 6,10 g 4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2-(etoxi-karbonil)-tiazoIt kapunk.
IR (nujol): 2850, 1730, 1710, 1660, 1605, 1570,
1510 cm-1
NMR (CDClj, delta): 1,44 (3H, t, J = 7 Hz), 3,80 (3H, s), 3,82 (3H, s), 4,50 (2H, q, J = 7 Hz), 6,85 (4H, m), 7,28 (2H, d, J = 9 Hz), 7,50 (2H, d, J « 9 Hz)
3. készítménypélda
4,11 g 2-(etoxi-karbonil)-4-(4-fluor-fenil)-5-(4-metiltio-fenil)-tiazolt állítunk elő oly módon, hogy 5,77 g 2-bróm-l-(4-fluor-fenil)-2-(4-metiltio-fenil)-etanont
3,40 g 2-amino-2-tioxo-ecetsav-etilészterrel reagáltatunk, a 2. készítmény esetében leírtakhoz hasonlóan. Op.: 111-114 °C.
IR (nujol): 1700,1600,1590,1500 cm’1
NMR (DMSO-d6, delta): 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,50 (3H, s), 4,42 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,10-7,60 (8H, m)
Tömegspektruma: (M/Z): 373 (M+)
4. készítménypélda
2,22 g lítium-alumínium-hidrid és 200 ml tetrahidrofurán keverékéhez hozzáadunk egy oldatot, amely 19,66 g 4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2-(etoxi-karbonil)-tiazolt tartalmaz 200 ml tetrahidrofuránban, kevertetés és jéggel való hűtés közben és az elegyet 30 percen át -2—3 °C-on kevertetjük. A reakcióelegyhez nagyon óvatosan 10 ml vizes nátrium-szulfát oldatot adunk. Szűrés után a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 480 g szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá. Az eluálást kloroform: metanol eleggyel végezzük. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákummban bepároljuk. Olaj alakjában 5,22 g 4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2-(hidroxi-metil)-tiazolt kapunk.
IR (nujol): 1600,1570 cm’1
NMR (DMSO-d6, delta); 3,74 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,75 (2H, d, J = 6 Hz), 6,10 (1H, t, J= 10 Hz),
6,88 (2H, d, J = 8 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8 Hz)
Tömegspektrum: (M/Z): 327 (M+)
5. készítménypélda
5,04 g 4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2-(hidroxi-metil)-tiazol és 35,0 g mangán-dioxid 250 ml etilacetáttal elkészített keverékét szobahőmérsékleten 5,5 órán át kevertetjük. Az elegyet szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot hexánnal mossuk; így
3,25 g 4,5-bisz(4-metoxi-feníl)-2-fonnil-tíazolt kapunk.
Op.: 96-97 °C
IR (nujol): 1690,1680,1610,1570,1510 cm1 NMR (DMSO-d6): 3,77 (3H, s), 3,80 (3H, s), 6,95 (2H, d, J = 8 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8 Hz), 7,35 (2H, d, 1 = 8 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8 Hz), 9,95 (1H, s)
Tömegspektrum (M/Z): 325 (M+)
6. készítménypélda
35,7 g 2-amino-4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-tiazol-hidrokloridot 60 ml Ν,Ν-dimetil-formamid és 60 ml toluol elegyében szuszpendálunk és a keveréket csepegtetve hozzáadjuk egy szuszpenzióhoz, amely 4,58 g nátriumhidridet (60%-os ásványolajos diszperzió) tartalmaz 60 ml Ν,Ν-dimetil-fonmamid és 60 ml toluol elegyében. A hozzáadást 30 perc alatt hajtjuk végre 0 °C-on, kevertetés közben.
A reakcióelegyet 30 percen át ugyanezen a hőmérsékleten kevertetjük. Ezután csepegtetve, 0-5 °C-on hozzáadunk egy oldatot, amely 9,57 g benzoil-izotiocianátot tartalmaz 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamid és 30 ml toluol elegyében, az elegyet 1 órán át kevertetjük, majd 5-10 °C-on további 2 órán át kevertetjük.
Ekkor 200 ml vizet adunk hozzá és a kapott elegyet 200 ml etilacetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel és sóoldattal mossuk. A kapott szerves réteget szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetátből kristályosítjuk. 41,9 g 2-(3-benzoil-tioureido)-4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-tiazolt kapunk.
Op.: 184-185 °C (bomlik).
IR (nujol): 3220,1660,1605 cm1
NMR (DMSO-d6, delta): 3,75 (3H, s), 3,80 (3H, s),
6,8-8,2 (13H,m), 11,97 (lH,s)
7. készítménypélda
0,36 g nátrium-hidroxidot 4,1 ml metanolban oldunk és ezt az oldatot hozzáadjuk egy olyan oldathoz, amely
4,3 g 2-(3-benzoil-tioureido)-4,5-bisz(4-metoxi-fenil)tiazolt tartalmaz 0,5 ml víz és 25 ml metanol elegyében. A kapott elegyet 3 órán át 55-60 °C-on kevertetjük. A metanolt vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot vízzel dörzsöljük el. A csapadékot szűréssel gyűjtjük össze, és szárítjuk. 3,20 g 4,5-bisz(4-metoxi-fenil)2-tioureido-tiazolt kapunk.
Op.: 229-231 °C (bomlik)
IR (nujol). 1600,1560,1510,1500 cmNMR (DMSO-d6, delta): 3,69 (3H, s), 3,73 (3H, s), 6,7-7,5 (8H, m), 8,5 (2H, széles s), 11,70 (1H, s)
Tömegspektrum (M/Z): m/z371 (M+)
8. készítménypélda
1,00 g 2-amlno-4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-tiazol-hidroklorídot 5 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban szuszpendálunk és a szuszpenziót csepegtetve hozzáadjuk - 0 °Con, 30 perc alatt - egy olyan szuszpenzióhoz, amely 0,13 g nátrium-hidridet (60%-os ásványolajos diszperzió) tartalmaz 5 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át kevertet1
HU 205 922 Β jük. Csepegtetve 2,19 ml metil-izocianátot adunk a reakcióelegyhez, majd azt 5,5 órán át 80 °C-on kevertetjük.
A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, a kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük, diizopropil-éterrel és dietil-éterrel mossuk. 0,81 g 4,5bisz(4-metoxi-fenil)-2-(3-metil-tioureido)-tiazolt kapunk.
Op.: 201-202 °C
IR (nujol): 3380, 3170, 1610, 1590, 1570, 1510,
1490 cm-1
NMR (CF3COOH, delta): 3,20 (3H, s), 4,00 (6H, s), 6,85-7,60 (8H, m)
1. példa
1,00 g 4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2-(etoxi-karbonil)tiazol és 1,80 ml N-metil-piperazin keverékét 8090 °C-on 62 órán át tartjuk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd a keveréket etilacetát és víz elegyében oldjuk. A szerves réteget elkülönítjük, vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és aktívszénnel kezeljük.
A keveréket szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a kapott maradékot dietil-éterben oldjuk, majd etanolos sósavoldatot adunk hozzá. A kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük, etanollal és dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 0,58 g 4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2[(4-metil-piperazin-l-il)-karbonil]-tiazol-hidrokloridot kapunk.
Op.: 248-251 °C
IR (nujol): 3400 (széles), 2430, 1625, 1615, 1575,
1540,1520 cm-1
NMR (DMSO-d6, delta): 2,78 (3H, s), 300-3,70 (8H, m), 3,76 (3H, s), 3,79 (3H, s), 6,93 (2H, d, J = 9 Hz), 6,99 (2H, d, J = 9 Hz), 7,32 (2H, d, J = 9 Hz), 7,42 (2H, d, J = 9 Hz)
Tömegspektrum (M/Z): 423 (a szabad vegyület M+ értéke)
2. példa
1,00 g 4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2-(etoxi-karbonil)tiazol és 1,42 ml morfolin keverékét 62 órán át 8090 °C-on tartjuk. A keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, és az anyagot etil-acetát és víz elegyében oldjuk. A szerves réteget elkülönítjük, vízzel és sóoldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd aktívszénnel kezeljük.
Az elegyet szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a kapott maradékot etanollal és dietil-éterrel eldörzsöljük. A kapott kristályokat etanollal és dietiléterrel mossuk és szárítjuk. 0,28 g 4,5-bisz(4-metoxifenil)-2-(morfolino-karbonil)-tiazolt kapunk.
Op.: 118-122 °C
IR (nujol): 1615,1580, 1530,1515 cm’1
NMR (DMSO-d6, delta): 3,60-4,50 (14H, m), 6,95 (2H, d, J=9 Hz), 7,00 (2H, d, J = 9 Hz), 7,38 (2H, d, J = 9Hz)
Tömegspektrum (M/Z): 410 (M+)
5. példa
1,50 g 4,5-bisz(4-metoxi-fenil-2-(etoxi-karbonil)-tiazol, 6,62 g dimetil-amin-hidroklorid és 11,32 ml trietil-amin 15 ml etanollal alkotott keverékét leforrasztott csőben 85 órán át 100 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, majd etilacetát és víz elegyében oldjuk. A szerves réteget elkülönítjük, vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és aktívszénnel kezeljük.
A rekcióelegyet szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 75 g szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá az eluálást kloroformmal végezve. Acél szerinti vegyületet, a 4,5-bisz(4-metoxifenil)-2-(N,N-dÍmetil-karbamoil)-tiazolt tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. így 0,36 g célvegyületet kapunk, olaj alakjában.
IR (nujol): 1620,1600, 1570,1510 cm-*
NMR (DMSO-d6, delta): 3,76 (3H, s), 3,79 (3H, s),
3,82 (6H, s), 6,84 (2H, d, J = 6 Hz), 6,92 (2H, d, J = 6 Hz), 7,15-7,48 (4H, m)
Tömegspektrum (M/Z): 368 (M+)
4. példa
0,54 g 4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2-[(4-metil-l,4-perhidro-diazepin-1 -il)-karbonil]-tiazol-hidrokloridot állítunk elő oly módon, hogy 0,57 g 4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2-(etoxi-karbonil)-tiazolt 1,15 ml 1-metil-1,4-perhidro-diazepinnel az 1. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatunk.
Op.: 106-116 °C
IR (nujol): 1600,1560, 1505 cm-1
NMR (DMSO-d6, delta): 2,79 (3H, s), 3,05-4,60 (16H, m), 6,92 (2H, d, J = 9 Hz), 6,99 (2H, d, J = 9 Hz), 7,32 (2H, d, J = 9 Hz), 7,41 (2H, d, J = 9 Hz)
Tömegspektrum (M/Z): 437 (a szabad vegyületnek megfelelő M+)
5. példa
0,88 g guanidin (amelyet guanidin-hidrokloridból és nátrium-metilátból állítottunk elő) és 1,00 g 4,5-blsz(4metoxi-fenil)-2-(etoxi-karbonil)-tiazol 10 ml metanollal elkészített keverékét szobahőmérsékleten 2 órán át kevertetjük.
A kapott nyers csapadékot szűréssel összegyűjtjük, majd metanollal, vízzel, etanollal és dietil-éterrel mossuk. 0,58 g 4,5-bisz(4-metoxi-fenll)-2-(guanidino-karbonil)-tiazolt kapunk.
Op.: 253-255 °C
IR (nujol): 3430, 3360, 3330, 3180,1660,1630,1610,
1535,1518 cm-1
NMR (DMSO-d6, delta): 3,76 (3H, s), 3,78 (3H, s),
6,89 (2H, d, J = 9Hz), 6,95 (2H, d, J = 9 Hz), 7,27 (2H, d, 9 Hz), 7,36 (2H, d, J = 9 Hz)
Tömegspektrum (M/Z): 382 (M+)
6. példa
0,30 g 4,5-bisz(4-metoxi-fenil-2-{[4-(N-izopropilkarbamoil-metil)-piperazin-l-il]-karbonil}-tÍazol-hidrokloridot állítunk elő oly módon, hogy 1,00 g 4,511
HU 205 922 B bisz(4-metoxi-fenil)-2-(etoxi-karbonil)-tiazolt 3,01 g
1- (N-izopropil-karbamoil-metil)-piperazinnal reagáltatunk, az 1. példában leírtakhoz hasonló módon.
Op.: 124-134 °C
IR (nujol): 1665,1603,1550,1505 cm1
NMR (DMSO-d6, delta): 1,15 (6Η, d, J- 6 Hz), 3,24,4 (11H, m), 6,70-7,08 (4H, m), 7,11-7,50 (4H,m), 8,70 (lH,d,J = 8Hz)
Tömegspektrum (M/Z): 508 (M+)
7. példa
0,5 g 4,5-hisz(4-metoxi-fenil)-2-klór-tiazol és
1,31 ml morfolin keverékét 62 órán át 80-90 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni és a keveréket etilacetát és víz elegyében oldjuk. A szerves réteget elkülönítjük, vízzel és sóoldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd aktívszénnel kezeljük.
A szűrletet vákuumban bepároljuk, miután az elegyet szűrtük és a bepárlási maradékot izopropil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. 0,2 g 4,5-bisz(4-metoxi-fenil)2- morfolino-tiazoIt kapunk.
Op.: 133-135 °C
IR (nujol): 1610,1570,1530,1510,1490 cm-1 NMR (DMSO-d6, delta): 3,30-3,90 (14H, m), 6,83 (2H, d, J = 9 Hz), 6,90 (2H, d, J = 9 Hz), 7,18 (2H, d, J = 9 Hz), 7,34 (2H, d, J = 9 Hz)
Tömegspektrum (M/Z): 382 (M+)
8. példa
0,30 g 4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2-(4-metil-piperazin-l-il)-tiazolt állítunk elő oly módon, hogy 0,5 g
4,5-bÍsz(4-metoxi-fenil)-2-klór-tiazoIt 1,67 ml 4-metilpiperazinnal reagáltatunk a 7. példában leírtakhoz hasonló módon.
Op.: 135-136 °C
IR (nujol). 1605,1570,1540,1505,1490 cm1 NMR (DMSO-d6, delta): 2,23 (3H, s), 2,43-2,51 (4H,
m), 3,30-3,45 (4H, m), 3,73 (3H, m), 3,73 (3H, m), 3,75 (3H, m), 6,82 (2H, d, J - 8,8 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,34 (2H,d, 1 = 8,8 Hz)
Tömegspektrum (M/Z): 395 (M+)
9. példa
11,05 g l,2-bisz(4-metoxi-fenil)-2-klór-etanon és 5,39 g 2-(N,N-dimetil-amino-tioecesav-amid 100 ml etanollal elkészített keverékét 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 500 ml kloroformban oldjuk, 500 ml vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldat hozzáadása mellett.
A szerves réteget elkülönítjük, vízzel és sóoldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd aktívszénnel kezeljük. Az elegyet szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot dietil-éterben oldjuk, etanolos sósavoldatot adunk hozzá és a kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük. A kapott nyers vegyületet 30 ml etanolból átkristályosítjuk. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, etanollal és dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 2,85 g 4,5-bisz(4metoxi-fenil)-2-(N,N-drmetil-amino-metil)-tiazol-hidrokloridot kapunk.
Op.: 204-207 °C
IR (nujol): 2570,2520, 2460,1605,1570,1530,1505,
1490 cm-1
NMR (DMSO-dg, delta): 2,89 (3H, s), 3,76 (3H, s),
3,78 (3H, s), 4,70 (2H, s), 6,86 (2H, d, J =
Hz), 6,95 (2H, d, J = 7 Hz), 7,28 (2H, d, J =
Hz), 7,40 (2H, d,J = 8Hz)
Tömegspektrum (M/Z): 354 (a szabad vegyületnek megfelelő M+)
10. példa (1) 2,52 g 2-(acetil-amino-metiI)-4,5-bisz(4-metoxifenil)-tiazolt állítunk elő oly módon, hogy 5,99 g 1,2bisz(4-metoxi-fenil)-2-klőr-etanont 3,00 g 2-(acetilamino)-tioecetsav-amiddal reagáltatunk a 9. példában leírtakhoz hasonló módon.
Op.: 138-141 °C
IR (nujol): 3270 (széles s), 1750, 1650, 1610, 1520,
1510 cm-1
NMR (DMSO-d6, delta): 1,95 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,81 (3H, s), 4,53 (2H, d, J = 6 Hz), 6,90 (2H, d, J = 7 Hz), 6,95 (2H, d, J = 7 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8 Hz), 8,80 IH, t, J = 6Hz)
Tömegspektrum (M/Z): 368 (M+) (2) 1,80 g 2-(acetil-amino-metil)-4,5-bisz(4-metoxifenil)-tiazol és 10 ml cc. sósav elegyét 50 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, majd vízbe öntjük. A kapott oldatot 4 N nátrium-hidroxid hozzáadásával semlegesítjük és etil-acetáttal extraháljuk.
A szerves réteget telített nátrium-hídrogénkarbonátoldattal, vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és aktívszénnel kezeljük.
A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a kapott maradékot etanolban oldjuk, majd etanolos sósavoldatot adagolunk.
A kapott keverékhez dietil-étert adunk és dörzsölés hatására porszerű anyagot kapunk.
Ezt a port etanollal és dietil-éterrel mossuk; így 0,96 g 2-(amino-metil)-4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-tiazolhidrokloridot kapunk.
O.p.: 141-144 °C
IR (nujol): 3350 (széles), 1600,1535, 1505 cm1 NMR (DMSO-d6, delta): 3,75 (3H, s), 3,79 (3H, s),
4,44 (2H, s), 6,90 (2H, d, J = 9 Hz), 6,98 (2H, d, J = 9 Hz), 7,27 (2H, d, J = 9 Hz), 7,43 (2H, d, J = 9 Hz)
Tömegspektrum (M/Z): 326 (M+)
11. példa
1,95 g 4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2-(4-piridil)-tiazolt állítunk elő oly módon, hogy 3,00 g l,2-bisz(4-metoxifenil)-2-klór-etanont 1,57 g 4-(tio-karbamoil)-piridinnel reagáltatunk, a 9. példában leírtakhoz hasonló módon.
HU 205 922 Β
Op.: 113-117 °C
IR (nujol). 1670,1650,1600,1565,1505 cm-’
NMR (DMSO-d6, delta): 3,77 (3H, s), 3,79 (3H, s),
6,95 (2H, d, J = 8 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8 Hz) 7,35 (2H, d, J = 8 Hz), 6,48 (2H, d, J = 8 Hz), 8,60-8,80 (4H,m)
12. példa
0,53 g 2-(amino-metil)-4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-tiazol-hidrokloridot és 0,61 g cián-amidot 15 ml etanolban 16 órán át kevertetés közben visszafolyatő hűtő alatt fonalunk. A reakcióelegyet vízbe öntjük. A kapott oldat pH-ját vizes kálium-karbonát-oldat hozzáadásával 11-re állítjuk be és etilacetáttal extraháljuk. A kivonatot sóoldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd aktívszénnel kezeljük.
A reakcióeleget szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot dietil-éterben oldjuk és etanolos sósavoldatot adunk hozzá. A kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük és dietil-éterrel mossuk. Szárítás után 0,16 g 4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2-(guanidino-metil)-tiazol-hidrokloridot kapunk.
Op.: 103-112 °C
IR (nujol): 1640,1635,1603,1505 cm1
NMR (DMSO-dg, delta); 3,75 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,82 (2H, d, J = 5 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8 Hz),
6,96 (2H, d, J = 8 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8 Hz), 7,71 (3H, széles s), 8,58 (1H, széles s)
Tömegspektrum (M/Z): 369 (a szabad vegyületnek megfelelő M+)
13. példa
1,78 g 4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2-(4-piridil)-tiazolt és 2,96 ml metil-jodidot 28 ml 5 : 2 arányú kloroform: metanol elegyben oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten 2 napon át állni hagyjuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot, amely 4-[4,5bisz(4-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-l-metil-piridínium-jo didot tartalmaz, 20 ml metanolban oldjuk.
A kapott oldathoz részletekben 0,54 g nátrium-bórhidridet adunk, kevertetés közben, 5-10 °C között. A reakcióelegyet 1 órán át ugyanezen a hőmérsékleten kevertetjük. Ekkor vizet adunk hozzá és a csapadékot szűréssel összegyűjtjük. A csapadékot kloroformban oldjuk, sóoldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot vizes metanolból átkristályosítjuk. 0,16 g
4,5-bisz(4-metoxÍ-fenil)-2-(l-metil-1,2,5,6-tetrahidro4-piridil)-tiazolt kapunk.
Op.: 131-132 °C
IR (nujol): 1603,1505,1485 cm’1
NMR (DMSO-dg, delta): 2,31 (3H, s), 2,60 (3H, széles s), 3,31 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,78 (3H, s), 6,53 (1H, széles triplett), 6,83 (2H, d, J = 8 Hz), 6,91 (2H, d, J - 8 Hz), 7,22 (2H, d, J - 9 Hz), 7,35 (2H,d,J-9Hz)
Tömegspektrum (M/Z): 392 (M+)
14. példa
7,42 g 4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2-(tio-ureido)-tiazol és 10 ml metil-jodid keverékét 100 ml metanolban 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot 50 ml etanolban oldjuk. Ezen oldat, 4,08 g dimetil-amin-hidroklorid és 5,06 g trietil-amin keverékét leforrasztott csőben 8 órán át 100 °C-on tartjuk. A kapott elegyet vákuumban bepároljuk.
A maradékot vízben oldjuk, nátrium-karbonáttal pH 8-ra állítjuk be és tetrahidrofurán: etilacetát eleggyel extraháljuk. A kivonatot 30 ml sóoldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk; az eluálást 10% etilacetátot tartalmazó benzollal végezzük. A keresett frakciókat egyesítjük és az oldószert desztilláljuk. A maradékot sósavas etilacetát-oldatból kristályosítjuk. 1,27 g 4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2-(3,3dimetil-guanidino)-tiazol-hidrokloridot kapunk.
Op.: 233-235 °C (bomlik)
IR (nujol): 3250,2650, 1665,1630,1605 cm1 NMR (DMSO-d6, delta). 3,27 (6H, s), 3,77 (6H, s),
6,8-7,6 (8H, m), 9,2 (2H, széles s), 10,6 (4H, széles s)
Tömegspektrum (M/Z): 382 (a szabad vegyületnek megfelelő M+)
75. példa
1,11 g 4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2-(tio-ureido)-tiazol és 3 ml metil-jodid keverékét 15 ml száraz metanolban 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot 15 ml etanolban oldjuk. Ennek az oldatnak és 4 ml metil-aminnak a keverékét lezárt csőben 4 órán át 80 °C-on tartjuk. A kapott keveréket vákuumban bepároljuk.
A maradékot 10 ml víz, 20 ml etil-acetát és 10 ml tetrahidrofurán elegyében oldjuk. A szerves réteget sóoldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk; az eluálást 10% etil-acetátot tartalmazó kloroformmal végezzük. A keresett frakciókat egyesítjük és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetát: dietiléter elegyből átkristályosítjuk. 0,15 g 4,5-bisz(4-metoxifen il)-2-(3 -meti 1-guan id i no)-ti azol t kapunk.
Op.: 155-157 °C
IR (nujol): 3400,2150,1660,1590,1530,1510 cm1 NMR (DMSO-d6, delta): 2,74 (3H, d, J - 5 Hz), 3,72 (6H, s), 6,80 (2H, d, J - 9 Hz), 6,82 (2Η, d, J 9 Hz), 7,12 (2H, d, J = 9 Hz), 7,22 (2H, d, J 9 Hz), 7,47 (1H, széles s)
Tömegspektrum (M/Z): 368 (M+)
16. példa
A 15. példa szerinti eljárással 4,5-bisz(4-metoxi-fenil-2-(3-etil-guanidino)-tiazolt állítunk elő.
Op.: 183-185 °C
IR (nujol): 3300,1610,1565,1540,1515,1490 cm1 NMR (DMSO-d6, delta): 1,15 (3H, t, J-7 Hz), 3,20 (2H, q, J = 7 Hz), 3,75 (6H, s), 6,72-7,60 (11H, s) Tömegspektrum (M/Z): 382 (M+)
HU 205 922 Β
17. példa
A 15. példa szerinti eljárással 4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2-(3-ciklohexil-guanidino)-tiazoIt állítunk elő.
Op.: 162-164 °C
IR (nujol): 3450,3320,1650,1600,1520,1500 cm-’ NMR (DMS0d-6, delta): 0,90-2,05 (11H, m), 3,80 (6H,s), 6,70-7,48 (llH,m)
Tömegspektrum (M/Z): 436 (M+)
18. példa
3,71 g 4,5-bisz(4-metoxi-fenil-2-(tio-ureido)-tiazol és 5 ml metil-jodid keverékét 50 ml száraz metanolban 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot 30 ml etanolban oldjuk. 2,61 g morfolint adunk az oldathoz és a kapott keveréket 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A keveréket szűrjük. A kapott szilárd anyagot 30 ml etanollal mossuk. 2,16 g 4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2[N-(morfolin-4-il-karboximidoil)-amino]-tiazolt kapunk.
IR (nujol): 3400,1605,1510,1485 cm1
NMR (DMSO-d6, delta): 2,51 (4H, s), 3,0-3,2 (2H, m), 3,7-3,9 (2H, m), 3,70 (6H, s), 6,7-7,0 (4H, m), 7,1-7,4 (4H, m), 8,90 (1H, s)
Tömegspektrum (M/Z): 424 (M+)
19. példa
3,71 g 4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2-(tio-ureido)-tiazol és 5 ml metil-jodid keverékét 50 ml száraz metanolban 2 órán át visszafolyatő hűtő alatt forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot 30 ml etanolban oldjuk. Ehhez az oldathoz 5,0 g N-metil-piperazint adunk és a kapott keveréket 8 órán át 100 °C-on tartjuk.
A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 20 ml víz és 20 ml etilacetát elegyét adjuk; a szerves réteget sóoldattal mossuk és magnéziumszulfát fölött szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 10% etilacetátot tartalmazó toluollal végezve. A keresett frakciókat egyesítjük és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot metanolból kristályosítjuk; így 0,96 g 4,5bisz(4-metoxi-fenil)-2-(N-[imíno-(4-metil-piperazinl-il)-metil]-amino}-tiazolt kapunk.
Op.: 161-162 °C
IR (nujol): 3400,1605,1540,1520 cm1
NMR (DMSO-dg, delta): 2,30 (3H, s), 2,3-2,7 (4H, m), 3,4-3,8 (4H, m), 3,60 (6H, s), 6,7-7,5 (8H, m), 8,30 (1H, s)
Tömegspektrum (M/Z): 437 (M+)
20. példa
A 15. példában leírtak szerint 4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2-(3-izopropil-guanidino)-tiazolt állítunk elő.
A kapott vegyületet dietil-éterben oldjuk és metánszulfonsavat adunk az oldathoz. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, etanol: dietil-éter eleggyel mossuk és szárítjuk. így 4,5-bisz-(4-metoxi-fenil)-2-(3-izopropilguanidino)-tíazol-metán-szulfonátot kapunk.
Op.: 195-197 °C
IR (nujol): 1665,1620,1565,1530,1500,1495 cm-1 NMR (DMSO-d6, delta): 1,25 (6H, d, J = 6 Hz), 2,48 (3H, s), 3,50-3,90 (7H, m), 6,76-7,55 (4H, m), 8,51-9,35 (3H, m)
Tömegspektrum (M/Z): 396 (a szabad vegyületnek megfelelő M+)
21. példa
A 15. és a 20. példában leírtak szerint 4,5-bisz(4metoxi-fenil)-2-(2,3-dimetil-guanidino)-tiazol-metánszulfonátot állítunk elő.
Op.: 231-233 °C
IR (nujol): 3140, 1675, 1630, 1610, 1575,1545, 1510,
1490 cm-1
NMR (DMSO-d6, delta): 2,25 (3H, s), 2,83 (3H, s),
2,90 (3H, s), 3,68 (6H, s), 6,72-7,42 (8H, m), 8,70 (2H, széles s)
Tömegspektrum (M/Z): 382 (M+)
22. példa
1,00 g l,2-bisz(4-metoxi-fenil)-2-klór-etanon és
0,65 g N-(diamino-metilén)-tiokrabamid keverékét 20 ml etanolban 12 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, majd vízbe öntjük és etilacetáttal extraháljuk.
Az elkülönített szerves réteget vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot alumínium-oxidon kromatografáljuk, az eluálást kloroform: metanol eleggyel végezve. A keresett frakciókat egyesítjük és vákuumban betöményítjük. A maradékot izopropiléterrel mossuk. így 0,65 g 4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2guanidino-tíazolt kapunk.
Op.: 121-130 °C
IR (nujol). 3450, 3100, 1655, 1610, 1535, 1515,
1495 cm-1
NMR (DMSO-d6, delta): 3,70 (6H, s), 6,60-7,51 (12H, m)
Tömegspektrum (M/Z): 354 (M+)
23. példa
1,00 g 4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2-(tio-ureido)-tiazol és 1,68 ml metil-jodid keverékét 15 ml száraz metanolban, 15 ml kloroform hozzáadása mellett 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot 50 ml etanolban oldjuk. Ennek az oldatnak és 1,80 ml etilén-diaminnak a keverékét leforrasztott csőben 4 napon át 100 °C-on tartjuk.
A kapott keveréket vákuumban bepároljuk. A maradékot telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldat és etilacetát elegyében oldjuk. A szerves réteget sóoldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk. 0,46 g
4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2-[(2-imidazolin-2-il)-amino]tiazolt kapunk, kristályok alakjában.
Op.: 211-214 °C
IR (nujol): 3440, 3280, 3090, 1620, 1565, 1530,
1500 cm14
HU 205 922 Β
NMR (DMSO-d6, delta): 3,40-3,88 (10H, m), 6,727,75(10H,m)
Tömegspektrum (M/Z): 380 (M+)
24. példa
Az 1. példában leírtakhoz hasonlóan 4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2-(tiomorfolino-karbonil)-tiazolt állítunk elő.
Op.: 150-152 °C
IR (nujol): 1650,1610,1510 cm’1
NMR (DMSO-dg, delta): 2,76 (4H, széles s), 3,76 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,89 (2H, széles s), 4,56 (2H, széles s), 6,91 (2H, d, J = 9 Hz), 6,98 (H, d, J = 9 Hz), 7,32 (2H, d, J = 9 Hz), 7,38 (2H, d, J = 9 Hz)
Tömegspekrum (M/Z): 426 (M+)
25. példa
Az 1. példában leírtakhoz hasonlóan 4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-[4-(2-hidroxi-etil)-pierazin-l-il-karbonil]-tiazol-hidro-kloridot állítunk elő.
Op.: 198-201 °C
IR (nujol): 1640,1600,1510 cm’1
NMR (DMSO-dg), delta: 3,0-4,0 (9H, m), 3,76 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,55 (1H, m), 5,20-5,80 (2H, m), 6,92 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,9 Hz), 11,14 (1H, s)
Tömegspektrum (M/Z): 453 (a szabad vegyületnek megfelelő M+)
26. példa
Az 1. példában leírt módon 4,5-bisz(4-metoxi-fenil)2-(2-morfolino-etil-karbamoil)-tiazol-hidrokloridot állítunk elő.
O.p.: 249-251 °C (bomlik)
IR (nujol): 3250,2470,1660,1610,1530,1520 cm-* NMR (DMSO-d6, delta): 3,00-4,10 (12H, m), 3,77 (3H, s), 3,79 (3H, s), 6,70 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,9 Hz), 9,19 (1H, t, J=5,8 Hz)
Tömegspektrum (M/Z): 453 (M+)
27. példa
Az 1. példában leírtakhoz hasonlóan 4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2-[(piperazin-l-il)-karbonil]-tiazol-hidroklo ridot állítunk elő.
Op.: 109-114 °C
IR (nujol): 1620,1605, 1510 cm’1
NMR (DMSO-dé, delta): 3,3-3,6 (4H, m), 3,76 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,80-4,10 (2Ή, m), 4,50-4,80 (2H, m), 6,92 (2H, d, J = 8,8Hz), 6,98 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,40 (2H, d,J»8,8Hz)
Tömegspektrum (M/Z): 409 (a szabad vegyületnek megfelelő M+)
28. példa
Az 1. példában leírtakhoz hasonlóan 4-(4-fluor-fenil)-2-[(4-metil-piperazin-l-il)-karbonil]-5-(4-metiltiofenil)-tiazolt állítunk elő.
Op.: 140-141 °C
IR (nujol): 1625,1610, 1600,1500 cm-1
NMR (DMSO-<16, delta): 2,21 (3H, s), 2,20-2,60 (4H, m), 2,50 (3H, s), 3,68 (2H, széles s), 4,33 (2H, széles s), 7,20-7,60 (8H, m)
Tömegspektrum (M/Z): 425 (M+)
29. példa
A 2. példában leírtak szerint 4,5-bisz(4-metoxi-fenil-2-<[(R,S)-2-(hidroxi-etil)-piperidino]-karbonil}-tiazolt állítunk elő.
IR (nujol): 3400,1720,1670,1600,1525,1505 cm1 NMR (DMSO-d6, delta): 1,10-2,30 (8H, m), 3,353,60 (4H, m), 3,80 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,43 (1H, m), 6,90 (2H, d, J = 9 Hz), 6,95 (2H, d, J = 9 Hz), 7,31 (2H, d, J = 9 Hz), 7,40, (2H, d, J = 9 Hz) 8,30 (1H, s)
Tömegspektrum (M/Z): 452 (M+)
30. példa
A 2. példában leírtak szerint 4,5-bisz(4-metoxi-fenil-2-(N,N-dietil-karbamoil)-tiazolt állítunk elő.
IR (tiszta anyag): 1600,1570,1500 cm-1
NMR (DMSO-d6, delta), 1,17 (3H, t, J = 6,9Hz),
1,128 (3H, t, J = 6,9 Hz), 3,48 (2H, q, Ιό,9 Hz), 4,03 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,76 (3H, s),
3,79 (3H, s), 6,91 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,97 (2Η, d, J = 8,9 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,9 Hz)
Tömegspektrum (M/Z): 396 (M+)
31. példa
A 2. példában közöltek szerint 4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2-karbamoil-tiazolt állítunk elő.
Op.: 160-162 °C
ER (nujol). 3400,1680,1610,1510 cm1
NMR (DMSO-dő, delta): 3,76 (3H, s), 3,79 (3H, s),
6,90 (2H, dm H = 8 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,87 (1H, s), 8,17 (1H, s)
Tömegspektrum (M/Z): 340 (M+), 341 (M++l)
32. példa
A 2. példában leírtak szerint 4,5-bisz(4-metoxi-fenil2-{N-[2-(2-piridil)-etil]-karbamoil}-tiazolt állítunk elő. Op: 130-132 °C
IR (nujol): 3210, 1660, 1605, 1590, 1570, 1530, 1510 cm-1
NMR (DMSO-dő, delta): 3,05 (2H, t, J = 7 Hz), 3,66 (2H, t, J = 7 Hz), 3,77 (3H, s), 3,79 (3H, s), 6,92 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,98 (2H, d, J - 8,9 Hz), 7,20-7,60 (6H, m), 7,70 (1H, dd, J = 7,6Hz; 5,8 Hz; 1,8 Hz), 8,52 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,96 (1H, dd, J - 7,6 Hz; 5,8 Hz)
Tömegspektrum (M/Z): 445 (M+)
33. példa
22,1 g 4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2-(etoxi-karbonil)15
HU 205 922 B tiazolt és 29,7 g N-metil piperazint 21 g etilén-glikolban nitrogéngáz alatt 4 órán át 75 °C-on tartunk az 1. példa szerint eljárva. A kapott 23,82 g tömegű nyers 43-bisz(4-metoxi-fenil)-2-[(4-metil-piperazin-l-il)karbonilj-tiazol-hidrokloridot az 1. példában leírtak szerint elkülönítjük és sósavai telített izopropanolből átkristályosítjuk.
g ilyen nyers kristályt 97 :3 térf/térf. izopropanol : víz elegyből átkristályosítunk. így 17,5 g tiszta kristályos anyagot kapunk.
Op.: 248-251 °C
34. példa
Az 1. példában leírtak szerint 2-[(4-acetilamino-piperidin-l-il)-karbonil]-4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-tiazolt állítunk elő.
Op.: 177-180 °C
IR (nujol). 3325,1645,1615,1550,1520 cm1 NMR (DMSO-dg, delta): 1,20-2,05 (4Η, m), 1,81 (3Η,
s), 3,00-3,70 (2Η, m), 3,76 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,80-4,00 (IH, m), 4,20-4,40 (IH, m), 5,005,20) (IH, m), 6,91 (2H, d, J = 9 Hz), 6,98 (2H, d, J = 9 Hz), 7,31 (2H, d, J = 9 Hz), 7,38 (2H, d, J = 9Hz)7,87 (lH,d,J=8Hz)
35. példa
Az 1. példában leírtak szerint 2-[(l-benzil-piperidin4-il)-karbamoil]-4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-tiazolt állítunk elő.
Op.: 130-131 °C
IR (nujol): 3400,1670,1615,1580,1525,1490 cm1 NMR (DMSO-dg, delta): 1,60-1,90 (4H, m), 1,952,20 (2H, m), 2,70-3,00 (2H, m), 3,60 (2H, s), 3,76 (3H, s), 3,78 (3H, s), 6,91 (2H, d, J = 9 Hz), 6,96 (2H, d, J = 9 Hz), 7,20-7,40 (7H, m), 7,45 (2H, d, J = 9 Hz), 8,62 (IH, d, J = 8 Hz)
Tömegspektrum (M/Z): 513 (M+)
36. példa
A 9. példában leírtak szerint 4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2-(6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-tiazolt állítunk elő.
Op.: 242-247 °C
IR (nujol): 3200,3100,1680,1610,1580,1515 cm1 NMR (DMSO-d6, delta): 2,50 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,13 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,76 (3H, s), 3,78 (3H, s), 6,90 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,97 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,39 (2H, d, J = 9 Hz) Tömegspektrum (M/Z): 353 (M+)
37. példa
A 9. példában leírtak szerint 4,5-bisz(4-metoxi-fenil2-[(4-metil-piperazin-l-il)-karbonil]-tiazol-hidrokloridot állítunk elő.
Op.: 248-251 °C
8. példa
2,00 g 4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2-[(4-metil-piperazin-l-il)-karbonil]-tiazol-hirokloridot hozzáadunk diklór-metán és telített vizes nátrium-hidrogénkarbonátoldat elegyéhez és diklór-metánnal extraháljuk a 4,5bisz(4-metoxi-fenil)-2-[(4-metil-píperazin-l-il)-karbonil]-tiazolt.
A szerves réteget elkülönítjük, vízzel és sóoldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk és a kapott maradékot 20 ml diklór-metánban oldjuk. Szobahőmérsékleten 0,90 g m-klór-peroxi-benzoesavat adunk hozzá és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet vizes nátrium-jodid-oldatba öntjük. A szerves réteget elkülönítjük; vizes nátrium-tioszulfát-oldattal, telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, vízzel és sőoldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk.
A kapott oldatot aktívszénnel kezeljük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 g szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá; az eluálást kloroform: metanol eleggyel végezzük. A keresett vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk, majd a maradékot izopropil-éterrel mossuk. 1,67 g 4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2-[(4-metil-4oxido-piperazin-l-il)-karbonil]-tiazolt kapunk.
Op.: 199-203 °C
IR (nujol): 1615, 1605, 1505 cm-1
NMR (DMSO-dg, delta): 2,85-3,90 (5H,m m), 3,11 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,05 (IH, m), 4,30 (IH, m), 5,35 (IH, m), 6,91 (2H, d, J =
8,7 Hz), 6,98 (2H, d, J- 8,7 Hz), 7,13 (2h, d, J = 8,7 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,7 Hz)
Tömegspektrum (M/Z): 439 (M+)
39. példa
0,16 g 4-(4-fluor-fenil)-2-[(4-metil-4-oxido-piperazin-l-il)-karbonil]-5-(4-metilszulfínil-fenil)-tiazolt állítunk elő oly módon, hogy 0,70 g 4-(4-fluor-fenil)-2[(4-metil-piperazin-l-il)-karbonil]-5-(4-metiltio-fenil)tiazolt a 38. példában leírtak szerint 0,71 g m-klór-peroxi-benzoesavval reagáltatunk.
Op.: 58-62 °C
IR (nujol): 1620,1500 cm’1
NMR (DMSO-dg, delta). 2,70 (3H, s), 3,10 (3H, s), 2,80-5,20 (H, m), 6,90-7,90 (8H, m)
Tömegspektrum (M/Z): 459 (M+)
40. példa
1,00 g 4-(4-fluor-fenil)-2-[(4-metil-piperazin-l-il)karbonil]-5-(4-metiltio-fenil)-tiazol, 100 ml metanol, 1 ml víz és 0,52 g nátrium-perjodát elegyét 31 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük és etilacetáttal extraháljuk.
A szerves réteget elkülönítjük, vizes nátrium-jodidoldattal és vizes nátrium-tioszulfát-, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfát fölött szárítjuk. A kapott oldatot aktívszénnel kezeljük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárásnak vetjük alá 30 g szilikagélen; az eluálást kloroform : metanol eleggyel végezzük. A keresett vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és vá16
HU 205 922 Β kuumban bepároljuk. A kapott maradékot izopropiléterrel eldörzsöljük. 0,03 g 4-(4-fluor-fenil)-2-[(4-metil-4-oxido-piperazin-l-il)-karbonil]-5-(4-metiltio-feníl)-tiazolt kapunk.
Op.: 135-139 °C
IR (nujol): 1620,1500 cm1
NMR (DMSO-dg, delta): 2,4 (3H, s), 3,0-4,1 (11H, m), 7,0-7,6 (8H, m)
Tömegspektrum (M/Z): 441 (M+-2)
41. példa
0,50 g 4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2-(tiomorfolino-karbonil)-tiazolt 10 ml diklór-metánban oldunk, az oldathoz 0,68 g m-klór-peroxl-benzoesavat adunk és a kapott elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyhez telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatot adunk és a kapott elegyet diklór-metánnal extraháljuk.
A szerves réteget elkülönítjük, telített vizes nátriumjodid, telített vizes nátrium-tioszulfát, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. A kapott oldatot aktívszénnel kezeljük, majd szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk és a kapott maradékot dietilétenel mossuk. 0,38 g 4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2-[(l,ldÍoxido-tiomorfolino)-karbonil]-tiazolt kapunk.
Op.: 180-182 °C
IR (nujol): 1620,1610,1510 cmNMR (DMSO-dg, delta): 3,32 (4H, széles s), 3,76 (3H, s), 3,78, (3H, s), 4,07 (2H, széles s), 4,76 (2H, széles s), 6,92 (2H, d, J = 9 Hz), 6,99 (2H, d, J = 9 Hz), 7,32 (2H, d, J = 9 Hz), 7,39 (2H, d, J 9 Hz)
Tömegspektrum (M/Z): 458 (M+)
42. példa
1,00 g 4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2-(piperazin-l-ilkarbonil)-tiazol-hidrokloridot hozzáadunk diklór-metán és telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldat elegyéhez. A 4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2-(piperazin-l-ilkarbonil)-tiazolt diklór-metánnal extraháljuk.
A szerves réteget elkülönítjük, vízzel és sóoldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az elegyet szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a kapott maradékot 20 ml tetrahidrofurán és 7 ml metanol elegyében oldjuk. Az elegyhez 0,38 ml N-izopropil-izocianátot adunk és szobahőmérsékleten 90 percen át kevertetjük. A kapott keveréket vákuumban bepároljuk és a kapott port izopropil-éterrel dörzsöljük el. 0,72 g 4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2-(4-izopropilkarbamoil-piperazin-l-il-karbonil)-tiazolt kapunk.
Op.: 157-159 °C
IR (nujol): 3280,1610,1530,1510 cm-’
NMR (DMSO-d6, delta): 1,07 (6H, d, J = 8Hz), 3,44 (4H, széles s), 3,65 (2H, széles s), 3,76 (3H, s), 3,76 (3H, s), 4,37 (2H, széles s), 6,28 (IH, d, J=8 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9 Hz), 6,98 (2H, d, J - 9 Hz), 7,32 (2H, d, (= 9 Hz), 7,39 (2H, d, J = 9 Hz)
Tömegspektrum (M/Z): 494 (M+)
43. példa
0,40 g 4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2-piperazÍn-l-il-karbonil)-tiazol-hidrokloridot 30 ml diklór-metánban szuszpendálunk és a keveréket hozzáadjuk telített vizes nátrum-hidrogénkarbonát-oldathoz, majd dlklór-metánnal extraháljuk.
A szerves réteget elkülönítjük, sóoldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az elegyet szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 10 ml diklór-metán és 0,14 ml trietil-amin elegyében oldjuk. Ehhez a keverékhez 0-5 °C-on csepegtetve 0,07 ml acetil-klorid 5 ml diklór-metánnal elkészített oldatát adagoljuk és a reakcióelegyet'30 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük.
A kapott keveréket vízbe öntjük, vizes kálium-karbonát oldattal pH 11-re állítjuk be és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget elkülönítjük, telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, vízzel, híg sósavval, vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és aktívszénnel kezeljük. Az elegyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A kapott maradékot izopropil-éter: etanol elegyből átkristályosítjuk. 0,18 g kristályos 2-[(4-acetil-piperazin-l-il)-karbonil]-4,5bisz(4-metoxi-fenil)-tiazolt kapunk.
Op.: 176-178 °C
IR (nujol). 1640,1620,1530 cm1
NMR(DMS0-d6, delta): 2,05 (3H, s), 3,59 (6H, széles s), 376 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,35 (2H, széles s), 6,92 (2H, d, J = 9 Hz), 6,99 (2H, d, J - 9 Hz), 7,32 (2H, d, J = 9 Hz), 7,40 (2H, d, J = 9 Hz)
Tömegspektrum (M/Z): 451 (M+)
44. példa
0,99 g 4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2-formil-tiazol,
0,43 ml acetecetsav-etilészter, 0,027 ml morfolin és 0,017 ml ecetsav keverékét 10 ml benzolban 30 percen át kevertetjük és visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, beleöntjük etilacetát és víz elegyébe, a szerves réteget elkülönítjük és vízzel, majd sóoldattal mossuk, végül magnézium-szulfát fölött szárítjuk.
A maradékot szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 0,42 ml amino-krotonsav-etilésztert és 10 ml etanolt adunk. A kapott elegyet 13 órán át kevertetjük és visszafolyató hűtő alatt forraljuk.
Szobahőmérsékletre való lehűlés után a reakcióelegyet etil-acetát: víz elegybe öntjük, a szerves réteget elkülönítjük és vízzel, híg sósavval, vízzel és sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfát fölött szárítjuk. A maradékot szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot oszlopkromatográfiás eljárásnak vetjük alá 13 g alumínium-oxidon. Az eluálást benzol: etil-acetát eleggyel végezzük. A keresett vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. A kapott csapadékot etiléterrel mossuk. 0,17 g 4,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2-[3,5bisz(etoxi-karbonil)-2,6-dimetil-l,4-dihÍdro-piridin-4il]-tiazolt kapunk.
Op.: 177-178°C
IR (nujol): 1690,1675,1610,1570,1500 cm1
HU 205 922 Β
NMR (DMSO-dg, delta): 1,27 (6H, t, J = 9 Hz), 2,34 (6H, s), 3,75 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,25 (4H, q, J=9 Hz), 5,35 (1H, s), 6,80 (2H, d, J = 9 Hz),
6,90 (2H, d, J = 9 Hz), 7,18 (2H, d, J = 9 Hz), 7,28 (2H, d, J = 9 Hz), 9,03 (1H, s)
Tömegspektrum (M/Z): 547 (M+)

Claims (10)

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására - a képletben
R1 és R2jelentése egymástól függetlenül halogénatom, rövid szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkil-tiovagy rövid szénláncú alkil-szulfinil-csoport,
A jelentése rövid szénláncú alkilén-, karbonilcsoport vagy egyszeres kötés, és
Z jelentése
- morfolinocsoport; adott esetben rövid szénláncú alkil-, hidroxi-(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú alkanoil-, rövid szénláncú alkil-karbamoilvagy rövid szénláncú alkil-karbamoil-(rövid szénláncú)-alkil-csoporttal szubsztituált piperazinocsoport vagy annak oxidja; adott esetben rövid szénláncú alkilcsoporttal kvatemerizált piridilcsoport; adott esetben hidroxi- (rövid szénláncú)-alkil- vagy rövid szénláncú alkanoil-amino-csoporttal szubsztituált piperidino-csoport; az N-en rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált tetrahidro-piridil-csoport; di-[(rövid szénláncú)-alkoxi-karbonil]-di(rövid szénláncú)-alkil-dihídro-piridil-csoport; adott esetben oxocsoporttal szubsztituált tetrahidro-piridazinil-csoport; tiomorfolinocsoport vagy dioxidja; adott esetben rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált perhidro-diazepino-csoport; vagy
- egy (1) általános képletű csoport, ahol
R3 és R4egyaránt hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, vagy
R3ésR4egyike hidrogénatom, és a másik rövid szénláncú alkilcsoport, morfolino-(rövid szénláncú)-alkilcsoport, piridil-(rövid szénláncú)alkilcsoport vagy adott esetben fenil-(rővid szénláncú)-alkilcsoporttal szubsztituált piperidilcsoport; vagy
- egy (2) általános képletű csoport, ahol
R5 hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, és
R6 és R7hidrogénatom, rövid szénláncú alkil- vagy kis szénatomszámú cikloalkilcsoport, vagy
R5 hidrogénatom, és
R6ésR7a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal adott esetben rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált morfolino- vagy piperazinocsoportot alkot, vagy
R5 és R6 együttesen rövidszénláncú alkiléncsoport, és
R7 hidrogénatom, mimellett, ha Z jelentése (1) általános képletű csoport, amelyben
R3 és R4 jelentése az előbbiekben megadott, akkor
A jelentése csak rövid szénláncú alkilén- vagy karbonilcsoport lehet - azzal jellemezve, hogy (a) egy (H) általános képletű vegyületet, amelyben R1,
R2 és A jelentése az előbbiekben meghatározott és Q jelentése megfelelő kilépőcsoport, egy (ΠΙ) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk, amelyben Z jelentése az előbbiekben megadott, vagy (b) egy (IV) áltlaános képletű vegyületet, amelyben R1 és R2 jelentése tárgyi körben megadott és X jelentése savmaradék, egy (V) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk, ahol
A és Z jelentése tárgyi körben megadott, vagy (c) az (la) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására - e képletben
R1, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, A1 pedig rövid szénláncú alkilén- vagy karbonilcsoport - egy (VI) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol R1, R2 és R3 jelentése az előbbiekben megadott,
A1 jelentése rövid szénláncú alkilén- vagy karbonil-csoport és
R8 jelentése amino-védőcsoport eliminációs reakciónak vetjük alá az R8 amino-védőcsoport eltávolítására, vagy (d) az (Ic) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására - e képletben
R1, R2 és A jelentése tárgyi körben, Rfés R^jelentése pedig az alább megadott - egy (Ib) általános képletű vegyületet vagy sóját, amelyben R1, R2 és A jelentése az előbbiekben megadott, egy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelyben
R® és R7 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil- vagy ciklo(rövid szénláncú)-alkil-csoport, vagy
R^és R7a nitrogénatommal együtt adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált morfolino- vagy piperazinocsoportot alkot, vagy (e) az (le) általános képletű vegyületek előállítására e képletben
R1, R2 és A jelentése tárgyi körben, R9 és X2 jelentése pedig az alább megadott -, egy (W) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol R1, R2és A jelentése az előbbiekben megadott, egy (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol
R9 jelentése rövid szén láncú alkilcsoport, és X2 jelentése savmaradék, vagy (f) az (If) általános képletű vegyületek sóinak előállítására - e képletben
R1, R2, R9 és A jelentése az (e) eljárásnál megadott egy (le) általános képletű vegyületet, amelyben R1, R2, R9 és A jelentése az előbbiekben megadott, redukálunk, vagy (g) az (Ih) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására - e képletben
R1, R2és A jelentése tárgyi körben megadott, és Z2 jelentése N-(rövid szénláncú)-alkil-N-oxido18
HU 205 922 B piperazino- vagy S,S-dioxido-tiomorfolinocsoport, egy (lg) általános képletű vegyületet vagy sóját - e képletben
R1, R2 és A jelentése a táigyi körben megadott, és
Z1 jelentése N-(rövid szénláncú)-alkil-piperazinovagy tiomorfolino-csoport, oxidáljuk, vagy (h) az (Ij) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására - e képletben
R1, R2 és A jelentése a tárgyi körben megadott, és Z4 jelentése rövid szénláncú alkanoil-piperazinilcsoport - egy (Ii) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol
R1, R2 és A jelentése az előbbiekben megadott, és
Z3 jelentése piperazinilcsoport acilezzük, vagy (i) az (Ik) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására - e képletben
R1 és R2 jelentése a tárgyi körben R10, RH, R12 és R13 jelentése pedig az előbbiekben megadott - egy (IX) általános képletű vegyületet, amelyben R1 és R2 jelentése az előbbiekben megadott, egy (X) és egy (XI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, e képletekben
R10 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport és R11 jelentése rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoport
R12 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport és R13 jelentése rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoport, vagy (j) az (II) általános képletű vegyületek és sóik előállítására - e képletben
R1, R2 és A jelentése a tárgyi körben, R5 az alábbiakban R6aés Rajelentése pedig d) eljárásnál megadott - egy (XII) általános képletű vegyületet, amelyben
R1, R2 és A jelentése az előzőekben megadott és Ríjelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, egy (ΧΙΠ) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk; e képletben R®és Ríjelentése az előbbiekben megadott, vagy (k) az (lm) általános képletű vegyületek és sóik előállítására - e képletben
R1, R2 és A jelentése a tárgyi körben megadott, és Rsbés R^övid szénláncú alkiléncsoport képzése közben összekapcsolódik -egy (XIV) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol R1, R2és A jelentése az előbbiekben megadott, egy rövid szénláncú alkilén-diaminnal vagy sójával reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1990.01.04.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására - e képletben R1, R2 és A jelentése az 1. igénypontban megadott, és Z jelentése
- morfolinocsoport; adott esetben a 4-helyzetben rövid szénláncú alkil-, hidroxi-(rövid szénláncú)alkil-, rövid szénláncú alkanoil-, rövid szénláncú alkil-karbamoil- vagy rövid szénláncú alkil-karbamoil-(rövid szénláncú)-alkil-csoporttal szubsztituált piperazinocsoport vagy annak oxidja; adott esetben rövid szénláncú alkilcsoporttal kvatemerizált piridilcsoport; adott esetben hidroxi-(rövid szénláncú)-alkil- vagy rövid szénláncú alkanoil-aminocsoporttal szubsztituált piperidinocsoport; a N-en rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált tetrahidro-piridil-csoport; di(etoxi-karbonil)-dimetil-dihidro-piridin-4-il-csoport; adott esetben oxocsoporttal szubsztituált tetrahidro-piridazinil-csoport; tiomorfolinocsoport vagy dioxidja; adott esetben rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált perhidro-diazepinil-csoport;
- egy (1) általános képletű csoport, ahol
R3 és R4egyaránt hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, vagy
R3 és R4egyike hidrogénatom, és a másik rövid szénláncú alkilcsoport; morfolino-(rövid szénláncú)-alkil-csoport vagy piridil-(rövid szénláncú)-alkil-csoport vagy benzil-piperidil-csoport; vagy
- egy (2) általános képletű csoport, ahol
R5 hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, és
R6 és R7hidrogénatom, rövid szénláncú alkil- vagy kis szénatomszámú cikloalkilcsoport, vagy
R5 hidrogénatom, és
R6 és R7a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal adott esetben rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált morfolino- vagy piperazinocsoportot alkot, vagy
R5 és R6együttesen rövid szénláncúalkiléncsoport, és
R7 hidrogénatom azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége. 1990. 01. 04.)
3. Az 1. igénypont szerinti (a), (b), (g) vagy (h) eljárás (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására - e képletben
R1 és R2jelentése rövid szénláncú alkoxicsoport,
A jelentése karbonilcsoport és Z jelentése adott esetben rövid szénláncú alkil-, hidroxi-(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú alkanoil-, rövid szénláncú alkil-karbamoil- vagy rövid szénláncú alkil-karbamoil-(rövid szénláncú)-alkilcsoporttal szubsztituált piperazinocsoport vagy annak oxidja, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége. 1990. 01.04.)
4. A 3. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására - e képletben
R1, R2 és A jelentése a 3. igénypontban megadott, és Z jelentése 4-(rövid szénláncú)-alkil-piperazino-csoport-, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1990. 01.04.)
HU 205 922 Β
5. A 4. igénypont szerinti eljárás 4,5-bisz(4-metoxifenil)-2-[(4-metil-piperazin-l-il)-karbonil]-tiazol és klórhidrátja előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1990.01.04.)
6. A 2. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására - e képletben
R1 és R2jelentése rövid szénláncú alkoxicsoport,
A jelentése rövid szénláncú alkiléncsoport vagy egyszeres kötés, és
Z jelentése (2) általános képletű csoport, ahol
R5 hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport,
R6 és R7jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil- vagy kis szénatomszámú cikloalkil-csoportazzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1990. 01.04.)
7. A 6. igénypont szerinti eljárás 4,5-bisz-(4-metoxifenil)-2-guanidino-tiazol vagy 4,5-bisz-(4-metoxi-fenil)2-(3,3-dimetil-guanidino-metil)-tiazol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbésge: 1990.01.04.)
8. Az 1. igénypont szerinti (b), (j) vagy (k) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, ahol
R1 és R2rövid szénláncú alkoxicsoport,
A egyszeres kötés, és
Z (2) általános képletű csoport, ahol
R5 hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, és
R6 és R7hidrogénatom, rövid szénláncú alkil- vagy kis szénatomszámú cikloalkil-csoport, vagy
R5 hidrogénatom, és
R6ésR7a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal morfolino- vagy rövid szénláncú alkil-piperazino-csoportot alkot, vagy
R5 és R6együttesen rövid szénláncú alkilén-csoport, és
R7 hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1989. 01.05.)
9. Az 1. igénypont szerinti (a), (b), (c), (e) vagy (f) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, ahol
R1 és R2rövid szénláncú alkoxicsoport,
A egyszeres kötés, rövid szénláncú alkiléncsoport vagy karbonilcsoport, és
Z morfolinocsoport, adott esetben rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú alkilkarbamoil-csoporttal szubsztituált piperazinocsoport, adott esetben rövid szénláncú alkilcsoporttal kvatemerizált piridilcsoport, adott esetben rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált perhidro-diazepino-csoport, vagy a nitrogénatomon rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált tetrahidro-piridilcsoport, vagy
R1 és R2rövid szénláncú alkoxicsoport,
A rövidszénláncú alkiléncsoport vagy karbonilcsoport, és
Z (1) általános képletű csoport, ahol
R3 és R4hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, vagy (2) általános képletű csoport, ahol R5, R6 és R7 hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1989. 03.22.)
10. Eljárás trombózist gátló, értágító, antiallergiás, gyulladásgátló és 5-lipoxigenáz-gátló hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyásztai szempontból elfogadható sóját - ahol R1, R2, A és Z az 1. igénypontban megadott - gyógyásztai szempontból elfogadható, lényegében nem toxikus vivőanyagokkal vagy adalékanyagokkal keverünk össze, s gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1990. 01.04.)
HU9041A 1989-01-05 1990-01-04 Process for producing thiazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU205922B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898900191A GB8900191D0 (en) 1989-01-05 1989-01-05 Thiazole compounds,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
GB898906575A GB8906575D0 (en) 1989-03-22 1989-03-22 Thiazole compounds,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU900041D0 HU900041D0 (en) 1990-03-28
HUT54129A HUT54129A (en) 1991-01-28
HU205922B true HU205922B (en) 1992-07-28

Family

ID=26294803

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9041A HU205922B (en) 1989-01-05 1990-01-04 Process for producing thiazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0377457A1 (hu)
JP (1) JP3003148B2 (hu)
KR (1) KR900011765A (hu)
CN (1) CN1043936A (hu)
AU (1) AU631169B2 (hu)
CA (1) CA2007133A1 (hu)
FI (1) FI900035A (hu)
HU (1) HU205922B (hu)
IL (1) IL92939A0 (hu)
NO (1) NO900032L (hu)
PT (1) PT92786B (hu)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0372125A1 (en) * 1988-11-08 1990-06-13 Akzo N.V. Oxazole and thiazole derivatives
WO1992015570A1 (fr) * 1991-03-07 1992-09-17 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Nouveau derive de diphenylthiazole
CA2129995C (en) * 1992-02-13 2000-04-11 Albert A. Carr Piperidinyl thiacyclic derivatives
EP0582164B1 (en) * 1992-07-31 1998-12-23 Bristol-Myers Squibb Company Adenosine re-uptake inhibiting derivatives of diphenyl oxazoles, thiazoles and imidazoles
TWI292316B (en) * 1999-10-11 2008-01-11 Sod Conseils Rech Applic Pharmaceutical composition of thiazole derivatives intended to inhibit mao and/or lipidic peroxidation and/or to act as modulators of sodium channels and the use thereof
US20020183316A1 (en) * 2000-10-27 2002-12-05 Kevin Pan Amidoalkyl-piperidine and amidoalkyl-piperazine derivatives useful for the treatment of nervous system disorders
AR038966A1 (es) * 2002-03-18 2005-02-02 Solvay Pharm Bv Derivados de tiazol que tienen actividad antagonista, agonista o agonista parcial de cb1
GB0216700D0 (en) 2002-07-18 2002-08-28 Astrazeneca Ab Process
US7074809B2 (en) 2002-08-09 2006-07-11 Astrazeneca Ab Compounds
KR20050033070A (ko) 2002-08-09 2005-04-08 아스트라제네카 에이비이 메타보트로픽 글루타메이트 수용체-5의 조절제로서[1,2,4]옥사디아졸
WO2004014370A2 (en) * 2002-08-09 2004-02-19 Astrazeneca Ab Oxadiazoles as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
US20040198800A1 (en) * 2002-12-19 2004-10-07 Geoffrey Allan Lipoxygenase inhibitors as hypolipidemic and anti-hypertensive agents
GB0230087D0 (en) * 2002-12-24 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0302673D0 (en) 2003-02-06 2003-03-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulations
GB0302672D0 (en) * 2003-02-06 2003-03-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulations
JP2006182648A (ja) * 2003-04-08 2006-07-13 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ７員複素環誘導体
CA2522536A1 (en) * 2003-04-21 2004-11-04 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Five-membered heterocyclic derivative
TWI336697B (en) * 2003-09-19 2011-02-01 Solvay Pharm Bv Thiazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
JP2007513872A (ja) * 2003-10-24 2007-05-31 ゾルファイ　ファーマスーティカルズ　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフツング Ｃｂ１拮抗作用を示す化合物の新規の医学的用途および前記化合物を伴う組み合わせ治療
RU2007119315A (ru) 2004-10-25 2008-11-27 Зольвай Фармасьютиклз Гмбх (De) Фармацевтические композиции, содержащие антагонисты каннабиноидного рецептора св1 и открыватели калиевых каналов, предназначенные для лечения сахарного диабета типа i, ожирения и связанных с ними состояний
DE102009038123A1 (de) 2009-08-17 2011-02-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte (Thiazolyl-carbonyl)imidazolidinone und ihre Verwendung
CN114507217A (zh) * 2016-10-12 2022-05-17 三角研究所 杂环爱帕琳肽受体(apj)激动剂及其用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1496787A (en) * 1974-03-12 1978-01-05 Smith Kline French Lab Heteroalkylthioalkyl amidine derivatives
AU539801B2 (en) * 1980-10-14 1984-10-18 Pfizer Inc. Intermediates in the preparation of 2-guanidino-4- heteroarylthiazoles
DE3413755A1 (de) * 1984-04-12 1985-10-24 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Thiazolylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung unerwuenschten pflanzenwuchses
DE3621775A1 (de) * 1986-03-13 1988-01-07 Thomae Gmbh Dr K Neue substituierte thiazole und oxazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
GB8714789D0 (en) * 1987-06-24 1987-07-29 Lundbeck & Co As H Heterocyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HU900041D0 (en) 1990-03-28
PT92786B (pt) 1996-01-31
FI900035A0 (fi) 1990-01-04
AU631169B2 (en) 1992-11-19
CA2007133A1 (en) 1990-07-05
JP3003148B2 (ja) 2000-01-24
PT92786A (pt) 1990-07-31
AU4768790A (en) 1990-07-12
IL92939A0 (en) 1990-09-17
NO900032D0 (no) 1990-01-04
JPH0327370A (ja) 1991-02-05
NO900032L (no) 1990-07-06
EP0377457A1 (en) 1990-07-11
KR900011765A (ko) 1990-08-02
HUT54129A (en) 1991-01-28
CN1043936A (zh) 1990-07-18
FI900035A (fi) 1990-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU205922B (en) Process for producing thiazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
RU2059637C1 (ru) Гетероциклические производные замещенных 2-ациламино-5-тиазолов, способы их получения, производное замещенного 2-аминотиазола, производные 2-амино-4-фенилтиазола
Burbuliene et al. Synthesis and anti-inflammatory activity of derivatives of 5-[(2-disubstitutedamino-6-methyl-pyrimidin-4-yl)-sulfanylmethyl]-3H-1, 3, 4-oxadiazole-2-thiones
US4857524A (en) Thiazolidine compounds and therapeutic method
CS200545B2 (en) Method of producing derivatives of guanidine
EP0389861A1 (en) Benzopyran derivatives and processes for preparation thereof
EP0456835A1 (en) Quinazoline-3-alkanoic acid derivative, salt thereof, and production thereof
HU179492B (en) Process for producing 1,2,4-thiadiasole derivatives
US5217971A (en) Thiazole compounds and pharmaceutical composition comprising the same
EP0388909A2 (en) Thiazole compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US3169966A (en) Aminopyrazoles
US4857650A (en) Novel renin inhibitory amino acid derivatives
US5229386A (en) Thiazole compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JP2912566B2 (ja) アシル化アミノアルカンイミダゾール類および−トリアゾール類
US4584297A (en) Pyrrolo[1,2-c]-1,3-thiazines
CA2140006A1 (en) Thiazoline derivatives
US5605901A (en) Indane derivatives, processes for preparing the same and synthetic intermediate of the same
US5145860A (en) Thiazole compounds and pharmaceutical composition comprising the same
JPH03106875A (ja) １―（３―ピリジルメチル）フタラジン誘導体
US4064244A (en) Organic compounds
US4562190A (en) Benzothiazolone derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same
JPH0692360B2 (ja) 新規のベンゾセレナゾリノン化合物、これらを調製するプロセスおよびそれらを含む薬剤組成物
EP0055917B1 (en) New benzothiazine derivatives, processes for preparation thereof and use thereof
US4885297A (en) Thiazolopyridine compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
EP0355612A2 (en) Furylthiazole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee