JPH0327370A - チアゾール化合物、その製造法およびそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は新規チアゾール化合物に関するものである．
さらに具体的には、この発明は薬理活性を有する新規チ
アゾール化合物およびその医薬として許容される塩、そ
の製造法ならびにそれを含有する抗血栓剤、血管拡張剤
、抗アレルギー剤、抗炎症剤および５−リポキシゲナー
ゼ阻害剤に関するものである． 従って、この発明の目的は、抗血栓作用、血管拡張作用
、抗アレルギー作用、抗炎症作用および５−リボキシゲ
ナーゼ阻害作用を有する新規かつ有用なチアゾール化合
物およびその医薬として許容される塩を提供することで
ある． この発明の他の目的は、前記チアゾール化合物およびそ
の塩の製造法を提供することである．この発明のさらに
別の目的は、前記チアゾール化合物またはその医薬とし
て許容される塩を含有する抗血栓剤、血管拡張剤、抗ア
レルギー剤、抗炎症剤および５−リポキシゲナーゼ阻害
剤、特に血栓症の予防・治療薬として用いることのでき
る抗血栓剤を提供することである． この発明の目的化合物であるチアゾール化合物は新規で
あり、下記の一般式で表わされる．な置換基を有してい
てもよいピペリジル基を示す．）で表わされる基、また
は ［式中、Ｒ　１　，　Ｒ２はそれぞれハロゲン原子、低
級アルキレン基、低級アルキルチ才基または低級アルキ
ルスルフィニル基ヲ、 Ａは低級アルキレン基、カルボニル基または一重結合を
、 ２は適当な置換基を有していてもよい複素環基、（式中
、（１）Ｒ５，Ｒ’　、Ｒ７はそれぞれ水素原子、低級
アルキル基またはシクロ（低級アルカノイルアミノ基を
示すか、 （２）　Ｒ　５は水素原子、低級アルキル基またはシク
ロ（低級アルカノイルアミノ基を示し、Ｒ６とＲ７は互
いに隣接する窒ｌ！：原子と共に適当な置換基を有して
いてもよい複素環基を形成するか、あるいは（３）　Ｒ
　５とＲ６は互いに結合して低級アルキレン基を形成し
、Ｒ７は水素原子を示す．）で表わさ（式中、Ｒ３　、
Ｒ４はそれぞれ水３Ｋ原子、複素環基を有していてもよ
い低級アルキル基または適当中、Ｒ３　、Ｒ　４はそれ
ぞれ前と同じ意味．）で表わされる基を示す場合、 Ａは低級アルキレン基またはカルボニル基を示す．］ この発明の目的化合物（Ｉ）は下記の製造法により製造
することができる． 級漠ｌ区虱 製造法（ｄ） 製盪１区Ｄ 製孟』匹Ω またはその塩 またはその塩 またはその塩 またはその塩 （式中、Ｒ１　、Ｒ　２、Ｒ３，Ａ，Ｚはそｔ１．ぞれ
前と同じ意味、 Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれ水素原子、低級アルａ　　
　　　　ａ　　　　　　ａ キル基またはシクロ（低級アルカノイルアミノ基を示す
か、またはＲ６とＲ７は互いに隣接する窒素原子ａ　　
　　　　ａ と共に適当な置換基を有していてもよい複素環基を形成
し、 ５６ ＲｂとＲｂは互いに結合して低級アルキレン基を形威し
、 Ｒ８はアミノ保護基を、 Ｒ　９　、Ｒ　１０、Ｒ１２はそれぞれ低級アルキル基
を、Ｒ１１、Ｒ１３はそれぞれ力ルボキシ基または保護
されたカノレポキシ基を、 Ａ１は低級アルキレン基またはカルボニル基ヲ、Ｑは適
当な脱離基を、 Ｘ１、Ｘ２はそれぞれ酸残基を、 Ｚ１は環構成原子として窒素原子または硫黄原子を少な
くとも１個有する複素環基を、 Ｚ２は環構成原子として酸化された窒素原子または酸化
された硫黄原子を少なくとも１個有する複素環基を、 Ｚ３は環構戒要素としてイミノ基を有する複素環基を、 ｚ４は環構成要素としてアシルイミノ基を有する複素環
基を示す．） この発明の目的化合物（１）、（Ｉａ）、（！ｂ〉、（
Ｉｃ）　、　（Ｉｄ）　、　（Ｉ　＠）、　（Ｉｆ）　
、　（Ｉｇ）　、　（Ｉｈ）　、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、
（Ｉｆ）および（Ｉｓ）ならびに原料化合物（１［〉、
（Ｖｌ）、（ＸＩ）および（ＸＩＶ）において、Ａまた
はＡ１が低級アルキレン基であるぱあいは、これらの化
合物の部分構造に下記の如き互変異性平衡が生じること
があるが、これらの互変異性体もまた本発明の範囲に包
含される．Ｈ しかしながら、この明細書において、ＡまたはＡ１が低
級アルキレンであるばあいの化合物（１）、（！ａ）、
（！ｂ〉、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉａ）、（Ｉｆ＞、
（Ｉｇ＞、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（■２〉、
（Ｉｍ）、（ＩＩ）、（Ｖｌ）、（Ｘｌｌ）および（Ｘ
ＩＶ）（７）前記部分構造を便宜上以下の式で表わし、
ＡまたはＡｌが低級アルキレンである化合物（Ｉ）、（
Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（
Ｉｆ）、（■ｇ〉、（Ｉｈ）、（Ｉｊ）、〈夏２〉、（
Ｉｓ）、（Ｉ）、（ＶＩ）、（ＸＩ）および（ＸＩＶ）
をそれぞれ下記の式に基づいて命名する． 目的化合物（Ｉ）、（Ｉｃ）、（１！）および（Ｉｓ）
ならびに原料化合物（ＩＩ）、（Ｘ［）および（ＸＩＶ
）については、これら化合物の部分構造に下記の如き互
変異性平衡が生じることがあるが、これらの互変異性体
もまたこの発明の範囲に含まれる．しかし、この明細書
において、化合物（Ｉ）、（Ｉｃ）、（Ｉ　ｅ　）、（
ＩＩａ）、クＩ［）、（Ｘ　Ｉｔ　）および（ＸＩＶ）
の部分構造は便宜上、下記の式で統一表記し、これらの
化合物（１）、（Ｉｃ）、＜１！）、（Ｉｌ６）、（１
）、（ＸＩ［）ｔ｛ヨび（ＸＩＶ）をソレソレコれらの
式に基づいて命名する． 目的化合物（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（
ｌｄ）、（Ｉｆ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（
Ｉｋ＞、（Ｉ２）および（ｌｍ＞の医薬として許容され
る塩の適当なものとしては、慣用の無毒性の塩を挙げる
ことができ、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトノ
ウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えば
、カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウｌ・
塩などのような塩基との塩や無機塩基との塩のような酸
付加塩；有機アミン酸（例えば、トリエチルアミン塩、
ビリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエ
タノールアミン塩、ジクロロヘキシルアミン塩、Ｎ．Ｎ
’　−ジベンジルエチレンジアミン塩等）などのような
有機塩基との塩二無機酸の付加塩（例えば、塩酸塩、臭
化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等）；有機カルボン酸また
はスルホン酸の付加塩（例えば、蟻酸塩、酢酸塩、トリ
プル才口酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスル
ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸
塩等）：塩基性または酸性アミノ酸との塩、例えば、ア
ルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸塩等のような
塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる． この明細書のこれまでの説明ならびにこれから述べる説
明番ごおいて、この発明の範囲に含まれる種々の定義の
適当な例ならびに例示について次に詳細に説明する。

「低級，とは、特に明記ない限り、炭素原子エないし６
個、望ましくはヱないし４個を有する基を意味する。

「低級アルキル基」、ならびに１低級アルキレン基」、
′低級アルキルチ才基，、「低級アルキルスルクィニル
基」およびｒ複素環基を有していてもよい低級アルキル
基」における低級アルキル部分の適当な例としては、炭
素原子エないし６個を有すーる直鎖状または分枝状のも
の、例えば、メチル基、エチル基、プロビル基、イソブ
ロビル基、ブチル基、イソブチル基、第二級ブチル基、
第三級プチル基、ベンチル基、第三級ベンチル基、ヘキ
シル基などが挙げられ、とりわけ炭素原子ｉないし４個
のものが望ましい． ｒ低級アルキレン基」の適当な例としては、炭素原子エ
ないし６個を有する直鎖状または分校状のもの、例えば
、メチ１〆ン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピ
レン基、テトラメチレン基、ベンタメブレン基、ヘキサ
メナレン基などが挙げられ、とりわけ炭素原子１ないし
４個のものが望ましく、さらに望ましいものとしてはメ
チレン基が挙げられる． 「シクロ（低級アルカノイルアミノ基」の適当な例とし
ては、３ないし８員のシクロアルキル基、例えば、シク
ロブロピル基、シクロブチル基、シクロペンテル基５　
シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロ才クチル
基などが挙げられ、とりわけ炭素原予５ないし７個を含
むものが望ましい。

「ハロゲン原子，の適当な例としては、フッ素、塩素、
ＪＪ素、沃素が挙げられる．１適当な置換基を有してい
てもよい複素環基ｊおよび１複素環基を有していてもよ
い低級アルキル基』における１複素環基」の適当な例と
しては、窒素原子、ｍ素原子、硫黄原子のような一テロ
原子を少なくとも１個含有する脂肪族または芳香族複素
単環基または複素多環基が挙げられ、それらのうちとり
わけ適当な１複素環基」としては、窒素原子、酸素原子
および硫黄ｗ．子から選ばれるヘテロ原子エないし３個
を有する５ないし７員の脂肪族複素単環基または窒素原
子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１
ないし３個を有する５ないし６員の芳香族複素単環基が
挙げられ、例えば、ピベリジル基、ビペラジニル基、モ
ルホリニル基、チ才モルホリニル基、ビリジル基、ジヒ
ドロピリジル基、テトラヒド口ビリジル基、ペルヒド［
３ジアゼビニル基、テトラヒド口ビリダジニル基などが
挙げられる． 上記複素環基ならびに「ビベリジル基」上の置換基の適
当な例としては、アミノ基；ヒドロキシ基；ニトロ基；
シアノ基；先に例示した低級アルキル基：先に例示した
低級アルコキシ基；低級アルキル部分が先に例示したも
のと同じであってもよいヒドロキシ（低級アルカノイル
アミノ基；アシル基が後に例示したものと同じであって
もよいアシル（低級アルカノイルアミノ基、好ましくは
カルバモイル（低級アルカノイルアミノ基（例えば、カ
ルバモイルメブル基、カルバモイルエチルＪｌ）、低級
アルキルカルバモイル（低級〉アルキル基（例えば、メ
チル力ルバモイルメチル基、ヱチルカルバモイルメチル
基、プロビル力ルバモイルメチノレ基、インブロビルカ
ルバモイルメチル基、メチルカルバモイルエテル基等）
など；才キソ基；次に例示するアシル基、好ましくは低
級アルキルカルバモイル基（例えば、メチル力ルバモイ
ル基、エチル力ルバモイル基、プロビル力ルバモイノレ
基、インブロピノレカノレバモイル基、プデルカルバモ
イル基、ヘキシノレカノレバモイル基等）、低級アルカ
ノイル基（例えばホルミル基、アセチル基、プロピ才ニ
ル基、プチリル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基、
ピパロイル基等）など；アシル部分が次に例示するもの
と同じであってもよいアシルアミノ基などの保護された
アミノ基、好ましくは低級アルカノイルアミノ基（例え
ば、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピ才二
ルアミノ基、プチリルアミノ基、バレリルアミノ基、ヘ
キサノイルアミノ基、ピバロイルアミノ基等）：カルボ
キシ基；エステル化されたカルボキシ基のような保護さ
れたカルボキシ基、例えば低級アルコキシカルボニル基
（例えば、メトキシ力ルボニル基、エトキシ力ルボニル
基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシ力ルポニ
ル基、ブトキシカルボニル基、ヘキシルオキシ力ルボニ
ル基、ネオペンチル才キシ力ルボニル基等）；モノ、ジ
またはトリフェニル（低級アルカノイルアミノ基などの
アル（低級アルカノイルアミノ基（例えば、ベンジル基
、ペンズヒドリル基、トリチル基、フェネチル基等）な
どが挙げられる．上述のアシル基の適当な例としては、
カルボン酸、炭酸、スルホン酸、カルバミン酸から誘導
される脂肪族または芳香族アシル基、例えば低級アルカ
ノイル基（例えば、ホルミル基、アセデル基、プロピ才
ニル基、プデリル基、インプチリル基、バレリル基、イ
ンバレリル基、オキサリル基、スクシニル基、ピバロイ
ル基等）、好ましくは炭素原子エないし４個を有するも
の、さらに好ましくは炭素原子１ないし２個を有するも
の；炭素原子２ないし７個を有する低級アルコキシカル
ボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシ力
ルボニル基、プロボキシカルボニル基、１一シクロプロ
ビルエトキシ力ルボニル基、インブロポキシカルボニル
基、プトキシカルポニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基
、ペンチル才キシ力ルボニル基、ｔ−ペンチル才キシ力
ルボニル基、ヘキシル才キシ力ルボニル基等）、望まし
くは炭素原子３ないし６個を有するもの；低級アルカン
スルホニル基（例えば、メシル基、エタンスルホニル基
、プロパンスルホニル基、イソブロバンスルホニル基、
ブタンスルホニル基等）：アレンスルホニル基（｛Ｍえ
ば、ベンゼンスルホニル基、トシル基等）；アロイル基
（例えば、ベンゾイル基、トル才イル基、ナフトイル基
、フタロイル基、インダンカルボニル基等）；アル（低
級）アルカノイル基（例えば、フェニルアセチル基、フ
ェニルブロビ才ニル基等）；シクロ（低級アルカノイル
アミノ（低級）アルカノイル基（例えば、シクロへキシ
ルアセチル基、シクロベンチルアセチル基等）；アル（
低級）アルコキシカルボニル基（例えば、ペンジル才キ
シ力ルボニル基、フェネチル才キシ力ルボニル基等）な
どが挙げられる． 「脱離基」の適当な例としては、式−２（式中、２は前
と同じ意味．）で表わされる基と置換しうる基、好まし
くはハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、沃素
等）、アシル才キシ基（例えば、アセトキシ基、メタン
スルホニル才キシ基等）または低級アルキレン基（上述
のものと同じであってもよい）が挙げられる． 『酸残基」の適当な例としては、ハロゲン原子（例えば
、塩素、臭素、沃素またはフッ素）；アシル才キシ基、
例えば低級アルカノイル才キシ基（例えば、アセトキシ
基等）、低級アルカンスルホニル才キシ基（例えば、メ
タンスルホニル才キシ基等）などが挙げられ、望ましい
ものはハロゲン原子である． ｒアミノ保護基」の適当な例としては、アシル基（上述
のものと同じであってもよい）が挙げられる． 「保護されたカルボキシ基』の適当な例としては、エス
テル化されたカルボキシ基（上述のものと同じであって
もよい．）が挙げられる．ｚ４における１アシルイミノ
基』のアシル部分の適当な例としては、上述のものと同
じものが挙げられる． Ｒ６とＲ７またはＲ６とＲ７が隣接する窒素原ａ　　　
　　　８ 子と結合して形成する１追白なｔ換基を有していてもよ
い複素環基」としては、先に例示したもののうち窒素原
子を少なくとも１個有し、その窒素原子が結合ラジカル
を与える複素環基、例えばビペラジン−１−イル基、低
級アルキルビペラジン＝１−イル基、モルホリノ基、チ
才モルホリノ基などが挙げられる． １環構成原子として窒素厚子または硫黄原子を少なくと
も１個有する複素環基，の適当な例としては、先に例示
した複素環基のうち窒素原子または硫黄原子を少なくと
も１個有する複素環基、例えばビペラジニル基（例えば
、ビベラジン−１一イル基等）、４一低級アルキルビペ
ラジニル基（例えば、４−メチルビペラジン−１−イル
基等）、チ才モルホリノ基などが挙げられる．１環構成
原子として酸化された窒素原子または酸化された硫黄原
子を少なくとも１個有する複素環基」の適当な例としで
は、先に例示した複素環基のうち酸化された窒素原子ま
たは酸化された硫黄原子を少なくともｌ個有する複素環
基、例えば４−オキソピベラジニル基（例えば、４一才
キソビペラジンーｌ−イル基等）、４一低級アルキルー
４一才キンビベラジニル基（例えば、４−メチル−４一
才キソビベラジン−１−イル基等）、ｌ一モノまたは１
，１−ジ才キソチ才モルホリノ基などを挙げることがで
きる。

１環構成要素としてイミ７基を有する複素環基」の適当
な例としては、先に例示したもののうちイミノ基を有す
る複素環基、例えばビペラジニル基（例えば、ビベラジ
ン−１−イル基等）などを挙げることができる． １環構或要業としてアシルイミノ基を有する複素環基，
の適当な例としては、先に例示したもののうちイミノ基
を有し、そのイミノ基がアシル基で置換されている複素
環基、例えば４一低級アルカノイルビペラジニル基（例
えば、４−アセチルビペラジン−１−イル基等）、低級
アルキルカルバモイル基（例えば、イソブロビル力ルバ
モイル基等）などを挙げることができる． 特ニ、２において「適当な置換基を有していてもよい複
素環基Ｊの適当な例としては、ビペラジニル基；低級ア
ルキルビベラジニル基（例えば、４−メチルビペラジン
−１−イル基等）；ヒドロキジ（低級アルカノイルアミ
ノビベラジニル基（例えば、４−（２−ヒドロキシエチ
ル）ピベラジン−１−イル基等）；アシルビベラジニル
基、例えば低級アルカノイルビベラジニル基（例えば、
４−アセチルビベラジン−１−イル等）、低級アルキル
カルバモイルビペラジニル基（例えば、４−イソブロビ
ルカルバモイルビベラジンー１−イル等）など：アシル
（低級アルカノイルアミノビベラジニル基、例えば低級
アルキルカルバモイル（低級アルカノイルアミノヒヘラ
ジニル基（例えば、４−イソプロビルカルバモイルメチ
ルビペラジンー１−イル等）など；低級アルキルおよび
才キソージ置換ビベラジニル基（例えば、４−メチル−
４一才キソビベラジン−１−イル基等）；モルホリニル
基（例えば、モルホリノ基等）；チオモルホリニル基（
例えば、チ才モルホリノ基等）；ジオキンチ才モルホリ
ニル基（例えば、１．１−ジ才キソチ１モルホリ７基等
〉；ビベリジル基（例えば、ビベリジノ基等）：ヒドロ
キシ（低級アルカノイルアミノビベリジル基（例えば、
２−（２−ヒドロキジエチル）ビベリジノ基等）；アシ
ルアミノビベリジル基、例えば低級アルカノイルアミノ
ピベリジル基（例えば、４−アセブールアミノピペリジ
ノ基等）など；低級アルキルペルヒドロジアゼビニル基
（例えば、４−メチル−１．４−ベルヒドロジアゼピン
−１−イル基等）；ビリジル基（例えば、４−ビリシル
基等）；低級アルキルビリジル基（例えば、１−メチル
−４−ビリンル基）；低級アルキルテトラヒドロビリジ
ル基（例えば、１−メチル−１．２．５．０−テトラヒ
ド口−４−ビリジル基等）；１または２の保護されたカ
ルボキシ基を有し、低級アルキル基でモノまたはジ置換
されたジヒドロビノジン基、例えばビス（低級アルキレ
ンカルボニル）一ジ（低級アルカノイルアミノジヒドロ
ビリジル基（例えば、３．５−ビス（エトギシカルボニ
ル）−２．６−ジメチル−１，４−ジヒドロ−４−ピリ
ジル基等）など；才キソーテトラヒドロピリダジニル基
（例えば、６一才キソー１．４．５．６−テトラヒド口
ピリダジン−３−イル基等）が挙げられる． ３ Ｒ　および／またはＲ４における１複素環基を有してい
てもよい低級アルキル基」の適当な例としては、モルホ
リニル（低級アルカノイルアミノ基（例えば、２−モル
ホリノエチル基等）、ピリジル（低級アルカノイルアミ
ノ基（例えば、２−（２−ビリジル）エチル基等）など
が挙げられる．「適当な置換基を有していてもよいピペ
リジル基』の適当な例としては、アル（低級アルカノイ
ルアミノピペリジル基、例えばモノ、ジまたはトリフェ
ニル（低級アルカノイルアミノピベリジル基（例えば、
１−ペンジルピペリジン−４−イル基等）などが挙げら
れる． 目的化合物（Ｉ）の製造法について次に詳細に説明する
． 艷虞１工虹 目的化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（Ｉ［）を化
合物（Ｉ［［）またはその塩と反応させて製造すること
ができる． 化合物（ＩＩ）の適当な塩としては、化合物（Ｉ＞で例
示したものを挙げることができる． 反応は、通常、アルコール（例えば、メタノール、エタ
ノール、エチレングリフール等）、クロロホルム、エー
テル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、その他反応に悪
影響を及ぼさない有機溶媒などの慣用の溶媒中で行われ
る． 反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下で
反応は行われる． 反応は、水酸化アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属、
炭酸アルカリ金属、酢酸アルカリ金属、トリ（低級アル
カノイルアミノアミン、ピリジン（例えば、ピリジン、
ルチジン、ピフリン、ジメデルアミノピリジン等）、Ｎ
−（低級アルカノイルアミノモルホリン、Ｎ．Ｎ−ジ（
低級アルカノイルアミノベンジルアミン，　Ｎ．Ｎ−ジ
（低級アルカノイルアミノアニリンなどの無機または有
機塩基の存在下で行うこともできる．使用する塩基およ
び／または原料化合物が液状の場合、これらは溶媒とし
ても用いることができる．製遣（匹畦 目的化合物（１）またはその塩は、化合物（ＩＶ）を化
合物（Ｖ）またはその塩と反応させて製造することがで
きる． 化合物（Ｖ）の適当な塩としては、化合物（Ｉ）で例示
したものを挙げることができる． 反応は、通常、水、アルコール（例えば、メタノール、
エタノール、イソプロビルアルコール等）、テトラヒド
口フラン、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン、
ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
、その他反応に悪影響を及ぼさない有機溶媒などの溶媒
中で行われる．これらの溶媒中、親水性溶媒は水と混合
して用いてもよい． 反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下で
反応は行われる． この反応は、製造法（ａ）で例示した無機または有機溶
媒の存在下で行うこともできる．艶遣Ｅ匹ｄ 化合物（Ｉａ）またはその塩は、化合物（ＶＩ）または
その塩のＲ８上のアミノ保護基を脱離することにより製
造することができる． 適当な脱離方法としては、加水分解などの慣用の方法が
挙げられる． 加水分解は、望ましくは、酸または塩基の存在下で行わ
れる． 適当な酸と．しては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素
酸、硫酸等）、有機酸（例えば、蟻酸、酢酸、トリプル
才ロ酢酸、プロピ才ン酸、メタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、ｐ一トルエンスルホン酸等）、酸性イオン
交換樹脂などが挙げられる．この反応にトリフル才口酢
酸、ｐ一トルエンスルホン酸などの有機酸を使用する場
合は、陽イオン捕捉剤（例えばアニンール等）の存在下
で行うことが望ましい． この加水分解に用いるに適当な酸は、脱離すベきアミン
保護基の種類に応じて選択される．たとえば、Ｒ８にお
けるアミノ保護基が低級アルコキシ力ルボニル基や低級
アルカノイル基の場合に、この加水分解法が有利に用い
られる． 適当な塩基としては、アルカリ金Ｅｌ！（例えば、ナト
リウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（マグネシウ
ム、カルシウム等）、それらの水酸化物、炭酸塩または
炭酸水素酸塩、トリアルキルアミン（例えば、トリメチ
ルアミン、トリエチルアミン等）、ピフリン、１．５−
ジアザビシクロ［４．３．０］一ノン−５−エン、１．
４−ジアザビシクロ［２．２．２コオクタン、１，８−
ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７などの無
機および有機塩基が挙げられる． 加水分解は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶
媒、例えば水、メタノール、エタノール、プロバノール
、第三級フチルアルコール、テトラヒドロフラン、Ｎ．
Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジ才キサンまたはそれらの
混合物中で行われる．また、前記の酸が液状の場合、そ
れらを溶媒としても用いることができる。

この加水分解の反応温度は特に限定されず、通常、冷却
ないし加熱下で反応は行われる．飯ｉｌｌ区０ 化合物（Ｉｃ）またはその塩は、化合物（Ｉｂ）または
その塩を化合物（■）と反応させて製造することができ
る． 反応は、通常、水、アルフール（例えば、メタノール、
エタノール、インブロビルアルコール等）、テトラヒド
ロフラン、ジ才キサン、クロロホルム、塩化メテレン、
ジメチルアセトアミド、Ｎ．Ｎ−ジメチルホルムアミド
、その他反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で行わ
れる．これらの溶媒中、親水性溶媒は水との混合物とし
て用いることができる． 反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下で
反応は行われる． 敷Ａ１匹幻 化合物（！ｅ〉またはその塩は、化合物（　Ｉ　ｄ）ま
たはその塩を化合物（■〉と反応させて製造することが
できる． 反応は、通常、水、アルコール（例えば、メタノール、
エタノール、イソブロビルアルコール等）、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、クロロホルム、塩化メデレン、
ジメチルアセトアミド、Ｎ．Ｎ−ジメチルホルムアミド
、その他反応に悪影響を及ぼさない有機溶媒などの慣用
の溶媒中で行われる．これらの溶媒中、親水性溶媒は水
との混合物として用いることができる． 反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下で
反応は行われる。

製遣』４１ 化合物（Ｉｆ）またはその塩は、化合物（Ｉｓ）または
その塩を還元反応に付すことにより製造することができ
る． この還元反応は、ピリジン環を１．２．５．６−テトラ
ヒドロピリジン環に還元することのできる通常の方法で
これを行うことができ、たとえば化学還元ならびに接触
還元を挙げることができる．化学還元に用いる適当な還
元．剤としては、水素化物（例えば、沃化水素、硫化水
素、水素化アルミニウムリチウム、水素化硼素ナトリウ
ム等）または金属（例えば、錫、亜鉛、鉄等）または金
属化合物（例えば、塩化クロム、酢酸クロムｆｆｉ）と
有機または無機酸（例えば、蟻酸、酢酸、プロビオン酸
、トリプルオロ酢酸、ｐ一トルエンスルホン酸、塩酸、
臭化水素酸等）との組合せが挙げられる． 接触還元に用いられる適当な触媒としては、白金触媒（
例えば、白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸
化白金、白金線等）、パラジウム触媒（例えば、パラジ
ウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム
ー炭素、コロイドパラジウム、パラジウムー硫酸バリウ
ム、バラジウムー炭酸バリウム等）、ニッケル触媒（例
えば、還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケル等
）、コバルト触媒（例えば、還元コバルト、ラネーコバ
ルト等）、鉄触媒（例えば、還元鉄、ラネー鉄等）、鋼
触媒（例えば、還元銅、ラネー銅、ウルマン鋼等）など
の慣用の触媒を挙げることができる． 還元は、通常、水、アルコール（例えば、メタノール、
エタノール等）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テト
ラヒドロフラン、それらの混合物、その他反応に悪影響
を及ぼさない溶媒中で行われる． さらに、化学還元に用いられる前記の酸が液状の場合、
これらは溶媒としても用いられる．この還元反応の温度
は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で反応は行
われる． 毀Ｅ１区駁 目的化合物＜Ｉｈ）またはその塩は化合物（Ｉｇ）また
壮その塩を酸化反応に付すことにより製造することがで
きる． この酸化反応は、窒素原子および／または硫黄原子を酸
化された窒素原子および／または酸化された硫黄原子に
することのできる通常の方法でこれを行うことができ、
適当な酸化剤としては酸素酸、例えば過沃素酸塩（例え
ば、過沃素酸ナトリウム等）、ベル才キン酸、例えば過
安息香酸（例ば、ｍ−クロロ過安息香酸等）などが挙げ
られる． 反応性、通常、水、アルコール（例えば、メタノール、
エタノール、インプロビルアルコール等）、テトラヒド
ロフラン、ジ才キサン、ジクロ口メタン、クロロホルム
、ジメチルアセトアミド、Ｎ．Ｎ−ジメデルホルムアミ
ド、その他反応に悪影響を及ぼさない有機溶媒中で行わ
れる．これらの溶媒中、親水性溶媒は水との混合物とし
ても用いられる． 反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下で
反応は行われる． この反応では、Ｒ１およびＲ２の低級アルキルチ才基は
同時に低級アルキルスルフィニル基または低級アルキル
スルホニル基に酸化されるが、このような場合もまたこ
の発明の範囲に包含される． 級虞ＥＩＩ 目的化合物（Ｉｊ）またはその塩は化合物（Ｉｉ）また
はその塩をアシル化反応に付すことにより製造すること
ができる． アシル化反応は、イミノ部分をアシルイミノ部分に変え
ることのできる適当なアシル化剤の存在下に慣用の方法
を用いて行うことができる．アシル化剤により導入され
るアシル基については先に例示したものが挙げられる． 適当なアシル化剤としては、カルボン酸、炭酸、スルホ
ン酸、カルバミン酸およびそれらの反応性誘導体；例え
ば酸ハロゲン化物（例えば、酸塩化物等）；酸無水物；
活性エステル；置換インシアネート例えばＮ−（低級ア
ルカノイルアミノイソシアネート（例えば、Ｎ−インプ
ロビルイソシアネート等）などが挙げられる． 反応は、通常、アルコール（例えば、メタノール、エタ
ノール、イソブロビルアルコール等）、テトラヒドロフ
ラン、ジ才キサン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジ
メチルアセトアミド、ＮＩＮ−ジメチルホルムアミド、
その他反応に悪影響を及ぼさない慣用の有機溶媒中で行
われる．反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし
加温下で反応は行われる． ｋ遣１１Ω 目的化合物（Ｉｋ）またはその塩は、化合物（ＩＸ）を
化合物（Ｘ）または（ＸＩ）と反応させて製造すること
ができる． 反応は、通常、水、アルコール（例えば、メタノール、
エタ／−ル、インプロビルアルコール等）、テトラヒド
口フラン、ジ才キサン、クロロホルム、塩化メチレン、
ジメチルアセトアミド、Ｎ．Ｎ−ジメデルホルムアミド
、その他反応に悪影響を及ぼさない有機溶媒などの溶媒
中で行われる．これらの溶媒中、親水性溶媒は水との混
合物として使用してもよい． 反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下で
反応は行われる． 製盪１区丑 目的化合物（Ｉｎ！）またはその塩は、化合物（ＸＩ［
）を化合物（Ｘｌｌｌ）またはその塩と反応させること
により製造することができる． 化合物（Ｋｍ）の適当な塩としては、化合物（ｆ）で例
示したものが挙げられる． この反応は、チ才カルボニル基（＼Ｃ−Ｓ）　ノ置／ 換反応を活性化しうる活性化剤、例えば低級アルキルハ
ロゲン化物（例えば、沃化メチル等）、アル（低級アル
カノイルアミノハロゲン化物（例えば、沃化ベンジル等
）などの存在下で行われる．反応は、通常、アルコール
（例えば、メタノール、エタノール等）、クロロホルム
、エーテル、テトラヒドロフラン、べ冫ゼン、その他反
応に悪影響を及ぼさない有機溶媒などの慣用の溶媒中で
行われる． 反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下で
反応は行われる． 反応は、水酸化アルカリ金属、炭酸水素アルカノ金属、
炭酸アルカリ金属、酢酸アルカリ金属、トリ（低級アル
カノイルアミノアミン、ピリジン、Ｎ一（低級アルカノ
イルアミノモルホリン、Ｎ．Ｎ−ジ（低級アルカノイル
アミノベンジルアミン，Ｎ．Ｎ−ジ（低級アルカノイル
アミノアニリンなどの無機または有機塩基の存在下で行
われる．液状の塩基は、溶媒としても用いることかでき
る．艷Ａ妻よむ 化合物（Ｉｆｆｉ）またはその塩は、化合物（ＸＩＶ）
を低級アルキレンジアミンまたはその塩と反応させて製
造することができる． 低級アルキレンジアミンの適当な塩としては、化合物（
１）で例示したものが挙げられる．この反応は、製造法
（ｊ）と実質的に同様に行うことができるので、反応条
件（例えば、反応温度、溶媒等）は製造法（Ｊ）につい
ては述べたものを準用することができる． 前記方法により得られた目的化合物（Ｉ）、（Ｉａ）、
（Ｉｂ）、《！Ｃ）、（Ｉｓ）、（Ｉｆ）、（Ｉｈ）、
（Ｉｊ〉、（Ｉｋ）、（！ｌ）および（ｌｍ）またはそ
れらの塩は、この分野で慣用の方法、例えばカラムクロ
マトグラフィー、再結晶などによって単離・精製するこ
とができる． 化合物（Ｉ）は慣用の方法により前記の塩に変えること
ができる． 製造法（ａ）から（ｋ）の原料化合物のあるものは新規
であり、下記の製造法により製造することかできる． 聚亘羞４ 製ｍ 艷圭迭包 製』１艷Ｑ ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ５、Ａ，Ａ１、Ｑ
ａ およびＸ１はそれぞれ前と同じ意味、Ｒ１４は先に例示
したようなエステル化されたカルボキシ基を、Ｒｌ５は
先に例示したようなアシル基、好ましくは低級アルカノ
イル基（例えば、アセチル基等）またはアロイル基（例
えば、ベンゾイル基等）を示す．］ 原料化合物を製造する製造法■から■を次に詳細に説明
する． 艷圭孟ル 化合物（ＩＩ）は化合物（ＩＶ）を化合物（Ｉａ）と反
応させて製造することができる． この反応は、前記の製造法（ｂ）と同様の方法で行われ
るので、この反応の条件（例えば、塩基、溶媒、温度ｑ
Ｐ）は製造法（ｂ）に述べた条件を準用することができ
る． 鮭泣抹彊 化合物（Ｖｌ）またはその塩は、化合物（Ｎ）を化合物
（■ａ）と反応させて製造することができる．この反応
は、前記の製造法（ｂ）と同様の方法で行われるので、
この反応の条件（例えば、溶媒、温度、塩基等）は製造
法（ｂ）に述べた条件を準用することができる． 虹及亘亜 化合物（ＩＸ）は、化合物（ＤＣａ）を還元反応、さら
に酸化反応に付して製造することができる．この還元反
応は、エステル化されたカルボキシ基をヒドロキシ基に
還元しうる慣用の還元剤、例えば水素化リチウムアルミ
ニウムなどを用いて慣用の方法で行われる． また、上記の酸化反応もヒドロキシメチル基をホルミル
基に酸化しうる慣用の酸化剤、例えば二酸化マンガンな
どを用いて慣用の方法で行われる． 艷圭迭豊 化合物（ＸＩ［）は、化合物（Ｉｂ）またはその塩を化
合物（ＸＩ！ａ）と反応させて製造することができる． この反応は、前記の製造法（ｈ）と同様の方法で行われ
るので、反応の条件（例えば、溶媒、温度、塩基等）は
製造法（ｈ）の条件を準用できる．虹泣迭じ 化合物（ＸＩＩＶ）は、化合物（ｉ）またはその塩を化
合物（ＸＩＶａ）と反応させ、得られた化合物（ＸＩＶ
ｂ）をさらにＲ１５におけるアシル基の脱離反応に付す
ことにより製造することができる．この製造法の第１お
よび第２の反応はそれぞれ製造法（ｈ）および（Ｃ）と
同様の方法で行われるので、反応条件（例えば、溶媒、
温度等）は製造法（ｈ）および（ｃ）の条件を準用する
ことができる，その他の原料化合物は製造法■からＯに
示した方法、または慣用の方法で製造することができる
． この発明の新規チアゾール化合物（Ｉ）およびその医薬
として許容される塩は、シクロ才キシゲナーゼ、トロン
ビンなどの諸活性および／または血小板凝集を阻害する
強力な抗血栓作用：血管拡張作用；抗アレルギー作用；
抗炎症作用；５−リボキシゲナーゼ阻害活性を有し、特
に抗血栓作用にすぐれているため、従ってこれらの化合
物は抗血栓剤、血管拡張剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤
、５−リポキシゲナーゼ阻害剤として用いることができ
、とくに抗血栓剤として有用である．従って、新規チア
ゾール化合物（！）と医薬として許容できるそれらの塩
は以下の予防と治療に用いることができる．脳血栓症、
血流緩徐性血栓症、冠動脈血栓症、移行性血栓症、静脈
拡張性血栓症、跳躍性血栓症、壁性血栓症、胎盤血栓症
、血小板血栓症、外傷後動脈血栓症、うっ血性血栓症、
圧迫血栓症、慢性動脈閉璽などの末消血管障害、一過性
虚血発作、心筋梗璽、脳梗璽、経皮的冠動脈形成術ある
いは経皮的冠動脈内血栓症溶解法後の再閉璽、動脈硬化
、脳血管痙牽、播種性血管内凝固症、肺高血圧などの高
血圧症、喘息、乾せん、肝炎、膵炎、関節炎、腎炎、炎
症性腸疾患、敗血性ショック、鼻炎、結膜炎、表皮炎、
リウマチ、消化性潰瘍、痛風、記憶障害、老人性痴呆、
クローン病、或人呼吸困難症候群、エンドトキシンショ
ックなど． そして、これらの化合物は透析などの体外循環時の血栓
症の抑制にも有用である． さらに、これらの化合物には解熱作用、鎮痛作用、抗ウ
ィルス作用、抗真菌作用なども期待される． チアゾール化合物（Ｉ）およびその医薬として許容され
る塩は患者に悪影響を及ぼす副作用をほとんど示さない
． この発明のチアゾール化合物（１）およびその医薬とし
て許容される塩の有用性を明らかにするために、チアゾ
ール化合物（！）の代表的化合物の薬理試験データを以
下に示す． 以下の試験での“実施例１”実施例３”“実施例５”、
“実施例１２”実施例１４”“実施例２１”という表現
はそれぞれ実施例１、３、５、１２、１４、２１で製造
された化合物のことである． 生韮皇ユ鷹（１旺Ｕ １．試験方法 体重約３００　ｇの雄性ハートレイ系モルモットを２４
時間絶食後に用いた．試験化合物または溶媒を経口投与
し、６時間後３．８％クエン酸ナトリウム、（１／１０
容量）を入れた容器に採血し、多血小板血漿（ＰＲＰ）
を調製した． ２５０−のＰＲＰに５−のアラキドン酸（最終濃度５０
μＭ）を凝集誘発剤として添加し、凝集計（　ＮＫＫヘ
マ・トレーサー１）を用いて凝集を測定した．以下に試
験化合物の用量と血小板凝集反応に対する抑制率（％）
を示す． ２，試験結果 試　　　血ハ　　　（２ １．試験方法 ６　−　７　Ｘ１０８／ｌＱｔ｛ヨび３×１０８／ＩＩ
ＬＱノ多血小板血漿（ｐＲｒ）ヲそれぞれモルモットお
よびヒトの血液から調製した．各２４５−のＰＲＰに５
−の薬液”を添加した後、３７”Ｃで２分間攪拌した．
この溶液に５−のコラーゲン（　０．５ｘ／ｉｌｌ　）
を凝集誘発剤として添加した．凝集反応は凝集計（　Ｎ
ＫＫヘマ・トレーサー１）を用いて測定した．抑制剤（
試験化合物）の作用はＩＣｓ。値、すなわち、血小板凝
集反応を５０％抑制するのに必要な用量として表わした
． 薬液９・・・・試験化合物をモルモット血液ではエタノ
ール・ポリエチレングリフール・生理食塩液混液（１：
１：２、ｖ／ｖ／ｖ　）、ヒト血液ではジメチルスルホ
キシドにそれぞれ溶解した．２．試験結果 ２．試験結果 １．試験方法 トロンピン活性を合戒ペプチド基質（　Ｓ　−２２３８
、カピピトラム（κｇｂｉｖｉｔｒｕｍ　）　）を用い
て測定した．０．１Ｍトリス塩酸緩衝液（　ｐＨ８．　
０　）　９００４、薬液１００パ、３Ｕ／絨のトロンビ
ン１０一を３７”Ｃで５分間インキユベートした後、１
００μＨのＳ　−　２２３８を２絨添加した． Ｓ　−　２２３８の加水分解による４０５ｎｍでの吸光
度の増加率を分光光度計で測定した． 薬物の阻害率（％）を以下のように算定した．阻害率（
％）−（Ａ−Ｂ）／ＡＸＩＯＯＡ：薬物のない場合の吸
光度／分 Ｂ：薬物のある場合の吸光度／分 １．試験賓法 ラット胸部大動脈らせん条片を９５％酸素−５％二酸化
炭素を通気した３７’Ｃのタイロード液を含むマグヌス
檀につるし、０．５ｇの負荷をかけた．塩化カリウム溶
液（ｌ終濃度は３０ｍＭとした）を加えて収縮を起こし
た．張力がプラトーに達した後、薬液（ジメチルスルホ
キシドに溶解）を累積的に添加し、最後に１０−’Ｍの
ババベリンを添加して最大弛緩値を得た．Ｋ験化合物の
作用はＥＤ５ｏ、すなわち、摘出ラット大動脈を５０％
弛緩させるのに必要な用量で表わした． ２，試験結果 定 １．試験方法 健康志願者の血液を３，８％クエン酸ナトリウム１／１
０容量を入れたプラスチック製試験管に採取し、１２０
ｇで１０分間遠心して、多血小板血漿・（ＰＲＰ）を得
た，　１３０ｍＭの塩化ナトリウムと１．５ｍＭＥＤＩ
Ａ（Ｉｌｌ衝液Ａ）を含む２５ｆｆＩＭトリス塩酸緩衝
液とＰＲＰを等量混和し、１５００ｇで１０分間遠心し
た．血小板ベレットを緩衝液Ａに懸濁し、１５００　ｇ
で５分間遠心した．血小板を１３０ｍＭ塩化ナトリウム
と０．３ｍＭ　ＥＤＩＡを含む２５ｍＭ　ｔ−リス塩酸
緩衝液（　ｐＨ７．　４　）に再懸濁し、１５００　ｇ
で５分間再遠心した．最終的に血小板を０．３％ウシ血
清アルブミンを含有するタイロード液に懸濁し、血小板
数を３　ＸＩＯ８／Ｉｌ１に［ｉＬた．　２４７．５−
の血小板懸濁液に２．５−の薬液を加え、３７’Ｃで２
分間インキユベートした後、トロンビン溶液（最終濃度
０．３−０．５Ｕ／ＩＩＱ　’）を加えた。血小板凝集
はＮＫＫヘマトレーサー１を用いて透光度の変化により
測定した． ２．試験結果 １．試験方法 ヒツジ精嚢のミクロソーム分画をランバイ才ケム（　Ｒ
ａｎ　Ｂｉｏｃｈｅｍ，イスラエル）から購入した．反
応液の組或は０．１Ｍｌ−リス塩酸、吐エ４１　ｍＭエ
ピネフリン、２ｍＭグルタデ才ン、２４０眉のミクロソ
ーム酵素から成り、総量は２００−とした．１０μＨ（
１４ｃ）アラキドン＃（　１２０ｎＭ　）を添加して反
応を開始し、３７’Ｃで５分間インキユベートした．　
５０一のＩＮ塩酸を加えて反応を停止させ、生成したプ
ロスタグランジンを酢酸エチル１．５一で抽出した。酢
酸エチル層を窒素ガスで蒸発乾固し、１００一のメタノ
ールに溶解した．メタノール溶液１０４を薄層板（メル
ク社製、キーゼルゲル６０Ｆ（Ｍａｒｃｋ．Ｋｉｅｓｅ
ｌｇｅ１　６０Ｆ）に塗布し、酢酸エチル：酢酸（１０
０：２ｖ／ｖ）で展開した．　ＰＧＥｚ画分を掻き取り
、１０眠のトルエンシンチレーター中に添加して放射活
性を測定した． 試験化合物の活性は工Ｃ５ｏ値、すなわち、シクロ才キ
シゲナーゼの活性を５０％阻害するのに必要な用量で表
わした． ２．試験結果 １，試験方法 グリコーゲンを注射したＳＤ系ラットから腹腔内滲出細
胞を採取し、タイロード液でｔｘｔｏ７個／ｍＱに調整
した．細胞懸濁液１ｌｆｌＱをインドメタシン（１０κ
／ｍＱ）と各濃度の試験化合物とｌＯ分間インキユベー
トし、さらに、Ｃａ−イオノフオア（　Ａ１２３１８７
、１κ／一）と１０分間インキユベートした．遠心して
上清を集め、ＳＲＳ　−　Ａ　（アナフィラキシーの遅
反応性物質）活性をメピラミン、アトロビン、メチセル
ジドの存在下における摘出モルモット回腸の収縮により
測定した． 結果はＳＲＳ−Ａ合成あるいは腹腔内滲出細胞からの放
出を５０％抑制する濃度として表わした．２．試馳結果 ２．試験結果 １．試論方法 体重１６０−１８０ｇの雄性スプラーグ・ドーリー（　
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌａｙ　）系ラットを１群当た
り５匹ずつ用いた．右後肢の足底に１％力ラゲニン（０
．１ａｌｌ／ラット）を注射して足敗浮腫を誘発させた
．試験薬は０．５％メチルセルロースに懸濁し、起炎剤
投与６０分前に経口投与した．足容積は足から外側疎ま
でを浸して排除される水をプレチズモメーター（ウゴ・
バジル社（　Ｕｇｏ　Ｂａｚｉｌ　Ｃｏ．　．　Ｌｔｄ
．　）製）で測定した．起炎剤投与前と投与３時間後の
足容積の差を浮腫容積とした．データはスチューデント
のｔ検定を用いて統計解析した．実施例１の化合物（　
１００ｍｇ／　ｋｇ　）を前述の″抗炎症作用”と同様
に処置したが投与されたラットの胃に病変は認められな
かった． ４里亙並 実施例１の化合物の経口投与による急性毒性試験をラッ
トを用いて実施したが、１００ｍｇ／　ｋｇでは死亡例
は観察されなかった． ±藍遷 実施例１の化合物をラットに静脈内投与（０．３２ｍｇ
／ｋｇ）Ｌた時の半減期は４．５１時間（β相）であっ
た． この発明の目的化合物＜１）またはその医薬として許容
される塩を治療目的に投与する場合、これを慣用の医薬
として許容される担体、例えば経口、非経口ないし外用
に適した有機または無機の固形ないし液状賦形剤などと
配合し慣用の剤形として投与する．これらの医薬組成物
は顆粒剤、カプセル、錠剤、糖衣錠、坐剤などの固形製
剤に、あるいは注射、内服点眼などに適した溶液、懸濁
液または乳剤のような液剤に躯剤化することができる．
必要な場合、これらの製剤には安定剤、湿潤剤、乳化剤
、緩衝剤、その他慣用の添加剤を加えることができる． 有効成分は、通常、Ｏ．　ＯＯ１ｍｇ／　ｋｇないし５
００ｍｇ／ｋｇ，望ましくはＯ．　Ｏｌｍｇ／　ｋｇな
いし１０ｍｇ／　ｋｇ（７）単位投与量で一日１ないし
４回投与することができる．但し、患者の年齢、体重、
症状などに応じ、また投与方法により、用量を適宜増減
することができる． 以下の製造例ならびに実施例は本発明をより詳細に説明
するためのもので、何らその範囲を限定するものではな
い． 製Ｅ０ｌ１ 硫化水素で飽和した、トルエン（４０．Ｏｊ２）とトノ
エチルアミン（２０４ｇ）の混合物にシアノ蟻酸エチル
エステル（　２０．　０ｋｇ　）をＯ〜５℃で攪拌下徐
々に添加する．反応混合物を２５〜３０℃で３０分間攪
拌後、０〜５゜Ｃで３０分間冷却する．生成する結晶を
濾取し、トルエンで洗浄し、減圧乾燥して、２−アミノ
ー２−チ才キソ酢酸エチルエステル（２４．　２ｋｇ　
”）を得る． 融点　：　６４−６５℃ 艶菫負ユ １．２−ビス（４−メトキシフェニル）−２−クロロエ
タノン（５．ＯＯｇ）と２−アミノー２−チオキン酢酸
エチルエステル（３．４４ｇ）のエタノール（　３０ｆ
ｆｌＱ　）中混合物を４時間還流する．反応混合物を放
冷によって室温とし、濾過後、エタノールで洗浄し、濾
液を減圧下に蒸発させる．残渣をシリカゲノレ（３００
ｇ）のカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキプンと酢
酸エチルの混合溶媒（８：２、ｖ／ｖ　）で溶出させる
．＠的化合物を含む画分を合わせ、減圧濃縮して、４．
５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−エトキシ力ル
ポニルチアゾールの油状物（６．１０ｇ）を得る．ＩＲ
　　（スジ譬一ル）　　：　　２８５０．　　１７３０
．　　１７１０．　　１６６０．　　１６０５，１５７
０．　１５１０　ａｍ−１ ＮＭＲ　（ＣＤＣ１ｓ，ｌ；　）　’　１．４４　（３
８，ｔ．Ｊ＝７Ｈｚ）．　３．８０（３Ｈ，ｓ），　３
．８２　（３Ｈ，ｓ）．　４．５０　（２Ｈ．ｑ．Ｊ＋
＝７Ｈｚ）．６．８５　（４Ｈ．ｍ）．　７．２８　（
２Ｈ．ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）．　７．５０（２Ｈ．ｄ．Ｊ：
９Ｈｚ） 艷盟負１ 製造例２と同様にして、２−プロモー１−（４一フル才
ロフエニル）−２−（４−メチルチ才フェニル）エタノ
ン（５．７７ｇ）を２−アミノー２一チ才キソ酢酸エチ
ルエステル（３．４０ｇ）と反応させて、２−エトキシ
力ルボニル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４
−メテルーチ才フェニル）チアゾール（４．１１ｇ）を
得る．ＩＲ　　（スジｐ−ル）　　’　　１７００．　
　１６００．　　１５９０．　　１５００　　ｃ１１Ｎ
ＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６．　ｌ；　）　：　１．３６　
（３Ｈ．ｔ，Ｊ＝７、ＩＨｚ）．２．５０　（３Ｈ．ｓ
）．　　４．４２　（２Ｈ．ｑ．Ｊ＝７．１Ｈｚ）．　
　７．１０＝７．６０　（８｝！劃） ＭＡＳＳ　（Ｍ／Ｚ）　　：　３７３　（Ｍ　）鮭盟北
１ 水素化アルミニウムリチウム（２．２２ｇ）とテトラヒ
ド口フラン（２００ｍｌ１　）の混合物に４．５−ビス
（４−メトキシフェニル）−２−エトキシ力ルポニルチ
アゾール（１９．６１１ｉｇ）のテトラヒドロフラン（
　２００１１１　）溶液を攪拌水冷下に加え、混合物を
−２〜３゜Ｃで３０分間攪拌する．この反応混合物に硫
酸ナトリウム水溶液（　１０ｍ　）を十分注意して加え
る．濾過後、濾液を減圧下に蒸発させる．残渣をシリカ
ゲル（４８０ｇ）のカラムクロマトグラフィーに付し、
クロロホルムとメタノールの混合物で溶出させる．目的
化合物を含む画分を合わせ、減圧下に蒸発させて、４．
５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシメ
チルチアゾールの油状物（５．２２ｇ）を得る。

ＩＲ　　（Ｘジ１・−ル）　　：　　１６００．　　１
５７０　　ａｍ−１ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄａ，Ｓ　）
　’　３−　７４　（３Ｈ．ｓ），３−　７８　（３Ｈ
，ｓ），　　４．７５　（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝６Ｈｚ＞．　
　６．１０　（ＩＨ．ｔ．Ｊ：１０Ｈｚ）．　　６．８
８　（２Ｈ．ｄ．Ｊ−８Ｈｚ）．　　６．９５　（２Ｈ
．ｄ．Ｊ＝８｝１ｚ）．　　７．２４　　（２Ｈ．ｄ．
Ｊ；８Ｈｚ＞．　　７．３８　（２Ｈ，ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ
） ＭＡＳＳ　（Ｍ／Ｚ）　　：　　３２７　（Ｍ　）鮭菫
逍１ ４．５−ビス（４−メトキシフェニル）−２ーヒドロキ
シメテルデアゾール（５．０４ｇ）と二酸化マンガン（
３５．０ｇ）の酢酸エチル（　２５Ｇｍｌ１　）中混合
物を室温で５．５時間攪拌する．濾過後、濾液を減圧蒸
留に付し、残渣をヘキサンで洗浄して、４．５−ビス（
４−メトキシフェニル）−２−ホルミルデアゾール（３
．２５ｇ）を得る．融点：　９６−９７”Ｃ ＩＲ　　（スジ會−ル）　　：　　１８９０，　　１６
８０．　　１６１０．　　１５７０．１５１０　ａｍ−
１ ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄａ．８　）　’　３．７７　（
３Ｈ．ｓ）．３−８０　（３Ｈ，Ｓ〉，６、９５　（２
Ｈ．ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ＞．　６．９９　（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝
８Ｈｚ）．　　７、３５　（２８，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ＞．
　　７。４２　（２Ｈ．ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．９．９５　
（ＩＨ．ｓ）ＭＡ５Ｓ　（Ｍ／Ｚ）　　：　３２５　（
Ｍ　）艶盟亘Ｉ Ｎ．Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０１１１１　）とト
ルエン（　６０ｌＩ１１１　）の混合物に２−アミノー
４．５−ビス（４−メトキシフェニル）デアゾール塩酸
塩（３５．７ｇ）を懸濁した液を、Ｎ．Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（　６０１１１１　）とトルエン（６０１１
１１１　’）の混液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％
分散物）（４．５８ｇ）を懸濁した液に、攪拌下０℃で
３０分間かけて滴下する．反応混合物を同温で３０分間
攪拌する．Ｎ．Ｎ−ジメチルホルムアミド（　３０ｌＱ
　）とトルエン（　３Ｑｍｌｌ　）の混液にインチ才シ
アン酸ベンゾイルエステル（９．５７ｇ）を溶解した液
を前記の反応混合物に０〜５℃で滴下し、同温で１時間
、５〜ｔｏ”ｃで２時間攪拌する．これに水（　２００
ｍｌ　）を加え、得られる混合液を酢酸エデル（　２ｏ
ｏｌｎＩｌ）で抽出する．抽出液を水および食塩水で洗
浄する．有機層を乾燥し、蒸発させる．残渣を酢酸エチ
ルから結晶化して，２−（３−ペンゾイルチ才ウレイド
）−４．５−ビス（４−メトキシフェニル）チアゾール
（４１．９Ｋ）を得る． 融点：　１８４−１８５℃（分解） ＩＲ　　（スジ＊４）　　’　　３２２０．　　１６６
０．　　１６０５　　ａｍ−１ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ
ａ．８　）　’　３．　７５　（３Ｈ．ｓ）．３−８０
　（３｝１．ｓ），　６．８−８．２　（１３Ｈ４）．
　１１．９７　（ＩＨ．ｓ）鮭産俵ユ 水酸化ナトリウム（０．３６ｇ）のメタノール（４．１
絨）溶液を２−（３−ペンゾイルチ才ウレイド）−４．
５−ビス（４−メトキシフェニル）チアゾール（４．３
ｇ）と水（０．５１１１）のメタノール（２５！１１１
）溶液に加える．混合物を５５〜６０℃で３時間攪拌す
る．メタノールを減圧下に蒸発させ、残渣を水で粉末化
する．析出物を濾取し、乾燥して、４．５−ビス（４−
メトキシフェニル）−２−チ才ウレイドチアゾール（３
．２０ｇ）を得る．融点＋　２２９−２３１℃（分解） ＩＲ　　（スジ曽−ル）　　：　　１６００．　　１５
６０．　　１５１０．　　１５００　　ａｍ’ＮＭＲ　
（ＤＭＳＯ−ｄ６．ε）　＋　３．６９　（３Ｈ．ｓ）
，　３、７３　（３１．ｓ）．　６．７−７．５　（８
Ｈ．ｍ）．　８．５　（２Ｈ，ブロードｓ）．　　１１
．７０　（ＬＨ，ｓ） ＭＡＳＳ　（Ｍ／Ｚ）　：　３７１　（Ｍ”）鉦菫負１ ２−アミノー４．５−ビス（４−メトキシフェニル）チ
アゾール塩酸塩（１．００ｇ）のＮ．Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（５ＬＱ）中懸濁液を水素化ナトリウム（鉱油
中６０％分散物）　（　０．１３ｇ　）のＮ．Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（５−）中懸濁液にＯ℃で３０分間か
けて滴下する．反応混合物を室温で３０分間攪拌する．
これにイソチ才シアン酸メチルエステル（２．　１９１
１１１　）を滴下し、得られる反応混合物を８０℃で５
．５時間攪拌する．放冷によって室温とし、生成する析
出物を濾取し、インブロピル工一テルおよびジエチルエ
ーテルで洗浄して、４．５−ビス（４−メトキシフエニ
ル）−２−（３−メチルチ才ウレイド）チアゾール（０
．８１ｇ）を得る． 融点：　２０１−２０２℃ ＩＲ　　（スジ確−ル）　　：　　３３８０．　　３１
７０，　　１６１０，　　１５９０，　　１５７０，１
５１０．　１４９０　ａｍ−１ ＮＭＲ　（ＣＦｓＣＯＯＨ．８　）　’　３−　２０　
（３Ｈ．ｓ），４．００　（６Ｈ，ｓ）．　　６．８５
−７．６０　（８Ｈ．ａ＋）束』１艷圭 ４．５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−エトキシ
カルボニルチアゾール（１．００ｇ）とＮ−メチルビペ
ラジン（１、ＳＯｌ＋１）の混合物を８０〜９０℃で６
２時間加熱する．ｆｌ！合物を放冷によって室温とし、
酢酸エチルと水に溶解する．分離する有機層を水および
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、活性炭で
処理する． 濾過後、濾液を減圧下に蒸発させ、残渣をジエチルエー
テルに溶解し、塩化水素のエタノール溶液を加える．析
出物を濾取し、エタノールおよびジエチルエーテルで洗
浄後、乾燥して，４．５−ビス（４−メトキシフェニル
）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）カノレボ
ニルチアゾール塩酸塩（０．５８ｇ）を得る． 融点：　２４８−２５１℃ ＩＲ　　（スジ碑−ル）　　：　　３４００　　（ｂｒ
）．　　２４３０．　　１６２５．　　１６１５．１５
７５．　１５４０．　１５２０　ａｍ−１ＮＭＲ　（Ｄ
ＭＳＯ−ｄａ．８　）　：２−　７８　（　３Ｈ．ｓ）
．３．００−３−　７０（８Ｈ．ｍ），　３．７６　（
３Ｈ．ｓ）．　３．７９　（３Ｈ．ｓ）．　６．９３（
２Ｈ，ｄ．Ｊ＝９Ｈｚ）．　６．９９　（２Ｈ．ｄ．Ｊ
＝９Ｈｚ＞．　７．３２（２Ｈ．ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ＞．　
７．４２　（２Ｈ，ｄ．Ｊ＝９Ｈｚ＞ＭＡＳＳ　（Ｍ／
Ｚ）　：　４２３（遊離化合物（７）Ｍ”）裏轟薯１ ？．５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−エトキシ
カノしボニノレチアゾーノレ（１．００ｇ）とモノレホ
リン（　１．　４２ｍｌ１　）の混合物を８０〜９０℃
で６２時間加熱する．混合物を放冷により室温とし、酢
酸エチルと水に溶解する．分離する有機層を水および食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、活性炭で処
理する． 濾過後、濾液を減圧下に蒸発させ、残渣をエタノールと
ジエチルエーテルで粉末化する．得られた結晶をエタノ
ールとジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、４．５−
ビス（４−メトキシフェニル）−２一モルホリノカルポ
ニルチアゾール（０．２８ｇ）を得る． 融点：　１１８−１２２℃ ＩＲ　　（スジ■−ル）　　’　　Ｌ６１５，　　１５
８０．　　１５３０．　　１５１５　　ａｍ−ＩＮＭＲ
　（ＤＭＳＯ−ｄｓ，Ｓ　）　’　３．　６０−４．５
０　（１４Ｈ．ａ＋）．　６．　９５（２Ｈ．ｄ．Ｊ：
９Ｈｚ），　７．００　（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝９Ｈｚ）．　
７．３０（２Ｌｄ．Ｊ＝９｝１ｚ）．　７．３８　（２
Ｈ．ｄ．Ｊ＝９Ｈｚ）ＭＡ５Ｓ　（Ｍ／Ｚ）　：　４１
０　（１！［”）去』０ｌ互 ４．５−ビス（４−メトキシフエニル）−２−エトキシ
力ルポニルチアゾール（１．５０ｇ）、ジメデルアミン
塩酸塩（６．６２ｇ）およびトリエチルアミン（　１１
．３２１１１　）のエタノール（１５鶴）中混合物を封
雪中１００℃で８５時間加熱する．混合物を放冷によっ
て室温とし、酢酸エチルと水に溶解する．分離する有機
層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、活性炭で娼理する．濾過後、濾液を減圧下に蒸発さ
せる．残渣をシリカゲル（７５ｇ）のカラムクロマトグ
ラフィーにｆ寸し、クロロホルムで溶出する．目的化合
物を含む画分を合わせ、減圧下に蒸発させて、４．５−
ビス（４−メトキシフェニル）−２−（Ｎ．Ｎ−ジメチ
ル力ルバモイル）チアゾール（０．３６ｇ）を油状物と
して得る． ＩＲ　　（スジｌ−Ａ）　　：　　１６２０．　　１６
００．　　１５７０．　　１５１０　　ｃｍ−’ＮＭＲ
　（ＤＭＳＯ−ｄｓ，ｌ；　）　＝３−　７６　（３Ｈ
，ｓ）．　３．　７９　（３Ｈ．ｓ），　３．８２　（
６Ｈ，ｓ）．　６．８４　（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝６Ｈｚ）．
６．９２　（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝６Ｈｚ）．　７．１５−７
．４８　（４Ｈ．ｍ）ＭＡＳＳ　（Ｍ／Ｚ）　：　３６
８　（Ｍ”）叉』１１± 一ビス（４−メトキシフェニル）−２−（　４　−メチ
ル−１．４−ベルヒドロジアゼピン−１−イル）力Ｊレ
ボニルチアゾール（０．５４ｇ）を得る．融点：　１０
６−１１６℃ ＩＲ　　（スジ碑−ル）　　：　　１６００．　　１５
６０．　　１５０５　　ａｍ−１ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−
ｄｓ，Ｓ　）　：２．　７９　（　３Ｈ，ｓ），３−　
０５−４−　６０（１６Ｈ．ｍ）．　６．９２　（２Ｈ
．ｄ．Ｊ：９Ｈｚ）．　６．９９　（２８．ｄ．Ｊ＝９
Ｈｚ），　７．３２　（２Ｈ．ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）．　７
．４１　（２Ｍ．ｄ．Ｊ＝９Ｈｚ） ＭＡＳＳ　（Ｍ／Ｚ）　：　４３７　（遊離化合物ノＭ
＋）太皇■１ 実施例ｌと同様にして、４．５−ビス（４−メトキシフ
ェニル）−２−エトキシ力ルポニルチアゾール（ｏ．ｓ
ｙｇ）を１−メチル−１，４−ベルヒドロジアゼピン（
　１．　１５ｍｌ　）と反応させて、４．５グアニジン
（０．８８ｇ）（グアニジン塩酸塩とナトリウムメトキ
シドから得る．）と４．５−ビス（４−メトキシフェニ
ル）−２−エトキシ力ルポニルチアゾール（１．０（Ｉ
ｇ）のメタノール（　１０１１１１１　）中混合物を室
温で２時間攪拌する． 得られた粗製の析出物を濾取し、メタノール、水、エタ
ノールおよびジエチルエーテルで順次洗浄して、４．５
−ビス（４−メトキシフェニル）−２−グアニジノ力ル
ポニルチアゾール（０．　５８　ｇ　）を得る． 融点：　２５３−２５５°Ｃ ＩＲ　　（スジ曽一ル）　　：　　３４３０．　　３３
８０，　　３３３０．　　３１８０，　　１６６０．１
６３０．　１６１０．　１５３５．　１５１８　ａｍ’
ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　３．７６　（３
Ｈ，ｓ）．　３．７８　（３Ｈ，ｓ）．　６．８９　（
２Ｈ．ｄ．Ｊ＝９Ｈｚ）．　６．９５　（２Ｈ．ｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ＞．　７．２７　（２｝１，ｄ．Ｊ：９Ｈｚ）
．　７、３６　（２Ｈ．ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ＭＡＳＳ　（Ｍ／Ｚ）　：　３８２　（Ｍ”）東１０４
互 実施例３と同様にして、４．５−ビス（４−メトキシフ
エニル）−２−エトキシ力ルポニルデアゾール（１．Ｏ
Ｏｇ）を１−（Ｎ−イソプロビル力ルバモイルメチル）
ピペラジン（３．０１ｇ）と反応させて、４．５−ビス
（４−メトキシフェニル）一２−（４−（Ｎ−イソプロ
ビル力ルバモイルメチル）ピペラジン−１−イル｝カル
ポニルチアゾール塩酸塩（０．３０ｇ）を得る． 融点：　１２４−１３４’Ｃ ＩＲ　　（スジ會−ル）　　：　　１６６５．　　１６
０３．　　１５５０．　　１５０５　　ａｍ−’Ｎ　Ｍ
Ｒ　（　ＤＭＳＯ−ｄ　ｓ　．ｌ；　）　’　１　−　
１５　（６Ｈ　．ｄ　，Ｊ　＝６　Ｈｚ　）　，３　−
　２−４．４　（ＩＩＨ劃）．　６．７０−７．０８　
（４Ｈ劃）．　７．１１−７．５０　（４Ｈ４）．　８
．７０　（ＩＨ．ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ）ＭＡＳＳ　（Ｍ／Ｚ
）　　：　　５０８　（Ｍ　）東ｎヱ チアゾール（０．２ｇ）を得る． 融点＋　１３３−１３５℃ ＩＲ　　（スジｍ−ＩＬ）　　：　　１６１０．　　１
５７０．　　１５３０．　　１５１０．１４９０　ａｍ
−１ ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６．　８　＞　＋　３．３０−
３．９０　（１４Ｈ劃）．　６．８３（２Ｈ．ｄ，Ｊ＝
９Ｈｚ），　６．９０　（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝９Ｈｚ），　
７．１８（２Ｈ．ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）．　７．３４　（２
Ｈ．ｄ．Ｊ：９Ｈｚ＞ＭＡＳＳ　（Ｍ／Ｚ）　：　３８
２　（Ｍ”）衷蓋逍１ ４．５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−クロロチ
アゾール（０．５ｇ）とモルホリン（１．３１ａＣ）の
混合物を８０〜９０゜Ｃで６２時間加熱する．混合物を
放冷により室温とし、酢酸エチルと水に溶解する．分離
する有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、活性炭で処理する． 濾過後、濾液を減圧下に蒸発させ、残渣をイソブロビル
エーテルで洗浄し、乾燥して、４．５−ビス（４−メト
キシフェニル）−２一モルホリノ実施例７と同様にして
、４．５−ビス（４−メトキシフエニル）−２−クロロ
チアゾール（０．５ｇ）を４−メチルピペラジン（１．
ｓｙｍｕ）と反応させて、４．５−ビス（４−メトキシ
フェニル）一２−（　４−メチルピペラジン−１−イル
）チアゾール（０．３０ｇ）を得る． 融点；　１３５−１３６℃ ＩＲ　　（スジロール’）　　：　　１６０５．　　１
５７０，　　１５４０．　　１５０５．１４９０　ｃｍ
＋−’ ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６．ε）　：　２．２３　（３
Ｈ，ｓ）．　２．４３−２．５１（４Ｈ．ｍ）．　３．
３０−３．４５　（４Ｈ．ｍ）．　３．７３　（３Ｈ．
ｍ）．３．７５　（３Ｈ．ｍ）．　６．８２　（２Ｈ．
ｄ．Ｊ＝８．８Ｈｚ）．　６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
．８Ｈｚ）．　７．１７　（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ
）．７．３４　　（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝８．８Ｈｚ）ＭＡＳ
Ｓ　（Ｍ／Ｚ）　：　３９５　（Ｍ”）Ｘ轟ｋユ １．２−ビス（４−メトキシフェニル）−２一クロロエ
タノン（　１１．０５ｇ　）と２−（Ｎ．Ｎ−ジメチル
アミノ）エタンチ才アミド（５．３９ｇ）のエタノール
（　ｔｏｏｍａ　）中混合物を２時間還流する．混合物
を放冷によって室温とし、溶媒を減圧留去し、残渣をク
ロロホルム（５００１１１１　’）と炭酸水素ナトリウ
ム水溶液（　ｓｏｏｍｉ　）に溶解する．分離する有機
層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、活性炭で処理する．濾過後、濾液を減圧下に蒸発さ
せる．残渣をジエチルエーテルに溶解し、塩化水素のエ
タノール溶液を加え、生成する析出物を濾取する．得ら
れた粗製の化合物をエタノール（３０１１１　）から再
結晶する．生成する結晶，を濾取し、エタノールとジエ
チルエーテルで洗浄後、乾燥して、４．５−ビス（４−
メトキシフェニル）−２−（Ｎ．Ｎ−ジメチルアミノメ
チル）チアゾール塩酸塩（２．８５ｃ）を得る．融点＋
　２０４−２０７”Ｃ ＩＲ　　（ヌジ曽一ル）　　：　　２５７０．　　２５
２０．　　２４６０，　　１６０５．　　１５７０．１
５３０．　１５０５．　１４９０　ａｍ−１ＮＭＲ　（
ＤＭＳＯ−ｄ，．ε）　：　２．８９　（３Ｈ．ｓ）．
　３．７６　（３Ｈ．ｓ）．　　３．７８　（３Ｈ．ｓ
），　　４．７０　（２Ｈ．ｓ）．　　６．８６　（２
｝１．ｄ．．Ｃ７Ｈｚ）．　　６．９５　（２Ｈ．ｄ．
Ｊ＝７Ｈｚ＞．　　７．２８　（２８．ｄ．．Ｃ８Ｈｚ
）．　　７．４０　（２Ｈ，ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ）ＭＡＳＳ
　（Ｍ／Ｚ）　＋　３５４　（遊離化合物（Ｆ）Ｍ　）
東ｍ様 （１）実施例９と同様にして、１．２−ビス（４一メト
キシフェニル）−２−クロロエタノン（５．９９ｇ）を
２−（アセチルアミノ）エタンチ才アミド（３．０Ｏｇ
）と反応させて、２−アセチルアミノメチル−４．５−
ビス（４−メトキシフｉニル）チアゾール（２．５２［
）を得る． 融点：　１３８−１４１°Ｃ ＩＲ　　（スジー−ｘ）　　：　　３２７０　　（ブロ
ード），　　！７５０，　　１６５０．　　１６１０．
１５２０．　１５１０　ｃｓａ−１ ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄａ，Ｓ　）　’　１．９５　（
３１ｔ．ｓ），３−　７４　（３Ｈ．ｓ）．　　３．８
１　（３Ｈ．ｓ）．　　４．５３　（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝６
Ｈｚ）．６．９０　（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝７Ｈｚ）．　　６
．９５　（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝７Ｈｚ）．７．２５　（２Ｈ
．ｄ．Ｊ−８Ｈｚ＞．　　７．４０　（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝
８Ｈｚ）．ａ．８０　（ＩＨ，ｔ．Ｊ＝６Ｈｚ） ＭＡＳＳ　（Ｍ／Ｚ）　：３６８　（Ｍ”）（２）２−
アセチルアミノメチル−４．５−ビス（４−メトキシフ
エニル）チアゾール（１．８０ｇ）と濃塩酸（　ｘｏｍ
ａ　）の混合物を５０分間還流する．混合物を放冷によ
って室温とし、水中に注ぐ．この溶液に４Ｎ水酸化ナト
リウムを加え中性とし、酢酸エチルで抽出する．有機層
を飽和炭酸水素ナトノウム水溶液、水および食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、活性炭で処理する．
濾過後、濾液を減圧下に蒸発させ、残渣をエタノールに
溶解し、次いで塩化水素のエタノール溶液を加える． 混合物をジエチルエーテルに加え粉末化し、得られた粉
末をエタノールおよびジエチルエーテルで洗浄して、２
−７ミノメチル−４．５−ビス（４−メトキシフェニル
）チアゾール塩酸塩（０．９６ｇ）を得る． 融点：　１４１−１４４’Ｃ ＩＲ　　（スジ田一ル）　　：　　３３５Ｇ　　（プロ
一ド）．　　１６００．　　１５３５．１５０５　ｃｍ
−１ ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６．ε）　：　３．７５　（３
Ｈ．ｓ）．　３．７９　（３Ｈ．ｓ），　４．４４　（
２Ｈ．ｓ）．　６．９０　（２８，ｄ．Ｊ＝９Ｈｚ）．
６．９８　（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝９Ｈｚ）．　７．２７　（
２Ｈ．ｄ．Ｊ＝９Ｈｚ）．７．４３　（２｝１．ｄ．．
ｃ９Ｈｚ）ＭＡＳＳ　　（Ｍ／Ｚ）　　　：　　３２６
　　（Ｍ”）犬簾盟旦 実施例９と同様にして、１．２−ビス（４−メトキシフ
ェニル）−２−クロロエタノン（３．ＯＯｇ）を４−（
チオカルバモイル）ピリジン（１．５７ｇ）と反応させ
て、４．５−ビス（４−メトキシフエニル）−２−（４
−ビリジル）チアゾール（１．９５ｇ）を得る． 融点：　１１３−１１７°Ｃ ＩＲ　　（スジｓ−ＪＬ）　　’　　１８７０．　　１
６５０．　　１６００．　　１５６５．１５０５　ａｍ
−１ ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６．ε）　：　３．７７　（３
Ｈ，ｓ）．　３．７９　（３Ｈ．ｓ）．６．９５　　（
２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），　　６．９９　　（２１｛．
ｄＪ＝８Ｈｚ冫．７．３５　（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ）
．　６．４８　（２Ｈ．ｄ．．Ｃ８Ｈｚ）．Ｘ凰週』０
−　８．　８０　（４｝１．　ｍ　）２−アミノ〆チル
−４．５−ビス（４−メトキシフエニル）チアゾール塩
酸塩（０．５３ｇ）とシアナミド（０．６１ｇ）のエタ
ノール（　１５１１１　’）　１１液を攪拌下１６時間
還流する，反応混合物を水中に注ぐ．得られた溶液に炭
酸カリウム水溶液を加えｐＨｌｌに調整後、酢酸エチル
で抽出する．抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、活性炭で処理する． 濾過後、濾液を減圧下に蒸発させる．残渣をジエチルエ
ーテルに溶解し、塩化水素のエタノール溶液を加える．
析出物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して
、４．５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−グアニ
ジノメチルチアゾール塩酸塩（０．１６ｇ）を得る． 融点＋　１０３−１１２℃ ＩＲ　　（スジ自一ル）　　’　　１６４０．　　１Ｂ
３５．　　１８０３．　　１５０５　　ｃｍ−”ＮＭＲ
　（Ｄ！５０−ｄａ，ｌ；　）　＋３−７５　（３Ｈ．
ｓ）．　３−７８　（３Ｈ，ｓ），　４．８２　（２Ｈ
．ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）．　６．８９　（２Ｈ．ｄ，Ｊ：８
Ｈｚ）．　６．９６　（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ）．　７
．２６　（２｝１．ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．　７．３８　（
２Ｈ．ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ）．　７．７１　（３Ｈ．ｂｒ　
ｓ）．　　８．５８　（ＩＨ．ｂｒ　ｓ）ＭＡＳＳ　（
Ｍ／Ｚ）　：　３６９（遊離化合物ノＭ＋）東１４艷リ ４．５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（４−ピ
リジル）チアゾール（１．７８ｇ）と沃化メチル（２．
　９６１１！　）をクロロホルムとメタノールの混合物
（５：２、Ｖ／Ｖ）（２８戚）に溶解し、溶液を室温で
２日間静置する．反応混合物を減圧下に蒸発させ、４−
［４．５−ビス（４−メトキシフェニル）チアゾール−
２−イル］一１−メチルピリジニウム沃化物を含む残渣
をメタノール（　ｚｏｍｕ　）に溶解する．この溶液に
水素化硼素ナトリウム（０．５４ｇ）を攪拌下５〜１０
゜Ｃで滴下する．反応混合物を同温で１時間攪拌する．
水を加え、析出物を濾取する．析出物をクロロホルムに
溶解し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する
．溶媒を減圧留去し、残渣をメタノール水溶液から再結
晶して、４．５−ビス（４−メトキシフエニル）−２−
（　１−メチル−１．２．５．６−テトラヒド口−４−
ピリジル）チアゾール（０．１６ｇ）を得る． 融点：　１３１−１３２℃ ＩＲ　　（スジｓ−Ｌ）　　’　　１６０３．　　１５
０５．　　１４８５　　ａｍ−’ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−
ｄ６，ε）　：　２．３１　（３Ｈ．ｓ）．　２．６０
　（３８．ブロード　ｓ），　　３．３１　　（３Ｌｓ
＞．　　３．７６　　（３Ｌｓ），３．７８　　（３Ｈ
．ｓ）．　　６．５３　　（１１．｛ロード　ｔ）．　
　６．８３（２８，ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ），　６、９１　（
２Ｈ．ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ＞，７．２２（２Ｈ，ｄ．Ｊ＝９
Ｈｚ）．　７．３５　（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝９Ｈｚ）ＭＡＳ
Ｓ　（Ｍ／Ｚ）　＋　３９２　（Ｍ”）塞』４４ｕ ４．５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−チ才ウレ
イドチアゾール（７．４２ｇ）と沃化メチル（１０ｍｉ
）のメタノール（１００戚）中混合物を２時間還流する
．溶媒を留去し、残渣をエタノール（　ｓｏｍＩｌ）に
溶解する．この溶液にジメチルアミン塩酸塩（４．０８
ｇ）とトリエチルアミン（５．０６ｇ）を加え、封管中
で１００℃で８時間加熱する．混合物を減圧下に蒸発さ
せる．残渣を水に溶解し、炭酸ナトリウムでｐＨ８にｌ
ＩＮ１１後、テトラヒドロフランと酢酸エチルの混液で
抽出する．抽出液を食塩水（３０ｍ）で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥する．溶液を蒸発乾固する．残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィーに付し、ベンゼン中１０％
酢酸エテルで溶出させる．目的化合物を含む画分を合わ
せ、溶媒を留去する．残渣を塩化水素含有酢酸エチル溶
液から結晶化して、４．５−ビス（４−メトキシフェニ
ル）−２−（３．３−ジメチルグアニジノ）チアゾール
塩酸塩（１．２７ｇ）を得る．融点：　２３３−２３５
℃（分解） ＩＲ　　（スジｌ−４）　　：　　３２５０，　　２６
５０．　　１６６５．　　１６３０，１６０５　ｃｃａ
−１ ＮＭＲ　　＜ＤＭＳＯ−ｄｓ，Ｓ　　）　　’　　３．
２７　　（６Ｈ．ｓ）．　　３．７７　　（６Ｌ＝）．
　　６．８−７．６　　（８Ｈ．ｍ）．　　９．２　　
＜２１，｛ロード　ｓ）．１０．６　　（４Ｂ．ブロー
ド　Ｓ〉 ＭＡＳＳ　（Ｍ／Ｚ）　ｉ　３８２（遊離化合物（７）
Ｍ”）塞』１４匹 ４．５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−チ才ウレ
イドチアゾール（１．１１ｇ）と沃化メチル（３−）の
無水メタノール（　１５１ｍ　）中混合物を２時間還流
する．溶媒を留去し、残渣をエタノール（　１５１１１
　）に溶解する．この溶液にメチルアミン（　４１＋１
１１）を加え、封管中８０℃で４時間加熱する．混合物
を減圧下に蒸発させる．残渣を水（１０ｍ　）、酢酸エ
チル（　２ＧＩＱ）およびテトラヒドロフラン（　１０
ＩＱ　）の混合物に溶解する．有機層を食塩水で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、蒸発乾固する．
残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルム中１０％酢酸エチルで溶出させる．目的化合物を含
む両分を合わせ、溶媒を留去する．残渣を酢酸エチルと
ジエデルエーテルの混液から結晶化して、４．５−ビス
（４一メトキシフェニル）−２−（３−メチルグアニジ
ノ）チアゾール（０．１５ｇ）を得る．ｌｋ点：　１５
５−１５７”Ｃ ＩＲ　　（スジ會一ル）　　：　　３４００．　　２１
５０．　　１６６０．　　１５９０．　　１５３０．１
５１０　ａｍ−ｌ ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄｓ，ｌ；　）　’　２−　７４
　（３Ｈ．ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），　３−　７２（６Ｈ．ｓ
）．　　６．８０　　（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝９Ｈｚ＞．　　
６．８２　　（２Ｈ．ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）．　７．１２　
＜２Ｈ．ｄ．Ｊ＝９Ｈｚ）．　７．２２　（２｝１．ｄ
．Ｊ＝９Ｈｚ＞．　　７．４７　　（ＩＨ．ｆロード　
Ｓ）ＭＡＳＳ　（Ｍ／Ｚ）　＋　３６８　（Ｍ　）罠蓋
塑刊 実施例１５と同様にして４．５−ビス（４−メトキシフ
ェニル）−２−（３−エチルグアニジノ）チアゾールを
得る． 融点：　１８３−１８５℃ ＩＲ　　（Ｘジ＊−ｘ）　　；　　３３００．　　１６
１０．　　１５６５．　　１５４０．　　１５１５．１
４９０　ａｍ−’ ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄｓ，ｌ；　）　’　１−　１５
　（３Ｈ．ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）．３．　２０（２８，ｑ，
Ｊ＝７Ｈｚ）．　３．７５　（６Ｈ．ｓ）．　６．７５
−７．６０（ＩＩＨ劃〉 ＭＡＳＳ　（Ｍ／Ｚ）　ｊ　３８２　（Ｍ”）亥ｍ■ 実施例１５と同様にして４．５−ビス（４−メトキシフ
ェニル）−２−（　３−シクロヘキシルグアニジノ）チ
アゾールを得る． 融点：　１６２−１６４”Ｃ ＩＲ　　（スジ雪一ル）　　：　　３４５０．　　３３
２０．　　１６５０．　　１６００．　　１５２０．１
５００　ｃｍ−１ ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６．　ｌ；　）　？　０．９０
−２．０５　（ＩＩＨ，ｍ）．　３．８０（６Ｈ．ｓ）
．　　６．７０−７．４８　（１１Ｈ．ｍ）ＭＡＳＳ　
（Ｍ／Ｚ）　　：　　４３６　（Ｍ　）東』０艷■ る＠混合物を濾過し、得られた固形物をエタノール（　
３０１１　）で洗浄して、４．５−ビス（４−メトキシ
フェニル）−２−［Ｎ−（モルホリン−４ーカノレポキ
シイミドイノレ）アミノ］チアゾーノレ（２．１６ｇ）
を得る． ＩＲ　　（ヌジｉ−ル）　　＋　　３４００．　　１６
０５．　　１５１０．　　１４８５　　ａｍ−’ＮＭＲ
　（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　２．５１　（４Ｈ，ｓ
）．　３．０−３．２（２Ｈ．ｍ），　３、？−３．９
　（２Ｈ．ｍ）．　３．７０　（６Ｈ，ｓ）．６．７−
７．０　（４Ｈ．ｍ）．　７．１−７．４　（４Ｈ．ｍ
）．　８．９０（ＩＨ．ｓ） ＭＡＳＳ　（Ｍ／Ｚ）　：　４２４　（Ｍ”）犬夏輿廿 ４．５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−チ才ウレ
イドチアゾール（３．７１ｇ）と沃化メチル（　５１１
１）（７）無水メタ／−ル（　５ＱｍＱ　）中混合物を
２時間攪拌する．溶媒を留去し、残渣をエタノーＡ，　
（　３０ｍｌ　）に溶解する．これにモルホリン（２．
　６１ｇ）を加え、６時間還流後、室温で一夜静置す４
．５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−チ才ウレイ
ドチアゾール（３．７１ｇ）と沃化メチル（５−）の無
水メタノール（　５０１１１１　）中混合物を２時間還
流する．溶媒を留去し、残渣をエタノール（　３０ｍ＋
＋　）に溶解する．これにＮ−メチルピベラジン（５．
０ｇ）を加え、１００゜Ｃで８時間加熱する．反応混合
物を減圧下に蒸発させる。残渣に水（２０区）と酢酸エ
チル（２０１１　）の混合物を加え、有機層を食塩水で
洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する．溶媒を留去し、
残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、トルエン
中１０％酢酸エチルで溶出させる．目的化合物を含む画
分を合わせ、溶媒を留去する．残渣をメタノールから結
晶化して、４．５−ビス（４−メトキシフェニル”）　
−　２　−［Ｎ−｛（イミノ）−（４−メチルピペラジ
ンー１一イル）メチル｝アミノ］チアゾール（０．９６
ｇ）を得る． 融点；　１６１−１６２℃ ＩＲ　　（ヌ九−ル）　　’　　３４００．　　１６０
５．　　１５４０．　　１５２０　　ｃｃｍ−’ＮＭＲ
　（ＤＭＳＯ−ｄａ，８　）　’　２−　３０　（３Ｈ
．ｓ）．２−　３−２．７＜４｝１．ｓ）．　３．４−
３．８　（４Ｈ．ｍ）．　３．６０　（６Ｈ．ｓ）．６
．７−７．５　（８Ｈ劃）．８．３０　（ＩＨ．ｓ）Ｍ
ＡＳＳ　（Ｍ／Ｚ）　　：　　４３７　（Ｍ　）大１己
ｌ象 実施例１５と同様にして４．５−ビス（４−メトキシフ
ェニル）−２−（　３−イソプロビルグアニジノ）チア
ゾールを得る． 得られた化合物をジエチルエーテルに溶解し、メタンス
ルホン酸を加える．析出物を濾取し、エタノールとジエ
チルエーテルの混合物で洗浄後、乾燥して、４．５−ビ
ス（４−メトキシフェニル）−２−（３−インプロビル
グアニジノ）チアゾールメタンスルホン酸塩を得る． 融点：　１９５−１９７”Ｃ ＩＲ　　（ヌジ宵一ル）　　：　　１６６５，　　１６
２０，　　１５６５．　　１５３０．　　１５００．１
４９５　ｃｍ−１ ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　＋　１．２５　（６
Ｈ．ｄ．．Ｃ６Ｈｚ）．　２．４８（３Ｈ．ｓ）．　　
３．５０−３．９０　（７Ｈ．園），　　６．７８−７
．５５（４Ｈ．ｍ）．　８．５１−９．３５　（３Ｌｓ
ａ）ＭＡＳＳ　（Ｍ／Ｚ）　：　３９６　（遊離化合物
（７）Ｍ　’）束』０４社 ｓ）．　　２．９０　（３Ｈ．ｓ）．　　３．６８　（
６Ｈ．ｓ）．　　６．７１−７．４２（８Ｈ．ｍ）．　
　８．７０　　（２Ｈ．ブロード　Ｓ）ＭＡＳＳ　（Ｍ
／Ｚ）　　：　３８２　（Ｍ　）東』己４坐 実施例１５および２０と同様にして４．５−ビス（４−
メトキシフェニル）−２−（２．３−ジメテルグアニジ
ノ）チアゾールメタンスルホン酸塩を得る． 融点：　２３１−２３３℃ ＩＲ　　（Ｘジ曇−４）　　：　　３１４０．　　１６
７５．　　１６３０．　　１６１０．　　１５７５．１
５４５．　１５１０．　１４９０　ａｍ−１ＮＭＲ　（
ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　２．２５　（３Ｈ，ｓ）．
　２．８３　（３Ｈ．１．２−ビス（４−メトキシフェ
ニル）−２ークロロエタノン（１．００ｇ）とＮ−ジア
ミノメデレンチ才尿素（０、６５ｇ）のエタノール（２
０１１１　）中混合物を１２時間還流する．反応混合物
を放冷によって室温とし、次いで水中に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出する．分離する有機層を水および食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に蒸発させる．
残渣をアルミナを用いるクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルムとメタノールの混液で溶出する．目的化合物
を含む画分を合わせ、減圧濃縮する．残渣をイソプロビ
ルエーテルで洗浄して、４，５−ビス（４−メトキシフ
ェニル）一２−グアニジノチアゾール（０．６５ｇ）を
得る．融点：　１２１−１３０℃ ＩＲ　　（スジ＊−ｘ）　　：　　３４５０．　　３１
００．　　１６５５．　　１６１０，　　１５３５．１
５１５．　１４９５　ｃｍ−１ ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄｓ，８　）　’　３．７０　（
６Ｈ，ｓ），６．　６０−７−　５１（１２Ｈ劃） １’ｌＡｓｓ　（Ｍ／Ｚ）　：　３５４　（Ｍ”）藍農
盟昶 （１．５５ａｌｔ）の無水メタノール（　１５ｆｆｌｌ
ｌ　）及びクロロホルム（　１５ｍｌ１　）中混合物を
２時間還流する．溶媒を留去し、残渣をエタノール（　
５０１１１１１　）に溶解する．この溶液に二デレンジ
アミン（１、ｓｏｍｎ　）を加え、封管中でｇｏ’ｃで
４日間加熱する．混合物を減圧下に蒸発させる．残渣を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液酢酸エチルの混合液に溶
解する．残渣をエタノールから結晶化して、４．５−ビ
ス（４一メトキシフェニル）−２−（２−イミダゾリン
ー２−イル）アミノチアゾール（０．４６ｇ）の結晶を
得る． 融点：　２１１−２１４’Ｃ ＩＲ　　（Ｘジａ−Ｌ＞　　＋　　３４４０．　　３２
８０，　　３０９０．　　１６２０．　　１５６５．１
５３０．　１５００　ａｍ−１ ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄａ，ｌ；　）　：３−　４０−
３−　８８　（１０Ｈ．ｍ）．６．７２−７．７５　（
４０Ｈ．ｍ） ＭＡＳＳ　　（ＩＩＩ／Ｚ）　　：　　３８０　　（Ｍ
　　）４．５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−チ
才ウレイドチアゾール（１．００ｇ）と沃化メチル束１
１艷η ４．５−ビス（４−メトキシフェニル）−２一テ才ウレ
イドデアゾール（１．ＯＯｇ）と沃化メチル（１．６８
）の無水メタノール（１５ｍＱ）一クロロホルム（　１
ｓｍＱ）中混合物を２時間還流する．溶媒を留去し、残
渣にエタノール（　５０ｍＱ　）を加えて溶解させる．
この溶液とエチレンジアミン（　１．８６＋１１ｊｌ　
）　（７）混合物を封管中１００℃で４日間加熱する．
得られた混合物を減圧蒸留に付し、残渣を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液と酢酸エチルの混合物に溶解する．有
機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾
過し、蒸発乾固する．残渣をエタノールから結晶化して
、４．５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（２−
イミダゾリンー２一ィル）アミノデアゾールの結晶（０
．４６ｇ）を得る． 融点：　２１１−２１４”Ｃ ＩＲ　　（スジ會一ル）　　：　　３４４０．　　３２
８０．　　３０９０．　　１６２０．　　１５６５．１
５３０．　１５００　ａｍ−１ ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄａ．８　）　’　３．４０−３
−　８８　（ＩＯＨ，ｍ），６−　７２−７．７５　（
ＩＯＨ，ｍ） ＭＡＳＳ　（Ｍ／Ｚ）　ｊ　３８０　（Ｍ　）叉』ｄ艷
晟 実施例１と同様にして、４．５−ビス（４−メトキシフ
ェニル）−２−テ才モルホリノ力ルポニルチアゾールを
得る． 融点ｊ　１５０−１５２℃ ＩＲ　　（スジョール）　　：　　１６５０。　１６１
０．　　１５１０　　ｃｍ−１ＮＭＲ　　（ＤＭＳＯ−
ｄ６．Ｓ　　）　　：　　２、７６　　（４Ｈ．ブロー
ド　ｓ），　　３．７６（３Ｈ．ｓ）．　　３．７８　
　（３Ｈ．ｓ）．　　３．８９　　（２Ｈ．ブロード　
ｓ）．４．５６　　（２Ｈ．ブロード　ｓ）．　　６．
９１　　（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝９Ｈｚ）．６．９８　（２Ｈ
．ｄ．Ｊ：９Ｈｚ＞．　　７．３２　（２Ｈ．ｄ，Ｊ＝
９Ｈｚ）．７．３８　（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝９Ｈｚ） ＭＡＳＳ　（Ｍ／Ｓ）　？　４２６　（Ｍ”）束１口生
競 ＩＲ　　（ス九−ル）　　：　　１６４０，　　１６０
０．　　１５１０　　ｃｍ−１ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ
６，δ）　：　３．０−４．０　（９８，ｍ）．　３．
７６（３Ｈ．ｓ）．　　３．７９　（３Ｈ，ｓ）．　　
４．５５　（ＩＨ．ｍ），　　５．２０−５．８０　（
２Ｈ．ｍ），　　６．９２　（２Ｈ，ｄ，Ｊ；８．９Ｈ
ｚ）．　　６．９９（２｝１．ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），
　　７．３２　（２Ｈ．ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ＞，７．４
１　　（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝８．９Ｈｚ），　　１１．１４
　（ＩＨ．ｓ）ＭＡＳＳ　（Ｍ／Ｚ）　　ｊ　　４５３
叉』Ｕ艷坐 実施例１と同様にして、４．５−ビス（４−メトキシフ
ェニル）−２−｛４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラ
ジン−１−イノレカルポニル｝チアゾール塩酸塩を得る
． 融点：　１９ｇ−２０１’Ｃ 実施例１と同様にして、４．５−ビス（４−メトキシフ
ェニル）−２−（２−モルホリノエチル力ルバモイル）
チアゾール塩酸塩を得る．融点＋　２４９−２５１”Ｃ
　（分解）ＩＲ　　（スジ１−ル）　　：　　３２５０
．　　２４７０．　　１６６０．　　１６１０．　　１
５３０．１５２０　ａｍ−１ ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄｅ．ｌ；　）　：３．００−４
．１０　＜１２Ｈ．ｍ），３．７７（３１，ｓ）．　　
３．７９　（３Ｈ．ｓ）．　　６．９２　（２Ｌｄ，Ｊ
＝８．９Ｈｚ）．　　６．７０　　（２Ｈ．ｄ，Ｊ＝８
．９Ｈｚ）．　　７．３２（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝８．９Ｈｚ
），　　７．４８　（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝８．９Ｈｚ）．９
．１９　（ＩＪｌ．ｔ．Ｊ＝５．８Ｈｚ）ＭＡＳＳ　（
Ｗ／Ｚ）　＋　４５３　（遊離化合物（７）Ｍ　＞東１
ｕ艷虹 ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６．ε）　：　３．３−３．６
　（４Ｈ．ｍ）．　３．７６＜３Ｈ，ｓ）．　　３．７
９　（３Ｈ．ｓ），　　３．８０−４．１０　（２Ｈ．
ｍ），４．５０−４．８０　（２Ｈ．ｍ＞．　６．９２
　（２Ｈ．ｄ．Ｊ；８．８Ｈｚ）．６．９８　（２Ｈ．
ｄ．Ｊ＝＝８．８Ｈｚ＞，　　７．３１　　（２Ｈ，ｄ
，Ｊ＝８．８Ｈｚ），　　７．４０　（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ＞ＭＡＳＳ　（Ｍ／Ｚ）　：　４０９　（遊
離化合物ノ１）東』畳艷林 実施例１と同様にして、４．５−ビス（４−メトキシフ
エニル）−２−（ピベラジンー１−イルカルボニル）チ
アゾール塩酸塩を得る．融点：　１０９｛１４℃ ＩＲ　　（スジ響−ル）　＝　１６２０．　　１６０５
．　　１５１０　　ｃｍ’実施例１と同様にして、４−
（４−フル才ロフエニル）−２−（４−メチルビベラジ
ン−１−イル）カルボニルー５−（４−メチルチ才フェ
ニル）チアゾールを得る． 融点：　１４０−１４１℃ ＩＲ　　（スジョール）　　：　　１６２５．　　１６
１０．　　１６００．　　１５００　　ａｍ−’ＮＭＲ
　（ＤＭＳＯ−ｄａ．Ｓ　）　’　２．　２１　（３Ｈ
，ｓ），２−　２０−２．　６０（４Ｈ．ｍ）．　　２
．５０　　（３Ｈ．ｓ）．　　３．６８　　＜２Ｈ，ブ
ロード　ｓ），４．３３　　（２Ｈ．ブロード　ｓ）．
　　７．２０−７．６０　　（８Ｈ，ｍ）ＭＡＳＳ　（
Ｍ／Ｚ）　　：　　４２５　（Ｍ　）束１ｕ艷吐 ４．４３　（１｝１．ｎ＋）， （２Ｈ．ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）， （２Ｈ．ｄ，Ｊ＝９｝１ｚ）． ＭＡＳＳ　（Ｍ／Ｚ）　　：　　４５２東１１』東 ６．９０　（２Ｈ，ｄ．Ｊ＝９｝１ｚ），　　６．９５
７．３１　　（２Ｈ，ｄ．Ｊ＝９｝１ｚ），　　？．４
０８．３０　（１１｛．ｓ） （Ｍ　　） 実施例２と同様にして、４．５−ビス（４−メトキシフ
エニル）−２−（（Ｒ．Ｓ）−２−ヒドロキシエチルピ
ペリジノ）カルボニノレチアソーノレを得る． ＩＲ　　（ス九−ル）　　：　３４００．　　１？２０
．　　１６７０．　　１６００．　　１５２５．１５０
５　ｃｍ＋−１ ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：１．１Ｇ−２．３
０　（８Ｈ劃’）．　３．３５−３．６０　＜４Ｈ．ｍ
）．　３．８０　（３Ｈ．ｓ）．　３．８３　（３Ｈ．
ｓ）．実施例２と同様にして、４．５−ビス（４−メト
キシフェニル）−２−（Ｎ．Ｎ−ジェテルカルバモイル
）チアゾールを得る． ＩＲ　　（二−ト）　　：　　１６００．　　　１５７
０．　　　１５００　　ａｍ−１ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−
ｄ６，δ）　：　１．１７　（３Ｈ，ｔ．Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ）．１．２８　（３Ｈ．ｔ．Ｊ＝６．９Ｈｚ）．　３
．４８　（２Ｈ．ｑ．Ｊ＝６．９Ｈｚ），　４．０３　
（２Ｈ．ｑ．Ｊ＝６．９Ｈｚ），　３．７６（３Ｈ．ｓ
），　３．７９　（３Ｈ．ｓ）．　６．９１　（２Ｈ，
ｄ．Ｊ−８．９Ｈｚ）．　　６．９７　（２Ｈ．ｄ．Ｊ
＝８．９Ｈｚ）．　　７．３２（２｝１．ｄ．Ｊ＝８．
９Ｈｚ）．　　７．４０　（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝８．９Ｈｚ
）ＭＡＳＳ　（Ｍ／Ｚ）　　＋　　３９６　（Ｍ　’）
失１畳生丼 ＭＡＳＳ　（Ｍ／Ｚ）　：　３４０　（Ｍ　）．　３４
１　（Ｍ”＋１）東１４４井 実施例２と同様にして、４．５−ビス（４−メトキシフ
エニル）−２−カルバモイルチアゾールを得る． 融点：　１６０−１６２℃ ＩＲ　　（スジ蕾一ル）　　：　　３４００，　　１６
８０，　　１６１０．　　１５１０　　ａｍ−’ＮＭＲ
　（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）　：　３．７６　（３Ｈ，ｓ
）．　３．７９　（３８．ｓ）．　６．９０　（２｝１
．ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ）．　６．９４　（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝８
Ｈｚ），　７．３０　（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ）．　７
。４４　（２Ｈ．ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．　７．８７　（Ｉ
Ｈ．ｓ）．　８．１７　（ＩＨ．ｓ）実施例２と同様に
して、４．５−ビス（４−メトキシフエニル）−２−［
２−（２−ビリジル）エチルカノレバモイノレコデアゾ
ーノレを得る．融点：　１３０−１３２℃ ＩＲ　　（Ｘジ碕一ル）　　ｊ　　３２１Ｇ．　　１６
６０．　　１６０５．　　１５９０．　　１５７０，１
５３０．　１５１０　ｃｍ’ ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６．　Ｓ　）　ｉ　３。０５　
（２Ｂ，ｔ．Ｊ＝７Ｈｚ）．　３．６６（２Ｈ．ｔ．Ｊ
＝７Ｈｚ＞．　３．７７　（３Ｈ．ｓ）．　３．７９　
（３Ｈ，ｓ）．６．９２　（２｝１．ｄ．Ｊ＝８．９Ｈ
ｚ）．　６．９８　（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝８．９Ｈｚ＞．　
７．２０−７．６０　（６Ｈ．ｍ）．　７．７０　（Ｉ
Ｈ．ｄｄｄ．Ｊ＝７．６Ｈｚ，　　５．８Ｈｚ．　　１
．８Ｈｚ）．　　８．５２　（ＩＨ，ｄ，．Ｃ４．８Ｈ
ｚ）．　　８．９６　（ＩＨ，ｄ．ｄ．Ｊ＝７．６Ｈｚ
．　　５．８Ｈｚ）ＭＡＳＳ　（Ｍ／Ｚ）　：　４４５
　（Ｍ”）東１己艷般 結晶化して、４．５−ビス（４−メトキシフェニル）−
２−（４−メチルビペラジンー１−イル）カルボニルチ
アゾール塩酸塩の精製結晶（　１７．５ｇ）を得る． 融点：　２４８−２５１”Ｃ 東直塑Ｍ ４。５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−エトキシ
カノレボニノレデアゾーノレ（２２．１ｇ　）　トＮ　
−メチルピペラジン（２９．７ｇ）とをエチレングリフ
ール（２１ｇ）中窒素気流下７５゜Ｃで４時間加熱し、
生成物を実施例１と同様にして分離し、これを塩化水素
で飽和したインプロビルアルコールから再結晶して、４
．５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（４−メチ
ルピペラジンー１−イル）カルボニルチアゾール塩酸塩
の粗製結晶（２３．　８２ｇ）を得る．この粗製結晶（
２３ｇ）をイソブロビルアルコールと水の混液（９７：
　３，　ｖ／ｖ）カラ再実施例１と同様にして、２−（
４−アセチルアミノピベリジン−１−イル）カルボニル
−４．５−ビス（４−メトキシフェニル）チアゾールを
得る． 融点ｊ　１７７−１８０°Ｃ ＩＲ　　（スジ會一ル）　　：　　３３２５．　　１６
４５．　　１６１５．　　１５５０，１５２０　ｃｍ’ ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄａ，８　）　：１．　２０−２
．０５　（４Ｈ，ｍ），１、８ｌ（３１｛，ｓ）．　　
３．００−３．７０　（２１１．ｍ），　　３．７６　
（３Ｈ．ｓ）．３、７９　（３Ｈ．！！）．　　３．８
０−４．００　（ＩＨ．ｍ）．　　４、２Ｇ−４．４０
　（ＩＨ，ｍ）．　　５．００−５．２０　（ＩＨ．ｍ
）．　　６．９１（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝９Ｈｚ），　　６．
９８　（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝９Ｈｚ），　　７．３１（２Ｈ
．ｄ，Ｊ＝９ｔｌｚ＞，　　７．３８　　（２Ｈ，ｄ．
Ｊ＝９Ｈｚ），　　７．８７（１１，ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ） 叉１ｌ艷邦 ２．２０　（２Ｈ，ｍ）．　　２．７０−３．００　（
２Ｈ．ｍ）．　　３．６０（２Ｈ．ｓ）．　　３．７６
　（３Ｈ．ｓ）．　　３．７８　（３Ｈ．ｓ）．　　６
．９１＜２Ｈ．ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）．　　６．９６　（２
Ｈ．ｄ．Ｊ＝９Ｈｚ），　　７．２０−７．４０　　（
７８，ｍ）．　　７．４５　（２Ｈ．ｄ，Ｊ：９Ｈｚ）
．　　８．６２（ｌＨ．ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ＞ ＭＡＳＳ　（Ｍ／Ｚ）　：　５１３　（Ｍ”）束１己４
μ 実施例１と同様にして、２−（１−ペンジルピペリジン
−４−イル）カルバモイル−４．５−ビス（４−メトキ
シフェニル）チアゾールを得る．融点：　１３０−１３
１℃ ＩＲ　　（スジ１−ル）　　：　　３４００．　　１６
７０．　　１６１５．　　１５８０．　　１５２５．１
４９０　ｃａｂ−１ ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄｓ．８　）　’　１．６０−１
．９０　（４Ｈ．ｍ），１．９５−実施例９と同様にし
て、４．５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（８
一才キン−１，４，５．６−テトラヒドロピリダジン−
３−イル）テアゾールを得る． 融点：　２４２−２４７”Ｃ ＩＲ　　（スジ會一ル）　　：　　３２００，　　３１
００，　　１６８０．　　１６１０，　　１５８０．１
５１５　ｃｍ−’ ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）　：　２．５０　（２
Ｈ，ｔ．Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．１３　（２Ｈ．ｔ．Ｊ
＝８．４Ｈｚ）．　　３．７６　（３Ｈ．ｓ）．　　３
．７８（３８，ｓ）．　　６．９０　（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝
８．９Ｈｚ）．　　６．９７　（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝８．９
Ｈｚ）．　　７．２９　（２｝１．ｄ．Ｊ＝８．９Ｈｚ
）．　　７．３９（２Ｈ．　ｄ．　Ｊ：８．　９Ｈｚ　
＞ＭＡＳＳ　（Ｍ／Ｚ）　　＝　　３５３　（Ｍ　）叉
１１虹 実施例９と同様にして、４．５−ビス（４−メトキシフ
ェニル）−２−（４−メチルピペラジンー１−イル）カ
ルボニルチアゾール塩酸塩を得る． 融点：　２４８−２５１℃ 塞』０艷井 ４．５−ビス（４−メトキシフェニル）−２一（４−メ
チＪレピペラジン−１−イノレ）カノレボニノレチアゾ
ール塩酸塩（２．０Ｏｇ）をジクロロメタンと飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液の混合物に加え、４．５−ビス（
４−メトキシフェニル）−２−（４−メチノレピペラジ
ン−１−イル）カノレポニルチアゾールをジクロロメタ
ンで抽出する．分離する有機層を水および食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥する．濾過後、濾液を減圧
蒸留に付し、残渣をジクロロメタン（　２０ｍｌ　）に
溶解する．これにｍ−クロロ過安息香酸（０．９０ｇ）
を室温で加え、混合物を同温度で２時間攪拌する．反応
混合物を沃化ナトリウム水溶液に注ぎ、分離する有機層
をチ才硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥する．得られた溶液を活性炭で処理し、濾液を減圧
下に蒸発させる．残渣をシリカゲル（１００ｇ）のカラ
ムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメタノー
ルの混液で溶出させる．目的化合物を含む両分を合わせ
て減圧下に蒸発させ、インプロビルエーテルで洗浄して
、４．５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（４−
メチル−４一才キソビペラジンー１イル）カルボニルチ
アゾール（　１．６７ｇ　）を得る． 融点：　１９９−２０３℃ ＩＲ　　（スジ賓一ル）　　：　　１６１５．　　１６
０５．　　１５０５　　ａｍ−１ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−
ｄ６．δ）　：　２．８５−３．９０　（５Ｈ．ｍ）．
　３．１１（３Ｈ，ｓ），　３．７６　（３Ｈ．ｓ）．
　　３．７９　（３Ｈ．ｓ）．　４．０５（ＩＨ，ｍ）
．　４．３０　（１８劃）．　５．３５　（１８，ｍ）
．　６．９１（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝８．７｝１ｚ）．　６．
９８　（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝８．７Ｈｚ）．７．３１　（２
Ｈ，ｄ．Ｊ＝８．７Ｈｚ）．　　７．３９　（２Ｈ．ｄ
．Ｊ＝８．７Ｈｚ） ＭＡＳＳ　（Ｍ／ｚ）　：　４３９　（Ｍ”）東１己艷
詩 ０ 実施例３８と同様にして、４−（４−フル才ロフェニル
）−２−（４−メチルピペラジン−１ーイル）カルボニ
ルー５−（　４−メチルチ才フェニル）チアゾール（０
．７０ｇ）をｍ−クロロ過安息香酸（０．７１ｇ）と反
応させて４−（４−フル才ロフェニル）−２−（　４−
メチル−４一才キンピペラジン−１−イノレ）カルボニ
ノレー５−（４−メチルスルフィニルフェニル）チアゾ
ール（０．１６ｇ）ヲ得る． 融点：　５ｇ−６２℃ ＩＲ　　（スジョール）　　：　　１６２０．　　１５
００　　ｃｍ−’ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）　：
　２．７０　（３Ｈ．ｓ）．　３、１０　（３８，ｓ）
，　　２．８０−５．２０　＜８Ｈ．ｍ）．　　６．９
０−７．９０　（８Ｈ．ｍ）ＭＡＳＳ　（Ｍ／Ｚ）：　
　４５９　（Ｍ　）束１０生籾 ４−（４−フル才ロフェニル）−２−（　４−メチルピ
ペラジン−１−イル）カルボニノレー５−（４−メデル
チ才フェニル）デアゾール（１．００ｇ）、メタノール
（１００絨）、水（１−）および過沃素酸ナトリウム（
０．５２ｇ）の混合物を室温で３１時間攪拌する．反応
混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する．分離する有
機層を沃化ナトリウム水溶液、チ才硫酸ナトウム水溶液
、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および食塩水で順
次洗浄し、５！Ｅ８マグネシウムで乾燥する．得られた
溶液を活性炭で処理し、濾液を減圧下に蒸発させる．残
渣をシリカゲル（３０ｇ）のカラムクロマトグラフィー
に付し、クロロホルムとメタノールの混液で溶出する．
目的化合物を含む画分を合わせ、減圧蒸留に付し、残渣
をインブロビルエーテルで粉末化して，４−（４−フル
才ロフエニル）−２−（４−メチル−４一才キソビペラ
ジン−ｌ−イル）カノレボニノレー５−（４−メチルチ
オフェニル）デアゾール（０．０３ｇ）を得る．融点：
　１３５−１３９℃ ＩＲ　　（スジ曹一ル）　　：　　１６２０．　　１５
００　　ａｍ−’ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄｓ，８　）　
：２−　４　（３｝１，ｓ）　，３−　０−４−　１（
ＩＩＨ，ｍ），　７．０−７．６　（８Ｈ，ｍ）ＭＡＳ
Ｓ　（Ｍ／Ｚ）　：　４４１　（Ｍ　−２）東１４」ｌ ４．５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−チ才モル
ホリノ力ルポニルチアゾール（０．５０ｇ）のジクロロ
メタン（　１０１ｆｌＱ　）溶液にｍ−クロロ過安息香
酸（ｏ．ａｓｇ）を加え、混合物を室温で５時間攪拌す
る．この反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、混合物をジクロロメタンで抽出する．分離する有
機層を飽和沃化ナトリウム水溶液、飽和チ才硫酸ナトリ
ウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および
食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する．得
られた溶液を活性炭で処理後、濾過する．濾液を減圧蒸
留に付し、残渣をジエチルエーテルで洗浄して、４．５
−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（１．１−ジ才
キソデ才モルホリノ）カルボニルチアゾール（０．３８
ｇ）を得る． 融点：　１８０−１８２℃ ＩＲ　　（スジ嘗−ル）　　’　　１６２０．　　１６
１０．　　１５１０　　ｃｍ−１ＮＭＲ　　（ＤＭＳＯ
−ｄ６．８　　）　　：　　３．３２　　（４Ｈ，ブロ
ード　ｓ）．　　３．７６（３Ｈ，ｓ）．　　３．７８
　　（３Ｈ．ｓ），　　４．０７　　（２Ｈ．ブロート
゛　ｓ），４．７６　　（２Ｈ．ブロード　ｓ）．　　
６．９２　　（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝９Ｈｚ），６．９９　（
２Ｈ．ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）．　７．３２　（２Ｈ．ｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ）．７．３９　（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝９Ｈｚ＞ ＭＡＳＳ　（Ｍ／Ｚ）　：　４５８　（Ｍ”）え鼻斑５ ４．５−ビス（４−メトキシフェニル）−２一ピペラジ
ンー１−イルカルボニルチアゾール塩酸塩（１．００ｇ
）をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の
混合液に加え、４．５−ビス（４−メトキシフェニル）
−２−ビペラジンー１−イルカルボニルチアゾールをジ
クロロメタンで抽出する．分離する有機層を水および食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウで乾燥する．濾過後、濾
液を減圧蒸留に付し、残渣にテトラヒドロフラン（　２
０ｍＱ　）とメタノール（７−）を加えて溶解させる．
これにＮニイソブロピノレインシアネート（　０．　３
８１１１１１　）を加え、反応混合物を室温で９０分間
攪拌する．混合物を減圧蒸留に付して得られた粉末をイ
ソプロビルエーテルで微粉末化して、４．５一ビス（４
−メトキシフェニル）−２−（　４−イソプロビル力ル
バモイルピペラジン−１−イルカルボニル）チアゾール
（０．７２ｇ）を得る．融点：　１５７−１５９℃ ＩＲ　　（スジ＊−４）　　：　　３２８０，　　１６
１０．　　１５３０．　　１５１０　　ａｍ−’ＮＭＲ
　（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．０７　（６Ｈ．ｄ
，Ｊ＝８Ｈｚ）．　３．４４（４Ｈ，｛ｏ−ド　ｓ）．
　　３．６５　　（２Ｈ，ブロード　ｓ）．　　３．７
６（３｝１．ｓ）．　　３．７８　　＜３Ｈ．ｓ）．　
　４、３７　　（２Ｈ．ｆロード　Ｓ）．６．２８　（
１．Ｈ．ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ），　６．９２　（２Ｈ．ｄ，
Ｊ＝９Ｈｚ＞，６．９８　（２Ｈ，ｄ．Ｊ＝９Ｈｚ）．
　　７．３２　（２１，ｄ，Ｊ：９Ｈｚ），７．３９　
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ＭＡ５Ｓ　（Ｍ／Ｚ）　：　４９４　（Ｍ”）犬１０艷
リ ４．５−ビス（４−メトキシフエニル）−２一ビベラジ
ンー１−イルカルボニルチアゾール塩酸塩（０．４０ｇ
）とジクロロメタン（　３０ｍＡ　）の混合物を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液に加え、混合物をジクロロメタ
ンで抽出する．分離する有機層を食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥する．濾過後、濾液を減圧蒸留に付
し、残渣をジクロロメタン（１０ｍｌｌ）とトリエチル
アミ＞　（０．　ｌ４ｍＱ　）の混合物に溶解する．こ
れに塩化アセチル（０．　０７１１１Ｑ　）のジク口ロ
メタン（５ＩＩＩＩ１）溶液を０〜５℃で滴下し、反応
混合物を室温で３０分間攪拌する．混合物を水に注ぎ、
炭酸カリウム水溶液でｐＨｌｌにｉｉｕ後、ジクロロメ
タンで抽出する．分離する有機層を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、水、希塩酸、水および食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、活性炭で処理する．濾過後、
濾液を減圧蒸留に付し、残渣をイソプロビルエーテルと
エタノールの混合物から再結晶化して、２−（４−アセ
チルピペラジンー１−イル）カルボニルー４．５−ビス
（４−メトキシフェニル）チアゾールの結晶（０．１８
ｇ）を得る． 融点：　１７６−１７８℃ ＩＲ　　（スジｖ−４）　　：　　１６４０．　　１６
２０．　　１５３０　　ａｍ−１ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−
ｄｓ．ｌ；　）　’　２．０５　（３Ｈ，ｓ）．３．５
９　（６Ｈ．ｉｏ−ｒ　　ｓ），　　３．７６　　（３
Ｈ．ｓ）．　　３．７８　　（３Ｈ．ｓ），　　４．３
５〈２Ｈ．ブＯ−Ｆ’　　！）．　　６．９２　　（２
Ｈ，ｄＪ＝９Ｈｚ＞，　　６．９９（２Ｈ．ｄ，Ｊ＝９
Ｈｚ）．　７．３２　（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝９Ｈｚ）．　７
．４０（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝９｝１ｚ） ＭＡＳＳ　（Ｍ／Ｚ）　：　４５１　（Ｍ”）東』Ｕ』
０ ４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２一ホルミル
デアゾール（０．９９ｇ），アセト酢酸エチルエステル
（０．４３１ＩＩＱ）、モルホリ／　（　０．　０２７
ｍｌｌ　）および酢酸（０．　０１７ｆｆｌｌ１　）の
ベンゼン（　１０ｍＱ　）中混合物を３０分間攪拌還流
する．混合物を放冷によって室温とし、酢酸エチルと水
の混合物中に注ぎ、分離する有機層を水および食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する．濾過後、濾液を
減圧蒸留に付し、残渣にアミノクロトン酸エチルエステ
ル（　０．　４２１１１ｆｉ　）とエタノール（１０ｌ
ｎＩ２）を加え、混合物を１３時間攪拌還流する．混合
物を放冷によって冷却後、酢酸エチルと水の混合物中に
注ぎ、分離する有機層を水、希塩酸、水および食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する．濾過後、濾液を
減圧蒸留に付す．残渣をアルミナ（１３ｇ）を用いるカ
ラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼンと酢酸エチル
の混合物で溶出させる．目的化合物を含む両分を合わせ
、減圧濃縮して得られた析出物をエチルエーテルで洗浄
して、４．５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−｛
３．５−ビス（エトキシ力ルボニル）−２．６−ジメチ
ノレ−１．４−ジヒドロビリジン−４−イル｝チアゾー
ル（０．１７ｇ）を得る． 融点＋　１７７−１７８℃ ＩＲ　　（スジョール）　　：　　１６９０．　　１６
７５．　　１６１０。　１５７０．１５００　０！ｌ−
ｌ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２はそれぞれハロゲン原子、低級
   アルキルオキシ基、低級アルキルチオ基または低級アル
   キルスルフィニル基を、 Ａは低級アルキレン基、カルボニル基または一重結合を
   、 Ｚは適当な置換基を有していてもよい複素環基、▲数式
   、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３、Ｒ＾４はそれぞれ水素原子、複素環基
   を有していてもよい低級アルキル基または適当な置換基
   を有していてもよいピペリジル基を示す。） で表わされる基、または ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、（１）Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７はそれぞれ水素
   原子、低級アルキル基またはシクロ（低級）アルキル基
   を示すか、 （２）Ｒ＾５は水素原子、低級アルキル基またはシクロ
   （低級）アルキル基を示し、Ｒ＾６とＲ＾７は互いに隣
   接する窒素原子と共に適当な置換基を有していてもよい
   複素環基を形成するか、あるいは（３）Ｒ＾５とＲ＾６
   は互いに結合して低級アルキレン基を形成し、Ｒ＾７は
   水素原子を示す。）で表わされる基を示す。 但し、Ｚが▲数式、化学式、表等があります▼（式中、
   Ｒ＾３、Ｒ＾４はそれぞれ前と同じ意味。）で表わされ
   る基を示す場合、 Ａは低級アルキレン基またはカルボニル基を示す。］で
   表わされる化合物またはその医薬として許容される塩。 ２）Ｚが窒素原子、酸素原子および硫黄原子より選ばれ
   るヘテロ原子を１ないし３個有する５ないし７員の脂肪
   族複素単環基または窒素原子、酸素原子および硫黄原子
   より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個有する５ないし
   ６員の芳香族複素単環基（それらの複素単環基はそれぞ
   れ低級アルキル基、ヒドロキシ（低級）アルキル基、オ
   キソ基、アシル基、アシルアミノ基、アシル（低級）ア
   ルキル基および保護されたカルボキシ基より選ばれる適
   当な置換基を１ないし４個有していてもよい。）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＾３、Ｒ
   ＾４はそれぞれ水素原子；窒素原子、酸素原子および硫
   黄原子より選ばれるヘテロ原子を１ないし３個有する５
   ないし６員の脂肪族または芳香族複素単環基を有してい
   てもよい低級アルキル基；またはアル（低級）アルキル
   基を有していてもよいピペリジル基を示す。）で表わさ
   れる基、または ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、（１）Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７はそれぞれ水素
   原子、低級アルキル基またはシクロ（低級）アルキル基
   を示すか、 （２）Ｒ＾５は水素原子、低級アルキル基またはシクロ
   （低級）アルキル基を示し、Ｒ＾６とＲ＾７は互いに隣
   接する窒素原子と共に５ないし６員の脂肪族複素単環基
   を形成し、この複素単環基は窒素原子および酸素原子よ
   り選ばれるヘテロ原子１個を含み、かつ低級アルキル基
   を有していてもよい、または （３）Ｒ＾５とＲ＾６は互いに結合して低級アルキレン
   基を形成し、Ｒ＾７は水素原子を示す。）で表わされる
   基を示す請求項１記載の化合物。 ３）Ｚがピペラジニル基、ピペリジル基、モルホリニル
   基、チオモルホリニル基、ピリジル基、ジヒドロピリジ
   ル基、テトラヒドロピリジル基、ベルヒドロジアゼピニ
   ル基またはテトラヒドロピリダジニル基（これらの基は
   それぞれ低級アルキル基、ヒドロキシ（低級）アルキル
   基、オキソ基、低級アルカノイル基、低級アルキルカル
   バモイル基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルキル
   カルバモイル（低級）アルキル基および低級アルコキシ
   カルボニル基からなる群より選ばれる適当な置換基を１
   ないし４個有していてもよい）、▲数式、化学式、表等
   があります▼ （式中、Ｒ＾３、Ｒ＾４はそれぞれ水素原子、低級アル
   キル基、モルホリニル（低級）アルキル基、ピリジル（
   低級）アルキル基またはフェニル（低級）アルキル基を
   有していてもよいピペリジル基を示す。）で表わされる
   基、または ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、（１）Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７はそれぞれ水素
   原子、低級アルキル基またはシクロ（低級）アルキル基
   を示すか、 （２）Ｒ＾５は水素原子、低級アルキル基またはシクロ
   （低級）アルキル基を示し、 Ｒ＾６とＲ＾７は互いに隣接する窒素原子と共にピペラ
   ジニル基またはモルホリニル基を形成し、これらの基は
   それぞれ低級アルキル基を有していてもよい、または （３）Ｒ＾５とＲ＾６は互いに結合して低級アルキレン
   基を形成し、Ｒ＾７は水素原子を示す。）で表わされる
   基を示す請求項２記載の化合物。 ４）Ｒ＾１、Ｒ＾２がそれぞれ低級アルキルオキシ基を
   、 Ａがカルボニル基を、 Ｚが低級アルキル基、ヒドロキシ（低級）アルキル基、
   オキソ基、低級アルカノイル基、低級アルキルカルバモ
   イル基および低級アルキルカルバモイル（低級）アルキ
   ル基より選ばれる適当な置換基を１ないし２個有してい
   てもよいピペラジニル基を示す請求項３記載の化合物。 ５）Ｚが４−（低級）アルキルピペラジニル基である請
   求項４記載の化合物。 ６）４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（４
   −メチルピペラジン−１−イル）カルボニルチアゾール
   またはその塩酸塩である請求項５記載の化合物。 ７）Ｒ＾１、Ｒ＾２がそれぞれ低級アルキルオキシ基を
   、 Ａが低級アルキレン基または一重結合を、 Ｚが▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７はそれぞれ水素原子、
   低級アルキル基またはシクロ（低級）アルキル基を示す
   。）で表わされる基である請求項３記載の化合物。 ８）Ｒ＾５が水素原子を、Ｒ＾６、Ｒ＾７はそれぞれ水
   素原子または低級アルキル基を示す請求項７記載の化合
   物。 ９）４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−グア
   ニジノチアゾールまたは４，５−ビス（４−メトキシフ
   ェニル）−２−（３，３−ジメチルグアニジノメチル）
   チアゾールである請求項８記載の化合物。 １０）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２はそれぞれハロゲン原子、低級
   アルキルオキシ基、低級アルキルチオ基または低級アル
   キルスルフィニル基を、 Ａは低級アルキレン基、カルボニル基または一重結合を
   、 Ｚは適当な置換基を有していてもよい複素環基、▲数式
   、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３、Ｒ＾４はそれぞれ水素原子、複素環基
   を有していてもよい低級アルキル基または適当な置換基
   を有していてもよいピペリジル基を示す。）で表わされ
   る基、または ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、（１）Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７はそれぞれ水素
   原子、低級アルキル基またはシクロ（低級）アルキル基
   を示すか、 （２）Ｒ＾５は水素原子、低級アルキル基またはシクロ
   （低級）アルキル基を示し、Ｒ＾６とＲ＾７は互いに隣
   接する窒素原子と共に適当な置換基を有していてもよい
   複素環基を形成するか、あるいは（３）Ｒ＾５とＲ＾６
   は互いに結合して低級アルキレン基を形成し、Ｒ＾７は
   水素原子を示す。）で表わされる基を示す。 但し、Ｚが▲数式、化学式、表等があります▼（式中、
   Ｒ＾３、Ｒ＾４はそれぞれ前と同じ意味。）で表わされ
   る基を示す場合、 Ａは低級アルキレン基またはカルボニル基を示す。］で
   表わされる化合物またはその塩の製造法であって、 （ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ａはそれぞれ前と同じ意味、
   Ｑは適当な脱離基を示す。）で表わされる化合物を、式 Ｈ−Ｚ（III） （式中、Ｚは前と同じ意味。）で表わされる化合物また
   はその塩と反応させて、式（ I ）の化合物またはその
   塩を得るか、 （ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２はそれぞれ前と同じ意味、Ｘ＾
   １は酸残基を示す。）で表わされる化合物を式▲数式、
   化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ａ、Ｚはそれぞれ前と同じ意味。）またはその
   塩と反応させて、式（ I ）の化合物またはその塩を得
   るか、 （ｃ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３はそれぞれ前と同じ意
   味、Ａ＾１は低級アルキレン基またはカルボニル基を、
   Ｒ＾８はアミノ保護基を示す。）で表わされる化合物ま
   たはその塩を、Ｒ＾８におけるアミノ保護基の脱離反応
   に付すことにより、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ａ＾１はそれぞれ前
   と同じ意味。）で表わされる化合物またはその塩を得る
   か、 （ｄ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ａはそれぞれ前と同じ意味。 ）で表わされる化合物またはその塩を式▲数式、化学式
   、表等があります▼ （式中、Ｒ＾６＿ａ、Ｒ＾７＿ａはそれぞれ水素原子、
   低級アルキル基またはシクロ（低級）アルキル基を示す
   かまたはＲ＾６＿ａとＲ＾７＿ａは互いに隣接する窒素
   原子と共に適当な置換基を有していてもよい複素環基を
   形式する。）で表わされる化合物と反応させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾６＿ａ、Ｒ＾７＿ａ、Ａ
   はそれぞれ前と同じ意味。）で表わされる化合物または
   その塩を得るか、 （ｅ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ａはそれぞれ前と同じ意味。 ）で表わされる化合物またはその塩を、式Ｘ＾２−Ｒ＾
   ９（VIII） （式中、Ｒ＾９は低級アルキル基を、Ｘ＾２は酸残基を
   示す。）で表わされる化合物と反応させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾９、Ａ、Ｘ＾２はそれぞ
   れ前と同じ意味。）で表わされる化合物を得るか、（ｆ
   ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾９、Ａ、Ｘ＾２はそれぞ
   れ前と同じ意味。）で表わされる化合物を還元反応に付
   して、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾９、Ａはそれぞれ前と同
   じ意味。）で表わされる化合物またはその塩を得るか、 （ｇ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ａはそれぞれ前と同じ意味、
   Ｚ＾１は環構成原子として窒素原子あるいは硫黄原子を
   少なくとも１個有する複素環基を示す。）で表わされる
   化合物またはその塩を酸化反応に付して、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ａはそれぞれ前と同じ意味、
   Ｚ＾２は環構成原子として酸化された窒素原子あるいは
   酸化された硫黄原子を少なくとも１個有する複素環基を
   示す。）で表わされる化合物またはその塩を得るか、 （ｈ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ａはそれぞれ前と同じ意味、
   Ｚ＾３は環構成要素としてイミノ基を有する複素環基を
   示す。）で表わされる化合物またはその塩をアシル化反
   応に付して、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ａはそれぞれ前と同じ意味、
   Ｚ＾４は環構成要素としてアシルイミノ基を有する複素
   環基を示す。）で表わされる化合物またはその塩を得る
   か、 （ｉ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２はそれぞれ前と同じ意味。）で
   表わされる化合物を、式 Ｒ＾１＾０−ＣＯ−ＣＨ＿２−Ｒ＾１＾１（Ｘ）（式中
   、Ｒ＾１＾０は低級アルキル基を、Ｒ＾１＾１はカルボ
   キシ基または保護されたカルボキシ基を示す。）で表わ
   される化合物および式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） （式中、Ｒ＾１＾２は低級アルキル基を、Ｒ＾１＾３は
   カルボキシ基または保護されたカルボキシ基を示す。）
   で表わされる化合物と反応させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾１＾０、Ｒ＾１＾１、Ｒ
   ＾１＾２、Ｒ＾１＾３はそれぞれ前と同じ意味。）で表
   わされる化合物またはその塩を得るか、 （ｊ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ａはそれぞれ前と同じ意味、
   Ｒ＾５＿ａは水素原子、低級アルキル基またはシクロ（
   低級）アルキル基を示す。）で表わされる化合物を、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII） （式中、Ｒ＾６＿ａ、Ｒ＾７＿ａはそれぞれ前と同じ意
   味。）で表わされる化合物またはその塩と反応させて、
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｌ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾５＿ａ、Ｒ＾６＿ａ、Ｒ
   ＾７＿ａ、Ａはそれぞれ前と同じ意味。）で表わされる
   化合物またはその塩を得るか、 （ｋ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIV） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ａはそれぞれ前と同じ意味を
   示す）で表わされる化合物またはその塩を低級アルキレ
   ンジアミンまたはその塩と反応させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｍ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ａはそれぞれ前と同じ意味、
   Ｒ＾５＿ｂとＲ＾６＿ｂは互いに結合して低級アルキレ
   ン基を形成する。）で表わされる化合物またはその塩を
   得ることを特徴とする前記製造法。 １１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２はそれぞれハロゲン原子、低級
   アルキルオキシ基、低級アルキルチオ基または低級アル
   キルスルフィニル基を、 Ａは低級アルキレン基、カルボニル基または一重結合を
   、 Ｚは適当な置換基を有していてもよい複素環基、▲数式
   、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３、Ｒ＾４はそれぞれ水素原子、複素環基
   を有していてもよい低級アルキル基または適当な置換基
   を有していてもよいピペリジル基を示す。）で表わされ
   る基、または ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、（１）Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７はそれぞれ水素
   原子、低級アルキル基またはシクロ（低級）アルキル基
   を示すか、 （２）Ｒ＾５は水素原子、低級アルキル基またはシクロ
   （低級）アルキル基を示し、Ｒ＾６とＲ＾７は互いに隣
   接する窒素原子と共に適当な置換基を有していてもよい
   複素環基を形成するか、あるいは （３）Ｒ＾５とＲ＾６は互いに結合して低級アルキレン
   基を形成し、Ｒ＾７は水素原子を示す。）で表わされる
   基を示す。 但し、Ｚが▲数式、化学式、表等があります▼（式中、
   Ｒ＾３、Ｒ＾４はそれぞれ前と同じ意味。）で表わされ
   る基を示す場合、 Ａは低級アルキレン基またはカルボニル基を示す。］で
   表わされる化合物またはその医薬として許容される塩を
   含有する抗血栓剤、血管拡張剤、抗アレルギー剤、抗炎
   症剤または５−リポキシゲナーゼ阻害剤。