WO2004089937A1 - ７員複素環誘導体 - Google Patents

７員複素環誘導体 Download PDF

Info

Publication number
WO2004089937A1
WO2004089937A1 PCT/JP2004/004999 JP2004004999W WO2004089937A1 WO 2004089937 A1 WO2004089937 A1 WO 2004089937A1 JP 2004004999 W JP2004004999 W JP 2004004999W WO 2004089937 A1 WO2004089937 A1 WO 2004089937A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
methyl
oxo
pyridyl
dioxo
Prior art date
Application number
PCT/JP2004/004999
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yuichi Ochiai
Takashi Ishiyama
Naoaki Kanaya
Original Assignee
Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.
Publication of WO2004089937A1 publication Critical patent/WO2004089937A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D419/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D419/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a 7-membered heterocyclic derivative having a platelet aggregation inhibitory action.
  • Platelets play an important role in preventing bleeding by aggregating during blood vessel injury to form hemostatic thrombi, but at the same time, as seen in arteriosclerosis, vascular endothelium is damaged and blood vessels are narrowed. Myocardial infarction, when aggregated, induces thrombus and embolism. Myocardial infarction. Unstable It is known to cause ischemic diseases such as angina pectoris, cerebral infarction, or peripheral vascular disorders. . Therefore, platelet aggregation inhibitors have been administered to prevent and treat ischemic disease.
  • aspirin has long been used as a platelet aggregation inhibitor, and its effect was based on APT (An tiplatelet Trialists' Collabobo), a meta-analysis of the results of multiple clinical trials administered to 100,000 patients. ration) (BMJ, 308, 81-106, 1994).
  • APT An tiplatelet Trialists' Collabobo
  • BMJ Middle Blood Chloride
  • aspirin is known to cause gastrointestinal bleeding and so-called aspirin ulcer side effects, and these side effects occur in 1 in 100 patients regardless of their dose (BM J , 321, 1183-1187, 2000).
  • Cyclooxygenases include cyclooxygenase-1 (COX-1) and cyclooxygenase-2 (COX-2), and aspirin selectively inhibits COX-1 at low doses to reduce blood bleeding. Suppresses platelet aggregation, but inhibition of COX-1 also causes aspirin ulcer (Neurology, 57, Suppl. 2, S5-S7, 2001, Drugs Today , 35; 251-265, 1999). It is known that nonsteroidal anti-inflammatory drugs selectively inhibit COX-2 and exhibit an anti-inflammatory effect.
  • aspirin is useful as a platelet aggregation inhibitor, but its action mechanism is accompanied by gastrointestinal disorders due to COX-1 inhibitory action, so it inhibits platelet aggregation without C ⁇ OX-1 inhibitory action. Drugs are needed.
  • a 3 X 10- 6 M exhibit strong inhibitory activity than this for COX- 2 (IC 50 value 2. 4X 10- 7 M).
  • the inhibitory effect of compound (B) on platelet aggregation is not as strong as its inhibitory activity on COX-2.
  • the inhibitory effect of COX-12 leads to an anti-inflammatory effect. Having -2 inhibitory activity is not necessarily preferred as a platelet aggregation inhibitor.
  • An object of the present invention is to provide a potent platelet aggregation inhibitor that does not inhibit C ⁇ X-1 and COX-2.
  • the present inventors have conducted intensive studies for such a platelet aggregation inhibitor.
  • the 7-membered heterocyclic derivative represented by the following general formula (I) was found to inhibit COX-1 and COX-2 without inhibiting
  • the present inventors have found that they exhibit a strong inhibitory action on platelet aggregation, and completed the present invention.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
  • R represents a 7-membered heterocyclic group which may have from 3 to 3.
  • R is the same or different as the heterocyclic group, and may be a hydrogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, an oxo group, or a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an aralkyloxy group, a lower thioalkoxy group which may have a substituent.
  • the present invention also provides a medicine containing the compound represented by the general formula (I), a salt thereof, or a solvate thereof.
  • the present invention provides a prophylactic and / or therapeutic agent for ischemic disease containing the compound represented by the general formula (I), a salt thereof, or a solvate thereof.
  • the present invention provides a platelet aggregation inhibitor comprising a compound represented by the general formula (I), a salt thereof, or a solvate thereof.
  • the present invention provides a method for treating ischemic disease, which comprises administering an effective amount of the compound represented by the general formula (I), a salt thereof, or a solvate thereof.
  • the present invention further provides a use of the compound represented by the general formula (I), a salt thereof, or a solvate thereof for the production of a medicament.
  • the present invention further provides use of the compound represented by the general formula (I), a salt thereof, or a solvate thereof for the manufacture of a therapeutic agent for ischemic disease.
  • the present invention provides a use of the compound represented by the general formula (I), a salt thereof, or a solvate thereof for the production of a platelet aggregation inhibitor.
  • the compound (I) of the present invention, a salt or solvate thereof, or a solvate of the salt thereof has a potent inhibitory action on platelet aggregation without inhibiting COX_1 and COX-2, and exhibits myocardial infarction, narrowing Heart disease (chronic stable angina, unstable angina, etc.), ischemic cerebrovascular accident (transient cerebral ischemic attack (TIA), cerebral infarction, etc.), peripheral vascular disorder, occlusion after artificial blood vessel replacement, Thrombosis after coronary artery intervention (coronary artery bypass grafting (CAGB), percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA), stent placement, etc.), diabetic retinopathy, nephropathy, occlusion at heart valve replacement, etc.
  • ischemic cerebrovascular accident transient cerebral ischemic attack (TIA), cerebral infarction, etc.
  • peripheral vascular disorder occlusion after artificial blood vessel replacement
  • 'It is useful as a preventive and / or therapeutic agent for ischemic diseases caused by emboli.
  • it is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for thrombosis and embolism associated with, for example, vascular surgery and extracorporeal blood circulation.
  • it is useful for improving various ischemic symptoms such as ulcer, pain and cold sensation associated with chronic arterial occlusion It is.
  • aromatic heterocyclic groups represented by (c) to (e) are preferable.
  • a r [and Ar 2 each independently represent a 6-membered aromatic complex ring group which may have a substituent or a phenyl group which may have a substituent.
  • the 6-membered aromatic heterocyclic group include a pyridyl group, a pyridazinyl group, a pyrimidinyl group, and a virazinyl group. Of these six-membered aromatic heterocyclic groups, a pyridyl group is preferred.
  • Examples of the substituent for Ar and Ar 2 include a lower alkyl group, an octogeno group, a hydroxyl group, a cyano group, a lower alkoxy group, an aralkyloxy group, a lower thioalkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a carboxyl group, and a lower alkyl group.
  • Sulfonyl group, amino group which may have a substituent rubamoyl group which may be substituted with a lower alkyl group, aminosulfonyl group which may be substituted with a lower alkyl group, and may have a substituent 4 And a 7-membered alicyclic heterocyclic group.
  • the lower alkyl group means a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Representative examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl Group, butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, cyclopropyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cyclopropylmethyl group, cyclopentylmethyl group and the like.
  • a methyl group, an ethyl group or a propyl group is preferable, and a methyl group or an ethyl group is more preferable.
  • halogeno group examples include a fluoro group, a chloro group and a bromo group. Among these, a fluoro group or a black group is preferred, and a fluoro group is more preferred.
  • the lower alkoxy group means an alkoxy group having the above lower alkyl group.
  • Representative examples include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, an isobutoxy group, a pentoxy group, a cyclopentyloxy group, and the like.
  • a methoxy group or an ethoxy group is preferred, and a methoxy group is more preferred.
  • the aralkyl group of the aralkyloxy group means a group in which the above lower alkyl group is substituted by an unsubstituted or substituted aryl group.
  • Representative examples include a benzyloxy group, a phenethyloxy group, a 4-methoxybenzyloxy group and a 4-methylbenzyloxy group.
  • a benzyloxy group, a 4-methoxybenzyloxy group or a 4-methylbenzyloxy group is preferred, and a benzyloxy group is more preferred.
  • the lower thioalkoxy group means a thioalkoxy group having the above lower alkyl group.
  • Representative examples include a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, an isopropylthio group, a butylthio group, an isobutylthio group, a 'pentylthio group, and a cyclopentylthio group. Of these, a methylthio group or an ethylthio group is preferred, and a methylthio group is more preferred.
  • the lower alkoxycarbonyl group means a linear or branched lower alkoxycarbonyl group having 2 to 6 carbon atoms. Representative examples include a methoxycarbonyl group, An ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group and the like can be mentioned. Of these, a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group is preferred.
  • a lower alkylsulfonyl group means an alkylsulfonyl group having a lower alkyl group.
  • Representative examples include a methanesulfonyl group, an ethanesulfonyl group, and a trifluoromethanesulfonyl group. Of these, a methanesulfonyl group is preferred.
  • the amino group which may have a substituent includes, in addition to an unsubstituted amino group, a mono 'or di-lower alkylamino group, a lower alkanoylamino group, a lower alkoxyl-ponylamino group, and a mono group. Represents a di-lower alkylsulfonylamino group, a perido group, or a mono or di-lower alkyl perido group.
  • the mono- or di-lower alkylamino group means an amino group substituted by one or two identical or different C 1-6 linear, branched or cyclic alkyl groups.
  • Representative examples include methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, cyclopropylamino, butylamino, isobutylamino, cyclopentylmethylamino, dimethylamino, getylamino, dipropylamino, dibutylamino And N-methyl-N-ethylamino group, N-ethyl-N-propylamino group, N-methyl-N-cyclopentylmethylamino group and the like.
  • a methylamino group, an ethylamino group, a dimethylamino group or a acetylamino group is preferred, and a dimethylamino group or an ethylamino group is more preferred.
  • the lower alkanoylamino group means an amino group substituted by a linear or branched alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Representative examples include a formylamino group, an acetylamino group, a propionylamino group and the like. Of these, a formylamino group or an acetylamino group is preferred.
  • the lower alkoxycarbonylamino group means an amino group substituted by a linear or branched alkoxycarbonyl group having 2 to 6 carbon atoms.
  • Examples thereof include a methoxycarponylamino group, an ethoxycarponylamino group, and a propoxy group.
  • a methoxycarbonylamino group or an ethoxycarbonylamino group is preferred.
  • the mono- or di-lower alkylsulfonylamino group means an alkylsulfonylamino group having a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Representative examples include methanesulfonylamino, benzenesulfonylamino, propanesulfonylamino, isopropanesulfonylamino, primary to tertiary butanesulfonylamino, cyclopropanesulfonylamino Groups, cyclobutanesulfonylamino group, cyclopentanesulfonylamino group, cyclohexanesulfonylamino group, cyclopentylmethanesulfonylamino group, and the like.
  • a methanesulfonylamino group, an ethanesulfonylamino group or a propanesulfonylamino group is preferable, and a methanesulfonylamino group or an ethanesulfonylamino group is more preferable.
  • the mono- or di-lower alkyl perido group means a perido group substituted with one or two identical or different C 1-6 linear, branched or cyclic alkyl groups.
  • Representative examples include N 1 -methylaminocarbonylamino group, N 1 -ethylaminocarbonylamino group, N 3 -methylaminocarbonylamino group, N 1, N 1 -dimethylaminocarbonylamino group, 1, N3-dimethylaminocapillonylamino group, N1 monomethyl-N3-ethylaminocarbonylamino group and the like.
  • N 1 -methylaminocarbonylamino group an N 3 -ethylamino amino group or an N 3, N 3 -dimethylamino amino group is preferable, and an N 3 -methylaminocarbonylamino group or an N 3 -aminoamino group.
  • (9) In addition to the unsubstituted rubamoyl group which may be substituted with a lower alkyl group, a straight-chain, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or one or more Alternatively, it means a dirubamoyl group substituted with two different groups. Representative example Examples thereof include a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group, a dimethylcarbamoyl group, and a methylethylcarbamoyl group.
  • rubamoyl preferred are rubamoyl, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl and dimethylcarbamoyl, and more preferred are rubamoyl, methylcarbamoyl and dimethyl carbamoyl.
  • An aminosulfonyl group which may be substituted with a lower alkyl group means, in addition to an unsubstituted aminosulfonyl group, a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. It means an aminosulfonyl group substituted by one or two same or different. Representative examples include a methylaminosulfonyl group, an ethylaminosulfonyl group, a propylaminosulfonyl group, a dimethylaminosulfonyl group, a acetylaminosulfonyl group, and a methylethylaminosulfonyl group.
  • an aminosulfonyl group, a methylaminosulfonyl group, an ethylaminosulfonyl group, a dimethylaminosulfonyl group, or a dimethylaminosulfonyl group which are preferred, are an aminosulfonyl group, a methylaminosulfonyl group, a dimethylaminosulfonyl group, or a dimethylaminosulfonyl group.
  • a tylaminosulfonyl group is more preferred.
  • Examples of the 4- to 7-membered unsubstituted alicyclic heterocyclic group in the 4- to 7-membered alicyclic heterocyclic group which may have a substituent include an azetidino group, a pyrrolidino group, a piperidino group, and a piperazino group. And a morpholino group and a homopiperazino group.
  • the 4- to 7-membered alicyclic heterocyclic group having a substituent is substituted with a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an amino group which may be substituted with a lower alkyl group, or a lower alkyl group. It means a 4- to 7-membered alicyclic heterocyclic group substituted with 1 or 2 substituents selected from a group of possible rubamoyl groups.
  • lower alkyl group used herein means a linear, branched, or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and typical examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, and a butyl group. , Isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopene Examples thereof include a tyl group, a cyclopropyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cyclopropylmethyl group, and a cyclopentylmethyl group.
  • the lower alkoxy group means an alkoxy group having the above-mentioned lower alkyl group.
  • Representative examples include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, an isobutoxy group, a pentoxy group, a cyclopentyloxy group, and the like. Can be mentioned.
  • the amino group which may be substituted with a lower alkyl group means an amino group substituted with one or two identical or different lower alkyl groups in addition to an unsubstituted amino group, and is a representative example.
  • rubamoyl group which may be substituted with a lower alkyl group means an unsubstituted rubamoyl group and one or two rubamoyl groups substituted with the same or different two groups. And a carbamoyl group, a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group, a dimethylcarbamoyl group, and a methylethylcarbamoyl group.
  • typical examples of the 4- to 7-membered alicyclic heterocyclic group which may have a substituent include azetidino, pyrrolidino, piperidino, piperazino, morpholino, homopiperazino, and 3-aminoazetidine.
  • 8 and 8 ⁇ are preferably a 6-membered aromatic heterocyclic group which may have a substituent or an unsubstituted phenyl group, More preferably, it is a pyridyl group which may have a substituent or an unsubstituted phenyl group.
  • the general formula (2) is preferably a group represented by the following formula c
  • heterocyclic groups (i) to (viii) are preferably the following heterocyclic groups in which the carbon atom of the heterocyclic moiety is substituted by an oxo group.
  • a lower alkyl group which may have a substituent means a hydroxyl group, an octogeno group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a substituted or unsubstituted amino group, a substituted or unsubstituted group.
  • a straight-chain or branched lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a rubamoyl group, a lower alkylsulfonyl group, a substituted or unsubstituted aminosulfonyl group, etc., and a methyl group, an ethyl group , Propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl Group, pentyl group, isopentyl group, cyclopropyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cyclopropylmethyl group, cyclopentylmethyl group and the like.
  • a methyl group, an ethyl group or an isopropyl group is preferable, and a methyl group or an ethyl group is more preferable.
  • lower alkyl group substituted with a hydroxyl group means the above lower alkyl group substituted with one hydroxyl group.
  • Representative examples include a hydroxymethyl group, a 2-hydroxyethyl group, a 3-hydroxypropyl group, and a 2-hydroxypropyl group.
  • Examples include a hydroxypropyl group, a 4-hydroxy'butyl group, a 2-hydroxybutyl group, and a 5-hydroxypentyl group.
  • a hydroxymethyl group, a 2-hydroxyethyl group, a 3-hydroxypropyl group or a 2-hydroxypropyl group is preferred, and a hydroxymethyl group, a 2-hydroxyethyl group or a 3-hydroxypropyl group is more preferred.
  • a hydroxymethyl group, a 2-hydroxyethyl group or a 3-hydroxypropyl group is more preferred.
  • the lower alkyl group substituted with an octa-geno group means the above-mentioned lower alkyl group substituted with one fluoro group, a chloro group or a bromo group, and is a 2-fluoroethyl group, a 2-chloroethyl group. , 2-bromoethyl group, 3-fluoropropyl group, 3-chloropropyl group, 3-bromopropyl group and the like.
  • a 2-fluoroethyl group, a 2-chloroethyl group, a 3-fluoropropyl group or a 3-chloropropyl group is preferable, and a 2-fluoroethyl group or a 2-chloroethyl group is more preferable.
  • the lower alkyl group substituted by a lower alkoxy group means the above lower alkyl group substituted by one alkoxy group having a linear lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • a methoxymethyl group, a 2-methoxyethyl group, a 2-ethoxyethyl group or a 3-methoxy group A methoxymethyl group, a 2-methoxyethyl group or a 3-methoxypropyl group, which is preferably a cypropyl group, is more preferred.
  • the lower alkyl group substituted with a lipoxyl group means the above lower alkyl group substituted with one lipoxyl group, and representative examples include a carboxymethyl group, 1 lipoxyl group, and 2-carboxyethyl. Group, 3-capoxypropyl group, 1-caroxypropyl group, 2-capoxypropyl group, 4-caroxybutyl group, 2-capoxypropyl group, 5coppoxypentyl group, etc. You. Of these, a carboxymethyl group, a 2-carboxyshetyl group or a carboxymethyl group or a 2-carboxyethyl group is more preferable, with a carboxymethyl group, a carboxymethyl group or a 2-carboxyethyl group being more preferable.
  • the lower alkyl group substituted by a lower alkoxycarbonyl group means the above lower alkyl group substituted by one alkoxycarbonyl group having a linear lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and as a representative example, Represents a methoxycarbonylmethyl group, a 1-methoxycarbonylethyl group, a 2-methoxycarbonylethyl group, a 1-methoxycarbonylpropyl group, a 2-methoxycarbonylpropyl group, a 3-methoxycarbonylpropyl group, 4-methoxycarbonylbutyl group .
  • 2-methoxycarbonylbutyl group 5-methoxycarbonylpentyl group, 2-ethoxycarbonylethyl group, 3-ethoxycarbonylpropyl group, 2-ethoxycarbonylpropyl group, t ert-butoxycarbonylmethyl group and the like.
  • a methoxycarbonylmethyl group, a 1-methoxycarbonylethyl group, a 2-methoxycarbonyloxyethyl group or a tert-butoxycarbonylmethyl group is preferred, and a methoxycarbonylmethyl group, a 2-methoxycarbonylethyl group, A tyl group or a tert-butoxycarponylmethyl group is more preferred.
  • a lower alkyl group substituted with a substituted or unsubstituted amino group means, in addition to an amino group in which one amino group is substituted with the above-mentioned lower alkyl group, a linear alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • 2-aminopropyl 4-aminobutyl, 2-aminobutyl, 5-aminopentyl, 2-methylaminoethyl, 3-methylaminopropyl, 2-methylaminopropyl, 2-dimethylamino Ethyl group, 3-dimethylaminopropyl group, 21-dimethylaminopropyl group, 21-ethylaminoethyl group, 2-ethylaminoethyl 2-, 2-formylaminoethyl, 2-acetylaminoethyl, 2-propionylaminoethyl, 2-methoxycarbonylaminoethyl, 2-ethoxycarbonylaminoethyl, 3-methoxycarbonylamino And a propyl group.
  • 2-acetylaminoethyl group, 2-methoxycarbonylaminoethyl group or 2-ethoxycarponylaminoethyl group is preferred, 2-aminoethyl group, 3-aminopropyl group, 2-dimethyl More preferred are an aminoethyl group, a 3-dimethylaminopropyl group, a 2-ethylaminoethyl group, a 2-acetylaminoethyl group, a 2-methoxycarbonylaminoethyl group and a 2-ethoxycarbonylaminoethyl group.
  • a lower alkyl group substituted with a substituted or unsubstituted rubamoyl group means a carbamoyl group in which one carbamoyl group is substituted with the above-mentioned lower alkyl group,
  • a lower alkyl group having one to three linear lower alkyl groups or two identical or different two substituted on a nitrogen atom means a rubamoylalkyl group.
  • Moylethyl group 3-force rubamoylpropyl group, 2-force rubamoylpropyl group, 4 force rubamoylbutyl group, 2-force rubamoylbutyl group, 5-force rubamoylpentyl group, 2- (methylcarbamoyl) ethyl group, 3— ( Methylcarbamoyl) propyl group, 2- (methylcarbamoyl) propyl group, 2- (dimethylcarbamoyl) ethyl group, 3- (dimethylcarbamoyl) propyl group, 2- (dimethylcarbamoyl) propyl group, 2- ( Ethylethyl carbamoyl) ethyl group, 2- (getyl rubamoyl) ethyl group and the like.
  • rubamoyl methyl group 2- rubamoylethyl group, 2- (methylcarbamoyl) ethyl group, 3- (methylcarbamoyl) propyl group, 2- (methylcarbamoyl) propyl group, 2- (dimethylcarbamoyl) ethyl group Group, 3- (dimethylcarbamoyl) propyl group, 21- (dimethylcarbamoyl) propyl group, 2- (ethylcarbamoyl) ethyl group or 2- (getylcarbamoyl) ethyl group is preferred, and carbamoylmethyl group, 2-force A rubamoylethyl group, a 2- (dimethylcarbamoyl) ethyl group, a 3- (dimethylcarbamoyl) propyl group, a 2- (dimethylcarbamoyl) propyl group or a 2- (getylcar
  • a lower alkyl group substituted with a lower alkylsulfonyl group refers to a straight-chain alkylsulfonyl group having 1 to 3 carbon atoms substituted with a linear or branched lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • typical examples include a 2-methylsulfonylethyl group, a 3-methylsulfonylpropyl group, a 2-methylsulfonylpropyl group, a 4-methylsulfonylbutyl group, a 2-methylsulfonylbutyl group, Examples thereof include a 5-methylsulfonylpentyl group, a 2-ethylsulfonylethyl group, and a 3-ethylsulfonylpropyl group.
  • a 2-methylsulfonylpropyl group, a 3-methylsulfonylpropyl group, a 2-methylsulfonylpropyl group, a 2-ethylsulfonylethyl group or a 3-ethylsulfonylpropyl group is preferable, and a 2-methylsulfonylethyl group is preferred.
  • a 3-methylsulfonylpropyl group or a 2-ethylsulfonylethyl group is more preferred.
  • a lower alkyl group substituted with a substituted or unsubstituted aminosulfonyl group means an aminosulfonylalkyl group in which an aminosulfonyl group is substituted with a linear or branched lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the aminosulfonylalkyl group means a lower alkylsulfonylalkyl group in which one or more same or different two straight-chain alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms are substituted on a nitrogen atom, and typical examples are 2-( (Aminosulfonyl) ethyl group, 3- (aminosulfonyl) propyl group, 2- (aminosulfonyl) propyl group, 4- (aminosulfonyl) butyl group, 2- (aminosulfonyl) butyl group, 5- (aminosulfonyl) pentyl group , 2- (methylaminosulfonyl) ethyl group, 3- (methylaminosulfonyl) propyl group, 2- (methylaminosulfonyl) propyl group , 4- (methylaminosulfonyl) butyl, 2- (methylaminosulfonyl) butyl, 5- (methylaminosulfony
  • a lower alkoxy group means an alkoxy group having a lower alkyl group as described above, and representative examples include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, an isobutoxy group, a pentoxy group, and a cyclopentyloxy group. And the like. Of these, a methoxy group or an ethoxy group is preferable, and Toxyl groups are more preferred.
  • the aralkyl group of the aralkyl group refers to a group in which the above-mentioned lower alkyl group is substituted with an unsubstituted aryl group.
  • Representative examples thereof include a benzyloxy group, a phenethyloxy group, —Methoxybenzyloxy group, 4-methylbenzyloxy group and the like.
  • a benzyloxy group, a 4-methoxybenzyloxy group or a 4-methylbenzyloxy group is preferable, and a benzyloxy group is more preferable.
  • the lower thioalkoxy group means a thioalkoxy group having the above-mentioned lower alkyl group.
  • Representative examples thereof include a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, an isopropylthio group, a butylthio group, an isobutylthio group, a pentylthio group, Pentylthio group and the like. Of these, a methylthio group or an ethylthio group is preferred, and a methylthio group is more preferred.
  • the lower acryl group means a linear or branched acryl group having 1 to 6 carbon atoms, and typical examples include a formyl group, an acetyl group, a propionyl group and the like. Of these, a formyl group or an acetyl group is more preferable, and an acetyl group is more preferable.
  • Lower alkoxycarbonyl group means a linear or branched alkoxycarbonyl group having 2 to 6 carbon atoms, and typical examples include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group and the like. Can be mentioned. Of these, a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group is preferred, and a methoxycarbonyl group is more preferred.
  • An aralkyloxycarbonyl group means a group in which a carbonyl group is substituted with the above aralkyloxy group.
  • Representative examples thereof include a benzyloxycarbonyl group, a phenethyloxycarbonyl group, Examples thereof include a methoxybenzyloxycarbonyl group and a 4-methylbenzyloxycarbonyl group. Of these, a benzyloxycarbonyl group, a 4-methoxybenzyloxycarbonyl group or A methylbenzyloxycarbonyl group is preferred, and a benzyloxycarbonyl group is more preferred.
  • the lower alkylsulfonyl group means a linear or branched alkylsulfonyl group having 16 carbon atoms, and typical examples include a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, a propylsulfonyl group, and an isopropylsulfonyl group. And a benzyl group. Among these, a methylsulfonyl group or an ethylsulfonyl group is preferred, and a methylsulfonyl group is more preferred. '
  • the amino group which may have a substituent means, in addition to an unsubstituted amino group, a mono- or di-lower alkylamino group, a lower alkanoylamino group, a lower alkoxycarbonylamino group, a mono- or di-lower group.
  • Alkylsulfonylamino group, perido group and mono- or di-lower alkylperido group are meant.
  • the mono- or di-lower alkylamino group means an amino group substituted with one or two identical or different C 1 to C 6 linear, branched or cyclic alkyl groups.
  • Examples include methylamino group, ethylamino group, propylamino group, isopropylamino group, cyclopropylamino group, butylamino group, isobutylamino group, cyclopentylmethylamino group, dimethylamino group, getylamino group, dipropylamino group, dibutylamino group,
  • Examples include a methyl_N-ethylamino group, an N-ethyl-N-propylamino group, an N-methyl-N-cyclopentylmethylamino group, and the like.
  • a dimethylamino group or a dimethylamino group which is more preferably a methylamino group, an ethylamino group, a dimethylamino group or a acetylamino group, is more preferred.
  • the lower alkanoylamino group means an amino group substituted with a straight-chain or nearly branched-chain alkenyl group having 1 to 6 carbon atoms, and typical examples thereof include a formylamino group and acetylamino. And a propionylamino group. Of these, a formylamino group or an acetylamino group is preferred.
  • a lower alkoxy group is a linear or branched C2-C6 alkyl group. It means an amino group substituted with an alkoxycarbonyl group, and typical examples thereof include a methoxycarbonylamino group, an ethoxycarbonylamino group, and a propoxycarbonylamino group. Among these, a methoxycarbonylamino group and an ethoxycarponylamino group are preferred.
  • the mono- or di-lower alkylsulfonylamino group means an alkylsulfonylamino group having a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and typical examples include a methanesulfonylamino group, Sulfonylamino, 'propanesulfonylamino, isopropanesulfonylamino, primary or tertiary butanesulfonylamino, cyclopropanesulfonylamino, cyclobutanesulfonylamino, cyclopentane Examples thereof include a sulfonylamino group, a cyclohexanesulfonylamino group, and a cyclopentylmethanesulfonylamino group.
  • a methanesulfonylamino group, a benzenesulfonylamino group or a propanesulfonylamino group is preferred, and a methanesulfonylamino group or an ethanesulfonylamino group is more preferred.
  • the mono- or di-lower alkyl perido group means a perido group substituted with one or the same or different two linear, branched or cyclic alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms.
  • N 1 -methylamino carbonyl amino group an N 3 -ethylamino carbonyl amino group or an N 3, N 3 -dimethylamino carbonyl amino group is preferable, and an N 3 -methylamino carbonyl amino group or N 3, N A 3-dimethylaminocarbonylamino group is more preferred.
  • a straight-chain, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms may be used.
  • rubamoyl preferred are rubamoyl, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl and dimethylcarbamoyl, and more preferred are rubamoyl, methylcarbamoyl and dimethyl carbamoyl.
  • aminosulfonyl group which may be substituted by a lower alkyl group means, in addition to an unsubstituted aminosulfonyl group, a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Or two or the same or different aminosulfonyl groups, representative examples of which are methylaminosulfonyl group, ethylaminosulfonyl group, propylaminosulfonyl group, dimethylaminosulfonyl group, dimethylaminosulfonyl group. Examples thereof include a sulfonyl group and a methylethylaminosulfonyl group.
  • an aminosulfonyl group, a methylaminosulfonyl group, an ethylaminosulfonyl group, a dimethylaminosulfonyl group or a dimethylaminosulfonyl group is preferred, and an aminosulfonyl group, a methylaminosulfonyl group, a dimethylaminosulfonyl group or a dimethylyl group is preferred.
  • Aminosulfonyl groups are more preferred.
  • a cyclopropane spiro group examples thereof include a cyclobutanespiro group, a cyclopentenespiro group, and a cyclohexanespiro group.
  • the spiro-type 3- to 6-membered alicyclic alkyl group having a substituent means one or two selected from a hydroxyl group, an oxo group, a lower alkyl group, a halogeno group, and an alkyl-substituted or unsubstituted amino group.
  • lower alkyl group as used herein means a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and typical examples are a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, and a butyl group. , Isobutyl, tertiary butyl, pentyl, isopentyl Group, cyclopropyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cyclopropylmethyl group, cyclopentylmethyl group and the like.
  • the halogeno group include a fluoro group, a chloro group, and a bromo group.
  • the alkyl-substituted amino group means an amino group substituted with one or two same or different lower alkyl groups, and representative examples include a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, and an isopropyl group.
  • the spiro-type 3- to 6-membered alicyclic alkyl group which may have a substituent includes cyclopropane spiro group, cyclobutane spiro group, cyclopentene spiro group, cyclohexane spiro group, 1-methylcyclopropane Spiro group, 2-methylcyclobutanespiro group, 3-methylcyclopentanspiro group, 4-methylcyclohexanespiro group, 1-fluorocyclopropane spiro group, 2-fluorocyclobutanespiro group 3-fluorocyclopentenespiro group, 4-fluorocyclohexanespiro group, 1-oxocyclopropanespiro group, 2-oxocyclohexanespiro group, 3-oxocyclopentenespiro group, 4year-old oxocyclohexanespiro group, 1-fluorocyclopropanespiro group, 2 _ Fluor
  • cyclopropane spiro group cyclobutane spiro group, cyclopentan spiro group, cyclohexane spiro group, 1-methylcyclopropane spiro group, 1-fluorocyclopropane spiro group Group, 1-oxocyclopropane spiro group, 1-fluorocyclopropane spiro group or 1-aminocyclopropane spiro group is preferred.
  • Xanspiro groups are more preferred.
  • Examples of the 4- to 7-membered unsubstituted alicyclic heterocyclic group in the 4- to 7-membered alicyclic heterocyclic group which may have a substituent include an azetidino group, a pyrrolidino group, a piperidino group, and a piperazino group. , A morpholino group, a homopiperazino group, and the like.
  • the 4- to 7-membered alicyclic heterocyclic group having a substituent includes a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an alkyl-substituted or unsubstituted amino group, an alkyl-substituted or unsubstituted rubamoyl group. It means a 4- to 7-membered alicyclic heterocyclic group substituted with one or two selected substituents.
  • lower alkyl group as used herein means a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and typical examples are a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, and a butyl group. And isobutyl, tertiary butyl, pentyl, isopentyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, and the like.
  • the lower alkoxy group means one having the above-mentioned lower alkyl group.
  • Representative examples include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, an isobutoxy group, a pentoxy group, a cyclopentyloxy group and the like. Can be mentioned.
  • the alkyl-substituted amino group means an amino group substituted with one or two identical or different lower alkyl groups.
  • Representative examples include a methylamino group, an ethylamino group, and a propylamino group.
  • the alkyl-substituted rubamoyl group means a levamoyl group substituted with one or two identical or different lower alkyl groups, and typical examples are a methyl rubamoyl group, an ethylcarbamoyl group, Examples include a dimethylcarbamoyl group and a methylethylcarbamoyl group.
  • typical examples of the 4- to 7-membered alicyclic heterocyclic group which may have a substituent include azetidino, pyrrolidino, piperidino, piperazino, morpholino, homopiperazino, and 3-aminoazetidine.
  • 3 -Caproluvamoylpyrrolidino group 3-methylcarbamoylpyrrolidino group, 3-dimethylcarbamoylpyrrolidino group, 3-aminopiperidino group, 4-aminopiperidino group, 3-methylaminopiperidino group Group, 4-methylaminopiperidino group, 3-dimethylaminopiperidino group, 4-dimethylaminopiperidino group, 2-methylbiperidino group, 3-methylpiperidino group, 4-methylpiperidino group Group, 2,2-dimethylpiperidino group, 3,3-dimethylpiperidino group, 4,4-dimethylpiperidino group, 2-force rubamoyl piperidino group, 3-force rubamoyl biperidino group, 4-carbamoylbiperidino, 2-methylcarbamoylbiperidino, 3-methylcarbamoylpiperidino, 4-methylcarbamoylpiperidino, 2-d
  • a 3-dimethylcarbamoylazetidine-11-yl group, a 4-methylpiperazino group or a 4-carbylylpiperazino group is preferred, a azetidino group, a bi-lipidino group, a piperidino group, a piperazino group or a morpholino group are more preferred. preferable.
  • typical examples of the group represented by the general formula (2) will be shown.
  • Homopiperazino group 4-methylhomopiperazino group, 4-ethylhomopiperazino group, 4-cyclopropylhomopiperazino group, 4-isopropylhomopiperazino group, 4-tert-butoxycarbonylmethylhomo Piperazino group, 4-carboxymethyl homopiperazino group, 2-oxohomopiperazino group, 7-oxohomopiperazino group, 2-oxo-14-methyl homopiperazino group, 7 —Oxo-1,4-methylhomopiperazino group, 2-oxo-1,4-cyclopropylhomopiperazino group, 7,1-oxo-1,4-cyclopropylhomopiperazino group, 2-oxo_4-isopropylhomopiperazino group 7-oxo-1-4-isopropylhomopiperazino group, 7-oxo-14-tert-butyloxycarbonylhomopiperazino
  • 4-thiazepan-4-yl group 5-aminoethyl-3-oxo-1,4-thiazenepan-4-yl group, 3-aminoethyl-5-oxo-1,4,4-thiazepan-4-yl group, 6-Hydroxy-1,4_thiazepan_4 "group, 6-Hydroxy-3-oxo-1,4, thiazepan-4-yl group, 6-Hydroxy-5-oxo-1,4-Triazepan-1,4-yl group, 6 —Methoxy-1,4-thiazepan—4-yl group, 6-methoxy-13-oxo-1,4-tetrazepan-1-yl group, 6-methoxy—5_oxo—1,4-thiazepan-1-yl group , 6-acetyl-1, 4-thiazepan-14-yl group, 6-acetyl-13-oxo-1,4 -thiazepan-14-yl group, 6_acet
  • salts are not necessarily form salts .. carboxyl group, if having an amino group or the like, when A r or A r 2, is such as pyridine ring, salt Can be formed.
  • the salts may form solvates.
  • the salts mentioned here include salts of inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, and nitric acid, and salts of organic acids such as methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, fumaric acid, and trifluoroacetic acid. And salts with ions of alkali metals or alkaline earth metals such as sodium, potassium and calcium. '
  • Pyrazole-type intermediate When the compound (I) of the present invention is a pyrazole derivative, for example, a pyrazole-type intermediate (6) produced by the following method is used.
  • the pyrazole type intermediate (6) can be produced by dissolving the compound (5) in a suitable solvent such as methylene chloride and treating with manganese dioxide.
  • the reaction temperature is preferably from 0 ° C to 50 ° C.
  • the hydrazine derivative (4) or a salt thereof used in the above-mentioned pyrazolyl ring formation reaction was prepared by dissolving an aromatic amine (3) in concentrated hydrochloric acid and adding sodium nitrite under ice cooling to form a diazo compound. Later, it can be manufactured by treating with tin (II) chloride.
  • the reaction temperature is preferably from 10 to 20 ° C. '
  • Imidazole-type intermediate When the compound (I) of the present invention is an imidazole derivative, for example, an imidazole-type intermediate (14) produced by the following method is used.
  • Bo c is to display the tert- butoxycarbonyl group (Me 3 C_ ⁇ _CO_), and eight 2 shows the same as above.)
  • Compound (8) is dissolved in an inert solvent such as tetrahydrofuran, and treated with sodium bis (trimethylsilyl) amide at ⁇ 20 to 40 ° C. under an argon or nitrogen stream, and then compound (7) is added. (9) can be obtained. Then, dissolve compound (9) in ethanol, add ethyl bromopyruvate and carbonic acid carbonate at room temperature, heat to reflux, add an appropriate amount of acetic acid and heat to reflux to produce compound (11). Can be.
  • an inert solvent such as tetrahydrofuran
  • the mixture may be heated to reflux without adding acetic acid, and in some cases, compound (11) can be obtained without adding carbonic acid lime and acetic acid.
  • Compound (11) can be hydrolyzed by a conventional method to give compound (12).
  • This hydrolysis reaction can be performed in the presence of a base or a Lewis acid.
  • the base include a hydroxide of an alkali metal (eg, lithium, sodium, potassium, etc.).
  • the Lewis acid include boron tribromide.
  • the reaction temperature is preferably from —20 to 100 ° C., and more preferably from —10 to 50 ° C.
  • the compound (12) is dissolved in tert-butanol, and triethylamine and diphenylphosphoryl azide are added at room temperature, and the mixture is heated under reflux to obtain a compound. (13) can be manufactured. Further, after converting the carboxylic acid (12) into an acid azide, it is thermally decomposed into isocyanate, and is reacted with tert-butanol to produce the compound (13). Conditions and reagents used in these production methods may be appropriately selected based on ordinary knowledge of organic chemistry. '
  • the reaction temperature is between ⁇ 50 and 50 ° C., preferably between 0 ° C. and room temperature.
  • the tert-butoxycarbonyl group used as a protecting group for an amino group is preferable in terms of reaction yield, deprotection conditions, simplicity, etc., but is not limited to this protecting group, and is not limited to organic chemistry. You can use your usual knowledge to select the appropriate protecting group.
  • the imidazole-type intermediate (14) is obtained as a salt of the acid used for deprotection, but can be used as it is in the next step.
  • Thiazole type intermediate When the compound (I) of the present invention is a thiazole derivative, for example, a thiazole type intermediate (20) produced by the following method is used.
  • the thiazolamine derivative (19) can be produced by dissolving 2-bromo-1,2-diaromatic ring-substituted ethanone (18) in an appropriate solvent such as ethanol, adding thiopereas, and heating to reflux. it can.
  • an appropriate solvent such as ethanol
  • any one of the production methods [i] and [i] is used depending on the combination of A ⁇ and Ar 2 aromatic rings.
  • the compound (17) is obtained by dissolving the compound (15) in an inert solvent such as tetrahydrofuran, treating the mixture at -20 to 20 ° C with poison dimethyl bis (trimethylsilyl) amide, It can be produced by adding compound (16) and stirring.
  • the conversion of the ethanone form (17) to the bromoethanone form (18) can be carried out by dissolving the etanone form (17) in an appropriate solvent such as acetic acid, adding bromine, and stirring.
  • the reaction temperature is preferably from 0 to 40 ° C.
  • the Weinreb amide (22) is obtained by dissolving the acid chloride (21) in a suitable solvent such as methylene chloride, and adding triethylamine and N, O— It can be obtained by adding dimethylhydroxyamine hydrochloride and stirring.
  • the reaction temperature is preferably from 0 to 50 ° C.
  • the compound (24) can be produced by dissolving the Weinreb amide compound (22) in an inert solvent such as tetrahydrofuran, adding the Grignard reagent (23) and stirring.
  • the reaction temperature is preferably from -20 to 20 ° C.
  • the ethanone compound (24) obtained above is dissolved in a suitable solvent such as acetic acid and the like, and bromine is added thereto and the mixture is stirred to obtain a promoenone compound (18).
  • the reaction temperature is preferably from 0 to 50 ° C.
  • the thiazole-type intermediate (20) is prepared by suspending anhydrous copper (II) chloride in an appropriate solvent such as acetonitrile, adding tert-butyl nitrite at 0 to 40, and stirring the resulting mixture. 20 to 100 after addition of the lucamine compound (19). It can be obtained by stirring with C. '
  • Oxazole-type intermediate When the compound (I) of the present invention is an oxazole derivative, for example, an oxazole-type intermediate (27) produced by the following method is used.
  • the oxazole amine compound (26) can be produced by dissolving the benzoine compound (25) in an appropriate solvent such as ethanol, adding cyanamide and sodium ethoxide and heating to reflux.
  • the benzoin compound (25) can be produced by dissolving the above-obtained proethanone compound (18) in an appropriate solvent such as ethanol, adding ethyl ethyl oxalate and heating to reflux.
  • the oxazole type intermediate (27) is prepared by suspending anhydrous copper (II) chloride in a suitable solvent such as acetonitrile, adding tert-butyl nitrite at 0 to 40 ° C, and stirring.
  • the oxazolylamine compound (26) is added to the solution obtained, and the mixture can be obtained by stirring at 20 to 10 ° C.
  • the pyrazole-type intermediate (6) and the thiazole-type intermediate (19) obtained by the above production method can be converted into the compound (I) in the present invention by performing the following treatment. .
  • Ar and Ar 2 represent the groups described above, and Boc represents a tert-butoxycarpoxyl group.
  • the alcohol (31) is produced by dissolving the amine compound (28) in a suitable solvent such as dimethylene salt and adding lactone (30) to the reaction mixture prepared by adding trimethylaluminum, followed by stirring. Can be.
  • the reaction temperature is preferably from -10 to 40 ° C.
  • Conversion of the alcohol (31) to the compound (la) in the present invention is achieved by dissolving the alcohol (31) in an inert solvent such as tetrahydrofuran, adding tri-n-butylphosphine and diisopropyl azodicarbonate, and stirring. Can You.
  • the reaction temperature is preferably from 0 to 50 ° C.
  • triphenyl phosphine or getyl azodicarboxylate can also be used.
  • the compound (Ia) can be converted to the compound (lb) by treating it with an acid such as hydrochloric acid, and further, can be converted to the compound (Ic) by alkylation. Conditions, reagents, solvents, and the like in the above reaction may be appropriately selected based on ordinary knowledge of organic chemistry.
  • Lactone (30) can be obtained by converting cyclic ketone (29) into a suitable solvent such as hydrogen peroxide, m-chloroperbenzoic acid, or trifluoroperacetic acid in a suitable solvent such as methylene chloride or acetic acid. It can be manufactured by treating with.
  • the reaction temperature is preferably from 20 to 50 ° C.
  • Lactone (30) can be produced by a method described above using commercially available compound (29), and can also be produced according to the method described in Reference Example.
  • the pyrazole-type intermediate (6) and the imidazole-type intermediate (14) obtained by the above-mentioned production method can be converted into the compound (Id) of the present invention by the following treatment.
  • a and Ar 2 represent the same as described above, Q represents an oxygen atom, an iodine atom, or a nitrogen atom optionally substituted by a lower alkyl group which may have a substituent, and Z represents Shows a leaving group.
  • Amines (32) can be converted to amides (34) by treatment with acid chloride (33) in an appropriate solvent such as methylene chloride in the presence of an organic amine such as triethylaminediisopropylamine. .
  • the reaction temperature is preferably from ⁇ 20 to 50 ° C.
  • the alcohol (36) can be produced by dissolving the amide (34) in a suitable solvent such as tetrahydrofuran, adding the compound (35) and heating to reflux.
  • the alcohol (36) may be prepared by adding potassium carbonate and sodium trioxide in a solvent such as tetrahydrofuran diacetonitrile and heating to reflux, or depending on the type of the amide compound (34) and the compound (35). It can also be produced by adding benzyltrimethylammonium hydroxide in a solvent such as flank and heating to reflux.
  • conversion of the alcohol (36) to the compound (Id) of the present invention is carried out by dissolving the alcohol (36) in an inert solvent such as tetrahydrofuran, and adding tri-n-butyl phosphine and diisopropyl azodipropyl sulfonic acid.
  • an inert solvent such as tetrahydrofuran
  • tri-n-butyl phosphine and diisopropyl azodipropyl sulfonic acid Can be produced by adding and stirring.
  • the reaction temperature is preferably from 0 to 50 ° C.
  • triethyl phosphine diazodicarboxylate can be used, and the reaction conditions, reagents, solvent, and the like may be appropriately selected based on ordinary knowledge of organic chemistry.
  • Conversion of alcohol (36) to compound (37) is based on When it is a phonoxy group, it can be produced by reacting with methanesulfonyl chloride at 150 to 50 ° C in the presence of a base such as pyridine.
  • the Z group is a p-toluenesulfonyloxy group, a trifluoromethanesulfonyloxy group, or the like, it can be converted to the compound (37) under the same conditions.
  • the Z group is a chloro group, a promo group or an odo group, etc.
  • the chloro group derivative (37) or bromo derivative (37) is derived using thionyl chloride-zionyl bromide and the like. Can be obtained to obtain the aldehyde derivative (37).
  • the conditions and reagents for these reactions may be appropriately selected based on ordinary knowledge of organic chemistry.
  • the conversion of the compound (37) into the compound (Id) of the present invention is carried out in an appropriate solvent such as N, N-dimethylformamide diacetonitrile by using an inorganic base such as carbonated lime or a base such as sodium hydride. Can be produced by treating compound (37).
  • the reaction temperature depends on the type of the Z group, but is preferably ⁇ 78 to 100 ° C.
  • compound (Ie) of the present invention can be produced from compound (34a) or (34b) by the following method.
  • the alkylamine compound (39) can be produced by adding the compound (38) in an appropriate solvent such as the amide compound (34) in tetrahydrofuran and heating to reflux.
  • alkylamine compound (39) is dissolved in a suitable solvent such as methylene chloride, and In the presence of min, chloride (4
  • a diamide compound (41) By treating with 0), a diamide compound (41) can be derived.
  • the reaction temperature is preferably from 120 to 50.
  • the conversion of the diamide compound (41) to the compound (Ie) of the present invention can be carried out in a suitable solvent such as N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, and acetonitrile by an inorganic base such as potassium carbonate, and hydrogenation. It can be produced by treating compound (41) with a base such as sodium.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the Z group, but is preferably from 178 to 100 ° C.
  • the compound (If) of the present invention can be produced by the following method.
  • a and Ar 2 represent the same as described above, Q represents an oxygen atom, a zeo atom, or a nitrogen atom which may be substituted, and R 2 and R 3 represent a lower group which may have a substituent. It represents an alkyl group or a 3- to 6-membered cycloalkane which may have a substituent at the CR 2 R 3 moiety, and Z represents a leaving group.
  • the amine (32) can be converted to the amide (42) by treating it with chloride (40) in an appropriate solvent such as methylene chloride in the presence of an organic amine such as triethylamine diisopropylamine.
  • the reaction temperature is preferably from 20 to 50 ° C.
  • the alcohol (44) can be produced by dissolving the amide (42) in a suitable solvent such as tetrahydrofuran, adding the compound (43) and heating to reflux.
  • a commercially available compound may be used, or a compound produced according to the method described in Reference Example may be used.
  • the conversion of the alcohol (44) to the compound (If) of the present invention is carried out by dissolving the alcohol (44) in an inert solvent such as tetrahydrofuran, adding tri-n-butylphosphine and diisopropyl azodicarboxylate and stirring. Can be manufactured.
  • the reaction temperature is preferably from 0 to 50 ° C.
  • Getyl triphenylphosphine diazodicarboxylate may be used as a reagent for this reaction, and the reaction conditions, reagents, solvents, and the like may be appropriately selected based on ordinary knowledge of organic chemistry.
  • the alcohol (44) when the alcohol (44) is converted to the compound (45), when the Z group is a methanesulfonyl group, the alcohol (44) is produced by reacting with methanesulfone chloride at -50 to 50 ° C in the presence of a base such as pyridine. can do.
  • a base such as pyridine.
  • the Z group is a p_toluenesulfonyloxy group, a trifluoromethanesulfonyloxy group, or the like.
  • Compound (45) can be converted under the conditions.
  • the Z group is a glo-mouth group, a bromo group, an iodo group, or the like
  • it is converted to a chloro mouth derivative (45) or a bromo derivative (45) using thionyl chloride, thionyl bromide, and the like.
  • thionyl chloride thionyl bromide
  • an odo derivative (45) can be obtained.
  • Conditions and reagents for these reactions may be appropriately selected based on ordinary knowledge of organic chemistry.
  • the conversion of the compound (45) into the compound (If) in the present invention can be carried out in an appropriate solvent such as N, N-dimethylformamide or acetonitrile by using an inorganic salt group such as potassium carbonate or sodium hydride. It can be produced by treating compound (45) with a base.
  • the reaction temperature depends on the type of the Z group, but is preferably ⁇ 78 to 100 ° C.
  • the compound (Ig) in the present invention can be produced by the following method.
  • a and A r 2 represent the same as above, and Q represents an oxygen atom, a zeo atom, or Represents a nitrogen atom which may be substituted, and R 2 and R 3 represent a lower alkyl group which may have a substituent, or a 3- to 6-membered which may have a substituent in the CR 2 R 3 part.
  • R 4 represents a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and Z represents a leaving group.
  • Azamine (32) can be converted to oxamidate ethyl ester (47) by treatment with chloride (46) in a suitable solvent such as methylene chloride or the like in the presence of an organic amine such as triethylamine or diisopropylamine.
  • the reaction temperature is preferably from 120 to 5'0 ° C.
  • the alcohol (48) can be produced by dissolving the oxamic acid ethyl ester (47) in a suitable solvent such as tetrahydrofuran, adding the compound (43) and heating to reflux.
  • a suitable solvent such as tetrahydrofuran
  • the compound (43) a commercially available compound may be used, or a compound produced according to the method described in Reference Example may be used.
  • the conversion of the alcohol (48) to the compound (49) can be carried out by reacting with methanesulfonyl chloride at-50 to 50 ° C in the presence of a base such as pyridine when the Z group is a methanesulfonyl group. Can be manufactured.
  • the Z group When the Z group is a p-toluenesulfonyloxy group, a trifluoromethanesulfonyloxy group, or the like, it can be converted to the compound (49) under the same conditions.
  • the Z group is a chloro group, a promo group, an eodo group, or the like
  • the chloro derivative (49) or the bromo derivative (49) is derived using thionylc-lididionyl bromide and the like.
  • an oxade derivative (49) can be obtained. Conditions and reagents for these reactions may be appropriately selected based on ordinary knowledge of organic chemistry.
  • the conversion of compound (49) into compound (Ig) of the present invention can be carried out in an appropriate solvent such as' ⁇ , ⁇ -dimethylformamidediacetonitrile in an inorganic salt such as potassium carbonate or sodium hydride. It can be produced by treating compound (49) with a base.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the group, but is preferably from 78 to 100 ° C.
  • Compound (Ih) in the present invention can be produced by the following method.
  • a and Ar 2 represent the same as described above, Q represents an oxygen atom, an iodine atom or a nitrogen atom which may be substituted by a lower alkyl group which may have a substituent, and Z represents a leaving group. Show. )
  • the amine (32) can be converted to the sulfonamide derivative (51) by treating it with a sulfonyl chloride (50) in an appropriate solvent such as methylene chloride in the presence of an organic amine such as triethylamine or diisopropylamine.
  • a sulfonyl chloride 50
  • an appropriate solvent such as methylene chloride
  • an organic amine such as triethylamine or diisopropylamine.
  • the reaction temperature is preferably from -20 to 50 ° C. '
  • the alcohol (52) can be produced by dissolving the sulfonamide derivative (51) in an appropriate solvent such as tetrahydrofuran, adding the compound (35) and heating to reflux. Alcohol (52) is compounded with sulfonamide (51)
  • solvents such as tetrahydrofuran and acetonitrile It can also be produced by adding potassium carbonate and sodium iodide and heating to reflux, or by adding ⁇ -benzyltrimethylammonium oxide in a solvent such as tetrahydrofuran and heating to reflux. It is. '
  • conversion of the alcohol (52) to the compound (Ih) of the present invention is carried out by dissolving the alcohol (52) in an inert solvent such as tetrahydrofuran, and adding tri-n-butyl phosphine and diisopropyl azodicarboxylate. It can be manufactured by stirring.
  • the reaction temperature is preferably from 0 to 50 ° C.
  • triethyl phosphine diazodicarbonate getyl can also be used, and the reaction conditions, reagents, solvent, and the like may be appropriately selected based on ordinary knowledge of organic chemistry.
  • the conversion of the alcohol (52) to the compound (53) can be carried out in the presence of a base such as pyridine when the Z group is a methanesulfonyloxy group at a temperature of 50 to 50 ° C at 50 to 50 ° C. And can be produced by reacting When the Z group is a p-toluenesulfonyloxy group, a trifluoromethanesulfonyloxy group, or the like, it can be converted to the compound (53) under the same conditions.
  • a base such as pyridine
  • the Z group is a methanesulfonyloxy group at a temperature of 50 to 50 ° C at 50 to 50 ° C.
  • the Z group is a p-toluenesulfonyloxy group, a trifluoromethanesulfonyloxy group, or the like, it can be converted to the compound (53) under the same conditions.
  • the chloro derivative (53) or the bromo derivative (53) is derived using thionyl chloride-dithiol bromide and the like. Can be obtained to obtain the aldehyde derivative (53). Conditions and reagents for these reactions may be appropriately selected based on ordinary knowledge of organic chemistry.
  • the conversion of the compound (53) into the compound (Ih) of the present invention can be carried out in a suitable solvent such as N, N-dimethylformamidoacetonitrile by using an inorganic base such as carbonated lime or a base such as sodium hydride.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the Z group, but is preferably from 178 to 100 ° C.
  • the compound (I j) of the present invention is obtained by treating the thiazole compound (20) and the oxazole compound (27) obtained by the above-mentioned production method as described below.
  • Q represents an oxygen atom, an io atom, or a nitrogen atom which may be substituted with a lower alkyl group which may have a substituent
  • Y is an io atom Represents an atom or an oxygen atom.
  • the reaction temperature is preferably from 50 to 120 ° C.
  • the amine (54) a commercially available compound may be used, or one produced according to the method described in Reference Example may be used.
  • compound (Ij) of the present invention can be obtained from oxazole (27). That is, the oxazole (27) is dissolved in a suitable solvent such as 1,4-dioxane and the like, and the compound (I j) of the present invention is produced by adding lithium carbonate and an amine (54) and stirring. can do.
  • the reaction temperature is preferably from 50 to 120.
  • triazole derivative (Ik) in the present invention can be produced by the following production method. Arr-GOCI
  • Compound (58) can be prepared by dissolving compound (57) in ethanol or methanol, adding cyamide at room temperature, adding an appropriate amount of sodium methoxide and heating to reflux.
  • Alcohol (59) can be produced by dissolving compound (58) in an appropriate solvent such as methylene chloride, adding lactone (30) to the reaction mixture prepared by adding trimethylaluminum, and stirring. it can.
  • the reaction temperature is preferably from -10 to 40 ° C.
  • Conversion of the alcohol (59) to the compound (Ik) in the present invention is performed by dissolving the alcohol (59) in an inert solvent such as tetrahydrofuran, adding tri-n-butylphosphine and diisopropyl azodicarboxylate, and stirring.
  • the reaction temperature is preferably from 0 to 50 ° C.
  • triethyl phosphine diazodicarbodiate getyl can also be used, and the reaction conditions, reagents, solvent and the like may be appropriately selected based on ordinary knowledge of organic chemistry.
  • the protecting group and its cleavage conditions may be appropriately selected based on ordinary knowledge of organic chemistry.
  • the compound (I) of the present invention produced by the above-mentioned method based on ordinary knowledge of organic chemistry can be further modified to give another compound (I) of the present invention.
  • the compound (I) of the present invention, a salt or solvate thereof, or a solvate of the salt strongly inhibited platelet aggregation, and was also effective in a thrombosis model induced by high shear stress. Therefore, the compound (I) of the present invention, a salt or solvate thereof, or a solvate of the salt thereof may be used for myocardial infarction, angina (chronic stable angina, unstable angina, etc.), ischemic brain Vascular disorders (transient cerebral ischemic attack (TIA), cerebral infarction, etc.), peripheral vascular disorders, occlusion after artificial blood vessel replacement, coronary artery intervention (coronary artery bypass grafting (CAGB), percutaneous transluminal coronary angioplasty ( (PTCA), stent placement, etc.), useful as a preventive and / or therapeutic agent for ischemic diseases caused by thrombosis / embolism, such as diabetic retinopathy 'nephropathy, obstruction at the time of
  • thrombosis and embolism associated with, for example, vascular surgery and extracorporeal blood circulation. It is also useful for improving ischemic symptoms such as ulcers, pain and cold sensation associated with chronic arterial occlusion.
  • the dosage varies depending on the age, sex, symptoms, etc. of the patient.
  • the daily dose is preferably from 0.1 mg to lg, more preferably from 0.5 mg to 500 mg. In this case, the daily dose can be administered in several divided doses, and if necessary, the daily dose can be exceeded.
  • the medicament containing the compound (I) of the present invention, a salt thereof or a solvate thereof can be used according to an administration method and a dosage form as required.
  • a pharmaceutically acceptable carrier may be blended if necessary, and a dosage form suitable for the administration method may be selected, and the administration method and dosage form are not particularly limited.
  • Oral preparations include solids such as tablets, powders, granules, pills, capsules, etc.
  • liquid preparations such as solutions, syrups, elixirs, suspensions, and emulsions.
  • compound (I), a salt or solvate thereof, or a solvate of the salt thereof may be dissolved and filled into a container. It may be a formulation.
  • pharmaceutically acceptable additives such as binders, disintegrants, dissolution promoters, lubricants, fillers, excipients, etc., are selected and used as necessary. 'You can be.
  • This propionic acid compound was combined with 1- (3-dimethylaminobutyryl) -13-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.550 g) and 1-hydroxybenzotriazole (0.388 g) in methylene chloride (0.388 g). 15 ml), triethylamine (0.40 ml) was added at room temperature, and the mixture was stirred for 20 hours. Water and chloroform were added to the reaction solution, and the mixture was separated. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl hexane monoacetate) to give the title compound (0.542 g, 85%) as a solid.
  • the precipitated crystals were collected by filtration, washed with hexane-diethyl ether, and dried to obtain 6-methoxy-N-phenylnicotinamidine (6.79 g). Hexane was added to the filtrate, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with hexane-getyl ether, and dried to obtain 6-methoxy-N-phenylnicotinamidine (4.95 g). And 6-methoxy-N-phenylnicotinamidine (11.7 g, 88.6%).
  • Ethyl bromopyruvate (12.4 g) and potassium carbonate (3.95 g) were added to a solution of the above 6-methoxy_N-phenylnicotinamidine (6.50 g) in ethanol (100 ml), and the mixture was heated under reflux for 3 hours. did. Further, ethyl bromopyruvate (12.4 g) and potassium carbonate (3.95 g) were added to the reaction solution, and the mixture was heated under reflux for 4 hours. After air cooling, the insolubles were separated by filtration, and the filtrate solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example 8 4- [1- (6-methoxy-3-pyridyl) -1-5-phenyl-1H-pyrazol-3-yl] -1,6-dimethyl-5-oxo-1,4-dazepan-1 Using tert-butyl ester (0.391 g), the title compound (0.315 g, 100%) was obtained as an amorphous substance in the same manner as in Example 2.
  • Example 9 4- [1- (6-methoxy-3-pyridyl) -5-phenyl-1H-pyrazol-3-yl] -16,61-dimethyl-1,4-diazepan-5-one (0 The title compound (8.5.3 mg, 51%) was obtained as a solid in the same manner as in Example 3 using .305g).
  • Example 1 2-([1- (6-Methoxy-3-pyridyl) _5-H-pyrazole-1H-pyrazole-3-yl]) — 1,1,1-dioxo-1,2,5-thiadiazepan—5—
  • the title compound (0.226 g, 100%) was obtained as amorphous in the same manner as in Example 2 using tert-butyl sulfonic acid (0.283 g).
  • a benzyltrimethylammonium methanol solution (0.056 ml) was added, and the mixture was heated under reflux for 6 hours. After air cooling, water and black form were added to the reaction solution to separate it. The organic layer was dried with anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (form-form-methanol) to obtain a propionamide (0.495 g, 97%) as an oil.
  • ⁇ --NNMMRR ((440000 MMHHzz ,, CCDDCC "")) ⁇ :: 11.4411 ((99 ⁇ ,, ss)) ,, 22 .. 6666
  • Example 16 4- [5- (4_fluorophenyl) -1- (6-methoxy-3-pyridyl) -1H-pyrazole-3-yl] 5-1oxo-1,4-diazepanane-1 Using tert-butyl acid ester (0.260 g), the title compound (0.226 g, 100%) was obtained as an amorphous substance in the same manner as in Example 2.
  • Example 17 4- [5- (4-Fluorophenyl) -1- (6-methoxy-1-3-pyridyl) -1-H-pyrazol-3-yl] 1-1,4-diazepane-5 Using ON (0.222 g), the title compound (0.111 g, 50%) was obtained as a solid in the same manner as in Example 3.
  • the acetoamide compound (0.854 g, 100%) was obtained as amorphous in the same manner as in 1).
  • Example 19 4- [5- (4-Fluorophenyl) -1- (6-methoxy-13-pyridyl) -1H-pyrazol-3-yl] -13-oxo-1,4-dazepan —
  • the title compound (0.521 g, 100%) was obtained as amorphous using 1-carboxylic acid tert-butylstel (0.647 g) in the same manner as in Example 2.
  • Example 20 1- [5- (4-fluorophenyl) -1-1 (6-methoxy-3-pyridyl) -1H-pyrazole-3-yl] 1-1,4-diazepan-1-one (0. Using 517 g), the title compound (0.214 g, 40%) was obtained as a solid in the same manner as in Example 3.
  • Example 22-4 [1- (6-methoxy-3-pyridyl) -5- (2-pyridyl) -1-H-pyrazole-3-yl] -5-oxo-1,4-diazepane-11
  • the title compound (0.335 g, 87%) was obtained as a solid in the same manner as in Example 2 using carboxylic acid tert-butyl ester (0.485 g).
  • Example 23 4- [1- (6-Methoxy-13-pyridyl) -5- (2-pyridyl) -1H-pyrazole-3-yl] —1,4-diazepan-5-one (0. 298 g) to give the title compound (0.197 g, 64%) as a solid in the same manner as in Example 3.
  • Example 25-1) Ethenesulfonic acid [1- (6-methoxy-3-pyridyl) -5- (2-pyridyl) -1H-pyrazol-3-yl] amide (1.03 g) was added to 2.0M methylamine. -Dissolved in a tetrahydrofuran solution (28.8 ml) and heated under reflux for 13 hours. After air cooling, the solvent of the reaction solution was distilled off under reduced pressure, and ethyl ether was added to the obtained residue. The solid was collected by filtration to obtain an N-methylamine derivative (0.534 g, 48%).
  • Example 22-1) ⁇ — [1- (6-methoxy-3-pyridyl) -1-5- (2-pyridyl) —1 ⁇ -pyrazol-3-yl] acrylamide (1.05 g) 2. Dissolve in 0. 1 M methylamine-tetrahydrofuran solution (98. lml), and give 3- (2-methylamino) -N- [1-(6-methoxy-3-) by the same method as in 1) of Example 26. Pyridyl) -15_ (2-pyridyl) -11H-pyrazol-1-yl] propionamide was obtained.
  • Example 11 Using the above-mentioned 3-chloro mouth _N— [2- (6-methoxy-3-pyridyl) -11-phenyl-11H-imidazo-1-ru-4-yl] propionamide (1.80 g) A tert-butyl carbamic acid ester (2.29 g, 94.4%) was obtained as an amorphous form in the same manner as in 2).
  • Example 30 4- [2- (6-Methoxy-3-pyridyl) —1-phenyl—1H_imidazole_4_yl] —1,4-diazepan-5-one
  • Example 29 Using the carbamic acid tert-butyl ester compound of Example 29 (1.2 g), the title compound (0.497 g, 52.9%) was obtained as a solid in the same manner as in Example 2.
  • Example 30 4- [2- (6-methoxy_3-pyridyl) -1_phenyl-2-H-imidazole-14-yl] —1,4-diazepan-5-one (0.40 g) was used to give the title compound (0.312 g, 75.2%) as a solid in the same manner as in Example 3.
  • Example 33 1- [2- (6-Methoxy-3-pyridyl) 1-11-phenyl 1 H-imidazo-1 4-yl] 1-1,4-diazepan-1-one 4- [2- (6-Methoxy-3-pyridyl)-1-phenyl-1H-imidazole-4-yl] of Example 32-3_oxo-1, 4-diazepan-1
  • the title compound (0.70 g, 100%) was obtained as a solid in the same manner as in Example 2 using tert-butyl ester (0.80 g).
  • Example 33 of Example 1 [2- (6-Methoxy-3_pyridyl) -1]
  • N- [2- (6-methoxy-3-pyridyl) -11-phenyl-2-H-midazole-4-yl] carbamic acid tert-butyl ester of Reference Example 12 (5.0 g) was added.
  • the residue was dissolved in 4N ethyl acetate hydrochloride solution (50 ml) and stirred at room temperature for 15 hours.
  • the reaction solvent was distilled off under reduced pressure, and a suspension of the obtained residue in methylene chloride (5 ml) was added with pyridine (55.5 ml) and shiridani 2-cloguchi ethanesulfonyl (1.51 ml) under ice-cooling. ) And stirred for 2 hours.
  • Example 36 2- [2- (6-Methoxy-3-pyridyl) -11-phenyl-1-H-imidazole-4-yl] 1-1,2,5-thiadiazepan-1-1,1-dioxoside trifluoroacetate (0.132 g) was used to obtain the title compound (7 Omg, 76.9%) as an amorphous substance in the same manner as in Example 3.
  • Example 39 1- (4,5-diphenylthiazol-2-yl) 1-1,4-diazepane (0.20 g) and 2-bromoisopropane (0.0672 ml) were used in Example 39.
  • the title compound (86.2 mg, 38%) was obtained as an oil in the same manner as 1) -40).
  • Example 42 a solution of 11- (4,5-diphenylthiazo-1-yl-2-yl) 1-1,4-diazepan-6-ol (0.472 g) in methanol (10′m 1) was added with A 0% palladium-carbon (0.472 g), a 35% formaldehyde solution (0.461 g) and a 1N aqueous hydrochloric acid solution (4.03 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature in the presence of hydrogen for 18 hours. After the catalyst was separated by filtration, the filtrate solvent was distilled off under reduced pressure. Saturated sodium hydrogencarbonate and chloroform were added to the resulting residue to carry out liquid separation.
  • Example 39 1- (4,5-diphenylthiazolyl-2-yl) -1,4-diazepane (0.30 g) and bromoacetic acid tert-butyl ester (0.158 ml) were used. And the title compound (0.348 g,
  • Example 1 [4- (4,5-diphenylthiazole-2- ⁇ )-l, 4-l-dazepan-l-yl] acetic acid tert-butyl ester (0.223 g) in 1N hydrochloric acid
  • the ethanol solution (9 ml) was stirred at 80 ° C for 4 hours. Further, a 1N aqueous hydrochloric acid solution (9 ml) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C for 2 hours. After air cooling, the reaction solvent was distilled off under reduced pressure, water and chloroform were added to the resulting residue to carry out liquid separation.
  • Example 38 was repeated using Reference Example 17 2-chloro- mouth 4-phenyl-5- (3-pyridyl) thiazol (0.30 g) and N-methylhomopiperazine (0.41 ml). The title compound (0.378 g, 98%) was obtained as an oil in a similar manner.
  • Example 38 The same procedure as in Example 38 was carried out using 2_clo mouth—5-phenyl_4- (3-pyridyl) thiazole (0.50 g) and N-methylhomopiperazine (0.684 ml) of Reference Example 23.
  • the title compound (0.635 g, 99%) was obtained as a solid by the method.
  • Example 38 The same procedure as in Example 38 was carried out using 2-chloro-5-phenyl 4- (4-pyridyl) thiazol (0.203 g) and N_methylhomopiperazine (0.278 ml) of Reference Example 25.
  • the title compound (0.252 g, 97%) was obtained as a solid by the method.

Description

明 細 書
7員複素環誘導体
技術分野
本発明は、 血小板凝集抑制作用を有する 7員の複素環誘導体に関する。 背景技術
血小板は、 血管損傷時に凝集して止血血栓を形成して出血を防止する重要な役 割を担っているが、その一方で、 動脈硬化に見られるように血管内皮が損傷した り血管が狭窄している場合には凝集して血栓や塞栓を誘発し、 心筋梗塞.. 不安定 狭心症、 脳梗塞、 或いは末梢血管障害等の虚血性疾患を引き起こす原因となって いることが知られている。 従って、 虚血性疾患の予防や治療には、 血小板凝集抑 制薬が投与されている。 中でも、アスピリンは、 古くから血小板凝集抑制薬とし て使用されてきており、その効果は 10万人の患者に投与された複数の臨床試験 結果をメタアナリシスした A P T (An t i p l a t e l e t Tr i a l i s t s ' Co l l abo r a t i on) で証明されている (BMJ, 308巻， 8 1—106頁， 1994年) 。 しかしながら、 アスピリンは、 胃腸等の出血、 い わゆるアスピリン潰瘍を引き起こすという副作用が知られており、その副作用は 投与量に体存することなく、 100人に 1人の割合で起きている (BM J, 32 1巻， 1183— 1187頁， 2000年） 。
アスピリンの血小板凝集抑制作用は、 シクロォキシゲナーゼ （Cyc 1 o ox y g e n a s e) の抑制作用に基づくことが知られている。 シクロォキシゲナー ゼには、 シクロォキシゲナ一ゼー 1 (COX- 1) とシクロォキシゲナーゼー 2 (COX-2) があり、 アスピリンは低用量で COX— 1を選択的に阻害して血 小板の凝集を抑制するが、 COX- 1の阻害はァスピリン潰瘍を引き起こす原因 ともなつている （Ne u r o l o gy, 57卷， Supp l . 2, S 5 -S 7 頁， 2001年、 Drug s Today, 35巻； 251— 265頁， 199 9年） 。 なお、 非ステロイド性抗炎症薬は、 COX— 2を選択的に阻害して抗炎 症作用を示すことが知られている。
以上のように、 ァスピリンは血小板凝集抑制薬として有用であるが、その作用 機作である C O X— 1阻害作用による胃腸障害を副作用として伴うことから、 C · OX- 1阻害作用のない血小板凝集抑制薬が求められている。
一方、 これまでに抗血栓作用を有する化合物としては、 ピラゾール誘導体 (A) (特許第 25867 13号明細書及び C h em. P h a r m. Bu i 1. , 45巻， 987— 995頁， 1997年） 及び （B) (WO 972977 4) が知られている。
Figure imgf000004_0001
しかし、 化合物 （A) のコラーゲン誘発血小板凝集に対する I C5。値は 5. 3 X 10-6Mであり、 COX- 2に対してはこれより強い阻害活性を示す ( I C50 値 2. 4X 10— 7M) 。 同様に、 化合物 （B) の血小板凝集抑制作用もその C OX— 2に対する阻害活性と比較して強いものではない、 前述のように、 COX 一 2の阻害作用は抗炎症作用に繋がるので、 C O X— 2阻害活性を有することは 血小板凝集抑制薬としては必ずしも好ましいものではない。
また、 抗血栓作用を有する化合物として、チアゾ一ル誘導体 （C) (J. Me d . C h e m. , 3 7巻， 1 1 8 9— 1 1 9 9頁， 1 9 9 4年） 、 （D) (特開 平 3— 2 7 3 7 0号公報） 等が知られている。
Figure imgf000005_0001
しかし、 これらの化合物は強力な C 0 X阻害作用を有することが知られてい る。 発明の開示
本発明の目的は、 C〇X— 1及び C O X— 2を阻害することのない強力な血小 板凝集抑制薬を提供することを目的とする。
本発明者らは、 このような血小板凝集抑制薬を求めて鋭意研究した結果、下記 一般式 ( I ) で表される 7員複素環誘導体が、 C O X— 1及び C O X— 2を阻害 することなく強力な血小板凝集抑制作用を示すことを見出し、 本発明を完成させ た。
すなわち、 本発明は、 一般式 （I ) ：
Figure imgf000005_0002
[式中、 八 及び八 は、 それぞれ独立に置換基を有することもある 6員の芳 香族複素環基又は置換基を有することもあるフエ二ル基を示し； 下記一般式 （1 )
Figure imgf000006_0001
で表される基は、 下記一般式 （a ) 〜 （e ) ：
Figure imgf000006_0002
(式中、 及び A r 2は、 前記と同じ。 ） で表される 5員の芳香族複素環基を 示し；
下記一般式 ( 2 ) ：
Figure imgf000006_0003
(式中、 Rは前記と同じ。 ） で表される基は、 上記式中に記載の Nの他に、 N、 〇、 S及び S 02から選ばれる同種もしくは異種の原子もしくは基を 1〜 3個有 することもある 7員の複素環基を示す。 ここで、 Rは、 該複素環基が、 同一又は 異なって、 水素原子、 水酸基、 シァノ基、 ォキソ基、 置換基を有することもある 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ァラルキルォキシ基、 低級チォアルコキシ 基、 低級ァシル基、 力ルポキシル基、 低級アルコキシカルポニル基、 ァラルキル ォキシカルポニル基、 低級アルキルスルホニル基、 置換基を有することもあるァ ミノ基、 低級アルキル基で置換されることもある力ルバモイル基、 低級アルキル 基で置換されることもあるアミノスルホニル基、 置換基を有することもあるスピ 口型 3〜 6員の脂環式アルキル基及び置換基を有することもある 4〜 7員の脂環 式複素環基から選ばれる 1〜4個の基を有していてもよいことを示す。 ] で表さ れる化合物、 その塩又はそれらの溶媒和物を提供する。
また、 本発明は、 一般式 （I ) で表される化合物、' その塩、 又はそれらの溶媒 和物を含有する医薬を提供する。
さらに、 本発明は、 一般式 （I ) で表される化合物、 その塩、 又はそれらの溶 媒和物を含有する虚血性疾患の予防及び/又は治療剤を提供する。
さらに、 また、 本発明は、 一般式 （I ) で表される化合物、 その塩、 又はそれ' らの溶媒和物を含有する血小板凝集抑制剤を提供する。
さらに本発明は、 一般式 （I ) で表される化合物、 その塩、 又はそれらの溶媒 和物の有効量を投与することを特徴とする虚血性疾患の処置方法を提供する。 さらに本発明は、 一般式 ( I ) で表される化合物、 その塩、 又はそれらの溶媒 和物からなる医薬製造のための使用を提供する。
さらに本発明は、 一般式 ( I ) で表される化合物、 その塩、 又はそれらの溶媒 和物を含有する虚血性疾患治療剤製造のための使用を提供する。
さらに本発明は、 一般式 （I ) で表される化合物、 その塩、 又はそれらの溶媒 和物を含有する血小板凝集抑制剤製造のための使用を提供する。
本発明の化合物 （I ) 、 それらの塩もしくは溶媒和物、 又はその塩の溶媒和物 は、 C O X _ 1及び C O X— 2を阻害することなく強力な血小板凝集抑制作用を 示し、 心筋梗塞、 狭心症 (慢性安定狭心症、 不安定狭心症等) 、 虚血性脳血管障 害 （一過性脳虚血発作 （T I A) 、 脳梗塞等） 、 末梢血管障害、 人工血管置換後 閉塞、 冠動脈インターペンション （冠動脈バイパス術 （C A G B) 、 経皮経管冠 動脈形成術 （P T C A) 、 ステント留置等） 後の血栓性閉塞、 糖尿病網膜症 ·腎 症、 心人工弁置換時閉塞、 など、 血栓'塞栓を原因とする虚血性疾患の予防およ び/または治療薬として有用である。 あるいは、 例えば血管手術および血液体外 循環等に伴う血栓 ·塞栓の予防および Zまたは治療剤として有用である。 さらに は慢性動脈閉塞症に伴う潰瘍、 疼痛および冷感などの阻血性諸症状の改善に有用 である。 発明を実施するための最良の形態
上述の一般式 （I ) における置換基及び部分構造について以下に説明する。 一般式 （I ) 中、 一般式 （1 ) で表される基は、 下記一般式 ) 〜 （e ) ：
Figure imgf000008_0001
で表される 5員の芳香族複素環基を示す。 これらのうちで、 （c ) 〜 （e ) で表 される芳香族複素環基が好ましい。
A r【及び A r 2は、 それぞれ独立に置換基を有することもある 6員の芳香族複 素環基又は置換基を有することもあるフエ二ル基を示す。 6員の芳香族複素環基 としては、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基、 ビラジニル基を挙げ ることができる。 これら 6員の芳香族複素環基のうちで、 ピリジル基が好まし い。
A r ,及び A r 2における置換基としては、 低級アルキル基、 八ロゲノ基、 水酸 基、 シァノ基、 低級アルコキシ基、 ァラルキルォキシ基、 低級チォアルコキシ 基、 低級アルコキシカルポニル基、 カルボキシル基、 低級アルキルスルホニル 基、 置換基を有することもあるアミノ基、 低級アルキル基で置換されることもあ る力ルバモイル基、 低級アルキル基で置換されることもあるアミノスルホニル 基、 置換基を有することもある 4〜 7員の脂環式複素環基等さ挙げることができ る。
以下に A r i及び A r 2上の置換基について説明する。
( 1 ) 低級アルキル基とは、 炭素数 1〜6の直鎖状、 分岐状又は環状のアルキル 基を意味する。 代表例としてはメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル 基、 ブチル基、 イソブチル基、 t e r t—ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル 基、 シクロプロピル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロプロピル メチル基、 シクロペンチルメチル基等を挙げることができる。 これらの中で、 メ チル基、 ェチル基又はプロピル基が好ましく、 メチル基又はェチル基がより好ま しい。
( 2 ) ハロゲノ基としては、 フルォロ基、 クロ口基又はブロモ基を挙げることが できる。 これらの中で、フルォロ基又はクロ口基が好ましく、 フルォロ基がより 好ましい。
( 3 ) 低級アルコキシ基は、 上記の低級アルキル基を有するアルコキシ基を意味 する。 代表例としてはメトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ 基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 ペントキシ基、 シクロペンチルォキシ基等を 挙げることができる。 これらの中で、メトキシ基又はエトキシ基が好ましく、 メ トキシ基がより好ましい。
( 4 ) ァラルキルォキシ基のァラルキル基とは、 上記の低級アルキル基に置換も しくは非置換のァリ一ル基が置換した基を意味する。 代表例としてはベンジルォ キシ基、 フエネチルォキシ基、 4—メトキシベンジルォキシ基 4—メチルベン ジルォキシ基等を挙げることができる。 これらの中で、ベンジルォキシ基、 4一 メトキシベンジルォキシ基又は 4 -メチルべンジルォキシ基が好ましく、 ベンジ ルォキシ基がより好ましい。
( 5 ) 低級チォアルコキシ基とは、 上記の低級アルキル基を有するチオアルコキ シ基を意味する。 代表例としてはメチルチオ基、 ェチルチオ基、 プロピルチオ 基、 イソプロピルチオ基、 プチルチオ基、 イソプチルチオ基、'ペンチルチオ基、 シクロペンチルチオ基等を挙げることができる。 これらの中で、メチルチオ基又 はェチルチオ基が好ましく、メチルチオ基がより好ましい。
( 6 ) 低級アルコキシカルポニル基とは、 炭素数 2〜 6の直鎖状又は分岐状の低 級アルコキシ力ルポ二ル基を意味する。 代表例としてはメトキシカルポニル基、 エトキシカルポニル基、 プロポキシカルボ二ル基等を挙げることができる。 これ らの中で、メトキシカルボニル基又はエトキシカルポニル基が好ましい。
( 7 ) 低級アルキルスルホニル基は、 上記の低級ア^/キル基を有するアルキルス ルホニル基を意味する。 代表例としてはメタンスルホニル基、 エタンスルホニル 基、 トリフルォロメ夕ンスルホニル基等を挙げることができる。 これらの中で、 メタンスルホニル基が好ましい。
( 8 ) 置換基を有することもあるアミノ基とは、 非置換のァミノ基の他に、 モノ' もしくはジ低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 低級アルコキシ 力ルポニルァミノ基、 モノも.しくはジ低級アルキルスルホニルァミノ基、 ゥレイ ド基、 又はモノもしくはジ低級アルキルゥレイド基を意味する。
この場合のモノもしくはジ低級アルキルアミノ基とは、 炭素数 1〜 6の直鎖 状、 分岐状又は環状のアルキル基 1個又は同一もしくは異なつた 2個で置換され たアミノ基を意味する。 代表例としては、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プ 口ピルアミノ基、 イソプロピルアミノ基、 シクロプロピルアミノ基、 プチルアミ ノ基、 イソプチルァミノ基、 シクロペンチルメチルァミノ基、 ジメチルァミノ 基、 ジェチルァミノ基、 ジプロピルアミノ基 ジブチルァミノ基、 N—メチルー N—ェチルァミノ基、 N―ェチル— N—プロピルァミノ基、 N—メチルー N—シ ク口ペンチルメチルァミノ基等を挙げることができる。 これらの中では、メチル アミノ基、 ェチルァミノ基、 ジメチルァミノ基又はジェチルァミノ基が好まし く、ジメチルァミノ基又はジェチルァミノ基がより好ましい。
低級アルカノィルアミノ基とは、 炭素数 1〜 6の直鎖状又は分岐状のアル力ノ ィル基で置換されたアミノ基を意味する。 その代表例としては、 ホルミルアミノ 基、 ァセチルァミノ基、 プロピオニルァミノ基等を挙げることができる。 これら の中では、ホルミルアミノ基又はァセチルァミノ基が好ましい。
低級アルコキシカルボニルァミノ基とは、 炭素数 2〜 6の直鎖状又は分岐状の アルコキシカルポニル基で置換されたアミノ基を意味する。 その代表例として は、 メトキシカルポニルァミノ基、 エトキシカルポニルァミノ基、 プロポキシ力 ルポニルァミノ基を挙げることができる。 これらの中では、メトキシカルポニル アミノ基又はエトキシカルポニルァミノ基が好まじい。
モノもしくはジ低級アルキルスルホニルアミノ基とは、 炭素数 1〜 6の直鎖 状、 分岐状又は環状のアルキル基を有するアルキルスルホニルァミノ基を意 P未す る。 代表例としては、 メタンスルホニルァミノ基、 ェ夕ンスルホニルァミノ基、 プロパンスルホニルァミノ基、 イソプロパンスルホニルァミノ基、 第一級ないし' 第三級ブタンスルホニルアミノ基、 シクロプロパンスルホニルァミノ基、 シクロ ブタンスルホニルァミノ基、 シクロペンタンスルホニルァミノ基、 シクロへキサ ンスルホニルァミノ基、 シク口ペンチルメタンスルホニルァミノ基等を挙げるこ とができる。 これらの中では、メタンスルホニルァミノ基、 エタンスルホニルァ ミノ基又はプロパンスルホニルァミノ基が好ましく、メタンスルホニルァミノ基 又はエタンスルホニルアミノ基がより好ましい。
モノもしくはジ低級アルキルゥレイド基とは、 炭素数 1〜 6の直鎖状、 分岐状 又は環状のアルキル基 1個又は同一もしくは異なった 2個で置換されたゥレイド 基を意味する。 代表例としては、 N 1—メチルァミノカルボニルァミノ基、 N 1 一ェチルァミノカルボニルァミノ基、 N 3ーメチルァミノ力ルポニルァミノ基、 N 1 , N 1—ジメチルァミノカルボニルァミノ基、 N 1 , N 3—ジメチルァミノ 力ルポニルァミノ基、 N 1一メチル—N 3ーェチルァミノカルボニルアミノ基等 を挙げることができる。 これらの中では、 N 1 -メチルァミノカルボニルァミノ 基、 N 3—ェチルァミノ力ルポニルァミノ基又は N 3， N 3—ジメチルァミノ力 ルポニルァミノ基が好ましく、 N 3—メチルァミノカルボ二'ルァミノ基又は N 3 , N 3 -ジメチルァミノ力ルポニルァミノ基がより好ましい。
( 9 ) 低級アルキル基で置換されることもある力ルバモイル基とは、 非置換の力 ルバモイル基の他に、 炭素数 1〜6の直鎖状、 分岐状又は環状のアルキル基 1個 又は同一もしくは異なった 2個で置換された力ルバモイル基を意味する。 代表例 としては、 メチルカルバモイル基、 ェチルカルバモイル基、 ジメチルカルバモイ ル基、 メチルェチルカルバモイル基等を挙げることができる。 これらの中では、 力ルバモイル基、 メチルカルバモイル基、 ェチルカルバモイル基又はジメチルカ ルバモイル基が好ましく、力ルバモイル基、 メチルカルバモイル基又はジメチル 力ルバモイル基がより好ましい。
( 1 0 ) 低級アルキル基で置換されることもあるアミノスルホニル基とは、 非置 換のアミノスルホニル基の他に、 炭素数 1〜6の直鎖状、 分岐状又は環状のアル' キル基 1個又は同一もしくは異なった 2個で置換されたアミノスルホ二ル基を意 味する。 代表例としては、 メチルアミノスルホニル基、 ェチルアミノスルホニル 基、 プロピルアミノスルホニル基、 ジメチルァミノスルホニル基、 ジェチルアミ ノスルホニル基、 メチルェチルアミノスルホニル基等を挙げることができる。 こ れらの中では、アミノスルホニル基、 メチルアミノスルホニル塞、 ェチルァミノ スルホニル基、 ジメチルアミノスルホニル基又はジェチルアミノスルホニル基が 好ましぐアミノスルホニル基、 メチルアミノスルホニル基、 ジメチルアミノス ルホニル基又はジェチルアミノスルホニル基がより好ましい。
( 1 1 ) 置換基を有することもある 4〜7員の脂環式複素環基における 4〜7員 の非置換脂環式複素環基としては、 ァゼチジノ基、 ピロリジノ基、 ピペリジノ 基、 ピペラジノ基、 モルホリノ基、 ホモピペラジノ基等を代表例として挙げるこ とができる。
置換基を有する 4〜 7員の脂環式複素環基とは、 水酸基、 低級アルキル基、 低 級アルコキシ基、 低級アルキル基で置換されることもあるアミノ基、 低級アルキ ル基で置換されることもある力ルバモイル基から選ばれる 1も'しくは 2個の置換 基で置換された 4 ~ 7員の脂環式複素環基を意味する。
ここでいう低級アルキル基とは、 炭素数 1〜6の ¾鎖状、 分岐状又は環状のァ ルキル基を意味し、 代表例としてはメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロ ピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 t e r t一ブチル基、 ペンチル基、 イソペン チル基、 シクロプロピル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロプロ ピルメチル基、 シクロべンチルメチル基等を挙げることができる。
低級アルコキシ基とは、 上記の低級アルキル基を有するアルコキシ基を意味 し、 代表例としてはメトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ 基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 ペントキシ基、 シクロペンチルォキシ基等を 挙げることができる。
低級アルキル基で置換されることもあるアミノ基とは、 非置換のァミノ基の他 に 1個又は同一もしくは異なった 2個の上記低級アルキル基で置換されたアミノ 基を意味し、 代表例としては、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プ 口ピルアミノ基、 イソプロピルアミノ基、 シクロプロピルアミノ基、 ブチルアミ ノ基、 イソプチルァミノ基、 シクロペンチルメチルァミノ基、 ジメチルァミノ 基、 ジェチルァミノ基、 ジプロピルアミノ基、 ジブチルァミノ基、 N—メチル— N—ェチルァミノ基、 N—ェチル _ N—プロピルァミノ基、 N—メチル— N—シ ク口ペンチルメチルァミノ基等を挙げることができる。
低級アルキル基で置換されることもある力ルバモイル基とは、 非置換の力ルバ モイル基の他に 1個又は同一もしくは異なった 2個で置換された力ルバモイル基 を意味し、 代表例としては、 力ルバモイル基、 メチルカルバモイル基、 ェチルカ ルバモイル基、 ジメチルカルバモイル基、 メチルェチルカルバモイル基等を挙げ ることができる。
従つて、 置換基を有することもある 4〜 7員の脂環式複素環基の代表例として は、 ァゼチジノ基、 ピロリジノ基、 ピペリジノ基、 ピペラジノ基、 モルホリノ 基、 ホモピペラジノ基、 3—アミノアゼチジン一 1ーィル基、' 3—メチルァミノ ァゼチジン— 1ーィル基、 3ージメチルアミノアゼチジン— 1ーィル基、 2 -力 ルバモイルァゼチジン— 1ーィル基、 2—メチルカルバモイルァゼチジン一 1一 ィル基、 2—ジメチルカルバモイルァゼチジン一 1ーィル基、 3—力ルバモイル ァゼチジン一 1ーィル基、 3—メチルカルバモイルァゼチジン一 1—ィル基、 3 一ジメチルカルバモイルァゼチジン一 1—ィル基、 3—ヒドロキシピロリジノ 基、 3—メトキシメチルピロリジノ基、 2—力ルバモイルピロリジノ基、 2—メ チルカルバモイルピロリジノ基、 2—ジメチルカルバモイルピロリジノ基、 3— 力ルバモイルピロリジノ基、 3 _メチルカルバモイルピロリジノ基、 3—ジメチ ルカルバモイルピロリジノ基、 3—アミノビペリジノ基、 4一アミノピペリジノ 基、 3—メチルアミノピペリジノ基、 4—メチルアミノピペリジノ基、 3—ジメ チルアミノビペリジノ基、 4—ジメチルアミノピペリジノ基、 2—メチルピペリ' ジノ基、 3—メチルピペリジノ基、 4ーメチルピペリジノ基、 2 , 2—ジメチル ピペリジノ基、 3 , 3—ジメチルピペリジノ基、 4 , 4—ジメチルピペリジノ 基、 2—力ルバモイルピペリジノ基、 3—力ルバモイルビペリジノ基、 4一カル バモイルピペリジノ基、 2ーメチルカルバモイルビペリジノ基、 3 _メチルカル バモイルピペリジノ基、 4—メチルカルバモイルピペリジノ基、 2—ジメチルカ ルバモイルビペリジノ基、 3—ジメチルカルバモイルビペリジノ基、 4—ジメチ
Figure imgf000014_0001
4—シクロプロピルピ ペラジノ基、 4 _力ルバモイルピペラジノ基、 2 , 2—ジメチルモルホリノ基、 3， 3 _ジメチルモルホリノ基等を挙げることができる。 それらの中では、ァゼ チジノ基、 ピロリジノ基、 ピペリジノ基、 ピペラジノ基、 モルホリノ基、 ホモピ ペラジノ基、 3—アミノアゼチジン— 1ーィル基、 3一力ルバモイルァゼチジン - 1ーィル基、 3—ジメチルカルバモイルァゼチジン— 1ーィル基、 4—メチル ピペラジノ基又は 4一力ルバモイルビペラジノ基が好ましぐァゼチジノ基、 ピ 口リジノ基、 ピペリジノ基、 ピペラジノ基又はモルホリノ基がより好ましい。 一般式 （I ) で表わされる基が上記 （a ) である場合、 八 及び八^は置換 基を有することもある 6員の芳香族複素環基又は無置換のフエニル基であること が好ましく、 置換基を有することもあるピリジル基又は無置換のフエニル基であ ることがさらに好ましい。
以下に、 下記一般式 （2 ) について説明する。
Figure imgf000015_0001
(式中、 Rは前記と同じ。 ）
本発明において、 一般式 （2 ) は、 下記式で表される基が好ましい c
Figure imgf000015_0002
(i) (iii) (iv)
Figure imgf000015_0003
(v) ( ϋ)
1-
(式中、 Rは前記と同じ。 ）
上記の複素環基 （i) 〜 （vi i i) は、 複素環部分の炭素原子がォキソ基で置換 された下記の複素環基が好ましい。
Figure imgf000015_0004
(式中、 R11は前記と同じ。 ）
以下に、 置換基 （R) 及び置換基 （R11) について説明する。
( 1 ) 置換基を有することもある低級アルキル基とは、 水酸基、 八ロゲノ基、 低 級アルコキシ基、 力ルポキシル基、 低級アルコキシカルポニル基、 置換もしくは 非置換のアミノ基、 置換もしくは非置換の力ルバモイル基、 低級アルキルスルホ ニル基、 置換もしくは非置換のアミノスルホニル基等で置換されていてもよい炭 素数 1〜6の直鎖状又は分岐状の低級アルキル基を意味し、 メチル基、 ェチル 基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 t e r t _ブチル 基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 シクロプロピル基、 シクロペンチル基、 シク 口へキシル基、 シクロプロピルメチル基、 シクロペンチルメチル基等を挙げるこ とができる。 その中でメチル基、 ェチル基又はイソプロピル基が好ましく、メチ ル基又はェチル基がより好ましい。
水酸基で置換された低級アルキル基とは、 水酸基 1個で置換された上記低級ァ ルキル基を意味し、 代表例としては、 ヒドロキシメチル基、 2—ヒドロキシェチ ル基、 3—ヒドロキシプロピル基、 2—ヒドロキシプロピル基、 4—ヒドロキシ' ブチル基、 2—ヒドロキシブチル基、 5—ヒドロキシペンチル基等を挙げること ができる。 これらの中で、ヒドロキシメチル基、 2 —ヒドロキシェチル基、 3― ヒドロキシプロピル基又は 2—ヒドロキシプロピル基が好ましく、ヒドロキシメ チル基、 2—ヒドロキシェチル基又は 3—ヒドロキシプロピル基がより好まし い。
八口ゲノ基で置換された低級アルキル基とは、 フルォロ基、 クロ口基、 又はブ ロモ基 1個で置換された上記低級アルキル基を意味し、 2—フルォロェチル基、 2—クロ口ェチル基、 2一ブロモェチル基、 3 _フルォロプロピル基、 3—クロ 口プロピル基、 3—プロモプロピル基等を挙げることができる。 これらの中で、 2—フルォロェチル基、 2—クロ口ェチル基、 3—フルォロプロピル基又は 3— クロ口プロピル基が好ましく、 2—フルォロェチル基又は 2—クロ口ェチル基が より好ましい。
低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基とは、 炭素数 1〜 3の直鎖状の 低級アルキル基を有するアルコキシ基 1個で置換された上記低級アルキル基を意 味し、 代表例としては、 メトキシメチル基、 2—メトキシェチ 'ル基、 2—ェトキ シェチル基、 2 _プロポキシェチル基、 3—メトキシプロピル基、 3 _エトキシ プロピル基、 2—メトキシプロピル基、 4ーメトキシブチル基、 2—メトキシブ チル基、 5—メトキシペンチル基等を挙げることができる。 これらの中で、メト キシメチル基、 2—メトキシェチル基、 2—エトキシェチル基又はび 3—メトキ シプロピル基が好ましぐメトキシメチル基、 2—メトキシェチル基又は 3—メ トキシプロピル基がより好ましい。
力ルポキシル基で置換された低級アルキル基とは、 力ルポキシル基 1個で置換 された上記低級アルキル基を意味し、 代表例としては、 カルボキシメチル基、 1 一力ルポキシェチル基、 2—カルボキシェチル基、 3—力ルポキシプロピル基、 1 —カルポキシプロピル基、 2—力ルポキシプロピル基、 4—カルポキシブチル 基、 2—力ルポキシブチル基、 5一力ルポキシペンチル基等を挙げることができ' る。 これらの中で、カルポキシメチル基、 1一力ルポキシェチル基又は 2—カル ボキシェチル基が好ましぐカルボキシメチル基又は 2—カルボキシェチル基が より好ましい。
低級アルコキシカルボニル基で置換された低級アルキル基とは、 炭素数 1〜4 の直鎖状の低級アルキル基を有するアルコキシカルボニル基 1個で置換された上 記低級アルキル基を意味し、 代表例としては、 メトキシカルポニルメチル基、 1 ーメ卜キシカルポニルェチル基、 2—メトキシカルボニルェチル基、 1—メトキ シカルポニルプロピル基、 2—メトキシカルポニルプロピル基、 3—メ卜キシカ ルポニルプロピル基、 4ーメトキシカルボニルブチル基.. 2—メトキシカルボ二 ルプチル基、 5—メトキシカルポニルぺンチル基、 2—ェ卜キシカルボ二ルェチ ル基、 3 —エトキシカルポニルプロピル基、 2ーェトキシカルボニルプロピル 基、 t er t—ブトキシカルポ二ルメチル基等を挙げることができる。 これらの中 で、メトキシカルポニルメチル基、 1—メトキシカルボニルェチル基、 2—メト キシカルポニルェチル基又は ter t—ブ卜キシカルポニルメチル基が好ましく、メ トキシカルポニルメチル基、 2—メトキシカルボニルェチル基又は tert—ブトキ シカルポニルメチル基がより好ましい。
置換もしくは非置換のァミノ基で置換された低級アルキル基とは、 アミノ基 1 個が上記低級アルキル基に置換したァミノアルキル基の他に、 このアミノアルキ ル基に炭素数 1〜 3の直鎖状の低級アルキル基 1個又は同一もしくは異なった 2 個が窒素原子上に置換した低級アルキルアミノアルキル基、 上記のァミノアルキ ル基に炭素数 1〜 3の低級アルカノィル基 1個が窒素原子上に置換した低級アル カノィルァミノアルキル基、 又は上記のァミノアルキル基に炭素数 1〜 3の低級 アルコキシカルボ二ル基 1個が窒素原子上に置換した低級アルコキシカルポニル アミノアルキル基を意味し、 代表例としては、 2—アミノエチル基、 3—ァミノ プロピル基、 2—ァミノプロピル基、 4 _アミノブチル基、 2—アミノブチル 基、 5—ァミノペンチル基、 2—メチルアミノエチル基、 3—メチルァミノプロ' ピル基、 2ーメチルァミノプロピル基、 2 -ジメチルァミノェチル基、 3—ジメ チルァミノプロピル基、 2一ジメチルァミノプロピル基、 2一ェチルアミノエチ ル基、 2—ジェチルアミノエチル基、 2一ホルミルアミノエチル基、 2—ァセチ ルアミノエチル基、 2一プロピオニルァミノェチル基、 2—メトキシカルポニル アミノエチル基、 2—エトキシカルポニルァミノェチル基、 3—メ卜キシカルボ ニルアミノプロピル基等を挙げることができる。 これらの中で、 2—アミノエチ ル基、 3ーァミノプロピル基、 2—メチルアミノエチル基、 3—メチルアミノブ 口ピル基、 2—ジメチルアミノエチル基、 3—ジメチルァミノプロピル基、 2 - ジェチルアミノエチル基、 2—ホルミルアミノエチル基-. 2—ァセチルアミノエ チル基、 2—メ卜キシカルボニルアミノエチル基又は 2—エトキシカルポニルァ ミノェチル基が好ましく、 2—ァミノェチル基、 3—ァミノプロピル基、 2—ジ メチルアミノエチル基、 3—ジメチルァミノプロピル基、 2ージェチルアミノエ チル基、 2一ァセチルァミノェチル基、 2—メトキシカルポニルアミノエチル基 又は 2—エトキシカルポニルアミノエチル基がより好ましい。
置換もしくは非置換の力ルバモイル基で置換された低級アルキル基とは、 カル バモイル基 1個が上記低級アルキル基に置換した力ルバモイルアルキル基の他 に、 上記の力ルバモイルアルキル基に炭素数 1〜 3の直鎖状の低級アルキル基 1 個又は同一もしくは異なつた 2個が窒素原子上に置換した低級アルキル力ルバモ ィルアルキル基を意味し、代表例としては、 力ルバモイルメチル基、 2—力ルバ モイルェチル基、 3—力ルバモイルプロピル基、 2—力ルバモイルプロピル基、 4一力ルバモイルブチル基、 2—力ルバモイルブチル基、 5—力ルバモイルペン チル基、 2 - (メチルカルバモイル） ェチル基、 3— (メチルカルバモイル) プ 口ピル基、 2 _ (メチルカルバモイル） プロピル基、 2 - (ジメチルカルバモイ ル） ェチル基、 3 - (ジメチルカルバモイル) プロピル基、 2一 (ジメチルカル バモイル） プロピル基、 2 - (ェチルカルバモイル） ェチル基、 2— （ジェチル 力ルバモイル） ェチル基等を挙げることができる。 これらの中で、力ルバモイル メチル基、 2—力ルバモイルェチル基、 2 - (メチルカルバモイル) ェチル基、 3— (メチルカルバモイル) プロピル基、 2 - (メチルカルバモイル) プロピル 基、 2— (ジメチルカルバモイル) ェチル基、 3— (ジメチルカルバモイル) プ 口ピル基、 2一 (ジメチルカルバモイル) プロピル基、 2— (ェチルカルバモイ ル） ェチル基又は 2— (ジェチルカルバモイル) ェチル基が好ましく、カルバモ ィルメチル基、 2—力ルバモイルェチル基、 2 - (ジメチルカルバモイル） ェチ ル基、 3— (ジメチルカルバモイル) プロピル基、 2 - (ジメチルカルバモイ ル） プロピル基又は 2— (ジェチルカルバモイル) ェチル基がより好ましい。 低級アルキルスルホニル基で置換された低級アルキル基とは、 炭素数 1〜3の 直鎖状のアルキルスルホニル基 1個が炭素数 1〜 6の直鎖状又は分岐状の低級ァ ルキル基に置換した低級アルキルスルホニルアルキル基を意味し、代表例として は、 2ーメチルスルホニルェチル基、 3ーメチルスルホニルプロピル基、 2—メ チルスルホニルプロピル基、 4ーメチルスルホニルブチル基、 2—メチルスルホ ニルブチル基、 5—メチルスルホニルペンチル基、 2—ェチルスルホニルェチル 基、 3—ェチルスルホニルプロピル基等を挙げることができ ¾。 これらの中で、 2ーメチルスルホニルェチル基、 3—メチルスルホニルプロピル基、 2一メチル スルホニルプロピル基、 2一ェチルスルホニルェチル基又は 3ーェチルスルホニ ルプロピル基が好ましく、 2—メチルスルホニルェチル基、 3—メチルスルホニ ルプロピル基又は 2—ェチルスルホニルェチル基がより好ましい。 置換もしくは非置換のアミノスルホニル基で置換された低級アルキル基とは、 アミノスルホニル基が炭素数 1〜 6の直鎖状又は分岐状の低級アルキル基に置換 したアミノスルホニルアルキル基の他に、 このアミノスルホニルアルキル基に炭 素数 1〜 3の直鎖状のアルキル基 1個又は同一もしくは異なった 2個が窒素原子 上に置換した低級アルキルスルホニルアルキル基を意味し、代表例としては、 2 - (アミノスルホニル) ェチル基、 3— (アミノスルホニル) プロピル基、 2― (アミノスルホニル) プロピル基、 4— (アミノスルホニル) ブチル基、 2― (アミノスルホニル) ブチル基、 5 - (アミノスルホニル) ペンチル基、 2 - (メチルアミノスルホニル) ェチル基、 3 - (メチルアミノスルホニル) プロピ ル基、 2 - (メチルアミノスルホニル) プロピル基、 4— (メチルアミノスルホ ニル） プチル基、 2 - (メチルアミノスルホニル) ブチル基、 5一 (メチルアミ ノスルホニル) ペンチル基、 2― (ェチルアミノスルホニル) ェチル基、 3一 (ェチルアミノスルホニル) プロピル基等を挙げることができる。 これらの中 で、 2— （アミノスルホニル） ェチル基、 3 - (アミノスルホニル) プロピル 基、 2— (アミノスルホニル) プロピル基、 2一 (メチルアミノスルホニル) X チル基、 3— (メチルアミノスルホニル) プロピル基、 2— (メチルアミノスル ホニル） プロピル基、 2 - (ェチルアミノスルホニル) ェチル基又は 3— (ェチ ルアミノスルホニル） プロピル基が好ましく、 2一 (アミノスルホニル) ェチル 基、 3— (アミノスルホニル) プロピル基、 2— (メチルアミノスルホニル) X チル基、 3一 (メチルアミノスルホニル) プロピル基、 2— （メチルアミノスル ホニル） ： 口ピル基、 2— （ェチルアミノスルホニル） ェチル基又は 3— (ェチ ルアミノスルホニル） プロピル基がより好ましい。 '
( 2 ) 低級アルコキシ基は、 上記の低級アルキル基を有するアルコキシ基を意味 し、 代表例としてはメトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ 基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 ペントキシ基、 シクロペンチルォキシ基等を 挙げることができる。 これらの中で、メトキシ基又はエトキシ基が好ましく、 メ トキシ基がより好ましい。
( 3 ) ァラルキルォキシ基のァラルキル基とは、 上記の低級アルキル基に置換も しくは非置換のァリ一ル基が置換した基を意味し、 代表例としてはべンジルォキ シ基、 フエネチルォキシ基、 4—メトキシベンジルォキシ基、 4一メチルベンジ ルォキシ基等を挙げることができる。 これらの中で、ベンジルォキシ基、 4—メ トキシベンジルォキシ基又は 4—メチルベンジルォキシ基が好ましく、 ベンジル ォキシ基がより好ましい。 '
( 4 ) 低級チォアルコキシ基とは、 上記の低級アルキル基を有するチオアルコキ シ基を意味し、 代表例としてはメチルチオ基、 ェチルチオ基、 プロピルチオ基、 イソプロピルチオ基、 プチルチオ基、 イソプチルチオ基、 ペンチルチオ基、 シク 口ペンチルチオ基等を挙げることができる。 これらの中で、メチルチオ基又はェ チルチオ基が好ましく、メチルチオ基がより好ましい。
( 5 ) 低級ァシル基とは、 炭素数 1〜 6の直鎖状又は分岐状のァシル基を意味 し、 代表例としては、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオ二ル基等を挙げること ができる。 これらの中で、ホルミル基又はァセチル基が好ましぐァセチル基がよ り好ましい。
( 6 ) 低級アルコキシカルボニル基とは、 炭素数 2〜 6の直鎖状又は分岐状のァ ルコキシカルボ二ル基を意味し、代表例としてはメトキシカルボニル基、 ェトキ シカルポニル基、 プロポキシカル'ポニル基等を挙げることができる。 これらの中 で、メトキシカルボニル基又はェトキシカルボニル基が好ましく、メトキシカルボ ニル基が り好ましい。
( 7 ) ァラルキルォキシカルボニル基とは、 カルポニル基に上記のァラルキルォ キシ基が置換した基を意味し、 代表例としてはべンジルォキシカルポニル基、 フ エネチルォキシカルボニル基、 4ーメトキシベンジルォキシカルボニル基、 4 - メチルベンジルォキシカルポ二ル基等を挙げることができる。 これらの中で、 ベ ンジルォキシカルボニル基、 4ーメトキシベンジルォキシカルポニル基又は 4一 メチルベンジルォキシカルボニル基が好ましく、 ベンジルォキシカルポニル基が より好ましい。
( 8 ) 低級アルキルスルホニル基とは、 炭素数 1 6の直鎖状又は分岐状のアル キルスルホ二ル基を意味し、 代表例としては、 メチルスルホニル基、 ェチルスル ホニル基、 プロピルスルホニル基、 イソプロピルスルホ二ル基等を挙げることが できる。 これらの中で、メチルスルホニル基又はェチルスルホニル基が好ましぐ メチルスルホニル基がより好ましい。 '
( 9 ) 置換基を有することもあるアミノ基とは、 非置換のァミノ基の他に、 モノ もしくはジ低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 低級アルコキシ カルボニルァミノ基、 モノもしくはジ低級アルキルスルホニルァミノ基、 ゥレイ ド基及びモノもしくはジ低級アルキルゥレイド基を意味する。
この場合のモノもしくはジ低級アルキルァミノ基とは、 炭素数 1 〜 6の直鎖 状、 分岐状又は環状のアルキル基 1個又は同一もしくは異なった 2個で置換され たアミノ基を意味し、 代表例としては、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロ ピルアミノ基、 イソプロピルアミノ基、 シクロプロピルアミノ基、 プチルァミノ 基、 イソプチルァミノ基、 シクロペンチルメチルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジプロピルアミノ基、 ジブチルァミノ基、 N—メチル _N— ェチルァミノ基、 N—ェチルー N—プロピルアミノ基、 N—メチル—N—シクロ ペンチルメチルァミノ基等を挙げることができる。 これらの中では、メチルアミ ノ基、 ェチルァミノ基、 ジメチルァミノ基又はジェチルァミノ基が好ましぐジ メチルアミノ基又はジェチルァミノ基がより好ましい。
低級アルカノィルァミノ基とは、 炭素数 1 〜 6の直鎖状又ほ分岐状のアル力ノ ィル基で置換されたアミノ基を意味し、 その代表例としては、 ホルミルアミノ 基、 ァセチルァミノ基、 プロピオニルァミノ基等を挙げることができる。 これら の中では、ホルミルアミノ基又はァセチルァミノ基が好ましい。
低級アルコキシ力ルポニルァミノ基とは、 炭素数 2 〜 6の直鎖状又は分岐状の アルコキシカルポニル基で置換されたアミノ基を意味し、 その代表例としては、 メトキシカルボニルァミノ基、 エトキシカルポニルァミノ基、 プロポキシ力ルポ ニルァミノ基を挙げることができる。 これらの中では、メトキシカルボニルアミ ノ基及びェトキシカルポニルァミノ基が好ましい。
モノもしくはジ低級アルキルスルホニルアミノ基とは、 炭素数 1〜 6の直鎖 状、 分岐状又は環状のアルキル基を有するアルキルスルホニルァミノ基を意味 し、 代表例としては、 メタンスルホニルァミノ基、 ェ夕ンスルホニルァミノ基、 ' プロパンスルホニルァミノ基、 イソプロパンスルホニルァミノ基、 第一級ないし 第三級ブタンスルホニルアミノ基、 シクロプロパンスルホニルァミノ基、 シクロ ブタンスルホニルァミノ基、 シクロペンタンスルホニルァミノ基、 シクロへキサ ンスルホニルアミノ基、 シク口ペンチルメタンスルホニルアミノ基等を挙げるこ とができる。 これらの中では、メタンスルホニルアミノ基、 ェ夕ンスルホニルァ ミノ基又はプロパンスルホニルァミノ基が好ましく、メタンスルホニルァミノ基 又はエタンスルホニルァミノ基がより好ましい。
モノもしくはジ低級アルキルゥレイド基とは、 炭素数 1〜 6の直鎖状、 分岐状 又は環状のアルキル基 1個もしくは同一又は異なった 2個で置換されたゥレイド 基を意味し、 代表例としては、 N 1—メチルァミノ力ルポニルァミノ基、 N 1一 ェチルァミノカルポニルアミノ基、 N 3—メチルァミノカルボニルァミノ基、 N 1 , N 1—ジメチルァミノカルボニルァミノ基、 N 1 , N 3—ジメチルァミノ力 ルポニルァミノ基、 N 1一メチル _ N 3—ェチルァミノカルボニルァミノ基等を 挙げることができる。 これらの中では、 N 1ーメチルァミノ力ルポニルァミノ 基、 N 3ーェチルァミノカルポニルアミノ基又は N 3 , N 3—ジメチルァミノ力 ルポニルァミノ基が好ましく、 N 3—メチルアミノカルポニルァミノ基又は N 3 , N 3—ジメチルアミノカルボニルァミノ基がより好ましい。
( 1 0 ) 低級アルキル基で置換されることもある力ルバモイル基とは、 非置換の 力ルバモイル基の他に、 炭素数 1〜6の直鎖状、 分岐状又は環状のアルキル基 1 個又ほ同一もしくは異なつた 2個で置換された力ルバモイル基を意味し、 代表例 としては、 メチルカルバモイル基、 ェチルカルバモイル基、 ジメチルカルバモイ ル基、 メチルェチルカルバモイル基等を挙げることができる。 これらの中では、 力ルバモイル基、 メチルカルバモイル基、 ェチルカルバモイル基又はジメチルカ ルバモイル基が好ましく、力ルバモイル基、 メチルカルバモイル基又はジメチル 力ルバモイル基がより好ましい。
( 1 1 ) 低級アルキル基で置換されることもあるアミノスルホニル基とは、 非置 換のアミノスルホニル基の他に、 炭素数 1〜6の直鎖状、 分岐状又は環状のアル キル基 1個もしくは同一又は異なった 2個で置換されたアミノスルホ二ル基を意 味し、 代表例としては、 メチルアミノスルホニル基、 ェチルアミノスルホニル 基、 プロピルァミノスルホニル基、 ジメチルアミノスルホニル基、 ジェチルアミ ノスルホニル基、 メチルェチルアミノスルホニル基等を挙げることができる。 こ れらの中では、アミノスルホニル基、 メチルアミノスルホニル基、 ェチルァミノ スルホニル基、 ジメチルアミノスルホニル基又はジェチルアミノスルホニル基が 好ましく、アミノスルホニル基、 メチルアミノスルホニル基、 ジメチルアミノス ルホニル基又はジェチルァミノスルホニル基がより好ましい。
( 1 2 ) 置換基を有することもあるスピロ型 3〜6員の脂環式アルキル基におけ る非置換のスピロ型 3〜 6員の脂環式アルキル基としては、 シクロプロパンスピ 口基、 シクロブタンスピロ基、 シクロペン夕ンスピロ基、 シクロへキサンスピロ 基等を挙げることができる。 置換基を有するスピロ型 3〜 6員の脂環式アルキル 基とは、 水酸基、 ォキソ基、 低級アルキル基、 ハ口ゲノ基及びアルキル置換もし くは非置換のアミノ基から選ばれる 1もしくは 2個の基で置換されたスピロ型 3 〜 6員の脂環式アルキル基を意味する。
ここでいう低級アルキル基とは、 炭素数 1〜6の直鎖状、 分岐状又は環状のァ ルキル基を意味し、 代表例としてはメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロ ピル基、 プチル基、 イソブチル基、 第三級ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル 基、 シクロプロピル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロプロピル メチル基、 シクロペンチルメチル基等を挙げることができる。 ハロゲノ基として はフルォロ基、 クロ口基、 ブロモ基等を挙げることが出来る。 アルキル置換アミ ノ基とは、 1個又は同一もしくは異なった 2個の上記低級アル'キル基で置換され たアミノ基を意味し、 代表例としては、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロ ピルアミノ基、 イソプロピルアミノ基、 シクロプロピルアミノ基、 プチルァミノ 基、 イソプチルァミノ基、 シク口ペンチルメチルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 . ジェチルァミノ基、 ジプロピルアミノ基、 ジブチルァミノ基、 N—メチル— N— ェチルァミノ基、 N -ェチル— N -プロピルァミノ基、 N—メチルー N—シクロ ペンチルメチルァミノ基等を挙げることができる。
従つて、 置換基を有することもあるスピロ型 3〜 6員の脂環式アルキル基とし ては、 シクロプロパンスピロ基、 シクロブタンスピロ基、 シクロペン夕ンスピロ 基、 シクロへキサンスピロ基、 1—メチルシクロプロパンスピロ基、 2—メチル シクロブタンスピロ基、 3—メチルシクロペンタンスピロ基、 4ーメチルシクロ へキサンスピロ基、 1一フルォロシクロプロパンスピロ基、 2—フルォロシクロ ブタンスピロ基 3—フルォロシクロペン夕ンスピロ基、 4—フルォロシクロへ キサンスピロ基、 1—ォキソシクロプロパンスピロ基、 2—ォキソシクロプ夕ン スピロ基、 3—ォキソシクロペン夕ンスピロ基、 4一才キソシクロへキサンスピ 口基、 1—フルォロシクロプロパンスピロ基、 2 _フルォロシクロブタンスピロ 口基、 3—ヒドロキシシクロペンタンスピロ基、 4ーヒドロキシシクロへキサン スピロ基、 1 _アミノシクロプロパンスピロ基、
Figure imgf000025_0001
を代表例として挙げることができる。 これらの中では、シクロプロパンスピロ 基、 シクロブタンスピロ基、 シクロペンタンスピロ基、 シクロへキサンスピロ 基、 1ーメチルシクロプロパンスピロ基、 1一フルォロシクロプロパンスピロ 基、 1—ォキソシクロプロパンスピロ基、 1—フルォロシクロプロパンスピロ基 又は 1一アミノシクロプロパンスピロ基が好ましく、シクロプロパンスピロ基、 シクロブタンスピロ基、 シク口ペン夕ンスピロ基又はシク口へキサンスピロ基が より好ましい。
( 1 3 ) 置換基を有することもある 4〜7員の脂環式複素環基における 4〜7員 の非置換脂環式複素環基としては、 ァゼチジノ基、 ピロリジノ基、 ピペリジノ 基、 ピペラジノ基、 モルホリノ基、 ホモピペラジノ基等を代表例として挙げるこ' とができる。
置換基を有する 4〜7員の脂環式複素環基とは、 水酸基、 低級アルキル基、 低 級アルコキシ基、 アルキル置換もしくは非置換のアミノ基、 アルキル置換もしく は非置換の力ルバモイル基から選ばれる 1もしくは 2個の置換基で置換された 4 〜 7員の脂環式複素環基を意味する。
ここでいう低級アルキル基とは、 炭素数 1〜 6の直鎖状、 分岐状又は環状のァ ルキル基を意味し、 代表例としてはメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロ ピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 第三級ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル 基、 シクロプロピル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロプロピル メチル基、 シク口ペンチルメチル基等を挙げることができる。
低級アルコキシ基とは、 上記の低級アルキル基を有するものを意味し、 代表例 としてはメトキシ基、 エトキシ基、 プロボキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ 基、 イソブトキシ基、 ペントキシ基、 シクロペンチルォキシ基等を挙げることが できる。
アルキル置換アミノ基とは、 1個又は同一もじくは異なつだ 2個の上記低級ァ ルキル基で置換されたアミノ基を意味し、 代表例としては、 メチルァミノ基、 ェ チルァミノ基、 プロピルアミノ基、 イソプロピルアミノ基、 シクロプロピルアミ ノ基、 プチルァミノ基、 イソプチルァミノ基、 シク口ペンチルメチルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジプロピルアミノ基、 ジブチルァミノ 基、 N—メチルー N—ェチルァミノ基、 N—ェチルー N—プロピルアミノ基、 N —メチル— N—シクロペンチルメチルァミノ基等を挙げることができる。
アルキル置換力ルバモイル基とは、 上記の低級アルキル基 1個又は同一もしく は異なった 2個で置換された力ルバモイル基を意味し、 代表例としては、 メチル 力ルバモイル基、 ェチルカルバモイル基、 ジメチルカルバモイル基、 メチルェチ ルカルバモイル基等を挙げることができる。
従つて、 置換基を有することもある 4〜 7員の脂環式複素環基の代表例として は、 ァゼチジノ基、 ピロリジノ基、 ピペリジノ基、 ピペラジノ基、 モルホリノ 基、 ホモピペラジノ基、 3 _アミノアゼチジン一 1ーィル基、 3—メチルァミノ ァゼチジン— 1—ィル基、 3—ジメチルアミノアゼチジン— 1—ィル基、 2—力 ルバモイルァゼチジン一 1ーィル基、 2—メチルカルバモイルァゼチジン一 1一 ィル基、 2—ジメチルカルバモイルァゼチジン— 1—ィル基、 3一力ルバモイル ァゼチジン— 1ーィル基、 3 _メチルカルバモイルァゼチジン一 1ーィル基、 3 一ジメチルカルバモイルァゼチジン一 1—ィル基、 3—ヒドロキシピロリジノ 基、 3 _メトキシメチルピロリジノ基、 2 -力ルバモイルピロリジノ基、 2—メ チルカルバモイルピ口リジノ基、 2—ジメチルカルバモイルピ口リジノ基.. 3 - 力ルバモイルピロリジノ基、 3—メチルカルバモイルピロリジノ基、 3—ジメチ ルカルバモイルピロリジノ基、 3 _アミノピペリジノ基、 4一アミノピペリジノ 基、 3—メチルアミノピペリジノ基、 4 _メチルアミノピペリジノ基、 3—ジメ チルアミノピペリジノ基、 4ージメチルアミノピペリジノ基、 2—メチルビペリ ジノ基、 3ーメチルピペリジノ基、 4ーメチルピペリジノ基、 2 , 2—ジメチル ピペリジノ基、 3 , 3—ジメチルピペリジノ基、 4 , 4—ジメチルピペリジノ 基、 2—力ルバモイルピペリジノ基、 3—力ルバモイルビペリジノ基、 4—カル バモイルビペリジノ基、 2—メチルカルバモイルビペリジノ基、 3—メチルカル バモイルピペリジノ基、 4—メチルカルバモイルピペリジノ基、 2—ジメチルカ ルバモイルビペリジノ基、 3—ジメチルカルバモイルピペリジノ基、 4一ジメチ ルカルバモイルピペリジノ基、 4ーメチルピペラジノ基、 4ーシクロプロピルピ ペラジノ基、 4—力ルバモイルビペラジノ基、 2， 2—ジメチルモルホリノ基、 3 , 3—ジメチルモルホリノ基等を挙げることができる。 それらの中では、ァゼ チジノ基、 ピロリジノ基、 ピペリジノ基、 ピペラジノ基、 モルホリノ基、 ホモピ ペラジノ基、 3—アミノアゼチジン一 1—ィル基、 3—力ルバモイルァゼチジン 一 1ーィル基、 3一ジメチルカルバモイルァゼチジン一 1ーィル基、 4一メチル ピペラジノ基又は 4—力ルバモイルピペラジノ基が好ましぐァゼチジノ基、 ビ 口リジノ基、 ピペリジノ基、 ピペラジノ基又はモルホリノ基がより好ましい。 以下に、 一般式 ( 2 ) で表される基の代表例を示す。
ホモピペラジノ基、 4一メチルホモピペラジノ基、 4一ェチルホモピペラジノ 基、 4ーシクロプロピルホモピペラジノ基、 4一イソプロピルホモピペラジノ 基、 4 _ ter t—ブトキシカルポニルメチルホモピペラジノ基、 4—カルボキシメ チルホモピペラジノ基、 2—ォキソホモピペラジノ基、 7—ォキソホモピペラジ ノ基、 2 _ォキソ一 4一メチルホモピペラジノ基、 7—ォキソ一 4一メチルホモ ピペラジノ基、 2—ォキソ一 4ーシクロプロピルホモピペラジノ基、 7一ォキソ 一 4ーシクロプロピルホモピペラジノ基、 2—ォキソ _ 4ーィソプロピルホモピ ペラジノ基、 7—ォキソ一 4—イソプロピルホモピペラジノ基、 7—ォキソ一4 - ter t -ブチルォキシカルボニルホモピペラジノ基、 2—ォキソ一 4一 ter t—ブ チルォキシカルポニルホモピペラジノ基、 7—ォキソ一 4一べンジルォキシカル ポニルホモピペラジノ基、 2一ォキソ一 4一べンジルォキシカルボニルホモピぺ ラジノ基、 2 , 5―ジォキソホモピペラジノ基、 3， 7ージォキソホモピペラジ ノ基、 2 , 3—ジォキソホモピペラジノ基、 2 , 3—ジォキソー 4—メチルホモ ピペラジノ基、 3， 7—ジォキソ一 4一メチルホモピペラジノ基、 2 , 5—ジォ キソ _ 4一メチルホモピペラジノ基、 2， 3—ジォキソー 4ーシクロプロピルホ モピペラジノ基、 3 , 7—ジォキソー 4—シクロプロピルホモピペラジノ基、 2 , 5一ジォキソ一 4ーシクロプロピルホモピペラジノ基、 2 , 3ージォキソ一 4一イソプロピルホモピペラジノ基、 3， 7—ジォキソ一 4—イソプロピルホモ ピペラジノ基、 2 , 5—ジォキソー 4一イソプロピルホモピペラジノ基、 2—シ ク口プロパンスピロ一 4ーメチルホモピペラジノ基'、 3—シクロプロパンスピ口 一 4ーメチルホモピペラジノ基、 5—シクロプロパンスピロ— 4—メチルホモピ ペラジノ基、 6—シクロプロパンスピロ一 4一メチルホモピペラジノ基、 7—シ クロプロパンスピロ一 4ーメチルホモピペラジノ基、 2—シクロプロパンスピロ 一 4 _メチル一 7—ォキソホモピペラジノ基、 2—シクロプロパンスピロ一 4— メチル一3， 7一ジォキソホモピペラジノ基、 3—シクロプロパンスピロー 4一 メチルー 2—ォキソホモピペラジノ基、 3—シクロプロパンスピロ _ 4 _メチル - 7—ォキソホモピペラジノ基、 3—シクロプロパンスピロ _ 4—メチルー 2 , 5 -ジォキソホモピペラジノ基、 5—シクロプロパンスピロ一 4—メチル一2— ォキソホモピペラジノ基、 5—シクロプロパンスピロ一 4—メチル _ 2， 3—ジ ォキソホモピペラジノ基、 5—シクロプロパンスピロー 4—メチル _ 3 , 7 _ジ ォキソホモピペラジノ基、 6—シクロプロパンスピロ一 4 _メチル一 2—ォキソ ホモピペラジノ基、 6—シクロプロパンスピロー 4一メチル一 7—ォキソホモピ ペラジノ基、 6—シクロプロパンスピロ一 4 _メチル _ 2， 3ージ才キソホモピ ペラジノ基、 6—シクロプロパンスピロー 4—メチル— 2， 5ージォキソホモピ ペラジノ基、 6—シクロプロパンスピロ一 4ーメチルー 3， 7ージォキソホモピ ペラジノ基、 7ーシクロプロパンスピロ一 4—メチルー 2—ォキソホモピペラジ ノ基、 7—シクロプロパンスピロ _ 4 _メチル _ 2 , 3—ジォキソホモピペラジ ノ基、 7—シクロプロパンスピロ— 4—メチル _ 2 , 5—ジォキソホモピペラジ ノ基、 2—シクロプロパンスピロ一 4—シクロプロピル— 7—ォキソホモピペラ ジノ基、 2—シクロプロパンスピロ一 4—シクロプロピル一 3 , 7—ジォキソホ モピペラジノ基、 3 _シク口プロパンスピロ一 4ーシクロプロピル一 2—ォキソ ホモピペラジノ基、 3—シクロプロパンスピロ一 4ーシクロプロピル一 7—ォキ ソホモピペラジノ基、 3—シクロプロパンスピロ一 4ーシクロプロピル一 2 , 5 ージォキソホモピペラジノ基、 5—シクロプロパンスピロ一 4—シクロプロピル 一 2—ォキソホモピペラジノ基、 5—シクロプロパンスピロ一 4—シクロプロピ ルー 2 , 3—ジォキソホモピペラジノ基、 5—シグロプロパンスピロー 4ーシク 口プロピル一 3 , 7—ジォキソホモピペラジノ基、 6—シク dプロパンスピロ一 4ーシクロプロピル一 2—ォキソホモピペラジノ基、 6—シクロプロパンスピロ 一 4—シクロプロピル一 7—ォキソホモピペラジノ基、 6—シクロプロパンスピ 口— 4—シクロプロピル _ 2， 3—ジォキソホモピペラジノ基、 6—シクロプロ パンスピロ一 4ーシクロプロピル一 2 , 5—ジォキソホモピペラジノ基、 6—シ クロプロパンスピロー 4ーシクロプロピル一 3 , 7—ジォキソホモピペラジノ 基、 7—シクロプロパンスピロ一 4—シクロプロピル一 2—ォキソホモピペラジ ノ基、 7—シクロプロパンスピロ一 4—シクロプロピル一 2， 3ージォキソホモ ピペラジノ基、 7—シクロプロパンスピロ一 4ーシクロプロピル一 2， 5 -ジォ キソホモピペラジノ基、 2 -シク口プロバンスピロ一 4—ィソプロピル一 7—ォ キソホモピペラジノ基、 2—シクロプロパンスピロ一 4—イソプロピル一 3 , 7 -ジォキソホモピペラジノ基、 3—シクロプロパンスピロ一 4—イソプロピル一 2一ォキソホモピペラジノ基、 3—シクロプロパンスピロー 4 _イソプロピル一 7—ォキソホモピペラジノ基、 3—シクロプロパンスピロ一 4—イソプロピル一 2 , 5—ジォキソホモピペラジノ基、 5—シクロプロパンスピロ一 4—イソプロ ピル— 2一ォキソホモピペラジノ基、 5ーシクロプロパンスピロ一 4一イソプロ ピル一 2 , 3—ジォキソホモピペラジノ基、 5—シクロプロパンスピロー 4ーィ ソプロピル一 3 , 7—ジォキソホモピペラジノ基、 6—シクロプロパンスピロー 4—イソプロピル一 2—ォキソホモピペラジノ基、 6—シク ΰプロパンスピロ一 4一イソプロピル一 7—ォキソホモピペラジノ基、 6—シクロプロパンスピロー 4 _イソプロピル一 2 , 3—ジォキソホモピペラジノ基、 6—シクロプロパンス ピロー4一イソプロピル一 2， 5—ジォキソホモピペラジノ基、 6—シクロプロ パンスピロ一 4一イソプロピル一 3， 7—ジォキソホモピペラジノ基、 7—シク 口プロパンスピロー 4 Γソプロピル一 2—ォキソホモピペラジノ基、 7—シク 口プロパンスピロ一 4一イソプロピル一 2 , 3—ジォキソホモピペラジノ基、 7 —シクロプロパンスピロー 4 _イソプロピル _ 2， ' 5—ジォキソホモピペラジノ 基、 2 , 4—ジメチルホモピペラジノ基、 2 , 4—ジメチルー ' 7—ォキソホモピ ペラジノ基、 2 , 4—ジメチルー 3， 7—ジォキソホモピペラジノ基、 2 , 4— ジメチルー 5， 7—ジォキソホモピペラジノ基、 3， 4—ジメチルホモピペラジ ノ基、 3 , 4—ジメチルー 2—ォキソホモピペラジノ基、 3 , 4一ジメチルー 7 · 一ォキソホモピペラジノ棊、 3， 4 _ジメチルー 2 , 5ージォキソホモピペラジ ノ基、 3 , 4一ジメチルー 5， 7ージォキソホモピペラジノ基、 3， 4 , 5—ト リメチルホモピペラジノ基、 3， 4 , 5 _卜リメチル一 2—ォキソホモピペラジ ノ基、 3， 4 , 5—トリメチル一 7—ォキソホモピペラジノ基、 6—ヒドロキシ 一 4ーメチルホモピペラジノ基、 2—ヒドロキシメチル一 4—メチルホモピペラ ジノ基、 7—ヒドロキシメチルー 4 _メチルホモピペラジノ基、 2—ヒドロキシ メチル一4—メチルー 7一ォキソホモピペラジノ基、 3—ヒドロキシメチルー 4 ーメチルー 2一ォキソホモピペラジノ基、 3—ヒドロキシメチル— 4—メチルー 7一ォキソホモピペラジノ基、 5—ヒドロキシメチル— 4ーメチルー 2一才キソ ホモピペラジノ基、 5—ヒドロキシメチル一 4—メチルー 7—ォキソホモピペラ ジノ基、 6—ヒドロキシメチル一 4—メチル一2—ォキソホモピペラジノ基、 6 ーヒドロキシメチルー 4—メチルー 7—ォキソホモピペラジノ基、 7—ヒドロキ シメチルー 4 _メチル _ 2—ォキソホモピペラジノ基、 2—ヒドロキシメチルー 4—メチルー 3 , 7 -ジォキソホモピぺラジノ基、 2—ヒドロキシメチル _ 4一 メチルー 5， 7—ジォキソホモピペラジノ基、 7—ヒドロキジメチル一4—メチ ルー 2 , 3 -ジォキソホモピペラジノ基、 7—ヒドロキシメチルー 4—メチルー 2 , 5ージォキソホモピペラジノ基、 2—ヒドロキシメチル一4—シクロプロピ ル— 7—ォキソホモピペラジノ基、 7—ヒドロキシメチル— 4—シクロプロピル — 2—ォキソホモピペラジノ基、 2—ヒドロキシメチル _ 4ーシクロプロピル一 3， 7—ジォキソホモピペラジノ基、 2—ヒドロキシメチルー 4ーシクロプロピ ルー 5 , 7—ジォキソホモピペラジノ基、 7—ヒドロキシメチル— 4ーシクロプ 口ピリレー 2， 3—ジォキソホモピペラジノ基、 7—ヒドロキシメチルー 4ーシク 口プロピル— 2， 5—ジォキソホモピペラジノ基、 2—ヒド口'キシメチル— 4一 ィソプロピル一 Ί—ォキソホモピペラジノ基、 7—ヒドロキシメチル— 4—ィソ プロピル— 2—ォキソホモピペラジノ基、 2—ヒドロキシメチル— 4—イソプロ ピル一 3， 7—ジォキソホモピペラジノ基、 2—ヒドロキシメチルー 4—イソプ 口ピル一 5， 7—ジォキソホモピペラジノ基、 7—ヒドロキシメチルー 4一イソ プロピル一 2，· 3ージォキソホモピペラジノ基、 7—ヒドロキシメチル一 4ーィ ソプロピル— 2 , 5—ジォキソホモピペラジノ基、 6—メトキシ一 4—メチルホ モピペラジノ基、 2—メトキシメチルホモピペラジノ基、 7—メトキシメチルホ モピペラジノ基、 2—メトキシメチル一 4—メチルホモピペラジノ基、 7—メト キシメチルー 4一メチルホモピペラジノ基、 2 _メトキシメチル— 4—メチルー 7—ォキソホモピペラジノ基、 3—メトキシメチルー 4一メチル—2—ォキソホ モピペラジノ基、 3—メトキシメチルー 4—メチルー 7 _ォキソホモピペラジノ 基. 5—メトキシメチル一 4ーメチルー 2—ォキソホモピペラジノ基、 5—メト キシメチルー 4ーメチルー 7 -ォキソホモピペラジノ基、 6 _メトキシメチルー 4—メチル _ 2—ォキソホモピペラジノ基、 6 _メトキシメチルー 4ーメチルー 7一ォキソホモピペラジノ基、 7—メトキシメチルー 4—メチルー 2一才キソホ モピペラジノ基、 2—メトキシメチルー 4ーメチルー 3， 7ージォキソホモピぺ ラジノ基、 2—メトキシメチルー 4一メチル— 5 , 7—ジォキソホモピペラジノ 基、 7—メトキシメチル— 4一メチル _ 2， 3—ジォキソホモピペラジノ基、 7 —メトキシメチル _ 4一メチル—2， 5—ジォキソホモピペラジノ基、 2—メト キシメチルー 4—シクロプロピル一 7—ォキソホモピペラジノ基、 7—メトキシ メチルー 4—シクロプロピル一 2—ォキソホモピペラジノ基、 2—メトキシメチ ルー 4ーシクロプロピル一 3 , 7—ジォキソホモピペラジノ基、 2—メトキシメ チルー 4—シクロプロピル一 5 , 7—ジォキソホモピペラジノ基、 7—メトキシ メチル一4—シクロプロピル一 2 , 3—ジォキソホモピペラジノ基、 7—メトキ シメチルー 4ーシクロプロピル一 2 , 5—ジォキソホモピペラジノ基、 2—メト キシメチル _ 4 _イソプロピル— 7—ォキソホモピペラジノ基、 7—メトキシメ チル一 4—イソプロピル一 2—ォキソホモピペラジノ基、 2—メトキシメチル— 4 _イソプロピル一 3， 7一ジォキソホモピペラジノ基、 2—メトキシメチル— 4—イソプロピル一 5， 7—ジォキソホモピペラジノ基、 7—メトキシメチルー 4—イソプロピル一 2， 3一ジォキソホモピぺラジノ基、 7—メトキシメチルー 4—イソプロピル— 2 , 5—ジォキソホモピペラジノ基、 2—ヒドロキシェチル ホモピペラジノ基、 7—ヒドロキシェチルホモピペラジノ基、 2—ヒドロキシェ チル— 4—メチルホモピペラジノ基、 7—ヒドロキシェチルー 4 _メチルホモピ ペラジノ基、 2—ヒドロキシェチル一 4—メチルー 7一ォキソホモピペラジノ 基、 3—ヒドロキシェチル— 4 _メチル一 2—ォキソホモピペラジノ基、 3—ヒ ドロキシェチルー 4ーメチルー 7一ォキソホモピペラジノ基、 4—ヒドロキシェ チルー 2—ォキソホモピペラジノ基、 4ーヒドロキシェチル— 7一ォキソホモピ ペラジノ基、 5—ヒドロキシェチルー 4ーメチル— 2一ォキソホモピペラジノ 基、 5—ヒドロキシェチル— 4—メチル— Ί—ォキソホモピペラジノ基、 6 _ヒ ドロキシェチル一 4一メチル _ 2 _ォキソホモピペラジノ基、 6—ヒドロキシ工 チル— 4—メチルー 7一ォキソホモピペラジノ基、 7 -ヒドロキシェチル— 4 - メチルー 2一ォキソホモピペラジノ基、 2—ヒドロキシェチルー 4ーメチルー 3 , 7—ジォキソホモピペラジノ基、 2—ヒドロキシェチル— 4ーメチルー 5， 7ージォキソホモピペラジノ基、 7—ヒドロキシェチルー 4ーメチルー 2， 3― ジォキソホモピペラジノ基、 7—ヒドロキシェチル _ 4一メチル— 2， 5—ジォ キソホモピペラジノ基、 2—ヒドロキシェチル— 4—シクロプロピル一 7—ォキ ソホモピペラジノ基、 7—ヒドロキシェチル一 4—シクロプロピル一 2—ォキソ ホモピペラジノ基、 2—ヒドロキシェチルー 4ーシクロプロピル一 3 , 7ージォ キソホモピペラジノ基、 2—ヒドロキシェチル _ 4ーシクロプロピル一 5， 7 - ジォキソホモピペラジノ基、 7—ヒドロキシェチルー 4—シクロプロピル― 2 , 3一ジォキソホモピペラジノ基、 7—ヒドロキシェチル _ 4ーシクロプロピル一 2 , 5—ジォキソホモピペラジノ基、 2—ヒドロキシェチルー 4 _イソプロピル - 7—ォキソホモピペラジノ基、 7—ヒドロキシェチル— 4一イソプロピル一 2 —ォキソホモピペラジノ基、 2—ヒドロキシェチルー 4—イソプロピル— 3， 7 ージォキソホモピペラジノ基、 2—ヒドロキシェチルー 4一イソプロピル— 5， 7一ジォキソホモピペラジノ基、 7—ヒドロキシェチル一 4一イソプロピル一 2 , 3ージォキソホモピペラジノ基、 7—ヒドロキシェチルー 4—ィソプロピル - 2 , 5—ジォキソホモピペラジノ基、 2—メトキシェチルホモピペラジノ基、
2ーメトキシェチル一 4ーメチルホモピペラジノ基、 7ーメトキシェチルー 4一 メチルホモピペラジノ基、 2ーメトキシェチルー 4一メチル— 7—ォキソホモピ ペラジノ基、 3—メトキシェチルー 4ーメチルー 2—ォキソホモピペラジノ基、 3—メトキシェチルー 4一メチル— 7—ォキソホモピペラジノ基、 4—メトキシ ェチルー 2—ォキソホモピペラジノ基.. 4—メ卜キシェチル— 7—才キソホモピ ペラジノ基、 5—メトキシェチル一 4—メチルー 2—ォキソホモピペラジノ基、 5—メトキシェチルー 4ーメチルー 7—ォキソホモピペラジノ基、 6—メトキシ ェチル—4—メチルー 2一ォキソホモピペラジノ基、 6 _メトキシェチルー 4一 メチルー 7—ォキソホモピペラジノ基、 7—メトキシェチルー 4一メチル一2— ォキソホモピペラジノ基、 2—メトキシェチル一4ーメチルー 3， 7—ジォキソ ホモピペラジノ基、 2—メトキシェチル一 4 _メチル— 5 , 7'—ジォキソホモピ ペラジノ基、 7—メトキシェチルー 4一メチル _ 2， 3—ジォキソホモピペラジ ノ基、 7—メトキシェチル _ 4一メチル一2 , 5—ジォキソホモピペラジノ基、 2ーメトキシェチルー 4ーシクロプロピル一 7—ォキソホモピペラジノ基、 7— メトキシェチルー 4ーシクロプロピル一 2—ォキソホモピペラジノ基、 2—メト キシェチルー 4ーシクロプロピル— 3 , 7—ジォキソホモピペラジノ基、 2—メ トキシェチルー 4ーシクロプロピル _ 5 , 7—ジォキソホモピペラジノ基、 7— メトキシェチルー 4ーシクロプロピル— 2， 3—ジォキソホモピペラジノ基、 7 ーメトキシェチルー 4ーシクロプロピル一 2， 5—ジォキソホモピペラジノ基、 2—メトキシェチルー 4 _イソプロピル一 7—ォキソホモピペラジノ基、 7—メ トキシェチル—4—イソプロピル一 2—ォキソホモピペラジノ基、 2—メトキシ ェチルー 4—イソプロピル— 3 , 7—ジォキソホモピペラジノ基、 2—メトキシ ェチルー 4 _イソプロピル— 5， 7—ジォキソホモピペラジノ基、 7ーメトキシ ェチル—4—イソプロピル— 2 , 3—ジォキソホモピペラジノ基、 7—メトキシ ェチル—4—イソプロピル一 2 , 5 -ジォキソホモピペラジノ基、 2—カルバモ ィルホモピペラジノ基、 4 -力ルバモイルホモピペラジノ基、 7一力ルバモイル ホモピペラジノ基、 2—力ルバモイルー 4一メチルホモピペラジノ基、 7—カル バモイルー 4ーメチルホモピペラジノ基、 2一力ルバモイルー 4ーメチルー 7一 ォキソホモピペラジノ基、 3—力ルバモイル— 4一メチル一2—ォキソホモピぺ ラジノ基、 3—力ルバモイルー 4 _メチルー Ί一ォキソホモピペラジノ基、 4一 力ルバモイルー 2一ォキソホモピペラジノ基、 4一力ルバモイルー 7一才キソホ モピペラジノ基、 5一力ルバモイルー 4ーメチルー 2—ォキソホモピペラジノ 基、 5—力ルバモイルー 4—メチル— 7—ォキソホモピペラジノ基、 6 _力ルバ モイルー 4ーメチルー 2一ォキソホモピペラジノ基、 6一力ルバモイルー 4ーメ チルー 7—ォキソホモピペラジノ基、 7一力ルバモイルー 4ーメチルー 2ーォキ ソホモピペラジノ基、 2—力ルバモイルー 4—メチルー 3 , 7ージォキソホモピ ペラジノ基、 2 _力ルバモイルー 4—メチル一 5 , 7ージォキソホモピペラジノ 基、 7—力ルバモイル— 4一メチル _ 2 , 3—ジォキソホモピペラジノ基、 7— 力ルバモイルー 4—メチルー 2， 5—ジォキソホモピペラジノ基、 2—カルバモ ィルー 4ーシクロプロピル— 7—ォキソホモピペラジノ基、 7—力ルバモイルー 4—シクロプロピル一 2—ォキソホモピペラジノ基、 2一力ルバモイルー 4—シ クロプロピル一 3， 7—ジォキソホモピペラジノ基、 2 _カルパモイルー 4—シ クロプロピル _ 5， 7—ジォキソホモピペラジノ基、 7—力ルバモイルー 4—シ クロプロピル一 2 , 3—ジォキソホモピペラジノ基； 7—力ルバモイルー 4ーシ クロプロピル一 2， 5—ジォキソホモピペラジノ基、 2—力ルバモイルー 4—ィ ソプロピル一 7—ォキソホモピペラジノ基、 7—力ルバモイルー 4一イソプロピ ルー 2—ォキソホモピペラジノ基、 2—力ルバモイルー 4—イソプロピル一 3， 7ージォキソホモピペラジノ基、 2—力ルバモイルー 4一イソプロピル— 5， 7 ' 一ジォキソホモピペラジノ基、 7一力ルバモイルー 4—イソプロピル一 2 , 3 - ジォキソホモピペラジノ基、 7—力ルバモイルー 4 _イソプロピル一 2， 5—ジ ォキソホモピペラジノ基、 2ーメチルカルバモイルホモピペラジノ基、 4—メチ ルカルバモイルホモピペラジノ基、 7—メチルカルバモイルホモピペラジノ基、 2 -メチルカルバモイルー 4—メチルホモピぺラジノ基、 7—メチルカルバモイ ルー 4一メチルホモピペラジノ基、 2—メチルカルバモイルー 4—メチル— 7— ォキソホモピペラジノ基、 3ーメチルカルバモイル _ 4ーメチルー 2—ォキソホ モピペラジノ基、 3—メチルカルバモイルー 4 _メチル— 7—ォキソホモピペラ ジノ基、 4—メチルカルバモイルー 2一ォキソホモピペラジノ基-. 4ーメチルカ ルバモイルー 7一ォキソホモピペラジノ基、 5ーメチルカルバモイルー 4ーメチ ル— 2一ォキソホモピペラジノ基、 5—メチルカルバモイルー 4—メチル一 7― ォキソホモピペラジノ基、 6ーメチルカルバモイルー 4—メチル一 2ーォキソホ モピペラジノ基、 6—メチルカルバモイルー 4ーメチルー 7—ォキソホモピペラ ジノ基、 7ーメチルカルバモイルー 4ーメチルー 2一ォキソホモピペラジノ基、 2—メチルカルバモイル— 4 _メチル— 3 , 7ージォキソホ乇ピペラジノ基、 2 ーメチルカルバモイルー 4—メチル— 5 , 7—ジォキソホモピペラジノ基、 7一 メチルカルバモイルー 4—メチル _ 2 , 3—ジォキソホモピペラジノ基、 7—メ チルカルバモイルー 4ーメチルー 2， 5—ジォキソホモピペラジノ基、 2ーメチ ルカルバモイルー 4ーシクロプロピル— 7—ォキソホモピペラジノ基、 7—メチ ルカルバモイルー 4—シクロプロピル— 2—ォキソホモピペラジノ基、 2—メチ ルカルバモイルー 4ーシクロプロピル一 3 , 7—ジォキソホモピペラジノ基、 2 ーメチルカルバモイル一 4ーシクロプロピル一 5， ージォキソホモピペラジノ 基、 7ーメチルカルバモイルー 4ーシクロプロピル一 2， 3—ジォキソホモピぺ ラジノ基、 7—メチルカルバモイルー 4—シクロプロピル一 2 , 5ージォキソホ モピペラジノ基、 2—メチルカルバモイルー 4一イソプロピル— 7—ォキソホモ ピペラジノ基、 7ーメチルカルバモイルー 4一イソプロピル— 2—ォキソホモピ' ペラジノ基、 2—メチルカルバモイルー 4—イソプロピル一 3 , 7ージォキソホ モピペラジノ基、 2—メチルカルバモイル—4 _イソプロピル— 5， 7—ジォキ ソホモピペラジノ基、 7—メチルカルバモイルー 4—イソプロピル一 2， 3—ジ ォキソホモピペラジノ基、 7—メチルカルバモイルー 4一イソプロピル一 2 , 5 一ジォキソホモピペラジノ基、 2一ジメチルカルバモイルホモピペラジノ基、 4 一ジメチルカルバモイルホモピぺラジノ基、 7一ジメチルカルバモイルホモピぺ ラジノ基、 2一ジメチルカルバモイルー 4一メチルホモピペラジノ基、 7ージメ チルカルバモイルー 4ーメチルホモピぺラジノ基、 2—ジメチルカルバモイルー 4 _メチルー 7—ォキソホモピぺラジノ基、 3―ジメチルカルバモイルー 4—メ チルー 2一ォキソホモピペラジノ基、 3—ジメチルカルバモイルー 4—メチルー 7一ォキソホモピペラジノ基、 4—ジメチルカルバモイルー 2一ォキソホモピぺ ラジノ基、 4 _ジメチルカルバモイルー 7 _ォキソホモピペラジノ基、 5—ジメ チルカルバモイルー 4ーメチルー 2一ォキソホモピペラジノ基、 5—ジメチルカ ルバモイルー 4ーメチルー 7一ォキソホモピペラジノ基、 6一ジメチルカルバモ ィル— 4ーメチル一 2—ォキソホモピペラジノ基、 6一ジメチルカルバモイルー 4 _メチルー 7—ォキソホモピぺラジノ基、 7 -ジメチルカルバモイル—4ーメ チル— 2一ォキソホモピペラジノ基、 2一ジメチルカルバモイルー 4ーメチルー 3， 7—ジォキソホモピペラジノ基、 2—ジメチルカルバモイル— 4ーメチルー 5， 7—ジォキソホモピペラジノ基、 7—ジメチルカルバモイルー 4ーメチルー 2 , 3—ジォキソホモピペラジノ基、 7—ジメチルカルバモイルー 4ーメチル一 2 , 5—ジォキソホモピペラジノ基、 2—ジメチルカルバモイルー 4ーシクロプ 口ピル _ 7—ォキソホモピペラジノ基、 7—ジメチルカルバモイルー 4—シクロ プロピル一 2一ォキソホモピペラジノ基、 2一ジメチルカルバモイルー 4ーシク 口プロピル— 3 , 7—ジォキソホモピペラジノ基、 2—ジメチルカルバモイルー 4—シクロプロピル一 5， 7—ジォキソホモピペラジノ基、 7 _ジメチルカルバ モイルー 4—シクロプロピル—2 , 3—ジォキソホモピペラジノ基、 7—ジメチ ルカルバモイルー 4ーシクロプロピル— 2， 5一ジォキソホモピペラジノ基、 2 ―ジメチルカルバモイルー 4 _イソプロピル一 Ί—ォキソホモピペラジノ基、 7 一ジメチルカルバモイルー 4一イソプロピル一 2—ォキソホモピペラジノ基、 2 一ジメチルカルバモイルー 4一イソプロピル一 3 , 7 -ジォキソホモピぺラジノ 基、 2一ジメチルカルバモイルー 4—イソプロピル— 5， 7—ジォキソホモピぺ ラジノ基、 7—ジメチルカルバモイルー 4—イソプロピル一 2 , 3ージォキソホ モピペラジノ基、 7 _ジメチルカルバモイルー 4—イソプロピル一 2， 5—ジォ キソホモピペラジノ基、 2—カルボキシホモピペラジノ基、 7—カルポキシホモ ピペラジノ基、 2—カルボキシ— 4 _メチルホモピペラジノ基、 7一カルボキシ —4—メチルホモピペラジノ基、 2一力ルポキシー 4—メチルー 7一ォキソホモ ピペラジノ基、 7—カルボキシー 4—メチル一 2—ォキソホモピペラジノ基、 2 一力ルポキシ— 4—メチル _ 3 , 7—ジォキソホモピペラジノ基、 7一カルボキ シー 4一メチル _ 2， 3—ジォキソホモピペラジノ基、 7—カルボキシ— 4—メ チルー 2 , 5一ジォキソホモピペラジノ基、 2—力ルポキシー 4—メチル— Ί一 ォキソホモピペラジノ基、 7一カルボキシー 4—メチルー 2—ォキソホモピペラ ジノ基、 2—メトキシカルボニルホモピペラジノ基、 7ーメトキシカルボニルホ モピペラジノ基、 2—メトキシカルポニル— 4—メチルホモピペラジノ基、 7一 メトキシカルボ二ルー 4—メチルホモピペラジノ基、 2—メ卜キシカルポ二ルー 4 _メチルー 3 , 7 -ジォキソホモピペラジノ基、 7—メトキシカルポ二ルー 4 一メチル—2， 3—ジォキソホモピペラジノ基、 7—メトキシカルポ二ルー 4一 メチルー 2 , 5—ジォキソホモピペラジノ基、 2 _カルポキシメチルホモピペラ ジノ基、 7 _カルポキシメチルホモピペラジノ基、 ·2—力ルポキシメチルー 4一 メチルホモピペラジノ基、 7一力ルポキシメチルー 4—メチルホモピペラジノ 基、 2—力ルポキシメチル— 4ーメチルー 7—ォキソホモピペラジノ基、 7—力 ルポキシメチルー 4ーメチルー 2一ォキソホモピペラジノ基、 2—力ルポキシメ チル _ 4—メチルー 3， 7—ジォキソホモピペラジノ基、 7一力ルポキシメチル' 一 4 _メチル一 2 , 3―ジォキソホモピペラジノ基、 7—力ルポキシメチル— 4 —メチルー 2， 5—ジォキソホモピペラジノ基、 2—メトキシカルボニルメチル ホモピペラジノ基、 7—メトキシカルボニルメチルホモピペラジノ基、 2—メト キシカルボ二ルメチルー 4一メチルホモピペラジノ基、 7—メトキシカルボニル メチル—4—メチルホモピペラジノ基、 2 _メ卜キシカルボキシメチル— 4—メ チル _ 3 , 7—ジォキソホモピペラジノ基、 7—メトキシカルボキシメチルー 4 ーメチルー 2， 3一ジォキソホモピペラジノ基、 7ーメトキシカルボキシメチル —4—メチル _ 2， 5—ジォキソホモピペラジノ基、 2—エトキシカルポニルメ チルホモピペラジノ基、 7—エトキシカルボニルメチルホモピペラジノ基、 2 - エトキシカルポニルメチル _ 4 _メチルホモピペラジノ基、 7一エトキシカルボ 二ルメチルー 4—メチルホモピペラジノ基、 2一力ルバモイルメチルホモピペラ ジノ基、 7一力ルバモイルメチルホモピペラジノ基、 2—エトキシカルポキシメ チル— 4ーメチルー 3， 7ージォキソホモピペラジノ基、 7—エトキシカルポキ シメチルー 4ーメチルー 2， 3—ジォキソホモピペラジノ基、 7一エトキシカル ポキシメチルー 4—メチルー 2 , 5—ジォキソホモピペラジノ'基、 2—カルバモ ィルメチルー 4ーメチルホモピペラジノ基、 7 _力ルバモイルメチル— 4—メチ ルホモピペラジノ基、 2一力ルバモイルメチル— 4ーメチルー 7一ォキソホモピ ペラジノ基、 3一力ルバモイルメチルー 4—メチルー 2一ォキソホモピペラジノ 基、 3—力ルバモイルメチルー 4—メチルー 7—ォキソホモピペラジノ基、 4一 カルパモイルメチルー 2—ォキソホモピペラジノ基、 4一力ルバモイルメチルー 4—メチルー 7—ォキソホモピペラジノ基、 5—力ルバモイルメチルー 2—ォキ ソホモピペラジノ基、 5—力ルバモイルメチルー 4ーメチルー 7—ォキソホモピ ペラジノ基、 6一力ルバモイルメチルー 4ーメチルー 2一ォキソホモピペラジノ 基、 6—力ルバモイルメチルー 4—メチルー 7—ォキソホモピペラジノ基、 7— 力ルバモイルメチルー 4一メチルホモピペラジノ基、 2一力ルバモイルメチルー 4—メチルー 3， 7—ジォキソホモピペラジノ基、 2—力ルバモイルメチル一 4 一メチル— 5， 7ージォキソホモピペラジノ基、 7—力ルバモイルメチルー 4一 メチル一2， 3—ジォキソホモピペラジノ基、 7一力ルバモイルメチルー 4ーメ チルー 2 , 5ージォキソホモピペラジノ基、 2—メチルカルバモイルメチルホモ ピペラジノ基、 7—メチルカルバモイルホモピペラジノ基、 2—メチルカルバモ ィルメチル— 4ーメチルホモピペラジノ基、 7ーメチルカルバモイルー 4ーメチ ルホモピペラジノ基、 2—メチルカルバモイルメチルー 4—メチル一 7 _ォキソ ホモピペラジノ基、 4ーメチルカルバモイルメチルー 2—ォキソホモピペラジノ 基、 4—メチルカルバモイルメチル— 4—メチルー 7一ォキソホモピペラジノ 基、 7 _メチルカルバモイルメチルー 4一メチルホモピペラジノ基.. 2—メチル 力ルバモイルメチルー 4一メチル— 3 , 7一ジォキソホモピペラジノ基、 2 _メ チルカルバモイルメチルー 4ーメチルー 5 , 7—ジォキソホモピペラジノ基、 7 一メチルカルバモイルメチル一 4—メチル - 2 , 3—ジォキソホモピペラジノ 基、 7ーメチルカルバモイルメチルー 4ーメチルー 2， 5—ジォキソホモピペラ ジノ基、 2一ジメチルカルバモイルメチルホモピペラジノ基、 7—ジメチルカル バモイルメチルホモピぺラジノ基、 2—ジメチルカルバモイルメチルー 4ーメチ ルホモピペラジノ基、 7 -ジメチルカルバモイルメチルー 4一メチルホモピペラ ジノ基、 2—ジメチルカルバモイルメチルー 4一メチル— 7—ォキソホモピぺラ ジノ基、 4一ジメチルカルバモイルメチルー 2—ォキソホモピペラジノ基、 4— ジメチルカルバモイルメチルー 4ーメチルー 7—ォキソホモピペラジノ基、 7— ジメチルカルバモイルメチルー 4ーメチルホモピぺラジノ基、 2 -ジメチルカル バモイルメチルー 4—メチルー 3， 7—ジォキソホモピペラジノ基、 2—ジメチ ルカルバモイルメチルー 4ーメチルー 5 , 7—ジォキソホモピペラジノ基、 7 - ジメチルカルバモイルメチルー 4ーメチルー 2， 3 -ジォキソホモピぺラジノ 基、 7—ジメチルカルバモイルメチル—4—メチル—2 , 5—ジォキソホモピぺ ラジノ基、 2—ァミノメチルホモピペラジノ基、 7—ァミノメチルホモピペラジ ノ基、 2—アミノメチル一 4一メチルホモピペラジノ基、 7—アミノメチルー 4· 一メチルホモピペラジノ基、 2—ァミノメチルー 4—メチルー 7—ォキソホモピ ペラジノ基、 3 _アミノメチルー 4—メチルー 2—ォキソホモピペラジノ基、 3 一アミノメチルー 4ーメチルー 7一ォキソホモピペラジノ基、 5—ァミノメチル 一 4ーメチルー 2—ォキソホモピペラジノ基、 5一アミノメチルー 4ーメチルー 7一ォキソホモピペラジノ基、 6—アミノメチルー 4ーメチルー 2—ォキソホモ ピペラジノ基、 6一アミノメチルー 4—メチルー 7一ォキソホモピペラジノ基、 7一アミノメチルー 4—メチルホモピペラジノ基、 2一アミノメチルー 4—メチ ルー 3， 7ージォキソホモピペラジノ基、 2—アミノメチルー 4ーメチルー 5 , 7一ジォキソホモピぺラジノ基、 7一アミノメチルー 4一メチル _ 2， 3一ジォ キソホモピペラジノ基、 7—アミノメチルー 4一メチル一2 , 5—ジォキソホモ ピペラジノ基、 2—メチルァミノメチルホモピペラジノ基、 7—メチルアミノメ チルホモピペラジノ基、 2—メチルアミノメチル— 4—メチルホモピペラジノ 基、 7—メチルァミノメチルー 4—メチルホモピペラジノ基、 2—メチルァミノ メチルー 4—メチルー 7一ォキソホモピペラジノ基、 7一メチルアミノメチルー 4—メチルホモピペラジノ基、 2—メチルァミノメチル— 4ーメチルー 3， 7― ジォキソホモピペラジノ基、 2—メチルアミノメチルー 4一メチル— 5， 7—ジ ォキソホモピペラジノ基、 7—メチルアミノメチルー 4—メチルー 2， 3—ジォ キソホモピペラジノ基、 7—メチルァミノメチル一4—メチル一2 , 5—ジォキ ソホモピペラジノ基、 2—ジメチルァミノメチルホモピペラジノ基、 7 _ジメチ '基、 2一ジメチルァミノメチルー 4ーメチルホモ ピペラジノ基、 7—ジメチルアミノメチルー 4一メチルホモピペラジノ基、 2— ジメチルァミノメチル一4一メチル _ 7 _ォキソホモピペラジノ基、 7—ジメチ ルアミノメチルー 4ーメチルホモピペラジノ基、 2—ジメチルアミノメチルー 4 ーメチルー 3 , 7—ジォキソホモピペラジノ基、 2—ジメチルアミノメチルー 4 ーメチルー 5， 7ージォキソホモピペラジノ基、 7ージメチルアミノメチルー 4 一メチル _ 2， 3 -ジォキソホモピペラジノ基、 7ージメチルァミノメチル _ 4· 一メチル—2 , 5—ジォキソホモピペラジノ基、 2一アミノエチルホモピペラジ ノ基、 7—アミノエチルホモピペラジノ基、 2 _アミノエチル一4—メチルホモ ピペラジノ基、 7—アミノエチル— 4一メチルホモピペラジノ基、 2—アミノエ チルー 4一メチル _ 7 _ォキソホモピペラジノ基、 7—アミノエチル— 4—メチ ルホモピペラジノ基、 2—アミノエチルー 4一メチル— 3 , 7ージ才キソホモピ ペラジノ基、 2—アミノエチル一4—メチル一 5， 7—ジォキソホモピペラジノ 基、 7—アミノエチルー 4—メチルー 2， 3 -ジォキソホモピペラジノ基、 7 - アミノエチルー 4ーメチルー 2 , 5—ジォキソホモピペラジノ基、 2ーメチルァ ミノェチルホモピペラジノ基、 7—メチルァミノェチルホモピペラジノ基、 2 - メチルアミノエチルー 4 _メチルホモピペラジノ基、 7一メチルアミノエチルー 4—メチルホモピペラジノ基、 2—メチルァミノェチル一 4—メチルー 7—ォキ ソホモピぺラジノ基、 7—メチルァミノェチル _ 4—メチルホモピぺラジノ基、 2一メチルアミノエチルー 4ーメチルー 3， 7ージォキソホモピペラジノ基、 2 一メチルアミノエチル一 4—メチル一 5， 7—ジォキソホモピペラジノ基、 7 - メチルアミノエチルー 4ーメチルー 2， 3—ジォキソホモピペラジノ基、 7—メ チルアミノエチル— 4—メチルー 2 , 5—ジォキソホモピペラジノ基、 2—ジメ チルァミノェチルホモピペラジノ基、 7—ジメチルァミノェチルホモピぺラジノ 基、 2一ジメチルァミノェチルー 4ーメチルホモピペラジノ基、 7—ジメチルァ ミノェチル一 4ーメチルホモピぺラジノ基、 2 -ジメチルァミノェチルー 4—メ チルー Ί一ォキソホモピペラジノ基、 7—ジメチルアミノエチルー 4ーメチルホ モピペラジノ基、 2—ジメチルアミノエチルー 4ーメチルー 3 , 7 _ジォキソホ モピペラジノ基、 2—ジメチルアミノエチル— 4一'メチルー 5 , 7—ジォキソホ モピペラジノ基、 7ージメチルアミノエチルー 4ーメチルー 2， 3—ジォキソホ モピペラジノ基、 7ージメチルアミノエチルー 4ーメチルー 2 , 5ージォキソホ モピペラジノ基、 6—ヒドロキシ一 4一メチルホモピペラジノ基、 6—ヒドロキ シ一 4—メチルー 2—ォキソピペラジノ基、 6—ヒドロキシー 4—メチル一 7―' ォキソピペラジノ基、 6—メトキシキシ一 4一メチルホモピペラジノ基、 6—メ トキシキシ— 4一メチル— 2 _ォキソピペラジノ基、 6—メトキシキシ一 4—メ チルー Ί—ォキソピペラジノ基、 4ーァセチルホモピペラジノ基、 4ーァセチル 一 2一ォキソホモピペラジノ基、 4一ァセチルー 7—ォキソホモピペラジノ基、 2 - ( 2—フルォロェチル) 一 4—メチルホモピペラジノ基、 2— ( 2—フルォ ロェチル） 一 4一メチル— 7—ォキソホモピペラジノ基、 7― ( 2—フルォロェ チル） 一 4—メチルホモピペラジノ基、 7 - ( 2 _フルォロェチル) —4ーメチ ルー 2 _ォキソホモピペラジノ基、 4 _メチルスルホニルホモピペラジノ基、 4 ーメチルスルホニルー 2一ォキソホモピペラジノ基、 4ーメチルスルホニルー 7 一ォキソホモピペラジノ基、 2— ( 2—メチルスルホニルェチル） —4一メチル ホモピペラジノ基、 2— ( 2—メチルスルホニルェチル) —4—メチルー 7—ォ キソホモピペラジノ基、 7一 ( 2—メチルスルホニルェチル) —4—メチルホモ ピペラジノ基、 2— [ 2— (アミノスルホニル) ェチル] 一 4 _メチルホモピぺ ラジノ基、 2一 [ 2— (アミノスルホニル） ェチル] —4—メチル—7—ォキソ ホモピペラジノ基、 7 - [ 2— (アミノスルホニル) ェチル ] '—4—メチルホモ ピペラジノ基、 ァゼパン一 1—ィル基、 2—ォキソァゼパン一 1—ィル基、 7 , 7—ジメチルー 2—ォキソァゼパン _ 1—ィル基、 7—シクロプロパンスピロ一 2ーォキソァゼパン一 1ーィル基、 7—ヒドロキシメチルー 2ーォキソァゼパン 一 1—ィル基、 7—ヒドロキシェチル— 2—ォキソァゼパン— 1—ィル基、 7 - 力ルバモイル— 2—ォキソァゼパン— 1—ィル基、 7—力ルバモイルメチルー 2 —ォキソァゼパン一 1—ィル基、 7—メチルカルバモイルー 2—ォキソァゼパン 一 1ーィル基、 7ーメチルカルバモイルメチルー 2'—ォキソァゼパン— 1ーィル 基、 7—ジメチルカルバモイルー 2—ォキソァゼパン— 1ーィル基、 7—ジメチ ルカルバモイルメチルー 2—ォキソァゼパン一 1ーィル基、 7—力ルポキシ— 2 ーォキソァゼパン一 1—ィル基、 7一カルボキシメチルー 2ーォキソァゼパン— 1—ィル基、 7—ァミノメチル _ 2—ォキソァゼパン一 1ーィル基、 7 -ァミノ ェチルー 2ーォキソァゼパン— 1一ィル基、 3—ヒドロキシー 7一ォキソァゼパ ンー 1—ィル基、 3ーメ卜キシー 7—ォキソァゼパン一 1—ィル基、 2 - ( 2 - メチルスルホニルェチル) - 7—ォキソァゼパン一 1一^ Γル基、 2— [ 2 - (ァ ミノスルホニル) ェチル] 一 7—ォキソァゼパン— 1ーィル基、 1 , 4一ォキサ ゼパン— 4—ィル基、 3一ォキソ一 1 , 4ーォキサゼパン一 4—ィル基、 5 _ォ キソ— 1 , -ォキサゼパンー 4ーィル基、 3ーメチルー 1， 4—ォキサゼパン 一 4ーィル基、 5—メチル— 1 , 4ーォキサゼパン一 4—ィル基、 3ーメチルー 5ーォキソ一 1 , 4一才キサゼパン一 4ーィル基、 5—メチルー 3—ォキソー 1 , 4 -ォキサゼパン一 4—ィル基.. 3—シクロプロパンスピロ一 1， 4ーォキ サゼパン一 4—ィル基、 5—シクロプロパンスピロ一 1 , 4ーォキサゼパン一 4 ーィル基、 3—シクロプロパンスピロー 5—ォキソ一 1 , 4ーォキサゼパン一 4 —ィル基、 5—シクロプロパンスピロー 3—ォキソ一 1， 4ーォキサゼパン— 4 ーィル基、 3， 3—ジメチルー 1， 4—ォキサゼパン— 4—ィル基、 5， 5—ジ メチル— 1 , 4一ォキサゼパンー 4ーィル基、 3， 3一ジメチルー 5—ォキソー 1 , 4—ォキサゼパン— 4—ィル基、 5 , 5—ジメチル— 3—ォキソ—1 , 4— ォキサゼパンー 4ーィル基、 3—ヒドロキシメチル一 1， 4一才キサゼパン一 4 ーィル基、 5—ヒドロキシメチルー 1 , 4ーォキサゼパン— 4—ィル基、 3—ヒ ドロキシメチルー 5—ォキソ一 1 , 4一才キサゼパン一 4—ィル基、 5—ヒドロ キシメチルー 3—ォキソ—1 , 4—ォキサゼパン一 4ーィル基、 3—メトキシメ チルー 1， 4一才キサゼパン一 4ーィル基、 5—メトキシメチルー 1 , 4ーォキ サゼパン一 4ーィル基、 3—メトキシメチルー 5—ォキソ一 1 , 4—ォキサゼパ ン一 4ーィル基、 5—メトキシメチルー 3—ォキソ—1， 4一才キサゼパン一 4 —ィル基、 3—ヒドロキシェチルー 1 , 4一才キサゼパン一 4ーィル基、 5—ヒ ドロキシェチル _ 1， 4ーォキサゼパン— 4ーィル基、 3—ヒドロキシェチルー 5—ォキソ一 1 , 4ーォキサゼパン一 4—ィル基、 5—ヒドロキシェチルー 3— ォキソ一 1， 4—ォキサゼパン一 4ーィル基、 3—メトキシメチル—1 , 4一才 キサゼパン一 4ーィル基、 5—メトキシメチル— 1 , 4ーォキサゼパン _ 4ーィ ル基、 3—メトキシェチルー 5—ォキソ一 1， 4ーォキサゼパン一 4—ィル基、 5—メトキシェチル _ 3—ォキソ— 1 , 4—ォキサゼパン一 4ーィル基、 3—力 ルバモイルー 1 , 4ーォキサゼパン一 4ーィル基、 5一力ルバモイルー 1， 4 - ォキサゼパン— 4ーィル基、 3—力ルバモイルー 5 _ォキソ—1， 4ーォキサゼ パン _ 4ーィル基、 5一力ルバモイル— 3—ォキソ— 1， 4—ォキサゼパン _ 4 ーィル基、 3—メチルカルバモイル— 1 , 4 -ォキサゼパンー 4ーィル基、 5 - メチルカルバモイルー 1， 4—ォキサゼパン— 4ーィル基、 3ーメチルカルバモ ィルー 5—ォキソ—1 , 4一ォキサゼパン— 4ーィル基、 5—メチルカルバモイ ルー 3—ォキソー 1 , 4一ォキサゼパンー 4—ィル基、 3一ジメチルカルバモイ ルー 1 , 4—ォキサゼパン一 4ーィル基、 5 _ジメチルカルバモイルー 1， 4一 ォキサゼパン— 4ーィル基、 3—ジメチルカルバモイルー 5—ォキソ一 1 , 4一 ォキサゼパン一 4—ィル基、 5—ジメチルカルバモイルー 3—ォキソ— 1， 4— ォキサゼパン— 4—ィル基、 3—力ルバモイルメチルー 1 , 4ーォキサゼパン— 4ーィル基、 4 _力ルバモイル— 1 , 4—ォキサゼパン一 4ニイル基、 5—カル バモイルメチルー 1 , 4ーォキサゼパン— 4ーィル基、 3—力ルバモイルメチル - 5—ォキソ一 1， 4—ォキサゼパン _ 4ーィル基、 5一力ルバモイルメチルー 3—ォキソ一 1 , 4ーォキサゼパン一 4ーィル基、 3—メチルカルバモイルメチ ルー 1 , 4—ォキサゼパン— 4ーィル基、 4ーメチルカルバモイルメチルー 1 , 4ーォキサゼパン一 4ーィル基、 5—メチルカルバモイルメチルー 1， 4ーォキ サゼパン _ 4ーィル基、 3—メチルカルバモイルメチルー 5—ォキソ一 1 , 4一 ォキサゼパン— 4—ィル基、 5—メチルカルバモイルメチルー 3—ォキソ一 1， 4一ォキサゼパンー 4ーィル基、 3一ジメチルカルバモイルメチルー 1， 4ーォ キサゼパン— 4—ィル基、 4一ジメチルカルバモイルメチルー 1 , 4ーォキサゼ パン— 4—ィル基、 5一ジメチルカルバモイルメチルー 1 , 4 _ォキサゼパン一 4ーィル基、 3 _ジメチルカルバモイルメチルー 5 _ォキソ一 1 , 4—ォキサゼ' パン一 4—ィル基、 5—ジメチルカルバモイルメチルー 3—ォキソ _ 1 , 4ーォ キサゼパン一 4ーィル基、 3一力ルポキシー 1， 4一ォキサゼパン— 4—ィル 基、 5—力ルポキシ— 1， 4—ォキサゼパン— 4—ィル基、 3—力ルポキシ— 5 一ォキソ一 1 , 4一才キサゼパン一 4ーィル基、 5—カルボキシ— 3—ォキソー 1 , 4—ォキサゼパン一 4—ィル基、 3—メトキシカルボニル— 1 , 4—ォキサ ゼパン一 4—ィル基、 5—メトキシカルポニル— 1， 4ーォキサゼパン— 4ーィ ル基、 3—メトキシカルボ二ルー 5—ォキソ—1 , 4—ォキサゼパン— 4—ィル 基、 5—メトキシカルポニル _ 3—ォキソ— 1， 4 -ォキサゼパン— 4—ィル 基、 3—エトキシカルボニル— 1 , 4ーォキサゼパン— 4—ィル基、 5—ェトキ シカルボニル— 1 , 4—ォキサゼパン— 4—ィル基、 3—エトキシカルボ二ルー 5—ォキソ一 1 , 4ーォキサゼパン— 4—ィル基、 5—エトキシカルボニル一 3 一ォキソ _ 1， 4 -ォキサゼパン— 4—ィル基、 3一カルボキシメチル— 1， 4 一ォキサゼパンー 4ーィル基、 5一力ルポキシメチル— 1， 4ーォキサゼパン一 4 Γル基、 3一力ルポキシメチルー 5—ォキソ一 1 , 4ーォキサゼパン一 4一 ィル基、 5—力ルポキシメチル一 3—ォキソ一 1 , 4—ォキサゼパン— 4—ィル 基、 3—アミノメチルー 1 , 4一ォキサゼパンー 4ーィル基、 5ーァミノメチル — 1 , 4ーォキサゼパン一 4ーィル基、 3—アミノメチルー 5—ォキソ一 1， 4 ーォキサゼパン一 4一^ Γル基、 5一アミノメチルー 3—ォキソ _ 1， 4—ォキサ ゼパン— 4—ィル基、 3—メチルアミノメチル— 1 , 4—ォキサゼパン一 4ーィ ル基、 5 _メチルアミノメチルー 1， 4—ォキサゼパン一 4ーィル基、 3—メチ ルアミノメチルー 5—ォキソ一 1 , 4 -ォキサゼパン— 4ーィル基、 5—メチル アミノメチルー 3—ォキソ一 1 , 4—ォキサゼパン一 4ーィル基、 3—ジメチル アミノメチルー 1， 4一才キサゼパン一 4—ィル基、 5ージメチルァミノメチル — 1 , 4一才キサゼパン一 4—ィル基、 3—ジメチルァミノメチル— 5—ォキソ 一 1 , 4一才キサゼパン一 4—ィル基、 5—ジメチルアミノメチルー 3—ォキソ - 1 , 4ーォキサゼパン一 4—ィル基、 3—アミノエチル一 1 , 4 _ォキサゼパ' ンー 4—ィル基、 5 _アミノエチル— 1 , 4—ォキサゼパン— 4ーィル基、 3 _ アミノエチル _ 5—ォキソ一 1， 4—ォキサゼパン一 4—ィル基、 5—アミノエ チル— 3—ォキソー 1 , 4—ォキサゼパン—4—ィル基、 3—メチルアミノエチ ルー 1 , 4 -ォキサゼパンー 4—ィル基、 5—メチルアミノエチル— 1 , 4一才 キサゼパン一 4ーィル基、 3一メチルアミノエチルー 5—ォキソ一 1， 4—ォキ サゼパン— 4—ィル基、 5—メチルアミノエチルー 3—ォキソ一 1 , 4一才キサ ゼパン— 4ーィル基、 3—ジメチルアミノエチルー 1 , 4 _ォキサゼパン— 4一 ィル基、 5—ジメチルアミノエチルー 1 , 4一才キサゼパン一 4—ィル基、 3一 ジメチルアミノエチルー 5—ォキソ一 1 , 4一ォキサゼパン _ 4ーィル基., 5 - ジメチルアミノエチル— 3—ォキソ一 1 , 4一ォキサゼパン— 4—ィル基、 6一 ヒドロキシ— 1 , -ォキサゼパン _ 4ーィル基、 6—ヒドロキシー 3—ォキソ ― 1， 4一ォキサゼパン— 4—ィル基、 6—ヒドロキシー 5—ォキソー 1， 4一 ォキサゼパン一 4ーィル基、 6—メトキシー 1 , 4一ォキサゼパン— 4ーィル 基、 6—メトキシー 3—ォキソ一 1 , 4ーォキサゼパン— 4ーィル基、 6—メト キシー 5—ォキソ一 1， 4一ォキサゼパンー 4ーィル基、 6一ァセチルー 1， 4 ーォキサゼパン— 4ーィル基、 6—ァセチルー 3—ォキソ— 1， 4—ォキサゼパ ンー 4ーィル基、 6—ァセチルー 5—ォキソ _ 1， 4—ォキサゼパン一 4ーィル 基、 3— ( 2—フルォロェチル) 一 1， 4一ォキサゼパンー 4ーィル基、 3一 ( 2—フルォロェチル） 一 5—ォキソ—1 , 4ーォキサゼパン一 4—ィル基、 5 ― (2—フルォロェチル） _3_ォキソー1, 4ーォキサゼパン— 4ーィル基、 3 - ( 2—メチルスルホニルェチル) 一 1, 4 -ォキサゼパンー 4ーィル基、 3 一 （2—メチルスルホニルェチル） 一 5—ォキソ _Ί， 4ーォキサゼパン—4— ィル基、 5— （2—メチルスルホニルェチル） 一 3—ォキソ一 1， 4一才キサゼ パン— 4ーィル基、 3- [2- (アミノスルホニル） ェチル] 一 1, 4一ォキサ ゼパン一 4ーィル基、 3- [2- (アミノスルホニル) ェチル] 一 5—ォキソ一 1, 4一才キサゼパン一 4ーィル基、 5 - [2 - (アミノスルホニル) ェチル] ' _3—ォキソ一 1， 4ーォキサゼパン一 4ーィル基、 1， 4一チアゼパン— 4一 ィル基、 3一才キソ一 1， 4—チアゼパン— 4—ィル基、 5—ォキソ一 1， 4- チアゼパン— 4ーィル基、 3—トリオキソー 1， 4—チアゼパン一 4—ィル基、 1, 1, 5一トリオキソー 1, 4一チアゼパン _ 4 Γル基、 3 _ォキソ一5— メチル _ 1, 4一チアゼパン— 4ーィル基、 5—ォキソ一 3—メチル— 1, 4— チアゼパン一 4ーィル基、 3—ォキソ一 5, 5—ジメチルー 1, 4—チアゼパン —4—ィル基、 5一ォキソ一 3， 3—ジメチルー 1, 4—チアゼパン一 4ーィル 基、 5—シクロプロピルスピロ— 3—ォキソ一 1， 4—チアゼパン— 4—ィル 基、 3—シクロプロピルスピロー 5—ォキソ一 1 , 4—チアゼパン— 4ーィル 基、 5—ヒドロキシメチル— 3—ォキソ一 1, 4一チアゼパン一 4—ィル基、 3 ーヒドロキシメチル一 5 _ォキソ— 1， 4—チアゼパン一 4ーィル基、 5—ヒド 口キシェチル— 3—ォキソ _ 1， 4—チアゼパン一 4ーィル基、 3—ヒドロキシ ェチルー 5—ォキソ—1， 4—チアゼパン— 4—ィル基、 5—力ルバモイルー 3 一ォキソ一 1， 4一チアゼパン— 4—ィル基、 3—力ルバモイル— 5—ォキソー 1, 4—チアゼパン一 4ーィル基、 5—メチルカルバモイルー' 3—ォキソ一 1， 4一チアゼパン一 4ーィル基、 3—メチルカルバモイルー 5 _ォキソ一 1, 4— チアゼパン一 4—ィル基、 5—ジメチルカルバモイルー 3—ォキソ— 1, 4ーチ ァゼパン一 4ーィル基、 3 _ジメチルカルバモイル— 5—ォキソ一 1， 4_チア ゼパン— 4—ィル基、 5 _力ルバモイルメチルー 3—ォキソ一 1, 4一チアゼパ ン— 4—ィル基、 3—力ルバモイルメチルー 5 _ォキソ一 1， 4—チアゼパン一 4ーィル基、 5—カルボキシ— 3—才キソ— 1， 4一チアゼパン一 4—ィル基、
3—カルボキシ— 5—ォキソ一 1 , 4一チアゼパン'一 4—ィル基、 5—力ルポキ シメチルー 3 _ォキソ一 1, 4一チアゼパン— 4—ィル基、 3—力ルポキシメチ ルー 5 _ォキソ—1, 4一チアゼパン— 4—ィル基、 5 _アミノメチルー 3—ォ キソ一 1， 4一チアゼパン一 4—ィル基、 3—アミノメチルー 5—ォキソ一 1，
4—チアゼパン— 4ーィル基、 5—アミノエチルー 3—ォキソ— 1, 4—チアゼ' パン一 4—ィル基、 3—アミノエチル一 5—ォキソ一 1， 4 _チアゼパン— 4一 ィル基、 6—ヒドロキシ一 1， 4 _チアゼパン _ 4 「ル基、 6—ヒドロキシー 3—ォキソ一 1, 4—チアゼパン一 4ーィル基、 6—ヒドロキシ一 5—ォキソー 1, 4一チアゼパン一 4ーィル基、 6—メトキシー 1, 4 _チアゼパン— 4—ィ ル基、 6—メトキシ一3—ォキソ一 1, 4—チアゼパン一 4ーィル基、 6—メト キシ— 5 _ォキソ—1, 4—チアゼパン一 4ーィル基、 6—ァセチルー 1, 4— チアゼパン一 4ーィル基、 6—ァセチル一3—ォキソ一 1, 4—チアゼパン一 4 ーィル基、 6_ァセチルー 5—ォキソ— 1， 4一チアゼパン一 4ーィル基、 3 -
( 2 _フルォロェチル) — 1， 4 -チアゼパン— 4—ィル基、 3- (2—フルォ ロェチル） ― 5一ォキソ一 1, 4—チアゼパン— 4—ィル基、 5— (2 -フルォ ロェチル） 一 3一ォキソ一 1， 4一チアゼパン— 4—ィル基、 3— (2—メチル スルホニルェチル） —1, 4一チアゼパン一 4ーィル基、 3 - (2—メチルスル ホニルェチル) _ 5_ォキソ— 1, 4—チアゼパン— 4—ィル基、 5一 (2—メ チルスルホニルェチル) - 3—ォキソ一 1, 4一チアゼパン— 4—ィル基、 3一 [2— (アミノスルホニル) ェチル] - 1, 4一チアゼパン一 4ーィル基、 3― [2— (アミノスルホニル) ェチル] —5—ォキソ一1, 4—チアゼパン— 4— ィル基、 5- [2- (アミノスルホニル) ェチル] 一 3一ォキソ一 1， 4一チア ゼパン一 4—ィル基、 1， 2, 6—チアジアゼパン一 2—ィル基、 1, 1ージォ キソ _ 6—メチルー 1， 2, 6ーチアジアゼパン一 2—ィル基、 1， 1—ジォキ ソ一 6—メチル一5 _ォキソ一1, 2, 6—チアジアゼパン— 2—ィル基、 3― ヒドロキシメチルー 1, 1—ジォキソ _ 6—メチル _ 1, 2, 6—チアジアゼパ ン— 2—ィル基、 3—力ルバモイルー 1， 1ージォキソー 6—メチルー 1， 2, 6—チアジアゼパン— 2—ィル基、 3—ヒドロキシメチルー 1， 1—ジォキソー 6—メチルー 5—ォキソ一 1， 2, 6—チアジアゼパン— 2—ィル基、 3—カル バモイルー 1, 1—ジォキソー 6—メチルー 5—ォキソ—1， 2, 6—チアジア ゼパン一 2—ィル基、 6—ァセチル— 1， 1ージォキソ一 1, 2, 6ーチアジア ゼパン一 2—ィル基、 6ーメチルスルホニルー 1， 1ージォキソー 1, 2， 6 - チアジアゼパン— 2—ィル基、 3― (2—メチルスルホニルェチル) — 1, 1 - ジォキソ一1, 2, 6—チアジアゼパン— 2—ィル基、 3 - [2— (アミノメチ ルスルホニル) ェチル] 一 1， 1—ジォキソー 1， 2， 6ーチアジアゼパン— 2 ーィル基、 1, 1ージォキソー 1, 2, 5—チアジアゼパン— 2—ィル基、 1， 1ージォキソ— 5 _メチル— 1, 2, 5—チアジアゼパン一 2—ィル基、 1， 1， 4—トリオキソー 5—メチル— 1, 2, 5ーチアジアゼパン— 2ーィル基、 1， 1， 6—トリオキソ一 5—メチル— 1， 2, 5ーチアジアゼパン— 2—ィル 基、 1, 1ージォキソ一 3， 5—ジメチルー 1, 2， 5—チアジアゼパン一 2— ィル基、 1， 1, 4一トリオキソー 3， 5一ジメチルー 1， 2, 5—チアジアゼ パン一 2—ィル基、 1, 1, 6—卜リオキソー 3, 5—ジメチル _ 1， 2, 5一 チアジアゼパン— 2—ィル基、 3, 3, 5_トリメチル _ 1， 1ージォキソー 1, 2, 5ーチアジアゼパン— 2—ィル基、 3—ヒドロキシメチル _ 5—メチル — 1, 1ージォキソー 1, 2, 5ーチアジアゼパン— 2ーィル基、 3—ヒドロキ シメチルー 5—メチル _ 1， 1, 4一卜リオキソ一 1， 2， 5—チアジアゼパン —2—ィル基、 3—ヒドロキシメチル— 5—メチル— 1， 1, 6—トリオキソー 1, 2, 5ーチアジアゼパン一 2ーィル基、 3—メトキシメチルー 5—メチルー 1， 1ージォキソ— 1, 2, 5ーチアジアゼパン— 2ーィル基、 3—メトキシメ チル— 5—メチルー 1, 1, 4—トリオキソ一 1, 2, 5—チアジアゼパン一 2 ーィル基、 3—メトキシメチル _ 5—メチル— 1， 1, 6 _トリオキソ一 1, 2, 5—チアジアゼパン一 2—ィル基、 3—ヒドロキシェチル _ 5—メチルー 1, 1ージォキソー 1, 2, 5—チアジアゼパン一 ·2—ィル基、 3—ヒドロキシ ェチルー 5—メチル—1， 1， 4—トリオキソ一 1, 2, 5—チアジアゼパン一 2ーィル基、 3—ヒドロキシェチルー 5—メチルー 1， 1, 6_トリオキソー 1, 2, 5—チアジアゼパン一 2—ィル基、 3ーメトキシェチルー 5—メチルー 1, 1ージォキソ— 1， 2, 5—チアジアゼパン一 2—ィル基、 3—メトキシェ' チルー 5—メチルー 1, 1, 4一トリオキソー 1， 2， 5ーチアジアゼパン— 2 —ィル基、 3—メトキシェチル— 5 _メチル— 1, 1, 6一トリオキソー 1, 2, 5—チアジアゼパン— 2—ィル基、 3—力ルバモイル— 5—メチル— 1， 1 ージォキソー 1, 2, 5—チアジアゼパン一 2—ィル基、 3—力ルバモイルー 5 一メチル— 1, 1， 4一トリオキソー 1， 2, 5—チアジアゼパン— 2—ィル 基、 3—力ルバモイルー 5—メチル— 1, 1， 6 -トリオキソ— 1， 2, 5—チ アジアゼパン— 2—ィル基、 3—メチルカルバモイルー 5—メチルー 1 , 1—ジ ォキソ— 1, 2, 5ーチアジアゼパン— 2—ィル基、 3ーメチルカルバモイルー 5ーメチルー 1, 1, 4—卜リオキソ _ 1， 2, 5ーチアジアゼパン一 2—ィル 基、 3ーメチルカルバモイルー 5—メチルー 1 , 1, 6 -卜リオキソー 1， 2, 5—チアジアゼパン— 2ーィル基、 3一ジメチルカルバモイルー 5—メチルー 1, 1—ジォキソ—1, 2, 5—チアジアゼパン— 2—ィル基、 3 _ジメチルカ ルバモイルー 5—メチル— 1， 1, 4_卜'丄ォキソー 1， 2， 5—チアジアゼパ ンー 2—ィル基、 3 _ジメチルカルバモイルー 5—メチル—1， 1， 6—トリオ キソ _1， 2, 5—チアジアゼパン一 2—ィル基、 3 _力ルポキシ— 5—メチル 一 1， 1ージォキソ— 1， 2, 5ーチアジアゼパン一 2—ィル基、 3—カルボキ シ— 5—メチルー 1, 1, 4_トリオキソ—1, 2, 5—チアジアゼパン— 2— ィル基、 3一力ルポキシ— 5—メチル— 1， 1, 6 _トリオキソー 1, 2， 5— チアジアゼパン一 2—ィル基、 3一力ルポキシメチル— 5—メチルー 1 , 1—ジ ォキソ— 1， 2, 5—チアジアゼパン一 2—ィル基、 3—カルポキシメチル _ 5 ーメチルー 1, 1， 4一トリオキソ— 1, 2， 5—チアジアゼパン— 2—ィル 基、 3 _カルポキシメチルー 5—メチル _1， 1， 6—トリオキソー1， 2, 5 ーチアジアゼパン一 2—ィル基、 3—メトキシカルポ二-ルメチルー 5—メチルー 1, 1ージォキソー 1， 2， 5—チアジアゼパン一 2—ィル基、 3—エトキシカ ルポ二ルメチルー 5—メチルー 1， 1ージォキソー 1， 2, 5—チアジアゼパン 一 2ーィル基、 3—力ルバモイルメチルー 5 _メチルー 1 , 1ージォキソー 1， · 2, 5—チアジアゼパン一 2—ィル基、 3—力ルバモイルメチルー 5—メチルー 1， 1， 4一トリオキソ一 1, 2, 5ーチアジアゼパン一 2—ィル基、 3—カル バモイルメチルー 5—メチルー 1， 1， 6—卜リオキソ一 1， 2, 5—チアジア ゼパン一 2—ィル基、 3—メチルカルバモイルメチルー 5—メチルー 1, 1ージ ォキソ _ 1， 2, 5ーチアジアゼパン— 2ーィル基、 3—メチルカルバモイルメ チル— 5—メチル _1， 1, 4-卜リオキソー 1， 2, 5ーチアジアゼパン— 2 ーィル基、 3—メチルカルバモイルメチルー 5—メチル— 1, 1, 6—卜リオキ ソー 1, 2, 5—チアジアゼパン— 2—ィル基、 3一ジメチルカルバモイルメチ ルー 5—メチルー 1, 1ージ才キソ— 1， 2, 5—チアジアゼパン一 2—ィル 基、 3一ジメチルカルバモイルメチルー 5—メチルー 1 , 1, 4—トリオキソー 1, 2, 5—チアジアゼパン一 2—ィル基、 3一ジメチルカルバモイルメチルー 5ーメチルー 1, 1, 6一卜リオキソー 1， 2, 5ーチアジアゼパン一 2—ィル 基、 3 _アミノメチルー 5—メチル— 1, 1—ジォキソー 1, 2, 5—チアジア ゼパン— 2—ィル基、 3—アミノメチルー 5—メチルー 1， 1， 4_トリオキソ 一 1, 2, 5—チアジアゼパン— 2—ィル基、 3—アミノメチルー 5—メチルー 1, 1, 6一トリオキソー 1, 2, 5—チアジアゼパン一 2—ィル基、 3—アミ ノメチルー 5—メチルー 1， 1—ジォキソ— 1， 2, 5—チアジアゼパン一 2— ィル基、 3—アミノエチルー 5—メチルー 1, 1ージォキソー 1, 2, 5—チア ジァゼパン一 2—ィル基、 5—ァセチル _1， 1—ジォキソ— 1, 2, 5—チア ジァゼパン一 2—ィル基、 5ーメチルスルホニルー 1， 1—ジォキソー 1, 2, 5—チアジアゼパン— 2—ィル基、 3- (2—メチルスルホニルェチル) 一 1， 1ージォキソ— 1， 2, 5ーチアジアゼパン一 2ーィル基、 3 [2 - (ァミノ メチルスルホニル) ェチル] 一 1, 1ージォキソ一 1， 2, 5—チアジアゼパン —2—ィル基、 — 1， 4, 5一ォキサチアゼパン一 5—ィル基、 4, 4_ジォキ ソ— 1, 4, 5 _ォキサチアゼパン— 5—^ fル基、 6—メチル—4, 4一ジォキ ソー 1， 4, 5一ォキサチアゼパン— 5—ィル基、 6—シクロプロパンスピロ一 · 4, 4—ジォキソー 1， 4， 5—ォキサチアゼパン一 5—ィル基、 6, 6—ジメ チル _4， 4—ジォキソ一 1， 4， 5一ォキサチアゼパン一 5—ィル基、 6—ヒ ドロキシメチル— 4, 4—ジォキソ一 1， 4， 5一ォキサチアゼパン一 5—ィル 基、 6—ヒドロキシェチル— 4， 4—ジォキソー 1， 4, 5—ォキサチアゼパン - 5—ィル基、 6—メトキシメチルー 4, 4—ジォキソー 1, 4, 5—ォキサチ ァゼパン一 5—ィル基、 6—メトキシェチル—4, 4—ジォキソ一 1, 4, 5- ォキサチアゼパン— 5—ィル基、 6—力ルバモイルー 4, 4ージォキソ一 1 , 4, 5—ォキサチアゼパン— 5—ィル基、 6—メチルカルバモイルー 4， 4—ジ ォキソ一 1, 4， 5—ォキサチアゼパン一 5一^ ル基、 6—ジメチルカルバモイ ルー 4, 4—ジォキソ— 1, 4, 5—ォキサチアゼパン— 5—ィル基、 6—カル バモイルメチルー 4， 4—ジォキソ _ 1， 4， 5 _ォキサチアゼパン一 5—ィル 基、 6—メチルカルバモイルー 4, 4—ジォキソー 1, 4, 5一ォキサチアゼパ ン— 5—^ Γル基、 6—ジメチルカルバモイルメチルー 4， 4—ジォキソー 1， 4， 5一ォキサチアゼパン一 5—ィル基、 6—力ルポキシー 4， 4—ジォキソー 1， 4， .5—ォキサチアゼパン— 5—ィル基、 6—メトキシカルポニル— 4, 4 ージォキソ一 1, 4, 5—ォキサチアゼパン一 5—ィル基、 6—エトキシカルボ 二ルー 4， 4ージォキソー 1, 4， 5一ォキサチアゼパン— 5—ィル基、 6—力 ルポキシメチルー 4, 4ージォキソー 1， 4, 5—ォキサチアゼパン一 5—ィル 基、 6—ァミノメチル _ 4， 4—ジォキソ一 1， 4， 5—ォキサチアゼパン— 5 ーィル基、 6—アミノエチルー 4， 4ージォキソー 1, 4， 5 _ォキサチアゼパ ンー 5—ィル基、 6— （2—メチルスルホニルェチル） — 1, 1ージォキソー 1， 4, 5ーチアジアゼパン一 5—ィル基、 6- [2- (アミノメチルスルホニ ル） ェチル] —1, 1ージォキソ— 1， 4， 5—チアジアゼパン— 5—ィル基、 1, 1ージォキソー 1， 2 _チアゼパン— 2—ィル基、.3—メチル _ 1, 1—ジ ォキソ—1, 2—チアゼパン一 2—ィル基、 3—シクロプロパンスピロ— 1, 1 ージォキソ一 1, 2—チアゼパン— 2—ィル基、 3, 3ージメチル _ 1, 1ージ' ォキソ一 1， 2 _チアゼパン一 2—ィル基、 3—ヒドロキシメチルー 1， 1—ジ ォキソ— 1, 2一チアゼパン一 2—ィル基、 3—ヒドロキシェチル— 1, 1ージ ォキソ一 1, 2—チアゼパン一 2—ィル基、 3—メトキシメチルー 1, 1—ジォ キソー 1, 2—チアゼパン— 2—ィル基、 3_メトキシェチルー 1， 1—ジォキ ソ— 1, 2—チアゼパン— 2—ィル基、 3—力ルバモイルー 1, 1—ジォキソ— 1, 2一チアゼパン一 2—ィル基、 3—メチルカルバモイルー 1， 1ージォキソ 一 1， 2—チアゼパン一 2—ィル基、 3 _ジメチルカ丄レ モイルー 1, 1ージォ キソ— 1, 2一チアゼパン一 2ーィル基、 3—力ルバモイルメチルー 1， 1ージ ォキソ一 1, 2一チアゼパン一 2ーィル基、 3—メチルカルバモイルー 1， 1― ジォキソ— 1, 2—チアゼパン— 2—ィル基、 3—ジメチルカルバモイルメチル 一 1, 1—ジォキソ一 1, 2—チアゼパン一 2—ィル基、 3—カルボキシー 1, 1—ジォキソ— 1, 2一チアゼパン— 2—ィル基、 3—メトキシカルポ二ルー 1, 1ージォキソー 1， 2—チアゼパン一 2—ィル基、 3—エトキシカルポニル 一 1， 1ージォキソー 1， 2一チアゼパン— 2—ィル基、 3—アミノメチルー 1， 1ージォキソー 1， 2—チアゼパン— 2—ィル基、 3—アミノエチル— 1， 1ージォキソー 1， 2—チアゼパン一 2—ィル基、 3一 (2—メチルスルホニル ェチル） — 1， 1—ジォキソ— 1, 2—チアゼパン— 2—ィル基、 3— [2— (アミノスルホニル) ェチル] — 1, 1—ジォキソー 1, 2—チアゼパン— 2— ィル基等を挙げることができる。 · これらの基の中で、 好ましいものは下記の通りである。
すなわち、 4— tert—ブトキシカルポニルメチルホモピペラジノ基、 4一カル ポキシメチルホモピペラジノ基、 2—ォキソホモビペラジノ基、 7—ォキソホモ ピペラジノ基、 2—ォキソ一4一メチルホモピペラジノ基、 7—ォキソ一4ーメ チルホモピペラジノ基、 7—ォキソ一 4一 t er t—プチルォキシカルポニルホモピ ペラジノ基、 2一ォキソ一 4— t er t—ブチルォキシカルポニルホモピペラジノ 基、 7—ォキソ— 4一べンジルォキシカルポニルホモピペラジノ基、 2—ォキゾ - 4—ベンジルォキシカルボニルホモピペラジノ基、 2， 3—ジォキソ一 4ーメ チルホモピペラジノ基、 3， 7 -ジォキソ _ 4—メチルホモピペラジノ基、 2， 5—ジォキソ一 4—メチルホモピペラジノ基、 2—シクロプロパンスピロ一 4一 メチル _ 7—ォキソホモピペラジノ基、 2—シクロプロパンスピロ一 4一メチル - 3 , 7一ジォキソホモピペラジノ基、 7—シクロプロパンスピロ一 4—メチル 一 2—ォキソホモピペラジノ基、 7—シクロプロパンスピロ一 4 _メチル _ 2， 3 -ジォキソホモピぺラジノ基、 7—シクロプロパンスピロ— 4 _メチル一 2， 5一ジォキソホモピペラジノ基、 2， 4ージメチリレー 7—ォキソホモピペラジノ 基、 2 , 4—ジメチルー 3， 7 -ジォキソホモピペラジノ基、 3 , 4， 5—トリ メチル— 2—ォキソホモピペラジノ基、 3， 4 , 5—トリメチル _ 7—ォキソホ モピペラジノ基、 2—ヒドロキシメチル— 4—メチルー 7—ォキソホモピペラジ ノ基、 7—ヒドロキシメチル— 4—メチル— 2—ォキソホモピペラジノ基、 2— ヒドロキシメチルー 4ーメチルー 3 , 7—ジォキソホモピペラジノ基、 7—ヒド ロキシメチルー 4ーメチルー 2， 3 -ジォキソホモピぺラジノ基、 7—ヒドロキ シメチルー 4一メチル _ 2 , 5ージォキソホモピペラジノ基、 ' 2—ヒドロキシェ チルー 4ーメチルー 7—ォキソホモピペラジノ基、 7—ヒドロキシェチルー 4— メチルー 2一ォキソホモピペラジノ基、 2—ヒドロキシェチルー 4ーメチル一 3 , 7—ジォキソホモピペラジノ基、 7—ヒドロキシェチル— 4一メチル—2， 3—ジォキソホモピペラジノ基、 7—ヒドロキシェチル— 4ーメチルー 2， 5— ジォキソホモピペラ'ジノ基、 2—力ルバモイルー 4ーメチルー 7—ォキソホモピ ペラジノ基、 7—力ルバモイルー 4ーメチルー 2—ォキソホモピペラジノ基、 2 一力ルバモイルー 4 _メチル一3， 7—ジォキソホモピペラジノ基、 7—力ルバ モイルー 4ーメチルー 2 , 3—ジォキソホモピペラジノ基、 7—力ルバモイルー 4ーメチルー 2 , 5—ジォキソホモピペラジノ基、 2—メチルカルバモイルー 4 ーメチル— 7一ォキソホモピペラジノ基、 7ーメチルカルバモイルー 4—メチル 一 2—ォキソホモピペラジノ基、 2—メチルカルバモイル一 4—メチル—3， 7· 一ジォキソホモピペラジノ基、 7—メチルカルバモイルー 4—メチル—2， 3 - ジォキソホモピペラジノ基、 7ーメチルカルバモイルー 4—メチルー 2， 5 _ジ ォキソホモピペラジ'ノ基、 2一ジメチルカルバモイルー 4—メチル— 7—ォキソ ホモピペラジノ基、 7—ジメチルカルバモイルー 4 _メチルー 2一才キソホモピ ペラジノ基、 2—ジメチルカルバモイルー 4—メチルー 3， 7ージ才キソホモピ ペラジノ基、 7一ジメチルカルバモイルー 4ーメチルー 2， 3ージォキソホモピ ペラジノ基、 7一ジメチルカルバモイルー 4—メチルー 2， 5ージォキソホモピ ペラジノ基、 2—ォキソァゼパン— 1—ィル基、 7 , 7—ジメチルー 2—ォキソ ァゼパン一 1—ィル基、 7—シクロプロパンスピロ一 2—ォキソァゼパン一 1一 ィル基、 7—ヒドロキシメチルー 2ーォキソァゼパン— 1ーィル基、 7—ヒドロ キシェチル— 2—ォキソァゼパン— 1—ィル基、 7一力ルバモイルー 2—ォキソ ァゼパン— 1—ィル基、 7—メチルカルバモイルー 2ーォキソァゼパン一 1ーィ ル基、 7—ジメチルカルバモイルー 2—ォキソァゼパン一 1—ィル基、 3—ォキ ソー 1， 4ーォキサゼパン— 4—ィル基、 5—ォキソ— 1 , 4ーォキサゼパン 4 ーィル基、 3—メチルー 5—ォキソ— 1， 4—ォキサゼパンニ 4—ィル基、 5 - メチルー 3—ォキソ _ 1 , 4ーォキサゼパン一 4ーィル基、 3—シクロプロパン スピロ 5—ォキソ一 1 , 4—ォキサゼパン一 4ーィル基、 5—シクロプロパン スピロー 3—ォキソ一 1， 4—ォキサゼパン—4—ィル基、 3 , 3一ジメチルー 5一ォキソ一 1， 4—ォキサゼパン一 4ーィル基、 5 , 5—ジメチルー 3—ォキ ソ— 1 , 4一才キサゼパン一 4ーィル基、 3—ヒドロキシメチルー 5—ォキソ一 1 , 4一才キサゼパン一 4—ィル基、 5—ヒドロキシメチルー 3—ォキソ一 1 , 4—ォキサゼパン一 4—ィル基、 3—メトキシメチル一 5—ォキソ一 1， 4一才 キサゼパン 4—ィル基、 5—メトキシメチルー 3—ォキソ一 1， 4ーォキサゼパ ン— 4ーィル基、 3—ヒドロキシェチルー 5—ォキソ一 1， 4ーォキサゼパン一
4—ィル基、 5—ヒドロキシェチルー 3—ォキソ一 1， 4一才キサゼパン— 4— ィル基、 3—力ルバモイル一 5—ォキソ一 1 , 4一ォキサゼパンー 4ーィル基、 ·
5—力ルバモイルー 3—ォキソ一 1， 4ーォキサゼパン一 4—ィル基、 3—メチ ルカルバモイルー 5—ォキソ— 1， 4一才キサゼパン一 4一^ fル基、 5—メチル 力ルバモイルー 3—ォキソ一 1 , 4ーォキサゼパン一 4—ィル基、 3—ジメチル 力ルバモイルー 5—ォキソ _ 1， 4—ォキサゼパン一 4—ィル基、 5—ジメチル 力ルバモイル— 3—ォキソ一 1 , 4—ォキサゼパン一 4一^ Γル基、 3—ォキソ一 1， 4一チアゼパン一 4—ィル基、 5—ォキソ—1 , 4—チアゼパン一 4—ィル 基、 3—ォキソ一 5， 5—ジメチルー 1， 4—チアゼパン一 4—ィル基、 5—ォ キソー 3， 3—ジメチル— 1， 4一チアゼパン— 4ーィル基、 5—シクロプロピ ルスピロ— 3—ォキソ一 1 , 4一チアゼパン— 4ーィル基. 3—シクロプロピル スピロー 5 _ォキソ一 1 , 4一チアゼパン一 4—ィル基、 5—ヒドロキシメチル 一 3—ォキソ _ 1， 4—チアゼパン一 4—ィル基、 3—ヒドロキシメチル— 5— ォキソ一 1 , 4 _チアゼパン— 4ーィル基、 5—力ルバモイルー 3—ォキソ一 1 , 4—チアゼパン— 4ーィル基、 3—力ルバモイルー 5—ォキソ— 1， 4—チ ァゼパン一 4—ィル基、 1 , 2， 6—チアジアゼパン— 2—ィル基、 1， 1—ジ ォキソ一6—メチルー 1 , 2 , 6—チアジアゼパン一 2—ィル基、 1， 1ージォ キソー 6—メチルー 5—ォキソ—1 , 2 , 6—チアジアゼパン一 2—ィル基、 3 ーヒドロキシメチルー 1， 1ージォキソ— 6—メチルー 1， 2 , 6—チアジアゼ パン一 2—ィル基、 3—力ルバモイルー 1 , 1—ジォキソー 6—メチル _ 1 , 2 , 6—チアジアゼパン一 2ーィル基、 3—ヒドロキシメチル— 1 , 1—ジォキ ソ— 6—メチルー 5 _ォキソ一 1， 2, 6—チアジアゼパン一 2—ィル基、 3— 力ルバモイルー 1， 1ージォキソ— 6—メチルー 5—ォキソ一 1， 2, 6一チア ジァゼパン— 2—ィル基、 1， 1—ジォキソ一 5—'メチルー 1, 2， 5—チアジ ァゼパン一 2—ィル基、 1, 1, 4—トリオキソ— 5—メチルー 1, 2， 5—チ アジアゼパン一 2—ィル基、 1， 1, 6—トリオキソー 5—メチルー 1， 2， 5 —チアジアゼパン一 2—ィル基、 3， 3， 5—トリメチルー 1, 1—ジォキソ— 1， 2, 5—チアジアゼパン一 2—ィル基、 3—ヒドロキシメチルー 5—メチル — 1, 1ージォキソ— 1， 2, 5—チアジアゼパン— 2—ィル基、 3—ヒドロキ シェチル— 5—メチル— 1, 1ージォキソ— 1， 2， 5ーチアジアゼパン— 2— ィル基、 3—力ルバモイルー 5—メチルー 1, 1—ジォキソ— 1， 2, 5—チア ジァゼパン— 2—ィル基、 3—メチルカルバモイルー 5—メチル—1， 1—ジォ キソ—1, 2, 5—チアジアゼパン— 2—ィル基、 3 _ジメチルカルバモイルー
5—メチル— 1， 1ージォキソー 1, 2, 5—チアジアゼパン— 2—ィル基、 3 一カルボキシ— 5—メチルー 1, 1—ジォキソー 1， 2, 5—チアジアゼパン— 2ーィル基、 4， 4ージォキソ _1， 4， 5 _ォキサチアゼパン一 5—ィル基、
6—メチル—4, 4—ジォキソ— 1, 4, 5一ォキサチアゼパン— 5—ィル基、 6ーシクロプロパンスピロ一 4， 4—ジォキソ一 1， 4, 5一ォキサチアゼパン 一 5—ィル基、 6, 6 _ジメチルー 4， 4ージォキソ _ 1， 4, 5一ォキサチア ゼパン— 5—ィル基、 6—ヒドロキシメチル一 4， 4ージォキソー 1, 4, 5 - 'ォキサチアゼパン— 5—ィル基、 6—ヒドロキシェチル— 4， 4ージォキソー
1， 4， 5一ォキサチアゼパン一 5—ィル基、 6一力ルバモイルー 4, 4一ジォ キソ— 1, 4, 5—ォキサチアゼパン一 5—ィル基、 6—メチルカルバモイルー 4, 4ージォキソー 1， 4, 5—ォキサチアゼパン一 5—ィル基、 6—ジメチル 力ルバモイル— 4， 4—ジォキソ— 1, 4, 5 _ォキサチアゼパン— 5—ィル 基、 1， 1ージォキソ— 1, 2一チアゼパン— 2—ィル基、 3—メチルー 1， 1 ージォキソ _ 1， 2—チアゼパン— 2—ィル基、 3—シクロプロパンスピロー 1， 1—ジォキソー1， 2—チアゼパン— 2—ィル基、 3 , 3—ジメチル _ 1， 1ージォキソー 1 , 2—チアゼパン一 2—ィル基、 3—ヒドロキシメチルー 1， 1ージォキソー 1， 2一チアゼパン— 2—ィル基、 '3—ヒドロキシェチル— 1， 1—ジォキソー 1 , 2—チアゼパン一 2—ィル基、 3 _力ルバモイル— 1 , 1一 ジォキソー 1 , 2—チアゼパン— 2—ィル基、 3—メチルカルバモイルー 1 , 1 ージォキソ— 1 , 2—チアゼパン— 2—ィル基、 3—ジメチルカルバモイルー 1， 1ージォキソ— 1， 2—チアゼパン一 2—ィル基が好ましい。
これらの基の中で、 4— tert—ブトキシカルポニルメチルホモピペラジノ基、 4—カルポキシメチルホモピペラジノ基、 2一ォキソ一 4一メチルホモピペラジ ノ基、 7—ォキソ _ 4ーメチルホモピぺラジノ基、 7—ォキソ一 4— ter t—プチ ル才キシカルポニルホモピペラジノ基、 2一ォキソ一 4 _ tert—プチルォキシカ ルポニルホモピペラジノ基、 7一ォキソ—4一べンジルォキシカルポニルホモピ ベラジノ基、 2一ォキソ一 4 _ベンジルォキシカルポニルホモピペラジノ基、 2， 3一ジォキソ一 4—メチルホモピペラジノ基、 3， 7—ジォキソ—4—メチ ルホモピペラジノ基、 2 , 5 -ジォキソ— 4ーメチルホモピペラジノ基、 2 _ヒ ドロキシメチルー 4—メチルー 7 -ォキソホモピペラジノ基、 7—ヒドロキシメ チルー 4ーメチルー 2一ォキソホモピペラジノ基、 2—ヒドロキシメチル一 4一 メチルー 3 , 7—ォキソホモピペラジノ基、 7—ヒドロキシメチルー 4—メチル - 2 , 3—ジォキソホモピペラジノ基、 7—ヒドロキシメチル— 4ーメチルー 2 , 5ージォキソホモピペラジノ基、 2—力ルバモイルー 4—メチル _ 7—ォキ ソホモピペラジノ基、 7一力ルバモイル— 4—メチルー 2—ォキソホモピペラジ ノ基、 2—力ルバモイルー 4ーメチルー 3 , 7—ォキソホモピペラジノ基、 7— 力ルバモイル— 4—メチルー 2， 3—ジォキソホモピペラジノ基、 7—カルバモ ィル— 4 _メチル—2 , 5—ジォキソホモピペラジノ基、 2—ォキソァゼパン一 1—ィル基、 3—ォキソ一 1 , 4ーォキサゼパン _ 4—ィル基、 5—ォキソ一 1， 4—ォキサゼパン—4—ィル基、 3—ヒドロキシメチル— 5—ォキソ一 1 , 4ーォキサゼパン _ 4—ィル基、 5—ヒドロキシメチルー 3—ォキソ〜 1， 4 - ォキサゼパン一 4—ィル基、 3—力ルバモイルー 5—ォキソ— 1 , 4一才キサゼ パン一 4ーィル基、 5—力ルバモイルー 3—ォキソ一 1， 4—ォキサゼパン一 4 ーィル基、 1， 1—ジォキソー 6—メチル— 1， 2， 6—チアジアゼパン— 2— ィル基、 1， 1—ジォキソー 6—メチルー 5—ォキソ一 1， 2 , 6—チアジアゼ パン— 2—ィル基、 1， 1ージォキソ— 5—メチルー 1， 2 , 5—チアジアゼパ ン— 2—ィル基、 1， 1， 4一トリオキソー 5—メチル— 1 , 2 , 5—チアジア' ゼパン一 2—ィル基、 1， 1， 6—トリオキソ— 5—メチル— 1 , 2 , 5—チア ジァゼパン一 2—ィル基、 3—ヒドロキシメチル— 1 , 1ージォキソー 5—メチ ルー 1 , 2， 5ーチアジアゼパン— 2ーィル基、 3—力ルバモイルー 1， 1 _ジ ォキソ一 5—メチル—1 , 2， 5—チアジアゼパン— 2—ィル基、 4， 4—ジォ キソ— 1 , 4， 5—ォキサチアゼパン— 5—ィル基、 6 _ヒドロキシメチルー 4， 4—ジォキソ— 1， 4 , 5—ォキサチアゼパン一 5—ィル基、 6一力ルバモ ィルー 4， 4ージォキソ _ 1， 4 , 5 _ォキサチアゼパン一 5—ィル基、 1 , 1 ージォキソー 1 , 2—チアゼパン— 2ーィル基がより好ましい。
本発明の化合物 ( I ) は、 そのすべてが塩を形成するとは限らないが.. カルボ キシル基、 アミノ基等を有する場合、 A r ,もしくは A r 2がピリジン環等の場合 には、 塩を形成することができる。 更にその塩は溶媒和物を形成する場合もあ る。 ここでいう塩とは、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 硝酸等の無機酸の他に、 メタ ンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 フマール酸、 トリフルォロ酢酸等の有 機酸の塩を挙げることができ、 またナトリウム、 カリウム、 カルシウム等のアル カリ金属又はアルカリ土類金属のイオンとの塩も挙げられる。'
以下に、 本発明の化合物 （I ) の代表的な製造方法について述べる。
まず、 化合物 （I ) の製造中間体の製造方法について述べる。
ピラゾール型中間体：本発明の化合物 （I ) がピラゾール誘導体である場合に は、 例えば下記の方法により製造されるピラゾ一ル型中間体 （6 ) を用いる。
Figure imgf000061_0001
(1) Ar2—NH2
(3)
(式中、 ΑΓ ι及び Ar2は、 前記と同じものを示す。 ）
アルゴン気流下に— 20〜20 °Cで水素化ナトリウムをテトラヒドロフラン等 の適当な溶媒に懸濁し、 シァノメチルホスホン酸ジェチルを滴下後、 化合物 (1) を添加して攪拌することにより、 化合物 （2) を得ることができる。 また、 化合物 (2) は、 シァノメチルホスホン酸ジェチルをテトラヒドロフラ ン等の適当な溶媒に溶解し、 アルゴン気流下に一 20〜20 °Cで水素化ナトリウ ムで処理後、 化合物 (1) を添加して攪拌することによつても製造できる。 次いで、 化合物 (2) をエタノール又はメタノ一ルに溶解し、 室温でヒドラジ ン誘導体 (4) 又はその塩を添加した後、適当量のナトリゥムメトキシドを加え て加熱還流することにより化合物 （5) を製造できる。
ピラゾ一ル型中間体 (6) は.. 化合物 (5) を塩化メチレン等の適当な溶媒に 溶解し、 二酸化マンガンで処理することにより製造できる。 反応温度は、 0°C〜 50°Cが好ましい。
上記のピラゾ一ル環形成反応に用いるヒドラジン誘導体 (4) 又はその塩は、 芳香族ァミン （3) を濃塩酸に溶解し、 氷冷下に亜硝酸ナトリウムを加えてジァ ゾ体に誘導した後、 塩化スズ （I I) で処理することにより製造できる。 反応温 度は、 一 10~20°Cが好ましい。 '
イミダゾール型中間体：本発明の化合物 （I) がイミダゾール誘導体である場 合には、 例えば下記の方法により製造されるイミダゾ一ル型中間体 （14) を用 いる。
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000062_0002
(式中、 Bo cは、 t e r t—ブトキシカルボニル基 （Me3C〇CO_) を表 し、 及び八 2は、 前記と同じものを示す。 ）
化合物 (8) をテトラヒドロフラン等の不活性溶媒に溶解し、 アルゴン又は窒 素気流下に— 20〜40°Cでナトリウムビス (トリメチルシリル) アミドで処理 後、 化合物 (7) を添加することにより、 化合物 (9) を得ることができる。 次いで、 化合物 (9) をエタノールに溶解し、 室温でブロモピルビン酸ェチル と炭酸力リゥムを添加し加熱還流後、 適当量の酢酸を添加しさらに加熱還流する ことにより化合物 (11) を製造することができる。
上記のィミダゾ一ル環形成反応においては、 酢酸を添加せずに加熱還流しても よく、 場合によっては、 炭酸力リゥムと酢酸を加えなくても、 化合物 (11) を 得ることができる。
化合物 (11) は、 常法により加水分解して化合物 (12) に導くことができ る。 この加水分解反応は、 塩基又はルイス酸の存在下で行うことができる。 塩基 としては、 アルカリ金属 (例えば、 リチウム、 ナトリウム、 カリウム等) の水酸 化物が挙げられる。 また、 ルイス酸としては、 例えば三臭化ホウ素が挙げられ る。 反応温度は、 — 20〜100°Cが好ましく、 _ 10〜50°Cがより好まし い。
次いで、 化合物 （12) を t e r t—ブタノールに溶解し、 室温でトリェチル ァミンとジフエニルホスホリルアジドを添加後、 加熱還流することにより化合物 (13) を製造することができる。 また、 上記カルボン酸 （12) を酸アジドと した後、 熱分解してイソシアナ一トとし、 t e r tーブタノ一ルと反応させて化 合物 （13) を製造することもできる。 これらの製造方法で用いる条件や試薬等 は、 有機化学の通常の知識に基づいて適宜選択すればよい。 '
) は、 化合物 （13) を、 例えば塩酸/酢酸ェチル、 塩酸ノジォキサン、 あるい はトリフルォロ酢酸 Z塩化メチレン等の酸 Z溶媒の条件で脱保護することにより 製造することができる。 反応温度は、 — 50〜50°Cであり、 好ましくは 0°C〜' 室温である。 なお、 上記工程において、 ァミノ基の保護基として用いる t e r t ーブ卜キシカルポニル基は、 反応収率、 脱保護条件、 簡便さ等の面で好ましい が、 この保護基に限るものではなく有機化学の通常の知識を活用して適切な保護 基を選択することができる。 また、 イミダゾール型中間体 （14) は、 脱保護に 用いた酸の塩として得られるが、 そのまま次の工程に使用可能である。
チアゾ一ル型中間体：本発明の化合物 (I) がチアゾ一ル誘導体である場合に は、 例えば下記の方法により製造されるチアゾール型中間体 (20) を用いる。
Figure imgf000063_0001
(式中、 A 及び A r 2は、 前記と同じものを示す。 ）
チアゾールァミン体 （19) は、 2—ブロモ— 1， 2—ジ芳香環置換エタノン (18) をエタノール等の適当な溶媒に溶解し、 チォゥレアを添加し加熱還流す ることにより製造することができる。 化合物 （18) の製造には、 A Γιと A r2の芳香環の組み合わせによって、 製 造法 [ i] あるいは [i のいずれかの方法を用いる。
製造法 [i] において、 化合物 （17) は、 化合物 （15) をテトラヒドロフ ラン等の不活性溶媒に溶解し、 _ 20〜 20°Cでポ夕シゥムビス （トリメチルシ リル） アミドで処理後、 化合物 （16) を添加して攪拌することにより製造する ことができる。 エタノン体 （17) よりブロモエタノン体 （18) への変換は、 エタノン体 （17) を酢酸等の適当な溶媒に溶解し、 臭素を添加し攪拌するこど により製造することができる。 反応温度は、 0〜40°Cが好ましい。
製造法 [ i i ] において、 ワインレブアミド体 (We i n 1- e b am i d e) (22) は、 酸クロリド （21) を塩ィ匕メチレン等の適当な溶媒に溶解し、 トリェチルァミンと N， O—ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩を添加し攪拌する ことにより得ることができる。 反応温度は、 0〜50°Cが好ましい。
次に、 化合物 (24) は、 ワインレブアミド体 (22) をテトラヒドロフラン 等の不活性溶媒に溶解し、 グリニャール試薬 （23) を添加し攪拌することによ り製造することができる。 反応温度は、 — 20~20°Cが好ましい。
さらに、 上記で得られたエタノン体 （24) を酢酸等の適当な溶媒に溶角军し、 臭素を添加し攬拌することによりプロモェ夕ノン体 （18) を得ることができ る。 反応温度は、 0〜50°Cが好ましい。
チアゾール型中間体 (20) は、 無水塩化銅 (I I) をァセトニトリル等の適 当な溶媒に懸濁し、 0〜40 で亜硝酸 t e r t—ブチルを添加し攪拌すること により調製した液に、 チアゾ一ルァミン体 (19) を添加後、 20〜100。Cで 攪拌することにより得ることができる。 '
ォキサゾ一ル型中間体：本発明の化合物 （ I ) がォキサゾール誘導体である場 合には、 例えば下記の方法により製造されるォキサゾール型中間体 （27) を用 いる。
Figure imgf000065_0001
(式中、 八 及び八 は、 前記と同じものを示す。 ）
ォキサゾールァミン体 (26) は、 ベンゾィン体 (25) をエタノール等の適 当な溶媒に溶解し、 シァナミドとナトリウムエトキシドを加えて加熱還流するこ' とにより製造することができる。 ベンゾイン体 （25) は、 上記で得られたプロ モエタノン体 (18) をエタノール等の適当な溶媒に溶解し、 シユウ酸ェチルカ リウムを添加して加熱還流することにより製造できる。
ォキサゾ一ル型中間体 （27) は、 無水塩化銅 （I I) をァセトニトリル等の 適当な溶媒中に懸濁し、 0〜40°Cで亜硝酸 t e r t—プチルを添加して攪拌す ることにより調製した液に、 ォキサゾ一ルァミン体 (26) を添加後、 20〜1 0 o°cで攪拌することにより得ることができる。
上記の製造法により得たピラゾ一ル型中間体 （6) 及びチアゾ一ル型中間体 (19) は., 下記の処理をすることにより、 本発明中の化合物 （I) に導くこと ができる。
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000066_0002
(式中、 一般式 （1) で表される基は、 下記式 （a) 又は （c) ：
Figure imgf000066_0003
で表される基を示し、 Ar,及び Ar2は、 前記のものを示し、 B o cは、 t e r t一ブトキシカルポ二ル基を示す。 )
アルコール （31) は、 アミン体 （28) を塩ィヒメチレン等の適当な溶媒に溶 解し、 トリメチルアルミニウムを添加して調製した反応液に、 ラクトン （30) を添加し攪拌することにより製造することができる。 反応温'度は、 — 10〜4 0°Cが好ましい。
アルコール （31) から本発明中の化合物 （l a) への変換は、 アルコール (31) をテトラヒドロフラン等の不活性溶媒に溶解し、 トリー n_ブチルホス フィンとァゾジカルポン酸ジィソプロピルを添加し攪拌することにより達成でき る。 反応温度は、 0〜50°Cが好ましい。 この反応の試薬として、 トリフエニル ホスフィンやァゾジカルボン酸ジェチルを用いることもできる。 化合物 （I a) は、 塩酸等の酸で処理することにより、 化合物， (l b) へ導くことができ、更に はアルキル化することにより化合物 （I c) とすることができる。 上記の反応に おける条件、 試薬、 溶媒等は、 有機化学の通常の知識に基づいて適宜選択すれば よい。
なお、 ラクトン （30) は、 環状ケトン （29) を塩化メチレン、 酢酸等の適' 当な溶媒中で、 過酸化水素、 m—クロ口過安息香酸、 トリフルォロ過酢酸等の適 当な過酸で処理することにより製造できる。 反応温度は、 一 20〜50°Cが好ま しい。 ラクトン (30) は、 市販の化合物 (29) を用いて上記方法で製造可能 であり、 また参考例に記載の方法に準じて製造できる。
また、 上記の製造法により得たピラゾール型中間体 （6) 及びイミダゾール型 中間体 (14) は、 下記の処理により本発明中の化合物 (I d) に導くことがで きる。
Figure imgf000067_0001
(Id) (式中、 一般式 （1) で表される基は、 下記の一般式 （c) 又は （d) ：
Figure imgf000068_0001
を示し、 A 及び A r2は前記のものを示し、 Qは酸素原子、 ィォゥ原子、 又は 置換基を有することもある低級アルキル基で置換されていてもよい窒素原子を示 し、 Zは脱離基を示す。 ）
ァミン （32) は、 塩化メチレン等の適当な溶媒中で、 トリェチルアミンゃジ イソプロピルァミン等の有機ァミン存在下、 酸クロ' Jド (33) で処理すること でアミド体 （34) に誘導できる。 反応温度は、 — 20〜50°Cが好ましい。 次に、 アミド体 (34) のテトラヒドロフラン等の適当な溶媒に溶解し、 化合 物 (35) を添加し加熱還流することによりアルコール (36) を製造すること ができる。 アルコール (36) は、 アミド体 (34) と化合物 (35) の種類に よっては、 テトラヒドロフランゃァセトニトリル等の溶媒中で、 炭酸カリウムと 3ゥ化ナトリゥムを添加して加熱還流することにより、 あるいはテトラヒドロフ ラン等の溶媒中で、 水酸化べンジルトリメチルアンモニゥムを添加して加熱還流 することでも製造可能である。
次に、 アルコール (36) から本発明中の化合物 (I d) への変換は、 アルコ ール （36) をテトラヒドロフラン等の不活性溶媒に溶解し、 トリー n—ブチル ホスフィンとァゾジ力ルポン酸ジィソプロピルを添加し攪拌することにより製造 することができる。 反応温度は、 0〜50°Cが好ましい。 この反応の試薬とし て、 トリフエニルホスフィンゃァゾジカルボン酸ジェチルを用いることもでき、 反応条件や試薬、 溶媒等は、 有機化学の通常の知識に基づいて適宜選択すればよ い。
また、 アルコール (36) から化合物 (37) への変換は、 Z基がメタンスル ホニルォキシ基である場合には、 ピリジン等の塩基存在下に、 一 50〜50°Cで 塩化メタンスルホニルと反応させて製造することができる。 Z基が、 p—トルェ ンスルホニルォキシ基、 トリフルォロメタンスルホニルォキシ基等の場合にも、 同様な条件で化合物 （37) へ変換可能である。 Z基がクロ口基、 プロモ基ある いはョード基等である場合には、 チォニルクロリドゃチォニルブロミド等を用い てクロ口誘導体 （37) 、 ブロモ誘導体 （37) に導き、 さらにヨウ化ナトリウ ムでそれらを処理することによりョード誘導体 （37) を得ることができる。 こ. れらの反応の条件や試薬等は、 有機化学の通常の知識に基づいて適宜選択すれば よい。
化合物 （37) から本発明中の化合物 （I d) への変換は、 N， N—ジメチル ホルムアミドゃァセトニトリル等の適当な溶媒中で、 炭酸力リゥム等の無機塩基 あるいは水素化ナトリウム等の塩基を用いて、 化合物 （37) を処理することに より製造できる。 反応温度は、 Z基の種類によって異なるが、 — 78〜100°C が好ましい。
また、 化合物 (34 a) 又は (34b) から、 本発明中の化合物 (I e) を下 記の方法により製造可能である。
Figure imgf000069_0001
(式中、 一般式 （1) で表される基は、 下記一般式 （c) 又は （d) ：
Figure imgf000070_0001
を示し、 及び Ar2は、 前記のものを示し、 R1は置換基を有することもある 低級アルキル基を示す。 ）
アルキルアミン体 (39) は、 アミド体 (34) のテトラヒドロフラン等の適' 当な溶媒中で、 化合物 （38) を添加し加熱還流することで製造できる。
次に、 アルキルアミン体 (39) を塩化メチレン等の適当な溶媒に溶解し、 ト
Figure imgf000070_0002
ミン存在下、 クロリド (4
0) で処理することでジアミド化合物 （41) に誘導できる。 反応温度は、 一 2 0〜50 が好ましい。
ジアミド化合物 (41) から本発明中の化合物 (I e) への変換は、 N, N— ジメチルホルムアミド、 テトラヒドロフラン、 及びァセトニトリル等の適当な溶 媒中で、 炭酸カリウム等の無機塩基、 及び水素化ナトリウム等の塩基を用いて、 化合物 (41) を処理することにより製造できる。 反応温度は、 Z基の種類によ つて異なるが、 一 78〜 100°Cが好ましい。
また、 下記の方法により本発明中の化合物 (I f ) を製造することができる。
Figure imgf000070_0003
(式中、 一般式 （1) で表される基は、 下記一般式 （c) 又は （d) ：
Figure imgf000071_0001
を示し、 A 及び A r2は前記のものを示し、 Qは酸素原子、 ィォゥ原子、 又は 置換されてもよい窒素原子を示し、 R2及び R3は、 置換基を有することもある低 級アルキル基示すか、 又は C R2R3部分で置換基を有することもある 3〜 6員の シクロアルカンを形成することを示し、 Zは脱離基を示す。 )
ァミン （32) は、 塩化メチレン等の適当な溶媒中で、 トリェチルアミンゃジ イソプロピルアミン等の有機アミン存在下、 クロリド （40) で処理することで アミド体 (42) に誘導できる。 反応温度は、 一 20〜50°Cが好ましい。 次に、 アミド体 (42) のテトラヒドロフラン等の適当な溶媒に溶解し、 化合 物 (43) を添加し加熱還流することによりアルコール (44) を製造すること ができる。 なお、 化合物 (43) は、 市販の化合物を用いてよく、 あるいは参考 例に記載の方法に準じて製造したものを用いればよい。
アルコール (44) から本発明中の化合物 (I f) への変換は、 アルコール (44) をテトラヒドロフラン等の不活性溶媒に溶解し、 トリー n—ブチルホス フィンとァゾジカルボン酸ジィソプロピルを添加し攪拌することにより製造する ことができる。 反応温度は、 0〜50°Cが好ましい。 この反応の試薬として、 ト リフエニルホスフィンゃァゾジカルボン酸ジェチルを用いることもでき、 反応条 件や試薬、 溶媒等は、 有機化学の通常の知識に基づいて適宜選択すればよい。 また、 アルコール （44) から化合物 （45) への変換は、 Z基がメタンスル ホニル基である場合には、 ピリジン等の塩基存在下に、 _50〜50°Cで塩化メ タンスルホエルと反応させて製造することができる。 Z基が、 p_トルエンスル ホニルォキシ基、 トリフルォロメタンスルホニルォキシ基等の場合にも、 同様な 条件で化合物 （45) へ変換可能である。 Z基がグロ口基、 ブロモ基、 ョード基 等である場合には、 チォニルクロリド、 チォニルブロミド等を用いてクロ口誘導 体 （45) 、 ブロモ誘導体 （45) に導き、 さらに'ヨウ化ナトリウムでそれらを 処理することによりョード誘導体 （45) を得ることができる'。 これらの反応の 条件や試薬等は、 有機化学の通常の知識に基づいて適宜選択すればよい。
化合物 （45) から本発明中の化合物 （I f) への変換は、 N， N—ジメチル ホルムアミド、 ァセトニトリル等の適当な溶媒中で、 炭酸カリウム等の無機塩' 基、 又は水素化ナトリウム等の塩基を用いて、 化合物 （45) を処理することに より製造できる。 反応温度は、 Z基の種類によって異なるが、 — 78〜100°C が好ましい。
また、 本発明中の化合物 （I g) は、 下記の方法により製造可能である。
Figure imgf000072_0001
を示し、 A 及び A r2は前記のものを示し、 Qは酸素原子、 ィォゥ原子、 又は 置換されてもよい窒素原子を示し、 R2及び R3は、 置換基を有することもある低 級アルキル基示すか、 又は C R2R3部分で置換基を有することもある 3〜6員の シクロアルカンを形成することを示し、 R4は炭素数 1〜 6の直鎖状アルキル基 を示し、 Zは脱離基を示す。 ）
ァミン （32) は、 塩ィ匕メチレン等の適当な溶媒中で、 トリェチルァミン、 ジ イソプロピルアミン等の有機アミン存在下、 クロリド （46) で処理することで ォキサミド酸ェチルエステル体 （47) に誘導できる。 反応温度は、 一 20〜5' 0°Cが好ましい。
次に、 ォキサミド酸ェチルエステル体 (47) のテトラヒドロフラン等の適当 な溶媒に溶解し、 化合物 （43) を添加し加熱還流することによりアルコール (48) を製造することができる。 なお、 化合物 （43) は、 市販の化合物を用 いてよく、 あるいは参考例に記載の方法に準じて製造したものを用いればよい。 アルコール体 (48) から化合物 (49) への変換は、 Z基がメタンスルホ二 ル基である場合には、 ピリジン等の塩基存在下に、 — 50〜 50 °Cで塩化メタン スルホニルと反応させて製造することができる。 Z基が、 p_トルエンスルホニ ルォキシ基、 トリフルォロメタンスルホニルォキシ基等の場合にも 同様な条件 で化合物 (49) へ変換可能である。 Z基がクロ口基、 プロモ基、 ョード基等で ある場合には、 チォニルク口リドゃチォニルブロミド等を用いてクロ口誘導体 (49) 、 ブロモ誘導体 (49) に導き、 さらにョゥ化ナトリゥムでそれらを処 理することによりョード誘導体 （49) を得ることができる。 これらの反応の条 件や試薬等は、 有機化学の通常の知識に基づいて適宜選択すればよい。
化合物 （49) から本発明中の化合物 （I g) への変換は、 'Ν， Ν—ジメチル ホルムアミドゃァセトニトリル等の適当な溶媒中で、 炭酸カリウム等の無機塩 基、 又は水素化ナトリウム等の塩基を用いて、 化合物 （49) を処理することに より製造できる。 反応温度は、 Ζ基の種類によって異なるが、 一 78~100°C が好ましい。 本発明中の化合物 （I h) は、 下記の方法で製造可能である。
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000074_0002
を示し、 A 及び A r2は前記のものを示し、 Qは酸素原子、 ィォゥ原子 又は 置換基を有することもある低級アルキル基で置換されてもよい窒素原子を示し、 Zは脱離基を示す。 ）
ァミン (32) は、 塩化メチレン等の適当な溶媒中で、 トリェチルァミン、 ジ イソプロピルアミン等の有機アミン存在下、 スルホニルクロリド (50) で処理 することでスルホンアミド体 （51) に誘導できる。 反応温度は、 — 20〜5 0°Cが好ましい。 '
次に、 スルホンアミド体 （51) のテトラヒドロフラン等の適当な溶媒に溶解 し、 化合物 （35) を添加し加熱還流することによりアルコール （52) を製造 することができる。 アルコール （52) は、 スルホンアミド体 （51) と化合物
(35) の種類によっては、 テトラヒドロフラン、 ァセトニトリル等の溶媒中 で、 炭酸カリウムとヨウ化ナトリウムを添加して加熱還流することにより、 ある いはテトラヒドロフラン等の溶媒中で、 τ酸化べンジルトリメチルァンモニゥム を添加して加熱還流することでも製造可能である。'
次に、 アルコール （52) から本発明中の化合物 （I h) への変換は、 アルコ —ル （52) をテトラヒドロフラン等の不活性溶媒に溶解し、 トリー n—ブチル ホスフィンとァゾジカルボン酸ジィソプロピルを添加し攪拌することにより製造 することができる。 反応温度は、 0〜50°Cが好ましい。 この反応の試薬とし て、 トリフエニルホスフィンゃァゾジカルポン酸ジェチルを用いることもでき、 反応条件や試薬、 溶媒等は、 有機化学の通常の知識に基づいて適宜選択すればよ い。
また、 アルコール （52) から化合物 (53) への変換は、 Z基がメタンスル ホニルォキシ基である場合には、 ピリジン等の塩基存在下に、 — 50〜50°Cで 塩ィ匕メ夕ンスルホニルと反応させて製造することができる。 Z基が、 p—トルェ ンスルホニルォキシ基、 トリフルォロメタンスルホニルォキシ基等の場合にも、 同様な条件で化合物 （53) へ変換可能である。 Z基がクロ口基、 ブロモ基、 ョ —ド基等である場合には、 チォニルクロリドゃチォニルプロミド等を用いてクロ 口誘導体 (53) 、 ブロモ誘導体 (53) に導き、 更にヨウ化ナトリウムでそれ らを処理することによりョード誘導体 (53) を得ることができる。 これらの反 応の条件や試薬等は、 有機化学の通常の知識に基づいて適宜選択すればよい。 化合物 (53) から本発明中の化合物 (I h) への変換は、 N, N—ジメチル ホルムアミドゃァセトニトリル等の適当な溶媒中で、 炭酸力リゥム等の無機塩基 又は及び水素化ナトリウム等の塩基を用いて、 化合物 （53)'を処理することに より製造できる。 反応温度は、 Z基の種類によって異なるが、 一 78〜100°C が好ましい。
上記の製造法により得られたチアゾール化合物 （20) 及びォキサゾ一ル化合 物 （27) を下記で示す処理をすることにより、 本発明中の化合物 （I j ) を得 ることができる。
Figure imgf000076_0001
(式中、 A 及び A r2は前記のものを示し、 Qは酸素原子、 ィォゥ原子、 又ば 置換基を有することもある低級アルキル基で置換されてもよい窒素原子を示し、 Yはィォゥ原子又は酸素原子を示す。 )
チアゾ一ル （20) を 1, 4 _ジォキサン等の適当な溶媒に溶解し、 炭酸カリ ゥムとァミン (54) を添加し攪拌することにより本発明の化合物 (I j ) を製 造することができる。 反応温度は、 50〜120°Cが好ましい。 ァミン (54) は、 市販の化合物を用いてもよく、 また参考例に記載の方法に準じて製造したも のを用いればよい。
同様に、 ォキサゾ一ル (27) から本発明中の化合物 (I j) を得ることがで きる。 すなわち、 ォキサゾ一ル (27) を 1， 4一ジォキサン等の適当な溶媒に 溶解し、 炭酸力リウムとァミン (54) を添加し攪拌することにより本発明の化 合物 ( I j ) を製造することができる。 反応温度は、 50〜 120でが好まし い。
また、 本発明中のトリァゾ一ル誘導体 (I k) は、 下記の製造方法により製造 可能である。 Arr-GOCI
Ar— -NH2 Ar„— -NHBoc N-NHBoc
H
Figure imgf000077_0001
(Ik)
、 前記と同じものを示し、 B o cは t e r t一ブトキシカルポ二ル基を示す。 ) 化合物 (57) をエタノール又はメタノールに溶解し、 室温でシァナミドを添 加した後、適当量のナトリウムメトキシドを加えて加熱還流することにより化合 物 (58) を製造できる。 アルコール (59) は、 化合物 (58) を塩化メチレ ン等の適当な溶媒に溶解し、 トリメチルアルミニウムを添加して調整した反応液 に、 ラクトン (30) を添加し攪拌することにより製造することができる。 反応 温度は、 _ 10〜40°Cが好ましい。 アルコール (59) から本発明中の化合物 (I k) への変換は、 アルコール (59) をテトラヒドロフラン等の不活性溶媒 に溶解し、 トリ— n—ブチルホスフィンとァゾジカルボン酸ジィソプロピルを添 加し攪拌することにより達成できる。 反応温度は、 0〜50°Cが好ましい。 この 反応の試薬として、 トリフエニルホスフィンゃァゾジカルポジ酸ジェチルを用い ることもでき、 反応条件、 試薬、 溶媒等は、 有機化学の通常の知識に基づいて適 宜選択すればよい。
上記の反応において、 官能基を保護することが必要となることもある。 保護基 やその切断条件は、 有機化学の通常の知識に基づいて適宜選択すればよい。 また、 有機化学の通常の知識に基づいて、 上記の方法により製造した本発明中 の化合物 （I ) をさらに修飾を加えることにより、 本発明中の別の化合物 （I ) に導くことができる。 '
本発明の化合物 （I ) 、 その塩もしくは溶媒和物、 又はその塩の溶媒和物は、 強力に血小板凝集を抑制し、 高シェアストレス誘発の血栓症モデルでも有効性を 示した。 従って、 本発明の化合物 （I ) 、 その塩もしくは溶媒和物、 又はその塩 の溶媒和物は、 心筋梗塞、 狭心症 （慢性安定狭心症、 不安定狭心症等） 、 虚血性 脳血管障害 （一過性脳虚血発作 (T I A) 、 脳梗塞等） 、 末梢血管障害、 人工血 管置換後閉塞、 冠動脈インタ一ペンション （冠動脈バイパス術 （C A G B) 、 経 皮経管冠動脈形成術 （P T C A) 、 ステント留置等） 後の血栓性閉塞、 糖尿病網 膜症 '腎症、 心人工弁置換時閉塞、 など、 血栓 ·塞栓を原因とする虚血性疾患の 予防および/または治療薬として有用である。 あるいは、 例えば血管手術および 血液体外循環等に伴う血栓 ·塞栓の予防および/'または治療剤として有用であ る。 さらに慢性動脈閉塞症に伴う潰瘍、 疼痛および冷感などの阻血性諸症状の改 善に有用である。
本発明の化合物 （I ) 、 その塩もしくは溶媒和物、 又はその塩の溶媒和物を医 薬として使用する場合、 投与量は患者の年齢、 性別、 症状等により異なるが、 成 人 1人当たりの 1日量は、 0 . l m g〜l gが好ましく、 0 . 5 m g〜5 0 0 m gがより好ましい。 この場合、 1日量を数回に分けて投与することも可能であ り、 必要な場合には上記の 1日量を超えて投薬することも可能である。
本発明の化合物 （I ) 、 その塩又はその溶媒和物を含有する医薬は、 必要に応 じた投与法及び剤形により使用可能であり、 その製剤は通常用いられている各種 製剤の調製法にて、 必要に応じて薬学的に許容される担体を配合して、 投与法に 合致した剤形を選択すればよく、 投与法及び剤形は特に限定されるものではな い。
経口用製剤としては、 例えば、 錠剤、 散剤、 顆粒剤、 丸剤、 カプセル剤等の固形 製剤の他に、 液剤、 シロップ剤、 エリキシル剤、 懸濁剤、 乳剤等の液体製剤を挙 げることができる。
注射剤としては、 化合物 （I) 、 その塩もしくは溶媒和物、 又はその塩の溶媒 和物を溶解して容器に充填してもよく、 またそれを凍結乾燥等によって固形とし て用時調製の製剤としてもよい。
これらの製剤を調製する場合には、 製剤学上許容される添加物、 例えば結合 剤、 崩壊剤、 溶解促進剤、 滑沢剤、 充填剤、 賦形剤等を必要に応じて選択して用' いることができる。
以下に、 本発明中の具体的な化合物の製造法を示すとともに、 それらの化合物 が COX— 1及び COX— 2を阻害することなく強力な血小板凝集抑制作用を示 すことを具体的な試験で示す。 実施例
[参考例 1 ] 7一ォキソ一 1， 4一才キサゼパン一 4一力ルボン酸 t e r tーブ チルエステル
Figure imgf000079_0001
4—ォキソピペリジン一 1一力ルボン酸 t e r t一ブチルエステル (1. 00 g) および炭酸水素ナトリウム (0. 506 g) の塩化メチレン (20ml) 溶 液に室温で、 3—クロ口過安息香酸 (1. 04g) を加え 13時間攪拌した。 反 応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液と飽和亜硫酸ナトリゥム水溶液 （ 1対 1 ) の混合液とクロ口ホルムを加え分液した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し た。 濾別後、 溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一 （へキサン—酢酸ェチル） で精製し表題化合物 （0. 417 g， 39%) を固体として得た。 一 NMR (400 MHz, CDC ") δ ： 1. 48 (9H, s) , 2. 80 -2. 82 (2H, m) , 3. 65— 3. 68 (2H， m) ， 3. 76-3. 7 8 (2H， m) , 4. 25-4. 27 (2H, m)..
MS (E I ) m/z : 2 15 (M+) .
[参考例 2] 4, 5—ジフエ二ルォキサゾールー 2—ィルァミン
Figure imgf000080_0001
ベンゾイン （2. 0 g) のエタノール （30ml) 溶液に、 室温でシァナミド (0. 594 g) 、 およびナトリウムエトキシド (0. 962 g) を加え、 42 時間加熱還流した。 空冷後、 反応液を水にあけ、 生じた固体を濾取後乾燥し表題 化合物 (1. 987 g, 89%) を得た。
一 NMR (40 0MHz , DMSO— d6) δ ： 6. 88 (2 H, b r s) , 6. 95-7. 10 (2H, m) , 7. 20— 7. 42 (8H, m) , 7. 53 (2H, d, J = 7. 3 Hz) .
MS (E I) m/ z ： 236 (M+) .
[参考例 3 ] 2 _クロロー 4, 5 _ジフエ二ルォキサゾ一ル
Figure imgf000080_0002
アルゴン雰囲気下、 無水塩化銅 （I I) (0. 505 g) のァセトニトリル (15ml) 溶液に、 室温で亜硝酸 t e r t—プチル （ 0. 558ml) を滴下 した。 反応液を 60°Cで 15分間攪拌後、 参考例 2の 4， 5—ジフエニルォキサ ゾールー 2_ィルァミン （0. 739 g) を加え、 60°Cで 90分間攪拌した。 氷冷下、 反応液に濃アンモニア水 （20ml) を加えた後、 水とクロ口ホルムを 加え分液した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 減圧下溶媒を 留去
Figure imgf000081_0001
(へキサン一酢酸ェ チル） で精製し表題化合物 （0. 105 g， 13%) を油状物として得た。
^-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 7. 3 1— 7. 45 (6Η， m) , 7. 55 - 7. 66 (4Η, m) .
MS (E I) m/z : 255 (M+) .
[参考例 4 ] ι， 5—ジフエニル— 1 H—ピラゾ一ルー 3—ィルァミン
Figure imgf000081_0002
1) 1， 5—ジフエ二ルー 4， 5—ジヒドロ一 1 H—ピラゾ一ルー 3—ィルアミ ン
ケィ皮酸二トリル (3. 23 g) 、 フエニルヒドラジン (2. 7 g) のェ夕ノ ール (50ml) 溶液に、 ナトリウムメトキシド (2. 71 g) を加えて 15時 間加熱還流した。 空冷後、 反応液に水と酢酸ェチルを加え分液した。 有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧下留去し得られた残渣にジェ チルエーテルを加えて攪拌した。 析出固体を濾取し 1, 5—ジフエニル— 4, 5 ージヒドロ一 1H—ピラゾ一ル一 3—ィルァミン （3. 88 g， 65%) を得 た。
1H-NMR (400MHz, CDC 1。） δ ： 2. 77 ( 1 H, dd， J = 8
Hz, 17Hz) , 3. 43 ( 1 H， dd， J = 17, 11 Hz) , 3. 96 (2H, b r s) , 4. 94 (1H, dd， J = 11, 8Hz) , 6. 69 (1H, t， J = 7. 6Hz) , 6. 84 (2H, d， J = 7. 6Hz) , 7.
12 (2H, t， J = 7. 6Hz) ， 7. 25— 7, 50 (5H, m) .
2) 表題化合物
上記 1, 5—ジフエニル— 4， 5—ジヒドロー 1H—ピラゾールー 3—ィルァ ミン （3. 80 g) の塩化メチレン （200ml) 溶液に、 室温で二酸化マンガ ン （5. 56 g) を加え 4時間撹拌した。 反応液よりセライトを用いて不溶物を 濾別し、 濾液溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトダラ フィー （クロ口ホルム一酢酸ェチル） で精製後、 へキサン—酢酸ェチルで結晶化 し表題化合物 （2. 62 g, 70%) を得た。 '
Ή-NMR (400 MHz, CDC ") δ ： 3. 78 (2H， s) , 5. 91
(1H, s) ， 7. 29-7. 21 (10 H， d) .
LC-MSm/z : 236 (M + H) +.
[参考例 5 ] 5_ヒドラジノー 2—メトキシピリジン
Figure imgf000082_0001
5—アミノー 2—メトキシピリジン （6. 207 g) の濃塩酸 (50ml) 溶 液に氷冷下、 亜硝酸ナトリウム (3. 795 g) の水 (20ml) 溶液を内温約 5°Cになるよう 80分かけて滴下し、 同温で 30分攪拌した。 反応液に塩化スズ (I I) 2水和物 （39. 5 g) の濃塩酸 (30ml) 溶液を内温約 10 °Cにな るよう 60分かけて滴下後、 室温にて 12. 5時間攪拌した。 '反応液に氷冷下、 水酸ィ匕ナトリウム （54g) の水 （200ml) 溶液とクロ口ホルムを加え不溶 物を濾去した後、 分液した。 さらに、 水層をクロ口ホルムにて 2回抽出し、 有機 層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧下留去し表題化 合物 （4. 23 g, 60%) を固体として得た。 Ή-NMR (400MHz, CDC ") δ ： 3. 50 - 3. 68 (2H, b r) , 3. 88 (3H, s) ， 4. 86 - 5. 03 ( 1 H, b r) ， 6. 66
(1H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 20 (1H, dd， J = 8. 8， 2. 9H z) , 7. 77 (1H, d, J = 2. 9Hz) .
MS (ES I) mZz : 140 (M + H) +.
[参考例 6] 1— ( 6—メトキシ _ 3 _ピリジル） _ 5—フエ二ルー 1H—ピラ ゾ一ルー 3—ィルァミン
Figure imgf000083_0001
1) 1 - (6—メトキシ一 3—ピリジル） 一 5 _フエニル— 4， 5—ジヒドロー 1H—ピラゾールー 3—ィルァミン
アルゴン雰囲気下、 参考例 5の 5—ヒドラジノ— 2—メトキシピリジン （6. 0 g) 、 およびケィ皮酸二トリル (5. 57 g) のエタノール (120m l) 溶 液に、 室温でナトリウムメトキシド (4. 66 g) を加え 1 3時間加熱還流し た。 空冷後、 反応液に水とクロ口ホルムを加え分液した。 有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 瀘別後、 減圧下溶媒を留去し得られた残渣にジェチルェ一テ ルを加え、 生じた固体をろ取後、 乾燥し 4, 5—ジヒドロー 1H—ピラゾールー 3—ィルァミン体 （8. 28 g, 71%) を得た。
Ή-NMR (40 OMH z , CD C 13) δ ： 2. 8 2 - 2. 8 8 ( 1 Η, m) ， 3. 28- 3. 32 (lH， m) ， 3. 81 (3H, s) ， 4. 02 (2 H， m) , 4. 70-4. 76 ( 1 H, m) ， 6. 57 ( 1 H, d, J = 8. 8 Hz) ， 7. 26 - 7. 42 (6H, m) , 7. 61 ( 1 H, d, 1 = 2. 8H z) . MS (E I) m/z ： 268 (M+) .
2) 表題化合物
上記 1一 （6—メトキシー 3—ピリジル） _5—フエニル _4， 5—ジヒドロ _ 1H—ピラゾ一ル一 3—ィルァミン （8. 27 g) の塩化メチレン （165m
1) 溶液に、 室温で二酸化マンガン （10. 7 g) を加え 3時間攪拌した。 反応 液よりセライトを用いて不溶物を濾別し、 濾液に水とクロ口ホルムを加え分液し た。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 減圧下溶媒を留去し得ら れた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム一酢酸ェチル） で精製し、 表題化合物 （6. 92 g, 84%) を固体として得た。
Ή-NMR (400 MHz, CDC 13) 6 : 3. 79 (2 H, b r s ) , 3. 91 (3H， s) , 5. 92 (1H, s) ， 6. 69 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 20- 7. 32 (5H, m) ， 7. 49 ( 1 H, d d, J = 8. 8， 2. 8 Hz) , 8. 00 (1H, d, J = 2. 8Hz) .
MS (E I) m/z ： 266 (M+) .
[参考例 Ί ] 6, 6—ジメチル— 7—ォキソ一 1， 4—ォキサゼパン— 4—カル ボン酸 t e r t一プチルエステル
Figure imgf000084_0001
1) 3 -. [N— t e r t一ブトキシカルポ二ルー N— (2—ヒドロキシェチル) ァミノ] 一 2， 2—ジメチルプロピオン酸ェチルエステル '
室温でエタノール （30ml) に塩化 3—クロ口ビバロイル （2. 50ml) を滴下し、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に炭酸カリウム （8. 02 g) を加 え、 2—アミノエタノール （1. 17ml) を滴下後、 20時間加熱還流した。 空冷後、 反応液にジー t e r t一プチルジカルボナート (4. 22 g) のェ夕ノ ール （30ml) 溶液、 炭酸カリウム （4. 01 g) 、 および水 (20ml) と テトラヒドロフラン （20ml) を加え、 室温で 6時間攪拌した。 反応液に水と クロ口ホルムを加え分液した。 有機層を水洗後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 濾別後、 溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一 （へキサン一酢酸ェチル） で精製し、 3— [N— t e r t一ブトキシカル ポニルー N— (2—ヒドロキシェチル） ァミノ] 一 2， 2—ジメチルプロピオン 酸ェチルエステル （0. 771 g, 1 %) を油状物として得た。
'H-NMR (400 MHz, C D C 13) δ ： 1. 19 (6Η, s) ， 1. 27 (3H， m) ， 1. 46 (9H， s) ， 3. 37 (2H, m) , 3. 50 (2 H, m) ， 3. 69- 3. 71 (2 H, m) , 4. 10-4. 1 5 (2 H, m) 。 MS (E I) mZz : 289 (M+) .
2) 表題化合物
上記プロピオン酸ェチルエステル体 (0. 756 g) のメタノール (15m 1 ) 溶液に、 室温で 1規定水酸化ナ卜リゥム水溶液 (5. 23ml) を加え、 3 0分間攪拌後、 5時間加熱還流した。 空冷後、 反応液を減圧下留去し得られた残 渣に 1規定塩酸水溶液 (10. 5ml) を加え酸性とし、 水とクロ口ホルムを加 え分液した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧下留 去しプロピオン酸体を得た。 このプロピオン酸体を 1一 （3—ジメチルアミノブ 口ピル) 一 3一ェチルカルポジィミド塩酸塩 (0. 550 g) 、 1ーヒドロキシ ベンゾ卜リアゾ一ル (0. 388 g) とともに塩化メチレン (15ml) に溶解 し、 室温でトリェチルァミン （0. 40ml) を加え、 20時間攪拌した。 反応 液に水とクロ口ホルムを加え分液した。 有機層を無水硫酸ナ'トリウムで乾燥し た。 濾別後、 溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （へキサン一酢酸ェチル） で精製し表題化合物 （0. 542 g, 85%) を固体として得た。
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 1. 31 (6Η, s) ， 1. 48 (9H, s) ， 3. 45-3. 48 (2H， m) , 3. 74 (2H, m) , 33-4. 35 (2H, m) .
MS (E I) m/z : 243 (M+) . ·
[参考例 8 ] 5- (4一フルオロフェニル）. _ 1— (6—メトキシー 3—1 ル） 一 1H—ピラゾ一ルー 3 _ィルァミン
Figure imgf000086_0001
1) 3 - (4一フルオロフェニル) アクリロニトリル
60%水素化ナトリウム (1. 82 g) のテトラヒドロフラン (100ml) 懸濁液に、 氷冷下シァノメチルホスホン酸ジェチル (7. 17ml) を滴下し、 15分間攪拌した。 反応液に p—フルォロベンズアルデヒド (4. 24ml) を 滴下し、 さらに 2時間攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモニア水と酢酸ェチルを 加え分液した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 減圧下溶媒を 留去し得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェ チル) で精製し表題化合物 (5. 39 g, 91%) を固体として得た。
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 5. 42- 5. 45 (1/7H, m) ， 5. 79 - 5. 83 (6/7H, m) , 7. 08 - 7. 52 (4Hと 5/ 7H, m) , 7. 80 - 7. 85 (2/7 H, m) .
MS (E I) m/z : 147 (M+) . '
2) 5― (4 _フルオロフェニル) — 1— (6—メトキシ— 3—ピリジル) - 4， 5—ジヒドロ一 1H—ピラゾ一ルー 3—ィルァミン
φ考例 5の 5—ヒドラジノー 2—メトキシピリジン (3. 00 g) と上記の 3 ― (4一フルオロフェニル） アクリロニトリル （3. 17 g) とを用いて、 参考 例 6の 1) と同様の方法で 5 _ (4—フルオロフェニル） 一 1一 （6—メトキシ — 3—ピリジル） 一 4， 5—ジヒドロ— 1H—ピラゾールー 3—ィルァミン
(3. 34 g, 54%) を固体として得た。 ·
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) <5 ： 2. 7 8 - 2. 8 5 ( 1 H, m) , 3. 28 - 3. 34 (lH， m) , 3. 82 (3H， s) , 4. 01— 4. 07 (2H， m) ， 4. 69— 4. 75 ( 1 H, m) ， 6. 59 (1H, d， J = 9. 2Hz) , 7. 02 -7. 06 (2H, m) , 7. 32-7. 40
(3H， m) , 7. 57 ( 1 H, d， J = 2. 8Hz) .
MS (E I) m/z : 286 (M+) . ,
3) 表題化合物
上記 5— (4一フルオロフェニル) — 1— (6—メトキシー 3 _ピリジル) 一 4， 5—ジヒドロー 1 H—ピラゾ一ルー 3 _ィルァミン （3· 33 g) を用い て、 参考例 6の 2) と同様の方法で表題化合物 (2. 40 g, 73%) を固体と して得た。
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 3. 79 (2Η, m) ， 3. 91 (3H， s) , 5. 89 (1H， s) , 6. 69- 6. 72 ( 1 Η, ηι) , 6. 98- 7. 03 (2Η, m) , 7. 17-7. 2 2 (2Η, m) ， 7. 50 (1 Η, d d, J = 8. 8, 2. 8 Η ζ ) , 7. 9 7 (1 Η， d， J = 2. 8 Η ζ ) .
MS (Ε I ) m/z : 284 (Μ+) .
[参考例 9] 1 - (6—メトキシ _ 3—ピリジル) 一 5— (2—ピリジル） - 1 Η—ピラゾールー 3—ィルァミン '
Figure imgf000088_0001
1) 3- (2—ピリジル） アクリロニトリル
2—ピリジンカルポキシアルデヒド （9. 0 g) とシァノメチルホスホン酸ジ' ェチル （10. 0 g) とを用いて、 参考例 8の 1) と同様の方法で 3— （2—ピ リジル） アクリロニトリル （3. 9 g, 35%) を固体として得た。
Ή-NMR (400 MHz, CDC ") 6 ： 6. 59 ( 1 H, d， J = 16. 1Hz) , 7. 31-7. 35 (2H, m) ， 7. 40 ( 1 H， d， J =l 6. 1 Hz) , 7. 7 2 - 7. 77 ( 1 H, m) , 8. 6 3— 8. 6 5 ( 1 H,
Hi)
MS (E I) m/z : 130 (M+) .
2) 1 - (6—メトキシ— 3—ピリジル） _5— （2—ピリジル） ー4， 5—ジ ヒドロ— 1H—ビラゾ一ル— 3—ィルァミン
参考例 5の 5—ヒドラジノ一 2—メトキシピリジン (4. 17 g) 、 および 上記 3— (2—ピリジル） アクリロニトリル (3. 9 g) とを用いて、 参考例 6 の 1) と同様の方法で 1一 (6—メトキシー 3 _ピリジル) 一 5— (2—ピリジ ル） 一 4, 5—ジヒドロー 1 H—ピラゾールー 3—ィルァミン （4. 5 g, 5 5%) を固体として得た。
MS (E I ) m/z : 269 (M+) . '
3) 表題化合物
上記 1一 （6—メトキシ— 3—ピリジル） 一 5— （2—ピリジル） —4, 5 - ジヒドロ一 1H—ピラゾ一ル一 3—ィルァミン （4. 5 g) の塩化メチレン （1 00ml) 溶液に、 室温で二酸化マンガン （5. 3 g) を加え 3時間攪拌した。 反応液よりセライトとフロリジルを用いて不溶物を濾別し、 濾液の有機溶媒を減 圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩ィヒメチレン 一メタノール） で精製し表題化合物 （3. 06 g， 38%) を固体として得た。 Ή-NMR (400MHz, C D C 13) (5 : 3. 84 (2H, b r s ) , 3. 92 (3Η， s) ， 6. 17 ( 1 Η, s) ， 6. 72 ( 1 Η， d, J = 8. 8Hz) , 7. 1 9 - 7. 24 (2Η, m) 7. 57 - 7. 65 (2 H m) ， 8. 01 (1 Η, d, J = 2. 7Hz) 8. 52 - 8. 55 (1 H m) .
MS (FAB) m/z : 268 (M + H) +.
[参考例 10 ] 2— (6—メトキシ一 3—ピ i 1—フエニル— 1H—ィ ミダゾ一ルー 4一力ルボン酸ェチルエステル
Figure imgf000089_0001
1) 5—ブロモ _ 2—メ卜キシピリジン
2, 5—ジブロモピリジン （50. 0 g) のメタノール （100m l) 溶液 に、 ナトリウムメトキシド （55. 2 g) を加え 1 7時間加熱還流した。 空冷 後、 生成した塩を濾別し、 濾液溶媒を減圧下留去し得られた残渣に 5%炭酸水素 ナトリゥ厶水溶液とジェチルェ一テルを加え分液した。 有機層を飽和食塩水で洗 浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧下留去し 5—プロ モー 2—メトキシピリジン (31. 2 g， 78. 6 %) を油状物として得た。 Ή-NMR (300 MHz, CDC 13) δ ： 3. 9 1 (3Η, s) , 6. 66 (1H, d, J = 8. 44Hz) , 7. 63 (1H、 dd, J = 8. 81, 2. 57Hz) ， 8. 20 (1H， d, J = 2. 39Hz) . 2) 6—メトキシニコチノ二トリル
上記 5—プロモー 2—メトキシピリジン （31. 0 g) の N, N—ジメチルホ ルムアミド （600ml) 溶液にシアン化銅 （24·. 6 g) を加え 120°Cで 1 9時間、 さらに 140°Cで 22時間撹拌した。 空冷後、 反応液を濾過し濾液に水 と塩化メチレンを加え分液した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧下留去し得られた残渣に N， N—ジメチ ルホルムアミドが残存していたため、 水と酢酸ェチルを加えて再度分液した。 有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧下留去し得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン一酢酸ェチル) で精製し 6—メトキシニコチノ二トリル （12. 5 g， 56. 5%) を固体として得た。 'H-NMR (300 MHz, C D C 13) δ ： 4. 00 (3Η, s) ， 6. 82
(1H, d, J = 8. 81Hz) , 7. 77 ( 1 H, dd， J = 8. 81, 2. 39Hz) , 8. 49 (1H, d, J = 2. 20Hz) .
3) 6—メトキシ _N—フエニルニコチンアミジン
ナトリウムビス (トリメチルシリル) アミド (10. 4g) のテトラヒドロフ ラン (10 Oml) 溶液に、 窒素雰囲気下でァニリン (5. 29 g) のテトラヒ ドロフラン (20ml) 溶液を 10分間で滴下し、 20分間攪拌した。 反応液に 上記 6—メトキシニコチノ二トリル (8. 00 g) のテトラヒドロフラン (20 ml) 溶液を 10分間で滴下し、 室温で 15時間攪拌した。 析出した結晶を濾取 し、 結晶をへキサン一ジェチルエーテルで洗浄後、 乾燥し 6—メトキシー N—フ ェニルニコチンアミジン （6. 79 g) を得た。 さらに、 濾液にへキサンを加え て、 析出した結晶を濾取しへキサン—ジェチルエーテルで洗浄後、 乾燥し 6—メ トキシ—N—フエニルニコチンアミジン （4. 95 g) を得、 先に得られた分と 合わせ 6—メトキシ— N—フエニルニコチンアミジン （1 1. 7 g, 88. 6 %) を得た。
Ή-NMR (300MHz, CDC 13) δ ： 3. 99 (3Η, s) ， 6. 81 (1H， d, J = 8. 63Hz) ， 6. 96-7. 10 (3H， m) ， 7. 43 - 7. 39 (2H, m) , 8. 18 (1H, d d， J = 8. 72， 2. 48H z) ， 8. 61 (1H, d， 1 = 2. 39Hz) . .
MS (FAB) m/z : 228 (M + H) +.
4) 表題化合物
上記 6—メトキシ _N—フエニルニコチンアミジン (6. 50 g) のエタノー ル （100ml) 溶液に、 ブロモピルビン酸ェチル （12. 4 g) と炭酸カリウム (3. 95 g) を加え 3時間加熱還流した。 さらに反応液に、 ブロモピルビン 酸ェチル （12·· 4g) と炭酸カリウム （3. 95 g) を加えて 4時間加熱還流 した。 空冷後、 不溶物を濾別し、 濾液溶媒を減圧下留去し得られた残渣に酢酸
(100ml) を加え 1時間加熱還流した。 空冷後、 反応溶媒を減圧下留去し得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン一酢酸ェチル) で 精製し表題化合物 （0. 833 g, 9. 0%) を油状物として得た。
Ή-NMR (300MHz , CDC ") 5 : 1. 3 8 - 1. 43 (3H， m) ， 3. 90 (3H, s) , 4. 40-4. 46 (2H, m) , 6. 66 (1 H, d, J = 8. 44H z) , 7. 26 (2H, m) , 7. 45 (3 H, m) 7. 71-7. 74 ( 1 H, m) , 7. 83 ( 1 H, d, J = 1. 84Hz) , 8. 10 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 324 (M + H) +.
[参考例 1 1 ] 2— (6—メトキシ _ 3—ピリジル) — 1—フエ二ルー 1H—ィ ミダゾ一ルー 4一カルボン酸
Figure imgf000091_0001
参考例 1 0の≥一 (6—メトキシ— 3—ピリジル) 一 1一フエニル— 1H—ィ ミダゾール— 4一力ルボン酸ェチルエステル （0. 8 0 g) のエタノール （1 5 m l) 溶液に、 2規定水酸化ナトリウム水溶液 (1 2. 4m l ) を加え室温で 4 時間攪拌した。 反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣に水と酢酸ェチルを加え分 液した。 水層を 6規定塩酸水溶液で酸性とし、 クロ口ホルムを加えて抽出し、 有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾別後、 減圧下溶媒を留去し表題化合 物 （0. 345 g, 47. 3 %) をアモルファスとして得た。
Ή-NMR (30 0 MHz, CDC ") δ ： 3. 9 1 (3H， s) , 6. 6 8
(1H， d, J = 8. 6 3Hz) , 7. 47— 7. 5 2 (3H, m) ， 7. 6 9
(1H, d d, J = 8. 63， 2. 39Hz) ， 7. 9 0 ( 1 H, s) , 8. 1 3 (1H, d, J = 2. 3 9Hz) .
MS (FAB) m/z : 2 9 6 (M + H) +.
[参考例 1 2] N— [2- (6—メトキシ— 3—ピリジル) 一 1—フエ二ルー 1 H—イミダゾ一ル—4 Γル] カルバミド酸 t e r t—プチルエステル
Figure imgf000092_0001
参考例 1 1の 2— (6—メトキシー 3—ピリジル) ― 1—フエ二ルー 1H—ィ ミダゾ一ルー 4一力ルポン酸 (0. 40 g) の t e r tーブ夕ノール (1 0m 1 ) 溶液に、 トリェチルァミン （2 0 9 x l ) とジフエニルホスホリルアジド (0. 41 8 g) を加えて、 2. 5時間加熱還流した。 空冷後、 反応溶媒を減圧 下留去し得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液と酢酸ェチルを加え分液 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （へキ サン一酢酸ェチル） で精製し表題化合物 （0. 336 g， 67. 9%) を固体と して得た。
Ή-NMR (300 MHz, C D C 13) δ ： 1. ·49 (9Η, s) , 3. 90 (3H, s) ， 6. 63 (1H, d, J = 8. 63Hz) ， 7. 22-7. 40 (6H， m)'， 7. 55 ( 1 H, dd, J = 8. 72, 2. 48Hz) , 8. 1
2 (1H, d, 1 = 2. 20Hz) ·
MS (FAB) m/z : 367 (M + H) +·
[参考例 13 ] 2—クロ口— 4, 5—ジフエ二ルチアゾ一ル
Figure imgf000093_0001
2—クロロー 2—フエニルァセトフエノン (25. 4 g) のエタノール (25 4ml) 溶液に、 室温でチォシアン酸カリウム （11. 8g) を加え、 5時間攪 拌した。 さらに反応液にチォシアン酸カリウム （23. 6 g) を加え 64時間攪 拌した。 反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣に水と酢酸ェチルを加え分液し た。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧下留去し得ら れた固体をへキサンで洗浄し 1， 2ージフエニル— 2ーチオシアナ卜エタノンを 得た。 このエタノン体の酢酸 (139ml) 溶液に、 室温で濃硫酸 (2. 61m 1) を滴下し、 2時間加熱還流した。 空冷後、 反応液に水 (87 Oml) を加え 攪拌し、 生じた固体を濾取した。 エタノールより再結晶し 4, '5—ジフエニル— 2—ヒドロキシチアゾ一ルを得た。 この 2—ヒドロキシ体のォキシ塩ィ匕リン （3 Oml) 溶液を 130°Cで 4時間攪拌した。 空冷後、 反応液を氷水にあけ析出固 体を濾取後、 乾燥し表題化合物 （4. 90 g, 16%) を固体として得た。 Ή-NMR (40 OMHz , C D C 13) δ 7. 25 - 7. 29 ( 3 Η, m) ， 7. 31-7. 35 (5H, m) , 7. 46-7. 49 (2H, m) . MS (E I) m/z ': 271 (M+) .
[参考例 14] 4一フエニル— 5— (2—ピリジル） チアゾ一ルー 2—ィルアミ ン
Figure imgf000094_0001
1) 1—フエニル— 2― (2—ピリジル） エタノン
2 _ピコリン （2. 46m l) と安息香酸ェチルエステル (3. 57ml) の テトラヒドロフラン (25ml) 溶液に、 0°Cで 1. 0Mリチウムビス (卜リメ チルシリル) アミドのテトラヒドロフラン溶液 （49ml) を加え、 室温で 4時 間攪拌した。 反応液に飽和塩化ァンモニゥム水溶液とクロ口ホルムを加え分液し た。 さらに、 水層をクロ口ホルムで抽出し、 合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧下留去し得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム一アセトン) で精製し 1 —フエニル一 2— (2—ピリジル） エタノン (3. 58 g, 72. 9 %) を固体 として得た。
Ή— NMR (400 MHz, C D C 13) δ ： 4. 50 (2/3 χ 2Η, s) , 6. 08 (1/3 x 2 H, s) ， 6. 90 - 8. 70 (9H, m) .
MS (ES I) m/z ： 198 (M + H) +. ·
2) 2—プロモー 1—フエ二ルー 2— (2—ピリジル） エタノン臭化水素酸塩 上記 1一フエ二ルー 2— （2—ピリジル） エタノン （0. 95 g) の酢酸 （2
5ml) 溶液に、 室温で臭素 （0. 769 g) の酢酸 （5ml) 溶液を滴下し、 1. 5時間攪拌した。 反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣に少量のクロ口ホル ムを加え固体を濾取した。 固体をジェチルェ一テルで洗浄後、 乾燥し臭化水素酸 塩 （1. 39 g, 81%) を得た。
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6) <5 ： 7. 25 ( 1 H, s) , 7. 35 (1H, dd， J - 6. 3， 4. 9Hz) ， 7. 48 (2H, t , J = 8. 1Hz) , 7. 60 (1H, t， J = 8. 1Hz) , 7. 74 ( 1 H, d, J = 8. 0Hz) ， 7. 86 - 7. 95 ( 1 H, m) , 7. 96 (2H, d, J =8. 1Hz) , 8. 47 (1H， d， J =4. 9Hz) .
MS (ES I ) m/z : 278 (M + H) +.
3) 表題化合物
上記 2_ブロモ— 1一フエ二ルー 2— (2—ピリジル) エタノン臭化水素酸塩 (20. 11 g) のエタノール （50 Oml) 懸濁液に、 チォゥレア （8. 68 g) を加え 1. 5時間加熱還流した。 空冷後、 反応溶媒を減圧下留去し得られた 残渣に濃アンモニア水 (350ml) と水を加え、 析出した固体を濾取した。 固 体を水、 エタノール、 ジェチルエーテルで洗浄後、 乾燥し表題化合物 (13. 1 3 g， 92%) を得た。
'Η - NMR (400 MHz, CDC 13) δ ： 5. 07 (2Η, b r) , 7. 0 0 (1Η， dd, J = 7. 4， 4. 8Hz) ， 7. 08 ( 1 Η, d, J = 8. 1 Hz) , 7. 30-7. 42 (4H, m) , 7. 50 - 7. 60 (2H, m) , 8. 48 ( 1 H, d, J =4. 8Hz) .
MS (ES I) m/z : 254 (M + H) +.
[参考例 15] 2—クロ口一 4—フエニル一5— (2—ピリジル） チアゾ一ル
Figure imgf000095_0001
参考例 14の 4—フエ二ルー 5— (2—ピリジル） チアゾール—2—ィルアミ ン （6. 03 g) を用いて、 参考例 3と同様の方法で表題化合物 （5. 47 g, 84%) を固体として得た。
Ή-NMR (400MHz , CDC 13) δ ： 7. 00 - 7. 80 (8 Η, m) ， 8. 54 (1H, b r) .
MS (ES I) m/z : 273 (M + H) +.
[参考例 16 ] 4—フエ二ルー 5 - (3—ピリジル) チアゾール—2—ィルアミ' ン
Figure imgf000096_0001
1) 1 _フエニル— 2 - ( 3—ピリジル) エタノン
ジィソプロピルェチルァミン (23. 2ml) のテトラヒドロフラン (230 m l) 溶液に、 — 78°C冷却下 1. 59 M n _ブチルリチウムのへキサン溶液 (100ml) を滴下し、 20分攪拌した。 3—ピコリン （14. Oml) を加 え 15分攪拌した。 氷冷下 20分攪拌した後、 安息香酸ェチルエステル (15m 1) を加え、 室温で 70分攪拌した。 反応液に冷水と酢酸ェチルを加え分液し た。 さらに水層を酢酸ェチルで抽出し、 合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム一アセトン） で精製し 1 _フ ェニル一2— (3—ピリジル) エタノン (7. 53 g, 44%) を固体として得 た。 1 H— NMR (400MHz， CDC 13) δ ： 4. 28 (2Η, s) , 7. 20 - 7. 30 (1H, m) ， 7. 47 (2H, t , 1=7. 8Hz) , 7. 5 5-7. 70 (2H, m) , 8. 00 (2H， d, J = 7. 8 Hz) , 8. 50 (2H, b r) .
MS (ES I) m/z : 198 (M + H) +.
2) 2—ブロモ— 1一フエニル— 2— （3—ピリジル） エタノン臭化水素酸塩 上記 1一フエ二ルー 2— (3—ピリジル） エタノン （9. 0'8 g) を用いて、 参考例 14の 2 ) と同様の方法で臭化水素酸塩 （15. 45 g , 94%) を固体 として得た。
Ή-NMR (400MHz, DMSO— d6) δ ： 7. 28 (1Η, s) ， 7. - 62 (2H， t, J = 7. 3Hz) , 7. 73 ( 1 H, t, J = 7. 3Hz) ， 7. 96 (1H， dd， J = 8. 3， 5. 4Hz) ， 8. 14 (2H， d, J = 7. 3Hz) ， 8. 57 (1H， d, J = 8. 3Hz) ， 8. 84 ( 1 H, d— l i ke, J =4. 2Hz) , 9. 05 (1H， s— l i ke) .
MS (ES I) m/z : 275 (M + H) + .
3) 表題化合物
上記 2—プロモー 1一フエニル— 2— ( 3 _ピリジル) エタノン臭化水素酸塩 (15. 45 g) とチォゥレア （6. 71 g) とを用いて、 参考例 14の 3) と 同様の方法で表題化合物 (9. 83g, 収率 90%) を固体として得た。
Ή-NMR (40 OMHz, DMSO— d6) δ ： 7. 20- 7. 40 (6Η, m) , 7. 53-7. 61 (1H, m) ， 8. 35 ( 1 H, d - l i ke, J = 1. 0Hz) , 8. 39 (1H, d - 1 i ke, J =4. 6Hz) .
MS (ES I) m/z : 253 (M) +.
[参考例 17] 2—クロ口— 4一フエ二ルー 5— ( 3—ピリジル) チアゾ一ル
Figure imgf000097_0001
参考例 16の 4一フエ二ルー 5— （3—ピリジル） チアゾ一ルー 2—ィルアミ ン （5. 49 g) を用いて、 参考例 3と同様の方法で表題化合物 （4. 32 g, 73%) を油状物として得た。
Ή-NMR (40 0MHz , C D C 13) (5 : 7. 22 - 7. 3 5 (4 H, m) , 7. 40 - 7. 50 (2H, m) , 7. 57 - 7. 65 (1Η, m) , 8. 57 - 8. 63 (2H， m) .
MS (ES I) m/z : 273 (M + H) +。
[参考例 18] 4_フエ二ルー 5— (4—ピリジル） チアゾールー 2—ィルアミ ン
Figure imgf000098_0001
1) 1 _フエ二ルー 2一 ( 4 _ピリジル) エタノン
4_ピコリン (2. 35ml) と安息香酸ェチルエステル (3. 55ml) と を用いて、 参考例 14の 1 ) と同様の方法で 1 _フエ二ルー 2— (4一ピリジ ル） エタノン （4. 25 g， 90%) を固体として得た。
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 4. 29 (2Η, s) ， 7. 20 (2H, d， J = 5. 9Hz) , 7. 49 (2H， t一 l i k e, 1 =7. 8H z) , 7. 60 (1H, t， J = 7. 8Hz) ， 7. 99 (2H， d， 1 = 7. 8Hz) , 8. 56 (2H, d， J = 5. 9Hz) .
MS (ES I) m/z ： 1 98 (M + H) +.
2) 2—ブロモ— 1—フエ二ルー 2— (4—ピリジル） エタノン臭化水素酸塩 上記 1一フエ二ルー 2 _ (4—ピリジル） エタノン （1. 306 g) を用い て、 参考例 14の 2) と同様の方法で臭化水素酸塩 （2. 37 g, 100%) を 固体として得た。
Ή-NMR (400MHz, DMSO - d6) d ： 7. 28 ( 1 H, s) , 7. 61 (2H， t, J = 7. 8Hz) ， 7. 71 (1Ή, t一 l i ke, 1=7. 8Hz) , 8. 09 (2H， d， J = 5. 6Hz) , 8. 13 (2H, d， J = 7. 8Hz) , 8. 89 (2H， d, J = 5. 6Hz) .
MS (ES I) m/z : 278 (M + H) +.
3) 表題化合物
上記 2—ブロモ _1_フエ二ルー 2— (4—ピリジル） エタノン臭化水素酸塩 (32. 8 g) とチォゥレア （14. 10 g) とを用いて、 参考例 14の 3) と 同様の方法で表題化合物 （21. 47 g, 93%) を固体として得た。
Ή— NMR (400 MHz, CDC ") δ ： 5. 12 ( 2 H， b r) , 7. 0 9 (2H, d, J = 6. 1Hz) ， 7. 30— 7. 37 (3H, m) , 7. 40 -7. 50 (2H, m) ， 8. 42 (2H, d, J = 6. 1 Hz) .
MS (ES I) m/z : 253 (M) +.
[参考例 19 ] 2—クロ口一 4—フエニル一 5一 (4一ピリジル) チアゾール
Figure imgf000099_0001
参考例 18の 4—フエ二ルー 5 - (4一ピリジル） チアゾ一ルー 2—ィルアミ ン （0. 305 g) を用いて、 参考例 3と同様の方法で表題化合物 （0. 198 g, 61%) を固体として得た。
Ή-NMR (400 MH z, CDC 13) δ ： 7. 1 5— 7. 20 ( 2 Η, m) ， 7. 27 - 7. 39 (3H， m) , 7. 40 - 7. 48 (2H, m) ,
8. 57 (2Η, b r) . MS (ES I) m/z : 272 (M) +.
[参考例 20] 5—フエ二ルー 4一 （2—ピリジル） チアゾ一ル _ 2—ィルアミ ン .
Figure imgf000100_0001
1) 2—フエ二ルー 1― (2—ピリジル） エタノン
2 _ピコリノイルクロリド塩酸塩 （5. 13 g) の塩化メチレン （1 50m
1) 溶液に、 0°Cでトリエチルァミン (16. 2ml ) と N, 0—ジメチルヒド ロキシルァミン塩酸塩 (3. 512 g) を加え、 室温で 4時間攪拌した。 反応液 に冷水とクロ口ホルムを加え分液した。 さらに水層をクロ口ホルムで抽出し、 合 わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム一アセトン) で精製しワインレブアミド体 （4. 78 g, 100%) を 油状物として得た。
Ή-NM (400 MHz, C D C 13) δ ： 3. 41 (3Η, s) ， 3. 75 (3H, s) ， 7. 36 (1 H, t - 1 i k e, J = 4. 9Hz) ， 7. 67 (1H， b iつ ， 7. 78 ( 1 H, t一 1 i k e, J =4. 9Hz) , 8. 61 (1H, d, J = 4. 9Hz) .
MS (ES I ) m/z : 1 67 (M + H) +. '
このワインレブアミド体 (4. 93 g) のテトラヒドロフラン (75m l) 溶 液に、 0°Cで 2. 0 M塩化べンジルマグネシゥムのテトラヒドロフラン溶液 (1 7. 2ml) を加え 1時間攪拌した。 反応液に 0°Cで飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶 液とクロ口ホルムを加え分液した。 さらに水層をクロ口ホルムで抽出し、 合わせ た有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒 を減圧下留去し得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン 一酢酸ェチル） で精製し、 2—フエニル一 1一 （2 ピリジル） エタノン （2. 92 g, 51%) を油状物として得た。
Ή-NMR (400 MHz, CDC ") δ 4. 55. (2Η, s) , 7. 20 一 7. 40 (5Η, m) ， 7. 43-7. 51 ( 1 H, m) , 7. 82 (1H, t - 1 i k e, J = 7. 8Hz) , 8. 04 ( 1 H, d, J = 7. 8Hz) ，
8. 7 1 (1H, d— l i k e, J = 3. 9Hz) .
MS (E I) m/z : 198 (M + H) +.
2) 2—プロモー 2 _フエ二ルー 1 _ (2—ピリジル） エタノン臭化水素酸塩 上記 2—フエニル一 1— (2—ピリジル） エタノン (1. 82 g) を用いて、 参考例 14の 2) と同様の方法で臭化水素酸塩 (3. 29 g， 100%) を油状 物として得た。
3) 表題化合物
上記 2—ブロモ—2—フエニル— 1— ( 2—ピリジル) エタノン臭化水素酸塩 (33. 5 g) とチォゥレア (14. 3 g) とを用いて、 参考例 14の 3) と同 様の方法で表題化合物 （20. 36 g, 86%) を固体として得た。
Ή— NMR (400 MHz, C D C 13) δ ： 4. 97 (2Η, b r) , 7. 1 3 ( 1 H, d d, J = 7. 6， 4. 6 H z ) , 7. 2 5— 7. 40 (6 H, m) ， 7. 50 (1H, t - 1 i ke, J = 7. 6 Hz) ， 8. 62 (1H, d - 1 i k e, J =4. 6 Hz) .
MS (ES I) m/z ： 253 (M+) .
[参考例 2 1] 2—クロ口一 5—フエ二ルー 4— ( 2—ピリジル) チアゾール
Figure imgf000102_0001
参考例 20の 5—フエ二ルー 4一 （2—ピリジル） チアゾ一ル—2—ィルアミ ン （4. 08 g) を用いて、 参考例 3と同様の方法で表題化合物 （3. 00 g, 69%) を油状物として得た。
Ή-NMR (40 OMHz , CDC 13) δ ： 7. 1 0 - 7. 40 ( 6 Η, m) , 7. 51 (1H， d— 1 i ke, J = 7. 8Hz) ， 7. 61 ( 1 H, d t一 l i k e, J = 7. 8, 1. 8Hz) , 8. 50— 8. 60 (lH， m) .
MS (ES I) m/z ： 272 (M) +.
[参考例 22 ] 5_フエ二ルー 4_ (3—ピリジル） チアゾール _ 2—ィルアミ ン
Figure imgf000102_0002
1) 2—フエニル— 1― (3—ピリジル） エタノン
ニコチノイルクロリド塩酸塩 （5. 29 g) を用いて、 参考例 20の 1) と同 様の方法で 2 _フエ二ルー 1— ( 3—ピリジル) エタノン'（2. 7 7 g, 4 7%) を油状物として得た。
Ή-NMR (40 OMHz, C D C 13) δ ： 4. 29 (2Η, s) , 7. 20 -7. 42 (6H， m) , 8. 25 ( 1 H, d t, J = 8. 0, 1. 7Hz) , 8. 75 (1H， dd， J = 4. 9, 1. 7Hz) , 9. 22 ( 1 H， d, J = 1. 7Hz) .
MS (FAB) m/z : 1 98 (M + H) +.
2) 2—プロモー 2—フエ二ルー 1 _ (3—ピリジル） エタノン臭化水素酸塩 上記 2—フエニル一 1一 （3—ピリジル） エタノン （1. 77 g) を用いて、 参考例 14の 2) と同様の方法で臭化水素酸塩 （3， 20 g, 100%) を得 た。
3) 表題化合物
上記 2—プロモー 2—フエニル— 1一 （3—ピリジル） エタノン臭化水素酸塩 (25. 54 g) とチォゥレア （10. 99 g) とを用いて、 参考例 14の 3) と同様の方法で表題化合物 （9. 70 g, 54%) を固体として得た。
Ή一 NMR (400MHz, C D C 13) (5 : 5. 00 (2H, b r) ， 7. 1 7 (1 H， d d， J = 8. 1, 4. 9Hz) ， 7. 2 0 - 7. 37 ( 5 H， m) , 7. 70- 7. 80 (1H, m) , 8. 45 (1H, d - l i ke, J = 4. 9 H z ) , 8. 67 (1H, d, J = 2. 2Hz) .
MS (FAB) m/z : 254 (M + H) +.
[参考例 23] 2—クロロー 5—フエ二ルー 4— (3—ピリジル） チアゾ一ル
Figure imgf000103_0001
参考例 22の 5—フエニル _ 4一 （3—ピリジル） チアゾーリレー 2—ィルアミ ン （2. 934g) を用いて、 参考例 3と同様の方法で表題化合物 （2. 227 g, 7 1 %) を油状物として得た。
Ή-NMR (40 OMH z , CDC 13) δ ： 7. 1 5 - 7. 5 0 (6Η, m) ， 7. 82 (1H, d- 1 i ke, 1=7. 8Hz) , 8. 51 (1H, b r) , 8. 69 (1H, b r) .
MS (ES I) m/z : 272 (M) +.
[参考例 24] 5—フエ二ルー 4一 （4—ピリジル） チアゾールー 2—ィルアミ ン
Figure imgf000104_0001
1) 2—フエ二ルー 1一 （4—ピ
イソニコチノイルクロリド塩酸塩 （5. 26 g) を用いて、 参考例 20の 1) と同様の方法で 2—フエニル— 1一 (4一ピリジル) エタノン (1. 35 g, 2 7%) を得た。
Ή-NMR (400 MHz, C D C 13) (5 : 4. 28 ( 2 H, s) 7 10 -7. 50 (5H， m) , 7. 75 (2Η, d， J = 5. 4 Hz) 8 78 (2H, d, J = 5. 4Hz) .
MS (ES I) m/z : 198 (M + H) +·
2) 2—プロモー 2 _フエ二ルー 1一 (4一ピリジル) ェタノン臭化水素酸塩 上記 2—フエニル— 1一 (4一ピリジル） エタノン （1. 35 g) を用いて、 参考例 14の 2) と同様の方法で臭化水素酸塩 （2. 47 g, 100%) を固体 として得た。
一 NMR (400MHz, DMSO—d6) 6 7. 19 (·1Η, s) ， 7. 40 - 7. 60 (3H， m) , 7. 54 (2H, d - 1 i k e, J = 7. 1 H z) , 8. 06 (2H， d - 1 i ke, J = 6. 1Hz) , 8. 89 (2H, d — 1 i ke, J = 6. 1Hz) .
MS (ES I) m/z : 278 (M + H) +. 3) 表題化合物
上記 2—ブロモ—2—フエ二ルー 1一 （4一ピリジル） エタノン臭化水素酸塩 (11. 42 g) とチォゥレア （6. 31 g) とを用いて、 参考例 14の 3) と 同様の方法で表題化合物 （3. 45 g, 43%) を固体として得た。
lH - NMR (400 MHz, CDC 13) δ ： 4. 94 (2Η, b r) ， 7. 2 0 - 7. 45 (7H， m) ， 8. 46 (2H, d - 1 i k e, J = 6. 1 H z) .
MS (ES I) m/z : 253 (M) +.
[参考例 25] 2—クロロー 5—フエニル— 4一 （4一ピリジル） チアゾール
Figure imgf000105_0001
参考例 24の 5—フエ二ルー 4一 (4一ピリジル) チアゾールー 2—ィルアミ ン （0. 393 g) を用いて 参考例 3と同様の方法で表題化合物 （0. 211 g, 50%) を固体として得た。
Ή-NMR (40 OMH z , CD C 13) 5 : 7. 30 - 7. 48 (7 H, m) ， 8. 49 (2H, d, J =6. 1Hz) .
MS (ES I) m/z : 273 (M + H) +.
[参考例 26 ] 1― (6—メチルー 3—ピリジル) 一 5—フエニル一 1H—ピラ ゾールー 3—ィルァミン
Figure imgf000106_0001
1) N— (6—メチルー 3—ピリジル) 力ルバミド酸 t e r t—ブチルエステル 6—メチルニコチン酸 （5. 13 g) を用いて、 参考例 12と同様の方法で力' ルバミド酸 t e r t—ブチルエステル体 (6. 79 g, 87%) を固体として得 た。
2) 5—ヒドラジノー 2—メチルピリジン
上記カルバミド酸 t e r t—プチルエステル体 （5. 179 g) を用いて、 参 考例 5と同様の方法で 5—ヒドラジノー 2—メチルピリジン （0. 84 g, 3 2%) を固体として得た。
Ή-NMR (400MHz, CD3OD) δ ： 2. 38 (3Η, s) , 7. 06 (1Η, d, J = 8. 3Hz) ， 7. 21 ( 1 H, dd, J = 8. 3, 2. 5H z) , 7. 99 (1 H, d, J = 2. 5 H z ) .
LC-MSm/z : 124 (M + H) +.
3) 4, 5—ジヒドロー 1一 （6—メチルー 3—ピリジル） —5—フエ二ルー 1 H—ピラゾ一ルー 3—ィルァミン
上記 5—ヒドラジノー 2—メチルピリジン (0. 84 g) とケィ皮酸二トリル (0. 860ml) を用いて、 参考例 4の 1) と同様の方法で 4, δ—ジヒドロ 一 1— (6—メチル _ 3—ピリジル） — 5—フエニル— 1 Ηニピラゾールー 3— ィルァミン （0. 7 g， 40%) を固体として得た。
Ή一 NMR (400MHz， C D C 1 ,) 6 ： 2. 38 (3H， s) , 2. 82
( 1 H, dd, J = 16. 3, 8. 7 Hz) , 3. 30 ( 1 H， dd, J = 1 6. 3， 9. 0Hz) ， 4. 86 ( 1 H, dd, J = 9. 0, 8. 7Hz) ， 6. 86 (1H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 06 (1H, dd， J = 8. 6, 3. 0 Hz) , 7. 20 - 7. 45 (5H, m) ， 8. 03 ( 1 H, d, J = 3. 0Hz) .
MS (ES I) m/z : 253 (M + H) +.
4) 表題化合物
上記 4， 5—ジヒドロー 1一 （6—メチル— 3—ピリジル） 一 5—フエ二ルー 1H—ピラゾ一ルー 3—ィルァミン （0. 60 g) を用いて、 参考例 4の 2) と 同様の方法で表題化合物 （0. 472 g, 79%) を固体として得た。
Ή-NMR (400 MHz, CDC 13) δ ： 2. 51 (3Η, s) , 3. 78
(2H， b r) , 5. 91 (1H， s) , 7. 06 (1H, d， J = 8. 3 H z) , 7. 15-7. 33 (5H， m) ， 7. 44 ( 1 H, d d, J = 8. 3, 2. 5Hz) , 8. 3 1 (1H, d, J = 2. 5Hz) .
MS (FAB) m/z : 251 (M + H) +.
[参考例 27] N— (3—ヒドロキシプロピル）一 N—メチルカルバミド酸 t e r t一ブチルエステル
0
HO ^
1) 酢酸 3— t e r t—ブトキシカルボニルァミノプロピルエステル
N— （3—ヒドロキシプロピル） 力ルバミド酸 t e r t _ブチルエステル (3. 00 g) の塩化メチレン (60m l ) 溶液に、 0°Cでトリエチルァミン (7. 16m l) と塩化ァセチル （1. 83m l) を滴下じ、 30分間攪拌し た。 反応液に水とクロ口ホルムを加え分液した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 濾別後、 減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン—酢酸ェチル） で精製し酢酸 3_ t e r t—ブトキシカ ルポニルァミノプロピルエステル （3. 36 g, 90%) を油状物として得た。 Ή-NMR (400 MHz, CDC ") δ ： 1. 44 (9H,, s) ， 1. 79 一 1. 85 (2H, m) , 2. 06 (3H, s) , 3. 18-3. 23 (2H, m) , 4. 12-4. 15 (2H， m) ， 4. 70 (1H， m) .
2) 酢酸 3— （N— t e r t—ブトキシカルポ二ルー N—メチルァミノ） プロピ ルエステル
アルゴン雰囲気下、 60%水素化ナトリウム （0. 579 g) の N, N—ジメ チルホルムアミド （26ml) 懸濁液に、 室温で上記酢酸 3— t e r tーブトキ シカルポニルァミノプロピルエステル (2. 62 g) の N， N—ジメチルホルム アミド （26ml) 溶液を滴下し、 20分間攪拌した。 反応液に室温でヨウ化メ チル （0. 901ml) を滴下し、 5時間攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモニ ゥム水溶液、 水、 及び酢酸ェチルを加え分液した。 有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 濾別後、 減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロ マトグラフィー (へキサン一酢酸ェチル) で精製し酢酸 3— (N- t e r 卜ブ トキシカルボ二ルー N—メチルァミノ） プロピルエステル （1. 73 g, 6 2 %) を油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 1. 46 (9Η, s) ， 1. 82 — 1. 88 (2H， m) , 2. 05 (3H, s) ， 2. 85 (3H, s) , 3. 28 - 3. 33 (2H, m) , 4. 07-4. 10 (2H， m) .
3) 表題化合物
上記 3 - (N— t e r t—ブトキシカルボニル— N—メチルァミノ) プロピル エステル (1. 72 g) のメタノール (34ml) 溶液に、 室温でナトリウムメ トキシド （80. 3mg) を加え、 室温で 80分間攪拌した。'反応液の溶媒を減 圧下留去し得られた残渣に水とクロ口ホルムを加え分液した。 有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 減圧下溶媒を留去し表題化合物 （1. 41 g，
100%) を油状物として得た。
•H-NMR (400 MHz, C D C 13) δ ： 1. 47 (9Η, s) ， 1. 69 (2H， m) , 2. 84 (3H, s) , 3. 28— 3. 76 (4H, m) .
[参考例 28] 1— (6—メトキシー 3—ピリダジニル） — 5— （2—ピリジ ル） — 1H—ピラゾ一ルー 3—ィルァミン '
Figure imgf000109_0001
3—クロ口一 6—ヒドラジドピリジン (3. 61 g) と参考例 9の 1 ) の 3— (2—ピリジル) アクリロニトリル (3. 25 g) のメタノール (75ml) 溶 液に、 ナトリウムメトキシド （2. 70 g) を加え、 アルゴン雰囲気下、 75時 間加熱還流した。 空冷後、 反応液に水とクロ口ホルムを加え分液した。 有機層を 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧下留去し得られた残渣を塩 化メチレン (75ml) に溶解し、 二酸化マンガン (3. 0 g) を加え 8時間加 熱還流した。 空冷後、 反応液より固体を濾別し、 濾液溶媒を減圧下留去した。 得 られた残渣をメタノール (25m l) に溶解し、 ナトリウムメトキシド (1. 0 8 g) を加え、 1時間加熱還流した。 空冷後、 反応液に水とクロ口ホルムを加え 分液した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧下留去 し得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム一メ夕ノ —ル） で精製し表題化合物 （0. 878 g, 13%) を固体として得た。
Ή-NMR (400 MHz, CDC ") <5 ： 3. 87 (2H, b r s) , 4. 06 (3H, s) ， 6. 16 (1H, s) , 7. 06 ( 1. H, d, J = 9. 2 H z ) , 7. 1 6 - 7. 27 ( 1 H, m) , 7. 43— 7. 50 ( 1 H, m) ， 7. 66 - 7. 74 (1 H, m) , 7. 80 ( 1 H, d, J = 9. 2H z) ， 8. 43— 8. 52 (1 H, m) .
MS (ES I) m/z : 269 (M + H) +. [実施例 1] 4— (1， 5—ジフエ二ルー 1H—ピラゾ一ルー 3—ィル） —5— ォキソ— 1， 4一ジァゼパン一 1 _カルボン酸 t e r t一ブチルエステル
Figure imgf000110_0001
1) N— (2—ヒドロキシェチル） 一 N— [2 - [Ν' — (1, 5—ジフエニル _ 1 Η—ピラゾ一ルー 3—ィル) 力ルバモイル] ェチル] 力ルバミド酸 t e r t 一ブチルエステル
アルゴン雰囲気下、 室温で参考例 4の 1 , 5—ジフエ二ルー 1 H—ピラゾ一ル _ 3 _ィルァミン (0. 60 g) の塩化メチレン (6ml) 溶液に 1. 05Mト リメチルアルミニウム—へキサン溶液 （2. 68ml) を滴下し、 15分間攪拌 した。 反応液に参考例 1の 7—ォキソ— 1， 4一ォキサゼパン 4一力ルボン酸 t e r t—ブチルエステル （0. 549 g) の塩化メチレン （6ml) 溶液を滴 下し、 66時間攪拌した。 反応液に水を加え生じた固体をセライトを用いて濾別 し、 濾液に水とクロ口ホルムを加え分液した。 有機層を無水硫酸ナ卜リゥムで乾 燥した。 濾別後、 減圧下溶媒を留去し得られた残澄をシリ力ゲル力ラムクロマト グラフィー （クロ口ホルム—メタノール） で精製しカルバミド酸 t e r t _プチ ルエステル体 （0. 955 g, 83%) をアモルファスとして得た。
Ή-NMR (400 MHz, CDC 13) (5 : 1. 42 - 1. 46 ( 9 H, m) , 2. 58 (2H, m) , 3. 39-3. 41 (2Η, 'm) ， 3. 60 - 3. 63 (2H， m) , 3. 77 (2H, m) , 7. 00— 7. 03 ( 1 H, m) ， 7. 22-7. 34 (1 OH, m) , 8. 77 ( 1 H, s) .
MS (E I) m/z : 450 (M+) ·
2) 表題化合物 上記 N— (2—ヒドロキシェチル） — N— [2- [Ν' ― (1, 5—ジフエ二 ルー 1 Η—ピラゾールー 3一^ rル) 力ルバモイル] ェチル] カルバミド酸 t e r t—プチルエステル （0. 943 g) のテトラヒドロフラン （19m l ) 溶液 に、 室温でトリー n—ブチルホスフィン （0. 574ml) とァゾジカルボン酸 ジイソプロピル （0. 588ml) を滴下し 17時間攪拌した。 反応溶媒を減圧 下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (トルエンーァセ トン） で精製し表題化合物 （0. 312 g， 34%) をアモルファスとして得' た。 — NMR (400 MHz, CDC 13) (5 : 1. 49 (9H, s) , 2. 87 - 2. 89 (2Η, m) , 3. 7 1 - 3. 74 (2H, m) , 3. 77 - 3. 7 9 (2 H, m) , 4. 28 -4. 30 (2H, m) ， 7. 05 (1H， s) , 7. 16-7. 35 (1 OH, m) .
MS (E I) m./z : 432 (M1) .
[実施例 2] 4- (1， 5—ジフエ二ルー 1H—ピラゾールー 3 _ィル） — 1, 4—ジァゼパン一 5一オン
Figure imgf000111_0001
実施例 1の 4一 (1, 5—ジフエ二ル— 1H—ピラゾールー 3 _ィル） 一 5— 才キソ一 1, 4—ジァゼパン— 1一力ルボン酸 t e r t—ブチルエステル (0. 2 92 g) の塩化メチレン （5. 8m l ) 溶液に、 室温で'トリフルォロ酢酸
(2. 9 ml) を加え 30分間攪拌した。 減圧下、 反応溶媒を留去し得られた残 渣に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液とクロ口ホルムを加え分液した。 有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 減圧下溶媒を留去し表題化合物 （0. 2 47 g) をアモルファスとして得た。 Ή-NMR (400MHz, CDC ") δ 2. 88— 2. 9 1 (2H, m) , 3. 09-3. 15 (4H， m) , 4. 29-4. 31 (2H, m) , 7. 06 (1H， s) , 7. 23 - 7. 34 (1 OH, m) .
MS (E I) m/z ： 332 (M+) .
[実施例 3] 4— （1, 5—ジフエニル _1H—ピラゾ一ルー 3—ィル） — 1— メチルー 1, 4一ジァゼパン一 5—オン
Figure imgf000112_0001
実施例 2の 4 _ (1, 5—ジフエ二ルー 1H—ピラゾ一ルー 3 _ィル) —1， 4 _ジァゼパン _ 5—オン (0. 241 g) のエタノール (4. 8m l) 溶液 に、 室温で酢酸 （0. 193m l) と 35 %ホルムアルデヒド液 （0. 290 g) を加え 10分間攪拌した。 反応液にシァノ水素化ホウ素ナトリウム （50. 9mg) を加え 1時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロ 口ホルムを加え分液した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 減 圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリ力ゲル薄層クロマ卜グラフィー (クロロホ ルム _ 7規定アンモニア /メタノール溶液） で精製し表題化合物 （0. 229 g， 98%) を固体として得た。
Ή-NMR (400 MHz, C D C 13) δ ： 2. 38 (3Η, s) ， 2. 69 -2. 77 (4H， m) ， 2. 90— 2. 93 (2H， m) ，' 4. 33— 4. 3 4 (2H， m) ， 7. 07 (1H, s) , 7. 23-7. 34 (1 OH, m) . MS (E I ) m/z : 346 (M+) .
[実施例 4] 1 - (1, 5—ジフエ二ルー 1H—ピラゾール— 3—ィル） 一 4一 メチル— 1， 4一ジァゼパン
Figure imgf000113_0001
1) 表題化合物
アルゴン雰囲気下、 実施例 3の 4 _ (1, 5—ジフエ二ルー 1H—ピラゾ一ル 一 3 「ル) _1ーメチル_ 1, 4 _ジァゼパン— 5—オン (0. 20 g) のテ トラヒドロフラン (4m 1) 溶液に、 室温でボラン—硫化ジメチル錯体 (0. 3 29ml) を滴下し 30分間攪拌後、 15時間加熱還流した。 空冷後、 メタノ一 ル （2ml) を加え 2時間加熱還流した。 空冷後、 反応液に 1規定塩酸水溶液
(1. 73ml) を加え 30分間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水 溶液とクロ口ホルムを加え分液した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 濾別後、 減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリ力ゲル薄層クロマトグラフィー
(クロ口ホルム一 7規定アンモニア /メタノール溶液） で精製し表題化合物
(0. 130 g, 68%) を油状物として得た。
Ή-NMR (400 MHz， CDC 13) (5 : 1. 99— 2. 05 ( 2 H, m) , 2. 40 (3H, s) ， 2. 64- 2. 67 (2H, m) ， 2. 72- 2. 74 (2H, m) , 3. 55 - 3. 58 (2Η， m) , 3. 65— 3. 68
(2Η, m) , 5. 84 ( 1 Η, s) , 7. 14-7. 29 (10 Η, m) . MS (E I) m/z ： 332 (M+) .
2) 表題化合物の塩酸塩 '
上記 1— (1， 5—ジフエニル— 1H—ピラゾールー 3—ィル） —4—メチル —1, 4_ジァゼパン （0. 122 g) を 1規定塩酸—エタノール溶液 （1. 8 3ml) に溶解し室温で 13時間攪拌した。 減圧下、 反応溶媒を留去し得られた 固体をジェチルエーテルで洗浄後、 乾燥し表題化合物の塩酸塩 （0. 105 g, 74%) を固体として得た。
Ή-NMR (400 MHz, CD3OD) d ： 2. 27 - 2. 3 1 (2 H, m) ， 2. 97 (3H, s) , 3. 30 -4. 05 (8H, m) , 7. 24- 7. 39 (1 OH, m) .
[実施例 5] 1 - (4, 5—ジフエニルォキサゾール— 2—ィル） —4—メチル - 1, 4一ジァゼパン
Figure imgf000114_0001
1) 表題化合物
参考例 3の 2—クロ口一 4， 5—ジフエ二ルォキサゾ一ル （95. 6mg) の 1, 4—ジォキサン (2ml) 溶液に、 室温で炭酸力リゥム (0. 155 g) と N—メチルホモピぺラジン （0. 279ml) を加え、 100°Cで 14時間攪拌 した。 空冷後、 反応液に水とクロ口ホルムを加え分液した。 有機層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 濾別後、 減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリ力ゲル薄 層クロマトグラフィー (クロ口ホルム一 7規定アンモニア /メタノール溶液） で 精製し表題化合物 (0. 110 g, 88%) を油状物として得た。
Ί-Ι-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 2. 00 - 2. 06 (2Η, m) , 2. 41 (3H, s) , 2. 64-2. 66 (2Η, m) , 2. 73- 2. 76 (2H， m) , 3. 75 - 3. 78 (2Η, m) , 3·· 81— 3. 84
(2H, m) ， 7. 17-7. 38 (6H, m) , 7. 46- 7. 49 (2H， m) , 7. 62 - 7. 65 (2H, m) .
MS (E I) mZz : 333 (M+) .
2) 表題化合物の塩酸塩 上記 1一 （4, 5—ジフエニルォキサゾール— 2—ィル） 一 4一メチル—1, 4—ジァゼパン (0. 104g) を用いて、 実施例 4の 2) と同様の方法で表題 化合物の塩酸塩 （0. 102 g， 77%) を固体として得た。
Ή-NMR (400MHz, CD3〇D) δ ： 2. 40 (2Η, m) , 3. 00
(3Η, s) ， 3. 30 - 3. 92 (6Η, m) , 4. 04-4. 10 (1H， m) , 4. 24-4. 28 ( 1 H, m) , 7. 35— 7. 39 (3H， m) ， 7. 48-7. 51 (5H, m) ， 7. 58— 7. 61 (2H, m) .
[実施例 6] 4— [1 - (6—メトキシー 3—ピリジル) —5—フエ二ルー 1H ーピラゾールー 3一^ fル] 一 1一メチル— 1, 4—ジァゼパン一 5—オン
Figure imgf000115_0001
1) N— [1 - (6—メトキシ一 3—ピリジル) — 5_フエニル一 1H—ピラゾ 一ルー 3—ィル] アクリルアミド
参考例 6の 1— (6—メトキシ一 3—ピリジル) 一 5—フエニル一 1H—ピラ ゾール—3—ィルァミン (2. 0 g) の塩化メチレン (40ml) 溶液に、 室温 でトリエチルァミン (2. 30ml) と塩化 3—クロ口プロピオニル (0. 78 9ml) を滴下し、 室温で 150分間攪拌した。 反応液に水とクロ口ホルムを加 え分液した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 減圧下溶媒を留 去しアクリルアミド体 （2. 51 g, 100%) をァモルフ スとして得た。 Ή一 NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 3. 91 (3H， s) , 5. 6 9-5. 71 (1Η, m) , 6. 08— 6. 15 (lH， m) , 6. 39— 6. 43 (1H, m) ， 6. 70 - 6. 72 ( 1 H, m) , 7. 13 (1H, s) , 7. 25 - 7. 36 (5H, m) , 7. 46-7. 49 (1H, m) , 8. 07 -8. 08 (1H, m) , 8. 52 (1H, s) .
MS (E I ) m/z : 320 (M+) .
2) 3 - [Ν' — （2—ヒドロキシェチル） 一 Ν， メチルァミノ] — Ν— [1 一 （6—メ小キシー 3 _ピリジル） —5—フエ二ルー 1H—ビラゾールー 3—ィ ル] プロピオンアミド '
上記 Ν_ [1— (6—メトキシー 3—ピリジル） — 5—フエニル— 1H—ピラ ゾ一ルー 3 _ィル] アクリルアミド (2. 50 g) のテトラヒドロフラン (50 ml) 溶液に、 室温で N -メチルエタノールァミン (1. 45ml) を加え 12 時間加熱還流した。 空冷後、 反応液に水とクロ口ホルムを加え分液した。 有機層 を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 減圧下溶媒を留去し得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム一メタノール） で精製しプ ロピオンアミド体 （2. 64 g, 89 %) をアモルファスとして得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 2. 42 (3Η, s) , 2. 52 -2. 55 (2Η, m) , 2. 67 -2. 69 (2H, m) ， 2. 77-2. 8 0 (2H, m) , 3. 74- 3. 76 (2H, m) ， 3. 90 (3H, s) ,
6. 70 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 6. 97 ( 1 H, s) , 7. 22-
7. 34 (6H, m) , 7. 46 - 7. 49 ( 1 H， m) , 8. 01 ( 1 H, d, J = 2. 4Hz) .
MS (FAB) m/z : 396 (M + H) +.
3) 表題化合物
上記 3— [Ν' - (2—ヒドロキシェチル) 一 Ν， ーメチルァミノ] -Ν- [1— (6—メトキシ— 3—ピリジル) — 5—フエニル _ 1H—ピラゾールー 3 —ィル] プロピオンアミド （2. 63 g) を用いて、 実施例 1の 2) と同様の方 法で表題化合物 （1. 16 g, 46%) をアモルファスとして得た。
Ή一 NMR (400 MHz, CDC 13) δ ： 2. 38 (3H， s) , 2. 69 -2. 75 (4H， m) , 2. 90— 2. 93 (2H, m) ， 3. 93 (3H, s) , 4. 30-4. 3 1 (2H, m) , 6. 70 ( 1 H， d， J = 8. 8H z) , 7. 07 (1H, s) ， 7. 23 - 7. 32 (5H， m) ， 7. 46— 7. 49 (1H, m) , 8. 07 (1H, m) . ·
MS (E I) m/z ： 377 (M+) .
[実施例 7] 1— [1- (6—メトキシ— 3—ピリジル） _5—フエニル一 1H ーピラゾールー 3—ィル] — 4一メチル— 1, 4—ジァゼパン一 2 _オン
Figure imgf000117_0001
1) 2一クロロー N— L1 - (6—メトキシー 3—ピリジル) — 5—フエ二ルー 1H—ピラゾ一ルー 3—ィル] ァセトアミド
参考例 6の 1一 (6—メトキシー 3 _ピリジル) — 5—フエ二ルー 1H—ピラ ゾ一ルー 3 -ィルァミン (0. 40 g) の塩化メチレン (8ml) 溶液に、 室温 でトリエチルァミン （0· 46 1m l ) と塩化クロロアセチル （0. 1 34m 1) を滴下し 2時間攪拌した。 さらに塩化クロロアセチル (0. 048m l) を 追加し 30分間攪拌した。 反応液に水とクロ口ホルムを加え分液した。 有機層を 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 濾別後、 減圧下溶媒を留去しァセトアミド体
(0. 498 g, 97%) をアモルファスとして得た。
一 NMR (400 MHz, CDC ") δ ： 3. 94 (3Η, s) , 4. 22
(2Η, s) ， 6. 7 3 ( 1 H, d, J = 8. 4H z ) , ·7. 04 ( 1 H， s) , 7. 24- 7. 38 (5H, m) , 7. 47 - 7. 50 (1H, m) , 8. 06- 8. 07 (1H, m) ， 8. 82 ( 1 H, s) .
MS (E I) m/z : 342 (M+) .
2) 2- [N， 一 （3—ヒドロキシプロピル） ァミノ] — N— [1— （6—メト キシ— 3 _ピリジル) 一 5—フエ二ルー 1H—ピラゾ一ルー 3 _ィル] ァセトァ ミド
上記 2—クロロー N— [1— (6—メトキシ一 3—ピリジル） 一5—フエニル —1H—ピラゾール— 3—ィル] ァセトアミド （0. 49 l g) と炭酸カリウム
(0. 475 g) , およびヨウ化ナトリウム （0. 043mg) のァセトニトリ ル （9. 8ml) 懸濁液に、 室温で 3—アミノー 1—プロパノ一ル （0. 131 ml) を加え 60時間加熱還流した。 空冷後、 反応液に水とクロ口ホルムを加え 分液した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 減圧下溶媒を留去 し 2— [Ν' 一 (3—ヒドロキシプロピル) ァミノ] -Ν- [1 - (6—メトキ シ— 3—ピリジル） _5_フエニル— 1H—ピラゾ一ル— 3—ィル] ァセトアミ ド （0. 555 g, 100%) を固体として得た。
Ή-NMR (400 MHz, C D C 13) δ ： 1. 83 (2Η, m) , 2. 82 一 2. 86 (2H, m) , 3. 43-3. 44 (2H, m) , 3. 80-3. 8
3 (2H, m) , 3. 92 (3Η, s ) , 6. 7 1 (1Η, d, J = 8. 8H z) , 7. 07 (1Η， s) ， 7. 20- 7. 34 (5H, m) , 7. 46- 7. 49 (1 H, m) , 8. 07 ( 1 Η, m) , 9. 70 (1H, s) .
MS (E I) mノ ζ : 381 (Μ+) .
3) 2― [Ν' -一 (3—ヒドロキシプロピル) — Ν ーメチルァミノ] — N— [1一 (6—メトキシ— 3—ピリジル) - 5 _フエ二ルー 1H—ピラゾ一ル一 3 一ィル] ァセトアミド
上記 2— [Ν' 一 (3—ヒドロキシプロピル) ァミノ] 一 Ν— [1一 (6—メ トキシ— 3—ピリジル) — 5—フエニル— 1 Η—ピラゾール— 3 _ィル] ァセト アミド （0. 545 g) を用いて、 実施例 3と同様の方法で N—メチル体 (0. 532 g, 94%) を油状物として得た。
Ή-NMR (400MHz , CDC 13) 6 : 1. 74— 1. 8 1 (2H, m) , 2. 39 (3Η, s) ， 2. 62- 2. 65 (2Η, m) , 3. 20 (2 H, s) ， 3. 78-3. 81 (2H, m) , 3. 93 (3H, s) ， 6. 71 (1H， d, J = 8. 8Hz) ， 7. 07 ( 1 H， s) , 7. 22-7. 34 (5H, m) , 7. 46 - 7. 49 ( 1 H, m) ，. 8. 06 ( 1 H， d， J =
2. 8Hz) , 9. 74 (1H, s) .
MS (E I) m/z ： 395 (M+) ·
4) 表題化合物
上記 2— [Ν' - (3—ヒドロキシプロピル） — N' —メチルァミノ] — Ν— [1— (6—メトキシ— 3—ピリジル） 一 5_フエニル— 1H—ピラゾ一ル _ 3 一ィル] ァセトアミド （0. 517 g) を用いて、 実施例 1の 2) と同様の方法 で表題化合物 （0. 153 g， 31%) を油状物として得た。
Ή-NMR (400 MHz, C D C 13) (5 : 1. 96 (2H, m) , 2. 50 (3H, s) , 2. 97 - 3. 00 (2H, m) , 3. 67 (2H， m) ， 3. 92 (3H, s) , 4. 24 (2Η, m) , 6. 70 ( 1 Η, d, J = 8. 8Η ζ) , 7. 06 (1 Η, s) , 7. 24- 7. 33 ( 5 Η, m) , 7. 47— 7. 50 (1Η, m) , 8. 09 (1Η， m) .
MS (E I) m/z : 377 (M+) ·
[実施例 8] 4- [1 - (6—メトキシ— 3—ピリジル） —5—フエ二ルー 1H ーピラゾールー 3 _ィル] 一 6， 6—ジメチルー 5—ォキソ— 1， 4ージァゼパ ン— 1—カルポン酸 t e r t一ブチルエステル
Figure imgf000119_0001
参考例 6の 1一 （6—メトキシ— 3—ピリジル） 一 5—フエニル— 1H—ピ —ル—3—ィルァミン （0. 539 g) と参考例 7の 6 , 6—ジメチルー 7 ォキソ— 1， 4ーォキサゼパン— 4—カルボン酸 t e r t一ブチルエステル (0. 492 g) を用いて、 実施例 1と同様の方法で表題化合物 （0. 402 g, 40%) をアモルファスとして得た。 '
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 1. 37 (6Η, s) ， 1. 48 一 1. 49 (9H， m) , 3. 55— 3. 59 (2H, m) , 3. 72 (2Η, m) ， 3. 93 (3H, s) , 4. 33 (2H, m) , 6. 71 ( 1 H， d, J =8. 8Hz) , 6. 91 -6. 95 (lH， m) ， 7. 22 - 7. 32 (5. H, m) , 7. 48 (1H, d, J = 8. 4Hz) , 8. 07 (1H, m) . MS (E I) m/z : 491 (M+) .
[実施例 9 ] 4- [1 - (6—メトキシー 3—ピリジル) 一 5—フエニル _ 1H ーピラゾールー 3—ィル] —6, 6一ジメチルー 1， 4一ジァゼパン—5—オン
Figure imgf000120_0001
実施例 8の 4一 [1一 (6—メトキシー 3—ピリジル) 一 5—フエニル— 1H ーピラゾールー 3—ィル] 一 6, 6—ジメチルー 5—ォキソ— 1， 4—ジァゼパ ンー 1一力ルボン酸 t e r t—ブチルエステル （0. 391 g) を用いて、 実施 例 2と同様の方法で表題化合物 (0. 315 g, 100%) をアモルファスとし て得た。
Ή-NMR (400 MH z , CDC 13) <5 ： 1. 26 - 1. 36 (6 H, ηι) , 2. 88 (2H， m) , 3. 11-3. 13 (2H, m) , 3. 92 (3 Η， s) , 4. 27 (2Η, m) , 6. 70 ( 1 Η, d， J = 8. 8Hz) , 6. 92 (1Η, s) , 7. 22-7. 31 (5Η, m) , 7. 48 (1Η, d d, J = 8. 8, 2. 8Hz) , 8. 07 (1H, d， J = 2. 8Hz) . MS (E I) m/z : 3 9 1 (M+) .
[実施例 1 0] 4— [1一 （6—メトキシ _ 3 _ピリジル） _ 5—フエニル— 1 H—ピラゾールー 3—ィル] — 1, 6, 6—トリメチルー 1， 4 _ジァゼパン一 5一オン
Figure imgf000121_0001
実施例 9の 4一 [1— (6—メトキシー 3—ピリジル) — 5—フエニル— 1H 一ピラゾ一ル— 3—ィル] 一 6， 6一ジメチルー 1， 4—ジァゼパン— 5—オン (0. 3 0 5 g) を用いて、 実施例 3と同様の方法で表題化合物 (8 5. 3 m g, 5 1 %) を固体として得た。
Ή-NMR (400 MHz, CDC 13) 6 : 1. 3 9 (6H, s) , 2. 39
(3Η, s ) , 2. 48 (2H， m) , 2. 7 0 (2 H, m) , 3. 9 2 (3 H， s) ， 4. 3 3 (2H, m) ， 6. 7 0 ( 1 H, d， J = 8. 8 Hz) ， 6. 9 6 (1H， s) ， 7. 22 - 7. 3 1 ( 5 H, m) , 7. 48 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 2. 4Hz) ， 8. 0 7 ( 1 H, d, J = 2. 4 H z ) . MS (E I ) m/z : 40 5 (M+) .
元素分析： C23H27N502 · 0. 4H20として
理論値： C : 6 6. 94%, H： 6. 7 9 %, N： 1 6. 97 %.
実測値： C : 6 7. 1 7%, H： 6. 8 5 %, N： 1 6. 6 2 %.
[実施例 1 1] 2— [1— (6—メトキシ _ 3—ピリジル) — 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾールー 3—ィル] — 1, 1ージォキソ _ 1， 2, 5—チアジアゼパン 一 5一力ルボン酸 t e r t—プチルエステル
Figure imgf000122_0001
1) ェテンスルホン酸 [1— (6—メトキシ— 3 _ピリジル) — 5—フエ二ルー 1H—ピラゾールー 3—ィル] アミド
参考例 6の 1一 (6—メトキシー 3—ピリジル) - 5—フエニル _ 1H—ピラ ゾール—3—ィルァミン (0. 30 g) の塩化メチレン (6m l ) 溶液に、 0°C でピリジン (0. 228m l ) を加え、 塩化 2 _クロ口エタンスルホニル (0. 1 1 8m l ) を滴下し、 1. 5時間攪拌した。 反応液に水とクロ口ホルムを加え 分液した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 減圧下溶媒を留去 し得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチ ル） で精製しェテンスルホン酸 [1一 (6—メトキシー 3—ピリジル) — 5—フ ェニル— 1H—ピラゾール _ 3_ィル] アミド （0. 2 7 5 g, 68%) をァモ ルファスとして得た。
Ή一 NMR (40 0MHz, C D C 13) δ ： 3. 9 2 (3Η, s) ， 6. 00 (1H, d, J = 1 0 H z ) , 6. 37 (1H, d, J = 1 6. 4Hz) , 6. 48 ( 1 H, s ) , 6. 6 6 ( 1 H, d, J = 1 0 H z ) , 6. 7 1 ( 1 H， d, 1 = 8. 8Hz) , 7. 20 -7. 44 (5H， m) , 7. 47 (1H， d d, J = 8. 8， 2. 8Hz) , 8. 0 5 ( 1 H, d， J = 2. 8Hz) . MS (E I) m/z : 3 5 6 (M+) . '
2) N— (2—ヒドロキシェチル) 一 N_ [2 - [1— (6—メトキシ一 3—ピ リジル） — 5 _フエニル _ 1 H—ピラゾ一ル— 3—ィルスルファモイル] ェチ ル] カルバミド酸 t e r t一ブチルエステル
ェテンスルホン酸 [1 - (6—メトキシ— 3—ピリジル) — 5—フエニル _ 1 H—ピラゾールー 3—ィル] アミド （0. 27 l g) のテトラヒドロフラン (5. 4ml) 溶液に、 室温で 2—アミノエタノール （0. 055ml) を滴下 し、 1 5時間加熱還流した。 空冷後、 ジー t e r t—プチルジカルボナート (0. 199 g) のテトラヒドロフラン （5. 4ml) 溶液を加え、 さらにトリ ェチルァミン （0. 254m l) と水 （5. 4ml) を加え 7時間攪拌した。 反 応液に水とクロ口ホルムを加え分液した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し た。 濾別後、 減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一 （クロ口ホルム—メタノール） で精製しカルパミド酸 t e r t—プチルェ ステル体 （0. 406 g, 100%) をアモルファスとして得た。
Ή一 NMR (400 MHz, C D C 13) δ ： 1. 45 (9Η, s) ， 3. 39 (2H, m) , 3. 55 (2Η, m) , 3. 69- 3. 97 (4H, m) , 3. 93 (3H, s) ， 6. 51 ( 1 H, s) , 6. 71 ( 1 H, d, J == 8. 8H z) ， 7. 2 1 -7. 34 (5H, m) ， 7. 47- 7. 5 1 (1H， m) , 8. 03 - 8. 05 (1H, m) .
MS (E I) m/z ： 517 (M+) .
3) 表題化合物
上記 N— (2—ヒドロキシェチル) -N- [2- [1— (6—メトキシ— 3— ピリジル） _ 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾ一ルー 3—ィルスルファモイル] ェチ ル] カルバミド酸 t e r t一ブチルエステル (0. 398 g) を用いて、 実施例 1の 2) と同様の方法で表題化合物 (0. 290 g, 76%) をアモルファスと して得た。
Ή-NMR (400 MHz, C D C 13) (5 : 1. 37 (9/2H, s) , 1. 41 (9/2H, s) ， 3. 61 -3. 78 (4H, m) , 3. 86-3. 94 (2H, m) , 3. 93 (3Η, s) ， 4. 02-4. 07 (2H, m) ， 6. 54 (1/2H, s) , 6. 56 (1/2H, s) , 6. 70 - 6. 73 (1 H, m) , 7. 14- 7. 34 (5H, m) ， 7. 46 - 7. 5 7 ( 1 H, m) ， 8. 07 (1H, d, 1 = 2. 8Hz) .
MS (E I) m/z : 499 (M+) ·
[実施例 12] 2— [1— (6—メトキシ— 3—ピリジル） 一 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾ一ル— 3—ィル] 一 1， 2, 5—チアジアゼパン— 1， 1ージォキシ ド、
Figure imgf000124_0001
1) 表題化合物
実施例 1 1の 2— [1一 (6—メトキシ— 3—ピリジル） _ 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾールー 3 _ィル] — 1， 1ージォキソ— 1， 2， 5—チアジアゼパン — 5—力ルボン酸 t e r t—ブチルエステル (0. 283 g) を用いて、 実施例 2と同様の方法で表題化合物 (0. 226 g, 100%) をアモルファスとして 得た。
Ή-NMR (400 MH z , CDC 13) (5 : 3. 2 2 - 3. 2 5 ( 2 H, m) , 3. 36 - 3. 39 (2H, m) , 3. 46 - 3, 49 (2Η, m) ， 3. 89 - 3. 92 (2H, m) , 3. 94 ( 3 Η, s) , 6. 63 (1Η， s) ， 6. 7 1 (1Η， d, J = 8. 8Hz) , 7. 23 - 7. 34 (5Η, m) , 7. 45 - 7. 48 (lH， m) ， 8. 09 ( 1 Η, d, J = 2. 8Η ζ) . '
MS (E I) m/z : 399 (M+) .
2) 表題化合物の塩酸塩
表題化合物 （0. 149 g) のジェチルエーテル （6ml) 溶液に、 0°Cで 1 規定塩酸一エタノール溶液 （0. 373ml) を滴下し 10分間攪拌した。 生じ た固体を濾取後乾燥し、 表題化合物の塩酸塩 (0. 138g, 84%) を固体と して得た。
Ή-NMR (400MHz, CD3OD) d ： 3. 69— 3. 89 (6H， m) ， 3. 91 (3H， s) , 4. 18— 4. 21 (2H， m) , 6. 66 (1
H， s ) ， 6. 80— 6. 82 ( 1 H， m) 7. 26 - 7. 30 (2H m) ， 7. 34-7. 40 (3H, m) , 7. 62 - 7. 65 (1H, m) 8. 07 - 8. 08 (1H， m) .
MS (E I) m/z ： 399 (M+) .
[実施例 13] 2- [1一 (6—メトキシ _3 ピリジル） 一 5一フエ二ルー 1 H—ピラゾールー 3—ィル] 一 5ーメチルー 1 2, 5—チアジアゼパン— 1, 1ージォキシド
Figure imgf000125_0001
1) 表題化合物
実施例 12の 2— [1 - (6—メトキシー 3—ピリジル) - 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾ一ル— 3—ィル] - 1， 2, 5—チアジアゼパン— 1， 1—ジォキシ ド (67. 2mg) を用いて、 実施例 3と同様の方法で表題化合物 (69. 4m g, 100%) を油状物として得た。
Ή-NMR (400 MHz, C D C 13) 6 ： 2. 52 (3H, s) ， 3. 07 —3. 10 (2H, m) , 3. 15-3. 18 (2Η, m) , 3. 55— 3. 5 8 (2H, m) , 3. 93 (3H， s) , 3. 97 -4. 00 (2H, m) ，
6. 62 (1H， s) , 6. 70 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 23 -
7. 34 (5H, m) , 7. 47 ( 1 H, d d, J = 8. 8， 2. 8Hz) , 8. 10 (1H, d， J = 2. 8Hz) .
MS (E I) m/z : 413 (M+) .
2) 表題化合物の塩酸塩 '
上記 2— [1— (6—メトキシ— 3—ピリジル） _ 5—フエ二ルー 1H—ピラ ゾ一ル— 3—ィル ] —5—メチルー 1, 2， 5—チアジアゼパン一 1， 1ージォ キシド （67. 4mg) を用いて、 実施例 12の 2) と同様の方法で表題化合物 の塩酸塩 （42. 3mg, 54%) を固体として得た。
Ή一 NMR (400 MHz, CD3OD) δ ： 3. 05 (3Η, s) ， 3. 79 -3. 95 (6H， m) ， 3. 91 ( 3 H, s) , 4. 21— 4. 22 (2H， m) ， 6. 66 (1H, s) , 6. 80— 6. 83 ( 1 H, m) , 7. 26— 7. 41 (5H, m) , 7. 61— 7. 64 ( 1 H, m) , 8. 06— 8. 07 (1 H, m) .
MS (FAB) /z : 414 (M + H) +.
元素分析： C2。H23N503S · HC 1 · 1. 5H20として
理論値： C : 50. 36 %, H： 5. 71%, N： 14. 68%, S ： 6. 7 2 %, C 1 ： 7. 43%.
実測値： C： 50. 53 %, H： 5. 75%, N： 14. 57%, S ： 6. 7 5 %, C 1 ： 7. 14%.
[実施例 14] 4— [1— (6—メトキシ一 3—ピリジル) 一 5 _フエニル— 1 H—ピラゾールー 3—ィル] 一 1, 4一才キサゼパン一 5—オン
Figure imgf000126_0001
1) 3— （2—ヒドロキシエトキシ） 一 N— [1— （6—メトキシ一 3—ピリジ ル） 一5—フエ二ルー 1H—ピラゾールー 3—ィル] プロピオンアミド アルゴン雰囲気下、 実施例 6の 1) の N— [1— （6—メトキシ— 3—ピリジ ル） 一 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾ一ル一 3—ィル'] ァク'リルアミド (0. 42 9 g) のテトラヒドロフラン （8. 6ml ) 溶液に、 室温でエチレングリコ一ル (1. 48ml) と 40%水酸化べンジルトリメチルアンモニゥムメタノール溶 液 （0. 056ml) を加え、 6時間加熱還流した。 空冷後、 反応液に水とクロ 口ホルムを加え分液した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 減' 圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口 ホルム一メタノール） で精製しプロピオンアミド体 (0. 495 g, 97%) を 油状物として得た。
Ή-NMR (400 MHz, CDC 13) δ ： 2. 65 - 2. 68 (2 Η, m) ， 3. 16-3. 19 (1H， m) , 3. 66 - 3. 68 (2H, m) ,
3. 78 - 3. 92 (4H， m) , 3. 92 (3H, s ) , 6. 70 (1H， d, J = 8. 81-I z ) , 7. 01 (1 H, s) ， 7. 23-7 34 (5H, m) ， 7. 44- 7. 46 ( 1 H, m) ， 8. 05 ( 1 H, d J = 2. 4H z) , 9. 09 ( 1 H, s) .
MS (E I) mZz : 382 (M+) .
2) 表題化合物
上記 3 - (2—ヒドロキシエドキシ） -N- [1一 (6—メトキシ一3—ピリ ジル） —5—フエ二ルー 1H—ピラゾ一ルー 3—ィル] プロピオンアミド (0. 486 g) を用いて、 実施例 1の 2) と同様の方法で表題化合物 （98. Om g， 21%) を固体として得た。 '
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) (5 : 2. 97 - 3. 00 ( 2 H, m) , 3. 91— 3. 95 (4Η, m) , 3. 93 (3H, s) , 4. 35 -
4. 37 (2H， m) , 6. 69 - 6. 72 ( 1 H, m) , 7. 08 (1 H,
(5H, m) , 7. 46 - 7. 48 ( 1 H, m) 8. 07 (1H， m) .
MS (E I) m/z ： 364 (M+) .
元素分析： C2。H2QN403' 0. 3H20として '
理論値： C : 64. 96%, H： 5. 61%, N： 15. ϊ 5%.
実測値： C : 65. 15%, H： 5. 57%, N： 14. 92%.
[実施例 15] 5- [1— (6—メトキシ— 3—ピリジル） 一 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾールー 3—ィル] -1, 4, 5—ォキサチアゼパン— 4, 4—ジォキ' シド
Figure imgf000128_0001
1) 2- (2—ヒドロキシエトキシ) エタンスルホン酸 [1 - (6—メ卜キシー 3—ピリジル) 一 5—フエ二ルー 1H—ピラゾールー 3—ィル] アミド
実施例 11の 1 ) のェテンスルホン酸 [1 - (6—メ卜キシ一 3 _ピリジル) 一 5 _フエニル _ 1H—ピラゾ一ル— 3—ィル] アミ卜' (0. 518 g) を用い て、 実施例 14の 1 ) と同様の方法で 2— (2—ヒドロキシエトキシ) エタンス ルホン酸 [1 - (6—メトキシ一3—ピリジル) _ 5—フエ二ルー 1H—ピラゾ 一ルー 3 -ィル] アミド （0. 585 g， 96%) をアモルファスとして得た。 Ή-NMR (400 MHz, CDC ") δ ： 3. 40 - 3. 42 (2Η， m) , 3. 59-3. 61 (2H, m) , 3. 71 -3. 7'4 (2H, m) , 3. 92 (3H, s) , 3. 97 - 3. 99 (2H， m) , 6. 59 (1H， s) , 6. 73 (1H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 17-7. 36 (5H, m)( , 7. 47 - 7. 50 (lH， m) , 8. 02 - 8. 03 ( 1 H, m) . MS (E I ) m/z : 418 (M+) · 2) 表題化合物
上記 2— (2—ヒドロキシエトキシ) エタンスルホン酸 [1一 (6—メ卜キシ 一 3—ピリジル） —5—フエ二ルー 1H—ピラゾー'ルー 3—ィル] アミド （0. 549 g) を用いて、 実施例 1の 2) と同様の方法で表題化合物 （0. 185 g, 35%) を固体として得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 3. 60 - 3. 63 (2Η， m) ， 3. 93 (3H, s) ， 4. 07— 4. 10 (4H, m) , 4. 20 -
4. 23 (2H, m) , 6. 64 (1H, s) , 6. 70 (1H, d, J = 8.
8 Hz) , 7. 23 - 7. 34 ( 5 H, m) , 7. 46 - 7. 49 (1 H， m) ， 8. 09 (1H, d, J = 2. 8Hz) .
MS (E I) m/z : 400 (M+) .
元素分析： C19H20N4O4S * 0. 3H2〇として
理論値： C： 56. 23%, H： 5. 12%, N： 13. 80%, S ： 7. 9 0%.
実測値： C : 56. 10%, H： 4. 94%, N： 13. 55%, S ： 7. 9 0 %.
[実施例 16 ] 4- [5— (4—フルオロフェニル) 一 1 - (6—メトキシ— 3 ―ピリジル） — 1H -ピラゾ一ルー 3—ィル] - 5一ォキソ一 1, 4一ジァゼパ ンー 1一力ルボン酸 t e r t一ブチルエステル
Figure imgf000129_0001
1) N— [5 - (4一フルオロフェニル) _ 1一 （6—メ卜キシ _ 3—ピリジ ルル）） 一一 11HH——ピピララゾゾ一一ルルーー 33——ィィルル]] アアククリリルルアアミミドド
参参考考例例 88のの 55—— ((44——フフルルオオロロフフェェニニルル）） ——11—— ((66——メメトトキキシシーー 33——ピピリリジジ ルル）） 一一 11HH——ピピララゾゾ一一ルルーー 33——ィィルルァァミミンン （（00.. 6600 gg)) をを用用いいてて、、 実実施施例例 66のの
11)) とと同同様様のの方方法法ででアアククリリルルアアミミドド体体 （（00.. 778833 gg,, 110000%%)) をを固固体体ととししてて 得得たた。。
ΉΉ--NNMMRR ((440000 MMHHzz,, CCDDCC "")) δδ ：： 33.. 9933 ((33ΗΗ,, ss)) ,, 55.. 7733 ((11ΗΗ,, dd,, JJ ==ll 00.. 44HHzz)) ,, 66.. 0066—— 66.. 2200 (( 11 HH，， mm)) ,, 66.. 4400·· 一一 66.. 4444 ((11HH,, mm)) ,, 66.. 7733 (( 11 HH，， dd，， JJ == 88.. 88HHzz)) ，， 77.. 0000——
77.. 1100 ((33HH,, mm)) ,, 77.. 2222 -- 77.. 2266 ((22HH，， mm)) ,, 77.. 4455--77.. 4488 (( 11 HH,, mm)) ，， 88.. 0044 (( 11 HH,, dd,, JJ == 22.. 88 HH zz )) ,, 88.. 3355 (( 11 HH,, ss)) ..
MMSS ((EE II)) mm//zz ：： 333388 ((MM++)) ..
22)) [[22-- [[55 -- ((44 __フフルルオオロロフフェェニニルル)) 一一 11一一 ((66——メメトトキキシシーー 33——ピピリリジジ ルル）） 一一 11HH——ピピララゾゾーールルーー 33——ィィルルカカルルババモモイイルル]] ェェチチルル]] --NN-- ((22——ヒヒドドロロ キキシシェェチチルル）） カカルルババミミドド酸酸 tt ee rr tt一一ブブチチルルエエスステテルル
上上記記 NN—— [[55—— （（44一一フフルルオオロロフフェェニニルル）） -- 11 -- ((66——メメトトキキシシ—— 33——ピピリリジジ ルル）） 一一 11 HH——ピピララゾゾーールル—— 33——ィィルル]] アアククリリルルアアミミドド ((00.. 777766 gg)) をを用用いい てて、、 実実施施例例 1111のの 22)) とと同同様様のの方方法法ででカカルルババミミドド酸酸 tt ee rr tt——ププチチルルエエスステテルル体体
((00.. 991133 gg,, 8877%%)) ををアアモモルルフファァススととししてて得得たた。。
ΉΉ--NNMMRR ((440000 MMHHzz,, CCDDCC "")) δδ ：： 11.. 4411 ((99ΗΗ,, ss)) ,, 22.. 6666
((22HH,, mm)) ,, 33.. 4433 ((22HH，， mm)) ,, 33.. 6644-- 33.. 6677 ((22HH，， mm)) ,, 33.. 8800 ((22HH，， mm)) ，， 33.. 9933 ((33HH，， ss)) ，， 66.. 7711—— 66.. 7733 ((llHH，， mm)) ,, 66.. 9999-- 77.. 0044 ((33HH，， mm)) ,, 77.. 1188--77.. 2244 ((22HH，， mm)) ,, 77.. 4422 --77.. 4455 ((11HH,, mm)) ,, 88.. 0011 ((11HH,, mm)) ,, 88.. 7788 ((11HH,, ss)) ..
Figure imgf000130_0001
33)) 表表題題化化合合物物 上記カルバミド酸 t e r t—ブチルエステル体 (0. 906 g) を用いて、 実 施例 1の 2) と同様の方法で表題化合物 （0. 292 g, 33%) をァモルファ スとして得た。 '
'H-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 1. 49 (9Η, s) , 2. 87 -2. 89 (2H, m) , 3. 73— 3. 78 (4H， m) , 3. 93 (3H, s ) , 4. 25 -4. 27 (2H, m) , 6. 72 - 6. 74 ( 1 H, m) , 6. 99 - 7. 04 (3H, m) , 7. 20-7. 24 (2H, m) , 7. 48 (1H, dd， J = 8. 8, 2. 8Hz) , 8. 05 ( 1 H, d， J = 2. 8H z) .
MS (E I) m/z : 481 (M+) .
[実施例 17 ] 4- [5- (4 _フルオロフェニル) — 1— (6—メトキシー 3 —ピリジル） 一 1 H—ピラゾ一ルー 3—ィル] — 1, 4 _ジァゼパン— 5—オン
Figure imgf000131_0001
実施例 16の 4一 [5- (4_フルオロフェニル) — 1— (6—メトキシー 3 一ピリジル) 一 1H—ピラゾールー 3—ィル] 一 5一ォキソ一 1, 4ージァゼパ ン— 1一力ルボン酸 t e r t一ブチルエステル （0. 260 g) を用いて、 実施 例 2と同様の方法で表題化合物 （ 0. 226 g, 100%) をアモルファスとし て得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC ") δ ： 2. 8 8 - 2. 9 1 (2Η, m) ， 3. 09-3. 14 (4H, m) ， 3. 93 (3H, s) , 4. 26- 4. 28 (2H, m) ， 6. 72 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 6. 98 - 7. 04 (3H, m) , 7. 20— 7. 24 (2H, m) , 7. 46— 7. 49
(lH， m) , 8. 04 (1H, d， J = 2. 8Hz) .
MS (E I) m/z : 38 1 (M+) . '
[実施例 1 8] 4— [5— （4—フルオロフェニル） 一 1一 （6—メトキシ— 3 —ピリジル） 一 1H—ピラゾールー 3 _ィル] — 1—メチル— 1, 4—ジァゼパ ン一 5—オン
Figure imgf000132_0001
実施例 1 7の 4— [5 - (4—フルオロフェニル) — 1— (6—メトキシ一 3 一ピリジル） - 1 H-ピラゾ一ル— 3—ィル] 一 1， 4一ジァゼパン— 5—オン (0. 2 2 2 g) を用いて、 実施例 3と同様の方法で表題化合物 (0. 1 1 1 g， 50 %) を固体として得た。
Ή— NMR (40 0 MHz, CDC 13) δ ： 2. 38 (3Η, s ) , 2. 6 9 — 2. 76 (4H， m) ， 2. 90-2. 93 (2H, m) , 3. 9 3 (3Η, s) , 4. 29 (2Η, m) , 6. 72 (1Η, d, J = 8. 8Hz) ， 6. 9 9 - 7. 0 5 (3H， m) ， 7. 2 0 - 7. 2 6 (2H， m) , 7. 48 (1 H, d d, J = 8. 8， 2. 4H z) ， 8. 0 4 ( 1 H， d, J = 2. 4H z) . MS (E I ) m/z : 3 9 5 (M+) . '
[実施例 1 9 ] 4一 [5— (4 _フルオロフェニル） - 1一 (6—メトキシ一 3 一ピリジル） 一 1H—ピラゾ一ルー 3—ィル] _ 3 _ォキソー 1， 4ージァゼパ ンー 1一力ルボン酸 t e r t—ブチルステル
Figure imgf000133_0001
1) 2一クロロー N— [5 - (4 _フルオロフェニル) — 1一 (6—メトキシ一 3—ピリジル) 一 1H—ピラゾールー 3—ィル] ァセ卜アミド
参考例 8の 5— (4一フルオロフェニル) 一 1— (6—メトキシー 3—ピリジ ル） 一 1H—ピラゾ一ル— 3—ィルァミン (0. 6 0 g) を用いて、 実施例 7の
1) と同様の方法でァセトアミド体 （0. 8 54 g, 1 00%) をアモルファス として得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 3. 94 (3Η, s) , 4. 22 (2Η, s) , 6. 7 3 -6. 7 6 ( 1 H, m) ， 7. 0 1 - 7. 07 ( 3 H, m) , 7. 2 2 - 7. 2 7 (2H, m) , 7. 48 - 7. 5 0 ( 1 H, m) , 8. 04 ( 1 H, d, J = 2. 8 H z ) ， 8. 84 ( 1 H, s) .
MS (E I) m/z : 3 6 0 (M+) .
2) N— [5 - (4_フルオロフェニル) ― 1 - (6—メトキシ一 3 _ピリジ ル） — 1H—ピラゾ一ル— 3—ィルカルバモイル] メチル— N— (3—ヒドロキ シプロピル） カルバミド酸 t e r t一ブチルエステル
上記 2 _クロ口— N— [5— (4一フルオロフェニル) - 1 - (6—メトキシ 一 3—ピリジル) 一 1H—ピラゾ一ルー 3—ィル] ァセトアミド (0. 844 g) と炭酸カリウム （0. 7 0 g) 、 およびヨウ化ナトリウム （6 3. 3mg) のァセトニトリル （1 7m l ) 懸濁液に、 室温で 3—アミノー 1一プロパノール
(0. 1 94m l ) を加え、 14時間加熱還流した。 空冷後、 ジー t e r t—ブ チルカルポナ一 1、 (0. 59 9 g) のテトラヒドロフラン (8. 5m l ) 溶液と トリェチルァミン （0. 441ml) を滴下し 2. 5時間攪拌した。 反応液に水 とクロ口ホルムを加え分液した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別 後、 減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー
(クロ口ホルム—メタノール） で精製しカルバミド酸 t e r t—ブチルエステル 体 （0. 860 g， 82%) をアモルファスとして得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC ") δ ： 1. 48 (9H， s) , 1. 79
(2H， m) ， 3. 52 (2H, m) , 3. 69 - 3. 73 (2H, m) , 3. 93 (3H, s) , 3. 98 (2H, m) , 6. 73 ( 1 H, d, J = 8. 8H z) , 6. 99 - 7. 07 (3H, m) ， 7. 19-7. 25 (2H, m) , 7. 47 (1H, dd， J = 8. 8， 2. 8Hz) , 8. 03 ( 1 H， d, J = 2. 8Hz) , 8. 74 (1H, b r s) .
MS (E I) m/z : 499 (M+) .
3) 表題化合物
上記 N— [5 - (4一フルオロフェニル) 一 1— (6—メトキシ— 3—ピリジ ル） 一 1H_ピラゾ一ルー 3—ィルカルバモイル] メチルー N— (3—ヒドロキ シプロピル） カルバミド酸 t e r t一ブチルエステル (0. 851 g) を用い て、 実施例 1の 2) と同様の方法で表題化合物 (0. 678 g, 83%) をァモ ルファスとして得た。
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 1. 48 (9Η, s) ， 2. 00 (2H, m) , 3. 66 (2H, m) ， 3. 93 (3H, s) , 4. 25— 4.
30 (4Η, m) ， 6. 73 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 6. 99-7. 0
4 (3H, m) , 7. 21-7. 24 (2H, m) , 7. 48 (1H, d d, J =8. 8， 2. 8Hz) , 8. 05 ( 1 H, d, J = 2. 4Hz) .
MS (E I) m/z : 481 (M+) .
[ 施例 20] 1 - [5 - (4一フルオロフェニル) — 1— (6—メ卜キシー 3 —ピリジル） — 1H—ピラゾールー 3—ィル] —1, 4一ジァゼパン— 2—オン
Figure imgf000135_0001
実施例 19の 4一 [5- (4—フルオロフェニル) - 1 - (6—メトキシ一 3 一ピリジル) — 1H—ピラゾ一ル— 3—ィル] 一 3—ォキソ—1, 4—ジァゼパ ン— 1—カルボン酸 t e r t—プチルステル （0. 647 g) を用いて、 実施例 2と同様の方法で表題化合物 （0. 521 g, 100%) をアモルファスとして 得た。
Ή-NMR (400 MH z , CDC 13) (5 : 1. 87— 1. 93 ( 2 H， m) , 3. 14-3. 16 (2Η, m) ， 3. 79 (2H, m) , 3. 93 (3 Η， s) ， 4. 27-4. 30 (2Η， m) ， 6. 72 (1Η, d, J = 8. 8 Hz) ， 6. 97 - 7. 04 (3H， m) , 7. 20 - 7. 25 (2H， m) ， 7. 48 ( 1 H, m) ， 8. 05 (1H, d, J = 2. 4 H z ) .
MS (E I ) m/z : 381 (M+) .
[実施例 21 ] 1— [5— (4_フルオロフェニル) - 1 - (6—メ卜キシー 3 一ピリジル) _ 1H—ピラゾ一ルー 3—ィル] — 4—メチルー 1， 4—ジァゼパ ン一 2—オン
Figure imgf000135_0002
実施例 20の 1一 [5— （4一フルオロフェニル） — 1一 （6—メトキシ— 3 —ピリジル） 一 1H—ピラゾール— 3—ィル] 一 1， 4 _ジァゼパン一 2—オン (0. 517 g) を用いて、 実施例 3と同様の方法で表題化合物 （0. 214 g， 40%) を固体として得た。
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) (5 : 1. 95 (2H， m) , 2. 50 (3H， s) , 2. 97 - 2. 99 (2Η, m) , 3. 67 (2Η, m) , 3. 93 (3Η， s) , 4. 23 (2Η， m) ， 6. 72 ( 1 Η， d, J = 8. 8Η ζ ) , 6. 99 - 7. 04 (3Η, m) , 7. 21— 7. 25 (2H， m) , 7. 49 (1Η, dd， J = 8. 8, 2. 8Hz) ， 8. 06 (1Η, d, J = 2. 8Hz) .
MS (E I) m/z : 395 (M+) .
[実施例 22] 4— [1 - (6—メトキシー 3—ピリジル) —5— （2—ピリジ ル） 一 1 H—ビラゾール一 3—ィル] 一 5—ォキソ一 1, 4 _ジァゼパン一 1一 カルボン酸 t e r t—プチルエステル
Figure imgf000136_0001
1) N— [1— （6—メトキシ— 3—ピリジル） —5— (2—ピリジル） 一 1H ーピラゾール—3—ィル] アクリルアミド '
参考例 9の 1一 (6—メトキシー 3—ピリジル） 一 5— ( 2—ピリジル) - 1 H—ピラゾ一ル— 3 _ィルァミン （1. 00 g) を用いて、 実施例 6の 1) と同 様の方法でアクリルアミド体 （0. 977 g, 81 %) をアモルファスとして得 た。 Ή-NMR (400 MHz, CDC 13) δ ： 3. 94 (3H, s) , 5. 70 -5. 73 (1H, m) , 6. 09-6. 16 ( 1 H, m) , 6. 39-6. 4 4 (1H, m) , 6. 72 - 6. 75 (1 H, m) , 7. 20— 7. 23 ( 1 H， m) ， 7. 33 (1H, s) ， 7. 50 ( 1 H, d, J = 8. 0Hz) , 7. 56 - 7. 59 (lH， m) , 7. 69 - 7. 73 ( 1 H, m) , 8. 07 -8. 08 (1H, m) , 8. 48-8. 51 (2H, m) .
MS (FAB) m/z : 322 (M + H) +.
2) N— （2—ヒドロキシェチル） ― [2— [1— (6—メトキシー 3—ピリジ ル） 一 5— (2—ピリジル） —1H—ピラゾール—3—ィルカルバモイル] ェチ ル] カルバミド酸 t e r t—ブチルエステル
上記 N— [1— (6—メトキシ— 3—ピリジル) —5— (2—ピリジル） - 1 H—ピラゾ一ルー 3—ィル] アクリルアミド (0. 969 g) を用いて、 実施例 11の 2) と同様の方法でカルバミド酸 t e r t一ブチルエステル体 (1. 28 g, 88%) をアモルファスとして得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 1. 41 (9Η, s) , 2. 66 (2H， m) ， 3. 42 (2H, m) , 3. 64- 3. 67 ( 2 Η, m) ， 3. 79 (2Η, m) , 3. 94 (3H， s) ， 6. 73 ( 1 H, d, J = 8. 8H z) ， 7. 19-7. 22 (lH， m) , 7. 25 (1H， s) , 7. 45 (1 H, d, J = 8. 0Hz) , 7. 53 - 7. 55 ( 1 H, m) ， 7. 67-7. 71 (1H， m) , 8. 03 (1H, d, J = 2. 4Hz) , 8. 47 (1H, d, J =4. 4Hz) ， 8. 89 ( 1 H, s) .
MS (E I) m/z : 482 (M+) . '
3) 表題化合物
上記 N— (2—ヒドロキシェチル） ― [2— [1— （6—メトキシ— 3 _ピリ ジル） - 5 - ( 2 _ピリジル) 一 1H—ピラゾールー 3—ィルカルバモイル] X チル] カルバミド酸 t e r t—プチルエステル （1. 27 g) を用いて、 実施例 1の 2) と同様の方法で表題化合物 （0. 49 l g, 40%) をアモルファスと して得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC ") 6 1. 48 (9H, s) , 2. 87 -2. 90 (2H, m) , 3. 7 1— 3. 94 (4H， m) ， 3. 94 (3Η, s) ， 4. 25 -4. 27 (2H, m) , 6. 74 ( 1 H, d, J = 8. 8H z) ， 7. 19-7. 22 (lH， m) ， 7. 26 ( 1 H, s) , 7. 44 (1 H， d, J = 7. 6Hz) , 7. 57- 7. 60 ( 1 H, m) , 7. 66— 7. 71 (1H, m) ， 8. 07 (1H, d， J = 2. 8Hz) , 8. 49-8. 5 0 (1H, m) .
MS (E I) m/z : 464 (M+) .
[実施例 23 ] 4一 [1 - (6—メトキシ _ 3 _ピリジル) -5- (2—ピリジ ル） - 1H—ピラゾール—3—ィル] ― 1， 4一ジァゼパン— 5—オン
Figure imgf000138_0001
実施例 22の 4一 [1— (6—メトキシ— 3—ピリジル） —5— (2—ピリジ ル） 一 1H—ピラゾール— 3—ィル] - 5一ォキソ一 1, 4一ジァゼパン— 1一 カルボン酸 t e r t—ブチルエステル (0. 485 g) を用いて、 実施例 2と同 様の方法で表題化合物 (0. 335 g, 87%) を固体として得た。
Ή· -NMR (40 0 MH z , CDC 13) 6 ： 2. 8 9— 2. 9 1 (2H, m) , 3. 09 - 3. 14 (4H, m) ， 3. 94 (3H, s) ， . 26 -
4. 28 (2H, m) ， 6 . 74 (1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 1 9 -
7. 2 2 (1H， m) ， 7 . 27 (1 H, s) ， 7 . 44- 7. 46 (1H, m) ， 7. 57-7. 60 (1 H, m) ， 7. 66 -7. 7 1 (1H， m) , 8. 07 (1H, d， J = 2. 8Hz) , 8. 48— 8. 50 ( 1 H， m) . MS (E I) m/z : 364 (M+) .
元素分析： C19H2。N6〇2 · 0. 3H20として '
理論値： C : 61. 71%, H： 5. 61%, N： 22. 73%.
実測値： C : 61. 56%, H： 5. 41%, N： 22. 49%.
[実施例 24] 4— [1- (6—メトキシー 3_ピリジル) 一 5— （2—ピリジ ル） _ 1H—ピラゾ一ルー 3_ィル] 一 1一メチル _ 1, 4—ジァゼパン一 5 オン
Figure imgf000139_0001
実施例 23の 4一 [1 - (6—メトキシ一 3 _ピリジル) —5— （2—ピリジ ル） 一 1H—ピラゾール— 3—ィル] — 1， 4—ジァゼパン— 5—オン (0. 2 98 g) を用いて、 実施例 3と同様の方法で表題化合物 (0. 1 97 g, 6 4%) を固体として得た。
Ή- - NMR (400MHz, CDC 13) δ 2. 38 (3H, s) ， 2. 69 一 2 . 74 (4H， m) , 2. 91- 2. 93 (2H, m) , 3. 94 (3H, s) ， 4. 30 (2 H, m) , 6. 72- -6. 75 (1H, ra) , 7, . 18-
7. 22 ( 1 H, m) , 7. 28 ( 1 s) ， 7. 44-7. 46 (1H, m) , 7. 57-7. 60 (1 H, m) , 7. 66-7. 7'1 (1H: , m) ,
8. 07 (1H, d， J = 2. 8Hz) , 8. 48- 8. 50 (1H， m) .
MS (E I ) m/z : 378 (M+) .
元 分析： C2。H22N6〇2 · 0. 1 H20として
理論値： C : 63. 18%, H： 5. 88% 実測値： C : 63. 18%, H： 5. 85%, N： 21. 85%.
[実施例 25] 5— [1- (6—メトキシー 3—ピリジル） 一 5_ (2—ピリ ル） 一 1H—ピラゾール _3_ィル] - 1, 4, 5一ォキサチアゼパン _ 4， ージォキシド
Figure imgf000140_0001
1) ェテンスルホン酸 [1 - ( 6—メトキシ _ 3 _ピリジル) -5- (2—ピリ ジル） 一 1H—ピラゾールー 3一ィル] アミド
参考例 9の 1一 (6—メトキシー 3—ピリジル) 一 5— ( 2—ピリジル) - 1 H—ピラゾールー 3—ィルァミン (0. 70 g) を用いて、 実施例 11の 1 ) と 同様の方法でアミド体 （0. 624 g, 67%) をアモルファスとして得た。 Ή— NMR (400 MHz, CDC 13) (5 : 3. 93 (3H, s) , 5. 98 ( 1 H, d， J = 9. 6 H z ) , 6. 35 ( 1 H, d, J = 16. 8Hz) , 6. 64-6. 74 (3H, m) , 7. 22- 7. 25 ( 1 H, m) , 7. 33 -7. 36 (lH， m) ， 7. 55 - 7. 57 ( 1 H， m) ， 7. 66-7. 7 1 (1H, m) ， 8. 05 - 8. 06 ( 1 H, m) , 8. 52- 8. 54 ( 1 H, m) .
MS (FAB) mZz : 358 (M + H) +.
2) 2 - (2—ヒドロキシエトキシ) エタンスルホン酸 [1— · (6—メトキシ— 3—ピリジル) - 5 - ( 2—ピリジル) 一 1H—ピラゾール— 3—ィル] アミド 上記アミド体 （0. 618 g) を用いて、 実施例 15の 1) と同様の方法で 2 一 （2—ヒドロキシエトキシ） エタンスルホン酸 [1― (6—メトキシー 3—ピ リジル） -5- (2—ピリジル） —1H—ピラゾールー 3—ィル] アミド (0. 615 g, 85%) をアモルファスとして得た。
Ή-NMR (400MHz , C D C 13) d ： 3. 39 - 3. 41 (2 Η, m) , 3. 58 - 3. 60 (2 H， m) ， 3. 70 - 3. 72 (2H, m) ,
3. 93 (3H， s) , 3. 95 - 3. 98 (2H, m) , 6. 75 (1H， d, J = 8. 8Hz) , 6. 81 (1H， s) ， 7. 22 - 7. 25 (1H， m) , 7. 37 - 7. 39 (lH， m) , 7. 56-7. 59 (1H, m) ,
7. 67-7. 71 (1H, m) , 8. 03 ( 1 H, d, J = 2. 8Hz) , '
8. 51-8. 52 (1H, m) .
MS (E I) m/z : 419 (M+) .
3) 表題化合物
上記 2— (2 _ヒドロキシエトキシ) エタンスルホン酸 [1 - (6—メトキシ —3—ピリジル） —5— ( 2—ピリジル) — 1H—ピラゾ一ル _3—ィル] アミ ド (0. 504 g) の塩化メチレン (10ml) 溶液に、 0。Cでピリジン (0. 243ml) と塩化メタンスルホニル （0. 102ml) を滴下し、 5時間攪拌 した。 さらに、 ピリジン (0. 243ml) と塩化メタンスルホニル (0. 10 2ml) を加え 50分間攪拌後、 45°Cで 40分間、 さらに 55°Cで 90分間攪 拌した。 空冷後、 反応液に水とクロ口ホルムを加え分液した。 有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 減圧下溶媒を留去し得られた残渣を N, N—ジ メチルホルムアミド (10ml) に溶解し、 炭酸カリウム (0. 830 g) を加 え、 105°Cで 13時間攪拌した。 空冷後、 反応液に水と酢酸ェチルを加え分液 した。 有櫸層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 減圧下溶媒を留去し得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチルーへキサン） で 精製し表題化合物 （0. 146 g, 30%) を固体として得た。
Ή-NMR (40 OMH z , CD C 13) (5 : 3. 60 - 3. 63 ( 2 H, m) ， 3. 94 (3H, s) , 4. 06— 4. 10 (4H, m) , 4. 19一
4. 21 (2H， m) , 6. 74 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 6. 87 (1 H， s) , 7. 22-7. 25 (1H, m) ， 7. 37 ( 1 H, d, J = 8. 0 Hz) , 7. 56 - 7. 59 ( 1 H, m) , 7. 67— 7. 71 (1H, m) , 8. 08 (1H, d， J = 2. 4Hz) , 8. 53 (1 H, d, J =4. OH z) .
MS (FAB) m/z : 402 (M + H) +.
元素分析： C18Hl9N504S · 0. 25H20として
理論値： C : 53. 26%, H： 4. 84%, N： 17. 25%, S ： 7. 9 0 %.
実測値： C : 53. 32 %, H： 4. 69%, N： 17. 14%, S ： 7. 8 7 %.
[実施例 26] 2― [1一 (6—メトキシ一 3 _ピリジル) 一 5— (2—ピリジ ル） _ 1 H—ピラゾ一ルー 3—ィル] 一 5—メチル— 1, 1ージォキソー 1, 2, 5ーチアジアゼパン— 4一オン
Figure imgf000142_0001
1) 2一メチルアミノエ夕ンスルホン酸 [1 - (6—メトキシ一 3—ピリジル) 一 5— （2—ピリジル） - 1H—ピラゾールー 3—ィル] アミド
実施例 25の 1) のェテンスルホン酸 [1一 (6—メトキシー 3—ピリジル) —5— （2—ピリジル） 一 1H—ピラゾールー 3—ィル] アミド （1. 03 g) を 2. 0Mメチルアミン―テトラヒドロフラン溶液 （28. 8ml) に溶解し 1 3時間加熱還流した。 空冷後、 反応液の溶媒を減圧下留去し得られた残渣にジェ チルエーテルを加え、 固体を濾取し N—メチルァミン体 （0. 534 g， 4 8 %) を得た。 ■H-NMR (400MHz, DMSO—d6) δ ： 2. 31 (3H, s) ,. 2. 92-2. 96 (2H, m) , 3. 31— 3. 35 (2H, m) , 3. 87 (3 H, s) , 6. 58 (1H， s) , 6. 84 ( 1 H, d, J = 9. 2Hz) ， 7. 32 - 7. 34 (1 H, m) , 7. 54 ( 1 H, d, J = 7. 6Hz) , 7. 59- 7. 62 (1H, m) ， 7. 82- 7. 85 (lH， m) ， 8. 04 (1H, d， 1 = 2. 4Hz) ， 8. 46 (1H, d, J=4. 0Hz) . MS (FAB) m/z : 389 (M + H) +.
2) 表題化合物
上記 N—メチルァミン体 (0. 524 g) の塩化メチレン (10. 5ml) 懸 濁液に、 室温でピリジン （0. 273ml) と塩化ァセチルクロリド （0. 10 7m l) を滴下し、 1時間攪拌した。 反応液に水とクロ口ホルムを加え分液し た。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 減圧下溶媒を留去し得ら れた残渣をァセトニトリル (1 1ml) に溶解し、 室温で炭酸カリウム (0. 9 33 g) を加え 5時間攪拌した。 反応液に水とクロ口ホルムを加え分液した。 有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 減圧下溶媒を留去し得られた残 渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一 (クロ口ホルム—アセトン) で精製し 表題化合物 (0. 146 g, 25%) を固体として得た。
一 NMR (400 MHz, C D C 13) <5 ： 3. 08 (3H, s) , 3. 51 (2H, m) , 3. 87 -4. 00 (2Η, m) , 3. 94 (3 H， s) , 4. 51 (2H， m) ， 6. 7 1 (1H， s) , 6. 7 1 -6. 74 ( 1 H, m) , 7. 21-7. 24 (1H, m) , 7. 34- 7. 37 ( 1 H, m) , 7. 53 -7. 56 (lH， m) ， 7. 66- 7. 70 (lH， m) ， '8. 06 ( 1 H, d, J = 2. 4Hz) , 8. 50 - 8. 52 (lH， m) .
MS (E I ) m/z : 428 (M+) .
元素分析： C19H2。N604S - 0. 25H20として
理論値： C : 52. 71%, H： 4. 77%, N： 19. 41%, S ： 7. 4 1 %.
実測値： C : 52. 72%, H： 4. 69%, N： 19. 18%, S ： 7. 4 8 %. '
[実施例 27] 4- [1一 （6—メトキシー 3—ピリジル） 一 5— （2—ピリジ ル） 一 1H—ピラゾール— 3—ィル] — 1—メチルー 1, 4ージァゼパン— 2, 5ージオン
Figure imgf000144_0001
1) 3- [Ν' 一 (2—クロロアセチル) _Ν， —メチルァミノ] —Ν— [1一 (6—メトキシー 3—ピリジル） 一 5— （2—ピリジル） 一 1H—ピラゾ一ルー 3一ィル] プロピオンアミド
実施例 22の 1) の Ν— [1 - (6—メトキシ— 3—ピリジル) 一 5— (2— ピリジル） — 1 Η—ピラゾ一ル— 3—ィル] アクリルアミド (1. 05 g) を 2. 0Mメチルアミン一テトラヒドロフラン溶液 （98. lml) に溶解し、 実 施例 26の 1 ) と同様の方法で 3— (2—メチルァミノ） — N— [1 - (6—メ トキシ— 3—ピリジル) 一 5 _ ( 2—ピリジル) 一 1 H—ピラゾ一ルー 3—ィ ル] プロピオンアミドを得た。 この N—メチルアミン体を塩化メチレン (20m 1) に溶解し、 0°Cでトリエチルァミン （1. 37ml) と塩ィ匕ァセチルクロリ ド （0. 313ml) を滴下し 1時間攪拌した。 反応液に水とクロ口ホルムを加 え分液した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 減圧下溶媒を留 去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （クロ口ホルムーアセ トン） で精製し 3— [Ν' — (2—クロロアセチル) 一 N' —メチルァミノ] 一 Ν— [1— (6—メトキシー 3 _ピリジル） 一5— （2—ピリジル） — 1H—ピ ラゾール—3 _ィル] プロピオンアミド （0. 372 g， 27%) をァモルファ スとして得た。
Ή-NMR (40 OMH z , CDC 13) δ ： 2 6 3 - 2. 7 2 (2 Η, m) , 2. 97 (3/3 H, s) , 3. 17 (6/3 H, s) , 3. 74-3. 81 (2H, m) , 3. 94 (3H， s) , 4. 09 (4/3H, s) ， 4. 2 7 (2/3 H, s) , 6. 73 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) ， 7. 19-7. 23 (2H, m) , 7. 42— 7. 46 ( 1 H, m) , 7. 53- 7. 58 (1 H, m) , 7. 66- 7. 7 1 ( 1 H, m) , 8. 04- 8. 07 (1H， m) ， 8. 36 - 8. 50 (2H, m) .
MS (E I) m/z : 428 (M+) .
2) 表題化合物
アルゴン雰囲気下、 60%水素化ナトリウム (40. 9mg) のテトラヒドロ フラン (4ml) 懸濁液に、 0 Cで上記 3— [N， 一 (2—クロロアセチル) 一 N， ーメチルァミノ] 一 N— [1 - (6—メトキシ一 3—ピリジル) -5- (2 一ピリジル） 一 1 H—ピラゾ一ル— 3—ィル] プロピオンアミド (0. 36 5 g) のテトラヒドロフラン （4ml) 溶液を滴下し 10分間攪拌し、 さらに室温 で 50分間攪拌した。 反応液に水とクロ口ホルムを加え分液した。 有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム一アセトン) で精製し表題化合物
(0. 231 g, 68%) を固体として得た。
Ή-NMR (400 MHz, C D C 13) δ ： 3. 01 (3Η, s) ， 3. 12 -3. 15 (2H, m) ， 3. 62- 3. 66 (2H， m) ， '3. 93 (3H, s) ， 5. 00 (2H, s) ， 6. 74 ( 1 H， d, J = 9. 2Hz) , 7. 1 9-7. 21 (lH， m) ， 7. 22 ( 1 H, s) ， 7. 40 (1H， d, J = 7. 6Hz) , 7. 45 - 7. 70 (2H, m) , 8. 02 (1H， d, J = 2. 8Hz) , 8. 5 1 (1H， d, 1 =4. 0Hz) . MS (E I) m/z ： 392 (M+) .
元素分析： CMH2()N603' 0. 25H20として
理論値： C : 60. 52 %, H： 5. 21%, N： 21. 17%.
実測値： C : 60. 58 %, H： 5. 18%, N： 20. 95 %.
[実施例 28] 5- [1- (6—メチルー 3—ピリジル） ー5—フエ
ーピラゾールー 3—ィル] — 1, 4, 5—ォキサチアゼパン— 4, 4
Figure imgf000146_0001
1) ェテンスルホン酸 [1一 (6—メチルー 3—ピリジル) 一 5—フエニル— 1 H -ピラゾ一ルー 3 -ィル] アミド
参考例 26の 1— (6—メチルー 3—ピリジル) 一 5—フエニル _ 1H—ピラ ゾールー 3—ィルァミン (0. 472 g) を用いて、 実施例 11の 1 ) と同様の 方法でェテンスルホン酸 [1一 (6—メチルー 3 _ピリジル) - 5—フエ二ルー 1H—ピラゾ一ルー 3—ィル] アミド （0. 365 g， 57%) を固体として得 た。
'H-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 2. 64 (3Η, s) ， 5. 96 (1H， d, J = 12. 0Hz) , 6. 37 ( 1 H, d, 1 = 20. 0Hz) , 6. 56 (1H, s) ， 6. 67 - 6. 73 ( 1 H, m) , '7. 01 (1H, d, J = 8. 0Hz) , 7. 17-7. 40 (6H, m) , 9. 15 (1 H, d, J =4. 0Hz) , 10. 23 ( 1 H, b r) .
MS (E I) m/z ： 340 (M+) .
2) 2 - (2—ヒドロキシエトキシ) エタンスルホン酸 [1一 (6—メチルー 3 一ピリジル） — 5—フエニル— 1H—ピラゾール—3—ィル] アミド 上記ェテンスルホン酸 [1一 （6—メチルー 3—ピリジル） _ 5—フエ二ルー 1H—ピラゾールー 3—ィル] アミド （0. 470 g) を用いて、 実施例 14の 1) と同様の方法で 2— （2—ヒドロキシエトキシ） エタンスルホン酸 [1— ( 6—メチルー 3—ピリジル） — 5—フエ二ルー 1H—ピラゾ一ル— 3—ィル] アミド （0. 476 g, 86%) をアモルファスとして得た。
一 NMR (400 MHz, CDC 13) δ ： 2. 57 (3Η, s) , 3. 40 -3. 43 (2H, m) , 3. 59-3. 61 (2Η, m) , 3. 70-3. 7 4 (2H， m) , 3. 97 - 3. 99 (2Η, m) , 6. 61 (1H， s) ， 7. 15 ( 1 H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 21— 7. 50 (6H, m) ， 8. 40 (1H, d, J = 2. 4Hz) .
MS (E I) m/z : 402 (M+) ·
3) 表題化合物
上記 2— (2—ヒドロキシエトキシ） エタンスルホン酸 [1 - (6—メチルー 3 _ピリジル) - 5—フエニル— 1H—ピラゾ一ルー 3—ィル] アミド (0. 4 69 g) の塩化メチレン (9. 4ml) 溶液に、 0°Cでピリジン (0. 236m 1 ) と塩化メタンスルホニル （0. 0992ml) を加え 55 °Cで 6時間攪拌 後、 さらにピリジン (0. 236ml) と塩化メタンスルホニル （0. 0992 ml) を加え 55 °Cで 3時間攪拌した。 空冷後、 反応液に水とクロ口ホルムを加 え分液した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 減圧下溶媒を留 去し得られた残渣を N， N—ジメチルホルムアミド (9. 4m 1) に溶解し、 炭 酸カリウム （0. 805 g) を加え、 100°Cで 14時間攪拌した。 空冷後、 反 応液に水と酢酸ェチルを加え分液した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し た。 濾別後、 減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一 （酢酸ェチル—へキサン） で精製し表題化合物 （0. 218 g, 49%) を固体として得た。 Ή-NMR (400 MHz, C D C 13) δ 2. 56 (3H, s) , 3. 60 —3. 62 (2H, m) , 4. 06— 4. 12 (4H, m) , 4. 21-4. 2 4 (2H， m) , 6. 67 ( 1 H， s) , 7. 1 1 ( 1 H, d， J = 8. 8H z) , 7. 23 - 7. 37 (5 H, m) , 7. 45— 7. 48 ( 1 H, m) , 8. 42 (1H, d, J = 2. 4Hz) .
MS (E I) m/z ： 384 (M+) .
元素分析： C19H2。N403Sとして
理論値： C : 59. 36%, H： 5. 24%, N： 14. 57%, S： 8. 3 4%.
実測値： C： 59. 25 %, H： 5. 12%, N： 14. 45%, S ： 8. 3 9 %.
[実施例 29] 4- [2- (6—メ卜キシ一 3 ピリジル） — 1ーフェニルー 1 H—イミダゾールー 4一ィル] 一 5—ォキソ一 1， 4—ジァゼパン -一カルボ ン酸 t e r t一プチルエステル
Figure imgf000148_0001
1) 3—クロロー N— [2 - (6—メトキシー 3—ピリジル） 一 1—フエニル一 1 H一^ Γミダゾ一ルー 4一ィル] プロピオンアミド
参考例 12の N— [2— (6—メトキシ一 3—ピリジル） — 1一フエニル一 1 H—イミダゾ一ルー 4一ィル] カルバミド酸 t e r t _ブチルエステル （4. 0 g) を酢酸ェチル （10ml) 懸濁液に、 4規定塩酸一酢酸ェチル溶液 （27m 1) を加え、 窒素雰囲気下室温で 4時間攪拌した。 反応溶媒を減圧下留去し得ら れた残渣の塩化メチレン （20m l) 懸濁液に、 トリェチルァミン （6. lm 1) と塩ィ匕 3—クロ口プロピオニル （1. 35ml) を加え室温で 18時間攪拌 した。 反応液に水と塩ィ匕メチレンを加え分液した。 有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル） で精製し 3—クロロー N— [2 -
( 6—メトキシー 3—ピリジル） 一 1一フエニル一 1 H—イミダゾ一ルー 4—ィ ル] プロピオンアミド (1. 98 g, 50. 9%) をアモルファスとして得た。
— NMR (300 MHz, C D C 13) δ ： 2. 51 (2Η, t， J = 6. T 9Hz) ， 3. 70 (2Η, t, J = 6. 79Hz) , 3. 91 (3H, s) , 6. 6 5 ( 1 H, d, J = 8. 6 3 Hz) , 7. 2 3 - 7. 2 9 (2 H, m) , 7. 38 - 7. 46 (3H, m) , 7. 50 - 7. 55 (lH， m) , 7. 6 1 (1 H, s) , 8. 16-8. 18 (lH， m) .
MS (FAB) m/z : 357 (M + H) +.
2) N— (2—ヒドロキシェチル） 一 N— [2 - [2- (6—メトキシ一 3—ピ リジル） 一 1一フエ二ルー 1H—イミダゾ一ルー 4—ィルカルバモイル] ェチ ル] カルバミド酸 t e r t一ブチルエステル
上記 3—クロ口 _N— [2- (6—メトキシー 3 _ピリジル) 一 1—フエニル 一 1 H—イミダゾ一ルー 4—ィル] プロピオンアミド (1. 80 g) を用いて、 実施例 1 1の 2) と同様の方法でカルバミド酸 t e r t一ブチルエステル体 (2. 29 g, 94. 4%) をアモルファスとして得た。
Ή-NMR (300MHz, CDC 13) δ ： 1. 40 (9H, s) , 2. 62
(2Η, b r s) ， 3. 40 (2H, b r s) , 3. 62 (2H， t， J =
6. 24Hz) , 3. 79 (2H, b r s) ， 3 . 90 (3H, s) ， 6 . 6
3 (1H， d, J = 8. 81Hz) , 7. 18一 7 . 23 (2H， m) ， 7 . 3
8 -7. 43 (3H, m) , 7. 48 -7. 52 (1H， m) , 7. 59 (1
H， s) , 8. 1 1 (1H, d, J = 0. 55Hz) .
MS (FAB) m/z : 482 (M + H) +. 3) 表題化合物
上記カルバミド酸 t e r t—ブチルエステル体 （ 1. 90 g) を用いて、 実施 例 1の 2) と同様の方法で表題化合物 （1. 29 g'， 70. 4%) を固体として 得た。
Ή-NMR (300MHz, C D C 13) δ ： 1. 49 (9Η, s) , 2. 85 一 2. 89 (2H, m) ， 3. 69- 3. 73 (2H, m) , 3. 77-3. 8 0 (2Η, m) , 3. 90 (3H， s) , 4. 41— 4. 34 (2H, m) , + 7. 23 - 7. 26 (2H, m) , 7. 39-7. 44 (3H， m) , 7. 57
(1H, dd， J = 2. 57， 2. 39 H z ) , 7. 71 ( 1 H, s) , 8. 1 3 ( 1 H, d, J = 2. 39Hz) .
MS (FAB) m/z : 464 (M + H) +.
[実施例 30] 4一 [2 - (6—メトキシー 3—ピリジル) — 1—フエニル— 1 H _イミダゾール _ 4 _ィル] —1, 4一ジァゼパン一 5—オン
Figure imgf000150_0001
実施例 29のカルバミド酸 t e r t一ブチルエステル体 (1. 2 g) を用い て、 実施例 2と同様の方法で表題化合物 (0. 497 g, 52. 9%) を固体と して得た。
一 NMR (300MHz, CDC 13) δ ： 2. 92—2. 97 ( 2 Η, m) ， 3. 13-3. 17 (2H, m) , 3. 18— 3. 22 (2H， m) , 3. 90 (3H, s ) , 4. 49-4. 51 (2 H, m) , 6. 64 ( 1 H, d, J = 8. 63Hz) , 7. 23 - 7. 26 (2H, m) , 7. 39— 7. 4 2 (3H， m) ， 7. 71 ( 1 H, s) ， 8. 13 (1H, d, J = 2. 39H Z) .
MS (FAB) m/z : 364 (M + H) +.
[実施例 31] 4— [2— （6—メトキシ— 3—ピリジル） — 1—フエニル _1 H—イミダゾールー 4一ィル] 一 1—メチルー 1, 4一ジァゼパン一 5—オン
Figure imgf000151_0001
実施例 30の 4一 [2- (6—メトキシ _ 3 _ピリジル) - 1 _フエ二ルー 1 H—イミダゾール一 4 _ィル] — 1， 4—ジァゼパン— 5—オン (0. 40 g) を用いて、 実施例 3と同様の方法で表題化合物 （0. 312g, 75. 2%) を 固体として得た。
Ή-NMR (300 MHz, CDC 13) δ ： 2. 39 (3Η, s) , 2. 65 -2. 72 (2Η, m) , 2. 73 - 2. 77 (2H， m) , 2. 89-2. 9
3 (2H, m) , 3. 90 (3H， s) , 4. 47 (2H, b r s) ， 6. 6
4 (1 H, d, J = 8. 63Hz) , 7. 23 - 7. 27 (2H, m) , 7. 3 9-7. 43 (3H， m) , 7. 71 ( 1 H, s) ， 8. 13 ( 1 H, d, J = 2. 39Hz) .
MS (FAB) m/z : 378 (M + H) +.
[実施例 32] 4一 [2- (6—メトキシー 3—ピリジル) ― 1 _フエ二ルー 1 H—イミダゾールー 4一ィル] 一 3—ォキソ _ 1， 4—ジァゼパン一 1 _カルボ ン酸 t e r t—ブチルエステル
Figure imgf000152_0001
1) 2—クロロー N— [2- (6—メトキシ _ 3—ピリジル) - 1—フエ二ル— 1H—イミダゾールー 4—ィル] ァセトアミド
氷冷下、 参考例 1 2の N— [2- (6—メトキシ— 3—ピリジル） _ 1 _フエ 二ルー 1H—イミダゾールー 4一ィル] カルバミド酸 t e r t—ブチルエステル
(4. 0 0 g) を 4規定塩酸—酢酸ェチル （40. Om l ) に溶解し、 室温で 3. 5時間攪拌した。 反応溶媒を減圧下留去し得られた固体の塩化メチレン （2 0 0m l) 懸濁液に、 トリェチルァミン (3. 06m l) と塩化ァセチルクロリ ド （8 86 1) を加え、 室温で 1 9時間攪拌した。 反応溶媒を減圧下留去し得 られた残渣にク口口ホルムと飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液を加え分液した。 有 機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を 減圧下留去し得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (へキサン一 酢酸ェチル） で精製しァセトアミド体 (2. 6 8 g, 7 1. 7 %) を得た。 Ή-NMR (30 0MHz, C D C 13) 6 : 3. 9 1 (3H, s) , 4. 2 0
(2H, s) ， 6. 6 5 ( 1 H, dd, J = 8. 7 2, 0. 64Hz) ， 7. 2 4 - 7. 2 7 (2H， m) , 7. 40— 7. 4 5 (3H， m) ， 7. 5 7 ( 1 H, d d, J = 8. 6 3, 2. 3 9H z) , 7. 6 0 ( 1 H, s) , 8. 1 2
(1H, d, J = 1. 84Hz) , 8. 8 3 ( 1 H, b r s) .
MS (FAB) mZz : 343 (M + H) +.
2) N— (3—ヒドロキシプロピル) — N— [2- (6—メトキシ一 3 _ピリジ ル） 一 1一フエニル— 1H_イミダゾ一ルー 4ーィルカルバモイル] メチル] 力 ルバミド酸 t e r t一ブチルエステル 上記 2—クロ口— N— [2 - (6—メトキシー 3—ピリジル） 一 1—フエニル 一 1H—イミダゾ一ルー 4—ィル] ァセトアミド （1. 30 g) を用いて、 実施 例 19の 2) と同様の方法でカルバミド酸 t e r t—ブチルエステル体 (1. 5 9 g, 87. 1%) をアモルファスとして得た。
Ή— NMR (300MHz, C D C 13) δ 1. 49 (9Η, s) ， 1. 78 (2H, m) , 3. 52 (2H, m) , 3. 70 (2Η, m) ， 3. 91 (3 H, s) ， 6. 64 (1H, d d, J = 8. 81， 0. 73Hz) , 7. 23 - 7. 26 (2H, m) , 7. 37-7. 44 (3H, m) , 7. 53 ( 1 H, d d, J = 8. 71, 2. 48Hz) , 7. 60 ( 1 H, s) , 8. 12 ( 1 H, d, J = 2. 39Ή z ) .
MS (FAB) m/z : 482 (M + H) +.
3) 表題化合物
上記カルバミド酸 t e r t—プチルエステル体 (1. 56 g) を用いて、 実施 例 1の 2) と同様の方法で表題化合物 （1. 39 g, 92. 7%) を固体として 得た。
Ή— NMR (300 MHz, CDC 1 ,) δ ： 1. 48 (9HS s) , 2. 03 (2 H, b r s ) ， 3. 48 (3H， s) ， 3. 66 (2 H, b r s) , 3. 90 (3H, s) ， 4. 31 (2H, b r s) ， 4. 39 (2H, b r s ) ， 6. 64 (1H, d， J = 8. 63Hz) ， 7. 23- 7. 26 (2H, m) , 7. 39- 7. 43 (3H， m) , 7. 58 (1H, d, J = 6. 97H z) , 7. 70 (1H, b r s) , 8. 1 5 (1H, s) .
MS (FAB) m/z : 464 (M + H) '
[実施例 33] 1— [2— （6—メトキシー 3—ピリジル） 一 1一フエ二ルー 1 H—イミダゾ一ルー 4一ィル] 一 1 , 4—ジァゼパン一 2—オン
Figure imgf000154_0001
実施例 32の 4— [2— （6—メトキシー 3—ピリジル） — 1—フエニル— 1 H—イミダゾール— 4—ィル] — 3_ォキソ— 1, 4—ジァゼパン— 1一力ルポ' ン酸 t e r t—ブチルエステル （0. 80 g) を用いて、 実施例 2と同様の方法 で表題化合物 （0. 70 g, 100%) を固体として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDC 13) δ ： 1. 92 (2Η, m) , 3. 17
(2Η, t， J = 5. 51Hz) ， 3. 79 (2H, s) , 3. 90 (3H, s) , 4. 46 (2H, m) , 6. 63 (1H, dd, J = 8. 72, 0. 64 Hz) , 7. 23 - 7. 26 (2H, m) , 7. 39- 7. 43 (3H， m) , 7. 58 ( 1 H, dd， J = 8. 63， 2. 57 H z ) , 7. 7 1 ( 1 H， s) , 8. 15 (1H， d, J = 2. 39Hz) .
MS (FAB) m/'z : 364 (M + H) +.
[実施例 34] 1— [2— （6—メトキシー 3—ピリジル） — 1—フエ二ルー 1 H—イミダゾ一ル—4一ィル] — 4一メチル _ 1， 4—ジァゼパン一 2—オン
Figure imgf000154_0002
実施例 33の 1一 [2— (6—メトキシ— 3 _ピリジル) - 1一フエ二ルー 1
H—イミダゾ一ルー 4 _ィル] , 4一ジァゼパン一 2—オン （0. 50 g) を用いて、 実施例 3と同様の方法で表題化合物 （0. 343g， 65. 9%) を 固体として得た。
Ή-NMR (300 MHz, CDC ") δ 1. 97 (2H， m) ， 2. 48 (3H， s) , 2. 99 (2H, t , J = 5. 51Hz) ， 3. 67 (2H, s) ， 3. 90 (3H, s) , 6. 64 ( 1 H, d， J = 8. 81Hz) , 7.
23 - 7. 26 (2H， m) , 7. 39-7. 43 (3H， m) , 7. 58 (1
H， dd， J = 8. 63， 2. 39Hz) , 7. 73 (1 H, s) , 8. 1 5 (1H, d, J = 2. 39Hz) .
MS (FAB) m/z : 378 (M + H) +.
[実施例 35 ] 2- [2- (6—メトキシ _ 3—ピリジル) _ 1一フエ二ルー 1
H—イミダゾ一ルー 4一ィル] - 1, 1ージォキソー 1， 2, 5—チアジアゼパ ンー 5一力ルボン酸 t e r t一ブチルエステル
Figure imgf000155_0001
1) ェテンスルホン酸 [2- (6—メトキシ一3—ピリジル) 一 1 _フエ二ルー 1H—イミダゾ一ルー 4—ィル] アミド
氷冷下、 参考例 12の N— [2- (6—メトキシー 3—ピリジル) - 1一フエ 二ルー 1 H Γミダゾール— 4一ィル] カルバミド酸 t e r t一ブチルエステル (5. 0 g) を 4規定塩酸一酢酸ェチル溶液 （50ml) に溶解し、 室温で 15 時間攪拌した。 反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣の塩化メ'チレン （5ml) 懸濁液に、 氷冷下でピリジン （55. 5 ml) と塩ィ匕 2—クロ口エタンスルホニ ル （1. 51ml) を加えて 2時間攪拌した。 反応液に飽和食塩水と塩ィヒメチレ ンを加え分液した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を 減圧下留去しアミド体 （4. 91 g) を油状物として得た。 MS (FAB) mZz : 357 (M + H) +.
2) N— （2—ヒドロキシェチル） _N— [2- [2- (6—メトキシー 3—ピ リジル） 一 1一フエ二ルー 1H—イミダゾール _ 4—ィルスルファモイル] ェチ ル] カルバミド酸 t e r t—ブチルエステル
上記アミド体 （4. 56 g) を用いて、 実施例 11の 2) と同様の方法でカル バミド酸 t e r t—ブチルエステル体 （0. 297 g, 4. 5%) を油状物とし て得た。
Ή— NMR (300 MHz, CDC 13) δ ： 1. 46 (9H， s) ， 3. 41 (2H, m) ， 3. 58 (2H, t , J = 5. 96Hz) ， 3. 77 (2H, t , J =4. 55 H z ) , 3. 89 ( 1 H, m， ) , 3. 91 (3H， s) ,
3. 99 (1H， m) , 6. 64 ( 1 H， d, J = 8. 63 H z ) , 7. 15 (1H, s) , 7. 21-7. 26 (2H, m) ， 7. 41— 7. 43 (3H, m) ， 7. 52 (1H, d d, J = 8. 72, 2. 48Hz) ， 8. 10 (1
H, d, J = 2. 39Hz) ,
MS (FAB) mZz : 518 (M + H) +.
3) 表題化合物
上記カルバミド酸 t e r t一ブチルエステル体 (0. 277 g) を用いて、 実 施例 1の 2 ) と同様の方法で表題化合物 (117mg, 43. 8%) を油状物と して得た。
Ή-NMR (30 OMHz, C D C 13) (5 : 1. 41 (9/2 H, s) , 1. 48 (9/2 H, s) , 3. 64- 3. 67 (2Η, m) ， 3. 89-3. 95 (6H, m) , 3. 90 (3H， s) , 6. 64 ( 1 H, d, J = 8. 81 H z) , 7. 11 (1H， d, J =4. 96Hz) , 7. 23- 7. 26 (2H, m) ， 7. 41 -7. 44 (3H, m) ， 7. 59 (1H， d d, J = 8. 7 2, 2. 48Hz) , 8. 11 ( 1 H, m) .
MS (FAB) m/z : 500 (M + H) +. 〔実施例 36] 2- [2- (6—メトキシ— 3—ピリジル） 一 1—フエニル— 1 H—イミダゾールー 4一ィル] 一 1， 2, 5—チアジアゼパン一 1, 1—ジォキ シドトリフルォロ酢酸塩 '
Figure imgf000157_0001
■CF3C02H 実施例 35の 2— [2- (6—メトキシー 3—ピリジル） 一 1一フエニル— 1 H—イミダゾ一ル— 4_ィル] 一 1， 1—ジォキソ— 1, 2, 5—チアジアゼパ ンー 5_カルボン酸 t e r t—ブチルエステル (0. 1 14 g) の塩化メチレン
(2ml) 溶液に、 トリフルォロ酢酸 （ 1. 14ml) を加え、 室温で 1時間撹 拌した。 反応溶媒を減圧下留去し表題化合物 (0. 136 g, 100 %) を油状 物として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDCリ 6 ： 3. 67 (2H, m) ， 3. 75 一 3. 80 (4H, m) , 3. 91 (3H， s) , 4. 07-4. 12 (2Η， m) , 6. 71 (1Η， d， J = 8. 63Hz) ， 7. 26- 7. 30 (3Η, m) , 7. 64 (1Η， dd, J = 8. 72, 2. 29Hz) , 8. 03 ( 1 Η， d, J = 1. 84Hz) .
MS (FAB) m/z : 514 (M + H) +·
[実施例 37] 2- [2— （6—メトキシー 3—ピリジル） — 1一フエ二ルー 1 H—イミダゾールー 4一ィル] 一 5—メチルー 1, 2, 5ーチアジアゼパン一 1， 1ージォキシド
Figure imgf000158_0001
実施例 36の 2— [2— (6—メトキシー 3—ピリジル) 一 1一フエニル _ 1· H—イミダゾール— 4—ィル] 一 1， 2, 5—チアジアゼパン一 1， 1一ジォキ シドトリフルォロ酢酸塩 （0. 132 g) を用いて、 実施例 3と同様の方法で表 題化合物 （7 Omg, 76. 9%) をアモルファスとして得た。
Ή-NMR (300MHz, C D C 13) δ ： 2. 60 (3Η, s) , 3. 19 -3. 26 (4H， m) ， 3. 56 - 3. 58 (2H， m) , 3. 90 (3H, s) , 3. 90 (2H， m) ， 6. 63 (1H, d, J = 8. 81Hz) , 7. 15-7. 56 (7H， m) ， 8. 15 ( 1 H, s) .
MS (FAB) m/z : 414 (M + H) +·
[実施例 38] 1一 (4, 5ージフエ二ルチアゾールー 2一^ rル) —4—メチル 一 1， 4一ジァゼパン
Figure imgf000158_0002
1) 表題化合物
参考例 13の 2—クロ口— 4, 5—ジフエ二ルチアゾール （0. 50g) と N 一メチルホモピぺラジン （0. 630 g) のジォキサン （5ml) 溶液に、 室温 で炭酸カリウム （0. 763 g) を加え、 5時間加熱還流した。 さらに N—メチ ルホモピペラジン (0. 630 g) を追加し、 20時間加熱還流した。 空冷後、 反応液に水とクロ口ホルムを加え分液した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥 した。 濾別後、 減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （クロ口ホルム一メタノール） で精製し表題化合物 （0. 684g， 100%) を油状物として得た。
Ή-NMR (40 OMH z , CDC 13) (5 : 2. 0 3 - 2. 0.9 (2H, m) , 2. 41 (3H, s) , 2. 64-2. 67 ( 2 H, m) , 2. 74— 2. 77 (2Η, m) , 3. 64— 3. 67 (2Η, m) , 3. 82-3. 84
(2Η, m) , 7. 17-7. 28 (8H， m) , 7. 50 - 7. 53 (2Η, m) . MS (E I) /z : 349 (M+) ·
2) 表題化合物の塩酸塩
上記 1一 (4, 5—ジフエ二ルチアゾール— 2—ィル） 一 4—メチルー 1, 4 —ジァゼパン (0. 674 g) を用いて、 実施例 4の 2) と同様の方法で表題化 合物の塩酸塩 （0. 630 g, 80%) を固体として得た。
Ή-NMR (40 OMH z , CD3OD) δ ： 2. 42— 2. 5 5 (2Η, m) , 3. 00 (3 H, s ) , 3. 43 - 3. 85 (6 Η, m) , 4. 1 6- 4. 28 (2Η, m) , 7. 24- 7. 47 ( 10 Η, ηι) .
元素分析： C21H23N3S · 1. 75HC 1 · 0. 75H20として
理論値： C : 59. 10 , H： 6. 20%, N： 9. 85%, S ： 7. 5 1 %, C 1 ： 14. 54%.
実測値： C ： 58. 88 %, H： 6. 19%, N： 9. 84%, S ： 7. 5 1 %, C 1 ： 14. 37%. '
[実施例 39] 1 - (4, 5ージフエ二ルチアゾール— 2—ィル) 一 1, 4—ジ ァゼパン
Figure imgf000160_0001
1) 表題化合物
参考例 13の 2—クロ口一 4， 5—ジフエ二ルチアゾ一ル （0. 10 g) とホモピぺラジン (36. 9mg) とを用いて、 実施例 38の 1) と同様の方法で表 題化合物 （92. 7mg, 75%) を油状物として得た。
Ή-NMR (40 OMH z , CD C 13) 6 : 1. 94 - 2. 0 0 (2H， m) ， 2. 94 - 2. 97 (2H, m) , 3. 08- 3. 1 1 (2Η, m) ， 3. 71-3. 74 (4H, m) ， 7. 19-7. 29 (8H, m) , 7. 50 -7. 53 (2Η, m) .
MS (E I) m/z : 335 (M+) .
2) 表題化合物の塩酸塩
上記 1一 （4, 5—ジフエ二ルチアゾールー 2—^ rル) — 1, 4一ジァゼパン (82. 2mg) を用いて、 実施例 4の 2) と同様の方法で表題化合物の塩酸塩 (68. 4mg, 65%) を固体として得た。
Ή-NMR (400 MHz , CD3OD) δ ： 2. 3 8 - 2. 40 (2Η， m) , 3. 46 - 3. 49 (2H, m) ， 3. 58- 3. 6 1 (2H， m) ， 3. 88-3. 91 (2H， m) ， 4. 16— 4. 18 (2H, m) , 7. 25 —7. 48 (1 OH, m) . '
元素分析： C2。H21N3S · 1. 9HC 1 - 1. 5H2〇として
理論値： C : 55. 64%, H： 6. 05%, N： 9. 73%, S ： 7. 4 3 %, C I ： 15. 60%.
実測値： C : 55. 63 %, H： 5. 76%, N： 9. 60%, S ： 7. 3 2 %, C I ： 15. 68%.
[実施例 40] 1- (4, 5—ジフエ二ルチアゾールー 2 _ィル） 一 4—ェチル 一 1， 4一ジァゼパン '
Figure imgf000161_0001
1) 表題化合物
実施例 39の 1一 (4， 5—ジフエニルチアゾールー 2—ィル) 一 1， 4_ジ ァゼパン （0. 20 g) の N, N—ジメチルホルムアミド (4ml) 溶液に、 室 温で炭酸カリウム （0. 198 g) とプロモェタン （0. 0534m l) を加 え、 室温で 20時間攪拌した。 空冷後、 反応液に水と酢酸ェチルを加え分液し た。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 減圧下溶媒を留去し得ら れた残渣をシリ力ゲル薄層クロマトグラフィー (クロ口ホルム一メタノール) で 精製し表題化合物 （99. 9mg, 46%) を油状物として得た。
一 NMR (400 ΜΉ z， CD C 13) 5 : 1. 07 - 1. 1 0 ( 3 H, m) ， 2. 02— 2. 07 (2H， m) ， 2. 58 - 2. 63 (2H， m) , 2. 70 - 2. 73 (2H, m) , 2. 81-2. 84 (2H, m) , 3. 65 —3. 68 (2H, m) , 3. 80— 3. 83 (2H， m) ， 7. 17-7. 3 0 (8H, m) , 7. 50 - 7. 53 (2H, m) .
MS (E I) m/z ： 363 (M+) . .
2) 表題化合物の塩酸塩
上記 1— (4, 5—ジフエ二ルチアゾールー 2—ィル） _4ーェチル— 1， 4 一ジァゼパン （94. 9mg) を用いて、 実施例 4の 2) と同様の方法で表題化 合物の塩酸塩 （93. Omg, 80%) を固体として得た。 Ή-NMR (400MHz, CD3OD) δ ： 1. 41 - 1. 45 (3H， m) ， 2. 30 - 2. 70 (2H, m) , 3. 30— 3. 54 (4H, m) , 3. 74-3. 94 (4H， m) , 4. 22-4. '25 (2H, m) , 7. 25 -7. 50 (1 OH, m) .
[実施例 41] 1一 （4， 5—ジフエ二ルチアゾ一ルー 2—ィル） —4—イソプ 口ピル— 1, 4 _ジァゼパン
Figure imgf000162_0001
1) 表題化合物
実施例 39の 1一 (4, 5—ジフエ二ルチアゾールー 2—ィル) 一 1， 4ージ ァゼパン (0. 20 g) と 2—ブロモイソプロパン (0. 0672ml) とを用 いて、 実施例 40の 1) と同様の方法で表題化合物 (86. 2mg, 38%) を 油状物として得た。
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 1. 04 (6Η, d， J = 6. 8 Hz) , 2. 00 (2H， m) , 2. 69-2. 72 (2Η, m) , 2. 81― 2. 83 (2Η, m) , 2. 98— 3. 01 (lH， m) ， 3. 66— 3. 69 (2Η， m) , 3. 75 - 3. 77 (2Η, m) , 7. 16-7. 29 (8Η， m) ， 7. 50 - 7. 53 ( 2 Η， m) .
MS (E I) m/z : 377 (M+) . '
2) 表題化合物の塩酸塩
上記 1一 （4, 5—ジフエ二ルチアゾールー 2—ィル） —4—イソプロピル一 1, 4一ジァゼパン （81. 2mg) を用いて、 実施例 4の 2) と同様の方法で 表題化合物の塩酸塩 （66. 9mg, 66%) を固体として得た。 Ή-NMR (400MHz, CD3OD) δ ： 1. 42 (6H, d, J = 6. 8 Hz) , 2. 40-2. 47 (2H, m) , 3. 30- 3. 39 ( 1 H, m) , 3. 46-3. 52 (1H, m) , 3. 64— 3. 78 (4H, m) , 3. 87 —3. 90 (1H, m) , 4. 08-4. 15 (1H, m) , 4. 25-4. 2 9 (lH， m) , 7. 24-7. 47 (10 H, m) .
[実施例 42] 1一 (4, 5—ジフエ二ルチアゾールー 2一ィル) —1， 4ージ ァゼパン— 6—オール
Figure imgf000163_0001
1, 3—ジブロモ— 2—プロパノール （6· 35 g) の N, N—ジメチルホル ムアミド (140ml) 溶液に、 室温で炭酸カリウム (16. 1 g) と N, N， ージベンジルエチレンジァミン (6. 86m l) を加え 10分間攪拌後、 1 1 0°Cで 13時間攪拌した。 空冷後、 反応液に水と酢酸ェチルを加え分液した。 有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 減圧下溶媒を留去し得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム一 7規定アンモニア/ メタノール) で精製し 1， 4ージベンジルー 1, 4一ジァゼパン 6—オール、 お よび （1, 4ージベンジルピペラジン—2—ィル) メ夕ノ一ルの混合物を油状物 として得た。 この混合物のメタノール (45ml) 溶液に 10 %パラジウム—炭 素 （2. 23 g) と 1規定塩酸水溶液 （30. lml) を加え、 室温で水素存在 下 19時間攪拌した。 触媒を濾別後、 減圧下濾液溶媒を留去し、 —1, 4ージァ ゼパン 6—オール、 およびピぺラジン一 2—ィルメタノールの混合物を得た。 こ の混合物のジォキサン （20ml) 溶液に、 室温で炭酸力リウム （ 6. 24g) と参考例 13の 2_クロ口 _4， 5—ジフエ二ルチアゾール （2. 04 g) をカロ え、 18時間加熱還流した。 空冷後、 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と クロ口ホルムを加え分液した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別 後、 減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム一 7規定アンモニア Zメタノール） 、 さらにシリカゲル薄層クロ マトグラフィ一 （クロ口ホルム一 7規定アンモニア /メタノール） で精製し表題 化合物 （0. 48 O g, 18%) を油状物として得た。
一 NMR (400 MHz , CDC 13) (5 : 2. 6 9— 2. 7 7 ( 1 H, ' m) ， 3. 03 - 3. 07 (lH， m) ， 3. 1 2- 3. 20 (2H， m) ， 3. 45- 3. 52 (1H, m) , 3. 61— 3. 78 (2H, m) , 4. 09 -4. 11 (1H, m) , 4. 21-4. 25 ( 1 H, m) , 7. 22-7. 3 1 (8H， m) , 7. 45- 7. 47 (2H， m) .
MS (E I ) m/z : 351 (M+) .
[実施例 43] 1 - (4, 5—ジフエ二ルチアゾ一ル— 2—ィル) —4—メチル 一 1, 4—ジァゼパン一 6—ォ一ル
Figure imgf000164_0001
1) 表題化合物
実施例 42の 1一 (4, 5—ジフエ二ルチアゾ一ルー 2 _ィル） 一 1， 4—ジ ァゼパン一 6—オール （0. 472 g) のメタノール （10'm 1 ) 溶液に、 1 0%パラジウム—炭素 （0. 472 g) と 35%ホルムアルデヒド液 （0. 46 1 g) 、 1規定塩酸水溶液 （4. 03ml) を加え、 室温で水素存在下 18時間 攪拌した。 触媒を濾別後、 濾液溶媒を減圧下留去し得られた残渣に飽和炭酸水素 ナトリゥムとクロ口ホルムを加え分液した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥 した。 濾別後、 減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （クロ口ホルム一メタノール） で精製し表題化合物 （0. 447 g, 9 1%) を油状物として得た。 '
Ή— NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 2. 47 (3Η, s) , 2. 62 一 2. 71 (2H， m) , 2. 79— 2. 83 ( 1 H, m) , 2. 87-2. 9 3 (1Η, m) , 3. 63— 3. 76 (3H, m) , 4. 00— 4. 10 (2 H, m) , 7. 20 - 7. 34 (8H， m) , 7. 46— 7. 48 (2H, · m) . MS (E I) mZz : 365 (M+) .
2) 表題化合物の塩酸塩
上記 1— (4, 5—ジフエ二ルチアゾール— 2 _ィル) —4ーメチルー 1， 4 一ジァゼパン一6—オール (67. 4mg) を用いて、 実施例 4の 2) と同様の 方法で表題化合物の塩酸塩 （66. Omg, 76%) を固体として得た。
Ή— NMR (400MHz, CD3OD) 6 : 3. 02 (3H, s) , 3. 46 -3. 52 (1Η, m) , 3. 65 -3. 75 (3H， m) , 3. 89 ( 2 H, m) , 4. 20 (2H, m) , 4. 48 (1H， m) , 7. 23-7. 46 (1 OH, m) .
[実施例 44] 1 - (4, 5ージフエ二ルチアゾ一ル— 2—ィル) —6—メ卜キ シ— 4—メチル—1, 4 _ジァゼパン
Figure imgf000165_0001
実施例 43の 1) の 1— (4, 5ージフエ二ルチアゾールー 2—ィル) 一 4一 メチルー 1, 4一ジァゼパン一 6—オール （0. 105 g) のテトラヒドロフラ ン （2ml) 溶液に、 室温で 60%水素化ナトリウム （13. 8mg) を加え、 15分間攪拌後、 ヨウ化メチル （0. 0215ml) を滴下し 2時間 45分間攪 拌した。 反応液に水を滴下し、 さらに飽和炭酸水素ナトリウムとクロ口ホルムを 加え分液した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 減圧下溶媒を 留去し得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム一メタ ノール） で精製し表題化合物 （16. 4mg, 16%) を油状物として得た。 Ή— NMR (400 MHz, C D C 13) δ ： 2. 47 (3Η, s) , 2. 74 -2. 81 (4H, m) , 3. 45 (3H， s) , 3. 55— 3. 61 ( 1 Η, ' m) ， 3. 65 - 3. 80 (3Η， m) ， 4. 05-4. 10 (1Η, m) , 7. 18-7. 30 (8H， m) ， 7. 49— 7. 52 (2H, m) .
MS (E I) m/z ： 379 (M+) .
[実施例 45] [4- (4， 5—ジフエ二ルチアゾールー 2—ィル) - 1, 4— ジァゼパン— 1—ィル] 酢酸 t e r t一ブチルエステル
Figure imgf000166_0001
実施例 39の 1一 (4, 5—ジフエ二ルチアゾ一ル— 2 _ィル) —1, 4—ジ ァゼパン (0. 30 g) とブロモ酢酸 t e r t—ブチルエステル (0. 158m 1) とを用いて、 実施例 40の 1) と同様の方法で表題化合物 (0. 348 g，
87%) をアモルファスとして得た。
Ή-NMR (400 MHz, CDC 13) δ ： 1. 47 (9Η, s) , 2. 01 一 2. 07 (2H， m) ， 2. 83- 2. 85 (2H, m) , 2. 96-2. 9 8 (2H, m) ， 3. 31 (2H, s ) ， 3. 67— 3. 70 (2H， m) , 3. 79-3. 81 (2H, m) , 7. 16-7. 28 (8H, m) , 7. 48 一 7. 52 (2H, m) . MS (E I) m/z : 449 (M+) .
[実施例 46] 2- [4- (4, 5—ジフエ二ルチアゾールー 2—ィル） 一 1 4 _ジァゼパン一 1一ィル] エタノール
Figure imgf000167_0001
1) 表題化合物
水素化アルミニウムリチウム (29. lmg) のテトラヒドロフラン (2m
1 ) 懸濁液に、 0 で実施例45の [4— (4, 5—ジフエ二ルチアゾ一ルー 2 一ィル） - 1， 4—ジァゼパン— 1—ィル] 酢酸 t e r t一ブチルエステル
(0. 115 g) のテトラヒドロフラン （2ml) 溶液を滴下し、 1時間攪拌し た。 反応液に水、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液、 及びク口口ホルムを加え分液 した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 溶媒を減圧下留去し得 られた残渣をシリ力ゲル薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム一メタノール） で精製し表題化合物 （87. Omg, 90%) を油状物として得た。
Ή-NMR (40 OMH z , CDC 13) δ ： 2. 00— 2. 06 (2Η, m) ' 2. 69 - 2. 72 (2H, m) ， 2. 77 - 2. 79 (2H， m) , 2. 89- 2. 92 (2H， m) , 3. 59— 3. 61 (2H, m) , 3. 67 —3. 70 (2H, m) , 3. 78-3. 81 (2H， m) , 7. 19-7. 2 7 (8H, m) , 7. 50 - 7. 52 (2H， m) . ·
MS (E I) m/z ： 379 (M+) .
2) 表題化合物の塩酸塩
上記 2— [4— (4, 5—ジフエ二ルチアゾ一ルー 2—ィル) 一 1, 4ージァ ゼパン一1—ィル] エタノール （82. Omg) を用いて、 実施例 4の 2) と同 様の方法で表題化合物の塩酸塩 （70. 2mg, 7 1%) を固体として得た。 Ή-NMR (400MHz, CD3OD) δ ： 2. 46 - 2. 5 5 (2Η， m) ， 3. 40 - 3. 66 (4H, m) , 3. 83 - 3. 97 (6H， m) ， 4. 25 (2H, m) , 7. 25 - 7. 50 (1 OH, m) ：
[実施例 47] [4- (4, 5—ジフエ二ルチアゾールー 2—ィル） _ 1， 4一 ジァゼパン一 1一ィル] 酢酸塩酸塩
Figure imgf000168_0001
実施例 45の [4一 (4, 5—ジフエ二ルチアゾールー 2—^ Γル) 一 1， 4一 ジァゼパン一 1一ィル] 酢酸 t e r t一プチルエステル (0. 223 g) の 1規 定塩酸一エタノール溶液 （9ml) を 80°Cで 4時間攪拌した。 さらに、 1規定 塩酸水溶液 （9ml) を加え 100°Cで 2時間攪拌した。 空冷後、 反応溶媒を減 圧下留去し得られた残渣に水とクロ口ホルムを加え分液した。 水層に 1規定塩酸 一エタノール溶液を加え、 減圧下溶媒を留去し得られた残渣にジェチルエーテル を加え、 再び減圧下溶媒を留去し得られた固体を乾燥し、 表題化合物 (30. 3 mg, 12%) を得た。
Ή-NMR (400 MHz, CD3〇D) 6 ： 2. 48 (2H， m) , 3. 69 (2Η, m) ， 3. 80- 3. 85 (4H, m) ， 4. 23-4. 25 (4H, m) , 7. 26-7. 48 (10 H, m) . '
MS (E I) m/z : 393 (M+) .
[実施例 48] 1— [4一フエニル— 5— ( 2—ピリジル) チアゾールー 2—ィ ル] 一 4ーメチルー 1， 4—ジァゼパン
Figure imgf000169_0001
1) 表題化合物
参考例 1 5の 2—クロロー 4一フエニル— 5— (2—ピリジル） チアゾール (0. 30 g) と N—メチルホモピぺラジン （0. 41ml) とを用いて、 実施 例 38と同様の方法で表題化合物 （78mg, 20%) を油状物として得た。 Ή-NMR (40 0 MHz, CDC 13) δ ： 2. 0 3 - 2. 06 (2 Η, m) ， 2. 39 (3H, s) , 2. 63 (2Η, t， J = 5. 4Hz) ， 2. 7 4 (2 H, t， J =4. 6Hz) ， 3. 69 (2H, t, J = 6. 1Hz) , 3. 84 (2 H, t , J =4. 6Hz) , 6. 92 - 7. 00 (2H, m) , 7. 27-7. 39 (4H, m) ， 7. 54- 7. 57 (2H, m) , 8. 46 一 8. 47 (1H, m) .
MS (E I) m,z : 350 (M+) .
2) 表題化合物の塩酸塩
上記 1— [4一フエニル— 5一 (2—ピリジル） チアゾール—2—ィル] 一 4 一メチル— 1, 4—ジァゼパン (75mg) を用いて、 実施例 4の 2) と同様の 方法で表題化合物の塩酸塩 （74m g, 81 %) を固体として得た。
Ή-NMR (40 0MHz , CD3OD) 6 ： 2. 3 3 - 2. 5 0 (2 H, m) , 2. 97 (3H， s) ， 3. 30 - 3. 50 (2H, b r) , 3. 55 - 3. 90 (4H， m) , 3. 90 -4. 05 ( 1 H, b r) , 4. 30-4. 4 8 (1H, b r) , 7. 24 ( 1 H, d, J = 8. 1Hz) ， 7. 38 (1H, t , J = 6. 8Hz) , 7. 42 - 7. 53 (5H， m) , Ί： 78 (1H, t, J = 6. 8Hz) , 8. 48 (1H, d, J =4. 9Hz) . 元素分析： C2。H22N4S · 1. 25HC 1 - 1. 75H20として 理論値： C, 56. 1 8 ; H, 6. 31 ; N, 13. 10 ; C 1 , 10. 3 6.
実測値： C, 56. 10 ; H， 6. 53 ； N, 12. 98 ; C I , 10. 5 8.
[実施例 49] 1— [4一フエ二ルー 5— (3—ピリジル） チアゾ一ルー 2—ィ ル] — 4一メチル _ 1， 4一ジァゼパン
Figure imgf000170_0001
1) 表題化合物
参考例 17の 2—クロ口— 4一フエ二ルー 5 - ( 3—ピリジル） チアゾ一ル (0. 30 g) と N—メチルホモピペラジン (0. 41ml) とを用いて、 実施 例 38と同様の方法で表題化合物 （0. 378 g， 98%) を油状物として得 た。 Ή-NMR (400 MHz, CDC ") δ ： 2. 03— 2. 09 (2Η, m) , 2. 40 (3H， s) , 2. 65 (2H, t， J = 5. 1 Hz) , 2. 7 5 (2H, t , J =4. 6 H z ) , 3. 66 (2H, t , J = 6. 1 Hz) ,
3. 83 (2H, t， 1=4. 6Hz) , 7. 13 ( 1 H, dd， J = 7. 8，
4. 6Hz) , 7. 24-7. 28 (3H， m) , 7. 46— 7. 51 (3H， m) , 8. 40 (1H， d d, J =4. 6, 1. 5Hz) , '8. 5 1 (1 H, d, J = 2. 2Hz) .
MS (E I) m/z ： 350 (M+) .
表題化合物の塩酸塩
上記 1_ [4—フエ二ルー 5— （3—ピリジル） チアゾ一ルー 2—ィル] 一 4 —メチルー 1， 4—ジァゼパン （0. 378 g) を用いて、 実施例 4の 2) と同 様の方法で表題化合物の塩酸塩 （0. 435 g， 90%) を固体として得た。 Ή-NMR (400MHz, CD3OD) δ 2'. 32 - 2. 54 (2Η, m) , 2. 98 (3H, s) , 3. 33 - 3. 48 (2H, m) , 3. 62 - 3. 86 (4H， m) ， 3. 98 (1 H, d d， J = 1 5. 7, 1 0. 3H z) , 4. 41 (1H, d, J = 15. 7 Hz) , 7. 38 - 7. 52 (5H， m) , 7. 94 (1H， dd， J = 8. 1, 5. 6Hz) , 8. 36 ( 1 H， · d, J = 8. 1Hz) , 8. 57 (1 H, t , b r s) , 8. 63 (1H， d, J = 5. 6Hz) .
[実施例 50 ] 1一 [4_フエニル— 5 - (4一ピリジル) チアゾールー 2—ィ ル] 一 4一メチル— 1， 4—ジァゼパン
Figure imgf000171_0001
1) 表題化合物
参考例 1 9の 2—クロ口— 4一フエ二ルー 5— (4 _ピリジル) チアゾ一ル (0. 30 g) と N—メチルホモピペラジン (0. 41ml) とを用いて、 実施 例 38と同様の方法で表題化合物 (0. 374 g, 97%) を油状物として得 た。 Ί-Ι-NMR (400 MHz, CDC 13) δ ： 2. 03- 2. 08 ( 2 Η, m) , 2. 40 (3H， s) , 2. 65 (2H, t, J = 5. '4Hz) , 2. 7 5 (2H, t , J =4. 4Hz) , 3. 66 (2H, t， J = 6. 1 Hz) ， 3. 83 (2H， t， J =4. 4Hz) , 7. 06 (2H, d, J = 5. 1 H z) , 7. 3 1 - 7. 32 (3H, m) , 7. 48— 7. 50 (2H, m) , 8. 37 (2H， d, J = 5. 1Hz) . MS (E I ) m/z : 350 (M+) .
2) 表題化合物の塩酸塩
上記 1_ [4一フエニル— 5— (4—ピリジル） チアゾールー 2—ィル] 一 4 —メチルー 1， 4一ジァゼパン （0. 374g) を用いて、 実施例 4の 2) と同 様の方法で表題化合物の塩酸塩 （0. 370 g， 76%) を固体として得た。 Ή-NMR (40 0MHz, CD3OD) δ ： 2. 3 3 - 2. 52 (2 Η, m) , 2. 97 (3H， s) , 3. 35 - 3. 45 (2H, m) , 3. 62—. 3. 90 (4H， m) , 3. 97 (1 H, d d， J = 1 5. 9， 1 0. OH z) ， 4. 49 (1H, d, J = 15. 9Hz) ， 7. 45 - 7. 55 ( 5 H, m) , 7. 58 (2H, d, 1=7. 1Hz) , 8. 41 (2H, d, J = 7. 1Hz) .
[実施例 51] 1一 [5 _フエ二ルー 4_ (2—ピリジル） チアゾール—2—ィ ル] 一 4—メチルー 1， 4 _ジァゼパン
Figure imgf000172_0001
参考例 2 1の 2—クロロー 5—フエニル— 4_ (2—ピリジル） チアゾール (0. 50 g) と N—メチルホモピぺラジン (0. 684ml) とを用いて、 実 施例 38と同様の方法で表題化合物 (0461 g, 72%) を固体として得た。 Ή-NMR (40 OMH z , CDC 13) (5 : 2. 0 2— 2. 0 7 ( 2 H, m) ， 2. 39 (3H, s) , 2. 64 (2Η, t， J = 5. 6 Hz) ， 2. 7 4 (2H, t， J =4. 6Hz) ， 3. 68 (2H， t , J = 5. 6Hz) , 3. 83 (2H, t， J =4. 6Hz) , 7. 1 1— 7. 27 (6H， m) , 7. 45 (1H， d, J = 7. 6Hz) , 7. 54 ( 1 H, d t, J = 7. 6, 1. 2Hz) , 8. 57 (1H, d, J-3. 9Hz)
MS (E I) m/z ： 350 (M÷) .
元素分析： C2。H22N4Sとして '
理論値： C， 68. 54 ； H, 6. 33 ； N, 1 5. 99 ； S ,
実測値： C, 68. 19 ； H, 6. 21 ; N， 1 5. 96 ； S,
[実施例 52] 1— [5—フエニル—4— (3—ピリジル） チアゾ'
ル] —4—メチル— 1， 4一ジァゼパン
Figure imgf000173_0001
参考例 23の 2 _クロ口— 5—フエニル _ 4一 ( 3 _ピリジル) チアゾール (0. 50 g) と N—メチルホモピぺラジン (0. 684ml) とを用いて、 実 施例 38と同様の方法で表題化合物 （ 0. 635 g, 99%) を固体として得 た。 Ή— NMR (400 MHz, CDC 13) δ ： 2. 03 - 2. 09 ( 2 Η, m) , 2. 41 (3H， s) , 2. 65 (2H， t, J = 5. 9Hz) ， 2. 7 6 (2H, t , J =4. 9 I- I z ) , 3. 65 (2H, t , J = 5. 9 Hz) , 3. 82 (2H, t , J =4. 9Hz) , 7. 1 6 ( 1 H, d d d, J = 8. 1， 7. 4, 0. 7Hz) , 7. 20 - 7. 30 (5 H， m) , 7. 79 (1 H, d t， J = 8. 1, 2. 0Hz) , 8. 44 ( 1 H, d d, 1 = 4. 9， 2. 0Hz) , 8. 74 (1 H, dd， J = 2. 0, 0. 7Hz) .
MS (E I ) m/z : 350 (M+) .
元素分析： C2。H22N4Sとして
理論値： C, 68. 54 ； H, 6. 33 ; N, 1 5. 99 ； S , 9. 1 5. 実測値： C， 68. 14 ； H, 6. 22 ; N， 15. 88 ； S, 9. 19. [実施例 53] 1— [5—フエ二ルー 4一 （4—ピリジル） チアゾール—2—ィ ル] — 4—メチルー 1, 4一ジァゼパン
Figure imgf000174_0001
参考例 25の 2—クロロー 5—フエ二ルー 4— (4一ピリジル） チアゾ一ル (0. 203 g) と N_メチルホモピぺラジン （0. 278ml) とを用いて、 実施例 38と同様の方法で表題化合物 （ 0. 252 g, 97%) を固体として得 た。
Ή-NMR (400 MHz, CDC 13) (5 ： 2. 03— 2. 09 (2 H, m) ， 2. 41 (3H, s) ， 2. 65 (2H， t , J = 5. 4Hz) ， 2. 7 6 (2H, t , J =4. 6Hz) ， 3. 65 (2H, t, J = 6. 1 H z) , 3. 82 (2H, t, J =4. 6 Hz) , 7. 29 ( 5 H, b r s) , 7. 4 0 (2H, dd， J =4. 4, 1. 5 Hz) , 8. 45 (2H， d d, J =4. 4, 1. 5Hz) .
MS (E I) m/z : 350 (M+) .
[実施例 54] 4一 (4, 5—ジフエ二ルチアゾ一ル— 2—ィル) —5—ォキソ 一 1 , 4—ジァゼパン一 1一力ルポン酸べンジルエステル
Figure imgf000174_0002
ジァミン
参考例 13の 2—クロ口 _4， 5—ジフエ二ルチアゾ一ル （0. 30 g) のェ チレンジァミン （2ml) 溶液を 120°Cで 17時間攪拌した。 空冷後、 反応液 に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液と酢酸ェチルを加え分液しだ。 有機層を無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 減圧下溶媒を留去し得られた固体をへキサン で洗浄後、 濾取し 1, 2—ジァミン体 (0. 305 g, 94%) を得た。
Ή-NMR (400 MHz， CD C 13) δ ： 2. 93— 2. 96 (2Η, ' m) ， 3. 33 (2H, m) , 5. 85 (1H, b r s) , 7. 18-7. 2 8 (8I-I, m) , 7. 45- 7. 49 (2H， m) .
MS (E I) m/z : 295 (M+) .
2) 3- [N—ベンジルォキシカルポ二ルー N— [2- (4, 5—ジフエ二ルチ ァゾールー 2—ィルァミノ） ェチルァミノ] プロピオン酸メチルエステル 上記 1, 2—ジァミン体 （1. 14 g) の N， N—ジメチルホルムアミド (2 3ml ) 溶液に、 アクリル酸メチルエステル (0. 382ml) を加え 85 で 21時間攪拌した。 空冷後、 反応液に水と酢酸ェチルを加え分液した。 有機層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 減圧下溶媒を留去し 3— [2- (4, 5—ジフエ二ルチアゾ一ルー 2—ィルァミノ） ェチルァミノ] プロピオン酸メチ ルエステルの粗精製物を油状物として得た。 得られた油状物を塩化メチレン (2 Oml ) に溶解し、 室温でトリェチルァミン (1. 18ml) 、 およびクロ口ぎ 酸べンジル (0. 606ml) を加え 21時間攪拌した。 反応液に水とクロロホ ルムを加え分液した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 減圧下 溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラブィー （へキサン一 酢酸ェチル） で精製し 3— [N _ベンジルォキシカルポ二ルー N— [2- (4, 5—ジフエ二ルチアゾール— 2—ィルァミノ) ェチルァミノ] プロピオン酸メチ ルエステル （1. 37 g, 69%) をアモルファスとして得た。
Ή-NMR (40 OMH z , CDC 13) δ ： 2. 59 - 2. 66 (2Η, m) , 3. 43 - 3. 72 (9H, m) , 5. 15 (2H, s) , 5. 49一 5. 70 (1H, m) ， 7. 17— 7. 34 ( 13 H, m) , 7. 46-7. 4 8 (2H, m) . '
MS (E I) m/z : 515 (M+) .
3) 3— [N—ベンジルォキシカルポ二ルー N— [2- (4， 5.—ジフエニルチ ァゾール— 2—ィルァミノ） ] ェチルァミノ] プロピオン酸
上記プロピオン酸メチルエステル （1. 36 g) のテトラヒドロフラン （27· ml) とメタノール （9ml) 溶液に、 室温で 1規定水酸化ナトリウム水溶液
(5. 28ml) を加え 2時間攪拌した。 反応液に 1規定塩酸水溶液 （5. 81 ml) を加え中和し、 さらに水と酢酸を加え分液した。 有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 濾別後、 減圧下溶媒を留去しプロピオン酸体 (1. 26 g, 9 5%) をアモルファスとして得た。
Ή-NMR (400 MH z， CDC 13) δ 2. 58 - 2. 65 (2 H, m) ， 3. 35 - 3. 44 (2H, m) ， 3. 62 - 3. 68 (4H, m) ， 5. 14 (2H, s) , 5. 48 (1Η, b r s) ， 7. 13-7. 33 (1 5 H, m) .
MS (E I) m/z : 501 (M+) .
4) 表題化合物 '
上記プロピオン酸体 (1. 26 g) の塩化メチレン (25ml) 溶液に、 室温 で N, N—ジメチルホルムアミド (0. 2ml ) と塩化チォニル （0. 275m 1) を滴下し 140分間攪拌した。 さらに、 塩化チォニル (0. 275ml) を 追加し 80分間攪拌後、 室温でトリェチルァミン （1. 05ml) と 4一ジメチ ルァミノピリジン （61. 4mg) を加え 90分間攪拌した。 反応液に水とクロ 口ホルムを加え分液した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 減 圧下溶媒を留去し得られた残渣を: ― (へキサ ンー酢酸ェチル） で精製し表題化合物 （0. 302 g, 25%) をアモルファス として得た。
Ή-NMR (400MHz、 C D C 13) δ ： 2. 99 (2H, m) , 3. 81 一 3. 82 (2H， m) ， 3. 87- 3. 89 (2H, m) ， 4. 68 (2H, m) , 5. 18 (2H， s) ， 7. 23— 7. 40 (13H, m) ， 7. 51 - 7. 52 (2H, m) .
MS (E I) m/z : 483 (M+) .
[実施例 55] 4- (4， 5ージフエ二ルチアゾールー 2—ィル) 一 1ーメチル' 一 1， 4一ジァゼパン一 5 _オン
Figure imgf000177_0001
実施例 54の 4一 (4, 5—ジフエ二ルチアゾ一ルー 2—ィル) — 5—ォキソ 一 1, 4一ジァゼパン一 1 _カルボン酸べンジルエステル （0. 10 g) の酢酸 ェチル （2m l) とメタノール （2m l) 溶液に、 1 0 %パラジウム—炭素 (0. 20 g) と 35%ホルムアルデヒド液 (71. Omg) 、 および 1規定塩 酸水溶液 （0. 414ml) を加え、 水素存在下室温で 17時間攪拌した。 さら に 10%パラジウム一炭素 （0. 20 g) 、 1規定塩酸水溶液 （0. 828m 1 ) 、 35%ホルムアルデヒド液 (72. 4mg) 、 およびメタノール (4m 1) を追加し、 水素存在下 20時間攪拌した。 反応液を濾別し、 得られた濾液溶 媒を減圧下留去し得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液とクロ口ホルム を加え分液した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 減圧下溶媒 を留去し得られた残渣をシリ力ゲル薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム一メ タノ一ル） で精製し表題化合物 （33. 7mg, 45%) を固体として得た。
— NMR (400MHz, CDC ") δ ： 2. 40 (3Η, s) ， 2. 70 -2. 72 (2H, m) , 2. 78 (2H, m) , 3. 00- 3. 02 (2H, m) ， 4. 69 (2H, m) , 7. 23 - 7. 37 (8H， m) ， 7. 5 1 - 7. 53 (2H, m) .
MS (E I ) m/z : 363 (M+) .
[実施例 56] 4- (4， 5—ジフエ二ルチアゾ一ルー 2—ィル） 一 3—ォキソ 一 1, 4—ジァゼパン一 1一力ルボン酸べンジルエステル
Figure imgf000178_0001
1) N， 1， 一 (4, 5ージフエ二ルチアゾールー 2—ィル) プロパン一 1， 3 ージァミン
参考例 1 3の 2—クロロー 4, 5—ジフエ二ルチアゾール （1. 20 g) と 1， 3—ジァミノプロパン （4. 8ml ) とを用いて、 実施例 54の 1) と同様 の方法で 1 , 3—プロピルジァミン体 （ 0. 588 g， 43%) を油状物として 得た。
Ή-NMR (40 OMH z , CDC 13) 6 : 1. 7 3— 1. 8 0 ( 2 H, m) , 2. 84-2. 87 (2H， m) , 3. 36 - 3. 39 (2H, m) , 7. 1 9-7. 27 (8Η， m) ， 7. 46- 7. 49 (2Η， m) .
MS (E I) m/z ： 309 (M+) .
2) N—ベンジルォキシカルボ二ルー N― [3— (4, 5ージフエ二ルチアゾー ルー 2一ィルァミノ) プロピル] ァミノ酢酸ェチルエステル
上記 1, 3—プロピルジァミン体 （0. 577 g) の塩化メチレン （1 2m 1 ) 溶液に、 室温でトリェチルァミン （0. 572m l) とブロモ酢酸ェチル (0. 227ml) を加え、 室温で 21時間攪拌した。 反応液に水とクロ口ホル ムを加え分液した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 減圧下溶 媒を留去しァミノ酢酸ェチルエステルの粗精製物を油状物として得た。 この油状 物のテトラヒドロフラン （12ml) 溶液に、 室温でトリェチルァミン （0. 5 72ml) とクロ口ぎ酸べンジル （0. 293ml) を加え 92時間攪拌した。 さらにトリェチルァミン （0. 572ml) とクロ口ぎ酸べンジル （0. 293 ml) を追加し 15分間攪拌した。 反応液に水とクロ口ホルムを加え分液した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 減圧下溶媒を留去し得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル） で精製し N—ベンジルォキシカルポ二ルー N— [3- (4, 5—ジフエ二ルチアゾール— 2—ィルァミノ） プロピル] ァミノ酢酸ェチルエステル (0. 434 g, 4 4%) をアモルファスとして得た。
•H-NMR (40 OMH z , CDC 13) (5 : 1. 1 8— 1. 2 9 (3H, m) , 1. 64 (2H, m) , 1. 79— 1. 89 (2H， m) , 3. 3 1— 3. 52 (4H， m) , 3. 95-4. 24 (2H, m) , 5. 10-5. 16 (2H， m) ， 7. 1 9-7. 36 (13H, m) ， 7. 47 (2H， m) . MS (E I) m/z : 529 (M+) .
3) N—ベンジルォキシカルボ二ルー N— [3 - (4, 5—ジフエ二ルチアゾー ルー 2 _ィルァミノ） プロピル] ァミノ酢酸
上記 N—ベンジルォキシカルボニル— N— [3- (4， 5—ジフエ二ルチアゾ —ルー 2—ィルァミノ） プロピル] ァミノ酢酸ェチルエステル (0. 422 g) を用いて 実施例 54の 3) と同様の方法で酢酸体 (0. 399 g, 95%) を アモルファスとして得た。 '
Ή-NMR (40 0 MHz， CD C 13) δ ： 1. 8 3 - 2. 04 (2 Η, m) , 3. 2 1 - 3. 47 (4H， m) , 3. 94— 3. 99 (2H, m) , 5. 09-5. 16 (2H, m) 7. 18— 7. 46 ( 15 H, m) .
MS (E I) m/z ： 501 (M+) . 4) 表題化合物
上記酢酸体 (0. 389 g) を用いて、 実施例 54の 4) と同様の方法で表題 化合物 （92. 8mg, 25%) をアモルファスとして得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 2. 08 (2Η, m) , 3. 77
(2H, m) , 4. 48-4. 54 (2Η, m) , 4. 64 (2Η， m) , 5. 18 (2Η, s) , 7. 23 - 7. 36 (13 Η, m) , 7. 51-7. 53
(2Η, m) .
MS (Ε I) m/z : 483 (M+) .
[実施例 57] 1一 （4， 5—ジフエ二ルチアゾ一ル— 2—ィル) —4—メチル 一 1, 4—ジァゼパン一 2—オン
Figure imgf000180_0001
実施例 56の 4一 (4, 5—ジフエ二ルチアゾ一ルー 2一ィル) _ 3—ォキソ — 1, 4—ジァゼパン— 1一力ルボン酸べンジルエステル （84. lmg) を用 いて、 実施例 55と同様の方法で表題化合物 (37. 3mg, 59%) を固体と して得た。
Ί-Ι-NMR (400MHz , CDC 13) (5 : 1. 97 - 2. 00 ( 2 H, m) , 2. 47 (3Η, s) ， 3. 00 -3. 02 (2H, m) ， 3. 76 (2 H, s) ， 4. 62 (2H, b r s ) , 7. 23-7. 3'7 (8H， m) ， 7. 53 - 7. 55 (2H, m) .
MS (E I) m/z ： 363 (M+) .
[実施例 58] 5 _ォキソ一 4— [4—フエニル— 5_ ( 2—ピリジル) チアゾ 一ルー 2—ィル] 一 1， 4一ジァゼパン— 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエス テル
Figure imgf000181_0001
参考例 14の 4 _フエニル— 5— (2—ピリジル） チアゾ一ルー 2—ィルアミ ン (0. 572 g) と参考例 1の 7—ォキソ一 1， 4—ォキサゼパン— 4一カル ボン酸 t e r t—ブチルエステル （0. 405 g) を用いて、 実施例 1と同様の 方法で表題化合物 （0. 492 g, 58%) を固体として得た。
Ή-NMR (400 MHz, C D C 13) δ ： 1. 49 ( 9 Η, s) ， 2. 97 -3. 00 (2H， m) ， 3. 72- 3. 78 (4H, m) , 4. 63-4. 6 5 (2Η, m) , 7. 09-7. 12 ( 1 Η， m) ， 7. 17 ( 1 Η, d, J = 8. 0Hz) ， 7. 37 -7. 47 (4H, m) , 7. 55— 7. 57 (2H， m) , 8. 59-8. 61 (1H, m) .
Figure imgf000181_0002
[実施例 59 ] 1—メチルー 4一 [4一フエ二ルー 5— (2—ピリジル） チアゾ 一ルー 2一ィル] —1, 4一ジァゼパン一 5—オン
Figure imgf000181_0003
実施例 58の 5—ォキソ—4— [4一フエニル— 5 - ( 2 _ピリジル) チアゾ 一ルー 2—ィル] 一 1， 4一ジァゼパン一 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエス テル （0. 479 g) を用いて、 実施例 2、 及び 55と同様の方法で表題化合物 (0. 297 g, 77%) を固体として得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC ") 6 ： 2. 39 (3H, s) ， 2. 69 -2. 74 (4H， m) , 3. 00— 3. 03 (2H, m) ， 4. 67 (2H, m) , 7. 08-7. 1 1 ( 1 H, m) , 7. 16-7. 18 ( 1 H， m) ， 7. 33-7. 40 (3H， m) ， 7. 42-7. 46 (1H, m) , 7. 53 -7. 58 (2H， m) , 8. 58— 8. 60 ( 1 H, m) .
MS (E I) m/z ： 364 (M+) .
[実施例 60] 5—ォキソ一 4— [4—フエ二ルー 5— (3—ピリジル） チアゾ —ルー 2—ィル] — 1， 4 _ジァゼパン _ 1一力ルボン酸 t e r t _ブチルエス テル
Figure imgf000182_0001
参考例 16の 4一フエ二ルー 5 _ ( 3 _ピリジル) チアゾールー 2—ィルアミ ン （0. 471 g) と参考例 1の 7—ォキソ一 1， 4 -ォキサゼパン— 4一カル ボン酸 t e r t—ブチルエステル （0. 40g) とを用いて、 実施例 1と同様の 方法で表題化合物 （0. 460 g, 51%) をアモルファスとして得た。
Ή一 NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 1. 49 (9Η, s) ， 3. 00
(2H, m) , 3. 76 (2H, m) , 3. 81 (2 H, m) ， 4. 68 (2 H, m) ， 7. 25 - 7. 65 ( 7 H, m) , 8. 53 - 60 (2Η, m) . MS (E I ) m/z ： 450 (M+) .
[実施例 61] 1—メチルー 4— [4一フエ二ルー 5— （3—ピリジル） チアゾ ール— 2—ィル] 一 1 , 4一ジァゼパン— 5—オン
Figure imgf000183_0001
実施例 60の 5 _ォキソ一 4一 [4—フエニル—5— (3—ピリジル) チアゾ 一ルー 2 _ィル] _ 1， 4—ジァゼパン一 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエス' テル （0. 426 g) を用いて、 実施例 2、 及び 55と同様の方法で表題化合物
(0. 191 g, 55%) を固体として得た。
Ί-1-NMR (400 MHz, CDC 13) δ ： 2. 40 (3Η, s) , 2. 71 -2. 73 (2H， m) ， 2. 77 (2H, m) , 3. 01— 3. 03 (2H, m) ， 4. 70 (2H， m) ， 7. 22 - 7. 33 (4H， m) , 7. 46 - 7. 49 (2H， m) ， 7. 62 - 7. 65 (lH， m) ， 8. 52 ( 1 H, d d, J =4. 8, 1. 6Hz) , 8. 60 ( 1 H， d, 1 = 2. 0Hz) .
MS (E I) m/z ： 364 (M+) .
[実施例 62 ] 5一ォキソ一4一 [4一フエ二ルー 5— （4一ピリジル） チアゾ —ルー 2—ィル] 一 1， 4—ジァゼパン一 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエス テル
Figure imgf000183_0002
参考例 18の 4—フエニル— 5 - (4—ピリジル) チアゾールー 2—ィルアミ ン （0. 47 l g) と参考例 1の 7—ォキソ _ 1, 4一才キサゼパン—4—カル ボン酸 t e r t—ブチルエステル （0. 40 g) とを用いて、 実施例 1と同様の 方法で表題化合物 （0. 695 g, 79%) をアモルファスとして得た。
Ή-NMR (400 MHz, CDC 13) (5 : 1. 49 (9H， s) ， 2. 99 —3. 01 (2H， m) ， 3. 73- 3. 76 (2H, m) ， 3. 78-3. 8 0 (2H, m) ， 4. 65-4. 67 (2H， m) , 7. 23 (2H, d, J = 6. 0Hz) , 7. 33 -7. 36 (3H， m) , 7. 47— 7. 51 (2H, m) , 8. 51 (2H, d, J = 5. 6Hz) .
MS (E I) m/z : 450 (M+) .
[実施例 63] 1—メチルー 4一 [4 _フエ二ルー 5 _ (4—ピリジル） チアゾ 一ルー 2—ィル] - 1, 4—ジァゼパン一 5—オン
Figure imgf000184_0001
実施例 62の 5—ォキソ—4一 [4—フエ二ルー 5 - (4一ピリジル） チアゾ 一ルー 2 _ィル] — 1, 4一ジァゼパン— 1—カルボン酸 t e r t—ブチルエス テル （0. 680 g) を用いて、 実施例 2、 及び 55と同様の方法で表題化合
(0. 121 g, 22%) を固体として得た。
Ή一 NMR (400 MHz, CDC 13) δ ： 2. 40 ( 3 Η, s) , 2. 71 -2. 73 (2Η, m) , 2. 76 (2H, m) , 3. 01-3. 04 (2H, m) , 4. 69 (2H, m) ， 7. 20 - 7. 35 (5H, m) ， 7. 47- 7. 51 (2H， m) , 8. 48-8. 51 (2H, m) . '
MS (E I) m/z ： 364 (M+) .
[実施例 64] 5—ォキソ一 4一 [5—フエ二ルー 4 _ (2—ピリジル） チアゾ 一ルー 2 _ィル] - 1, 4一ジァゼパン一 1 _カルボン酸 t e r t _ブチルエス テル
Figure imgf000185_0001
参考例 20の 5—フエ二ルー 4一 ( 2—ピリジル) チアゾ一ルー 2—ィルアミ ン （0. 471 g) と参考例 1の 7—ォキソ— 1， 4一才キサゼパン— 4一カル' ボン酸 t e r t _ブチルエステル （0. 40 g) とを用いて、 実施例 1と同様の 方法で表題化合物 （0. 390 g, 44%) を無色アモルファスとして得た。 Ή-NMR (400MHz , CDC 13) (5 : 1. 48— 1. 49 ( 9 H, m) ， 2. 97 - 2. 99 (2H， m) , 3. 73 - 3. 74 (2H, m) , 3. 79 - 3. 80 (2H， m) ， 4. 67-4. 69 (2H， m) , 7. 17 — 7. 20 (1H, m) ， 7. 29- 7. 35 (5H, m) ， 7. 44-7. 4 6 (1H, m) , 7. 57 -7. 61 ( 1 H, m) , 8. 60 ( 1 H， m) . MS (E I ) m/z : 450 (M+) .
[実施例 65] 1—メチル—4一 [5—フエ二ルー 4一 （2—ピリジル） チアゾ 一ルー 2一ィル] — 1， 4 _ジァゼパン一 5—オン
Figure imgf000185_0002
実施例 64の 5—ォキソ— 4一 [5 _フエニル— 4— (2—ピリジル） チアゾ —ル _2_ィル] - 1， 4一ジァゼパン— 1 _カルボン酸 t e r t一ブチルエス テル （0. 375 g) を用いて、 実施例 2、 及び 55と同様の方法で表題化合物 (0. 13 1 g, 43%) を固体として得た。 一 NMR (400 MHz, CDC 13) d : 2. 39 (3H， s)
-2. 72 (2H， m) ， 2. 77 (2H, m) , 3. 00-3. 0
m) ， 4. 7 1 ( 2 H， m) , 7. 1 5- 7. 19 ( 1 H， m). ,
7. 36 (5H， m) ， 7. 46 ( 1 H, d, J = 7. 6 Hz) ,
7. 60 (lH， m) , 8. 60 (1H， d, J =4. 0Hz) .
MS (E I) mZz : 364 (M+) .
[実施例 66] 5—ォキソ一 4一 [5—フエ二ル— 4一 (3—ピリジル) チアゾ —ルー 2—ィル] 一 1， 4一ジァゼパン一： カルボン酸 t e r t—ブチルエス テル
Figure imgf000186_0001
参考例 22の 5—フエニル— 4一 ( 3 _ピリジル) チアゾ一ルー 2—ィルアミ ン (0. 471 ) と参考例 1の 7—ォキソ— 1, 4ーォキサゼパン一 4一カル ボン酸 t e r t一プチルエステル (0. 40 g) とを用いて、 実施例 1と同様の 方法で表題化合物 (0. 430 g, 48%) をアモルファスとして得た。
Ή-NMR (40 OMHz, CDC 13) 6 : 1. 50 (9H, s) , 2. 98 一 3. 01 (2Η, m) ' 3. 76 (2H， m) , 3. 80- 3. 82 (2H, m) ， 4. 66 -4. 68 (2 H, m) , 7. 18- 7. 23 ( 1 H, m) , 7. 32 - 7. 35 (5H， m) ， 7. 78— 7. 80 (1H, m) , 8. 48 — 8. 49 (1H, m) , 8. 80 (1H， m) .
MS (E I ) m/z : 450 (M+) .
[ 施例 67] 1—メチルー 4一 [5—フエ二ルー 4一 ( 3—ピリジル) チアゾ —ル—2—ィル] — 1, 4一ジァゼパン— 5 _オン
Figure imgf000187_0001
実施例 66の 5—ォキソ一 4_ [5—フエ二ルー 4— (3—ピリジル） チアゾ —ルー 2一ィル] 一 1， 4一ジァゼパン一 1一力ルボン酸 t e r t一ブチルエス テル （0. 419 g) を用いて、 実施例 2、 及び 55と同様の方法で表題化合物
(0. 247 g, 73%) を固体として得た。
Ή— NMR (400 MHz, CDC 13) δ ： 2. 40 (3Η, s) , 2. 71 -2. 72 (2Η, m) , 2. 78 (2H, m) , 3. 00— 3. 03 (2H, m) ， 4. 69 (2H, m) , 7. 17-7. 20 (1H， m) , 7. 32- 7. 36 (5H， m) , 7. 76 -7. 79 ( 1 H， m) , 8. 47-8. 49
(1H, m) , 8. 80 (1H, d, J = l. 6Hz) .
MS (E I) m/z : 364 (M+) .
[実施例 68] 5—ォキソ _ 4一 [5—フエニル— 4— (4一ピリジル) チアゾ 一ルー 2—ィル] 一 1， 4—ジァゼパン— 1—カルボン酸 t e r t一ブチルエス テル
Figure imgf000187_0002
参考例 24の 5 _フエ二ルー 4 _ (4一ピリジル) チアゾ一ルー 2—ィルアミ ン （0. 471 g) と参考例 1の 7—ォキソ一 1, 4—ォキサゼパン— 4一カル ボン酸 t e r t—ブチルエステル （0. 40 g) とを用いて、 実施例 1と同様の 方法で表題化合物 （0. 426 g， 49%) をアモルファスとして得た。
Ή-NMR (400 MHz, C D C 13) (5 : 1. 50 (9H, s) , 2. 98 一 3. 01 (2H, m) , 3. 74-3. 76 (2Ή, m) ， 3. 81-3. 8 3 (2H, m) , 4. 66— 4. 68 (2H， m) ， 7. 37 - 7. 43 (7 H, m) ， 8. 49— 8. 51 (2H, m) .
MS (E I) m/z : 450 (M+) .
[実施例 69] 1—メチルー 4一 [5—フエニル— 4— (4一ピリジル） チアゾ —ルー 2—ィル] 一 1, 4—ジァゼパン一 5—オン
Figure imgf000188_0001
実施例 68の 5—ォキソ一 4— [5—フエ二ルー 4一 (4一ピリジル) チアゾ —ルー 2一ィル] 一 1 , 4一ジァゼパン一 1—カルボン酸 t e r t一ブチルエス テル （0. 406 g) を用いて、 実施例 2、 及び 55と同様の方法で表題化合物
(0. 265 g, 81%) を固体として得た。
Ή一 NMR (400 MHz, CDC ") δ ： 2. 41 (3Η, s ) , 2. 70 一 2. 72 (2Η, m) , 2. 79 (2H， m) ， 3. 00 - 3. 03 (2H, m) , 4. 68 (2H, m) ， 7. 36 - 7. 43 (7H, m) ， 8. 48 (2 H, dd， J =4. 4， 1. 6Hz) .
MS (E I) m/z ： 364 (M+) . '
[実施例 70] 6, 6—ジメチルー 5—ォキソ一 4一 [4—フエ二ルー 5 _ (4 一ピリジル） チアゾールー 2—ィル] —1, 4一ジァゼパン一 1一力ルボン酸 t e r t一ブチルエステル
Figure imgf000189_0001
参考例 18の 4—フエ二ルー 5— (4—ピリジル） チアゾールー 2—ィルアミ ン （0. 537 g) と参考例 7の 6， 6ージメチル— 7—ォキソ一 1, 4ーォキ' サゼパン一 4—カルボン酸 t e r t一ブチルエステル （0. 516 g) とを用い て、 実施例 1と同様の方法で表題化合物 （0. 359 g, 36%) をァモルファ スとして得た。
Ή-NMR (400 MHz, CDC 13) δ ： 1. 42 (6H， s) ， 1. 49 (9H, s) , 3. 58-3. 61 (2H， m) ， 3. 74 (2H, m) , 4. 82 (2H, m) ， 7. 22- 7. 23 (2H， m) ， 7. 33 - 7. 35 (3 H， m) , 7. 49-7. 51 (2H, m) ， 8. 50 (2H, d， J = 6. 0 Hz) .
MS (E I) m,z : 478 (M+) .
[実施例 71] 1， 6, 6—トリメチル—4一 [4一フエニル _ 5— (4—ピリ ジル） チアゾ一ルー 2—ィル] 一 1, 4—ジァゼパン一 5—オン
Figure imgf000189_0002
実施例 70の 6， 6—ジメチル— 5—ォキソ—4一 [4—フエ二ルー 5— (4 一ピリジル） チアゾ一ルー 2—ィル] 一 1, 4 _ジァゼパン一 1一力ルボン酸 t e r t—プチルエステル （0. 340 g) を用いて、 実施例 2、 及び 55と同様 の方法で表題化合物 （0. 221 g, 79%) を固体として得た。
Ή-NMR (400 MHz, C D C 13) (5 : 1. 43 (6H, s) ， 2. 39 (3H, s) , 2. 50 (2H， m) ， 2. 72 (2H, m) , 4. 78 (2 Η， m) , 7. 2 1 - 7. 23 (2 Η, m) , 7. 33 - 7. 35 (3 Η, m) , 7. 49-7. 51 (2Η, m) , 8. 49 (2Η, dd， J = 4. 4, 1. 6Hz) .
MS (E I) m/z ： 392 (M+) .
[実施例 72] 1, 3—ジメチルー 4一 [4一フエニル— 5— (4—ピリジル） チアゾール—2—ィル] ― 1, 4—ジァゼパン一 5—オン
Figure imgf000190_0001
1) N— [4一フエ二ルー 5— (4—ピリジル) チアゾール _ 2—ィル] ァクリ ルアミド
参考例 18の 4一フエニル _ 5— (4一ピリジル) チアゾ一ルー 2—ィルアミ ン （0. 50 g) の塩化メチレン （10ml) 懸濁液に、 室温で 1. 05Mトリ メチルアルミニウム一へキサン溶液 (2. 07ml) を滴下し、 室温で 20分間 攪拌した。 反応液にァクリル酸メチルエステル (0. 196ml) を滴下し、 1 6時間攪拌した。 反応液に水を加え生じた固体をセライトで濾別し、 得られた濾 液に水とクロ口ホルムを加え分液した。 有機層を無水硫酸ナ'トリウムで乾燥し た。 濾別後、 減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー (クロ口ホルム一メタノール) で精製しァクリルアミド体 (0. 166 g, 27%) を固体として得た。
Ή-NMR (400 MHz, C D C 13) δ ： 5. 77 ( 1 Η, m) , 5. 99 (1H, m) , 6. 45-6. 49 (1H, m) , 7. 26— 7. 36 (5H， m) , 7. 48 (2H， m) , 8. 54 (2H, m) , 9. 94 ( 1 H， m) . MS (E I) m/z ： 307 (M+) . '
2) 表題化合物
上記アクリルアミド体 （0. 160 g) と 1一アミノー 2—プロパノ一ル (0. 121ml) とを用いて、 実施例 11の 2) と同様の方法で N— (2—ヒ ドロキシプロピル） — N— [2- [4—フエニル一 5— (4一ピリジル) チアゾ 一ルー 2ーィルカルバモイル] ェチル] カルバミド酸 t e r t一ブチルエステル の粗精製物を固体として得た。 得られたカルパミド酸 t e r t—プチルエステル 体のテトラヒドロフラン溶液を用いて、 実施例 1の 2) と同様の方法で 3—メチ ルー 5—ォキソ一 4一 [.4一フエニル _ 5— (4一ピリジル) チアゾール—2— ィル] — 1 , 4—ジァゼパン一 1—カルボン酸 t e r t一ブチルエステルの粗精 製物をアモルファスとして得た。 このカルボン酸 t e r t—プチルエステル体を 用いて、 実施例 2、 及び 55と同様の方法で表題化合物 (93. 6mg, 4 8%) を固体として得た。
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 1. 60 (3Η, d, J =6. 8 Hz) , 2. 29- 2. 35 ( 1 Η, m) ， 2. 38 (3Η, s) , 2. 50— 2. 54 (1 H, m) ， 2. 89 -2. 98 (2H, m) , 3. 03— 3. 08
( 11-I, m) ， 3. 15-3. 22 ( 1 H, m) , 5. 87-5. 91 ( 1 H, m) , 7. 22 - 7. 24 (2H, m) , 7. 32 - 7. 35 (3H, m) , 7. 49 - 7. 52 (2H, m) , 8. 50-8. 51 ( 2 H, m) .
MS (E I) m/z : 378 (M+) . '
[実施例 73] 5- [1 - ( 6—メトキシ— 3 _ピリダジニル) 一 5— (2 -ピ リジル） — 1 H—ピラゾールー 3—ィル] — 1, 4, 5—ォキサチアゼパン— 4, 4 _ジォキシド
Figure imgf000192_0001
1) ェテンスルホン酸 [1一 （6—メトキシ— 3—ピリダジニル） 一 5— （2— ピリジル） — 1H—ピラゾールー 3—ィル] アミ.ド
参考例 28の 1一 （6—メトキシ— 3—ピリダジニル） 一 5— (2—ピリジ ル） 一 1H—ピラゾール—3—ィルァミン (0. 402 g) を用いて、 実施例 1 1の 1) と同様の方法でアミド体 （0. 375 g， 70%) を固体として得た。 Ή一 NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 4. 09 (3Η, s) , 6. 00 ( 1 H, d， J = 9. 8 H z) ， 6. 36 (1 H, d, J = 16. 4 H z ) ，
6. 68 (1H, dd， J = 16. 4, 9. 8Hz) , 6. 71 ( 1 H， s) ,
7. 09 (1H， d, J = 9. 3 H z ) , 7. 23 ( 1 H， d d, J = 7. 7, 4. 9Hz) , 7. 55 (1H， d, J = 7. 7Hz) ， 7. 71 ( 1 H, d, J = 9. 3 H z ) ， 7. 74 (1H， t , J =4. 9Hz) , 8. 42 ( 1 H, d， J =4. 9 H z ) .
MS (ES I) m/z : 359 (M + H) +.
2) 2 - (2—ヒドロキシエトキシ） エタンスルホン酸 [1— (6—メトキシ— 3—ピリダジニル) 一 5— (2—ピリジル） 一 1H—ピラゾールー 3—ィル] ァ ミド
上記アミド体 （0. 358 g) を用いて、 実施例 14の 1) 'と同様の方法で 2 一 （2—ヒドロキシエトキシ） エタンスルホン酸 [1— (6—メトキシー 3—ピ リダジニル） - 5 - ( 2—ピリジル) 一 1 H—ピラゾ一ルー 3—ィル] アミド (0. 181 g, 43%) をアモルファスとして得た。
'H-NMR (400 MHz, CDC 13) δ ： 3. 37 - 3. 43 (2Η， m) ， 3. 54- 3. 58 (2H, m) , 3. 67- -3. 72 (2H, m) ，
3. 91 -3. 97 (2H, m) , 4. 08 (3H, s) ， 6 . 80 (1H, s) ， 7 . 12 (1H, d， J = 9. 3Hz) ， 7. 20-7 . 26 (1 H， m) ， 7 . 55 - 7. 59 (1H, m) , 7. 71 - -7. 7 '7 (1H, m) ，
7. 74 (1H, d， J = 9. 3Hz) , 8. 39- 8. 43 (1H, m) .
MS (ES I) mZz : 421 (M + H) +.
3) 表題化合物
上記 2— （2—ヒドロキシエトキシ） エタンスルホン酸 [1— (6—メトキシ 一 3 _ピリダジニル) —5— (2—ピリジル） _ 1H—ピラゾールー 3—ィル] アミド （0. 263 g) を用いて、 実施例 25の 3) と同様の方法で表題化合物 (0. 141 g, 56 %) を固体として得た。
Ή-NMR (400MHz ; , CDC 13) δ ： ： 3. 58 - - 3. 62 (2Η, m) , 4. 02 -4. 08 (2 H, m) , 4. 09 (3Η; , s ) ， 4. 09 -
4. 14 (2Η, m) ， 4. 18-4. 22 (2Η, m) : , 6. 9 0 (1Η, s ) , 7. 10 (1H, d, J = 9. 2Hz) ， 7. 20 -7. 2 6 (1Η, m) ， 7. 56 (1H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 71 -7. 7 7 (1H, m) ， 7. 79 ( 1 H, d, J = 9. 2Hz) , 8. 42一 8. 4 6 (1H, m) .
MS (ES I) m/z : 403 (M + H) +.
元素分析： C17H18N604S · 0. 5H20として
理論値.： C： 49. 63%, H : 4. 65%, Ν： 20. 43%, S : 7. '
9 %.
実測値： C： 49. 60%, H： 4. 37%, Ν： 20. 26%, S ： 7. ！
0 %.
[実施例 74] 4- [1— (6—メトキシー 3—ピリジル） 一 5— （2—ピリジ ル） _ 1H—ピラゾ一ル _3—ィル] — 1ーメチルー 1， 4一ジァゼパン— 2， 3ージオン
Figure imgf000194_0001
1) N— [1— (6—メトキシー 3—ピリジル） 一5— （2—ピリジル） 一 1Η· ーピラゾールー 3—ィル] ォキサミド酸ェチルエステル
参考例 9の 1一 (6—メトキシー 3—ピリジル) —5— （2—ピリジル） ― 1 Η—ピラゾ一ルー 3—ィルァミン (1. 00 g) の塩化メチレン (2.0ml) 溶 液に、 0°Cでトリエチルァミン (1. 30ml) を加え、 ェチルォキサリルクロ リド （0. 460ml) を滴下し、 1時間攪拌した。 反応液に水とクロ口ホルム を加え分液した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 減圧下溶媒 を留去し得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム一 酢酸ェチル） で精製しォキサミド酸ェチルエステル体 (1. 17 g， 85%) を 固体として得た。
Ή-NMR (400 MHz, CDC 13) δ ： 1. 44 (3Η, t, 1=7. 2 Hz) , 3. 95 (3Η， s) , 4. 44 (2Η, q, J = 7. 2Hz) , 6. 74-6. 77 (1Η, m) ， 7. 21-7. 25 ( 1 Η, m) , 7. 31 (1 Η, s) , 7. 44- 7. 47 ( 1 Η, m) , 7. 57 - 7. 60 (1 Η， m) ， 7 , 69 - 7. 73 (lH， m) , 8. 07 (1Η, m) ， 8. 50 - 8. 52 (1Η, m) , 9. 41 (1H, s) . '
MS (FAB) mZz : 368 (M + H) +·
2) N- (3—ヒドロキシプロピル） — N' — [1— (6—メトキシ— 3—ピリ ジル） 一 5— （2—ピリジル） 一 1 H—ピラゾ一ル— 3—ィル] 一 N—メチルォ キサルアミド 参考例 27の N_ (3—ヒドロキシプロピル） 一 N—メチルカルバミド酸 t e r t_ブチルエステル （0. 654g) の塩化メチレン （13ml) 溶液に、 室 温でトリフルォロ酢酸 (6. 5ml) を加え 40分間攪拌した。 反応液の溶媒を 減圧下留去し得られた残渣をエタノール （25ml) に溶解し、 この反応液に、 室、温で上記ォキサミド酸ェチルエステル体 （1. 27 g) のテトラヒドロフラン (25ml) 溶液とトリェチルァミン （2. 41ml) を滴下し、 30分間攪拌 後、 23時間加熱還流した。 空冷後、 反応液の溶媒を減圧下留去し得られた残澄 に水と酢酸ェチルを加え分液した。 さらに水層を酢酸ェチルで抽出した。 合わせ た有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 減圧下溶媒を留去し得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム一メタノール) で 精製し N—メチルォキサルアミド体 （1. 11 g, 78%) をアモルファスとし て得た。
- NMR (400 MHz, CDC 13) 6 ： 1. 83 - 1. 95 (2H， m) ， 3. 06 - 3. 70 (6 H， m) , 3. 94 (3H, s) ， 3 , 99-
4. 02 (1H, m) , 6. 74 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 7, . 21 -
7. 24 (1H, m) , 7. 27 ( 1 H, s) , 7. 42- 7. 44 (1H, m) ， 7. 58 - 7. 61 (1 H, m) , 7. 67 - 7. 72 ( 11-L , m) ,
8. 05- 8. 07 (1H， m) , 8. 50— 8. 52 (1H, m) , 9. 74 一 9 . 77 ( 1 H, m) .
MS (E I) m/z : 410 (M+) .
3) 表題化合物
上記 N—メチルォキサルアミド体 (1. 10 g) の塩化メチレン (22ml) 溶液に、 0°Cでトリエチルァミン （0. 560ml) と塩化メタンスルホニル (0. 228 g) とを滴下し、 40分間攪拌した。 反応液に水とクロ口ホルムを 加え分液した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 減圧下溶媒を 留去し得られた残渣をテトラヒドロフラン （11ml) に溶解し、 この溶液をァ ルゴン雰囲気下、 室温で 60%水素化ナトリウム （0. 129 g) のテトラヒド 口フラン （1 lml) 懸濁液に滴下し、 30分間攪拌後、 85 で1時間攪拌し た。 反応液に N， N—ジメチルホルムアミド （l linl) を加え、 85°Cで 30 分間攪拌した。 空冷後、 反応液に水と酢酸ェチルを加え分液した。 有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、 減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム—メタノール） で精製し表題化合 物 （0. 727 g， 69%) を固体として得た。
Ή-NMR (400 MHz , CDC 13) δ ： 2. 1 3 - 2. 1 9 (2 Η, m) , 3. 12 (3H， s) , 3. 49-3. 54 ( 2 Η, m) , 3. 94 (3 Η， s) , 4. 20 (2Η, m) ， 6. 73- 6. 75 ( 1 Η, m) , 7. 20 —7. 24 (1Η, m) , 7. 40 ( 1 Η, s) , 7. 46— 7. 49 (1Η, m) ， 7. 56 - 7. 59 ( 1 Η， m) , 7. 68 - 7. 73 (1 Η， m) , 8. 09 (1Η, d, 1 = 2. 8Ηζ) , 8. 48-8. 50 ( 1 Η, m) . MS (E I) m/z ： 392 (M+) .
元素分析： C2。H2。N603 - 0. 25 H20として
理論値： C： 60. 52 %, H： 5. 21 %, N： 21. 17%.
実測値： C： 60. 39%, H： 5. 08%, N： 21. 09%.
[試験例 1 ] 血小板凝集抑制作用
血液凝固阻止剤として 1/10容の 3. 13%クェン酸ナトリウムを用いてヒ ト血液を採取し、 180 gで 10分間遠心して多血小板血漿 （PRP) を分離し た。 上層 ©PR Pを分取後、 下層を 1600 gで 10分間遠心して上層の乏血小 板血漿 （P P P) を分取した。 P R P 200 1に実施例化合物の溶液 1 1を 加えて 37 °Cで 2分間静置後、 コラーゲン 2 1を添加して血小板凝集を誘起し た。 血小板凝集率は P AM— 12 C (SSRエンジニアリング） を用いて測定し た。 P P Pの光透過率を 100 %凝集値とし、 実施例化合物の各濃度における凝 集率を求め、 I C5。値を算出した。 結果を表 1に示す。 [試験例 2] シクロォキシゲナーゼ— 1 (COX— 1) 及びシクロォキシゲナー ゼー 2 (COX-2) 阻害作用
実施例化合物の COX— 1及び COX— 2阻害活性の測定には、 Cayman Chemi c a l C omp a n yの COX阻害薬スクリーニングアツセィキ ット （カタログ番号 560101， 560121) を用いた。
測定前に反応緩衝液、 ヘム、 ァラキドン酸、 SnC l2、 E I A緩衝液、 洗浄 緩衝液、 プロスタグランジン （PG) スクリーニング E I A標準液、 PGスクリ' 一二ングアセチルコリンエステラーゼ （Ac hE) 、 トレーサー （発色酵素 HR Pコンジュゲート） 、 PGスクリーニング E I A抗血清を用意した。
(1) COX— 1又は COX— 2による PGF2aの産生
実施例化合物 （50 //M) 及び COX— 1又は COX— 2を含む反応液を 3 7°Cで 10分間静置後、 ァラキドン酸 10 1を加えて 37°Cで 2分間静置し た。 反応後に 1N—塩酸 50 a 1を加えて反応を停止した後、 SnC 12溶液 1 00 1を加えて 5分間室温で静置した。
(2) EL I S Aによる PGF2CEの定量
マウス抗ゥサギ I gGでコーティングした 96穴 (ゥエル） プレートの各ゥェ ルに抗血清 (ゥサギ抗 PGF2a抗体) 50 1を加えた後、 上記の PGF2«産 生反応液を 2000倍に希釈した溶液 50 il l , A c h Eトレーサー 50 1を 順次加えて室温で 18時間静置した。 洗浄緩衝液で各ゥエルを 5回洗浄して過剰 ©Ac hE卜レーサーを除去後、 エルマン （E 1 1 ma n) 試薬 200 1を添 加した。 60分間暗室に静置した後、 405 nmで吸光度を測定した。
(3) 実施例化合物の阻害活性の算出 '
PGスクリーニング E I A標準液を用いて標準曲線を作成し、 上記の吸光度か ら P G F2 αの産生量を求めた。 実施例化合物を含まない反応液を用いて得た Ρ GF2ひの産生量を 100 %として、 50 //Mにおける実施例化合物の COX— 1又は COX— 2の阻害率を算出した。 結果を表 1に示す。 【表 1】
Figure imgf000198_0001
NT： Not Tested
表 1から明らかなように、 本発明の化合物 （I) 、 それらの塩もしくは溶媒和 物、 又はその塩の溶媒和物は、 強力な血小板凝集抑制活性を有し、 かつ COX— 1及び COX— 2阻害作用を示さなかつた。

Claims

請求の範囲
Figure imgf000199_0001
[式中、 八 及び八1"2は、 それぞれ独立に置換基を有することもある 6員の芳 香族複素環基又は置換基を有することもあるフエ二ル基を示し；
下記一般式 （1) ：
Figure imgf000199_0002
で表される基は、 下記一般式 （a)
Figure imgf000199_0003
(式中、 八^及び八 は、 前記と同じ。 ） で表される 5員の芳香族複素環基を 示し；
下記一般式 （2) ：
Figure imgf000199_0004
で表される基は、 上記式中に記載の Nの他に、 N、 0、 S及び S〇2から選ばれ る同種もしくは異種の原子もしくは基を 1〜 3個有することもある 7員の複素環 基を示す。 ここで、 Rは、 該複素環基が、 同一又は異なって、 水素原子、 水酸 基、 シァノ基、 ォキソ基、 置換基を有することもある低級アルキル基、 低級アル コキシ基、 ァラルキルォキシ基、 低級チォアルコキシ基、 低級ァシル基、 力ルポ キシル基、 低級アルコキシカルポニル基、 ァラルキルォキシカルボ二ル基、 低級 アルキルスルホニル基、 置換基を有することもあるアミノ基、 低級アルキル基で 置換されることもある力ルバモイル基、 低級アルキル基で置換されることもある ァミノスルホニル基、 置換基を有することもあるスピロ型 3〜 6員の脂環式アル キル基及び置換基を有することもある 4〜 7員の脂環式複素環基から選ばれる 1 〜4個の基を有していてもよいことを示す。 ] で表される化合物、 その塩又はそ れらの溶媒和物。
2 . 一般式 （1 ) で表される基が下記一般式 （c ) 〜 （e ) ：
Figure imgf000200_0001
(式中、 八 及び八 は、 前記と同じ。 ） である請求項 1記載の化合物、 その 塩又はそれらの溶媒和物。
3 . 一般式 ( 2 ) で表される複素環基が下記式：
Figure imgf000201_0001
Figure imgf000201_0002
(式中、 Rは前記と同じ。 ） で表される基である請求項 1又は 2記載の化合物、 その塩又はそれらの溶媒和物。
4. 一般式 （2 ) で表される複素環基が、 下記式：
Figure imgf000201_0003
(式中、 Rは前記と同じ。 ） で表される基である請求項 1〜3のいずれか 1項記 載の化合物、 その塩及びそれらの溶媒和物。
5 . 一般式 ( 2 ) で表される複素環基が、 下記式：
Figure imgf000201_0004
(式中、 R11は、 7員の複素環基が、 同一又は異なって、 水素原子、 水酸基、 シ ァノ基、 ォキソ基、 置換基を有することもある低級アルキル基、 低級アルコキシ 基、 ァラルキルォキシ基、 低級チォアルコキシ基、 低級ァシル基、 カルボキシル 基、 低級アルコキシカルポニル基、 ァラルキルォキシカルポニル基、 低級アルキ ルスルホニル基、 置換基を有することもあるアミノ基、 低級アルキル基で置換さ れることもある力ルバモイル基、 低級アルキル基で置換されることもあるアミノ スルホニル基、 置換基を有することもあるスピロ型 3〜 6員の脂環式アルキル基 及び置換基を有することもある 4〜 7員の脂環式複素環基から選ばれる 1〜 3偭 の基を有していてもよいことを示す。 ） で表される基である請求項 1〜 3のいず れか 1項記載の化合物、 その塩及びそれらの溶媒和物。
6 . 八！^及び八 が、 置換基を有することもあるフエニル基又は置換基を有 することもあるピリジル基である請求項 1〜 5のいずれか 1項記載の化合物、 そ の塩及びそれらの溶媒和物。
7. 一般式 （2 ) で表される複素環基が、 4一 tert—ブトキシカルボ二ルメチ ルホモピペラジノ基、 4一力ルポキシメチルホモピペラジノ基、 2一ォキソ一 4 一メチルホモピペラジノ基、 7—ォキソー 4 _メチルホモピペラジノ基、 7—ォ キソー 4一 t er t—ブチルォキシカルボニルホモピペラジノ基、 2—ォキソ—4一 tert -プチルォキシカルポニルホモピペラジノ基、 7 _ォキソ— 4—ベンジルォ キシカルボニルホモピペラジノ基、 2 _ォキソ— 4—ベンジルォキシカルポニル ホモピペラジノ基、 2 , 3—ジォキソ— 4一メチルホモピペラジノ基、 3 , 7一 ジォキソ一 4一メチルホモピペラジノ基、 2 , 5—ジォキソ一 4—メチルホモピ ペラジノ基、 3—ォキソ一 1， 4 -ォキサゼパン一 4ーィル基.. 5一ォキソ一 1 , 4—ォキサゼパン一 4—ィル基、 1， 1ージォキソー 5—メチル—1 , 2 ,
5—チアジアゼパン一 2—ィル基、 1 , 1， 4一トリオキソ— 5—メチル— 1， 2 , 5ーチアジアゼパン— 2—ィル基、 1 , 1 , 6—トリオキソー 5—メチルー 1 , 2， 5一チアジアゼパン一 2—ィル基、 1 , 1—ジォキソー 6—メチルー 1 , 2 , 6ーチアジアゼパン一 2ーィル基、 4， 4—ジォキソー 1 , 4， 5—ォ キサチアゼパン— 5—ィル基、 1 , 1ージォキソー 1， 2—チアゼパン一 2—ィ ル基、 又は 2—ォキソァゼパン一 1—ィル基である請求項 1、 2又は 6のいずれ か 1項記載の化合物、 その塩及びそれらの溶媒和物。
8 : 請求項 1〜7のいずれか 1項記載の化合物、 その塩、 又はそれらの溶媒和 物を含有する医薬。
9 . 請求項 1〜 7のいずれか 1項記載の化合物、 その塩、 又はそれらの溶媒和 物を含有する虚血性疾患の予防及び Z又は治療剤。
1 0 . 請求項 1〜 7のいずれか 1項記載の化合物； その塩、 又はそれらの溶媒 和物を含有する血小板凝集抑制剤。
1 1 . 請求項 1〜 7のいずれか 1項記載の化合物、 その塩、 又はそれらの溶媒 和物からなる医薬製造のための使用。
1 2 . 請求項 1〜 7のいずれか 1項記載の化合物、 その塩、 又はそれらの溶媒' 和物を含有する虚血性疾患治療剤製造のための使用。
1 3 . 請求項 1〜7のいずれか 1項記載の化合物、 その塩、 又はそれらの溶媒 和物を含有する血小板凝集抑制剤製造のための使用。
1 4. 請求項 1〜7のいずれか 1項記載の化合物、 その塩、 又はそれらの溶媒 和物の有効量を投与することを特徴とする虚血性疾患の処置方法。
PCT/JP2004/004999 2003-04-08 2004-04-07 ７員複素環誘導体 WO2004089937A1 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2003-104197 2003-04-08
JP2003104197A JP2006182648A (ja) 2003-04-08 2003-04-08 ７員複素環誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2004089937A1 true WO2004089937A1 (ja) 2004-10-21

Family

ID=33156846

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2004/004999 WO2004089937A1 (ja) 2003-04-08 2004-04-07 ７員複素環誘導体

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JP2006182648A (ja)
WO (1) WO2004089937A1 (ja)

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005063736A1 (ja) * 2003-12-26 2005-07-14 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. アミノアルキルピラゾール誘導体
EP1829867A1 (en) * 2006-03-03 2007-09-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Imidazole compounds having pharmaceutical activity towards the sigma receptor
US7342118B2 (en) 2004-03-23 2008-03-11 Pfizer Inc Imidazole compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
WO2008046527A1 (de) * 2006-10-17 2008-04-24 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Acylaminopyrazole zur behandlung von herz-kreislauf-erkrankungen
US7514566B2 (en) 2006-01-18 2009-04-07 Amgen, Inc. Thiazole compounds and methods of use
WO2009119528A1 (ja) * 2008-03-24 2009-10-01 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
US7622471B2 (en) 2003-02-07 2009-11-24 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivatives having a pyridazine and pyridine functionality
EP2198710A1 (de) 2008-12-19 2010-06-23 Bayer CropScience AG Verwendung von 5-Pyridin-4yl-(1,3)Thiazole zur Bekämpfung phytopathogener Pilze
US7781435B2 (en) 2005-09-22 2010-08-24 Pfizer Inc Imidazole compounds for the treatment of neurological disorders
US7897619B2 (en) 2007-07-17 2011-03-01 Amgen Inc. Heterocyclic modulators of PKB
US7919504B2 (en) 2007-07-17 2011-04-05 Amgen Inc. Thiadiazole modulators of PKB
US10988462B2 (en) 2018-04-04 2021-04-27 Japan Tobacco Inc. Pyrazole compounds substituted with heteroaryl and pharmaceutical use thereof
US11014910B2 (en) 2018-03-01 2021-05-25 Japan Tobacco Inc. Methyllactam ring compound and pharmaceutical use thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0327370A (ja) * 1989-01-05 1991-02-05 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd チアゾール化合物、その製造法およびそれを含有する医薬組成物
WO2002062775A1 (fr) * 2001-02-02 2002-08-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivé de 2-acylaminothiazole ou son sel

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0327370A (ja) * 1989-01-05 1991-02-05 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd チアゾール化合物、その製造法およびそれを含有する医薬組成物
WO2002062775A1 (fr) * 2001-02-02 2002-08-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivé de 2-acylaminothiazole ou son sel

Cited By (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7622471B2 (en) 2003-02-07 2009-11-24 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivatives having a pyridazine and pyridine functionality
WO2005063736A1 (ja) * 2003-12-26 2005-07-14 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. アミノアルキルピラゾール誘導体
US7951958B2 (en) 2004-03-23 2011-05-31 Pfizer Inc. Imidazole compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
US7342118B2 (en) 2004-03-23 2008-03-11 Pfizer Inc Imidazole compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
US7795447B2 (en) 2004-03-23 2010-09-14 Pfizer Inc Imidazole compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
US7781435B2 (en) 2005-09-22 2010-08-24 Pfizer Inc Imidazole compounds for the treatment of neurological disorders
US7514566B2 (en) 2006-01-18 2009-04-07 Amgen, Inc. Thiazole compounds and methods of use
US8084479B2 (en) 2006-01-18 2011-12-27 Amgen Inc. Thiazole compounds and methods of use
EP1829867A1 (en) * 2006-03-03 2007-09-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Imidazole compounds having pharmaceutical activity towards the sigma receptor
WO2008046527A1 (de) * 2006-10-17 2008-04-24 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Acylaminopyrazole zur behandlung von herz-kreislauf-erkrankungen
US7897619B2 (en) 2007-07-17 2011-03-01 Amgen Inc. Heterocyclic modulators of PKB
US7919504B2 (en) 2007-07-17 2011-04-05 Amgen Inc. Thiadiazole modulators of PKB
WO2009119528A1 (ja) * 2008-03-24 2009-10-01 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
EP2198710A1 (de) 2008-12-19 2010-06-23 Bayer CropScience AG Verwendung von 5-Pyridin-4yl-(1,3)Thiazole zur Bekämpfung phytopathogener Pilze
US9198426B2 (en) 2008-12-19 2015-12-01 Bayer Intellectual Property Gmbh Use of 5 pyridin-4-yl-1,3-thiazoles for controlling phytopathogenic fungi
US11014910B2 (en) 2018-03-01 2021-05-25 Japan Tobacco Inc. Methyllactam ring compound and pharmaceutical use thereof
US10988462B2 (en) 2018-04-04 2021-04-27 Japan Tobacco Inc. Pyrazole compounds substituted with heteroaryl and pharmaceutical use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
JP2006182648A (ja) 2006-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101932577B (zh) 杂芳基取代的哌啶
JP4310109B2 (ja) ピラゾリル基を置換基として有する含窒素縮合環化合物およびその医薬組成物
ES2327940T3 (es) 3-(4-heterociclil-1,2,3-triazol-1-il)-n-aril-benzamidas en calidad de inhibidores de la produccion de citocinas para el tratamiento de enfermedades inflamatorias cronicas.
JP4419078B2 (ja) ピラゾール誘導体
WO2008044767A1 (fr) Dérivé d&#39;amine aromatique et utilisation de celui-ci
WO2003062233A1 (fr) Derive de 2-acylaminothiazole et son sel
US20090156582A1 (en) Pyrazole Compound
WO2004069824A1 (ja) ピラゾール誘導体
IL238044A (en) 2-chloro-4- (h1- pyrazole-5-ram) benzonitrile and (s) -4- (1- (2-aminopropyl) - h1- pyrazole-3-ram) -2- chloro- benzonitrile as intermediates in the process Preparation (s) –3– acetyl– n – 1– (3– (3– chloro – 4 – cyanophenyl) –1 h– pyrazole – 1 – yl) propane – 2 – yl) - 1h– pyrazole-5-carboxamide
WO2006004027A1 (ja) ピラゾール誘導体
CN101573357A (zh) 吲哚化合物
MX2011000460A (es) Derivados de benzazepina y su uso como antagonistas de histamina h3.
US11713312B2 (en) Substituted bicyclic compounds as farnesoid X receptor modulators
JPWO2006109846A1 (ja) トリアゾール誘導体およびその用途
WO2005090328A1 (ja) 複素環化合物およびその用途
KR20170094263A (ko) Ｎａｄｐｈ 옥시다제 억제제인 아미도 티아디아졸 유도체
WO2004089937A1 (ja) ７員複素環誘導体
KR102655318B1 (ko) 치환된 질소 함유 화합물
WO2007111212A1 (ja) トリアゾロン誘導体
JP2011153144A (ja) 置換ピラゾール化合物
KR20060128950A (ko) 아미도피라졸 유도체
JP2007230869A (ja) アルドステロン受容体拮抗剤
WO2004094407A1 (ja) ５員複素環誘導体
CN103261176B (zh) 1,4-氧杂氮杂环庚烷衍生物
JPWO2006014005A1 (ja) ピラゾール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Country of ref document: JP

122 Ep: pct application non-entry in european phase