KR20060128950A - 아미도피라졸 유도체 - Google Patents
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Abstract
COX-1 및 COX-2를 저해하지 않는 혈소판 응집억제제를 제공한다.
화학식 Ⅰ
[화학식 Ⅰ]
(화학식 중, Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로, 1개 내지 3개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 5원 또는 6원의 방향족 복소환기 또는 1개 내지 3개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 페닐기를 나타내고, R1은 저급 아실기, 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 1개 또는 2개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 저급 알킬기, 1개 또는 2개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 카르바모일기, 1개 또는 2개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 옥사모일기, 1개 또는 2개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 아미노기, 1개 또는 2개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 4원 내지 7원의 지환식 복소환기, 1개 내지 3개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 페닐기, 또는 1개 내지 3개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 5원 또는 6원의 방향족 복소환기를 나타내고; R2는 수소원자, 할로게노기 등을 나타낸다)로 표시되는 화합물.
아미도피라졸 유도체, 혈소판 응집억제제, COX-1, COX-2
Description
본 발명은, 혈소판 응집 억제작용을 갖는 피라졸 유도체에 관한 것이다.
혈소판은, 혈관 손상시에 응집되어 지혈 혈전(thrombus)을 형성하여 출혈을 방지하는 중요한 역할을 담당하고 있지만, 그 한편으로 동맥경화에 보여지는 바와 같이 혈관 내피가 손상되거나 혈관이 협착되어 있는 경우에는 응집되어 혈전이나 색전(embolus)을 유발하여, 심근경색, 협심증, 허혈성 뇌혈관 장애(ischemic cerebrovascular disorder), 또는 말초혈관 장애 등의 허혈성 질환을 일으키는 원인이 되고 있는 것이 알려져 있다. 따라서, 허혈성 질환의 예방이나 치료에는, 혈소판 응집 억제약이 투여되고 있다. 그 중에서도 아스피린은, 예전부터 혈소판 응집 억제약으로서 사용되어 오고 있고, 그 효과는 10만인의 환자에게 투여된 복수의 임상시험 결과를 메타분석(metaanalysis)한 APT(Antiplatelet Trialists' Collaboration)로 증명되어 있다(비특허문헌 1 참조). 그러나 아스피린은, 위장 등의 출혈, 이른바 아스피린 궤양을 일으킨다고 하는 부작용이 알려져 있고, 그 부작용은 투여량에 의존하지 않고, 100명에 1명 비율로 일어나고 있다(비특허문헌 2 참조).
아스피린의 혈소판 응집 억제작용은 시클로옥시게나아제(Cyclooxygenase)의 억제작용에 기인하는 것이 알려져 있다. 시클로옥시게나아제에는, 시클로옥시게나아제-1(COX-1)과 시클로옥시게나아제-2(COX-2)가 있고, 아스피린은 저용량으로 COX-1을 선택적으로 저해하여 혈소판의 응집을 억제하지만, COX-1의 저해는 아스피린 궤양을 일으키는 원인도 되고 있다(비특허문헌 3 및 4 참조). 또한, 비스테로이드성 항염증약(nonsteroidal antiinflammatory drug)은, COX-2를 선택적으로 저해하여 항염증 작용을 나타내는 것이 알려져 있다.
이상과 같이, 아스피린은 혈소판 응집 억제약으로서 유용하지만, 그 작용 메커니즘(action mechanism)인 COX-1 저해작용에 의한 위장장애를 부작용으로서 수반하기 때문에, COX-1 저해작용이 없는 혈소판 응집 억제약이 요구되고 있다.
한편, 지금까지 항혈전 작용을 갖는 피라졸 유도체(pyrazole derivative)로서는 화합물(A)(특허문헌 1 및 비특허문헌 5 참조), 또는 화합물(B)(특허문헌 2 참조)가 알려져 있다.
특허문헌 1: 일본국 특허 제2586713호 명세서
특허문헌 2: WO97-29774
비특허문헌 1: BMJ, 308권, 81-106페이지, 1994년
비특허문헌 2: BMJ, 321권, 1183-1187페이지, 2000년
비특허문헌 3: Neurology, 57권, Suppl. 2, S5-S7페이지, 2001년
비특허문헌 4: Drugs Today, 35권, 251-265페이지, 1999년
비특허문헌 5: Chem. Pharm. Bull., 45권, 987-995페이지, 1997년
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
그러나, 화합물(A)의 콜라겐 유발 혈소판 응집에 대한 IC50값은 5.3×10-6M으로, COX-2에 대해서는 이 보다 강한 저해활성을 나타낸다(IC50값은 2.4×10-7M). 마찬가지로, 화합물(B)의 혈소판 응집 억제작용도 그 COX-2에 대한 저해활성과 비교하여 강한 것은 아니다. 전술한 바와 같이, COX-2의 저해작용은 항염증 작용에 이어지기 때문에, COX-2 저해활성을 갖는 것은 혈소판 응집 억제약으로서는 반드시 바람직한 것은 아니다. 따라서 본 발명은, COX-1 및 COX-2를 저해하지 않는 강력한 혈소판 응집 억제약을 제공하는 것을 목적으로 한다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자 등은, 이와 같은 혈소판 응집 억제약을 얻기 위해 예의 연구한 결과, 하기 화학식 Ⅰ으로 표시되는 피라졸 유도체가 COX-1 및 COX-2를 저해하지 않고 강력한 혈소판 응집 억제작용을 나타내는 것을 발견하여, 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은 화학식 Ⅰ
(화학식 중, Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로, 1개 내지 3개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 5원(員) 또는 6원의 방향족 복소환기(aromatic heterocyclic group) 또는 1개 내지 3개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 페닐기를 나타내고(단, Ar1이 1개 내지 3개의 치환기를 갖는 5원 또는 6원의 방향족 복소환기인 경우, Ar2는 1개 내지 3개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 5원 또는 6원의 방향족 복소환기이고, Ar1이 치환기를 갖지 않는 5원 또는 6원의 방향족 복소환기인 경우, Ar2는 1개 내지 3개의 치환기를 갖는 5원 또는 6원의 방향족 복소환기 또는 치환기로서 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 카르바모일기(carbamoyl group) 또는 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 저급 알킬기를 갖는 페닐기이며, Ar1이 1개 또는 3개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 페닐기인 경우, Ar2는 1개 내지 3개의 치환기를 갖는 5원 또는 6원의 방향족 복소환기이다.);
R1은, 저급 아실기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알콕시기, 1개 또는 2개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 저급 알킬기, 1개 또는 2개의 치환기를 갖거나 갖지 않 는 카르바모일기, 1개 또는 2개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 옥사모일기(oxamoyl group), 1개 또는 2개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 아미노기, 1개 또는 2개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 4원 내지 7원의 지환식 복소환기(alicyclic heterocyclic group), 1개 내지 3개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 페닐기, 또는 1개 내지 3개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 5원 또는 6원의 방향족 복소환기를 나타내고;
R2는 수소원자 또는 1개 또는 2개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 저급 알킬기를 나타낸다.)으로 표시되는 화합물, 그의 염, 또는 그들의 용매화물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명은, 화학식 Ⅰ으로 표시되는 화합물, 그의 염, 또는 그들의 용매화물을 함유하는 의약을 제공하는 것이다.
더욱이 본 발명은, 화학식 Ⅰ으로 표시되는 화합물, 그의 염, 또는 그들의 용매화물을 함유하는 허혈성 질환의 예방 및/또는 치료제를 제공하는 것이다.
발명의 효과
본 발명의 화합물(Ⅰ), 그들의 염 또는 용매화물, 또는 그 염의 용매화물은, COX-1 및 COX-2를 저해하지 않고 강력하게 혈소판 응집을 억제하여, 혈전형성을 강력하게 저해하는 작용을 갖는다. 따라서, 심근경색, 협심증(만성 안정협심증, 불안정협심증 등), 허혈성 뇌혈관 장애(일과성 뇌허혈 발작(TIA), 뇌경색 등), 말초혈관 장애, 인공혈관 치환 후 폐색, 관동맥 인터벤션(coronary artery intervention)(관동맥 바이패스술(coronary artery bypass grafting)(CAGB), 경피경관 관동맥형성술(percutaneous transluminal coronary angioplasty)(PTCA), 스텐 트 유치(stent placement) 등) 후의 혈전성 폐색, 당뇨병 망막증·신증(nephropathy), 인공심장판막(artificial heart valve) 치환시 폐색 등, 혈전·색전을 원인으로 하는 허혈성 질환의 예방 및/또는 치료약으로서 유용하다. 또는, 예를 들면, 혈관수술이나 혈액 체외 순환 등에 수반되는 혈전·색전의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
전술의 화학식 Ⅰ에 있어서의 치환기에 대해서 이하에 설명한다.
Ar1 및 Ar2로 나타내어지는 방향족 복소환기는 5원 또는 6원의 방향족 복소환기로서, 구체예로서는 피리딜기, 피리다지닐기(pyridazinyl group), 피리미디닐기(pyrimidinyl group), 피라지닐기(pyrazinyl group), 푸릴기(furyl group), 티에닐기(thienyl group), 피롤릴기(pyrrolyl group), 피라졸릴기(pyrazolyl group), 이미다졸릴(imidazolyl group), 트리아졸릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기(isoxazolyl group), 티아졸릴기, 피라졸릴기, 티아디아졸릴기 등을 들 수 있다.
Ar1 및 Ar2로 나타내어지는 방향족 복소환기 및 페닐기에 있어서의 치환기로서는, (1) 1개 또는 2개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 저급 알킬기, (2) 할로게노기, (3) 수산기, (4) 시아노기, (5) 치환기를 갖거나 갖지 않는 저급 알콕시기, (6) 아랄킬옥시기, (7) 저급 알킬티오기, (8) 저급 알콕시카르보닐기, (9) 카르복실기, (10) 저급 알킬설포닐기, (11) 1개 또는 2개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 아미노기, (12) 1개 또는 2개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 카르바모일기, (13) 1 개 또는 2개의 저급 알킬기로 치환되거나 치환되지 않는 아미노설포닐기, (14) 1개 또는 2개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 4원 내지 7원의 지환식 복소환기, (15) 치환기를 갖거나 갖지 않는 저급 알케닐기, (16) 치환기를 갖거나 갖지 않는 저급 알키닐기, (17) 치환기를 갖거나 갖지 않는 저급 알카노일기 등을 들 수 있다. 이하에 이들 치환기에 대해서 설명한다.
(1) 방향족 복소환기 및 페닐기 상의 치환기인 1개 또는 2개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 저급 알킬기란, (a) 수산기, (b) 할로게노기, (c) 탄소수 1~6의 직쇄상(straight), 분지상(branched) 또는 환상(cyclic) 알콕시기, (d) 1개 또는 2개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 아미노기, (e) 탄소수 1~6의 알킬기로 치환되거나 치환되지 않는 카르바모일기, (f) 총탄소수 2~7의 알콕시카르보닐기, (g) 카르복실기 및 (h) 지환식-카르보닐기의 군으로부터 선택되는 1개의 기 또는 동종 또는 이종의 2개의 기로 치환되거나 치환되지 않는 탄소수 1~6의 직쇄상, 분지상 또는 환상의 알킬기를 의미한다. 여기에서 환상 알킬기의 탄소수는 3~6이다.
상기 (b)의 할로게노기로서는 플루오로기, 클로로기 및 브로모기를 들 수 있다. 또한 (c) 탄소수 1~6의 알콕시기로서는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, 펜톡시기, 시클로펜틸옥시기 등을 들 수 있다.
(d) 1개 또는 2개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 아미노기로서는, 비치환의 아미노기 외에, (ⅰ) 탄소수 1~6의 직쇄상, 분지상 또는 환상의 알킬기, (ⅱ) 탄소수 2~7의 알카노일기, (ⅲ) 아크릴카르보닐기, (ⅳ) 지환식 복소환-카르보닐기, (ⅴ) 총탄소수 2~7의 알콕시카르보닐기, (ⅵ) 아릴옥시카르보닐기, (ⅶ) 탄소수 1~6의 직쇄상, 분지상 또는 환상의 알킬기 또는 지환식 복소환기로 치환되거나 치환되지 않는 카르바모일기, (ⅷ) 수산기, (ⅸ) 탄소수 1~6의 직쇄상, 분지상 또는 환상의 알콕시기, (ⅹ) 탄소수 1~6의 직쇄상, 분지상 또는 환상의 알킬설포닐기 및 (xi) 아릴설포닐기로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기가 치환된 아미노기를 들 수 있다.
여기에서 (ⅰ) 탄소수 1~6의 알킬기로서는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 제1급 내지 제3급의 부틸기, 펜틸기, 헥실기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로프로필메틸기, 시클로펜틸메틸기 등을 들 수 있다. (ⅱ) 탄소수 2~7의 알카노일기로서는 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 부타노일기, 펜타노일기 등을 들 수 있다. (ⅲ) 아릴카르보닐기로서는 총탄소수 7~15의 아릴카르보닐기, 예를 들면 벤조일기, 나프틸카르보닐기 등을 들 수 있다. (ⅳ) 지환식 복소환-카르보닐기로서는, 4원 내지 7원의 지환식 복소환-카르보닐기, 예를 들면 아제티딘카르보닐기, 피롤리딘카르보닐기, 피페리딘카르보닐기, 피페라진카르보닐기, 헥사히드로피리다진카르보닐기, 테트라히드로피리미딘카르보닐기, 피라졸리딘카르보닐기, 이미다졸리딘카르보닐기, 호모피페라진카르보닐기, 모르폴린카르보닐기, 티오모르폴린카르보닐기 등을 들 수 있다.
(ⅴ) 총탄소수 2~7의 알콕시카르보닐기로서는 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기 등을 들 수 있다. (ⅵ) 아릴옥시카르보닐기로서는, 탄소수 6~14의 아릴-옥시카르보닐기, 예를 들면 페닐옥시카르보닐 기, 나프틸옥시카르보닐기 등을 들 수 있다.
(ⅶ) 알킬기 또는 지환식 복소환기로 치환되거나 치환되지 않는 카르바모일기로서는, 비치환의 카르바모일기 외에, 메틸카르바모일기, 에틸카르바모일기, 프로필카르바모일기, 이소프로필카르바모일기, 제1급 내지 제3급의 부틸카르바모일기, 펜틸카르바모일기, 헥실카르바모일기, 시클로프로필카르바모일기, 시클로부틸카르바모일기, 시클로펜틸카르바모일기, 시클로헥실카르바모일기, 시클로프로필메틸카르바모일기, 시클로펜틸메틸카르바모일기, 디메틸카르바모일기, 메틸에틸카르바모일기, 디에틸카르바모일기, 메틸프로필카르바모일기, 메틸이소프로필카르바모일기, 메틸시클로프로필카르바모일기, 메틸시클로프로필메틸카르바모일기; 추가로 아제티딘카르바모일기, 피롤리딘카르바모일기, 피페리딘카르바모일기, 피페라진카르바모일기, 헥사히드로피리다진카르바모일기, 테트라히드로피리미딘카르바모일기, 피라졸리딘카르바모일기, 이미다졸리딘카르바모일기, 호모피페라진카르바모일기, 모르폴린카르바모일기, 티오모르폴린카르바모일기 등의 4원 내지 7원의 지환식 복소환 카르바모일기를 들 수 있다. (ⅸ) 일콕시기로서는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, 펜톡시기, 시클로펜틸옥시기 등을 들 수 있다. (ⅹ) 알킬설포닐기로서는 메틸설포닐기, 에틸설포닐기, 프로필설포닐기, 이소프로필설포닐기, 부틸설포닐기, 이소부틸설포닐기, 펜틸설포닐기, 시클로펜틸설포닐기 등을 들 수 있다. (xi) 아릴설포닐기로서는, 탄소수 6~14의 아릴설포닐기, 예를 들면, 페닐설포닐기, p-톨루엔설포닐기, 나프틸설포닐기 등을 들 수 있다.
이들 (ⅰ)~(xi)의 기가 치환되거나 치환되지 않는 알킬기로서는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 제1급 내지 제3급의 부틸기, 펜틸기, 헥실기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로프로필메틸기, 시클로펜틸메틸기 등을 들 수 있다.
(1)의 구체예로서는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 제1급 내지 제3급의 부틸기, 펜틸기, 헥실기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로프로필메틸기, 시클로펜틸메틸기, 히드록시메틸기, 2-히드록시에틸기, 3-히드록시프로필기, 2-히드록시프로필기, 2-플루오로에틸기, 3-플루오로프로필기, 2-플루오로프로필기, 2-플루오로시클로프로필기, 2-클로로에틸기, 3-클로로프로필기, 2-클로로프로필기, 트리플루오로메틸기, 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 프로폭시메틸기, 이소프로폭시메틸기, 2-메톡시에틸기, 3-메톡시프로필기, 아미노메틸기, 2-아미노에틸기, 1-아미노에틸기, 3-아미노프로필기, 2-아미노프로필기, 메틸아미노메틸기, 2-(메틸아미노)에틸기, 1-(메틸아미노)에틸기, 3-(메틸아미노)프로필기, 2-(메틸아미노)프로필기, 디메틸아미노메틸기, 2-(디메틸아미노)에틸기, 1-(디메틸아미노)에틸기, 3-(디메틸아미노)프로필기, 2-(디메틸아미노)프로필기, 2-(메틸에틸아미노)에틸기, 1-(메틸에틸아미노)에틸기, 1-아미노시클로프로필기, 1-(메틸아미노)시클로프로필기, 1-(에틸아미노)시클로프로필기, 1-(디메틸아미노)시클로프로필기, 1-(디에틸아미노)시클로프로필기, 1-(메틸에틸아미노)시클로프로필기, 아세틸아미노메틸기, 2-아세틸아미노에틸기, 프로피오닐아미노메틸기, 2-프로피오닐아미노에틸기, 벤조일아미노메틸기, 2-(벤조일아미노)에틸기, 피롤리 딘카르보닐아미노메틸기, 피페리딘카르보닐아미노메틸기, 2-(피롤리딘카르보닐아미노)에틸기, 2-(피페리딘카르보닐아미노)에틸기, 메톡시카르보닐아미노메틸기, 에톡시카르보닐아미노메틸기, 2-(메톡시카르보닐아미노)에틸기, 2-(에톡시카르보닐아미노)에틸기, 페닐옥시카르보닐아미노메틸기, 2-(페닐옥시카르보닐)에틸기, 카르바모일아미노메틸기, N-메틸카르바모일아미노메틸기, N-에틸카르바모일아미노메틸기, 2-(카르바모일아미노)에틸기, 2-(N-메틸카르바모일아미노)에틸기, 2-(N-에틸카르바모일아미노)에틸기, 히드록시아미노메틸기, 2-(히드록시아미노)에틸기, 메톡시아미노메틸기, 2-(메톡시아미노)에틸기, 2-(에톡시아미노)에틸기, N-메틸-N-메톡시아미노메틸기, 2-(N-메틸-N-메톡시아미노)에틸기, 메틸설포닐아미노메틸기, 에틸설포닐아미노메틸기, 2-(메틸설포닐아미노)에틸기, 2-(에틸설포닐아미노)에틸기, 페닐설포닐아미노메틸기, p-톨루엔설포닐아미노메틸기, 2-(페닐설포닐아미노)에틸기, 2-(p-톨루엔설포닐아미노)에틸기, 카르바모일메틸기, 메틸카르바모일메틸기, 2-카르바모일에틸기, 2-(메틸카르바모일)에틸기, 메톡시카르보닐메틸기, 메톡시카르보닐에틸기, 카르복시메틸기, 카르복시에틸기, 피롤리딘카르보닐메틸기, 피롤리딘카르보닐에틸기 등을 들 수 있다.
(2) 할로게노기로서는 플루오로기, 클로로기 및 브로모기를 들 수 있다.
(5) 치환기를 갖거나 갖지 않는 저급 알콕시기로서는 카르바모일기, 저급 알콕시카르보닐기, 카르복실기 및 지환식 복소환 카르보닐기로부터 선택되는 1개 또는 2개가 치환되거나 치환되지 않는 탄소수 1~6의 직쇄상, 분지상 또는 환상의 알콕시기를 들 수 있다. 여기서 저급 알콕시카르보닐기로서는 상기 (ⅴ)와 동일한 것 을 들 수 있다. 지환식 복소환 카르보닐기로서는 상기 (ⅳ)와 동일한 것을 들 수 있다. 이들 (5)의 구체예로서는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, 펜톡시기, 시클로펜틸옥시기, 카르바모일메톡시기, 카르바모일에톡시기, 메톡시카르보닐메톡시기, 메톡시카르보닐에톡시기, 에톡시카르보닐메톡시기, 에톡시카르보닐에톡시기, 카르복시메톡시기, 카르복시에톡시기, 피롤리딘카르보닐메톡시기, 피롤리딘카르보닐에톡시기 등을 들 수 있다.
(6) 아랄킬옥시기란, 탄소수 6~20의 아릴기와 탄소수 1~6의 직쇄상, 분지상 또는 환상의 알콕시기로 되는 기를 의미하고, 아랄킬옥시기의 구체예로서는 벤질옥시기, 페네틸옥시기 등을 들 수 있다.
(7) 저급 알킬티오기란, 탄소수 1~6의 직쇄상, 분지상 또는 환상의 알킬티오기를 의미하고, 구체예로서는 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기, 이소프로필티오기, 부틸티오기, 이소부틸티오기, 펜틸티오기, 시클로펜틸티오기 등을 들 수 있다.
(8) 저급 알콕시카르보닐기란, 총탄소수 2~7의 알콕시카르보닐기를 의미하고, 구체예로서는 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기 등을 들 수 있다.
(10) 저급 알킬설포닐기란, 탄소수 1~6의 직쇄상, 분지상 또는 환상의 알킬설포닐기를 의미하고, 구체예로서는 메탄설포닐기, 에탄설포닐기, 트리플루오로메탄설포닐기 등을 들 수 있다.
(11) 1개 또는 2개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 아미노기란, 비치환의 아미 노기 외에, 1개 또는 2개의 상기 저급 알킬기로 치환된 아미노기, 저급 알카노일아미노기, 저급 알콕시카르보닐아미노기 및 1개 또는 2개의 상기 저급 알킬기로 치환되거나 치환되지 않는 우레이도기(ureido group)를 의미한다. 1개 또는 2개의 상기 저급 알킬기로 치환된 아미노기의 구체예로서는 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 이소프로필아미노기, 시클로프로필아미노기, 부틸아미노기, 이소부틸아미노기, 시클로펜틸메틸아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디프로필아미노기, 디부틸아미노기, N-메틸-N-에틸아미노기, N-에틸-N-프로필아미노기, N-메틸-N-시클로펜틸메틸아미노기 등을 들 수 있다. 저급 알카노일아미노기란, 탄소수 2~6의 직쇄상 및 분지상의 알카노일기로 치환된 아미노기를 의미하고, 그 구체예로서는 아세틸아미노기, 프로피오닐아미노기 등을 들 수 있다. 저급 알콕시카르보닐아미노기란, 탄소수 2~6의 직쇄상 및 분지상의 저급 알콕시카르보닐기로 치환된 아미노기를 의미하고, 그 구체예로서는 메톡시카르보닐아미노기, 에톡시카르보닐아미노기를 들 수 있다. 1개 또는 2개의 상기 저급 알킬기로 치환되거나 치환되지 않는 우레이도기의 구체예로서는 아미노카르보닐아미노기, N1-메틸아미노카르보닐아미노기, N1-에틸아미노카르보닐아미노기, N3-메틸아미노카르보닐아미노기, N1, N1-디메틸아미노카르보닐아미노기, N1, N3-디메틸아미노카르보닐아미노기, N1-메틸-N3-에틸아미노카르보닐아미노기 등을 들 수 있다.
(12) 1개 또는 2개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 카르바모일기로서는, 무치환의 카르바모일기 외에, 1개 또는 2개의 상기 저급 알킬기로 치환된 카르바모일기를 들 수 있고, 구체예로서는 메틸카르바모일기, 에틸카르바모일기, 디메틸카르바 모일기, 메틸에틸카르바모일기 등을 들 수 있다.
(13) 1개 또는 2개의 저급 알킬기로 치환되거나 치환되지 않는 아미노설포닐기란, 무치환의 아미노설포닐기 외에, 1개 또는 2개의 상기 저급 알킬기로 치환된 아미노설포닐기를 의미하고, 구체예로서는 메틸아미노설포닐기, 에틸아미노설포닐기, 프로필아미노설포닐기, 이소프로필아미노설포닐기, 제1급 내지 제3급 부틸아미노설포닐기, 시클로프로필아미노설포닐기, 시클로부틸아미노설포닐기, 시클로펜틸아미노설포닐기, 시클로헥실아미노설포닐기, 시클로펜틸메틸아미노설포닐기, 디메틸아미노설포닐기, 디에틸아미노설포닐기 등을 들 수 있다.
(14) 1개 또는 2개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 4원 내지 7원의 지환식 복소환기에 있어서의 4원 내기 7원의 지환식 복소환기로서는 아제티디닐기(azetidinyl group), 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 헥사히드로피리다지닐기, 테트라히드로피리미디닐기, 피라졸리디닐기, 이미다졸리디닐기, 호모피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기 등을 들 수 있다.
이들 기는 치환되어 있어도 되고, 그 치환기로서는 수산기, 옥소기, 카르복실기, 설포기, 시아노기, 니트로기 외에, 전술한 할로게노기, 저급 알콕시기, 알킬설포닐기, 1개 또는 2개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 저급 알킬기, 1개 또는 2개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 아미노기, 1개 또는 2개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 카르바모일기, 저급 아실기, 1개 또는 2개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 아미노설포닐기를 들 수 있다.
(15) 치환기를 갖는 저급 알케닐기로서는 카르바모일기, 저급 알콕시카르보 닐기, 카르복실기 및 지환식 복소환 카르보닐기로부터 선택되는 1개 또는 2개가 치환되거나 치환되지 않는 탄소수 2~6의 직쇄상, 분지상 또는 환상의 알케닐기를 들 수 있다. 여기에서 저급 알콕시카르보닐기로서는 상기 (ⅴ)와 동일한 것을 들 수 있다. 지환식 복소환 카르보닐기로서는 상기 (ⅳ)와 동일한 것을 들 수 있다. 이들 (15)의 구체예로서는 비닐기, 2-프로페닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐기, 펜테닐기, 시클로펜테닐기, 카르바모일비닐기, 카르바모일프로페닐기, 메톡시카르보닐비닐기, 메톡시카르보닐프로페닐기, 에톡시카르보닐비닐기, 에톡시카르보닐프로페닐기, 카르복시비닐기, 카르복시프로페닐기, 피롤리딘카르보닐비닐기, 피롤리딘카르보닐프로페닐기 등을 들 수 있다.
(16) 치환기를 갖거나 갖지 않는 저급 알키닐기로서는 카르바모일기, 저급 알콕시카르보닐기, 카르복실기 및 지환식 복소환 카르보닐기로부터 선택되는 1개 또는 2개가 치환되거나 치환되지 않는 탄소수 2~6의 직쇄상, 분지상 또는 환상의 알키닐기를 들 수 있다. 여기에서 저급 알콕시카르보닐기로서는 상기 (ⅴ)와 동일한 것을 들 수 있다. 지환식 복소환 카르보닐기로서는 상기 (ⅳ)와 동일한 것을 들 수 있다. 이들 (16)의 구체예로서는 에티닐기, 2-프로피닐기, 카르바모일에티닐기, 카르바모일프로피닐기, 메톡시카르보닐에티닐기, 메톡시카르보닐프로피닐기, 에톡시카르보닐에티닐기, 에톡시카르보닐프로피닐기, 카르복시에티닐기, 카르복시프로피닐기, 피롤리딘카르보닐에티닐기, 피롤리딘카르보닐프로피닐기 등을 들 수 있다.
(17) 치환기를 갖거나 갖지 않는 저급 알카노일기로서는 카르바모일기, 저급 알콕시카르보닐기, 카르복실기 및 지환식 복소환 카르보닐기로부터 선택되는 1개 또는 2개가 치환되거나 치환되지 않는 탄소수 2~7의 직쇄상, 분지상 또는 환상의 알카노일기를 들 수 있다. 여기에서 저급 알콕시카르보닐기로서는 상기 (ⅴ)와 동일한 것을 들 수 있다. 지환식 복소환 카르보닐기로서는 상기 (ⅳ)와 동일한 것을 들 수 있다. (17)의 구체예로서는 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 펜타노일기, 시클로프로필카르보닐기, 시클로부틸카르보닐기, 시클로펜틸카르보닐기, 카르바모일아세틸기, 카르바모일프로피오닐기, 메톡시카르보닐아세틸기, 메톡시카르보닐프로판오일기(methoxycarbonylpropanoyl group), 에톡시카르보닐아세틸기, 에톡시카르보닐프로판오일기, 카르복시아세틸기, 카르복시프로판오일기, 피롤리딘카르보닐아세틸기, 피롤리딘카르보닐프로판오일기 등을 들 수 있다.
Ar1인 방향족 복소환기 또는 페닐기 상의 치환기는 피라졸 고리(pyrazole ring)와 파라(para)의 위치에 치환되어 있는 것이 바람직하다.
본 발명 화합물(Ⅰ)에 있어서는, Ar1이 1개 내지 3개의 치환기를 갖는 5원 또는 6원의 방향족 복소환기인 경우, Ar2는 1개 내지 3개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 5원 또는 6원의 방향족 복소환기이다. Ar1이 치환기를 갖지 않는 5원 또는 6원의 방향족 복소환기인 경우, Ar2는 1개 내지 3개의 치환기를 갖는 5원 또는 6원의 방향족 복소환기 또는 치환기로서 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 카르바모일기 또는 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 저급 알킬기를 갖는 페닐기이다. Ar1이 1개 또는 3개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 페닐기인 경우, Ar2는 1개 내지 3개의 치환기를 갖는 5원 또는 6원의 방향족 복소환기이다.
이어서, 치환기 R1 및 R2에 대해서 설명한다.
저급 아실기는 탄소수 1~6의 직쇄상, 분지상 또는 환상의 알킬기를 갖는 아실기를 의미하고, 구체예로서는 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 제1급 및 제2급의 부티릴기, 피발로일기, 시클로프로필카르보닐기, 시클로부틸카르보닐기, 시클로펜틸카르보닐기, 시클로헥실카르보닐기, 시클로프로필메틸카르보닐기, 시클로부틸메틸카르보닐기, 시클로펜틸메틸카르보닐기 등을 들 수 있다.
저급 알콕시카르보닐기는 탄소수 1~6의 직쇄상, 분지상 또는 환상의 알킬기를 갖는 알콕시카르보닐기를 의미하고, 구체예로서는 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, 제1급 내지 제3급 부톡시카르보닐기, 시클로부틸옥시카르보닐기, 시클로펜틸옥시카르보닐기, 시클로헥실옥시카르보닐기, 시클로펜틸메틸옥시카르보닐기 등을 들 수 있다.
저급 알콕시기는 탄소수 1~6의 직쇄상, 분지상 또는 환상의 알콕시기를 의미하고, 구체예로서는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, 펜톡시기, 시클로펜틸옥시기 등을 들 수 있다.
1개 또는 2개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 저급 알킬기란, 수산기, 할로게노기, 카르복실기, 설포기, 탄소수 1~3개의 직쇄상, 분지상 또는 환상의 알콕시기, 탄소수 1~3개의 직쇄상, 분지상 또는 환상의 알킬기를 갖는 알콕시카르보닐기, 1개 또는 2개의 탄소수 1~3개의 직쇄상, 분지상 또는 환상의 알킬기로 치환되거나 치환되지 않는 아미노기, 1개 또는 2개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 4원 내지 7원의 지환식 복소환기, 1개 또는 2개의 탄소수 1~3개의 직쇄상, 분지상 또는 환상의 알킬기로 치환되거나 치환되지 않는 카르바모일기 및 1개 또는 2개의 탄소수 1~3개의 직쇄상, 분지상 또는 환상의 알킬기로 치환되거나 치환되지 않는 우레이도기, 1개 내지 3개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 페닐기, 1개 내지 3개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 5원 또는 6원의 방향족 복소환기, 탄소수 3~6의 환상 알킬기의 군으로부터 선택되는 1개의 기 또는 동종 또는 이종의 2개의 기로 치환되거나 치환되지 않는, 탄소수 1~6의 직쇄상, 분지상 또는 환상의 알킬기를 의미한다. 여기에서 환상 알킬기의 탄소수는 3~6이다.
구체예로서는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 제1급 내지 제3급의 부틸기, 펜틸기, 네오펜틸기, 헥실기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 비시클로[2.2.1]펜틸기, 시클로프로필메틸기, 시클로펜틸메틸기, 히드록시메틸기, 2-히드록시에틸기, 3-히드록시프로필기, 2-히드록시프로필기, 1-히드록시메틸시클로펜틸기, 1-히드록시메틸시클로헥실기, 2-플루오로에틸기, 3-플루오로프로필기, 2-플루오로프로필기, 2-플루오로시클로프로필기, 3-플루오로시클로펜틸기, 4-플루오로시클로헥실기, 4,4-디플루오로시클로헥실기, 2-클로로에틸기, 3-클로로프로필기, 2-클로로프로필기, 트리플루오로메틸기, 카르복시메틸기, 2-카르복시에틸기, 3-카르복시프로필기, 2-카르복시프로필기, 설포메틸기, 2-설포에틸기, 1-설포에틸기, 3-설포프로필기, 2-설포프로필기, 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 프로폭시메틸기, 이소프로폭시메틸기, 2-메톡시에틸기, 3-메톡시프로필기, 3-메톡시시클로프로필기, 3-메톡시시클로펜틸기, 4-메톡시시클로헥실기, 메톡시카 르보닐메틸기, 에톡시카르보닐메틸기, 프로폭시카르보닐메틸기, 2-메톡시카르보닐에틸기, 2-에톡시카르보닐에틸기, 2-프로폭시카르보닐에틸기, 아미노메틸기, 2-아미노에틸기, 1-아미노에틸기, 3-아미노프로필기, 2-아미노프로필기, 메틸아미노메틸기, 2-(메틸아미노)에틸기, 1-(메틸아미노)에틸기, 3-(메틸아미노)프로필기, 2-(메틸아미노)프로필기, 디메틸아미노메틸기, 2-(디메틸아미노)에틸기, 1-(디메틸아미노)에틸기, 3-(디메틸아미노)프로필기, 2-(디메틸아미노)프로필기, 2-(메틸에틸아미노)에틸기, 1-(메틸에틸아미노)에틸기, 테트라히드로푸릴기, 테트라히드로피라닐기, 피롤리디닐기, 1-메틸피롤리디닐기, 1-에틸피롤리디닐기, 피페리디노기, 피페라지노기, N-메틸피페라지노기, 카르바모일메틸기, 메틸카르바모일메틸기, 에틸카르바모일메틸기, 디메틸카르바모일메틸기, 메틸에틸카르바모일메틸기, 카르바모일에틸기, 메틸카르바모일에틸기, 에틸카르바모일에틸기, 디메틸카르바모일에틸기, 메틸에틸카르바모일에틸기, 카르바모일프로필기, 2-카르바모일시클로프로필기, 우레이도메틸기, N3-메틸우레이도메틸기, N3-에틸우레이도메틸기, N3,N3-디메틸우레이도메틸기, N3-메틸-N3-에틸우레이도메틸기, 2-(우레이도)에틸기, 2-(N3-메틸우레이도)에틸기, 2-(N3-에틸우레이도)에틸기, 2-(N3,N3-디메틸우레이도)에틸기, 2-(N3-메틸-N3-에틸우레이도)에틸기, 3-(우레이도)프로필기, 2-(우레이도)시클로프로필기, N1-메틸우레이도메틸기, N1-에틸우레이도메틸기, N1,N1-디메틸우레이도메틸기, N1-메틸-N1-에틸우레이도메틸기, 2-(우레이도)에틸기, 2-(N1-메틸우레이도)에틸기, 2-(N1-에틸우레이도)에틸기, 2-(N1,N1-디메틸우레이도)에틸기, 2-(N1-메틸-N1-에틸우레이도)에틸기, N1,N3-디메틸우레이도메틸기, N1-메틸-N3-에틸우레이도메 틸기, 2-(N3-메틸-N1-에틸)우레이도에틸기, 2-(N1,N3-디에틸우레이도)에틸기, 1-카르바모일-2-히드록시에틸기, 1,2-디카르바모일에틸기, 1-카르바모일-2-시클로펜틸기, 1-카르바모일-1-시클로펜틸기, 1-카르바모일-1-시클로헥실기, 1-카르바모일-1-메틸에틸기, 1-카르바모일-2,2-디메틸프로필기, 1-아미노메틸-시클로펜틸기, 1-메틸아미노메틸-시클로펜틸기, 1-디메틸아미노메틸-시클로펜틸기, 1-아미노메틸-시클로헥실기, 1-메틸아미노메틸-시클로헥실기, 1-디메틸아미노메틸-시클로헥실기 등을 들 수 있다.
1개 또는 2개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 카르바모일기란, 1개 또는 2개의 탄소수 1~6개의 직쇄상, 분지상 또는 환상의 알킬기로 치환되거나 치환되지 않는 카르바모일기를 의미하고, 구체예로서는 비치환의 카르바모일기 외에, 메틸카르바모일기, 에틸카르바모일기, 프로필카르바모일기, 이소프로필카르바모일기, 제1급 내지 제3급의 부틸카르바모일기, 펜틸카르바모일기, 헥실카르바모일기, 시클로프로필카르바모일기, 시클로부틸카르바모일기, 시클로펜틸카르바모일기, 시클로헥실카르바모일기, 시클로프로필메틸카르바모일기, 시클로펜틸메틸카르바모일기, 디메틸카르바모일기, 메틸에틸카르바모일기, 디에틸카르바모일기, 메틸프로필카르바모일기, 메틸이소프로필카르바모일기, 메틸시클로프로필카르바모일기, 메틸시클로프로필메틸카르바모일기 등을 들 수 있다.
1개 또는 2개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 옥사모일기란, 1개 또는 2개의 탄소수 1~6개의 직쇄상, 분지상 또는 환상의 알킬기로 치환되거나 치환되지 않는 옥사모일기를 의미하고, 구체예로서는 비치환의 옥사모일기 외에, 메틸옥사모일기, 에틸옥사모일기, 프로필옥사모일기, 이소프로필옥사모일기, 제1급 내지 제3급의 부틸옥사모일기, 펜틸옥사모일기, 헥실옥사모일기, 시클로프로필옥사모일기, 시클로부틸옥사모일기, 시클로펜틸옥사모일기, 시클로헥실옥사모일기, 시클로프로필메틸옥사모일기, 시클로펜틸메틸옥사모일기, 디메틸옥사모일기, 메틸에틸옥사모일기, 디에틸옥사모일기, 메틸프로필옥사모일기, 메틸이소프로필옥사모일기, 메틸시클로프로필옥사모일기, 메틸시클로프로필메틸옥사모일기 등을 들 수 있다.
1개 또는 2개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 아미노기란, 1개 또는 2개의 탄소수 1~6개의 직쇄상, 분지상 또는 환상의 알킬기로 치환되거나 치환되지 않는 아미노기를 의미하고, 구체예로서는 비치환의 아미노기 외에, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 이소프로필아미노기, 제1급 내지 제3급의 부틸아미노기, 펜틸아미노기, 헥실아미노기, 시클로프로필아미노기, 시클로부틸아미노기, 시클로펜틸아미노기, 시클로헥실아미노기, 시클로프로필메틸아미노기, 시클로펜틸메틸아미노기, 디메틸아미노기, 메틸에틸아미노기, 디에틸아미노기, 메틸프로필아미노기, 메틸이소프로필아미노기, 메틸시클로프로필아미노기, 메틸시클로프로필메틸아미노기, 메틸 제3급 부톡시카르보닐아미노기 등을 들 수 있다.
1개 또는 2개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 4원 내지 7원의 지환식 복소환기의 구체예로서는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 헥사히드로피리다지닐기, 헥사히드로피리미디닐기, 피라졸리디닐기, 이미다졸리디닐기, 호모피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기 등을 들 수 있다.
이들 기는 치환되어 있어도 되고, 그 치환기로서는 수산기, 옥소기, 카르복 실기, 설포기, 시아노기, 니트로기 이에, 전술한 할로게노기, 저급 알콕시기, 알킬설포닐기, 1개 또는 2개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 저급 알킬기, 1개 또는 2개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 아미노기, 1개 또는 2개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 카르바모일기, 저급 아실기, 1개 또는 2개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 아미노설포닐기를 들 수 있다.
1개 내지 3개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 페닐기로서는 상기 Ar1 및 Ar2로 나타낸 기를 들 수 있다. 또한 1개 내지 3개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 5원 내지 6원의 방향족 복소환기로서는 상기 Ar1 및 Ar2로 나타낸 기를 들 수 있다.
이하에, 본 발명의 화합물(Ⅰ)에 대해서 더욱 상세하게 설명한다.
화학식 Ⅰ의 Ar1 및 Ar2로 나타내어지는, 1개 내지 3개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 방향족 복소환기로서는 C1-6 알킬기, 히드록시 C1-6 알킬기, 할로게노 C1-6 알킬기, 아미노 C1-6 알킬기, 모노 또는 디-(C1-6 알킬)아미노 C1-6 알킬기, C2-7 알카노일아미노 C1-6 알킬기, C6-14 아릴카르보닐아미노 C1-6 알킬기, 지환식 복소환 카르보닐아미노 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시카르보닐아미노 C1-6 알킬기, C6-14 아릴옥시카르보닐아미노 C1-6 알킬기, 카르바모일아미노 C1-6 알킬기, C1-6 알킬카르바모일아미노 C1-6 알킬기, 지환식 복소환 카르바모일아미노 C1-6 알킬기, 히드록시아미노 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시아미노 C1-6 알킬기, C1-6 알킬설포닐아미노 C1-6 알킬기, C6-14 아릴설포닐아미노 C1-6 알킬기, 카르바모일 C1-6 알킬기, C1-6 알킬카르바모일 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시카르보닐 C1-6 알킬기, 카르복시 C1-6 알킬기, 지환식 복소환 카르보닐 C1-6 알킬기, 할로게노기, 히드록시기, 시아노기, C1-6 알콕시기, 카르바모일 C1-6 알콕시기, C1-6 알콕시카르보닐 C1-6 알콕시기, 카르복시 C1-6 알콕시기, 지환식 복소환 카르보닐 C1-6 알콕시기, C6-14 아랄킬옥시기, C1-6 알킬티오기, C1-6 알콕시카르보닐기, 카르복실기, C1-6 알킬설포닐기, 아미노기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)아미노기, C2-7 알카노일아미노기, C1-6 알콕시카르보닐아미노기, C1-6 알킬우레이도기, 카르바모일기, C1-6 알킬카르바모일기, 아미노설포닐기, C1-6 알킬아미노설포닐기, 지환식 복소환기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 및 C2-7 알카노일기로부터 선택되는 1개 내지 3개가 치환되거나 치환되지 않는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 티아디아졸릴, 1H-피롤릴기, 1H-이미다졸릴기 또는 1H-피라졸릴기가 바람직하다.
보다 바람직한 해당 방향족 복소환기의 예로서는 2-피리딜기, 3-피리딜기, 6-메톡시-3-피리딜기, 5-메톡시-2-피리딜기, 4-메틸-2-피리딜기, 5-메틸-2-피리딜기, 6-메틸-3-피리딜기, 6-히드록시-3-피리딜기, 6-시아노-3-피리딜기, 6-카르바모일-3-피리딜기, 4-카르바모일-2-피리딜기, 5-카르바모일-2-피리딜기, 4-히드록시메틸-2-피리딜기, 5-히드록시-2-피리딜기, 5-시아노-2-피리딜기, 5-카르복실-2-피리딜기, 5-히드록시메틸-2-피리딜기, 5-아미노메틸-2-피리딜기, 5-클로로-2-피리딜 기, 5-아미노-2-피리딜기, 5-디메틸아미노-2-피리딜기, 5-플루오로-2-피리딜기, 4-메톡시-2-피리딜기, 5-포르밀-2-피리딜기, 5-아세틸-2-피리딜기, 5-에티닐-2-피리딜기, 5-(1-히드록시에틸)-2-피리딜기, 5-(2-메톡시카르보닐비닐렌)-2-피리딜기, 5-(2-메톡시카르보닐에틸)-2-피리딜기, 5-(2-카르바모일에틸)-2-피리딜, 5-(메틸아미노)메틸-2-피리딜기, 5-(메탄설포닐아미노)메틸-2-피리딜기, 5-(아세틸아미노)메틸-2-피리딜기, 5-(메톡시카르보닐아미노)메틸-2-피리딜기, 5-(페녹시카르보닐아미노)메틸-2-피리딜기, 5-(시클로펜탄카르보닐아미노)메틸-2-피리딜기, 5-([3-(테트라히드로-2H-피란(pyran)-4-일)우레이도]메틸)-2-피리딜기, 5-(모르폴리노카르보닐아미노)메틸-2-피리딜기, 5-(카르바모일메틸옥시)-2-피리딜기, 3-피리다지닐기, 6-메톡시-3-피리다지닐기, 6-메틸-3-피리다지닐기, 2-피라지닐기, 5-메톡시-2-피라지닐기, 5-메틸-2-피라지닐기, 5-아미노-2-피라지닐기, 2-피리미딜기, 4-피리미딜기, 5-메톡시-1,3,4-티아디아졸-2-일기, 1H-피롤-2-일기, 1-메틸-1H-피롤-2-일기, 1H-피롤-3-일기, 1-메틸-1H-피롤-3-일기, 1H-피롤-1-일기, 1-메틸-1H-이미다졸-4-일기, 1H-피라졸-3-일기 등을 들 수 있다.
화학식 Ⅰ의 Ar1 및 Ar2로 나타내어지는, 1개 내지 3개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 페닐기로서는 C1-6 알킬기, 히드록시 C1-6 알킬기, 할로게노 C1-6 알킬기, 아미노 C1-6 알킬기, 모노 또는 디-(C1-6 알킬)아미노 C1-6 알킬기, C2-7 알카노일아미노 C1-6 알킬기, C6-14 아릴카르보닐아미노 C1-6 알킬기, 지환식 복소환 카르보닐아미노 C1- 6 알킬기, C1-6 알콕시카르보닐아미노 C1-6 알킬기, C6-14 아릴옥시카르보닐아미노 C1-6 알킬기, 카르바모일아미노 C1-6 알킬기, C1-6 알킬카르바모일아미노 C1-6 알킬기, 지환식 복소환 카르바모일아미노 C1-6 알킬기, 히드록시아미노 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시아미노 C1-6 알킬기, C1-6 알킬설포닐아미노 C1-6 알킬기, C6-14 아릴설포닐아미노 C1-6 알킬기, 카르바모일 C1-6 알킬기, C1-6 알킬카르바모일 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시카르보닐 C1-6 알킬기, 카르복시 C1-6 알킬기, 지환식 복소환 카르보닐 C1-6 알킬기, 할로게노기, 히드록시기, 시아노기, C1-6 알콕시기, 카르바모일 C1-6 알콕시기, C1-6 알콕시카르보닐 C1-6 알콕기시, 카르복시 C1-6 알콕시기, 지환식 복소환 카르보닐 C1-6 알콕시기, C6-14 아랄킬옥시기, C1-6 알킬티오기, C1-6 알콕시카르보닐기, 카르복실기, C1-6 알킬설포닐기, 아미노기, 모노 또는 디(C1-6 알킬)아미노기, C2-7 알카노일아미노기, C1-6 알콕시카르보닐아미노기, C1-6 알킬우레이도기, 카르바모일기, C1-6 알킬카르바모일기, 아미노설포닐기, C1-6 알킬아미노설포닐기, 지환식 복소환기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 및 C2-7 알카노일기로부터 선택되는 1개 내지 3개가 치환되거나 치환되지 않는 페닐기가 바람직하다. 보다 바람직한 해당 페닐기의 예로서는 페닐기, 4-메틸페닐기, 4-에틸페닐기, 4-N,N-디메틸아미노페닐기, 3-N,N-디메틸아미노페닐기, 4-시아노페닐기, 4-카르바모일페닐기를 들 수 있다.
화학식 Ⅰ의 R1으로 나타내어지는 기로서는 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시-C1-6 알킬기, 카르바모일-C1-6 알킬기, 히드록시-C1-6 알킬기, 할로게노-C3-6 시클로알킬기, 카르복시-C1-6 알킬기, 아미노-C3-6 시클로알킬기, N-C1-6 알킬아미노-C3-6 시클로알킬기, N,N-디(C1-6 알킬)아미노-C3-6 시클로알킬기, N,N-디(C1-6 알킬)아미노-C1-6 알킬-C3-6 시클로알킬기, 히드록시 C1-6 알킬-C3-6 시클로알킬기, 프로파길(propargyl)-C3-6 시클로알킬기, 카르바모일-C3-6 시클로알킬기, ε-아미노카프로락탐기, C3-6 시클로알킬-C1-6 알킬기, 아제티디닐기, N-C1-6 알킬아제티디닐기, 피롤리디닐기, N-C1-6 알킬피롤리디닐기, 피롤리디닐-C1-6 알킬기, N-C1-6 알킬-피롤리디닐-C1-6 알킬기, 테트라히드로푸라닐기, 테트라히드로피라닐기, 테트라히드로푸란-C1-6 알킬기, 페닐기, C1-6 알콕시-페닐기, 할로게노페닐기, 시아노페닐기, 페닐 C1-6 알킬기, 피리딜기, 피리딜-C1-6 알킬기 등을 들 수 있다.
보다 바람직한 R1의 예로서는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, 이소부틸기, t-부틸기, (2-히드록시-1,1-디메틸)에틸기, 아미노시클로프로필기, N,N-디메틸아미노시클로프로필기, N-메틸아제티디닐기, 피롤리디닐기, N-메틸피롤리디닐기, N,N-디메틸아미노-t-부틸기, 1-(N,N-디메틸아미노메틸)-1-시클로펜틸기, 1-메틸-1-(N-메틸피롤리디닐)기, 피롤리디닐에틸기, 메톡시-t-부틸기, 테트라히드로푸릴기, 테트라히드로피라닐기, 1-히드록시메틸-1-시클로펜틸기, 1-히드록시메틸 -1-시클로헥실기, 테트라히드로푸릴메틸기, 풀루오로시클로프로필기, 1-카르바모일-1-메틸에틸기, 1-카르바모일-1-시클로펜틸기, 2-카르바모일-1-시클로펜틸기, 2-카르바모일-1-시클로헥실기, 1-카르바모일-2,2-디메틸프로필기, ε-카프로락탐-2-일기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로헥실기, 비시클로헵틸기, 시클로헥실메틸기, 네오펜틸기, 1-프로파길-1-시클로헥실기, 페닐기, 피리딜기, 메톡시피리딜기, 플루오로피리딜기, 메톡시페닐기, 플루오로페닐기, 벤질기, 1-시아노벤질기, 1,1-디메틸벤질기, 피리딜메틸기, 메톡시기, 시아노메틸기, 피페리디노기, (2-플루오로-1,1-디메틸)에틸기, (2-플루오로-1-플루오로메틸-1-메틸)에틸기 등을 들 수 있다.
R2로 나타내어지는 기로서는 수소원자, C1-6 알킬기, 카르복시 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시카르보닐-C1-6 알킬기, 카르바모일 C1-6 알킬기 등을 들 수 있다. 보다 바람직한 R2의 예로서는 수소원자, 카르바모일메틸기, 카르복시메틸기, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, 이소부틸기 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물(Ⅰ)의 염으로서는, 본 발명의 화합물 모두가 염을 형성한다고는 할 수 없지만, 카르복실기, 아미노기 등을 갖는 경우 및/또는 Ar1 또는 Ar2가 피리딘 고리 등인 경우에는 염을 형성할 수 있고, 더욱이 그 염은 용매화물을 형성하는 경우도 있다. 여기에서 말하는 염이란, 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산 등의 무기산 외에, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 푸마르산, 트리플루오로초산 등의 유기산의 염을 들 수 있고, 또한 나트륨, 칼륨, 칼슘 등의 알칼리금속 또는 알칼리 토류금속의 이온과의 염도 들 수 있다.
본 발명의 화합물(Ⅰ)의 용매화물, 또는 그 염의 용매화물에 있어서의 용매화물이란, 결정의 정출(晶出) 등에 사용한 용매가 부가된 용매화물 외에, 공기 중의 수분을 흡수하여 형성되는 것도 포함한다. 용매의 예로서는 메탄올, 에탄올 등의 저급 알코올을 비롯하여, 아세톤, 아세토니트릴 등의 유기용매, 물 등을 예로서 들 수 있다.
이하에 본 발명의 화합물(Ⅰ)의 대표적인 제조방법에 대해서 기술한다.
본 발명의 화합물(Ⅰ)의 제조에 있어서는, 예를 들면 하기의 방법으로 제조되는 피라졸카르복실산(7)을 중간체로서 사용한다.
(상기 화학식 중, Ar1 및 Ar2는 상기와 동일한 것을 나타내고, R3는 메틸기 또는 에틸기를 나타낸다.)
화합물(1)과 옥살산 디알킬에스테르를 N,N-디메틸포름아미드 등의 적당한 용매에 용해 또는 현탁하고, 아르곤 기류하에 -20~20℃에서 수소화나트륨을 첨가하여 교반함으로써, 화합물(2)를 얻을 수 있다.
또한, 화합물(2)는, 화합물(1)과 옥살산 디알킬에스테르를 나트륨알콕시드(메톡시드 또는 에톡시드) 존재하에 알코올(메탄올 또는 에탄올)용액 중에서 처리하는 것에 의해서도 제조할 수 있다. 반응온도는 -10~100℃가 바람직하다.
더욱이 화합물(2)는, 화합물(1)의 테트라히드로푸란 등 불활성 용매에 용해하여 -78℃로 냉각하, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 등의 염기로 처리하고, 옥살산 디알킬에스테르를 첨가하여 교반하는 것에 의해서도 제조할 수 있다. 반응온도는 -78~20℃가 바람직하다.
또한 화합물(1)은, 시판의 것을 사용하거나, 또는 참고예에 기재된 방법 또는 그 방법에 준한 방법으로 제조하여 사용하면 된다.
이어서, 화합물(2)를 알코올(메탄올 또는 에탄올)에 용해하고, 실온에서 히드라진 유도체(4) 또는 그의 염을 첨가한 후, 적당량의 초산을 첨가하여 가열 환류함으로서 화합물(5)를 제조할 수 있다. 그 때, 위치 이성체(6)이 부생(副生)하지만, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용이하게 화합물(5)를 분리 정제하는 것이 가능하다.
상기의 피라졸 고리 형성반응에 있어서는, 초산을 첨가하는 대신에, 적당량의 트리에틸아민 또는 농염산을 첨가하여 가열 환류해도 되고, 경우에 따라서는 초산, 트리에틸아민이나 농염산을 첨가하지 않아도, 화합물(5)를 얻을 수 있다.
또한, 상기의 피라졸 고리 형성반응에 있어서는, 중간체 4,5-디히드로-5-히드록시-1H-피라졸 유도체가 화합물(5)와 함께 얻어지는 경우도 있다. 그 경우에는, 얻어진 혼합물을 염화메틸렌이나 N,N-디메틸포름아미드 등의 용매에 용해하고, 염 화메탄설포닐, 트리에틸아민 및 4-디메틸아미노피리딘을 첨가하여 교반함으로써 화합물(5)를 수율 좋게 제조하는 것도 가능하다.
화합물(5)를 통상적인 방법에 의해 가수분해함으로써 피라졸카르복실산(7)을 제조할 수 있다.
상기의 가수분해 반응은, 염기 또는 루이스산(Lewis acid)의 존재하에서 행할 수 있다. 염기로서는 알칼리금속(예를 들면, 리튬, 나트륨, 칼륨 등)의 수산화물을 들 수 있다. 그 경우의 반응온도는 실온~100℃가 바람직하다. 또한, 루이스산으로서는, 예를 들면 삼브롬화 붕소(boron tribromide)를 들 수 있다. 그 경우의 반응온도는 -20~100℃가 바람직하고, -5~50℃가 보다 바람직하다.
상기의 방법에 의해 얻은 화합물(5)는, 예를 들면 Ar1 상의 치환기를 유기화학의 통상의 지식을 토대로 수식함으로써, 다른 화합물(5)로 유도할 수 있다. 구체예로서는, Ar1 상의 치환기가 클로로기나 브로모기 등의 할로게노기인 화합물(5)를 메탄올에 용해하고, 나트륨메톡시드를 첨가하여 가열 환류함으로써, Ar1 상의 치환기가 메톡시기인 화합물(5)로 유도할 수 있다. 또한, Ar1 상의 치환기가 클로로기나 브로모기 등의 할로게노기인 화합물(5)를 메탄올과 톨루엔의 혼합용매에 용해하고, 나트륨메톡시드와 브롬화 구리(Ⅰ) 등의 촉매를 첨가하여 가열 환류함으로써, Ar1 상의 치환기가 메톡시기인 화합물(5)를 제조할 수 있다.
유기화학의 통상의 지식을 토대로, 상기 방법에 의해 제조한 본 발명의 화합 물(Ⅰ)의 제조중간체(5)를 추가로 수식함으로써, 본 발명 중의 다른 화합물(5)로 유도할 수 있다. 예를 들면, 벤질옥시 유도체(5a)로부터, 히드록시 유도체(5b), 트리플루오로메탄설포닐옥시 유도체(5c), 시아노 유도체(5d) 등을 제조할 수 있다.
(화학식 중, Ar1은 상기와 동일한 것을 나타내고, Bn은 벤질기를 나타내며, R3는 메틸기 또는 에틸기를 나타낸다.)
구체적으로는, 벤질옥시 유도체(5a)를 에탄올 등 용매에 용해하고, 10% 팔라듐-탄소를 촉매로서 사용하여 접촉 환원함으로써 히드록시 유도체(5b)를 제조할 수 있다.
히드록시 유도체(5b)를 염화메틸렌 등 용매에 용해하고, 피리딘 등의 염기의 존재하에, -50~50℃에서 무수 트리플루오로메탄설폰산과 반응시킴으로써 트리플루오로메탄설포닐옥시 유도체(5c)를 제조할 수 있다.
시아노 유도체(5d)는, 트리플루오로메탄설포닐옥시 유도체(5c)를 디클로로에 탄 등의 용매에 용해하고, 시안화 트리-n-부틸주석과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 첨가하여 교반함으로써 제조할 수 있다. 반응온도는 10~100℃가 바람직하다. 이 반응의 조건이나 시약 등은, 유기화학의 통상의 지식을 토대로 적절히 선택하면 된다.
또한, 시아노 유도체(5d)는, 하기의 방법에 의해서도 제조할 수 있다. 즉, 아세틸피리딘 유도체(1d)를 테트라히드로푸란 등의 불활성 용매에 용해하여 -78℃에 냉각하, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드로 처리한 후, 옥살산 디알킬에스테르를 첨가하여 교반함으로써 화합물(2d)를 제조하여, 얻어진 화합물(2d)를 1 N 염산-에탄올용액에 용해하고, 실온에서 히드라진 유도체(4)를 첨가하여 가열 환류함으로써, 시아노 유도체(5d)를 제조할 수 있다.
또한, 아세틸피리딘 유도체(1d)는, 참고예에 기재된 방법 또는 그 방법에 준한 방법으로 제조하여 사용하면 된다.
피라졸카르복실산(7d)는, 시아노 유도체(5d)를 테트라히드로푸란과 물에 용해하고, 당량의 수산화리튬 1수화물을 첨가하여 교반함으로써 제조할 수 있다. 반응온도는 0~50℃가 바람직하다.
또한, 상기의 메틸피라진 유도체(5g)로부터, 카르복실산 유도체(5h)나 아미노 유도체(5i) 등을 제조할 수 있다.
(화학식 중, Ar1 및 R2는 상기와 동일한 것을 나타내고, Boc는 tert-부톡시카르보닐기를 나타낸다.)
구체적으로는, 메틸피라진 유도체(5g)를 피리딘 등의 용매에 용해하여, 실온에서 이산화셀렌을 첨가 후, 가열 환류함으로써 카르복실산 유도체(5h)를 제조할 수 있다.
아미노 유도체(5i)는, 카르복실산 유도체(5h)를 1,4-디옥산 등의 용매에 용해하여, 실온에서 tert-부탄올, 트리에틸아미노 및 디페닐포스포릴아지드를 첨가 후, 가열 환류함으로써 제조할 수 있다. 이 반응의 조건이나 시약 등은, 유기화학의 통상의 지식을 토대로 적절히 선택하면 된다.
더욱이, 하기의 트리플루오로메탄설포닐옥시 유도체(5c)로부터, 에티닐 유도체(5j) 등을 제조할 수 있다.
(화학식 중, Ar1 및 R3는 상기와 동일한 것을 나타낸다.)
구체적으로는, 에티닐 유도체(5j)는, 트리플루오로메탄설포닐옥시체(5c)를 N,N-디메틸포름아미드와 트리에틸아민에 용해하고, 트리메틸실릴아세틸렌과 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)디클로라이드를 첨가하여 교반함으로써 제조할 수 있다. 반응온도는 10~100℃가 바람직하다. 이 반응의 조건이나 시약 등은, 유기화학의 통 상의 지식을 토대로 적절히 선택하면 된다.
피라졸카르복실산 유도체(7j)는, 에티닐 유도체(5j)를 에탄올과 테트라히드로푸란에 용해하고, 수산화나트륨을 사용하여 가수분해함으로써 제조할 수 있다. 반응온도는 0~100℃가 바람직하다.
상기의 피라졸 고리 형성반응에 있어서 사용하는 히드라진 유도체(4) 또는 그의 염은 시판의 것을 사용해도 되고, 또는 참고예에 기재된 바와 같이 할로겐화 Ar1에 히드라진을 반응시키는 방법 또는 그 방법에 준한 방법으로 제조한 것을 사용해도 된다. 구체적으로는, 아민(3)을 농염산에 용해하고, 빙냉하에 아질산나트륨을 첨가하여 디아조체에 유도한 후, 염화주석(Ⅱ)로 처리함으로써 히드라진 유도체(4) 또는 그의 염을 제조할 수 있다. 그 경우의 반응온도는 -10~20℃가 바람직하다.
또한, 아민(3)은 시판의 화합물을 사용하거나, 또는 참고예에 기재된 방법 또는 그 방법에 준한 방법으로 제조하여 사용하면 된다.
상기의 제조법에 의해 얻은 피라졸카르복실산 유도체(7)을 아민(8)과 축합함으로써 본 발명의 화합물(Ⅰ)을 제조할 수 있다.
(화학식 중, R1, R2, Ar1 및 Ar2는 상기와 동일한 것을 나타낸다.)
상기의 축합반응은, 펩티드 합성법으로서 일반적으로 사용되는 방법을 준용 하면 된다. 일반적으로 사용되고 있는 펩티드 합성법으로서는, 예를 들면, 아지드법(azide method), 산염화물법(acid chloride method), 산무수물법(acid anhydride method), DCC(디시클로헥실카르보디이미드)법, 활성 에스테르법, 카르보디이미다졸법, DCC/HOBT(1-히드록시벤조트리아졸)법, 수용성 카르보디이미드를 사용하는 방법, 디에틸시아노포스페이트를 사용하는 방법 등을 들 수 있고, 그들의 방법은, M. Bodanszky, Y. S. Klausner 및 M. A. Ondetti 저 "Peptide Synthesis"(A Wiley-interscience publication, New York, 1976년), G. R. Pettit 저 "Synthetic Peptides"(Elsevier Scientific Publication Company, New York, 1976년), 일본화학회 편 "제4판 실험화학강좌 22권, 유기합성 Ⅳ"(마루젠 가부시키가이샤, 1992년) 등에 기재되어 있다. 이들의 축합반응에 사용하는 용매로서는 N,N-디메틸포름아미드, 피리딘, 클로로포름, 염화메틸렌, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴 등의 용매, 또는 이들의 혼합용매를 들 수 있다. 반응온도는 -20~50℃가 바람직하고, -10~30℃가 보다 바람직하다. 아민(8)은 시판의 것을 사용해도 되고, 또한 문헌에 기재된 방법 또는 참고예에 기재된 방법, 또는 그들의 방법에 준하여 제조한 것을 사용하면 된다.
또한, 상기의 축합반응에 있어서, 아민(8)이 수산기, 아미노기, 카르복실기 등의 관능기를 갖는 경우에는, 미리 그들의 관능기를 적당한 보호기를 사용하여 보호하는 것이 필요해지는 경우도 있다. 수산기의 보호기로서는 tert-부틸기, 벤질기 등을 들 수 있고, 아미노기의 보호기로서는 트리플루오로아세틸기, tert-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기 등을 들 수 있다. 관능기가 카르복실기인 경우에는, 메틸에스테르나 tert-부틸에스테르 등으로 유도한 후에 축합반응에 사용하면 된다. 이들 보호기는 각각의 보호기에 적합한 조건에서 절단하는 것이 가능하다.
유기화학의 통상의 지식을 토대로, 상기 방법에 의해 제조한 본 발명 중의 화합물(Ⅰ)을 추가로 수식을 첨가함으로써, 본 발명 중의 다른 화합물(Ⅰ)으로 유도할 수 있다. 예를 들면, 화합물(Ⅰa)로부터 히드록시 유도체(Ⅰb), 트리플루오로메탄설포닐옥시 유도체(Ⅰc), 시아노 유도체(Ⅰd), 카르바모일 유도체(Ⅰe), 아미노메틸 유도체(Ⅰf), 히드록시메틸 유도체(Ⅰg)를 제조할 수 있다.
(화학식 중, Ar1, R1 및 R2는 상기와 동일한 것을 나타내고, Bn은 벤질기를 나타내며, Boc는 tert-부톡시카르보닐기를 나타낸다.)
구체적으로는, 벤질옥시 유도체(1a)를 에탄올 등의 용매에 용해하고, 10% 팔 라듐-탄소를 촉매로서 사용하여 접촉 환원함으로써 히드록시 유도체(Ⅰb)를 제조할 수 있다.
히드록시 유도체(Ⅰb)를 염화메틸렌 등 용매에 용해하고, 피리딘 등의 염기의 존재하에, -50~50℃에서 무수 트리플루오로메탄설폰산과 반응시킴으로써 화합물(Ⅰc)를 제조할 수 있다.
시아노 유도체(Ⅰd)는 화합물(Ⅰc)를 디클로로에탄 등의 용매에 용해하고, 시안화 트리 n-부틸주석과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응온도는 10~100℃가 바람직하다. 이 반응의 조건이나 시약 등은, 유기화학의 통상의 지식을 토대로 적절히 선택하면 된다.
또한, 시아노 유도체(Ⅰd)는, 시아노카르복실산 유도체(7d)와 아민(8)을 펩티드 합성법으로서 일반적으로 사용되는 방법을 준용하여 축합하는 것으로도 제조할 수 있다.
카르바모일 유도체(Ⅰe)는, 시아노 유도체(Ⅰd)를 메탄올과 테트라히드로푸란 등의 적당한 용매에 용해하고, 수산화나트륨을 사용하여 가수분해함으로써 제조할 수 있다. 반응온도는 0~100℃가 바람직하다.
또한, 카르바모일 유도체(Ⅰe)는, 시아노 유도체(Ⅰd)를 카르복실산 유도체로 유도한 후, 암모니아수나 염화암모늄 등과 적당한 축합제를 사용하여 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
시아노 유도체(Ⅰd)를 2.0 M 암모니아-에탄올용액에 용해하고, 니켈-실리카겔/알루미나를 촉매로서 사용하여 접촉 환원(8 기압)함으로써 아미노메틸 유도체 (Ⅰf)를 제조할 수 있다.
히드록시메틸 유도체(Ⅰg)는, 시아노 유도체(Ⅰd)를 테트라히드로푸란 등의 불활성 용매에 용해하고, 수소화 디이소부틸알루미늄을 첨가하여 교반 후, 산성 조건에서 후처리함으로써 알데히드 유도체로 유도하고, 추가로 수소화붕소나트륨으로 환원함으로써 제조할 수 있다. 반응온도는 -10~50℃가 바람직하다.
또한, 유기화학의 통상의 지식을 토대로, 상기 방법에 의해 제조한 본 발명 중의 화합물(Ⅰ)을 추가로 수식을 첨가함으로써, 본 발명 중의 다른 화합물(Ⅰ)으로 유도할 수 있다. 예를 들면, 화합물(Ⅰg)로부터, 알데히드, 1-히드록시-1-에틸, 메틸아미노메틸, 아크릴산에스테르, 프로피온산에스테르, 프로피온산아미드의 각종 유도체(Ⅰl~q)를 제조할 수 있다.
(화학식 중, Ar1, R1 및 R2는 상기와 동일한 것을 나타낸다.)
구체적으로는 히드록시메틸 유도체(Ig)를 염화메틸렌 등 용매에 용해하고, Dess-Martin 시약(1,1,1-트리스(아세톡시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈이오독솔(benziodoxol)-3(1H)-온)을 첨가하여 교반함으로써 알데히드 유도체(Ⅰl)을 제조할 수 있다. 반응온도는 0~50℃가 바람직하다. 이 반응의 조건이나 시약 등은, 유기화학의 통상의 지식을 토대로 적절히 선택하면 된다.
1-히드록시-1-에틸 유도체(Ⅰm)은, 알데히드 유도체(Ⅰl)을 테트라히드로푸란 등 불활성 용매에 용해하여, -78℃ 냉각하, 브롬화 메틸마그네슘으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
메틸아미노메틸 유도체(Ⅰn)은, 알데히드 유도체(Ⅰl)과 초산과 메틸아민을 메탄올 등 용매에 용해하고, 시아노수소화 붕소나트륨을 첨가하여 교반함으로써 제조할 수 있다. 반응온도는 0~50℃가 바람직하다.
아크릴산에스테르 유도체(Ⅰo)는, 포스포노초산트리메틸을 테트라히드로푸란 등 불활성 용매에 용해하고, 수소화나트륨을 첨가하여 조정한 반응액에, 알데히드 유도체(Ⅰl)을 첨가하여 교반함으로써 제조할 수 있다. 반응온도는 0~50℃가 바람직하다.
아크릴산에스테르 유도체(Ⅰo)를 메탄올 등 용매에 용해하여, 10% 팔라듐-탄소를 촉매로서 접촉 환원함으로써 프로피온산에스테르 유도체(Ⅰp)를 제조할 수 있다.
프로피온산에스테르 유도체(Ⅰp)를 테트라히드로푸란과 물에 용해하고, 당량의 수산화리튬 1수화물을 첨가하여 교반함으로써 프로피온산 유도체로 유도한 후, 얻어진 프로피온산 유도체를 N,N-디메틸포름아미드 등 용매에 용해하여, 염화암모늄이나 암모니아수 등과 적당한 축합제를 사용하여 교반함으로써 프로피온산아미드 유도체(Ⅰq)를 제조할 수 있다.
더욱이, 유기화학의 통상의 지식을 토대로, 상기 방법에 의해 제조한 본 발명 중의 화합물(Ⅰ)을 추가로 수식을 가함으로써, 본 발명 중의 다른 화합물(Ⅰ)으로 유도할 수 있다. 예를 들면, 화합물(Ⅰr)로부터 아세틸 유도체(Ⅰs)를 제조할 수 있다.
(화학식 중 Ar1, R1, R2 및 R3는 상기와 동일한 것을 나타낸다)
구체적으로는, 아세틸렌 유도체(Ⅰr)을 아세톤과 물(3:1 v/v)에 용해하고, 실온에서 황산 제2수은과 황산을 첨가하여 가열 환류함으로써 아세틸 유도체(Ⅰs)를 제조할 수 있다.
더욱이, 유기화학의 통상의 지식을 토대로, 상기 방법에 의해 제조한 본 발명 중의 화합물(Ⅰ)을 추가로 수식을 가함으로써, 본 발명 중의 다른 화합물(Ⅰ)으로 유도할 수 있다. 예를 들면, 화합물(Ⅰf)로부터 설폰아미드, 아미드, 우레탄, 우레아의 각종 유도체(Ⅰt~w)를 제조할 수 있다.
(화학식 중 Ar1, R1 및 R2는 상기와 동일한 것을 나타내고, R4는 저급 알킬기, 아릴기를 나타내며, R5와 R6는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬기, 지환식 복소환기를, 또는 R5와 R6 및 N이 함께 형성하는 4~7원 지환식 복소환기를 나타내고, L은 이탈기(leaving group)를 나타낸다.)
구체적으로는, 아미노메틸 유도체(Ⅰf)를 염화메틸렌 등 용매에 용해하고, 트리에틸아민 등 유기염기의 존재하에 염화설포닐 유도체(9)를 첨가하여 교반함으로써 설폰아미드 유도체(Ⅰt)를 제조할 수 있다. 반응온도는 -10~50℃가 바람직하다.
아미드체(Ⅰu)는, 아미노메틸 유도체(Ⅰf)와 산염화물(10), 또는 카르복실산(11)을 일반적으로 사용되는 펩티드 합성법을 준용하여 축함함으로써 제조할 수 있다. 아미노메틸 유도체(Ⅰf)를 염화메틸렌 등 용매에 용해하고, 트리에틸아민 등 유기염기의 존재하에 산염화물(10)을 첨가하여 교반함으로써 아미드 유도체(Ⅰu)를 제조할 수 있다. 반응온도는 -10~50℃가 바람직하다.
또한, 우레탄 유도체(Ⅰv)는, 아미노메틸 유도체(Ⅰf)를 염화메틸렌 등 용매에 용해하여, 트리에틸아민 등 유기염기의 존재하에 클로로포름산에스테르(12)로 처리함으로써 제조할 수 있다. 반응온도는 -10~50℃가 바람직하다.
더욱이, 우레아 유도체(Ⅰw)는, 아미노메틸 유도체(Ⅰf)를 염화메틸렌 등 용매에 용해하고, 트리에틸아민 등 유기염기의 존재하에 클로로포름산 4-니트로페닐을 첨가하여 교반함으로써, 이탈기 L이 4-니트로페닐옥시기인 화합물(13)으로 유도하여, 아민(14)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응온도는 -10~50℃가 바람직하다.
또한, 우레아 유도체(Ⅰw)는, 염화메틸렌 등 용매 중에서 아미노메틸 유도체(Ⅰf)를 이소시안산알킬로 처리하는 것에 의해서도 제조 가능하다.
상기 제조방법 중에 사용하는 염화설포닐 유도체(9), 산염화물(10), 카르복실산(11), 클로로포름산에스테르(12) 및 아민(14)는 시판품인 것을 사용하거나, 또는 참고예에 기재된 방법 또는 그 방법에 준한 방법으로 제조한 것을 사용하면 된다.
본 발명의 화합물(Ⅰ), 그들의 염 또는 용매화물, 또는 그 염의 용매화물은 강력한 항혈소판 작용을 갖고, 고전단 스트레스(high shear stress) 유발의 혈전증 모델일지라도 유효성을 나타내었다. 따라서, 본 발명의 화합물(Ⅰ), 그들의 염 또는 용매화물, 또는 그 염의 용매화물은, 인간을 포함하는 포유류에 있어서, 심근경 색, 협심증(만성 안정협심증. 불안정협심증 등), 허혈성 뇌혈관 장애(일과성 뇌허혈발작(TIA), 뇌경색 등), 말초혈관 장애, 인공혈관 치환 후 폐색, 관동맥 인터벤션(관동맥 바이패스술(CAGB), 경피경관 관동맥형성술(PTCA), 스텐트 유치 등) 후의 혈전성 폐색, 당뇨병 망막증·신증, 인공심장판막 치환시 폐색 등, 혈전·색전을 원인으로 하는 허혈성 질환의 예방 및/또는 치료약으로서 유용하다. 또는, 예를 들면, 혈관수술 및 혈액 체외 순환 등에 수반되는 혈전·색전의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.
본 발명의 화합물(Ⅰ), 그들의 염 또는 용매화물, 또는 그 염의 용매화물을 의약으로서 사용하는 경우, 투여량은 환자의 연령, 성별, 증상 등에 따라 상이하지만, 성인 1인당 1일량은 0.1 ㎎~1 g이 바람직하고, 0.5 ㎎~500 ㎎이 보다 바람직하다. 이 경우, 1일량을 수회에 나누어 투여하는 것도 가능하고, 필요한 경우에는 상기의 1일량을 초과하여 투약하는 것도 가능하다.
본 발명의 화합물(Ⅰ), 그들의 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 의약은, 필요에 따른 투여법 및 제형(劑形)에 의해 사용 가능하고, 그 제제는 통상 사용되고 있는 각종 제제의 조제법으로, 필요에 따라 의학적으로 허용되는 담체를 배합하여, 투여법에 합치한 제형을 선택하면 되며, 투여법 및 제형은 특별히 한정되는 것은 아니다.
경구용 제제로서는, 예를 들면, 정제, 산제, 과립제, 환제, 캡슐제 등의 고형제제 외에, 액제, 시럽제, 엘릭시르제(elixir), 현탁제, 유제(emulsion) 등의 액체제제를 들 수 있다.
주사제로서는 화합물(Ⅰ), 그의 염 또는 용매화물, 또는 그 염의 용매화물을 용해하여 용기에 충전해도 되고, 또한 그것을 동결건조 등에 의해 고형으로서 용시 조제(用時調劑)의 제제로 해도 된다.
이들 제제를 조제하는 경우에는, 제제학상 허용되는 첨가물, 예를 들면 결합제, 붕괴제, 용해촉진제, 활택제, 충전제, 부형제 등을 필요에 따라 선택하여 사용할 수 있다.
이하에, 본 발명의 구체적인 화합물의 제조법을 나타냄과 동시에, 그들의 화합물이 COX-1 및 COX-2를 저해하지 않고 강력한 혈소판 응집 억제작용을 나타내는 것을 구체적인 시험으로 나타낸다.
[참고예 1] 5-히드라지노-2-메톡시피리딘 염산염
5-아미노-2-메톡시피리딘(6.21 g)의 농염산(50 ㎖)용액에 빙냉하, 아질산나트륨(3.795 g)과 물(20 ㎖)의 수용액을 60분에 적하(滴下)하고, 동일 온도에서 30분 교반하였다. 반응액에 염화주석(II) 2수화물(39.5 g)의 농염산(30 ㎖)용액을 내온(內溫) 약 10℃에서 30분에 걸쳐 적하 후, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 빙냉하, 수산화나트륨(75 g)과 물(300 ㎖)의 수용액과 디에틸에테르를 첨가하여 분액(分液)하였다. 또한, 수층을 디에틸에테르로 2회 추출하였다. 추가로, 수층을 식염으로 포화시킨 후, 디에틸에테르로 추출하고, 유기층을 합하여 무수 황산나트륨 으로 건조하였다. 여과 분별 후, 여액(濾液)에 1 M-염산-에탄올용액(50 ㎖)을 첨가하여 교반하고, 석출(析出)된 고체를 여과하여 모은 후, 디에틸에테르로 세정하고, 건조하여 표제 화합물(5.02 g, 57%)을 얻었다.
[참고예 2] 5-히드라지노-2-메톡시피리딘
5-아미노-2-메톡시피리딘(6.207 g)의 농염산(50 ㎖)용액에 빙냉하, 아질산나트륨(3.795 g)과 물(20 ㎖)의 수용액을 80분에 걸쳐 적하하고, 동일 온도에서 30분 교반하였다. 반응액에 염화주석(II) 2수화물(39.5 g)의 농염산(30 ㎖)용액을 내온 약 10℃에서 60분에 걸쳐 적하 후, 실온에서 12.5시간 교반하였다. 반응액에 빙냉하, 수산화나트륨(54 g)과 물(200 ㎖)의 수용액과 클로로포름을 첨가하여 불용물을 여과 제거한 후, 분액하였다. 추가로, 수층을 클로로포름으로 2회 추출하고, 유기층을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 표제 화합물(4.23 g, 60%)을 고체로서 얻었다.
[참고예 3] 4-(2-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르
아르곤분위기하, 0℃에서 60% 수소화나트륨(0.991 g)의 N,N-디메틸포름아미드(30 ㎖) 현탁액에, 2-아세틸피리딘(1.39 ㎖)을 적하하여 5분간 교반 후, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 0℃에서 옥살산디에틸(3.36 ㎖)을 적하하여 10분간 교반 후, 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액에 물과 디에틸에테르를 첨가하여 분액하고, 수층을 1규정 염산수용액(24.8 ㎖)으로 중화(中和)하여, 초산에틸을 첨가하여 분액하였다. 유기층을 물로 2회 세정 후 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올-클로로포름)로 정제하여 표제 화합물(1.12 g, 41%)을 고체로서 얻었다.
[참고예 4] 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산
1) 5-히드록시-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르
참고예 3의 4-(2-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르(1.10 g) 및 참고예 2의 5-히드라지노-2-메톡시피리딘(0.692 g)의 에탄올(22 ㎖)용액을 14시간 가열 환류하였다. 공냉(空冷) 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-초산에틸)로 정제 후, 재차 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(톨루엔-아세톤)로 정제하여 5-히드록시-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(0.575 g, 34%)를 고체로서 얻었다.
2) 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르
상기 5-히드록시-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(0.546 g)의 에탄올(11 ㎖)용액에, 초산(0.456 ㎖)을 첨가하여 4시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액, 물 및 초산에틸을 첨가하여 분액하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-초산에틸)로 정제하여 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(0.516 g, 100%)를 고체로서 얻었다.
3) 표제 화합물
상기 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(0.438 g)의 메탄올(8.8 ㎖)용액에, 실온에서 1규정 수산화나트륨수용액(3.38 ㎖)을 첨가하여 4시간 교반하였다. 반응용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사에 1규정 염산수용액(3.38 ㎖)을 첨가하여 중화 후, 물과 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 표제 화합물(0.344 g, 86%)을 고체로서 얻었다.
[참고예 5] 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산
1) 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르
아세토페논(9.85 g)의 N,N-디메틸포름아미드(80 ㎖)용액에, 0℃에서 60% 수소화나트륨(6.56 g)을 첨가하여 30분간 교반하였다. 반응액에 옥살산디에틸(23.97 g)의 N,N-디메틸포름아미드(80 ㎖)용액을 10분간에 적하하고 실온에서 13시간 교반하였다. 반응액에 1규정 염산(180 ㎖)을 첨가하여 산성으로 하고, 물과 초산에틸을 첨가하여 분액하였다. 유기층을 물과 포화식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 4-페닐-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르(22.96 g, 정량적)를 유상물(oily product)로서 얻었다. 이 이상 정제하지 않고 다음 반응에 제공하였다. 얻어진 4-페닐-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르를 에탄올(200 ㎖)에 용해하고, 참고예 2의 5-히드라지노-2-메톡시피리딘(11.39 g)을 첨가하여 4시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(초산에틸-헥산)로 정제하여 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(16.37 g, 61%)를 유상물로서 얻었다.
2) 표제 화합물
상기 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(16.37 g)의 메탄올(250 ㎖)용액에, 1규정 수산화나트륨수용액(126 ㎖)을 첨가하여 30분간 교반하였다. 반응용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사에 물과 디에틸에테르를 첨가하여 분액하였다. 수층에 1규정 염산수용액(140 ㎖)을 첨가하여 산성으로 하고, 초산에틸을 첨가하여 추출하고, 유기층을 물, 포화식염수로 세정 후 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 표제 화합물(13.88 g, 92%)을 고체로서 얻었다.
[참고예 6] 3-히드라지노피리딘 염산염
3-아미노피리딘(5.15 g)의 농염산(54 ㎖)용액에, 아질산나트륨(4.28 g)의 수용액(20 ㎖)을 내온 0-5℃에서 30분에 걸쳐 적하하고, 추가로 5분간 교반하였다. 이 반응액을, 염화주석(II) 2수화물(43.68 g)의 농염산(30 ㎖)용액에 내온을 0-10℃에서 1시간에 걸쳐 적하하고, 추가로 0.5시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 모으고, 이 고체를 디에틸에테르로 세정 후, 감압하에서 건조하여 표제 화합물(16.38 g, 정량적)을 얻었다.
[참고예 7] 1-(5-메톡시-2-피리딜)-5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산
1) 5-아미노-2-클로로피리딘
2-클로로-5-니트로피리딘(20 g)의 에탄올(160 ㎖)과 물(40 ㎖) 혼합용액에 농염산(1 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 환원철(70.5 g)을 조금씩 첨가하여, 90℃에서 1시간 교반하였다. 공냉 후, 반응액을 셀라이트 여과하고, 모액 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(초산에틸-헥산)로 정제하여 아민체(amine derivative)(15.2 g, 94%)를 고체로서 얻었다.
2) 5-아세톡시-2-클로로피리딘
상기 5-아미노-2-클로로피리딘(18 g)의 에탄올(360 ㎖)용액에 48% 테트라플루오로붕산수용액(40.5 ㎖)을 첨가하여, -5℃에 냉각하, 아질산 tert-부틸(23.5 ㎖)을 적하 후, 20분간 교반하였다. 반응액에 디에틸에테르를 첨가하고 석출물을 여과하고 모아, 건조함으로써 6-클로로피리딘-3-디아조늄테트라플루오로붕산염(32 g, 정량적)을 얻었다. 이 디아조늄염(32 g)의 무수초산(160 ㎖)용액을 서서히 90℃까지 승온시켜 45분간 교반하였다. 공냉 후, 반응용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사에 초산에틸과 물을 첨가하여 분액하였다. 유기층을 물, 포화식염수의 순서로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산-초산에틸)로 정제하여 5-아세톡시-2-클로로피리딘(10 g, 42%)을 고체로서 얻었다.
3) 2-클로로-5-히드록시피리딘
상기 5-아세톡시-2-클로로피리딘(10 g)의 메탄올(200 ㎖)용액에, 탄산칼륨(400 ㎎)을 첨가하여 실온에서 20시간 교반하였다. 반응용매를 감압하 증류 제거 하여 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(초산에틸)로 정제하여 2-클로로-5-히드록시피리딘(6.86 g, 91%)을 고체로서 얻었다.
4) 2-클로로-5-메톡시피리딘
상기 2-클로로-5-히드록시피리딘(1.30 g)과 요오드화 메틸(1.25 ㎖)의 N,N-디메틸포름아미드(26 ㎖)용액에, 실온에서 28% 나트륨메톡시드-메탄올용액(2.0 ㎖)을 적하하고 1.5시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄수용액과 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산-초산에틸)로 정제하여 2-클로로-5-메톡시피리딘(1.40 g, 98%)을 고체로서 얻었다.
5) 2-히드라지노-5-메톡시피리딘
상기 2-클로로-5-메톡시피리딘(4.0 g)의 히드라진 1수화물(30 ㎖)용액을 100℃에서 24시간 교반하였다. 공냉 후, 반응용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사에 클로로포름과 1규정 수산화나트륨수용액을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 2-히드라지노-5-메톡시피리딘(705 ㎎, 18%)을 유상물질로서 얻었다.
6) 1-(5-메톡시-2-피리딜)-5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르
상기 2-히드라지노-5-메톡시피리딘(705 ㎎)과 참고예 5의 1)의 2,4-디옥소-4-페닐부탄산 에틸에스테르(1.12 g)의 에탄올(25 ㎖)용액을 19시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사에 초산에틸과 포화 탄산수소나트륨수용액을 첨가하여 분액하고, 추가로 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산-초산에틸)로 정제하여 1-(5-메톡시-2-피리딜)-5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(705 ㎎, 43%)를 비결정성 물질(amorphous product)로서 얻었다.
7) 표제 화합물
상기 1-(5-메톡시-2-피리딜)-5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(700 ㎎)의 메탄올(7 ㎖) 및 테트라히드로푸란(7 ㎖)용액에, 1규정 수산화나트륨수용액(3.5 ㎖)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 빙냉하, 1규정 염산수용액(3.6 ㎖)을 첨가한 후, 물과 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 표제 화합물(602 ㎎, 94%)을 고체로서 얻었다.
[참고예 8] 1-(5-메톡시-2-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산
1) 5-브로모-2-히드라지노피리딘
2,5-디브로모피리딘(10.0 g)의 피리딘(100 ㎖)용액에, 실온에서 히드라진 1수화물(10 ㎖)을 첨가하여, 13시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사에 0.5규정 수산화나트륨수용액과 클로로포름을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 5-브로모-2-히드라지노피리딘(7.61 g, 96%)을 고체로서 얻었다.
2) 1-(5-브로모-2-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르
상기 5-브로모-2-히드라지노피리딘(7.12 g)과 참고예 4의 4-(2-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르(8.38 g)의 에탄올(126 ㎖) 현탁액에 실온에서 초산(8.67 ㎖)을 첨가하여, 12시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액과 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-초산에틸)로 정제하여 디히드로피라졸체를 얻었다. 이 디히드로피라졸체의 에탄올(146 ㎖)용액에 실온에서 농염산(4.9 ㎖)을 첨가하여, 3시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액과 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-초산에틸)로 정제하여 1-(5-브로모-2-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(11.6 g, 82%)를 고체로서 얻었다.
3) 표제 화합물
아르곤분위기하, 실온에서 상기 1-(5-브로모-2-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-피 라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(3.00 g)의 메탄올(30 ㎖)과 톨루엔(30 ㎖) 혼합용액에, 나트륨메톡시드(1.74 g)와 브롬화 구리(I)(0.231 g)를 첨가하여 47시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응액에 물(50 ㎖)을 첨가하여 실온에서 1시간 30분간 교반하였다. 반응액에 물, 초산(10 ㎖) 및 메탄올-클로로포름(1:10) 혼합용매를 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 표제 화합물(1.68 g, 71%)을 고체로서 얻었다.
[참고예 9] 1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산
A법)
1) 1-(6-클로로-3-피리다지닐)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르
3-클로로-6-히드라지노피리다진(1.59 g)과 참고예 4의 4-(2-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르(2.45 g)의 에탄올(60 ㎖)용액을 6시간 가열 환류 후, 반응액에 농염산(1 ㎖)을 첨가하여, 추가로 1시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사에 초산에틸과 포화 탄산수소나트륨수용액을 첨가하여 분액하고, 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건 조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(초산에틸-헥산)로 정제하여 1-(6-클로로-3-피리다지닐)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(1.50 g, 41%)를 고체로서 얻었다.
2) 1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르
상기 1-(6-클로로-3-피리다지닐)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(1.50 g)의 메탄올(45 ㎖)용액에 28% 나트륨메톡시드-메탄올용액(3 ㎖)을 첨가하여 2시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응액을 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사에 초산에틸과 포화 탄산수소나트륨수용액을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(초산에틸-헥산)로 정제하여 1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르(480 ㎎, 34%)를 고체로서 얻었다.
3) 표제 화합물
상기 1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르(475 ㎎)의 에탄올(10 ㎖)과 테트라히드로푸란(10 ㎖)용액에, 1규정 수산화나트륨수용액(3 ㎖)을 첨가하여 실온에서 20시간 교반하였다. 반응액에 빙냉하 1규정 염산수용액(3 ㎖)을 첨가하여 중화 후, 반응액에 클로로포름-메탄올(10:1) 혼합용매를 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 표제 화합물(300 ㎎, 66%)을 고체로서 얻었다.
B법)
1) 4-(2-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 메틸에스테르
아르곤분위기하, 옥살산디메틸(5.00 g)과 나트륨메톡시드(2.29 g)의 메탄올(26 ㎖)용액에, 실온에서 2-아세틸피리딘(2.56 g)의 메탄올(26 ㎖)용액을 첨가하 여 15분간 교반 후, 60℃에서 45분간 교반하였다. 공냉 후, 반응액에 물을 첨가하여 디에틸에테르로 세정하였다. 수층에 포화 염화암모늄수용액과 클로로포름을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 4-(2-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 메틸에스테르(3.44 g, 79%)를 고체로서 얻었다.
2) 1-(6-클로로-3-피리다지닐)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르
상기 4-(2-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 메틸에스테르(4.143 g)와 3-클로로-6-히드라지노피리다진(2.891 g)의 메탄올(100 ㎖)용액을 109시간 가열 환류하였다. 반응액에 농염산(2 ㎖)을 첨가하여, 추가로 6시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액과 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 물 및 포화식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 1-(6-클로로-3-피리다지닐)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르(3.169 g, 50%)를 고체로서 얻었다.
3) 1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르
상기 1-(6-클로로-3-피리다지닐)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르(2.981 g)의 메탄올(190 ㎖)용액에, 실온에서 나트륨메톡시드(1.530 g)를 첨가하여 19시간 교반하였다. 반응액에 1규정 염산수용액(19 ㎖)을 첨가하고, 감압하 메탄올을 증류 제거하여 얻어진 잔사에 물을 첨가하여 불용 고체를 여과하여 모으고, 건조함으로써 1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르(2.571 g, 87%)를 고체로서 얻었다.
4) 표제 화합물
상기 1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르(2.20 g)의 메탄올(30 ㎖)과 테트라히드로푸란(30 ㎖) 혼합용액에, 실온에서 1규정 수산화나트륨수용액(15 ㎖)을 첨가하여 2.5시간 교반하였다. 반응액에 빙냉하, 1규정 염산수용액(15 ㎖)과 클로로포름-메탄올(10:1) 혼합용매를 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사에 iso-프로필에테르를 첨가하고 석출 고체를 여과하여 모아 표제 화합물(1.42 g, 47.6%)을 얻었다.
[참고예 10] 5-(4-디메틸아미노페닐)-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-1H-피라졸-3-카르 복실산
1) 4-(4-디메틸아미노페닐)-2,4-디옥소부탄산 메틸에스테르
4'-디메틸아미노아세토페논(1.224 g)과 옥살산디메틸(1.771 g) 및 나트륨메톡시드(180 ㎎)를 사용하여, 참고예 9의 B법)의 1)과 동일한 방법으로 4-(4-디메틸아미노페닐)-2,4-디옥소부탄산 메틸에스테르(742 ㎎, 39%)를 고체로서 얻었다.
2) 1-(6-클로로-3-피리다지닐)-5-(4-디메틸아미노페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르
상기 4-(4-디메틸아미노페닐)-2,4-디옥소부탄산 메틸에스테르(742 ㎎)와 3-클로로-6-히드라지노피리다진(473 ㎎)의 메탄올(30 ㎖)용액을 18시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사에 포화 탄산수소나트륨수용액과 클로로포름을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제하여 1-(6-클로로-3-피리다지닐)-5- (4-디메틸아미노페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르(679 ㎎, 63%)를 고체로서 얻었다.
3) 표제 화합물
상기 1-(6-클로로-3-피리다지닐)-5-(4-디메틸아미노페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르(679 ㎎)의 메탄올(50 ㎖)용액에, 나트륨메톡시드(307 ㎎)를 첨가하여 13시간 가열 환류하였다. 반응액에 물(205 ㎕)을 첨가하고, 추가로 6시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사에 물과 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 수층에 1규정 염산수용액(3.8 ㎖)과 클로로포름을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 표제 화합물(592 ㎎, 91%)을 고체로서 얻었다.
[참고예 11] 1-(5-메톡시-2-피라지닐)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산
1) 5-클로로-2-히드라지노피라진
아미노피라진으로부터 Palamidessi 등의 방법(J. Org. Chem., 29권, 2491-2492페이지, 1964년)으로 합성한 5-클로로-2-히드록시피라진(1.84 g)의 옥시염화인(28 ㎖)용액을 봉관(sealed tube) 중 바깥온도 130℃에서 6시간 교반하였다. 공냉 후, 반응액에 얼음물과 디클로로메탄을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사의 에탄올(14 ㎖)용액에 히드라진 1수화물(1.39 ㎖)을 첨가하여 실온에서 150분간 교반 후, 80℃에서 15분간 교반하였다. 공냉 후, 반응액의 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사에 물과 클로로포름-메탄올(1:10) 혼합용매를 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 5-클로로-2-히드라지노피라진(0.325 g, 16%)을 고체로서 얻었다.
2) 1-(5-클로로-2-피라지닐)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르
참고예 9의 B법)의 1)의 4-(2-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 메틸에스테르(0.414 g)와 상기 5-클로로-2-히드라지노피라진(0.289 g)을 사용하여, 참고예 9의 B법)의 2)와 동일한 방법으로, 1-(5-클로로-2-피라지닐)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르(0.260 g, 41%)를 고체로서 얻었다.
3) 표제 화합물
상기 1-(5-클로로-2-피라지닐)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르(0.254 g)의 메탄올(5.1 ㎖)용액에, 나트륨메톡시드(0.13 g)를 첨가하여 70분간 가열 환류하였다. 공냉 후, 물(5.1 ㎖)을 첨가하여 실온에서 10분간 교반하였다. 반응액에 1규정 염산수용액(2.41 ㎖), 물 및 클로로포름을 첨가하여 분액하고, 유기층을 감압하 증류 제거하여 표제 화합물(0.237 g, 99%)을 고체로서 얻었다.
[참고예 12] 1-(6-메틸-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르
1) 5-히드라지노-2-메틸피리딘
6-메틸니코틴산(5.13 g)의 디옥산(75 ㎖)용액에, 실온에서 트리에틸아민(5.7 ㎖), 디페닐포스포릴아지드(8.8 ㎖) 및 tert-부탄올(7.1 ㎖)을 첨가하여, 100℃에서 19시간 교반하였다. 공냉 후, 반응용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사에 클로로포름과 물을 첨가하여 분액하고, 유기층을 포화식염수로 세정 후 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제하여 5-(tert-부톡시카르보닐)아미노-2-메틸피리딘(6.79 g, 87%)을 고체로서 얻었다. 이 화합물(5.179 g)을 사용하여 참고예 2와 동일한 방법으로 5-히드라지노-2-메틸피리딘(0.84 g, 32%)을 고체로서 얻었다.
2) 표제 화합물
상기 5-히드라지노-2-메틸피리딘(1.20 g)과 참고예 4의 4-(2-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 메틸에스테르(3.48 g)를 사용하여, 참고예 5의 2)와 동일한 방법으로, 표제 화합물(0.459 g, 15%)을 유상물로서 얻었다.
[참고예 13] 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(3-피리다지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 리튬염
1) 4-(3-피리다지닐)-2,4-디옥소부탄산 메틸에스테르
아르곤분위기 -78℃ 냉각하, 3-아세틸피리다진(2.097 g)의 테트라히드로푸란(50 ㎖)용액에 1.0 M-리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 테트라히드로푸란용액(19 ㎖)을 적하하고 1시간 교반하였다. 반응액에 옥살산디메틸(4.055 g)의 테트라히드로푸란(35 ㎖)용액을 적하 후, 0℃에서 2시간 교반하였다. 반응용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사에 물을 첨가하고 디에틸에테르로 세정 후, 수층을 1규정 염산수용액으로 약산성으로 하고 초산에틸을 첨가하여 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 4-(3-피리다지닐)-2,4-디옥소부탄산 메틸에스테르(2.63 g, 73%)를 고체로서 얻었다.
2) 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(3-피리다지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르
상기 4-(3-피리다지닐)-2,4-디옥소부탄산 메틸에스테르(1.086 g)의 메탄올(10 ㎖)용액에, 참고예 2의 5-히드라지노-2-메톡시피리딘(726 ㎎)을 첨가하여 4시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피(초산에틸)로 정제하여 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(3-피리다지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르(309 ㎎, 19%)를 고체로서 얻었다.
3) 표제 화합물
상기 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(3-피리다지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르(309 ㎎)의 메탄올(20 ㎖)용액에 수산화리튬 1수화물(42 ㎎)을 첨가하여 18시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응용매를 감압하 증류 제거하여 표제 화합물(322 ㎎, 정량)을 비결정성 물질로서 얻었다.
[참고예 14] 5-(5-벤질옥시-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산
1) 5-벤질옥시-2-메틸피리딘
3-히드록시-6-메틸피리딘(10.0 g)과 탄산칼륨(38.0)의 아세토니트릴(200 ㎖)용액에, 실온에서 브롬화 벤질(10.9 ㎖)을 첨가하여 12시간 교반하였다. 반응액에 물과 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(초산에틸-헥산)로 정제하여 5-벤질옥시-2-메틸피리딘(4.14 g, 23%)을 유상물로서 얻었다.
2) 1-(5-벤질옥시-2-피리딜)에타논
상기 5-벤질옥시-2-메틸피리딘(4.13 g)의 피리딘(83 ㎖)용액에, 실온에서 이산화셀렌(9.20 g)을 첨가하여 61시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응액에 물과 클로로포름을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사와 N,O-디메틸히드록실아민 염산염(2.22 g), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(4.37 g) 및 1-히드록시벤조트리아졸(3.08 g)의 N,N-디메틸포름아미드(95 ㎖)용액에, 실온에서 트리에틸아민(6.35 ㎖)을 첨가하여 61시간 교반하였다. 반응액에 물과 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(초산에틸-헥산)로 정제하여 5-벤질옥시피리딘-2-카르복실산 메톡시메틸아미드(3.75 g, 66%)를 유상물로서 얻었다.(FAB-MSm/z:273(M+H)+.)
아르곤분위기하 0℃, 5-벤질옥시피리딘-2-카르복실산 메톡시메틸아미드(3.74 g)의 테트라히드로푸란(75 ㎖)용액에, 1.10 M 메틸리튬의 디에틸에테르용액(13.7 ㎖)을 적하하고 40분간 교반하였다. 반응액에 물과 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(초산에틸-헥산)로 정제하여 1-(5-벤질옥시-2-피리딜)에타논(1.47 g, 47%)을 유상물로서 얻었다.
3) 4-(5-벤질옥시-2-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르
아르곤분위기하, 나트륨에톡시드(0.874 g)의 에탄올(15 ㎖)용액에, 옥살산디에틸(1.75 ㎖)과 상기 1-(5-벤질옥시-2-피리딜)에타논(1.46 g)의 에탄올(15 ㎖)용액을 첨가하여 실온에서 7시간 교반 후, 60℃에서 1시간 교반하였다. 공냉 후, 추가로 반응액에 나트륨에톡시드(0.874 g)와 옥살산디에틸(1.75 ㎖)을 첨가하여 60℃에서 1시간 교반하였다. 공냉 후, 반응액에 물을 첨가하여 디에틸에테르로 세정 후, 수층에 포화 염화암모늄수용액과 클로로포름을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 4-(5-벤질옥시-2-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르(1.38 g, 66%)를 고체로서 얻었다.
4) 5-(5-벤질옥시-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르
상기 4-(5-벤질옥시-2-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르(1.37 g)와 참 고예 2의 5-히드라지노-2-메톡시피리딘(0.699 g)의 에탄올(27 ㎖)용액에, 초산(0.958 ㎖)을 첨가하여 12시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액과 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(초산에틸-헥산)로 정제하여 5-(5-벤질옥시-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(1.50 g, 83%)를 고체로서 얻었다.
5) 표제 화합물
5-(5-벤질옥시-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(1.49 g)의 메탄올(30 ㎖)과 테트라히드로푸란(30 ㎖) 혼합용액에, 실온에서 1규정 수산화나트륨(8.65 ㎖)을 첨가하여 90분간 교반하였다. 반응용매를 감압하 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 물과 클로로포름에 용해하여 1규정 염산수용액(8.65 ㎖)을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 표제 화합물(1.27 g, 91%)을 고체로서 얻었다.
[참고예 15] 5-(3-디메틸아미노페닐)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산
1) 5-(3-디메틸아미노페닐)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르
나트륨에톡시드(1.63 g)의 에탄올(20 ㎖)용액에 1-(3-디메틸아미노페닐)-1-에타논(1.63 g)의 에탄올(20 ㎖)용액과 옥살산디에틸(3.10 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 참고예 1의 5-히드라지노-2-메톡시피리딘 염산염(2.52 g)을 첨가하여, 14시간 반 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사에 초산에틸과 포화 탄산수소나트륨수용액을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(초산에틸-헥산)로 정제하여 5-(3-디메틸아미노페닐)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스 테르(3.30 g, 90%)를 유상물로서 얻었다.
2) 표제 화합물
5-(3-디메틸아미노페닐)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(3.30 g)의 메탄올(70 ㎖)용액에, 1규정 수산화나트륨수용액(22.5 ㎖)을 첨가하여 실온에서 3시간 반 교반하였다. 석출 고체를 여과하여 모아 표제 화합물의 나트륨염(1.55 g, 47%)을 얻었다. 여액인 메탄올을 감압하 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 물을 첨가하여 1규정 염산수용액(22.5 ㎖)과 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 표제 화합물(1.56 g, 51%)을 비결정성 물질로서 얻었다.
[참고예 16] 1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(4-메틸-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복 실산
1) 1-(4-메틸-2-피리딜)에타논
2-브로모-4-피콜린(3.0 g)의 디에틸에테르(45 ㎖)용액에 -78℃ 냉각하, 1.58 Mn-부틸리튬의 헥산용액(17 ㎖)을 10분간에 적하하여 20분간 교반하였다. 반응액에 N,N-디메틸아세트아미드(2.5 ㎖)를 적하 후, 서서히 실온까지 승온시켜 2시간 교반하였다. 반응액에 물과 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-초산에틸)로 정제하여 1-(4-메틸-2-피리딜)에타논(1.64 g, 70%)을 유상물질로서 얻었다.
2) 4-(4-메틸-2-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르
나트륨에톡시드(1.66 g)의 에탄올(50 ㎖)용액에 옥살산디에틸(3.3 ㎖)을 실온에서 첨가하여 10분간 교반 후, 상기 1-(4-메틸-2-피리딜)에타논(1.64 g)을 첨가하여 30분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 디에틸에테르로 세정 후, 수층을 1규정 염산수용액으로 pH 2로 하고, 추가로 클로로포름을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압 증류 제거하여 4-(4-메틸-2-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르(2.35 g, 82%)를 고체로서 얻었다.
3) 1-(6-클로로-3-피리다지닐)-5-(4-메틸-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르
상기 4-(4-메틸-2-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르(2.35 g)와 3-클로로-6-히드라지노피리딘(1.9 g)의 에탄올(100 ㎖)용액을 30분간 가열 환류하였다. 공냉 후, 농염산(5 ㎖)을 첨가하여 재차 1시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액과 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-초산에틸)로 정제하여 1-(6-클로로-3-피리다지닐)-5-(4-메틸-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(1.19 g, 35%)를 비결정성 물질로서 얻었다.
4) 표제 화합물
상기 1-(6-클로로-3-피리다지닐)-5-(4-메틸-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(1.19 g)의 메탄올(30 ㎖)용액에, 나트륨메톡시드(380 ㎎)를 실온에서 첨가하여 19.5시간 교반하였다. 반응용액에 1규정 염산수용액과 클로로포름-메탄올 혼합용매를 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 표제 화합물(560 ㎎, 52%)을 고체로서 얻었다.
[참고예 17] 5-(4-디메틸아미노페닐)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산
1) 5-(4-디메틸아미노페닐)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르
나트륨에톡시드(1.36 g)의 에탄올(50 ㎖)용액에 옥살산디에틸(2.72 ㎖)과 4'-디메틸아미노아세토페논(1.632 g)의 에탄올(50 ㎖)용액을 첨가하여 16시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 참고예 1의 5-히드라지노-2-메톡시피리딘 염산염(2.102 g)을 첨가하여 3시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사에 물과 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 물, 포화식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(초산에틸-헥산)로 정제하여 5-(4-디메틸아미노페닐)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(2.134 g, 58%)를 유상물로서 얻었다.
2) 표제 화합물
상기 5-(4-디메틸아미노페닐)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(2.134 g)를 사용하여, 참고예 15의 2)와 동일한 방법으로, 표제 화합물(1.777 g, 90%)을 고체로서 얻었다.
[참고예 18] 5-(5-벤질옥시-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산
1) 3-히드라지노피리딘
3-아미노피리딘(13.0 g)을 사용하여, 참고예 2와 동일한 방법으로 3-히드라지노피리딘(12.5 g, 83%)을 고체로서 얻었다.
2) 5-(5-벤질옥시-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르
참고예 14의 3)의 4-(5-벤질옥시-2-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테 르(7.61 g)와 상기 3-히드라지노피리딘(3.04 g)을 사용하여, 참고예 14의 4)와 동일한 방법으로 5-(5-벤질옥시-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(7.38 g, 79%)를 고체로서 얻었다.
3) 표제 화합물
상기 5-(5-벤질옥시-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(5.16 g)를 사용하여, 참고예 14의 5)와 동일한 방법으로, 표제 화합물(4.61 g, 96%)을 고체로서 얻었다.
[참고예 19] 1-(5-에틸티오-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산
1) 2-클로로-5-에틸티오-1,3,4-티아디아졸
구리(0.40 g)의 농염산(60 ㎖)용액에, 0℃에서 2-아미노-5-에틸티오-1,3,4-티아디아졸(4.0 g)을 첨가하고, 이 반응액에 아질산나트륨(1.88 g)과 물(17 ㎖)의 수용액을 천천히 적하하여, 10분간 교반 후, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액에 물과 클로로포름을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름)로 정제하여 2-클로로-5-에틸티오-1,3,4-티아디아졸(2.99 g, 67%)을 유상물로서 얻었다.
2) 5-에틸티오-2-히드라지노-1,3,4-티아디아졸
상기 2-클로로-5-에틸티오-1,3,4-티아디아졸(2.98 g)의 에탄올(30 ㎖)용액에, 실온에서 히드라진 1수화물(10 ㎖)을 첨가하여 1시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사에 물과 클로로포름-메탄올 혼합용매를 첨가하여 분액하고, 유기층의 용매를 감압하 증류 제거하여 5-에틸티오-2-히드라지노-1,3,4-티아디아졸(2.60 g, 89%)을 고체로서 얻었다.
3) 1-(5-에틸티오-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르
참고예 9의 B법)의 1)의 4-(2-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 메틸에스테르(3.04 g)와 상기 5-에틸티오-2-히드라지노-1,3,4-티아디아졸(2.59 g)을 사용하여, 참고예 9의 B법)의 2)와 동일한 방법으로 1-(5-에틸티오-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르(1.41 g, 28%)를 고체로서 얻었다.
4) 표제 화합물
상기 1-(5-에틸티오-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르(0.970 g)의 메탄올(9.7 ㎖)과 테트라히드로푸란(9.7 ㎖)의 혼합용액에, 실온에서 1규정 수산화나트륨(6.98 ㎖)을 첨가하여 30분간 교반하였다. 반응액에 1규정 염산수용액(6.98 ㎖)과 클로로포름-메탄올 혼합용매를 첨가하여 분액하고, 유기층의 용매를 감압하 증류 제거하여 표제 화합물(0.929 g, 100%)을 고체로서 얻었다.
[참고예 20] 5-(4-카르바모일-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르
1) 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(4-메틸-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르
참고예 16의 2)의 4-(4-메틸-2-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르(2.83 g)와 참고예 2의 5-히드라지노-2-메톡시피리딘(1.67 g)을 사용하여, 참고예 8의 2)와 동일한 방법으로 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(4-메틸-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(1.66 g, 41%)를 고체로서 얻었다.
2) 표제 화합물
상기 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(4-메틸-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(0.595 g)의 피리딘(12 ㎖)용액에, 이산화셀렌(0.390 g)을 첨가하여 24시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 추가로 이산화셀렌(0.390 g)을 첨가하여 6시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응액에 물과 클로로포름을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사와 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(0.371 g), 1-히드록시벤조트리아졸(0.262 g) 및 염화암모늄(0.471 g)의 N,N-디메틸포름아미드(12 ㎖)용액에, 실온에서 트리에틸아민(1.50 ㎖)을 첨가하여 14시간 교반하였다. 반응액을 물과 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제하여 표제 화합물(0.247 g, 38%)을 고체로서 얻었다.
[참고예 21] 3-(N-tert-부틸)아미노프로피온산 메틸에스테르
tert-부틸아민(1.4 ㎖)과 아크릴산메틸(1.5 ㎖)의 혼합물을 70℃에서 17시간 교반하였다. 공냉 후, 정제하지 않고 다음 반응에 제공하였다.
[참고예 22] 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피라지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산
1-(2-피라지닐)-1-에타논(1.22 g)의 테트라히드로푸란(10 ㎖)용액을 -78℃ 냉각하, 1.0 M-리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 테트라히드로푸란용액(11.0 ㎖)을 첨가하여 55분간 교반 후, 옥살산디에틸(2.05 ㎖)을 첨가하고, 서서히 실온으로 되돌려 6시간 반 교반하였다. 반응액에 1규정 염산수용액(11 ㎖), 물 및 디에틸에테르를 첨가하여 분액하였다. 추가로, 수층에 식염을 첨가하여 포화 후 초산에틸을 첨가하여 추출하고, 합한 유기층의 용매를 감압하 증류 제거하여 4-(2-피라지닐)-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르의 조정제물(粗精製物)(1.83 g, 82%)을 고체로서 얻었다. 이 조정제물(1.58 g)의 에탄올(20 ㎖) 현탁용액에, 참고예 1의 5-히드라지노-2-메톡시피리딘 염산염(1.50 g)의 에탄올(80 ㎖) 현탁용액에 트리에틸아민(1.9 ㎖)을 첨가하여 조정한 용액을 첨가하여 19시간 가열 환류하였다. 추가로 반응액에 초산(5 ㎖)을 첨가하여 1.5일간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응액에 초산에틸과 포화 탄산수소나트륨수용액을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(초산에틸-헥산)로 정제하여 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피라지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(1.05 g, 45%)를 고체로서 얻었다. 얻어진 이 1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르체(1.05 g)의 에탄올(30 ㎖)용액에, 1규정 수산화나트륨수용액(10.0 ㎖)을 첨가하여 실온에서 16시간 교반하였다. 반응액에 1규정 염산수용액(15 ㎖), 물 및 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 표제 화합물의 조정제물(0.883 g, 92%)을 고체로서 얻었다. 정제하지 않고 다음 반응에 제공하였다.
[참고예 23] 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(1-메틸-1H-2-피롤릴)-1H-피라졸-3-카르복실산
1-(1-메틸-1H-2-피롤릴)-1-에타논(1.19 ㎖)을 사용하여, 참고예 22와 동일한 방법으로, 표제 화합물의 조정제물(2.57 g, 정량)을 비결정성 물질로서 얻었다.
[참고예 24] 5-(4-시아노페닐)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산
1) 4-(4-브로모페닐)-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르
4-브로모아세토페논(8.50 g), 옥살산디에틸(11.6 ㎖) 및 나트륨에톡시드를 사용하여 참고예 16의 2)와 동일한 방법으로 4-(4-브로모페닐)-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르(10.4 g, 81%)를 고체로서 얻었다.
2) 5-(4-브로모페닐)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르
상기 4-(4-브로모페닐)-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르(7.00 g)와 참고예 18의 1)의 3-히드라지노피리딘(2.55 g)을 사용하여, 참고예 8의 2)와 동일한 방법으로 5-(4-브로모페닐)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(3.83 g, 44%)를 고체로서 얻었다.
3) 5-(4-시아노페닐)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르
아르곤분위기하, 상기 5-(4-브로모페닐)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(1.50 g), 시안화아연(0.284 g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(0.233 g)의 N,N-디메틸포름아미드(30 ㎖)용액을 100℃에서 18시간 교반하였다. 추가로, 공냉 후, 시안화아연(2.35 g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라 듐(O)(1.864 g)을 추가하여 100℃에서 30시간 교반하였다. 공냉 후, 반응액에 2규정 암모니아수용액과 초산에틸-클로로포름 혼합용매를 첨가하여 분액하고, 유기층을 수세 후 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(초산에틸-클로로포름)로 정제하여 5-(4-시아노페닐)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(0.460 g, 36%)를 비결정성 물질로서 얻었다.
4) 표제 화합물
상기 5-(4-시아노페닐)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(0.455 g)의 테트라히드로푸란(9 ㎖) 현탁액에, 실온에서 수산화리튬 1수화물(66.0 ㎎)과 물(4.5 ㎖)의 수용액을 첨가하여 80분간 교반하였다. 반응액에 1규정 염산수용액(1.65 ㎖)과 클로로포름-메탄올(10:1) 혼합용매를 첨가하여 분액하였다. 유기층 용매를 감압하 증류 제거하여 표제 화합물(0.384 g, 93%)을 고체로서 얻었다.
[참고예 25] 5-(5-클로로-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산
1) 2-브로모-5-클로로피리딘
0℃에서 2-아미노-5-클로로피리딘(5 g)의 47% 브롬화 수소산용액(50 ㎖)에 브롬(12 ㎖)을 첨가하고, 추가로 이 반응액에 아질산나트륨(15 g)과 물(20 ㎖)의 수용액을 적하하여 1시간 교반하였다. 반응액에 수산화나트륨(32 g)과 물(80 ㎖)의 수용액과 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 2-브로모-5-클로로피리딘(6.8 g, 91%)을 고체로서 얻었다.
2) 1-(5-클로로-2-피리딜)에타논
2-브로모-5-클로로피리딘(6.8 g)의 디에틸에테르(45 ㎖)용액을 -78℃ 냉각하, 1.56 M-n-부틸리튬의 헥산용액(27 ㎖)을 적하 후, N,N-디메틸아세트아미드(5 ㎖)를 적하하여 30분간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄수용액을 첨가하고, 추가로 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-초산에틸)로 정제하여 1-(5-클로로-2-피리딜)에타논(3.26 g, 59%)을 고체로서 얻었다.
3) 4-(5-클로로-2-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르
나트륨메톡시드(2.26 g)의 에탄올(100 ㎖)용액에 옥살산디메틸(5 g)을 첨가하여 5분간 교반 후, 추가로 1-(5-클로로-2-피리딜)에타논(3.26 g)을 첨가하여 실온에서 45분간 교반하였다. 반응용액에 물을 첨가하고 디에틸에테르로 세정 후, 수층을 1규정 염산수용액으로 산성으로 하여 클로로포름을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 4-(5-클로로-2-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르(4.12 g, 77%)를 고체로서 얻었다.
4) 5-(5-클로로-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르
상기 4-(5-클로로-2-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르(2.59 g)와 참고예 18의 1)의 3-히드라지노피리딘(1.2 g)의 에탄올(100 ㎖)용액에 초산(5 ㎖)을 첨가하여 16.5시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응액에 물과 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올-클로로포름)로 정제하여 5-(5-클로로-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(1.5 g)를 얻었다.
5) 표제 화합물
상기 5-(5-클로로-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르(500 ㎎)의 메탄올(10 ㎖)용액에 나트륨메톡시드(573 ㎎)를 첨가하여, 실온에서 17.5시간 교반하였다. 반응액에 1규정 염산수용액과 클로로포름을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 표제 화합물(348 ㎎, 76%)을 고체로서 얻었다.
[참고예 26] 1-아미노-1-시클로펜탄카르복사미드 트리플루오로 초산염
1-아미노-1-시클로펜탄카르복실산(6.45 g)의 테트라히드로푸란(60 ㎖)용액에, 디 tert-부틸디카보네이트(12.0 g)와 6규정 수산화나트륨수용액(9 ㎖)을 첨가하여 실온에서 20시간 교반하였다. 반응액에 농염산을 첨가하여 약산성으로 하고 디클로로메탄을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-시클로펜탄카르복실산을 얻었다.(FAB-MSm/z:230(M+H)+.)
얻어진 카르복실산체의 디클로로메탄(100 ㎖)용액에, 1-히드록시벤조트리아졸(10.2 g), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(14.4 g), 28% 암모니아수(5 ㎖) 및 트리에틸아민(11 ㎖)을 첨가하여 실온에서 16시간 교반하였다. 반응액에 물과 디클로로메탄을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-시클로펜탄카르복사미드(2.85 g, 25%)를 얻었다.(FAB-MSm/z:229(M+H)+.)
상기 카르복사미드체(2.85 g)의 디클로로메탄(20 ㎖)용액에, 트리플루오로초 산(4 ㎖)을 첨가하여 4시간 교반하였다. 반응용매를 감압하 증류 제거하여 표제 화합물(2.16 g, 71%)을 얻었다.
FAB-MSm/z: 129 (M+H)+.
[참고예 27] 3-아미노피롤리딘-1-카르복실산 벤질에스테르 트리플루오로 초산염
1) 3-(N-tert-부톡시카르보닐)아미노피롤리딘-1-카르복실산 벤질에스테르 피롤리딘-3-카르바민산 tert-부틸에스테르(1.862 g)와 트리에틸아민(1.39 ㎖)의 디클로로메탄(20 ㎖)용액에, 빙냉하 클로로포름산 벤질(1.43 ㎖)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사에 물과 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 5% 구연산수용액, 물, 포화식염수로 순차 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 3-(N-tert-부톡시카르보닐)아미노피롤리딘-1-카르복실산 벤질에스테르(2.676 g, 83%)를 고체로서 얻었다.
2) 표제 화합물
상기 3-(N-tert-부톡시카르보닐)아미노피롤리딘-1-카르복실산 벤질에스테르(2.676 g)의 디클로로메탄(10 ㎖)용액에, 아니솔(2 ㎖)과 트리플루오로초산(8 ㎖)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응용매를 감압하 증류 제거하여 표제 화합물(2.691 g, 96%)을 고체로서 얻었다.
[참고예 28] 2-(N-tert-부틸아미노)아세트아미드
tert-부틸아민(0.946 ㎖)의 N,N-디메틸포름아미드(8 ㎖)용액에, 빙냉하 탄산칼륨(993 ㎎)과 브로모아세트아미드(810 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖)용액을 첨가하여 실온에서 20시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 모액 용매를 감압하 증류 제거하고, 추가로 톨루엔을 첨가하여 감압하 공비 증류 제거하여 표제 화합물(610 ㎎, 79%)을 고체로서 얻었다.
[참고예 29] 5-(4-히드록시메틸-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산
1) 2-아세틸-4-메틸피리딘
2-브로모-4-피콜린(4 g)의 디에틸에테르(60 ㎖)용액에, -78℃ 냉각하 1.58 M-n-부틸리튬의 헥산용액(22 ㎖)을 5분간에 걸쳐 적하하고 5분간 교반하였다. 반응액에 N,N-디메틸아세트아미드(3.3 ㎖)를 적하하고 실온에서 14.5시간 교반하였다. 반응액에 물과 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-초산에틸)로 정제하여 2-아세틸-4-메틸피리딘(1.86 g, 59%)을 유상물로서 얻었다.
2) 4-(4-메틸-2-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르
상기 2-아세틸-4-메틸피리딘(1.86 g)과 옥살산디에틸(3.74 ㎖)을 사용하여, 참고예 14의 3)과 동일한 방법으로 4-(4-메틸-2-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르(3.82 g)를 고체로서 얻었다.
3) 5-(4-메틸-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르
상기 4-(4-메틸-2-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르(3.82 g)와 참고예 1의 5-히드라지노-2-메톡시피리딘 염산염(5.1 g)의 에탄올(70 ㎖) 현탁액에, 트리에틸아민(3.4 ㎖)을 첨가하여 2시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응액에 물과 클로로포름을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하고 석출 고체를 헥산과 초산에틸(3:1) 혼합용매로 세정하여 5-(4-메틸-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르를 얻었다. 세정 여액 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-초산에틸)로 정제하여 5-(4-메틸-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르를 얻고, 앞서 얻은 고체와 합하여 1.20 g(26%)을 얻었다.
4) 5-(4-카르복시-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르
상기 5-(4-메틸-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(774 ㎎)의 피리딘(6 ㎖)용액에, 실온에서 이산화셀렌(1.77 g)을 첨가하여 120℃에서 7일간 교반하였다. 공냉 후, 반응액에 물과 클로로포름을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 5-(4-카르복시-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(1.14 g, 정량)를 비결정성 물질로서 얻었다.
5) 5-(4-히드록시메틸-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르
상기 5-(4-카르복시-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(1.14 g)의 테트라히드로푸란(30 ㎖)용액에, 0℃ 냉각하 보란-황화디메틸 착체(complex)(0.95 ㎖)를 적하하고 실온에서 18.5시간 교반하였다. 반응액에 물과 빙초산(1:2) 혼합용매와 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨수용액, 포화식염수로 세정 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제하여 5-(4-히드록시메틸-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(250 ㎎, 23%)를 유상물로서 얻었다.
6) 표제 화합물
상기 5-(4-히드록시메틸-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(250 ㎎)를 사용하여, 참고예 16의 4)와 동일한 방법으로, 표제 화합물(232 ㎎, 정량)을 얻었다. EI-MSm/z:327(M+H)+.
[참고예 30] 5-(4-카르바모일-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-1H-피라졸-3- 카르복실산 메틸에스테르
1) 1-(6-클로로-3-피리다지닐)-5-(4-메틸-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르
참고예 29의 2)의 4-(4-메틸-2-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르(4.46 g)와 3-클로로-6-히드라지노피리다진(3.6 g)을 사용하여, 참고예 9의 1)과 동일한 방법으로 1-(6-클로로-3-피리다지닐)-5-(4-메틸-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(1.79 g, 27%)를 비결정성 물질로서 얻었다.
2) 1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(4-메틸-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르
상기 1-(6-클로로-3-피리다지닐)-5-(4-메틸-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(600 ㎎)를 사용하여, 참고예 9의 A법)의 2)와 동일한 방법으로 1- (6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(4-메틸-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르(455 ㎎, 84%)를 고체로서 얻었다.
3) 5-(4-카르복시-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르
상기 1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(4-메틸-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르(147 ㎎)를 사용하여, 참고예 29의 4)와 동일한 방법으로 5-(4-카르복시-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르(64 ㎎, 40%)를 얻었다.
4) 표제 화합물
상기 5-(4-카르복시-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르(64 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(3 ㎖)용액에, 실온에서 염화암모늄(14 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸(30 ㎎), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(41 ㎎), 트리에틸아민(75 ㎕)을 첨가하여 19시간 교반하였다. 반응 액에 물과 클로로포름을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제하여 표제 화합물(29 ㎎, 45%)을 고체로서 얻었다.
[참고예 31] 5-히드라지노-2-메틸피리딘
1) (6-메틸피리딘-3-일)카르바민산 tert-부틸에스테르
6-메틸니코틴산(21.58 g)의 1,4-디옥산(300 ㎖) 현탁용액에, 실온에서 트리에틸아민(23.0 ㎖), 디페닐포스포릴아지드(35.6 ㎖) 및 tert-부탄올(30.0 ㎖)을 첨가하여 18시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사에 클로로포름과 물을 첨가하여 분액하고, 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-초산에틸)로 정제하여 (6-메틸피리딘-3-일)카르바민산 tert-부틸에스테르(28.7 g, 88%)를 고체로서 얻었다.
2) 표제 화합물
(6-메틸피리딘-3-일)카르바민산 tert-부틸에스테르(28.7 g)에, 0℃에서 농염산(100 ㎖)을 서서히 첨가하여 30분간 교반하였다. 반응액의 내온을 0-5℃로 유지한 채, 아질산나트륨(10.51 g)과 물(38 ㎖)의 수용액을 30분간에 걸쳐 첨가 후, 15분간 교반하였다. 이 반응액을, 염화주석(II) 2수화물(108.7 g)의 농염산(54 ㎖)용액에 반응액의 내온을 0-5℃로 유지한 채, 50분간에 걸쳐 적하 후, 1시간 교반하였다. 반응액의 내온을 0-10℃로 유지한 채, 반응액에 6 N 수산화나트륨수용액(700 ㎖)과 클로로포름-메탄올(10:1) 혼합용매를 첨가하여 분액하였다. 유기층의 불용 현탁물을 셀라이트로 여과 분별 후, 여액 용매를 수세하였다. 수층을 클로로포름-메탄올(10:1) 혼합용매로 추출하고, 유기층을 합하여 포화식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 표제 화합물(7.66 g, 45%)을 고체로서 얻었다.
[참고예 32] 3-히드라지노피리딘
5℃ 이하에서, 3-아미노피리딘(13.0 g)의 농염산(104 ㎖)용액에 아질산나트륨(10.5 g)과 물(39 ㎖)의 수용액을 30분간에 걸쳐 적하 후, 15분간 교반하였다. 이 반응액을 염화주석(II) 2수화물(109 g)의 농염산(59 ㎖)용액에, 내온 0-10℃ 냉각하 30분간에 걸쳐 적하 후 1시간 교반하였다. 동일 온도에서 반응액에 6 N 수산화나트륨수용액(796 ㎖)을 적하하고, 반응액에 메탄올-클로로포름(1:10) 혼합용매를 첨가하여 분액하고, 유기층의 용매를 감압하 증류 제거하여 표제 화합물(12.5 g, 83%)을 고체로서 얻었다.
[참고예 33] 2-히드라지노피라진
2-클로로피라진(10.44 g)의 에탄올(65 ㎖)용액에, 실온에서 히드라진 1수화물(21.80 g)을 첨가하여 17시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응용매를 감압하 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 벤젠을 첨가하여 데칸테이션(decantation)으로 불용물과 분리하였다. 벤젠용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 고체에 헥산을 첨가하고 여과하여 모음으로써 표제 화합물(4.67 g, 47%)을 얻었다.
[참고예 34] 2-히드라지노피리미딘
2-클로로피리미딘(6.00 g)의 에탄올(60 ㎖) 현탁액에, 실온에서 히드라진 1수화물(20 ㎖)을 첨가하여 80분간 교반하였다. 반응액의 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사에 물(34 ㎖)을 첨가하고, 석출된 고체를 여과하고 모아 표제 화합물(2.30 g, 40%)을 얻었다.
[참고예 35] 5-(5-메틸-2-피리딜)-1-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산
1) 1-(5-메틸-2-피리딜)에타논
2-브로모-5-피콜린(5.0 g)의 디에틸에테르(100 ㎖)용액에, -78℃ 냉각하 n- 부틸리튬(1.58 M의 헥산용액, 24 ㎖)을 5분간에 적하 후, 5분간 교반하였다. 동일 온도에서, 반응액에 N,N-디메틸아세트아미드(3.5 ㎖)를 적하 후 2시간 교반하였다. 반응액에 물과 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-초산에틸)로 정제하여 1-(5-메틸-2-피리딜)에타논(3.43 g, 87%)을 유상물로서 얻었다.
2) 4-(5-메틸-2-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르
나트륨에톡시드(3.5 g)의 에탄올(60 ㎖)용액에, 실온에서 옥살산디에틸(7 ㎖)을 적하 후, 반응액에 1-(5-메틸-2-피리딜)에타논(3.43 g)의 에탄올(40 ㎖)용액을 첨가하여 2시간 교반하였다. 반응용액에 물과 디에틸에테르를 첨가하여 분액하였다. 수층에 1 N 염산수용액을 첨가하여 산성으로 하고, 추가로 클로로포름을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 4-(5-메틸-2-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르(6.8 g)를 고체로서 얻었다.
3) 5-(5-메틸-2-피리딜)-1-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르
4-(5-메틸-2-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르(3.30 g)의 에탄올(30 ㎖)용액에, 2-히드라지노피리딘(2.0 g)과 농염산(2 ㎖)을 첨가하여 18시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응액에 클로로포름과 포화 탄산수소나트륨수용액을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올-클로로포름)로 정제하여, 5-(5-메틸-2-피리딜)-1-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(1.87 g)를 얻었다.
4) 표제 화합물
5-(5-메틸-2-피리딜)-1-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(1.86 g)의 에탄올(30 ㎖)용액에, 실온에서 나트륨에톡시드(830 ㎎)를 첨가하여 2시간 교반하였다. 추가로, 나트륨에톡시드(700 ㎎)를 첨가하여 30분간 교반하였다. 반응액에 물과 디에틸에테르를 첨가하여 분액하고, 수층에 1 N 염산수용액을 산성(pH 4)으로 하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 표제 화합물(1.17 g, 2공 정에서 30%)을 얻었다.
[참고예 36] 5-(5-메틸-2-피라지닐)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산
1) 5-메틸피라진-2-카르복실산 N-메톡시-N-메틸아미드
5-메틸피라진-2-카르복실산(13.0 g), N,O-디메틸히드록실아민 염산염(10.1 g), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(19.8 g), 및 1-히드록시벤조트리아졸(14.0 g)의 N,N-디메틸포름아미드(130 ㎖)용액에, 실온에서 트리에틸아민(28.9 ㎖)을 첨가하여 63시간 교반하였다. 반응액에 물과 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-초산에틸)로 정제하여 5-메틸피라진-2-카르복실산 N-메톡시-N-메틸아미드(12.3 g, 72%)를 유상물로서 얻었다.
2) 1-(5-메틸-2-피라지닐)에타논
아르곤분위기하, 상기 5-메틸피라진-2-카르복실산 N-메톡시-N-메틸아미드(12.2 g)의 테트라히드로푸란(183 ㎖)용액에, -78℃에서 냉각하 메틸리튬(1.02 M의 디에틸에테르용액, 72.6 ㎖)을 20분간에 적하 후, 추가로 130분간 교반하였다. 0℃에서 반응액에 물과 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(초산에틸-헥산)로 정제하여 1-(5-메틸-2-피라지닐)에타논(7.9 g, 86%)을 고체로서 얻었다.
3) 4-(5-메틸-2-피라지닐)-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르
아르곤분위기하, 1-(5-메틸-2-피라지닐)에타논(7.89 g)의 테트라히드로푸란(118 ㎖)용액에, -78℃에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(1.0 M의 테트라히드로푸란용액, 63.7 ㎖)를 20분간에 적하 후, 추가로 30분간 교반하였다. 반응액에 옥살산디에틸(11.8 ㎖)을 적하 후, 10분간 교반하였다. 0℃에서 30분간, 추가로 실온에서 1.5시간 교반 후, 반응액에 물과 디에틸에테르를 첨가하여 분액하고, 수층 에 포화 염화암모늄수용액과 클로로포름을 첨가하여 분액하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 4-(5-메틸-2-피라지닐)-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르(4.92 g, 36%)를 고체로서 얻었다.
4) 5-(5-메틸-2-피라지닐)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르
상기 4-(5-메틸-2-피라지닐)-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르(4.91 g)와 참고예 32의 3-히드라지노피리딘(2.27 g)의 에탄올(98 ㎖)용액을 40분간 가열 환류하였다. 반응액에 초산(5.95 ㎖)을 첨가하고, 추가로 14시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액과 클로로포름을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 에탄올(99 ㎖)에 용해하고, 반응액에 농염산(3.3 ㎖)을 첨가하여 1시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액과 클로로포름을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세톤-톨루엔)로 정제하여 5-(5-메틸-2-피라지닐)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(3.16 g, 49%)를 고체로서 얻었다.
5) 표제 화합물
5-(5-메틸-2-피라지닐)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(0.60 g)와 1 N 수산화나트륨수용액(4.85 ㎖)을 사용하여, 참고예 14의 5)와 동일한 방법으로, 표제 화합물(0.525 g, 96%)을 고체로서 얻었다.
[참고예 37] 5-(5-메틸-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산
[A법]
1) 5-(5-메틸-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르
참고예 35의 2)의 4-(5-메틸-2-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르(3.50 g)의 에탄올(30 ㎖)용액에, 참고예 32의 3-히드라지노피리딘(2.0 g)과 농염산(2 ㎖)을 첨가하여 17.5시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응용액에 포화 탄산수소나트륨수용액과 클로로포름을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제하여 5-(5-메틸-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(2.51 g, 55%)를 얻었다.
2) 표제 화합물
상기 5-(5-메틸-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(2.51 g)의 에탄올(80 ㎖)용액에, 나트륨에톡시드(1.11 g)를 실온에서 첨가하여 19.5시간 교반하였다. 반응용액에 물과 디에틸에테르를 첨가하여 분액하였다. 수층에 1 N 염산수용액을 첨가하여 산성으로 하고 클로로포름을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 표제 화합물(1.33 g, 58%)을 얻었다.
[B법]
1) 4-(5-메틸-2-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 메틸에스테르
나트륨메톡시드(4.74 g)의 메탄올(200 ㎖)용액에, 실온에서 옥살산디메틸(10.4 g)을 첨가하여 5분간 교반하였다. 반응액에 실온에서 참고예 35의 1)의 1-(5-메틸-2-피리딜)에타논(5.93 g)을 첨가하여 5시간 교반하였다. 반응액에 물과 디에틸에테르를 첨가하여 분액하고, 수층을 1 N 염산수용액으로 산성으로 한 후 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 4-(5-메틸-2-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 메틸에스테르(7.31 g, 75%)를 고체로서 얻었다.
2) 5-(5-메틸-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르
상기 4-(5-메틸-2-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 메틸에스테르(4.0 g)의 메탄올(250 ㎖)용액에, 참고예 32의 3-히드라지노피리딘(3.0 g)과 농염산(4 ㎖)을 첨가하여 3.5시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액과 클로로포름을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올-클로로포름)로 정제하여 5-(5-메틸-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르(3.24 g, 61%)를 고체로서 얻었다.
3) 표제 화합물
5-(5-메틸-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르(3.24 g)의 테트라히드로푸란(100 ㎖)용액에, 실온에서 1 N 수산화나트륨수용액(16 ㎖)을 첨가하여 2시간 교반하였다. 반응액에 1 N 염산수용액과 클로로포름을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 표제 화합물(2.0 g, 65%)을 고체로서 얻었다.
[참고예 38] 5-(5-클로로-2-피리딜)-1-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산
1) 5-(5-클로로-2-피리딜)-1-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르
참고예 25의 3)의 4-(5-클로로-2-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르(2.23 g)와 2-히드라지노피리딘(1.05 g)을 사용하여, 참고예 37의 A법)의 1)과 동일한 방법으로, 5-(5-클로로-2-피리딜)-1-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(1.11 g, 53%)를 얻었다.
2) 표제 화합물
5-(5-클로로-2-피리딜)-1-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(1.11 g)를 사용하여, 참고예 37의 A법)의 2)와 동일한 방법으로, 표제 화합물(939 ㎎, 92%)을 고체로서 얻었다.
[참고예 39] 5-(5-시아노-2-피리딜)-1-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산
1) 5-(5-벤질옥시-2-피리딜)-1-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르
참고예 14의 3)의 4-(5-벤질옥시-2-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르(3.11 g)와 2-히드라지노피리딘(1.14 g)을 사용하여, 참고예 8의 2)와 동일한 방법으로, 5-(5-벤질옥시-2-피리딜)-1-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(2.57 g, 68%)를 유상물로서 얻었다.
2) 5-(5-히드록시-2-피리딜)-1-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르
5-(5-벤질옥시-2-피리딜)-1-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(2.57 g)의 에탄올(30 ㎖)과 초산에틸(30 ㎖) 혼합용액에, 실온에서 10% 팔라듐- 탄소(1.50 g)를 첨가하여 수소분위기하 하룻밤 교반하였다. 반응액을 여과 후, 여액 용매를 감압하 증류 제거하여 5-(5-히드록시-2-피리딜)-1-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(2.06 g, 정량적)를 비결정성 물질로서 얻었다.
3) 1-(2-피리딜)-5-(5-트리플루오로메탄설포닐옥시-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르
질소분위기하, 5-(5-히드록시-2-피리딜)-1-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(2.00 g)의 디클로로메탄(50 ㎖)과 피리딘(13 ㎖)용액에, 실온에서 트리플루오로메탄설폰산 무수물(1.30 ㎖)을 첨가하여 하룻밤 교반하였다. 반응액을 물에 부어 초산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화식염수로 세정 후 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(초산에틸-클로로포름)로 정제하여 1-(2-피리딜)-5-(5-트리플루오로메탄설포닐옥시-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(2.00 g, 70%)를 유상물로서 얻었다.
4) 표제 화합물
시안화 트리-n-부틸주석(8.15 g)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(11.2 g)의 1,2-디클로로에탄(70 ㎖) 현탁액을 2시간 가열 환류하고, 공냉 후 1-(2-피리딜)-5-(5-트리플루오로메탄설포닐옥시-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(2.00 g)를 첨가하여 하룻밤 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액을 첨가하여 셀라이트 여과하고, 여액에 클로로포름과 물을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(초산에틸-클로로포름)로 정제하여 5-(5-시아노-2-피리딜)-1-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(950 ㎎, 46%)를 유상물로서 얻었다. 이 에틸에스테르체(940 ㎎)의 테트라히드로푸란(20 ㎖)과 물(5 ㎖)의 수용액에, 실온에서 수산화리튬 1수화물(124 ㎎)을 첨가하여 하룻밤 교반하였다. 반응액에 1 N 염산수용액을 첨가하여 산성으로 하고, 클로로포름-메탄올(10:1)로 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 표제 화합물(375 ㎎, 44%)을 비결정성 물질로서 얻었다.
[참고예 40] 5-(5-시아노-2-피리딜)-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산
1) 5-(5-벤질옥시-2-피리딜)-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르
참고예 14의 3)의 4-(5-벤질옥시-2-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르(3.14 g)와 페닐히드라진(1.16 ㎖)을 사용하여, 참고예 8의 2)와 동일한 방법으로 5-(5-벤질옥시-2-피리딜)-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(2.95 g, 77%)를 고체로서 얻었다.
2) 5-(5-히드록시-2-피리딜)-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르
5-(5-벤질옥시-2-피리딜)-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(2.83 g)의 에탄올(30 ㎖)과 초산에틸(30 ㎖)용액에, 10% 팔라듐-탄소(1.50 g)를 첨가하여 수소분위기하 하룻밤 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액 용매를 감압하 증류 제거하여, 5-(5-히드록시-2-피리딜)-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(1.98 g, 90%)를 고체로서 얻었다.
3) 1-페닐-5-(5-트리플루오로메탄설포닐옥시-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르
5-(5-히드록시-2-피리딜)-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(1.98 g)와 트리플루오로메탄설폰산 무수물(1.29 ㎖)을 사용하여, 참고예 39의 3)과 동일한 방법으로 1-페닐-5-(5-트리플루오로메탄설포닐옥시-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(2.60 g, 92%)를 유상물로서 얻었다.
4) 표제 화합물
시안화 트리-n-부틸주석(7.42 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(10.17 g) 및 1-페닐-5-(5-트리플루오로메탄설포닐옥시-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(2.59 g)를 사용하여, 참고예 39의 4)와 동일한 방법으로 5-(5-시아노-2-피리딜)-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(2.708 g)를 고체로서 얻었다. 이 시아노체(2.68 g)와 수산화리튬 1수화물(369 ㎎)을 사용하여, 참고예 39의 4)와 동일한 방법으로, 표제화합물(951 ㎎, 56%)을 고체로서 얻었 다.
[참고예 41] 5-[5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-피리딜]-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산
1) 2-아세틸-5-아미노피리딘
5-아미노-2-시아노피리딘(10.13 g)의 테트라히드로푸란(200 ㎖)용액에, 질소분위기하, 빙냉하에서 브롬화 메틸마그네슘(0.93 M의 테트라히드로푸란용액, 200 ㎖)을 25분간에 적하 후, 실온에서 5시간 교반하였다. 빙냉하, 반응액에 포화 염화암모늄수용액을 첨가하고, 추가로 황산(20 ㎖)을 적하 후, 실온에서 80분간 교반하였다. 반응액에 빙냉하, 수산화나트륨(20 g)과 물(100 ㎖)의 수용액을 적하 후, 초산에틸을 첨가하여 분액하였다. 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올-클로로포름)로 정제하여 2-아세틸-5-아미노피리딘(7.68 g, 66%)을 고체로서 얻었다.
2) 2-아세틸-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)피리딘
2-아세틸-5-아미노피리딘(6.30 g)과 4-(디메틸아미노)피리딘(5.65 g)의 디클로로메탄(150 ㎖)용액에, 빙냉하 디-tert-부톡시디카보네이트(11.10 g)의 디클로로메탄(30 ㎖)용액을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과 제거한 후, 여액 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올-클로로포름)로 정제하여 2-아세틸-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)피리딘(8.04 g, 73%)을 고체로서 얻었다.
3) 4-[5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-피리딜]-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르
나트륨에톡시드(4.63 g)의 에탄올(340 ㎖)용액에, 옥살산디에틸(9.2 ㎖)을 첨가하였다. 실온에서, 반응액에 2-아세틸-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)피리딘(8.04 g)의 에탄올(60 ㎖)용액을 첨가하여 45분간 교반 후, 30분간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응용매를 감압하 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 5% 구연산수용액과 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 물, 포화식염수로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올-클로로포름)로 정제하여 4-[5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-피리딜]-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르(1.70 g, 14.8%)를 고체로서 얻었다.
4) 5-[5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-피리딜]-4,5-디히드로-5-히드록시-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르
4-[5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-피리딜]-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르(1.59 g)와 참고예 32의 3-히드라지노피리딘(0.52 g)의 에탄올(100 ㎖)용액을 17시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올-클로로포름)로 정제하여 5-[5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-피리딜]-4,5-디히드로-5-히드록시-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(1.382 g, 68%)를 비결정성 물질로서 얻었다.
5) 5-[5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-피리딜]-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르
5-[5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-피리딜]-4,5-디히드로-5-히드록시-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(1.205 g)와 4-(디메틸아미노)피리딘(344 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(30 ㎖)용액에, 실온에서 트리에틸아민(1.96 ㎖)과 메탄설포닐 클로라이드(327 ㎕)를 첨가하여 4시간 교반하였다. 반응용매를 감압하 증류 제거하여 얻어지는 잔사에 물과 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 물, 포화식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-초산에틸)로 정제 후, 추가로 실리카겔 박층 크로마토그래피(헥산-초산에틸)로 정제하여 5-[5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-피리딜]-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(506 ㎎, 43%)를 고체로서 얻었다.
6) 표제 화합물
5-[5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-피리딜]-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(505 ㎎)의 에탄올(20 ㎖) 현탁액에, 실온에서 1 N 수산화나트륨수용액(3.7 ㎖)을 첨가한 후, 10분간 가열 환류하였다. 공냉 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사에 물과 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 수층을 5% 구연산수용액으로 산성으로 하였다. 석출된 고체를 여과하고 모아 표제 화합물(357 ㎎, 75.8%)을 고체로서 얻었다.
[참고예 42] 5-(5-메틸-2-피라지닐)-1-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산
1) 5-(5-메틸-2-피라지닐)-1-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르
참고예 36의 3)의 4-(5-메틸피라진-2-일)-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르(4.51 g)와 참고예 31의 5-히드라지노-2-메틸피리딘(2.35 g)의 에탄올(90 ㎖)용액을 80분간 가열 환류 후, 반응액에 초산(5.46 ㎖)을 첨가하고, 추가로 15시간 가열 환류하였다. 추가로, 반응액에 농염산(3 ㎖)을 첨가하여, 1시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액과 클로로포름을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세톤-톨루엔)로 정제하여 5-(5-메틸-2-피라지닐)-1-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(1.72 g, 28%)를 고체로서 얻었다.
2) 표제 화합물
5-(5-메틸-2-피라지닐)-1-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(1.71 g)의 테트라히드로푸란(34 ㎖) 현탁액에, 실온에서 수산화리튬 1수화물(0.244 g)과 물(17 ㎖)의 수용액을 첨가하여 100분간 교반하였다. 반응액에 1 N 염산수용액(5.82 ㎖)을 첨가하여 중화 후, 물(250 ㎖)을 첨가하였다. 석출된 고체를 여과하여 모음으로써 표제 화합물(1.15 g, 74%)을 고체로서 얻었다.
[참고예 43] 1-(6-메틸-3-피리딜)-5-(1-메틸-1H-피롤-3-일)-1H-피라졸-3-카르복실산
1) 4-(1-메틸-1H-피롤-3-일)-2,4-디옥소부탄산 메틸에스테르
3-아세틸-1-메틸-1H-피롤(5.03 g), 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(1.0 M의 테트라히드로푸란용액, 45 ㎖) 및 옥살산디메틸(9.53 g)을 사용하여, 참고예 36의 3)과 동일한 방법으로 4-(1-메틸-1H-피롤-3-일)-2,4-디옥소부탄산 메틸에스테르(6.52 g, 76%)를 고체로서 얻었다.
2) 1-(6-메틸-3-피리딜)-5-(1-메틸-1H-피롤-3-일)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에 스테르
4-(1-메틸-1H-피롤-3-일)-2,4-디옥소부탄산 메틸에스테르(3.00 g)와 참고예 31의 5-히드라지노-2-메틸피리딘(2.00 g)의 메탄올(80 ㎖)용액을 20분간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응액에 초산(3.3 ㎖)을 첨가하여 14시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사에 클로로포름과 포화 탄산수소나트륨수용액을 첨가하여 분액하고, 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세톤-클로로포름)로 정제하여 1-(6-메틸-3-피리딜)-5-(1-메틸-1H-피롤-3-일)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르(2.96 g, 70%)를 고체로서 얻었다.
3) 표제 화합물
1-(6-메틸-3-피리딜)-5-(1-메틸-1H-피롤-3-일)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르(2.96 g)의 메탄올(25 ㎖)과 물(15 ㎖)의 현탁용액에, 실온에서 수산화리튬 1수화물(0.475 g)을 첨가하여 1.5시간 교반하였다. 반응용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 1 N 염산수용액으로 중화하고, 석출된 고체를 여과하고 모아 표제 화합물(1.32 g, 47%)을 얻었다.
[참고예 44] 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(4-피리미디닐)-1H-피라졸-3-카르복실산
1) 4-아세틸-2-메틸티오피리미딘
3,3-디메틸부탄-2-온(25.15 g)과 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈(126 ㎖)의 혼합물을 바깥온도 100℃에서 48시간 가열 교반하였다. 공냉 후, 반응 중에 생성된 저비점 성분을 감압하 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 메탄올(400 ㎖), 티오우레아(28.92 g) 및 나트륨메톡시드(15.39 g)를 첨가하여 118시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응액에 나트륨메톡시드(10.26 g)를 첨가하고, 빙냉하 요오드화 메틸(17.8 ㎖)을 5분간에 적하 후, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사에 물과 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 물, 포화식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사에, 3 N 염산수용액(400 ㎖)을 첨가하여 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액에 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(초산에틸-헥산)로 정제하여 4-아세틸-2-메틸티오피리미딘(26.34 g, 82%)을 고체로서 얻었다.
2) 4-(2-메틸티오-4-피리미디닐)-2,4-디옥소부탄산 메틸에스테르
아르곤분위기하, 4-아세틸-2-메틸티오피리미딘(197 ㎎), 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(1.0 M의 테트라히드로푸란용액, 1.40 ㎖) 및 옥살산디메틸(276 ㎎)을 사용하여, 참고예 36의 3)과 동일한 방법으로 4-(2-메틸티오-4-피리미디닐)-2,4-디옥소부탄산 메틸에스테르(294 ㎎, 98%)를 고체로서 얻었다.
3) 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-메틸티오-4-피리미디닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르
4-(2-메틸티오-4-피리미디닐)-2,4-디옥소부탄산 메틸에스테르(294 ㎎)와 참고예 2의 5-히드라지노-2-메톡시피리딘(161 ㎎)을 사용하여, 참고예 43의 2)와 동일한 방법으로 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-메틸티오-4-피리미디닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르(204 ㎎, 49%)를 고체로서 얻었다.
4) 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(4-피리미디닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르
1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-메틸티오-4-피리미디닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르(198 ㎎)의 메탄올(25 ㎖)용액에, 레이니 니켈(Raney nickel)(과잉량, 활성화되어 있는 것을 물과 메탄올로 세정하여 사용)을 첨가하여, 봉관 중 바깥온도 120℃에서 16시간 교반하였다. 공냉 후, 반응액에 클로로포름을 첨가하여 불용물을 여과 제거하고, 여액 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올-클로로포름)로 정제하여 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(4-피리미디닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르(123 ㎎, 71%)를 고체로서 얻었다.
5) 표제 화합물
1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(4-피리미디닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스 테르(122 ㎎)를 사용하여, 참고예 9의 B법)의 4)와 동일한 방법으로, 표제 화합물(100 ㎎, 86%)을 고체로서 얻었다.
[참고예 45] 5-(5-메틸-2-피리딜)-1-(2-피라지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산
1) 5-(5-메틸-2-피리딜)-1-(2-피라지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르
참고예 33의 2-히드라지노피라진(2.363 g)과 참고예 35의 2)의 4-(5-메틸-2-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르(5.04 g)의 에탄올(100 ㎖)용액을 2시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응액에 농염산(2.65 ㎖)을 첨가하여 1시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응액을 1 N 수산화나트륨수용액으로 중화 후, 클로로포름으로 추출하였다. 추가로 수층을 클로로포름으로 추출하고, 합한 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세톤-클로로포름)로 정제하여 5-(5-메틸-2-피리딜)-1-(2-피라지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(1.336 g, 22%)를 비결정성 물질로서 얻었다.
2) 표제 화합물
5-(5-메틸-2-피리딜)-1-(2-피라지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(1.470 g)의 테트라히드로푸란(20 ㎖), 에탄올(10 ㎖)과 물(5 ㎖) 혼합용액에, 실온에서 수산화리튬 1수화물(0.222 g)을 첨가하여 2.5시간 교반하였다. 반응액에 1 N 염산수용액을 첨가하여 산성(pH 5-6)으로 하고, 클로로포름-메탄올(15:1) 혼합용매를 첨가하여 분액하고, 추가로 수층을 클로로포름-메탄올(15:1) 혼합용매로 추출하여, 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 표제 화합물(1.315 g, 98%)을 고체로서 얻었다.
[참고예 46] 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(1H-피롤-2-일)-1H-피라졸-3-카르복실산
나트륨에톡시드(1.63 g)의 에탄올(20 ㎖)용액에, 빙냉하 옥살산디에틸(3.10 ㎖)과 1-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤-2-일]-1-에타논(2.49 g)을 첨가하여 실온에서 5시간 교반하였다. 이 반응액에 참고예 1의 5-히드라지노-2-메톡시피리딘 염산염(2.52 g)과 에탄올(20 ㎖)을 첨가하여 14.5시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사에 초산에틸과 포화 탄산수소나트륨수용액을 첨가하여 분액하고, 추가로 수층을 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(초산에틸-헥산)로 정제하여 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤-2-일]-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(3.28 g, 72%)를 유상물로서 얻었다. 이 에틸에스테르체(3.28 g)의 에탄올(22 ㎖)용액에, 1 N 수산화나트륨수용액(22 ㎖)을 첨가하여 실온에서 2일간 교반하였다. 반응액에 1 N 염산수용액을 첨가하여 생성된 고체를 여과하고 모아 표제 화합물(1.40 g, 68%)을 고체로서 얻었다.
[참고예 47] 5-(5-메틸-2-피리딜)-1-(3-피리다지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산
1) 1-(6-클로로-3-피리다지닐)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르
3-클로로-6-히드라지노피리다진(3.44 g)과 참고예 35의 2)의 4-(5-메틸-2-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르(5.56 g)의 에탄올(60 ㎖)용액에, 실온에서 농염산(1.2 ㎖)을 첨가하여 16시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응액에 1 N 수산화나트륨수용액을 첨가하여 중화하고, 석출된 고체를 여과하고 모아 1-(6-클로로-3-피리다지닐)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(4.48 g, 55%)를 얻었다.
2) 5-(5-메틸-2-피리딜)-1-(3-피리다지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르
1-(6-클로로-3-피리다지닐)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(2.58 g)의 에탄올(70 ㎖)용액에, 실온에서 10% 팔라듐-탄소(1.27 g)와 포름산 암모늄(2.615 g)을 첨가하여 75℃에서 1시간 교반하였다. 공냉 후, 불용 고 체를 여과 분별하여 여액 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 물과 클로로포름을 첨가하여 분액하고, 수층을 추가로 클로로포름으로 추출하여, 합한 유기층을 포화식염수로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올-클로로포름)로 정제하여 5-(5-메틸-2-피리딜)-1-(3-피리다지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(1.126 g, 49%)를 고체로서 얻었다.
3) 표제 화합물
5-(5-메틸-2-피리딜)-1-(3-피리다지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(1.126 g)의 테트라히드로푸란(20 ㎖), 에탄올(10 ㎖) 및 물(20 ㎖)의 수용액에, 실온에서 수산화리튬 1수화물(0.173 g)을 첨가하여 2.5시간 교반하였다. 반응액에 1 N 염산수용액을 첨가하여 산성(pH 5)으로 하고, 클로로포름-메탄올(15:1)을 첨가하여 분액하였다. 추가로 수층을 클로로포름-메탄올(15:1)로 추출하고, 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 표제 화합물(0.688 g, 69%)을 고체로서 얻었다.
[참고예 48] 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(1H-피롤-1-일)-1H-피라졸-3-카르복실산
1) 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(1H-피롤-1-일)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르
나트륨에톡시드(3.40 g)의 tert-부틸메틸에테르(30 ㎖) 현탁액에, 실온에서 옥살산디에틸(6.79 ㎖)을 천천히 첨가하여, 60℃에서 10분간 교반하였다. 반응액에 아세토니트릴(2.61 ㎖)을 천천히 첨가하여 4시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 생성된 고체를 여과하고 모아 1-시아노-3-에톡시-3-옥소-1-프로펜-2-올 나트륨염(6.17 g, 75%)을 고체로서 얻었다. 참고예 2의 5-히드라지노-2-메톡시피리딘(5.00 g)의 에탄올(100 ㎖)용액에, 1 M 염산-에탄올용액(36.0 ㎖)과 상기 1-시아노-3-에톡시-3-옥소-1-프로펜-2-올 나트륨염(5.86 g)을 첨가하여 16시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사에 초산에틸과 포화 탄산수소나트륨수용액을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(초산에틸-헥산)로 정제하여 5-아미노-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르 복실산 에틸에스테르(5.09 g, 54%)를 고체로서 얻었다. 이 5-아미노피라졸체(2.62 g)의 초산(50 ㎖)용액에, 2,5-디메톡시테트라히드로푸란(1.94 ㎖)을 첨가하여 3시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사에 초산에틸과 포화 탄산수소나트륨수용액을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(초산에틸-헥산)로 정제하여 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(1H-피롤-1-일)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(2.92 g, 93%)를 고체로서 얻었다.
2) 표제 화합물
1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(1H-피롤-1-일)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(2.91 g)의 에탄올(30 ㎖)과 테트라히드로푸란(15 ㎖) 혼합용액에, 1 N 수산화나트륨수용액(15.0 ㎖)을 첨가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 1 N 염산수용액으로 산성으로 하고, 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 표제 화합물(2.96 g, 정량적)을 고체로서 얻었다.
[참고예 49] 5-(5-메톡시-2-피리딜)-1-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산
1) 5-메톡시피리딘-2-카르복실산 N-메톡시-N-메틸아미드
아르곤분위기하, 수소화나트륨(55% in oil, 12.6 g)의 디메틸설폭시드(100 ㎖) 현탁액에, 0℃ 냉각하 5-히드록시-2-메틸피리딘(30.0 g)의 디메틸설폭시드(200 ㎖)용액을 20분간에 걸쳐 적하 후, 35분간 교반하였다. 동일 온도에서, 반응액에 요오드화 메틸(18.0 ㎖)을 15분에 걸쳐 적하하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물과 디에틸에테르를 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 5-메톡시-2-메틸피리딘(18.7 g)을 얻었다. 이 조생성물(18.7 g)의 피리딘(187 ㎖)용액에, 이산화셀렌(33.7 g)을 첨가하여 62시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응액에 물과 클로로포름을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하여, 5-메톡시피리딘-2-카르복실산(19.1 g)을 얻었다. 얻어진 조생성물(19.1 g), N,O-디메틸히드록시아민 염산염(16.3 g), 3-(3-디메 틸아미노프로필)-1-에틸-카르보디이미드 염산염(32.1 g), 1-히드록시벤조트리아졸(22.6 g)의 디클로로메탄(250 ㎖) 현탁액에, 0℃에서 트리에틸아민(46.6 ㎖)을 첨가하여 30분간 교반 후, 실온에서 14시간 교반하였다. 반응액에 물과 클로로포름을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(초산에틸-클로로포름)로 정제하여 5-메톡시피리딘-2-카르복실산 N-메톡시-N-메틸아미드(15.3 g, 51%)를 유상물로서 얻었다.
2) 1-(5-메톡시피리딘-2-일)에타논
아르곤분위기하, 5-메톡시피리딘-2-카르복실산 N-메톡시-N-메틸아미드(15.3 g)와 메틸리튬(0.98 M의 디에틸에테르용액, 87.5 ㎖)을 사용하여, 참고예 36의 2)와 동일한 방법으로 1-(5-메톡시피리딘-2-일)에타논(5.41 g, 46%)을 유상물로서 얻었다.
3) 4-(5-메톡시-2-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르
아르곤분위기하, 나트륨에톡시드(4.86 g)의 에탄올(54 ㎖)용액에, 실온에서 옥살산디에틸(9.70 ㎖)을 첨가한 후, 반응액에 1-(5-메톡시피리딘-2-일)에타논(5.40 g)의 에탄올(54 ㎖)용액을 적하하였다. 실온에서 140분간 교반 후, 반응액에 물과 디에틸에테르를 첨가하여 분액하고, 수층에 포화 염화암모늄수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하고 4-(5-메톡시-2-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르(5.10 g, 57%)를 고체로서 얻었다.
4) 5-(5-메톡시-2-피리딜)-1-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르
4-(5-메톡시-2-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르(4.79 g)와 참고예 31의 5-히드라지노-2-메틸피리딘(2.35 g)의 에탄올(96 ㎖)용액을 1시간 가열 환류 후, 반응액에 초산(5.47 ㎖)을 첨가하고, 추가로 63시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액과 클로로포름을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세톤-톨루엔)로 정제하여 5-(5-메톡시-2-피리딜)-1-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(1.49 g, 23%)를 고체로서 얻었다.
5) 표제 화합물
5-(5-메톡시-2-피리딜)-1-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(1.48 g)를 사용하여, 참고예 9의 B법)의 4)와 동일한 방법으로, 표제 화합물(0.970 g, 71%)을 고체로서 얻었다.
[참고예 50] 5-(5-메틸-2-피리딜)-1-(2-피리미디닐)-1H-피라졸-3-카르복실산
1) 5-(5-메틸-2-피리딜)-1-(2-피리미디닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르
참고예 35의 2)의 4-(5-메틸-2-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르(2.14 g)와 참고예 34의 2-히드라지노피리미딘(1.00 g)의 에탄올(43 ㎖) 현탁액에, 실온 에서 초산(2.60 ㎖)을 첨가하여 16시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 농염산(2.9 ㎖)을 첨가하고 추가로 110분간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액과 클로로포름을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세톤-톨루엔)로 정제하여 5-(5-메틸-2-피리딜)-1-(2-피리미디닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(1.22 g, 43%)를 고체로서 얻었다.
2) 표제 화합물
5-(5-메틸-2-피리딜)-1-(2-피리미디닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(1.21 g)의 테트라히드로푸란(24 ㎖)용액에, 실온에서 수산화리튬 1수화물(0.181 g)과 물(12 ㎖)의 수용액을 적하하여 3시간 교반하였다. 반응액에 1 N 염산수용액(4.30 ㎖)을 첨가하여 중화하고, 물과 메탄올-클로로포름(1:10) 혼합용매를 첨가하여 분액하고, 유기층의 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 고체를 디에틸에테르로 여과하여 모음으로써 표제 화합물(1.01 g, 92%)을 고체로서 얻었다.
[참고예 51] 1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(2-피라지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산
1) 1-(6-클로로-3-피리다지닐)-5-(2-피라지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르
-78℃ 냉각하, 1-(2-피라지닐)-1-에타논(6.10 g)의 테트라히드로푸란(50 ㎖)용액에, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(1.0 M의 테트라히드로푸란용액, 55.0 ㎖)를 첨가하여 45분간 교반하였다. 반응액에 옥살산디메틸(8.85 g)을 첨가하여 10분간 교반 후, 서서히 실온으로 되돌리면서 2.5시간 교반하였다. 반응액에 디에틸에테르와 물을 첨가하여 분액하고, 수층에 1 N 염산수용액(55 ㎖)을 첨가하고, 추가로 식염으로 포화 후, 디에틸에테르로 추출하였다. 추가로, 수층을 초산에틸로 추출하고, 유기층을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 4-(2-피라지닐)-2,4-디옥소부탄산 메틸에스테르(10.0 g, 96%)를 고체로서 얻었다. 이 부탄산 메틸에스테르체의 조생성물(6.27 g)의 메탄올(150 ㎖) 현탁액에, 3-클로로-6-히드라지노피리다진(4.35 g)을 첨가하여 18.5시간 가열 환류하였다. 추가로, 반응액에 농염산(0.750 ㎖)을 첨가하여 2시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응액에 초산에틸과 포화 탄산수소나트륨수용액을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사에 메탄올을 첨가하고, 생성된 고체를 여과하고 모아 1-(6-클로로-3-피리다지닐)-5-(2-피라지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르(5.74 g, 60%)를 고체로서 얻었다.
2) 표제 화합물
1-(6-클로로-3-피리다지닐)-5-(2-피라지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르(6.25 g)의 메탄올(50 ㎖)과 테트라히드로푸란(100 ㎖) 현탁액에, 실온에서 나트륨메톡시드(1.60 g)를 첨가하여 8시간 교반하였다. 추가로, 반응액에 1 N 수산화나트륨수용액(40.0 ㎖)을 첨가하여 19시간 교반하였다. 반응액에 디에틸에테르와 물을 첨가하여 분액하고, 수층을 염산으로 산성으로 하여 디에틸에테르로 추출하였다. 추가로, 수층을 초산에틸로 추출하고, 유기층을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사에 메탄올과 디에틸에테르를 첨가하고, 생성된 고체를 여과하고 모아 표제 화합물(4.37 g, 74%)을 고체로서 얻었다.
[참고예 52] 5-(5-플루오로-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산
1) 5-(5-아미노-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르
참고예 41의 4)의 5-[5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-피리딜]-4,5-디히드로-5-히드록시-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(1.205 g)의 에탄올(30 ㎖)용액에, 농염산(0.59 ㎖)을 첨가하여 14시간 가열 환류하였다. 반응용매를 감압하 증류 제거하여 얻어지는 잔사에 포화 탄산수소나트륨수용액과 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올-클로로포름)로 정제하여, 5-(5-아미노-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(609 ㎎, 69%)를 유상물로서 얻었다.
2) 5-(5-플루오로-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르
5-(5-아미노-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(604 ㎎)의 에탄올(30 ㎖)용액에, 42% 테트라플루오로붕산(15 ㎖)을 첨가하였다. 반응액에 0℃ 냉각하 아질산에틸(15% 에탄올용액, 3.9 ㎖)을 첨가하여 20분간 교반하였다. 반응액에 디에틸에테르(200 ㎖)를 붓고, 데칸테이션으로 디에틸에테르를 제거하여 점조성(粘稠性) 유상물을 얻었다. 이 유상물에 톨루엔(50 ㎖)을 첨가하여, 1시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응용매를 감압하 증류 제거하여 얻어지는 잔사에 포화 탄산수소나트륨수용액과 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어지는 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피(헥산-초산에틸)로 정제하여 5-(5-플루오로-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(282 ㎎, 46%)를 고체로서 얻었다.
3) 표제 화합물
5-(5-플루오로-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(282 ㎎)의 에탄올(10 ㎖)용액에, 실온에서 1 N 수산화나트륨수용액(2.7 ㎖)을 첨가하여 2시간 교반하였다. 반응용매를 감압하 증류 제거하여 얻어지는 잔사에 물과 1 N 염산수용액(2.7 ㎖)을 첨가하여 석출되는 고체를 여과하고 모아, 표제 화합물(249 ㎎)을 고체로서 얻었다.
[참고예 53] 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(4-메톡시-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산
1) 4-메톡시피리딘-2-카르보니트릴
아르곤분위기하, 실온에서 4-메톡시피리딘-N-옥시드(8.0 g)의 아세토니트릴(160 ㎖)용액에, 트리에틸아민(17.8 ㎖)을 첨가하고, 트리메틸실릴 시아나이드(24.1 ㎖)를 적하하여 20분간 교반 후, 추가로 14시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사에 포화 탄산수소나트륨수용액과 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-초산에틸)로 정제하여 4-메톡시피리딘-2-카르보니트릴(1.57 g, 18%)을 고체로서 얻었다.
2) 1-(4-메톡시-2-피리딜)에타논
아르곤분위기하, 4-메톡시피리딘-2-카르보니트릴(1.56 g)의 테트라히드로푸란(31 ㎖)용액에, -78℃에서 브롬화 메틸마그네슘(0.93 M의 테트라히드로푸란용액, 13.8 ㎖)을 적하하고 15분 교반하였다. 0℃에서 15분간, 추가로 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액에 물과 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-초산에틸)로 정제하여 1-(4-메톡시-2-피리딜)에타논(1.30 g, 73%)을 고체로서 얻었다.
3) 4-(4-메톡시-2-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르
1-(4-메톡시-2-피리딜)에타논(1.28 g)과 옥살산디에틸(2.30 ㎖)을 사용하여, 참고예 3과 동일한 방법으로 4-(4-메톡시-2-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르(0.713 g, 33%)를 고체로서 얻었다.
4) 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(4-메톡시-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르
4-(4-메톡시-2-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르(0.691 g)와 참고예 2의 5-히드라지노-2-메톡시피리딘(0.383 g)을 사용하여, 참고예 4와 동일한 방법으로 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(4-메톡시-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(0.473 g, 49%)를 고체로서 얻었다.
5) 표제 화합물
1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(4-메톡시-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(0.416 g)의 메탄올(6.3 ㎖)과 테트라히드로푸란(6.3 ㎖) 혼합용액에, 실온에서 1 N 수산화나트륨수용액(2.23 ㎖)을 첨가하여 5시간 교반하였다. 반응액에 1 N 염산수용액(2.23 ㎖)을 첨가하여 중화 후, 물과 클로로포름을 첨가하여 분액하였다. 추가로, 수층을 클로로포름으로 2회 추출하고, 유기층을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압 증류 제거하여 표제 화합물(0.353 g, 92%)을 고체로서 얻었다.
[참고예 54] 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(4-메틸-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산
1) 4-메틸피리딘-2-카르보니트릴
4-메틸피리딘-N-옥시드(6.00 g)를 사용하여, 참고예 53의 1)과 동일한 방법으로 4-메틸피리딘-2-카르보니트릴(4.65 g, 72%)을 고체로서 얻었다.
2) 1-(4-메틸-2-피리딜)에타논
상기 4-메틸피리딘-2-카르보니트릴(4.46 g)을 사용하여, 참고예 53의 2)와 동일한 방법으로 1-(4-메틸-2-피리딜)에타논(4.38 g, 86%)을 유상물로서 얻었다.
3) 4-(4-메틸-2-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르
나트륨에톡시드(2.22 g)의 에탄올(22 ㎖)용액에 옥살산디에틸(4.42 ㎖)을 첨가하여 10분간 교반 후, 상기 1-(4-메틸-2-피리딜)에타논(2.20 g)의 에탄올(22 ㎖)용액을 첨가하여 실온에서 20분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 디에틸에테 르로 세정 후, 수층에 포화 염화암모늄수용액과 클로로포름을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 4-(4-메틸-2-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르(2.84 g, 74%)를 유상물로서 얻었다.
4) 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(4-메틸-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르
상기 4-(4-메틸-2-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르(2.83 g)와 참고예 2의 5-히드라지노-2-메톡시피리딘(1.67 g)을 사용하여, 참고예 8의 2)와 동일한 방법으로 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(4-메틸-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(1.66 g, 41%)를 고체로서 얻었다.
5) 표제 화합물
상기 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(4-메틸-2-피리딜)피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르(1.04 g)를 사용하여, 참고예 9의 B법)의 4)와 동일한 방법으로, 표제 화합물(0.944 g, 99%)을 고체로서 얻었다.
[참고예 55] 5-(6-메톡시-3-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산
1) 3-아세틸-6-메톡시피리딘
6-메톡시니코틴산 메틸에스테르(20.07 g)의 메탄올(200 ㎖)용액에, 실온에서 1 N 수산화나트륨수용액(140 ㎖)을 첨가하여 16시간 교반하였다. 반응액 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사에 1 N 염산수용액을 첨가하여 산성(pH 4)으로 하고, 석출된 고체를 여과하고 모아 6-메톡시니코틴산(15.12 g, 82%)을 얻었다(ESI-MSm/z:154(M+H)+). 얻어진 6-메톡시니코틴산(15.0 g)의 디클로로메탄(600 ㎖)용액에, 실온에서 N,O-디메틸히드록실아민 염산염(11.5 g), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(41.0 g), 1-히드록시벤조트리아졸(14.5 g) 및 트리에틸아민(54 ㎖)을 첨가하여 16시간 교반하였다. 반응액에 물과 디클로로메탄을 첨가 하여 분액하고, 추가로 수층을 디클로로메탄으로 추출하여, 합한 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세톤-클로로포름)로 정제하여 6-메톡시니코틴산 N-메톡시-N-메틸아미드(19.2 g, 정량적)를 유상물로서 얻었다(ESI-MSm/z:197(M+H)+). 이 6-메톡시니코틴산 N-메톡시-N-메틸아미드(19.21 g)의 테트라히드로푸란(400 ㎖)용액에, -78℃ 냉각하 메틸리튬(0.98 M의 디에틸에테르용액, 135 ㎖)을 30분간에 적하 후, 추가로 30분간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄수용액, 물 및 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 수층을 추가로 초산에틸로 추출하여, 합한 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사에 디에틸에테르를 첨가하고, 석출된 고체를 여과하고 모아 표제 화합물(10.86 g, 73%)을 얻었다.
2) 4-(6-메톡시-3-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 메틸에스테르
[A법]
3-아세틸-6-메톡시피리딘(0.309 g)과 옥살산디메틸(0.484 g)의 메탄올(15 ㎖)용액에, 실온에서 나트륨메톡시드(0.229 g)를 첨가하여 1.5시간 교반하고, 추가로, 45℃에서 20시간 교반하였다. 공냉 후, 석출된 고체를 여과하여 모으고, 디에 틸에테르로 세정 후, 클로로포름과 물에 용해시켜, 1 N 염산수용액으로 산성으로 하여 분액하였다. 추가로 수층을 클로로포름으로 추출하고, 합한 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 4-(6-메톡시-3-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 메틸에스테르(0.294 g, 61%)를 고체로서 얻었다.
[B법]
3-아세틸-6-메톡시피리딘(0.321 g)의 N,N-디메틸포름아미드(6.0 ㎖)용액에, 0℃에서 수소화나트륨(55%, 0.185 g)을 첨가하여 25분 교반하였다. 반응액에 0℃에서 옥살산디메틸(0.498 g)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물과 디에틸에테르를 첨가하여 분액하고, 수층을 1 N 염산수용액으로 산성(pH 4)으로 하고, 초산에틸로 추출하였다. 추가로 수층을 초산에틸로 추출하고, 합한 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 4-(6-메톡시-3-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 메틸에스테르(0.504 g, 정량적)를 고체로서 얻었다.
3) 5-(6-메톡시-3-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르
4-(6-메톡시-3-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 메틸에스테르(6.80 g)의 메탄 올(120 ㎖)용액에, 실온에서 참고예 32의 3-히드라지노피리딘(3.45 g)을 첨가하여 30분간 가열 환류하였다. 공냉 후, 초산(6.5 ㎖)을 첨가하여 14시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응액 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사에 물과 클로로포름을 첨가한 후, 1 N 수산화나트륨수용액으로 중화하여 분액하였다. 추가로, 수층을 클로로포름으로 추출하고, 합한 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세톤-클로로포름)로 정제하여 5-(6-메톡시-3-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르(4.53 g, 51%)를 유상물로서 얻었다.
4) 표제 화합물
5-(6-메톡시-3-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르(4.89 g)의 테트라히드로푸란(30 ㎖), 메탄올(15 ㎖) 및 물(30 ㎖)의 수용액에, 실온에서 수산화리튬 1수화물(0.730 g)을 첨가하여 1.5시간 교반하였다. 반응용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 1 N 염산수용액으로 산성(pH 6-5)으로 하고, 석출된 고체를 여과하고 모아 표제 화합물(3.278 g, 70%)을 얻었다.
[참고예 56] 5-(6-메톡시-3-피리딜)-1-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산
1) 5-(6-메톡시-3-피리딜)-1-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르
참고예 55의 2)의 4-(6-메톡시-3-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 메틸에스테르(0.869 g)와 2-히드라지노피리딘(0.628 g)을 사용하여, 참고예 55의 3)과 동일한 방법으로 5-(6-메톡시-3-피리딜)-1-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르(0.464 g, 41%)를 유상물질로서 얻었다.
2) 표제 화합물
5-(6-메톡시-3-피리딜)-1-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르(0.464 g)와 수산화리튬 1수화물(70.2 ㎎)을 사용하여, 참고예 55의 4)와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.133 g, 29%)을 고체로서 얻었다.
[참고예 57] 5-[5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-피라지닐]-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산
1) 5-(5-카르복시-2-피라지닐)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르
참고예 36의 4)의 5-(5-메틸-2-피라지닐)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(2.55 g)의 피리딘(51 ㎖)용액에, 실온에서 이산화셀렌(3.66 g)을 첨가하여, 67시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응액에 물과 클로로포름을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 고체를 디에틸에테르로 세정하여 5-(5-카르복시-2-피라지닐)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(2.51 g, 90%)를 얻었다.
2) 5-[5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-피라지닐]-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르
5-(5-카르복시-2-피라지닐)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(5.34 g)의 1,4-디옥산(107 ㎖) 현탁액에, 실온에서 트리에틸아민(2.41 ㎖), 디페닐포스포릴아지드(3.73 ㎖) 및 tert-부탄올(3.31 ㎖)을 첨가하여 100℃에서 20분간 교반하였다. 공냉 후, 반응용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(초산에틸-클로로포름)로 정제하여 5-[5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-피라지닐]-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(4.63 g, 72%)를 고체로서 얻었다.
3) 표제 화합물
5-[5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-피라지닐]-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(0.336 g)의 메탄올(6.7 ㎖)과 테트라히드로푸란(6.7 ㎖) 혼합 현탁액에, 실온에서 1 N 수산화나트륨수용액(2.05 ㎖)을 첨가하여 3시간 교반하였다. 반응액에 1 N 염산수용액(2.05 ㎖)을 첨가하여 중화하고, 물과 메탄올-클로로포름(1:10)을 첨가하여 분액하고, 유기층의 용매를 감압하 증류 제거하여 표제 화합물(0.286 g, 91%)을 고체로서 얻었다.
[참고예 58] 5-(4-메틸-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산
1) 5-(4-메틸-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르
참고예 54의 3)의 4-(4-메틸-2-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르(1.70 g)와 참고예 32의 3-히드라지노피리딘(1.2 g)을 사용하여, 참고예 35의 3)과 동일한 방법으로 5-(4-메틸-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(1.27 g, 57%)를 얻었다.
2) 표제 화합물
5-(4-메틸-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(1.27 g)와 1 N 수산화나트륨수용액(6.18 ㎖)을 사용하여, 참고예 53의 5)와 동일한 방법으로 표제 화합물(375 ㎎, 32%)을 얻었다.
[참고예 59] 5-[5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-피리딜]-1-(2-피라지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산
1) 5-[5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-피리딜]-1-(2-피라지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르
참고예 41의 3)의 4-[5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-피리딜]-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르(1.009 g)와 참고예 33의 2-히드라지노피라진(330 ㎎)의 에탄올(30 ㎖)용액을 88시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올-클로로포름)로 정제 후, 추가로 실리카겔 박층 크로마토그래피(메탄올-클로로포름)로 정제하여 5-[5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-피리딜]-1-(2-피라지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(590 ㎎, 47%)를 비결정성 물질로서 얻었다.
2) 표제 화합물
상기 5-[5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-피리딜]-1-(2-피라지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(589 ㎎)의 에탄올(10 ㎖)용액에, 실온에서 1 N 수산화나트륨수용액(4.30 ㎖)을 첨가하여 2시간 교반하였다. 반응용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사에 물을 첨가하고, 추가로 5% 구연산수용액을 첨가하여 산성으로 하고, 석출된 고체를 여과하고 모아 표제 화합물(441 ㎎, 80%)을 얻었다.
[참고예 60] 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸-3-카르복실산
1) 1-{1-[(4-메틸페닐)설포닐]-1H-피라졸-3-일}-1-에타논
1-(1H-피라졸-5-일)-1-에타논 염산염(2.93 g)의 피리딘(60 ㎖)용액에, 염화 4-메틸벤젠설포닐(5.72 g)을 첨가하여 3.5시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사에 초산에틸과 물을 첨가하여 분액하고, 유기층을 1 N 염산수용액으로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 메탄올, 디에틸에테르 및 헥산으로부터 고화하여 1-{1-[(4-메틸페닐)설포닐]-1H-피라졸-3-일}-1-에타논(1.89 g, 35%)을 얻었다. 추가로, 모액 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 메탄올, 디에틸에테르 및 헥산으로부터 고화하여 1-{1-[(4-메틸페닐)설포닐]-1H-피라졸-3-일}-1-에타논(2.09 g, 39%)을 얻었다.
2) 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-{1-[(4-메틸페닐)설포닐]-1H-피라졸-3-일}-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르
-78℃ 냉각하, 1-{1-[(4-메틸페닐)설포닐]-1H-피라졸-3-일}-1-에타논(3.97 g)의 테트라히드로푸란(15 ㎖) 현탁액에, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(1.0 M의 테트라히드로푸란용액, 16.5 ㎖)를 첨가하여 35분간 교반하였다. 반응액에 옥살산디에틸(3.05 ㎖)을 첨가하여 15분간 교반 후, 서서히 실온으로 되돌리면서 3.5시간 교반하였다. 반응액에 디에틸에테르와 물을 첨가하여 분액하고, 수층에 1 N 염산수용액을 첨가하여 산성으로 하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 추가로, 수층을 초산에틸로 추출하여 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사에 디클로로메탄을 첨가하고, 생성된 고체를 여과 제거 후, 모액 용매를 감압하 증류 제거하여 4-{1-[(4-메틸페닐)설포닐]-1H-피라졸-3-일}-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르(5.08 g, 92%)를 유상물로서 얻었다. 이 부탄산 에틸에스테르체(5.08 g)와 참고예 2의 5-히드라지노-2-메톡시피리딘(1.93 g)의 에탄올(70 ㎖)용액을 14.5시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응액에 초산에틸과 포화 탄산수소나트륨수용액을 첨가하여 분리하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔 사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(초산에틸-헥산)로 정제하여 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-{1-[(4-메틸페닐)설포닐]-1H-피라졸-3-일}-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(2.58 g, 39%)를 비결정성 물질로서 얻었다.
3) 표제 화합물
1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-{1-[(4-메틸페닐)설포닐]-1H-피라졸-3-일}-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(2.58 g)를 사용하여, 참고예 48의 2)와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.33 g, 84%)을 고체로서 얻었다.
[참고예 61] 5-(6-메틸-3-피리다지닐)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산
1) 3-아세틸-6-메틸피리다진
6-메틸-3-피리다진카르보니트릴(6.00 g)의 디에틸에테르(100 ㎖)와 벤젠(20 ㎖) 혼합용액에, -15℃ 냉각하 요오드화 메틸마그네슘(2.0 M의 디에틸에테르용액, 30 ㎖)을 적하하고 1.5시간 교반하였다. 반응액에 1 N 염산수용액(60 ㎖)을 첨가하여 15분간 교반 후 분액하였다. 수층에 포화 탄산수소나트륨수용액을 첨가하고 알칼리성으로 하여 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(초산에틸-헥산)로 정제하여 3-아세틸-6-메틸피리다진(4.84 g, 71%)을 고체로서 얻었다.
2) 4-(6-메틸-3-피리다지닐)-2,4-디옥소부탄산 메틸에스테르
3-아세틸-6-메틸피리다진(4.03 g)의 테트라히드로푸란(100 ㎖)용액에, -78℃에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(1.0 M의 테트라히드로푸란용액, 33 ㎖)를 첨가하여 1시간 교반하였다. 반응액에 -78℃에서 옥살산디메틸(7.0 g)의 테트라히드로푸란(30 ㎖)용액을 첨가 후, 0℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물과 디에틸에테르를 첨가하여 분액하고, 수층을 1 N 염산수용액으로 산성(pH 4)으로 하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추가로 수층을 클로로포름으로 추출하고, 합한 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 4-(6-메틸-3-피리다지닐)-2,4-디옥소부탄산 메틸에스테르(5.42 g, 82%)를 고체로서 얻었다.
3) 5-(6-메틸-3-피리다지닐)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르
4-(6-메틸-3-피리다지닐)-2,4-디옥소부탄산 메틸에스테르(5.42 g)의 메탄올(140 ㎖)용액에, 실온에서 참고예 32의 3-히드라지노피리딘(3.00 g)을 첨가하여 30분간 가열 환류하였다. 공냉 후, 초산(5.6 ㎖)을 첨가하여 14시간 가열 환류하였다. 추가로, 농염산(1.2 ㎖)을 첨가하여 24시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응액에 1 N 수산화나트륨수용액을 첨가하여 액성을 pH 4로 하고, 반응용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 클로로포름과 물을 첨가하여 분액하고, 추가로 수층을 클로로포름으로 추출하여, 합한 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올-클로로포름)로 정제하여 5-(6-메틸-3-피리다지닐)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르(2.98 g, 41%)를 고체로서 얻었다.
4) 표제 화합물
5-(6-메틸-3-피리다지닐)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르(2.98 g)의 테트라히드로푸란(20 ㎖)과 메탄올(100 ㎖) 혼합 현탁액에, 1 N 수산화나트륨수용액(25 ㎖)을 첨가 후 40℃에서 6시간 교반하였다. 공냉 후, 1 N 염산수용액으로 산성(pH 4)으로 하고, 반응용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사에 디에틸에테르를 첨가하고, 석출된 고체를 여과하고 모아 표제 화합물(2.84 g, 정량적)을 고체로서 얻었다.
[참고예 62] 5-(1-메틸-1H-피롤-3-일)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르
3-아세틸-1-메틸피롤(1.20 ㎖)의 테트라히드로푸란(10 ㎖)용액에, -78℃ 냉 각하 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(1.0 M의 테트라히드로푸란용액, 11.1 ㎖)를 적하하였다. 반응액을 30분 교반 후, 옥살산디에틸(2.06 ㎖)을 적하하고, 실온까지 승온시킨 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 참고예 32의 3-히드라지노피리딘(1.30 g), 초산(635 ㎕) 및 에탄올(50 ㎖)을 첨가하여 16시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응액에 3-히드라지노피리딘(650 ㎎)을 추가하고, 3시간 가열 환류하였다. 반응액에 농염산(0.60 ㎖)을 첨가하여 24시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사에 포화 탄산수소나트륨수용액(100 ㎖), 물(50 ㎖), 및 초산에틸(100 ㎖)을 첨가하고, 수층을 식염으로 포화시킨 후 분액하였다. 추가로 수층을 초산에틸로 추출하고, 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄-초산에틸)로 정제하여 표제 화합물(747 ㎎, 25%)을 고체로서 얻었다.
[참고예 63] 3-히드라지노-6-메틸피리다진
3-클로로-6-메틸피리딘(3.00 g)의 에탄올(45 ㎖) 현탁액에, 히드라진 1수화물(45 ㎖)을 첨가하여 2.5시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름-메탄올-물(7:3:1)의 하층 혼합용매)로 정제하여 표제 화합물(2.35 g, 81%)을 고체로서 얻었다.
[참고예 64] 1-(6-메틸-3-피리다지닐)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산
1) 1-(6-메틸-3-피리다지닐)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르
참고예 35의 2)의 4-(5-메틸-2-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르(3.54 g)와 참고예 63의 3-히드라지노-6-메틸피리다진(1.87 g)의 에탄올(71 ㎖)용액에, 실온에서 초산(4.31 ㎖)을 첨가하여 15시간 가열 환류하였다. 추가로, 반응액에 농염산(4.7 ㎖)을 첨가하여 3시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액과 클로로포름을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-초산에틸)로 정제하여 1-(6-메틸-3-피리다지닐)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(1.13 g, 23%)를 고체로서 얻었다.
2) 표제 화합물
1-(6-메틸-3-피리다지닐)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(1.12 g)를 사용하여, 참고예 9의 B법)의 4)와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.759 g, 74%)을 고체로서 얻었다.
[참고예 65] 5-(6-메톡시-3-피리다지닐)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산
1) 3-메톡시피리다진
수소분위기하, 실온에서 3-클로로-6-메톡시피리다진(30.0 g)의 메탄올(200 ㎖)용액에, 10% 팔라듐-탄소(wet., 3.12 g)를 첨가하여 17시간 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 여액 용매를 감압하에서 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(초산에틸)로 정제하여 3-메톡시피리다진(16.3 g, 71%)을 유상물로서 얻었다.
2) 3-메톡시피리다진-1-옥시드
3-메톡시피리다진(16.2 g)의 디클로로메탄(300 ㎖)용액에, 실온에서 과산화 m-클로로벤조일(44.0 g)을 첨가하여 16시간 교반하였다. 반응액에 탄산수소나트륨(9.27 g)과 물(100 ㎖)의 수용액을 첨가하여 15분간 교반하였다. 추가로 포화 탄산수소나트륨수용액과 클로로포름을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하여 3-메톡시피리다진-1-옥시드(15.8 g, 85%)를 고체로서 얻었다.
3) 6-시아노-3-메톡시피리다진
3-메톡시피리다진-1-옥시드(9.89 g) 및 디메틸황산(9.45 ㎖)의 혼합물을 80℃에서 1시간 교반하였다. 공냉 후, 반응액에 1,4-디옥산(100 ㎖)을 첨가하고, 0℃에서 시안화칼륨(8.77 g)과 물(30 ㎖)의 수용액을 첨가하여, 실온에서 4.5시간 교 반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨수용액에 부어 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 물로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-초산에틸)로 정제하여 6-시아노-3-메톡시피리다진(8.74 g, 72%)을 고체로서 얻었다.
4) 3-아세틸-6-메톡시피리다진
6-시아노-3-메톡시피리다진(5.61 g)의 디에틸에테르(100 ㎖)와 벤젠(20 ㎖) 혼합용액에, -10℃ 냉각하 요오드화 메틸마그네슘(0.84 M의 디에틸에테르용액, 60 ㎖)을 서서히 적하하고, 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 반응액에 0℃에서 1 N 염산수용액을 첨가하여 산성(pH 4)으로 하고 분액하였다. 수층을 포화 탄산수소나트륨수용액으로 약알칼리성(pH 9)으로 한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추가로 수층을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(초산에틸-헥산)로 정제하여 3-아세틸-6-메톡시피리다진(3.82 g, 61%)을 고체로서 얻었다.
5) 4-(6-메톡시-3-피리다지닐)-2,4-디옥소부탄산 메틸에스테르
3-아세틸-6-메톡시피리다진(3.82 g)의 테트라히드로푸란(100 ㎖)용액에, -78℃에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(1.0 M의 테트라히드로푸란용액, 27 ㎖)를 첨가하여 1시간 교반하였다. 반응액에 -78℃에서 옥살산디메틸(5.9 g)의 테트라히드로푸란(20 ㎖)용액을 첨가 후, 0℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물과 디에틸에테르를 첨가하여 분액하고, 수층을 1 N 염산수용액으로 산성(pH 4)으로 하고 클로로포름으로 추출하였다. 추가로 수층을 클로로포름으로 추출하고, 합한 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 4-(6-메톡시-3-피리다지닐)-2,4-디옥소부탄산 메틸에스테르(5.38 g, 90%)를 고체로서 얻었다.
6) 5-(6-메톡시-3-피리다지닐)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르
4-(6-메톡시피리다진-3-일)-2,4-디옥소부탄산 메틸에스테르(5.38 g)의 메탄올(150 ㎖)용액에, 실온에서 참고예 32의 3-히드라지노피리딘(2.82 g)을 첨가하여 45분 가열 환류하였다. 반응액에 초산(5.2 ㎖)을 첨가하여 14시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응액을 1규정 수산화나트륨수용액으로 중화하고, 반응액 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 클로로포름과 물을 첨가하여 분액하고, 추가로 수층을 클로로포름으로 추출하고, 합한 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수 황 산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올-클로로포름)로 정제하여 5-(6-메톡시-3-피리다지닐)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르(0.348 g, 5.0%)를 고체로서 얻었다. 또한, 동일한 용매로 용출한 제2 분획 용매를 감압하 증류 제거하여 5-히드록시-5-(6-메톡시-3-피리다지닐)-1-(3-피리딜)-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르(3.11 g, 44%)를 비결정성 물질로서 얻었다.
[5-(6-메톡시-3-피리다지닐)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르:
5-히드록시-5-(6-메톡시-3-피리다지닐)-1-(3-피리딜)-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르:
얻어진 5-히드록시-5-(6-메톡시-3-피리다지닐)-1-(3-피리딜)-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르(2.88 g)의 디클로로메탄(80 ㎖)용액에, 실온에서 트리에틸아민(3.04 ㎖), 염화메탄설포닐(1.35 ㎖) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(0.111 g)을 첨가하여 2.5시간 교반하였다. 반응액에 메탄올을 첨가한 후, 클로로포름과 물을 첨가하여 분액하였다. 추가로 수층을 클로로포름으로 추출하고, 합한 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세톤-클로로포름)로 정제하여 5-(6-메톡시-3-피리다지닐)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르(1.558 g, 57%)를 고체로서 얻었다.
7) 표제 화합물
5-(6-메톡시-3-피리다지닐)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르(0.399 g)의 테트라히드로푸란(5 ㎖), 메탄올(10 ㎖) 및 물(5 ㎖) 혼합용액에, 수산화나트륨 1수화물(62 ㎎)을 첨가하여 40℃에서 1시간 교반하였다. 공냉 후, 반응액을 1 N 염산수용액으로 중화하고, 반응액의 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사에 1규정 염산수용액을 첨가하여 산성(pH 4)으로 하고, 석출된 고체를 여과하고 모아 표제 화합물(0.303 g, 80%)을 고체로서 얻었다.
[참고예 66] 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(1H-피롤-3-일)-1H-피라졸-3-카르복실산
1-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤-3-일]-1-에타논(10.7 g)과 옥살산디에틸(8.60 ㎖) 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(1.0 M의 테트라히드로푸란용액, 46.3 ㎖)를 사용하여, 참고예 36의 3)과 동일한 방법으로 4-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤-3-일]-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르(12.4 g)를 고체로서 얻었다. 이 부탄산 에틸에스테르체(4.00 g)의 에탄올(50 ㎖)용액에, 참고예 2의 5-히드라지노-2-메톡시피리딘(1.90 g)과 초산(3.91 ㎖)을 실온에서 첨가하여, 하룻밤 가열 환류하였다. 추가로, 반응액에 농염산(1.00 ㎖)을 첨가하여 6일간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사에 포화 탄산수소나트륨수용액과 물 및 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사에, 실온에서 에탄올(50 ㎖)과 수산화나트륨(816 ㎎)을 첨가하여, 3시간 교반하였다. 추가로, 반응액에 물(20 ㎖)을 첨가하여 하룻밤 교반하였다. 반응용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사에 초산에틸과 물을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄-초산에틸)로 정제하여, 1-(6-메톡시-3-피리디닐)-5-(1H-피롤-3-일)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(210 ㎎, 5%)를 얻었다.
또한, 분액 조작시의 수층으로부터 석출된 고체를 여과하고 모아, 표제 화합물(1.60 g, 41%)을 얻었다.
[참고예 67] 1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산
1) 4-(5-메틸-2-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 메틸에스테르
나트륨메톡시드(4.74 g)의 메탄올(200 ㎖)용액에, 실온에서 옥살산디메틸(10.4 g)을 첨가하여 5분간 교반하였다. 반응액에 실온에서 참고예 35의 1)의 1-(5-메틸-2-피리딜)-1-에타논(5.93 g)을 첨가하여 5시간 교반하였다. 반응액에 물과 디에틸에테르를 첨가하여 분액하고, 수층을 1 N 염산수용액으로 산성으로 한 후 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 4-(5-메틸-2-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 메틸에스테르(7.31 g, 75%)를 고체로서 얻었다.
2) 1-(6-클로로-3-피리다지닐)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르
4-(5-메틸-2-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 메틸에스테르(3.34 g)의 메탄올(200 ㎖)용액에, 3-클로로-6-히드라지노피리다진(2.6 g)을 첨가하여 1.5시간 가열 환류하였다. 반응액에 농염산(3 ㎖)을 첨가하고 추가로 4시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액과 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-초산에틸)로 정제하고, 1-(6-클로로-3-피리다지닐)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르(4.08 g, 82%)를 고체로서 얻었다.
3) 표제 화합물
나트륨메톡시드(1.3 g)의 메탄올(100 ㎖)용액에, 실온에서 1-(6-클로로-3-피리다지닐)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르(4.08 g)를 첨가하여 69시간 교반하였다. 반응액에 디에틸에테르와 물을 첨가하여 분액 후, 수층에 1 N 염산수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 표제 화합물(3.0 g, 78%)을 고체로서 얻었다.
[참고예 68] 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(1-메틸-1H-피롤-3-일)-1H-피라졸-3-카르복실산
1) 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(1-메틸-1H-피롤-3-일)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르
3-아세틸-1-메틸피롤(1.2 ㎖)의 테트라히드로푸란(10 ㎖)용액에, -78℃ 냉각하 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(1.0 M의 테트라히드로푸란용액, 11.1 ㎖)를 적하하여 30분간 교반하였다. 반응액에 옥살산디에틸(2.06 ㎖)을 적하 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 참고예 2의 5-히드라지노-2-메톡시피리딘(2.50 g)과 초산(0.6 ㎖) 및 에탄올(50 ㎖)을 첨가하여 18시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액, 물 및 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층 을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-초산에틸)로 정제하여 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(1-메틸-1H-피롤-3-일)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(2.45 g, 73%)를 유상물로서 얻었다.
2) 표제 화합물
1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(1-메틸-1H-피롤-3-일)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(2.45 g)의 테트라히드로푸란(30 ㎖) 현탁용액에, 실온에서 1 N 수산화나트륨수용액(9 ㎖)을 첨가하여 16시간 교반하였다. 추가로 반응액에 1 N 수산화나트륨수용액(4 ㎖)을 첨가하여 3.5시간 교반하였다. 반응액에 물과 디에틸에테르를 첨가하여 분액 후, 수층을 염산으로 산성으로 하고 클로로포름으로 추출하여, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여, 표제 화합물(1.53 g, 68%)을 고체로서 얻었다.
[참고예 69] 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(5-메틸-2-피라지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산
1) 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(5-메틸-2-피라지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르
참고예 36의 3)의 4-(5-메틸-2-피라지닐)-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르(7.32 g)와 참고예 2의 5-히드라지노-2-메톡시피리딘(4.31 g)을 사용하여, 참고예 49의 4)와 동일한 방법으로, 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(5-메틸-2-피라지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(4.80 g, 46%)를 고체로서 얻었다.
2) 표제 화합물
1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(5-메틸-2-피라지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(1.79 g)를 사용하여, 참고예 9의 B법)의 4)와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.43 g, 87%)을 고체로서 얻었다.
[참고예 70] 2-아미노-1-플루오로-2-(플루오로메틸)프로판 염산염
1) 염화 3,3'-디클로로피발로일
3,3'-디클로로피발린(49.95 g)의 염화티오닐(70 ㎖)용액을 4시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 감압 증류[bp 82-90℃(15~16 ㎜Hg)]로 정제하여 염화 3,3'-디클로로피발로일(37.36 g, 68%)을 얻었다.
2) 플루오르화 3,3'-디플루오로피발로일
염화 3,3'-디클로로피발로일(15.0 g)과 플루오르화 칼륨(spray dried, 20.0 g)의 설포란(50 ㎖)용액을 200℃에서 5.5시간 교반하였다. 90℃까지 공냉한 후, 톨루엔(30 ㎖)을 첨가하여 상압 증류(bp 105-113℃)로 정제하고, 플루오르화 3,3'-디플루오로피발로일(톨루엔 중에 19% 함유, 19.34 g)을 얻었다.
3) 표제 화합물
아르곤분위기하, 플루오르화 3,3'-디플루오로피발로일(톨루엔용액, 19.3 g)과 트리메틸실릴아미드(2.99 ㎖)의 톨루엔(30 ㎖)용액을 80℃에서 하룻밤 교반하였다. 공냉 후, 반응액에 농염산(5 ㎖)을 첨가하여 60℃에서 1시간 교반하였다. 공냉 후, 반응용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 메탄올-디에틸에테르로 고체로 하여, 표제 화합물(354 ㎎, 16%)을 얻었다.
[참고예 71] 2-아미노-1-플루오로-2-메틸프로판 염산염
1) N-벤질-2-아미노-2-메틸-1-프로판올
2-아미노-2-메틸-1-프로판올(10.0 g), 벤즈알데히드(11.98 ㎖) 및 p-톨루엔설폰산(10 ㎎)의 벤젠(300 ㎖)용액을, 딘스타크 탈수장치(Dean-stark apparatus)를 사용하여 4시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 메탄올(200 ㎖)에 용해하고, 빙냉하에서 시아노수소화 붕소나트륨(8.89 g)을 첨가하여 1.5 시간 교반하였다. 반응용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사에 포화 탄산수소나트륨수용액과 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 포화식염수로 세정 후 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄-메탄올-암모니아수)로 정제하고, N-벤질-2-아미노-2-메틸-1-프로판올(10.36 g, 52%)을 고체로서 얻었다.
2) 3-벤질-4,4-디메틸-1,2,3-옥사티아졸-2-옥시드
N-벤질-2-아미노-2-메틸-1-프로판올(3.32 g)과 디이소프로필에틸아민(12.6 ㎖)의 디클로로메탄(50 ㎖)용액에, -20℃ 냉각하 염화티오닐(1.49 ㎖)의 디클로로메탄(5 ㎖)용액을 7분간에 걸쳐 적하한 후, 45분간 교반하였다. 반응용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-초산에틸)로 정제하고, 3-벤질-4,4-디메틸-1,2,3-옥사티아졸-2-옥시드(3.91 g, 94%)를 고체로서 얻었다.
3) 3-벤질-4,4-디메틸-1,2,3-옥사티아졸-2-디옥시드
3-벤질-4,4-디메틸-1,2,3-옥사티아졸-2-옥시드(1.92 g)와 염화루테늄수화물(5 ㎎)의 아세토니트릴(30 ㎖)과 물(30 ㎖)의 혼합용액에, 실온에서 과요오드산나트륨(2.73 g)을 첨가하여 3일간 교반하였다. 반응액에 물과 디에틸에테르를 첨가하여 분액하고, 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-초산에틸)로 정제하고, 3-벤질-4,4-디메틸-1,2,3-옥사티아졸-2-디옥시드(1.934 g, 94%)를 유상물로서 얻었다.
4) N-벤질-2-아미노-1-플루오로-2-메틸프로판
3-벤질-4,4-디메틸-1,2,3-옥사티아졸-2-옥시드(1.91 g)의 테트라히드로푸란(10 ㎖)용액에, 실온에서 플루오르화 테트라부틸암모늄(1.0 M 테트라히드로푸란용액, 15.8 ㎖)을 첨가하여 3시간 교반하였다. 반응용액을 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 디에틸에테르(30 ㎖)에 용해하고, 이 반응액에 실온에서 20% 황산수용액(10 ㎖)을 첨가하여 하룻밤 교반하였다. 반응액을 빙냉하, 탄산수소나트륨을 소량씩 첨가하여 중화 후, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정 후 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-초산에틸)로 정제하고, N-벤질-2-아미노-1-플루오로-2-메틸프로판(700 ㎎, 49%)을 유상물로서 얻었다.
5) 표제 화합물
N-벤질-2-아미노-1-플루오로-2-메틸프로판(690 ㎎)의 메탄올(20 ㎖)용액에, 10% 팔라듐-탄소(50 ㎎)와 농염산(1 ㎖)을 첨가하여, 수소(3.5 기압)분위기하 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에, 추가로 10% 팔라듐-탄소(100 ㎎)를 첨가하여 수소(4.0 기압)분위기하 50℃에서 6.5시간 교반하였다. 공냉 후, 반응액을 셀라이트를 사용하여 여과하고, 여액 용매를 감압하 증류 제거하여, 표제 화합물(506 ㎎, 정량)을 고체로서 얻었다.
[참고예 72] 5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산
1) 4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르
4-아세틸-1-메틸-1H-이미다졸(0.75 g)과 옥살산디에틸(1.64 ㎖, 12.08 mmol)을 사용하여, 참고예 36의 3)과 동일한 방법으로 4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르(1.122 g, 83%)를 고체로서 얻었다.
2) 5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르
4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르(1.12 g)와 참고예 31의 5-히드라지노-2-메틸피리딘(676 ㎎)의 1 N 염산-에탄올(40 ㎖)용액을 45분간 가열 환류하였다. 공냉 후, 클로로포름과 포화 탄산수소나트륨수용액을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피(메탄올-클로로포름)로 정제하여 5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(705 ㎎, 45%)를 고체로서 얻었다.
3) 표제 화합물
5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(694 ㎎)와 수산화리튬 1수화물(112 ㎎)을 사용하여, 참고예 42의 5)와 동일한 방법으로 표제 화합물(444 ㎎, 70%)을 고체로서 얻었다.
[참고예 73] 5-(5-시아노-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산
A법)
1) 5-(5-히드록시-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르
참고예 18의 2)의 5-(5-벤질옥시-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(4.63 g)의 에탄올(46 ㎖)과 초산에틸(46 ㎖)용액에, 10% 팔라듐-탄소(4.63 g)을 첨가하여, 수소 존재하 실온에서 6시간 교반하였다. 반응액으로부터 촉매를 여과 분별 후, 여액 용매를 감압하 증류 제거하여 5-(5-히드록시-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(3.48 g, 97%)를 고체로서 얻었다.
2) 1-(3-피리딜)-5-(5-트리플루오로메탄설포닐옥시-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르
아르곤분위기하, 5-(5-히드록시-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(3.47 g)의 디클로로메탄(69 ㎖)과 피리딘(23 ㎖) 혼합용액에, 실온에서 무수 트리플루오로메탄설폰산(2.26 ㎖)을 적하 후, 85분간 교반하였다. 반응액에 물과 클로로포름을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(초산에틸-클로로포름)로 정제하여 1-(3-피리딜)-5-(5-트리플루오로메탄설포닐옥시-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(4.95 g, 정량적)를 고체로서 얻었다.
3) 표제 화합물
아르곤분위기하, 시안화 트리-n-부틸주석(14.1 g)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(19.4 g)의 1,2-디클로로에탄(133 ㎖) 현탁액을 2시간 가열 환류하였다. 반응액에 1-(3-피리딜)-5-(5-트리플루오로메탄설포닐옥시-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(4.94 g)의 1,2-디클로로에탄(109 ㎖)용액을 적하 후, 13시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액을 첨가하여 셀라이트를 사용하여 여과하고, 얻어진 여액에 물과 클로로포름을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(초산에틸-클로로포름)로 정제하여 5-(5-시아노-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르를 얻었다. 얻어진 에틸에스테르체의 테트라히드로푸란(87 ㎖) 현탁액에, 실온에서 수산화리튬 1수화물(0.470 g)과 물(43 ㎖)의 수용액을 적하 후, 40분간 교반하고, 반응액에 물과 클로로포름을 첨가하여 분액하였다. 수층에 1 N 염산수용액(11.2 ㎖)을 첨가하여 중화 후, 메탄올-클로로포름(1:10) 혼합용매를 첨가하여 분액하고, 유기층의 용매를 감압하 증류 제거하여 표제 화합물(2.52 g, 77%)을 고체로서 얻었다.
B법)
1) 2-아세틸-5-시아노피리딘
3-시아노피리딘(3.12 g), 피루브산(6.23 ㎖) 및 질산은(1.27 g)의 디클로로메탄(150 ㎖)과 물(150 ㎖)의 혼합액에, 실온하 퍼옥소이황산 암모늄(ammonium peroxodisulfate)(10.3 g)을 서서히 첨가하였다. 반응액을 빙냉하, 황산(3.2 ㎖)을 서서히 첨가하여, 40℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응액에 빙냉하, 1 N 수산화나트륨수용액을 첨가하여 알칼리성으로 하고, 디클로로메탄을 첨가하여 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(초산에틸-헥산)로 정제하여 2-아세틸-5-시아노피리딘(903 ㎎, 21%)을 고체로서 얻었다.
2) 4-(5-시아노-2-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르
2-아세틸-5-시아노피리딘(900 ㎎)과 옥살산디에틸(1.67 ㎖)을 사용하여, 참고예 36의 3)과 동일한 방법으로 4-(5-시아노-2-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르(1.188 g, 78%)를 고체로서 얻었다.
3) 5-(5-시아노-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르
4-(5-시아노-2-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르(1.72 g)와 참고예 32의 3-히드라지노피리딘(0.92 g)을 사용하여, 참고예 72의 2)와 동일한 방법으로 5-(5-시아노-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(1.01 g, 45%)를 고체로서 얻었다.
4) 표제 화합물
5-(5-시아노-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(5.69 g)와 수산화리튬 1수화물(823 ㎎)을 사용하여 참고예 72의 3)과 동일한 방법으로 표제 화합물(5.19 g, 정량적)을 고체로서 얻었다.
[참고예 74] 5-(4-시아노페닐)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(참고예 24의 3)의 별도 합성)
1) 4-(4-시아노페닐)-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르
아르곤분위기하, 4-아세틸벤조니트릴(1.0 g)의 테트라히드로푸란(50 ㎖)용액에, -78℃에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(1.0 M의 테트라히드로푸란용액, 14.1 ㎖)를 10분간에 적하 후, 추가로 30분간 교반하였다. 반응액에 옥살산디에틸(1.41 ㎖)을 적하 후, 10분간 교반하였다. 추가로 실온에서 0.5시간 교반 후, 반응액에 1 N 염산수용액과 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 4-(4-시아노페 닐)-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르(1.7 g, 정량적)를 고체로서 얻었다.
2) 표제 화합물
상기 4-(4-시아노페닐)-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르(3.0 g)와 참고예 32의 3-히드라지노피리딘(2.46 g)의 에탄올(300 ㎖)용액에, 초산(2.16 ㎖)을 16시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응액에 농염산(1.5 ㎖)을 첨가하고, 추가로 0.5시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액과 클로로포름을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(2% 메탄올-디클로로메탄)로 정제하여 표제 화합물(2.15 g, 55%)을 고체로서 얻었다.
EI-MSm/z: 318 (M+).
[참고예 75] 5-(5-시아노-2-피리딜)-1-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산
1) 5-(5-벤질옥시-2-피리딜)-1-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에 스테르
참고예 14의 3)의 4-(5-벤질옥시-2-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르(2.62 g)와 참고예 31의 5-히드라지노-2-메틸피리딘(0.986 g)을 사용하여, 참고예 9의 4)와 동일한 방법으로 5-(5-벤질옥시-2-피리딜)-1-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(1.74 g, 52%)를 고체로서 얻었다.
2) 5-(5-히드록시-2-피리딜)-1-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르
5-(5-벤질옥시-2-피리딜)-1-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(1.73 g)의 에탄올(34 ㎖)과 초산에틸(34 ㎖) 혼합용액에, 10% 팔라듐-탄소(1.73 g)를 첨가하여, 실온에서 수소가스 존재하 3.5시간 교반하였다. 반응액을 여과 분별하여, 얻어진 여액의 용매를 감압하 증류 제거하여 5-(5-히드록시-2-피리딜)-1-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(1.28 g, 95%)를 고체로서 얻었다.
3) 표제 화합물
아르곤분위기하, 5-(5-히드록시-2-피리딜)-1-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(1.27 g)의 디클로로메탄(25 ㎖)과 피리딘(8.3 ㎖) 혼합용액에, 실온에서 무수 트리플루오로메탄설폰산(0.791 ㎖)을 적하 후, 1시간 교반하였다. 추가로, 반응액에 무수 트리플루오로메탄설폰산(0.791 ㎖)을 적하하여 1시간 교반하였다. 반응액에 물과 클로로포름을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(초산에틸-클로로포름)로 정제하여 1-(6-메틸-3-피리딜)-5-(5-트리플루오로메탄설포닐옥시-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(1.77 g, 99%)를 고체로서 얻었다.
아르곤분위기하, 시안화 트리-n-부틸주석(4.88 g)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(6.68 g)의 1,2-디클로로에탄(48 ㎖) 현탁액을 2시간 가열 환류하였 다. 반응액에 상기 1-(6-메틸-3-피리딜)-5-(5-트리플루오로메탄설포닐옥시-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(1.76 g)의 1,2-디클로로에탄(39 ㎖)용액을 적하하여 80℃에서 23시간 교반하였다. 공냉 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액을 첨가하여 셀라이트를 사용하여 여과하고, 얻어진 여액에 물과 클로로포름을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(초산에틸-클로로포름)로 정제하여 5-(5-시아노-2-피리딜)-1-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(2.07 g)를 얻었다. 얻어진 에틸에스테르체의 테트라히드로푸란(41 ㎖) 현탁액에, 실온에서 수산화리튬 1수화물(0.162 g)과 물(21 ㎖)의 수용액을 적하 후, 1.5시간 교반하였다. 반응액에 물과 클로로포름을 첨가하여 분액하였다. 수층에 1 N 염산수용액(3.86 ㎖)을 첨가하여 중화 후, 석출된 고체를 여과하고 모아, 표제 화합물(0.750 g, 64%)을 고체로서 얻었다.
[참고예 76] 1-(3-피리딜)-5-{5-[2-(트리메틸실릴)에티닐]-2-피리딜}-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르
참고예 73의 2)의 1-(3-피리딜)-5-(5-트리플루오로메탄설포닐옥시-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(1.85 g)의 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖) 및 트리에틸아민(3.6 ㎖)의 혼합용액에, 실온에서 트리메틸실릴아세틸렌(0.630 ㎖)을 첨가하여 15분간 교반하였다. 반응액에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)디클로라이드(58.7 ㎎)를 첨가하여, 60℃에서 1.5일간 교반하였다. 반응액에 물과 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(초산에틸-헥산)로 정제하여 표제 화합물(0.470 g, 28%)을 고체로서 얻었다.
[참고예 77] 5-(5-카르바모일메틸옥시-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르
참고예 73의 1)의 5-(5-히드록시-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(0.310 g), 2-클로로아세트아미드(0.112 g) 및 탄산칼륨(0.415 g)의 아세톤(25 ㎖) 현탁액을 3.5일간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응액에 초산에틸과 포화 탄산수소나트륨수용액을 첨가하여 분액하고, 추가로 수층을 초산에틸로 추출하고, 유기층을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 추가로 분액시의 수층을 합하여 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사에 에탄올을 첨가하여, 불용물을 여과 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 각각의 잔사를 합하여, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올-디클로로메탄)로 정제하여 표제 화합물(0.240 g, 65%)을 고체로서 얻었다.
[참고예 78] 1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(1-메틸-1H-피롤-3-일)-1H-피라졸-3-카르복실산
1) 1-(6-클로로-3-피리다지닐)-5-(1-메틸-1H-피롤-3-일)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르
3-아세틸-1-메틸피롤(3.00 ㎖)의 테트라히드로푸란(30 ㎖)용액에, -78℃ 냉각하 리튬(트리메틸실릴)아미드(1.0 M의 테트라히드로푸란용액, 27.8 ㎖)를 적하하여 45분간 교반하였다. 반응액에 옥살산디메틸(4.48 g)의 테트라히드로푸란(15.0 ㎖)용액을 적하 후, 실온까지 승온시켜 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 3-클로로-6-히드라지노피리다진(4.40 g), 농염산(2.08 ㎖) 및 메탄올(150 ㎖)을 첨가하여 16시간 가열 환류하였다. 추가로 반응액에 농염산(1.04 ㎖)을 첨가하여 3시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사에 포화 탄산수소나트륨수용액과 물과 초산에틸을 첨가하여, 생성된 석출 고체를 여과하고 모아 1-(6-클로로-3-피리다지닐)-5-(1-메틸-1H-피롤-3-일)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르(2.83 g, 35%)를 얻었다.
2) 표제 화합물
1-(6-클로로-3-피리다지닐)-5-(1-메틸-1H-피롤-3-일)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르(2.80 g)의 메탄올(50 ㎖)과 테트라히드로푸란(50 ㎖) 현액용액에, 실온에서 나트륨메톡시드(1.43 g)를 첨가하여 4시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응액에 1 N 수산화나트륨수용액(18.0 ㎖)을 첨가하여 하룻밤 교반하였다. 반응용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사에 물, 디에틸에테르 및 1 N 염산수용액(50 ㎖)을 첨가하고, 생성된 석출물을 여과 제거하여, 여액 용매에 추가로 1 N 염산수용액(50 ㎖)을 첨가하고, 생성된 석출물을 여과하고 모음으로써 표제 화합물(1.02 g, 39%)을 얻었다.
[참고예 79] 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산
1) 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르
참고예 35의 2)의 4-(5-메틸-2-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르(8.98 g)와 참고예 2의 5-히드라지노-2-메톡시피리딘(5.31 g)의 에탄올(135 ㎖)용액에 실온에서 초산(8.74 ㎖)을 첨가하여, 21시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액과 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(초산에틸-헥산)로 정제하여 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(7.31 g, 57%)를 고체로서 얻었다.
2) 표제 화합물
1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(1.00 g)의 메탄올(20 ㎖)용액에 실온에서 1 N 수산화나트륨수용액(7.39 ㎖)을 첨가하여 1.5시간 교반하였다. 반응액의 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사에 물과 클로로포름 및 1 N 염산수용액(7.39 ㎖)을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 표제 화합물(0.789 g, 86%)을 고체로서 얻었다.
[참고예 80] 5-[5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-피라지닐]-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산
1) 5-(5-카르복시-2-피라지닐)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르
아르곤분위기하, 참고예 69의 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(5-메틸-2-피라지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(3.00 g)의 피리딘(60 ㎖)용액에, 이산화셀렌(3.92 g)을 첨가하여 23시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응액에 물과 클로로포름을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 5-(5-카르복시-2-피라지닐)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(2.83 g, 87%)를 고체로서 얻었다.
2) 5-[5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-피라지닐]-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르
아르곤분위기하, 5-(5-카르복시-2-피라지닐)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(2.81 g)의 1,4-디옥산(56 ㎖) 현탁액에, 실온에서 트리에틸아민(1.17 ㎖), 디페닐포스포릴아지드(1.80 ㎖) 및 tert-부탄올(1.60 ㎖)을 첨가하여 100℃에서 25분간 교반하였다. 공냉 후, 반응용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(초산에틸-헥산)로 정제하여, 5-[5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-피라지닐]-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(1.29 g, 39%)를 고체로서 얻었다.
3) 표제 화합물
5-[5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-피라지닐]-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H- 피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(1.28 g)의 테트라히드로푸란(26 ㎖)과 메탄올(26 ㎖) 현탁액에, 실온에서 1 N 수산화나트륨수용액(7.27 ㎖)을 첨가하여 4.5시간 교반하였다. 반응액에 1 N 염산수용액(7.27 ㎖)을 첨가하여 중화하고, 추가로 물과 클로로포름을 첨가하여 분액하고, 유기층의 용매를 감압하 증류 제거함으로써 표제 화합물(1.19 g, 99%)을 고체로서 얻었다.
[참고예 81] 1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(5-메틸-2-피라지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산
1) 4-(5-메틸-2-피라지닐)-2,4-디옥소부탄산 메틸에스테르
참고예 36의 2)의 1-(5-메틸-2-피라지닐)-1-에타논(7.24 g)과 옥살산디메틸(12.6 g) 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(1.0 M의 테트라히드로푸란용액, 58.5 ㎖)를 사용하여, 참고예 36의 3)과 동일한 방법으로, 4-(5-메틸-2-피라지닐)- 2,4-디옥소부탄산 메틸에스테르(7.84 g, 66%)를 고체로서 얻었다.
2) 1-(6-클로로-3-피리다지닐)-5-(5-메틸-2-피라지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르
4-(5-메틸-2-피라지닐)-2,4-디옥소부탄산 메틸에스테르(7.83 g)와 3-클로로-6-히드라지노피리다진(5.09 g)을 사용하여, 참고예 9의 B법)의 2)와 동일한 방법으로, 1-(6-클로로-3-피리다지닐)-5-(5-메틸-2-피라지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르(6.60 g, 56%)를 고체로서 얻었다.
3) 표제 화합물
아르곤분위기하, 1-(6-클로로-3-피리다지닐)-5-(5-메틸-2-피라지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르(6.58 g)의 메탄올(132 ㎖) 현탁액에, 실온에서 나트륨메톡시드(3.22 g)를 첨가하여 2시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 물(132 ㎖)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 1 N 염산수용액(50 ㎖)을 첨가하여 실온에서 10분간 교반하고, 석출된 고체를 여과하고 모아, 표제 화합물(5.50 g, 89%)을 고체로서 얻었다.
[참고예 82] 1-(6-클로로-3-피리다지닐)-5-(5-에틸-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르
1) 5-에틸-N-메톡시-N-메틸-2-피리딘카르복사미드
5-에틸-2-메틸피리딘(6.06 g)의 피리딘(70 ㎖)용액에 이산화셀렌(8.32 g)을 첨가하여 85℃에서 19.5시간 교반 후, 28시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응액을 여과하여, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사에 물을 첨가하고, 셀라이트를 사용하여 여과한 후, 여액 용매를 감압하 증류 제거하여 5-에틸-2-피리딘카르복실산의 조생성물(5.79 g, 76%)을 고체로서 얻었다. 이 5-에틸-2-피리딘카르복실산의 조생성물(5.79 g), N,O-디메틸히드록실아민 염산염(5.61 g) 및 1-히드록시벤조트리아졸(8.81 g)의 N,N-디메틸포름아미드(100 ㎖) 현탁액에, 실온에서 트리에틸아민(10.7 ㎖)과 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(11.0 g)을 첨가하여 16시간 교반하였다. 반응용매를 감압하 증류 제거 후, 얻어진 잔사에 초산에틸과 포화 탄산수소나트륨수용액을 첨가하여 분액하고, 추가로 수층을 초산에 틸로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(초산에틸-헥산)로 정제하여 5-에틸-N-메톡시-N-메틸-2-피리딘카르복사미드(6.66 g, 89%)를 유상물로서 얻었다.
2) 1-(5-에틸-2-피리딜)-1-에타논
5-에틸-N-메톡시-N-메틸-2-피리딘카르복사미드(6.65 g)의 테트라히드로푸란(100 ㎖)용액에, -78℃ 냉각하 메틸리튬(0.98 M 디에틸에테르용액, 38.5 ㎖)을 첨가하여 15분간 교반 후, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액과 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 추가로 수층을 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(초산에틸-헥산)로 정제하여 1-(5-에틸-2-피리딜)-1-에타논(4.63 g, 90%)을 유상물로서 얻었다.
3) 표제 화합물
1-(5-에틸-2-피리딜)-1-에타논(1.52 g)의 테트라히드로푸란(10 ㎖)용액에, -78℃ 냉각하 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(1.0 M의 테트라히드로푸란용액, 12.2 ㎖)를 첨가하여 30분간 교반하였다. 반응액에 옥살산디메틸(1.77 g)을 첨가하여, 동일 온도에서 10분간 교반 후, 서서히 실온으로 되돌려 2.5시간 교반하였다. 반응액에 디에틸에테르와 물을 첨가하여 분액하고, 수층에 1 N 염산수용액(13 ㎖)을 첨가하여 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하고, 4-(5-에틸-2-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 메틸에스테르의 조생성물(2.12 g, 89%)을 얻었다. 이 4-(5-에틸-2-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 메틸에스테르의 조생성물(2.12 g)의 메탄올(50 ㎖)용액에, 3-클로로-6-히드라지노피리다진(1.30 g)을 첨가하여 15.5시간 가열 환류하였다. 반응액에 농염산(0.375 ㎖)을 첨가하여 2시간 가열 환류하였다. 추가로 농염산(0.375 ㎖)을 첨가하여 18시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응액에 초산에틸과 포화 탄산수소나트륨수용액을 첨가하여 분액하고, 추가로 수층을 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(초산에틸-헥산)로 정제하여 표제 화합물(0.934 g, 30%)을 고체로서 얻었다.
[참고예 83] 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산
1) N-메톡시-N-메틸-6-메틸피리딘-3-카르복사미드
아르곤분위기하, 6-메틸니코틴산(20.0 g)과 N,O-디메틸히드록실아민 염산염(14.2 g), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(28.0 g) 및 1-히드록시벤조트리아졸(7.88 g)의 디클로로메탄(200 ㎖) 현탁액에, 0℃에서 트리에틸아민(40.7 ㎖)을 적하하여 30분간 교반 후, 실온에서 90시간 교반하였다. 반응액에 물과 클로로포름을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(초산에틸-클로로포름)로 정제하여 N-메톡시-N-메틸-6-메틸피리딘-3-카르복사미드(17.5 g, 67%)를 유상물로서 얻었다.
2) 1-(6-메틸-3-피리딜)-1-에타논
N-메톡시-N-메틸-6-메틸피리딘-3-카르복사미드(17.5 g)와 메틸리튬(0.98 M 디에틸에테르용액, 104 ㎖)을 사용하여, 참고예 82의 2)와 동일한 방법으로 1-(6-메틸-3-피리딜)-1-에타논(12.3 g, 94%)을 유상물로서 얻었다.
3) 4-(6-메틸-3-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르
1-(6-메틸-3-피리딜)-1-에타논(6.29 g), 옥살산디에틸(12.6 ㎖) 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(1.0 M의 테트라히드로푸란용액, 51.2 ㎖)를 사용하여, 참고예 36의 3)과 동일한 방법으로 4-(6-메틸-3-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르(5.08 g, 47%)를 고체로서 얻었다.
4) 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스 테르
4-(6-메틸-3-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르(5.06 g)와 참고예 2의 5-히드라지노-2-메톡시피리딘(2.99 g)을 사용하여, 참고예 14의 4)와 동일한 방법으로 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(4.68 g, 64%)를 유상물로서 얻었다.
5) 표제 화합물
1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(1.10 g)를 사용하여, 참고예 14의 5)와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.873 g, 86%)을 고체로서 얻었다.
[참고예 84] 5-[6-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-피리딜]-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산
1) 5-(6-카르복시-3-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르
참고예 83의 4)의 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(3.45 g)와 이산화셀렌(4.53 g)을 사용하여, 참고예 57의 1)과 동일한 방법으로 5-(6-카르복시-3-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(3.86 g, 정량적)를 비결정성 물질로서 얻었다.
2) 5-[6-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-피리딜]-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르
5-(6-카르복시-3-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(3.84 g)를 사용하여, 참고예 57의 2)와 동일한 방법으로, 5-[6-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-피리딜]-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(2.56 g, 57%)를 고체로서 얻었다.
3) 표제 화합물
5-[6-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-피리딜]-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(2.55 g)를 사용하여, 참고예 14의 5)와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.75 g, 73%)을 고체로서 얻었다.
[참고예 85] 1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산
1) 4-(6-메틸-3-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 메틸에스테르
아르곤분위기하, 참고예 83의 2)의 1-(6-메틸-3-피리딜)-1-에타논(6.00 g)의 테트라히드로푸란(90 ㎖)용액에, -78℃ 냉각하 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(1.0 M의 테트라히드로푸란용액, 48.8 ㎖)를 20분간에 걸쳐 적하 후, 20분간 교반하였다. 반응액에 옥살산디메틸(10.5 g)의 테트라히드로푸란(30 ㎖)용액을 15분간에 걸쳐 적하 후, 20분간 교반하였다. 추가로 0℃에서 1시간, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물과 디에틸에테르를 첨가하여 분액하였다. 수층에 포화 염화암모늄수용액과 클로로포름을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 4-(6-메틸-3-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 메틸에스테르(5.63 g, 57%)를 고체로서 얻었다.
2) 1-(6-클로로-3-피리다지닐)-5-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르
4-(6-메틸-3-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 메틸에스테르(5.62 g)와 3-클로로-6-히드라지노피리다진(3.67 g)을 사용하여, 참고예 9의 B법)의 2)와 동일한 방법으로, 1-(6-클로로-3-피리다지닐)-5-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르(4.82 g, 58%)를 고체로서 얻었다.
3) 표제 화합물
아르곤분위기하, 1-(6-클로로-3-피리다지닐)-5-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르(4.81 g)의 메탄올(96 ㎖) 현탁액에, 실온에서 나트륨메톡시드(2.36 g)를 첨가하여 1시간 40분간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응액에 물(96 ㎖)을 첨가하여 30분간 교반하였다. 반응액에 1 N 염산수용액(29.2 ㎖)을 첨가하여, 석출된 고체를 여과하고 모아 표제 화합물(4.40 g, 97%)을 얻었다.
[참고예 86] 4,4-디플루오로피페리딘 염산염
1) N-벤질-4,4-디플루오로피페리딘
아르곤분위기하, 1-벤질-4-피페리돈(5.00 g)의 벤젠(200 ㎖)용액에, 0℃에서 디에틸아미노황 트리플루오라이드(8.38 ㎖)를 적하하여 30분간 교반 후, 18시간 가열 환류하였다. 0℃ 냉각하, 포화 탄산수소나트륨수용액과 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-초산에틸)로 정제하여 N-벤질-4,4-디플루오로피페리딘(4.67g, 84%)을 유상물로서 얻었다.
2) 표제 화합물
아르곤분위기하, 상기 N-벤질-4,4-디플루오로피페리딘(4.66 g)의 디클로로메탄(93 ㎖)용액에 0℃에서 클로로포름산 1-클로로에틸(2.62 ㎖)을 적하 후 55℃에서 2시간 교반하였다. 공냉 후, 반응용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사의 메탄올(93 ㎖)용액을 4시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응용매를 감압하 증류 제거하여 표제 화합물(3.03 g, 87%)을 고체로서 얻었다.
[참고예 87] 5-(5-벤질옥시-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산
1) 4-(5-벤질옥시-2-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 메틸에스테르
나트륨메톡시드(1.5 g), 옥살산디메틸(2.91 g) 및 참고예 14의 2)의 1-(5-벤질옥시-2-피리딜)-1-에타논(3.0 g)을 사용하여, 참고예 9의 B)법의 1)과 동일한 방법으로 4-(5-벤질옥시-2-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 메틸에스테르(4.2 g, 정량적)를 고체로서 얻었다.
2) 5-(5-벤질옥시-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르
4-(5-벤질옥시-2-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 메틸에스테르(4.2 g)와 3-클로로-6-히드라지노피리다진(2.1 g)을 사용하여, 참고예 9의 B법)의 2)와 동일한 방법으로, 5-(5-벤질옥시-2-피리딜)-1-(6-클로로-3-피리다지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르를 고체로서 얻었다. 이 클로로체와 나트륨메톡시드(1.5 g)를 사용하여, 참고예 9의 B법)의 3)과 동일한 방법으로 5-(5-벤질옥시-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르(4.1 g, 73%)를 고체로서 얻었다.
3) 표제 화합물
5-(5-벤질옥시-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르(4.0 g)를 사용하여, 참고예 14의 5)와 동일한 방법으로 표제 화합 물(3.9 g, 정량적)을 비결정성 물질로서 얻었다.
[참고예 88] 5-(5-벤질옥시-2-피리딜)-1-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산
참고예 75의 1)의 5-(5-벤질옥시-2-피리딜)-1-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(1.4 g)의 테트라히드로푸란(25 ㎖)과 물(10 ㎖)의 수용액에, 실온에서 수산화리튬 1수화물(150 ㎎)을 첨가하여 2시간 교반하였다. 반응액에 1 N 염산수용액(3.8 ㎖)을 첨가하고, 석출 고체를 여과하고 모아, 표제 화합물(1.3 g, 정량적)을 얻었다.
[참고예 89] 5-(5-시아노-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산
1) 4-(5-시아노-2-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 메틸에스테르
참고예 73의 B법)의 1)의 1-(5-시아노-2-피리딜)-1-에타논(5.0 g)과 옥살산디메틸(8.0 g)을 사용하여, 참고예 85의 1)과 동일한 방법으로 4-(5-시아노-2-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 메틸에스테르(8.0 g, 정량적)를 고체로서 얻었다.
2) 5-(5-시아노-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르
4-(5-시아노-2-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 메틸에스테르(8.0 g)와 3-클로로-6-히드라지노피리다진(5.4 g)을 사용하여, 참고예 9의 B법)의 2)와 동일한 방법으로, 5-(5-시아노-2-피리딜)-1-(6-클로로-3-피리다지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르를 얻었다. 이 클로로체와 나트륨메톡시드(3.0 g)를 사용하여, 참고예 9의 B법)의 3)과 동일한 방법으로, 5-(5-시아노-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르(3.3 g, 28%)를 고체로서 얻었다.
3) 표제 화합물
5-(5-시아노-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르(3.3 g)와 수산화리튬 1수화물(412 ㎎)을 사용하여, 참고예 88과 동일한 방법으로 표제 화합물(1.97 g, 61%)을 고체로서 얻었다.
[참고예 90] 5-(5-시아노-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산
1) 5-(5-시아노-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르
참고예 73의 B법)의 2)의 4-(5-시아노-2-피리딜)-2,4-디옥소부탄산 에틸에스테르(4.0 g)와 참고예 2의 5-히드라지노-2-메톡시피리딘(2.6 g)의 에탄올(100 ㎖)용액을 바깥온도 80℃에서 20시간 교반하였다. 공냉 후, 석출된 고체를 여과 분별하고, 얻어진 고체를 에탄올로 세정 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름)로 정제하여, 5-(5-시아노-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(2.8 g, 43%)를 고체로서 얻었다.
2) 표제 화합물
5-(5-시아노-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(1.3 g)와 수산화리튬 1수화물(172 ㎎)을 사용하여, 참고예 88과 동일한 방법으로 표제 화합물(1.2 g, 정량적)을 고체로서 얻었다.
[참고예 91] 5-[5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-피라지닐]-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산
1) 4-(5-메틸-2-피라지닐)-2,4-디옥소부탄산 메틸에스테르
참고예 36의 2)의 1-(5-메틸-2-피라지닐)-1-에타논(7.24 g), 옥살산디메 틸(12.6 g) 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(1.0 M의 테트라히드로푸란용액, 58.5 ㎖)를 사용하여, 참고예 85의 1)과 동일한 방법으로, 4-(5-메틸-2-피라지닐)-2,4-디옥소부탄산 메틸에스테르(7.84 g, 66%)를 고체로서 얻었다.
2) 1-(6-클로로-3-피리다지닐)-5-(5-메틸-2-피라지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르
4-(5-메틸-2-피라지닐)-2,4-디옥소부탄산 메틸에스테르(7.83 g)와 3-클로로-6-히드라지노피리다진(5.09 g)을 사용하여, 참고예 9의 B법)의 2)와 동일한 방법으로, 1-(6-클로로-3-피리다지닐)-5-(5-메틸-2-피라지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르(6.60 g, 56%)를 고체로서 얻었다.
3) 1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(5-메틸-2-피라지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산
아르곤분위기하, 1-(6-클로로-3-피리다지닐)-5-(5-메틸-2-피라지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르(6.58 g)의 메탄올(132 ㎖) 현탁액에, 실온에서 나트륨메톡시드(3.22 g)를 첨가하여 2시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 물(132 ㎖)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 1 N 염산수용액(50 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 10분간 교반하고, 석출된 고체를 여과하고 모아, 1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(5-메틸-2-피라지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산(5.50 g, 89%)을 고체로서 얻었다.
4) 1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(5-메틸-2-피라지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르
아르곤분위기 0℃ 냉각하, 1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(5-메틸-2-피라지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산(3.50 g)의 디클로로메탄(70 ㎖)과 메탄올(35 ㎖) 혼합 현탁액에, (트리메틸실릴)디아조메탄(2.0 M의 헥산용액, 6.72 ㎖)을 적하하고 1.5시간 교반하였다. 추가로, 반응액에 (트리메틸실릴)디아조메탄(2.0 M의 헥산용액, 6.72 ㎖)을 적하하여 2시간 교반하였다. 반응액의 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(초산에틸-클로로포름)로 정제하여, 1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(5-메틸-2-피라지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르(3.41 g, 93%)를 고체로서 얻었다.
5) 5-(5-카르복시-2-피라지닐)-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르
1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(5-메틸-2-피라지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르(3.40 g)와 이산화셀렌(4.62 g)을 사용하여, 참고예 57의 1)과 동일한 방법으로, 5-(5-카르복시-2-피라지닐)-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르(2.57 g, 69%)를 고체로서 얻었다.
6) 5-(5-tert-부톡시카르보닐아미노-2-피라지닐)-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르
5-(5-카르복시-2-피라지닐)-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산(2.56 g), 디페닐포스포릴아지드(1.70 ㎖) 및 tert-부탄올(1.51 ㎖)을 사용하여, 참고예 57의 2)와 동일한 방법으로, 5-[5-tert-부톡시카르보닐아미노)-2-피라지닐]-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르(0.886 g, 29%)를 고체로서 얻었다.
7) 표제 화합물
5-[5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-피라지닐]-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르(0.880 g)의 테트라히드로푸란(18 ㎖)과 메탄올(18 ㎖) 혼합 현탁액에, 실온에서 1 N 수산화나트륨수용액(5.15 ㎖)을 첨가하여 4시간 교반하였다. 반응액에 1 N 염산수용액(5.15 ㎖)을 첨가하여 중화 후, 추가로 반응액에 물(250 ㎖)을 첨가하여, 석출 고체를 여과하고 모아, 표제 화합물(0.732 g, 86%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 1] N-tert-부틸-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 9의 1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(0.250 g), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(0.177 g), 1-히드록시벤조트리아졸(0.125 g)의 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖) 용액에, tert-부틸아민(0.0967 ㎖) 및 트리에틸아민(0.129 ㎖)을 첨가하여 실온에서 43시간 교반하 였다. 반응액에 물과 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피(초산에틸-클로로포름)로 정제하여 표제 화합물(0.185 g, 63%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 2] N-tert-부틸-5-(4-카르바모일-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 20의 5-(4-카르바모일-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(286 ㎎)와 수산화리튬 1수화물(99.2 ㎎)의 테트라히드로푸란(20 ㎖), 에탄올(20 ㎖) 및 물(20 ㎖)의 현탁액을 실온에서 18시간 교반하였다. 반응용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사에 1규정 염산수용액(1.56 ㎖)을 첨가한 후, 반응용매를 감압하 증류 제거하여 5-(4-카르바모일-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 리튬염의 조생성물을 얻었다. 이 카르복실산 리튬염과 1-히드록시벤조트리아졸(286 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖)용액에, 실온에서 tert-부틸아민(0.278 ㎖)과 1-에틸-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(358 ㎎)을 첨가하여 40시간 교반하였다. 반응용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사에 초산에틸과 물을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(초산에틸-헥산)로 정제하여 표제 화합물(255 ㎎, 76%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 3] N-tert-부틸-5-(4-카르바모일-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 30의 4)의 5-(4-카르바모일-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르(29 ㎎)의 테트라히드로푸란(4 ㎖)과 물(1 ㎖)의 혼합용액에, 실온에서 수산화리튬 1수화물(6 ㎎)을 첨가하여 1.5시간 교반하였다. 반응용액에 1규정 염산수용액(0.07 ㎖)을 첨가한 후, 반응용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사와 tert-부틸아민(51 ㎕)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(10 ㎎, 30%)을 얻었다.
[실시예 4] N-tert-부틸-5-(4-히드록시메틸-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 29의 5-(4-히드록시메틸-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(232 ㎎)과 tert-부틸아민(0.3 ㎖)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(13 ㎎, 5%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 5] N-tert-부틸-1-(5-메톡시-2-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 8의 1-(5-메톡시-2-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(0.250 g)과 tert-부틸아민(0.194 ㎖)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.154 g, 51%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 6] N-tert-부틸-5-(5-히드록시-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
1) N-tert-부틸-5-(5-벤질옥시-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 14의 5-(5-벤질옥시-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(0.203 g)과 tert-부틸아민(0.105 ㎖)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 N-tert-부틸-5-(5-벤질옥시-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(0.195 g, 84%)를 비결정성 물질로서 얻었다.
2) 표제 화합물
상기 N-tert-부틸-5-(5-벤질옥시-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라 졸-3-카르복사미드(0.190 g)의 메탄올(3.8 ㎖)용액에 10% 팔라듐-탄소(50% wet, 0.19 g)를 첨가하여 수소분위기하 실온에서 8시간 교반하였다. 반응액을 여과하여, 여액 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피(메탄올-클로로포름)로 정제하여 표제 화합물(0.115 g, 75%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 7] N-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 4의 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(200 ㎎), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(0.195 g), 1-히드록시벤조트리아졸(0.137 g)과 1,1-디메틸-2-히드록시에틸아민(67 ㎎)의 디클로로메탄(10 ㎖)용액에, 트리에틸아민(0.3 ㎖)을 첨가하여 실온에서 24시간 교반하였다. 반응액에 물과 디클로로메탄을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산마그네 슘으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(180 ㎎, 66%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 8] N-tert-부틸-1-(6-메틸-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 12의 1-(6-메틸-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(0.236 g)의 테트라히드로푸란(2 ㎖), 에탄올(0.5 ㎖) 및 물(1 ㎖)의 혼합용액에, 실온에서 수산화리튬 1수화물(40.7 ㎎)을 첨가하여 1시간 교반하였다. 반응액에 1규정 염산수용액(0.070 ㎖)을 첨가한 후, 반응용매를 감압하 증류 제거 하여 1-(6-메틸-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산의 리튬염을 얻었다. 이 이상 정제를 하지 않고, 다음 반응에 제공하였다.
얻어진 카르복실산의 리튬염을 N,N-디메틸포름아미드(4.0 ㎖)에 용해하여, 실온에서 1-히드록시벤조트리아졸(0.166 g), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(0.229 g) 및 tert-부틸아민(0.241 ㎖)을 첨가하여 3일간 교반하였다. 반응액에 물과 클로로포름-메탄올(15:1) 혼합용매를 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제하여 표제 화합물(0.137 g, 54%)을 비결정성 물질로서 얻었다.
[실시예 9] N-tert-부틸-5-(5-시아노-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
1) 트리플루오로메탄설폰산 6-[5-tert-부틸카르바모일-2-(6-메톡시-3-피리딜)-2H- 피라졸-3-일]-3-피리딜에스테르
아르곤분위기하, 실시예 6의 N-tert-부틸-5-(5-히드록시-2-피리딜)-1-(6-메톡시-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(2.47 g)와 피리딘(1.79 ㎖)의 디클로로메탄(49 ㎖)용액에, 실온에서 무수 트리플루오로메탄설폰산(1.24 ㎖)을 적하하여 1시간 교반하였다. 반응액에 물과 클로로포름을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(초산에틸-헥산)로 정제하여 트리플루오로메탄설폰산체(2.83 g, 84%)를 고체로서 얻었다.
2) 표제 화합물
아르곤분위기하, 실온에서 시안화 트리-n-부틸주석(5.62 g)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(7.70 g)의 1,2-디클로로에탄(61 ㎖) 현탁액을 2시간 가열 환류하여, 공냉 후, 상기 트리플루오로메탄설폰산 6-[5-tert-부틸카르바모일-2-(6-메톡시-3-피리딜)-2H-피라졸-3-일]-3-피리딜에스테르(2.22 g)의 1,2-디클로로에탄(50 ㎖)용액을 적하하고, 추가로 22시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액을 첨가하여 교반하고, 반응액을 셀라이트를 사용하여 여과하여 얻어진 여액에 클로로포름을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨 으로 건조하였다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(초산에틸-헥산)로 정제하여 표제 화합물(1.50 g, 90%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 10] N-tert-부틸-5-(5-카르바모일-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
1) 6-[5-(N-tert-부틸)카르바모일-2-(6-메톡시-3-피리딜)-2H-피라졸-3-일]니코틴산
실시예 9의 N-tert-부틸-5-(5-시아노-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H- 피라졸-3-카르복사미드(0.70 g)의 메탄올(14 ㎖)과 테트라히드로푸란(14 ㎖) 혼합용액에, 실온에서 1규정 수산화나트륨(9.30 ㎖)을 첨가하여 7시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응액에 물과 클로로포름을 첨가하여 분액하고, 수층에 1규정 염산수용액을 첨가하여 산성으로 한 후, 클로로포름을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 6-[5-(N-tert-부틸)카르바모일-2-(6-메톡시-3-피리딜)-2H-피라졸-3-일]니코틴산(0.572 g, 78%)을 고체로서 얻었다.
2) 표제 화합물
상기 6-[5-(N-tert-부틸)카르바모일-2-(6-메톡시-3-피리딜)-2H-피라졸-3-일]니코틴산(0.250 g)과 염화암모늄(0.169 g)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.116 g, 47%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 11] N-tert-부틸-5-(5-히드록시메틸-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
아르곤분위기하, 실시예 10의 1)의 6-[5-tert-부틸카르바모일-2-(6-메톡시-3-피리딜)-2H-피라졸-3-일]니코틴산(0.245 g)의 테트라히드로푸란(4.9 ㎖)용액에, 실온에서 보란-황화디메틸 착체(0.141 ㎖)를 적하하고 2시간 교반하였다. 추가로, 보란-황화디메틸 착체(0.282 ㎖)를 첨가하여 4시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액과 클로로포름-메탄올(10:1) 혼합용매를 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제하여 표제 화합물(94.0 ㎎, 39%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 12] N-tert-부틸-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(3-피리다지닐)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 13의 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(3-피리다지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산리튬염(162 ㎎)과 tert-부틸아민(112 ㎕)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(81 ㎎, 40%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 13] N-tert-부틸-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피라지닐)-1H-피라졸-3-카르 복사미드
참고예 22의 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피라지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산(0.232 g)과 tert-부틸아민(0.148 ㎖)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(141 ㎎, 49%)을 비결정성 물질로서 얻었다.
[실시예 14] N-tert-부틸-5-(4-디메틸아미노페닐)-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 10의 5-(4-디메틸아미노페닐)-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산(203 ㎎)과 tert-부틸아민(126 ㎕)을 사용하여, 실시예 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(202 ㎎, 84%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 15] N-tert-부틸-1-(5-메톡시-2-피라지닐)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 11의 1-(5-메톡시-2-피라지닐)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(0.227 g)과 tert-부틸아민(0.160 ㎖)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.197 g, 73%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 16] N-tert-부틸-5-(4-디메틸아미노페닐)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 17의 5-(4-디메틸아미노페닐)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(253 ㎎)과 tert-부틸아민(126 ㎕)을 사용하여, 실시예 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(226 ㎎, 76%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 17] N-tert-부틸-5-(3-디메틸아미노페닐)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 15의 5-(3-디메틸아미노페닐)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(264 ㎎)과 tert-부틸아민(0.139 ㎖)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(194 ㎎, 62%)을 비결정성 물질로서 얻었다.
[실시예 18] N-tert-부틸-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(4-메틸-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 17의 1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(4-메틸-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(560 ㎎)과 tert-부틸아민(167 ㎕)을 사용하여, 실시예 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(340 ㎎, 52%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 19] N-tert-부틸-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 4의 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(880 ㎎)과 tert-부틸아민(217 ㎎)을 사용하여, 실시예 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(850 ㎎, 81%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 20] N-tert-부틸-1-(6-시아노-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
1) N-tert-부틸-1-(6-히드록시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
실시예 19의 N-tert-부틸-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(4.71 g)의 1규정 염산-에탄올(94 ㎖)용액을 1.5시간 가열 환류 후, 실온에서 14시간 교반하였다. 추가로 11시간 가열 환류 후, 실온에서 13시간 교반하였다. 반응용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사에 포화 탄산나트륨수용액과 클로로포름을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올-클로로포름)로 정제하여 N-tert-부틸-1-(6-히드록시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(4.17 g, 92%)를 고체로서 얻었다.
2) 트리플루오로메탄설폰산 5-[3-(N-tert-부틸)카르바모일-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-1-일]-2-피리딜에스테르
상기 N-tert-부틸-1-(6-히드록시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(3.00 g)와 무수 트리플루오로메탄설폰산(1.80 ㎖)을 사용하여, 실시예 9 의 1)과 동일한 방법으로 트리플루오로메탄설폰산 5-[3-(N-tert-부틸)카르바모일-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-1-일]-2-피리딜에스테르(3.29 g, 79%)를 고체로서 얻었다.
3) 표제 화합물
상기 트리플루오로메탄설폰산 5-[3-(N-tert-부틸)카르바모일-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-1-일]-2-피리딜에스테르(3.28 g)를 사용하여, 실시예 9의 2)와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.89 g, 78%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 21] N-tert-부틸-1-(6-카르바모일-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
실시예 20의 N-tert-부틸-1-(6-시아노-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(0.50 g)의 메탄올(10 ㎖)과 테트라히드로푸란(10 ㎖) 혼합용액에, 실온에서 1규정 수산화나트륨(7.22 ㎖)을 첨가하여 80℃에서 1시간 교반하였다. 공냉 후, 반응액에 물과 클로로포름을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올-클로로포름)로 정제하여 표제 화합물(0.323 g, 60%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 22] N-tert-부틸-5-(5-히드록시-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
1) N-tert-부틸-5-(5-벤질옥시-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 18의 5-(5-벤질옥시-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(4.60 g)과 tert-부틸아민(2.58 ㎖)을 사용하여, 실시예의 1과 동일한 방법으로 N-tert-부틸-5-(5-벤질옥시-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(4.64 g, 73%)를 고체로서 얻었다.
2) 표제 화합물
상기 N-tert-부틸-5-(5-벤질옥시-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(4.63 g)를 사용하여, 실시예 6의 2)와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.55 g, 96%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 23] N-tert-부틸-5-(5-시아노-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
1) 트리플루오로메탄설폰산 6-[5-(N-tert-부틸)카르바모일-2-(3-피리딜)-2H-피라졸-3-일]-3-피리딜에스테르
실시예 22의 N-tert-부틸-5-(5-히드록시-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(2.42 g)를 사용하여, 실시예 9의 1)과 동일한 방법으로 트리플루오로메탄설폰산 6-[5-(N-tert-부틸)카르바모일-2-(3-피리딜)-2H-피라졸-3-일]-3-피리딜에스테르(2.92 g, 88%)를 고체로서 얻었다.
2) 표제 화합물
상기 트리플루오로메탄설폰산 6-[5-(N-tert-부틸)카르바모일-2-(3-피리딜)-2H-피라졸-3-일]-3-피리딜에스테르(2.51 g)를 사용하여, 실시예 9의 2)와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.53 g, 83%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 24] N-tert-부틸-5-(5-카르바모일-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
실시예 23의 N-tert-부틸-5-(5-시아노-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(0.40 g)를 사용하여, 실시예 21과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.216 g, 51%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 25] N-tert-부틸-5-(5-메톡시-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
아르곤분위기하, 실시예 22의 N-tert-부틸-5-(5-히드록시-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(0.30 g)의 테트라히드로푸란(6 ㎖) 현탁액에, 실온에서 2.0 M-(트리메틸실릴)디아조메탄의 헥산용액(0.489 ㎖)을 적하하고 실온에서 20분간 교반하였다. 반응액에 트리에틸아민(0.136 ㎖)을 첨가하여 10분간 교반 후, 추가로 디클로로메탄(6 ㎖)을 첨가하여, 2.0 M-(트리메틸실릴)디아조메탄의 헥 산용액(0.489 ㎖)을 적하하고 실온에서 15분간 교반하였다. 반응액에 메탄올(3 ㎖)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(초산에틸-클로로포름)로 정제하여 표제 화합물(0.145 g, 45%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 26] N-tert-부틸-5-(5-히드록시메틸-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
1) 표제 화합물
아르곤분위기하, 실시예 23의 N-tert-부틸-5-(5-시아노-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(0.929 g)의 테트라히드로푸란(19 ㎖) 현탁액에, 0℃에서 1.01 M-수소화디이소부틸알루미늄의 톨루엔용액(4.25 ㎖)을 적하하고 70분간 교반하였다. 추가로, 1.01 M-수소화디이소부틸알루미늄의 톨루엔용액(4.25 ㎖)을 적하하고 80분간 교반하였다. 반응액에 4규정 염산수용액(10 ㎖)을 첨가하여 실온에서 45분간 교반 후, 반응액에 물과 클로로포름을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 이 분액조작의 수층을 [A액]으로 하여 다음의 2)의 조작에 제공하였다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사의 메탄올(19 ㎖)용액에, 아르곤분위기하, 실온에서 수소화붕소나트륨(0.223 g)을 첨가하여 실온에서 13시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액과 클로로포름을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피(메탄올-클로로포름)로 정제하여 표제 화합물(0.152 g, 16%)을 고체로서 얻었다.
2) N-tert-부틸-1-(3-피리딜)-5-(5-tert-부톡시카르보닐아미노메틸-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
상기에서 얻은 [A액]에 1규정 수산화나트륨수용액(60 ㎖)과 클로로포름을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사의 메탄올(6.3 ㎖)용액에, 실온에서 트리에틸아민(0.601 ㎖)과 디-tert-부틸디카보네이트(0.471 g)의 메탄올(6.3 ㎖)용액을 첨가하여 20분간 교반하였다. 반응용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(초산에틸-클로로포름)로 정제하여 N-tert-부틸-1-(3-피리딜)-5-(5-tert-부톡시카르보닐아미노메틸-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(84.0 ㎎, 10%)를 비결정성 물질로서 얻었다.
[실시예 27] N-tert-부틸-5-(5-아미노메틸-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드 염산염
실시예 26의 2)에서 얻어진 N-tert-부틸-1-(3-피리딜)-5-(5-tert-부톡시카르 보닐아미노메틸-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(74.0 ㎎)에 1규정 염산-에탄올용액(6 ㎖)을 첨가하여 60℃에서 4시간 교반하였다. 공냉 후, 반응용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사에 물과 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 수층의 물을 감압하 증류 제거하여 표제 화합물(55.1 ㎎, 77%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 28] N-tert-부틸-5-(5-클로로-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 25의 5-(5-클로로-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(348 ㎎)과 tert-부틸아민(195 ㎕)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(173 ㎎, 42%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 29] N-tert-부틸-5-(4-카르바모일페닐)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
1) N-tert-부틸-5-(4-시아노페닐)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 24의 5-(4-시아노페닐)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(0.374 g)과 tert-부틸아민(0.269 ㎖)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 N-tert-부틸-5-(4-시아노페닐)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(0.413 g, 93%)를 고체로서 얻었다.
2) 표제 화합물
상기 N-tert-부틸-5-(4-시아노페닐)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(0.314 g)를 사용하여, 실시예 21과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.191 g, 57%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 30] N-tert-부틸-1-(5-메톡시-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
1) N-tert-부틸-1-(5-에틸티오-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 19의 1-(5-에틸티오-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(0.919 g)과 tert-부틸아민(0.576 ㎖)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 N-tert-부틸-1-(5-에틸티오-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(1.05 g, 98%)를 비결정성 물질로서 얻었다.
2) N-tert-부틸-1-(5-에틸설피닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
아르곤분위기하, 상기 N-tert-부틸-1-(5-에틸티오-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(1.04 g)의 디클로로메탄(21 ㎖)용액에, 실온에서 3-클로로 과안식향산(0.508 g)을 첨가하여 30분간 교반하였다. 반응액에 포화 티오황산나트륨수용액(40 ㎖), 포화 탄산수소나트륨수용액(40 ㎖) 및 클로로포름을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(초산에틸-클로로포름)로 정제하여 N-tert-부틸-1-(5-에틸설피닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(0.860 g, 80%)를 고체로서 얻었다.
3) 표제 화합물
상기 N-tert-부틸-1-(5-에틸설피닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(0.850 g)의 메탄올(17 ㎖)과 테트라히드로푸란(17 ㎖) 혼합용액에, 실온에서 1규정 수산화나트륨(8.5 ㎖)을 첨가하여 10분간 교반하였다. 반응액에 물과 클로로포름을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(초산에틸-클로로포름)로 정제하여 표제 화합물(0.379 g, 50%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 31] N-tert-부틸-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 23의 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-1H-피라졸-3-카르복실산(0.232 g)과 tert-부틸아민(0.148 ㎖)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(147 ㎎, 53%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 32] N-(cis-2-아미노시클로프로필)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-페닐-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 5의 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-페닐-1H-피라졸-3-카르복사미드(295 ㎎)와 N-히드록시숙신산이미드(115 ㎎) 및 트리에틸아민(446 ㎕)의 디클로로메탄(10 ㎖)용액에, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(230 ㎎)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 이 반응액을 cis-1,2-디아미노시클로프로판 2염산염(290 ㎎)과 트리에틸아민(557 ㎕)의 디클로로메탄(20 ㎖) 현탁액에 5분에 걸쳐 적하 후, 실온에서 13시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액과 디클로로메탄을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 박층 크 로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제하여 표제 화합물(157 ㎎, 44%)을 유상물로서 얻었다.
[실시예 33] N-(cis-2-디메틸아미노시클로프로필)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-페닐-1H-피라졸-3-카르복사미드 염산염
실시예 32의 N-(cis-2-아미노시클로프로필)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-페닐-1H-피라졸-3-카르복사미드(92 ㎎)와 35% 포름알데히드수용액(208 ㎕) 및 초산(150 ㎕)의 에탄올(10 ㎖)용액에 시아노수소화 붕소나트륨(66 ㎎)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액과 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 물과 포화식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제하여 N-(cis-2-디메틸아미노시클로프로필)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-페닐-1H-피라졸-3-카르복사미드(93 ㎎)를 유상물로서 얻었 다. 이 카르복사미드체의 메탄올(10 ㎖)용액에, 1 M 염산-에탄올용액(0.25 ㎖)을 첨가하여 교반하였다. 반응용매를 감압하 증류 제거하여 표제 화합물(97 ㎎, 82%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 34] N-(피롤리딘-3-일)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-페닐-1H-피라졸-3-카르복사미드 염산염
1) N-(N'-벤질옥시카르보닐피롤리딘-3-일)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-페닐-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 5의 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산(443 ㎎)과 참고예 27의 3-아미노피롤리딘-1-카르복실산 벤질에스테르 트리플루오로초산(501 ㎎)을 사용하여, 실시예 7과 동일한 방법으로 N-(N'-벤질옥시카르보닐피롤리딘-3-일)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-페닐-1H-피라졸-3-카르복사미드(633 ㎎, 84%) 를 유상물로서 얻었다.
2) 표제 화합물
상기 N-(N'-벤질옥시카르보닐피롤리딘-3-일)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-페닐-1H-피라졸-3-카르복사미드(622 ㎎)의 에탄올(25 ㎖)용액에, 1 M 염산-에탄올용액(1.25 ㎖)과 10% 팔라듐-탄소(50% wet, 124 ㎎)를 첨가하여 수소분위기하, 실온에서 4시간 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 모액 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어지는 잔사를 겔 여과 칼럼 크로마토그래피(메탄올)로 정제하여 표제 화합물(388 ㎎, 73%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 35] N-(N'-메틸피롤리딘-3-일)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-페닐-1H-피라졸- 3-카르복사미드 염산염
실시예 34의 N-(피롤리딘-3-일)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-페닐-1H-피라졸-3-카르복사미드 염산염(222 ㎎), 35% 포름알데히드수용액(220 ㎕) 및 초산(159 ㎕)의 에탄올(10 ㎖)용액에 시아노수소화 붕소나트륨(70 ㎎)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액과 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 물과 포화식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제하여 N-(N'-메틸피롤리딘-3-일)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-페닐-1H-피라졸-3-카르복사미드(187 ㎎)를 유상물로서 얻었다. 이것을 디에틸에테르와 메탄올(몇방울)용액에 용해하여, 1 M 염산-에탄올용액(0.55 ㎖)을 첨가하여 교반하고, 석출 고체를 여과하고 모아 표제 화합물(197 ㎎, 84%)을 얻었다.
[실시예 36] N-(2-디메틸아미노-1,1-디메틸에틸)-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(2- 피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
N-벤질옥시카르보닐-2-메틸알라닌(2.16 g)과 2.0 M 디메틸아민의 테트라히드로푸란용액(9.09 ㎖)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 N-(1-디메틸카르바모일-1-메틸에틸)카르바민산 벤질에스테르(2.33 g, 96%)를 고체로서 얻었다. 이 벤질에스테르체(2.33 g)의 에탄올(50 ㎖)용액을 실시예 6의 2)와 동일한 방법으로 처리하여 2-아미노-2,N,N-트리메틸프로피온산아미드를 얻었다. 이 아미드체를 테트라히드로푸란(100 ㎖)에 용해하여 수소화알루미늄리튬(454 ㎎)을 첨가하여 16시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응액에 무수 황산마그네슘과 메탄올을 첨가하여 교반하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사에 디클로로메탄을 첨가하여 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 후, 용매를 감압하 증류 제거하여, 2,N1,N1-트리메틸-1,2-프로판디아민(0.600 g, 58%)을 유상물로서 얻었다. 이 프로판디아민체(0.600 g)와 참고예 9의 1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(0.232 g)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(102 ㎎, 33%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 37] N-(1-디메틸아미노메틸-1-시클로펜틸)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
1-(N-벤질옥시카르보닐)아미노시클로펜탄카르복실산(2.63 g)과 2.0 M 디메틸아민의 테트라히드로푸란(10 ㎖)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 N-(1-디메틸카르바모일-1-시클로펜틸)카르바민산 벤질에스테르(2.00 g, 68%)를 고체로서 얻었다. 이 벤질에스테르체의 에탄올(50 ㎖)용액을 사용하여, 실시예 6의 2)와 동일한 방법으로 처리하여 1-아미노-N,N-디메틸시클로펜틸카르복사미드를 얻었다. 이 카르복사미드체의 테트라히드로푸란(75 ㎖) 현탁액에, 수소화알루미늄리튬(355 ㎎)을 첨가하여 14시간 반 가열 환류하였다. 공냉 후, 무수 황산마그네슘, 메탄올 및 클로로메탄을 첨가하여 교반하였다. 여과 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사의 디클로로메탄용액을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 1-(디메틸아미노메틸)시클로펜틸아민(1.14 g, 정량)을 유상물로서 얻었다. 이 아민체(0.470 g)와 참고예 4의 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(0.231 g)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(104 ㎎, 31%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 38] N-(1,3-디메틸피롤리딘-3-일)-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
2-메틸아미노초산(2.00 g), 파라포름알데히드(2.00 g) 및 2-메틸아크릴산메 틸에스테르(1.07 ㎖)의 벤젠(250 ㎖) 현탁액을 3시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응액을 여과하고, 여액 용매를 감압하 증류 제거하여 1,3-디메틸-3-피롤리딘카르복실산 메틸에스테르(0.770 g, 21%)를 유상물로서 얻었다. 이 메틸에스테르체(0.770 g)의 에탄올(15 ㎖)용액에, 1규정 수산화나트륨수용액(15.0 ㎖)을 첨가하여 실온에서 19시간 교반하였다. 반응액에 1규정 염산수용액(15.0 ㎖)을 첨가한 후, 반응용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사에 2-메틸-2-프로판올(20 ㎖), 트리에틸아민(1.02 ㎖) 및 디페닐포스포릴아지드(1.58 ㎖)를 첨가하여 17시간 반 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사에 포화 탄산수소나트륨수용액과 디클로로메탄을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사에 4규정 염산-디옥산용액(10 ㎖)을 첨가하여 실온에서 4시간 교반하였다. 반응용매를 감압하 증류 제거하여 3-아미노-1,3-디메틸피롤리딘 염산염을 얻었다. 이 아미노피롤리딘 염산염체의 반분량과 참고예 10의 1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(0.232 g)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(169 ㎎, 17%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 39] N-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 10의 1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(300 ㎎)과 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(115 ㎕)을 사용하여, 실시예 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(293 ㎎, 79%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 40] N-(2-메톡시-1,1-디메틸에틸)-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
60% 수소화나트륨(7 ㎎)의 테트라히드로푸란(1 ㎖) 현탁용액에, 실시예 39의 N-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(2-피리딜)-1H-피라 졸-3-카르복사미드(50 ㎎)를 실온에서 첨가하여 교반하였다. 반응액에 요오드화 메틸(26 ㎕)을 첨가하여 4시간 교반 후, 반응액에 물과 클로로포름을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제하여 표제 화합물(40 ㎎, 70%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 41] N-[(3R)-3-테트라히드로푸라닐]-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 4의 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(296 ㎎)과 (R)-(+)-3-아미노테트라히드로푸란 p-톨루엔설폰산(311 ㎎)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(144 ㎎, 39%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 42] N-(4-테트라히드로피라닐)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 4의 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(296 ㎎)과 4-아미노테트라히드로피란(121 ㎎)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(184 ㎎, 48%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 43] N-(1-히드록시메틸-1-시클로펜틸)-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
1-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로펜탄카르복실산(3.12 g)의 테트라히드로푸란(20 ㎖)용액에, -10℃ 냉각하 트리에틸아민(1.90 ㎖)과 클로로포름산 이소부틸(1.77 ㎖)을 첨가하여 10분간 교반하였다. 반응액에 수소화붕소나트륨(1.55 g)과 물(15 ㎖)의 수용액을 첨가하여 30분간 교반하였다. 반응액에 물과 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(초산에틸-헥산)로 정제하여 N-(1-히드록시메틸-1-시클로펜틸)카르바민산 tert-부틸에스테르(0.750 g, 25%)를 고체로서 얻었다. 이 부틸에스테르체(0.750 g)에 4규정 염산-디옥산용액(10 ㎖)을 첨가하여 실온에서 3시간 반 교반하였다. 반응용매를 감압하 증류 제거하여 1-히드록시메틸시클로펜틸아민 염산염을 얻었다. 이 아민체와 참고 예 9의 1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(0.696 g)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(592 ㎎, 43%)을 비결정성 물질로서 얻었다.
[실시예 44] N-(테트라히드로-2-푸라닐메틸)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 4의 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(0.231 g)과 테트라히드로-2-푸라닐메틸아민(0.121 ㎖)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(250 ㎎, 84%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 45] N-[(1R, 2S)-2-플루오로시클로프로필]-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 4의 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(250 ㎎)과 (1R, 2S)-2-플루오로시클로프로필아민의 토실산염(tosylate)(250 ㎎)을 사용하여, 실시예 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(80 ㎎, 27%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 46] N-(1-카르바모일-1-메틸에틸)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
1) N-[1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르보닐]-1,1-디메틸글리신 에틸에스테르
참고예 4의 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(3.0 g)과 2,2-디메틸글리신 에틸에스테르 염산염(1.9 g)을 사용하여, 실시예 7과 동일한 방법으로 N-[1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르보닐]-1,1-디메틸글리신 에틸에스테르(3.8 g, 91.6%)를 유상물로서 얻었다.
2) N-[1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르보닐]-1,1-디메틸글리신
상기 N-[1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르보닐]-1,1-디메틸글리신 에틸에스테르(2.0 g)의 테트라히드로푸란(95 ㎖)과 물(25 ㎖)의 수용액에, 수산화리튬 1수화물(410 ㎎)을 첨가하여 실온에서 24시간 교반하였다. 반응액에 농염산을 첨가하여 중화 후, 디클로로메탄을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 N-[1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르보닐]-1,1-디메틸글리신(1.8 g, 95%)을 얻었다.
3) 표제 화합물
상기 N-[1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르보닐]-1,1-디 메틸글리신(350 ㎎)과 28% 암모니아수(0.6 ㎖)를 사용하여, 실시예 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(220 ㎎, 62%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 47] N-카르바모일메틸-N-tert-부틸-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 4의 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(230 ㎎)과 참고예 28의 1-tert-부틸아미노아세트아미드(100 ㎎)를 사용하여, 실시예 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(190 ㎎, 60%)을 고체로서 얻었다.
[참고예 48] N-(1-카르바모일-1-시클로펜틸)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 4의 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(306 ㎎)과 참고예 26의 1-아미노-1-시클로펜탄카르복사미드 트리플루오로 초산염(250 ㎎)을 사용하여, 실시예 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(390 ㎎, 92%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 49] N-카르바모일메틸-N-(tert-부틸)-1-(5-메톡시-2-피리딜)-5-페닐-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 7의 1-(5-메톡시-2-피리딜)-5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산(230 ㎎)과 참고예 28의 1-tert-부틸아미노아세트아미드(100 ㎎)를 사용하여, 실시예 15의 3)과 동일한 방법으로 표제 화합물(175 ㎎, 52%)을 비결정성 물질로서 얻었다.
[실시예 50] N-(cis-2-카르바모일-1-시클로펜틸)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 4의 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(296 ㎎)과 (±)-cis-2-아미노시클로펜탄카르복사미드(153.8 ㎎)를 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(137 ㎎, 34%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 51] N-시클로부틸-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 4의 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(296 ㎎)과 시클로부틸아민(85.3 ㎎)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(230 ㎎, 65%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 52] N-(exo-2-비시클로[2.2.1]헵틸)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)- 1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 4의 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(296 ㎎)과 exo-2-아미노비시클로[2.2.1]헵탄 염산염(177 ㎎)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(145 ㎎, 37%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 53] N-시클로헥실메틸-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 4의 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(296 ㎎)과 시클로헥실메틸아민(156 ㎕)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으 로 표제 화합물(188 ㎎, 48%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 54] N-메틸-N-tert-부틸-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 9의 1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(300 ㎎)과 N-tert-부틸메틸아민(145 ㎕)을 사용하여, 실시예 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(200 ㎎, 54%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 55] N-네오펜틸-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카 르복사미드
참고예 9의 1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(200 ㎎)과 네오펜틸아민(59 ㎎)을 사용하여, 실시예 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(155 ㎎, 58%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 56] N-시클로펜틸-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 9의 1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(297 ㎎)과 시클로펜틸아민(109 ㎕)을 사용하여, 실시예 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(274 ㎎, 75%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 57] N-페닐-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 4의 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(296 ㎎)과 아닐린(aniline)(311 ㎎)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(158 ㎎, 43%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 58] N-(2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 4의 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(296 ㎎)과 2-아미노피리딘(311 ㎎)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(178 ㎎, 48%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 59] N-시클로펜틸-5-(5-클로로-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 25의 5-(5-클로로-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(300 ㎎)과 시클로펜틸아민(150 ㎕)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(127 ㎎, 35%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 60] N-tert-부틸-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(1H-피롤-2-일)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 46의 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(1H-피롤-2-일)-1H-피라졸-3-카르복실산(0.222 g)과 tert-부틸아민(0.148 ㎖)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(220 ㎎, 83%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 61] N-(2,2-디메틸프로필)-5-(5-시아노-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 73의 5-(5-시아노-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(0.350 g)과 네오펜틸아민(0.212 ㎖)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.395 g, 91%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 62] N-(2,2-디메틸프로필)-5-(5-카르바모일-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
실시예 61의 N-(2,2-디메틸프로필)-5-(5-시아노-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(0.333 g)를 사용하여, 실시예 21과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.250 g, 71%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 63] N-tert-부틸-5-(5-메틸-2-피리딜)-1-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 35의 5-(5-메틸-2-피리딜)-1-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(1.17 g)과 tert-부틸아민(0.9 ㎖)을 사용하여, 실시예 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(501 ㎎, 36%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 64] N-(1-히드록시메틸시클로헥산-1-일)-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실산(2.43 g)의 테트라히드로푸란(20 ㎖)용액에, -10℃ 냉각하 트리에틸아민(1.40 ㎖)과 클로로포름산 이소부틸에스테르(1.30 ㎖)를 첨가하여 20분간 교반하였다. 반응액에 수소화붕소나트륨(1.14 g)과 물(15 ㎖)의 수용액을 첨가하여 1.5시간 교반하였다. 반응액에 물과 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(초산에틸-n-헥산)로 정제하여 1-(히드록시메틸)시클로헥실카르바민산 tert-부틸에스테르(1.50 g, 65%)를 고체로서 얻었다. 이 카르바민산체(1.50 g)를 4 N 염산-1,4-디옥산(20 ㎖)용액에 용해하여, 실온에서 7.5시간 교반하였다. 반응용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사에, 참고예 9의 1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(1.30 g)과 1-히드록시벤조트리아졸(0.803 g), N,N-디메틸포름아미드(30 ㎖)를 첨가하고, 이 현탁액에 실온에서 트리에틸아민(1.83 ㎖)과 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(1.01 g)을 첨가하여 18.5시간 교반하였다. 반응용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사에 초산에틸과 포화 탄산수소나트륨수용액을 첨가하여 분액하고, 수층을 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-초 산에틸)로 정제하여 표제 화합물(991 ㎎, 36%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 65] N-tert-부틸-5-(5-메틸-2-피라지닐)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 36의 5-(5-메틸-2-피라지닐)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(0.250 g)과 tert-부틸아민(0.186 ㎖)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.198 g, 65%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 66] N-tert-부틸-5-(5-클로로-2-피리딜)-1-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 38의 5-(5-클로로-2-피리딜)-1-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(939 ㎎)과 tert-부틸아민(0.65 ㎖)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(288 ㎎, 26%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 67] N-tert-부틸-5-(5-메틸-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 37의 5-(5-메틸-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(665 ㎎)과 tert-부틸아민(0.5 ㎖)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(110 ㎎, 14%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 68] N-tert-부틸-5-(5-시아노-2-피리딜)-1-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 39의 5-(5-시아노-2-피리딜)-1-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(339 ㎎)과 tert-부틸아민(0.135 ㎖)을 사용하여, 실시예 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(203 ㎎, 50%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 69] N-tert-부틸-5-(5-시아노-2-피리딜)-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 40의 5-(5-시아노-2-피리딜)-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산(940 ㎎)과 tert-부틸아민(0.374 ㎖)을 사용하여, 실시예 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(629 ㎎, 56%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 70] N-tert-부틸-5-[5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-피리딜]-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 41의 5-[5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-피리딜]-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(250 ㎎)과 tert-부틸아민(138 ㎕), 1-히드록시벤조트리아졸(88 ㎎), 및 트리에틸아민(365 ㎕)의 디클로로메탄(10 ㎖)용액에, 실온에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(251 ㎎)을 첨가하여 40시간 교반하였다. 반응액에 디클로로메탄(10 ㎖), N,N-디메틸포름아미드(6 ㎖), 트리에틸 아민(365 ㎕), tert-부틸아민(138 ㎕)을 추가하여 96시간 교반하였다. 반응액의 디클로로메탄을 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사에 물과 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 물, 포화식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피(메탄올-클로로포름)로 정제하여 표제 화합물(273 ㎎, 95%)을 유상물로서 얻었다.
[실시예 71] N-tert-부틸-5-(5-아미노-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
실시예 70의 N-tert-부틸-5-[5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-피리딜]-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(273 ㎎)의 디클로로메탄(5 ㎖)용액에, 실온에서 4 N 염산-1,4-디옥산용액(5 ㎖)을 첨가하여 2시간 교반하였다. 반응액 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 소량의 메탄올에 용해하고, 이 용액에 과잉량 의 디에틸에테르를 부어, 석출 고체를 여과하고 모아 표제 화합물(212 ㎎, 75%)을 얻었다.
[실시예 72] N-tert-부틸-5-(5-메틸-2-피라지닐)-1-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 42의 5-(5-메틸-2-피라지닐)-1-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(0.228 g)과 tert-부틸아민(0.161 ㎖)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.165 g, 61%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 73] N-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)-5-(5-클로로-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 25의 5-(5-클로로-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(0.269 g)과 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(0.170 ㎖)을 사용하여, 실시예 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.312 g, 94%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 74] N-tert-부틸-5-(5-아미노메틸-2-피리딜)-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복사미드
수소(8 atm)분위기하, 실시예 69의 N-tert-부틸-5-(5-시아노-2-피리딜)-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복사미드(221 ㎎)와 니켈-실리카겔/알루미나(~65%, 100 ㎎)의 2 M 암모니아-에탄올용액(30 ㎖) 현탁액을 120℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여액 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실라카겔 박 층 크로마토그래피(메탄올-클로로포름)로 정제하여, 표제 화합물(81 ㎎, 36%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 75] N-tert-부틸-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(4-피리미디닐)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 44의 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(4-피리미디닐)-1H-피라졸-3-카르복실산(50 ㎎)과 tert-부틸아민(27 ㎕)을 사용하여, 실시예 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(46 ㎎, 77%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 76] N-tert-부틸-5-(5-메틸-2-피리딜)-1-(2-피라지닐)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 45의 5-(5-메틸-2-피리딜)-1-(2-피라지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산(0.253 g)과 tert-부틸아민(0.190 ㎖)을 사용하여, 실시예 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.145 g, 48%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 77] N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(1H-피롤-2-일)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 46의 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(1H-피롤-2-일)-1H-피라졸-3-카르복실산(0.222 g)과 테트라히드로-2H-피란-4-일아민(0.142 g)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(219 ㎎, 76%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 78] N-tert-부틸-5-(5-메틸-2-피리딜)-1-(3-피리다지닐)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 47의 5-(5-메틸-2-피리딜)-1-(3-피리다지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산(0.223 g)과 tert-부틸아민(0.250 ㎖)을 사용하여, 실시예 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.202 g, 77%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 79] N-(1-카르바모일-1-시클로펜틸)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(1H-피롤-2-일)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 46의 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(1H-피롤-2-일)-1H-피라졸-3-카르복실산(0.222 g)과 참고예 26의 1-아미노-1-시클로펜탄카르복사미드 트리플루오로 초산염(0.341 g)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(253 ㎎, 82%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 80] N-tert-부틸-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(1H-피롤-1-일)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 48의 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(1H-피롤-1-일)-1H-피라졸-3-카르복실산(0.221 g)과 tert-부틸아민(0.148 ㎖)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(222 ㎎, 83%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 81] N-tert-부틸-5-(5-메톡시-2-피리딜)-1-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 49의 5-(5-메톡시-2-피리딜)-1-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(0.143 g)과 tert-부틸아민(96.3 ㎕)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.130 g, 76%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 82] N-tert-부틸-5-(5-메틸-2-피리딜)-1-(2-피리미디닐)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 50의 5-(5-메틸-2-피리딜)-1-(2-피리미디닐)-1H-피라졸-3-카르복실산(0.250 g)과 tert-부틸아민(0.186 ㎖)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.245 g, 81%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 83] N-tert-부틸-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(2-피라지닐)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 51의 1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(2-피라지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산(0.232 g)과 tert-부틸아민(0.148 ㎖)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(210 ㎎, 75%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 84] N-(2,2-디메틸프로필)-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(2-피라지닐)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 51의 1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(2-피라지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산(0.232 g)과 네오펜틸아민(0.166 ㎖)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(223 ㎎, 77%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 85] N-tert-부틸-5-(5-플루오로-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 52의 5-(5-플루오로-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(150 ㎎)과 tert-부틸아민(111 ㎕)을 사용하여, 실시예 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(56 ㎎, 31%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 86] N-(2-플루오로-1,1-디메틸에틸)-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 9의 1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(297 ㎎)과 참고예 71의 2-아미노-1-플루오로-2-메틸프로판 염산염(128 ㎎)을 사용하여, 실시예 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(207 ㎎, 56%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 87] N-(2-플루오로-1,1-디메틸에틸)-5-(5-클로로-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 25의 5-(5-클로로-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(301 ㎎)과 참고예 71의 2-아미노-1-플루오로-2-메틸프로판 염산염(128 ㎎)을 사용하여, 실시예 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(186 ㎎, 50%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 88] N-(2-플루오로-1,1-디메틸에틸)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1-(3-피리다지닐)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 47의 5-(5-메틸-2-피리딜)-1-(3-피리다지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산(167 ㎎)과 참고예 71의 2-아미노-1-플루오로-2-메틸프로판 염산염(75.7 ㎎)을 사용하여, 실시예 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(102 ㎎, 48%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 89] N-(2-플루오로-1,1-디메틸에틸)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 37의 5-(5-메틸-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(102 ㎎)과 참고예 71의 2-아미노-1-플루오로-2-메틸프로판 염산염(46.4 ㎎)을 사용하여, 실시예 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(36 ㎎, 28%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 90] N-tert-부틸-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(4-메톡시-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 53의 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(4-메톡시-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(300 ㎎)과 tert-부틸아민(144 ㎕)을 사용하여, 실시예 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(152 ㎎, 43%)을 비결정성 물질로서 얻었다.
[실시예 91] N-tert-부틸-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(4-메틸-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 54의 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(4-메틸-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(300 ㎎)과 tert-부틸아민(152 ㎕)을 사용하여, 실시예 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(315 ㎎, 89%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 92] N-tert-부틸-5-(6-메톡시-3-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 55의 5-(6-메톡시-3-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(0.255 g)과 tert-부틸아민(0.275 ㎖)을 사용하여, 실시예 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.164 g, 54%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 93] N-tert-부틸-5-(6-메톡시-3-피리딜)-1-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 56의 5-(6-메톡시-3-피리딜)-1-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(0.132 g)과 tert-부틸아민(0.150 ㎖)을 사용하여, 실시예 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.117 g, 75%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 94] N-(2-플루오로-1,1-디메틸에틸)-5-(5-메틸-2-피라지닐)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 36의 5-(5-메틸-2-피라지닐)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(0.250 g)과 참고예 71의 2-아미노-1-플루오로-2-메틸프로판 염산염(0.125 g)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.281 g, 89%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 95] N-tert-부틸-5-(5-아미노-2-피라지닐)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
1) N-tert-부틸-5-[5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-피라지닐]-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 57의 5-[5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-피라지닐]-1-(3-피리딜)- 1H-피라졸-3-카르복실산(0.279 g)과 tert-부틸아민(0.152 ㎖)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 N-tert-부틸-5-[5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-피라지닐]-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(0.236 g, 74%)를 고체로서 얻었다.
2) 표제 화합물
N-tert-부틸-5-[5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-피라지닐]-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(0.230 g)의 디클로로메탄(4.6 ㎖)용액에, 0℃ 냉각하 트리플루오로초산(2.3 ㎖)을 첨가하여 90분간 교반 후, 실온에서 90분간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액과 클로로포름을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올-클로로포름)로 정제하여 표제 화합물(0.160 g, 89%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 96] N-tert-부틸-5-(5-디메틸아미노-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3- 카르복사미드
실시예 71의 N-tert-부틸-5-(5-아미노-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(95 ㎎)의 에탄올(10 ㎖)용액에, 1 N 염산수용액(127 ㎕), 37% 포르말린수용액(361 ㎕) 및 산화백금(Ⅳ)(32 ㎎)을 첨가하여 수소(3.5 atm)분위기하, 실온에서 1시간 격하게 진탕하였다. 반응액의 촉매를 여과 제거하고, 여액 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사에 초산에틸과 포화 탄산수소나트륨수용액을 첨가하여 분액하고, 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피(메탄올-클로로포름)로 정제하여 표제 화합물(32 ㎎, 41%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 97] N-tert-부틸-5-(4-메틸-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 58의 5-(4-메틸-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(280 ㎎)과 tert-부틸아민(209 ㎕)을 사용하여, 실시예 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(64.7 ㎎, 19%)을 비결정성 물질로서 얻었다.
[실시예 98] N-(2-플루오로-1,1-디메틸에틸)-5-(5-아미노-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
1) N-(2-플루오로-1,1-디메틸에틸)-5-[5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-피리딜]-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 41의 5-[5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-피리딜]-1-(3-피리딜)-1H- 피라졸-3-카르복실산(250 ㎎)과 참고예 71의 2-아미노-1-플루오로-2-프로판 염산염(100 ㎎)을 사용하여, 실시예 7과 동일한 방법으로 N-(2-플루오로-1,1-디메틸에틸)-5-[5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-피리딜]-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(217 ㎎, 73%)를 고체로서 얻었다.
2) 표제 화합물
N-(2-플루오로-1,1-디메틸에틸)-5-[5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-피리딜]-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(212 ㎎)를 사용하여, 실시예 71과 동일한 방법으로 표제 화합물(113 ㎎, 68%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 99] N-tert-부틸-5-(5-아미노-2-피리딜)-1-(2-피라지닐)-1H-피라졸-3-카르복사미드
1) N-tert-부틸-5-[5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-피리딜]-1-(2-피라지닐)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 59의 5-[5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-피리딜]-1-(2-피라지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산(280 ㎎)과 tert-부틸아민(307 ㎕)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 N-tert-부틸-5-[5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-피리딜]-1-(2-피라지닐)-1H-피라졸-3-카르복사미드(314 ㎎, 98%)를 고체로서 얻었다.
2) 표제 화합물
N-tert-부틸-5-[5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-피리딜]-1-(2-피라지닐)-1H-피라졸-3-카르복사미드(305 ㎎)를 사용하여, 실시예 95와 동일한 방법으로 표제 화합물(220 ㎎, 91%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 100] N-(2-플루오로-1,1-디메틸에틸)-5-(5-아미노-2-피리딜)-1-(2-피라지닐)-1H-피라졸-3-카르복사미드
1) N-(2-플루오로-1,1-디메틸에틸)-5-[5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-피리딜]-1-(2-피라지닐)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 59의 5-[5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-피리딜]-1-(2-피라지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산(80 ㎎)과 참고예 71의 2-플루오로-1,1-디메틸에틸아민 염산염(80 ㎎)을 사용하여, 실시예 7과 동일한 방법으로 N-(2-플루오로-1,1-디메틸에틸)-5-[5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-피리딜]-1-(2-피라지닐)-1H-피라졸-3-카르복사미드(89 ㎎, 93%)를 고체로서 얻었다.
2) 표제 화합물
N-(2-플루오로-1,1-디메틸에틸)-5-[5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-피리딜]-1-(2-피라지닐)-1H-피라졸-3-카르복사미드(88 ㎎)를 사용하여, 실시예 95와 동일한 방법으로 표제 화합물(67 ㎎, 93%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 101] N-tert-부틸-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 60의 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸-3-카르복실산(0.222 g)과 tert-부틸아민(0.148 ㎖)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(124 ㎎, 46%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 102] N-시클로펜틸-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(2-피라지닐)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 51의 1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(2-피라지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산(0.232 g)과 시클로펜틸아민(0.139 ㎖)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(247 ㎎, 86%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 103] N-(1-카르바모일-1-시클로펜틸)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 37의 5-(5-메틸-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(0.253 g)과 참고예 26의 1-아미노-1-시클로펜탄카르복사미드 트리플루오로 초산염(0.335 g)을 사용하여, 실시예 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.180 g, 51%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 104] N-tert-부틸-5-(6-메틸-3-피리다지닐)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 61의 5-(6-메틸-3-피리다지닐)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(0.247 g)과 tert-부틸아민(0.280 ㎖)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.148 g, 50%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 105] N-tert-부틸-5-(1-메틸-1H-피롤-3-일)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 62의 5-(1-메틸-1H-피롤-3-일)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(100 ㎎)의 테트라히드로푸란(3.0 ㎖)용액에, 실온에서 물(1.0 ㎖) 및 수산화리튬 1수화물(14.2 ㎎)을 첨가하여 하룻밤 교반 후, 추가로 반응액에 수산화리튬 1수화물(14.2 ㎎)을 첨가하여 하룻밤 교반하였다. 반응액 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(3.0 ㎖)에 용해하고, 실온에서 tert-부틸아민(71.0 ㎕), 1-(디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(97.0 ㎎) 및 1-히드록시벤조트리아졸(68.5 ㎎)을 첨가하여 3일간 교반하였다. 반응액 용매를 감압하 증류 제거하여, 얻어진 잔사에 물, 포화 탄산수소나트륨수용액 및 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 추가로 수층을 초산에틸로 추출하고, 유기층을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피(디클로로메탄-초산에틸)로 정제하여, 표제 화합물(67.0 ㎎, 25%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 106] N-tert-부틸-1-(6-메틸-3-피리다지닐)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1H-피라 졸-3-카르복사미드
참고예 64의 1-(6-메틸-3-피리다지닐)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(0.230 g)과 tert-부틸아민(0.163 ㎖)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.196 g, 72%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 107] N-tert-부틸-5-(6-메톡시-3-피리다지닐)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 65의 5-(6-메톡시-3-피리다지닐)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(0.303 g)과 tert-부틸아민(0.321 ㎖)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.185 g, 52%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 108] N-tert-부틸-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(1H-피롤-3-일)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 66과 동일한 방법으로 얻은 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(1H-피롤-3-일)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(148 ㎎)의 테트라히드로푸란(2.0 ㎖) 현탁액에, 실온에서 물(3.0 ㎖), 메탄올(2.0 ㎖) 및 수산화리튬 1수화물(40.0 ㎎)을 첨가하여 하룻밤 교반하였다. 반응액에 1 N 염산수용액(948 ㎕)을 첨가한 후, 반응액 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사에 N,N-디메틸포름아미드(3.0 ㎖)와 tert-부틸아민(150 ㎕), 1-(디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(182 ㎎) 및 1-히드록시벤조트리아졸(130 ㎎)을 첨가하여, 실온에서 18일간 교반하였다. 반응용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사에 초산에틸, 포화 탄산수소나트륨수용액 및 물을 첨가하여 분액하고, 추가로 수층을 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거 하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(초산에틸-디클로로메탄)로 정제하여, 표제 화합물(125 ㎎, 78%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 109] N-메톡시-N-메틸-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 67의 1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(250 ㎎)과 N,O-디메틸히드록시아민 염산염(117 ㎎)을 사용하여, 실시예 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(106 ㎎, 37%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 110] N,N-디메틸-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1H-피라 졸-3-카르복사미드
참고예 67의 1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(349 ㎎)과 디메틸아민 염산염(183 ㎎)을 사용하여, 실시예 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(183 ㎎, 47%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 111] N-[(2-플루오로-1-플루오로메틸-1-메틸)에틸]-5-(5-메틸-2-피라지닐)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 36의 5-(5-메틸-2-피라지닐)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(281 ㎎)과 참고예 70의 2-아미노-1-플루오로-2-(플루오로메틸)프로판 염산염(146 ㎎)을 사용하여, 실시예 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(171 ㎎, 46%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 112] N-(1-카르바모일-1-시클로펜틸)-1-(6-메틸-3-피리딜)-5-(1-메틸-1H-피롤-3-일)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 43의 1-(6-메틸-3-피리딜)-5-(1-메틸-1H-피롤-3-일)-1H-피라졸-3-카르복실산(0.248 g)과 참고예 26의 1-아미노시클로펜탄-1-카르복사미드 트리플루오로 초산염(0.322 g)을 사용하여, 실시예 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.298 g, 86%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 113] N-(2-플루오로-1,1-디메틸에틸)-5-(5-아미노-2-피라지닐)-1-(3-피리 딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
1) N-(2-플루오로-1,1-디메틸에틸)-5-[5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-피라지닐]-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 57의 5-[5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-피라지닐]-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(0.450 g)과 참고예 71의 2-아미노-1-플루오로-2-메틸프로판 염산염(0.195 g)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 N-(2-플루오로-1,1-디메틸에틸)-5-[5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-피라지닐]-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(0.470 g, 88%)를 고체로서 얻었다.
2) 표제 화합물
N-(2-플루오로-1,1-디메틸에틸)-5-[5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-피라지닐]-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(0.460 g)를 사용하여, 실시예 95와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.235 g, 65%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 114] N-시아노메틸-N-메틸-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 67의 1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(250 ㎎)과 (메틸아미노)아세토니트릴 염산염(128 ㎎)을 사용하여, 실시예 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(128 ㎎, 44%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 115] N,N-디메틸-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(1H-피롤-3-일)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 66의 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(1H-피롤-3-일)-1H-피라졸-3-카르복실산(250 ㎎)과 디메틸아민 염산염(86 ㎎)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(100 ㎎, 37%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 116] N,N-디메틸-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(1-메틸-1H-피롤-3-일)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 68의 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(1-메틸-1H-피롤-3-일)-1H-피라졸-3-카르복실산(200 ㎎)과 디메틸아민 염산염(82 ㎎)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(47 ㎎, 21%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 117] N,N-디메틸-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(5-메틸-2-피라지닐)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 69의 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(5-메틸-2-피라지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산(0.50 g)과 디메틸아민 염산염(0.393 g)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.205 g, 37%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 118] 5-(5-아미노-2-피라지닐)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 N,N-디이소프로필아미드
1) 5-[5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-피라지닐]-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 N,N-디이소프로필아미드
참고예 57의 5-[5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-피라지닐]-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(0.675 g)과 디이소프로필아민(0.496 ㎖)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 5-[5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-피라지닐]-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 N,N-디이소프로필아미드(0.504 g, 61%)를 비결정성 물질로서 얻었다.
2) 표제 화합물
5-[5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-피라지닐]-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 N,N-디이소프로필아미드(0.494 g)를 사용하여, 실시예 95의 2)와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.250 g, 63%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 119] N-이소부틸-N-메틸-5-(5-메틸-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 37의 5-(5-메틸-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(100 ㎎)과 N-메틸이소부틸아민(64 ㎕)을 사용하여, 실시예 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(66 ㎎, 53%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 120] N-에틸-N-메틸-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(1H-피롤-3-일)-1H-피라졸- 3-카르복사미드
참고예 66의 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(1H-피롤-3-일)-1H-피라졸-3-카르복실산(150 ㎎)과 N-에틸메틸아민(59 ㎕)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(84 ㎎, 48%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 121] N-(2-플루오로-1,1-디메틸에틸)-5-(5-카르바모일-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
1) N-(2-플루오로-1,1-디메틸에틸)-5-(5-시아노-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 73의 5-(5-시아노-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(146 ㎎)과 참고예 71의 2-플루오로-1,1-디메틸에틸아민 염산염(96 ㎎)을 사용하여, 실시예 7과 동일한 방법으로 N-(2-플루오로-1,1-디메틸에틸)-5-(5-시아노-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(137 ㎎, 75%)를 고체로서 얻었다.
2) 표제 화합물
N-(2-플루오로-1,1-디메틸에틸)-5-(5-시아노-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(175 ㎎)를 사용하여, 실시예 21과 동일한 방법으로 표제 화합물(140 ㎎, 76%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 122] N-tert-부틸-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 72의 5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(100 ㎎)과 tert-부틸아민(45 ㎕)을 사용하여, 실시예 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(88 ㎎, 74%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 123] N-tert-부틸-5-(5-시아노-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(실시예 23의 별도 합성)
참고예 73의 5-(5-시아노-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(3.50 g)과 tert-부틸아민(2.53 ㎖)을 사용하여, 실시예 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(3.40 g, 82%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 124] N-tert-부틸-5-(5-히드록시메틸-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸- 3-카르복사미드(실시예 26의 별도 합성)
실시예 123의 N-tert-부틸-5-(5-시아노-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(2.04 g)의 2 M 암모니아-에탄올(50 ㎖)용액에, 니켈-실리카겔/알루미나(~65% 함유, 1.0 g)를 첨가하고, 수소(8 atm) 분위기하의 오토클레이브 중 120℃에서 2.5시간 교반하였다. 공냉 후, 반응액을 셀라이트 여과하고, 여액 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 물(100 ㎖)과 초산(20 ㎖)에 용해하고, 실온에서 아질산나트륨(2.03 g)을 첨가하여 2시간 교반하였다. 빙냉하, 반응액에 클로로포름(150 ㎖)을 첨가한 후, 탄산수소나트륨을 발포(發泡)가 멈출 때까지 서서히 첨가하여 알칼리성으로 한 후, 유기층을 분리하고, 추가로 수층을 메탄올-클로로포름(1:10)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올-클로로포름)로 정제하여, 표제 화합물(820 ㎎, 39%)을 얻었다.
[실시예 125] N-tert-부틸-5-(5-포르밀-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
실시예 124의 N-tert-부틸-5-(5-히드록시메틸-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(807 ㎎)의 디클로로메탄(50 ㎖)용액에, 실온에서 1,1,1-트리스(아세톡시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈이오독솔-3(1H)-온(Dess-Martin 시약, 1.21 g)을 첨가하여 하룻밤 교반하였다. 반응액에 1 N 수산화나트륨수용액(50 ㎖)과 클로로포름을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-초산에틸)로 정제하여, 표제 화합물(676 ㎎, 84%)을 비결정성 물질로서 얻었다.
[실시예 126] N-tert-부틸-5-[5-(1-히드록시에틸)-2-피리딜]-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
아르곤분위기, -78℃ 냉각하, 실시예 125의 N-tert-부틸-5-(5-포르밀-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(75.0 ㎎)의 테트라히드로푸란(5 ㎖)용액에, 브롬화 메틸마그네슘(0.90 M의 테트라히드로푸란용액, 286 ㎕)을 적하 후, 18분간 교반하였다. 반응액에 물과 클로로포름을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피(초산에틸)로 정제하여, 표제 화합물(34 ㎎, 43%)을 유상물로서 얻었다.
[실시예 127] N-tert-부틸-5-[5-(메틸아미노)메틸-2-피리딜]-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
실시예 125의 N-tert-부틸-5-(5-포르밀-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(57 ㎎), 초산(93.3 ㎕) 및 메틸아민 염산염(55 ㎎)의 메탄올(3 ㎖)용액에, 실온에서 시아노수소화 붕소나트륨(51 ㎎)을 첨가하여 하룻밤 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액과 클로로포름-메탄올(10:1) 혼합용매를 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피(메탄올-클로로포름)로 정제하여, 표제 화합물(28 ㎎, 47%)을 유상물로서 얻었다.
[실시예 128] (2E)-3-{6-[2-(3-피리딜)-5-(N-tert-부틸카르바모일)-2H-피라졸-3-일]-3-피리딜}아크릴산 메틸에스테르
아르곤분위기, 빙냉하, 포스포노초산 트리메틸(48 ㎕)의 테트라히드로푸란(3 ㎖)용액에, 수소화나트륨(55% in oil, 13 ㎎)을 첨가하여 25분간 교반하였다. 반응액에, 빙냉하에서 실시예 125의 N-tert-부틸-5-(5-포르밀-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(68.5 ㎎)의 테트라히드로푸란(3 ㎖)용액을 첨가하여 15분간 교반하였다. 반응액에 물과 클로로포름을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피(헥산-초산에틸)로 정제하여, 표제 화합물(41 ㎎, 50%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 129] 3-{6-[2-(3-피리딜)-5-(N-tert-부틸카르바모일)-2H-피라졸-3-일]-3-피리딜}프로피온산 메틸에스테르
수소분위기하, 실시예 128의 (2E)-3-{6-[2-(3-피리딜)-5-(N-tert-부틸카르바모일)-2H-피라졸-3-일]-3-피리딜}아크릴산 메틸에스테르(35 ㎎)의 메탄올(7 ㎖)용액에, 10% 팔라듐-탄소(수분 52.8%, 71 ㎎)를 첨가하고, 수소분위기하, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액 용매를 감압하 증류 제거하여 표제 화합물(32 ㎎, 91%)을 유상물로서 얻었다.
[실시예 130] N-tert-부틸-5-[5-(2-카르바모일에틸)-2-피리딜]-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
실시예 129의 3-{6-[1-(3-피리딜)-3-(N-tert-부틸카르바모일)-1H-피라졸-5-일]-3-피리딜}프로피온산 메틸에스테르(32 ㎎)의 테트라히드로푸란(3 ㎖)과 물(1 ㎖)의 수용액에, 실온에서 수산화리튬 1수화물(3.6 ㎎)을 첨가하여 4시간 교반하였다. 반응액에 1 N 염산수용액(86.4 ㎕)을 첨가한 후, 반응액 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)에 용해하고, 실온에서 염화암모늄(42 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸(11 ㎎), 트리에틸아민(109 ㎕), 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(30 ㎎)을 첨가하여 2일간 교반하였다. 반응액 용액을 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피(메탄올-클로로포름)로 정제하여, 표제 화합물(21 ㎎, 68%)을 고체로서 얻었 다.
[실시예 131] N-tert-부틸-5-(5-아미노메틸-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드 염산염(실시예 27의 별도 합성)
실시예 123의 N-tert-부틸-5-(5-시아노-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(1.10 g)의 2 M 암모니아-에탄올(30 ㎖)용액에, 니켈-실리카겔/알루미나(~65% 함유, 0.70 g)를 첨가하고, 수소(8 atm) 분위기하의 오토클레이브 중 120℃에서 1.5시간 교반하였다. 공냉 후, 반응액을 셀라이트 여과하고, 여액 용매를 감압하 증류 제거하여 N-tert-부틸-5-(5-아미노메틸-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(1.06 g)를 얻었다. 이 아미노메틸체(1.16 g)의 디클로로메탄(50 ㎖)용액에, 실온에서 트리에틸아민(0.5 ㎖)과 디-tert-부톡시디카보네이트(0.760 g)를 첨가하여 3시간 교반하였다. 반응액 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올-디클로로메탄)로 정제하여, N-tert-부틸-5-[5-(tert-부톡시카르보닐)아미노메틸-2-피리딜]-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(890 ㎎, 65%)를 비결정성 물질로서 얻었다.
이 tert-부톡시카르보닐아미노메틸체(1.1 g)와 1 M 염산-에탄올(90 ㎖)을 사용하여, 실시예 27과 동일한 방법으로 표제 화합물(980 ㎎, 90%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 132] 5-(5-에티닐-2-피리딜)-N-(2-플루오로-1,1-디메틸에틸)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 76의 1-(3-피리딜)-5-{5-[2-(트리메틸실릴)에티닐]-2-피리딜}-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(0.260 g)의 에탄올(10 ㎖) 및 테트라히드로푸란(5 ㎖) 혼합용액에, 실온에서 1 N 수산화나트륨수용액(2.00 ㎖)을 첨가하여 2시간 교반하였다. 반응액에 1 N 염산수용액(2.00 ㎖)을 첨가한 후, 반응액 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사에 참고예 71의 2-아미노-1-플루오로-2-메틸프로판 염산염(0.153 g), 1-히드록시벤조트리아졸(0.122 g) 및 N,N-디메틸포름아미드(15 ㎖)를 첨가하여, 실온에서 이 현탁액에 트리에틸아민(0.280 ㎖)과 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(0.153 g)을 첨가하여 4.5일 교반하였다. 반응액 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사에 초산에틸과 포화 탄산수소나트륨수용액을 첨가하여 분액하고, 추가로 수층을 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(초산에틸-헥산)로 정제하여, 표제 화합물(0.183 g, 75%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 133] N-(2-플루오로-1,1-디메틸에틸)-5-(5-아세틸-2-피리딜)-1-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
실시예 132의 5-(5-에티닐-2-피리딜)-N-(2-플루오로-1,1-디메틸에틸)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(0.120 g)와 황산 제2수은(97.9 ㎎)의 75% 함수 아세톤(2 ㎖) 현탁액에, 황산(0.0360 ㎖)을 첨가하여 2시간 가열 환류하였다. 공냉 후, 반응액에 디클로로메탄과 탄산칼륨을 첨가하고 여과하여, 여액 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-초산에틸)로 정제하여, 표제 화합물(64.5 ㎎, 51%)을 비결정성 고체로서 얻었다.
[실시예 134] 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 N-피페리딘-1-일아미드
참고예 4의 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(200 ㎎)과 N-아미노페리딘(68 ㎎)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(230 ㎎, 89.8%)을 고체로서 얻었다.
또한, 상기 표제 화합물의 디에틸에테르용액에 1.0 M 염산-에탄올(0.6 ㎖)을 첨가하여 석출 결정을 여과 분별하여, 표제 화합물의 염산염(150 ㎎, 53%)을 얻었다.
[실시예 135] 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산 N-피페리딘-1-일아미드
참고예 5의 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산(300 ㎎)과 N-아미노피페리딘(102 ㎎)을 사용하여, 실시예 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(250 ㎎, 65%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 136] N-tert-부틸-5-[5-(메탄설포닐아미노)메틸-2-피리딜]-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복사미드
실시예 74의 N-tert-부틸-5-(5-아미노메틸-2-피리딜)-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복사미드(67 ㎎)의 디클로로메탄(5 ㎖)용액에, 실온에서 트리에틸아민(0.028 ㎖)과 메탄설포닐 클로라이드(0.018 ㎖)를 첨가하여 16시간 교반하였다. 반응액에 물과 디클로로메탄을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피(메탄올-디클로로메탄)로 정제하여, 표제 화합물(62 ㎎, 75%)을 비결정성 물질로서 얻었다.
[실시예 137] N-tert-부틸-5-[5-(메탄설포닐아미노)메틸-2-피리딜]-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
실시예 131의 N-tert-부틸-5-(5-아미노메틸-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드 염산염(70 ㎎)의 디클로로메탄(5 ㎖) 현탁액에, 실온에서 트리에틸아민(0.070 ㎖)과 메탄설포닐 클로라이드(0.014 ㎖)를 첨가하여 16시간 교반하였다. 반응액에 물과 디클로로메탄을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피(메탄올-디클로로메탄)로 정제하여, 표제 화합물(60 ㎎, 88%)을 비결정성 물질로서 얻었다.
[실시예 138] N-tert-부틸-5-[5-(아세틸아미노)메틸-2-피리딜]-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
실시예 131의 N-tert-부틸-5-(5-아미노메틸-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드 염산염(70 ㎎)의 디클로로메탄(5 ㎖) 현탁액에, 실온에서 트리에틸아민(0.035 ㎖)과 아세틸 클로라이드(0.017 ㎖)를 첨가하여 16시간 교반하였다. 반응액에 물과 디클로로메탄을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피(메탄올-디클로로메탄)로 정제하여, 표제 화합물(60 ㎎, 96%)을 비결정성 물질로서 얻었다.
[실시예 139] {6-[5-(N-tert-부틸카르바모일)-2-(3-피리딜)-2H-피라졸-3-일]-3-피리딜메틸}카르바민산 메틸에스테르
실시예 131의 N-tert-부틸-5-(5-아미노메틸-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드 염산염(70 ㎎)의 디클로로메탄(5 ㎖) 현탁액에, 실온에서 트리에틸아민(0.070 ㎖)과 클로로포름산 메틸(0.014 ㎖)을 첨가하여 16시간 교반하였다. 반응액에 물과 디클로로메탄을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피(메탄올-디클로로메탄)로 정제하여, 표제 화합물(55 ㎎, 85%)을 비결정성 물질로서 얻었다.
[실시예 140] N-tert-부틸-5-[5-(시클로펜탄카르보닐아미노)메틸-2-피리딜]-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복사미드
실시예 74의 N-tert-부틸-5-(5-아미노메틸-2-피리딜)-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복사미드(50 ㎎)의 디클로로메탄(5 ㎖)용액에, 실온에서 트리에틸아민(0.030 ㎖)과 시클로펜탄카르보닐 클로라이드(19 ㎎)를 첨가하여 2일간 교반하였다. 반응액에 메탄올을 첨가하여 10분간 교반 후, 반응용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피(메탄올-클로로포름)로 정제하여, 표제 화합물(53 ㎎, 83%)을 비결정성 물질로서 얻었다.
[실시예 141] {6-[5-(N-tert-부틸카르바모일)-2-페닐-2H-피라졸-3-일]-3-피리딜메틸}카르바민산 페닐에스테르
실시예 74의 N-tert-부틸-5-(5-아미노메틸-2-피리딜)-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복사미드(50 ㎎)의 디클로로메탄(5 ㎖)용액에, 실온에서 트리에틸아민(0.030 ㎖)과 클로로포름산 페닐(0.018 ㎖)을 첨가하여 2일간 교반하였다. 반응액에 메탄올을 첨가하여 10분간 교반 후, 반응용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피(메탄올-클로로포름)로 정제하여, 표제 화합물(48 ㎎, 70%)을 비결정성 물질로서 얻었다.
[실시예 142] 모르폴린-4-카르복실산 {6-[5-(N-tert-부틸카르바모일)-2-페닐-2H-피라졸-3-일]-3-피리딜메틸}아미드
실시예 74의 N-tert-부틸-5-(5-아미노메틸-2-피리딜)-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복사미드(50 ㎎)의 디클로로메탄(5 ㎖)용액에, 빙냉하에서 트리에틸아민(0.030 ㎖)과 클로로포름산 4-니트로페닐(30 ㎎)을 첨가하여 30분간 교반 후, 빙냉하 모르폴린(0.030 ㎖)을 첨가하여 실온에서 2일간 교반하였다. 반응액에 메탄올을 첨가하여 10분간 교반 후, 반응용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피(메탄올-클로로포름)로 정제하여, 표제 화합물(40 ㎎, 60%)을 비결정성 물질로서 얻었다.
[실시예 143] N-tert-부틸-1-페닐-5-(5-{[3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)우레이도]메틸}-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
실시예 74의 N-tert-부틸-5-(5-아미노메틸-2-피리딜)-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복사미드(50 ㎎)의 디클로로메탄(5 ㎖)용액에, 빙냉하에서 트리에틸아민(0.030 ㎖)과 클로로포름산 4-니트로페닐(30 ㎎)을 첨가하여 30분간 교반 후, 빙냉하 테트라히드로-2H-피란-4-일아민(0.030 ㎖)을 첨가하여 실온에서 2일간 교반하였다. 반응액에 메탄올을 첨가하여 10분간 교반 후, 반응용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피(메탄올-디클로로메탄)로 정제하여, 표제 화합물(45 ㎎, 66%)을 무색 비결정성 물질로서 얻었다.
[실시예 144] 5-(5-시아노-2-피리딜)-1-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 N-메틸-N-이소프로필아미드
참고예 75의 5-(5-시아노-2-피리딜)-1-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(150 ㎎)과 이소프로필아민(47 ㎎)을 사용하여, 실시예 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(170 ㎎, 92%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 145] 5-(5-카르바모일-2-피리딜)-1-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 N-메틸-N-이소프로필아미드
실시예 144의 5-(5-시아노-2-피리딜)-1-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 N-메틸-N-이소프로필아미드(170 ㎎)를 사용하여, 실시예 21과 동일한 방법 으로 표제 화합물(110 ㎎, 61%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 146] 5-(4-시아노페닐)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 N-에틸-N-메틸아미드
참고예 24의 5-(4-시아노페닐)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(450 ㎎)과 N-메틸에틸아민(120 ㎎)을 사용하여, 실시예 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(500 ㎎, 97%)을 비결정성 물질로서 얻었다.
[실시예 147] 5-[4-(메탄설포닐아미노)메틸페닐]-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 N-에틸-N-메틸아미드
1) 5-(4-아미노메틸페닐)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 N-에틸-N-메틸아미드
실시예 146의 5-(4-시아노페닐)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 N-에틸-N-메틸아미드(500 ㎎)의 메탄올(10 ㎖)용액에, 실온에서 1 N 염산수용액(2.8 ㎖)과 10% 팔라듐-탄소(200 ㎎)를 첨가하여, 수소존재하 5시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사에 포화 탄산수소나트륨수용액과 디클로로메탄을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 5-(4-아미노메틸페닐)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 N-에틸-N-메틸아미드(270 ㎎, 53%)를 비결정성 물질로서 얻었다.
2) 표제 화합물
상기 5-(4-아미노메틸페닐)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 N-에틸-N-메틸아미드(270 ㎎)와 메탄설포닐 클로라이드(110 ㎎)를 사용하여, 실시예 136과 동일한 방법으로 표제 화합물(141 ㎎, 42%)을 비결정성 물질로서 얻었다.
[실시예 148] N-tert-부틸-5-[4-(메탄설포닐아미노)메틸페닐]-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
1) N-tert-부틸-5-(4-아미노메틸페닐)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
실시예 29의 1)의 N-tert-부틸-5-(4-시아노페닐)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(495 ㎎)를 사용하여, 실시예 147의 1)과 동일한 방법으로 N-tert-부틸-5-(4-아미노메틸페닐)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(435 ㎎, 86%)를 비결정성 물질로서 얻었다.
2) 표제 화합물
tert-부틸-5-(4-아미노메틸페닐)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(210 ㎎)와 메탄설포닐 클로라이드(83 ㎎)를 사용하여, 실시예 136과 동일한 방법으로 표제 화합물(141 ㎎, 54%)을 비결정성 물질로서 얻었다.
[실시예 149] {6-[5-(N-tert-부틸카르바모일)-2-(3-피리딜)-2H-피라졸-3-일]-4-페닐메틸}카르바민산 메틸에스테르
실시예 148의 1)의 tert-부틸-5-(4-아미노메틸페닐)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(210 ㎎)와 클로로포름산 메틸(68 ㎎)을 사용하여, 실시예 139와 동일한 방법으로 표제 화합물(92 ㎎, 37%)을 비결정성 물질로서 얻었다.
[실시예 150] N-tert-부틸-5-(5-카르바모일메틸옥시-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 77의 5-(5-카르바모일메틸옥시-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸에스테르(0.240 g)의 에탄올(5 ㎖)과 테트라히드로푸란(5 ㎖)의 혼합용액에, 실온에서 1 N 수산화나트륨수용액(2.00 ㎖)을 첨가하여 3.5시간 교반하였다. 반응액에 생성된 고체를 여과하여 모으고, 얻어진 고체와 1-히드록시벤조트리아졸(0.220 g)의 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖) 현탁액에, 실온에서 tert-부틸아민(0.380 ㎖)과 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(0.276 g)을 첨가하여 2.5일간 교반하였다. 추가로, 반응액에 1-히드록시벤조트리아졸(0.220 g), tert-부틸아민(0.380 ㎖), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(0.276 g) 및 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖)를 첨가하여, 60℃에서 6.5시간 교반하였다. 공냉 후, 반응액 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사에 초산에틸과 포화 탄산수소나트륨수용액을 첨가하여 분액하고, 추가로 수층을 초산에틸로 추출하고, 유기층을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올-디클로로메탄)로 정제하여, 표제 화합물(0.101 g, 39%)을 고체로서 얻었다. 추가로, 별도의 분획으로부터, 실시예 151의 디-tert-부틸카르바모일체를 얻었다.
[실시예 151] N-tert-부틸-5-[5-(N-tert-부틸)카르바모일메틸옥시-2-피리딜]-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
실시예 150의 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올-디클로로메탄)로 정제한 별도의 분획으로부터, 표제 화합물(93.6 ㎎, 31%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 152] N-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 37의 5-(5-메틸-2-피리딜)-1-(3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(150 ㎎)과 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(52 ㎎)을 사용하여, 실시예 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(125 ㎎, 66%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 153] N-에틸-N-이소프로필-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 9의 1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(0.232 g)과 N-에틸-N-이소프로필아민(0.171 ㎖)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.259 g, 90%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 154] N-에틸-N-메틸-5-(5-아미노-2-피라지닐)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
1) N-에틸-N-메틸-5-[5-(tert-부톡시카르보닐)아미노-2-피라지닐]-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 80의 5-[5-(tert-부톡시카르보닐)아미노-2-피라지닐]-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(0.420 g)과 N-에틸메틸아민(0.175 ㎖)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 N-에틸-N-메틸-5-[5-(tert-부톡시카르보닐)아미노-2-피라지닐]-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(0.417 g, 90%)를 고체로서 얻었다.
2) 표제 화합물
N-에틸-N-메틸-5-[5-(tert-부톡시카르보닐)아미노-2-피라지닐]-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(0.407 g)를 사용하여, 실시예 95와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.211 g, 66%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 155] N,N-디에틸-5-(5-아미노-2-피라지닐)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
1) N,N-디에틸-5-[5-(tert-부톡시카르보닐)아미노-2-피라지닐]-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 80의 5-[5-(tert-부톡시카르보닐)아미노-2-피라지닐]-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(0.420 g)과 디에틸아민(0.213 ㎖)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 N,N-디에틸-5-[5-(tert-부톡시카르보닐)아미노-2-피라지닐]-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(0.452 g, 95%)를 고체로서 얻었다.
2) 표제 화합물
N,N-디에틸-5-[5-(tert-부톡시카르보닐)아미노-2-피라지닐]-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(0.443 g)를 사용하여, 실시예 95와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.192 g, 55%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 156] N-에틸-N-메틸-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(5-메틸-2-피라지닐)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 69의 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(5-메틸-2-피라지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산(0.250 g)과 N-에틸메틸아민(0.138 ㎖)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(93.0 ㎎, 33%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 157] N,N-디에틸-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(5-메틸-2-피라지닐)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 81의 1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(5-메틸-2-피라지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산(0.250 g)과 디에틸아민(0.167 ㎖)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.198 g, 67%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 158] N-에틸-N-메틸-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 67의 1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(70 ㎎)과 N-에틸메틸아민(25 ㎕)을 사용하여, 실시예 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(32 ㎎, 40%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 159] N-이소프로필-N-메틸-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 67의 1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(50 ㎎)과 N-이소프로필메틸아민(22 ㎕)을 사용하여, 실시예 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(23 ㎎, 39%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 160] N,N-디에틸-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 67의 1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(50 ㎎)과 디에틸아민(22 ㎕)을 사용하여, 실시예 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(20 ㎎, 34%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 161] N-이소부틸-N-메틸-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 67의 1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(50 ㎎)과 N-이소부틸메틸아민(25 ㎕)을 사용하여, 실시예 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(30 ㎎, 49%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 162] N,N-디메틸-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(1-메틸-1H-피롤-3-일)-1H- 피라졸-3-카르복사미드
참고예 78의 1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(1-메틸-1H-피롤-3-일)-1H-피라졸-3-카르복실산(200 ㎎)과 N,N-디메틸아민 염산염(82 ㎎)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(66 ㎎, 30%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 163] N,N-디메틸-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 79의 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(5-메틸-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(200 ㎎)과 N,N-디메틸아민 염산염(79 ㎎)을 사용하여, 실시예 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(117 ㎎, 54%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 164] N-에틸-N-메틸-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 4의 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(200 ㎎)과 N-에틸메틸아민(117 ㎕)을 사용하여, 실시예 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(133 ㎎, 58%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 165] N-(1-히드록시메틸시클로펜탄-1-일)-1-(3-피리딜)-5-(5-메틸-2-피라지닐)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 36의 1-(3-피리딜)-5-(5-메틸-2-피라지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산(262 ㎎)과 1-아미노-1-시클로펜탄메탄올(132 ㎎)을 사용하여, 실시예 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(64 ㎎, 18%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 166] N-이소프로필-N-메틸-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 9의 1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(0.248 g)과 N-이소프로필-N-메틸아민(0.260 ㎖)을 사용하여, 실시예 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(145 ㎎, 49%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 167] N,N-디메틸-5-(5-에틸-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 82의 1-(6-클로로-3-피리다지닐)-5-(5-에틸-2-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸에스테르(0.343 g)의 메탄올(5 ㎖)과 테트라히드로푸란(10 ㎖) 혼합용액에, 실온에서 나트륨메톡시드(81.0 ㎎)를 첨가하여 25시간 교반하였다. 추가로 반응액에 1 N 수산화나트륨수용액(2.00 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 2.5일간 교반하였다. 반응액에 1 N 염산수용액(2.5 ㎖), 에탄올 및 초산에틸을 첨가하여, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하고, 5-(5-에틸-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산의 조생성물을 얻었다. 이 5-(5-에틸-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산의 조생성물과 디메틸아민 염산염(0.122 g)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으 로 표제 화합물(0.279 g, 79%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 168] N-에틸-N-메틸-1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 83의 1-(6-메톡시-3-피리딜)-5-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(0.250 g)과 N-에틸메틸아민(0.138 ㎖)을 사용하여, 실시예 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.136 g, 48%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 169] N-에틸-N-메틸-5-(6-아미노-3-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
1) N-에틸-N-메틸-5-[6-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-피리딜]-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 84의 5-[6-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-피리딜]-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(0.325 g)과 N-에틸메틸아민(0.136 ㎖)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 N-에틸-N-메틸-5-[6-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-피리딜]-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(0.348 g, 97%)를 고체로서 얻었다.
2) 표제 화합물
N-에틸-N-메틸-5-[6-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-피리딜]-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(0.338 g)와 트리플루오로초산(3.4 ㎖)을 사용하여, 실시예 95의 2)와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.192 g, 73%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 170] N-에틸-N-메틸-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 85의 1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-5-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(0.250 g)과 N-에틸메틸아민(0.138 ㎖)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.167 g, 58%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 171] N-에틸-N-메틸-5-(5-벤질옥시-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 14의 5-(5-벤질옥시-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(1.0 g)과 N-에틸메틸아민(0.176 g)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(1.06 g, 95%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 172] N-에틸-N-메틸-5-(5-카르바모일메톡시-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
1) N-에틸-N-메틸-5-(5-히드록시-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
실시예 171의 N-에틸-N-메틸-5-(5-벤질옥시-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리 딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(1.05 g)의 에탄올(20 ㎖)과 초산에틸(20 ㎖)용액에, 10% 팔라듐-탄소(50% wet, 700 ㎎)를 첨가하여, 수소존재하 1시간 교반하였다. 촉매를 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하고, N-에틸-N-메틸-5-(5-히드록시-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(840 ㎎, 정량적)를 고체로서 얻었다.
2) 표제 화합물
N-에틸-N-메틸-5-(5-히드록시-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(300 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)용액에, 실온에서 탄산칼륨(235 ㎎)과 2-브로모아세트아미드(141 ㎎)를 첨가하여 20시간 교반하였다. 반응액에 물과 초산에틸을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피(메탄올-디클로로메탄)로 정제하여, 표제 화합물(120 ㎎, 37%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 173] N-에틸-N-메틸-5-(5-벤질옥시-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 87의 5-(5-벤질옥시-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산(1.0 g)과 N-에틸메틸아민(0.18 g)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.782 g, 71%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 174] N-에틸-N-메틸-5-(5-카르바모일메톡시-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리 다지닐)-1H-피라졸-3-카르복사미드
1) N-에틸-N-메틸-5-(5-히드록시-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-1H-피라졸-3-카르복사미드
실시예 173의 N-에틸-N-메틸-5-(5-벤질옥시-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-1H-피라졸-3-카르복사미드(780 ㎎)를 사용하여, 실시예 172의 1)과 동일한 방법으로, N-에틸-N-메틸-5-(5-히드록시-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-1H-피라졸-3-카르복사미드(280 ㎎, 45%)를 고체로서 얻었다.
2) 표제 화합물
N-에틸-N-메틸-5-(5-히드록시-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-1H-피라졸-3-카르복사미드(280 ㎎)를 사용하여, 실시예 172의 2)와 동일한 방법으로 표제 화합물(28 ㎎, 8.5%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 175] N-에틸-N-메틸-5-(5-벤질옥시-2-피리딜)-1-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 88의 5-(5-벤질옥시-2-피리딜)-1-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(1.3 g)과 N-에틸메틸아민(0.24 g)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(1.3 g, 90%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 176] {6-[5-(에틸메틸카르바모일)-2-(6-메틸-3-피리딜)-2H-피라졸]-3-피리딜옥시}초산 벤질에스테르
1) N-에틸-N-메틸-5-(5-히드록시-2-피리딜)-1-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
실시예 175의 N-에틸-N-메틸-5-(5-벤질옥시-2-피리딜)-1-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(1.3 g)를 사용하여, 실시예 172의 1)과 동일한 방법으로, N-에틸-N-메틸-5-(5-히드록시-2-피리딜)-1-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(970 ㎎, 94%)를 고체로서 얻었다.
2) 표제 화합물
N-에틸-N-메틸-5-(5-히드록시-2-피리딜)-1-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(970 ㎎), 2-브로모초산 벤질에스테르(780 ㎎) 및 탄산칼륨(790 ㎎)을 사용하여, 실시예 172의 2)와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.2 g, 86%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 177] {6-[5-(에틸메틸카르바모일)-2-(6-메틸-3-피리딜)-2H-피라졸-3-일]-3-피리딜옥시}초산
실시예 176의 {6-[5-(에틸메틸카르바모일)-2-(6-메틸-3-피리딜)-2H-피라졸]-3-피리딜옥시}초산 벤질에스테르(1.2 g)와 10% 팔라듐-탄소(50% wet, 500 ㎎)를 사용하여, 실시예 172의 1)과 동일한 방법으로 표제 화합물(1.0 g, 정량적)을 비결정성 물질로서 얻었다.
[실시예 178] N-에틸-N-메틸-5-(5-카르바모일메톡시-2-피리딜)-1-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
실시예 177의 {6-[5-(에틸메틸카르바모일)-2-(6-메틸-3-피리딜)-2H-피라졸-3-일]-3-피리딜옥시}초산(200 ㎎)과 28% 암모니아수(0.3 ㎖)를 사용하여, 실시예 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(50 ㎎, 25%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 179] N-에틸-N-메틸-5-(5-시아노-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 90의 5-(5-시아노-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카 르복실산(1.2 g)과 N-에틸메틸아민(0.27 g)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.982 g, 72.2%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 180] N-에틸-N-메틸-5-(5-시아노-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 89의 5-(5-시아노-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산(0.97 ㎎)과 N-에틸메틸아민(0.21 g)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(1.00 g, 91%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 181] N-에틸-N-메틸-5-[5-(메탄설포닐아미노메틸)-2-피리딜]-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-1H-피라졸-3-카르복사미드
1) N-에틸-N-메틸-5-(5-아미노메틸-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-1H-피라졸-3-카르복사미드
실시예 180의 N-에틸-N-메틸-5-(5-시아노-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-1H-피라졸-3-카르복사미드(1.0 g)의 2 M 암모니아-에탄올(24 ㎖) 현탁액에, 니켈-실리카겔/알루미나(~65% 함유, 800 ㎎)를 첨가하고, 수소(8 atm) 분위기하의 오토클레이브 중 바깥온도 120℃에서 3시간 교반하였다. 공냉 후, 셀라이트 여과하고 모액 용매를 감압하 증류 제거하여, N-에틸-N-메틸-5-(5-아미노메틸-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-1H-피라졸-3-카르복사미드(1.1 g, 정량적)를 비결정성 물질로서 얻었다.
2) 표제 화합물
N-에틸-N-메틸-5-(5-아미노메틸-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-1H-피라졸-3-카르복사미드(370 ㎎)와 메탄설포닐 클로라이드(93 ㎕)를 사용하여, 실시예 136과 동일한 방법으로 표제 화합물(226 ㎎, 50%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 182] N-에틸-N-메틸-5-[5-(3,3-디메틸우레이도메틸)-2-피리딜]-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-1H-피라졸-3-카르복사미드
실시예 181의 1)의 N-에틸-N-메틸-5-(5-아미노메틸-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-1H-피라졸-3-카르복사미드(390 ㎎)의 디클로로메탄(20 ㎖)용액에, 실온에서 트리에틸아민(0.16 ㎖)과 N,N-디메틸카르바민산 클로라이드(110 ㎕)를 첨가하여 16시간 교반하였다. 추가로, 반응액에 4-디메틸아미노피리딘(110 ㎎)과 N,N-디메틸카르바민산 클로라이드(110 ㎕)를 첨가하여 6시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피(메탄올-디클로로메탄)로 정제하여, 표제 화합물(248 ㎎, 53%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 183] 4-메틸피페라진-1-카르복실산{6-[5-(에틸메틸카르바모일)-2-(6-메톡시-3-피리다지닐)-2H-피라졸-3-일]-3-피리딜메틸}아미드
실시예 181의 1)의 N-에틸-N-메틸-5-(5-아미노메틸-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-1H-피라졸-3-카르복사미드(370 ㎎), 클로로포름산 4-니트로페닐(210 ㎎) 및 N-메틸피페라진(111 ㎎)을 사용하여, 실시예 142와 동일한 방법으로 표제 화합물(240 ㎎, 48%)을 비결정성 물질로서 얻었다.
[실시예 184] N-에틸-N-메틸-5-[5-(메탄설포닐아미노메틸)-2-피리딜]-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
1) N-에틸-N-메틸-5-(5-아미노메틸-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
실시예 179의 N-에틸-N-메틸-5-(5-시아노-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(980 ㎎)를 사용하여, 실시예 181의 1)과 동일한 방법으로, N-에틸-N-메틸-5-(5-아미노메틸-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(1.0 g, 정량적)를 비결정성 물질로서 얻었다.
2) 표제 화합물
N-에틸-N-메틸-5-(5-아미노메틸-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(326 ㎎)와 메탄설포닐 클로라이드(69 ㎕)를 사용하여, 실시예 136과 동일한 방법으로 표제 화합물(240 ㎎, 60%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 185] N-에틸-N-메틸-5-[5-(3,3-디메틸우레이도메틸)-2-피리딜]-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
실시예 184의 1)의 N-에틸-N-메틸-5-(5-아미노메틸-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(340 ㎎)의 디클로로메탄(20 ㎖)용액에, 실온에서 트리에틸아민(0.15 ㎖)과 N,N-디메틸카르바민산 클로라이드(110 ㎕)를 첨가하여 15시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 분별 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피(메탄올-디클로로메탄)로 정제하여, 표제 화합물(190 ㎎, 46%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 186] 4-메틸피페라진-1-카르복실산{6-[5-(에틸메틸카르바모일)-2-(6-메톡시-3-피리딜)-2H-피라졸-3-일]-3-피리딜메틸}아미드
실시예 184의 1)의 N-에틸-N-메틸-5-(5-아미노메틸-2-피리딜)-1-(6-메톡시-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(350 ㎎), 클로로포름산 4-니트로페닐(195 ㎎) 및 N-메틸피페라진(105 ㎎)을 사용하여, 실시예 142와 동일한 방법으로 표제 화합물(290 ㎎, 61%)을 비결정성 물질로서 얻었다.
[실시예 187] N-에틸-N-메틸-5-(5-시아노-2-피리딜)-1-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 75의 5-(5-시아노-2-피리딜)-1-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복실산(200 ㎎)과 N-에틸메틸아민(43 ㎎)을 사용하여, 실시예 7과 동일한 방법으로 표제 화합물(200 ㎎, 88%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 188] N-에틸-N-메틸-5-[5-(메탄설포닐아미노메틸)-2-피리딜]-1-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
1) N-에틸-N-메틸-5-(5-아미노메틸-2-피리딜)-1-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
실시예 187의 N-에틸-N-메틸-5-(5-시아노-2-피리딜)-1-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(2.0 g)를 사용하여, 실시예 181의 1)과 동일한 방법으로, N-에틸-N-메틸-5-(5-아미노메틸-2-피리딜)-1-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(2.2 g, 정량적)를 비결정성 물질로서 얻었다.
2) 표제 화합물
N-에틸-N-메틸-5-(5-아미노메틸-2-피리딜)-1-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(220 ㎎)와 메탄설포닐 클로라이드(59 ㎕)를 사용하여, 실시예 136과 동일한 방법으로 표제 화합물(220 ㎎, 81%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 189] N-에틸-N-메틸-5-[5-(3,3-디메틸우레이도메틸)-2-피리딜]-1-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
실시예 188의 1)의 N-에틸-N-메틸-5-(5-아미노메틸-2-피리딜)-1-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(220 ㎎)와 N,N-디메틸카르바민산 클로라이드(69 ㎕)를 사용하여, 실시예 185와 동일한 방법으로 표제 화합물(185 ㎎, 70%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 190] 4-메틸피페라진-1-카르복실산{6-[5-(에틸메틸카르바모일)-2-(6-메틸-3-피리딜)-2H-피라졸-3-일]-3-피리딜메틸}아미드
실시예 184의 1)의 N-에틸-N-메틸-5-(5-아미노메틸-2-피리딜)-1-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(260 ㎎), 클로로포름산 4-니트로페닐(164 ㎎) 및 N-메틸피페라진(89 ㎎)을 사용하여, 실시예 142와 동일한 방법으로 표제 화합물(159 ㎎, 45%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 191] N-에틸-N-메틸-5-[5-(아세틸아미노메틸)-2-피리딜]-1-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
실시예 184의 1)의 N-에틸-N-메틸-5-(5-아미노메틸-2-피리딜)-1-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(220 ㎎)와 아세틸 클로라이드(71 ㎕)를 사용하여, 실시예 138과 동일한 방법으로 표제 화합물(185 ㎎, 75%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 192] N-에틸-N-메틸-5-[5-(시클로펜탄카르보닐아미노메틸)-2-피리딜]-1- (6-메틸-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드
실시예 184의 1)의 N-에틸-N-메틸-5-(5-아미노메틸-2-피리딜)-1-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(220 ㎎)와 시클로펜탄카르보닐 클로라이드(91 ㎕)를 사용하여, 실시예 140과 동일한 방법으로 표제 화합물(196 ㎎, 70%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 193] {6-[5-(에틸메틸카르바모일)-2-(6-메틸-3-피리딜)-2H-피라졸-3-일]-3-피리딜메틸}카르바민산 메틸에스테르
실시예 184의 1)의 N-에틸-N-메틸-5-(5-아미노메틸-2-피리딜)-1-(6-메틸-3- 피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(220 ㎎)와 클로로포름산 메틸(58 ㎕)을 사용하여, 실시예 139와 동일한 방법으로 표제 화합물(190 ㎎, 75%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 194] 모르폴린-4-카르복실산{6-[5-(에틸메틸카르바모일)-2-(6-메틸-3-피리딜)-2H-피라졸-3-일]-3-피리딜메틸}아미드
실시예 184의 1)의 N-에틸-N-메틸-5-(5-아미노메틸-2-피리딜)-1-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(260 ㎎), 클로로포름산 4-니트로페닐(164 ㎎) 및 모르폴린(79 ㎎)을 사용하여, 실시예 142와 동일한 방법으로 표제 화합물(220 ㎎, 65%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 195] 4,4-디플루오로피페리딘-1-카르복실산{6-[5-(에틸메틸카르바모일)-2-(6-메틸-3-피리딜)-2H-피라졸-3-일]-3-피리딜메틸}아미드
실시예 184의 1)의 N-에틸-N-메틸-5-(5-아미노메틸-2-피리딜)-1-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(260 ㎎), 클로로포름산 4-니트로페닐(164 ㎎) 및 참고예 86의 4,4-디플루오로피페리딘 염산염(140 ㎎)을 사용하여, 실시예 142와 동일한 방법으로 표제 화합물(258 ㎎, 70%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 196] N-에틸-N-메틸-1-(6-메틸-3-피리딜)-5-{5-[(3-메틸우레이도)메틸]-2-피리딜}-1H-피라졸-3-카르복사미드
실시예 184의 1)의 N-에틸-N-메틸-5-(5-아미노메틸-2-피리딜)-1-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피라졸-3-카르복사미드(340 ㎎), 클로로포름산 4-니트로페닐(215 ㎎) 및 메틸아민(1.0 M의 테트라히드로푸란용액, 60 ㎕)을 사용하여, 실시예 142와 동일한 방법으로 표제 화합물(257 ㎎, 65%)을 고체로서 얻었다.
[실시예 197] N,N-디에틸-5-(5-아미노-2-피라지닐)-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-1H-피라졸-3-카르복사미드
1) N,N-디에틸-5-[5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-피라지닐]-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-1H-피라졸-3-카르복사미드
참고예 91의 5-[5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-피라지닐]-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-1H-피라졸-3-카르복실산(0.366 g)과 디에틸아민(0.185 ㎖)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로, N,N-디에틸-5-[5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-피라지닐]-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-1H-피라졸-3-카르복사미드(0.359 g, 87%)를 고체로서 얻었다.
2) 표제 화합물
N,N-디에틸-5-[5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-피라지닐]-1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-1H-피라졸-3-카르복사미드(0.349 g)와 트리플루오로초산(3.5 ㎖)을 사용하여, 실시예 95의 2)와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.225 g, 82%)을 고체로서 얻었다.
[시험예 1] 혈소판 응집 억제작용
혈액응고 저지제로서 1/10 용량의 3.13% 구연산나트륨을 사용하여 인간 혈액을 채취하고, 180 g으로 10분간 원심하여 다혈소판혈장(platelet rich plasma)(PRP)을 분리하였다. 상층의 PRP를 분취 후, 하층을 1600 g으로 10분간 원심하여 상층의 혈소판결핍혈장(platelet poor plasma)(PPP)을 분취하였다. PRP 200 ㎕에 실시예 화합물의 용액 1 ㎕를 첨가하여 37℃에서 2분간 정치 후, 콜라겐 2 ㎕ 를 첨가하여 혈소판 응집을 유발하였다. 혈소판 응집율은 PAM-12C(SSR 엔지니어링)를 사용해서 측정하였다. PPP의 광투과율을 100% 응집값으로 하고, 실시예 화합물의 각 농도에 있어서의 응집율을 구하여, IC50값을 산출하였다. 결과를 표 1에 나타낸다.
[시험예 2] 시클로옥시게나아제-1(COX-1) 및 시클로옥시게나아제-2(COX-2) 저해작용
실시예 화합물의 COX-1 및 COX-2 저해활성의 측정에는, Cayman Chemical Company의 COX 저해약 스크리닝 어세이 키트(카탈로그번호 560101, 560121)를 사용하였다.
측정 전에 반응완충액, 헴(heme), 아라키돈산, SnCl2, EIA 완충액, 세정완충액, 프로스타글란딘(PG) 스크리닝 EIA 표준액, PG 스크리닝 아세틸콜린 에스테라아제(AchE), 트레이서(tracer)(발색효소 HRP 콘쥬게이트), PG 스크리닝 EIA 항혈청을 준비하였다.
(1) COX-1 또는 COX-2에 의한 PGF2α의 생산
실시예 화합물(50 μM) 및 COX-1 또는 COX-2를 포함하는 반응액을 37℃에서 10분간 정치 후, 아라키돈산 10 ㎕를 첨가하여 37℃에서 2분간 정치하였다. 반응 후에 1 N-염산 50 ㎕를 첨가하여 반응을 정지한 후, SnCl2용액 100 ㎕를 첨가하여 5분간 실온에서 정치하였다.
(2) ELISA에 의한 PGF2α의 정량
마우스 항토끼 IgG로 코팅한 96웰(well) 플레이트의 각 웰에 항혈청(토끼 항PGF2α 항체) 50 ㎕를 첨가한 후, 상기의 PGF2α 생산 반응액을 2000배로 희석한 용액 50 ㎕, AchE 트레이서 50 ㎕를 순차 첨가하여 실온에서 18시간 정치하였다. 세정 완충액으로 각 웰을 5회 세정하여 과잉의 AchE 트레이서를 제거 후, 엘만(Ellman)시약 200 ㎕를 첨가하였다. 60분간 암실에 정치한 후, 405 nm에서 흡광도를 측정하였다.
(3) 실시예 화합물의 저해활성의 산출
PG 스크리닝 EIA 표준액을 사용하여 표준곡선을 작성하고, 상기의 흡광도로부터 PGF2α의 생산량을 구하였다. 실시예 화합물 50 μM에 있어서의 COX-1 또는 COX-2의 저해율을 산출하였다. 결과를 표 1에 나타낸다.
또한, 저해율의 산출에 있어서는, 실시예 화합물을 포함하지 않는 반응액을 사용하여 얻은 PGF2α의 생산량을 100%로 하였다.
표 1로부터 명확한 바와 같이, 본 발명의 화합물(I), 그들의 염 또는 용매화물, 또는 그 염의 용매화물은, 강력한 혈소판 응집 억제작용을 갖고, 또한 COX-1 및 COX-2 저해작용을 나타내지 않았다.
Claims (9)
- 화학식 Ⅰ[화학식 Ⅰ]
(화학식 중, Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로, 1개 내지 3개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 5원 또는 6원의 방향족 복소환기 또는 1개 내지 3개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 페닐기를 나타내고(단, Ar1이 1개 내지 3개의 치환기를 갖는 5원 또는 6원의 방향족 복소환기인 경우, Ar2는 1개 내지 3개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 5원 또는 6원의 방향족 복소환기이고, Ar1이 치환기를 갖지 않는 5원 또는 6원의 방향족 복소환기인 경우, Ar2는 1개 내지 3개의 치환기를 갖는 5원 또는 6원의 방향족 복소환기 또는 치환기로서 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 카르바모일기 또는 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 저급 알킬기를 갖는 페닐기이며, Ar1이 1개 내지 3개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 페닐기인 경우, Ar2는 1개 내지 3개의 치환기를 갖는 5원 또는 6원의 방향족 복소환기이다.);R1은 저급 아실기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알콕시기, 1개 또는 2개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 저급 알킬기, 1개 또는 2개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 카르바모일기, 1개 또는 2개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 옥사모일기, 1개 또는 2개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 아미노기, 1개 또는 2개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 4원 내지 7원의 지환식 복소환기, 1개 내지 3개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 페닐기, 또는 1개 내지 3개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 5원 또는 6원의 방향족 복소환기를 나타내고;R2는, 수소원자 또는 1개 또는 2개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 저급 알킬기를 나타낸다.)로 표시되는 화합물, 그의 염, 또는 그들의 용매화물. - 제1항에 있어서, Ar1이 1개 내지 3개의 치환기를 갖는 5원 또는 6원의 방향족 복소환기이고, Ar2가 1개 내지 3개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 5원 또는 6원의 방향족 복소환기인 화합물, 그의 염, 또는 그들의 용매화물.
- 제1항에 있어서, Ar1이 치환기를 갖지 않는 5원 또는 6원의 방향족 복소환기이고, Ar2가 1개 내지 3개의 치환기를 갖는 방향족 복소환기인 화합물, 그의 염, 또는 그들의 용매화물.
- 제1항에 있어서, Ar1이 치환기를 갖지 않는 5원 또는 6원의 방향족 복소환기 이고, Ar2가 치환기로서 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 카르바모일기 또는 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 저급 알킬기를 갖는 페닐기인 화합물, 그의 염, 또는 그들의 용매화물.
- 제1항에 있어서, Ar1이 1개 내지 3개의 치환기를 갖거나 갖지 않는 페닐기이고, Ar2가 1개 내지 3개의 치환기를 갖는 5원 또는 6원의 방향족 복소환기인 화합물, 그의 염, 또는 그들의 용매화물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 염, 또는 그들의 용매화물을 함유하는 의약.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 염, 또는 그들의 용매화물을 함유하는 허혈성 질환의 예방 및/또는 치료제.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 염, 또는 그들의 용매화물의 의약의 제조를 위한 사용.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 염, 또는 그들의 용매화물의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 허혈성 질환의 예방 및/또는 치료방법.
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