KR20010099931A - 씨씨알5 조절제로서의 피페리딘 - Google Patents

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디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이
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Abstract

본 발명은 케모킨 활성의 조절제로서 유용한 화학식 I: [Regionα]-[Regionβ]-[Regionγ]-[Regionδ]의 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이들 화합물을 이용한 약학 조성물 및 치료 방법을 제공한다.

Description

씨씨알5 조절제로서의 피페리딘{PIPERIDINES AS CCR5 MODULATORS}
"케모킨(chemokine)"이라는 명칭은 "화학주성 사이토킨(chemotactic cytokines)"의 축약형이다. 케모킨은 공통적으로 중요한 구조적 특징을 갖고 백혈구를 유인할 수 있는 폭넓은 부류의 단백질을 포함한다. 백혈구 화학주성 인자로서, 케모킨은 신체의 다양한 조직으로 백혈구를 유인하는 필수불가결한 역할을 수행하는데, 그 과정은 염증 및 감염에 대한 신체 반응 모두에 대해서 필수적이다. 케모킨 및 그의 수용체는 염증성 및 감염성 질환의 병리생리학에 있어서 중심이 되므로, 케모킨 및 그의 수용체의 활성을 조절하고, 바람직하게는 이를 길항하는데 활성인 제제가 상기 염증성 및 감염성 질환을 치료하는데 유용하다.
케모킨 수용체 CCR5는 염증성 및 감염성 질환을 치료와 관련해서 특히 중요하다. CCR5는 케모킨, 특히 MIP-1α 및 MIP-1β로 표시되는 매크로파지 염증성 단백질(MIP), 및 활성화시 조절되고 정상 T-세포가 발현 및 분비되는 단백질(RANTES)에 대한 수용체이다. CCR5 활성의 조절제, 특히 길항제와 염증 및 HIV 감염을 치료하는 치료 유용성 사이의 관계, 및 상기 관계를 입증할 수 있는 방법은 하기에 좀더 상세히 설명된다.
당해 기술분야에서 케모킨 수용체 활성, 특히 CCR5 케모킨 수용체 활성의 조절제의 여러 부류에 대한 실질적인 조사가 현재 진행중이다. 대표적인 개시물은 케모킨 수용체 활성의 조절제로서의 치환된 아릴 피페라진에 관한, 밀스(Mills) 등의 WO 98/25617이다. 그러나, 상기에 기술된 조성물은 본 발명의 조성물과 동일하지 않을 뿐만 아니라 본 발명의 조성물을 암시하지도 않는다. 추가의 개시물은 WO 98/025605; WO 98/025604; WO 98/002151; WO 98/004554; 및 WO 97/024325이다.
본 발명은 신규한 화학적 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물들은 약품으로서, 특히 CCR5 조절제로서의 특별하지만 이에 한정되지 않는 용도가 있음이 밝혀졌다.
또한, 본 발명은 상기 화합물을 포함한 제제 또는 제형에 관한 것이며, 약학적 제제 또는 제형의 제조 및 치료 방법, 특히 항염증성 질환 및 질병의 치료법 및 HIV-1 및 유전성 레트로바이러스 감염의 치료 및 예방법에 있어서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 케모킨 CCR5 수용체, 특히 신체 내 특정 세포의 표면에서 발견되는 수용체 활성의 조절제, 특히 길항제이다. CCR5 수용체의 조절제는 다양한 염증성 질환 및 질병의 치료 및 예방, 및 HIV-1 및 유전성 레트로바이러스에 의한 감염의 치료 및 예방에 유용할 수 있다.
본 발명은 좌측으로부터 우측으로 읽히는 4개의 독립적으로 변화가능한 부분: Regionα, Regionβ, Regionγ 및 Regionδ를 갖는 것으로 편리하게 여겨질 수 있는 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약제 유도체에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 선택적 CCR5 수용체 길항제일 수 있고, 구조상으로는 비-펩티딜이다.
[Regionα]-[Regionβ]-[Regionγ]-[Regionδ]
화학식 I에 의해 예시된 화합물은 하나 이상의 입체 중심을 함유할 수 있고, 본 발명은 분리 및 비분리된 형태의 화합물을 포함한다. 분리된 형태는 통상적인 방법, 예를 들어 비대칭적 합성, 키랄 고정상을 이용한 고성능 액체 크로마토그래피의 사용, 또한 적합한 염 또는 유도체의 형성을 통한 화학적 분해에 의해 수득될 수 있다. 본 발명의 조성물의 분리된 광학 활성 형태 뿐만 아니라 이들의 라세믹 혼합물은 효소, 수용체 등의 활성 부위의 키랄성-의존적 구조로 인해 생물학적 특성이 통상적으로 다양할 수 있다.
본 명세서 및 청구범위에서, 예를 들어 (C1-C3)알킬 기의 범위 또는 부류에 관한 언급은 이성질체를 포함하여, 상기 범위 또는 부류의 각각의 종의 명백한 개시 및 언급으로서 이해되어야 한다.
본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물이 제공된다:
화학식 I
[Regionα]-[Regionβ]-[Regionγ]-[Regionδ]
상기 식에서,
[Regionα]는 A) 1) 하기 화학식 1aa의 헤테로-페닐메틸렌 잔기 및 2) 하기 화학식 1ba의 헤테로-페닐메틸렌 잔기를 포함하는 아릴 헤테로사이클릴 치환기 성분, 및 B) 1) 하기 화학식 2aa의 알킬-, 알케닐- 및 알키닐-치환된-아미도-아릴 잔기, 2)하기 화학식 2ba의 사이클로알킬-치환된-아미도-아릴 잔기 및 3) 하기 화학식 2ca의 아릴 및 헤테로사이클릭-치환된-아미도-아릴 잔기로 이루어진 군으로부터 선택된 (치환된)-아미도-아릴 또는 -헤테로사이클릴 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
상기 식에서,
"*" 표시는 하기에 정의된 Regionβ에 대한 화학식 1aa의 잔기의 부착 지점을 나타내고;
R5는 직접 결합, -O-, -C(=O)-, -NR4- 및 -S(=O)p-로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이고(여기서, R4는 수소 또는 (C1-C2)알킬임);
R6은 수소, (C1-C2)알킬, (C1-C2)알콕시, -CN-, -OH 및 -C(=O)NH2로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이고;
j는 0, 1 및 2로부터 선택된 정수이고;
m은 0, 1 및 2로부터 선택된 정수이고;
R7및 R8각각은 -F; -Cl; -CO2R4; -OH; -CN; -CONR4 aR4 b; -NR4 aR4 b; -NR4 aC(=O)R4 b; -NR4 aC(=O)OR4 b; -NR4 aS(=O)pR4 b; -S(=O)pNR4 aR4 b; (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시(여기서, 상기 알킬 및 알콕시는 각각 독립적으로 F 및 Cl로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환됨); (C1-C2)알콕시카보닐, (C1-C2)알킬카보닐; 및 (C1-C2)알킬카보닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이고; 여기서 p는 0, 1 및 2로부터 선택된 정수이고; R4 a및 R4 b는 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C2)알킬로부터 선택되고;
화학식 1aa에서 하기 화학식 1ab로 표시된 잔기는 총 5 또는 6원(이중 1개 또는 2개의 원은 질소이고, 선택적인 제 2 질소원자의 존재는 "[N]"으로 표시됨)을 함유하는 모노사이클릭 헤테로사이클릭 기, 또는 상기 헤테로사이클릭 기를 함유한 비사이클릭 벤조-접합된 고리 시스템을 나타내고; 상기 헤테로사이클릭 기 또는 고리시스템은 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피페라지닐, 인돌릴, 인다졸리닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소-퀴놀리닐, 및 퀴나졸리닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
상기 식에서,
R12 a는 수소, F, Cl, -CO2R4, 옥소, -OH, CN, NH2, NH(C1-C2)알킬, N(C1-C2)2디알킬, -CF3, (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C1-C4)알콕시, (C3-C7)사이클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이고; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬 및 페닐은 0 내지 2개의 치환기 R9로 치환되고; 여기서, R9는 F; Cl; -CO2R4; -OH; CN; -CONR4 aR4 b; -NR4 aR4 b-; -NR4 aC(=O)R4 b; -NR4 aC(=O)OR4 b; -NR4 aS(=O)pR4 b; -S(=O)pNR4 aR4 b; 디메틸을 포함한 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시(여기서, 상기 알킬 및 알콕시는 각각 독립적으로 F 및 Cl로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환됨); (C1-C2)알콕시카보닐; (C1-C2)알킬카보닐; 및 (C1-C2)알킬카보닐옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종이고;
R12 b는 부재하거나, 수소, (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C1-C2)알콕시, (C3-C7)사이클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이고; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬 및 페닐은 상기와 동일한 의미를 갖는 0 내지 2개의 치환기 R9로 치환되고;
상기 식에서,
"*" 표시, R5,R6,R7,R8, j 및 m은 상기 정의된 바와 같고;
화학식 1ba에서 하기 화학식 1bb로 표시된 잔기는
a) 한 원이 질소이고, Q가 O 및 S(여기서, S는 선택적으로 설포네이트 형태, -S(=O)2일 수 있음)로부터 선택된 총 5 또는 6원을 함유한 모노사이클릭 헤테로사이클릭 기이고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 기는 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소-티아졸릴, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
b) 2개의 원이 질소이고, 세 번째 또는 네 번째 원이 N, O 및 S(여기서, S는 선택적으로 설포네이트 형태, -S(=O)2일 수 있음)로부터 독립적으로 선택된 총 5 또는 6원을 함유한 모노사이클릭 헤테로사이클릭 기이고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 기는 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
상기 식에서,
R13 a는 수소, F, Cl, -CO2R4, 옥소, -OH, CN, NH2, NH(C1-C2)알킬, N(C1-C2)2디알킬, -CF3, (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C1-C4)알콕시, (C3-C7)사이클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬 및 페닐은 0 내지 2개의 치환기 R11로 치환되고;
여기서, R11은 F; Cl; -CO2R4; -OH; -CN; -CONR4 aR4 b; -NR4 aR4 b; -NR4 aC(=O)R4 b; -NR4 aC(=O)OR4 b; -NR4 aS(=O)pR4 b; -S(=O)pNR4 aR4 b; 디메틸을 포함한 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시(여기서, 상기 알킬 및 알콕시는 각각 독립적으로 F 및 Cl로부터 선택된 0내지 3개의 치환기로 치환됨); (C1-C2)알콕시카보닐; (C1-C2)알킬카보닐; 및 (C1-C2)알킬카보닐옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종이고;
R13 b는 수소, (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C1-C2)알콕시, (C3-C7)사이클로알킬, C(=O)(C1-C4)알킬, S(=O)2(C1-C4)알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이고; 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬 및 페닐은 상기와 동일한 의미를 갖는 0 내지 2개의 치환기 R11로 치환되고;
상기 식에서,
"*" 표시, R4및 R6은 상기 정의된 바와 같고;
A는 1) 하기 화학식 2ad의 잔기, 2) 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 기를 나타내는 하기 화학식 2ae의 잔기, 3) a) 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 이소-티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된, 한 원이 질소이고, Q가 O 및 S(여기서, S는 선택적으로 설포네이트 형태, -S(=O)2일 수 있음)로부터 선택된 총 5원을 함유한 모노사이클릭 헤테로사이클릭 기 또는 b) 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된, 2개의 원이 질소이고, 세 번째 또는 네 번째 원이 N, O 및 S(여기서, S는 선택적으로 설포네이트 형태, -S(=O)2일 수 있음)로부터 독립적으로 선택된 총 5 또는 6원을 함유한 모노사이클릭 헤테로사이클릭 기를 나타내는 하기 화학식 2af의 잔기로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이고;
R5 a는 직접 결합, -C(=O)- 및 -S(=O)2-로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이고;
W1은 1) 직접 결합; 2) R5 a가 -C(=O)- 또는 -S(=O)2인 경우, 직접 결합 또는 -(C1-C3)알킬렌-(여기서, 임의의 하나의 탄소원자가 0 내지 2개의 치환기 R23으로 치환되는데, R23은 -F, -Cl, -CO2R4, -OH, -CN, (C1-C4)알콕시, (C3-C7)사이클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이고, 상기 알콕시, 사이클로알킬 및 페닐은 상기 정의된 바와 같은 0 내지 2개의 치환기 R11로 치환됨); 또는 3) 하기 화학식 2ag 내지 2aq의 잔기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종이고;
R27은 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R27을 구성하는 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 0 내지 3개의 치환기 R28로 치환되고, 여기서 R28은 페닐; F 또는 Cl; 옥소; 하이드록시; (C1-C2)알킬; (C1-C3)알콕시; -C(=O)OR29; -C(=O)(C1-C4)알킬; -S(=O)2(C1-C4)알킬; -C(=O)NR29R30; -NR29R30; -NR29C(=O)R30; -NR29C(=O)OR30; -NR29S(=O)pR30; 및 -S(=O)2NR29R30으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 R29및 R30각각은 수소, 및 F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 (C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종이고;
상기 식에서,
R7, R8및 m은 상기 정의된 바와 같고; "*" 표시는 화학식 2aa의 잔존 부분에 대한 잔기 A의 부착지점을 나타내고;
상기 식에서,
R12 a 및 R12 b는 상기 정의된 바와 같고; "*" 표시는 화학식 2aa의 다른 잔존 부분에 대한 잔기 A의 부착지점을 나타내고;
상기 식에서,
R13 a, R13 b및 j는 상기 정의된 바와 같고; "*" 표시는 화학식 2ac의 다른 잔존 부분에 대한 잔기 A의 부착지점을 나타내고;
상기 식에서,
"→" 표시는 화학식 2aa에서 질소원자에 대한 W1잔기의 부착 지점을 나타내고; "*" 표시는 화학식 2aa의 다른 잔존 부분에 대한 W1잔기의 부착 지점을 나타내고; R4는 상기 정의된 바와 같고;
R24는 수소 및 (C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R25및 R26각각은 -OH; F 및 OH로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 (C1-C2)알킬; 및 (C1-C2)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
상기 식에서,
A, W1, "*" 표시, R4, R5 a및 R6은 상기 기술된 바와 동일한 의미를 갖고;
R32는 n이 0, 1 및 2로부터 선택된 정수인 -(CH2)n-(C3-C7)사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이고; n이 0인 경우, 상기 (C3-C7)사이클로알킬의 α-탄소원자는 0 또는 1개의 (C1-C4)알킬 또는 페닐로 치환되고, 여기서 상기 알킬 또는 페닐은 0, 1 또는 2개의 CH3, OCH3, OH 또는 NH2로 치환되고; n이 1 또는 2인 경우, 생성된 메틸렌 또는 에틸렌은 0 또는 1개의 F, NH2, N(CH3)2, OH, OCH3, (C1-C4)알킬 또는 페닐로 치환되고, 여기서 상기 알킬 또는 페닐은 0, 1 또는 2개의 CH3, OCH3, OH 또는 NH2로 치환되고, 또한 상기 (C3-C7)사이클로알킬은 상기 정의된 바와 같은 0 내지3개의 치환기 R28로 치환되고;
상기 식에서,
A, W1, "*" 표시, R4, R5 a및 R6은 상기 정의된 바와 같고;
R35는 페닐, 푸릴, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 옥세타닐, 티에닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피페라지닐, 피리미디닐, 피라닐, 아제티디닐, 모르폴리닐, 파라티아지닐, 인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸라닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 벤조티에닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐 및 퀴녹살리닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 1) 상기 R35기는 임의의 하나 이상의 탄소원자 상에 상기 정의된 바와 같은 0 내지 3개의 치환기 R28로 치환될 수 있고; 2) 상기 R35기는 상기 아릴 또는 헤테로사이클릭 잔기의 부착 지점이 아닌 임의의 하나 이상의 질소원자에 대해 상기 정의된 바와 같은 0 내지 3개의 치환기 R13 b로 치환되고; 3) 상기 R35기는 상기 헤테로사이클릭 잔기의 부착 지점이 아닌 임의의 황 원자에 대해 0 또는 2개의 산소원자로 치환되고;
[Regionβ]는 하기 화학식 3aa의 알킬 브리징 요소이고;
상기 식에서,
"*"는 Regionα에 대한 화학식 3aa의 잔기의 부착 지점을 나타내는 표시이고;
"→"는 Regionγ에 대한 화학식 3aa의 잔기의 부착 지점을 나타내는 표시이고;
R40및 R41은 둘다 수소, 디메틸을 포함한 (C1-C2)알킬, 하이드록시 및 (C1-C3)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
[Regionγ]는 하기 화학식 4aa의 아자-모노사이클릭 잔기이고;
상기 식에서,
"*"는 화학식 I의 화합물의 Regionβ에 대한 화학식 4aa의 잔기의 부착 지점을 나타내는 표시이고;
"→"는 Regionδ에 대한 화학식 4aa의 상기 아자-모노사이클릭 잔기의 임의의 탄소원자를 부착시키는 공유결합을 나타내는 표시이고;
화학식 4aa에서 하기 화학식 4ab의 잔기는 한 원이 질소인 총 4 내지 7원을 함유한 모노사이클릭 헤테로사이클릭 기를 나타내고, 상기 헤테로사이클릭 기는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피레리디닐 및 아제피닐로 필수적으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종이고;
상기 식에서,
R45는 부재하거나, 디메틸을 포함한 (C1-C4)알킬; (C3-C6)사이클로알킬; (C1-C4)알콕시; (C1-C2)알콕시(C1-C2)알킬; CF3; -CO2R4(여기서, R4는 상기 정의된 바와 같음); 옥소; -OH; 시아노; -C(=O)NR4 aR4 b; -NR4 aR4 b; -NR4 aC(=O)R4 b; -NR4 aC(=O)OR4 b; -NR4 aS(=O)pR4 b; -S(=O)pNR4 aR4 b; (C1-C2)알콕시카보닐; (C1-C2)알킬카보닐; (C1-C2)알킬카보닐옥시; 및 (C1-C2)알콕시(C1-C2)알킬로 필수적으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종이고; 화학식 4aa의 잔기에서 R45는 상기 잔기의 1개의 탄소원자에 부착된 치환기이고; 여기서, R4 a 및 R4 b는 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C2)알킬로부터 선택되고;
R46은 부재하거나, 수소; (C1-C2)알콕시 및 -CO2R4(여기서, R4는 상기 정의된 바와 같음)로부터 독립적으로 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환된 (C1-C4)알킬; 및 →O로 필수적으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종이고; 치환기 R46이 존재하는 경우, 상기 질소원자 및 상기 화학식 4aa의 잔기는 4차 형태가 되고;
[Regionδ]는 1) a) 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 이소-티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된, 한 원이 질소이고, 두 번째 원이 O 및 S(여기서, S는 선택적으로 설포네이트 형태일 수 있음)로부터 선택된 총 5원을 함유한 모노사이클릭 헤테로사이클릭 기 또는 b) 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된, 2개의 원이 질소이고, 세 번째 또는 네 번째 원이 N, O 및 S(여기서, S는 선택적으로 설포네이트 형태일 수 있음)로부터 독립적으로 선택된 총 5원을 함유한 모노사이클릭 헤테로사이클릭 기를 나타내는 하기 화학식 5da의 헤테로사이클릴 잔기 및 2) 하기 화학식 5ea의 헤테로사이클릴 잔기로 이루어진 군으로부터 선택된 (치환된)-헤테로사이클릴 잔기이고;
상기 식에서,
"*" 표시는 Regionγ에 대한 화학식 5da의 부착 지점을 나타내고; Q는 N, O 또는 S이고;
R90 a 및 R90 b각각은 수소, -(C1-C2)알킬카보닐, -(C1-C4)알킬, -(CH2)n-(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C3)알케닐, -(CH2)n-(페닐) 및 -(CH2)n-(HET1)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종이고; 여기서 n은 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택된 정수이고; 상기 (C1-C4)알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 페닐 및 HET1기는 0 내지 3개의 치환기 R91로 독립적으로 치환되고;
여기서, HET1은 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 파라티아지닐 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클릴 기이고;
R91은 -F, -Cl, -CO2R4, 옥소, -OH, -CN, -CONR93R94, -NR93R94, -C(=O)(C1-C4)알킬, -NR93C(=O)R94, -NR93C(=O)OR94, -NR93S(=O)R94, -S(=O)NR93R94, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 알킬 및 알콕시 각각은 F 및 Cl, (C1-C2)알콕시카보닐, (C1-C2)알킬카보닐 및 (C1-C2)알킬카보닐옥시로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환되고;
여기서, R93및 R94각각은 수소 및 (C1-C2)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종이고;
j는 0, 1 및 2로부터 선택된 정수이다.
본 발명자들의 계류중인 출원 P60162WO 및 P60191WO가 관심의 대상이다.
본 발명의 주요 양태는 Regionδ에 대한 한정이다. 계류중인 상기 출원은 화학식 I의 다른 한정에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 제제 및 제형을 제공한다. 제제 또는 제형의 제조 및 치료 방법에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 또한 제공한다.
[Regionα]는 본 발명의 CCR5 수용체 조절제의 좌측 말단에 있다. Regionα로 표시된 부분은 몇가지 다른 부류의 치환기 성분으로부터 선택된 잔기를 포함할 수 있지만, 이들 모두가 등입체성체(isostere)으로 여겨지고, 바람직하게는 등입체성체이다.
Regionα치환기 성분의 첫번째 부류는 하기 추가로 기술된 헤테로사이클릴 페닐메틸렌 잔기이다. 헤테로사이클릴 페닐메틸렌 잔기 실시태양의 바람직한 군(상기 A) 1))은 하기 화학식 1aa의 헤테로페닐메틸렌 잔기로 이루어진 군을 포함한다.
화학식 1aa
치환기 R5는 직접 결합, -O-, -C(=O)-, -NR4- 및 -S(=O)p-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종이고, 여기서 R4는 수소 또는 (C1-C2)알킬이다.
치환기 R6은 수소, (C1-C2)알킬, (C1-C2)알콕시, -C(=O)NH2, -CN 및 -OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종이다. 가장 바람직하게는 R6은 수소이고, 이 위치에는 치환기가 없다.
나타내지는 않았지만, 선택적 치환기 R7및 R8이 다를 때 일어나는 위치 이성질체 변형도 화학식 1aa 내에 포함된다. 치환기 R7및 R8은 "(R7)m" 및 "(R8)m"로서 표시된 바와 같이(여기서, m은 0, 1 및 2로부터 선택된 정수로 정의됨), 한번 또는 두 번 존재하거나, 전혀 존재하지 않는다. 본 발명의 가장 바람직한 실시태양에서, m은 0이지만, 다른 실시태양에서 m은 1이다.
치환기 R7및 R8은 -F; -Cl; -CO2R4; -OH; -CN; -CONR4 aR4 b; -NR4 aR4 b-; -NR4 aC(=O)R4 b; -NR4 aC(=O)OR4 b; -NR4 aS(=O)pR4 b; -S(=O)pNR4 aR4 b; 디메틸을 포함한 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시(여기서, 상기 알킬 및 알콕시는 각각 독립적으로 -F 및 -Cl로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환됨); (C1-C2)알콕시카보닐;(C1-C2)알킬카보닐; 및 (C1-C2)알킬카보닐옥시를 포함한다. 치환기 R4 a및 R4 b는 수소 및 (C1-C2)알킬로부터 선택된다. R7및 R8치환기에 대해서, 이들이 부재하거나(m=0); 존재한다면 메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 메톡시, -COOH, -OH, -F, -Cl, -COO(C1-C2)알킬 또는 -CF3인 것이 바람직하다. 이들 중에서, R7및 R8에 대해서 더욱 바람직한 치환기 선택은 이들이 부재하거나 -F 또는 -Cl인 것이다.
화학식 1aa에 의해 정의된 R5는 바람직하게는 직접 결합이다. 잔기 R5는 선택적으로 -O-; -C(=O)-; -NR4-(여기서, R4는 수소 또는 (C1-C2)알킬임); -S(=O)p-로부터 선택될 수 있다.
화학식 1aa에서, 치환기 R12 a의 존재는 아래첨자 "j"에 의해 결정되고, j는 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택된 정수이다. j가 0인 경우, 치환기 R12 a는 부재할 것이다. j가 1 또는 2인 경우, 1 또는 2개의 치환기 R12 a가 존재할 수 있고, 이들은 화학식 1aa에서 임의의 이용가능한 탄소원자에 부착될 수 있다.
R12 a는 수소, -F, -Cl, -CO2R4(여기서, R4는 상기 정의된 바와 같이 수소 또는(C1-C2)알킬임), -옥소, -OH, -CN, -NH2, -NH(C1-C2)알킬, -N(C1-C2)디알킬, -CF3, (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C1-C2)알콕시, (C3-C7)사이클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종이고, 상기 알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬 및 페닐 기는 0 내지 2개의 치환기 R9로 치환되고, 여기서 R9는 -F; -Cl; -CO2R4(여기서, R4는 수소 또는 (C1-C2)알킬임); -OH; 시아노; -CONR4 aR4 b; -NR4 aR4 b; -NR4 aC(=O)R4 b; -NR4 aC(=O)OR4 b; -NR4 aS(=O)pR4 b; -S(=O)pNR4 aR4 b; 디메틸을 포함한 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시(여기서, 상기 알킬 및 알콕시는 각각 독립적으로 F 및 Cl로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환됨); (C1-C2)알콕시카보닐; (C1-C2)알킬카보닐; 및 (C1-C2)알킬카보닐옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종이다.
R12 a치환기가 존재하고, 알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬 또는 페닐 기로 이루어진 경우, 상기 치환기는 선택적으로 상기 인용된 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 치환기 R9로 차례로 일- 또는 이치환될 수 있다. 이는 특히 F 및 Cl로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 (C1-C4)알킬을 포함한다. 따라서, 치환기 -CF3는 화학식 1aa의 화합물에서 R9의 바람직한 정의이다.
R12 b치환기는 화학식 1aa에 표시된 헤테로사이클릭 기의 질소원자에 직접 부착되고, 그 존재는 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택된 정수인 아래첨자 "j"에 의해 결정된다. j가 0인 경우, 치환기 R12 b는 부재한다. 상기의 경우, 질소원자는 화학식 1aa에서 표시된 헤테로사이클릭 기의 인접 원자에 공유이중결합에 의해 부착된다. j가 1 또는 2인 경우, 화학식 1aa에서 표시된 헤테로사이클릭 기의 질소원자에 부착된 1 또는 2개의 치환기 R12 b가 존재할 것이다. 상기 2개의 R12 b치환기가 부착된 경우, 질소원자는 4차 형태이다. 치환기 R12 b는 수소, (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C1-C2)알콕시, (C3-C7)사이클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬 및 페닐은 상기 정의된 바와 같은 0 내지 2개의 치환기 R9로 치환된다.
하기 화학식 1ab로 표시되는 기는 5 또는 6원(이중 1개 또는 2개의 원은 질소이고, 선택적인 제 2 질소원자의 존재는 "[N]"으로 표시됨)을 함유한 모노사이클릭 헤테로사이클릭 기, 또는 상기 헤테로사이클릭 기를 함유한 비사이클릭 벤조-접합된 고리 시스템을 표시하고, 상기 헤테로사이클릭 기 또는 고리 시스템은 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피페라지닐, 인돌릴, 인다졸리닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소-퀴놀리닐, 및 퀴나졸리닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 1ab
화학식 1aa의 N-함유 헤테로사이클릭 잔기는 Regionα의 바람직한 실시태양의 일부이고, 하기 식 (1.0.4) 내지 (1.0.10)으로 표시된다:
N-함유 헤테로사이클릭 페닐메틸렌 잔기의 추가의 군(상기 A) 2))은 하기 화학식 1ba 내의 몇가지 하부기들을 포함한다:
화학식 1ba
상기 식에서,
"*" 표시, R5,R6,R7,R8, j 및 m은 상기 정의된 바와 같고;
R13 a는 수소, F, Cl, -CO2R4, 옥소, -OH, CN, NH2, NH(C1-C2)알킬, N(C1-C2)2디알킬, -CF3, (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C1-C4)알콕시, (C3-C7)사이클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬 및 페닐은 0 내지 2개의 치환기 R11로 치환되고, 여기서 R11은 -F; -Cl; -CO2R4; -OH; -CN; -CONR4 aR4 b; -NR4 aR4 b; -NR4 aC(=O)R4 b; -NR4 aC(=O)OR4 b; -NR4 aS(=O)pR4 b; -S(=O)pNR4 aR4 b; 디메틸을 포함한 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시(여기서, 상기 알킬 및 알콕시는 각각 독립적으로 F 및 Cl로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환됨); (C1-C2)알콕시카보닐; (C1-C2)알킬카보닐; 및 (C1-C2)알킬카보닐옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종이고; R13 b는 수소, (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C1-C2)알콕시, (C3-C7)사이클로알킬, C(=O)(C1-C4)알킬, S(=O)2(C1-C4)알킬 및 페닐로이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬 및 페닐은 상기 정의된 바와 같은 0 내지 2개의 치환기 R11로 치환된다.
하기 화학식 1bb의 잔기는, 특히 한 원이 질소이고, Q가 O 및 S로부터 선택된 총 5원을 함유한 모노사이클릭 헤테로사이클릭 기를 표시한다:
화학식 1bb
헤테로사이클릭 기는 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소-티아졸릴, 모르폴리닐 및 티아모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
화학식 1bb의 기를 함유한 화학식 1ba의 잔기는 Regionα의 바람직한 실시태양이고, 하기 식 (1.1.3) 내지 (1.1.9)로 표시된다:
또다른 바람직한 실시태양에서, 헤테로사이클릭 기는 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
Regionα의 추가의 바람직한 실시태양은 식 (1.1.20) 내지 (1.1.24)로 표시된다:
Regionα잔기의 또다른 부류(상기 B))는 하기에 좀더 상세히 기술된 바와 같이, 몇몇의 기들로부터 독립적으로 선택될 수 있는 (치환된)-아미도-아릴 또는 -헤테로사이클릴 잔기이다.
Regionα의 (치환된)-아미도-아릴 또는 -헤테로사이클릴 잔기의 첫번째 부류는 하기 화학식 2aa로 표시된 바와 같이, 기의 아미도-아릴 또는 -헤테로사이클릴 부분이 알킬-, 알케닐- 또는 알키닐로 치환된 것들이다:
화학식 2aa
상기 식에서,
"*" 표시, R4및 R6; 및 A의 추가 정의에서의 m, R7및 R8은 상기 화학식에서 정의된 바와 같다.
화학식 2aa에서 잔기 A는 하기 기술된 바와 같이, 몇가지 다른 부류의 잔기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종이다. 하기 화학식 2ad로 표시되는 첫번째 부류는 본 발명의 바람직한 실시태양이다:
화학식 2ad
상기 식에서,
R7, R8및 m은 상기 화학식들에서 정의된 바와 같고, "*" 표시는 화학식 2aa의 다른 잔존 부분에 대한 잔기 A의 부착 지점을 나타낸다.
잔기 A의 또다른 실시태양은 하기 화학식 2ae 및 2af로 표시된다. 화학식 2ae는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피라지닐 및 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 기를 표시한다. 화학식 2ad의 잔기에서, R12 a및 R12 b, 및 이들의 존재를 결정하는 하부첨자 "j"는 "j"가 0 또는 1이고, 상기 인용된 치환기 모두가 상기 화학식들에서의 선택과는 독립적으로 선택되는 것을 제외하고는 상기 화학식들에서 정의된 바와 같고, "*" 표시는 화학식 2aa의 다른 잔존 부분에 대한 잔기 A의 부착 지점을 나타냄을 주지한다.
화학식 2ae
잔기 A의 추가의 실시태양은 하기 화학식 2af로 표시된다. 화학식 2af는 한 원이 질소이고, Q가 O 및 S(여기서, S는 선택적으로 설포네이트 형태, -S(=O)2일 수 있음)로부터 선택된 총 5원을 함유한 모노사이클릭 헤테로방향족 기를 표시한다. 상기 헤테로사이클릭 기는 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 이소-티아졸릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. R13 a및 R13 b, 및 이들의 존재를 결정하는 하부첨자 "j"는 "j"가 0 또는 1이고, 상기 인용된 치환기 모두가 상기 화학식들에서의 선택과는 독립적으로 선택되는 것을 제외하고는 상기 화학식들에서 정의된 바와 같고, "*" 표시는 화학식 2aa의 다른 잔존 부분에 대한 잔기 A의 부착 지점을 나타냄을 주지한다:
화학식 2af
R5 a기는 직접 결합, -C(=O)- 및 -S(=O)2-로부터 선택된다. 본 발명의 바람직한 실시태양에서, R5 a는 직접 결합이다. 그러나, R5 a가 -CO- 또는 -SO2-인 경우, 2가 잔기 W1은 직접 결합이 됨을 의미하는 것을 추가로 포함하는 것으로 정의된다.
화학식 2aa에서, R27은 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이고, 여기서 R27을 구성하는 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 0 내지 3개의 치환기 R28로 치환될 수 있고, 여기서 R28은 F, Cl, 옥소, 하이드록시, (C1-C2)알킬, (C1-C3)알콕시, -C(=O)OR29, -C(=O)(C1-C4)알킬, -S(=O)2(C1-C4)알킬, -C(=O)NR29R30, -NR29R30, -NR29C(=O)R30, -NR29C(=O)OR30, -NR29S(=O)2R30및 -S(=O)2NR29R30으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R29및 R30은 수소 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된다.
잔기 W1은 하기 화학식 2ag 내지 2aq의 2가 잔기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종이다:
화학식 2ag
화학식 2ah
화학식 2ai
화학식 2aj
화학식 2ak
화학식 2al
화학식 2am
화학식 2an
화학식 2ao
화학식 2ap
화학식 2aq
상기 식에서,
"→" 표시는 화학식 2aa에서 질소원자에 대한 W1잔기의 부착 지점을 나타내고, "*" 표시는 화학식 2aa의 잔존 부분을 나타내는 잔기 R27에 대한 W1잔기의 부착 지점을 나타내고, R25및 R26은 각각 독립적으로 수소; F 및 OH로부터 독립적으로 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환된 (C1-C2)알킬; 및 (C1-C2)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이다.
브리징 요소 -N(R4)-W1-은 선택적으로 몇가지 다른 작용기로 구성되거나 함유할 수 있다. 이들 중 가장 바람직한 것은 아미드 작용기로, -NR4-C(=O)-로 표시될 수 있다. 기타 작용기 유형은 화학식 2ag내지 2aq의 범위내의 설폰아미도 및 우레이도 잔기를 포함한다.
바람직한 알킬 및 알케닐 기 R27은 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸 및 프로페닐(알릴)을 포함한다. 이들 알킬 및 알케닐 기는 0 내지 3개의 치환기 R28로 치환될 수 있다. 치환기가 존재하는 경우, F, Cl, OH, CF3, CH3, OCH3, CN, NHCH3, N(CH3)2, NHCOCH3, NCH3(COCH3) 및 NH2로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환기인 것이 바람직하다. 결과적으로, Regionα를 구성하는 본 발명의 바람직한 실시태양인 화학식 2aa의 기는 하기 식 (2.0.30) 내지 (2.0.36)의 잔기를 포함한다:
Regionα를 구성하는 (치환된)-아미도-아릴 잔기의 두번째 부류는 하기 화학식 2ba로 표시된 바와 같이, 기의 아미도-아릴 부분이 -(사이클로알킬) 또는 -알킬(사이클로알킬)로 치환된 것들이다.
화학식 2ba
상기 식에서,
A; W1; "*" 표시 및 R4; R5 a; R6; 및 A의 추가 정의에서의 m, R7및 R8은 이들 치환기 모두가 상기 선택들과는 독립적으로 선택되는 것을 제외하고는 상기 화학식들에 기술된 바와 동일한 의미를 갖는다. R32는 n이 0, 1 및 2로부터 선택된 정수인 -(CH2)n-(C3-C7)사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종이고; n이 0인 경우, 상기 (C3-C7)사이클로알킬의 α-탄소원자는 (C1-C4)알킬 또는 페닐로 치환될 수 있고, 여기서 상기 알킬 또는 페닐은 1 또는 2개의 CH3, OCH3, OH 또는 NH2로 치환될 수 있고; n이 1 또는 2인 경우, 생성된 메틸렌 또는 에틸렌 기는 F, Cl, CN, NH2, N(CH3)2, OH, OCH3, (C1-C4)알킬 또는 페닐로 치환될 수 있다. 또한, R32를 구성하는 기본적인 (C3-C7)사이클로알킬 기는 0 내지 3개의 치환기 R28(여기서, R28은 독립적으로 선택되는 것을 제외하고는, 화학식 2aa에서 R27기에 대한 치환기에 대해서 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐)로 치환될 수 있음을 주지한다.
R32범위 내의 대표적인 사이클로알킬 및 알킬사이클로알킬 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸에틸, 사이클로펜틸프로프메틸 및 사이클로펜틸메틸을 포함한다. 이러한 사이클로알킬 및 알킬사이클로알킬 기에 대한 더욱 바람직한 한 치환기는 F, Cl 및 CN, 특히 OH, OCH3및 NH2를 포함한다. 따라서, Regionα의 바람직한 실시태양인 화학식 2ba 기는 하기 식 (2.1.3) 내지 (2.1.10)을 포함한다.
Regionα의 (치환된)-아미도-아릴 잔기의 세번째 부류는 기의 아미도-아릴 부분이 하기 화학식 2ca의 아릴- 및 헤테로사이클릴-치환된-아미도-아릴 잔기로 치환된 것들이다.
화학식 2ca
상기 식에서,
A; W1; "*" 표시 및 R4; R5 a; R6; 및 A의 정의에서의 m, R7및 R8은 상기 기술된 바와 동일한 의미를 갖는다.
R35기는 페닐, 푸릴, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 옥세타닐, 티에닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피페라지닐, 피리미디닐, 피라닐, 아제티디닐, 모르폴리닐, 파라티아지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸라닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 벤조티에닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥스디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐 및 퀴녹살리닐로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
R35의 바람직한 의미는 페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 트리아졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴놀리닐, 티에닐, 푸르푸릴, 벤조푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 벤즈옥사졸릴 및 벤즈옥사디아졸릴이다. 테트라하이드로피라닐, 옥세타닐, 아제티디닐 및 테트라하이드로푸라닐이 가장 바람직하다. R35기는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 3개의 치환기 R28로 치환될 수 있다.
R35의 범위 내에 있는 또다른 아릴 및 헤테로사이클릴 기는 페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피리딜, 옥사졸릴, 푸릴 및 벤조푸라닐을 포함한다. 상기 기들에 대한 바람직한 1 또는 2 개의 치환기는 -CN, -F, -Cl, -CONH2, -CH3, -CF3및 -OCH3를 포함한다.
따라서, Regionα의 바람직한 실시태양인 화학식 2ca의 기는 하기 식 (2.2.3) 내지 (2.2.14)를 포함한다.
[Regionβ]는 상기 기술된 Regionα와 하기 기술된 Regionγ사이의 브리징 요소를 포함한다.
Regionβ의 알킬 브리징 요소는 하기 화학식 3aa의 잔기를 포함한다:
화학식 3aa
상기 식에서,
"*" 표시는 화학식 I의 조절제 화합물의 Regionα에 대한 화학식 3aa의 알킬 브리징 요소 잔기의 부착 지점을 나타내고; "→" 표시는 화학식 I의 조절제 화합물의 Regionγ에 대한 화학식 3aa의 알킬 브리징 요소 잔기의 부착 지점을 나타낸다. 치환기 R40및 R41은 둘다 독립적으로 수소, 디메틸을 포함한 (C1-C2)알킬, 하이드록시 및 (C1-C3)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되, R40및 R41중 하나만이 (C1-C3)알콕시 또는 하이드록시일 수 있고, R40또는 R41중 다른 하나는 수소 및 디메틸을 포함한 (C1-C2)알킬로부터 선택될 수 있다.
따라서, R40및 R41은 수소; 메틸; 에틸; 디메틸, 즉 2 개의 메틸 기가 R40또는 R41이 부착된 1개의 탄소원자에 연결된 디메틸; 하이드록시; 메톡시; 에톡시; 또는 프로폭시일 수 있다.
화학식 3aa의 알킬 브리징 요소의 몇몇의 대표적인 실시태양은 하기 식 (3.0.1) 내지 (3.0.7)의 잔기를 포함한다:
본 발명의 조절제 화합물의 가장 바람직한 실시태양에서, R40및 R41둘다는수소이고, 화학식 3aa의 알킬 브리징 요소는 비치환된 에틸렌이다. 바람직한 실시태양에서는, 1개의 메틸, 하이드록시 또는 메톡시 치환기가 존재하여 하기 식 (3.0.8) 내지 (3.0.10)와 같은 알킬 브리징 요소가 될 수 있다.
[Regionγ]는 하기 화학식 4aa의 잔기로 이루어진 군으로부터 선택된 1종을 포함한다:
화학식 4aa
상기 식에서,
"*"는 Regionβ에 대한 화학식 4aa의 아자-모노사이클릭 잔기의 부착 지점을 나타내는 표시이고; "→"는 Regionδ에 대한 부착 지점을 나타내는 표시이다. 화학식 4aa의 잔기에서, 질소원자는 Regionβ의 상기 헤테로사이클릭 잔기와 공유결합하는 것으로 주지될 것이다.
화학식 4aa의 일부를 구성하는 하기 화학식 4ab의 헤테로사이클릭 잔기는 한 원이 질소인 총 4 내지 7원을 함유한 모노사이클릭 헤테로사이클릭 기를 나타내고, 여기서, 상기 헤테로사이클릭 기는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 아제피닐로 필수적으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종이고, 또한 호모피페리디닐로서 언급될 수도 있다. Regionγ를 정의하는 화학식 4aa의 잔기에 대해서, 하기 식 (4.0.2) 내지 (4.0.5)로 표시되는 하기 기들도 포함된다:
화학식 4ab
화학식 4aa의 상기 정의된 잔기는 선택적으로 R45로 일치환되고, 여기서 R45는 부재하거나, 디메틸을 포함한 (C1-C4)알킬; (C3-C6)사이클로알킬; (C1-C4)알콕시; (C1-C2)알콕시(C1-C2)알킬; -CF3; -CO2R4(여기서 R4는 상기 정의된 바와 같음); 옥소; -OH; -CN; -C(=O)NR4 aR4 b; -NR4 aR4 b; -NR4 aC(=O)R4 b; -NR4 aC(=O)OR4 b; -NR4 aS(=O)pR4 b; -S(=O)pNR4 aR4 b(여기서, R4 a 및 R4 b는 각각 독립적으로 수소로부터 선택됨); (C1-C2)알킬; (C1-C2)알콕시카보닐; (C1-C2)알킬카보닐; (C1-C2)알킬카보닐옥시; 및 (C1-C2)알콕시(C1-C2)알킬로 필수적으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종이다.화학식 4aa의 잔기에서, 치환기 R45는 상기 기술된 헤테로사이클릭 기의 1개의 탄소원자에 부착된 것으로 이해될 것이다. R45가 (C1-C4)알킬로 정의된 경우, 메틸 치환기는 헤테로사이클릭 기의 1개의 탄소원자 상에 2번 치환될 수 있는데, 즉 디메틸 치환기일 수 있음이 추가로 이해될 것이다.
치환기 R46은 부재하거나, 수소; (C1-C2)알콕시 및 -CO2R4(여기서, R4는 상기 정의된 바와 같음)로부터 독립적으로 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환된 (C1-C4)알킬; 및 →O로 필수적으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종이다. 치환기 R46이 존재하는 경우, 상기 질소원자 및 상기 화학식 4aa의 잔기는 4차 형태가 됨을 알 수 있을 것이다. 그러나, 본 발명의 화합물의 4차 형태는 일반적으로 비-4차 형태 대응물보다 덜 바람직하지만, 당해 기술분야의 숙련자는 몇몇의 특정 실시태양에서 비-4차 형태 보다 4차 형태가 더 유리한 특성들을 가질 수 있음을 용이하게 예측할 수 있다.
화학식 4aa의 잔기가 비치환되어 존재하는, 즉 R45가 부재하는 것이 바람직하고, 본 발명의 바람직한 실시태양의 범위 내에 포함되는 치환된 잔기의 몇몇의 예는 하기 식 (4.0.6) 내지 (4.0.13)로 표시된다:
[Regionδ]는 화학식 I의 화합물의 우측 말단을 구성하고, 상기 기술된 Regionγ에 직접 부착된다. 화학식 I의 화합물의 Regionδ는 (치환된)-헤테로사이클릴 잔기의 2개의 하부부류를 포함한다.
상기 헤테로사이클릴 잔기의 첫번째 하부부류는 하기 화학식 5da로부터 선택된다:
화학식 5da
상기 식에서,
"*" 표시는 Regionγ에 대한 화학식 5da의 부착 지점을 나타내고; Q는 N, O 또는 S이고; R90 a 및 R90 b는 수소, -(C1-C2)알킬카보닐, -(C1-C4)알킬, -(CH2)n-(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C3)알케닐, -(CH2)n-(페닐) 및 -(CH2)n-(HET1)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 n은 0, 1 및 2로부터 선택된 정수이다. 또한, j는 상기와 동일한 의미를 갖는다. R90 b치환기가 부재하는 경우, j가 0인 것이 더욱 바람직하다. 그러나, 본 발명의 바람직한 실시태양은 또한 j가 1이고, R90 b가 메틸인 것을 포함한다.
헤테로사이클릴 기 HET1는 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 파라티아지닐 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 기술된 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 페닐 및 헤테로사이클릴 기는 -F; -Cl; -C(C=)OR93; 옥소; -OH; -CN; -C(=O)(C1-C4)알킬; S(=O)2(C1-C4)알킬; -CONR93R94; -NR93R94; -NR93C(=O)R94; -NR93C(=O)OR94; -NR93S(=O)2R94; -S(=O)2NR93R94; F 및 Cl로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 치환된 디메틸을 포함한 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시; (C1-C2)알콕시카보닐, (C1-C2)알킬카보닐 및 (C1-C2)알킬카보닐옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기 R91로 선택적으로 치환되고, 여기서 R93및 R94각각은 수소 및 (C1-C2)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종이다.
화학식 5da의 잔기의 일부를 구성하는 헤테로사이클릭 기는 N, O 또는 S 중 2 이상을 함유한 5원 모노사이클릭 기일 수 있고, 예를 들어 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소-티아졸릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴이다.
바람직한 실시태양은 하기 식 (5.3.5) 내지 (5.3.9)를 포함한다:
따라서, 하기 식 (5.3.15) 내지 (5.3.26)으로 나타낸 바와 같이, 화학식 5da에 따라 Regionδ를 정의하는 잔기를 포함하는 본 발명의 화합물의 바람직한 실시태양은 다음과 같다:
Regionδ를 정의하는 잔기의 두번째 하부부류(상기 C) 2))는 하기 화학식 5ea의 잔기로부터 선택될 수 있다:
화학식 5ea
상기 식에서,
Q, R90 a 및 R90 b는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
헤테로사이클릭 기는 질소원자가 부착 지점인 것을 제외하고는 화학식 5da에서와 동일할 수 있다. 따라서, 하기 식 (5.4.5) 내지 (5.4.8)이 얻어진다:
Regionδ의 바람직한 실시태양은 하기 식 (5.4.10) 내지 (5.4.17)로 표시된다:
본 발명의 화합물은 산, 에스테르 또는 기타 화학적 유도체의 형태로 이용될 수 있다. 또한 본 발명의 범위 내에서, 당해 기술분야에 잘 알려진 방법에 따라 다양한 유기산 및 무기산, 및 염기로부터 유도된 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 상기 화합물들을 이용한다. 본원에 사용된 "약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 염의 형태로 이용되는 화학식 I의 화합물을 포함하는 활성 성분(특히 상기 염의 형태가 상기 활성 성분의 유리 형태 또는 기타 이전에 개시된 염 형태와 비교해서, 개선된 약물동태학적 특성을 상기 활성 성분 상에 부여하는 경우)을 의미하는 것으로 의도된다.
상기 활성 성분의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 또한 이전에 갖지 않았던 바람직한 약물동태학적 특성을 상기 활성 성분에 초기에 부여할 수 있고, 신체의 치료 활성에 대해서 상기 활성 성분의 약역학에 긍정적인 영향을 미칠 수 있다.
유리하게 영향을 받을 수 있는 상기 활성 성분의 약물동태학적 특성은, 예를 들어 상기 활성 성분이 세포막을 통해 수송되는 방식을 포함하는데, 이는 상기 활성 성분의 흡수, 분포, 생체내변화 또는 배출에 직접적으로 및 긍정적으로 영향을 미칠 수 있다. 약학 조성물의 투여 경로가 중요하고, 다양한 해부학적, 생리학적 및 병리학적 인자가 생체이용률에 결정적으로 영향을 미칠 수 있지만, 상기 활성 성분의 용해도는 통상적으로 사용되는 활성 성분의 특정 염 형태의 특성에 좌우된다. 또한, 수용액은 치료될 환자의 신체 내로의 활성 성분의 가장 빠른 흡수를 제공할 수 있는 반면, 지질 용액 및 현탁액, 이외에 고체 투여 형태는 덜 빨리 흡수될 수 있다. 상기 활성 성분의 경구 섭취는 안전성, 편리성 및 경제성을 이유로 가장 바람직한 투여 경로이지만, 상기 경구 제형의 흡수는 물리적 특성, 예를 들어 극성, 위장관 점막의 자극으로 인한 구토, 소화 효소 및 낮은 pH로 인한 파괴, 음식물 또는 다른 약물의 존재하의 불규칙적인 흡수 또는 추진, 및 점막의 효소, 장내층 또는 간에 의한 신진대사에 의해 불리하게 영향을 받을 수 있다. 상기 활성 성분의 다른 약학적으로 허용가능한 염 형태로의 제제화는 경구 제형의 흡수시 발생하는 하나 이상의 상기 언급된 문제점들을 극복하거나 완화시키는데 효과적일 수있다.
잘 알려진 약학적으로 허용가능한 염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 베실레이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데시설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미숙시네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 힙푸레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레에이트, 만델레이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코틴에이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올레에이트, 파모에이트, 펙티네이트, 페르설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스포네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 나트륨 포스페이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 설포살리실레이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 티오말레이트, 토실레이트 및 운데카노에이트를 포함하고, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물의 염기성 염은 암모늄 염; 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리 금속 염; 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속 염; 디사이클로헥실아민, 메글루민, N-메틸-D-글루카민, 트리스-(하이드록시메틸)-메틸아민(트로메타민)과 같은 유기 염기를 갖는 염, 및 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산을 갖는 염을 포함하고, 이에 한정되지 않는다. 염기성 질소-함유 기를 포함하는 본 발명의 화합물은(C1-C4)알킬 할라이드, 예를 들어 메틸, 에틸, 이소-프로필 및 t-부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디(C1-C4)알킬 설페이트, 예를 들어 디메틸, 디에틸 및 디아밀 설페이트; (C10-C18)알킬 할라이드, 예를 들어 데실, 도데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 및 아릴-(C1-C4)알킬 할라이드, 예를 들어 벤질 클로라이드 및 펜에틸 브로마이드와 같은 제제를 사용하여 사원화(quaternize)될 수 있다. 상기 염은 본 발명의 수용성 및 지용성 화합물 둘다의 제조를 가능하게 한다.
상기 인용된 약학적 염 중에서, 바람직한 염은 아세테이트, 베실레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 헤미숙시네이트, 힙푸레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 이세티오네이트, 만델레이트, 메글루민, 니트레이트, 올레에이트, 포스포네이트, 피발레이트, 나트륨 포스페이트, 스테아레이트, 설페이트, 설포살리실레이트, 타르트레이트, 티오말레이트, 토실레이트 및 트로메타민을 포함하고, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 화합물이 약학적으로 허용가능한 다가 염을 형성시킬 수 있는 하나 이상의 기를 함유하는 경우, 다가 염 형태도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 전형적인 다가 염 형태의 예는 비타르트레이트, 디아세테이트, 디푸마레이트, 디메글루민, 디포스페이트, 디소듐 및 트리하이드로클로라이드를 포함하고, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로 의도하는 투여경로 및 표준 약학적 기준에 따라 선택된 하나 이상의 적합한 약학적 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 투여될 것이다.
예를 들어, 화학식 I의 화합물은, 즉시 또는 조절된 방출 적용을 위해, 향신료 또는 착색제를 함유할 수 있는 정제, 캡슐, 소란, 엘릭시르, 용액 또는 현탁액의 형태로 경구 또는 설하로 투여될 수 있다.
상기 정제는 예를 들어 미정질 셀룰로오스, 락토오스, 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘, 인산이칼슘 및 글리신과 같은 부형제, 전분(바람직하게는, 옥수수, 감자 또는 다피오카 전분), 알긴산 및 특정 복합 실리케이트와 같은 붕괴제, 및 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스, 젤라틴 및 아카시아와 같은 과립 결합제를 함유할 수 있다. 또한, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석과 같은 윤활제를 포함할 수 있다.
또한, 유사한 유형의 고체 조성물을 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용할 수 있다. 이에 바람직한 부형제는 락토오스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르의 경우, 화학식 I의 화합물을 다양한 감미료 또는 향신료; 착색 물질 또는 염료; 유화제 및/또는 현탁제; 및 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 글리세린과 같은 희석제, 및 그의 조합과 혼합시킬 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물을 비경구로, 예를 들어 정맥내, 복강내, 초내, 심실내, 흉골내, 두개내, 근육내 또는 피하내로 주사할 수도 있고, 주입 기법에 의해 투여할 수도 있다. 화학식 I의 화합물은 살균 수용액의 형태로 가장 잘 사용되는데 상기 용액은 다른 물질, 예를 들어 혈액과 등장성인 용액을 제조하기에 충분한 염 또는 글루코오스를 함유할 수 있다. 필요하다면, 수용액은 적합하게 완충시켜야 한다(바람직하게는, pH 3 내지 9). 살균 조건하의 적합한 비경구 제제의 제조는 당해 기술분야의 숙련자에게 잘 알려진 표준 약학적 기법에 의해 용이하게 수행된다.
환자에게 경구 또는 비경구로 투여하는 경우, 화학식 I의 화합물의 1일 투여량은 통상적으로 1 ㎍/kg 내지 25 ㎎/kg일 것이다(1회 또는 분할된 투여량).
따라서, 화학식 I의 화합물의 정제 또는 캡슐은 적합하게 1회 또는 2회 이상의 투여를 위해 활성 화합물 0.05 mg 내지 1.0 g을 함유할 수 있다. 여하튼 간에 의사는 개개의 환자에게 가장 적합할 실제 투여량을 결정할 것이고, 이는 특정 환자의 나이, 체중 및 반응에 따라 다양할 것이다. 상기 투여량은 평균 경우의 예이다. 물론 더 높은 또는 더 낮은 투여 범위가 가치가 있는 개개의 경우가 존재할 수 있고, 이러한 것도 본 발명의 범위 내에 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 비강내로 또는 흡입에 의해 투여될 수 있고, 적합한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA 134a)과 같은 하이드로플루오로알칸, 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체를 사용하여 가압 용기 또는 네블리져(nebuliser)로부터 건조 분말 흡입기 또는 에어로졸 분무 형태로 편리하게 방출된다. 가압 에어로졸의 경우, 투여 단위는 일정량을 방출시키는 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 가압 용기 또는 네블리져는 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있는데, 예를 들어 용매로서 에탄올 및 추진제의 혼합물을 사용하고, 추가로 윤활제, 예를 들어 소르비탄 트리올레에이트를 함유할 수 있다. 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지(예를 들어, 젤라틴으로부터 제조됨)는 화학식 I의 화합물의 분말 혼합물 및 락토오스 또는 전분과 같은 적합한 분말 기재를 함유도록 제제화될 수 있다.
에어로졸 또는 건조 분말 제제는 각각의 계량된 투여량 또는 "퍼프(puff)"가 환자에게 투여하기 위한 화학식 I의 화합물 20 ㎍ 내지 20 ㎎을 함유하도록 바람직하게 구성된다. 에어로졸을 사용한 총 1일 투여량은 20 ㎍ 내지 20 ㎎의 범위일 것이고, 한번의 투여, 또는 더욱 통상적으로는 1일 동안 분할된 투여 형태로 투여될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 좌약 또는 페서리 형태로 투여될 수 있거나, 로션, 용액, 크림, 연고 또는 더스팅 분말의 형태로 국부적으로 바를 수 있다. 또한 화학식 I의 화합물은 스킨 패치를 사용하여 경피적으로 투여될 수도 있다. 또한, 특히 눈의 신경계장애를 치료하기 위해 안 경로로 투여될 수도 있다.
안과용으로 사용하기 위해, 선택적으로 벤질알코늄 클로라이드와 같은 보전제와 조합하여, 등장성의 pH 조절된 살균 염수 중 미세 현탁액 또는 바람직하게는 등장성의 pH 조절된 살균 염수 중 용액으로서 화합물을 제제화할 수 있다. 또한, 바셀린과 같은 연고로 제제화할 수도 있다.
피부에 국부적으로 바르기 위해, 화학식 I의 화합물을 예를 들어, 하나 이상의 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물과의 혼합물에 현탁되거나 용해된 활성 화합물을 함유한 적합한 연고로서 제제화할 수 있다. 또한, 이들을 예를 들어 하나 이상의 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 파라핀, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 베닐 알콜 및 물의 혼합물에 현탁되거나 용해된 적합한 로션 또는 크림으로서 제제화할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 CCR5 케모킨 수용체 활성 및 CCR5 수용체 및 그의 리간드에 의해 연속 매개된 후속 또는 관련된 병원성 과정을 조절할 수 있는 생물학적 활성을 갖는 것으로서 본원에 기술된다. 본원에 사용된 "CCR5 케모킨 수용체 활성을 조절한다"라는 표현은 CCR5 케모킨 수용체 및 그의 리간드를 포함하는 기본적인 생리학적 과정 및 작용의 조절을 의미하는 것으로 의도된다. 개개의 환자의 어떤 조직이 발견되든, 어디에 상기 조직을 구성하는 세포의 성분이 존재하든 모든 유형 및 아유형의 CCR5 수용체가 상기 의도된 의미의 범위 내에 포함된다. 가장 통상적으로, CCR5 수용체는 단핵구와 같은 특정 세포 유형의 세포막에 존재한다. CCR5 수용체는 이들이 자연적으로 결합되는 다양한 내생성 리간드와 함께, 세포 및 조직의 안팎으로의 케모킨과 같은 병원체의 이동에 영향을 미침으로써 중요한 세포 및 조직 기능을 조절하는 신호 경로에 관여하고 이를 한정한다.
CCR5 수용체 및 그의 리간드의 기본적인 기능은 수많은 방법에 의해 조절될 수 있고, 본 발명의 범위는 임의의 존재하거나 가정된 특정 경로 또는 과정으로 한정되지 않는다. 따라서, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물과 같은, 치료될 환자에게 도입되는 합성 유도된 조절제의 사용은 CCR5 수용체 활성의 조절의 의도된 의미내에 포함된다. 이러한 외생성 제제는 경쟁적 결합과 같은 잘 알려진 메카니즘에 의해 CCR5 수용체 활성을 조절하고, 여기서 자연 리간드가 치환되고 그의 고유의 기능이 파괴된다. 그러나, 본 발명은 임의의 상기 특정 작용 메카니즘 또는 모드로 한정되지 않는다. 따라서, 본원에 사용된 "조절제"는 바람직하게는 길항작용 뿐만 아니라 촉진작용, 부분적 길항 작용 및/또는 부분적 촉진작용을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, "치료 효과량"이라는 용어는 목적하는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출시킬 수 있는 본 화합물의 양을 의미한다.
명세서에서 "환자"라는 용어는 특히 인간을 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물, 방법 및 약학 조성물을 동물 치료에 사용할 수도 있다.
CCR5 케모킨 수용체 활성 및 CCR5 수용체 및 그의 리간드에 의해 연속 매개된 후속 또는 관련된 병원성 과정을 조절할 수 있도록 하는 생물학적 활성을 갖는 화학식 I의 화합물의 대사물질 또는 잔류물도 본 발명의 범위내에 추가로 포함된다. 일단 합성되면, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 CCR5 케모킨 수용체 조절 활성 및 특이성은 하기 추가로 상세히 기술될 생체내 및 시험관내 분석을 사용하여 측정될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물의 바람직한 생물학적 활성은 화합물의 현존 생물학적 특성을 향상시키거나, 현존 생물학적 활성에 대한 화합물의 선택성을 개선시키거나, 추가의 바람직한 생물학적 활성을 현존 생물학적 활성에 추가시키는 적합한 기능성을 부가함으로써 개선될 수 있다. 상기 개질은 당해 기술분야에 공지되어있고, 일정한 생물학적 시스템, 예를 들어, 혈액, 림프계 및 중추신경계 내로의 생물학적 침투력을 증가시키고; 경구 이용성을 증가시키고; 용해성을 증가시켜 주사에 의한 투여를 가능하게 하고; 신진대사를 변화시키고; 화학식 I의 화합물의 배출 속도를 변화시키는 것들을 포함한다.
환자에게 화학식 I의 화합물의 치료 효과량을 투여하는 것을 포함하는 본 발명의 치료방법에 따라, 본원에 기술된 바와 같은 CCR5 케모킨 수용체 활성의 조절에 의해 매개되거나 이와 관련된 환자의 질환 및 질병을 치료하거나 예방할 뿐만 아니라 상기 환자의 징후에 유익한 영향을 미치는데 효과적인 화학식 I의 화합물의 투여량 및 투여 속도는, 다양한 인자, 예를 들어 활성 성분의 특성, 환자의 사이즈, 치료 목적, 치료할 병의 경과·상태의 특성, 사용된 특정 약학 조성물, 환자에게 실시될 수 있는 수반되는 치료법, 및 주치의의 진찰 및 결정에 좌우될 것이다.
그러나, 일반적으로 환자에게 투여될 화학식 I의 효과적인 치료 투여량은 화학식 I의 활성 성분 약 10 ㎍(0.01 ㎎)/체중 1㎏·1일 내지 약 60.0 ㎎/체중 1㎏·1일, 바람직하게는 약 100 ㎍(0.1 ㎎)/체중 1㎏·1일 내지 약 10 ㎎/체중 1㎏·1일, 보다 바람직하게는 약 1.0 ㎎/체중 1㎏·1일 내지 약 6.0 ㎎/체중 1㎏·1일, 가장 바람직하게는 약 2.0 ㎎/체중 1㎏·1일 내지 약 4.0 ㎎/체중 1㎏·1일일 것이다.
활성 성분으로서 본 발명의 화합물 이외에 추가의 치료제 및 활성 성분을 함유한 조성물의 공동투여를 포함하는 실시태양도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 복합 치료법으로서 종종 언급되는 상기 복합 약물 섭생법을 CCR5 케모킨 수용체 조절에 의해 매개되거나 이와 관련된 임의의 질환 또는 질병, 특히 인간 면역결핍 바이러스, HIV에 의한 감염의 치료 및 예방에 사용할 수 있다. 상기 복합 치료제의 사용은 치료를 필요로 하는 환자 또는 상기 환자가 될 위험에 있는 환자의 인간 면역결핍 바이러스, HIV 및 관련된 병원성 레트로바이러스의 감염 및 합병증의 치료 및 예방에 특히 관련되어 있다. 상기 환자에게 투여되었던 임의의 단일 치료법에 내성이 있는 균주로 상대적으로 단기간내에 진화하는 상기 레트로바이러스 병원체의 능력은 기술 문헌에 잘 알려져 있다.
화학식 I의 화합물을 조절하는 CCR5 케모킨 수용체 이외에 활성 제제의 사용을 필요로 할 수 있는 치료 효능의 필수요건 이외에, 부가 치료를 나타내는, 즉, 본 발명의 CCR5 케모킨 수용체 조절 화합물에 의해 수행되는 기능을 보완하거나 보충하는 활성 성분을 포함한 약물의 조합의 사용을 강요하거나 강력히 추천하는 추가의 이론적 이유가 있을 수 있다. 보조 치료의 목적을 위해 사용되는 상기 보조 치료제는, CCR5 케모킨 수용체 조절에 의해 매개되거나 이와 관련된 질환 또는 질병을 직접 치료하거나 예방하는 대신, 기본적 또는 잠재적 CCR5 케모킨 수용체 매개된 질환 또는 질병으로부터 직접 발생하거나 이를 간접적으로 수반하는 질환 또는 질병을 치료하는 약물을 포함한다. 예를 들어, 기본적인 CCR5 케모킨 수용체 매개된 질환 또는 질병이 HIV 감염 및 증식인 경우, 기회감염, 종양 및 치료될 환자의 면역기능저하 상태의 결과로서 일어나는 기타 질병을 치료하는 것이 필요하거나 적어도 바람직할 수 있다. 예를 들어, 면역 자극을 제공하거나 초기 및 기본 HIV 감염을 수반하는 동통 및 염증을 치료하기 위해 화학식 I의 화합물과 함께 기타 활성화제를 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 치료법 및 약학 조성물은 단일 치료법의 형태로 화학식 I의 화합물을 이용할 수도 있지만, 상기 방법 및 조성물은 또한 하나 이상의 화학식 I의 화합물이 본원에 추가로 상세히 기술된 바와 같이 하나 이상의 공지된 치료제와 조합하여 공동 투여되는 복합 치료법의 형태로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 약학 조성물을 환자에게 투여하는 치료법을 제공한다. 상기 치료법은 CCR5 케모킨 수용체 활성 및 CCR5 수용체 및 이와 상호작용하거나 결합하고 있는 활성 리간드에 의해 연속 매개된 후속 또는 관련된 병원성 과정을 조절함으로써 질환 또는 질병을 치료 또는 예방하는 것에 관한 것이다. CCR5 및 기타 화학주성 사이토킨, 즉, 케모킨 수용체는 동물 신체에서 일어나는 수많은 과정의 조절에 중요한 역할을 한다. 4군으로 나뉘어진 40 가지 이상의 다른 종이 현재 존재하는 것으로 공지된 케모킨 수용체는 통상적으로 수많은 구조적 특징을 갖는 단백질이고, 화학적 신호를 통해 작용한다. 케모킨의 α군에서, 하나의 아미노산(X)이 2개의 제 1 시스테인 잔기를 분리시키지만, β-케모킨에서는 2개의 제 1 시스테인 잔기가 서로 인접해 있다(C-C). 따라서, 이들 2개의 군은 각각 CXC 및 CC 케모킨으로서 동정된다. 케모킨은 결합하고 있는 케모킨 부류에 따라 지칭되고, 뒤에 "R" 및 숫자가 오는 "케모킨 수용체"로 불리는 G-단백질-커플링된 7개-막횡단-영역 단백질의 군에 속하는 특이적 세포-표면 수용체와 결합한다. 따라서, "CCR5"는 C-C 케모킨 수용체이다. 좀더 상세한 내용에 대해서는 문헌[Horuk,Trends Pharm. Sci., 15, 159-165 (1994)]을 참조한다. 따라서, CCR5는 β-케모킨수용체 군에 속하는데, 이는 CCR1 내지 CCR8의 8 가지 수용체를 포함하는 것으로 현재 공지되어 있다.
케모킨 수용체의 CC 유형은 단핵구 화학유인 단백질, MCP-1, -2, -3, -4 및 -5; 에오탁신-1; 매크로파지 감염성 단백질 MIP-1α 및 MIP-1β; 및 활성화시 조절되고 정상 T-세포가 발현 및 분비되는 단백질, RANTES를 포함하는 다양한 신호 단백질과 상호작용한다. 특히 케모킨 수용체의 CCR5 유형은 MIP-1α, MIP-1β, 단핵구에 있는 RANTES, 활성화된 T-세포, 수상세포, 및 자연살세포와 상호작용하는 것으로 공지되어 있다. 이들 β-케모킨은 호중구 상에서 작용하지 않고, 다양한 정도의 선택성을 갖는 단핵구, 호산구, 호염구 및 림프구를 유인한다.
본 발명은 HIV 감염을 치료하거나 예방하는데 유용한 화학식 I의 화합물, 치료방법, 및 활성 성분으로서 상기 화합물을 함유한 약학 조성물에 관한 것이다. 본원에 사용된 "HIV"라는 용어는 면역계의 진행성 파괴 및 중추신경계 및 말초신경계의 변성이 일어나는 질환인 AIDS(후천성면역결핍중후군)의 병인체인 인간 면역결핍 바이러스(HIV)를 의미하는 것으로 이해될 것이다. 몇가지의 HIV 복제 억제제가 현재 AIDS에 대한 치료제 또는 예방약으로서 사용되고, 수많은 기타 물질이 현재 연구중이다.
세포-표면 CD4 이외에, 목적 세포로의 유입을 위해서, 인간 면역결핍 바이러스는 바이러스의 일차 수용체 CD4 뿐만 아니라 케모킨 수용체, 특히 CCR5 및 CXCR-4를 필요로 하는 것으로 최근에 밝혀졌다. HIV-1의 일차 매크로파지성 균주의 외피 당단백질에 의해 매개되는 유입을 위한 주요 보조 인자는 이미 전술한 바와 같이 β-케모킨 RANTES, MIP-1α 및 MIP-1β의 수용체인 CCR5이다. CCR5 매개된 HIV 유입의 추가 설명에 대해서는 문헌[Deng, et al.,Nature, 381, 661-666 (1996)]을 참조한다.
HIV는 외피 단백질, gp120의 영역을 통해 세포 상의 CD4 분자에 부착되고, gp120은 다수-아단위 복합체, 대부분 gp160의 삼량체, 즉 gp120 + gp41의 일부이다. HIV의 gp120 상의 CD4 결합 부위는 세포 표면 상의 CD4 분자와 상호작용하여 삼량체 전반의 구조 변화를 일으키는데, 이는 또다른 세포-표면 수용체, 예를 들어 CCR5와 결합하게 하는 것으로 여겨진다. 그 결과, gp41이 세포막과의 융합, 및 세포내로의 바이러스성 코어의 유입을 유도하게 한다. 또한, 매크로파지성 HIV 및 SIV 외피 단백질은 CD4+ 세포 상의 CCR5를 통한 신호를 유도하는 것으로 밝혀졌고, 이는 바이러스의 복제를 향상시킬 수 있다. 상기 현상의 설명에 대해서는 문헌[Weissman, et al.,Nature, 389, 981-985 (1997)]을 참조한다. 또한, gp120 및 용해성 CD4의 복합체는 문헌[Wu, et al.,Nature,384 179-183 (1996) 및 Trkola, et. al.,Nature,384, 184-187 (1996)]에 기술된 바와 같이, CCR5와 특이적으로 상호작용하고, 자연 CCR5 리간드의 결합을 저해하는 것으로 밝혀졌다. 또한, β-케모킨 및 관련 분자, 예를 들어 (AOP)-RANTES가 문헌[Dragic, et. al.,Nature, 381, 667-673 (1996)]에 기술된 바와 같이, 시험관내 및 동물 모델 둘다에서 세포막과 HIV의 융합 및 후속 감염을 방지하는 것으로 추가로 증명되었다. 결과적으로, CCR5의 부재는 문헌[Nature,382, 668-669 (1996)]에 기술된 바와 같이, HIV-1 감염으로부터의 보호를 부여하는 것으로 보인다. 특히, CCR5 유전자에서 유전된 해독틀(frame-shifting) 돌연변이, Δ32는 시험관내에서 유전자의 기능적 발현을 폐지하는 것으로 밝혀졌고, 상기 돌연변이에 대해 동형접합성인 개체는 명백히 HIV 감염에 민감하지 않고, 동시에 상기 변이체에 의해 면역 기능이 손상되는 것으로 보이지는 않는다. 더욱이, HIV에 의해 감염된 이형접합개체는 좀더 서서히 완연한 임상 AIDS로 진행한다. HIV의 감염 주기에서 CCR5의 역할을 확인하는 것 이외에, 상기 관찰은 CCR5가 성인 유기체에서 없어도 됨을 제시하였다.
지금까지 연구된 대부분의 HIV-1 분리주는 CCR5 또는 CXCR-4를 이용하지만, 적어도 9개의 다른 케모킨 수용체 또는 구조적으로 관련된 분자는 또한 시험관내에서 HIV-1 외피-매개된 막 융합 또는 바이러스성 유입을 지지하는 것으로 기술되었다. 이들은 CCR2b, CCR3, BOB/GPR15, Bonzo/STRL33/TYMSTR, GPR1, CCR8, US28, V28/CX3CR1, LTB-4 및 APJ를 포함한다. CCR3은 이 단백질이 트랜스펙팅된 세포에서 과발현될 경우, 시험관 내에서 HIV-1 분리주의 중요한 부분에 의해 효과적으로 사용될 수 있다는 우수한 증거가 있다. 그럼에도 불구하고, 동일한 증거로 케모킨 수용체에 대한 항-HIV 약물이 상기 다양성에 의해 절충될 수 없음을 확인하였다. 실제로, 케모킨 RANTES, MIP-1α, MIP-1β, SDF-1은 일차 HIV 분리주의 복제를 억제하는 것으로 밝혀졌다. RANTES, (AOP)-RANTES의 유도체는 단핵구에서 CCR5 기능의 서브-나노몰(sub-nanomolar) 길항제이다. CCR5에 대한 모노클론성 항체는 시험관내에서 HIV에 의한 세포의 감염을 차단시키는 것으로 보고되었다. AMD3100으로서 동정된 CXCR4의 소분자 길항제는 CXCR4 의존성의 실험실에서 제조된 일차 HIV 바이러스에 의한 민감성 배양물의 감염을 억제하는 것으로 보고되었고, TAK 779로불리는 또다른 소분자는 CCR5 향성 균주의 유입을 차단시킨다(문헌[Baba, et. al.,PNAS,96 (10), 5698-5703(1999)]). 또한, 초기 및 말기 질환 단계로부터 대부분의 일차 균주는 배타적으로 CCR5를 이용하거나 또는 이외에 기타 케모킨 수용체를 이용하고, CCR5 의존성 감염은 숙주에서 일어나는 HIV 감염의 개시 및 유지에 필수적인 역할을 수행할 수 있는 것으로 확인되었다. 따라서, 포유동물을 포함하는 환자, 및 특히 정상 케모킨 수용체를 갖는 인간에게서 CCR5을 차단시키는 제제는 건강한 사람이 감염되는 것을 막고 감염된 환자의 바이러스성 진행을 늦추거나 정지시킬 수 있을 것으로 예측될 수 있다.
따라서, 본 발명은 목적 세포내로 인간 면역결핍 바이러스의 유입을 억제하여 HIV에 의한 감염의 예방 및/또는 치료 뿐만 아니라 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)의 예방 및/또는 치료에 유용한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이 CCR5 의존성 융합의 선택적 차단을 통한 바이러스 유입을 억제한다는 사실을 증명하는 증거를 제시할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물을 함유한 약학 조성물 뿐만 아니라 화학식 I의 화합물을 독립형 제제로서 또는 HIV에 의한 감염 및 이로 인한 AIDS의 예방 및 치료를 위한 기타 제제와 결합하여 사용하는 상응하는 방법에 관한 것이다.
HIV 감염 억제제로서의 본 발명의 화학식 I의 화합물의 유용성은 당해 기술분야에 공지된 임의의 하나 이상의 방법론, 예를 들어 문헌[Dimitrov et. al.,J. Clin. Microbiol. 28, 734-737 (1990)]에 기술된 HIV 마이크로배양 분석법, 및 문헌[Connor et. al.,Virology206 (2) 935-44 (1995)]에 기술된 유사형 HIV 수용체 분석법에 의해 증명될 수 있다. 특히, 바람직한 실시태양으로서 본원에 기술된 화학식 I의 특정 화합물은 CCR5 및 CXCR-4 향성 바이러스 둘다의 복제를 지지하는 것으로 공지된 일차 혈액 림프구(PBL) 및 클론성 세포-라인, 예를 들어 PM-1 및 MOLT4-클론 8에서 실험실에서 제조된 일차 HIV 균주의 복제 후에 일어나는 p24 생성을 억제하는 것으로 나타났다. 또한, CCR5를 사용하는 것으로 공지된 바이러스성 균주만이 억제되는 것으로 나타났지만, CXCR-4 향성 바이러스의 복제는 영향을 받지 않는 것으로 나타났는데, 이는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이 CCR5 의존성 융합의 선택적 차단을 통해 바이러스 유입을 억제할 수 있음을 나타낸다는 것에 주의한다. 더욱이, 화학식 I의 화합물은 CCR5 의존성 균주(ADA)로부터의 외피와 유사화된 키메라 HIV 수용체의 유입을 억제하는 것으로 나타났다. 최종적으로 화학식 I의 화합물은 감염된 환자의 혈액으로부터 분리된 HIV에 의한 일차 세포의 감염을 억제하는 것으로 나타났다. 상기 항-HIV 메카니즘의 추가의 확인은 하기 약술한 실험에 의해 제공된다.
케모킨 수용체 활성을 조절하는 화학식 I의 화합물의 능력은 당해 기술분야에 공지된 방법론, 예를 들어 문헌[Combadiere et. al.,J. Leukoc. Biol. 60, 147-52 (1996)]에 기술된 방법에 따른 CCR5 결합에 대한 분석법 및/또는 동일한 저자에 의해 기술된 세포내 칼슘 이동 분석법에 의해 증명된다. 관심있는 수용체를 발현하는 세포 라인은 자연적으로 수용체를 발현하는 세포 라인, 예를 들어 PM-1, IL-2 자극된 말초 혈액 림프구(PBL) 또는 재조합 수용체를 발현하도록 설정된 세포, 예를 들어 CHO, 300.19, L1.2 또는 HEK-293을 포함한다. 특히, 본원에 개시된 화학식 I의 화합물은 상기 기술된 결합 분석법에서 모든 공지된 케모킨 리간드와 CCR5의 결합을 방지하는 활성을 갖는 것으로 나타났다. 또한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물은 내인성 작용제와 반응하여 세포내 칼슘 이동을 방지하는 것으로 나타났고, 이는 CCR5 길항제로서 작용하는 것과 일치한다. HIV에 의한 감염의 치료 및 후천적 면역결핍 증후군(AIDS)의 예방 및/또는 치료를 위해, 길항제로 밝혀진 화학식 I의 화합물이 작용제로 밝혀진 화학식 I의 화합물 보다 바람직하다.
한 바람직한 실시태양에서 본 발명은 레트로바이러스, 특히 인간 면역결핍성 바이러스(HIV)에 의한 감염의 예방 또는 치료 및 AIDS를 포함하나 이에 한정되지 않는 후속적인 병원성 질환의 징후의 치료 및/또는 지연을 위한 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 본원에 사용된 "AIDS의 치료 또는 예방" 및 "HIV에 의한 감염의 예방 또는 치료"라는 표현은 폭넓은 범위의 HIV 감염 단계, 예를 들어 AIDS, ARC(AIDS 관련 합병증), 증후적 및 무증후적, 및 HIV에 실제 노출되거나 잠재적으로 노출된 단계의 치료를 의미하는 것으로 의도된다. 그러나, 인용된 표현은 인용된 치료법만을 한정하는 것으로 의도되지 않고, AIDS 원인성 제제에 기인한 질병과 관련된 모든 유익한 사용법을 포함하는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 예를 들어, 수혈, 기관 이식, 체액 교환, 성관계, 물림, 바늘 찔림 또는 환자 혈액에의 노출에 의한 HIV에의 예측되는 후노출 이후에 HIV 감염을 치료하는데 유용하다. 또한, 화학식 I의 화합물을 HIV에 의한 감염의 예방 및 AIDS의 예방, 예를 들어 성교전 또는 성교후 예방, 출생시, 양육 기간 동안 태아 또는 아이로의 HIV 바이러스의 모계 전염의 예방, 또는 상기 기술된 바와 다른 임의의 방법에서의 예방을 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시태양에서, 목적 세포와, 케모킨 수용체와 바이러스의 결합을 억제하는데 효과적인 화학식 I의 화합물의 치료 효과량을 접촉시키는 것을 포함하는, 케모킨 수용체, 예를 들어 CCR5와 인간 면역결핍 바이러스의 결합을 억제시키는 방법에 화학식 I의 화합물을 사용할 수 있다. 본 발명의 바람직한 방법에 의해 치료되는 개체는 포유동물, 바람직하게는 인간, 남성 또는 여성이고, 이들에게서 케모킨 수용체 활성의 조절이 요구되고 효능이 있는 것으로 여겨진다. 이미 지적했던 바와 같이, 본원에 사용된 "조절"이라는 용어는 바람직하게는 길항 이외에 작용, 부분적 길항 및/또는 부분적 작용을 포함하는 것으로 의도된다. 또한, 본원에 사용된 "치료 효과량"이라는 용어는 조직, 시스템 또는 동물, 특히 치료될 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유출할 본원에 개시된 화학식 I의 화합물의 양을 의미하는 것으로 의도된다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시태양에서, 화학식 I의 화합물은 본원에 기술된 화학식 I의 화합물을 포함하는 항-HIV 치료제에 내성이 있는 것으로 여겨지는 추정되는 레트로바이러스, 특히 HIV 돌연변이체를 평가하는데 사용될 수 있다. 돌연변이 바이러스를 당해 기술분야에 공지된 방법에 의해 시험관내 배양물로부터 분리시킬 수 있지만, 또한 당해 기술분야에 개시되었던 생체내 동물 감염 모델로부터 분리시킬 수도 있다. 더욱 중요하게는, 화학식 I의 화합물 또는 기타 공지되었거나 발견될 치료제와의 임의의 조합의 투여를 포함해서, 최적 또는 최적 이하이건간에, 치료가 진행중인 환자의 샘플로부터 돌연변이 바이러스를 분리시킬 수 있다. (i) 신규한 케모킨 조절제 또는 상기 돌연변이 바이러스에 대한 개선된 활성을 갖는 기타 제제의 평가 및/또는 개발; 및 (ii) 환자를 위한 치료 섭생법의 선택 및/또는 경과 예측에 있어서 의사 또는 기타 임상의를 도울 수 있는 진단법의 개발을 포함하지만 이에 한정되지 않는 여러 가지 유리한 목적을 위해 상기 돌연변이 바이러스 또는 그의 성분, 특히 외피 단백질을 사용할 수 있다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시태양에서, 본원에 개시된 화학식 I의 화합물을 HIV 및 SIV를 포함하는 레트로바이러스, 또는 그의 성분, 특히 그의 외피 단백질의 공동-수용체 친화력을 측정하기 위한 수단으로서 사용한다. 상기 친화력 데이터를 예를 들어, 항-레트로바이러스성 치료제 투여 이전에 일정한 바이러스 집단의 표현형화를 포함하지만 이에 한정되지 않는 여러 가지 유익한 목적을 위해 사용할 수 있다. 또한, 친화력 데이터는 관련된 바이러스 집단에 의한 감염의 진행 및 경과를 예측하는데 사용할 수 있다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시태양에서, 케모킨, 특히 CCR5 수용체의 활성을 조절하는 화합물에 대한 스크리닝 분석의 제조 및 실행에 있어서 화학식 I의 화합물을 사용한다. 예를 들어, 본원에 개시된 화학식 I의 화합물은 수용체 돌연변이체를 분리시키는데 유용하고, 이는 당해 기술분야에 잘 알려진 방법에 따라 훨씬 더 강력한 화합물의 발견을 위한 스크리닝 수단이 될 수 있다. 더욱이, 화학식 I의 화합물은 예를 들어, 경쟁적 억제에 의해, 케모킨 수용체와, 화학식 I의 화합물 및 바이러스성 외피 단백질과 다른 화합물을 포함하는 기타 리간드의 결합 부위를결정하거나 특징짓는데 유용하다. 또한, 화학식 I의 화합물은 다양한 케모킨 수용체의 추정되는 특정 조절제의 평가에 유용하다. 당업자가 알 수 있는 바와 같이, 상기 기술된 케모킨 수용체의 특이적 작용제 및 길항제의 전반적인 평가는 비-펩티딜, 즉 이들 수용체에 대한 높은 결합 친화력을 갖는 대사적으로 내성인 화합물의 결여에 의해 제한을 받았다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 상기 및 기타 유익한 목적을 위해 상업적으로 개발될 수 있는 생성물로서 유용하다.
AIDS의 예방 또는 치료에 유용한 하나 이상의 치료제와 화학식 I의 화합물의 조합은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 치료 효과량의 공지된 AIDS 항바이러스제, 면역조절제, 항-감염약 또는 당해 기술분야의 숙련자에게 잘 알려진 백신과 조합하여, HIV에 노출되기 이전 및/또는 노출된 이후에 효과적으로 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물을 포함하는 상기 조합의 범위는 상기 인용된 범위내로 한정되지 않고, HIV 및 AIDS의 예방 또는 치료에 유용한 또다른 약학적으로 활성인 제제와의 임의 조합을 포함한다.
본 발명의 바람직한 조합은 화학식 I의 화합물, 및 네비라핀, 델라비르딘 및 에파비렌즈를 포함하지만 이에 한정되지 않는 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제(NNRTI) 부류로부터; 지도부딘, 디다노신, 잘시타빈, 스타부딘, 라미부딘, 아바카비르 및 아데포비르 디피복실을 포함하지만 이에 한정되지 않는 뉴클레오시드/뉴클레오티드 저해제 중에서; 인디나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 넬피나비르 및 암프레나비르를 포함하지만 이에 한정되지 않는 프로테아제 저해제 중에서 바람직하게 선택된 하나 이상의 HIV 프로테아제의 억제제 및/또는 HIV 역전사효소 억제제를 사용한 동시 또는 연속 치료법을 포함한다. 본 발명의 상기 기술된 바람직한 실시태양 조합에 유용한 다른 제제는 FTC, PMPA, 포지부딘 티독실, 탈비르알린, S-1153, MKC-442, MSC-204, MSH-372, DMP450, PNU-140690, ABT-378 및 KNI-764를 포함하지만 이에 한정되지 않는 임의의 상기 부류의 억제제로부터 선택된 현재 및 개발될 연구중의 약물을 포함한다. 또한, 보조 치료의 목적을 위해 사용되는 보조 치료제와 화학식 I의 화합물의 조합은 본 발명의 바람직한 실시태양의 범위 내에 포함되고, 상기 보조 치료제는 증식 억제제, 예를 들어 하이드록시우레아; 면역조절제, 예를 들어 사르그라모스팀, 및 다양한 형태의 인터페론 또는 인터페론 유도체; 융합 억제제, 예를 들어 AMD3100, T-20, PRO-542, AD-349, BB-10010 및 기타 케모킨 수용체 작용제/길항제; 인테그라제 억제제, 예를 들어 AR177; RNaseH 억제제; 바이러스 전사 및 RNA 복제 억제제; 및 바이러스성 감염을 억제하거나 다른 메카니즘을 통해 HIV-감염된 사람의 질병 및 경과를 개선시키는 기타 제제로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종 이상을 포함한다.
HIV 감염의 예방, 또는 HIV에 잠재적으로 또는 실제로 감염된 무바이러스혈증 또는 무증상 개체의 치료를 위한 본 발명의 바람직한 치료 방법은 (i) 본원에 개시된 화학식 I의 범위 내의 화합물; (ii) (i)의 화합물 이외에 1개의 NNRTI; (iii) (i)의 화합물 이외에 2개의 NRTI; (iv) (ii)의 조합 이외에 1개의 NRTI; 및 (v) 조합 (iii) 및 (iv)에서 NRTI 대신 사용되는 프로테아제 억제제 부류로부터 선택된 화합물로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종의 투여를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
검출가능한 바이러스 또는 비정상적으로 낮은 CD4 수치를 갖는 HIV-감염된 사람의 치료를 위한 본 발명의 바람직한 방법은 (vi) 예를 들어, 문헌[Bartlett, J. G., "1998 Medical management of HIV infection", Johns Hopkins University publishers, ISBN 0-9244-2809-0]에 기술된 바와 같은, 선택된 1종으로서 만성 HIV 감염 치료를 위한 추천된 표준 초기 섭생법 이외에 상기 (i)에 따른 치료법을 추가로 포함한다. 상기 표준 섭생법은 2개의 NRTI와 조합한 프로테아제 억제제 부류의 제제; 및 (vii) 예를 들어, 문헌[Bartlett, J. G., "1998 Medical management of HIV infection", Johns Hopkins University publishers, ISBN 0-9244-2809-0]에 기술된 바와 같은, 만성 HIV 감염의 치료를 위한 추천된 표준 초기 섭생법를 포함하지만 이에 한정되지 않고, 여기서 프로테아제 억제제 성분, 또는 1개 또는 2개의 NRTI는 본원에 개시된 화학식 I의 범위 내의 화합물에 의해 치환된다. 항바이러스 치료에 실패했던 HIV에 감염된 사람의 치료를 위한 본 발명의 바람직한 방법은 (viii) 예를 들어, 문헌[Bartlett, J. G., "1998 Medical management of HIV infection", Johns Hopkins University publishers, ISBN 0-9244-2809-0]에 기술된 바와 같은, 상기 환자의 치료를 위해 추천된 표준 섭생법 이외에 상기 (i)에 따른 치료법; 및 (ix) 예를 들어, 문헌[Bartlett, J. G., "1998 Medical management of HIV infection", Johns Hopkins University publishers, ISBN 0-9244-2809-0]에 기술된 바와 같은, 항레트로바이러스 치료에 실패했던 환자의 치료를 위한 추천된 표준 초기 섭생법을 포함하고, 여기서 프로테아제 억제제 성분 중 하나, 또는 1개 또는 2개의 NRTI는 본원에 개시된 화학식 I의 화합물의 범위 내의 화합물에 의해 치환된다. 본 발명의 상기 기술된 바람직한 실시태양 조합에서, 화학식 I의 화합물 및 기타 치료 활성 제제를 제형의 관점에서 분리 또는 서로 결합해서, 및 투여 시간의 관점에서 후속적으로 또는 동시에 투여할 수 있다. 따라서, 한 성분 제제의 투여는 다른 성분 제제의 투여 이전에, 동시에 또는 후속적으로 수행될 수 있다. 화학식 I의 화합물을 1일 당 1 내지 4회, 바람직하게는 1일 당 1회 또는 2회의 섭생에 따라 투여할 수 있다. 임의의 특정 환자에 대한 특정 투여량 및 투여 횟수는 다양할 수 있고, 사용된 특정 화합물의 활성, 상기 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 나이, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 음식물, 투여 방식 및 시간, 배설 속도, 약물 조합, 특정 질환의 심중도, 및 숙주 치료를 포함하는 다양한 인자에 좌우될 것이다. 그러나, 특히 레트로바이러스 감염, 더욱 특히 HIV 감염의 치료는 치료제의 초기 투여 과정중에 또는 초기 투여 이전에 바이러스를 유전자형화 및 표현형화함으로써 진행될 수 있다. 이렇게 하여, 레트로바이러스, 특히 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 의한 감염의 예방 또는 치료를 위해 화학식 I의 화합물을 투여할 때, 복용 섭생 및 효율을 최적으로 할 수 있다.
본 발명의 화합물은 성인성 호흡곤란증후군(ARDS), 기관지염, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환, 낭성 섬유증, 천식, 기종, 비염 및 만성부지동염을 포함하는 호흡기성 질환의 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 어떠한 제한적인 의미로서가 아닌 실시예에 의해 추가로 기술된다. 하기의 일반적인 합성 경로를 사용하였다.
본 발명의 화합물의 제조방법
합성 I
트리에틸아민과 같은 3차 아민의 존재하에, 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서, 0 ℃ 내지 실온에서 일반식 I의 아미노산 유도체와 일반식 II의 산 클로라이드를 커플링함으로써 일반식 III의 화합물을 제조할 수 있다. 적합한 환원제, 바람직하게는 디클로로메탄 중 디이소부틸알루미늄 하이드라이드를 사용하여, -78 ℃에서 일반식 III의 화합물을 환원시킴으로써 일반식 IV의 화합물을 제조할 수 있다.
일반식 VI의 아민으로부터 질소 보호기(여기서, P는 보호기이고, 전형적으로 벤질, Boc, CBz 또는 트리플루오로아세테이트임)의 제거는 표준 방법을 사용하여수행되고, 일반식 V의 아민을 제공할 수 있다. 예를 들어, 디클로로메탄, 메탄올 또는 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매 중에서 실온에서 2 내지 15 시간동안 염산 또는 트리플루오로아세트산을 사용한 가양성자분해 반응(protonolysis)의 조건하에 Boc 기를 제거할 수 있다. 과량의 암모늄 포름메이트의 존재하에, 에탄올과 같은 적합한 용매 중에서, 환류하에 펄만 촉매(Pearlman's catalyst)와 같은 촉매를 사용하여 전달 촉매성 수소첨가 반응의 조건하에 벤질 또는 CBz 기의 제거를 수행할 수 있다. 또한, 0 ℃ 내지 실온에서 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에 1-클로로에틸 클로로포름메이트로 처리함으로써 벤질 기를 제거할 수 있다.
알콜성 용매, 전형적으로 메탄올 또는 에탄올 중에서, 수산화나트륨과 같은 적합한 과량의 염기를 사용하여, 실온에서, 염기성 가수분해 조건 하에, 트리플루오로아세테이트 보호 기를 제거할 수 있다.
일반식 IV의 알데히드로 일반식 V의 적합한 아민을 환원성 알킬화하여 일반식 VII의 화합물을 제조할 수 있다. 상기 반응은 양성자 용매 시스템(예를 들어, 디클로로메탄 또는 1,1,1-트리클로로에탄 중 아세트산) 중에서, 실온에서 30분 내지 18 시간동안 적합한 환원제(예를 들어, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드)의 존재하에 수행될 수 있다.
또한, 상기 기술된 방법을 이용하여, 일반식 VI의 화합물로부터 질소 보호기를 탈보호하고, 중간체 아민 V를 한원성 알킬화 조건하에 일반식 IV의 알데히드와 반응시킴으로써 일반식 VII의 화합물을 "원-팟(one-pot)"으로 제조할 수 있다.
하나의 입체이성질체로서 일반식 I의 화합물이 요구될 때, 다비스(Davies)등의 방법에 따라 수득할 수 있다(J. Chem. Soc. Perk: Trans. 1; 9; 1994; 1129).
합성 II
P가 적합한 보호기(바람직하게는 BOC)인 아미노산 유도체 I로부터 일반식 VIII의 화합물의 제조는 예를 들어, 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매 중에서 수성 수산화나트륨과 같은 염기의 존재하에 디-t-부틸 디카보네이트와 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 상기 합성 I에 기술된 방법에 따라, 일반식 VIII의 화합물의 환원에 의해 일반식 IX의 화합물을 제조할 수 있다. 합성 I에서 기술된 방법에 따라, 일반식 IX의 알데히드로 일반식 V의 아민을 환원성 알킬화하여 일반식 X의 화합물을 제공할 수 있다.
예를 들어, 메탄올 또는 디클로로메탄과 같은 용매 중에서, 1 내지 60 시간동안 실온에서 트리플루오로아세트산 또는 염산을 사용하여 질소 보호기의 연속적 제거를 수행하여 일반식 XI의 화합물을 제공할 수 있다. 통상적인 아미드 결합 형성 기법을 이용하여, 일반식 XI의 아민을 산(R1CO2H)과 커플링함으로써 일반식 VII의 화합물을 제조할 수 있다. 예를 들어, 선택적으로 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트의 존재하에, 3-(3-디메틸아미노-1-프로필)-1-에틸카보디이미드와 같은 카보디이미드를 사용하여 상기 산을 활성시킬 수 있다. 선택적으로, 트리에틸아민 또는 N-에틸디이소프로필아민과 같은 3차 아민의 존재하에, 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서 약 실온에서 상기 반응을 수행할 수 있다.
합성 III
합성 II에 전술한 방법을 이용하여 일반식 XI의 아민과 일반식 XII의 보호된 아미노산(P는 보호기이고, 전형적으로 BOC임)을 커플링함으로써 일반식 XIII의 화합물을 제조할 수 있다. 전술한 방법에 따라, 트리플루오로아세트산을 사용한 가양성자분해 반응과 같은 표준 방법을 사용하여 질소 보호 기를 제거하여 일반식 XIV의 화합물을 제공한다.
또한, 전술한 방법을 이용하여, 일반식 XI의 아민을 일반식 XII의 산과 커플링하고 생성된 중간체를 탈보화함으로써 일반식 XIV의 아민을 원-팟으로 형성할 수 있다.
합성 II에서 기술된 방법에 따라, 일반식 XIV의 아민과 산(R3CO2H)을 커플링함으로써 일반식 XV의 화합물을 제조할 수 있다.
합성 4
전술한 방법에 따라, 일반식 IX의 알데히드(여기서, P1은 바람직하게는 Boc임)를 사용한 보호된 아민 XVI(여기서, P2는 바람직하게는 벤질임)의 환원성 알킬화에 의해 일반식 XVII의 화합물을 제조할 수 있다. 전술한 조건을 사용하여, 질소 보호기 P1의 제거는 일반식 XVIII의 아민을 제공한다. N-에틸디이소프로필아민과 같은 3차 아민의 존재하에, 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서, 실온에서 일반식 XVIII의 아민과 산 클로라이드(R1COCl)를 커플링함으로써 일반식 XIX의 화합물을 제조할 수 있다. 표준 방법을 사용하여 일반식 XIX의 화합물로부터 산소보호 기를 제거하여 일반식 XX의 산을 제공한다. 전형적으로, 약 1 atm의 수소 압력 및 실온에서, 알콜성 용매, 바람직하게는 에탄올 중에서 목탄상 팔라듐과 같은 촉매를 사용한 촉매성 수소화 조건하에 벤질기의 제거를 수행할 수 있다.
통상적인 기법을 이용하여 일반식 XXI의 화합물로부터 일반식 XXII의 화합물을 제조할 수 있다. 예를 들어, 5배 과량의 염기, 전형적으로는 탄산나트륨 또는 나트륨 메톡사이드의 존재하에, 수성 메탄올과 같은 적합한 용매 중에서, 실온에서 일반식 XXI의 니트릴을 5배 과량의 하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처리함으로써 일반식 XXII의 화합물을 제공할 수 있다.
종래의 아미드 결합 형성 기법을 이용하여, 일반식 XX의 산을 일반식 XXII의 적합한 아미드옥심으로 커플링하고, 계속해서 중간체 생성물을 축합고리화(cyclocondensation)함으로써 일반식 VII의 화합물을 제조할 수 있다.
예를 들어, 선택적으로 N-디메틸아미노피리딘의 존재하에, 3-(3-디메틸아미노-1-프로필)-1-에틸카보디이미드와 같은 카보디이미드를 사용하여 상기 산을 활성화시킬 수 있다. 상기 반응은, 선택적으로 N-메틸모르폴린 또는 N-에틸디이소프로필아민과 같은 3차 아민의 존재하에, 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 약 실온에서 수행될 수 있다. 또한, 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서, N-에틸디이소프로필아민과 같은 염기의 존재하에 N,N,N',N'-비스(테트라메틸렌)플루오로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(J.A.C.S. 1995; 117(19); 5401)와 같은 플루오로화제를 사용하여 실온에서 상기 산을 활성화시킬 수 있다. 계속해서, 생성된 중간체의 축합고리화를 승온에서(예를 들어, 130 ℃) 4 내지 15 시간동안 디옥산 또는톨루엔과 같은 적합한 용매 중에서 가열함으로써 수행할 수 있다.
또한, 상기 기술된 방법에 따라, 일반식 XXI의 니트릴로부터 일반식 XXII의 아미드옥심을 제조한 후 생성된 중간체를 일반식 XX의 산과 커플링하고 고리화함으로써 일반식 VII의 화합물을 "원-팟 과정"으로 형성할 수 있다.
합성 5
일반식 XXV의 보호된 아미노산(여기서, P는 보호기이고, 바람직하게는 트리플루오로아세트산임)을 일반식 XXII의 아미드옥심과 커플링한 후 생성된 중간체를 고리화함으로써 일반식 VI의 화합물을 제조할 수 있다. 합성 4에서 전술한 방법을 이용하여 산 아민 커플링을 수행할 수 있다. 일반식 VI의 화합물을 수득하기 위한 일반식 XXVI의 생성된 O-아실아미드옥시 중간체의 고리화는, 승온(110 ℃)에서 약 18 시간동안 디옥산 또는 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에서 가열함으로써 수행될 수 있다.
또한, "원-팟" 과정의 변화로서, O-아실아미드옥심을 분리한 후, 상기 기술된 방법을 이용하여 고리화할 수 있다.
합성 6
표준 방법을 사용하여, 일반식 XXVII의 보호된 니트릴(여기서, P는 전형적으로 Boc임)로부터 일반식 XXVIII의 화합물을 제조할 수 있다. 전형적으로, 니트릴을 중탄산나트륨과 같은 적합한 과량의 염기의 존재하에, 적합한 용매(예를 들어, 수성 메탄올) 중에서, 환류 온도에서 약 5 시간 과량의 하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처리한다. 합성 5에 기술된 방법에 따라, 일반식 XXVIII의 아미드옥심과 산(R4CO2H)을 커플링하고 생성된 중간체를 고리화함으로써 일반식 VI의 화합물을 제조할 수 있다.
합성 7
아민 XXIX으로부터 일반식 XXX의 화합물(여기서, P는 적합한 보호기(바람직하게는 BOC)임)의 제조는 예를 들어, 수성 수산화나트륨과 같은 염기의 존재하에, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매 중에서 디-t-부틸 디카보네이트와 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 표준 방법을 이용하여, 일반식 XXX의 화합물로부터 일반식 XXXI의 하이드라지드를 제조할 수 있다. 예를 들어, 메탄올과 같은 알콜성 용매 중에서, 혼합물의 환류 온도에서 일반식 XXIX의 알킬 에스테르를 과량의 하이드록실아민으로 처리할 수 있다. 에탄올과 같은 적합한 용매 중에서, 환류 온도에서 약 18 시간동안 상기 일반식 XXXI의 하이드라지드를 과량의 이미노에테르(RalkOC(NH)R4)로 축합함으로써 일반식 VI의 화합물을 제조할 수 있다.
합성 8
상기 기술된 바와 같은 종래의 아미드 결합 형성 기법을 이용하여, 일반식 XXII의 하이드록실아민을 일반식 XXXII(Y는 카복실산 유도된 작용기, 예를 들어 CO2Et, CN임)의 산(예를 들어, Z = OH) 또는 산 유도체(예를 들어, Z = Cl)와 커플링함으로써 일반식 XXXIII의 화합물을 제조할 수 있다.
선택적으로, 일반식 XXXII의 아실 클로라이드를 트리에틸아민 또는 N-에틸디이소프로필아민과 같은 3차 아민의 존재하에, 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서 약 10 ℃ 내지 약 실온에서 일반식 XXII의 하이드록실아민과 반응시킬 수 있다.
합성 5에 기술된 방법에 따라, 일반식 XXXIII의 화합물을 축합고리화하여 일반식 XXXIV의 화합물을 제공할 수 있다.
또한, 상기 기술된 방법에 따라, 일반식 XXII의 하이드록실아민을 일반식 XXXII의 산 유도체와 커플링하고, 생성된 중간체를 고리화함으로써 일반식 XXXIV의 화합물을 "원-팟" 과정으로 형성할 수 있다. 일반식 XXXIV의 화합물과 일반식 XXXV의 알킬화제(여기서, P는 보호기이고, 바람직하게는 벤질이고, L은 이탈기, 예를 들어 할로이고 바람직하게는 클로로임)를 반응시켜 일반식 XXXVI의 화합물을 제조할 수 있다. 상기 반응을 과량의 염기, 예를 들어 나트륨 하이드라이드의 존재하에, 추가로 촉매, 예를 들어 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드의 존재하에, 2-메틸피롤리딘과 같은 적합한 용매 중에서, 승온에서(예를 들어, 60 ℃) 수행할 수 있다.
표준 방법을 이용하여, 작용기 치환에 의해 일반식 XXXVI의 화합물로부터 일반식 XXXVII의 화합물을 제조할 수 있다. 예를 들어, 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서, 밀봉 용기에서, 승온에서(예를 들어, 100 ℃), 메틸아민으로 처리함으로써 일반식 XXXVI의 상응하는 에틸 에스테르로부터 메틸아미드(Y' = CONHMe)를 제조할 수 있다.
합성 9
예를 들어, 트리에틸아민과 같은 3차 아민의 존재하에, 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서, 에틸 클로로포름메이트와 반응시킨 후 실온에서 수성 암모니아를 첨가함으로써 일반식 XXXVIII의 보호된 아미노산(여기서, P1은 적합한 보호기, 바람직하게는 Boc임)으로부터 일반식 XXXIX의 화합물의 제조를 수행할 수 있다. 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서, 트리에틸옥소늄 헥사플루오로포스페이트와 같은 적합한 알킬화제 과량을 사용하여 실온에서 일반식 XXXIX의 화합물을 알킬화함으로써 일반식 XXXX의 화합물을 제조할 수 있다. 트리에틸아민과 같은 3차 아민의 존재하에, 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에서, 실온에서 약 1 시간동안, 일반식 XXXX의 화합물과 아실화제, 전형적으로는 아실 클로라이드(R4COCl)를 반응시킴으로써 일반식 VI의 화합물을 제조할 수 있다. 5 내지 18 시간동안 실온에서 생성된 중간체를 적합한 하이드라진(R5NHNH2)과 반응시켜 일반식 VI의 화합물을 제공할수 있다.
합성 10
상기 기술된 방법에 따라, 일반식 XXXXI의 보호된 카보닐 화합물을 보호된 하이드라진(P2NHNH2)(여기서, P2는 바람직하게는 Boc임)으로 환원성 알킬화함으로써 일반식 XXXXII의 화합물을 제조할 수 있다. 전술한 방법에 따라, 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산을 이용한 가양성자분해 반응과 같은 표준 방법을 이용하여 질소 보호기를 연속 제거하여 일반식 XXXXIII의 화합물을 제공할 수 있다.
디에틸 에테르와 같은 적합한 용매 중에서 염산을 이용한 초기 가양성자분해 반응을 실시하고, 실온에서 알콜, 바람직하게는 메탄올로 생성된 중간체를 처리함으로써 일반식 XXI의 니트릴 화합물로부터 일반식 XXXXIV의 화합물을 제조할 수 있다.
선택적으로, 아세토니트릴과 같은 용매 중에서, 실온에서, 예를 들어 과량의1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 및 아세톤 시아노하이드린으로 처리함으로써 상응하는 브로모 화합물로부터 일반식 XXXXIV의 이미데이트를 제조할 수 있다.
디클로로메탄 또는 메탄올과 같은 적합한 용매 중에서, 일반식 XXXXIII의 하이드라진을 일반식 XXXXIV의 이미데이트와 커플링하고, 적합한 오르토에스테르, 전형적으로는 트리에틸오르토아세테이트 또는 트리에틸오르토포름메니트의 존재하에 환류 온도에서 생성된 중간체를 고리화함으로써 일반식 VI의 화합물을 제조할 수 있다.
선택적으로, 상기 기술된 방법에 따라, 질소 기 P2를 탈보호하고, 생성물과 일반식 XXXXIV의 이미데이트를 커플링한 후, 중간체를 고리화함으로써 일반식 XXXXIII의 화합물로부터 일반식 VI의 화합물을 "원-팟"과정으로 제조할 수 있다.
또한, 현재 이용가능한 수많은 방법 중 하나에 따라, 일반식 VI의 화합물을 제조할 수 있다. 예를 들어, 린(Lin et. al) 등의 방법(J. Org. Chme. 44; 23; 1979; 4160)은 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈, 및 적합한 하이드라진과의 반응에 의해 일반식 XXXIX의 화합물로부터 1,2,4-트리아졸을 제공한다. 선택적으로, 불(Bull et. al) 등의 방법(WO 9732873)에 따라, 일반식 XXXIX의 화합물을 라웨슨(Lawesson) 시약으로 처리하고, 생성된 티오아미드 중간체를 적합한 하이드라지드와 반응시킴으로써 일반식 VI의 화합물을 또한 제공할 수도 있다.
또한, 질소 보호된 4-피페리딘아민(예를 들어, 1-벤질-4-피페리딘아민)을 N,N-디메틸포름아미드 아진(J.A.C.S. 1995; 117; 5951)으로 처리하여 일반식 VI의 화합물을 제공할 수 있다. 상기 반응은 p-톨루엔설폰산과 같은 산 촉매의 존재하에, 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에서, 실온에서 약 24 시간동안 수행될 수 있다.
제조예 1
메틸 3-아미노-3-페닐프로파노에이트 하이드로클로라이드
3-페닐-β-알라닌(13.0 g, 78.8 mmol)을 메탄올성 염산(200 ml, 2.25 M)에 용해시켰다. 상기 반응물을 환류하에 18 시간동안 가열한 후, 냉각된 혼합물을 감압하에 농축시켜 황색 오일로서 표제 화합물 16.9 g을 수득하였다.
제조예 2
메틸 3-[(사이클로부틸카보닐)아미노]-3-페닐프로파노에이트
사이클로부탄카보닐 클로라이드(6.91 ml, 86.7 mmol)를 디클로로메탄(200 ml) 중 제조예 1의 표제 화합물(16.9 g, 78.8 mmol) 및 트리에틸아민(24.2 ml, 173.4 mmol)의 용액에 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 56 시간동안교반한 후, 혼합물을 물, 이어서 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 황색 오일로서 표제 화합물 20.8 g을 수득하였다.
제조예 3
N-(3-옥소-1-페닐프로필)사이클로부탄카복스아미드
디이소부틸알루미늄 하이드라이드(디클로로메탄 중 1.0 M의 용액 42.1 ml, 42.1 mmol)를 디클로로메탄(100 ml) 중 제조예 2의 표제 화합물(5.0 g, 19.1 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 1 시간동안 교반한 후, -78 ℃로 미리 냉각된 메탄올(5 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 24 M 염산, 물, 염수으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 황색 오일로서 표제 화합물 3.3 g을 수득하였다.
제조예 4
메틸 (3S)-3-아미노-3-페닐프로파노에이트
2.25 M 메탄올성 염산(100 ml) 중 t-부틸 (3S)-3-아미노-3-페닐프로파노에이트(5.04 g, 22.9 mmol) 용액을 환류하에 2 시간동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 탄산나트륨 용액을 사용하여 pH 8로 염기화하고, 층분리하였다. 수성층을 디클로로메탄(4번)으로 추출하고, 모아진 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜 표제 화합물 3.97 g을 수득하였다.
제조예 5
메틸 (3S)-3-[(t-부톡시카보닐)아미노]-3-페닐프로파노에이트
테트라하이드로푸란(50 ml) 중 제조예 4로부터의 수득된 표제 화합물(5.38 g, 30 mmol) 및 디-t-부틸 디카보네이트(8.72 g, 40 mmol) 및 2N 수산화나트륨 용액(25 ml)을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 층분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(2번)로 추출하였다. 모아진 유기 용액을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜 백색 고형물로서 표제 화합물 8.39 g을 수득하였다.
제조예 6
메틸 (3S)-3-[(사이클로부틸카보닐)아미노]-3-페닐프로파노에이트
제조예 2와 유사한 방법을 이용하여, 제조예 4의 표제 화합물 및 사이클로부탄카보닐 클로라이드로부터 갈색 고형물로서 82 %의 수율로 수득하였다.
제조예 7
t-부틸 (1S)-3-옥소-1-페닐프로필카바메이트
디이소부틸알루미늄 하이드라이드(디클로로메탄 중 1M, 60 ml, 60 mmol)를 -78 ℃롤 냉각시키고, 디클로로메탄(150 ml) 중 제조예 5로부터 수득된 표제 화합물(8.39 g, 30 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 적가하였다. 반응물을 90 분동안 교반한 후, 메탄올(-78 ℃로 미리 냉각됨)(40 ml)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온하고, 2 M 염산(200 ml)에 부었다. 층분리하고, 수성층을 디클로로메탄(2번)으로 추출하였다. 모아진 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜 백색 고형물로서 표제 화합물 6.72 g을 수득하였다.
제조예 8
N-[(3S)-3-옥소-1-페닐프로필]사이클로부탄카복스아미드
제조예 7과 유사한 방법을 이용하여, 제조예 6의 표제 화합물로부터 갈색 오일로서 82 %의 수율로 수득하였다.
제조예 9
t-부틸 (E)-3-(3-플루오로페닐)-2-프로페노에이트
테트라하이드로푸란(350 ml) 중 3-플루오로벤즈알데히드(10.0 g, 80 mmol)의 용액에 30 분에 걸쳐 1 g씩 t-부틸-2-(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트(27.6 g, 73 mmol)를 첨가하였다. 최종 첨가 후, 상기 혼합물을 환류하에 10 분동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 고형물 잔류물을 펜탄(2번)으로 연화시켰다. 펜탄 추출액을 모으고, 감압하에 증발시켰다. 용리액으로서 디에틸 에테르:헥산(1:2)을 사용하여 실리카 겔의 플러그를 통해 여과함으로써 잔류물을 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 16.2 g을 수득하였다.
제조예 10
t-부틸 (3S)-3-[벤질[(1R)-1-페닐에틸]아미노]-3-(3-플루오로페닐)프로파노에이트
테트라하이드로푸란(100 ml) 중 (1R)-N-벤질-1-페닐-1-에탄아민(23.1 g, 109mmol)의 용액에 -10 ℃에서 n-부틸 리튬(헥산 중 1.6 M의 용액 66 ml, 105 mmol)을 적가하였다. 자줏빛 용액을 15 분동안 교반하고, -78 ℃로 냉각시키고, 테트라하이드로푸란(100 ml) 중 제조예 9의 표제 화합물(18.6 g, 84 mmol)의 용액을 적가하였다. 30 분동안 교반한 후, 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 용액(100 ml)으로 반응 종결시키고, 실온에서 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르(2번)으로 추출하고, 모아진 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시키고, 1 M 시트르산(2번), 이어서 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 엷은 황색 오일성 잔류물을 디에틸 에테르:헥산(0:100 내지 5:95)의 용리 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물 23.0 g을 수득하였다.
제조예 11
메틸 (3S)-3-아미노-3-(3-플루오로페닐)프로파노에이트
제조예 10의 표제 화합물(23.0 g, 53 mmol), 암모늄 포름메이트(33.5 g, 531 mmol) 및 20 % 탄소상 수소화팔라듐(12.5 g)의 혼합물을 에탄올(500 ml) 중에서 환류하에 30 분동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 아르보셀(등록상표, Arbocel)을 통해 여과하고, 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물(16.3 g, 68 mmol)을 메탄올성 염산(100 ml, 2.25 M) 중에서 환류하에 1 시간동안 가열하였다. 상기 혼합물을 감압하에 증발시키고, 생성된 고형물을 에틸 아세테이트로 연화시켜 백색 고형물로서 표제 화합물 4.40 g을 수득하였다.
제조예 12
메틸 (3S)-3-[(t-부톡시카보닐)아미노]-3-(3-플루오로페닐)프로파노에이트
테트라하이드로푸란(50 ml) 중 제조예 11의 표제 화합물(3.81 g, 16.3 mmol)의 현탁액에 디-t-부틸 디카보네이트(4.26 g, 19.5 mmol) 및 2M 수성 수산화나트륨(20 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 희석시키고, 디에틸 에테르(3번)로 추출하고, 모아진 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 헥산으로부터 재결정에 의해 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물 4.10 g을 수득하였다.
제조예 13
1-(t-부톡시카보닐)-3-아제티딘카복실산
디-t-부틸 디카보네이트(3.02 g, 13.8 mmol)를 물(18 ml) 및 디옥산(18 ml) 중 3-아제티딘 카복실산(1.00 g, 10.0 mmol) 및 탄산칼륨(1.80 g, 13.0 mmol)의 현탁액에 0 ℃에서 첨가하고 실온으로 가온하였다. 상기 반응물을 15 시간동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 1 M 시트르산 용액의 첨가에 의해 pH 4로 산성화하고, 디클로로메탄(3번)으로 추출하였다. 모아진 유기 용액을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜 백색 고형물로서 표제 화합물 2.10 g을 수득하였다.
제조예 14
1-아세틸-3-아제티딘카복실산
모든 산이 용해될 때까지, 3-아제티딘 카복실산(2.25 g, 22.2 mmol) 및 아세트산 무수물(80 ml)을 약하게 가열하였다. 상기 반응물을 실온에서 18 시간동안 교반한 후, 아세트산 무수물을 감압하에 제거하였다. 물을 첨가하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 고온 에틸 아세테이트에 용해시키고, 고온하에 여과시키고, 여액을 감압하에 증발시켜 백색 고형물로서 표제 화합물 1.54 g을 수득하였다.
제조예 15
1-[(t-부톡시카보닐)아미노]사이클로펜탄카복실산
1-아미노사이클로펜탄카복실산(1.00 g, 7.74 mmol), 디-t-부틸 디카보네이트(3.85 g, 17.6 mmol) 및 탄산칼륨(2.28 g, 16.5 mmol)을 디옥산(20 ml) 및 물(20 ml) 중에서 실온에서 16 시간동안 함께 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 1 M 시트르산 용액으로 산성화하고, 디클로로메탄(3번)으로추출하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발하여 방치시 결정화되는 오일을 수득하고, 헥산으로 연화시켜 백색 고형물로서 표제 화합물 1.26 g을 수득하였다.
제조예 16
4-(메톡시메틸렌)테트라하이드로-2H-피란
테트라하이드로-4H-피란-4-온(5.00 g, 50 mmol)을 테트라하이드로푸란(250 ml)에 용해시키고, 얼음물 욕에서 냉각시켰다. 상기 용액에 n-부틸 리튬(헥산 중 2.5 M의 용액 24 ml, 60 mmol)을 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1 시간동안 교반하였다. 이어서, 0 ℃로 냉각시키고, 테트라하이드로푸란(10 ml) 중 (메톡시메틸)트리페닐 포스포늄 클로라이드(25.6 g, 75 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 30 분동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 각각의 상청액을 버리면서 잔류물을 디에틸 에테르(10번)로 연화시켰다. 이어서, 모아진 상청액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 펜탄:에틸 아세테이트(95:5 내지 90:10)의 용리 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.80 g을 수득하였다.
제조예 17
테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산
아세톤(30 ml) 중 제조예 16의 표제 화합물(1.80 g, 14.0 mmol)의 실온으로 교반된 용액에 1M 염산(1 ml)을 첨가하고, 혼합물을 3 시간동안 교반하였다. 이어서, 용액을 추가 아세톤으로 희석시키고, 용액의 갈색이 불변할 때까지 죤스(Jones) 시약을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 용리액으로서 에틸 아세테이트:펜탄(75:25)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물 1.18 g을 수득하였다.
제조예 18
1-하이드록시사이클로부탄카복실산
n-부틸리튬(헥산 중 2.5M 용액 96 ml, 240 mmol)을 디이소프로필아민(34 ml, 240 mmol)의 테트라하이드로푸란(400 ml) 용액에 -78 ℃에서 적가하였다. 상기 반응물을 0 ℃로 가온하고, 테트라하이드로푸란(100 ml) 중 사이클로펜탄카복실산(6.64 g, 66 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 6 시간동안 교반하였다. 반응물을 10 ℃로 냉각시키고, 15 분동안 산소 기포를 발생시키고, 1 시간동안 교반한 후, 10 % 수성 나트륨설파이트를 한번에 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하였다. 반응물을 물(200 ml)로 희석시키고, 에테르(5번)로 추출하였다. 모아진 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜 백색 고형물로서 표제 화합물 1.16 g을 수득하였다.
제조예 19
1-메톡시사이클로부탄카복실산
나트륨 하이드라이드(오일 중 60 % 분산액, 1.20 g, 30 mmol)를 0 ℃에서 제조예 18의 표제 화합물(1.16 g, 10 mmol) 및 요오도메탄(1.86 ml, 30 mmol)의 테트라하이드로(100 ml) 용액에 한번에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 5 일동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 2M 염산(100 ml)을 첨가하였다. 수성 혼합물을 디에틸 에테르(3번)로 추출하고, 모아진 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜 투명한 오일을 수득하였다. 상기 오일을 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올:아세트산(90:10:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오렌지색 고형물로서 표제 화합물 1.11 g을 수득하였다.
제조예 20
1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-4-피페리딘카복실산
트리플루오로아세트산 무수물(32.5 g, 155 mmol)을 디클로로메탄(900 ml) 중 4-피페리딘카복실산(16.7 g, 130 mmol)의 현탁액에 0 ℃에서 적가하고, 12 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜 백색 고형물로서 표제 화합물 10.0 g을 수득하였다
제조예 21
2,2,2-트리플루오로-1-[4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-피페리디닐]-1-에탄온
제조예 20으로부터 수득된 표제 화합물(1.00 g, 4.44 mmol)을 디클로로메탄(20 ml) 중 N-하이드록시-아세트아미딘(362 mg, 4.88 mmol)[Chem. Ber., (1884), 17, 2746] 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(1.02 g, 5.33 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜, 투명한 오일을 수득하였다. 상기 중간체를 톨루엔(30 ml)에 용해시키고, 물을 연속 제거하면서 환류하에 18 시간동안 가열하였다. 냉각된 용액을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 용리액으로서 에틸 아세테이트:헥산(50:50)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 표제 화합물 580 mg을 수득하였다.
제조예 22
2,2,2-트리플루오로-1-[4-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-피페리디닐]-1-에탄온
제조예 21과 유사한 방법을 이용하여, 제조예 20의 표제 화합물 및 N-하이드록시벤젠카복스이미드아미드[Tetrahedron, (1997) 53(5), 1787-1796]로부터 갈색 오일로서 82 %의 수율로 수득하였다.
제조예 23
1-[4-[([아미노(4-메톡시페닐)메틸리덴]아미노]옥시)카보닐]-1-피페리디닐]-2,2,2-트리플루오로-1-에탄온
N-메틸모르폴린(0.32 ml, 2.92 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(81 mg, 0.66 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(306 mg, 1.59 mmol)을 디클로로메탄(20 ml) 중 제조예 20으로부터 수득된 표제 화합물(299 mg, 1.33 mmol) 및 N-하이드록시-4-메톡시벤즈아미딘[Chem. Ber., (1889), 22, 2791](268 mg, 1.33 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 40 분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M 시트르산 용액, 포화 수성 중탄산나트륨용액, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 감압하에 증발시켜 황색 발포체로서 표제 화합물, 320 mg을 수득하였다.
제조예 24
2,2,2-트리플루오로-1-[4-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-피페리디닐]-1-에탄온
톨루엔(65 ml) 중 제조예 23의 표제 화합물(317 mg, 0.85 mmol)의 용액을 물을 연속 제거하면서 환류하에 18 시간동안 가열하고, 냉각된 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 펜탄:디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(50:50:0:0 내지 0:98:1:0.3)의 용리 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 투명한 오일로서 표제 화합물 197 mg을 수득하였다.
제조예 25
2,2,2-트리플루오로-1-[4-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-피페리디닐]-1-에탄온
제조예 21과 유사한 방법을 이용하여, 제조예 20 및 56의 표제 화합물로부터 오일로서 11 %의 수율로 수득되었다.
제조예 26
1-(t-부틸)-4-에틸-1,4-피페리딘디카복실레이트
1M 수산화나트륨 용액(50 ml, 50.0 mmol)을 디옥산(50 ml) 중 에틸 4-피페리딘카복실레이트(10.0 g, 63.6 mmol) 및 디-t-부틸 디카보네이트(16.7 g, 76.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하고, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 2M 염산으로 산성화하였다. 수성 용액을 에틸 아세테이트(3번)로 추출하고, 모아진 유기 추출액을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜 무색 오일로서 표제 화합물 16.7g을 수득하였다.
제조예 27
t-부틸-4-(하이드라지놀카보닐)-1-피페리딘카복실레이트
하이드라진 하이드레이트(5 ml)를 메탄올(50 ml) 중 제조예 26의 표제 화합물(4.96 g, 19.3 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 환류하에 48 시간동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 용리액으로서 에틸 아세테이트:메탄올(95:5)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 결정성 고형물로서 표제 화합물 3.72 g을 수득하였다.
제조예 28
t-부틸-4-[아미노(하이드록시이미노)메틸]-1-피페리딘카복실레이트
물(40 ml) 및 메탄올(40 ml) 중 t-부틸 4-시아노-1-피페리딘카복실레이트(2.69 g, 12.8 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(4.45 g, 64 mmol) 및 탄산나트륨(6.78 g, 64 mmol)의 혼합물을 환류하에 5 시간동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 감압하에 농축시키고, 남아있는 수성 용액을 에틸 아세테이트(3번)로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜 백색 고형물로서 표제 화합물 2.60 g을 수득하였다.
제조예 29
t-부틸-4-[아미노[(벤조일옥시)이미노]메틸]-1-피페리딘카복실레이트
N-메틸모르폴린(1.08 ml, 9.86 mmol), 벤조산(1.10 g, 9.04 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(502 mg, 4.11 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(1.89 g, 9.86 mmol)를 디클로로메탄(100 ml) 중 제조예 28의 표제 화합물(2.00 g, 8.22 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 혼합물을 1M 시트르산 용액, 수성 중탄산나트륨 용액, 물 및염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜 백색 발포체로서 표제 화합물 1.84 g을 수득하였다.
제조예 30
t-부틸-4-[아미노[[(2-페닐아세틸)옥시]이미노]메틸)-1-피페리딘카복실레이트
제조예 29와 유사한 방법을 이용하여, 제조예 29의 표제 화합물 및 페닐아세트산으로부터 백색 발포체로서 69 %의 수율로 수득하였다.
제조예 31
t-부틸-4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-피페리딘카복실레이트
빙초산(0.67 ml, 11.7 mmol), 1-(3-디메틸 아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(2.46 g, 12.8 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(635 mg, 5.54 mmol) 및 N-메틸모르폴린(1.41 ml, 12.8 mmol)을 디클로로메탄(100 ml) 중 제조예28의 표제 화합물(2.60 g, 10.7 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 반응물을 1M 시트르산 용액, 수성 포화 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 톨루엔 중 상기 생성물의 용액(30 ml)을 환류하에 24 시간동안 가열한 후, 냉각시켰다. 용액을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 용리액으로서 에틸 아세테이트:펜탄(50:50)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 투명한 오일로서 표제 화합물 1.10 g을 수득하였다.
제조예 32 내지 33
식중 하기 표에 개시된 R을 갖도록 제조된 화합물들을 제조예 24에 기술된 유사한 방법을 이용하여 상응하는 아미드옥심 에스테르로부터 제조하였다:
제조예 34
t-부틸-4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-피페리딘카복실레이트
에틸 아세트이미데이트 하이드로클로라이드(2.35 g, 19.0 mmol)를 에탄올(30 ml) 중 제조예 27의 표제 화합물(1.83 g, 7.60 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 18 시간동안 가열한 후, 냉각시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(99:1:0.1 내지 95:5:0.5)의 용리 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 투명한 오일로서 표제 화합물(1.62 g)을 수득하였다.
제조예 35
t-부틸-4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-피페리딘카복실레이트
제조예 34와 유사한 방법을 이용하여, 제조예 27의 표제 화합물 및 에틸벤즈이미데이트 하이드로클로라이드로부터 백색 고형물로서 69 %의 수율로 수득하였다.
LRMS: m/z 330 (MH+)
제조예 36
t-부틸-4-(5-벤질-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-피페리딘카복실레이트
제조예 34와 유사한 방법을 이용하여, 제조예 27의 표제 화합물 및 에틸 2-페닐아세트이미데이트로부터 오일로서 99 %의 수율로 수득하였다.
제조예 37
4-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘
제조예 22의 표제 화합물(520 mg, 1.60 mmol) 및 에탄올(10 ml) 중 수산화나트륨(96 mg, 2.40 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 상기 반응물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 연화시켰다. 현탁액을 여과하고, 여액을 감압하에 증발시켜 백색 고형물로서 표제 화합물 340 mg을 수득하였다.
제조예 38
4-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]피페리딘
연화없이 생성물을 분리시킨 것을 제외하고는 제조예 37과 유사한 방법을 이용하여, 제조예 24의 표제 화합물로부터 정량적인 수율로 수득하였다.
LRMS: m/z 260 (MH+)
제조예 39
4-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘
제조예 37와 유사한 방법을 이용하여, 제조예 25의 표제 화합물로부터 오일로서 99 %의 수율로 수득하였다.
제조예 40
4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘 하이드로클로라이드
디클로로메탄(30 ml) 중 제조예 31의 표제 화합물(1.10 g, 4.12 mmol)의 얼음-저온 용액을 통해 30 분동안 염화수소 기체를 발생시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 생성된 고형물을 에테르로 연화시켰다. 고형물을 여과하고, 건조시켜 백색 고형물로서 표제 화합물 670 mg을 수득하였다.
제조예 41 내지 44
식중 하기 표에 개시된 R을 갖도록 제조된 화합물들을 제조예 40에 기술된 유사한 방법을 이용하여 상응하는 t-부틸 피페리딘카복실레이트로부터 제조하였다:
제조예 45
4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘
제조예 40과 유사한 방법에 의해 제조예 35의 표제 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 0.88 암모니아를 사용하여 염기화하고 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(95:5:1 내지 90:10:1)의 용리 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 표제 화합물 300 mg을 수득하였다.
제조예 46
2-(3-아미노페닐)아세토니트릴
에틸 아세테이트(125 ml) 중 3-니트로페닐아세토니트릴(6.87 g, 42 mmol) 및 염화주석(II) 이수화물(50 g, 220 mmol)을 실온에서 72 시간동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트(3번)로 추출하였다. 모아진 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜 엷은 황색 오일로서 표제 화합물 5.33 g을 수득하였다.
제조예 47
N-[4-(시아노메틸)페닐]메탄설폰아미드
메탄설포닐 클로라이드(3.22 ml, 41.6 mmol)를 디클로로메탄(30 ml) 중 4-아미노벤질시아나이드(5.00 g, 37.8 mmol) 및 트리에틸아민(5.79 ml, 41.6 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 1 시간동안 교반한 후, 물에 붓고, 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 엷은 오렌지색 고형물로서 표제 화합물 6.50 g을 수득하였다.
제조예 48 내지 49
식중 하기 표에 개시된 R을 갖도록 제조된 화합물들을 제조예 47에 기술된 유사한 방법을 이용하여 상응하는 아닐린으로부터 제조하였다:
제조예 50
3-(시아노메틸)벤젠설폰아미드
농축된 염산(13 ml) 및 빙초산(38 ml) 중 제조예 46의 표제 화합물(5.00 g, 37.8 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 물(4 ml) 중 아질산나트륨(2.80 g, 40.5 mmol)을 적가하였다. 일단 첨가가 완결된 후, 빙초산(30 ml) 중 염화구리(I)(1.50 g, 15.0 mmol) 및 이산화황(10.0 g)의 현탁액을 첨가하고, 반응물을 0 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 반응물을 얼음 위에 붓고, 황색 고형물을 여과에 의해 모으고, 0.88 암모니아(30 ml)에 용해시키고, 1 시간동안 교반하였다. 여과에 의해 황색 고형물로서 표제 화합물 5.80 g을 모으고, 진공하에 건조시켰다.
제조예 51
메틸-3-(시아노메틸)벤조에이트
1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(3.21 ml, 25.6 mmol)을 실온에서 아세토니트릴(40 ml) 중 메틸 3-브로모메틸벤조에이트(2.80 g, 12.2 mmol) 및 아세톤 시아노하이드린(1.59 ml, 18.3 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응물을 3 일동안 교반하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 갈색 오일을 용리액으로서 에틸 아세테이트:펜탄(50:50)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 1.80 g을 수득하였다.
제조예 52
3-(시아노메틸)벤조산
수산화나트륨(822 mg, 20.6 mmol)을 실온에서 테트라하이드로푸란(6 ml) 및 물(2 ml) 중 제조예 51의 표제 화합물(1.80 g, 10.3 mmol)의 용액에 한번에 첨가하였다. 반응물을 5 시간동안 교반한 후 2M 염산(20 ml) 위에 붓고, 수성층을 디클로로메탄(3번)으로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 백색 고형물로서 표제 화합물 1.45 g을 수득하였다.
제조예 53
메틸-4-(시아노메틸)벤조에이트
제조예 51과 유사한 방법을 이용하여, 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트로부터 황색 고형물로서 77 %의 수율로 수득하였다.
제조예 54
4-(시아노메틸)벤조산
제조예 52와 유사한 방법을 이용하여, 제조예 53의 표제 화합물로부터 황색 고형물로서 97 %의 수율로 수득하였다.
제조예 55
4-(시아노메틸)벤즈아미드
제조예 54의 표제 화합물(9.66 g, 60 mmol)을 디클로로메탄(250 ml)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 옥살릴 클로라이드(5.34 ml, 61 mmol)를 첨가하고, N,N-디메틸포름아미드(0.25 ml)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간동안 교반한 후, 감압하에 증발시켜 황색 고형물을 수득하였다. 상기 잔류물을 테트라하이드로푸란(100 ml)에 용해시키고, 0.88 암모니아(5 ml)를 적가하였다. 추가 10 분동안 교반한 후, 생성된 침전물을 여과하여 백색 고형물로서 표제 화합물 6.74 g을 수득하였다.
제조예 56
N-하이드록시-2-페닐에탄이미드아미드
페닐 아세토니트릴(20 g, 170 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(60 g, 850 mmol) 및 탄산나트륨(71 g, 850 mmol)을 메탄올(300 ml) 및 물(300 ml) 중에서 환류하에 5 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여액을 증발시키고, 디클로로메탄(3번)으로 추출하였다. 모아진 유기 용액을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축시켜 백색 고형물로서 표제 화합물 15.5 g을 수득하였다.
제조예 57 내지 63
식중 하기 표에 개시된 R을 갖도록 제조된 화합물들을 제조예 56에 기술된 유사한 방법을 이용하여 상응하는 시판되는 니트릴로부터 제조하였다:
제조예 64
2-[4-(아미노설포닐)페닐]-N-하이드록시에탄이미드아미드
제조예 56과 유사한 방법을 이용하여, 4-(시아노메틸)벤젠설폰아미드[J. Med. Chem., (1965), 8, 548] 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 고형물로서 7 %의 수율로 수득하였다.
제조예 65
2-[3-(아미노설포닐)페닐]-N-하이드록시에탄이미드아미드
제조예 56과 유사한 방법을 이용하여, 제조예 50의 표제 화합물 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 고형물로서 52 %의 수율로 수득하였다.
제조예 66
N-하이드록시-2-[3-[(메틸설포닐)아미노]페닐]에탄이미드아미드
제조예 56과 유사한 방법을 이용하여, 제조예 49의 표제 화합물 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 고형물로서 21 %의 수율로 수득하였다.
제조예 67
2-(1-벤조푸란-5-일)-N-하이드록시에탄이미드아미드
제조예 56과 유사한 방법을 이용하여, 2-(1-벤조푸란-5-일)아세토니트릴 [Chem. Ther. (1972), 7(4), 337] 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 고형물로서 31 %의 수율로 수득하였다.
제조예 68
2-(4-아세틸-1-피페라지닐)아세토니트릴
클로로아세토니트릴(14.7 ml, 234 mmol)을 톨루엔(200 ml) 중 탄산나트륨(32 g, 300 mmol) 및 아세틸피페라진(30 g, 230 mmol)의 잘 교반된 현탁액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 3 시간동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 증발시켰다. 생성된 고형물을 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 황색 고형물로서 표제 화합물 18.6 g을 수득하였다.
제조예 69
2-(4-아세틸-1-피페라지닐)-N-하이드록시에탄이미드아미드
나트륨 메톡사이드(6.6 g, 67 mmol)를 메탄올(200 ml) 중 제조예 68의 표제 화합물(18.6 g, 111 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(8.5 g, 122mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 15 시간동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여액을 감압하여 증발시켜 백색 고형물로서 표제 화합물 23.8 g을 수득하였다.
제조예 70
t-부틸 4-[3-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-피페리딘카복실레이트
디클로로메탄(5 ml) 중 1-(t-부톡시카보닐)-4-피페리딘카복실산(250 mg, 1.09 mmol)을 디이소프로필에틸아민(0.28 ml, 2.70 mmol)로 처리하였다. 디클로로메탄(5 ml) 중 비스(테트라메틸렌)플루오로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(413 mg, 1.31 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 디클로로메탄(2 ml) 중 제조예 63의 표제 화합물(307 mg, 1.31 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.23 ml, 1.09 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 16 시간동안 교반한 후, 50 ℃까지 가열하여 용액을 농축시켰다. 디옥산(10 ml)을 첨가하고, 용액을 120 ℃에서 3 시간동안 가열하였다. 반응물을실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 1M 시트르산 용액으로 세척하였다. 모아진 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 에틸 아세테이트:펜탄(25:75)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 표제 화합물 306 mg을 수득하였다.
제조예 71
t-부틸 4-[3-(1-벤조푸란-5-일메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-피페리딘카복실레이트
제조예 70과 유사한 방법을 이용하여, 제조예 67의 표제 화합물로부터 투명한 오일로서 43 %의 수율로 수득하였다.
제조예 72
t-부틸 4-[3-(4-클로로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-피페리딘카복실레이트
제조예 70과 유사한 방법을 이용하여, (4-클로로페닐)아세트아미드옥심 [Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(7), 833]으로부터 투명한 오일로서 63 %의 수율로 수득하였다.
제조예 73
t-부틸 4-(3-이소부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-피페리딘카복실레이트
이소발레로니트릴(14.1 g, 170 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(60 g, 850 mmol)를 메탄올(300 ml) 및 물(300 ml) 중에서 환류하에 5 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체 탄산나트륨을 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 디클로로메탄(3번)으로 추출하였다. 모아진 유기 용액을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축시켜 백색 고형물 15.5 g을 수득하였다. 분리 플라스크에서, 디클로로메탄(5 ml) 중 1-(t-부톡시카보닐)-4-피페리딘카복실산(250 mg, 1.09 mmol)을 디이소프로필에틸아민(0.28 ml, 2.70 mmol)로 처리하였다. 디클로로메탄(5 ml) 중 비스(테트라메틸렌)플루오로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(413 mg, 1.31 mmol)을 상기 용액에 첨가하고, 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 디클로로메탄(2 ml) 중 중간체 백색 고형물의 일부(150 mg, 1.31 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.23 ml, 1.09 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 16 시간동안 교반한 후, 50 ℃로 가열하고 용액을 농축시켰다. 디옥산(10 ml)을 첨가하고, 용액을 120 ℃에서 3 시간동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 1M 시트르산 용액으로 세척하였다. 모아진 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 에틸 아세테이트:펜탄(25:75)을 사용하여, 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 오일로서 표제 화합물 209 mg을 수득하였다.
제조예 74
t-부틸 4-[3-[2,5-디플루오로벤질]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-피페리딘카복실레이트
제조예 70과 유사한 방법을 이용하여, 제조예 59의 표제 화합물로부터 투명한 오일로서 34 %의 수율로 수득하였다.
제조예 75
t-부틸 4-[3-[3,5-디플루오로벤질]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-피페리딘카복실레이트
제조예 70과 유사한 방법을 이용하여, 제조예 60의 표제 화합물로부터 투명한 오일로서 24 %의 수율로 수득하였다.
제조예 76
t-부틸 4-[3-[2,6-디플루오로벤질]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-피페리딘카복실레이트
제조예 70과 유사한 방법을 이용하여, 제조예 61의 표제 화합물로부터 투명한 오일로서 39 %의 수율로 수득하였다.
제조예 77
t-부틸 4-[3-[4-메틸벤질]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-피페리딘카복실레이트
제조예 73과 유사한 방법을 이용하여, 4-메틸벤질시아나이드로부터 오일로서 60 %의 수율로 수득하였다.
제조예 78
t-부틸 4-[3-[4-트리플루오로메틸벤질]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-피페리딘카복실레이트
제조예 70과 유사한 방법을 이용하여, (4-트리플루오로메틸페닐)아세트아미드옥심[Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(7), 833]으로부터 투명한 오일로서 49%의 수율로 수득하였다.
제조예 79
t-부틸 4-[3-[1,3-벤조디옥솔-5-일메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-피페리딘카복실레이트
제조예 70과 유사한 방법을 이용하여, 제조예 62의 표제 화합물로부터 투명한 오일로서 73 %의 수율로 수득하였다.
제조예 80
t-부틸 (1S)-3-[4-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필카바메이트
나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.28 g, 6.02 mmol)를 디클로로메탄/아세트산(40 ml, 10 % 용액) 중 제조예 7(1.00 g, 4.01 mmol) 및 제조예 39(1.07 g, 4.41 mmol)의 표제 화합물의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분동안 교반한 후, 용액을 포화 탄산나트륨을 사용하여 염기화하고, 생성물을 디클로로메탄(3번)으로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 이를 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(95:5:0.5)를 사용하여, 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 오일로서 표제 화합물 1.04 g을 수득하였다.
제조예 81
(1S)-3-[4-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필아민
디클로로메탄(10 ml) 중 제조예 80의 표제 화합물(560 mg, 1.71 mmol)의 0 ℃의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산(5 ml)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 90 분동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 포화 탄산나트륨으로 염기화하고, 디클로로메탄(3번)으로 추출하였다. 모아진 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켜 황색 오일로서 표제 화합물 314 mg을 수득하였다.
제조예 82
t-부틸-4-(3-[4-[(메틸설포닐)아미노]벤질]-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-피페리딘카복실레이트
제조예 47의 표제 화합물(10.0 g, 47 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(16.5 g, 238 mmol) 및 탄산나트륨(25 g, 238 mmol)을 메탄(200 ml) 및 물(200 ml) 중에서 환류하에 5 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여액을 증발시키고, 디클로로메탄(3번)으로 추출하였다. 모아진 유기 용액을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축시켜 백색 고형물 8.0 g을 수득하였다. 상기 아미드옥심(5.00 g, 20.6 mmol), 1-(t-부톡시카보닐)-4-피페리딘 카복실산(5.18 g, 22.6 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카보디이미드 하이드로클로라이드(4.71 g, 24.6 mmol)를 디클로로메탄(100 ml) 중에서 2 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 갈색 오일을 디옥산(50 ml)에 용해시키고, 환류하에 5 시간동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 에틸 아세테이트(200 ml)에 용해된 잔류물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 표제 화합물을 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(95:5:0.5)를 사용하여, 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 발포체로서 표제 화합물 3.40 g을 수득하였다.
제조예 83
N-(4-[[5-(4-피페리디닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸]페닐)메탄설폰아미드 하이드로클로라이드
제조예 82의 표제 화합물(3.20 g, 7.33 mmol)을 메탄올성 염산(100 ml, 2.5M)에 용해시키고, 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 백색 고형물로서 표제 화합물 2.50 g을 수득하였다.
제조예 84
2,2,2-트리플루오로-1-[4-[3-(4-플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-피페리디닐]-1-에탄온
제조예 21과 유사한 방법을 이용하여, 제조예 20 및 57의 표제 화합물로부터 오일로서 15 %의 수율로 수득하였다.
제조예 85
4-[3-(4-플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]피페리딘
제조예 37과 유사한 방법을 이용하여, 제조예 84의 표제 화합물로부터 오일로서 75 %의 수율로 수득하였다.
제조예 86
t-부틸-3-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-아제티딘카복실레이트
제조예 21과 유사한 방법을 이용하여, 제조예 13 및 56의 표제 화합물로부터 오일로서 72 %의 수율로 수득하였다.
제조예 87
5-(3-아제티디닐)-3-벤질-1,2,4-옥사디아졸
제조예 81과 유사한 방법을 이용하여, 제조예 86의 표제 화합물로부터 오일로서 72 %의 수율로 수득하였다.
제조예 88
t-부틸 (1S)-3-[4-(3-[4-[(메틸설포닐)아미노]벤질]-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필카바메이트
나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.28 g, 6.02 mmol)를 디클로로메탄/아세트산(40 ml, 10 % 용액) 중 제조예 7(1.00 g, 4.01 mmol) 및 제조예 83(1.65 g, 4.41 mmol)의 표제 화합물의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분동안 교반한 후, 용액을 포화 탄산나트륨을 사용하여 염기화하고, 생성물을 디클로로메탄(3번)으로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 이를 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(95:5:0.5)를 사용하여, 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 발포체로서 표제 화합물 1.30 g을 수득하였다.
제조예 89
t-부틸 (1S)-3-[4-[3-(4-플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-피페리디닐]-1-페닐프로필카바메이트
제조예 80과 유사한 방법을 이용하여, 제조예 7 및 85의 표제 화합물로부터 오일로서 81 %의 수율로 수득하였다.
제조예 90
t-부틸 (1S)-3-[3-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-아제티디닐-1-페닐프로필카바메이트
제조예 80과 유사한 방법을 이용하여, 제조예 7 및 87의 표제 화합물로부터 오일로서 64 %의 수율로 수득하였다.
제조예 91
N-[4-[(5-[1-[(3S)-3-아미노-3-페닐프로필]-4-피페리디닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]페닐]메탄설폰아미드 하이드로클로라이드
제조예 88의 표제 화합물(1.20 g, 2.10 mmol)을 메탄올성 염산(30 ml, 2.5 M)에 용해시키고, 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 백색 고형물로서 표제 화합물 1.04 g을 수득하였다.
제조예 92
(1S)-3-[4-[3-(4-플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-피페리디닐]-1-페닐프로필아민
제조예 81과 유사한 방법을 이용하여, 제조예 89의 표제 화합물로부터 오일로서 81 %의 수율로 수득하였다.
제조예 93
(1S)-3-[3-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-아제티디닐]-1-페닐-1-프로판아민
제조예 81과 유사한 방법을 이용하여, 제조예 90의 표제 화합물로부터 오일로서 92 %의 수율로 수득하였다.
제조예 94
에틸-3-([[1-아미노-2-페닐에틸리덴]아미노]옥시)-3-옥소프로파노에이트
디클로로메탄(5 ml) 중 에틸 말로닐 클로라이드(3.30 ml, 24 mmol)의 용액을 디클로로메탄(45 ml) 중 제조예 56의 표제 화합물(3.34 g, 22 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(4.27 ml, 24 mmol)의 10 ℃의 교반된 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 1 시간에 걸쳐 실온으로 가온한 후, 염수로 세척하고, 감압하에 증발시키고, 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올(97:3)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 발포체로서 표제 화합물 1.15 g을 수득하였다.
제조예 95
3-([[1-아미노-2-페닐에틸리덴]아미노]옥시)-3-옥소프로판니트릴
디클로메탄(100 ml) 중 제조예 56의 표제 화합물(12.3 g, 82 mmol)의 교반된 용액에 시아노아세트산(6.97 g, 82 mmol) 및 3-에틸-1-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 하이드로클로라이드(15.7 g, 82 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 96 시간동안 교반한 후, 디클로로메탄과 물로 층분리하였다. 유기층을분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 생성된 고형물을 에테르로 연화시켜 엷은 황색 고형물로서 표제 화합물 1.71 g을 수득하였다.
제조예 96
3-([[1-아미노-2-(4-플루오로페닐)에틸리덴]아미노]옥시)-3-옥소프로판니트릴
제조예 95와 유사한 방법을 이용하여, 제조예 57의 표제 화합물로부터 오렌지색 고형물로서 28 %의 수율로 수득하였다.
제조예 97
에틸-2-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아세테이트
디옥산(110 ml) 중 제조예 94의 표제 화합물(8.09 g, 30 mmol)의 용액을 환류하에 4 시간동안 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류 오일을 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올(95:5)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 표제 화합물 4.85 g을 수득하였다.
제조예 98
에틸-2-[5-(4-플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)아세테이트
디클로로메탄(50 ml) 중 에틸 말로닐 클로라이드(15 ml, 110 mmol)의 용액을 얼음-욕으로 냉각하면서 디클로로메탄(150 ml) 중 제조예 57의 표제 화합물(16.0 g, 100 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(20 ml, 110 mmol)의 교반된 현탁액에 적가하였다. 생성물을 주변온도에서 하룻밤동안 교반한 후, 물로 세척하고, 검(gum)으로 농축시켰다.
상기 검을 디옥산(150 ml)에 용해시키고, 환류하에 12 시간동안 가열하였다. 예비-흡착 실리카를 냉각된 용액에 첨가하고, 농축시키고, 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올(95:5)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 표제 화합물 22.8 g을 제공하였다.
제조예 99
2-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아세토니트릴
제조예 97과 유사한 방법을 이용하여, 제조예 95의 표제 화합물로부터 잔류 디옥산 중 오일로서 수득하였다.
제조예 100
2-[3-(4-플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]아세토니트릴
제조예 97과 유사한 방법을 이용하여, 제조예 96의 표제 화합물로부터 오일로서 59 %의 수율로 수득하였다.
제조예 101
에틸 1-벤질-4-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-피페리딘카복실레이트
1-메틸피롤리딘-2-온(10 ml) 중 제조예 97의 표제 화합물(4.85 g, 19.7 mmol)의 용액을 1-메틸피롤리딘-2-온(30 ml) 중 나트륨 하이드라이드(광유 중 60 % 분산액, 2.40 g, 60 mmol)의 교반된 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45 분동안 교반한 후, 비스-(2-클로로에틸)벤질아민 하이드로클로라이드(5.00 g, 18.6 mmol) 및 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드(0.50 g, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 24 시간동안 교반한 후, 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물로 층분리하였다. 층분리하고, 유기층을 염수(3번)로 세척하였다. 유기 추출액을 분리하고, 실리카 상에서 예비-흡착시키고, 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올(95:5)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 표제 화합물 4.76 g을 제공하였다.
제조예 102
에틸 1-벤질-4-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-피페리딘카복실레이트
제조예 101과 유사한 방법을 이용하여, 제조예 98의 표제 화합물로부터 오일로서 22 %의 수율로 수득하였다.
제조예 103
1-벤질-4-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-피페리딘카보니트릴
제조예 101과 유사한 방법을 이용하여, 제조예 99의 표제 화합물로부터 오일로서 10 %의 수율로 수득하였다.
제조예 104
1-벤질-4-[3-(4-플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-피페리딘카보니트릴
제조예 101과 유사한 방법을 이용하여, 제조예 100의 표제 화합물로부터 오일로서 22 %의 수율로 수득하였다.
제조예 105
에틸 1-벤질-4-[3-(4-플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리딘카복실레이트
에탄올(20 ml) 중 제조예 102의 표제 화합물(1.50 g, 3.50 mmol) 및 메틸아민(테트라하이드로푸란 중 2M 용액 20 ml, 40 mmol)의 용액을 100 ℃의 고압반응용기에서 5 시간동안 교반하였다. 용액을 냉각시키고, 감압하에 농축시키고, 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올(95:5)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 표제 화합물 295 mg을 제공하였다.
제조예 106
에틸 4-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-피페리딘카복실레이트
디클로로메탄(1 ml) 중 1-클로로에틸클로로포름메이트(0.28 ml, 2.6 mmol)의 용액을 0 ℃의 디클로로메탄(9 ml) 중 제조예 101의 표제 화합물(820 mg, 2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반한 후, 용매를 증발시키고, 잔류 오일을 메탄올(10 ml)에 용해시켰다. 용액을 환류하에 1 시간동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 실리카 겔 상에서 예비-흡착시키고, 감압하에 농축시키고, 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(95:5:0.5)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 표제 화합물 195 mg을 제공하였다.
제조예 107
4-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-피페리딘카보니트릴
제조예 106과 유사한 방법을 이용하여, 제조예 103의 표제 화합물로부터 오일로서 59 %의 수율로 수득하였다.
제조예 108
4-[3-(4-플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리딘카보니트릴
제조예 106과 유사한 방법을 이용하여, 제조예 104의 표제 화합물로부터 오일로서 44 %의 수율로 수득하였다.
제조예 109
4-[3-(4-플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-N-메틸-4-피페리딘카복스아미드
제조예 106과 유사한 방법을 이용하여, 제조예 105의 표제 화합물로부터 오일로서 68 %의 수율로 수득하였다.
제조예 110
t-부틸 (1S)-3-[4-시아노-4-[3-(4-플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-피페리디닐]-1-페닐프로필카바메이트
제조예 80과 유사한 방법을 이용하여, 제조예 7 및 108의 표제 화합물로부터 오일로서 54 %의 수율로 수득하였다.
제조예 111
1-[(3S)-3-아미노-3-페닐프로필]-4-[3-(4-플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리딘카보니트릴
제조예 81과 유사한 방법을 이용하여, 제조예 110의 표제 화합물로부터 오일로서 68 %의 수율로 수득하였다.
제조예 112
벤질-1-[(3S)-3[(t-부톡시카보닐)아미노]-3-페닐프로필]-4-피페리딘 카복실레이트
제조예 80과 유사한 방법을 이용하여, 제조예 7의 표제 화합물 및 벤질 4-피페리딘카복실레이트로부터 오일로서 67 %의 수율로 수득하였다.
제조예 113
벤질 1-[(3S)-3-아미노-3-페닐프로필]-4-피페리딘 카복실레이트
제조예 81과 유사한 방법을 이용하여, 제조예 112의 표제 화합물로부터 오일로서 88 %의 수율로 수득하였다.
제조예 114
벤질 1-[(3S)-3-[(사이클로부틸카보닐)아미노]-3-페닐프로필]-4-피페리딘 카복실레이트
디클로로메탄(200 ml) 중 제조예 113의 표제 화합물(10.3 g, 29.2 mmol)의 용액을 디이소프로필에틸아민(5.72 ml, 32.1 mmol) 및 사이클로부탄카보닐클로라이드(3.66 ml, 32.1 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 질소하에 18 시간동안 교반한 후, 탄산나트륨 용액으로 희석시키고, 디클로로메탄(2번)으로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올(99:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 4.63 g을 수득하였다.
제조예 115
1-[(3S)-3-[(사이클로부틸카보닐)아미노]-3-페닐프로필]-4-피페리딘카복실산
에탄올(300 ml) 중 제조예 114의 표제 화합물(7.63 g, 17.6 mmol)의 용액을 촉매로서 10 % 탄소상 팔라듐(700 mg)을 사용하여 실온에서 12 시간동안 1 기압하에서 수소화하였다. 상기 촉매를 유리-섬유 필터를 통해 여과하여 제거한 후, 용매를 감압하에 증발시켜 백색 결정성 고형물로서 표제 화합물 6.04 g을 수득하였다.
제조예 116
1-벤질-4-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)피페리딘
1-벤질-4-피페리딘아민(617 mg, 3.25 mmol)을 톨루엔(30 ml) 중 N-[(E)-(디메틸아미노)메틸리덴]-N,N-디메틸하이드라조노포름아미드(550 mg, 3.90 mmol)[J. Am. Chem. Soc. (1995), 117(22), 5951] 및 p-톨루엔설폰산(62 mg, 0.33 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간동안 교반하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(95:5:0.5)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고형물로서 표제 화합물 560 mg을 수득하였다.
제조예 117
1-벤질-4-(3,5-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)피페리딘
라웨슨 시약(11.69 g, 28.9 mmol)을 테트라하이드로푸란(100 ml) 중 N-(1-벤질-4-피페리디닐)아세트아미드(6.1 g, 26.3 mmol)[J. Med. Chem, (1996), 39(19), 3769]의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반한 후, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올:0.88암모니아(93:7:0.5)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일 2.8 g을 수득하였다.
아세틸하이드라지드(919 mg, 12.4 mmol)를 부탄올(50 ml) 중 중간체 티오아미드 및 산화수은(2.44 g, 11.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 24 시간동안 가열한 후, 냉각시키고, 아르보셀을 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 증발시키고, 조 생성물을 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(95:5:0.5)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 1.80 g을 수득하였다.
LRMS: m/z 271 (MH+)
제조예 118 내지 119
식중 하기 표에 개시된 R을 갖도록 제조된 화합물들을 제조예 117에 기술된 유사한 방법을 이용하여 상응하는 하이드라지드로부터 제조하였다:
제조예 120
4-(3-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)피페리딘
제조예 119의 표제 화합물(1.00 g, 3.00 mmol)을 에탄올(30 ml) 중에 용해시키고, 20 % w/w 탄소상 수소화팔라듐(500 mg) 및 암모늄 포름메이트(0.95 g, 15.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 환류하에 1 시간동안 가열하고, 냉각시키고, 아르보셀의 플러그를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 조 생성물을 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(80:20:1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 엷은 황색 오일로서 표제 화합물 400 mg을 수득하였다.
제조예 121
4-(3-벤질-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)피페리딘
제조예 120과 유사한 방법을 이용하여, 제조예 118의 표제 화합물로부터 오일로서 66 %의 수율로 수득하였다.
제조예 122
1-벤질-N-[(E)-(디메틸아미노)메틸리덴]-4-피페리딘카복스아미드
N-벤질-4-피페리딘카복스아미드(2.49 g, 11.4 mmol)[J.A.C.S. (1977), 99(6), 1858] 및 디메틸포름아미드 디메틸아세탈(10 ml)의 혼합물을 170 ℃로 가열하고, 용매를 연속 제거하면서, 혼합물을 10 분동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 120 ℃로 냉각시키고, 90 분동안 교반하고, 실온에서 추가 18 시간동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고, 펜탄으로 세척하고, 백색 결정성 고형물로서 표제 화합물 1.75 g을 수득하였다.
제조예 123
1-벤질-4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)피페리딘
및
제조예 124
1-벤질-4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘
제조예 122의 표제 화합물(1.89 g, 6.91 mmol)을 아세트산(20 ml) 중 메틸 하이드라진(0.4 ml, 7.60 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 92 ℃로 4 시간동안 가열하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 중탄산나트륨을 사용하여 염기화하고, 생성물을 에틸 아세테이트(4번)로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜 오일로서 표제 화합물 2.74 g을 수득하였다.
제조예 125
t-부틸 4-(아미노카보닐)-1-피페리딘카복실레이트
에틸 클로로포름메이트(4.6 ml, 48.3 mmol)를 0 ℃에서 교반된 디클로로메탄(100 ml) 중 1-(t-부톡시카보닐)-4-피페리딘카복실산(10 g, 43.6 ml)의 용액에 첨가하였다. 트리에틸아민(7.6 ml, 52.3 mmol)을 2 분에 걸쳐 교반하면서 첨가하였다. 암모니아 용액(40 ml)을 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 실온으로 가온하였다. 혼합물을 물, 1M 시트르산 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜 백색 고형물로서 표제 화합물 8.94 g을 수득하였다.
제조예 126
t-부틸-4-[에톡시(이미노)메틸]-1-피페리딘카복실레이트
디클로로메탄(30 ml) 중 제조예 125의 표제 화합물(2.80 g, 12.2 mmol)의 용액을 실온에서 디클로로메탄(20 ml) 중 트리에틸옥소늄 헥사플루오로포스페이트 (3.30 g, 13.3 mmol)에 천천히 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 혼합물을 중탄산나트륨 용액으로 염기화하고, 디클로로메탄(2번)으로 추출하였다. 모아진 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜 끈적끈적한 황색 오일로서 표제 화합물 2.90 g을 수득하였다.
제조예 127
t-부틸-4-(5-벤질-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-피페리딘카복실레이트
페닐아세틸 클로라이드(2.26 ml, 17.0 mmol)를 톨루엔(26 ml) 중 제조예 126의 표제 화합물(4.00 g, 15.6 mmol) 및 트리에틸아민(2.5 ml, 1.60 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 90 분동안 교반하였다. 하이드라진 하이드레이트(0.91 ml,19.0 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15 시간동안 교반하였다. 혼합물을 1M 시트르산 용액의 첨가로 산성화하고, 에틸 아세테이트(3번)로 추출하였다. 모아진 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올(99:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.70 g을 수득하였다.
제조예 128
t-부틸-4-(5-벤질-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-피페리딘카복실레이트
톨루엔(20 ml) 중 제조예 126의 표제 화합물(2.90 g, 11.3 mmol) 및 트리에틸아민(1.7 ml, 12.3 mmol)의 용액을 페닐아세틸 클로라이드(1.6 ml, 12.1 mmol)로 처리하고, 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 메틸 하이드라진(0.66 ml, 12.5 mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간동안 교반하였다. 혼합물을 1M 시트르산의 첨가로 산성화하고, 에틸 아세테이트(3번)로 추출하였다. 모아진 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올(99:1)을 사용하여, 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 상기 잔류물을 정제하여 표제 화합물 1.10 g을 수득하였다.
제조예 129
4-(5-벤질-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘 트리플루오로아세테이트
0 ℃의 디클로로메탄(5 ml) 중 제조예 127의 표제 화합물(530 mg, 1.50 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산(1 ml)으로 처리하고, 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 톨루엔(20 ml)을 첨가하고, 감압하에 제거하여 황색 오일로서 표제 화합물 1.09 g을 수득하였다.
제조예 130
4-(5-벤질-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘
제조예 81과 유사한 방법을 이용하여, 제조예 128의 표제 화합물로부터 오일로서 46 %의 수율로 수득하였다.
제조예 131
벤질-4-[2-(t-부톡시카보닐)하이드라지노]-1-피페리딘카복실레이트
벤질 4-옥소-1-피페리딘카복실레이트(10.0 g, 42.9 mmol), t-부틸-1-하이드라진카복실레이트(5.70 g, 42.9 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (13.6 g, 64.1 mmol)를 디클로로메탄/아세트산(40 ml, 10 % 용액) 중에서 실온에서 4 시간동안 함께 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 포화 탄산나트륨 용액으로 염기화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜 무색 검으로서 표제 화합물 14.2g을 수득하였다.
제조예 132
벤질 4-하이드라지노-1-피페리딘카복실레이트
트리플루오로아세트산(30 ml, 390 mmol)을 첨가하면서, 디클로로메탄(250 ml) 중 제조예 131의 표제 화합물(1.00 g, 37.8 mmol)을 0 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 16 시간동안 교반하고, 실온으로 가온하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 포화 탄산나트륨 용액으로 염기화하고, 디클로로메탄(4번)으로 추출하였다. 모아진 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(95:5:0.5)의 용리액을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 검으로서 표제 화합물 4.25 g을 수득하였다.
제조예 133
벤질 4-(3-벤질-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-피페리딘카복실레이트
페닐아세트이미데이트(2.0 g, 10.8 mmol) 및 제조예 132의 표제 화합물(3.1 g, 10.8 mmol)을 디클로로메탄(100 ml) 중에서 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 트리에틸 오르토포름메이트(50 ml) 중에서 환류하에 2 시간동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물(2번)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜 방치시 신속히 결정화되는 오일을 수득하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 정제하고, 백색 고형물로서 표제 화합물 1.73 g을 수득하였다.
제조예 134
4-(3-벤질-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피페리딘
제조예 120과 유사한 방법을 이용하여, 제조예 133의 표제 화합물로부터 오일로서 88 %의 수율로 수득하였다.
제조예 135
메틸 4-(2-이미노-2-메톡시에틸)벤조에이트
아세토니트릴(200 ml) 중에서 실온에서 교반중인 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(5.00 g, 21.8 mmol) 및 아세톤 시아노하이드린(3 ml, 32.7 mmol)의 용액에 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(5.8 ml, 45.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 16 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르(3번)로 연화시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르를 용리액으로 실리카 층을 통한 여과에 의해 정제하고, 무색 오일 4.0 g을 수득하였다. 상기 오일을 디에틸 에테르 200 ml에 용해시키고, 0 ℃에서 교반하면서 포화될 때까지 용액을 통해 염화수소 기체를 발생시켰다. 메탄올(1.5 ml, 37.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 포화 탄산나트륨 용액을 사용하여 염기화하고, 디클로로메탄(3번)으로 추출하였다.모아진 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜 무색 오일로서 표제 화합물 4.20 g을 수득하였다.
제조예 136
나트륨 4-[[1-(1-[(3S)-3-[(t-부톡시카보닐)아미노]-3-페닐프로필]-4-피페리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸]벤조에이트
제조예 132의 표제 화합물(3.50 g, 14.04 mmol) 및 제조예 135의 표제 화합물(2.90 g, 14.04 mmol)을 메탄올(50 ml) 중에서 실온에서 1 시간동안 함께 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 트리에틸오로토포름메이트(50 ml)에 용해시키고, 환류하에 3 시간동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(95:5:0.5)의 용리액을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물(4.00 g, 9.18 mmol), 암모늄 포름메이트(4.00 g, 82.49 mmol) 및 20 % w/w 탄소상 수소화팔라듐(400 mg)를 에탄올(100 ml) 중에서 환류하에 30 분동안 가열하였다. 혼합물을 아르보셀을 통해 여과하고, 여액을 감압하에 증발시켰다.
잔류물(2.50 g, 8.32 mmol), 제조예 7의 표제 화합물(2.00 g, 8.32 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(2.50 g, 12.48 mmol)를 디클로로메탄:아세트산(30 ml, 10 %) 중에서 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 포화 탄산나트륨 용액으로 염기화하고, 디클로로메탄(3번)으로 추출하였다. 모아진 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(98:2:0.25)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 발포 2.50 g을 수득하였다. 잔류물(1.00 g, 1.87 mmol) 및 수산화나트륨(150 mg, 3.74 mmol)을 디온산:물(5:1)의 혼합물 중에서 50 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 백색 고형물 993 mg을 수득하였다.
LRMS: m/z 520.1 (MH+)
제조예 137
N-[4-[(1-[1-[1-(벤질옥시)비닐]-4-피페리디닐]-1H-1,2,4-트리아졸]-3-일)메틸]페닐]메탄설폰아미드
포화될 때까지 용액을 통해 염화수소 기체를 발생시키면서, 제조예 131의 표제 화합물(1.90 g, 9.04 mmol)을 디에틸 에테르:메탄올(100 ml, 4:1) 중에서 실온에서 교반하였다. 혼합물을 16 시간동안 교반하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 포화 탄산나트륨 용액을 사용하여 염기화하고, 디클로로메탄(3번)으로 추출하였다. 모아진 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다.
분리 플라스크에서, 제조예 47의 표제 화합물(1.00 g, 4.76 mmol)을 디에틸 에테르 20 ml에 용해시키고, 0 ℃에서 교반하면서 포화될 때까지 용액을 통해 염화수소 기체를 발생시켰다. 메탄올(1.5 ml, 37.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 포화 탄산나트륨 용액으로 염기화하고, 디클로로메탄(3번)으로 추출하였다. 모아진 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조 하이드라진(595 mg, 2.46 mmol) 및 중간체 아미드옥심(600 mg, 2.41 mmol)을 40 ml의 메탄올 중에서 실온에서 3 시간동안 함께 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 트리에틸 오르토아세테이트(30 ml)에 용해시키고, 환류하에 30 분동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(95:5:0.5)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 발포체로서 표제 화합물 560 mg을 수득하였다.
제조예 138
t-부틸-(1S)-3-[4-(3-[4-[(메틸설포닐)아미노]벤질]-1-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필카바메이트
제조예 137의 표제 화합물(500 mg, 1.06 mmol), 암모늄 포름메이트(500 mg, 7.93 mmol) 및 20 % w/w 탄소상 수소화팔라듐(50 mg)를 기체 발생이 멈출때까지 에탄올(20 ml) 중에서 환류하에 가열하였다. 혼합물을 아르보셀을 통해 여과하고, 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(90:10:1 내지 80:20:4)의 용리 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물(300 mg, 0.89 mmol), 제조예 7의 표제 화합물(222 mg, 0.88 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(285 mg, 1.34 mmol)를 디클로로메탄:아세트산(30 ml, 10 %)의 혼합물에서 실온에서 30 분동안 함께 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 포화 탄산나트륨 용액으로 염기화하고, 에틸 아세테이트(3번)로 추출하였다. 모아진 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하여 증발시켜 백색 고형물로서 표제 화합물 407 mg을 수득하였다.
제조예 139
벤질-4-(3-벤질-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-피페리딘카복실레이트
염화수소 기체를 메탄올(50 ml) 중 제조예 131의 표제 화합물(3.00 g, 8.59 mmol)의 용액을 통해, 0 ℃에서 1 시간동안 발생시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄(50 ml)에 용해시키고, 트리에틸아민(2.51 ml, 18.00 mmol) 및 페닐아세트이미데이트 하이드로클로라이드(1.59 g, 8.59 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간동안 교반하고, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 트리에틸 오르토아세테이트(20 ml)에 용해시키고, 환류하에 12 시간동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 옹매를 감압하에 제거하고, 생성된 갈색 오일을 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(95:5:0.5)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 엷은 황색 오일로서 표제 화합물 2.20 g을 수득하였다.
제조예 140
4-(3-벤질-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피페리딘
제조예 120과 유사한 방법을 이용하여, 제조예 139의 표제 화합물로부터 오일로서 100 %의 수율로 수득하였다.
제조예 141
t-부틸 (1S)-3-[4-(3-벤질-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필카바메이트
제조예 80과 유사한 방법을 이용하여, 제조예 7 및 140의 표제 화합물로부터 오일로서 59 %의 수율로 수득하였다.
제조예 142
(1S)-3-[4-(3-벤질-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-피페리디닐]-1-페닐-1-프로판아민
제조예 141의 표제 화합물(1.70 g, 3.50 mmol)을 메탄올성 염산(30 ml, 2.5 M)에 용해시키고, 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 포화 탄산나트륨을 첨가하였다. 수성층을 디클로로메탄(3번)으로 추출하고, 모아진 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 투명한 오일로서 표제 화합물 1.40 g을 수득하였다.
제조예 143
N-[(1S)-3-[4-(3-벤질-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]-3-아제티딘카복스아미드
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카보디이미드 하이드로클로라이드(177 mg, 0.93 mmol)를 디클로로메탄(20 ml) 중 제조예 13의 표제 화합물(186 mg, 0.93 mmol) 및 제조예 142의 표제 화합물(300 mg, 0.76 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 1 시간 후, 트리플루오로아세트산(5 ml)을 첨가하고, 반응물을 12 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 오일을 실리카 컬럼 위에 직접 놓고, 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(95:5:0.5)로 용리시켜 백색 발포체로서 표제 화합물 200 mg을 수득하였다.
제조예 144
1-벤질-N-메틸-4-피페리딘카복스아미드
N-벤질 4-피페리딘카복실산(5.00 g, 22.8 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카보디이미드 하이드로클로라이드(5.25 g, 27.4 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(3.84 g, 25.1 mmol)를 디클로로메탄(100 ml) 중 메틸아민(테트라하이드로푸란 중 2.0M 용액 11.4 ml, 22.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반한 후, 디클로로메탄과 물로 층분리하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜, 엷은 황색 고형물 3.50 g을 수득하였다.
제조예 145
1-벤질-4-(5-벤질-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘
라웨슨 시약(6.76 g, 16.7 mmol)을 톨루엔 중 제조예 144의 표제 화합물(3.50 g, 15.2 mmol)의 용액에 한번에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(100 ml)으로 세척하면서 실리카 겔의 짧은 플러그를 통해 여과하고, 용매를 감압하여 제거하여, 황색 발포 5.00 g을 수득하였다. 상기 발포를 n-부탄올(100 ml)에 용해시키고, 산화수은(II)(4.81 g, 22.2 mmol) 및 페닐아세트산 하이드라지드(3.02 g, 22.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 환류하에 12 시간동안 가열하고, 냉각시키고, 아르보셀의 플러그를 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(95:5:0.5)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 엷은 황색 오일로서 표제 화합물 0.85 g을 수득하였다.
제조예 146
4-(5-벤질-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘
제조예 120과 유사한 방법을 이용하여, 제조예 145의 표제 화합물로부터 오일로서 41 %의 수율로 수득하였다.
제조예 147
[1-벤질-4-[3-(4-플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐]메탄올
나트륨 보로하이드라이드(160 mg, 4.20 mmol)를 메탄올(15 ml) 중 제조예 102의 표제 화합물(1.35 g, 3.53 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 생성물을 주변 온도에서 2 시간동안 교반하였다. 메탄올을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄과 물로 층분리하였다. 유기 추출액을 분리하고, 감압하에 농축시키고, 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(90:10:1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 오일로서 표제 화합물 860 mg을 수득하였다.
제조예 148
1-벤질-4-[3-(4-플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-(메톡시메틸)피페리딘
무수 아세토니트릴(8 ml) 중 제조예 147의 표제 화합물(495 mg, 1.31 mmol)의 교반된 용액에 칼륨 t-부톡사이드(184 mg, 1.56 mmol) 및 메틸 토실레이트(296 mg, 1.56 mmol)를 첨가하고, 용액을 주변 온도에서 5 일동안 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트와 물로 층분리하였다. 유기층을 분리하고, 감압하에 농축시키고, 용리액으로서 메탄올:디클로로메탄(95:5)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 표제 화합물 270 mg을 수득하였다.
제조예 149
4-[3-(4-플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-(메톡시메틸)피페리딘
1-클로로에틸 클로로포름메이트(0.96 ml, 0.87 mmol)를 디클로로메탄(5 ml) 중 제조예 148의 표제 화합물(265 mg, 0.67 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 24 시간동안 교반한 후, 감압하에 농축시켰다. 잔류 오일을 메탄올(5 ml)에 용해시키고, 반응 혼합물을 환류하에 2 시간동안 가열하였다. 실리카 겔을 냉각된 용액에 첨가하고, 감압하에 농축시키고, 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(95:5:0.5)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 검로서 표제 화합물 160 mg을 수득하였다.
제조예 150
t-부틸 (1S)-3-[4-[3-(4-플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-(메톡시메틸)-1-피페리딘]-1-페닐프로필카바메이트
제조예 80과 유사한 방법을 이용하여, 제조예 7 및 149의 표제 화합물로부터 오일로서 93 %의 수율로 수득하였다.
제조예 151
(1S)-3-[4-[3-(4-플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-(메톡시메틸)-1-피페리디닐]-1-페닐-1-프로판아민
제조예 81과 유사한 방법을 이용하여, 제조예 150의 표제 화합물로부터 오일로서 98 %의 수율로 수득하였다.
LRMS: m/z 439.7(MH+)
실시예 1
N-[(1S)-3-[4-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]사이클로부탄카복스아미드
제조예 39(200 mg, 0.82 mmol) 및 제조예 8(285 mg, 1.23 mmol)의 표제 화합물을 디클로로메탄:아세트산(10 ml, 10 %) 중 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(209 mg, 0.98 mmol)과 함께 실온에서 4 시간동안 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄(3번)으로 추출하였다. 모아진 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성물을 용리액으로서 에틸 아세테이트:메탄올(95:5)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제한 후, 염화수소 기체로 포화된 디에틸 에테르에 용해시켰다. 증발, 건조시켜 하이드로클로라이드 염으로서 표제 화합물 60 mg을 제공하였다.
실시예 2
N-[1-페닐-3-[4-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-1-피페리디닐]프로필]사이클로부탄카복스아미드
제조예 116의 표제 화합물(560 mg, 2.31 mmol)을 에탄올(20 ml)에 용해시키고, 20 % w/w 탄소상 수소화팔라듐(500 mg) 및 암모늄 포름메이트(728 mg, 11.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 환류하에 1 시간동안 가열하고, 냉각시키고, 아르보셀의 플러그를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 생성된 오일 및 제조예 3의 표제 화합물을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(95:5:0.5)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 발포체로서 표제 화합물 50 mg을 수득하였다.
실시예 3 내지 5
식중 하기 표에 개시된 R을 갖도록 제조된 실시예의 화합물들을 실시예 2에 기술된 유사한 방법을 이용하여 제조예 3의 표제 화합물및 상응하는 벤질아민으로부터 제조하였다:
실시예 6
N-[1-페닐-3-[4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-피페리디닐]프로필]사이클로부탄카복스아미드
에탄올(20 ml) 중 제조예 21의 표제 화합물(566 mg, 2.27 mmol) 및 나트륨 하이드록사이드(136 mg, 3.41 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 이어서, 상기 중간체 및 제조예 3의 표제 화합물을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(98:2:0.25)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 메탄올성 염산(3 ml, 2.5 M)에 용해시키고, 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물 85 mg을 수득하였다.
실시예 7
N-[1-페닐-3-[4-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-피페리디닐]프로필]사이클로부탄카복스아미드
제조예 3 및 37의 표제 화합물을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(98:2:0.25)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 218 mg을 제공하였다.
실시예 8 내지 15
식중 하기 표에 개시된 R을 갖도록 제조된 실시예의 화합물들을 실시예 1과 유사한 방법을 이용하여 제조예 3의 표제 화합물 및 상응하는 아민으로부터 제조하였다:
실시예 16
N-[(1S)-3-[4-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-피페리디닐]-1-(3-플루오로페닐)프로필]-2-사이클로프로필아세트아미드
디이소부틸알루미늄 하이드라이드(디클로로메탄 중 1.0 M 용액 42.1 ml, 42.1 mmol)를 -78 ℃에서 디클로로메탄(100 ml) 중 제조예 12의 표제 화합물(5.7 g, 19.1 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 1 시간동안 교반한 후, -78 ℃로 미리-냉각된 메탄올(5 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 2M 염산, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 황색 오일로서 알데히드 3.3 g을 수득하였다. 상기 오일(485 mg, 1.81 mmol)로부터, 제조예 39의 표제 화합물(420 mg, 1.81 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(578 mg, 2.73 mmol)를 디클로로메탄:아세트산(30 ml, 10 %) 중에서 실온에서 72 시간동안 함께 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 수성 탄산나트륨 용액, 이어서 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물(700 mg, 1.42 mmol)을 디클로로메탄(14 ml) 및 트리플루오로아세트산(14 ml) 중에서 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 염기화하고, 디클로로메탄(3번)으로 추출하였다. 모아진 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(97:3:0.3)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물의 일부(100 mg, 0.25 mmol), 2-사이클로프로필아세트산(28 mg, 0.28 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(41 mg, 0.3 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카보디이미드 하이드로클로라이드(63 mg, 0.33 mmol) 및 트리에틸아민(46 ㎛, 0.33 mmol)을 디클로로메탄(20 ml) 중에서 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(98:2:0.25)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 표제 화합물 97 mg을 수득하였다.
실시예 17
N-((1S)-3-[4-[3-(4-메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-피페리디닐]-1-페닐프로필)사이클로부탄카복스아미드
디클로로메탄(10 ml) 중 제조예 77의 표제 화합물(200 mg, 0.56 mmol)을 트리플루오로아세트산(4 ml)으로 처리하였다. 상기 용액을 실온에서 12 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 포화 수성 탄산나트륨 용액과 디클로로메탄으로 층분리하였다. 수성층을 디클로로메탄(2번)으로 추출하였다. 모아진 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 수득된 잔류물(131 mg, 0.51 mmol), 제조예 8의 표제 화합물(130 mg, 0.56 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(162 mg, 0.76 mmol)를 디클로로메탄:아세트산(20 ml, 10 %) 중에서 실온에서 3 일동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 탄산나트륨 용액으로 염기화하였다. 수성층을 디클로로메탄(2번)으로 추출하고, 모아진 유기 추출액을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 제조용 HPCL(페노모넥스 마젤렌C18(phenomonex magellenC18) (2) 수성 TFA 0.1 %: 아세토니트릴 1:19-19:1)로 정제하여 표제 화합물 38 mg을 수득하였다.
실시예 18
N-((1S)-3-[4-[3-(4-트리플루오로메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-피페리디닐]-1-페닐프로필)사이클로부탄카복스아미드
디클로로메탄(10 ml) 중 제조예 78의 표제 화합물(221 mg, 0.54 mmol)을 트리플루오로아세트산(4 ml)으로 처리하였다. 상기 용액을 실온에서 12 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 포화 수성 탄산나트륨 용액과 디클로로메탄으로 층분리하였다. 수성층을 디클로로메탄(2번)으로 추출하였다. 모아진 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 수득된 잔류물(164 mg, 0.53 mmol), 제조예 8의 표제 화합물(134 mg, 0.58 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(168 mg, 0.70 mmol)를 디클로로메탄:아세트산(20 ml, 10 %) 중에서 실온에서 3 일동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 탄산나트륨 용액으로 염기화하였다. 수성층을 디클로로메탄(2번)으로 추출하고, 모아진 유기 추출액을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 제조용 HPCL(페노모넥스 마젤렌C18(2) 수성 TFA 0.1 %: 아세토니트릴 1:19-19:1)로 정제하여 표제 화합물 40 mg을 수득하였다.
실시예 19
N-((1S)-3-[4-[3-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-피페리디닐]-1-페닐프로필)사이클로부탄카복스아미드(UK-383290-51)
디클로로메탄(10 ml) 중 제조예 79의 표제 화합물(258 mg, 0.67 mmol)을 트리플루오로아세트산(4 ml)으로 처리하였다. 상기 용액을 실온에서 12 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 포화 수성 탄산나트륨 용액과 디클로로메탄으로 층분리하였다. 수성층을 디클로로메탄(2번)으로 추출하였다. 모아진 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 수득된 잔류물(175 mg, 0.44 mmol), 제조예 8의 표제 화합물(113 mg, 0.49 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(141 mg, 0.66 mmol)를 디클로로메탄:아세트산(20 ml, 10 %) 중에서 실온에서 3 일동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 탄산나트륨 용액으로 염기화하였다. 수성층을 디클로로메탄(2번)으로 추출하고, 모아진 유기 추출액을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 제조용 HPCL(페노모넥스 마젤렌C18(2) 수성 TFA 0.1 %: 아세토니트릴1:19-19:1)로 정제하여 표제 화합물 31 mg을 수득하였다.
실시예 20
N-((1S)-3-[4-[3-(3,5-디플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-피페리디닐]-1-페닐프로필)사이클로부탄카복스아미드
디클로로메탄(10 ml) 중 제조예 75의 표제 화합물(100 mg, 0.26 mmol)을 트리플루오로아세트산(4 ml)으로 처리하였다. 상기 용액을 실온에서 12 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 포화 수성 탄산나트륨 용액과 디클로로메탄으로 층분리하였다. 수성층을 디클로로메탄(2번)으로 추출하였다. 모아진 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 수득된 잔류물(69 mg, 0.25 mmol), 제조예 8의 표제 화합물(63 mg, 0.27 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(79 mg, 0.37 mmol)를 디클로로메탄:아세트산(20 ml, 10 %) 중에서 실온에서 3 일동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 탄산나트륨 용액으로 염기화하였다. 수성층을 디클로로메탄(2번)으로 추출하고, 모아진 유기 추출액을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다.잔류물을 제조용 HPCL(페노모넥스 마젤렌C18(2) 수성 TFA 0.1 %: 아세토니트릴 1:19-19:1)로 정제하여 표제 화합물 39 mg을 수득하였다.
실시예 21
N-[(1S)-3-[4-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-피페리디닐]-1-(3-플루오로페닐)프로필]사이클로부탄카복스아미드
디이소부틸알루미늄 하이드라이드(디클로로메탄 중 1.0 M 용액 42.1 ml, 42.1 mmol)를 -78 ℃에서 디클로로메탄(100 ml) 중 제조예 12의 표제 화합물(5.7 g, 19.1 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 1 시간동안 교반한 후, -78 ℃로 미리-냉각된 메탄올(5 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 2M 염산, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 황색 오일로서 표제 화합물 3.3 g을 수득하였다. 상기 오일(485 mg, 1.81 mmol)로부터, 제조예 39의 표제 화합물(420 mg, 1.81 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(578 mg, 2.73 mmol)를 디클로로메탄:아세트산(30 ml, 10 %) 중에서 실온에서 72 시간동안 함께 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 수성 탄산나트륨 용액, 이어서 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물(700 mg, 1.42 mmol)을 디클로로메탄(14 ml) 및 트리플루오로아세트산(14 ml) 중에서 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 포화 수성 탄산나트륨 용액으로 염기화하고, 디클로로메탄(3번)으로 추출하였다. 모아진 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(97:3:0.3)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물의 일부(100 mg, 0.25 mmol), 사이클로부탄카복실산(28 mg, 0.28 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(41 mg, 0.3 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카보디이미드 하이드로클로라이드(63 mg, 0.33 mmol) 및 트리에틸아민(46 ㎛, 0.33 mmol)을 디클로로메탄(20 ml) 중에서 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(98:2:0.25)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 방치시 고형화되는 검으로서 표제 화합물 108 mg을 수득하였다.
실시예 22
N-[(1S)-3-[4-(3-[4-[(메틸설포닐)아미노]벤질]-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]사이클로부탄카복스아미드
메탄올(10 ml) 및 물(100 ml) 중 제조예 47의 표제 화합물(6.50 g, 30.9 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(10.7 g, 154 mmol) 및 탄산나트륨(16.3 g, 154 mmol)을 환류하에 5 시간동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 여과하고, 메탄올을 감압하에 증발시켰다. 남아있는 수성층을 디클로로메탄(3번)으로 추출하고, 모아진 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 엷은 오렌지색 고형물을 수득하였다. 이어서, 상기 고형물 및 카보닐디이미다졸 (158 mg, 0.97 mmol)을 실온에서 1 시간동안 교반된 DMF(2 ml) 중 카보닐디이미다졸(158 mg, 0.97 mmol) 및 제조예 115의 표제 화합물의 용액에 첨가하였다. 반응물을 115 ℃에서 6 시간동안 가열하고 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성된 갈색 오일을 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(95:5:0.5)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 엷은 오렌지색 오일로서 표제 화합물을 수득되고, 물/아세토니트릴로부터 냉동건조하여 엷은 오렌지색 발포 43 mg을 제공하였다.
실시예 23
4-[[5-(1-[(3S)-3-[(사이클로부틸카보닐)아미노]-3-페닐프로필]-4-피페리디닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸]벤즈아미드
메탄올(100 ml) 및 물(100 ml) 중 제조예 55의 표제 화합물(7.00 g, 43.8 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라아드(15.2 g, 218 mmol) 및 탄산나트륨(23.1 g, 218 mmol)을 환류하에 5 시간동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 여과하고, 메탄올을 감압하에 증발시켰다. 남아있는 수성층을 디클로로메탄(3번)으로 추출하고, 모아진 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 엷은 오렌지색 고형물을 제공하였다. 이어서, 상기 고형물 및 카보닐디이미다졸 (158 mg, 0.97 mmol)을 실온에서 1 시간동안 교반된 DMF(2 ml) 중 카보닐디이미다졸(158 mg, 0.97 mmol) 및 제조예 115의 표제 화합물의 용액에 첨가하였다. 반응물을 115 ℃에서 6 시간동안 가열하고 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성된 갈색 오일을 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (95:5:0.5)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 투명한 오일로서 표제 화합물을 수득되고, 물/아세토니트릴로부터 냉동건조하여 백색 고형물 12 mg을 제공하였다.
실시예 24
N-((1S)-3-[4-[3-(2,5-디플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-피페리디닐]-1-페닐프로필)사이클로부탄카복스아미드
디클로로메탄(10 ml) 중 제조예 74의 표제 화합물(142 mg, 0.37 mmol)을 트리플루오로아세트산(4 ml)으로 처리하고, 용액을 실온에서 12 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 포화 수성 탄산나트륨 용액과 디클로로메탄으로 층분리하였다. 수성층을 디클로로메탄(2번)으로 추출하였다. 모아진 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 수득된 잔류물(107 mg, 0.38 mmol), 제조예 8의 표제 화합물(97 mg, 0.42 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(122 mg, 0.59 mmol)를 디클로로메탄:아세트산(20 ml, 10 %) 중에서 실온에서 3 일동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 탄산나트륨 용액으로 염기화하였다. 수성층을 디클로로메탄(2번)으로 추출하고, 모아진 유기 추출액을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 제조용 HPCL(페노모넥스 마젤렌C18(2) 수성 TFA 0.1 %: 아세토니트릴 1:19-19:1)로 정제하여 표제 화합물 9 mg을 수득하였다.
실시예 25
N-((1S)-3-[4-[3-(2,6-디플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-피페리디닐]-1-페닐프로필)사이클로부탄카복스아미드
디클로로메탄(10 ml) 중 제조예 76의 표제 화합물(163 mg, 0.43 mmol)을 트리플루오로아세트산(4 ml)으로 처리하고, 용액을 실온에서 12 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 포화 수성 탄산나트륨 용액과 디클로로메탄으로 층분리하였다. 수성층을 디클로로메탄(2번)으로 추출하였다. 모아진 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 수득된 잔류물(118mg, 0.42 mmol), 제조예 8의 표제 화합물(107 mg, 0.47 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(143 mg, 0.63 mmol)를 디클로로메탄:아세트산(20 ml, 10 %) 중에서 실온에서 3 일동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 탄산나트륨 용액으로 염기화하였다. 수성층을 디클로로메탄(2번)으로 추출하고, 모아진 유기 추출액을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 제조용 HPCL(페노모넥스 마젤렌C18(2) 수성 TFA 0.1 %: 아세토니트릴 1:19-19:1)로 정제하여 표제 화합물 10 mg을 수득하였다.
실시예 26
N-((1S)-1-페닐-3-[4-[3-(3-피리디닐메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-피페리디닐]프로필)사이클로부탄카복스아미드
디클로로메탄(20 ml) 중 제조예 115의 표제 화합물(300 mg, 0.87 mmol)의 용액을 디이소프로필에틸아민(0.36 ml, 2.09 mmol) 및 비스(테트라메틸렌)플루오로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(331 mg, 1.05 mmol)로 처리하였다. 1 시간 후, N-하이드록시-2-(3-피리디닐)에탄이미드아미드[WO 9600720](171 mg, 1.13mmol)를 첨가하고, 12 시간동안 교반하였다. 반응물을 디옥산(30 ml)으로 희석시킨 후, 120 ℃에서 4 시간동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 디클로로메탄(100 ml)으로 희석시키고, 포화 수성 탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(94.5:5:0.5)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성된 오일을 디클로로메탄(10 ml)에 용해시키고, 디옥산 중 1M 염산(4 m)으로 처리하고, 감압하에 증발시켰다. 물/아세토니트릴로부터 냉동건조시켜 황색 고형물로서 표제 화합물 191 mg을 수득하였다.
실시예 27
N-((1S)-1-페닐-3-[4-[3-(3-피리디닐메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-피페리디닐]프로필)사이클로부탄카복스아미드
디클로로메탄(20 ml) 중 제조예 115의 표제 화합물(300 mg, 0.87 mmol)의 용액을 디이소프로필에틸아민(0.36 ml, 2.09 mmol) 및 비스(테트라메틸렌)플루오로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(331 mg, 1.05 mmol)로 처리하였다. 1 시간 후, N-하이드록시-2-(4-피리디닐)에탄이미드아미드[WO 9600720](171 mg, 1.13 mmol)를 첨가하고, 12 시간동안 교반하였다. 반응물을 디옥산(30 ml)으로 희석시킨 후, 120 ℃에서 4 시간동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 디클로로메탄(100 ml)으로 희석시키고, 포화 수성 탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(94.5:5:0.5)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 물/아세토니트릴로부터 냉동건조시켜 황색 발포체로서 표제 화합물 121 mg을 수득하였다.
실시예 28
N-[(1S)-3-[4-(3-[2-[(메틸설포닐)아미노]벤질]-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]사이클로부탄카복스아미드
메탄올(100 ml) 및 물(100 ml) 중 제조예 48의 표제 화합물(5.60 g, 28.5 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라아드(9.9 g, 142 mmol) 및 탄산나트륨(15.1g, 142 mmol)을 환류하에 5 시간동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 여과하고, 메탄올을 감압하에 증발시켰다. 남아있는 수성층을 디클로로메탄(3번)으로 추출하고, 모아진 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜 적색 고형물을 제공하였다. 이어서, 상기 고형물 및 카보닐디이미다졸(158 mg, 0.97 mmol)을 실온에서 1 시간동안 교반된 DMF(2 ml) 중 카보닐디이미다졸(158 mg, 0.97 mmol) 및 제조예 115의 표제 화합물의 용액에 첨가하였다. 반응물을 115 ℃에서 6 시간동안 가열하고 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 증발시키고, 생성된 갈색 오일을 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(95:5:0.5)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 투명한 오일로서 표제 화합물을 수득되고, 물/아세토니트릴로부터 냉동건조하여 백색 고형물 24 mg을 제공하였다.
실시예 29
N-((1S)-1-페닐-3-[4-[3-(2-피리디닐메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-피페리디닐]프로필)사이클로부탄카복스아미드
디클로로메탄(20 ml) 중 제조예 115의 표제 화합물(300 mg, 0.87 mmol)의 용액을 디이소프로필에틸아민(0.36 ml, 2.09 mmol) 및 비스(테트라메틸렌)플루오로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(331 mg, 1.05 mmol)로 처리하였다. 1 시간 후, N-하이드록시-2-(2-피리디닐)에탄이미드아미드[WO 9600720](171 mg, 1.13 mmol)를 첨가하고, 12 시간동안 교반하였다. 반응물을 디옥산(30 ml)으로 희석시킨 후, 120 ℃에서 4 시간동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 디클로로메탄(100 ml)으로 희석시키고, 포화 수성 탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(94.5:5:0.5)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성된 오일을 디클로로메탄(10 ml)에 용해시키고, 디옥산 중 1M 염산(4 ml)으로 처리하고, 감압하에 증발시켰다. 물/아세토니트릴로부터 냉동건조시켜 녹색 검으로서 표제 화합물 95 mg을 수득하였다.
실시예 30
N-[(1S)-3-[4-(3-이소부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]사이클로부탄카복스아미드
디클로로메탄(10 ml) 중 제조예 73의 표제 화합물(305 mg, 0.98 mmol)을 트리플루오로아세트산(4 ml)으로 처리하고, 용액을 실온에서 12 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 포화 수성 탄산나트륨 용액과 디클로로메탄으로 층분리하였다. 수성층을 디클로로메탄(2번)으로 추출하였다. 모아진 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 수득된 잔류물(161 mg, 0.76 mmol), 제조예 8의 표제 화합물(213 mg, 0.923 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(244 mg, 1.15 mmol)를 디클로로메탄:아세트산(20 ml, 10 %) 중에서 실온에서 2 주동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 탄산나트륨 용액으로 염기화하였다. 수성층을 디클로로메탄(2번)으로 추출하고, 모아진 유기 추출액을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 제조용 HPCL(페노모넥스 마젤렌C18(2) 수성 TFA 0.1 %: 아세토니트릴 1:19-19:1)로 정제하여 표제 화합물 52 mg을 수득하였다.
실시예 31
N-((1S)-3-[4-[3-(3-클로로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-피페리디닐]-1-페닐프로필)사이클로부탄카복스아미드
디클로로메탄(10 ml) 중 제조예 72의 표제 화합물(260 mg, 0.68 mmol)을 트리플루오로아세트산(4 ml)으로 처리하고, 용액을 실온에서 12 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 포화 수성 탄산나트륨 용액과 디클로로메탄으로 층분리하였다. 수성층을 디클로로메탄(2번)으로 추출하였다. 모아진 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 수득된 잔류물(145 mg, 0.52 mmol), 제조예 8의 표제 화합물(145 mg, 0.62 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(166 mg, 0.78 mmol)를 디클로로메탄:아세트산(20 ml, 10 %) 중에서 실온에서 2 주동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 탄산나트륨 용액으로 염기화하였다. 수성층을 디클로로메탄(2번)으로 추출하고, 모아진 유기 추출액을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 제조용 HPCL(페노모넥스 마젤렌C18(2) 수성 TFA 0.1 %: 아세토니트릴 1:19-19:1)로 정제하여 표제 화합물 9 mg을 수득하였다.
실시예 32
N-((1S)-3-[4-[3-(1-벤조푸란-5-일메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-피페리디닐]-1-페닐프로필)사이클로부탄카복스아미드
디클로로메탄(10 ml) 중 제조예 71의 표제 화합물(176 mg, 0.45 mmol)을 트리플루오로아세트산(4 ml)으로 처리하고, 용액을 실온에서 12 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 포화 수성 탄산나트륨 용액과 디클로로메탄으로 층분리하고, 수성층을 디클로로메탄(2번)으로 추출하였다. 모아진 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 수득된 잔류물(130 mg, 0.45 mmol), 제조예 8의 표제 화합물(127 mg, 0.55 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(146 mg, 0.68 mmol)를 디클로로메탄:아세트산(20 ml, 10 %) 중에서 실온에서 2 주동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 탄산나트륨 용액으로 염기화하였다. 수성층을 디클로로메탄(2번)으로 추출하고, 모아진 유기 추출액을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 제조용 HPCL(페노모넥스 마젤렌C18(2) 수성 TFA 0.1 %: 아세토니트릴 1:19-19:1)로 정제하여 표제 화합물 44 mg을 수득하였다.
실시예 33
N-[(1S)-1-페닐-3-(4-[3-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-피페리디닐]프로필]사이클로부탄카복스아미드
디클로로메탄(10 ml) 중 제조예 70의 표제 화합물(306 mg, 0.71 mmol)을 트리플루오로아세트산(4 ml)으로 처리하고, 용액을 실온에서 12 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 포화 수성 탄산나트륨 용액과 디클로로메탄으로 층분리하고, 수성층을 디클로로메탄(2번)으로 추출하였다. 모아진 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 수득된 잔류물(204 mg, 0.62 mmol), 제조예 8의 표제 화합물(173 mg, 0.74 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(198 mg, 0.93 mmol)를 디클로로메탄:아세트산(20 ml, 10 %) 중에서 실온에서 2 주동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 탄산나트륨 용액으로 염기화하였다. 수성층을 디클로로메탄(2번)으로 추출하고, 모아진 유기 추출액을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 제조용 HPCL(페노모넥스 마젤렌C18(2) 수성 TFA 0.1 %: 아세토니트릴 1:19-19:1)로 정제하여 표제 화합물 38 mg을 수득하였다.
실시예 34
N-[(1S)-3-[4-(3-[3-[(메틸설포닐)아미노]벤질]-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]사이클로부탄카복스아미드
디클로로메탄(10 ml) 중 제조예 66의 표제 화합물(220 mg, 0.91 mmol)의 용액에 제조예 115의 표제 화합물(340 mg, 0.99 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카보디이미드 하이드로클로라이드(210 mg, 1.09 mmol) 및 트리에틸아민(1.08 ml, 7.12 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18 시간동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 층분리하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에 증발시켰다. 톨루엔(25 ml)을 첨가하고, 용액을 환류하에 5 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압하에 증발시켰다. 조 물질을 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(95:5:0.5)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. 이를 물/아세토니트릴로부터 냉동건조하여 갈색 발포체로서 표제 화합물 100 mg을 수득하였다.
실시예 35
3,3,3-트리플루오로-N-[(1S)-3-[4-(3-[4-[(메틸설포닐)아미노]벤질]-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]프로판아미드
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카보디이미드 하이드로클로라이드(49 mg,0.25 mmol)를 디클로로메탄(10 ml) 중 3,3,3-트리플루오로프로피온산(29 mg, 0.23 mmol) 및 제조예 91의 표제 화합물(100 mg, 0.21 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 실리카의 컬럼 위에 직접 놓고, 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(95:5:0.5)로 용리시켜 백색 발포체로서 표제 화합물 55 mg을 수득하였다.
실시예 36
2-사이클로프로필-N-[(1S)-3-[4-(3-[4-[(메틸설포닐)아미노]벤질]-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]아세트아미드
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카보디이미드 하이드로클로라이드(49 mg, 0.25 mmol)를 디클로로메탄(10 ml) 중 사이클로프로필아세트산(24 mg, 0.23 mmol) 및 제조예 91의 표제 화합물(100 mg, 0.21 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 실리카의 컬럼 위에 직접 놓고, 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(95:5:0.5)로 용리시켜 백색 발포체로서 표제 화합물 75 mg을 수득하였다.
실시예 37
N-[(1S)-3-[4-(3-[4-[(메틸설포닐)아미노]벤질]-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아미드
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카보디이미드 하이드로클로라이드(49 mg, 0.25 mmol)를 디클로로메탄(10 ml) 중 제조예 17의 표제 화합물(30 mg, 0.23 mmol) 및 제조예 91의 표제 화합물(100 mg, 0.21 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 실리카의 컬럼 위에 직접 놓고, 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(95:5:0.5)로 용리시켜 백색 발포체로서 표제 화합물 45 mg을 수득하였다.
실시예 38
1-아세틸-N-[(1S)-3-[4-(3-[4-[(메틸설포닐)아미노]벤질]-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]-3-아제티딘카복스아미드
디클로로메탄(3 ml) 중 제조예 91의 표제 화합물(100 mg, 0.21 mmol)의 용액에 제조예 14의 표제 화합물(35 mg, 0.23 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카보디이미드 하이드로클로라이드(50 mg, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 조 물질을 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(90:10:1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그패피로 정제하여 백색 발포체로서 표제 화합물 120 mg을 수득하였다.
실시예 39
N-[(1S)-3-[4-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아미드
제조예 81의 표제 화합물(77 mg, 0.20 mmol), 제조예 17의 표제 화합물(26 mg, 0.20 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(51 mg, 0.26 mmol)를 디클로로메탄(10 ml) 중에서 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 염수로(2번) 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올(95:5)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물 57 mg을 수득하였다.
실시예 40
1-아세틸-N-[(1S)-3-[4-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]-3-아제티딘카복스아미드
제조예 81의 표제 화합물(58 mg, 0.15 mmol), 제조예 14의 표제 화합물(33 mg, 0.23 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(44 mg, 0.23 mmol)를 디클로로메탄(10 ml) 중에서 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 염수로(2번) 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올(95:5)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물 23 mg을 수득하였다.
실시예 41
1-(아세틸아미노)-N-[(1S)-3-[4-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]사이클로펜탄카복스아미드
제조예 81의 표제 화합물(58 mg, 0.15 mmol), 1-(아세틸아미노)사이클로펜탄카복실산[Bull. Soc. Chim. Fr., (1965), 2942](26 mg, 0.15 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(38 mg, 0.20 mmol)를 디클로로메탄(10 ml) 중에서 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 염수로(2번) 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올(98:2)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물 42 mg을 수득하였다.
실시예 42
N-[(1S)-3-[4-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]-1-메톡시사이클로부탄카복스아미드
제조예 81의 표제 화합물(58 mg, 0.15 mmol), 제조예 19의 표제 화합물(20 mg, 0.15 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(38 mg, 0.20 mmol)를 디클로로메탄(10 ml) 중에서 실온에서 2 시간동안 함께 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 염수로(2번) 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올(99:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 31 mg을 수득하였다.
실시예 43
3-[[5-(1-[(3S)-3-[(사이클로부틸카보닐)아미노-3-페닐프로필]-4-피페리디닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸]벤즈아미드
옥살릴 클로라이드(0.86 ml, 9.90 mmol)를 0 ℃에서 디클로로메탄(20 ml) 중 제조예 52의 표제 화합물(1.45 g, 9.00 mmol)의 용액 및 디메틸포름아미드(3 방출)에 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 12 시간동안 교반한 후, 0.88 암모니아(1 ml)를 조심스럽게 첨가하고, 용매를 감압하에 증발시켜 황색 고형물을 수득하였다. 상기 황색 고형물을 메탄올(30 ml) 및 물(30 ml)에 용해하고, 하이드록실 하이드로클로라이드(3.15 g, 45.0 mmol) 및 탄산나트륨(4.77 g, 45.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 환류하에 5 시간동안 가열한 후, 냉각시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 황색 오일을 디옥산(10 ml)에 용해시키고, 제조예 115의 표제 화합물(344 mg, 1.00 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카보디이미드 하이드로클로라이드(210 mg, 1.10 mmol)를 첨가하고, 반응물을 환류하에 12 시간동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성된 갈색 오일을 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(95:5:0.5)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 발포체로서 표제 화합물 16 mg을 수득하였다.
실시예 44
에틸 4-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-[(3S)-3-[(사이클로부틸카보닐)아미노]-3-페닐프로필]-4-피페리딘카복실레이트
제조예 106의 표제 화합물(195 mg, 0.62 mmol), 제조예 8의 표제 화합물(215 mg, 0.93 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(207 mg, 0.93 mmol)의 현탁액을 디클로로메탄:아세트산(10 ml, 10 %) 중에서 실온에서 18 시간동안 교반한 후, 포화 수성 탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 추출액을 분리하고, 실리카 겔 상에서 예비-흡착시키고, 농축시키고, 용리액으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 표제 화합물 170 mg을 수득하였다.
실시예 45
N-[(1S)-3-[4-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-시아노-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]사이클로부탄카복스아미드
나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(294 mg, 1.32 mmol)를 디클로로메탄:아세트산(10 ml, 10 %) 중 제조예 107의 표제 화합물(236 mg, 0.88 mmol) 및 제조예 8의 표제 화합물(305 mg, 1.32 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반한 후, 디클로로메탄과 포화 수성 탄산나트륨 용액으로 층분리하였다. 유기 추출액을 분리하고, 감압하에 농축시키고, 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올(95:5)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 발포체로서 표제 화합물 150 mg을 수득하였다.
실시예 46
N-[(1S)-3-(4-[3-[3-(아미노설포닐)벤질]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-피페리디닐)-1-페닐프로필]사이클로부탄카복스아미드
제조예 115의 표제 화합물(400 mg, 1.16 mmol), 제조예 65의 표제 화합물(320 mg, 1.39 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카보디이미드 하이드로클로라이드(267 mg, 1.39 mmol)를 디옥산(30 ml) 중에서 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 환류하에 12 시간동안 가열하고, 냉각시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성된 갈색 오일을 에틸 아세테이트(100 ml)에 용해시키고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성된 갈색 오일을 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(95:5:0.5)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 발포체로서 표제 화합물 250 mg을 수득하였다.
실시예 47
1-[(1S)-3-[(사이클로부틸카보닐)아미노]-3-페닐프로필]-4-[3-(4-플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-N-메틸-4-피페리딘카복스아미드
나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(159 mg, 0.71 mmol)를 디클로로메탄:아세트산(10 ml, 10 %) 중 제조예 109의 표제 화합물(153 mg, 0.48 mmol) 및 제조예 8의 표제 화합물(164 mg, 0.71 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반한 후, 디클로로메탄과 포화 수성 탄산나트륨 용액으로 층분리하였다. 유기 추출액을 분리하고, 농축시키고, 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올(95:5)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 발포체로서 표제 화합물 60 mg을 수득하였다.
실시예 48
N-((1S)-3-[4-[3-(4-플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-피페리디닐]-1-페닐프로필)테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아미드
제조예 92의 표제 화합물(150 mg, 0.38 mmol), 제조예 17의 표제 화합물(59 mg, 0.45 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(87 mg, 0.45 mmol)를 디클로로메탄(10 ml) 중에서 실온에서 2 시간동안 함께 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 염수로(2번) 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올(98:2)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물 113 mg을 수득하였다.
실시예 49
3,3,3-트리플루오로-N-((1S)-3-[4-[3-(4-플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]프로판아미드
제조예 92의 표제 화합물(15 mg, 0.38 mmol), 3,3,3-트리플루오로프로피온산 (58 mg, 0.45 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(87 mg, 0.45 mmol)를 디클로로메탄(10 ml) 중에서 실온에서 2 시간동안 함께 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 염수로(2번) 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올(95:5)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 오일로서 표제 화합물 100 mg을 수득하였다.
실시예 50
N-((1S)-3-[4-[3-(4-모르폴리닐메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-피페리디닐]-1-페닐프로필)사이클로부탄카복스아미드
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카보디이미드 하이드로클로라이드(190 mg, 0.91 mmol)를 디클로로메탄(30 ml) 중 트리에틸아민(0.15 ml, 0.93 mmol) 및 제조예 115의 표제 화합물(300 mg, 0.91 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 10 분동안 교반하였다. 제조예 58의 표제 화합물(140 mg, 0.88 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2 시간동안 교반한 후, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디옥산(30 ml)에 용해시키고, 환류하에 15 시간동안 가열하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 포화 수성 탄산나트륨 용액에 용해시키고, 에틸 아세테이트(3번)으로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(97:3:0.3)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 발포체로서 표제 화합물 40 mg을 수득하였다.
실시예 51
N-((1S)-3-[4-시아노-4-[3-(4-플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-피페리디닐]-1-페닐프로필)테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아미드
디클로로메탄(2 ml) 중 제조예 111의 표제 화합물(68 mg, 0.16 mmol)의 교반된 용액에 제조예 17의 표제 화합물(25 mg, 0.19 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카보디이미드(36 mg, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반한 후, 디클로로메탄과 물로 층분리하였다. 유기 추출액을 분리하고, 감압하에 농축시키고, 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올(90:10)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 발포체로서 표제 화합물 31 mg을 수득하였다.
실시예 52
N-((1S)-3-[4-시아노-4-[3-(4-플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-피페리디닐]-1-페닐프로필)-2-사이클로프로필아세트아미드
디클로로메탄(2 ml) 중 제조예 111의 표제 화합물(68 mg, 0.16 mmol)의 교반된 용액에 사이클로프로판아세트산(19 mg, 0.19 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카보디이미드(36 mg, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반한 후, 디클로로메탄과 물로 층분리하였다. 유기 추출액을 분리하고, 감압하에 농축시키고, 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올(90:10)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 발포체로서 표제 화합물 35 mg을 수득하였다.
실시예 53
1-아세틸-N-((1S)-3-[4-시아노-4-[3-(4-플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-피페리디닐]-1-페닐프로필)-3-아제티딘카복스아미드
디클로로메탄(2 ml) 중 제조예 111의 표제 화합물(68 mg, 0.16 mmol)의 교반된 용액에 제조예 14의 표제 화합물(27 mg, 0.19 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카보디이미드(36 mg, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반한 후, 디클로로메탄과 물로 층분리하였다. 유기 추출액을 분리하고, 감압하에 농축시키고, 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올(90:10)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 발포체로서 표제 화합물 33 mg을 수득하였다.
실시예 54
N-((1S)-3-[4-시아노-4-[3-(4-플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-피페리디닐]-1-페닐프로필)-3,3,3-트리플루오로프로판아미드
디클로로메탄(2 ml) 중 제조예 111의 표제 화합물(68 mg, 0.16 mmol)의 교반된 용액에 3,3,3-트리플루오로프로피온산(24 mg, 0.19 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카보디이미드(36 mg, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반한 후, 디클로로메탄과 물로 층분리하였다. 유기 추출액을 분리하고, 감압하에 농축시키고, 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올 (90:10)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 발포체로서 표제 화합물 39 mg을 수득하였다.
실시예 55
N-[(1S)-3-(4-[3-[4-(아미노설포닐)벤질]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]사이클로부탄카복스아미드
디옥산(25 ml) 중 제조예 64의 표제 화합물(175 mg, 0.77 mmol), 제조예 115의 표제 화합물(290 mg, 0.85 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카보디이미드 하이드로클로라이드(176 mg, 0.92 mmol)의 용액을 실온에서 72 시간동안 교반한 후, 환류하에 5 시간동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(95:5:0.5)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물 10 mg을 수득하였다.
실시예 56
N-((1S)-3-[3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-아제티디닐]-1-페닐프로필]테트라하이드로-3-푸란카복스아미드
제조예 93의 표제 화합물(150 mg, 0.43 mmol)을 디클로로메탄 중 테트라하이드로-3-푸로산(50 ㎕, 0.50 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(100 mg, 0.52 mmol)의 용액에 첨가하고, 4 시간동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 탄산나트륨 용액의 첨가에 의해 염기화하고, 에틸 아세테이트(3번)로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(95:5:0.5)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 발포체로서 표제 화합물 90 mg을 수득하였다.
실시예 57
N-[(1S)-3-(4-[3-[(4-아세틸-1-피페라지닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-피페리디닐)-1-페닐프로필]사이클로부탄카복스아미드
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카보디이미드 하이드로클로라이드(305 mg, 1.61 mmol)를 디클로로메탄(25 ml) 중 트리에틸아민(0.22 ml, 1.63 mmol) 및 제조예 115의 표제 화합물(500 mg, 1.45 mmol)의 용액에 첨가하고, 10 분동안 교반하였다. 제조예 69의 표제 화합물(350 mg, 1.81 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2 시간동안 교반한 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디옥산(25 ml)에 용해시키고, 환류하에 15 시간동안 가열하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 포화 수성 탄산나트륨 용액에 용해시키고, 에틸 아세테이트(3번)로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(97:3:0.3)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 발포체로서 표제 화합물 45 mg을 수득하였다.
실시예 58
N-[(1S)-3-[3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-아제티디닐]-1-페닐프로필]테트라하이드로-3-푸란카복스아미드
제조예 93의 표제 화합물(150 mg, 0.43 mmol)을 디클로로메탄 중 테트라하이드로-3-푸로산(50 ㎕, 0.52 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(100 mg, 0.52 mmol)의 용액에 첨가하고, 4 시간동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액의 첨가에 의해 염기화하고, 에틸 아세테이트(3번)로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(95:5:0.5)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 90 mg을 수득하였다.
실시예 59
N-[(1S)-3-[4-[3-(4-플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-(메톡시메틸)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]아세트아미드
제조예 151의 표제 화합물(88 mg, 0.2 mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드(16 ㎕, 0.22 mmol) 및 트리에틸아민(31 ㎕, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을실온에서 2 시간동안 교반하고, 감압하에 농축시키고, 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올(90:10)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 발포체로서 표제 화합물 45 mg을 수득하였다.
실시예 60
N-[3-[4-(3-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]사이클로부탄카복스아미드
나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(525 mg, 2.47 mmol)를 디클로로메탄/아세트산(10 ml, 10 % 용액) 중 제조예 120(400 mg, 1.65 mmol) 및 제조예 3(419 mg, 1.82 mmol)의 표제 화합물의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분동안 교반한 후, 용액을 포화 수성 탄산나트륨 용액으로 염기화하고, 생성물을 디클로로메탄(3번)을 사용하여 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 이를 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(98:2:0.3)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하고, 물/아세토니트릴로부터 냉동건조시켜 백색 고형물 130 mg을 수득하였다.
실시예 61
N-[(1S)-3-[4-(3-벤질-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]사이클로부탄카복스아미드
제조예 121의 표제 화합물(500 mg, 1.95 mmol) 및 제조예 8의 표제 화합물(902 mg, 3.91 mmol)을 디클로로메탄(20 ml)에 용해시키고, 5 분동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(620 mg, 2.93 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가 2 시간동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(95:5:0.5)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 발포체로서 표제 화합물330 mg을 수득하였다.
실시예 62
N-[(1S)-3-[4-(5-벤질-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]사이클로부탄카복스아미드
나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(318 mg, 1.50 mmol)를 디클로로메탄:아세트산(10 ml, 10 % 용액) 중 제조예 146(256 mg, 1.00 mmol) 및 제조예 8(231 mg, 1.00 mmol)의 표제 화합물의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분동안 교반한 후, 용액을 포화 수성 탄산나트륨 용액으로 염기화하고, 생성물을 디클로로메탄(3번)으로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 이를 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(95:5:0.5)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 발포체로서 표제 화합물 70 mg을 수득하였다.
실시예 63
N-[(1S)-3-[4-(3-벤질-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]사이클로부탄카복스아미드
나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(190 mg, 0.92 mmol)를 디클로로메탄:아세트산(20 ml, 10 % 용액) 중 제조예 134의 표제 화합물(220 mg, 0.61 mmol) 및 제조예 8의 표제 화합물(200 mg, 0.82 mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 15 시간동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 탄산나트륨 용액으로 염기화하고, 디클로로메탄(3번)으로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(97:3:0.3)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 용리액으로서 톨루엔:에틸 아세테이트:디에틸아민(90:10:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 추가 정제하여백색 고형물로서 표제 화합물 106 mg을 수득하였다.
실시예 64
N-[(1S)-3-[4-(5-벤질-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]사이클로부탄카복스아미드
나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(290 mg, 1.40 mmol)를 디클로로메탄:아세트산(10 ml, 10 % 용액) 중 제조예 8의 표제 화합물(310 mg, 1.34 mmol) 및 제조예 130의 표제 화합물(230 mg, 0.93 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 15 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 염기화하고, 디클로로메탄(3번)으로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 톨루엔:에틸 아세테이트:디에틸아민(80:20:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 210 mg을 수득하였다.
실시예 65
N-[3-[4-(5-벤질-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]사이클로부탄카복스아미드
나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(490 mg, 2.32 mmol)를 디클로로메탄(20 ml) 중 제조예 129의 표제 화합물(1.09 g, 1.55 mmol) 및 제조예 8의 표제 화합물(717 mg, 3.01 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 15 시간동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 염기화하고, 디클로로메탄(3번)으로 추출하였다. 모아진 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(190:10:1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 제조용 HPLC(페노모넥스 마젤렌C18(2) 수성 TFA 0.1 %: 아세토니트릴 1:19-19:1)로 추가 정제하고, 아세토니트릴:물로부터 냉동건조시켜 백색 발포체로서 표제 화합물 75 mg을 수득하였다.
실시예 66
N-[(1S)-3-[4-(3-[4-[(메틸설포닐)아미노]벤질]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아미드
제조예 138의 표제 화합물(135 mg, 0.24 mmol)을 트리플루오로아세트산:디클로로메탄의 혼합물(4 ml, 10:1) 중에서 37 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 염기화하고, 디클로로메탄(6번)으로 추출하였다. 모아진 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물(90 mg, 0.19 mmol), 제조예 17의 표제 화합물(25 mg, 0.19 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(29 mg, 0.21 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카보디이미드 하이드로클로라이드(44 mg, 0.23 mmol)를 디클로로메탄(5 ml) 중에서 실온에서 3 시간동안 함께 교반하였다. 반응혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 수성 탄산나트륨 용액, 이어서 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 디에틸 에테르로 연화시켜 고형물을 수득하고, 에탄올/이소프로필 알콜로부터 재결정하여 결정성 고형물로서 표제 화합물 60 mg을 수득하였다.
실시예 67
2-사이클로프로필-N-[(1S)-3-[4-(3-[4-[(메틸설포닐)아미노]벤질]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]아세트아미드
실시예 66에 기술된 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조예 138의 표제 화합물 및 2-사이클로프로필아세트산으로부터 35 %의 수율로 표제 화합물을 제조하였고, 이소프로필 알콜/에틸 아세테이트로부터 재결정하였다.
실시예 68
3,3,3-트리플루오로-N-[(1S)-3-[4-(3-[4-[(메틸설포닐)아미노]벤질]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]프로판아미드
실시예 66에 기술된 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조예 138의 표제 화합물 및 3,3,3-트리플루오로프로피온산으로부터 35 %의 수율로 표제 화합물을 제조하였고, 에틸 아세테이트로부터 재결정하였다.
실시예 69
N-(1S)-[3-[4-(3-벤질-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]사이클로부탄카복스아미드
메틸 요오다이드(0.41 ml, 6.42 mmol)를 아세토니트릴(20 ml) 중 제조예 127의 표제 화합물(1.00 g, 2.90 mmol) 및 탄산칼륨(480 mg, 3.51 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 물(100 ml)에 용해시키고, 디클로로메탄(3번)으로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로 디클로로메탄:메탄올(98:2)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고형물을 수득하였다. 트리플루오로아세트산(2 ml)을 0 ℃에서 디클로로메탄(10 ml) 중 백색 고형물의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 15 시간동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 포화 수성 탄산나트륨 용액에 용해시키고, 디클로로메탄(3번)으로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 여액을 감압하에 증발시켜 엷은 황색 오일을 수득하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(420 mg, 2 mmol)를 디클로로메탄(15 ml) 중 피페리딘, 아세트산(0.10ml, 5.70 mmol) 및 제조예 8의 표제 화합물(310 mg, 1.32 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 15 시간동안 교반하였다. 혼합물을 2M 염산(1 ml)으로 처리하였다. 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액의 첨가에 의해 염기화하고, 디클로로메탄(3번)으로 추출하였다. 모아진 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(92:8:1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 조 물질을 수득하고, HPCL(암모늄 아세테이트 용액 및 아세토니트릴의 용리액을 사용하는 페노모넥스 루낙(Lunac)C8및 페노모넥스 마젤렌C18(2))로 추가 정제하고 물/아세토니트릴로부터 냉동건조시켜 백색 발포체로서 표제 화합물 40 mg을 수득하였다.
실시예 70
4-[[1-(1-[(3S)-3-페닐-3-[(3,3,3-트리플루오로프로파노일)아미노]프로필]-4-피페리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸]벤즈아미드
제조예 136의 표제 화합물(700 mg, 1.35 mmol), 시아누릭 클로라이드(125 mg, 0.67 mmol) 및 트리에틸아민(0.23 ml, 1.35 mmol)을 아세톤(30 ml) 중에서 실온에서 1 시간동안 함께 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 테트라하이드로푸란(10 ml)에 용해시키고, 0.88 암모니아(10 ml)를 첨가하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(95:5:0.5)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 고형물 280 mg을 수득하였다. 상기 고형물(280 mg, 0.54 mmol)을 트리플루오로아세트산:디클로로메탄(1:1)의 혼합물 10 ml 중에서 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 포화 수성 탄산나트륨 용액으로 염기화하고, 디클로로메탄(6번)으로 추출하였다. 모아진 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물(70 mg, 0.17 mmol), 3,3,3-트리플루오로프로파노산(21 mg, 0.17 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카보디이미드 하이드로클로라이드(35 mg, 0.18 mmol) 및 트리에틸아민(28 ㎕, 0.20 mmol)을 디클로로메탄(5 ml) 중에서 실온에서 16 시간동안 함께 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 수성 탄산나트륨 용액, 이어서 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여 결정성 고형물로서 표제 화합물 21 mg을 수득하였다.
실시예 71
N-[(1S)-3-[4-(3-벤질-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아미드
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카보디이미드 하이드로클로라이드(59 mg, 0.31 mmol)를 디클로로메탄(10 ml) 중 제조예 17의 표제 화합물(40 mg, 0.31 mmol) 및 제조예 142의 표제 화합물(100 mg, 0.25 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 실리카의 컬럼 위에 직접 놓고, 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(95:5:0.5)로 용리시켜 백색 발포체로서 표제 화합물 98 mg을 수득하였다.
실시예 72
N-[(1S)-3-[4-(3-벤질-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]테트라하이드로-3-푸란카복스아미드
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카보디이미드 하이드로클로라이드(59 mg, 0.31 mmol)를 디클로로메탄(10 ml) 중 테트라하이드로-3-푸로산(36 mg, 0.31 mmol) 및 제조예 142의 표제 화합물(100 mg, 0.25 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 실리카의 컬럼 위에 직접 놓고, 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(95:5:0.5)로 용리시켜 백색 발포체로서 표제 화합물 107 mg을 수득하였다.
실시예 73
1-아미노-N-[(1S)-3-[4-(3-벤질-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]사이클로펜탄카복스아미드
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카보디이미드 하이드로클로라이드(118 mg, 0.62 mmol)를 디클로로메탄(20 ml) 중 제조예 15의 표제 화합물(141 mg, 0.62 mmol) 및 제조예 142의 표제 화합물(100 mg, 0.25 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 1 시간 후, 트리플루오로아세트산(5 ml)을 첨가하여 반응물을 12 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 생성된 오일을 실리카의 컬럼 위에 직접 놓고, 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(95:5:0.5)로 용리시켜 백색 발포체로서 표제 화합물 170 mg을 수득하였다.
실시예 74
N-[(1S)-3-[4-(3-벤질-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]테트라하이드로-3-푸란카복스아미드
제조예 134의 표제 화합물(1.17 g, 4.83 mmol), 제조예 7의 표제 화합물(1.20 g, 4.83 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.53 g, 7.24 mmol)를 디클로로메탄:아세트산(30 ml, 10 %) 중에서 실온에서 30 분동안 함께 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 포화 수성 탄산나트륨 용액으로 염기화하고, 디클로로메탄(3번)으로 추출하였다. 모아진 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물(2.3 g, 4.83 mmol)을 디클로로메탄:트리플루오로아세트산(30 ml, 5:1)의 혼합물에서 16 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 포화 수성 탄산나트륨 용액으로 염기화하고, 디클로로메탄(3번)으로 추출하였다. 모아진 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물의 일부(200 mg, 0.53 mmol), 테트라하이드로-3-푸란카복실산(65 mg, 0.53 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카보디이미드 하이드로클로라이드(125 mg, 0.65 mmol)을 디클로로메탄(5 ml) 중에서 실온에서 1 시간동안 함께 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 수성 탄산나트륨 용액, 이어서 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(95:5:0.5)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 검으로서 표제 화합물 183 mg을 수득하였다.
실시예 75
N-[(1S)-3-[4-(3-벤질-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]테트라하이드로-2H-피란-카복스아미드
실시예 74에 기술된 방법과 유사한 방법을 이용하여, 제조예 134, 7 및 17의 표제 화합물로부터 표제 화합물을 67 %의 수율로 수득하였다.
실시예 76
1-아미노-N-[(1S)-3-[4-(3-벤질-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]사이클로펜탄카복스아미드
제조예 134의 표제 화합물(1.17 g, 4.83 mmol), 제조예 7의 표제 화합물(1.20 g, 4.83 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.53 g, 7.24 mmol)를 디클로로메탄:아세트산(30 ml, 10 %) 중에서 실온에서 30 분동안 함께 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 포화 수성 탄산나트륨 용액으로 염기화하고, 디클로로메탄(3번)으로 추출하였다. 모아진 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물(2.3 g, 4.83 mmol)을 디클로로메탄:트리플루오로아세트산(30 ml, 5:1)의 혼합물에서 16 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 포화 수성 탄산나트륨 용액으로 염기화하고, 디클로로메탄(3번)으로 추출하였다. 모아진 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물의 일부(200 mg, 0.53 mmol), 제조예 15의 표제 화합물(121 mg, 0.53 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카보디이미드 하이드로클로라이드(125 mg, 0.65 mmol)를 디클로로메탄(5 ml) 중에서 실온에서 1 시간동안 함께 교반한 후, 트리플루오로아세트산(5 ml)을 첨가하고, 반응물을 12 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 수성 탄산나트륨 용액, 이어서 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(95:5:0.5)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 검으로서 표제 화합물 58 mg을 수득하였다.
실시예 77
1-아세틸-N-[(1S)-3-[4-(3-벤질-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]-3-아제티딘카복스아미드
실시예 74에 기술된 방법과 유사한 방법을 이용하여, 제조예 134, 7 및 14의 표제 화합물로부터 표제 화합물을 48 %의 수율로 수득하였다.
실시예 78
N-[(1S)-3-[4-(3-벤질-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]-1-프로피오닐-3-아제티딘카복스아미드
제조예 134의 표제 화합물(1.17 g, 4.83 mmol), 제조예 7의 표제 화합물(1.20 g, 4.83 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.53 g, 7.24 mmol)를 디클로로메탄:아세트산(30 ml, 10 %) 중에서 실온에서 30 분동안 함께 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 포화 수성 탄산나트륨 용액으로 염기화하고, 디클로로메탄(3번)으로 추출하였다. 모아진 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물(2.3 g, 4.83 mmol)을 디클로로메탄:트리플루오로아세트산(30 ml, 5:1)의 혼합물에서 16 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 포화 수성 탄산나트륨 용액으로 염기화하고, 디클로로메탄(3번)으로 추출하였다. 모아진 유기층을건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물의 일부(200 mg, 0.53 mmol), 제조예 13의 표제 화합물(106 mg, 0.53 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카보디이미드 하이드로클로라이드(125 mg, 0.65 mmol)를 디클로로메탄(5 ml) 중에서 실온에서 1 시간동안 함께 교반한 후, 트리플루오로아세트산(5 ml)을 첨가하고, 반응물을 12 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 수성 탄산나트륨 용액, 이어서 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜 오일을 제공하였다. 상기 오일(100 mg, 0.22 mmol) 및 트리에틸아민(36 ㎕, 0.26 mmol)의 용액에 실온에서 교반하면서 프로피오닐 클로라이드(20 ㎕, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 수성 탄산나트륨 용액, 이어서 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(98:2:0.25)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 검으로서 표제 화합물 41 mg을 수득하였다.
실시예 79
1-아세틸-N-[(1S)-3-[4-(3-벤질-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]-3-아제티딘카복스아미드
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카보디이미드 하이드로클로라이드(96 mg, 0.50 mmol)를 디클로로메탄(10 ml) 중 아세트산(28 ㎕, 0.50 mmol) 및 제조예 143의 표제 화합물(200 mg, 0.42 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 실리카의 컬럼 위에 직접 놓고, 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(95:5:0.5)로 용리시켜 백색 발포체로서 표제 화합물 102 mg을 수득하였다.
하기 화합물들을 상기 기술된 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
N-[(1S)-3-[4-(3-(4-플루오로벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]-1-프로피오닐-3-아제티딘카복스아미드
1-아세틸-N-[(1S)-3-[4-(3-(4-플루오로벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]-3-아제티딘카복스아미드
2-메톡시-N-[(1S)-3-[4-(3-(4-플루오로벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]아세트아미드
2-메톡시-N-[(1S)-3-[4-(3-(4-플루오로벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]프로판아미드

Claims (28)

  1. 하기 화학식 I의 화합물:
    화학식 I
    [Regionα]-[Regionβ]-[Regionγ]-[Regionδ]
    상기 식에서,
    [Regionα]는 A) 1) 하기 화학식 1aa의 헤테로-페닐메틸렌 잔기 및 2) 하기 화학식 1ba의 헤테로-페닐메틸렌 잔기를 포함하는 아릴 헤테로사이클릴 치환기 성분, 및 B) 1) 하기 화학식 2aa의 알킬-, 알케닐- 및 알키닐-치환된-아미도-아릴 잔기, 2) 하기 화학식 2ba의 사이클로알킬-치환된-아미도-아릴 잔기 및 3) 하기 화학식 2ca의 아릴 및 헤테로사이클릭-치환된-아미도-아릴 잔기로 이루어진 군으로부터 선택된 (치환된)-아미도-아릴 또는 -헤테로사이클릴 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    화학식 1aa
    상기 식에서,
    "*" 표시는 하기에 정의된 Regionβ에 대한 화학식 1aa의 잔기의 부착 지점을 나타내고;
    R5는 직접 결합, -O-, -C(=O)-, -NR4- 및 -S(=O)p-로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이고(여기서, R4는 수소 또는 (C1-C2)알킬임);
    R6은 수소, (C1-C2)알킬, (C1-C2)알콕시, -CN-, -OH 및 -C(=O)NH2로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이고;
    j는 0, 1 및 2로부터 선택된 정수이고;
    m은 0, 1 및 2로부터 선택된 정수이고;
    R7및 R8각각은 -F; -Cl; -CO2R4; -OH; -CN; -CONR4 aR4 b; -NR4 aR4 b; -NR4 aC(=O)R4 b; -NR4 aC(=O)OR4 b; -NR4 aS(=O)pR4 b; -S(=O)pNR4 aR4 b; (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시(여기서, 상기 알킬 및 알콕시는 각각 독립적으로 F 및 Cl로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환됨); (C1-C2)알콕시카보닐, (C1-C2)알킬카보닐; 및 (C1-C2)알킬카보닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이고; 여기서 p는 0, 1 및 2로부터 선택된 정수이고; R4 a및 R4 b는 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C2)알킬로부터 선택되고;
    화학식 1aa에서 하기 화학식 1ab로 표시된 잔기는 총 5 또는 6원(이중 1개 또는 2개의 원은 질소이고, 선택적인 제 2 질소원자의 존재는 "[N]"으로 표시됨)을 함유하는 모노사이클릭 헤테로사이클릭 기, 또는 상기 헤테로사이클릭 기를 함유한 비사이클릭 벤조-접합된 고리 시스템을 나타내고; 상기 헤테로사이클릭 기 또는 고리 시스템은 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피페라지닐, 인돌릴, 인다졸리닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소-퀴놀리닐, 및 퀴나졸리닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    화학식 1ab
    상기 식에서,
    R12 a는 수소, F, Cl, -CO2R4, 옥소, -OH, CN, NH2, NH(C1-C2)알킬, N(C1-C2)2디알킬, -CF3, (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C1-C4)알콕시, (C3-C7)사이클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이고; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬 및 페닐은 0 내지 2개의 치환기 R9로 치환되고; 여기서, R9는 F; Cl; -CO2R4; -OH; CN; -CONR4 aR4 b; -NR4 aR4 b-; -NR4 aC(=O)R4 b; -NR4 aC(=O)OR4 b; -NR4 aS(=O)pR4 b; -S(=O)pNR4 aR4 b; 디메틸을 포함한 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시(여기서, 상기 알킬 및 알콕시는 각각 독립적으로 F 및 Cl로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환됨); (C1-C2)알콕시카보닐; (C1-C2)알킬카보닐; 및 (C1-C2)알킬카보닐옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종이고;
    R12 b는 부재하거나, 수소, (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C1-C2)알콕시, (C3-C7)사이클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이고; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬 및 페닐은 상기와 동일한 의미를 갖는 0 내지 2개의 치환기 R9로 치환되고;
    화학식 1ba
    상기 식에서,
    "*" 표시, R5,R6,R7,R8, j 및 m은 상기 정의된 바와 같고;
    화학식 1ba에서 하기 화학식 1bb로 표시된 잔기는
    a) 한 원이 질소이고, Q가 O 및 S(여기서, S는 선택적으로 설포네이트 형태, -S(=O)2일 수 있음)로부터 선택된 총 5 또는 6원을 함유한 모노사이클릭 헤테로사이클릭 기이고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 기는 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소-티아졸릴, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    b) 2개의 원이 질소이고, 세 번째 또는 네 번째 원이 N, O 및 S(여기서, S는 선택적으로 설포네이트 형태, -S(=O)2일 수 있음)로부터 독립적으로 선택된 총 5 또는 6원을 함유한 모노사이클릭 헤테로사이클릭 기이고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 기는 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    화학식 1bb
    상기 식에서,
    R13 a는 수소, F, Cl, -CO2R4, 옥소, -OH, CN, NH2, NH(C1-C2)알킬, N(C1-C2)2디알킬, -CF3, (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C1-C4)알콕시, (C3-C7)사이클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬 및페닐은 0 내지 2개의 치환기 R11로 치환되고;
    여기서, R11은 F; Cl; -CO2R4; -OH; -CN; -CONR4 aR4 b; -NR4 aR4 b; -NR4 aC(=O)R4 b; -NR4 aC(=O)OR4 b; -NR4 aS(=O)pR4 b; -S(=O)pNR4 aR4 b; 디메틸을 포함한 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시(여기서, 상기 알킬 및 알콕시는 각각 독립적으로 F 및 Cl로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환됨); (C1-C2)알콕시카보닐; (C1-C2)알킬카보닐; 및 (C1-C2)알킬카보닐옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종이고;
    R13 b는 수소, (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C1-C2)알콕시, (C3-C7)사이클로알킬, C(=O)(C1-C4)알킬, S(=O)2(C1-C4)알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이고; 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬 및 페닐은 상기와 동일한 의미를 갖는 0 내지 2개의 치환기 R11로 치환되고;
    화학식 2aa
    상기 식에서,
    "*" 표시, R4및 R6은 상기 정의된 바와 같고;
    A는 1) 하기 화학식 2ad의 잔기, 2) 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 기를 나타내는 하기 화학식 2ae의 잔기, 3) a) 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 이소-티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된, 한 원이 질소이고, Q가 O 및 S(여기서, S는 선택적으로 설포네이트 형태, -S(=O)2일 수 있음)로부터 선택된 총 5원을 함유한 모노사이클릭 헤테로사이클릭 기 또는 b) 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된, 2개의 원이 질소이고, 세 번째 또는 네 번째 원이 N, O 및 S(여기서, S는 선택적으로 설포네이트 형태, -S(=O)2일 수 있음)로부터 독립적으로 선택된 총 5 또는 6원을 함유한 모노사이클릭 헤테로사이클릭 기를 나타내는 하기 화학식 2af의 잔기로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이고;
    R5 a는 직접 결합, -C(=O)- 및 -S(=O)2-로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이고;
    W1은 1) 직접 결합; 2) R5 a가 -C(=O)- 또는 -S(=O)2인 경우, 직접 결합 또는 -(C1-C3)알킬렌-(여기서, 임의의 하나의 탄소원자가 0 내지 2개의 치환기 R23으로 치환되는데, R23은 -F, -Cl, -CO2R4, -OH, -CN, (C1-C4)알콕시, (C3-C7)사이클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이고, 상기 알콕시, 사이클로알킬 및 페닐은 상기 정의된 바와 같은 0 내지 2개의 치환기 R11로 치환됨); 또는 3) 하기 화학식 2ag 내지 2aq의 잔기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종이고;
    R27은 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R27을 구성하는 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 0 내지 3개의 치환기 R28로 치환되고, 여기서 R28은 페닐; F 또는 Cl; 옥소; 하이드록시; (C1-C2)알킬; (C1-C3)알콕시; -C(=O)OR29; -C(=O)(C1-C4)알킬; -S(=O)2(C1-C4)알킬; -C(=O)NR29R30; -NR29R30; -NR29C(=O)R30; -NR29C(=O)OR30; -NR29S(=O)pR30; 및 -S(=O)2NR29R30으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 R29및 R30각각은 수소, 및 F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 (C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종이고;
    화학식 2ad
    상기 식에서,
    R7, R8및 m은 상기 정의된 바와 같고; "*" 표시는 화학식 2aa의 잔존 부분에 대한 잔기 A의 부착지점을 나타내고;
    화학식 2ae
    상기 식에서,
    R12 a 및 R12 b는 상기 정의된 바와 같고; "*" 표시는 화학식 2aa의 다른 잔존 부분에 대한 잔기 A의 부착지점을 나타내고;
    화학식 2af
    상기 식에서,
    R13 a, R13 b및 j는 상기 정의된 바와 같고; "*" 표시는 화학식 2ac의 다른 잔존 부분에 대한 잔기 A의 부착지점을 나타내고;
    화학식 2ag
    화학식 2ah
    화학식 2ai
    화학식 2aj
    화학식 2ak
    화학식 2al
    화학식 2am
    화학식 2an
    화학식 2ao
    화학식 2ap
    화학식 2aq
    상기 식에서,
    "→" 표시는 화학식 2aa에서 질소원자에 대한 W1잔기의 부착 지점을 나타내고; "*" 표시는 화학식 2aa의 다른 잔존 부분에 대한 W1잔기의 부착 지점을 나타내고; R4는상기 정의된 바와 같고;
    R24는 수소 및 (C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R25및 R26각각은 -OH; F 및 OH로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 (C1-C2)알킬; 및 (C1-C2)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    화학식 2ba
    상기 식에서,
    A, W1, "*" 표시, R4, R5 a및 R6은 상기 기술된 바와 동일한 의미를 갖고;
    R32는 n이 0, 1 및 2로부터 선택된 정수인 -(CH2)n-(C3-C7)사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이고; n이 0인 경우, 상기 (C3-C7)사이클로알킬의 α-탄소원자는 0 또는 1개의 (C1-C4)알킬 또는 페닐로 치환되고, 여기서 상기 알킬 또는 페닐은 0, 1 또는 2개의 CH3, OCH3, OH 또는 NH2로 치환되고; n이 1 또는 2인 경우, 생성된 메틸렌 또는 에틸렌은 0 또는 1개의 F, NH2, N(CH3)2, OH, OCH3, (C1-C4)알킬 또는페닐로 치환되고, 여기서 상기 알킬 또는 페닐은 0, 1 또는 2개의 CH3, OCH3, OH 또는 NH2로 치환되고, 또한 상기 (C3-C7)사이클로알킬은 상기 정의된 바와 같은 0 내지 3개의 치환기 R28로 치환되고;
    화학식 2ca
    상기 식에서,
    A, W1, "*" 표시, R4, R5 a및 R6은 상기 정의된 바와 같고;
    R35는 페닐, 푸릴, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 옥세타닐, 티에닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피페라지닐, 피리미디닐, 피라닐, 아제티디닐, 모르폴리닐, 파라티아지닐, 인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸라닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 벤조티에닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐 및 퀴녹살리닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 1) 상기 R35기는 임의의 하나 이상의 탄소원자 상에 상기 정의된 바와 같은 0 내지 3개의 치환기 R28로 치환될 수 있고; 2) 상기 R35기는 상기 아릴 또는 헤테로사이클릭 잔기의 부착 지점이 아닌 임의의 하나 이상의 질소원자에 대해 상기 정의된 바와 같은 0 내지 3개의 치환기 R13 b로 치환되고; 3) 상기 R35기는 상기 헤테로사이클릭 잔기의 부착 지점이 아닌 임의의 황 원자에 대해 0 또는 2개의 산소원자로 치환되고;
    [Regionβ]는 하기 화학식 3aa의 알킬 브리징 요소이고;
    화학식 3aa
    상기 식에서,
    "*"는 Regionα에 대한 화학식 3aa의 잔기의 부착 지점을 나타내는 표시이고;
    "→"는 Regionγ에 대한 화학식 3aa의 잔기의 부착 지점을 나타내는 표시이고;
    R40및 R41은 둘다 수소, 디메틸을 포함한 (C1-C2)알킬, 하이드록시 및 (C1-C3)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    [Regionγ]는 하기 화학식 4aa의 아자-모노사이클릭 잔기이고;
    화학식 4aa
    상기 식에서,
    "*"는 화학식 I의 화합물의 Regionβ에 대한 화학식 4aa의 잔기의 부착 지점을 나타내는 표시이고;
    "→"는 Regionδ에 대한 화학식 4aa의 상기 아자-모노사이클릭 잔기의 임의의 탄소원자를 부착시키는 공유결합을 나타내는 표시이고;
    화학식 4aa에서 하기 화학식 4ab의 잔기는 한 원이 질소인 총 4 내지 7원을 함유한 모노사이클릭 헤테로사이클릭 기를 나타내고, 상기 헤테로사이클릭 기는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피레리디닐 및 아제피닐로 필수적으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종이고;
    화학식 4ab
    상기 식에서,
    R45는 부재하거나, 디메틸을 포함한 (C1-C4)알킬; (C3-C6)사이클로알킬; (C1-C4)알콕시; (C1-C2)알콕시(C1-C2)알킬; CF3; -CO2R4(여기서, R4는 상기 정의된 바와 같음); 옥소; -OH; 시아노; -C(=O)NR4 aR4 b; -NR4 aR4 b; -NR4 aC(=O)R4 b; -NR4 aC(=O)OR4 b; -NR4 aS(=O)pR4 b; -S(=O)pNR4 aR4 b; (C1-C2)알콕시카보닐; (C1-C2)알킬카보닐; (C1-C2)알킬카보닐옥시; 및 (C1-C2)알콕시(C1-C2)알킬로 필수적으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종이고; 화학식 4aa의 잔기에서 R45는 상기 잔기의 1개의 탄소원자에 부착된 치환기이고; 여기서, R4 a 및 R4 b는 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C2)알킬로부터 선택되고;
    R46은 부재하거나, 수소; (C1-C2)알콕시 및 -CO2R4(여기서, R4는 상기 정의된 바와 같음)로부터 독립적으로 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환된 (C1-C4)알킬; 및 →O로 필수적으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종이고; 치환기 R46이 존재하는 경우, 상기 질소원자 및 상기 화학식 4aa의 잔기는 4차 형태가 되고;
    [Regionδ]는 1) a) 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 이소-티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된, 한 원이 질소이고, 두 번째 원이 O 및 S(여기서, S는 선택적으로 설포네이트 형태일 수 있음)로부터 선택된 총 5원을 함유한 모노사이클릭 헤테로사이클릭 기 또는 b) 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된, 2개의 원이 질소이고, 세 번째 또는 네 번째 원이 N, O 및 S(여기서, S는 선택적으로 설포네이트 형태일 수 있음)로부터 독립적으로 선택된 총 5원을 함유한 모노사이클릭 헤테로사이클릭 기를 나타내는 하기 화학식 5da의 헤테로사이클릴 잔기 및 2) 하기 화학식 5ea의 헤테로사이클릴 잔기로 이루어진 군으로부터 선택된 (치환된)-헤테로사이클릴 잔기이고;
    화학식 5da
    화학식 5ea
    상기 식에서,
    "*" 표시는 Regionγ에 대한 화학식 5da의 부착 지점을 나타내고; Q는 N, O 또는 S이고;
    R90 a 및 R90 b각각은 수소, -(C1-C2)알킬카보닐, -(C1-C4)알킬, -(CH2)n-(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C3)알케닐, -(CH2)n-(페닐) 및 -(CH2)n-(HET1)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종이고; 여기서 n은 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택된 정수이고; 상기 (C1-C4)알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 페닐 및 HET1기는 0 내지 3개의 치환기 R91로 독립적으로 치환되고;
    여기서, HET1은 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 파라티아지닐 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클릴 기이고;
    R91은 -F, -Cl, -CO2R4, 옥소, -OH, -CN, -CONR93R94, -NR93R94, -C(=O)(C1-C4)알킬, -NR93C(=O)R94, -NR93C(=O)OR94, -NR93S(=O)R94, -S(=O)NR93R94, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 알킬 및 알콕시 각각은 F 및 Cl, (C1-C2)알콕시카보닐, (C1-C2)알킬카보닐 및 (C1-C2)알킬카보닐옥시로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환되고;
    여기서, R93및 R94각각은 수소 및 (C1-C2)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종이고;
    j는 0, 1 및 2로부터 선택된 정수이다.
  2. 하기의 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
  3. N-[(1S)-3-[4-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]사이클로부탄카복스아미드,
    N-[1-페닐-3-[4-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]사이클로부탄카복스아미드,
    N-[3-[4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]사이클로부탄카복스아미드,
    N-[3-[4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]사이클로부탄카복스아미드,
    N-[3-[4-(3,5-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]사이클로부탄카복스아미드,
    N-[1-페닐-3-[4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-피페리디닐]프로필]사이클로부탄카복스아미드,
    N-[1-페닐-3-[4-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-피페리디닐]프로필]사이클로부탄카복스아미드,
    N-[3-[4-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]사이클로부탄카복스아미드,
    N-(3-[4-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-피페리디닐]-1-페닐프로필)사이클로부탄카복스아미드,
    N-[3-[4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]사이클로부탄카복스아미드,
    N-[1-페닐-3-[4-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-피페리디닐]프로필]사이클로부탄카복스아미드,
    N-[3-[4-(5-벤질-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]사이클로부탄카복스아미드,
    N-[3-[4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]사이클로부탄카복스아미드,
    N-[1-페닐-3-[4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-피페리디닐]프로필]사이클로부탄카복스아미드,
    N-[3-[4-(5-벤질-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]사이클로부탄카복스아미드,
    N-[(1S)-3-[4-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-피페리디닐]-1-(3-플루오로페닐)프로필]-2-사이클로프로필아세트아미드,
    N-((1S)-3-[4-[3-(4-메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-피페리디닐]-1-페닐프로필)사이클로부탄카복스아미드,
    N-((1S)-3-[4-[3-(4-트리플루오로메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-피페리디닐]-1-페닐프로필)사이클로부탄카복스아미드,
    N-((1S)-3-[4-[3-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-피페리디닐]-1-페닐프로필)사이클로부탄카복스아미드(UK-383290-51),
    N-((1S)-3-[4-[3-(3,5-디플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-피페리디닐]-1-페닐프로필)사이클로부탄카복스아미드,
    N-[(1S)-3-[4-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-피페리디닐]-1-(3-플루오로페닐)프로필]사이클로부탄카복스아미드,
    N-[(1S)-3-[4-(3-[4-[(메틸설포닐)아미노]벤질]-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]사이클로부탄카복스아미드,
    4-[[5-(1-[(3S)-3-[(사이클로부틸카보닐)아미노]-3-페닐프로필]-4-피페리디닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸]벤즈아미드,
    N-((1S)-3-[4-[3-(2,5-디플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-피페리디닐]-1-페닐프로필)사이클로부탄카복스아미드(UK-384644-51),
    N-((1S)-3-[4-[3-(2,6-디플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-피페리디닐]-1-페닐프로필)사이클로부탄카복스아미드(UK-384647-51),
    N-((1S)-1-페닐-3-[4-[3-(3-피리디닐메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-피페리디닐]프로필)사이클로부탄카복스아미드,
    N-((1S)-1-페닐-3-[4-[3-(4-피리디닐메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-피페리디닐]프로필)사이클로부탄카복스아미드,
    N-[(1S)-3-[4-(3-[2-[(메틸설포닐)아미노]벤질]-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]사이클로부탄카복스아미드,
    N-((1S)-1-페닐-3-[4-[3-(2-피리디닐메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-피페리디닐]프로필)사이클로부탄카복스아미드,
    N-[(1S)-3-[4-(3-이소부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]사이클로부탄카복스아미드,
    N-((1S)-3-[4-[3-(3-클로로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-피페리디닐]-1-페닐프로필)사이클로부탄카복스아미드,
    N-((1S)-3-[4-[3-(1-벤조푸란-5-일메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-피페리디닐]-1-페닐프로필)사이클로부탄카복스아미드,
    N-[(1S)-1-페닐-3-(4-[3-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-피페리디닐)프로필]사이클로부탄카복스아미드,
    N-[(1S)-3-[4-(3-[3-[(메틸설포닐)아미노]벤질]-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]사이클로부탄카복스아미드,
    3,3,3-트리플루오로-N-[(1S)-3-[4-(3-[4-[(메틸설포닐)아미노]벤질]-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]프로판아미드,
    2-사이클로프로필-N-[(1S)-3-[4-(3-[4-[(메틸설포닐)아미노]벤질]-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]아세트아미드,
    N-[(1S)-3-[4-(3-[4-[(메틸설포닐)아미노]벤질]-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아미드,
    1-아세틸-N-[(1S)-3-[4-(3-[4-[(메틸설포닐)아미노]벤질]-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]-3-아제티딘카복스아미드,
    N-[(1S)-3-[4-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아미드,
    1-아세틸-N-[(1S)-3-[4-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]-3-아제티딘카복스아미드,
    1-(아세틸아미노)-N-[(1S)-3-[4-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]사이클로펜탄카복스아미드,
    N-[(1S)-3-[4-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]-1-메톡시사이클로부탄카복스아미드,
    3-[[5-(1-[(3S)-3-[(사이클로부틸카보닐)아미노]-3-페닐프로필]-4-피페리디닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸]벤즈아미드,
    에틸 4-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-[(3S)-3-[(사이클로부틸카보닐)아미노]-3-페닐프로필]-4-피페리딘카복실레이트,
    N-[(1S)-3-[4-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-시아노-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]사이클로부탄카복스아미드,
    N-[(1S)-3-(4-[3-[3-(아미노설포닐)벤질]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]사이클로부탄카복스아미드,
    1-[(3S)-3-[(사이클로부틸카보닐)아미노]-3-페닐프로필]-4-[3-(4-플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-N-메틸-4-피페리딘카복스아미드,
    N-((1S)-3-[4-[3-(4-플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-피페리디닐]-1-페닐프로필)테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아미드,
    3,3,3-트리플루오로-N-((1S)-3-[4-[3-(4-플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-피페리디닐]-1-페닐프로필)프로판아미드,
    N-((1S)-3-[4-[3-(4-모르폴리닐메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-피페리디닐]-1-페닐프로필)사이클로부탄카복스아미드,
    N-((1S)-3-[4-시아노-4-[3-(4-플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-피페리디닐]-1-페닐프로필)테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아미드,
    N-((1S)-3-[4-시아노-4-[3-(4-플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-피페리디닐]-1-페닐프로필)-2-사이클로프로필아세트아미드,
    1-아세틸-N-((1S)-3-[4-시아노-4-[3-(4-플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-피페리디닐]-1-페닐프로필)-3-아제티딘카복스아미드,
    N-((1S)-3-[4-시아노-4-[3-(4-플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-피페리디닐]-1-페닐프로필)-3,3,3-트리플루오로프로판아미드,
    N-[(1S)-3-(4-[3-[4-(아미노설포닐)벤질]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-피페리디닐)-1-페닐프로필]사이클로부탄카복스아미드,
    N-[(1S)-3-[3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1아제티디닐]-1-페닐프로필]테트라하이드로-3-푸란카복스아미드,
    N-[(1S)-3-(4-[3-[(4-아세틸-1-피페라지닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-피페리디닐)-1-페닐프로필]사이클로부탄카복스아미드,
    N-[(1S)-3-[3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-아제티디닐]-1-페닐프로필]테트라하이드로-3-푸란카복스아미드,
    N-[(1S)-3-[4-[3-(4-플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-(메톡시메틸)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]아세트아미드,
    N-[3-[4-(3-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]사이클로부탄카복스아미드,
    N-[(1S)-3-[4-(3-벤질-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]사이클로부탄카복스아미드,
    N-[(1S)-3-[4-(5-벤질-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]사이클로부탄카복스아미드,
    N-[(1S)-3-[4-(3-벤질-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-4-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]사이클로부탄카복스아미드,
    N-[(1S)-3-[4-(3-벤질-5-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]사이클로부탄카복스아미드,
    N-[3-[4-(5-벤질-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]사이클로부탄카복스아미드,
    N-[(1S)-3-[4-(3-[4-[(메틸설포닐)아미노]벤질]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아미드,
    2-사이클로프로필-N-[(1S)-3-[4-(3-[4-[(메틸설포닐)아미노]벤질]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]아세트아미드,
    3,3,3-트리플루오로-N-[(1S)-3-[4-(3-[4-[(메틸설포닐)아미노]벤질]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]프로판아미드,
    N-(1S)-[3-[4-(3-벤질-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]사이클로부탄카복스아미드,
    4-[[1-(1-[(3S)-3-페닐-3-[(3,3,3-트리플루오로프로판오일)아미노]프로필]-4-피페리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸]벤즈아미드,
    N-[(1S)-3-[4-(3-벤질-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아미드,
    N-[(1S)-3-[4-(3-벤질-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]테트라하이드로-3-푸란카복스아미드,
    1-아미노-N-[(1S)-3-[4-(3-벤질-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]사이클로펜탄카복스아미드,
    N-[(1S)-3-[4-(3-벤질-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]테트라하이드로-3-푸란카복스아미드,
    N-[(1S)-3-[4-(3-벤질-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아미드,
    1-아미노-N-[(1S)-3-[4-(3-벤질-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]사이클로펜탄카복스아미드,
    1-아세틸-N-[(1S)-3-[4-(3-벤질-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]-3-아제티딘카복스아미드,
    N-[(1S)-3-[4-(3-벤질-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]-1-프로피오닐-3-아제티딘카복스아미드,
    1-아세틸-N-[(1S)-3-[4-(3-벤질-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]-3-아제티딘카복스아미드,
    N-[(1S)-3-[4-(3-(4-플루오로벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]-1-프로피오닐-3-아제티딘카복스아미드,
    1-아세틸-N-[(1S)-3-[4-(3-(4-플루오로벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]-3-아제티딘카복스아미드,
    2-메톡시-N-[(1S)-3-[4-(3-(4-플루오로벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]아세트아미드 및
    3-메톡시-N-[(1S)-3-[4-(3-(4-플루오로벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-피페리디닐]-1-페닐프로필]프로판아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  4. CCR5 케모킨 수용체 활성의 조절에 의해 매개되거나 상기 조절에 관련된 질환 또는 질병을 치료하거나 예방하는데 치료 효과적인 양의 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 청구된 화합물을 상기 치료가 필요하거나 상기 예방이 도움이 될 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 상기 질환 또는 질병의 치료 또는 예방 방법.
  5. 약학적으로 허용가능한 담체와 함께, CCR5 케모킨 수용체 활성의 조절에 의해 매개되거나 상기 조절에 관련된 질환 또는 질병을 치료하거나 예방하는데 치료 효과적인 양의 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 청구된 화합물을 포함하는 상기 질환 또는 질병의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
  6. 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 의한 감염에 기인한 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)을 포함해서 HIV에 의한 감염을 치료 또는 예방하는데 치료 효과적인 양의 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 청구된 화합물을 상기 치료가 필요하거나 상기 예방이 도움이 될 환자에게 투여하는 것을 포함하는, HIV에 의한 감염에 기인한 AIDS의 치료 또는 예방을 포함하는 상기 환자의 HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방 방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    (1) HIV 프로테아제 억제제, 및 (2) HIV 역전사효소 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함하는, HIV 감염의 치료 또는 예방을 위한 하나 이상의 추가의 치료제를 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 청구된 화합물과 조합하여 상기 환자에게 함께 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    (1) 상기 HIV 프로테아제 억제제가 인디나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 넬피나비르 및 암프레나비르로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함하고, (2) 상기 HIV 역전사효소 억제제가 (a) 네비라핀, 델라비르딘 및 에파비렌즈로부터 선택된 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제(NNRTI) 및 (b) 지도부딘, 디다노신, 잘시타빈, 스타부딘, 라미부딘, 아바카비르 및 아데포비르 디피복실로부터 선택된 뉴클레오시드/뉴클레오티드 억제제(NRTI)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함하는 방법.
  9. 제 7 항에 있어서,
    상기 HIV 프로테아제 억제제 및 상기 HIV 역전사효소 억제제가 인디나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 네비라핀, 델라비르딘, 에파비렌, 지도부딘, 디다노신, 잘시타빈, 스타부딘, 라미부딘, 아바카비르, 아데포비르 디피복실, FTC, PMPA, 포지부딘 티독실, 탈비랄린, S-1153, MKC-442, MSC-204, MSH-372, DMP450, PNU-140690, ABT-378 및 KNI-764로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함하는 방법.
  10. 제 7 항에 있어서,
    HIV 감염을 예방하는 것을 포함하고, 치료될 상기 환자가 무바이러스혈증(aviremic) 및/또는 무증상이고, HIV에 잠재적으로 또는 실제로 감염되어 있고, (i) 제 1 항에 청구된 화합물; (ii) (i)의 화합물 이외에 하나의 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제(NNRTI); (iii) (i)의 화합물 이외에 하나의 뉴클레오시드/뉴클레오티드 억제제(NRTI); (iv) 조합 (ii) 이외에 하나의 NRTI; 및 (v) 조합 (iii) 및 (iv)에서 상기 NRTI 대신 사용되는 HIV 프레테아제 억제제로부터 선택된 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종을 포함하는 치료제의 조합을, 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  11. 제 7 항에 있어서,
    HIV 감염을 치료하는 것을 포함하고, 치료될 상기 환자가 검출가능한 바이러스혈증또는 비정상적으로 낮은 CD4 수치를 갖고, (A) 제 1 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 2개의 NRTI와 함께 하나의 프로테아제 억제제를 포함하는 치료제; 또는 (B) 상기 프로테아제 억제제 성분, 또는 NRTI 중 1개 또는 2개가 제 1 항에 정의된 바와 같이 화학식 I의 화합물에 의해 치환된 (A)에 언급된 치료제의 조합을 포함하는 치료제 조합을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  12. 제 7 항에 있어서,
    항바이러스 치료법에 실패한 HIV에 감염된 개체를 치료하는 것을 포함하고, (A) 제 1 항에 청구된 바와 같은 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종; 또는 (B) 프로테아제 억제제 성분, 또는 NRTI 중 1개 또는 2개가 제 1 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 의해 치환되는, 2개의 NRTI와 함께 하나의 프로테아제 억제제를 포함하는 치료제를 포함하는 치료제의 조합을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  13. 제 8 항에 있어서,
    HIV에 의한 감염에 기인한 AIDS를 포함해서, HIV에 의한 감염에 직접 기인하거나 이를 간접적으로 수반하는 질환 또는 질병의 보조 치료를 제공하는 1종 이상의 보조 치료제와 제 1 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 공동 투여를 추가로 포함하고, 상기 보조 치료제가 증식 억제제; 면역조절제; 인터페론 또는 인터페론 유도체; 융합 억제제; 인테그라제 억제제; RNaseH 억제제; 및 바이러스 전사 및RNA 복제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 방법.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 증식 억제제가 하이드록시우레아이고; 상기 면역조절제가 사르그라모스팀이고; 상기 융합 억제제가 AMD3100, T-20, PRO-542, AD-349 또는 BB-10010이고; 상기 인테그라제 억제제가 AR177인 방법.
  15. 약학적으로 허용가능한 담체와 함께, 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 의한 감염 또는 이에 기인한 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)을 치료하거나 예방하는데 치료 효과적인 양의 제 1 항에 청구된 화합물을 포함하는, 상기 치료가 필요하거나 상기 예방이 도움이 될 환자의 HIV에 의한 감염 및 이에 기인한 AIDS의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    제 1 항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물과 조합해서, (1) HIV 프로테아제 억제제, 및 (2) HIV 역전사효소 억제제로 필수적으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종 이상을 포함하는 HIV 감염의 치료 또는 예방을 위한 하나 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    (1) 상기 HIV 프로테아제 억제제가 인디나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 넬피나비르 및 암프레나비르로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종 이상을 포함하고, (2) 상기 HIV 역전사효소 억제제가 (a) 네비라핀, 델라비르딘 및 에파비렌즈로부터 선택된 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제 및 (b) 지도부딘, 디다노신, 잘시타빈, 스타부딘, 라미부딘, 아바카비르 및 아데포비르 디피복실로부터 선택된 뉴클레오시드/뉴클레오티드 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함하는 약학 조성물.
  18. 제 16 항에 있어서,
    상기 HIV 프로테아제 억제제 및 상기 HIV 역전사효소 억제제가 인디나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 네비라핀, 델라비르딘, 에파비렌, 지도부딘, 디다노신, 잘시타빈, 스타부딘, 라미부딘, 아바카비르, 아데포비르 디피복실, FTC, PMPA, 포지부딘 티독실, 탈비랄린, S-1153, MKC-442, MSC-204, MSH-372, DMP450, PNU-140690, ABT-378 및 KNI-764로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함하는 약학 조성물.
  19. 제 15 항에 있어서,
    HIV에 의한 감염에 기인한 AIDS를 포함해서, HIV에 의한 감염에 직접 기인하거나 이를 간접적으로 수반하는 질환 또는 질병의 보조 치료제를 제공하는 1종 이상의 보조 치료제와 제 1 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 상기 화합물의 공동 투여를추가로 포함하고, 상기 보조 치료제가 증식 억제제; 면역조절제; 인터페론 또는 인터페론 유도체; 융합 억제제; 인테그라제 억제제; RNaseH 억제제; 및 바이러스 전사 및 RNA 복제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 약학 조성물.
  20. 제 19 항에 있어서,
    상기 증식 억제제가 하이드록시우레아이고; 상기 면역조절제가 사르그라모스팀이고; 상기 융합 억제제가 AMD3100, T-20, PRO-542, AD-349 또는 BB-10010이고; 상기 인테그라제 억제제가 AR177인 약학 조성물.
  21. 시험관내 배양물; 시험관내 동물 감염 모델; 또는 제 1 항에 정의된 바와 같은 화합물을 단독으로 또는 HIV 감염의 치료 또는 예방을 위한 하나 이상의 치료제와의 임의 조합으로 투여하는 것을 포함하는 최적 또는 최적 이하의 치료상태 중인 환자의 샘플로부터, 추정되는 돌연변이 바이러스를 분리시키는 것을 포함하는, 항-HIV 치료제에 대한 내성에 대한 추정되는 레트로바이러스 돌연변이의 평가 방법.
  22. 제 21 항의 방법에 따라 제조된 돌연변이 HIV 바이러스 또는 그 성분.
  23. 제 21 항에 있어서,
    상기 성분이 돌연변이 HIV 바이러스의 완전한 외피 단백질 또는 감염 부분인 돌연변이 HIV 바이러스 또는 그 성분.
  24. 돌연변이 HIV 바이러스에 대한 활성을 갖는 케모킨 조절제의 존재를 발견하고/하거나 그의 활성을 확인하는 방법으로서, 상기 발견 및/또는 확인을 수행하기 위한 프로브로서 제 21 항에 따른 돌연변이 HIV 바이러스 또는 그의 성분을 사용하는 것을 포함하는 방법.
  25. 돌연변이 HIV 바이러스에 의한 감염으로 치료받는 환자를 위한 치료 섭생법을 선택하고/하거나 상기 환자의 징후를 예측하는데 사용하기 위한 진단 시약으로서, 제 21 항에 따른 돌연변이 HIV 바이러스 또는 그의 성분을 포함하는 진단 시약.
  26. 약학적으로 효과적인 담체와 함께, 호흡기성 질환 또는 질병을 치료하는데 효과적인 양의 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 청구된 화합물을 포함하는 호흡기성 질환 또는 질병의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
  27. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    정제된 형태인 화합물.
  28. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 청구된 화합물 및 하나 이상의 불활성 부형제를 포함하는 약학 조성물.
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