SK8762001A3 - Piperidines as CCR5 modulators - Google Patents

Piperidines as CCR5 modulators Download PDF

Info

Publication number
SK8762001A3
SK8762001A3 SK876-2001A SK8762001A SK8762001A3 SK 8762001 A3 SK8762001 A3 SK 8762001A3 SK 8762001 A SK8762001 A SK 8762001A SK 8762001 A3 SK8762001 A3 SK 8762001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
piperidinyl
group
phenylpropyl
alkyl
oxadiazol
Prior art date
Application number
SK876-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Duncan Robert Armour
David Anthony Price
Blanda Luzia Christa Stammen
Anthony Wood
Manoussos Perros
Paul Martin Edwards
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9828420.1A external-priority patent/GB9828420D0/en
Priority claimed from GBGB9922009.7A external-priority patent/GB9922009D0/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of SK8762001A3 publication Critical patent/SK8762001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Measuring Pulse, Heart Rate, Blood Pressure Or Blood Flow (AREA)
  • Measurement And Recording Of Electrical Phenomena And Electrical Characteristics Of The Living Body (AREA)
  • Compression, Expansion, Code Conversion, And Decoders (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových chemických zlúčenín. Tieto zlúčeniny sa používajú predovšetkým, ale nie výlučne, ako farmaceutika, osobitne ako modulátory CCR5.
Vynález sa týka tiež formulácií alebo dávkovacích foriem, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú, použitia zlúčenín pri výrobe farmaceutických formulácií alebo dávkovacích foriem a spôsobov liečenia, predovšetkým liečenia zápalových chorôb a stavov, spôsobov liečenia a prevencie infekcí HIV-1 a infekcií geneticky príbuznými retrovírusami. Doterajší stav techniky
Zlúčeniny podlá tohto vynálezu sú modulátory, predovšetkým antagonisty, aktivity receptorov chemokinov CCR5, najmä tých receptorov, ktoré sa nachádzajú na povrchoch niektorých buniek v ludskom organizmu. Modulátory receptoru CCR5 môžu byť užitočné pri liečení a prevencii rôznych zápalových chorôb a stavov a pri liečení a prevencii infekcií HIV-1 a infekcií geneticky príbuznými retrovírusami.
Názov chemokiny predstavuje skratku výrazu chemotaktické cytokiny. Chemokiny zahŕňajú velkú rodinu proteínov so spoločnými dôležitými štruktúrnymi znakmi, ktoré vykazujú schopnosť atrahovať leukocyty. Ako faktory chemotaxie leukocytov chemokiny hrajú nepostrádatelnú úlohu pri atrahovaní leukocytov k rôznym telesným tkanivám, čo je proces nezbytný ako pre zápal, tak pre odpoveď tela na infekciu. Pretože chemokiny a ich receptory hrajú ústrednú úlohu v patofyziológii zápalových a infekčných chorôb, sú činidlá aktívne pri modulácii, prednostne antagonizácii, aktivity chemokinov a ich receptorov užitočné pri terapeutickom liečení takých zápalových a infekčných chorôb.
Receptor chemokinov CCR5 je v súvislosti s liečením zápalových a infekčných chorôb mimoriadne dôležitý. CCR5 je receptor chemokinov, predovšetkým makrofágových zápalových proteínov (MIP), označovaných ako ΜΙΡ-Ια a MIP-Ιβ, a proteínu, ktorý je regulovaný na základe aktivácie a je exprimovaný a sekretovaný normálnymi T-bunkami (RANTES). Vzťah medzi modulátormi, predovšetkým antagonistami aktivity CCR5 a terapeutická užitočnosť pri liečbe zápalov a infekcií HIV, ako tiež spôsob, ktorým je možné taký vzťah demonštrovať, sú podrobnejšie opísané ďalej.
V súčasnosti prebieha základný výskum rôznych tried modulátorov aktivity receptorov chemokinov, predovšetkým modulátorov aktivity receptorov chemokinov CCR5. Reprezentatívny opis je podaný v patentovej prihláške WO 98/25617 (Mills et al.), ktorá sa týka substituovaných arylpiperazínov ako modulátorov aktivity receptorov chemokinov. Látky opísané vo WO 98/25617 sa však nezhodujú s látkami podľa tohto vynálezu, a ani sa im nepodobajú. Ďalšie opisy je možné nájsť vo WO 98/025605; WO 98/025604; WO 98/002151; WO 98/004554; a WO 97/024325.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú zlúčeniny, ktoré je účelne možné považovať za zlúčeniny, ktoré obsahujú štyri nezávisle premenné regióny, čítané zľava doprava: Región alfa/ Región beta, Region gama a Region delta, všeobecného vzorca I región alfa>[Región beta]<Región gama]-[Región deltal a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivové deriváty.
Zlúčeniny podlá vynálezu môžu byť selektívnymi inhibítormi receptoru CCR5 a majú nepeptidylovú štruktúru.
Zlúčeniny znázornené všeobecným vzorcom I môžu obsahovať jedno alebo viac stereogénnych center. Do rozsahu vynálezu spadajú uvedené zlúčeniny ako v oddelených, tak neoddelených formách. Oddelené formy je možné získať pri použití obvyklých spôsobov, napríklad asymetrickej syntézy, vysoko účinnej kvapalinovej chromatografie na chirálnej stacionárnej fáze alebo chemickým optickým štiepením cez tvorbu vhodných solí alebo derivátov. Oddelené opticky aktívne formy látok podlá vynálezu, ako tiež ich racemické zmesi, sa zvyčajne budú líšiť v svojich biologických vlastnostiach vzhladom na konformáciu aktívneho miesta enzýmu, receptoru apod., ktorá je závislá od chirality.
V nasledujúcom texte sú uvedené podrobnosti o kon- krétnych významoch každého z uvedených regiónov. Z dôvodov systematického a priestorovo úsporného vyjadrenia týchto podrobností je každá hlavná skupina regiónu uvedená s jedinou pomlčkou a ďalšie členenie v rámci hlavnej skupiny je podlá potreby vyjadrené pomocou dvoch, troch, štyroch atď. pomlčiek.
V tomto opise a nárokoch je odkazy na rozmedzie alebo triedy skupín, napríklad na alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, potrebné chápať tak, že vyjadrujú opis a odkaz na každý z členov takého rozmedzia alebo triedy, vrátane izomérov.
Predmetom vynálezu teda sú zlúčeniny všeobecného vzorca I ^egion alfa]<Región beta^Región 9ama^Región deltal kde [Región alfaJ 3e zvolený zo súboru skladajúceho sa z
- A. zložiek tvorených arylheterocyklylovými substituentmi zahŕňajúcich — 1. hetero-fenylmetylénové zvyšky parciálneho vzorca (1.0.0)
(1.0.0)
M
kde
--- hviezdička označuje miesto pripojenia zvyšku parciálneho vzorca (1.0.0) k Regiónu beta definovanému ďalej;
--- R5 predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z priamej väzby; -0-; -C(=O)-; -NR4-; a -S(=0)D; kde
---- R4 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka; , r
--- R predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka; alkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka; alkoxyskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka; -CN; -OH; a -C(=O)NH2;
--- j predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2;
--- m predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2;
R
--- R a R je každý nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z -F;, -Cl; -CO2R4; -OH; -CN; -CONR4aR4b; -NR4aR4b~; -NR4aC(=O)R4b; -NR4aC(=O)OR4b; -NR4aS(=O)pOR4b; -S(=O)pNR4aR4b; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom táto alkylskupina a alkoxyskupina je substituovaná 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z fluóru a chlóru; alkoxykarbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti a alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti; kde
---- P predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2;
---- R4a a R4b je každý nezávisle zvolený z vodíka a alkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka;
--- zvyšok parciálneho vzorca 1.0.1
J/1 (1.0.1)
v parciálnom vzorci 1.0.0 predstavuje monocyklickú heterocyklickú skupinu alebo bicyklický benzoanelovaný kruhový systém obsahujúci uvedenú heterocyklickú skupinu, pričom táto heterocyklická skupina obsahuje celkom 5 · alebo 6 členov, z ktorých jeden alebo dva sú atómy dusíka, pričom prípadný druhý atóm dusíka je znázornený ako [N]; pričom táto heterocyklická skupina alebo kruhový systém sú zvolené zo súboru skladajúceho sa z pyrolyl-; pyrazolyl-; imidazolyl-; pyridyl-; pyrazinyl-; pyrimidinyl-; pyridazinyl-; piperazinyl-; indolyl-; indazolidinyl-; benzimidazolyl-; chinolyl-; izochinolyl- a chinazolinylskupiny; kde
R12a predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka; fluóru; chlóru; -CO2R4; oxo; -OH; CN; NH2; NH-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka; N-dialkyl s 1 až 2 atómami uhlíka v každej z alkylových častí; -CF3; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; alkenylskupiny s 2 až 4 atómami uhlíka; alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka; a fenylskupiny; pričom táto alkyl-, alkenyl-, alkoxy-, cykloalkyl- a fenylskupina je substituovaná 0 až 2 substituentmi R9; kde
Q
R predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z fluóru; chlóru; -CO2R4; -OH; kyanoskupiny; -CONR4aR4b; -NR4aR4b~; -NR4aC(=O)R4b; -NR4aC(=O)OR4b; -NR4aS(=O)pOR4b; -S(=O)pNR4aR4b; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, vrátane dimetylskupiny, a alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom táto alkylskupina a alkoxyskupina je každá nezávisle substituovaná 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z fluóru a chlóru; alkoxykarbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti a alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti;
R12 b chýba alebo predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; alkenylskupiny s 2 až 4 atómami uhlíka; alkoxyskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka; cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka; a fenylskupiny; pričom táto alkyl-, alkenyl-, alkoxy-, cykloalkyl- a fenylskupina
Λ Q je substituovaná 0 až 2 substituentmi R; kde R je definované hore, pričom volba jeho významu je nezávislá od významu zvoleného pri predchádzajúcom výskyte
2. heterofenylmetylénové zvyšky parciálneho vzorca 1.1.0
(1.1.0)
---kde
--- hviezdička; R5; R6; R7; R8; j a m sú definované hore, pričom volba ich významu je vždy nezávislá od významu zvoleného pri ich predchádzajúcom výskyte;
--- zvyšok parciálneho vzorca 1.1.1
v parciálnom vzorci 1.1.0 predstavuje
---- a) monocyklickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu celkom 5 alebo 6 členov, z ktorých jeden predstavuje atóm dusíka a Q je zvolený z atómu kyslíka a síry, pričom síra môže prípadne byť v sulfonátovej forme -S(=0)2»· pričom táto heterocyklická skupina je zvolená zo súboru skladajúceho sa z oxazolyl-; oxazolidinyl-; izoxazolyl-; tiazolyl-; tiazolidinyl-; izotiazolyl-; morfolinyl- a tiomorfolinylskupiny; alebo
b) monocyklickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu celkom 5 alebo 6 členov, z ktorých dva predstavujú dusík a tretí alebo štvrtý člen je nezávisle zvolený z dusíka, kyslíka a síry, pričom síra môže prípadne byť v sulfonátovej forme, -S(=0)2; pričom táto heterocyklická skupina je zvolená zo súboru skladajúceho sa z triazolyl-; triazinyl-; tetrazolyl-; oxadiazolyla tiadiazolylskupiny; a
R^2a predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka; fluóru; chlóru; -CO2R4; oxo; -OH; CN; NH2; NH-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka; N-dialkyl s 1 až 2 atómami uhlíka v každej z alkylových častí; -CF3; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; alkenylskupiny s 2 až 4 atómami uhlíka; alkoxyskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka; cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka; a fenylskupiny; pričom táto alkyl-, alkenyl-, alkoxy-, cykloalkyl- a fenylskupina je
Ί 1 substituovaná 0 až 2 substituentmi R ; kde
R11 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z fluóru; chlóru; -CO2R4; -OH; -CN; -CONR4aR4b; -NR4aR4b; -NR4aC(=O)R4b; -NR4 aC(=0)0R4b; -NR4aS(=O)pR4 b; -S(=O)pNR4aR4b; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, vrátane dimetylskupiny, a alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom táto alkylskupina a alkoxyskupina je každá, nezávisle substituovaná 0 až i 1 · ' substituentmi nezávisle zvolenými z fluóru a chlóru; alkoxykarbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti a alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti;
R^-2 b predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; alkenylskupiny s 2 až 4 atómami uhlíka; alkoxyskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka; cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka; C(=O)-alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; S(=0)2-alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a fenylskupiny; pričom táto alkyl-, alkenyl-, alkoxy-, cykloalkyl- a fenylskupina je substituovaná 0 až 2 substituentmi R11; kde R11 je definovaný hore, pričom voľba jeho významu je nezávislá od významu zvoleného pri predchádzajúcom výskyte R11;
- B. (substituovaného) amidoarylového alebo -heterocyklylo- vého zvyšku zvoleného zo súboru skladajúceho sa z — 1. alkyl-, alkenyl- a alkynylsubstituovaných amidoarylo- vých zvyškov parciálneho vzorca 2.0.0
(2.0.0)
kde
--- hviezdička, R4 a R6 sú definované hore, pričom voľba ich významu je nezávislá od významu zvoleného pri ich predchádzajúcom výskyte;
--- A predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z
---- 1. zvyšku parciálneho vzorca 2.0.3
(2.0.3) kde
----- R'; R° a m sú definované hore, pričom volba ich významu je nezávislá od významu zvoleného pri ich predchádzajúcom výskyte; a hviezdička označuje miesto pripojenia zvyšku A k zostávajúcim častiam parciálneho vzorca 2.0.0
---- 2. zvyšku parciálneho vzorca 2.0.4
(2.0.4) ktorý predstavuje monocyklickú heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru skladajúceho sa z pyrolyl-; pyrazolyl-; imidazolyl-; pyridyl-; pyrazinyl- a pyrimidinylskupiny; kde R12 a a R12^ sú definované hore, ale volba ich významu je nezávislá od významu zvoleného pri ich predchádzajúcom výskyte; a hviezdička označuje miesto pripojenia zvyšku A k ostatným, zostávajúcim, častiam parciálneho vzorca 2.0.0;
---- 3. zvyšku parciálneho vzorca 2.0.5
ktorý predstavuje
---- a) monocyklickú heteroaromatickú skupinu obsahujúcu celkom 5 členov, z ktorých jeden predstavuje atóm dusíka a Q je zvolený z kyslíka a síry, pričom síra môže prípadne byť v sulfonátovej forme, -S(=O)2;
pričom táto heterocyklická skupina je zvolená zo súboru skladajúceho sa z oxazolyl-; izoxazolyl-;
tiazolyl-; a izotiazolylskupiny; alebo
---- b) monocyklickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu celkom 5 alebo 6 členov, z ktorých dva predstavujú dusík a tretí alebo štvrtý člen je nezávisle zvolený z dusíka, kyslíka a síry, pričom síra môže prípadne byť v sulfonátovej forme, —S(=0)2; pričom táto heterocyklická skupina je zvolená zo súboru skladajúceho sa z triazolyl-; triazinyl-; tetrazolyl-; oxadiazolyla tiadiazolylskupiny; a kde
----- R13a, R13b a 3 sú definované hore, pričom volba významu všetkých uvedených substituentov je nezávislá od významu zvoleného pri ich predchádzajúcom výskyte; a hviezdička označuje miesto pripojenia zvyšku A k ostatným, zostávajúcim, častiam parciálneho vzorca 2.0.2;
--- R5 a predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z priamej väzby; skupiny -C(=0)- a -S(=O)2-;
--- W1 predstavuje (1) priamu väzbu; (2) v prípade, že R5a predstavuje -C(=o)- alebo -S(=O)2, W1 predstavuje priamu väzbu alebo -alkylén- s 1 až 3 atómami uhlíka, ktorý je na ktoromkolvek jedinom atómu uhlíka substituovaný 0 až 2 substituentmi R23, kde R23 predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z -F; -Cl; -CO2R4; -OH; -CN; alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka; a fenylskupiny; pričom táto alkoxy-, cykloalkyl- a fenylskupina je substituovaná 0 až 2 substituentmi R11; kde R11 je definovaný hore, pričom volba významu všetkých týchto substituentov je nezávislá od významov zvolených pri ich predchádzajúcich výskytoch;
alebo (3) predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa zo zvyškov parciálnych vzorcov 2.0.6 až
2.0.16
9 A /* 0 r25 A. A/ λλ r\ ♦
(2.0.6) (2.0.7) (2.0.8)
N O R25 AA L· Αγ I R25 r“ r
(2.0.9) ’ . (2.0.10) (2.0.11)
(<j>)2 ^S\ ♦ (0)2 R 25 * (?)2 ASY‘ R25 (2.0.14) 0 Ao- R26 O ? Ao^
(2.0.12) (2.0.13) (2.0.15) (2.0.16)
kde • šípka označuje miesto pripojenia zvyšku W1 k atómu dusíka v parciálnom vzorci’2.0.0 a hviezdička označuje miesto pripojenia zvyšku W1 k ostatným, zostávajúcim, častiam parciálneho vzorca 2.0.0; a R4 má hore uvedený význam, ale je volený nezávisle;
- R24 je zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; a
R25 a R26 je každý nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z -OH; alkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka substituovanej 0 až 3 substituentmi zvolenými z fluóru;
a OH; a alkoxyskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka; a
R27 je zvolený zo súboru skladajúceho sa z alkylskupiny š 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka a alkynylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, pričom táto alkyl-, alkenyl- a alkynylskupina je substituovaná *
az 3 substituentmi R; kde no
R je zvolený zo súboru skladajúceho sa z fenylskupiny; fluóru alebo chlóru; oxoskupiny; hydroxyskupiny; alkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka; alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka; -C(=O)OR29; -C(=0)(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), -S(=0)2(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), -C(=O)NR29R30; -NR29R30; -NR29C(=O)R30; -NR29C(=O)OR30; -NR29S(=0)pR30 a -S(=O)2NR29R30; kde na nn — R a R predstavuje cien vždy nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanej O až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z fluóru a chlóru;
!. cykloalkylsubstituovaných amidoarylových zvyškov parciálneho vzorca 2.1.0
(2.1.0)
kde
A; W1; hviezdička; R3 4; R5 a a R6 sú definované hore, ale volba významu všetkých týchto substituentov je nezávislá od významov zvolených pri ich predchádzajúcich výskytoch;
R predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa zo skupiny ~(CH2)n~cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, kde n predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2; pričom v prípade, že n predstavuje číslo 0, potom je α-atóm uhlíka cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka substituovaný 0 alebo 1 alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenylskupinou, pričom táto alkylskupina alebo fenylskupina je substituovaná 0, 1 alebo 2 skupinami CHg, OCH3, OH alebo NH2; a v prípade, že n predstavuje číslo 1 alebo 2, potom je výsledný metylén alebo etylén substituovaný 0 alebo atómom fluóru; NH2; N(CH3)2; OH; OCH3; alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka; alebo fenylskupinou; pričom táto alkylskupina a fenylskupina je substituovaná 0, 1 alebo skupinami CH3, OCH3, OH a NH2; a ďalej, kde uvedená cykloalkylskupina s 3 až 7 atómami uhlíka je substituovaná 0 až 3 substituentmi R28; kde R28 má hore uvedený, ale nezávisle zvolený, význam;
3. aryl- a heterocyklicky substituovaných amidoarylových zvyškov parciálneho vzorca 2.2.0
R' (2.2.0)
kde
--- A; W1; hviezdička; R4; R5 a a R6 sú definované hore, ale voľba významu všetkých týchto substituentov je nezávislá od významov zvolených pri ich predchádzajúcich výskytoch;
J c
R je zvolený zo suboru skladajúceho sa z fenyl-;
furyl-; tetrahydrofuryl-; tetrahydropyranyl-; oxetanyl-; tienyl-; pyrolyl-; pyrolidinyl-; oxazolyl-; izoxazolyl-; tiazolyl-; izotiazolyl-; imidazol.yl-; pyrazolyl-; oxadiazolyl-; tiadiazolyl-; triazolyl-; pyridyl-; pyrazinyl-; pyridazinyl-; piperazinyl-; pyrimidinyl-; pyranyl-; azetidinyl-; morfolinyl-; paratiazinyl-; indolyl-; indolinyl-; benzo[b]furyl-;
2,3-dihydrobenzofuryl-; benzotienyl-; ΙΗ-indazolyl-; benzimidazolyl-; benzoxazolyl-; benzizoxazolyl-; benztiazolyl-; chinolyl-; izochinolyl-; ftalazinyl, chinazolinyl- a chinoxalinylskupiny; pričom (1) skupina R35 môže byť substituovaná na ktoromkoľvek jednom atómu uhlíka alebo viacerých atómoch uhlíka 0 až 3 substituentmi R28, kde R28 má hore definovaný, ale nezávisle zvolený, význam; (2) skupina R35 je, pokiaľ ide o ktorýkoľvek jeden alebo väčší počet atómov dusíka, ktoré nie sú miestami pripojenia uvedeného arylového alebo heterocyklického zvyšku, 0 až 3 substituentmi R j,, kde R13^ má hore uvedený význam, ale je volený nezávisle;
a (3) skupina R35 je, pokiaľ ide o ktorýkoľvek atóm síry, ktorý nie je miestom pripojenia uvedeného hete-, rocyklického zvyšku, substituovaná 0 alebo 2 atómami kyslíka;
[Región beta3 predstavuje alkylové mostíkové zoskupenie parciálneho vzorca 3.0.0 (3.0.0) kde — hviezdička označuje miesto pripojenia zvyšku parciálneho vzorca 3.0.0 k Regiónu alfa;
— šípka označuje miesto pripojenia zvyšku parciálneho vzorca 3.0.0 k Regiónu 9aina' — a R^x sú zvolené zo súboru skladajúceho sa z vodíka; alkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka, vrátane dimetylskupiny; hydroxyskupiny; a alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka;
[Región 9amal predstavuje aza-monocyklický zvyšok parciálneho vzorca 4.0.0
(4.0.0) — kde — hviezdička označuje miesto pripojenia zvyšku parciálneho vzorca 4.0.0 v p Λ egionu beta zlúčeniny všeobecného vzorca
I;
— šípka predstavuje kovalentnú väzbu, ktorou je ktorýkolvek atóm uhlíka aza-monocyklického zvyšku parciálneho vzorca 4.0.0 pripojený k Regiónu ^eXta zlúčeniny všeobecného vzorca I;
— zvyšok parciálneho vzorca 4.0.1
(4.0.1) v parciálnom vzorci 4.0.0 predstavuje monocyklickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu celkom 4 až 7 členov, z ktorých jeden je atóm dusíka, pričom táto heterocyklická skupina je členom nezávisle zvoleným zo súboru v podstate skladajúceho sa z azetidinyl-; pyrolidinyl-; piperidinyla azepinylskupiny;
— R45 chýba alebo predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, vrátane dimetylskupiny; cykloalkylskupiny s 3 až 6 atómami uhlíka; alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; alkoxyalkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v každej z alifatických častí; CF3; -CO2R4, kde R4 má hore uvedený význam; oxo;
-OH; kyanoskupiny; -C(=O)NR4aR4b; -NR4aR4b; -NR4aC(=O)R4b; -NR4aC(=O)OR4b; -NR4aS(=O)pOR4b; -S(=O)pNR4aR4b; alkoxykarbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka, v alkylovej časti; alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti; a alkoxyalkylskupiny s 1 až 2 z 4 R atómami uhlíka v každej z alifatických časti; pričom R je vo zvyšku parciálneho vzorca 4.0.0 substituentom pripojeným k jedinému atómu uhlíka; kde
--- R4a a R4b predstavuje každý nezávisle vodík alebo alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka;
— R46 chýba alebo predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate skladajúceho sa z vodíka; a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanej 0 alebo 1 substituentom nezávisle zvoleným z alkoxyskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka a skupiny -CO2R4, kde R4 má hore uvedený význam; a Ω0; pričom pokial substituent R46 nechýba, potom je znázornený atóm dusíka a zvyšok parciálneho vzorca 4.0.0 v kvartérnej forme;
[Región delta] predstavuje (substituovaný)-heterocyklylový zvyšok zvolený zo súboru skladajúceho sa z — 1. heterocyklylového zvyšku parciálneho vzorca 5.3.0
— kde hviezdička označuje miesto pripojenia zvyšku parciálneho vzorca 5.3.0 k Regiónu gama; Q predstavuje dusík, kyslík alebo síru; a — parciálny vzorec 5.3.0 predstavuje
--- a) monocyklickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu celkom 5 členov, z ktorých jeden predstavuje atóm dusíka a druhý je zvolený z atómu kyslíka a síry, pričom síra môže prípadne byť v sulfonátovej forme; pričom táto heterocyklická skupina je zvolená zo súboru skladajúceho sa z oxazolyl-; iz.oxazolyl-; tiazolyl- a izotiazolylskupiny; alebo
--- b) monocyklickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu celkom 5 členov, z ktorých dva predstavujú atóm dusíka a tretí alebo štvrtý člen je nezávisle zvolený z atómu dusíka, kyslíka a síry, pričom síra môže prípadne byť v sulfonátovej forme, -S(=0)2; pričom táto heterocyklická skupina je nezávisle zvolená zo súboru skladajúceho sa z triazolyl-; triazinyl; tetrazolyl-; oxadiazolyl-; a tiadiazolylskupiny; a — R9°a a R9°b predstavuje každý nezávisle člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka; -alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti; -alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; skupiny -(CH2)n(cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka); -alkenylskupiny s 2 až 3 atómami uhlíka; skupiny -(CH2)n“(fenyl) a -(CH2)n-(HET1), kde n predstavuje celé číslo nezávisle zvolené z 0, 1 a 2; pričom uvedená alkylskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylskupina, cykloalkylskupina, fenylskupina á HET^ sú nezávisle substituované 0 až 3 substituentmi R91, kde
--- j je definovaný hore, ale je zvolený nezávisle;
--- HETj predstavuje heterocyklylovú skupinu zvolenú zo súboru skladajúceho sa z tienyl-; oxazolyl-; izoxazolyl-; tiazolyl-; izotiazolyl-; pyrazolyl-; oxadiazolyl-; tiadiazolyl-; triazolyl-; pyridyl-; pyrazinyl-; pyri- dazinyl-; pyrimidinyl-; paratiazinyl- a morfolinylskupiny; kde
---- R91 je zvolený zo súboru skladajúceho sa z -F; -Cl; -CO2R4; -oxo; -OH; -CN; -CONR93R94; -NR93R94; -(C=0)(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka); -NR93C(=O)R94; -NR93C(=O)OR94; -NR93S(=O)R94; -S(=O)NR93R94; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; pričom táto alkylskupina a alkoxyskupina je každá nezávisle substituovaná O až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z fluóru a chlóru; alkoxykarbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti; a alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti; kde
----- R93 a R94 predstavuje vždy člen nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka a alkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka; a — 2. heterocyklylového zvyšku parciálneho vzorca 5.4.0
(5.4.0) — kde: R90a a R90b a j majú hore uvedený význam, ale sú volené nezávisle.
Upozorňujeme na naše súvisiace ešte nevybavené prihlášky č. P60162WO a P60191WO.
Dôležitý aspekt tohto vynálezu predstavuje obmedzenie na Región delta. Hore uvedené prihlášky sa týkajú iných obmedzení všeobecného vzorca I.
Predmetom vynálezu sú tiež farmaceutické formulácie a dávkovacie formy, ktoré ako aktívnu prísadu obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca I. Ďalej je predmetom vynálezu použitie zlúčenín všeobecného vzorca I pri výrobe formulácií alebo dávkovacích foriem a spôsoby liečenia.
[Regi£n alfa] predstavuje ľavý koniec modulátoru receptoru CCR podľa vynálezu. Oblasť označená ako Regýón alfa môže obsahovať zvyšok zvolený zo substituentov z niekoľkých rôznych tried, ktoré však sú všetky považované za vzájomné izostery, a prednostne takými izostermi sú.
Prvú triedu zložiek tvorených substituentmi v definícii R egiónu alfa (pozri odsek A.) predstavujú heterocyklylfenylmetylénové zvyšky podrobnejšie opísané ďalej. Do prednostnej skupiny heterocyklylfenylmetylénových zvyškov (pozri odsek A.l.) patrí skupina zahŕňajúca heteo-fenylmetlénové zvyšky parciálneho vzorca 1.0.0
(R1AN\AN1 ^7R12 a\
Substituent R5 predstavuje člen' nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z priamej väzby; -0-; -C(=0)-; -NR4-; a -S(=0)p; kde R4 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka.
Substituent R6 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka; alkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka; alkoxyskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka; -C(=O)NH2; -CN a -OH. R6 najvýhodnejšie predstavuje vodík, a v tejto polohe teda nie je prítomný žiadny nevodíkový substituent.
Parciálny vzorec 1.0.0 zahŕňa rôzne varianty polohových izomérov (nie sú znázornené), ktoré vznikajú v pripáde, že prípadné substituenty R a R° sú odlišné. Substituenty R7 a R8 sú prítomné raz alebo dvakrát, alebo chýbajú, čo je vyjadrené pomocou vzorcov (R7)m a (R8)m, kde parameter m je definovaný ako celé číslo zvolené z 0/ 1 a 2. V najvýhodnejších rozpracovaniach tohto vynálezu m predstavuje číslo 0, hoci v alternatívnych rozpracovaniach m predstavuje číslo 1.
Substituenty R7 a R8 zahŕňajú -F;, -Cl; -CO2R4; -OH; -CN; -CONR4aR4b; -NR4aR4b; -NR4aC(=O)R4b; -NR4aC(=O)OR4b; -NR4 aS(=O)pOR4 b; -S(=O)pNR4aR4b; alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, vrátane dimetylskupiny, a alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom každá z týchto alkyl- a alkoxyskupín je nezávisle substituovaná 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z fluóru a chlóru; alkoxykarbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti a alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti. Každý zo substituentov R4a a R4^ je nezávisle zvolený z vodíka a alkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka. Prednosť. má rozpracovanie, kde substituenty R7 a R8 chýbajú, tzn. m predstavuje číslo 0, alebo pokial sú prítomné, predstavujú metylskupinu; cyklopropylskupinu; cyklobutylskupinu; metoxyskupinu; -COOH; -OH; -F; -Cl; -COO(alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka); alebo CF3. Z týchto prednostných významov má prednosti rozpracovanie, kde R a R° chýbajú alebo predstavujú fluór alebo chlór.
R5, ako je definovaný vzorcom 1.0.0, prednostne predstavuje priamu väzbu. Alternatívne môže byť zvolený z -0-; -C(=0)-; -NR4-, kde R4 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka; a -S(=0)p.
Prítomnosti substituentu R12a je v parciálnom vzorci 1.0.0 daná hodnotou parametru j, čo je celé číslo nezávisle zvolené z 0, 1 a 2. V prípade, že j predstavuje číslo 0, teda substituent R12a chýba. Pokial j predstavuje číslo 1 alebo 2, potom môže byť prítomný jeden substituent R12a alebo môžu byt prítomné dva substituenty R12a, pričom tieto substituenty môžu byt pripojené ku ktorémukolvek dostupnému atómu uhlíka v parciálnom vzorci 1.0.0. ,
R12a predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka; fluóru; chlóru; -CO2R4, kde R4 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, ako bolo uvedené hore; oxo; -OH; -CN; -NH2; NH-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka; N-dialkyl s 1 až 2 atómami uhlíka v každej z alkylových častí; -CF3; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; alkenylskupiny s 2 až 4 atómami uhlíka; alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka; a fenylskupiny; pričom táto alkyl-, alkenyl-, alkoxy-, cykloalkyl- a fenylskupina je substituovaná 0 až 2 substituentmi R ; kde R predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z fluóru; chlóru; -CO2R4, kde R4 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka; -OH; kyanoskupiny; -CONR4aR4b; -NR4aR4b; -NR4aC(=O)R4b; -NR4aC(=O)OR4b; -NR4aS(=O)pR4b; -S(=O)pNR4aR4b; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, vrátane dimetylskupiny, a alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom táto alkylskupina a alkoxyskupina je každá nezávisle substituovaná 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z fluóru a chlóru; alkoxykarbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti a alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti.
Pokiaľ je substituent R12a prítomný a je tvorený alkyl-, alkenyl-, alkoxy-, cykloalkyl- alebo fenylskupinou, môže byť prípadne samotný substituovaný ďalším substituentom R9, ktorý je nezávisle zvolený z hore uvedených súborov. Zahŕňa predovšetkým alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanú 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z fluóru a chlóru. Substituent -CF3 je teda prednostným
Q významom R v parciálnom vzorci 1.0.0.
Substituent R12b je pripojený priamo k dusíkovému atómu heterocyklickej skupiny znázornenej v parciálnom vzorci 1.0.0, a jeho prítomnosť je daná hodnotou dolného indexu j, ktorá je nezávisle zvolená z 0, 1 a 2. Keď j predstavuje číslo 0, potom substituent R^2b chýba. V takom prípade je atóm dusíka pripojený kovalentnou dvojnou väzbou k susednému atómu v heterocyklickej skupine znázornenej v parciálnom vzorci 1.0.0. Keď j predstavuje číslo 1 alebo 2, potom k atómu dusíka heterocyklickej skupiny znázornenému v parciálnom vzorci 1.0.0 bude pripojený jeden substituent R b alebo k nemu budú pripojené dva substituenty R12 b. V pri páde, že k nemu budú pripojené dva substituenty R12 b, atóm dusíka bude v kvartérnej forme. Substituent R12^ je nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; alkenylskupiny s 2 až 4 atómami uhlíka; alkoxyskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka; cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka; a fenylskupiny; pričom táto alkyl-, alkenyl-, alkoxy-, cykloalkyl- a fenylskupina je substituovaná 0 až 2 substituentmi R9; kde R9 je definovaný hore, pričom jeho zvolený význam je nezávislý od významu zvoleného pri predchádzajúcom výskyte R9.
Skupina parciálneho vzorca 1.0.1
(1.0.1) predstavuje monocyklickú heterocyklickú skupinu alebo bicyklický benzoanelovaný kruhový systém, ktorý uvedenú heterocyklickú skupinu obsahuje, pričom táto heterocyklické skupina obsahuje celkom 5 alebo 6 členov, z ktorých jeden alebo dva sú atómy dusíka, pričom prípadný druhý atóm dusíka je znázornený ako [N]; pričom táto heterocyklická skupina alebo kruhový systém sú zvolené zo súboru skladajúceho sa z pyrolyl-; pyrazolyl-; imidazolyl-; pyridyl-; pyrazinyl-; pyrimidinyl-; pyridazinyl-; piperazinyl-; indolyl-; indazolidinyl-; benzimidazolyl-; chinolyl-; izochinolyl- a chinazolinylskupiny.
Dusíkaté heterocyklické zvyšky parciálneho vzorca 1.0.0 vedú k niektorým z nasledujúcich prednostných realizácií Regiónu alfa, ktoré sú znázornené parciálnymi vzorcami 1.0.4 až 1.0.10
N h3cAch3 (1.0.4)
(1.0.5)
(1-0.6)
(1.0.7)
O (1.0.8)
(1.0.10)
Ďalší súbor dusíkatých heterocyklických fenylmetylénových zvyškov (pozri odsek A.2.) zahŕňa niekolko subgenerických súborov v rámci parciálneho vzorca 1.1.0
kde hviezdička; R^; R6; R7; R8; j am majú hore uvedený význam; a
R13a predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka; fluóru; chlóru; -CO2R4; oxo; -OH; CN; NH2; NH-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka; N-dialkyl s 1 až 2 atómami uhlíka v každej z aíkylových častí; -CF3; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; alkenylskupiny s 2 až 4 atómami uhlíka; alkoxyskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka; cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka; a fenylskupiny; pričom táto alkyl-, alkenyl-, alkoxy-, cykloalkyl- a fenylskupina je substituovaňa 0 az 2 substituentmi R ; kde Rx predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z fluóru; chlóru; -CO2R4; -OH; -CN; -CONR4aR4b; -NR4aR4b; -NR4aC(=O)R4b; -NR4aC(=O)OR4b; -NR4aS(=O)pR4b; -S(=O)pNR4aR4b; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, vrátane dimetylskupiny, a alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom táto alkylskupina a alkoxyskupina je každá nezávisle substituovaná 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z fluóru a chlóru; alkoxykarbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti a alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti; a predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; alkenylskupiny s 2 až 4 atómami uhlíka; alkoxyskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka; cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka; C(=0)-alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; S(=0)2~alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a fenylskupiny; pričom táto alkyl-:, alkenyl-, alkoxy-, cykloalkyl- a fenylskupina je substituovaná 0 až 2 substituentmi R1^-; kde R11 je definovaný hore, pričom volba jeho významu je nezávislá od významu zvoleného pri predchádzajúcom výskyte R^.
Zvyšok parciálneho vzorca 1.1.1
okrem iných predstavuje monocyklickú heterocyklická skupinu obsahujúcu celkom 5 členov, z ktorých jeden predstavuje atóm dusíka a Q je zvolený z atómov kyslíka a síry.
Táto heterocyklická skupina môže byt zvolená zo súboru skladajúceho sa z oxazolyl-; oxazolidinyl-; izoxazolyl-; tiazolyl-; tiazolidinyl-; izotiazolyl-; morfolinyla tiamorfolinylskupiny.
Zvyšky parciálneho vzorca 1.1.0 obsahujúce skupinu parciálneho vzorca 1.1.1 vedú k nasledujúcim prednostným realizáciám Regi^nu alfa znázorneným parciálnymi vzorcami
1.1.3 až 1.1.9
(1.1-3)'
(1.1.8)
V alternatívnom prednostnom rozpracovaní môže byť heterocyklická skupina zvolená zo súboru skladajúceho sa z triazolyl-; triazinyl-; tetrazolyl-; oxadiazolyl- a tiadiazolylskupiny.
Ďalšie prednostné realizácie R alfa sú egiónu znázornené parciálnymi vzorcami 1.1.20 až 1.1.24
F
Ν» ,N~CH3 N (1.1.20)
(1.1.22)
Inú triedu zvyškov Regionu alfa (pozri odsek B.) predstavujú (substituované)-amidoarylové alebo -heterocyklylové zvyšky, ktoré môžu byť nezávisle zvolené z niekoľkých skupín, ako je podrobnejšie opísané ďalej.
, Prvou takou triedou (substituovaných)-amidoarylových alebo -heterocyklylových zvyškov Regiónu a^fa sú zvyšky, ktorých amidoarylová alebo -heterocyklylová časť je alkyl-, alkenyl- a alkynylsubstituovaná, ako je znázornené v parciálnom vzorci 2.0.0
ľ/ (2.0.0) kde hviezdička, R4 a R6; ara, R7 a R8 v ďalej uvedenej definícii A, majú hore uvedený význam, ktorého voľba je však nezávislá od významu zvoleného pri ich predchádzajúcom výskyte.
Zvyšok A v parciálnom vzorci 2.0.0 predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa zo zvyškov z niekoľkých rôznych tried, ktoré sú opísané ďalej. Prvú takú triedu, ktorá má prednosť, tvoria zvyšky parciálneho vzorca 2.0.3
(2.0.3)
Q t kde R ; R a m sú definované hore, pričom volba ich významu je nezávislá od významu zvoleného pri ich predchádzajúcom výskyte; a hviezdička označuje miesto pripojenia zvyšku A k ostatným, zostávajúcim častiam parciálneho vzorca 2.0.0.
Ďalší význam zvyšku A je znázornený parciálnymi vzorcami 2.0.4 a 2.0.5. Zvyšok parciálneho vzorca 2.0.4
(2.0.4) predstavuje monocyklickú heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru skladajúceho sa z pyrolyl-; pyrazolyl-; imidazolyl-; pyridyl-; pyrazinyl- a pyrimidinylskupiny. Symboly R12 a a R12]-,/ a dolný index j, ktorý určuje ich prítomnosť, sú definované hore - s tou výnimkou, že j predstavuje číslo 0 alebo 1 - ale voľba ich významu je nezávislá od významu zvoleného pri ich predchádzajúcom výskyte; a hviezdička označuje miesto pripojenia zvyšku A k ostatným, zostávajúcim, častiam parciálneho vzorca 2.0.0.
Zvyšok parciálneho vzorca 2.0.5
predstavuje monocyklickú heteroaromatickú skupinu obsahujúcu celkom 5 členov, z ktorých jeden predstavuje atóm dusíka a Q je zvolený z kyslíka a síry, pričom síra môže prípadne byť v sulfonátovej forme, -S(=O)2. Táto heterocyklická skupina môže byť zvolená zo súboru skladajúceho sa z oxazolyl-; izoxazolyl-; tiazolyl-; izotiazolyl-; triazolyl-; triazinyl-; tetrazolyl-; oxadiazolyl- a tiadiazolylskupiny. Symboly R13 a a R13}·), a dolný index j, ktorý určuje ich prítomnosť, sú definované hore, ale volba ich významu je nezávislá od významu zvoleného pri ich výskyte v predchádzajúcich parciálnych vzorcoch, s tou výnimkou, že j predstavuje číslo 0 alebo 1; a hviezdička označuje miesto pripojenia zvyšku A k ostatným, zostávajúcim, častiam parciálneho vzorca 2.0.0.
Skupina R5a je zvolená zo súboru skladajúceho sa z priamej väzby; skupiny -C(=0)- a -S(=0)2~. V prednostnej realizácii R5a predstavuje priamu väzbu. V prípade, že R5 a predstavuje skupinu -CO- alebo -S02-, je dvojväzný zvyšok W1 definovaný tak, aby prídavné zahŕňal význam priamej väzby.
V parciálnom vzorci 2.0.0 je R27 zvolený zo súboru skladajúceho sa z alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka a alkynylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, pričom táto alkyl-, alkenyl- a alkynylskupina je substituovaná 0 až 3 substituentmi R4 ; kde R je zvolený zo súboru skladajúceho sa z fluóru; chlóru; oxosku piny; hydroxyskupiny; alkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka; alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka; -C(=O)OR29; -c(=0)(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), -S(=0)2(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), -C(=O)NR29R30; -NR29R30; -NR29C(=O)R30; -NR29C(=O)OR30; -NR29S(=O)2R30 a -S(=0)2NR29R30; kde R29 a R je každý nezávisle zvolený z vodíka a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka.
WX predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa zo zvyškov parciálnych vzorcov 2.0.6 až 2.0.16
A. 0 /?' R25 •
(2.0.6) (2.0.7) (2.0.8)
2 * 0 R25 0
Z/ I I zrt *
R24 R24 R« R
(2.0.19) (2.0.10) (2.0.11)
«j>)2 • (O)2 r25 • (?)2 /SY' rh O Zo- R26 O 7 Zo^·
(2.0.12) (2.0.13) r\ (2.0.14) (2.0.15) (2.0.16)
kde šípka označuje miesto pripojenia zvyšku W1 k atómu dusíka v parciálnom vzorci 2.0.0 a hviezdička označuje miesto pripojenia zvyšku Wx k zvyšku R , ktorý predstavuje zostávajúce časti parciálneho vzorca 2.0.0; a R25 a R26 je každý nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka; alkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka substituovanej 0 alebo 1 substituentom zvoleným z fluóru a OH; a alkoxyskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka.
Mostíkové zoskupenie -N(R4)-W1- môže alternatívne tvoriť alebo obsahovať niekoiko rôznych funkčných skupín. Prvou a najvýhodnejšou1z týchto funkčných skupín je amidová funkčná skupina, ktorú je možné vyjadriť ako -NR4-C(=O)-. Ako funkčné skupiny iných typov je možné uviesť skupiny sulfónamido a ureido v rozsahu parciálnych vzorcov 2.0.6 a 2.0.16.
Ako prednostné alkylové a alkenylové skupiny v definícii R27 je možné uviesť metyl-, etyl-, izopropyl-, terc-butylskupinu a propenylskupinu (alylskupinu). Tieto alkylové a alkenylové skupiny môžu byť substituované 0 až 3 substituentmi R28. V prednostnom rozpracovaní je takým substituentom jediný substituent nezávisle zvolený z F, Cl, OH, cf3, ch3, och3, cn, nhch3, n(ch3)2, nhcoch3, nch3(coch3) a ΝΗ2· Ako prednostné skupiny parciálneho vzorca 2.0.0, ktoré vytvárajú Región alfa, je teda možné uviesť zvyšky parciálnych vzorcov 2.0.30 až 2.0.36
(2.0.30)
(2.0.36)
Druhú triedu (substituovaných)-amidoarylových zvyškov zahŕňajúce Reg£ón alfa, sú zvyšky, ktorých amidoarylová časť je substituovaná skupinou -(cykloalkyl) alebo -alkyl(cykloalkyl), ako je znázornené v parciálnom vzorci 2.1.0
(2.1.0) kde A; W1; hviezdička; R4; R5a a R6 a m, R7 a R8 uvedené v nasledujúcej definícii A, sú definované hore, ale volba významu všetkých týchto substituentov je nezávislá od významov zvolených pri ich predchádzajúcich výskytoch. R32 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa zo skupiny -(CH2)n-cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, kde n predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2; pričom v prípade, že n predstavuje číslo 0, potom α-atóm uhlíka cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka je prípadne substituovaný substituentom zvoleným z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenylskupiny, pričom táto alkylskupina alebo fenylskupina je prípadne substituovaná 1 alebo 2 skupinami zvolenými z CH3, OCH3, OH alebo NH2; a v prípade, že n predstavuje číslo 1 alebo 2, je výsledná metylénová alebo etylénová skupina prípadne substituovaná substituentom zvoleným z fluóru; chlóru; CN; NH2; N(CH3)2; OH; OCH3; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; a fenylskupiny. Základná cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v definícii R32 môže byť tiež substituovaná 0 až 3 substituentmi R28; kde R28 má význam uvedený hore v definícii parciálneho vzorca 2.0.0 v súvislosti so substituentmi pre skupinu R27, ktorý je však volený nezávisle.
Ako príklady cykloalkylskupín a alkylcykloalkylskupín v definícii R32 je možné uviesť cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl-, cyklopropylmetyl-, cyklobutyletyl-, cyklopentylpropmetyl- a cyklopentyl- metylskupinu. Ako výhodnejšie jediné substituenty týchto cykloalkyla alkylcykloalkylskupín je možné uviesť fluór, chlór a CN, predovšetkým OH, OCH3 a NH2· Ako skupiny parciálneho vzorca 2.1.0, ktoré sú prednostnou realizáciou Regiónu alfa, je možné uviesť skupiny parciálneho vzorca 2.1.3 až 2.1.10
Tretiu triedu (substituovaných)-amidoarylových zvyškov Regiónu alfa tvoria zvyšky, ktorých amidoarylová časť je arylsubstituovaná, a heterocyklyl-substituované amidoarylové zvyšky parciálneho vzorca 2.2.0
* (2.2.0) kde A; W1; hviezdička; R4; R5 a; R6; am, R7 a R8 v definícii A sú definované hore, ale volba významu všetkých týchto substituentov je nezávislá od významov zvolených pri ich predchádzajúcich výskytoch.
R85 môže byť zvolený zo súboru skladajúceho sa z fenyl-; furyl-; tetrahydrofuryl-; tetrahydropyranyl-; oxetanyl-; tienyl-; pyrolyl-; pyrolidinyl-; oxazolyl-; izoxazolyl-; tiazolyl-; izotiazolyl-; imidazolyl-; imidazolinyl-; pyrazolyl-; pyrazolinyl-; oxadiazolyl-; tiadiazolyl-; triazolyl-; pyridyl-; pyrazinyl-; pyridazinyl-; piperazinyl-; pyrimidinyl-; pyranyl-; azetidinyl-; morfolinyl-; paratiazinyl-; indolyl-; izoindolyl-; 3H-indolyl-; indolinyl-; benzo[b]furyl-;
2,3-dihydrobenzofuryl-; benzotienyl-; lH-indazolyl-; benzimidazolyl-; behzoxazolyl-; benzizoxazolyl-; benztiazolyl-; benzoxdiazolyl-; chinolyl-; izochinolyl-; ftalazinyl, chinazolinyl- a chinoxalinylskupiny.
R35 prednostne predstavuje fenyl-; pyrolyl-; oxazolyl-; imidazolyl-; pyridyl-; pyrimidinyl-; triazolyl-; indolyl-; benzimidazolyl-; benzotriazolyl-; chinolyl-; tienyl-; furfuryl-; benzofuryl-; tiazolyl-; oxazolyl-; izoxazolyl-; oxadiazolyl-; a benzoxazolyl- a benzoxadiazolylskupinu. Vo výhodnejšej realizácii R35 predstavuje tetrahydropyranyl-; oxetanyl-; azetidinyl- alebo tetrahydrof urylskupinu. Skupina R35 môže byť substituovaná 3 substituentmi R28, kde R28 má význam uvedený hore, ktorý je však volený nezávisle.
Ako alternatívne arylové a heterocyklylové skupiny, ktoré spadajú do rozsahu R35, je možné uviesť fenyl-; pyrolyl-; imidazolyl-; pyridyl-; oxazolyl-; furyl- a benzofurylskupinu. Prednostnými jedinými alebo dvojnásobnými substituentmi pre tieto skupiny sú -CN; -F; -Cl; -CONH2; -CH3; -CF3 a -OCH3.
Ako skupiny parciálneho vzorca 2.2.0, ktoré predstavujú prednostnú realizáciu Regionu alfa, je možné uviesť skupiny parciálnych vzorcov 2.2.3 až 2.2.14
(2.2.11)
(2.2.13) (2.2.14) (2.2.12) [Regj_on beta] zahŕňa mostíkové zoskupenie spojujúce Region alfa a Región 9ama θΡίθ^ηέ dalej.
Alkylové mostíkové zoskupenie R egiónu beta zahŕňa zvyšok parciálneho vzorca 3.0.0
(3.0.0) kde hviezdička označuje miesto pripojenia zvyšku alkylového mostíkového zoskupenia parciálneho vzorca 3.0.0 k Regionu alfa modulátoru všeobecného vzorca I; a šípka označuje miesto pripojenia zvyšku alkylového mostíkového zoskupenia parciálneho vzorca 3.0.0 k Regiónu 9ama modulátoru všeobecného vzorca I. Substituenty R40 a R41 sú nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z vodíka; alkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka, vrátane dimetylskupiny; hydroxyskupiny; a alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka; pričom však iba jeden zo substituentov R40 a R41 môže predstavovať alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo hydroxyskupinu a zostávajúci zo substituentov R40 a R41 je zvolený z vodíka a alkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka, vrátane dimetylskupiny.
R40 a R4F teda môžu predstavovať vodík; metylskupinu; etylskupinu; dimetylskupinu, tzn. dve metylskupiny viazané k jedinému atómu uhlíka, ku ktorému sú R4® a R4F pripojené; hydroxyskupinu; metoxyskupinu; etoxyskupinu; alebo propoxyskupinu.
Niektoré reprezentatívne realizácie alkylových mostíkových zoskupení parciálneho vzorca 3.0.0 zahŕňajú nasledujúce zvyšky parciálneho vzorca 3.0.1 až 3.0.7
V najvýhodnejšom rozpracovaní modulátorov podlá vynálezu ako R40, tak R41 predstavuje vodík, a alkylové mostíkové zoskupenie parciálneho vzorca 3.0.0 predstavuje nesubstituovaný etylén. V prednostných rozpracovaniach môže byť prítomný jediný metylový, hydroxylový alebo metoxylový substituent, čo vedie k alkylovým mostíkovým zoskupeniam,
ako sú zoskupenia parciálneho vzorca 3.0.8 až 3.0.10
ch3 h3c ch3
(3.0.8) (3.0.9) (3.0.10)
[R egión 9ama] zahŕňa člen zvolený zo skladajúceho sa zo zvyškov parciálneho vzorca súboru
4.0.0
(4.0.0) kde hviezdička označuje miesto pripojenia aza-monocyklického zvyšku parciálneho vzorca 4.0.0 k RegiQnu beta; šípka označuje miesto pripojenia zvyšku parciálneho vzorca 4.0.0 k Regiónu delta· Zvyšky parciálneho vzorca 4.0.0 sú k Regionu beta viazané kovalentne prostredníctvom atómu dusíka.
Heterocyklický zvyšok parciálneho vzorca 4.0.1
tvoriaci časť parciálneho vzorca 4.0.0 predstavuje monocyklickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu celkom 4 až 7 členov, z ktorých jeden je atóm dusíka, pričom táto heterocyklická skupina je členom nezávisle zvoleným zo súboru v podstate skladajúceho sa z azetidinyl-; pyrolidinyl-; piperidinyl- a azepinylskupiny, ktorá môže byť označovaná tiež ako homopiperidinylskupina. Do rozsahu zvyškov parciálneho vzorca 4.0.0, ktorý definuje Regjjn gama, spadajú nasledujúce skupiny parciálneho vzorca 4.0.2 až 4.0.5
(4.0.2) (4.0.3) (4.0.4) (4.0.5)
Hore definované zvyšky parciálneho vzorca 4.0.0 sú prípadne monosubstituované substituentom R45, ktorý teda chýba alebo predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate skladajúceho sa z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, vrátane dimetylskupiny; cykloalkylskupiny s 3 áž 6 atómami uhlíka; alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; alkoxyalkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v každej z alifatických častí; CF3; -CO2R4, kde R4 má hore uvedený význam; oxo; -OH; kyanoskupiny; -C(=O)NR4aR4b; -NR4aR4b; -NR4aC(=O)R4b; -NR4aC(=O)OR4b; -NR4aS(=O)pR4b; -S(=O)pNR4aR4b; kde R4 a a R4 b je každý nezávisle zvolený z vodíka; alkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka; alkoxykarbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti; alkylkarbonyl oxyskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti; a alkoxyalkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v každej z alifatických častí. V týchto zvyškoch parciálneho vzorca 4.0.0 je substituent R45 pripojený k jédinému atómu uhlíka hore uvedenej heterocyklickej skupiny. Ďalej, keď R48 predstavuje alkylskupinu s 1 atómom uhlíka, tento metylový substituent sa môže vyskytovať dvakrát na jedinom atómu uhlíka uvedenej heterocyklickej skupiny, tzn. vo forme dimetylového substituentu.
Substituent R46 chýba alebo predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate skladajúceho sa z vodíka; a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka substituované 0 alebo 1 substituentom nezávisle zvoleným z alkoxyskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka a skupiny -CO2R4, kde R4 má hore uvedený význam; a ->O. Pokiaľ substituent R46 nechýba, potom je znázornený atóm dusíka a zvyšok parciálneho vzorca 4.0.0 v kvartérnej forme. Hoci sa kvartérnym formám zlúčenín podľa vynálezu venuje menšia prednosť ako ich nekvartérnym náprotivkom, odborník v tomto odbore bude schopný ľahko odhadnúť, že niektoré konkrétne rozpracovania môžu mať v kvartérnej forme vlastnosti výhodnejšie ako vo forme nekvartérnej.
Napriek tomu, že sa venuje prednosť realizáciám, v ktorých zvyšky parciálneho vzorca 4.0.0 zostávajú nesubstituované, tzn. R4^ chýba, sú ďalej uvedené niektoré príklady substituovaných zvyškov, ktoré spadajú do prednostných rozpracovaní vynálezu. Tieto zvyšky zodpovedajú parciálnym vzorcom 4.0.6 až 4.0.13
(4.0.6) (4.0.7) (4.0.8) (4.0.9)
(4.0.10) (4.0.11)
H3C ch3 (4.0.12)
(4.0.13) [Region delta] tvorí pravý koniec zlúčenín všeobecného vzorca I a je priamo viazaný k R egjQnu gama definovanému hore. Regián delta zlúčenín všeobecného vzorca I zahŕňa dve podtriedy (substituovaných)-heterocyklylových zvyškov.
Zvyšky tvoriace prvú triedu takých heterocyklylových zvyškov sú zvolené zo zvyškov parciálneho vzorca 5.3.0
kde hviezdička označuje miesto pripojenia zvyšku parciálneho vzorca 5.3.0 k Regiónu gama; Q predstavuje dusík, kyslík alebo síru; a R90a a R90*-, predstavuje každý nezávisle člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka; -alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti; -alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; skupiny -(CH2)n-(cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka); -alkenylskupiny s 2 až 3,atómami uhlíka; skupiny -(CH2)n~(fenyl) a -(ΟΗ2)η~(ΗΕΤχ), kde n predstavuje celé číslo nezávisle zvolené z 0, 1 a 2, a j má hore uvedený význam, ale je volený nezávisle. Väčšiu prednosť má rozpracovanie, kde j predstavuje číslo 0, takže substituent R90b chýba. Do prednostných rozpracovaní tohto vynálezu však tiež spadajú rozpracovania, kde j predstavuje číslo 1, a R90b predstavuje metylskupinu.
HET^ predstavuje heterocyklylovú skupinu, ktorá môže byť zvolená zo súboru skladajúceho sa z tienyl-; oxazolyl-; izoxazolyl-; tiazolyl-; izotiazolyl-; pyrazolyl-; oxadiazolyl-; tiadiazolyl-; triazolyl-; pyridyl-; pyrazinyl-; pyridazinyl-; pyrimidinyl-; paratiazinyl- a morfolinylskupiny.
Hore uvedené alkylové, cykloalkylové a fenylové a heterocyklylové skupiny sú prípadne substituované až 3 substituentmi R91 nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z -F; -Cl; -C(=O)OR93; -oxo; -OH; -CN; (C=O)-(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka); S(=0)2~(alkyl s 1 až 4 atómami Uhlíka); -CONR93R94; -NR93R94; -NR93C(=O)R94;.-NR93C(=O)OR94; -NR93S(=O)2R94; -S(=O)2NR93R94; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, vrátane dimetylskupiny, a alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; z ktorých je každá nezávisle substituovaná 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z fluóru a chlóru; alkoxykarbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti; a alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti; kde R a R predstavuje vždy člen nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka a alkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka.
Heterocyklylová skupina, ktorá tvorí časť zvyšku parciálneho vzorca 5.3.0 môže predstavovať päťčlennú monoí cyklickú skupinu obsahujúcu dva alebo viac atómov dusíka, kyslíka alebo síry, napríklad oxazolyl-; izoxazolyl-; tiazolyl-; izotiazolyl-; triazolyl-; triazinyl-; tetrazolyl-; oxadiazolyl- alebo tiadiazolylskupinu.
Ako prednostné rozpracovania je možné uviesť zvyšky parciálnych vzorcov 5.3.5 až 5.3.9
(5.3.8)
(5.3.9)
V prednostnom rozpracovaní zlúčeniny podľa vynálezu teda zahŕňajú zvyšky definujúce R egion delta zodpovedajúce parciálnemu vzorcu 5.3.0, ktoré sú znázornené parciálnymi vzorcami 5.3.15 až 5.3.26
(5.3.18) (5.3.17)
(5.3.22)
(5.3.26)
Druhou podtriedu zvyškov definujúcich R egión delta (pozri odsek 2) tvoria zvyšky, ktoré môžu byť zvolené zo zvyškov parciálneho vzorca 5.4.0
(5.4.0) kde Q, R90a a R90b majú hore uvedený význam, ktorý je však volený nezávisle.
Heterocyklické skupiny môžu byť rovnaké ako v definícii parciálneho vzorca 5.3.0 s tou výnimkou, že miestom pripojenia je atóm dusíka. To vedie k parciálnym vzorcom 5.4.5 až 5.4.8
(5.4.5)
(5.4.6)
parciálnym vzorcom 5.4.10
Prednostné realizácie RegiQnu delta zodpovedajú až 5.4.17
(5.4.10)
H.C
.(5.4.12) (5.4.13)
(5.4.15) (5.4.16) (5.4.17) (5.4.14)
Zlúčeniny podlá vynálezu je možné používať vo forme kyselín, esterov alebo iných chemických derivátov. Do rozsahu vynálezu tiež spadá používanie týchto zlúčenín vo forme farmaceutický vhodných solí, ktoré sú odvodené od rôznych organických a anorganických kyselín a báz pri použití známych spôsobov. Pod pojmom farmaceutický vhodná sol sa rozumie účinná prísada zahŕňajúca zlúčeninu všeobecného vzorca I vo forme soli, predovšetkým pokial táto solná forma účinnej prísade prepožičiava zlepšené farmakokinetické vlastnosti oproti volnej forme tejto aktívnej prísady alebo inej skôr opísanej solnej forme.
Forma farmaceutický vhodnej soli tiež môže pôvodne prepožičiavať žiadúcu farmakokinetickú vlastnosť aktívnej prísade, ktorá ju predtým nevykazovala, a môže dokonca kladne ovplyvniť farmakodynamické vlastnosti aktívnej prísady, čo sa týka jej terapeutickej aktivity v organizmu.
Medzi farmakokinetické vlastnosti aktívnej prísady, ktoré je možné kladne ovplyvniť, napríklad patrí spôsob, akým je transportovaná cez bunkové membrány, ktorý následne môže priamo a kladne ovplyvniť jej absorpciu, distribúciu, biotransformáciu alebo vylučovanie. Hoci je dôležitý spôsob podávania farmaceutickej kompozície a biodostupnosť môže byť kriticky ovplyvnená rôznymi anatomickými, fyziologickými a patologickými faktormi, rozpustnosť aktívnej prísady zvyčajne závisí od povahy konkrétnej solnej formy. Ďalej, pri použití vodných roztokov sa môže dosiahnuť rýchlejšia absorpcia aktívnej prísady v organizmu liečeného pacienta, zatial čo roztoky a suspenzie v tukoch, ako tiež pevné dávkovacie formy, môžu viesť k menej rýchlej absorpcii. Z dôvodov bezpečnosti, komfortu a hospodárnosti je najvýhodnejším spôsobom perorálne podávanie. Absorpcia takých perorálnych dávkovacích foriem však môže byť negatívne ovplyvnená fyzikálnymi vlastnosťami, ako je polarita, vracaním vyvolaným podráždením gastrointestinálnej sliznice, rozkladom pôsobením tráviacich enzýmov a nízkeho pH, nerovnomernou absorpciou alebo propulziou v prítomnosti potravy alebo iných liečiv, a štiepením enzýmami sliznice, intestinálnej fluóry alebo pečene. Formulácia aktívnej prísady na rôzne farmaceutický vhodné solné formy môže byť účinná pri prekonávaní alebo zmierňovaní jedného alebo väčšieho počtu hore uvedených problémov s absorpciou perorálnych dávkovacích foriem.
Ako neobmedzujúce príklady dobre známych farmaceutický vhodných solí, je možné uviesť acetáty, adipáty, algináty, aspartáty, benzoáty, benzénsulfonáty či bezyláty, hydrogensulfáty, butyráty, citráty, gafráty, gáforsulfonáty, cyklopentánpropionáty, diglukonáty, dodecylsulfáty, etánsulfonáty, fumaráty, glukoheptanoáty, glukonáty, glycerofosfáty, hemisukcináty, hemisulfáty, heptanoáty, hexanoáty, hipuráty, hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy,
2-hydroxyetánsulfonáty, izetionáty, laktáty, laktobionáty, maleáty, mandeláty, metánsulfonáty, 2-naftalénsulfonáty, nikotináty, nitráty, oxaláty, oleáty, pamoáty, pektináty, peroxosulfáty, 3-fenylpropionáty, fosfonáty, pikráty, pivaláty, propionáty, salicyláty, fosfáty, stearáty, sukcináty, sulfáty, sulfosalicyláty, tartráty, tiokyanáty, tiomaláty, p-toluénsulfonáty a undekanoáty.
Do rozsahu vynálezu spadajú tiež soli zlúčenín podlá vynálezu s bázami. Ako neobmedzujúce príklady takých solí je možné uviesť amónne soli; soli alkalických kovov, ako sodíka alebo draslíka; soli kovov alkalických zemín, ako vápnika a horčíka; soli s organickými bázami, ako dicyklohexylaminové, meglumínové alebo N-metyl-D-glukamínové, tris(hydroxymetyl)metylamínové (trometamínové) soli a soli s aminokyselinami, ako arginínom, lyzínom apod. Zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré obsahujú bázické dusíkaté skupiny, môžu byt kvarternizované takými činidlami, ako sú alkylhalogenidy s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad metyl-, etyl-, izopropyl- a terc-butylchloridy, -bromidy a -jodidy; dialkylsulfáty s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, ako dimetyl-, dietyl- a diamylsulfáty; alkylhalogenidy s 10 až 18 atómami uhlíka, napríklad decyl-, dodecyl-, lauryl-, myristyl- a stearylchloridy, -bromidy a -jodidy; a arylalkylhalogenidy s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, ako benzylchloridom a fenetylbromidom. Také soli umožňujú prípravu zlúčenín podľa vynálezu, ktoré sú rozpustné vo vode i v olejoch.
Z hore uvedených farmaceutických solí sa napríklad venuje prednosť acetátom, bezylátom, citrátom, fumarátom, glukonátom, hemisukcinátom, hipurátom, hydrochloridom, hydrobromidom, izetionátom, mandelátom, meglumínovým soliam, nitrátom, oleátom, fosfonátom, pivalátom, nátriumfosfátom, stearátom, stearátom, sulfátom, sulfosalicylátom, tartrátom, tiomalátom, p-toluénsulfonátom a trometamínovým soliam, ale nielen im.
Pokiaľ zlúčeniny podľa vynálezu obsahujú viac ako jednu skupinu schopnú tvoriť také farmaceutický vhodné soli, do rozsahu vynálezu spadajú tiež viacpočetné soľné formy. Ako ich typické príklady je možné uviesť bitartráty, diacetáty, difumaráty, dvojnásobné soli meglumínu, difosfáty, dvojsodné soli a trihydrochloridy.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné podávať samotné, ale zvyčajne sa budú podávať vo forme zmesi s aspoň jedným vhodným farmaceutickým excipientom, riedidlom alebo nosičom zvoleným s ohladom na zamýšlaný spôsob podávania a štandardnú farmaceutickú prax.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je napríklad možné podávať perorálne alebo sublinguálne, vo forme tabliet, toboliek, ovúl, elixírov, roztokov alebo suspenzií, ktoré môžu obsahovať aromatizačné alebo farbiace činidlá, určených na okamžitú dodávku alebo dodávku s riadeným uvolňovaním.
Tablety môžu obsahovať excipienty, ako mikrokryštalickú celulózu, laktózu, citran sodný, uhličitan vápenatý, dibázický fosforečnan vápenatý a glycín, rozvolňujúce činidlá, ako škrob (prednostne kukuričný, zemiakový alebo tapiokový škrob), kyselinu algínovú a niektoré komplexné silikáty, a granulačné spojivá, ako polyvinylpyrolidón, sacharózu, želatínu a živicu. Okrem toho môžu obsahovať tiež lubrikačné činidla, ako stearan horečnatý, nátriumlaurylsulfát a mastenec.
Pevné kompozície podobného typu je tiež možné použiť ako náplne želatínových toboliek. Také kompozície ako excipienty prednostne obsahujú laktózu alebo vysokomolekulárne polyetylénglykoly. Vo vodných suspenziách a/alebo elixíroch môžu byť činidlá v kombinácii s rôznymi sladidlami alebo aromatizačnými činidlami, farbiacimi látkami alebo farbivami, emulgačnými a/alebo suspenznými činidlami, a riedidlami, ako vodou, etanolom, propylénglykolom a glycerínom alebo ich kombináciami.
Môže sa tiež použiť parenterálne podávanie, napríklad intravenózne, intraperitoneálne, intracekálne, intraventrikulárne, intrasternálne, intrakraniálne, intramuskulárne alebo subkutánne podávanie, alebo podávanie pomocou infúzie. Na parenterálne podávanie sa najlepšie hodí forma sterilných vodných roztokov, ktoré môžu obsahovať dalšie látky, napríklad dostatočné množstvo solí alebo glukózy na izotonizáciu tohto roztoku vzhladom ku krvi. Pokial je to nutné, vodné roztoky by mali byť vhodne tlmené (prednostne na pH 3 až 9). Formulácie vhodné na parenterálne podávanie je odborník v tomto odbore schopný ľahko pripraviť v sterilných podmienkach pri použití štandardných farmaceutických postupov.
Na perorálne a parenterálne podávanie humánnym pacientom bude prichádzať do úvahy denná dávka zlúčenín všeobecného vzorca I v rozmedzí od 1 μg do 25 mg/kg (vo forme jednej alebo niekoľkých čiastkových dávok).
Tablety alebo tobolky na báze zlúčenín podľa vynálezu budú teda obsahovať 0,05 mg až 1,0 g účinnej zlúčeniny, pričom sa podľa potreby bude podávať jedna, dve alebo viac takých foriem naraz. Skutočné dávkovanie v každom konkrétnom prípade stanoví lekár, ktorý ho môže najlepšie určiť s ohľadom na vek, hmotnosť a odpoveď príslušného pacienta. Hore uvedené dávkovanie je teda uvedené iba ako ilustratívny príklad, a samozrejme budú vždy existovať jednotlivé prípady, v ktorých bude vhodné použiť vyššie alebo nižšie dávkovanie. Všetky tieto prípady spadajú do rozsahu tohto vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je tiež možné podávať intranazálne alebo inhalačné a sú účelne podávané vo forme suchého prášku v inhalátore alebo aerosolového spreja v tlakovke, pumpe, spreji alebo rozprašovači pri použití vhodného hnacieho plynu, napríklad dichlórdifluórmetánu, trichlórfluórmetánu, dichlórtetrafluóretánu, hydrofluóralkánu, ako 1,1,1,2-tetrafluóretánu (HFA 134a(r)) alebo
1,1,1,2,3,3,3-heptafluórpropánu (HFA 227Ea(r)), oxidu uhličitého alebo iných vhodných plynov. V prípade tlakovaného aerosólu môže byť dávkovacia jednotka daná použitím ventilu uvoľňujúceho odmerané množstvo. Tlakovky, pumpy, spreje alebo rozprašovače môžu obsahovať roztok alebo suspenziu účinnej zlúčeniny pripravenej napríklad pri použití zmesi etanolu a hnacieho plynu ako rozpúšťadla, a ďalej lubrikačné činidlo, napríklad sorbitantrioleát. Tobolky a patróny (vyrobené napríklad z želatíny) na použitie v inhalátoroch alebo insuflátoroch môžu byť napríklad formulované tak, že obsahujú práškovú zmes činidla a vhodného práškového základu, ako laktózy alebo škrobu.
Aerosólové alebo suché práškové formulácie sa prednostne vyrábajú tak, aby každá odmeraná dávka (oblak) podaná pacientovi obsahovala 20 μ9 až 20 mg zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli.
I
Celková denná dávka aerosólu bude ležať v rozmedzí od 20 μg do 20 mg a je možné ju aplikovať naraz alebo, zvyčajne, v podobe niekolkých čiastkových dávok v priebehu dňa.
Alternatívne je zlúčeniny všeobecného vzorca I možné podávať vo forme čapíka alebo pesaru alebo je možné ich podávať topicky vo forme lotiónu, roztoku, krému, masti alebo zásypu. Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné tiež podávať transdermálne pri použití transdermálnych náplastí na kožu. Je možné ich rovnako podávať okulárne, predovšetkým pri liečení neurologických porúch očí.
Na očné podávanie zlúčeniny môžu byť formulované do podoby mikronizovaných suspenzií v izotonickom sterilnom solnom roztoku s nastaveným pH alebo, prednostne, do podoby roztoku v izotonickom sterilnom solnom roztoku s nastaveným pH, prípadne v kombinácii s konzervačným činidlom, ako benzalkóniumchloridom. Alternatívne činidlá tiež môžu byť začlenené do mastí, napríklad vazelínových.
Na účely topického podávania na kožu zlúčenina všeobecného vzorca I môže byť formulovaná ako vhodná masť obsahujúca suspenziu alebo roztok účinnej zlúčeniny v jednej alebo viacerých látkach zvolených zo súboru skladajúceho sa z minerálnych olejov, vazelínového oleja, bielej vazelíny, propylénglykolu, polyoxyetylénpolyoxypropylénových zlúčenín, emulgačných voskov a vody. Alternatívne môže byť formulovaná do podoby vhodného lotiónu alebo krému, suspendovaná alebo rozpustená napríklad v zmesi jednej alebo viacerých z nasledujúcich látok: minerálnom oleji, sorbitanmonostearáte, polyetylénglykole, kvapalnom parafíne, Polysorbate 60, cetylesterovom vosku, cetearylalkohole, 2-oktyldodekanole, benzylalkohole a vode.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I tu boli opísané ako činidlá vykazujúce biologickú aktivitu, ktorá spočíva v tom, že sú schopné modulovať aktivitu receptoru chemokinu CCR5 a výsledné alebo súvisiace patogénne procesy následne sprostredkované receptorom CCR5 a jeho ligandami. Pod pojmom modulácia aktivity receptoru chemokinu CCR5 sa rozumie ovplyvňovanie základných fyziologických procesov a činností, na ktorých sa podielajú receptory chemokinu CCR5 a ich ligandy. Rozsah vynálezu zahŕňa všetky typy a podtypy receptorov CCR5, bez ohladu na tô, v akom tkanive konkrétneho pacienta sa nachádzajú a v akých alebo na akých zložkách buniek v týchto tkanivách môžu byť umiestnené. Receptory CCR5 sa najčastejšie nachádzajú na bunkových membránach konkrétnych typov buniek, ako sú monocyty. Receptory CCR5 sa spolu s rôznymi ligandami, s ktorými sa prirodzene viažu, spoluvytvárajú a definujú signalizačné dráhy, ktoré riadia dôležité funkcie buniek a tkanív, tým, že ovplyvňujú pohyb činidiel, ako chemokinov, smerom do vnútri buniek a tkanív a smerom von.
Základné pôsobenie receptorov CCR5 a ich ligandov je možné modulovať radom spôsobov, pričom rozsah tohto vynálezu nie je nijak obmedzený žiadnou konkrétnou existujúcou alebo hypotetickou dráhou alebo procesom. Do rozsahu modulácie aktivity receptoru chemokinu CCR5 teda spadá použitie synteticky odvodených modulátorov, ktoré sa uvádzajú do organizmu liečeného pacienta, ako sú opísané zlúčeniny všeobecného vzorca I. Tieto exogénne činidlá môžu modulovať aktivitu receptoru CCR5 prostredníctvom takých dobre známych mechanizmov, ako je kompetitívna väzba, pri ktorej sú prirodzené ligandy vytesnené a ich inherentné funkcie sú prerušené. Na žiadny taký špecifický mechanizmus alebo typ pôsobenia sa však vynález neobmedzuje. Pod pojmom modulácia sa teda rozumie prednostne antagonizmus, ale tiež agonizmus, parciálny antagonizmus a/alebo parciálny agonizmus. V súlade s tým sa pod pojmom terapeuticky účinné množstvo rozumie množstvo danej zlúčeniny, ktoré bude vyvolávať biologickú alebo medicinálnu reakciu tkaniva, systému, zvieraťa alebo človeka, o ktorého ide.
Pod pojmom pacient sa rozumie predovšetkým človek, hoci zlúčeniny, spôsoby a farmaceutické kompozície podlá vynálezu je tiež možné využívať pri liečení zvierat.
Do rozsahu vynálezu ďalej spadajú metabolity alebo zvyšky zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré vykazujú takú biologickú aktivitu, že sú schopné modulovať aktivitu receptoru chemokinu CCR5 a výsledné alebo súvisiace patogénne procesy následne sprostredkované receptorom CCR5 a jeho ligandami. Po syntéze je aktivitu modulujúcu receptor chemokinu CCR5 a špecifickosť zlúčenín všeobecného vzorca I možné stanoviť pri použití skúšok in vitro a in vivo, ktoré sú podrobnejšie opísané ďalej.
Žiadúcu biologickú aktivitu zlúčenín všeobecného vzorca I je tiež možné zlepšiť zavedením vhodných funkčných skupín, ktoré posilňujú existujúce biologické vlastnosti zlúčenín, zlepšujú ich selektivitu pre existujúce biologické aktivity, alebo k už existujúcim biologickým aktivitám pridávajú ďalšie žiadúce biologické aktivity. Také modifikácie sú v tomto odbore dobre známe a zahŕňajú napríklad modifi53 kácie, ktoré podporujú biologickú penetráciu do daného biologického systému, napríklad krve, lymfatického systému a centrálneho nervového systému; zvyšujú perorálnu dostupnosť; zvyšujú rozpustnosť, čo umožní injekčné podávanie; menia metabolizmus; a menia rýchlosť vylučovania zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Dávkovanie a početnosť dávok zlúčenín všeobecného vzorca I účinné pri liečení alebo prevencii chorôb a stavov pacienta, ktoré sú sprostredkované alebo spojené s moduláciou aktivity receptoru chemokinu CCR5 tu opísaným spôsobom, ako tiež na žiadúce ovplyvnenie ich výsledkov pri pacientovi, v súlade so spôsobmi liečenia podľa tohto vynálezu, pri ktorých sa pacientovi podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, budú závisieť od rôznych faktorov, ako je povaha aktívnej prísady, veľkosť pacienta, cieľ liečenia, povaha liečeného patologického stavu, konkrétne použitá farmaceutická kompozícia, súbežné liečby, ktorým pacient môže byť podrobený a pozorovania a závery ošetrujúceho lekára.
Účinná terapeutická dávka zlúčeniny všeobecného vzorca I podávaná pacientovi však zvyčajne bude ležať v rozmedzí od asi 10 μg (0,01 mg)/kg do asi 60,0 mg/kg telesnej hmotnosti za deň, prednostne od asi 100 μg (0,1 mg)/kg do asi 10 mg/kg telesnej hmotnosti za deň, výhodnejšie od asi 1,0 mg/kg do asi 6,0 mg/kg telesnej hmotnosti za deň, a naj-, výhodnejšie od asi 2,0 mg/kg do asi 4,0 mg/kg telesnej hmotnosti za deň aktívnej prísady všeobecného vzorca I.
Do rozsahu vynálezu tiež spadajú rozpracovania zahŕňajúce spoločné podávania, a zodpovedajúce kompozície, ktorých podstata spočíva v tom, že okrem zlúčeniny podľa vynálezu ako aktívne prísady zahŕňajú prídavné terapeutické činidlá a aktívne prísady. Také režimy, pri ktorých sa využíva väčší počet liečiv, ktoré sú často označované ako kom54 binačná terapia, je možné používať pri liečení a prevencii akýchkolvek chorôb alebo stavov, ktoré sú sprostredkované moduláciou receptoru chemokinu CCR5 alebo s ňou súvisia, predovšetkým infekcie vírusom ludskej imunitnej nedostatočnosti HIV. Použitie takých kombinácií terapeutických činidiel je osobitne príhodné pri liečení a prevencii infekcie vírusami ludskej imunitnej nedostatočnosti HIV a im príbuznými patogénnymi retrovírusami a ich množenie pri pacientovi, ktorý také liečenie potrebuje alebo jedinca, pri ktorom je riziko, že sa takým pacientom stane. Z odbornej literatúry je dobre známa schopnosť retrovírusových patogénov v relatívne krátkom období vyvinúť kmene rezistentné voči akejkoľvek monoterapii, ktorá je pacientovi podávaná.
Okrem požiadavky na terapeutickú účinnosť, ktorá si môže vynútiť, že sa okrem zlúčeniny všeobecného vzorca I modulujúcej receptor chemokinu CCR5 použijú ďalšie aktívne činidlá, môžu existovať dalšie dôvody, pre ktoré je nutné, alebo sa velmi odporúča, použitie kombinácií liečiv zahŕňajúcich aktívne prísady, ktoré predstavujú pomocnú terapii, tzn. doplňujú funkciu vykonávanú zlúčeninami modulujúcimi receptor chemokinu CCR5 podlá vynálezu. Také doplnkové terapeutické činidlá používané na pomocnú terapiu zahŕňajú liečivá, ktoré namiesto priameho liečenia alebo prevencie choroby alebo stavu sprostredkovaného moduláciou receptoru chemokinu CCR5 alebo s ňou spojeného, liečia choroby alebo stavy, ktoré sú priamymi následkami základných chorôb alebo stavov sprostredkovaných moduláciou receptoru chemokinu CCR5 alebo s ňou spojených, alebo liečia choroby alebo stavy, ktoré ich sprevádzajú. Pokial je takou základnou chorobou alebo stavom napríklad infekcia a množenie HIV, môže byť nutné, alebo aspoň žiadúce, liečiť oportunné infekcie, novotvary a iné stavy, ku ktorých dochádza následkom zníženia imunity liečeného pacienta. Spolu so zlúčeninami všeobecného vzorca I je možné používať iné aktívne činidlá, napríklad za účelom stimulácie imunitného systému alebo liečenia bolesti a zápalov sprevádzajúcich prvotnú a fundamentálnu infekciu HIV.
Pri spôsoboch a vo farmaceutických kompozíciách podlá vynálezu teda zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť využité vo forme monoterapie, ale tiež vo forme multiterapie, pri ktorej sa v kombinácii s jednou zlúčeninou alebo viacerými zlúčeninami všeobecného vzorca I spoločne podáva jedno alebo viac z terapeutických činidiel, ako sú činidlá podrobnejšie opísané ďalej.
Predmetom vynálezu sú tiež spôsoby liečenia, ktorých podstata spočíva v tom, že sa pacientovi podávajú uvedené farmaceutické kompozície. Tieto spôsoby sa týkajú liečenia alebo prevencie chorôb alebo stavov moduláciou aktivity receptoru chemokinu CCR5 a následných alebo súvisiacich patogénnych procesov následne sprostredkovaných receptorom CCR5 a aktívnymi ligandami, ktoré s ním interagujú alebo sa k nemu viažu. Receptory CCR5 a receptory ostatných chemotaktických cytokinov, tzn. chemokinov, hrajú klúčovú úlohu pri riadení radu procesov, ku ktorým dochádza v organizmu živočíchov. Receptory chemokinov, ktorých je v súčasnosti známych viac ako 40 rôznych druhov rozdelených do štyroch rodín, sú proteíny s mnohými spoločnými štrukturálnymi znakmi, ktoré pôsobia počas chemickej signalizácie. Pri chemokinoch z rodiny a šú prvé dva zvyšky cysteínu oddelené jednou aminokyselinou (X), žatia! čo pri chemokinoch β prvé dva cysteínové zvyšky vzájomne susedia (C-C). Tieto dve rodiny chemokinov sa teda označujú ako chemokiny CXC a CC. Chemokiny sa viažu k špecifickým receptorom bunkového povrchu, ktoré náležia do rodiny proteínov, ktorú charakterizuje sedem transmembránových domén spriahnutých s G proteínom, ktoré sa označujú ako receptory chemokinov, ktorých názov je tvorený triedou chemokinov, ktoré sa k nim viažu, písmenom R a číslom. CCR5 je teda receptorom chemokinov C-C. (Ďalšie podrobnosti pozri v Horuk, Trends
Pharm. Sci., 15, 159-165 (1994)). CCR5 teda patrí do rodiny receptorov chemokinov β, o ktorej je v súčasnosti dobre známe, že obsahuje osem členov, CCR1 až CCR8.
Receptor chemokinov typu CC interaguje s rôznymi signálnymi proteínmi, ako sú proteíny atrahujúce monocyty, MCP-1, -2, -3, -4 a -5; eotaxin; makrofágové zápalové proteíny ΜΙΡ-Ια a MIP-Ιβ; a proteíny regulované po aktivácii, ktoré sú exprimované a sekretované normálnymi T-bunkami, RANTES. 0 receptoru chemokinov typu CCR5 je konkrétne známe, že interaguje s ΜΙΡ-Ια, MIP-Ιβ; a RANTES v monocytoch, aktivovaných T-bunkách, dendritických bunkách a NK (natural killer) bunkách. Tieto β-chemokiny nepôsobia na neutrofily, ale s rôznym stupňom selektivity atrahujú monocyty, eosinofily, bazofily a lymfocyty.
Predmetom vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sú užitočné pri liečení alebo prevencii infekcie HIV a spôsoby liečenia a farmaceutické kompozície, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú ako aktívnu prísadu. Pod pojmom HIV sa rozumie vírus ludskej imunitnej nedostatočnosti, ktorý je etiologické agens AIDS (syndrómu získanej imunitnej nedostatočnosti), choroby, ktorá vedie k progresívnej deštrukcii imunitného systému a degenerácii centrálneho a periférneho nervového systému. Ako terapeutické alebo profylaktické činidlá proti AIDS sa v súčasnosti používa niekoľko inhibítorov replikácie HIV, a rad iných sa vyvíja.
Nedávno sa ukázalo, že pre vstup do cieľových buniek vírusy ludskej imunitnej nedostatočnosti okrem CD4 na bunkovom povrchu potrebujú receptor chemokinu, okrem iných CCR5 a CXCR-4, ako tiež vírusový primárny receptor CD4. Hlavným kofaktorom vstupu sprostredkovaného obalovými glykoproteínmi kmeňov HIV-1 s tropizmom voči makrofágom je CCR5, ktorý, ako už bolo uvedené hore, je receptorom β-chemokinov RANTES, ΜΙΡ-Ια a MIP-Ιβ. Ďalší opis vstupu HIV sprostredko vaného CCR5 pozri v Deng et al., Náture 381, 661 až 666 (1996).
HIV sa viaže k molekule CD4 na bunkách prostredníctvom regiónu svojho obalového proteínu, gpl20, pričom gpl20 je časťou komplexu niekoľkých podjednotiek, najpravdepodobnejšie triméru gpl60, tj. gpl20 + gp41. Predpokladá sa, že väzbové miesto CD4 na gpl20 HIV interaguje s molekulou CD4 na bunkovom povrchu, pričom spúšťa konformačné zmeny v triméru, ktoré mu umožnia väzbu k inému receptoru na bunkovom povrchu, ako CCR5. To ďalej umožní gp41 indukovať fúziu s bunkovou membránou a vstup vírusového jadra do bunky. Okrem toho sa ukázalo, že obalové proteíny HIV a SIV tropických voči makrofágom.cez CCR5 na bunkách CD4+ indukujú signál, ktorý môže podporovať replikáciu vírusu. Opis tohto fenoménu pozri vo Weissman et al., Náture, 389, 981 až 985, 1997. Ďalej sa zistilo, že komplex gpl20 a rozpustného CD4 špecificky interaguje s CCR5 a inhibuje väzbu prirodzených ligandov CCR5, ako je opísané vo Wu et al., Náture, 384, 179 až 183 (1996); a Trkola et al., Náture, 384, 184 až 187 (1996). Tiež sa preukázalo, že β-chemokiny a príbuzné molekuly, napríklad (AOP)-RANTES, zabraňujú fúzii HIV s bunkovou membránou a následnej infekcii ako in vitro (pozri Dragic et al., Náture, 381, 667 až 673, 1996), tak na zvieracích modeloch. Rovnako sa zdá, že absencia CCR5 poskytuje ochranu pred infekciou HIV-1 (Náture, 382, 668 až 669, 1996). Osobitne sa ukázalo, že dedičná mutácia spočívajúca v posune čítacieho rámca v géne CCR5, delta32, bráni funkčnej expresii génu in vitro, a homozygoty s touto mutáciou zjavne nie sú susceptibilné HIV infekcii, bez toho aby sa pri nich prejavilo oslabenie imunitného systému vplyvom tohto variantu. Pri týchto heterozygotoch infikovaných HIV dochádza k pomalej še j progresii smerom k úplne rozvinutému AIDS. Hore uvedené poznatky okrem potvrdenia úlohy CCR5 v infekčnom cykle HIV napovedajú, že CCR5 je v dospelom organizmu postrádateľný.
Hoci väčšina z izolátov HIV-1, ktoré boli dosial študované, využíva CCR5 alebo CXCR-4, bolo opísaných aspoň 9 iných receptorov chemokinov, ktoré tiež podporujú HIV-1 env-mediovanú membránovú fúziu alebo vstup vírusu in vitro. Ako tieto receptory je možné uviesť CCR2b, CCR3, BOB/GPR15, Bonzo/STRL33/TAMSTR, GPR1, CCR8, US28, V28/CS3CR1, LTB-4 a APJ. Bolo dobre preukázané, že CCR3 môžu byť účinne využívané signifikantnými frakciami izolátov HIV-1 in vitro, pričom tento proteín je nadexprimovaný v transfekovaných bunkách. Konzistentný dôkaz však ukazuje, že anti-HIV liečivá zamerané na receptory chemokinov nemôžu byť touto variabilitou oslabené. Ukázalo sa, že chemokiny RANTES, ΜΙΡ-Ια, ΜΙΡ-Ιβ a SDF-1 skutočne potlačujú replikáciu primárnych HIV izolátov. Derivát RANTES, (AOP)-RANTES, je subnanomolárny antagonista funkcie CCR5 v monocytoch. Uvádza sa, že monoklonálne protilátky proti CCR5 in vitro blokujú infekciu buniek HIV. Malomolekulárny antagonista CSCR4, označovaný ako AMD3100, údajne inhibuje infekciu susceptibilných kultúr CXCR4-dependentnými primárnymi a laboratórne adaptovanými vírusami HIV, zatial čo ďalšia malá molekula, nazývaná TAK 779, blokuje vstup kmeňov tropických voči CCR5 (Baba et al., PNAS, 96 (10), 5698 až 5703, 1999). Okrem toho, väčšina primárnych kmeňov zo skorších a neskorších štádií choroby využíva CCR5 výlučne alebo popri iných receptoroch chemokinov, čo napovedá, že CCR5-dependentné infekcie môžu mať podstatnú úlohu pri iniciácii a pretrvávaní produktívnej infekcie HIV v hostitelovi. Logicky sa teda dá predpokladať, že činidlo, ktoré blokuje CCR5 pri pacientoch, ako cicavcov a predovšetkým ludí, ktorí majú normálne receptory chemokinov, zabraňuje infekcii zdravých jednotlivcov a spomaľuje alebo zastavuje progresiu vírusu pri infikovaných pacientoch.
Vynález je preto zameraný na zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré inhibujú vstup vírusu ľudskej imunitnej nedostatočnosti do cieľových buniek, a sú preto cenné pri i prevencii a/alebo liečení infekcií HIV, ako tiež prevenciii
I a/alebo liečení syndrómu získanej imunitnej nedostatočnosti (AIDS). Sondovaním je možné preukázať skutočnosť, že opísané
I zlúčeniny všeobecného vzorca I inhibujú vstup vírusu pro-i stredníctvom selektívnej blokády CCR5-dependentnej fúzie.!
Predmetom vynálezu sú teda ďalej farmaceutické kompozície,| ktoré obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca I ako účinnúi prísadu, ako tiež spôsoby použitia týchto zlúčenín všeobecI ného vzorca I ako samostatných činidiel alebo spolu s inými, činidlami na prevenciu a liečenie infekcií HIV a výslednéhoj
AIDS.;
I
Užitočnosť zlúčenín všeobecného vzorca I podľa| vynálezu ako inhibítorov infekcií HIV je možné doložiť prii použití akéhokoľvek jedného alebo viacerých postupov známychí v tomto odbore, ako sú skúšky s mikrokultúrami HIV opísané[ v Dimitrov et al., J. Clin. Microbiol. 28, 734 až 737j (1990) a skúšky s pseudotypovanými HIV reportérmi opísané v Connor et al., Virology 206 (2), 935 až 944 (1995). Predovšetkým sa ukázalo, že špecifické zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sú tu opísané ako prednostné uskutočnenia, inhibujú produkciu p24 po replikácii laboratórne adaptovaných a primárnych kmeňov HIV v primárnych lymfocytoch (PBL)i a klonoch bunkových línií, o ktorých je známe, že podpo-j rujú replikáciu ako CCR5, tak CSČR-4 tropických vírusov,ΐ 'i napríklad PM-1 a M0LT4-klon, 8. Ukázalo sa, že inhibované súi í iba vírusové kmene, o ktorých je známe, že využívajú CCR5,i zatiaľ čo replikácia CXCR-4 tropických vírusov nebola ovplyvnená. To napovedá, že opísané zlúčeniny všeobecného vzorca I sú schopné zabrániť vstupu vírusu prostredníctvom blokády CCR5-dependentnej fúzy. Ďalej sa ukázalo, že zlúčeniny všeobecného vzorca I inhibujú vstup pseudotypovaných chimerických HIV vírusov s obalom z CCR5-dependentného kmeňa (ADA). Rovnako sa zistilo, že zlúčeniny všeobecného vzorca
I inhibujú infekciu primárnych buniek HIV izolovaným z krvi infikovaného pacienta. Tento anti-HIV mechanizmus je možné ďalej potvrdiť pri použití ďalej opísaných skúšok.
Schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca I modulovať aktivitu receptoru chemokinu je preukázaná pri použití známych postupov, ako sú skúška stanovenia väzby CCR5 opísaná v Combadiere et al., J. Leukoc. Biol. 60, 147 až 152; a/alebo skúšky intracelulárnej kalciovej mobilizácie opísané rovnakými autormi. Bunkové línie exprimujúce receptor, ktorý je predmetom záujmu, zahŕňajú línie s prirodzenou expresiou receptoru, ako PM-1 alebo lymfocyty periférnej krvi stimulované IL-2 (PBL), alebo bunky pozmenené metódami génového inžinierstva tak, aby exprimovali rekombinantný receptor, ako CHO, 300.19, L1.2 alebo HEK-293. Zlúčeniny všeobecného vzorca I pri hore uvedených skúškach vykazujú aktivitu pri zabraňovaní väzbe všetkých známych chemokinových ligandov k CCR5. Okrem toho opísané zlúčeniny všeobecného vzorca I zabraňujú intracelulárnej kalciovej mobilizácii pri odpovedi na endogénne agonisty, čo je v súlade s ich pôsobením ako antagonistov CCR5. Z hľadiska liečenia infekcií HIV a prevencie a/alebo liečenia syndrómu získanej imunitnej nedostatočnosti (AIDS) sa väčšia prednosť venuje zlúčeninám všeobecného vzorca I, ktoré sú antagonisty, oproti zlúčeninám všeobecného vzorca I, ktoré sú agonisty.
Jedným z prednostných rozpracovaní tohto vynálezu je použitie opísaných zlúčenín všeobecného vzorca I na prevenciu alebo liečenie retrovírusových infekcií, predovšetkým infekcií vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV) a liečenie a/alebo spomaľovanie nástupu následných patologických stavov, ktorým neobmedzujúcim príkladom je AIDS. Pod pojmom liečenie alebo prevencia AIDS a prevencia alebo liečenie infekcií HIV sa v tomto texte rozumie liečenie radu rôznych štádií infekcie HIV: AIDS, ARC (AIDS related complex), ako symptomatických, tak asymptomatických, pri skutočnej alebo potenciálnej expozícii HIV. Tento pojem sa však na uvedené liečenie neobmedzuje, ale zahŕňa všetky prospešné použitia, ktorú súvisia so stavmi, ktorým je ako kauzatívne agens pripisovaná HIV. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú napríklad užitočné pri liečení infekcií HIV po predpokladanej expozícii vírusu v minulosti, napríklad pri krvnej transfúzii, transplantácii orgánu, výmene krvných tekutín, sexuálnom styku, pohryznutí, injekčnom vpichu alebo expozícii krvi pacienta. Zlúčeniny všeobecného vzorca I je tiež možné používať na prevenciu infekcie HIV a prevenciu AIDS, ako pri pre- alebo postkoitálnej profylaxii alebo pri prevencii prenosu HIV z matky na plod alebo dieťa, nech už v čase pôrodu, počas dojčenia, alebo pri ktoromkolvek z hore opísaných spôsobov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je prednostne možné použiť pri spôsobe inhibície väzby vírusu ludskej imunitnej nedostatočnosti k receptoru chemokinu, ako CCR5, ktorého podstata spočíva v tom, že sa cielová bunka uvedie do styku s terapeuticky účinným množstvom zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré je účinné pri inhibícii väzby vírusu k receptoru chemokinu. Subjektmi liečenými týmito prednostnými spôsobmi podlá vynálezu sú cicavce, prednostne ludia, muži alebo ženy, pri ktorých je modulácia aktivity receptoru chemokinu žiadúca a považovaná na účinnú. Ako už bolo uvedené hore, pod pojmom modulácia sa rozumie predovšetkým antagonizmus, ale tiež agonizmus, parciálny antagonizmus a/alebo parciálny agonizmus. Pod pojmom terapeuticky účinné množstvo sa rozumie množstvo opísanej zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré bude vyvolávať biologickú alebo medicinálnu odpoveď tkaniva, systému alebo živočícha, predovšetkým človeka.
Podlá iného prednostného rozpracovania tohto vynálezu je zlúčeniny všeobecného vzorca I možné používať pri hodnotení putatívnych retrovírusových, predovšetkým HIV, mutantov, ktoré sú považované za rezistentné voči anti-HIV terapeutickým činidlom, vrátane opísaných zlúčenín všeobec62 ného vzorca I. Mutantné vírusy je možné izolovať z kultúr in vitro spôsobmi známymi v tomto odbore, ale tiež zo zvieracích modelov in vivo, ktoré sú známe z doterajšieho stavu techniky. Mutantné vírusy je konkrétnejšie možné izolovať z vzoriek od pacientov, ktorí absolvujú liečenie, optimálne alebo suboptimálne, pri ktorom sa podáva zlúčenina všeobecného vzorca I alebo akákolvek kombinácia zlúčeniny všeobecného vzorca I s iným známym terapeutickým činidlom alebo terapeutickým činidlom, ktoré má byť vyvinuté. Také mutantné vírusy alebo ich zložky, predovšetkým ich obalové proteíny, je možné používať na niekolko výhodných účelov, ktorých neobmedzujúcimi príkladmi sú: (i) hodnotenie a/alebo vývoj nových modulátorov chemokinov alebo iných činidiel so zlepšenou aktivitou proti mutantným vírusom; a (ii) vývoj diagnostických prostriedkov schopných pomôcť ošetrujúcim lekárom alebo iným klinickým pracovníkom pri volbe terapeutického režimu a/alebo prognózy výsledkov pri pacientovi.
Podlá ďalšieho prednostného rozpracovania vynálezu sa opísané zlúčeniny všeobecného vzorca I používajú ako prostriedky na stanovenie koreceptorovej afinity retrovírusov, ako HIV a SIV, alebo ich zložiek, predovšetkým ich obalových proteínov. Tieto údaje o afinite je možné používať na niekolko výhodných účelov, ktorých neobmedzujúcim príkladom je stanovenie fenotypu danej vírusovej populácie, napríklad pred aplikáciou antiretrovírusovej terapie. Údaje o afinite je možné tiež využiť na prognózu progresie a výsledkov infekcie danej vírusovej populácie.
Podlá iného prednostného rozpracovania sa zlúčeniny všeobecného vzorca I používajú pri príprave a uskutočňovaní screeningu na zlúčeniny, ktoré modulujú aktivitu receptorov chemokinov, predovšetkým CCR5. Opísané zlúčeniny všeobecného vzorca I sú napríklad užitočné pri izolácii receptorových mutantov, ktoré je možné premeniť na screeningové prostriedky na stanovenie dokonca ešte účinnejších zlúčenín, pri použití známych spôsobov. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú ďalej užitočné pri stanovení alebo charakterizácii väzbových miest iných ligandov, ako sú zlúčeniny odlišné od zlúčenín všeobecného vzorca I, a vírusových obalových proteínov, receptorov chemokinov, napríklad kompetitívnou inhibíciou. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú rovnako užitočné pri hodnotení putatívnych špecifických modulátorov rôznych receptorov chemokinov. Odborníkovi v tomto odbore bude známe, že dokonalé hodnotenie špecifických agonistov a antagonistov hore opísaných receptorov chemokinov bolo obmedzené nedostatkom nepeptidylových, tzn. metabolický rezistentných, zlúčenín s vysokou väzbovou afinitou k týmto receptorom. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú preto užitočné ako produkty, ktoré je možné komerčne využívať na tieto a iné prospešné účely.
Do rozsahu vynálezu spadajú kombinácie zlúčenín všeobecného vzorca I s jedným alebo viacerými z terapeutických činidiel, ktoré sú užitočné pri prevencii alebo liečení AIDS. Zlúčeniny podlá vynálezu je napríklad možné podávať v obdobiach pred expozíciou a/alebo po expozícii HIV v kombinácii s terapeuticky účinným množstvom známeho AIDS protivírusového činidla, imunomodulátoru, protiinfekčného činidla alebo vakcíny, ktoré sú odborníkom v tomto odbore známe. Rozsah takých kombinácií, ktoré zahŕňajú zlúčeninu všeobecného vzorca I, sa však na hore uvedený zoznam neobmedzuje, a zahŕňa rovnako akúkolvek kombináciu s iným farmaceutický účinným činidlom, ktoré je užitočné pri prevencii alebo liečení HIV a AIDS.
Prednostné kombinácie podlá vynálezu zahŕňajú súbežné alebo následné liečenia pri použití zlúčeniny všeobecného vzorca I a jedného alebo viacerých inhibítorov HIV proteázy a/alebo inhibítorov HIV reverznej transkriptázy, ktoré sú prednostne zvolené z triedy nenukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy (NNRTI). Ako príklady takých činidiel je možné uviesť nevirapin, delavirdin a efavirenz;
a ako neobmedzujúce príklady nukleozidových/nukleotidových inhibítorov je možné menovať zidovidin, didanosin, zalcitabin, stavudin, tamivudin, abacavir a adefovir dipivoxil. Z inhibítorov proteázy je možné uviesť indinavir, ritonavir, saquinavir, nelfinavir a amprenavir. Inými činidlami užitočnými v hore uvedených realizáciách kombinácií sú súčasné činidlá a činidlá, ktoré budú vyvinuté, z ktorejkoľvek z hore uvedených tried inhibítorov, ktorých neobmedzujúcimi príkladmi sú FTC, PMPA, fozivudin tidoxil, talviralin, S-1153, MKC-442, MSC-204, MSH-372, DMP540, PNU-140690, ABT-378 a KNI-764. K prednostným realizáciám vynálezu tiež patria kombinácie zlúčeniny všeobecného vzorca I s doplnkovými terapeutickými činidlami, ktoré sa používajú na účely pomocného liečenia, pričom také doplnkové terapeutické činidlo zahŕňa jeden alebo viac z členov zvolených zo súboru skladajúceho sa z inhibítorov proliferácie, ako je napríklad hydroxymočovina; imunomodulátorov, ako sú napríklad sargramostim a rôzne formy interferónov alebo deriváty interferónov; fúznych inhibítorov, ako sú napríklad AMD3100, T-20, PRO-542, AD-349, BB-10010 a iné agonisty/antagonisty receptorov chemokinov; inhibítorov integrázy, ako je napríklad AR177; inhibítorov RNázyH; inhibítorov vírusovej transkripcie a replikácie RNA; a iných činidiel, ktoré prostredníctvom rôznych mechanizmov inhibujú vírusovú infekciu alebo zlepšujú stav alebo výsledky pri jedincoch infikovaných HIV.
Ako neobmedzujúce príklady prednostných spôsobov podľa vynálezu na prevenciu infekcie HIV, alebo liečenie aviremických alebo asymptomatických subjektov potenciálne alebo efektívne infikovaných HIV, je možné uviesť podávanie látky nezávisle zvolenej zo súboru skladajúceho sa zo (i) zlúčeniny podľa nároku 1; (ii) jedného nenukleozidového inhibítoru reverznej transkriptázy, NNRTI, prídavné k zlúčenine všeobecného vzorca I; (iii) jedného nukleozidového/ nukleotidového inhibítoru NRTI prídavné k zlúčenine všeobecného vzorca I; (iv) jedného NRTI prídavné ku kombinácii (ii); a (v) zlúčeniny zvolenej z inhibítorov HIV proteázy, ktorá sa používa namiesto NRTI v kombináciách (iii) a (iv).
Prednostné spôsoby podľa vynálezu na liečenie jednotlivcov infikovaných HIV s detekovateľnou virémiou alebo abnormálne nízkym počtom CD4 ďalej ako volený člen zahŕňajú (vi) liečenie podľa bodu (i) prídavné k štandardnému odporúčanému počiatočnému režimu liečby preukázaných infekcií HIV, napríklad ako je opísaný v Barlett, J. G., 1998 Medical management of HIV infection, Johns Hopkins University Publishers, ISBN 0-9244-2809-0 (také štandardné režimy zahŕňajú činidlo z triedy inhibítorov proteázy v kombinácii s dvoma NRTI, ale nielen ich); (vii) štandardné odporúčané zahajovacie režimy na liečenie rozvinutých infekcií HIV, opísané napríklad v Bartley, J. G., 1998 Medical management of HIV infection, Johns Hopkins University publishers, ISBN 0-9244-2809-0, kde zložka tvorená inhibítorom proteázy alebo jeden alebo obidva z NRTI sú nahradené zlúčeninou všeobecného vzorca I podľa vynálezu. Prednostné spôsoby podľa tohto vynálezu na liečenie jednotlivcov infikovaných HIV, pri ktorých zlyhala antivírusová terapia, ďalej ako voliteľný člen zahŕňajú: (viii) liečenie podľa bodu (i), prídavné k štandardným odporúčaným režimom na liečenie takých pacientov opísaným napríklad v Bartley, J. G., 1998 Medical management of HIV infection, Johns Hopkins University publishers, ISBN 0-9244-2809-0; a (ix) štandardné odporúčané zahajovacie režimy na liečenie pacientov, pri ktorých zlyhala antiretrovírusová terapia, ktoré sú opísané napríklad v Bartley, J. G. , 1998 Medical management of HIV infection, Johns Hopkins University publishers, ISBN 0-9244-2809-0, kde jedna zo zložiek tvorených inhibítorom proteázy alebo jeden alebo obidva z NRTI sú nahradené zlúčeninou všeobecného vzorca I podľa vynálezu. V hore opísaných prednostných rozpracovaniach kombinácií podľa vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I a iné terapeuticky účinné činidlá môžu podávať, čo sa týka dávkovacích foriem, oddelene alebo spoločne, z hľadiska času podávania po sebe alebo súčasne. Jedna účinná zložka, sa teda môže podávať pred podaním, súčasne s podaním alebo po podaní druhej účinnej zložky (alebo ostatných zložiek). Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné podávať v súlade s režimom raz až štyrikrát za deň, prednostne raz alebo dvakrát za deň. Konkrétna dávka a frekvencia podávania pri konkrétnom pacientovi môže kolísať a bude závisieť od radu rôznych faktorov, ako je účinnosť použitej zlúčeniny, jej metabolická stabilita a čas pôsobenia, vek, telesná hmotnosť, celkový zdravotný stav, pohlavie a strava pacienta, spôsob a čas podávania, rýchlosť vylučovania, lieková kombinácia, závažnosť daného stavu a hostiteľ absolvujúci liečenie. Liečenie retrovírusových infekcií, a predovšetkým HIV, môže byť realizované stanovením genotypu a fenotypu vírusu počas podávania terapeutického činidla alebo pred jeho zahájením. Tak je možné pri liečení retrovírusových infekcií, predovšetkým infekcií vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV), optimalizovať dávkovací režim a účinnosť.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu používať pri liečení respiračných porúch, ako je syndróm respiračného distresu pri dospelých (ARDS), bronchitída, chronická bronchitída, chronická obštrukčná choroba pľúc, cystická fibróza, astma, emfyzém, rinitida a chronická sinusitída.
Vynález je ďalej opísaný pomocou príkladov, ktoré však jeho rozsah v žiadnom ohľade neobmedzujú. Používajú sa nasledujúce všeobecné spôsoby syntézy.
Spôsoby syntézy zlúčenín podlá vynálezu
Zlúčeniny vzorca III je možné pripraviť kopuláciou derivátu aminokyseliny vzorca I s chloridom kyseliny vzorca II v prítomnosti terciárneho amínu, ako trietylamínu, vo vhodnom rozpúšťadle, ako dichlórmetáne, pri teplote od 0°C do teploty miestnosti. Zlúčeniny vzorca IV je možné pripraviť redukciou zlúčeniny vzorca III pri použití vhodného redukčného činidla, prednostne diizobutylalumíniumhydridu v dichlórmetáne pri -78’C.
Chrániacu skupinu dusíka (P predstavuje chrániacu skupinu, ktorou je zvyčajne benzylskupina, Boe, CBz alebo trifluóracetát) je z amínu vzorca VI možné odstrániť pri použití štandardných postupov, čím sa získa amín vzorca V. Skupinu Boe je napríklad možné odstrániť za podmienok protonolýzy pri použití kyseliny chlorovodíkovej alebo trifluóroctovej vo vhodnom rozpúšťadle, ako dichlórmetáne, metanole alebo tetrahydrofuráne, pri teplote miestnosti počas 2 až 15 hodín. Benzylskupinu alebo skupinu CBz je možné odstrániť za podmienok hydrogenácie katalyzovanej katalyzátorom fázového prenosu, ako Pearlmanovho katalyzátoru, v prítomnosti nadbytku mravčanu amónneho, vo vhodnom rozpúšťadle, ako etanole, za podmienok spätného toku. Alternatívne je možné benzylskupinu odstrániť pôsobením 1-chlóretylchlórformiátu vo vhodnom rozpúšťadle, ako dichlórmetáne, pri teplote od O’C do teploty miestnosti.
Trifluóracetátovú chrániacu skupinu je možné odstrániť za podmienok bázickej hydrolýzy pri použití nadbytku vhodnej bázy, ako hydroxidu sodného, v alkoholickom rozpúšťadle, zvyčajne metanole alebo etanole, pri teplote miestnosti.
Zlúčeniny vzorca VII je možné pripraviť redukčnou alkyláciou príslušného amínu vzorca V, aldehydom vzorca IV. Túto reakciu je možné vykonávať v prítomnosti nadbytku vhodného redukčného činidla (napríklad triacetoxybórhydridu sodného) v protickom rozpúšťadlovom systému (kyseline octovej v dichlórmetáne alebo 1,1,1-trichlóretáne), pri teplote miestnosti počas 30 minút až 18 hodín.
Alternatívne je zlúčeninu vzorca VII možné pripraviť postupom v jednej reakčnej nádobe tak, že sa odstráni chrániaca skupina dusíka zo zlúčeniny vzorca VI a amínový medziprodukt vzorca V sa nechá reagovať s aldehydom vzorca IV za podmienok redukčnej alkylácie, pričom sa postupuje podľa hore opísaných spôsobov.
Pokial je zlúčenina vzorca I požadovaná vo forme jediného enantioméru, je možné ju pripraviť spôsobom opísaným v Davies et al., J. Chem. Soc. Perk. Trans. I, 9, 1994, 1129.
Syntéza II
VIII I
Zlúčeniny vzorca VIII je možné pripravovať z derivátu aminokyseliny vzorca I, kde P predstavuje vhodnú chrániacu skupinu (prednostne BOC), napríklad redukciou diterc-butyldikarbonátom v prítomnosti bázy, ako vodného hydroxidu sodného, vo vhodnom rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne. Zlúčeniny vzorca IX je možné pripravovať redukciou zlúčeniny vzorca VIII pri použití spôsobu opísaného v súvislosti so syntézou I. Redukčnou alkyláciou amínu vzorca V aldehydom vzorca IX pri použití spôsobu opísaného v súvislosti so syntézou I je možné získať zlúčeniny vzorca X.
Následným odstránením chrániacej skupiny dusíka, napríklad pri použití trifluóroctovej kyseliny alebo chlorovodíkovej kyseliny, v rozpúšťadle, ako metanole alebo di chlórmetáne, pri teplote miestnosti počas 1 až 60 hodín, sa získajú zlúčeniny vzorca XI. Zlúčeniny všeobecného vzorca VII je možné pripraviť kopuláciou amínu vzorca XI s kyselinou (R1CO2H) pri použití obvyklých postupov tvorby amidovej väzby. Kyselinu je napríklad možné aktivovať pri použití karbodiimidu, ako 3-(3-dimetylamino-l-propyl)-l-etylkarbodiimiduf prípadne v prítomnosti hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu. TietoVeakcie sa môžu vykonávať vo vhodnom rozpúšťadle, ako dichlórmetáne, prípadne v prítomnosti terciárneho amínu, ako trietylamínu alebo N-etyldiizopropylamínu, približne pri teplote miestnosti.
Syntéza III
XV
XIV
Zlúčeniny všeobecného vzorca XIII je možné pripravovať kopuláciou amínu vzorca XI s chránenou aminokyselinou vzorca XII (kde P predstavuje chrániacu skupinu, zvyčajne BOC) pri použití postupov opísaných v súvislosti so syntézou
II. Odstránením chrániacej skupiny dusíka pri použití štandardných spôsobov, ako protonolýzy pri použití trifluóroctovej kyseliny opísanej hore, sa získajú zlúčeniny vzorca XIV.
Alternatívne je amín všeobecného vzorca XIV možné pripraviť postupom v jednej reakčnej nádobe tak, že sa amín vzorca XI kopuluje s kyselinou vzorca XII a výsledný medziprodukt sa hore opísaným spôsobom odblokuje.
Zlúčeniny vzorca XV je možné pripravovať kopuláciou amínu vzorca XIV s kyselinou (R3CO2H), pričom sa postupuje spôsobom opísaným hore v súvislosti so syntézou II.
Syntéza IV
IX XVII
Vil
XX
Zlúčeniny vzorca XVII je možné pripravovať redukčnou alkyláciou chráneného amínu vzorca XVI (kde P2 predstavuje prednostne benzylskupinu) aldehydom všeobecného vzorca IX (kde PI predstavuje prednostne Boe) pri použití hore opísaných spôsobov. Po odstránení chrániacej skupiny dusíka PI pri hore opísaných podmienkach sa získa amín všeobecného vzorca XVIII. Zlúčeniny vzorca XIX je možné pripravovať kopuláciou amínu vzorca XVIII s chloridom kyseliny (R1C0C1) v prítomnosti terciárneho amínu, ako N-etyldiizopropylamínu, vo vhodnom rozpúšťadle, ako dichlórmetáne, pri teplote miestnosti. Po odstránení chrániacej skupiny kyslíka zo zlúčeniny vzorca XIX pri použití štandardných postupov sa získa kyselina vzorca XX. Benzylskupinu je zvyčajne možné odstránit za podmienok katalytickej hydrogenácie pri použití katalyzátoru, ako paládia na uhlíku, v alkoholickom rozpúštadle, prednostne etanole, za tlaku vodíka asi 0,1 MPa pri teplote miestnosti.
Zlúčeniny vzorca XXII je možné pripravovať zo zlúčenín vzorca XXI obvyklými spôsobmi. Napríklad reakciou nitrilu vzorca XXI s päťnásobným nadbytkom hydrochloridu hydroxylamínu v prítomnosti päťnásobného nadbytku bázy, zvyčajne uhličitanu sodného alebo metoxidu sodného, vo vhodnom rozpúšťadle, ako vodnom metanole, pri teplote miestnosti, je možné získať zlúčeninu vzorca XXII.
Zlúčeniny vzorca XII je možné pripravovať tak, že sa kyselina vzorca XX kopuluje s vhodným amidoxímom vzorca XXII pri použití obvyklých spôsobov tvorby amidovej väzby, a vzniknutý medziprodukt sa in situ podrobí cyklokondenzácii.
Kyselinu je napríklad možné aktivovať pri použití karbodiimidu, ako 3-(3-dimetylamino-l-propyl)-l-etylkarbodiimidu, prípadne v prítomnosti N-dimetylaminopyridínu.
Tieto reakcie je možné vykonávať v rozpúšťadle, ako di73 chlórmetáne, prípadne v prítomnosti terciárneho amínu, ako N-metylmorfolínu alebo N-etyldiizopropylamínu, približne pri teplote miestnosti. Alternatívne je kyselinu možné aktivovať pri použití fluoračného čipidla, ako N,N,N',N’~ -bis (tetrametylén)fluórformamidíniumhexafluórfosfátu (J.A.C.S. 1995, 117(19), 5401) v prítomnosti bázy, ako N-etyldiizopropylamínu, vo vhodnom rozpúšťadle, ako dichlórmetáne, pri teplote miestnosti. Cyklokondenzáciu výsledného medziproduktu je možné dosiahnuť zahrievaním vo vhodnom rozpúšťadle, ako dioxáne alebo toluéne, pri zvýšenej teplote (napríklad 130’C) počas 4 až 15 hodín.
Alternatívne je zlúčeninu vzorca VII možné získať postupom v jednej reakčnej nádobe tak, že sa z nitrilu vzorca XXI pripraví amidoxím vzorca XXII, a tento medziprodukt sa hore opísaným spôsobom podrobí kopulačnej a cyklizačnej reakcii s kyselinou vzorca XX.
Syntéza V
n predstavuje nezávisle 0 alebo 1
Zlúčeniny vzorca VI je možné pripravovať tak, že sa chránená aminokyselina vzorca XXV (kde P predstavuje chrániacu skupinu, prednostne trifluóracetátovú skupinu) kopuluje s amidoxímom vzorca XXII, a vzniknutý medziprodukt sa cyklizuje. Túto kopuláciu kyseliny s amínom je možné vykonať spôsobmi opísanými hore v súvislosti so syntézou IV. Cyklizáciu výsledného O-acylamidoxímového medziproduktu vzorca XXVI za vzniku zlúčeniny vzorca VI je možné dosiahnuť zahrievaním vo vhodnom rozpúšťadle, ako dioxáne alebo toluéne, pri zvýšenej teplote (110°C) počas asi 18 hodín.
Alternatívne k hore opísanému postupu v jednej reakčnej nádobe, je O-acylamidoxím možné izolovať a potom cyklizovať pri použití hore opísaných spôsobov.
Syntéza VI
n = nezávisle 0 alebo 1
Zlúčeninu vzorca XXVIII je možné pripraviť z chráneného nitrilu vzorca XXVII (kde P predstavuje typicky Boe) štandardnými spôsobmi. V typickom rozpracovaní sa nitril nechá reagovať s nadbytkom hydrochloridu hydroxylamínu v prítomnosti nadbytku vhodnej bázy, ako hydrogenuhličitanu sodného, vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad vodnom metanole) pri teplote spätného toku počas 5 hodín. Zlúčeninu vzorca VI je možné pripraviť tak, že sa amidoxím vzorca XXVIII kopulu j e s kyselinou (R4CO2H) a výsledný medziprodukt sa spôsobom opísaným hore v súvislosti so syntézou V cyklizuje.
Syntéza VII
Ralk = alkyl s 1 až 6, prednostne 1 až 2, atómami uhlíka n = nezávisle 0 alebo 1
Zlúčeniny vzorca XXX je možné z amínu vzorca XXIX, kde P predstavuje vhodnú chrániacu skupinu (prednostne BOC), pripravovať napríklad reakciou s diterc-butyldikarbonátom v prítomnosti bázy, ako vodného hydroxidu sodného, vo vhodnom rozpúšťadle, ako dioxáne alebo tetrahydrofuráne. Hydrazid vzorca XXXI je možné pripraviť zo zlúčeniny vzorca XXX pri použití štandardných postupov. Napríklad alkylester vzorca XXIX je možné nechať reagovať s nadbytkom hydroxylamínu, v alkoholickom rozpúšťadle, ako metanole, pri teplote spätného toku reakčnej zmesi. Zlúčeninu vzorca VI je možné pripraviť kondenzáciou tohto hydrazidu vzorca XXXI s nadbytkom iminoéteru (RalkOC(NH)R4) vo vhodnom rozpúšťadle, ako etanole, pri teplote spätného toku počas asi 18 hodín.
- 76 Syntéza VIII
XXXVII
Zlúčeniny všeobecného vzorca XXXIII je možné pripravovať kopuláciou hydroxylamínu vzorca XXII s kyselinou (Z = OH) alebo derivátom kyseliny (kde Z predstavuje napríklad chlór) vzorca XXXII (kde Y predstavuje funkčnú skupinu odvodenú od karboxyskupiny, napríklad CO2Et, CN) pri použití obvyklých postupov tvorby amidovej väzby, aké sú opísané hore.
Alternatívne je acylchlorid vzorca XXXII možné nechať reagovať s hydroxylamínom vzorca XXII v prítomnosti terciárneho amínu, ako trietylamínu alebo N-etyldiizopropylamínu, vo vhodnom rozpúšťadle, ako dichlórmetáne, pri teplote od asi 10’C približne do teploty miestnosti.
Cyklokondenzáciou zlúčeniny vzorca XXXIII pri použití spôsobov uvedených v súvislosti so syntézou V je možné získať zlúčeninu vzorca XXXIV.
Pri ďalšom možnom postupe je zlúčeninu vzorca XXXIV možné pripraviť v jednej reakčnej nádobe tak, že sa hydroxylamín vzorca XXII kopuluje s derivátom kyseliny vzorca XXXII a vzniknutý medziprodukt sa cyklizuje, pričom sa postupuje hore opísaným spôsobom. Zlúčeniny vzorca XXXVI je možné pripravovať reakciou zlúčeniny vzorca XXXIV s alkylačným činidlom vzorca XXXV (kde P predstavuje chrániacu skupinu, prednostne benzylskupinu, a L predstavuje odstupujúcu skupinu, ako halogén, prednostne chlór). Túto reakciu je možné vykonávať vo vhodnom rozpúšťadle, ako 2metylpyrolidíne, v prítomnosti nadbytku bázy, ako hydridu sodného, prídavné v prítomnosti katalyzátoru, ako tetra-n-butylamóniumbromidu, pri zvýšenej teplote (napríklad 60°C).
Zlúčeniny vzorca XXXVII je možné pripravovať zo zlúčenín všeobecného vzorca XXXVI transformáciou funkčných skupín pri použití štandardných postupov. Napríklad metylamid (Y’ = CONHMe) je možné získať zo zodpovedajúceho etylesteru vzorca XXXVI reakciou s metylamínom v rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne, v uzatvorenej nádobe pri zvýšenej teplote (napríklad 100°C).
Syntéza IX
OH
XXXIX
xxxviii
Zlúčeniny vzorca XXXIX je z chránenej aminokyseliny vzorca XXXVIII (kde P predstavuje vhodnú chrániacu skupinu, prednostne Boe) napríklad možné pripravovať tak, že sa táto zlúčenina nechá reagovať s etylchlórformiátom v prítomnosti terciárneho amínu, ako trietylamínu, vo vhodnom rozpúšťadle, ako dichlórmetáne, potom sa pridá vodný amoniak, pri teplote miestnosti. Zlúčeniny vzorca XXXX je možné pripravovať alkyláciou zlúčenín vzorca XXXIX pri použití nadbytku vhodného alkylačného činidla, ako trietyloxóniumhexafluórfosfátu, v rozpúšťadle, ako dichlórmetáne, pri teplote miestnosti. Zlúčeniny vzorca VI je možné pripravovať reakciou zlúčeniny vzorca XXXX s acylačným činidlom, zvyčajne acylchloridom R4COC1), v prítomnosti terciárneho amínu, ako trietylamínu, vo vhodnom rozpúšťadle, ako toluéne, pri teplote miestnosti počas asi 1 hodiny. Reakciou výsledného medziproduktu s vhodným hydrazínom (R5NHNH2) počas 5 až 18 hodín pri teplote miestnosti je možné získať zlúčeniny všeobecného vzorca VI.
Syntéza X
XXXXIll
XXXXI XXXXII
XXXXIV
P
VI
Zlúčeniny vzorca XXXXII je možné pripravovať redukčnou alkyláciou chránených karbonylových zlúčenín vzorca XXXXI (kde P predstavuje typicky benzylskupinu) pri použití chráneného hydrazínu (P2NHNH2), kde P2 predstavuje prednostne Boe, pri použití hore opísaných spôsobov. Následným štandardným odstránením chrániacej skupiny dusíka, ako protonolýzou pri použití trifluóroctovej kyseliny v dichlórmetáne, je možné získať zlúčeniny všeobecného vzorca XXXXIII.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XXXXIV je možné pripravovať z nitrilových zlúčenín vzorca XXI tak, že sa nitrilová zlúčenina podrobí úvodnej protonolýze pri použití kyseliny chlorovodíkovej vo vhodnom rozpúšťadle, ako dietylétere a výsledný medziprodukt sa nechá reagovať s alkoholom, prednostne metanolom, pri teplote miestnosti.
Alternatívne je možné imidát vzorca XXXXIV pripraviť zo zodpovedajúcej zlúčeniny obsahujúcej bróm, napríklad reakciou s nadbytkom 1,1,3,3-tetrametylguanidínu a acetónkyánhydrínom v rozpúšťadle, ako acetonitrile, pri teplote miestnosti.
Zlúčeniny vzorca VI je možné pripravovať tak, že sa hydrazín vzorca XXXXIII kopuluje s imidátom vzorca XXXXIV vo vhodnom rozpúšťadle, ako dichlórmetáne alebo metanole a vzniknutý medziprodukt sa cyklizuje v prítomnosti vhodného ortoesteru, typicky trietylortoacetátu alebo trietylortofoŕmiátu, pri teplote spätného toku.
Alternatívne je zlúčeniny vzorca VI zo zlúčenín vzorca XXXIII možné pripravovať postupom v jednej reakčnej nádobe tak, že sa odstráni chrániaca skupina dusíka P2, a vzniknutá zlúčenina sa kopuluje s imidátom vzorca XXXXIV a výsledný medziprodukt sa pri použití hore opísaných spôsobov cyklizuje.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VI je tiež možné pripravovať jedným z mnohých spôsobov, ktoré sú v súčasnosti dostupné. Napríklad spôsob opísaný v Lin et al., J. Org. Chem., 44, 23, 1979, 4160 sa týka prípravy 1,2,4-triazolov zo zlúčenín vzorca XXXIX reakciou s N,N-dimetylformamiddimetylacetalom a vhodným hydrazínom. Alternatívne je zlúčeninu vzorca XXXIX možné nechať reagovať s Lawessonovým činidlom a výsledný medziprodukt je možné podrobiť reakcii s vhodným hydrazidom pri použití spôsobu opísaného v Bull et al., WO 9732873, čím je tiež možné získať zlúčeniny vzorca VI.
Podlá ďalšieho variantu je 4-piperidínamíny (napríklad l-benzyl-4-piperidínamín) možné nechať reagovať s N,N-dimetylformamidazínom (J.A.C.S. 1995, 117, 5951) za vzniku zlúčenín vzorca VI. Túto reakciu je možné vykonávať vo vhodnom rozpúšťadle, ako toluéne, v prítomnosti kyslého katalyzátoru, ako p-toluénsulfónovej kyseliny, pri teplote miestnosti počas asi 24 hodín.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohlade neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Preparatívny postup 1
Hydrochlorid metyl-3-amino-3-fenylpropanoátu
HCI
3-Fenyl-p-alanín (13,0 g, 78,8 mmol) sa rozpustí v metanolickom chlorovodíku (200 ml, 2,25M). Reakčná zmes sa 18 hodín zahrieva k spätnému toku, potom ochladí a skoncent ruje pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltého oleja (16,9 g).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 8 [ppm] 3,00-3,19 (2H, m), 3,72 (3H, S), 474 (1H, t), 7,48 (5H, s).
Preparatívny postup 2
Metyl-3-[(cyklobutylkarbonyl)amino]-3-fenylpropanoát
Cyklobutánkarbonylchlorid (6,91 ml, 86,7 mmol) sa pri 0°C prikvapká k roztoku zlúčeniny z preparatívneho postupu 1 (16,9 g, 78,8 mmol) a trietylamínu (24,2 ml,
173,4 mmol) v dichlórmetáne (200 ml). Reakčná zmes sa 56 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a z filtrátu sa pri zníženom tlaku od stráni rozpúšťadlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltého oleja (20,8 g).
^H-NMR (400 MHZ, CDC13): δ [ppm] 2,00-2,10 (2H, m), 2,10-
2,35 (4H, m), 2,80-3,00 (2H, m), 3,03 (1H, m), 3,62 (3H, s), 5,42 (1H, m), 6,50 (1H, d), 7,25-7,35 (5H, m).
LRMS: m/z 262 (MH+)
Preparatívny postup 3
N-(3-0xo-l-fenylpropyl)cyklobutánkarboxamid
Diizobutylalumíniumhydrid (42,1 ml l,0M roztoku v dichlórmetáne, 42,1 mmol) sa pri -78°C prikvapká k roztoku zlúčeniny z preparatívneho príkladu 2 (5,0 g, 19,1 mmol) v dichlórmetáne (100 ml). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri tejto teplote, potom sa k nej pridá metanol (5 ml) vopred ochladený na -78°C. Vzniknutá zmes sa zahreje na teplotu miestnosti a premyje 2M kyselinou chlorovodíkovou, vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a z filtrátu sa pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltého oleja (3,3 g).
1H-NMR (400 MHZ, CDC13): δ [ppm] 1,81-2,35 (6H, m), 290-
3,10 (3h, m), 5,50 (1H, m), 6,00 (1H, br d), 7,23-7,39 (5H, m), 9,75 (1H, m).
LRMS: m/z 232 (MH+)
Preparatív n y postup 4
Metyl-(3S)-3-amino-3-fenylpropanoát
Roztok terc-butyl-(3S)-3-amino-3-fenylpropanoátu (5,04 g, 22,9 mmol) v 2,25M metanolickej kyseline chlorovodíkovej (100 ml) sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku. Výsledná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, zalkalizuje nasýteným roztokom uhličitanu sodného na pH 8 a oddelia sa fázy. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (4xj. Spojené organické roztoky sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (3,97 g).
1H-NMR (400 MHz, CDC1): δ [ppm] 1,70 (2H, s), 2,66 (2H, d),
3,68 (3H, s), 4,43 (1H, t), 7,25-7,40 (5H, m).
LRMS: m/z 180,3 (MH+)
Preparatívny postup 5
Metyl-(3S)-3-[(terc-butoxykarbony1)amino]-3-fenýlpropanoát
Zlúčenina z preparatívneho postupu 4 (5,38 g, 30 mmol) a diterc-butyldikarbonát (8,73 g, 40 mmol) v tetrahydrofuráne (50 ml) a 2M roztoku hydroxidu sodného (25 ml) sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom, oddelia sa vrstvy a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (2 x). Spojené organické roztoky sa premyjú vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (8,39 g) 1H-NMR (400 MHz, CDClg): δ [ppm] 1,41 (9H, s), 2,84 (2H, m),
3,61 (3H, s), 5,10 (1H, bs), 5,41 (1H, bs), 7,22-7,36 (5H, m) .
LRMS: m/z 279,7 (MH+)
Preparatívny postup 6
Metyl-(3S)-3-[(cyklobutylkarbonyl)amino]-3-fenylpropanoát
Titulná zlúčenina sa získa zo zlúčeniny z preparatívneho postupu 4 a cyklobutánkarbonylchloridu spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 2. Produkt má formu hnedej pevnej látky (výťažok 82 %).
1H-NMR (400 MHz, CDCl-j): δ [ppm] 1,81-2,06 (2H, m), 2,10-
2,40 (5H, m), 2,82-3,08 (2H, m), 3,62 (3H, s), 6,42 (1H, d),
7,22-7,38 (5H, m).
Preparatívny postup 7 terc-Butyl-(1S)-3-oxo-l-fenylpropylkarbamát
H
Diizobutylalumíniumhydrid (1M v dichlórmetáne, 60 ml, 60 mmol) sa ochladí na -78°C a pri -78°C prikvapká k roztoku zlúčeniny z preparatívneho postupu 5 (8,39 g, 30 mmol) v dichlórmetáne (150 ml). Reakčná zmes sa 90 minút mieša, potom sa k nej pridá metanol (vopred ochladený na -78°C) (40 ml). Vzniknutá zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti a naleje do 2M kyseliny chlorovodíkovej (200 ml). Vrstvy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (2 x). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (6,72 g).
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,42 (9H, s), 2,86-3,00 (2H, m), 5,06 (1H, bs), 5,20 (1H, bs), 7,22-7,38 (5H, m),
9,75 (1H, s).
LRMS: m/z 250,1 (MH+)
Preparatívny postup 8
N-[(1S)-3-Oxo-l-fenylpropyl]cyklobutánkarboxamid
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 7 sa zo zlúčeniny z preparatívneho postupu 6 získajú titulné zlúčeniny vo forme hnedého oleja (82% výťažok). 3H-NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,81-2,35 (6H, m), 2,90-
3,10 (3H, m), 5,53 (1H, m), 5,98 (1H, br d), 7,23-7,39 (5H, m), 9,78 (1H, m).
Preparatívny postup 9 terc-Butyl-(E )-3-(3-fluórfenyl)-2-propenoát
K roztoku 3-fluórbenzaldehydu (10,0 g, 80 mmol) v tetrahydrofuráne (350 ml) sa po lg dávkach počas 30 minút pridá terc-butyl-2-(trifenylfosforanylidén)acetát (27,6 g, 73 mmol). Po dokončení prídavku sa vzniknutá zmes 10 minút zahrieva k spätnému toku, potom sa z nej pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. Pevný zvyšok sa trituruje s pentánom (2x). Pentánové extrakty sa spoja a odparia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí filtráciou cez vrstvu silikagélu pri použití zmesi dietyléteru a hexánu v pomere 1 : 2 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbého oleja (16,2 g).
l-H-NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,52 (9H, s), 6,32-6,39 (1H, d), 7,00-7,06 (1H, m), 7,16 (7,21 (1H, m), 7,29-7,37 (1H, m), 7,48-7,55 (1H, d).
Preparatívny postup 10 terc-butyl-(3S)-3-(benzyl[(ÍR)-1-fenyletyl]amino)-3-(3-fluór fenylJpropanoát
F
K roztoku (lR)-N-benzyl-l-fenyl-l-etanamínu (23,1 g, 109 mmol) v tetrahydrofuráne (100 ml) sa pri -10°C prikvapká n-butyllitium (66 ml 1,6M roztoku v hexánu, 105 mmol). Tmavočervený roztok sa 15 minút mieša, ochladí na -78’C a prikvapká sa k nemu roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 9 (18,6 g, 84 mmol) v tetrahydrofuráne (100 ml). Výsledná zmes sa 30 minút mieša a potom rozloží nasýteným roztokom chloridu amónneho (100 ml). Vzniknutá zmes sa mieša pri teplote miestnosti a extrahuje dietyléterom (2x). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v dietylétere a dietyléterový roztok sa premyje IM kyselinou citronóvou (2x) a potom vodou, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Svetložltý olejovitý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dietyléter : hexán 0 : 100 až 5 : 95. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbého oleja (23,0 g).
1H-NMR (400 MHz, CDClg): δ [ppm] 1,19-1,32 (3H, m), 1,23
(9H, s), ; >,42-2,52 (2H, m), 3 ,68 (2H, s) , 3,90-4,00 (1H, m),
4,35-4,42 (1H, m), 6,89- -6,97 (1H, m), 7, 10-7,35 (11H, m),
7,35-7,42 (2H, m).
LRMS: m/z 434,5 (MH+)
P r e p a r a t í v n y P o s tup 11
Metyl-(3S)-3-amino-3-(3-fluórfenyl)propanoát
Zmes zlúčeniny z preparatívneho postupu 10 (23,0 g, 53 mmol), mravčanu amónneho (33,5 g, 531 mmol) a 20% hydroxidu paladnatého na uhlíku (12,5 g) v etanole (500 ml) sa 30 minút zahrieva k spätnému toku. Reakčná zmes sa ochladí a prefiltruje cez Arbocel^). Filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok (16,3 g, 68 mmol) v metanolickej kyseline chlorovodíkovej (100 ml, 2,25M) sa 1 hodinu zahrieva k spätnému toku. Vzniknutá zmes sa odparí pri zníženom tlaku a pevný zvyšok sa trituruje s etylacetátom. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (4,40 g) 1H-NMR (400 MHz, CDgOD): δ [ppm] 3,00-3,16 (2H, m), 3,71 (3H, s), 4,74-4,81 (1H, m), 7,13-7,23 (1H, m), 7,24-7,34 (2H, m), 7,44-7,53 (1H, m).
LRMS: m/z 198,2 (MH+)
Preparatívny postup 12
Metyl-(3S)-3-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-3-(3-fluórfenyl)propanoát
F
K suspenzii titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 11 (3,81 g, 16,3 mmol) v tetrahydrofuráne (50 ml) sa pridá diterc-butyldikarbonát (4,26 g, 19,5 mmol) a 2M vodný hydroxid sodný (20 ml). Výsledná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom zriedi vodou. Vodná zmes sa extrahuje dietyléterom (3x). Spojené organické roztoky sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí prekryštalizovaním z hexánu. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (4,10 g).
1H-NMR (400 MHz, CHC13): δ [ppm] 1,40 (9H, s), 2,76-2,89 (2H, m), 3,63 (3H, m), 5,01-5,13 (1H, m), 5,42-5,65 (1H, bs), 6,90-6,97 (IH, m), 6,97-7,02 (1H, m), 7,03-7,10 (IH,
m), 7,26-7,32 (IH, m).
Preparatívny postup 13 l-( terc-Butoxykarbonyl )-3-azetidínkarboxylová kyselina
OH
Diterc-butyldikarbonát (3,02 g, 13,8 mmol) sa pri 0°C pridá k suspenzii 3-azitidínkarboxylovej kyseliny (1,00 g, 10,0 mmol) a uhličitanu draselného (1,80 g, 13,0 mmol) vo vode (18 ml) a dioxáne (18 ml). Vzniknutá zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti, 15 hodín mieša a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prídavkom IM kyseliny citrónovej okyslí na pH 4 a vzniknutý roztok sa extrahuje dichlórmetánom (3x). Spojené organické roztoky sa premyjú vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (2,10 g).
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,44 (9H, s), 3,38 (IH, m),
4,14 (4H, d).
Preparatívny postup l-Acetyl-3-azetidínkarboxylová kyselina
OH
3-Azetidínkarboxylová kyselina (2,25 g, 22,2 mmol) a acetanhydrid (80 ml) sa mierne zahrieva, kým sa všetka kyselina nerozpustí. Reakčný roztok sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom sa pri zníženom tlaku odstráni acetanhydrid. K zvyšku sa pridá voda a vodná zmes sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v horúcom etylacetáte a etylacetátový roztok sa ešte za horúca prefiltruje. Filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (1,54 g). 1H-NMR (400 MHZ, CD3OD): 6 [ppm] 1,84 (3H, s), 3,37-3,50 (IH, m), 4,00-4,09 (IH, m), 4,12-4,18 (IH, m), 4,23-4,41 (2H, m).
LRMS: m/z 142,1 (MH+)
Preparatívny postup 15
1-[(terc-Butoxykarbonyl)amino]cyklopentánkarboxylová kyselina
1-Aminocyklopentánkarboxylová kyselina (1,00 g,
7,74 mmol), diterc-butyldikarbonát (3,85 g, 17,6 mmol) a uhličitan draselný (2,28 g, 16,5 mmol) v dioxáne (20 ml)' a vode (20 ml) sa 16 hodín miešajú pri teplote miestnosti. Z vzniknutej zmesi sa pri zníženom tlaku odparia rozpúšťadlá a zvyšok sa okyslí IM roztokom kyseliny citrónovej a extrahuje dichlórmetánom (3x). Organické roztoky sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Olejovitý zvyšok počas státia vykryštalizuje a vzniknuté kryštály sa triturujú s hexánom. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (1,26 g).
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,4 (9H, s), 1,74-1,81 (4H, m), 1,85-1,97 (2H, m), 2,20-2,32 (2H, m).
Preparatívny postup 16
4-(Metoxymetylén)tetrahydro-2H-pyrán
Tetrahydro-4H-pyran-4-on (5,00 g, 50 mmol) sa rozpustí v tetrahydrofuráne (250 ml). Vzniknutý roztok sa ochladí v ľadovom kúpeli a pridá sa k nemu n-butyllítium (24 ml 2,5M roztoku v hexáne, 60 mmol). Reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti, 1 hodinu mieša, ochladí na 0°C a pridá sa k nej roztok (metoxymetyl)trifenylfosfóniumchloridu (25,6 g, 75 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml). Výsledná zmes sa 30 minút mieša a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa trituruje s dietyléterom (lOx), pričom supernatant sa vždy dekantuje. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu pentán : etylacetát 95 : 5 až 90 : 10. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (1,80 g).
^H-NMR (300 MHZ, CDC13): 6 [ppm] 2,05 (2H, t), 2,30 (2H, t),
3,50 (3H, s), 3,60 (4H, m), 5,80 (IH, s).
LRMS: m/z 146 (mnh4 +)
P r e p a r a t í v n y postup 1 7
Tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylová kyselina
K miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 16 (1,80 g, 14,0 mmol) v acetóne (30 ml) sa pri teplote miestnosti pridá IM kyselina chlorovodíková (1 ml). Vzniknutá zmes sa 3 hodiny mieša. Výsledný roztok sa zriedi ďalším acetónom a pridáva sa k nemu Jonesove činidlo, kým nezíska trvalé hnedé zafarbenie. Reakčná zmes sa potom odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a pentánu v pomere 72 : 25 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (1,18 g).
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,85 (4H, m), 2,55 (1H, m),
3,45 (2H, m) , 3,99 (2H, m), 11,10 (1H, bs).
LRMS: m/z 129 (M-H)
P r e p a r a t í v n y postup 1 8
1-Hydroxycyklobutánkarboxylová kyselina
n-Butyllítium (96 ml 2,5M roztoku v hexáne, 240 mmol) sa pri -78’C prikvapká k tetrahydrofuránovému (400 ml) roztoku diizopropylamínu (34 ml, 240 mmol). Reakčná zmes sa zahreje na 0’C a prikvapká sa k nej roztok cyklopentánkarboxy lovej kyseliny (6,64 g, 66 mmol) v tetrahydrpfuráne (100 ml). Reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti, 6 hodín mieša, ochladí na 10’C a 15 minút sa ňou nechá prebublávať kyslík. Po 10 minútovom miešaní sa k reakčnej zmesi v jednej dávke pridá 10% vodný roztok siričitanu sodného. Reakčná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti, zriedi vodou (200 ml) a vodná zmes sa extrahuje éterom (5x). Spojené organické roztoky sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (1,16 g).
bH-NMR (300 MHz, CDClg): δ [ppm] 1,98 (2H, m), 2,34 (2H, m),
2,56 (2H, m), 6,35 (1H, bs).
LRMS: m/z 231 (2M-H“)
Preparatívny postup 19
1-Metoxycyklobutánkarboxylová kyselina
Hydrid sodný (60% disperzia v oleji, 1,20 g, mmol) sa pri O’C v jednej dávke pridá k tetrahydrofuránovému roztoku (100 ml) titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 18 (1,16 g, 10 mmol) a jódmetánu (1,86 ml, 30 mmol). Reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti, 5 dní mieša, potom sa z nej pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. K zvyšku sa pridá 2M kyselina chlorovodíková (100 ml). Vodná zmes sa extrahuje dietyléterom (3x). Spojené organické roztoky sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Číry olejovitý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a kyseliny octovej v pomere 90 : 10 : 1 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oranžovej pevnej látky (1,11 g).
1H-NMR (300 MHZ, CDClg): δ [ppm] 1,98 (2H, m), 2,28 (2H,.m), 2,54 (2H, m), 3,38 (3H, s).
Preparatívny postup 20
1-(2,2,2-Trifluóracetyl)-4-piperidínkarboxylová kyselina
HO
O
Anhydrid trifluóroctovej kyseliny (32,5 g, 155 mmol) sa pri 0°C prikvapká k suspenzii 4-piperidínkarboxylovej kyseliny (16,7 g, 130 mmol) v dichlórmetáne (900 ml). Vzniknutá zmes sa 12 hodín mieša, potom premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (10,0 g).
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,80 (2H, m), 2,05 (2H, m),
2,65 (1H, m), 2,80 (1H, m), 3,10 (1H, m), 3,30 (1H, m),
3,95 (1H, m), 4,30 (1H, m).
LRMS: m/z 224 (M-H“ )
Preparatívny postup 21
2,2,2-Trifluór-l-[4-(3-metyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-l-piperi- dinyl]-1-etanón
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 20 (1,00 g, 4,44 mmol) sa pridá k roztoku N'-hydroxyacetamidínu (362 mg, 4,88 mmol) [Chem. Ber., (1884), 17, 2746] a hydrochloridu l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (1,02 g
5,33 mmol) v dichlórmetáne (20 ml). Reakčná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Číry olejovitý zvyšok sa rozpustí v toluéne (30 ml) a toluénový roztok sa za súčasného odstraňovania vody 18 hodín zahrieva k spätnému toku. Výsledný roztok sa ochladí a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere : 50 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (580 mg).
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,88-2,05 (2H, m), 2,20 (2H, m), 2,40 (3H, s), 3,13-3,48 (3H, m), 4,01 (1H, d),
4,37 (IH, m).
Preparatívny postup 22
2,2,2-Trifluór-1-[4—(3-fenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-l-piperidinyl]-1-etanón
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 212 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 20 a N’-hydroxybenzénkarboximidamidu [Tetrahedron, (1997), 53(5), 1787 až 1796] získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme hnedého oleja (výťažok 82 %).
1H-NMR (300 MHZ, CDC13): δ [ppm] 2,04 (2H, m), 2,26 (2H, m),
3,20-3,51 (3H, m), 4,08 (IH, m), 4,20 (IH, m), 7,49 (3H, m),
8,09 (2H, m).
LRMS: m/z 343 (MNH4 +) i·
P r e p a r a t í v n y P o stup 23
l-{4-[({Amino-(4-metoxyfenyl)metyliden]amino}oxy)karbonyl]-l-piperidinyl}-2,2,2-trifluór-l-etanón
N-Metylmorfolín (0,32 ml, 2,92 mmol), 4-dimetylaminopyridín (81 mg, 0,66 mmol) a hydrochlorid l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (306 mg, 1,59 mmol) sa pridajú k suspenzii titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 20 (299 mg, 1,33 mmol) a N-hydroxy-4-metoxybenzamidínu [Chem. Ber., (1889), 22, 2791] (268 mg, 1,33 mmol) v dichlórmetáne (20 ml). Reakčná zmes sa 40 minút mieša pri teplote miestnosti, potom premyje IM kyselinou citrónovou, nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom
tlaku . Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme : žltej
peny (320 mg) •
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,94 (2H, m), 2,11 (2H, m),
2,88 (1H, m), 3,16 (1H, m), 3,35 (1H, m), 3,61 (3H, s) ,
4,02 (1H, m), 4,37 (1H, m), 4,99 (2H, s) , 6,94 (2H, d),
7,64 (2H, d).
LRMS: m/z 391 (MNH4 +)
P r e paratívny P © s t u p 2 4
2,2,2-Trifluór-1-[4-{3-(4-metoxyfenyl)-1,2,3-oxadiazol-5-yl} -1-piperidinyl]-1-etanón
Roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu (317 mg, 0,85 mmol) v toluéne (65 ml) sa 18 hodín zahrieva k spätnému toku pri súčasnom odstraňovaní vody. Výsledná zmes sa ochladí a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu pentán : dichlórmetán : metanol : 0,88 amoniak (50 : 50 : 0 : 0 až 0 : 98 : 1 : 0,3). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme číreho oleja (197 mg).
1H-NMR (30 Ό MHz, CDC13) : δ | [ppm] 1,98-2,15 (2H, m), 2,26
(2H, m) , 3 ,22- •3,52 (3H, m), 3,88 (3H, s), 4 ,06 (1H, m),
4,39 (1H, m), 7,00 (2H, d), 8,01 (2H, d).
LRMS : m/z 356 (MH+)
P r e p a r a t í v n y postu P 2 5
2,2,2-Trifluór-1-[4-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl) -1-piperidinyl]-1-etanón
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom príklade 21 sa z titulných zlúčenín z preparatívnych postupov 20 a 56 získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (výťažok 11 %).
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,81-2,02 (2H, m), 2,18 (2H, m), 3,09-3,42 (3H, m), 3,94-4,08 (3H, m), 4,36 (1H, m),
7,31 (5H, m).
LRMS: m/z 357 (MH+)
Preparatívny postup 26
I
1-(terc-Butyl)-4-etyl-l,4-piperidíndikarboxylát
O
IM roztok hydroxidu sodného (50 ml, 50,0 mmol) sa pridá k roztoku etyl-4-piperidínkarboxylátu (10,0 g, 63,6 mmol) a diterc-butyldikarbonátu (16,7 g, 76,3 mmol) v dioxáne (50 ml). Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti, potom sa z nej pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa okyslí 2M kyselinou chlorovodíkovou. Vodný roztok sa extrahuje etylacetátom (3x). Spojené organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbého oleja (16,7 g).
1H-NMR (300 MHz, CDCl-j): & [ppm] 1,23 (3H, t), 1,47 (9H, s) , 1,58-1,71 (2H, m), 1,83 (2H, m), 2,45 (1H, m), 2,78-2,88 (2H, m), 4,09 (2H, m), 4,15 (2H, q).
LRMS: m/z 258 (MH+)
Preparatívny postup 27 terc-Butyl-4-(hydrazinokarbonyl)-1-piperidínkarboxylát
O
Hydrát hydrazínu (5 ml) sa pridá k roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 26 (4,96'g, 19,3 mmol) v metanole (50 ml). Reakčná zmes sa 48 hodín zahrieva k spätnému toku, ochladí a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a metanolu v pomere 95 : 5 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej kryštalickej pevnej látky (3,72 g).
XH-NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,40-1,58 (9H, bs), 1,60-
1,85 (4H, m), 2,20-2,33 (1H, m), 2,62-2,85 (2H, m), 4,15 (2H, m).
LRMS: m/z 243 (MH+)
Preparatívny postup 28 terc-Butyl-4-[amino(hydroxyimino)metly]-1-piperidínkarboxylát
Zmes terc-butyl-4-kyano-l-piperidínkarboxylátu (2,69 g, 12,8 mmol), hydrochloridu hydroxylamínu (4,45 g, 64 mmol) a uhličitanu sodného (6,78 g, 64 mmol) vo vode (40 ml) a metanole (40 ml) sa 5 hodín zahrieva k spätnému toku, potom ochladí a skoncentruje pri zníženom tlaku. Výsledný vodný roztok sa extrahuje etylacetátom (3x). Spojené organické extrakty sa premyjú vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (2,60 g). 1H-NMR (300 MHZ, CDC13): 8 [ppm] 1,38-1,62 (11H, m), 1,80 (2H, m), 2,26 (2H, m), 2,76 (2H, m), 4,16 (2H, m), 4,58 (2H, s).
Preparatívny postup 29 terc-Buty1-4-{amino[(benzoyloxy)imino]metyl}-1-piperidínkarboxylát
O
100
N-Metylmorfolín (1,08 ml, 9,86 mmol), kyselina benzoová (1,10 g, 9,04 mmol), 4-dimetylaminopyridín (502 mg, 4,11 mmol) a hydrochlorid l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (1,89 g, 9,86 mmol) sa pridajú k roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 28 (2,00 g,
8,22 mmol) v dichlórmetáne (100 ml). Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom premyje IM roztokom kyseliny citrónovej, nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej peny (1,84 g).
1H-NMR (300 MHZ, C DC13): δ [ppm] 1,46 (9H, . s) , 1, 57-1,72
(2H, m) , 1,94 (2H, m), 2,60 (1H, m), 2,78 (2H, m) , 4,23
(2H, ro) , 4,80 (2H, s), 7,46 (2H, m), 7,58 (1H, m) , 8,02
(2H, d) •
Pre P a r a t í v n y post u p 3 0
terc-Butyl-4-(amino-{[(2-fenylacetyl)oxy]imino}metyl)-1piperidínkarboxylát
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 29 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu a fenyloctovej kyseliny získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej peny (výťažok 69 %).
XH-NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,45 (9H, s), 1,55 (2H, m),
1,82(2H, m), 2,44 (1H, m), 2,72 (2H, m), 3,78 (2H, s), 4,19 (2H, m), 4,51 (2H, s), 7,31 5H, m).
101
Preparatívny postup 31 terc-Butyl-4-(3-metyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidínkarboxylát
Ľadová kyselina octová (0,67 ml, 11,7 mmol), hydrochlorid l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (2,46 g,
12,8 mmol), 4-dimetylaminopyridín (635 mg, 5,54 mmol) a N-metylmorfolín (1,41 ml, 12,8 mmol) sa pridajú k roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 28 (2,60 g,
10,7 mmol) v dichlórmetáne (100 ml). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti, potom premyje IM roztokom kyseliny citrónovej, nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Žltý olejovitý zvyšok sa rozpustí v toluéne (30 ml). Toluénový roztok sa 24 hodín zahrieva k spätnému toku, potom ochladí a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a pentánu v pomere 50 : 50 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme číreho oleja (1,10 g).
1H-NMR (300 MHZ, CDClg): 5 [ppm] 1,47 (9H, s), 1,66-1,81
(2H, m), 1,98 (2H, m), 2,58 (3H, s), 2,92 (3H, m), 4,12
(2H, m).
LRMS: m/z 268 (MH)+
Preparatívne pos tupý 3 2 až 3 3
Zlúčeniny vzorca
102 charakterizované v nasledujúcej tabuľke sa pripravia zo zodpovedajúcich amidoxímesterov pri použití podobných spôsobov, aké sú opísané v preparativnom príklade 24.
Prep.p.č. R Údaje
32’ d ’H-NMR (300MHz, CDCIj) : δ [ppm] 1,49 (9H. s), 1,80-1,96 (2H, m), 2,07 (2H, m), 2,92-3,10 (3H, m), 4,18 (2H, m), 7,46-7,61 (3H, m), 8.16 (2H, d) LRMS : m/z 330 (MH)+
331 •~O ’H-NMR (300MHz, CDCI3) : δ [ppm] 1y46 (9H, s), 1,68-1,83 (2H, m), 2,00 (2H, m), 3,94 (3H, m), 4,14 (2H, m), 4,20 (2H, s), 7,18-7,38 (5H, m) LRMS : m/z 344 (MH)*
^Zlúčenina bola izolovaná bez stĺpcovej chromatografie.
Preparatívny postup 34 terc-Butyl-4-(5-metyl-l,3,4-oxadiazol-2-y1)-1-piperidínkarboxylát
Hydrochlorid etylacetimidátu (2,35 g, 19,0 mmol) sa pridá k roztoku titulnej zlúčeniny z preparátívneho postupu (1,83 g, 7,60 mmol) v etanole (30 ml). Reakčná zmes sa hodín zahrieva k spätnému toku, potom ochladí, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán : metanol : 0,88 amoniak
103 (99 : 1 : 0,1 až 95 : 5 : 0,5). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme číreho oleja (1,62 g).
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,45 (9H, s), 1,70-1,85
(3H, m), 2,04 (2H, m), 2,50 (3H, s), 2,92- 3,06 (2H, m),
Č, 08 (2H, m).
LRMS: : m/z 290 (MH+)
P r e p a r a t í v n y p o s t u p 3 5
terc-Butyl-4-(5-fenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-piperidínkarboxylát
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 34 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 27 a hydrochloridu etylbenzimidátu získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (výťažok 69 %) LRMS: m/z 330 (MH+)
Preparatívny postup 36 terc-Butyl-4-(5-benzyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-piperidínkarboxylát
104
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparátívnom postupe 34 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 27 a etyl-2-fenylacetimidátu získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (výťažok 99 %).
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,45 (9H, s), 1,68-1,82 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,84-3,06 (3H, m), 4,01-4,19 (4H, m),
7,22-7,40 (5H, m).
Preparatívny postup 37
4-(3-Fenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidín
O-N
Zmes titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu (520 mg, 1,60 mmol) a hydroxidu sodného (96 mg, 2,40 mmol) v etanole (10 ml) sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa trituruje s etylacetátom a dichlórmetánom. Vzniknutá suspenzia sa prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (340 mg).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ [ppm] 1,78- -i, 92 (3H, m) , 2,13
(2H, m), 2,77 (2H, t), 3,02-3,35 (3H, m) , 7 ,48 (3H, m) ,
8,04 (2H, m).
LRMS : m/z 230 (MH+)
Pre paratívny P o s t U P 3 8
4-(3-(4-Metoxyfenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidín
105
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparátívnom postupe 37, ale bez triturácie, sa z titulnej zlúčeniny z preparativneho postupu 24 získa zlúčenina uvedená v nadpise v kvantitatívnom výťažku.
LRMS: m/z 260 (MH)+
Preparatívny postup 39
4-(3-Benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidín
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparátívnom postupe 37 sa z titulnej zlúčeniny z preparativneho postupu 25 získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (výťažok 99 %).
1H-NMR (300 MHz, CDC13): 6 [ppm] 1,80 (2H, . m), 2,05 (2H, m),
2,75 (2H, m), 3,05 (1H, m), 3,15 (2H, m), 4,05 (2h, s) ,
7,35 (5h, m).
LRMS: m/z 244 (MH+)
P r e paratívny P o s t u p 4 0
Hydrochlorid 4-(5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)piperidínu
Plynný chlorovodík sa 30 minút vedie ladom chladeným roztokom titulnej zlúčeniny z preparativneho postupu
106 (1,10 g, 4,12 mmol) v dichlórmetáne (30 ml). Reakčná zmes sa odparí pri zníženom tlaku a pevný zvyšok sa trituruje s éterom. Pevná látka sa odfiltruje a vysuší. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (670 mg). 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ [ppm] 1,95-2,08 (2H, m), 2,25 (2H, m), 2,58 (3H, s), 3,19 (3H, m), 3,44 (2H, m).
LRMS: m/z 168 (MH+)
Preparatívny postupy 41 až 44
Zlúčeniny všeobecného vzorca
charakterizované v nasledujúcej tabuľke sa pripravia zo zodpovedajúcich terc-butylpiperidínkarboxylátov pri použití podobných spôsobov, aké sú opísané v preparatívnom postupe 40.
Prep. p.č. R Údaje
1 N-0 ’H-NMR (300MHz, CD3OD): δ [ppm] 2,032,19 (2H, m), 2.35 (2H, m), 3,15-3,29 (4H, m), 3,52 (2H, m), 7,55-7,71 (3H, m), 8/4 (2H, m) LRMS : m/z 230 (MH*)
2 ΎΓρ, ’H-NMR (300MHz, CD3OD): δ [ppm] 1,92- . 2,10 (2H, m), 2,28 (2H. m), 3,09-3,30 (3H, m), 3,44 (3H, m), 4,24 (2H, s), 7,22-7,39 (5H,m) LRMS : m/z 244 (M H*)
3 'Vr N-N LRMS : m/z 168 (MH*)
4 ’—L ’H-NMR (300MHz, CD3OD) : 1,87-2,17 (3H, m), 2,34 (1H. m), 3,01-3,23 (2H, m), 3,313,50 (4H. m), 3,64 (1H, m), 4,25 (1H, s), 7,29 (5H, | ni)
107
Preparatívny postup 45
4-(5-Fenyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidín
N-N
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 40 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 35 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise. Surový produkt sa zalkalizuje 0,88 amoniakom a prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán : metanol : 0,88 amoniak (95 : 5 : 1 až 90 : 10 : 1). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (300 mg).
1H-NMR (300 MHz, CDClg] 1: δ [ppm] 1,66-1,95 (3H, m), 2,47
(2H, d), 2,78 (2H, t), 3,02 -3,24 (3H, m), 7,43 (3H, m),
8,00 (2H, m).
LRMS: m/z 230.(MH+)
P r e p a r a t í v n y postup 4 6
2-(3-Aminofenyl)acetonitril
3-Nitrofenylacetonitril (6,87 g, 42 mmol) a dihydrát chloridu cínatého (50 g, 220 mmol) v etylacetáte (125 ml) sa 72 hodín miešajú pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom a k etylacetátovej zmesi sa pridá nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného.
Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a filtrát sa extrahuje etylacetátom (3x). Spojené organické roztoky sa vysušia sí108 ranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme svetložltého oleja (5,33 g).
1H-NMR (400 MHZ, CDC13): δ [ppm] 3,59 (2H, s), 3,78 (2H, bs), 6,57-6,63 (3H, m), 7,09-7,15 (1H, m).
LRMS: m/z 132 (MH+)
Preparatívny postup 47
N-[4-(Kyanometyl)fenyljmetánsulfónamid
Metánsulfonylchlorid (3,22 ml, 41,6 mmol) sa prikvapká k roztoku 4-aminobenzylkyanidu (5,00 g, 37,8 mmol) a trietylamínu (5,79 ml, 41,6 mmol) v dichlórmetáne (30 ml). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša a potom naleje do vody. Organická vrstva sa oddelí, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a pri zníženom tlaku sa z filtrátu odparí rozpúšťadlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme svetlooran-
žovej pevnej látky (6,50 g) •
TH-NMR (400 MHZ, CDC13): δ [ppm] 3,05 (3H, S), 3,79 (2H, s),
6,60 (1H, s), 7,21 (2H, d), 7,35 (2H, d).
LRMS: m/z 228 (mnh4 +)
P r e p a r a t í v n e postu P y 4 8 a 4 9
Zlúčeniny všeobecného vzorca
S TFO charakterizované v nasledujúcej tabuľke, sa vyrobia pri použití podobného postupu, aký je opísaný v preparátívnom postupe 47.
109
Prep.p. -č.· ·.. R Výťažok (%)' --------—--- Údaje
48 ČA 88% 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 3,08 (3H, s), 3,99 (2H, s), 6,30 (1H, s), 7,31 (3H, m), 7,55 (1 H, dd) LRMS: m/z 228 (MNH4*)
49 r z 84% ’H NMR (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 3,10 (3H, s), 3,71 (2H. s), 7,10-7,18 (1H, m), 7,21 (1H, s), 7,32-7,40 (3H, m) LRMS: m/z 228.2 (MNH/)
Preparatívny postup 50
3-(Kyanometyl)benzénsulfónamid
Roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 46 (5,00 g, 37,8 mmol) v koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej (13 ml) a ladovej kyseline octovej (38 ml) sa ochladí na O'C a prikvapká sa k nemu dusitan sodný (2,80 g, 40,5 mmol) vo vode (4 ml). Po dokončení prídavku sa k vzniknutej zmesi pridá suspenzia chloridu medného (1,50 g, 15,0 mmol) a oxidu siričitého >(10,0 g) v ľadovej kyseline octovej (30 ml). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri 0°C, naleje na ľad a odfiltruje sa z nej žltá pevná zrazenina. Táto pevná látka sa rozpustí v 0,88 amoniaku (30 ml). Vzniknutý roztok sa 1 hodinu mieša, potom sa z nej odfiltruje produkt, ktorý sa vysuší za vákua. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltej pevnej látky (5,80 g).
^H-NMR (300 MHz, DMSOdg): δ [ppm] 4,18 (2H, s), 7,34 (2H, br s), 7,58 (2H, m), 7,78 (2H, m).
LRMS: m/z 214 (MNH4 +)
110
Preparatívny postup 51
Metyl-3-(kyanometyl)benzoát
1,1,3,3-Tetrametylguanidín (3,21 ml, 25,6 mmol) sa pri teplote miestnosti prikvapká k roztoku metyl-3-brómetylbenzoátu (2,80 g, 12,2 mmol) a acetónkyánhydrínu (1,59 ml,
18,3 mmol) v acetonitrile (40 ml). Reakčná zmes sa 3 dni mieša, potom sa z nej pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. Hnedý olejovitý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a pentánu v pomere 50 : 50 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme číreho oleja (1,80 g). XH-NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 3,79 (2H, s), 3,93 (3H, s), 7,48 (IH, dd), 7,58 (IH, d), 8,02 (2H, m).
LRMS: m/z 198 (MNa+)
Preparatívny postup 52
3-(Kyanometyl)benzoová kyselina
Hydroxid sodný (822 mg, 20,6 mmol) sa v jednej dávke pri teplote miestnosti pridá k roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 51 (1,80 g, 10,3 mmol) v v tetrahydrofuráne (6 ml) a vode (2 ml). Reakčná zmes sa 5 hodín mieša a potom naleje do 2M kyseliny chlorovodíkovej
111 (20 ml). Vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3x). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a z filtrátu sa pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (1,45 g).
1H-NMR (300 MHZ, CDC13): δ [ppm] 3,79 (2H, s), 7,48 (1H, dd), 7,61 (1H, d), 8,03 (2H, m).
LRMS: m/z 160 (M-H-)
Preparatívny postup 53
Metyl-4-(kyanometylJbenzoát o
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 51 sa z metyl-4-(brómmetyl)benzoátu získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltej pevnej látky (výťažok 77 %). 1H-NMR (400 MHZ, CDC13): δ [ppm] 3,80 (2H, s), 3,93 (3H, s),
7,20 (2H, d), 8,17 (2H, d).
Preparatívny postup 54
4-(Kyanometyl)benzoová kyselina
HC o
N
112
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparátívnom postupe 52, sa zo zlúčeniny z preparatívneho postupu 53 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltej pevnej látky (výťažok 97 %).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ [ppm] 3,98 (2H, s), 7,49 (2H, d),
8,02 (2H, d).
LRMS: m/z 160,0 (MH )
P r e p aratívny postup 5 5
4-(Kyanometyl)benzamid
N
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 54 (9,66 g, 60 mmol) sa rozpustí v dichlórmetáne (250 ml). Vzniknutý roztok sa ochladí na 0°C a pridá sa k nemu oxalylchlorid (5,34 ml, 61 mmol) a potom po kvapkách N,N-dimetylformamid (0,25 ml). Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom odparí pri zníženom tlaku. Žltý pevný zvyšok sa rozpustí v tetrahydrofuráne (100 ml) a k výslednému roztoku sa prikvapká 0,88 amoniak (5 ml). Vzniknutá zmes sa ďalších 10 minút mieša, potom sa z nej odfiltruje vytvorená zrazenina. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (6,79 g).
XH-NMR (400 MHz, CD3OD): δ [ppm] 3,97 (2H, s), 7,48 (2H, d),
7,89 (2H, d).
LRMS: m/z 161,1 (MH)+
113
Preparatívny postup 56
N'-Hydroxy-2-fenyletánimidamid
Fenylacetonitril (20 g, 170 mmol), hydrochlorid hydroxylamínu (60 g, 850 mmol) a uhličitan sodný (71 g, 850 mmol) sa v metanole (300 ml) a vode (300 ml) 5 hodín zahrieva k spätnému toku. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa extrahuje dichlórmetánom (3x). Spojené organické roztoky sa premyjú vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (15,5 g).
1H-NMR (300 MHz, CDClg): δ [ppm] 3,70 (2H, s), 7,30 (5H, m). LRMS: m/z 151 (MH+)
Preparatívne postupy 57 až 63
Zlúčeniny vzorca
charakterizované v nasledujúcej tabulke sa vyrobia zo zodpovedajúcich nitrilov dostupných na trhu pri použití podobného spôsobu, aký je opísaný v preparatívnom postupe 56.
114
Prep.p. . Č: R Výťažok (%) Údaje
57 Φ F 90% Ή NMR (300 MHz, CDCI3): δ [ppm] 3,43 (2H, s), 4,47 (2H, s), 7,01 (2H, m), 7,24 (2H, m) 8,14 (1H, s) LRMS: m/z 169.0 (MH+)
58 0 48% ’H NMR (300 MHz, DMSOd6): δ [ppm] 2,30 (4H. m), 2,80 (2H, s), 3,55 (4H, m), 5,2 (2H, bs), 8,95 (1H, s)
59 i) u. 91% ’H NMR (400MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,60 (1H, s), 3,46 (2H, s), 4,56 (2H, s), 6,80-7,18 (3H, m) LRMS: m/z 187,2 (MH+)
60 A 61% Ή NMR (400MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,60 (1H, s), 3,42 (2H, s), 4,46 (2H, s), 6,80 (2H, m), 7,10-7,30 (1H, m) LRMS; m/z 187,3 (MH+)
61 Á' 58% ’H NMR (400MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,66 (1H, s), 3,54 (2H, s). 4,60 (2H, s), 6,90 (2H, m), 7/0 (1H, m) LRMS: m/z 187,2 (MH*)
62 0—7 36% 1H NMR (400MHz, DMSOde): δ [ppm] 3.12 (2H, s), 5.32 (2H, s), 5.94 (2H, s), 6.71 (1H, d), 6.756.85 (2H, m), 8.85 (1H,s) LRMS: m/z 195.0 (MH*)
63 OCF, 68% ’H NMR (400MHz, CD3OD): δ [ppm] 3,40 (2H, s), 7,20 (2H, m), 7,40 (2H, m) LRMS: m/z 235,1 (MH+)
Preparatívny postup 64
2-[4-(Aminosulfonyl)fenyl]-N'-hydroxyetánimidamid
115
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 56, sa z 4-(kyanometyl)benzénsulfónamidu (J. Med. Chem., 1965, 8, 548) a hydrochloridu hydroxylamínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme pevnej látky (výťažok 7 %).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): Ó [ppm] 3,42 (2H, s), 3,60 (1H, s),
7,46 (2H, m), 7,81 (2H, d).
LRMS: m/z 230 (MH+)
P r e p a r a t í v n y postup 6 5
2-[3-(Aminosulfonyl)fenyl]-N'-hydroxyetánimidamid
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 56, sa zo zlúčeniny z preparativneho postupu 50 a hydrochloridu hydroxylamínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme pevnej látky (výťažok 52 %).
1H-NMR (300 MHZ, DMSOdg): δ [ppm] 5,43 (2H, s), 7,21 (2H,
s), 7,45 (2H, m), 7,62 (lh, m), 7,71 (1H, s), 8,95 (1H, s).
LRMS: m/Z 230 (MH+)
116
Preparatívny postup 66
N1-Hydroxy-2-{3-[(metylsulfonyl)amino]fenylJetánimidamid
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparátívnom postupe 56, sa zo zlúčeniny z preparatívneho postupu 49 a hydrochloridu hydroxylamínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme pevnej látky (výťažok 21 %).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ [ppm] 2,93 (3H, s), 3,38 (2H, s),
7,03-7,12 (2H, m), 7,19 (IH, s), 7,30 (IH, m).
LRMS: m/z 243,9 (MH+)
P r e p a r a t í v n y P o Stup 67
2-(1-Benzofuran-5-yl)-N'-hydroxyetánimidamid
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 56, sa z 2-(l-benzofuran-5-yl)acetonitrilu (Chim. Ther., 1972, 7(4), 337) a hydrochloridu hydroxylamínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme pevnej látky (výťažok 31 %).
1H-NMR (400 MHZ, CD3OD): δ [ppm] 3,50 (2H, s), 6,80 (IH, d),
7,25 (IH, d), 7,40 (IH, d), 7,50 (IH, s), 7,70 (IH, s).
LRMS: m/z 191,2 (MH+)
117
Preparatívny postup 68
2-(4-Acetyl-l-piperazinyl)acetonitril
Chlóracetonitril (14,7 ml, 234 mmol) sa pomaly pridá k dobre miešanej suspenzii uhličitanu sodného (32 g, 300 mmol) a acetylpiperazínu (30 g, 230 mmol) v toluéne (200 ml). Reakčná zmes sa 3 hodiny zahrieva k spätnému toku, potom ochladí a prefiltruje. Filtrát sa odparí pri zníženom tlaku a pevný zvyšok sa prekryštalizuje z etylacetátu. Vyrobí sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltej pevnej látky (18,6 g).
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 2,09 (3H, s), 2,58 (4H, m),
3,51 (4H, m), 3,67 (2H, m).
Preparatívny postup 69
2-(4-Acetyl-l-píperazinyl)-N’-hydroxyetánimidamid
NH,
Metoxid sodný (6,6 g, 67 mmol) sa pridá k titulnej zlúčenine z preparatívneho postupu 68 (18,6 g, 111 mmol) a hydrochloridu hydroxylamínu (8,5 g, 122 mmol) v metanole (200 ml). Reakčná zmes sa 15 hodín zahrieva k spätnému toku, potom ochladí na teplotu miestnosti a prefiltruje. Filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Vyrobí sa zlúčenina uvedená
118 v nadpise vo forme bielej pevnej látky (23,8 g).
1H NMR (400 MHz, CD-jOD): 8 [ppm] 2,07 (3H, s, 2,43 (4H, m),
2,95 (2H, s) , 3,59 (4H, m).
LRMS: m/z 223 (MNa+)
Preparatívny postup 70 terc-Butyl-4-{3-[4-(trifluórmetoxy)benzyl]-l,2,4-oxadiazol-5-y1}-1-piperidínkarboxylát
1-(terc-Butoxykarbonyl)-4-piperidínkarboxylová kyselina (250 mg, 1,09 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) sa zmieša s diizopropyletylamínom (0,28 ml, 2,70 mmol). K vzniknutej zmesi sa pridá bis(tetrametylén)fluórformamídiumhexafluórfosfát (413 mg, 1,31 mmol) v dichlórmetáne (5 ml). Vzniknutý roztok sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti, potom sa k nemu pridá titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 63 (307 mg, 1,31 mmol) a diizopropyletylamín (0,23 ml, 1,09 mmol) v dichlórmetáne (2 ml). Výsledný roztok sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom zahrieva na 50°C, aby sa skoncentroval. K roztoku sa potom pridá dioxán (10 ml) a vzniknutý roztok sa 3 hodiny, zahrieva na 120°C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, zriedi etylacetátom a etylacetátová zmes sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a IM roztokom kyseliny citrónovej . Spojené organické roztoky sa vysušia síranom horečnatým a odparia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a pentánu v pomere 25 : 75 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (306 mg).
119
XH NMR (400 MHZ, CDC13) : δ [ppm] 1,41 (9H, s) , 1,80 (2H,
2,02 (2H, m), 2,94 (2H, m), 3,12 (1H, m) , 4,08 (2H, s) ,
4,16 (2H, m) , 7,15 (2H, d), 7,35 (2H, d) .
LRMS: m/z 427,4 (MH+)
P r e p a r a t í v n y P o s t U p 7 1
terc-Butyl-4- [3-(1-benzofuran-5-ylmetyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-l-piperidínkarboxylát
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparátívnom postupe 70, sa zo zlúčeniny z preparatívneho postupu 67 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme číreho oleja (výťažok 43 %).
1H NMR (400 MHz, CDC13): : δ [ppm] 1,41 (9H, s) , 1,86 (2H, m),
2,04 (2H, m), 2,95 (2H, m), 3,05 (1H, m), 4,05 (2H, bm) ,
4,10 (2H, s), 7,10-7,50 (5H, m).
LRMS: m/z 383,4 (MH+)
P r e p a r a t í v n y P o s ť u p 7 2
terc-Butyl-4-[3-(4-chlórbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-piperidínkarboxylát
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 70, sa z (4-chlórefnylJacetamidoxímu (Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, 6(7), 833) vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme číreho oleja (výťažok 63 %).
120
XH NMR (400 MHZ, CDCL3) : δ [ppm] 1,45 (9H, s), 1,84 (2H, m),
2,02 (2H, m), 2,95 (2H, m) , 3,05 (1H, m), 4,02 (2H, s) ,
4,16 (2H, m), 7,25 (4H, m).
LRMS: m/z 395,1 (MNH4 +)
P r e p a r a t í v n y P o stup 7 3
terc-Butyl-4-(3-izobutyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidínkarboxylát
Izovaleronitril (14,1 g, 170 mmol) a hydrochlorid hydroxylamínu (60 g, 850 mmol) v metanole (300 ml) a vode (300 ml) sa 5 hodín zahrieva k spätnému toku. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a opatrne sa k nej pridá pevný uhličitan sodný. Vzniknutá zmes sa prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa extrahuje dichlórmetánom (3x). Spojené organické roztoky sa premyjú vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku na biely pevný zvyšok (15,5 g). V oddelenej nádobe sa zmieša l-(terc-butoxykarbonyl)-4-piperidínkarboxylová kyselina (250 mg, 1,09 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) s diizopropyletylamínom (0,28 ml, 2,70 mmol). K vzniknutému roztoku sa pridá bis(tetrametylén)fluórformamídiumhexafluórfos.fát (413 mg, 1,31 mmol) v dichlórmetáne (5 ml). Výsledná zmes sa 1 hodinu pri teplote miestnosti, potom sa k nej pridá dávka medziproduktu vo forme bielej pevnej látky (150 mg,
1,31 mmol) a diizopropyletylamín (0,23 ml, 1,09 mmol) v dichlórmetáne (2 ml). Reakčný roztok sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom zahrieva na 50°C, aby sa skoncentroval. K skoncentrovanému roztoku sa pridá dioxán (10
121 ml). Reakčná zmes sa 3 hodiny zahrieva na 120°C, ochladí na teplotu miestnosti a zriedi etylacetátom. Etylacetátová zmes sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a IM roztokom kyseliny citrónovej. Spojené organické roztoky sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a pentánu v pomere 25 : 75 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (209 mg).
1H NMR (400 MHZ, CDCLg): δ [ppm] 0,91 (6H, d), 1,25 (9H, s),
1,84 (2H, m), 2,05 (3H, m), 2,54 (2H, d), 2,98 (2H, m), 3,05 (1H, m), 4,07 (2H, m).
LRMS; m/z 309,9 (MH+) i
Preparatívny postup 74 terc-Butyl-4-{3-[2,5-difluórbenzyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidínkarboxylát
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 70, sa zo zlúčeniny z preparatívneho postupu 59 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme číreho oleja (výťažok 34 %).
XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,45 (9H, s), 1,76-1,84 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,94 (2H, m), 3,06 (1H, m), 4,06-
4,12 (4H, m), 6,90-7,06 (3H, m).
LRMS: m/z 380,7 (MH+)
122
Preparatívny postup 75 terc-Butyl-4-{3-[3,5-difluórbenzyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-1-piperidínkarboxylát
F
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparativnom postupe 70, sa zo zlúčeniny z preparátívneho postupu 60 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme číreho oleja (výťažok 24 %).
1H NMR (400 MHz, CDC13): 8 [ppm] 1,44 (9H, s), 1,75-1,84 (2H, m), 2,03 (2H, m), 2,96 (2H, t), 3,06 (1H, m), 4,00 (2H, s), 6,70 (1H, m), 6,82 (2H, m).
LRMS: m/z 380,0 (MH+)
Preparatívny postup 76 terc-Butyl-4-{3-[2,6-difluórbenzyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1-piperidínkarboxylát
123
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 70, sa zo zlúčeniny z preparatívneho postupu 61 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme číreho oleja (výťažok 39 %).
XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,47 (9H, s), 1,76-1,84
(2H, m) , 2,02 (2H, m), 2,94 (2H, m), 3,06 (IH, m) , 4,00-
4,14 (4H, m), 6,94 (2H, m), 7,23 (IH, m).
LRMS : m/z 380 ,0 (MH+)
Pre p a r a t í v n y post u p 7 7
terc-Butyl-4-{3-[4-metylbenzyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl} -1-piperidínkarboxylát
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 73, sa z 4-metylbenzylkyanidu vyrobí zlúčenina
uvedená v nadpise vo forme oleja (výťažok 6o %: ).
XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,45 (9H, s) , 1,76-1,84
(2H, m), 2,02 (2H, m),'2,34 (3H, s), 2,93 (2H, t), 3,05
(IH, m), 4,00 (2H, s), 4,05 (2H, m), 7,11 (2H, d), 7,20
(2H, d).
LRMS: m/z 358,1 (MH+)
Preparatívny post u p 7 8
terc-Butyl-4-{3-[4-trifluórmetylbenzyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-l-piperidínkarboxylát
124
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 70, sa z (4-trifluórmetylfenyl)acetamidoxímu (Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, 6(7), 833) vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme číreho oleja (výťažok 49 %).
ΧΗ NMR (400 MHZ, CDC13): δ [ppm] 1,44 (9H, s) , 1, 72-1,86
(2H, m), 2,03 (2H, m), 2,92 (2H, t), 3,03 (1H, m) , 4,00-
4,12 (4H, m), 7,43 (2H, d), 7,58 (2H, d).
LRMS : m/z 411,8 (MH+)
Preparatívny post u p 7 9
terc-Butyl-4-{3-[1,3-benzodioxol-5-ylmetyl]-1,2,4-oxadiazol-5-y1}-1-piperidínkarboxylát
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 70, sa zo zlúčeniny z preparatívneho postupu 62 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme číreho oleja (výťažok 73 %).
125 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,45 (9H, s), 1,70-1,84 (4H, m), 2,03 (2H, m), 2,93 (2H, t), 3,03 (1H, m), 3,95 (2H, s), 4,05 (2H, m), 6,70-6,82 (3H, m).
Preparatívny postup 80 terc-Butyl-(1S)-3-[4-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropylkarbamát
Triacetoxyborhydrid sodný (1,28 g, 6,02 mmol) sa pridá k roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 7 (1,00 g, 4,01 mmol) a preparatívneho postupu 39 (1,07 g,
4,41 mmol) v dichlórmetáne/kyseline octovej (40 ml, 10% roztok). Reakčná zmes sa 30 minút mieša, potom zalkalizuje pri použití nasýteného uhličitanu sodného a produkt sa extrahuje dichlórmetánom (3x). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a z filtrátu sa pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. Hnedý olejovitý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 95 : 5 : 0,5 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (1,04 g).
1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ [ppm] 1,40 (9H, bs), 1,90-2,10 (7H, m), 2,30 (2H, m), 2,85 (2H, m), 2,98 (1H, m), 4,15 (2H, s), 4,80 (1H, bs), 6,50 (1H, bs), 7,30 (10H, m). LRMS: m/z 477 (MH+)
126
Preparatívny postup 81 (1S)—3—[4-(3-Benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-l-piperidinyl]-lfenyIpropylamín
K miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 80 (560 mg, 1,17 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa pri 0°C pridá trifluóroctová kyselina (5 ml). Reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti, 90 minút mieša a skoncentruje. Skoncentrovaná zmes sa zalkalizuje nasýteným uhličitanom sodným a extrahuje dichlórmetánom (3x). Spojené organické roztoky sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltého oleja (314 mg).
XH NMR (400 MHz, CDClg): S [ppm] 1,90 (2H, m), 2,05 (4H, m),
2,40 (4H, m), 2,85 (2H, m), 2,95 (1H, m), 3,99 (3H, m), 4,05 (2H, s), 7,30 (10H, m).
LRMS: m/z 377 (MH+)
Preparatívny postup 82 terc-Butyl-4-(3-{4-[(metylsulfonyl)amino]benzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidínkarboxylát
127
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 47 (10,0 g, 47 mmol), hydrochlorid hydroxylamínu (16,5 g, 238 mmol) a uhličitan sodný (25 g, 238 mmol) v metanole (200 ml) a vode (200 ml) sa 5 hodín zahrieva k spätnému toku. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa extrahuje dichlórmetánom (3x). Spojené organické roztoky sa premyjú vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku na biely pevný zvyšok (8,0 g). Časť tohto amidoxímu (5,00 g, 20,6 mmol),
1-(terc-butoxykarbonyl)-4-piperidínkarboxylová kyselina (5,18 g, 22,6 mmol) a hydrochlorid 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (4,71 g, 24,6 mmol) sa 2 hodiny miešajú v dichlórmetáne (100 ml). Z vzniknutej zmesi sa pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo a hnedý olejovitý zvyšok sa rozpustí v dioxáne (50 ml). Dioxánový roztok sa 5 hodín zahrieva k spätnému toku, potom sa z nej pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte (200 ml) a etylacetátový roztok sa premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získaný produkt sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 95 : 5 : 0,5 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltej peny (3,40 g).
XH NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,41 (9H, s), 1,78 (2H, m),
2,01 (2H, m), 2,83-3,05 (5H, m), 4,03-4,19 (5H, m), 6,40.
(1H, m), 7,18 (2H, d), 7,31 (2H, d).
LRMS: m/z 459 (MNa+)
Preparatívny post U P 8 3
Hydrochlorid N-(4-{[(5-(4-Piperidinyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-metyl}fenylJmetánsulfónamidu
128
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 82 (3,20 g, 7,33 mmol) sa rozpustí v metanolickej kyseline chlorovodíkovej (100 ml, 2,5M). Vzniknutý roztok sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti, potom sa z nej pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (2,50 g). XH NMR (300 MHz, D2O): 8 [ppm] 1,85 (2H, dd), 2,21 (2H, d),
2,98 (3H, s), 3,05 (2H, dd), 3,38 (4H, m), 4,00 (2H, s),
7,18 (2H, d), 7,24 (2H, d).
LRMS: m/z 337 (MH+)
Preparatívny postup 84
2,2,2-Trifluór-1-{4-[3-(4-fluórbenzyl)-1,2-4-oxadiazol-5-yl]-1-piperidinyl}-1-etanón
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 21, sa zo zlúčeniny z preparatívneho postupu 20 a 57 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (výťažok 15 %) .
XH NMR (400 MHz, CDCl-j): δ [ppm] 1,80 (2H, m), 2,20 (2H, m),
3,15-3,40 (3H, m), 4,00 (2H, s), 7,00 (2H, m), 7,30 (2H,m).
%
129
Preparatívny postup 85
4-[3-(4-Fluórbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-ylJpiperidin
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupu 37, sa zo zlúčeniny z preparatívneho postupu 84 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (výťažok 75 %).
1H NMR (400 MHz, CD d3): δ [ppm] 1,80 (2H, m), 2,10 (2H,
dd), 2,80 (2H, m), 3,05 (1H, m), 3,20 (2H, m), 4,00 (2H, s),
7,00 (2H, m), 7,25 (2H, m).
LRMS: m/z 262 (MH+)
P r e p a r a t í v n y P o s t u p 8 6
terc-Butyl-3-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl) -1-azetidínkarboxylát
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 21, sa zo zlúčeniny z preparatívneho postupu 13 a 56 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (výťažok 7 2 %) .
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,45 (9H, s), 3,95 (1H, m), 4,08 (2H, s), 4,20 (2H, m), 4,30 (2H, t), 7,25 (1H, m),
130
7,35 (4Η, m).
LRMS: m/z 338 (MNa+)
Preparatívny postup 87
5-(3-Azetidinyl)-3-benzyl-l,2,4-oxadiazol
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparátívnom postupe 81, sa zo zlúčeniny z preparatívneho postupu 86 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (výťažok 72 %).
XH NMR (400 MHz, CDCl-j): δ [ppm] 3,92 (2H, m), 4,06 (4H, m),
4,13 (IH, m), 7,25 (IH, m), 7,35 (4H, m).
LRMS: m/z 216 (MH+)
Preparatívny postup 88 terc-Butyl-(lS)-3-[4-(3 —{4—[(metylsulfonyl)amino]benzyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropylkarbamát
Triacetoxybórhydrid sodný (1,28 g, 6,02 mmol) sa pridá k roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 7 (1,00 g, 4,01 mmol) a zlúčeniny z preparatívneho postupu
131 (1,65 g, 4,41 mmol) v dichlórmetáne/kyseline octovej (40 ml, 10% roztok). Reakčná zmes sa 30 minút mieša. Vzniknutý roztok sa zalkalizuje pri použití nasýteného uhličitanu sodného a produkt sa extrahuje díchlórmetánom (3x). Spojené organické extrakty sa vysuší síranom horečnatým, prefiltrujú a z filtrátu sa pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. Hnedý olejovitý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 95 : 5 : 0,5 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej peny.
1H NMR (300 MHz, CDCl-j): δ [ppm] 1,41 ’(9H, s), 1,80-2,19 (10H, m),, 2,30 (2H, m), 2,80-3,01 (5H, m), 4,02 (2H, s),
4,75 (1H, bs), 6,38 (1H, bs), 7,15-7,40 (9H, m). LRMS: m/z 570 (MH+)
Preparatívny postup 89 terc-Butyl-(1S)-3-(4-[3-(4-fluórbenzyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-piperidinyl}-1-fenylpropylkarbamát
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 80, sa zo zlúčeniny z preparativneho postupu 8 a vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (vý ťažok 81 %).
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] (1H, m), 3,95 (2H, s),
4,70 (1H, (2H, m), 7,10 (1H, m), LRMS: m/z 495 (MH+)
7,15-7,25
1,30 (9H, bs), 1,70 (1H,
m), 2,80 (2H, m), 2,90 bs), 6,60 (1H, bs), 6,90 (8H, m).
132
Preparatívny postup 90 terc-Butyl-(IS)-3-[3-(3-benzyl-l,2, 4-oxadiazol-5-yl)-1-azetidinyl]-l-fenylpropylkarbamát
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparátívnom postupe 80, sa zo zlúčeniny z preparatívneho postupu 7 a 87 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (výťažok 64 %).
•’-H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,40 (9H, bs) , 1,79 (2H, m), 2,45 (2H, m), 3,31 (2H, m), 3,67 (2H, m), 3,84 (1H, m), 4,05 (2H, m), 4,3-4,5 (1H, m), 5,62 (1H, bs), 7,225 (3H, m), 7,35 (7H, m).
LRMS: m/z 449 (MH+)
Preparatívny postup 91
Hydrochlorid N-{4-[(5—{1—[(3S)-3-amino-3-fenylpropyl]-4-piperidinyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)metyl]fenyljmetánsulfónamidu
133
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 88 (1,20 g, 2,10 mmol) sa rozpustí v metanolickej kyseline chlorovodíkovej (30 ml, 2,5M). Vzniknutý roztok sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti, potom sa z nej pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (1,04 g).
1H NMR (300 MHz, D2O): 8 [ppm] 1,95 (2H, m), 2,23 (2H, m),
2,40 (2H, m), 2,71 (1H, m), 2,91-3,10 (6H, m), 3,25 (1H, m),
3,48 (2H, m), 4,03 (2H, s) , 4,38 (1H, t), 7,15 (2H, d),
7,23 (2H, d), 7,40 (5H, m).
LRMS: : m/z 470 (MH+)
Preparatívny postup 92 (1S)-3-{4-[3-(4-Fluórbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-piperidinyl}-1-fenylpropylamín
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparátívnom postupe 81, sa zo zlúčeniny z preparatívneho postupu 89 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (výťažok 81 %).
ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13): 8 [ppm] 1,90 (4H, m), 2,05 (4H, m),
2,40 (2H, m), 2,50 (2H, bs), 2,85 (2H, m), 2,98 (1H, m), 4,00 (3H, m), 7,00 (2H, m), 7,30 (7H, m).
LRMS: m/z 395 (MH+)
134
Preparatívny postup 93 (1S)-3-[3-(3-Benzyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-azetidinyl] -1-fenyl-1-propánamín
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 81, sa zo zlúčeniny z preparatívneho postupu 90 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (výťažok 92 %).
1H NMR (3/400 MHz, CDC13): S [ppm] 1,60 (2H, m), 2,51 (2H, m), 3,53 (2H, t), 3,68 (2H, m), 3,87 (IH, m), 3,98 (IH, m), 4,06 (3H, m), 4,35-4,55 (IH, m), 7,2-7,36 (10H, m).
LRMS: m/z 349 (MH+)
Preparatí v n y postup 94
Etyl-3-({[l-amino-2-fenyletylidén]amino}oxy)-3-oxopropanoát
Roztok etylmalonylchloridu (3,30 ml, 24 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) sa pri 10°C prikvapká k miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 56 (3,34 g, 22 mmol) a diizopropyletylaminu (4,27 ml, 24 mmol) v dichlórmetáne (45 ml). Reakčná zmes sa počas 1 hodinového
135 miešania zahreje na teplotu miestnosti, premyje vodným roztokom chloridu sodného a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 97 : 3 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme peny (1,15 g).
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,25 (3H, t), 3,48 (2H, s),
3,57 (2H, s), 4,19 (2H, q), 4,84 (2H, bs) , 7,26 (5H, m). LRMS: m/z 265 (MH+)
Preparatívny postup 95
3-({[l-Amino-2-fenyletylidén]amino}oxy)-3-oxopropánnitril
K miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 56 (12,3 g, 82 mmol) v dichlórmetáne (100 ml) sa pridá kyánoctová kyselina (6,97 g, 82 mmol) a hydrochlorid 3-etyl-l-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu (15,7 g, 82 mmol). Reakčná zmes sa 96 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Organická vrstva sa oddelí, premyje vodným roztokom chloridu fJ· sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Pevný zvyšok sa trituruje s éterom. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltej pevnej látky (1,71 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3+DMSOdg): δ [ppm] 3,47 (2H, s), 3,59 (2H, s), 5,16 (2H, bs), 7,25 (5H, m).
LRMS: m/z 218 (MH+)
136
Preparatívny postup 96
3-({[l-Amino-2-(4-fluórfenyl)etylidén]amino}oxy)-3-oxopropán-
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupu 95, sa zo zlúčeniny z preparatívneho postupu 57 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oranžovej pevnej látky (výťažok 28 %).
1H NMR (300 MHz, CDC13): S [ppm] 3,38 (2H, s), 3,57 (2H, s),
5,40 (2H, s), 6,88 (2H, m), 7,17 (2H, m).
LRMS: m/z 236,1 (MH+)
Preparatívny postup 97
Etyl-2-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)acetát
Roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu94 (8,09 g, 30 mmol) v dioxáne (110 ml) sa 4 hodiny zahrieva k spätnému toku, potom sa z nej pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. Olejovitý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 95 : 5 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (4,85 g).
TH NMR (300 MHz, CDC13): S [ppm] 1,24 (3H, t), 3,95 (2H, s), 4,08 (2H, s), 4,22 (2H, q), 7,26 (5H, m).
LRMS: m/z 247 (MH+)
137
Preparatívny postup 98
Etyl-2-[5-(4-fluórbenzyl)-1,2, 4-oxadiazol-3-yl]acetát
Roztok etylmalonylchloridu (15 ml, 110 mmol) v dichlórmetáne (50 ml) sa za chladenia v ladovom kúpeli prikvapká k miešanej suspenzii titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 57 (16,0 g, 100 mmol) a diizopropyletylamínu (20 ml, 110 mmol) v dichlórmetáne (150 ml). Reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti, potom premyje vodou a skoncentruje.
Živicový zvyšok sa rozpustí v dioxáne (150 ml). Dioxánový roztok sa 12 hodín zahrieva k spätnému toku, potom ochladí a pridá sa k nemu predabsorpčný silikagél. Zmes sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 95 : 5 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (22,8 g).
1H NMR (300 MHz, CDC13): 8 [ppm] 1,26 (3H, t), 3,93 (2H, s),
4,07 (2H, s), 4,22 (2H, q), 7,00 LRMS: m/z 265,0 (MH+) (2H, m), 7,28 (2H, m).
Preparatívny postup 9 9
2-(3-Benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)acetonitril
138
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 97, sa zo zlúčeniny z preparatívneho postupu 95 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja v zvyškovom dioxáne.
ΤΗ NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 3,70 (dioxán), 3,99 (2H, s), 4,11 (2H, s), 7,32 (5H, m).
Preparatívny postup 100
2-[3-(4-Fluórbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]acetonitril
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 97, sa zo zlúčeniny z preparatívneho postupu 96 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (výťažok 59 %).
1H NMR (300 MHZ, CDC13): δ [ppm] 4,02 (2H, s), 4,08 (2H, s), 7,03 (2H, m), 7,28 (2H, m).
Preparatívny postup 101
Etyl-l-benzyl-4-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-piperidínkarboxylát
Roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu (4,85 g, 19,7 mmol) v l-metylpyrolidin-2-one (10 ml) sa pridá k miešanej suspenzii hydridu sodného (60% disperzia
139 v minerálnom oleji, 2,40 g, 60 mmol) v l-metylpyrolidin-2-one (30 ml). Reakčná zmes sa 45 minút mieša pri teplote miestnosti, potom sa k nej pridá hydrochlorid bis-(2-chlóretyl)benzylamínu (5,00 g, 18,6 mmol) a tetra-n-butylamóniumbromid (0,50 g, 1,5 mmol). Reakčná zmes sa 24 hodín mieša pri 60“C, potom ochladí a rozdelí medzi etylacetát a vodu. Vrstvy sa oddelia a organická fáza sa premyje vodným roztokom chloridu sodného (3x). Organický extrakt sa oddelí, naadsorbuje na silikagél a prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 95 : 5 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (4,76 g).
XH NMR (300 MHZ, CDC13): δ [ppm] 1,16 (3H, t), 2,32 (8H, m),
3,42 (2H, s), 4,08 (2H, s), 4,17 (2H, q), 7,26 (10H, m). LRMS: m/z 406 (MH+)
Preparatívny postup 102
Etyl-l-benzyl-4-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-piperidínkarboxylát
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 101, sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 98 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (výťažok 22 %).
XH NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,18 (3H, t), 2,32 (6H, m),
2,58 (2H, m), 3,41 (2H, s), 4,06 (2H, s), 4,15 (2H, q),
7,00 (2H, m), 7,28 (7H, m).
LRMS: m/z 424,1 (MH+)
140
Preparatívny postup 103 l-Benzyl-4-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-piperidínkarbonitril
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 101, sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 99 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (výťažok 10 %).
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 2,26 (4H, m), 2,49 (2H, m), 2,92 (2H, m), 3,56 (2H, s), 4,08 (2H, s), 7,26 (10H, m). LRMS: rn/z 359 (MH+)
Preparatívny postup 104 l-Benzyl-4-[3-(4-fluórbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl] -4-piperidínkarbonitril
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 101, sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 100 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (výťažok 22 %).
XH NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 2,24 (4H, m), 2,49 (2H, m),
2,92 (2H, m), 3,57 (2H, s), 4,04 (2H, s), 6,88 (2H, t),
141
7,25 (7Η, m).
LRMS: m/z 377,3 (MH+)
Preparatívny postup 105
Etyl-l-benzyl-4-[3-(4-fluórbenzyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-4-piperidínkarboxylát
Roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 102 (1,50 g, 3,50 mmol) a metylamínu (20 ml 2M roztoku v tetrahydrofuráne, 40 mmol) v etanole (20 ml) sa 5 hodín mieša v autokláve pri 100°C, potom ochladí a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 95 : 5 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (295 mg).
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 2,07 (2H, m), 2,36 (4H, m),
2,73 (5H, m), 3,40 (2H, s), 4,06 (2H, s), 5,88 (1H, s), 7,00
(2H, m), 7,226 (7H, m).
LRMS: m/z 409,1 (MH+)
Preparatívny P o s t u p 1 0 6
Etyl-4-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-piperidínkarboxylát
Hl
142
Roztok 1-chlóretylchlórformiátu (0,28 ml, 2,6 mmol) v dichlórmetáne (1 ml) sa pri 0°C pridá k roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho príkladu 101 (820 mg, 2 mmol) v dichlórmetáne (9 ml). Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti, potom sa z nej odparí rozpúšťadlo. Olejovitý zvyšok sa rozpustí v metanole (10 ml). Vzniknutý roztok sa 1 hodinu zahrieva k spätnému toku, ochladí, naadsorbuje na silikagél, skoncentruje pri zníženom tlaku a chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 95 : 5 : 0,5 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina
uvedená v nadpise vo forme oleja (195 mg).
XH NMR (300 MHZ, CDC13): δ [ppm] 1,18 (3H, t), 2,57 (4H, m),
3,06 (2H, m), 3,24 (2H, m) , 3,46 (1H, s), 4,06 (2H, s), 4,18
(2H, q), 7,27 (5H, m).
LRMS: m/z 316 (MH+)
Preparatí v n y P 1 o s t u p 10 7
4-(3-Benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-piperidínkarbonitril
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 106, sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 103 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (výťažok 59 %).
1H NMR (300 MHz, CDClg): δ [ppm] 2,34 (4H, m), 3,21 (4H, m), 4,08 (2H, s), 7,26 (5H, m).
LRMS: m/z 269 (MH+)
143
Preparatívny postup 108
4-[3-(4-Fluórbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4-piperidín- karbonitril
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 106, sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 104 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (výťažok 44 %).
XH NMR (300 MHZ, CDC13): δ [ppm] 2,50 (4H, m), 3,26 (2H, m),
3,42 (2H, m), 4,06 (2H, s), 7,02 (2H, m), 7,27 (2H, m). LRMS: m/z 287,2 (MH+)
Preparatívny postup 109
4-[3-(4-Fluórbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-N-metyl-4-piperidínkarboxamid
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 106, sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 105 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (výťažok 68 %).
144
^H NMR (300 MHz, CDC13) i: δ [ppm] 2,21 (2H, m), 2,36 (2H, m),
2,62 (2H, m), 2,74 (3H, , d), 3,03 (2H, m), 4,04 (2H, s), 5,88
(1H, s), 7,00 (2H, m), 7,26 (2H, m) .
LRMS : m/z 319,1 (MH+)
P r e p a r a t í v n y P o s t u p 110
terc-Butyl-(1S )-3-{4-kyano-4-[3-(4-fluórbenzyl)-1,2, 4-oxadiazol-5-y1]-1-piperidinyl}-1-fenylpropylkarbamát
aký je opísaný v preparatívnom
Podobným spôsobom, postupe 80, sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu
7 a 108 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja
(výťažok 54 %).
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,28 (9H, s), 1,94 (2H,
2,38 (8H, m), 2,90 (2H, m), 4,06 (2H, s), 4,78 (1H, s), 5
(1H, s), 7,02 (2H, m), 7,27 (7H, m).
LRMS: rn/z 520,3 (MH+)
m), i,85
Preparatívny postup 111
1-[(3S)-3-Amino-3-fenylpropyl]-4-[3-(4-fluórbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4-piperidínkarbonitril
N
145
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 81, sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 110 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (výťažok 68 %) .
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ [ppm] 1,85 (1H, m), 2,00 (1H, m),
2,38 (8H, m), 2,85 (1H, m), 3,02 (1H, m), 4,04 (3H, m) ,
7,02 (2H, m), 7,27 (7H, m).
LRMS: m/z 420,2 (MH+)
P r e p a r a t í v n y P o s t u p 1 1 2
Benzyl-l-[(3S)—3—{(terc-butoxykarbonyl)amino}-3-fenylpropyl]-4-piperidínkarboxylát
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 80, sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 7 a benzyl-4-piperidínkarboxylátu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (výťažok 67 %).
XH NMR (400 MHz, CDC13): S [ppm] 1,33 (9H, s), 1,60-2,12 (11H, m), 2,64-3,00 (2H, m), 4,75 (1H, s), 5,10 (2H, s),
6,55 (1H, s), 7,10-7,45 (10H, m).
LRMS: m/z 453,3 (MH+)
Preparatívny postup 113
Benzyl-l-[(3S)-3-amino-3-fenylpropyl]-4-piperidínkarboxylát
O
146
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 81, sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 112 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (výťažok 88 %) .
XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,60-2,05 (10H, m), 2,25-
2,44 (3H, m), 2,86 (2H, m), 3,97 (1H, m), 5,14 (2H, s),
7,23-7,43 (10H, m).
LRMS: m/z 353,3 (MH+)
Preparatívny postup 114
Benzyl-l-{(3S)-3-[(cyklobutylkarbonyl)amino]-3-fenylpropyl}-4-piperidínkarboxylát
Roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 113 (10,3 g, 29,2 mmol) v dichlórmetáne (200 ml) sa zmieša s diizopropyletylamínom (5,72 ml, 32,1 mmol) a cyklobutánkarbonylchloridom (3,66 ml, 32,1 mmol). Vzniknutá zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka, potom zriedi roztokom uhličitanu sodného a extrahuje dichlórmetánom (2x). Spojené organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 99 : 1 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (4,63 g). ^H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,77-2,45 (16H, m), 2,80 (1H, m), 2,98-3,18 (2H, m), 5,11-5,26 (3H, m), 5,14 (2H, s),
147
7,18-7,45 (10Η, m).
LRMS: m/z 435,3 (MH+)
Preparatívny postup 115
1- {( 3S)-3-[(Cyklobutylkarbonyl)amino]-3-fenylpropyl}-4-piperidínkarboxylová kyselina
Roztok titulnej zlúčeniny z preparativneho postupu 114 (7,63 g, 17,6 mmol) v etanole (300 ml) sa 12 hodín hydrogenuje za tlaku 0,1 MPa pri teplote miestnosti v prítomnosti 10% paládia na uhlíku ako katalyzátoru (700 mg). Katalyzátor sa odstráni filtráciou cez filter zo sklenených vláken a z filtrátu sa pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme kryštalickej bielej pevnej látky (6,04 g).
XH NMR (400 MHz, CD-jOD): S [ppm] 1,16 (1H, m), 1,75-2,40 (13H, m), 2,75-3,05 (4H, m), 3,12 (1H, m), 3,23-3,45 (3H, m), 4,94 (1H, m), 7,23-7,46 (5H, m).
LRMS: m/z 345,0 (MH+)
Preparatívny postup 116 l-Benzyl-4-(4H-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin
148 l-Benzyl-4-piperidínamín (617 mg, 3,25 mmol) sa pridá k roztoku N'-[(E)-(dimetylamino)metylidén]-N,N-dimetylhydrazonoformamidu (550 mg, 3,90 mmol) [J. Am. Chem. Soc., 1995, 117(22), 5951] a p-toluénsulfónovej kyseliny (62 mg, 0,33 mmol) v toluéne (30 ml). Reakčná zmes sa 24 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom sa z nej pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 95 : 5 : 0,5 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (560 mg).
XH NMR (300 MHZ, CDC13): δ [ppm] 1,92-2,21 (6H, m), 3,03 (2H, d), 3,55 (2H, s), 4,04 (1H, m), 7,13-7,36 (5H, m),
8,21 (2H, s).
Preparatívny postup 117 l-Benzyl-4-(3,5-dimetyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)piperidín
Lawesonove činidlo (11,69 g, 28,9 mmol) sa pridá k roztoku N-(l-benzyl-4-piperidinyl)acetamidu (6,1 g, 26,3 mmol) (J. Med. Chem., 1996, 39(19), 3769) v tetrahydrofuráne (100 ml). Reakčná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 93 : 7 : 0,3 ako elučného činidla. Získa sa žltý olej (2,8 g).
K roztoku tohto intermediárneho tiamidu a oxidu ortuťnatého (2,44 g, 11,3 mmol) v butanole sa pridá acetylhydrazid (919 mg, 12,4 mmol). Reakčná zmes sa 24 hodín
149 zahrieva k spätnému toku, potom ochladí a prefiltruje cez Arbocel(R\ Filtrát sa odparí pri zníženom tlaku a surový produkt sa prečisti stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku 'v pomere 95 : 5 : 0,5 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (1,80 g).
LRMS: m/z 271 (MH+)
Preparatívne postupy 118 a 119
Zlúčeniny vzorca
charakterizované v nasledujúcej tabuľke, sa vyrobia zo zodpovedajúcich hydrazidov pri použití podobného postupu, aký je opísaný v preparatívnom príklade 117.,
Prep. p.č,. R [Výťažok Údaje
118 · i 38% ’H NMR (300 MHz. CDCI3): δ [ppm] 1,78 (2H, t), 1,95 (1 H, dd), 2,00 (1H. dd), 2,08 (2H, m). 2,50 (3H, s), 2,81 (2H, d). 3,41 (2H, s), 3,78 (1H. m), 4,18 (2H. s), 7,15-7,39 (10H, m) LRMS: m/z 348 (MH*)
119 ô 29% ’H NMR (300 MHz. CDCI3): δ [ppm] 1,78 (2H. d), 1,95 (2H, t). 2,20 (2H. m), 2,63 (3H. s). 2,93 (2H, d). 3,48 (2H, s), 4,18 (1H, m), 7,20 (5H, m), 7,40 (4H. m). 7,75 (1H. d) LRMS: m/z 333 (MH+)
150
Preparatívny postup 120
4-(3-Metyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-4-ylJpiperidín
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 119 (1,00 g, 3,00 mmol) sa rozpustí v etanole (30 ml) a k vzniknutému roztoku sa pridá 20% (hmotn.) paládium na uhlíku (500 mg) a mravčan amónny (0,95 g, 15,0 mmol). Reakčná zmes sa 1 hodinu zahrieva k spätnému toku, potom ochladí a prefiltruje cez vrstvu Arbocel(R). Filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku a surový produkt sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 80 : 20 : 1 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme svetložltého oleja (400 mg).
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,78 (2H, d), 2,10 (IH, dd), 2,18 (IH, dd), 2,60 (2H, m), 2,63 (3H, s), 3,20 (2H, d), Č,10 (IH, m), 7,50 (5H, m).
LRMS: m/z 243 (MH+)
Preparatívny postup 121
4-(3-Benzyl-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-ylJpiperidín
151
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 120, sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 118 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (výťažok 66 %).
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,20-1,23 (1H, m), 1,35-1,41 (1H, m), 1,80-2,00 (4H, m), 2,38-2,48 (1H, m),
2,51 (2H, s), 3,02-3,10 (1H, m), 3,46 (3H, m), 3,60-3,72 (1H, m), 4,20 (1H, s), 7,15-7,35 (5H, m).
LRMS: m/z 257,2 (MH+)
Preparatívny postup 122
1-Benzyl-N-[(E)-(dimetylamino)metylidén]-4-piperidínkarboxamid
Zmes N-benzyl-4-piperidínkarboxamidu (2,49 g, 11,4 mmol) (J.A.C.S., 1977, 99(6), 1858) a dimetylformamiddimetylacetyl (10 ml) sa zahrieva na 170'C, čo umožní súčasné odstránenie rozpúšťadla. Zmes sa ďalej 10 minút mieša, ochladí na 120C a mieša 90 minút. Reakčná zmes sa ďalej mieša 18 hodín pri teplote miestnosti. Vzniknuté kryštály sa odfiltrujú a premyjú pentánom. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej kryštalickej pevnej látky (1,75 g). 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,55 (2H, m), +,75 (2H, d),
1,93 (2H, t), 2,16 (1H, m), 2,74 (2H, d), 2,94 (3H, s),
3,40 (2H, s), 7,20-7,32 (5H, m), 8,33 (1H, s).
LRMS: m/z 274 (MH+)
152
Preparatívny postup 123 l-Benzyl-4-(1-metyl-lH-l,2,4-triazol-5-yl)piperidín a
Preparatívny postup 124 l-Benzyl-4-(1-metyl-lH-l,2,4-triazol-3-yl)piperidín
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 122 (1,89 g, 6,91 mmol) sa pridá k roztoku metylhydrazínu (0,4 ml, 7,60 mmol) v kyseline octovej (20 ml). Reakčná zmes sa 4 hodiny zahrieva na 92°C, potom sa z nej pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa zalkalizuje hydrogenuhličitanom sodným a produkt sa extrahuje etylacetátom (4x). Spojené organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (2,74 g).
NMR (300 MHz, CDC13) : δ [ppm] 1,81-2,26 (6H, m), 2,88-3,06 (3H, m), 3,50-3,65 (2H, d), 3,85 (2H, d),
7,21-7,40 (5H, m), 7,97-7,92 (2H, 2xs).
LRMS: m/z 274 (MH+)
Preparatívny postup 125 terc-Butyl-4-(aminokarbonyl)-1-piperidínkarboxylát
153
Etylchlórformiát (4,6 ml, 48,3 mmol) sa pri O’C pomaly pridá k miešanému roztoku l-(terc-butoxykarbonyl)-4-piperidínkarboxylovej kyseliny (10 g, 43,6 mmol) v dichlórmetáne (100 ml). K vzniknutej zmesi sa za miešania počas 2 minút pridá trietylamín (7,6 ml, 52,3 mmol) a potom 0,88 roztok amoniaku (40 ml). Reakčná zmes sa za miešania nechá zahriať na teplotu miestnosti, premyje vodou, IM roztokom kyseliny citrónovej a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v
nadpise vo forme bielej pevnej látky (8,94 g).
1H NMR (300 MHz, CDC13) : S [ppm] 1,43 (9H, m), 1,64 (2H, m),
1,83 (2H, m), 2,30 (1H, m), 2,78 (2H, t), 4,16 (2H, d), 5,4
(2H, bs)..
LRMS: m/z 251 (MNa+)
P r e p a r a t í v n y postup 12 6
terc-Butyl-4-[etoxy(imín)metyl]-l-piperidínkarboxylát
Roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 125 (2,80 g, 12,2 mmol) v dichlórmetáne (30 ml) sa pri teplote miestnosti pomaly pridá k trietyloxóniumhexafluórfosfátu (3,30 g, 13,3 mmol) v dichlórmetáne (20 ml). Výsledná zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti, potom zalkalizuje roztokom hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dichlórmetánom (2x). Spojené organické roztoky sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme hustého žltého oleja (2,90 g).
154 ΧΗ NMR (400 MHZ, CDC13): 8 [ppm] 1,26 (3H, m), 1,43 (9H, s),
1,64 (2H, d), 2,31 (1H, m), 2,75 (4H, m), 4,10 (4H, m). LRMS: m/z 257 (MH+)
Preparatívny postup
7 terc-Butyl-4-(5-benzyl-lH-l,2,4-triazol-3-yl)-1-piperidínkarboxylát
Fenylacetylchlorid (2,26 ml, 17,0 mmol) sa pridá k roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 126 (4,00 g, 15,6 mmol) a trietylamínu (2,5 ml, 1,60 mmol) v toluéne (26 ml). Vzniknutá zmes sa 90 minút mieša pri teplote miestnosti, potom sa k nej pridá hydrát hydrazínu (0,91 ml, 19,0 mmol). Reakčná zmes sa 15 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom okyslí prídavkom IM roztoku kyseliny citrónovej a extrahuje etylacetátom (3x). Spojené organické roztoky sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 99 : 1 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (1,70 g).
1H NMR (400 MHz, CDC13): 8 [ppm] 1,34 (9H, s), 1,75 (2H, m), 2,00 (2H, d), 2,90 (3H, m), 4,12 (4H, m), 7,30 (5H, m). LRMS: m/z 343 (MH+)
155
Preparatívny postup 128 terc-Butyl-4-(5-benzyl-l-metyl-lH-l,2,4-triazol-3-yl)-1-piperidínkarboxylát
Roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 126 (2,90 g, 11,3 mmol) a trietylamínu (1,7 ml, 12,3 mmol) v toluéne (20 ml) sa zmieša s fenylacetylchloridom (1,6 ml,
12,1 mmol). Vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti, potom sa k nej prikvapká metylhydrazín (0,66 ml, 12,5 mmol). Reakčná zmes sa 5 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom okyslí prídavkom IM roztoku kyseliny citrónovej a extrahuje etylacetátom (3x). Spojené organické roztoky sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Žltý olejovitý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 99 : 1 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (1,10 g).
XH NMR (400 MHZ, CDC13): 5 [ppm] 1,41 (9H, s), 1,72-1,85 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,83 (3H, m), 3,62 (3H, s), 4,10 (2H, s), 4,15 (2H, m), 7,15 (2H, d), 7,24-7,35 (3H, m). LRMS: m/z 357 (ΜΗ4)
Preparatívny postup 129
Trifluóracetát 4-(5-benzyl-lH-l,2,4-triazol-3-yl)piperidínu
156
Roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 127 (530 mg, 1,50 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) sa pri 0°C zmieša s trifluóroctovou kyselinou (1 ml). Vzniknutá zmes sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. K zvyšku sa pridá toluén (20 ml), ktorý sa následne odstráni pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltého oleja (1,09 g).
XH NMR (400 MHZ, CD3OD): δ [ppm] 3,20 (3H, m), 3,50 (2H, m), 4,20 LRMS: m/z 243 (MH+) 2,03 (2H, m), (2H, m), 7,30 2,25 (2H, m), (5H, m).
Preparatívny postup 13 0
4-(5-Benzyl-l-metyl-lH-l,2,4-triazol-3-yl)-1-piperidín
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 81, sa zo zlúčeniny z preparatívneho postupu 128 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (výťažok 48 %).
XH NMR (400 MHZ, CDClg): δ [ppm] 1,72-1,85 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,76 (2H, t), 2,83 (IH, m), 3,17 (2H, m), 3,60 (3H, s), 4,05 (2H, s), 7,15 (2H, d), 7,21-7,35 (3H, m). LRMS: m/z 258 (MH+)
Preparatívny postup 131
Benzyl-4-[2-(terc-butoxykarbonyl)hydrazino]-1-piperidínkarboxylát
157
Benzyl-4-oxo-l-piperidínkarboxylát (10,0 g, 42,9 mmol), terc-butyl-l-hydrazínkarboxylát (5,70 g, 42,9 mmol) a triacetoxybórhydrid sodný (13,6 g, 64,1 mmol) v zmesi dichlórmetánu a kyseliny octovej (40 ml, 10% roztok) 4 hodiny miešajú pri teplote miestnosti. Z vzniknutej zmesi sa pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa zalkalizuje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje etylacetátom. Spojené organické roztoky sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej živice (14,2 g).
XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,23-1,39 2H, m), 1,71-
1,87 (2H, m), 2,89-3,08 (3H, m), 3,61-3,69 (IH, m), 3,87-
3,97 (IH, m), 3,97-4,10 (2H, m), 5,68-5,81 (IH, bs), 5,946,06 (IH, bs), 7,26-7,39 (5H, m).
LRMS: m/z 350,0 (MH+)
Preparatívny postup 132
Benzyl-4-hydrazín-l-piperidínkarboxylát
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 131 (1,00 g, 37,8 mmol) v dichlórmetáne (250 ml) sa mieša pri
158
0°C, pričom sa k nej pridá trifluóroctová kyselina (30 ml, 390 mmol). Vzniknutá zmes sa 16 hodín mieša a nechá zahriať na teplotu miestnosti, potom sa z nej pri zníženom tlaku odparia rozpúšťadlá. Zvyšok sa zalkalizuje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dichlórmetánom (4x). Spojené organické roztoky sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 95 : 5 : 0,5 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej živice (4,25 g).
XH NMR (400 MHz, CDClg): δ [ppm] 1,23-1,35 (2H, m), 1,81194 (2H, m), 2,61-2,71 (1H, m), 2,86-3,00 (2H, m), 4,044,24 (2H, m), 5,11 (2H, s), 7,26-7,37 (5H, m).
LRMS: m/z 250,1 (MH+)
Preparatívny postup 133
Benzyl-4-(3-benzyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-l-piperidínkarboxylát
Fenylacetimidát (2,0 g, 10,8 mmol) a titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 132 (3,1 g, 10,8 mmol) v dichlórmetáne (100 ml) sa 1 hodinu miešajú pri teplote miestnosti. Z vzniknutej zmesi sa pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo a zvyšok sa v trietylortoformiáte (50 ml) 2 hodiny zahrieva k spätnému toku. Z vzniknutej zmesi sa pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte. Etylacetátový roztok sa premyje vodou (2x).
159
Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Olejovitý zvyšok počas státia rýchlo vykryštalizuje. Po prečistení prekryštalizovaním z etylacetátu sa získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (1,73 g).
XH NMR (400 MHz, CD3OD): δ [ppm] 1,87-2,00 (2H, m), 2,03-
2,16 (2H, m), 2,94-3,15 (2H, m), 4,00 (2H, s), 4,20-4,29 (2H, m), 4,40-4,50 (1H, m), 5,13 (2H, s), 7,13-7,19 (1H, m), 7,19-7,40 (9H, m).
LRMS: m/z 377,2 (MH+)
Preparatívny postup 134
4-(3-Benzyl-lH-l,2,4-triazol-l-)piperidin
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 120, sa zo zlúčeniny z preparativneho postupu 133 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (výťažok 88 %).
XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,68-1,94 (2H, m),
2,10-2,20 (2H, m), 2,71-2,81 (2H, m), 3,20-3,29 (2H, m), 4,06 (2H, s), 4,16-4,26 (1H, m), 7,16-7,23 (1H, m),
7,23-7,35 (4H, m), 7,97 (1H, s).
Preparatívny postup 135
Metyl-4-(2-imino-2-metoxyetyl)benzoát
160
K roztoku metyl-4-(brómmetyl)benzoátu (5,00 g,
21,8 mmol) a acetónkyánhydrínu v acetonitrile (200 ml) sa za miešania pri teplote miestnosti pridá 1,1,3,3-tetrametylguanidín (5,8 ml, 45,8 mmol). Vzniknutá zmes sa 16 hodín mieša, potom sa z nej pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa trituruje s dietyléterom (3x), vzniknutá suspenzia sa prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí filtráciou cez vrstvu silikagélu pri použití dietyléteru ako elučného činidla. Získa sa bezfarbý olejovitý zvyšok (4,0 g), ktorý sa rozpustí v 200 ml dietyléteru. Vzniknutým roztokom sa za miešania pri 0°C nechá prechádzať plynný chlorovodík, kým sa ním roztok nenasýti. K tomuto roztoku sa pridá metanol (1,5 ml, 37,2 mmol). Výsledná zmes sa 1 hodinu mieša, potom sa z nej pri zníženom tlaku odstránia rozpúšťadlá. Zvyšok sa zalkalizuje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dichlórmetánom (2x). Spojené organické roztoky sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbého oleja (4,20 g).
1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ [ppm] 3,60 (2H, s), 3,74( 3H, s), 3,92 (3H, s), 7,26-7,32 (2H, d), 8,00-8,06 (2H, d). LRMS: m/z 208,1 (MH+)
Preparatívny postup 136
4—{[1-(1-{(3S)-3-[(terc-Butoxykarbonyl)amino]-3-fenylpropyl}
-4-piperidinyl)-lH-l,2,4-triazol-3-yl]metyl}benzoát sodný
161
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 132 (3,50 g, 14,04 mmol) a titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 135 (2,90 g, 14,04 mmol) v metanole (50 ml) sa 1 hodinu miešajú pri teplote miestnosti. Z vzniknutej zmesi sa pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo a zvyšok sa rozpustí v trietylortoformiáte (50 ml). Výsledný roztok sa 3 hodiny zahrieva k spätnému toku, potom sa z nej pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 95 : 5 : 0,5 ako elučného činidla. Produkt (4,00 g, 9,18 mmol), mravčan amónny (4,00 g, 82,49 mmol) a 20% hmotn. hydroxid paladnatý na uhlíku (400 mg) v etanole (100 ml) sa 30 minút zahrieva k spätnému toku. Reakčná zmes sa prefiltruje cez Arbocel^R) a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku.
Zvyšok (2,50 g, 8,32 mmol), titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 7 (2,00 g, 8,32 mmol) a triacetoxybórhydrid sodný (2;50 g, 12,48 mmol) v zmesi dichlórmetánu a kyseliny octovej (30 ml, 10%) sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti. Z vzniknutej zmesi sa pri zníženom tlaku odparia rozpúšťadlá. Zvyšok sa zalkalizuje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dichlórmetánom (3x). Spojené organické roztoky sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 98 : 2 : 0,25 ako elučného činidla, čím
162 sa získa pena (2,50 g). Táto látka (1,00 g, 1,87 mmol) a hydroxid sodný (150 mg, 3,74 mmol) v zmesi dioxánu a vody v pomere 5 : 1 sa 2 hodiny miešajú pri 50°C. Z vzniknutej zmesi sa pri zníženom tlaku odstránia rozpúšťadlá, čím sa získa biela pevná látka (993 mg).
LRMS: m/z 520,1 (MH+)
Preparatívny postup 137
N-{4-[(1-{1-[1-(Benzyloxy)vinyl]-4-piperidinyl}-1H-1,2,4-triazol-3-yl)metyl]fenylJmetánsulfónamid
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 131 (1,90 g, 9,04 mmol) v zmesi dietyléteru a metanolu (100 ml, 4 : 1) sa mieša pri teplote miestnosti, pričom sa zmesou nechá prechádzať plynný chlorovodík, kým nevznikne nasýtený roztok. Reakčná zmes sa 16 hodín mieša, potom sa z nej pri zníženom tlaku odstránia rozpúšťadlá. Zvyšok sa zalkalizuje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dichlórmetánom (3x). Spojené organické roztoky sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku.
V oddelenej nádobe sa rozpustí titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 47 (1,00 g, 4,76 mmol) v 20 ml dietyléteru. Vzniknutým roztokom sa za miešania pri 0°C nechá prechádzať plynný chlorovodík, kým nevznikne nasýtený roztok, potom sa pridá metanol (1,5 ml, 37,2 mmol). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša, potom sa z nej pri zníženom tlaku
163 odstránia rozpúšťadlá. Zvyšok sa zalkalizuje nasýteným roztokom uhličitanu sodného a extrahuje dichlórmetánom (3x). Spojené organické roztoky sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový hydrazín (595 mg, 2,46 mmol) a intermediárny amidoxím (600 mg, 2,41 mmol) v 40 ml metanolu sa miešajú 3 hodiny pri teplote miestnosti. Z vzniknutej zmesi sa pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo a zvyšok sa rozpustí v trietylortoacetáte (30 ml). Výsledný roztok sa 30 minút zahrieva k spätnému toku a potom sa pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatograf iou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 95 : 5 : 0,5 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme peny. (560 mg).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ [ppm] 1,68-2,00 (2H, m), 2,05-
2.15 (2H, m), 2,90 (3H, s), 2,97-3,11 (2H, m), 3,99 (2H, s),
4,21-4,31 (2H, m), 4,40 (4,50 (IH, m), 5,15 (2H, s), 7,11-
7.16 (2H, d), 7,16-7,26 (2H, d), 7,30 (7,39 (4H, m), 8,35 (IH, s).
LRMS: rn/z 492,1 (MNH4 +)
Preparatívny postup 138 terc-Butyl-(lS)-3-[4-(3-{4-[(metylsulfonyl)amino]benzyl}-1H-1,2,4-triazol-l-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropylkarbamát
164
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 137 (500 mg, 1,06 mmol), mravčan amónny (500 mg, 7,93 mmol) a 20% hmotn. hydroxid paladnatý na uhlíku (50 mg) v metanole sa zahrievajú k spätnému toku až do skončenia vývoja plynu. Výsledná zmes sa prefiltruje cez Arbocel^R^ a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán : metanol : 0,88 amoniak 90 : 10 : 1 až 80 : 20 : 4. Zvyšok (300 mg, 0,89 mmol) a titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 7 (222 mg, 0,88 mmol) a triacetoxybórhydrid sodný (285 mg, 1,34 mmol) v zmesi dichlórmetánu a kyseliny octovej (30 ml, 10%) sa 30 minút miešajú pri teplote miestnosti. Z vzniknutej zmesi sa pri zníženom tlaku odstránia rozpúšťadlá. Zvyšok sa zalkalizuje nasýteným roztokom uhličitanu sodného a extrahuje etylacetátom (3x). Spojené organické roztoky sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (407 mg).
XH NMR (400 MHZ, CDC13): δ [ppm] 1,31-1,48 (9H, m),
1,48-1,60 (2H, m), 1,77-1,90 (1H, m), 1,90- -2,23 (4H, m) ,
2,26-2,44 (2H, m), 2,95 (3H, S), 3,02-3,10 (1H, m) ,
3,66-3,74 (1H, m), 4,03 (2H, s), 4,06-4,16 (1H, m),
4,74-5,02 (2H, m), 6,16-6,26 (1H, m), 6,35- -6,44 (1H, m) ,
7,10-7,15 (2H, d), 7,19-7,37 (7H, m), 7,00 (1H, s) .
P r e p a r a t í v n y postu P 13 9
Benzyl-4-(3-benzyl-5-metyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-1-piperidínkarboxylát
o
165
Roztokom titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 131 (3,00 g, 8,59 mmol) v metanole (50 ml) sa pri 0°C počas 1 hodiny nechá prechádzať plynný chlorovodík. Z vzniknutej zmesi sa pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (50 ml) a trietylamíne (2,51 ml, 18,00 mmol). K výslednému roztoku sa pridá hydrochlorid fenylacetimidátu (1,59 g, 8,59 mmol). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti, potom sa z nej pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v trietylortoacetáte (20 ml). Vzniknutý roztok sa 12 hodín zahrieva k spätnému toku. Reakčná zmes sa ochladí a pri zníženom tlaku sa z nej odparí rozpúšťadlo. Hnedý olejovitý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 95 : 5 : 0,5 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme svetložltého oleja (2,20 g). 1H NMR (300 MHz, CDClg): δ [ppm] 1,83 (2H, d), 2,08 (1H, dd), 2,20 (1H, dd), 2,40 (3H, s), 2,85 (2H, m), 3,95 (2H, s), 4,10 (1H, m), 4,38 (2H, m), 7,05-7,39 (10H, m).
LRMS: m/z 391 (MH+)
Preparát, í'vny postup 140
4-(3-Benzyl-5-metyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl)piperidín
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 120, sa zo zlúčeniny z preparatívneho postupu 139 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (výťažok
100 %).
XH NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 2,03-2,38 (4H, m), 2,41 (3H, S), 3,01 (2H, m), 3,43 (2H, m), 4,01 (2H, s), 4,23
166 (1Η, m), 7,18 (5H, m), 8,43 (1H, s).
LRMS: m/z 257 (MH+)
Preparatívny postup 141 terc-Butyl-(1S)—3—[4-(3-benzyl-5-metyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropylkarbamát
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 80, sa zo zlúčeniny z preparatívneho postupu 7 a 140 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (výťažok 59 %).
1H NMR (400 MHZ, CD Cl3) : S [ppm] 1/41 (9H, s), 1,85 (4H, m),
2,05 (4H, m), 2,38 (4H, m), 2,41 (3H, s), 2,98 (1H, d),
3,14 (1H, d), 4,00 (2H, s), 4,81 (1H, S), 7,28 (10H, m).
LRMS: m/z 491 (MH+)
P r e p a r a t í v n y P o stup 14 2
(1S)-3-[4-(3-Benzyl-5-metyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-1-piperidinyl]-1-fenyl-l-propánamín
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 141 (1,70 g, 3,50 mmol) sa rozpustí v metanolickej kyseline
167 chlorovodíkovej (30 ml, 2,5M). Výsledný roztok sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti, potom sa z nej pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. K zvyšku sa pridá nasýtený uhličitan sodný. Vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3x). Spojené organické roztoky sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme číreho oleja (1,40 g).
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,68-1,91 (6H, m), 1,98-
2,18 (3H, m), 2,21 (2H, m), 2,38 (4H, m), 3,13 (2H, m), 3,89-4,03 (4H, m), 7,18-7,41 (10H, m).
LRMS: m/z 390 (MH+)
Preparatívny postup 143
N-{ (lS)-3-[4-(3-Benzyl-5-metyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-l-piperidinyl]-l-fenylpropyl}-3-azetidínkarboxamid
Hydrochlorid 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (177 mg, 0,93 mmol) sa pridá k miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 13 (186 mg, 0,93 mmol) a titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 142 (300 mg, 0,76 mmol) v dichlórmetáne (20 ml). K vzniknutej zmesi sa po 1 hodine pridá trifluóroctová kyselina (5 ml). Reakčná zmes sa 12 hodín mieša, potom sa z nej pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa umiestni priamo na stĺpec silikagélu a eluuje zmesou dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 95 : 5 : 0,5. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej peny (200 mg).
168 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,78-2,40 (15H, m), 2,96 (1H, d), 3,12 (1H, d), 3,39 (2H, m), 3,66-4,02 (6H, m), 5,06 (1H, dd), 7,08-7,19 (9H, m), 8,03 (1H, d).
LRMS: m/z 473 (MH+)
Preparatívny postup 144 l-Benzyl-N-metyl-4-piperidínkarboxamid
N-Benzyl-4-piperidínkarboxylová kyselina (5,00 g,
22,8 mmol), hydrochlorid l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (5,25 g, 27,4 mmol) a hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (3,84 g, 25,1 mmol) sa pridajú k roztoku metylamínu (11,4 ml 2,0M roztok v tetrahydrofuráne, 22,8 mmol) v dichlórmetáne (100 ml). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a potom rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Organická vrstva sa oddelí, premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa svetložltá pevná látka (3,50 g).
1H NMR (300 MHZ, CDC13): δ [ppm] 1,78 (3H, m), 2,05 (3H, m),
2,79 (3H, d), 2,98 (3H, m), 3,50 (2H, s), 7,21 (m 5H). LRMS: m/z 233 (MH+) .
Preparatívny postup 145 l-Benžyl-4- (5-benzyl-4-metyl-4H-l, 2,4-triazol-3-yl )piperidín
169
Lawessonove činidlo (6,76 g, 16,7 mmol) sa v jednej dávke pridá k roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho príkladu 144 (3,50 g, 15,2 mmol) v toluéne (100 ml). Reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti, prefiltruje cez vrstvu silikagélu za premývania dichlórmetánom (100 ml). Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, čím sa získa žltá peny (5,00 g). Táto pena sa rozpustí v n-butanole (100 ml) a k butanolickému roztoku sa pridá oxid ortuťnatý (4,81 g,
22,2 mmol) a fenylacetylhydrazid (3,02 g, 20,2 mmol). Reakčná zmes sa 12 hodín zahrieva k spätnému toku, ochladí a prefiltruje cez vrstvu Arbocel^^). Z filtrátu sa pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. Surový produkt sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 95 : 5 : 0,5 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme svetložltého oleja (0,85 g).
1H NMR (300 MHz, CDC13): S [ppm] 1,60-2,20 (6H, m), 2,803,00 (3H, m), 3,28 (3H, s), 3,58 (2H, m), 4,19 (2H, m),
7,19-7,40 (10H, m). LRMS: m/z 347 (MH+)
Preparatívny postup 146
4-(5-Benzyl-4-metyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)piperidín
HO /x JD
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom
postupe 120, sa zo zlúčeniny z preparatívneho postupu 145 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (výťažok 41 %).
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,95 (4H, m), 2,20-2,60 (4H, br m), 2,80 (3H, m), 3,31 (2H, m), 4,20 (2H, s),
170
7,10-7,40 (5Η, m). LRMS: m/z 257 (MH+)
Preparatívny postup 147 {l-Benzyl-4-[3-(4-fluórbenzyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-4-piperidinylJmetanol
Tetrahydroboritan sodný (160 mg, 4,20 mmol) sa pridá k miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 102 (1,35 g, 3,53 mmol) v metanole (15 ml). Vzniknutá zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote okolia, potom sa z nej pri zníženom tlaku odparí metanol. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Organický extrakt sa oddelí a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 90 : 10 : 1 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (860 mg). ' XH NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,79 (2H, m), 2,23 (4H, m),
2,65 (2H, m), 3,46 (2H, s), 3,74 (2H, s), 4,05 (2H, s), 7,02 (2H, m), 7,26 (7H, m).
LRMS: m/z 382,4 (MH+)
Preparatívny postup 148 l-Benzyl-4-[3-(4-fluórbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4-
-(metoxymetyl)piperidín
171
K miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 147 (495 mg, 1,31 mmol) v suchom acetonitrile (8 ml) sa pridá terc-butoxid draselný (184 mg, 1,56 mmol) a metyl-p-toluénsulfonát (296 mg, 1,56 mmol). Vzniknutý roztok sa 5 dní mieša pri teplote okolia a potom rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa oddelí a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi metanolu a dichlórmetánu v pomere 95 : 5 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (270 mg).
NMR (300 MHZ, CDC13) : & [ppm] 1,82 (2H, m), 2,05 (2H, m),
2,50 (2H, m), 2,70 (2H, m) , 3,22 (3H, s), 3,42 (2H, s), 3,52
(2H, s), 4,04 (2H, s), 7,02 (2H, m), 7,26 (7H, m).
LRMS : m/z 396,5 (MH+)
Preparát í v n y postup 14 9
4-[3-(4-Fluórbenzyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-4-(metoxymetyl)-piperidín
F
172
1-Chlóretylchlórformiát (0,96 ml, 0,87 mmol) sa pridá k roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 148 (265 mg, 0,67 mmol) v dichlórmetáne (5 ml). Reakčná zmes sa 24 hodín mieša pri teplote okolia a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Olejovitý zvyšok sa rozpustí v metanole (5 ml). Reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku. K chladnému roztoku sa pridá silikagél a vzniknutá zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 95 ; 5 : 0,5 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme živice (160 mg).
1H NMR (300 MHz, C DC13): δ [ppm] 2,01 (2H, m), 2,39 (2H, m),
2,81 (2H, m), 3,24 (5H, m), , 3,53 (2H, s), 4,05 (2H, s), 7,02
(2H, m), 7,26 (2H, m).
LRMS : m/z 306 (MH+ )
P r e p a r a t í v n y postup 15 0
terc-Butyl-(1S)-3-[4-[3-(4-fluórbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-ylJ
-4-(metoxymetyl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropylkarbamát
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparátívnom postupe 80, sa zo zlúčeniny z preparatívneho postupu 7 a 149 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (výťažok 93 %).
173 XH NMR (300 MHZ, CDC13): δ [ppm] 1,28 (9H, s), 1,87 (6H, m),
2,28 (4H, m), 2,66 (IH, m), 2,78 (IH, m), 3,22 (3H, s), 3,49 (2H, s), 4,04 (2H, s), 4,77 (IH, m), 6,72 (IH, m), 6,98 (2H, t), 7,25 (7H, m).
LRMS: m/z 539,6 (MH+)
Preparatívny postup 151 (1S) — 3 — [4—[3—(4-Fluórbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4-(metoxymetyl )-1-piperidinyl]-1-fenyl-2-propánamín
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 81, sa zo zlúčeniny z preparatívneho postupu 150 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (výťažok 98 %).
LRMS: m/z 439,7 (MH+)
Príklad 1
N-{(lS)-3-[4-(3-Benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidinyl]-l-fenylpropyl}cyklobutánkarboxamid
174
Titulné zlúčeniny z preparatívneho postupu 3 9 (200 mg, 0,82 mmol) a preparatívneho postupu 8 (285 mg, 1,23 mmol) sa 4 hodiny pri teplote miestnosti miešajú s triacetoxybórhydridom sodným (209 mg, 0,98 mmol) v zmesi dichlórmetánu a kyseliny octovej (10 ml, 10%). K vzniknutej zmesi sa pridá nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a produkt sa extrahuje dichlórmetánom (3x). Spojené organické roztoky sa premyjú vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a metanolu v pomere 95 : 5 ako elučného činidla. Získaný produkt sa rozpustí v dietylétere a dietyléterový roztok sa nasýti plynným chlorovodíkom. Po odparení sa získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme hydrochloridovej soli (60 mg).
Zistené: C 64,68, H 7,26, N 10,51 % C28H34N4°2·1 HC1-M H2° vyrátané: C 64,64, H 7,32, N 10,77 % ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,78-2,20 (13H, m),
2,20-2,40 (3H, m), 2,81-2,95 (2H, m), 2,95-3,00 (2H, m), 4,05 (2H, s), 5,10 (IH, m), 7,17-7,25 (2H, m), 7,25-7,35 (7H, m), 7,45-7,55 (IH, m).
LRMS: m/z 459 (MH+) [a]: - 45,6 (c = 0,34 metanol)
Príklad 2 í
N-{l-Fenyl-3-[4-(4H-1,2,4-triazol-4-yl)-1-piperidinyl]propyl}cyklobutánkarboxamid
175
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 116 (560 mg, 2,31 mmol) sa rozpustí v etanole (20 ml). K etanolickému roztoku sa pridá 20% hmotn. hydroxid paladnatý na uhlíku (500 mg) a mravčan amónny (728 mg, 11,5 mmol). Reakčná zmes sa 1 hodinu zahrieva k spätnému toku, ochladí a prefiltruje cez vrstvu Arbocel^^. Filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku na olejovitý zvyšok. Podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 1 sa z tohto zvyšku a titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 3 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise. Reakčná zmes sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 95 : 5 : 0,5 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej peny (50 mg).
Zistené: C 66,90, H 7,92, N 18,68 % C21H29N5°‘5H20' vyrátané: C 66,64, H 7,95, N 10,06 % 3H NMR (300 MHz, CDCl-j): δ [ppm] 1,82-2,45 (17H, m), 2,95-
3,12 (3H, m), 4,05 (1H, m), 5,13 (1H, m), 7,21-7,40 (5H, m),
8,21 (2H, m).
LRMS: m/z 368 (MH+)
P r í k 1 a d y 3 a ž 5
Ďalej uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca
sa vyrobia podobným postupom, aký je opísaný v príklade 2, pri použití titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 3 a zodpovedajúceho benzylamínu.
176 ι
Príklad 3: R predstavuje
N
N-{3-[4-(1-metyl-lH-l,2,4-triazol-5-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}cyklobutánkarboxamid
Výťažok 9 %
Zistené: C 52,96, H 7,16, N 13,01 % C22H31N5O,HCX·1*1 CH2C12.O,8 H20, vyrátané: C 52,77,
H 6,86, N 13,32 % XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,75-2,46 (16H, m), 2,75 (1H, m), 2,95-3,20 (3H, m), 3,85 (3H, s), 5,12 (1H, m), 7,19-7,40 (5H, m), 7,60 (1H, d), 7,81 (1H, s).
LRMS: m/z 382 (MH+)
Príklad 41: R predstavuje
N-{3-[4-(1-metyl-lH-l,2,4-triazol-3-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl)cyklobutánkarboxamid
Výťažok 10 %
Zistené: C 53,42, H 7,10, N 13,57 % C22H31N5O,HCX,CH2CX2·0,8 h2°' vyrátané: C 53,40, H 6,94,
N 13,54 % XH NMR (400 MHZ, CDC13): δ [ppm] 1,76-2,43 (16H, m), 2,79 (1H, m), 2,88 (1H, d), 3,08 (2H, m), 3,83 (3H, s), 5,48 (1H, m), 7,15-7,35 (5H, m), 7,92 (1H, s), 8,06 (1H, d). LRMS: m/z 382 (MH+) ^Produkt získaný vo forme hydrochloridovej soli.
Príklad 5: R predstavuje
N-N
N-{3-[4-(3,5-Dimetvl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-1-piperidinyl] -1-fenylpropyl}cyklobutánkarboxamid
Výťažok: 4 % 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,80-2,40 (16H, m), 2,50 (6H, s), 3,00 (1H, t), 3,12 (2H, d), 3,83 (1H, m), 5,12 (1H, m), 6,55 (1H, d), 7,23-7,39 (5H, m).
I
177
Príklad 6
N-{l-Fenyl-3-[4-(3-metyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidinyl]propyl}cyklobutánkarboxamid
Zmes titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 21 (566 mg, 2,27 mmol) a hydroxidu sodného (136 mg, 3,41 mmol) v etanole (20 ml) sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti, potom sa z nej pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. Podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 1, sa pri použití získaného medziproduktu a titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 3 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise. Reakčná zmes sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 98 : 2 : 0,25 ako elučného činidla. Produkt sa rozpustí v metanolickej kyseline chlorovodíkovej (3 ml, 2,5M) a z roztoku sa pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (85 mg).
zistené: C 62,16, H 7,52, N 12,19 % 022^30^4θ2 ’* θz θ MeOH, vyrátané: C 61,69, 7,70, N 12,73 % bH NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,80-2,45 (16H, m), 3,06-
3,40 (6H, m), 3,62-3,80 (2H, m), 5,00 (1H, dd), 7,20-7,40 (5H, m).
LRMS: m/z 383 (MH+)
Príklad 7
N-{l-Fenyl-3-[4-(3-fenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidinyl]propyl)cyklobutánkarboxamid
178
Podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 1, sa pri použití zlúčenín z preparatívnych príkladov 3 a 37, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise. Reakčná zmes sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 98 : 2 : 0,25 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (218 mg).
1H NMR (300 MHZ, CDC13): S [ppm] 1,60 (3H, s), 1,78-2,48 (14H, m), 2,93 (1H, d), 3,04 (2H, m), 5,13 (1H, m), 7,20-
7,40 (5H, m), 7,50 (3H, m), 8,09 (2H, m).
LRMS: rn/Z 445 (MH+)
Príklady 8 až 15
Ďalej uvedené zlúčeniny, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu
sa vyrobia podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 1, pri použití titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 2 a zodpovedajúceho amínu.
179
Príklad 81:
R predstavuje u
N-{3- [ 4-(3-Benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}cyklobutánkarboxamid
Výťažok 51 % 1H NMR (300 MHZ, CDC13): δ [ppm] 1,74-2,42 (9H, m), 2,483,20 (8H, m), 3,17-3,55 (2H, m), 3,68 (IH, m), 4,06 (2H, d),
4,97 (IH, s), 7,20-7,40 (10H, m), 8,98 (IH, m).
LRMS: m/Z 459 (MH+)
Príklad 9:
R predstavuje
N- (3- {4—L 3-(4-Metoxyfenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-piperidinyl }-1-fenylpropyl)cyklobutánkarboxamid
Výťažok 32 % 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ [ppm] 1,80-2,58 (14H, m), 3,043,84 (4H, m), 3,88 (3H, s), 4,96-5,06 (IH, m), 7,08 (2H, d),
7,22-7,46 (5H, m), 7,98 (2H, d).
LRMS: m/z 476 (MH+)
Príklad 10:
R predstavuje
N-{3-[4-(5-Metyl-l,2,4-oxadiazo1-3-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}cyklobutánkarboxamid
Výťažok: 5 % XH NMR (300 MHz, CD-jOD): δ [ppm] 1,80-2,40 (15H, m), 2,58 (3H, S), 3,03-3,24 (5H, m), 3,89 (IH, m), 4,97 (lH,m), 7,25-7,40 (5H, m).
LRMS: m/z 383,3 (MH+)
Teplota topenia: pri teplotách nad 60C mäkne
Príklad Íl1: R predstavuje
N-{l-Fenyl-3-[4-(5-fenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1-piperidinyl ]propyl}cyklobutánkarboxamid
180
Výťažok: 30 % XH NMR (300 MHz, CD3OD): δ [ppm] 1,78-1,92 (IH, m), 1,922,05 (IH, m), 2,05-2,45 (11H, m), 3,10-3,55 (6H, m), 3,40-
3,62 (IH, m), 3,62-3,80 (IH, m), 7,20-7,45 (5H, m), 7,52-
7,69 (3H, m), 8,05-8,18 (2H, m).
LRMS: m/z 445,2 (MH+)
Príklad 12X: R predstavuje —
N-{3-[4-(5-Benzyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-l-piperidinyl]-1-fenylpropyl}cyklobutánkarboxamid
Výťažok: 35 %
Zistené: C 62,23, H 7,26, N 10,15 % C28H34N4°2' 1 Hcl' 2'5 H20/ vyrátané: C 62,23, H 7,46,
N 10,37 % 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ [ppm] 1,78-2,40 (12H, m), 3,04-3,38 (6H, m), 3,58-3,75 (2H, m), 4,20-4,35 (2H, m), 4,92-5,11 (IH, m), 7,21-7,45 (10H, m).
LRMS: m/z 459,2 (MH+)
Príklad 13:
R predstavuje
N-{3-[4-(5-Metyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-piperidinyl] -1-fenylpropyl}cyklobutánkarboxamid
Výťažok: 67 % 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,76-2,62 (16H, m), 2,53 (3H, S), 2,83-3,15 (4H, m), 5,18 (IH, m), 7,20-7,38 (5H, m),
7,52 (IH, d).
LRMS: m/z 384 (MH+)
Príklad 141: R predstavuje
N-{l-Fenyl-3-[4-(5-fenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-piperidinyl ]propyl}cyklobutánkarboxamid
Výťažok: 95 %
181 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ [ppm] 1,82-2,34 (9H, m), 2,52 (2H, d), 3,07-3,83 (10H, m), 5,01 (1H, m), 7,277,42 (5H, m),
7,60 (3H, m), 8,06 (2H, m).
LRMS: m/z 445 (MH+)
Príklad 15:
R predstavuje
N-{3-[4-(5-Benzyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}cyklobutánkarboxamid
Výťažok: 8 % 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ [ppm] 1,78-2,38 (14H, m),
2,92-3,22 (5H, m), 3,56-3,78 (3H, m), 4,19-4,25 (1H, m), 7,12-7,58 (10, m).
LRMS: m/z 459,2 (MH+) 1Produkt bol získaný vo forme hydrochloridovej soli.
Príklad 16
N-[(lS)-3-[4-(3-Benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-l-piperidinyl]-1-(3-fluórfenyl)propyl]-2-cyklopropylacetamid
Diizobutylalumíniumhydrid (42,1 ml 0,lM roztoku v dichlórmetáne, 42,1 mmol) sa pri -78°C prikvapká k roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho príkladu 12 (5,7 g,
19,1 mmcL) v dichlórmetáne (100 ml). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri tejto teplote, potom sa k nej pridá metanol, ktorý bol vopred ochladený na -78°C. Reakčná zmes sa nechá
182 zahriať na teplotu miestnosti a premyje 2M kyselinou chlorovodíkovou, vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa aldehyd vo forme žltého oleja (3,3 g). Časť tohto olejovitého zvyšku (485 mg, 1,81 minol), titulná zlúčenina z preparatívneho príkladu 39 (420 mg, 1,81 mmol) a triacetoxybórhydrid sodný (578 mg, 2,73 mmol) v zmesi dichlórmetánu a kyseliny octovej (30 ml, 10%) sa 72 hodín miešajú pri teplote miestnosti. Z vzniknutej zmesi sa pri zníženom tlaku odparia rozpúšťadlá. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a etylacetátový roztok sa premyje nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného a potom vodou. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok (700 mg, 1,42 mmol) v dichlórmetáne (14 ml) a trifluóroctovej kyseline (14 ml) sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Z vzniknutej zmesi sa pri zníženom tlaku odparia rozpúšťadlá. Zvyšok sa zalkalizuje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dichlórmetánom (3x). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 97 : 3 : 0,3 ako elučného činidla. Časť tohto zvyšku (100 mg, 0,25 mmol), 2-cyklopropyloctová kyselina (28 mg, 0,28 mmol), hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (41 mg, 0,3 mmol), hydrochlorid l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (63 mg, 0,3 3 mmol) a trietylamín (46 μΐ, 0,33 mmol) v dichlórmetáne sa 2 hodiny miešajú pri teplote miestnosti. Z vzniknutej zmesi sa pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte. Etylacetátový roztok sa premyje vodou. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 98 : 2 : 0,25 ako elučného
183 činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (97 mg).
1H NMR (400 MHz, CDClg) : : δ [ppm] 0,16-0,23 (2H, m), 0,58-
0,65 (2H, m), 0,97-1,08 (1H, m), 1,81-1,97 (3H, rn), 1,97-
2,23 (7H, m), 2,23-2,40 (2H, m), 2,82-2,95 (2H, m), 2,95-
3,05 (1H, m), 4,05 (2H, s), 5,08 -5,16 (1H, m) , 6,89-7,00
(2H, m), 7,00-7,06 (1H, d), 7,23 -7,35 (6H, m) , 7,63-7,71
(1H, m).
LRMS : m/z 477,3 (MH+)
Príklad 17
N—((1S) — 3—< 4 —[3 —(4-Metylbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-piperidinyl}-1-fenylpropyl)cyklobutánkarboxamid
Titulná zlúčenina z preparatívneho príkladu 77 (200 mg, 0,56 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa zmieša s trifluóroctovou kyselinou (4 ml). Vzniknutý roztok sa 12 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom sa z nej pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozdelí medzi nasýtený vodný roztok uhličitanu sodného a dichlórmetán. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (2x). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok (131 mg, 0,51 mmol), titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 8 (130 mg, 0,56 mmol) a triacetoxybórhydrid sodný (162 mg, 0,76 mmol) v zmesi dichlórmetánu a kyseliny octovej (20 ml, 10%) sa 3 dni miešajú pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zalkalizuje nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (2x). Spojené organické
184 extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (Phenomonex Magellen C18, trifluóroctová kyselina (0,1%) : acetonitril, 1 : 19 až 19 : 1). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (38 mg). XH NMR (400 MHZ, CDC13): δ [ppm] 1,71-2,60 (16H, m), 2,612,82 (1H, m), 2,81-3,25 (4H, m), 3,32-3,83 (2H, m), 4,02 (2H, s), 4,95 (1H, s), 6,75 (1H, m), 7,15-7,47 (9H, m). LRMS: m/z 473,3 (MH+)
Príklad 18
N-((1S)-3-{4-[3-(4-Trifluórmetylbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]
-l-piperidinyl}-l-fenylpropyl)cyklobutánkarboxamid
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 78 (221 mg, 0,54 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa zmieša s trifluóroctovou kyselinou (4 ml). Vzniknutý roztok sa 12 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom sa z nej pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozdelí medzi nasýtený vodný uhličitan sodný a dichlórmetán. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (2x). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok (164 mg, 0,53 mmol), titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 8 (134 mg, 0,58 mmol) a triacetoxybórhydrid sodný (168 mg, 0,70 mmol) v zmesi dichlórmetánu a kyseliny octovej (20 ml, 10%) sa 3 dni miešajú pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zalkalizuje nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného. Vodná vrstva sa extra
185 huje dichlórmetánom (2x). Spojené organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (Phenomonex Magellen C18 (2), vodná kyselina trifluóroctová (0,1%) : acetonitril, 1 : 19 až 19 : 1). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (40 mg).
XH NMR (400 MHZ, CDC13): 8 [ppm] 1,46-2,61 (13H, m), 2,61-
3,25 (5H, m) , 3,45 (1H, m) , 3,72 (1H, m), 4,13 (2H, s),
4,95 (1H, m) , 6,65 (1H, m) , 7,13-7,45 (7H, m), 7,42 (1H,
d) , 7,58 (1H, d).
LRMS: m/z 527 ,4 (MH+)
P r í k 1 a d 1 9
N-((IS)-3-{4-[3-(1,3-Benzodioxol-5-ylmetyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-piperidinyl}-1-fenylpropyl)cyklobutánkarboxamid (UK-383290-51)
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 79 (258 mg, 0,67 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa' zmieša s trifluóroctovou kyselinou (4 ml). Vzniknutý roztok sa 12 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom sa z nej pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozdelí medzi nasýtený vodný uhličitan sodný a dichlórmetán. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (2x). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok (175 mg, 0,44 mmol), titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 8 (113 mg, 0,49 mmol) a triacetoxybórhydrid sodný (141 mg, 0,66 mmol) v zmesi dichlórmetánu
186 a kyseliny octovej (20 ml, 10%) sa 3 dni miešajú pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zalkalizuje nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (2x). Spojené organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (Phenomonex Magellen (2), vodná kyselina trifluóroctová (0,1%) : acetonitril, 1 : 19 až 19 : 1). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (31 mg).
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,74-3,35 (18H, m), 3,46 (1H, m), 3,70 (1H, m), 3,96 (2H, s), 4,90 (1H, m), 4,95 (1H, m), 5,95 (2H, s), 6,65-6,85 (3H, m), 7,25-7,51 (5H, m). LRMS: m/z 503,4 (MH+)
Príklad 20
N-((1S)—3—{4-[3-(3,5-Difluórbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-piperidinyl)-1-fenylpropyl)cyklobutánkarboxamid
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 75 (100 mg, 0,26 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa zmieša s trifluóroctovou kyselinou (4 ml). Vzniknutý roztok sa 12 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom sa z neho pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozdelí medzi nasýtený vodný roztok uhličitanu sodného a dichlórmetán. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (2x). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí. Získaný zvyšok (69 mg, 0,25 mmol), titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 8 (63 mg, 0,27 mmol) a triacetoxybór
187 hydrid sodný (79 mg, 0,37 mmol) v zmesi dichlórmetánu a kyseliny octovej (20 ml, 10%) sa 3 dni miešajú pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zalkalizuje nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (2x). Spojené organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (Phenomonex Magellen Cjg (2), vodná kyselina trifluóroctová (0,1%) : acetonitril, 1 : 19 až 19 : 1). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (39 mg).
1H NMR (400 MHz, CDClg): S [ppm] 1,74-3,35 (18H, m), 3,45 (1H, m), 3,70 (1H, m), 4,04 (2H, s), 4,93 (1H, m), 6,656,91 (3H, m), 7,23-7,45 (6H, m).
LRMS: m/z 495,0 (MH+)
Príklad 21
N-[(1S)-3-[4-(3-Benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidinyl]-1-(3-fluórfenyl)propyl]cyklobutánkarboxamid
Diizobutylalumíniumhydrid (42,1 ml 0,lM roztoku v dichlórmetáne, 42,1 mmol) sa pri -78’C prikvapká k roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho príkladu 12 (5,7 g,
19,1 mmol) v dichlórmetáne (100 ml). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri -78°C, potom sa k nej pridá metanol (5 ml), ktorý bol vopred ochladený na -78°C. Reakčná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti a premyje 2M kyselinou chlorovodíkovou, vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší
188 síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa zvyšok vo forme žltého oleja (3,3 g). Časť, tohto olej ovitého zvyšku (485 mg, 1,81 mmol), titulná zlúčenina z preparatívneho príkladu 39 (420 mg, 1,81 mmol) a triacetoxybórhydrid sodný (578 mg, 2,73 mmol) v zmesi dichlórmetánu a kyseliny octovej (30 ml, 10%) sa 72 hodín miešajú pri teplote miestnosti. Zo vzniknutej zmesi sa pri zníženom tlaku odparia rozpúšťadlá. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a etylacetátový roztok sa premyje nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného a potom vodou. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok (700 mg, 1,42 mmol) v dichlórmetáne (14 ml) a trifluóroctovej kyseline (14 ml) sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Z vzniknutej zmesi sa pri zníženom tlaku odparia rozpúšťadlá. Zvyšok sa zalkalizuje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dichlórmetánom (3x). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 97 : 3 : 0,3 ako elučného činidla. Časť tohto zvyšku (100 mg, 0,25 mmol), 2-cyklopropyloctová kyselina (28 mg, 0,28 mmol), hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (41 mg, 0,3 mmol), hydrochlorid l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (63 mg, 0,33 mmol) a trietylamín (46 μΐ, 0,33 mmol) v dichlórmetáne sa 2 hodiny miešajú pri teplote miestnosti. Z vzniknutej zmesi sa pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte. Etylacetátový roztok sa premyje vodou. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 98 : 2 : 0,25 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme živice, ktorá počas státia stuhne (108 mg).
189
Zistené: C 70,26, H 7,00, N 11,66 % C28H33FN4°2' 1 H20' vYratane: c 70,30, H 7,00, N 11,71 % 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,31-2,44 (14H, m), 2,80-
3,10 (5H, m), 4,02-4,15 (3H, m), 5,06-5,18 (4H, m), 7,18-
7,42 (5H, m), 7,71-7,84 (1H, m).
LRMS: m/z 477,3 (MH+)
Príklad 22
N-{(1S)-3-[4-(3-{4-[(Metylsulfonyl)amino]benzyl}-1,2, 4-oxadiazol-5-yl )-l-piperidinyl ]-1-fenylpropyl Jcyklobutánkarboxamid
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 47 (6,50 g, 30,9 mmol), hydrochlorid hydroxylamínu (10,7 g, 154 mmol) a uhličitan sodný (16,3 g, 154 mmol) v metanole (100 ml) a vode (100 ml) sa 5 hodín zahrieva k spätnému toku. Reakčná zmes sa ochladí, prefiltruje a z filtrátu sa pri zníženom tlaku odparí metanol. Výsledná vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (3x). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Svetlooranžový pevný zvyšok a karbonyldiimidazol (158 mg, 0,97 mmol) sa pridajú k roztoku karbonyldiimidazolu (158 mg, 0,97 mmol) a titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 115 v dimetylformamide (2 ml), ktorý bol 1 hodinu miešaný pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa 6 hodín zahrieva na 115°C, ochladí na teplotu miestnosti a pri zníženom tlaku sa z nej odparí rozpúšťadlo. Hnedý olejovitý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amo
190 niaku v pomere 95 : 5 : 0,5 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme svetlooranžového oleja. Sublimačným vysušením tohto oleja zo zmesi vody a acetonitrilu sa získa produkt vo forme svetlooranžovej peny (43 mg). Zistené: C 62,23, H 6,82, N 12,60 % C20H37N5SO4' 0/3 H2o· vyrátané: C 62,52, H 6,80, N 12,57 % XH NMR (400 MHz, CDClg): δ [ppm] 1,78-2,40 (18H, m), 2,803,05 (7H, m), 4,03 (2H, s), 5,08 (1H, dd), 7,15-7,45 (9H, m) .
LRMS: m/z 552 (MH+) [a]D = -326 (c = 1,97, MeOH)
Príklad 23
4-{[5-(1-{(3S)-3-[(Cyklobutylkarbonyl)amino]-3-fenylpropyl}-4-piperidinyl)-l,2,4-oxadiazol-3-ylJmetyl}benzamid
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 55 (7,00 g, 43,8 mmol), hydrochlorid hydroxylamínu (15,2 g, 218 mmol) a uhličitan sodný (32,1 g, 218 mmol) v metanole (100 ml) a vode (100 ml) sa 5 hodín zahrieva k spätnému toku. Reakčná zmes sa ochladí, prefiltruje a z filtrátu sa pri zníženom tlaku odparí metanol. Výsledná vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (3x). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Svetlooranžový pevný zvyšok a karbonyldiimidazol (158 mg, 0,97 mmol) sa pridajú k roztoku karbonyldiimidazolu (158 mg, 0,97 mmol) a titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 115 v dimetylformamide (2 ml), ktorý bol 1 hodinu miešaný pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa
191 hodín zahrieva na 115°C, nechá ochladiť na teplotu miestnosti a pri zníženom tlaku sa z nej odparí rozpúšťadlo. Hnedý olejovitý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 95 : 5 : 0,5 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme číreho oleja. Sublimačným vysušením tohto oleja zo zmesi vody a acetonitrilu sa získa produkt vo forme bielej pevnej látky (12 mg). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,78-2,40 (17h, m), 2,803,05 (4H, m), 4,03 (2H, s), 5,08 (1H, dd), 5,58 (1H, br s), 6,01 (1H, br s), 7,15-7,30 (5H, m), 7,40 (2H, d), 7,75 (2H, d).
LRMS: m/z 502 (MH+)
Príklad 24
N-((lS)-3-{4-[3-(2,5-Difluórbenzyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-lpiperidinyl}-1-fenylpropyl)cyklobutánkarboxamid
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 74 (142 mg, 0,37 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa zmieša s trifluóroctovou kyselinou (4 ml). Vzniknutý roztok sa 12 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom sa z neho pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozdelí medzi nasýtený vodný roztok uhličitanu sodného a dichlórmetán. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (2x). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok (107 mg, 0,38 mmol), titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 8 (97 mg, 0,42 mmol)
192 a triacetoxybórhydrid sodný (122 mg, 0,59 mmol) v zmesi dichlórmetánu a kyseliny octovej (20 ml, 10%) sa 3 dni miešajú pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zalkalizuje nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (2x). Spojené organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (Phenomonex Magellen Clg (2), vodná kyselina trifluóroctová (0,1%) : acetonitril, 1 : 19 až 19 : 1). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (9 mg).
1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ [ppm] 1,43-2,05 (4H, m), 2,05-
2,41 (8H, m), 2,50 (1H, bs), 2,66-2,83 (1H, m), 2,85-3,36 (4H, m), 3,45 (1H, m), 3,70 (1H, bs), 4,08 (2H, s), 4,95 (1H, S), 6,70 (1H, bs), 6,93-7,14 (2H, m), 7,27-7,41 (6H, m) .
LRMS: m/z 495,1 (MH+)
Príklad 25
N-((lS)-3-{4-[3-(2,6-Difluórbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-piperidinyl}fenylpropyl)cyklobutánkarboxamid
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 76 (163 mg, 0,43 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa zmieša s trifluóroctovou kyselinou (4 ml). Vzniknutý roztok sa 12 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom sa z neho pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozdelí medzi nasýtený vodný roztok uhličitanu sodného a dichlórmetán. Vodná vrstva sa
193 extrahuje dichlórmetánom (2x). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok (118 mg, 0,42 mmol), titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 8 (107 mg, 0,47 mmol) a triacetoxybórhydrid sodný (143 mg, 0,63 mmol) v zmesi dichlórmetánu a kyseliny octovej (20 ml, 10%) sa 3 dni miešajú pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zalkalizuje nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (2x). Spojené organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (Phenomonex Magellen c18 (2), vodná kyselina trifluóroctová (0,1%) : acetonitril, 1 : 19 až 19 : 1). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (10 mg).
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,33-2,05 (4H, m), 2,052,45 (8H, m), 2,41-2,82 (2H, m), 2,86-3,25 (4H, m), 3,35-
3,87 (2H, m), 4,15 (2H, s), 4,95 (1H, s), 6,85 (1H, m),
6,95 (2H, m), 7,23-7,45 (6H, m).
LRMS: m/z 495,1 (MH+)
Príklad 26
N-((lS)-l-Fenyl-3-{4-[3-(3-pyridylmetyl)-l,2,4-oxadiazol-5-y1]-1-piperidinyl}propyl)cyklobutánkarboxamid
194
Roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 115 (300 mg, 0,87 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa zmieša s diizopropyletylamínom (0,36 ml, 2,09 mmol) a bis(tetrametylén)fluórformamídiumhexafluórfosfátom (331 mg, 1,05 mmol). Po 1 hodine sa k vzniknutej zmesi pridá N'-hydroxy-2-(3~ -pyridyl)etánimidamid (WO/9600720) (172 mg, 1,13 mmol). V miešaní sa pokračuje 12 hodín. Potom sa reakčná zmes zriedi dioxánom (30 ml). Zriedená zmes sa 4 hodiny zahrieva na 120’C, ochladí a zriedi dichlórmetánom (100 ml). Dichlórmetánová zmes sa premyje nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 94,5 : 5 : 0,5 ako elučného činidla. Olejovitý produkt sa rozpustí v dichlórmetáne (10 ml) a dichlórmetánový roztok sa zmieša s IM kyselinou chlorovodíkovou v dioxáne (4 ml). Výsledná zmes sa odparí pri zníženom tlaku. Sublimačným vysušením zo zmesi vody a acetonitrilu sa získa zlúčenina uvedená v nadpise, vo forme žltej pevnej látky (191 mg).
Zistené: C 51,85, H 7,06, N 11,02 % C27H33N5°2,5H2O,2HC1' vyrátané: C 52,09, H 7,29, N 11,25 % 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] 1,70 (1H, m), 1,86 (1H, m), 1,92-2,14 (10H, m), 2,91-3,17 (5H, m), 3,28-4,02 (2H a H2O), 4,36 (2H, s), 4,83 (1H, m), 7,22 (1H, m),, 7,30 (3H,' m), 7,94 (1H, m), 8,24 (1H, d), 8,41 (1H, d), 8,78 (1H, d),
8,88 (1H, S).
LRMS: m/z 460,2 (MH+)
Príklad 27
N-((1S)-l-Fenyl-3-{4-[3-(4-pyridylmetyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-piperidinyl)propyl)cyklobutánkarboxamid
195
Roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 115 (300 mg, 0,87 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa zmieša s diizopropyletylamínom (0,36 ml, 2,09 mmol) a bis(tetrametylén)fluórformamídiumhexafluórfosfátom (331 mg, 1,05 mmol). Po 1 hodine sa k vzniknutej zmesi pridá N’-hydroxy-2-(3-pyridyl)etánimidamid (WO/9600720) (171 mg, 1,13 mmol). V miešaní sa pokračuje 12 hodín. Potom sa reakčná zmes zriedi dioxánom (30 ml). Zriedená zmes sa 4 hodiny zahrieva na 120eC, ochladí a zriedi dichlórmetánom (100 ml). Dichlórmetánová zmes sa premyje nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí stĺpcovou chromatograf iou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 94,5 : 5 : 0,5 ako elučného činidla. Po sublimačnom vysušení zo zmesi vody a acetonitrilu sa získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltej peny (121 mg).
1H NMR (400 MHz, CDC13): 8 [ppm] 1,75-2,20 (12H, m), 2,202,40 (4H, m), 2,80-3,10 (4H, m), 4,05 (2H, s), 5,14 (1H, m), 7,16-7,37 (8H, m), 8,57 (1H, d).
LRMS: m/z 460,2 (MH+)
Príklad 28
N-((1S)-3-[4-(3-{2-[(Metylsulfonyl)amino]benzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidinyl]-l-fenylpropyljcyklobutánkarboxamid
196
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 48 (5,60 g, 28,5 mmol), hydrochlorid hydroxylamínu (9,9 g, 142 mmol) a uhličitan sodný (15,1 g, 142 mmol) v metanole (100 ml) a vode (100 ml) sa 5 hodín zahrieva k spätnému toku. Reakčná zmes sa ochladí, prefiltruje a z filtrátu sa pri zníženom tlaku odparí metanol. Výsledná vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (3x). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Červený pevný zvyšok a karbonyldiimidazol (158 mg, 0,97 mmol) sa pridajú k roztoku karbonyldiimidazolu (158 mg, 0,97 mmol) a titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 115 v dimetylformamide (2 ml), ktorý bol 1 hodinu miešaný pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa 6 hodín zahrieva na 115°C, ochladí na teplotu miestnosti a pri zníženom tlaku sa z nej odparí rozpúšťadlo. Hnedý olejovitý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 95 : 5 : 0,5 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme číreho oleja. Sublimačným vysušením tohto oleja zo zmesi vody a acetonitrilu sa získa produkt vo forme bielej pevnej látky (24 mg).
Zistené: C. 62,83, H 6,84, N 12,95 % C29H37N5SO4·0 *1 H2°' vyrátané: C 62,93, H 6,77, N 12,65 % 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,80-2,40 (17H, m),
2,80-3,05 (4H, m), 3,11 (3H, s), 4,08 (2H, s), 5,05 (1H, dd), 7,15-7,45 (8H, m), 7,60 (1H, d), 9,73 (1H, bs).
197
LRMS:' m/z 552 (MH+) [a]D -31,0 (c = 1,16, MeOH)
Príklad 29
N-((lS)-l-Fenyl-3-{4-[3-(2-pyridylmetyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-l-piperidinyl}propyl)cyklobutánkarboxamid
Roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 115 (300 mg, 0,87 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa zmieša s diizopropyletylamínom (0,36 ml, 2,09 mmol) a bis(tetrametylén)fluórformamídiumhexafluórfosfátom (331 mg, 1,05 mmol). Po 1 hodine sa k vzniknutej zmesi pridá N'-hydroxy-2-(2-pyridyl)etánimidamid (WO/9600720) (171 mg, 1,13 mmol). V miešaní sa pokračuje 12 hodín. Potom sa reakčná zmes zriedi dioxánom (30 ml). Zriedená zmes sa 4 hodiny zahrieva na 120°C, ochladí a zriedi dichlórmetánom (100 ml). Dichlórmetánová zmes sa premyje nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Surový produkt sa,prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metá nolu a 0,88 amoniaku v pomere 94,5 : 5 : 0,5 ako elučného činidla. Olejovítý produkt sa rozpustí v dichlórmetáne (10 ml), dichlórmetánový roztok sa zmieša s IM kyselinou chloro vodíkovou v dioxáne (4 ml) a vzniknutá zmes sa odparí pri zníženom tlaku. Po sublimačnom vysušení zo zmesi vody a ace tonitrilu sa získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme zelenej živice (95 mg).
198
Zistené: C 52,25, H 6,97, N 11,14 % C27H33N5°2,4'9H2O,2HC1' vyrátané: C 52,24, H 7,27, N 11,28 %
1H NMR (4i 00 MHz, DMSOD6 ): δ [ppm] 1,72 ( 1H, m), 1,86 (1H,
m) , 1 ,9-2 ,1 (10H , m) , 2 ,9-3, ,1 (5H, m), 3 , 2“ 4,0 (2H a H20),
4,45 (2H, s) , 4, 83 (1H, m) , 7,23 (1H, m) , 7 ,30 (3H, m),
7,65 (1H, t), 7, 70 (1H, d), 8,15 (1H, t) , 8 ,23 (1H, d),
8,67 (1H, d).
LRMS: m/z 460,2 (MH+)
Príklad 30
N-{(1S)-3-[4-(3-Izobutyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-l-piperidinyl]
-1-fenylpropyl}cyklobutánkarboxamid
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 73 (305 mg, 0,98 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa zmieša s trifluóroctovou kyselinou (4 ml). Vzniknutý roztok sa 12 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom sa z neho pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozdelí medzi nasýtený vodný roztok uhličitanu sodného a dichlórmetán. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (2x). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok (161 mg, 0,76 mmol), titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 8 (213 mg, 0,923 mmol) a triacetoxybórhydrid sodný (244 mg,
1,15 mmol) v zmesi dichlórmetánu a kyseliny octovej (20 ml, 10%) sa 2 týždne miešajú pri teplote miestnosti. Reakčná
199 zmes sa zalkalizuje nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (2x). Spojené organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (Phenomonex Magellen C18 (2), vodná kyselina trifluóroctová (0,1%) : acetonitril, 1 : 19 až 19 : 1). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (52 mg).
XH NMR (400 MHz, CDClg): δ [ppm] 0,95 (6H, d), 1,80-2,20 (13H, m), 2,22-2,40 (4H, m), 2,60 (2H, d), 2,90 (2H, m), 3,05 (2H, m), 5,10 (1H, m), 7,20 (3H, d), 7,30 (2H, m),
7,50 (1H, d).
LRMS: m/z 425 (MH+)
Príklad 31
N-((lS)-3-{4-[3-(3-Chlórbenzyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-l-piperidinyl}-l-fenylpropyl)cyklobutánkarboxamid
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 72 (260 mg, 0,68 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa zmieša s trifluóroctovou kyselinou (4 ml). Vzniknutý roztok sa hodín mieša pri teplote miestnosti, potom sa z neho pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozdelí medzi nasýtený vodný roztok uhličitanu sodného a dichlórmetán.
Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (2x). Spojené
200 organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok (145 mg, 0,52 mmol), titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 8 (145 mg, 0,62 mmol) a triacetoxybórhydrid sodný (166 mg, 0,78 mmol) v zmesi dichlórmetánu a kyseliny octovej (20 ml, 10%) sa 2 týždne miešajú pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zalkalizuje nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (2x). Spojené organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí preparátívnou chromatografiou na tenkej vrstve (Phenomonex Magellen C18 (2), vodná kyselina trifluóroctová (0,1%) : acetonitril, 1 : 19 až 19 : 1). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (9 mg).
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,82-2,00 4H, m), 2,002,22 (8H, m), 2,25-2,32 (4H, m), 3,00 (4H, m), 4,02 (2H, s), 5,05 (1H, m), 7,20-7,35 (9H, m), 7,38 (1H, d). LRMS: m/z 494 (MH+)
Príklad 32
N-((1S)-3-{4-[3-(1-Benzofuran-5-ylmetyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-piperidinyl}-1-fenylpropyl)cyklobutánkarboxamid
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 71 (176 mg, 0,45 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa zmieša
201 s trifluóroctovou kyselinou (4 ml). Vzniknutý roztok sa hodín mieša pri teplote miestnosti, potom sa z neho pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozdelí medzi nasýtený vodný roztok uhličitanu sodného a dichlórmetán. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (2x). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok (130 mg, 0,45 mmol), titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 8 (127 mg, 0,55 mmol) a triacetoxybórhydrid sodný (146 mg, 0,68 mmol) v zmesi dichlórmetánu a kyseliny octovej (20 ml, 10%) sa 2 týždne miešajú pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zalkalizuje nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (2x). Spojené organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (Phenomonex Magellen C18 (2), vodná kyselina trifluóroctová (0,1%) :
acetonitril, 1 : 19 až 19 : 1). Získa sa zlúčenina uvedená
v nadpise (44 mg).
XH NMR (400 MHZ, CDC13) : δ [ppm] 1,82· -2, 00 (5H, m), 2,00
(2H, s), 2,05 -2,30 (8H, m), 2,40 (2H, m) , 2,90 (2H, m),
3,05 (1H, m), 4,10 (2H, s), 5,05 (1H, m) , 5,25 (1H, bs),
6,70 (1H, s), 7,20 (3H, m), 7,30 (2H, m) , 7,40 (1H, d),
7,42 (1H, d), 7,58 (2H, d).
LRMS : m/z 499 (MH+)
- P r í k 1 a d 3' 3
N-[(IS)-l-Fenyl-3-(4-{3-[4-(trifluórmetoxyjbenzyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-l-piperidinyl)propyl]cyklobutánkarboxamid
202
f-£f F
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 70 (306 mg, 0,71 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa zmieša s trifluóroctovou kyselinou (4 ml). Vzniknutý roztok sa 12 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom sa z neho pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozdelí medzi nasýtený vodný roztok uhličitanu sodného a dichlórmetán. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (2x). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok (204 mg, 0,62 mmol), titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 8 (173 mg, 0,74 mmol) a triacetoxybórhydrid sodný (198 mg, 0,93 mmol) v zmesi dichlórmetánu a kyseliny octovej (20 ml, 10%) sa 2 týždne miešajú pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zalkalizuje nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (2x). Spojené organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (Phenomonex Magellen C18 (2), vodná kyselina trifluóroctová (0,1%) : acetonitril, 1 : 19 až 19 : 1). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (38 mg).
XH NMR (400 MHz, CDCl-j): δ [ppm] 1,81-2,30 (14H, m), 2,40 (2H, m), 2,92 (2H, m), 3,05 (2H, m), 4,05 (2H, s), 5,05 (2H, m), 7,18 (2H, d), 7,22 (3H, m), 7,32 (4H, m).
LRMS: m/z 543 (MH+)
203
Príklad 34
N—{(1S) —3—[4—(3 — {3 — [(Metylsulfonyl)amino]benzyl}-l,2, 4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}cyklobutánkarboxamid
K roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 66 (220 mg, 0,91 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa pridá titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 115 (340 mg, 0,99 mmol), hydrochlorid l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (210 mg, 1,90 mmol) a trietylamín (1,08 ml, 7,12 mmol). Reakčná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti, pridá sa k nej voda a oddelia sa vrstvy. Organická vrstva sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. K zvyšku sa pridá toluén (25 ml). Výsledný roztok sa 5 hodín zahrieva k spätnému toku. Reakčná zmes sa potom ochladí a odparí pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 95 : 5 : 0,5 ako elučného činidla, čím sa získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme hnedého oleja. Po sublimačnom vysušení zo zmesi vody a acetonitrilu sa získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme hnedej peny (100 mg).
Zistené: C 62,37, H 6,92, N 12,29 % C29H37H5O4S,°'4H20' vyrátané: C 62,32, H 6,82, N 12,53 % 1H NMR (400 MHz, CDC13): S [ppm] 1,79-1,99 (5H, m), 2,00-2,19 (8H, m), 2,20-2,40 (4H, m), 2,82-3,09 (7H, m),
3,42 (1H, m), 4,02 (2H, s), 5,09-5,17 (1H, m), 7,10-7,41 (9H, m).
204
LRMS: m/z 552,1 (MH+) [a]D - 45,3 (c = 2,23, metanol)
Príklad 35
3,3,3-Trifluór-N-{(1S)-3-[4-(3-(4-[(metylsulfonyl)amino]benzyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}propánamid
Hydrochlorid l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (49 mg, 0,25 mmol) sa pridá k miešanému roztoku
3,3,3-trifluórpropiónovej kyseliny (29 mg, 0,23 mmol) a titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 91 (100 mg, 0,21 mmol) v dichlórmetáne (10 ml). Po 1 hodine sa reakčná zmes priamo umiestni na stĺpec silikagélu a eluuje zmesou dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 95 : 5 : 0,5. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej peny (55 mg).
XH NMR (300 MHz, CDClg): δ [ppm] 1,73-2,35 (12H, m), 2,81-
3,18 (8H, m), 4,03 (2H, s), 5,12 (IH, dd), 7,05-7,19 (8H, m), 8,34 (IH, d).
LRMS: m/z 580 (MH+)
Príklad 36
2-Cyklopropyl-N-{(1S)-3-[4-(3-{4-[(metylsulfonyl)amino]benzyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl} acetamid
205
Hydrochlorid 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (49 mg, 0,25 mmol) sa pridá k miešanému roztoku cyklopropyloctovej kyseliny (24 mg, 0,23 mmol) a titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 91 (100 mg, 0,21 mmol) v dichlórmetáne (10 ml). Po 1 hodine sa reakčná zmes priamo umiestni na stĺpec silikagélu a eluuje zmesou dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 95 : 5 : 0,5. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej peny (75 mg). Zistené: C 62,06, H 6,83, N 12,49 % C29H37N5SO4,0'5H2°' vYratane: c 62,12, H 6,83, N 12,49 % 1H NMR (300 MHZ, CDC13): δ [ppm] 0,20 (2H, m), 0,58 (2H, m), 1,01 (1H, m), 1,81-200 (3H, m), 2,03-2,19 (7H, m), 2,21-
2,43 (2H, m), 2,98 (6H, m), 4,02 (2H, s), 5,11 (1H, dd), 7,09-7,38 (9H, m).
LRMS: m/z 552 (MH+) [a]D - 90,0 (c = 1,00, MeOH)
Príklad 37
N—{(1S)— 3 — [4 — (3 —{4 —[(Metylsulfonyl)amino]benzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-l-piperidinyl]-1-fenylpropyl}tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamid
NH °^<L
Λ°
206
Hydrochlorid 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (49 mg, 0,25 mmol) sa pridá k miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 17 (30 mg, 0,23 mmol) a titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 91 (100 mg, 0,21 mmol) v dichlórmetáne (10 ml). Po 1 hodine sa reakčná zmes priamo umiestni na stĺpec silikagélu a eluuje zmesou dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 95 : 5 : 0,5. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej peny (45 mg).
Zistené: C 59,39, H 6,73, N 11,21 % C30H39N5S05·1»5H2°' vyrátané: C 59,19, H 6,95, N 11,50 % 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,71-2,15 (14H, m), 2,18-
2,50 (3H, m), 2,84-3,12 (6H, m), 3,38 (2H, m), 3,89-4,09 (4H, m), 5,09 (1H, dd), 7,09-7,39 (8H, m), 7,81 (1H, d). LRMS: rn/z 582 (MH+)
Príklad 38 l-Acetyl-N-{(lS)-3-[4-(3—{4 —[(metylsulfonyl)aminoJbenzyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-l-piperidinyl]-1-fenylpropyl}-3-
-azetidínkarboxamid
K roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 91 (100 mg, 0,21 mmol) v dichlórmetáne (3 ml) sa pridá titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 14 (35 mg,
0,23 mmol) a hydrochlorid 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (50 mg, 0,25 mmol). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti. Surový produkt sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi
207 dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 90 : 10 :
ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej peny (102 mg).
zistené: C 59,51, H 6,59, N 13,71 % C30H38N6°5*0'6 H20/ vyrátané: C 59,51, H 6,53, N 13,88 % 1H NMR (400 MHz, CDC13): S [ppm] 1,69-2,20 (10H, m), 1,88 (3H, s), 2,25-2,35 (1H, m), 2,38-2,49 (1H, m), 2,81-3,10 (6H, m), 3,18-3,23 (1H, m), 4,05 (2H, s), 4,10-4,20 (3H, m),
4,38-4,45 (1H, m), 5,10-5,19 (1H, m), 7,17-7,38 (8H, m), 8,02-8,10 (0,5H, m), 8,30-8,39 (0,5H, m).
LRMS: m/z 595,2 (MH+) [a]D - 33,2 (C = 1,93, metanol)
Príklad39
N-{(1S)—3-[4-(3-Benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamid
Titulná zlúčenina z preparativneho postupu 81 (77 mg, 0,20 mmol), titulná zlúčenina z preparativneho postupu 17 (26 mg, 0,20 mmol) a hydrochlorid 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (51 mg, 0,26 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa 2 hodiny miešajú pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa premyje vodným roztokom chloridu sodného (2x), vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu
208 a metanolu v pomere 95 : 5 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (57 mg).
Zistené: ,C 69,85, H 7,45, N 11,11 % C29H36N4°3’1 H2°z vyrátané: C 71,30, H 7,40, N 11,50 % 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,80-2,10 (12H, m), 2,20-
2,40 (3H, m), 2,90 (2H, m), 3,05 (1H, d), 3,40 (2H, m), 4,00 (2H, m), 4,05 (2H, s), 5,10 1H, m), 7,20-7,35 (10H, m), 7,90 (1H, d).
LRMS: m/z 489 (MH+) [a]D - 32 (c = 1,0, MeOH)
Príklad 40 l-Acetyl-N-{(lS)-3-[4-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}-3-azetidínkarboxamid ,0
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 81 (58 mg, 0,15 mmol), titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 14 (33 mg, 0,23 mmol) a hydrochlorid l-(3-dimetylaminopropyl ) -3-etylkarbodiimidu (44 mg, 0,23 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa 2 hodiny miešajú pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa premyje vodným roztokom chloridu sodného (2x), vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 95 : 5 ako elučného činidla. Získa sa
209 zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (23 mg).
Zistené: C 66,88, H 7,25, N 13,45 % C29H35N5°3*1 H20, vYtátané: C 69,44, H 7,03, N 13,96 % 1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ [ppm] 1,85 (3H, s), 1,90-2,40 (10H, m), 2,90-3,00 (2H, m), 3,20 (IH, m), 4,05 (2H, s),
4,18 (4H, m), 4,40 (IH, m), 5,15 (IH, m), 7,20-7,35 (10H, m), 8,00-8,15 (IH, dd).
LRMS: m/z 502 (MH+) [a]D - 42 (c = 1,00, MeOH)
Príklad 41 l-(Acetylamino)-N-{(lS)-3-[4-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropylJcyklopentánkarboxamid
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 81 (58 mg, 0,15 mmol), l-(acetylamino)cyklopentánkarboxylová kyselina (Bull. Soc. Chim. Fr., 1965, 2942) (26 mg, 0,15 mmol) a hydrochlorid i-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (38 mg, 0,20 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa 2 hodiny miešajú pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa premyje vodným roztokom chloridu sodného (2x), vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 98 : 2 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina
210 uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (42 mg). Zistené: C 68,37, H 7,49, N 12,78 % c31h39n5°3·1 H20, vyrátané: C 70,30, H 7,42, N 13,2 % ľH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,90 (3H, s), 1,95-2,10 (14H, m), 2,30-2,35 (4H, m), 2,90 (2H, m), 2,95 (IH, m), 4,02 (2H, S), 5,05 (IH, m), 5,90 (IH, s), 7,20-7,30 (10H, m), 8,15 (IH, d).
LRMS: m/z 530 (MH+) [d]D -36 (c = 1,0, MeOH)
Príklad 42
N-{(lS)-3-[4-(3-Benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-l-piperidinyl]-1-fenylpropyl} -1-metoxycyklobutánkarboxamid
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 81 (58 mg, 0,15 mmol), titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 19 (20 mg, 0,15 mmol) a hydrochlorid l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (38 mg, 0,20 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa 2 hodiny miešajú pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa premyje vodným roztokom chloridu sodného (2x), vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 99 : 1 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltého oleja (23 mg). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,75-2,40 (16H, m), 2,85-
2,95 (3H, m), 3,20 (3H, s), 4,05 (2H, s), 5,10 (IH, m),
211
7,20-7,35 (10Η, m), 8,00 (1H, d).
LRMS: m/z 489,2 (MH+)
Príklad 43
3-{ [ 5-(1-{(3S)-3-[(Cyklobutylkarbonyl)amino]-3-fenylpropyl}-4-piperidinyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]metyl)benzamid
Oxalylchlorid (0,86 ml, 9,90 mmol) sa pri 0°C prikvapká k roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 52 (1,45 g, 9,00 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) a dimetylformamide (3 kvapky). Reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti, 12 hodín mieša a opatrne sa k nej pridá 0,88 amoniak (1 ml). Z vzniknutej zmesi sa pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. Žltý pevný zvyšok sa rozpustí v metanole (30 ml) a vode (30 ml). K výslednému roztoku sa pridá hydrochlorid hydroxylamínu (3,15 g, 45,0 mmol) a uhličitan sodný (4,77 g, 45,0 mmol). Reakčná zmes sa 5 hodín zahrieva k spätnému toku, potom ochladí, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Žltý olejovitý, zvy, ( I · šok sa rozpustí v dioxáne (10 ml) a k dioxánovému roztoku sa pridá titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 115 (344 mg, 1,00 mmol) a hydrochlorid l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (210 mg, 1,10 mmol). Reakčná zmes sa 17 hodín zahrieva k spätnému toku, potom ochladí a pri zníženom tlaku sa z nej odparí rozpúšťadlo. Hnedý olejovitý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 95 :
212 : 0,5 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej peny (16 mg).
1H NMR (300 MHZ, CDC13): δ [ppm] 1,83-2,41 (16H, m), 2,803,09 (5H, m), 4,15 (2H, s), 5,08 (1H, dd), 5,71 (1H, bs),
6,18 (1H, bs), 7,19-7,58 (7H, m), 7,71 (1H, d), 7,80 (1H, s) .
LRMS: m/z 502 (MH+)
Príklad 44
Ety1-4-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-l-{(3S)-3-[(cyklobutylkarbonyl)amino]-3-fenylpropyl)-4-piperidínkarboxylát
Suspenzia titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 106 (195 mg, 0,62 mmol), titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 8 (215 mg, 0,93 mmol) a triacetoxybórhydridu sodného (207 mg, 0,93 mmol) v zmesi dichlórmetánu a kyseliny octovej (10 ml, 10%) sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom premyje nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného. Organický extrakt sa oddelí, naadsorbuje na silikagél a skoncentruje. Po prečistení stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití etylacetátu ako elučného činidla sa získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (170 mg). XH NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,16 (3H, t), 2,18 (19H, m), 3,00 (1H, m), 4,06 (2H, s), 4,15 (2H, q), 5,10 (1H, m),
7,24 (10H, m).
LRMS: m/z 531 (MH+)
213
Príklad 45
N-{(1S)-3-[4-(3-Benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-kyano-l-piperidinyl]-1-fenylpropylJcyklobutánkarboxamid
Triacetoxybórhydrid sodný (294 mg, 1,32 mmol) sa pridá k roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 107 (236 mg, 0,88 mmol) a titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 8 (305 mg, 1,32 mmol) v zmesi dichlórmetánu a kyseliny octovej (10 ml, 10%). Reakčná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom rozdelí medzi dichlórmetán a nasýtený vodný roztok uhličitanu sodného. Organický extrakt sa oddelí a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 95 : 5 ako elučného činidla. Získa sa titulná zlúčenina vo forme peny (150 mg). 1H NMR (300 MHz, CDClg): S [ppm]· 1,93 (6H, m), 2,30 (9H, m),
2,93 (4H, m), 4,09 (2H, s), 5,10 (IH, dd), 6,48 (IH, d),
7,26 (10H, m).
LRMS: m/z 484,2 (MH+) [a]D -38 (c = 1, metanol)
Príklad 46
N-[(1S)-3-(4-{3-[3-(Aminosulfonyl)benzyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-1-piperidinyl)-1-fenylpropyljcyklobutánkarboxamid
214
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 115 (400 mg, 1,16 mmol), titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 65 (320 mg, 1,39 mmol) a hydrochlorid l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (267 mg, 1,39 mmol) v dioxáne (30 ml) sa 1 hodinu miešajú pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa 12 hodín zahrieva k spätnému toku, potom ochladí a pri zníženom tlaku sa z nej odparí rozpúšťadlo. Hnedý olejovitý zvyšok sa rozpustí v etylacetáte (100 ml). Etylacetátový roztok sa premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a z filtrátu sa pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. Hnedý olejovitý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 95 : 5 : 0,5 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme peny (250 mg), zistené: C 61,33, H 6,56, N 12,93 % C28H35N58O4*0,5 H20' vyrátané: C 61,52, H 6,64, N 12,81 %
XH NMR (300 MHz, CDC13): 8 [ppm] 1,78-2,41 (16H, m), 2,80- 5,09 (1H, dd), d), 7,81 (1H, d),
3,10 (5H, 7,18-7,40 7,91 (1H, LRMS: m/z m), 4,18 (2H, S), 4,89 (2H, 7,58 bs), (1H,
(5H, m), s). 538 (MH+) 7,42 (1H, m),
P r í k 1 a d 4 7
1-{(3S)-3-[(Cyklobutylkarbonyl)amino]-3-fenylpropyl}-4-[3-(4-fluórbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-N-metyl-4-piperidínkarboxamid
215
Triacetoxybórhydrid sodný (259 mg, 0,71 mmol) sa pridá k roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 109 (153 mg, 0,48 mmol) a titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 8 (164 mg, 0,71 mmol) v zmesi dichlórmetánu a kyseliny octovej (10 ml, 10%). Reakčná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom rozdelí medzi dichlórmetán a nasýtený vodný roztok uhličitanu sodného. Organický extrakt sa oddelí a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 95 : 5 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme peny (60 mg).
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,41-2,53 (18H, m), 2,6-
2,9 (4H, m), 3,02 (1H, q), 4,04 (2H, s), 5,12 (1H, dd),
5,88 (1H, s), 7,00 (2H, m), 7,26 (7H, m).
LRMS: m/z 534,5 (MH+) [a]D -28 (c - 1, metanol)
Príklad 48
N-((1S)-3-{4-[3-(4-Fluórbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-piperidinyl}-1-fenylpropyl)tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamid
216
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 92 (150 mg, 0,38 mmol), titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 17 (59 mg, 0,45 mmol) a hydrochlorid l-(3-dimetylaminópropyl)-3-etylkarbodiimidu (87 mg, 0,45 mmol) v dichlórmetáne sa 2 hodiny miešajú pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom premyje vodným roztokom chloridu sodného (2x), vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 98 : 2 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (113 mg).
Zistené: C 67,77, H 6,99, N 10,84 % C29H35N4°3F*0'5 H2°z vYrátané: c 67, 55, H 7,04, N 10,87 % XH NMR (400 MHz, CDClg): δ [ppm] 1,80-2,10 (11H, m), 2,202,40 (4H, m), 2,90 (2H, m), 3,05 (1H, m), 3,40 (2H, t),
3,98 (2H, m), 4,00 (2H, s), 5,10 (1H, m), 7,00 (2H, m), 7,18-7,30 (7H, m), 7,90 (1H, d).
LRMS: m/z 507 (MH+) [a]D -30,6 (c = 1,0 MeOH)
Príklad 49
3,3,3-Trifluór-N-((1S)-3-{4-[3-(4-fluórbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-piperidinyl}-1-fenylpropyl)propánamid
217
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 92 (15 mg, 0,38 mmol), 3,3,3-trifluórpropiónová kyselina (58 mg, 0,45 mmol) a hydrochlorid l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (87 mg, 0,45 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa 2 hodiny miešajú pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom premyje vodným roztokom chloridu sodného (2x), vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 95 : 5 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (100 mg).
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,80-2,00 (3H, m), 2,00-
2,20 (5H, m) , 2,28 (1H, m), 2,40 (1H, m), 2,82-2,99 (2H, m),
3,00 (3H, m), 4,00 (2H, s), 5,18 (1H, dd), 7,00 (2H, m),
7,20-7,35 (7H , m), 8,40 (1H, d).
LRMS: m/z 505 (MH+)
P r í k 1 a d 5 0
N-((ls)-3-{4-[3-(4-Morfolínmetyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-l-piperidinyl}-l-fenylpropyl)cyklobutánkarboxamid
Hydrochlorid 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (190 mg, 0,91 mmol) sa pridá k roztoku trietylamínu (0,15 ml, 0,93 mmol) a titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 115 (300 mg, 0,91 mmol) v dichlórmetáne (30
218 sa 10 minút mieša, potom sa k nej pridá preparatívneho postupu 58 (140 mg, 0,88 sa 2 hodiny mieša a potom skoncentruje Zvyšok sa rozpustí v dioxáne (30 ml).
hodín zahrieva k spätnému toku.
ml). Vzniknutá zmes titulná zlúčenina z mmol). Reakčná zmes pri zníženom tlaku. Dioxánový roztok sa
Vzniknutá zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku a zvyšok sa vyberie do nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného a extrahuje etylacetátom (3x). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 97 : 3 : 3,0 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej peny (40 mg). Zistené: C 64,92, H 8,05, N 14,68 %
64,91, H 8,07, N 14,56 %
1,81-2,42 (16H, m), 2,60 (2H, S), 3,75 (4H, m), 7,30-7,37 (3H, m).
C 64,92, H 8,05, N 14,68 C26H37N5°3'0'75 H2°' vYratana: c XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] (4H, m), 2,84-3,08 (4H, m), 3,67 5,12 (2H, m), 7,20-7,25 (2H, m), LRMS: m/z 469 (MH+)
N-((lS)-3-{4-Kyano-4-[3-(4-fluórbenzyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-piperidinyl}-1-fenylpropyl)tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamid
219
K miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu lll (68 mg, 0,16 mmol) v dichlórmetáne (2 ml) sa pridá titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 17 (25 mg, 0,19 mmol) a 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid (36 mg, 0,19 mmol). Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Organický extrakt sa oddelí a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 90 : 10 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej peny (31 mg).
1H NMR (300 MHZ, CDC13 + DMSOd6): δ [ppm] 0,85 (1H, m), 1,54 (4H, m), 1,74 (2H, m), 1,98 (2H, m), 2,33 (6H, m),
2,94 (2H, m), 3,38 (2H, m), 3,97 (2H, m), 4,06 (2H, s), 5,09 (1H, dd), 6,73 (1H, d), 7,03 (2H, m), 7,26 (7H, m). LRMS: m/z 532,6 (MH+)
Príklad 52
N-((1S)-3-{4-Kyano-4-[3-(4-fluórbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-piperidinyl}-1-fenylpropyl)-2-cyklopropylacetamid
K miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu lll (68 mg, 0,16 mmol) v dichlórmetáne (2 ml) sa pridá cyklopropánoctová kyselina (19 mg, 0,19 mmol) a l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid (36 mg, 0,19
220 mmol). Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Organický extrakt sa oddelí a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečisti stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 90 : 10 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej peny (35 mg).
1H NMR (300 MHz, CDC13 + DMSOdô): δ [ppm] 0,18 (2H, m),
0,59 (2H, m), 0,90 (1H, m), 2,22 (12H, m), 2,90 (2H, m),
4,04 (2H, s), 5,12 (1H, dd), 6,58 (1H, d), 7,02 (2H, m),
7,26 (7H, m).
LRMS: m/z 502,6 (MH+)
Príklad 53
1-Acetyl-N-((1S)-3-(4-kyano-4-[3-(4-fluórbenzyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-piperidinyl}-1-fenylpropyl)-3-azetidínkarboxamid
K miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 111 (68 mg, 0,16 mmol) v dichlórmetáne (2 ml) sa pridá titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 14 (27 mg, 0,19 mmol) a 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid (36 mg, 0,19 mmol). Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Organický extrakt sa oddelí a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečisti stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu
221 v pomere 90 : 10 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina
uvedená v nadpise vo forme bielej peny (33 mg).
XH NMR (300 MHz, CDC13 + DMSOdô): δ [ppm] 1,23 (2H, m),
1,83 (2H, m), 2,00 (3H, S), 2,38 (7H, m), 2,90 (2H, m),
3,08 (1H, m), 4,04 (2H, s), 4,12 (2H, m), 4,38 (1H, m),
5,12 (1H, dd), 7,02 (2H, m), 7,23 (7H, m).
LRMS: m/ z 545,6 (MH+)
Príklad 54
N-(1S)-3-{4-Kyano-4-[3-(4-fluórbenzyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-piperidinyl}-l-fenylpropyl)-3,3,3-trifluórpropánamid
K miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 111 (68 mg, 0,16 mmol) v dichlórmetáne (2 ml) sa pridá 3,3,3-trifluórpropiónová kyselina (24 mg, 0,19 mmol) a 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid (36 mg, 0,19 mmol). Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Organický extrakt sa oddelí a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 90 : 10 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej peny (39 mg).
XH NMR (30 MHz, CDC13): δ [ppm] 2,00 (2H, m), 2,38 (8H, m),
2,94 (2H, m), 3,05 (2H, q), 4,06 (2H, s), 5,18 (1H, dd), 7,02 (2H, m), 7,26 (7H, m).
222
LRMS: m/z 530,6 (MH+)
Príklad 55
N— [(1S)—3 — (4 — {3 —[4-(Aminosulfonyl)benzyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-1-piperidinyl-l-fenylpropyl]cyklobutánkarboxamid
Roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 64 (175 mg, 0,77 mmol), titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 115 (290 mg, 0,85 mmol) a hydrochloridu l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (176 mg, 0,92 mmol) sa 72 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom 5 hodín zahrieva k spätnému toku. Reakčná zmes sa ochladí a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 95 : 5 : 0,5 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (10 mg).
Zistené: C 61,78, H 6,74, N 12,62 % C27G35N5S04·0'1 CH2CH2' vyrátané: C 61,80, H 6,50, N 12,82 % 1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ [ppm] 1,18-1,22 (1H, m), 1,78-
1,98 (5H, m), 2,00-2,19 (7H, m), 2,20-2,ČO (4H, m), 2,823,09 (4H, m), 3,42-3,51 (1H, m), 4,10 (2H, m), 5,02-5,19 (2H, m), 7,18-7,28 (5H, m), 7,46 (2H, dj, 7,86 (2H, d). LRMS: m/z 538,5 (MH+)
Príklad 56
N-{(1S)-3-[3-Benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-azetidinyl ] -1-fenylpropyl}-tetrahydro-3-furánkarboxamid
223
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 93 (150 mg, 0,43 mmol) sa pridá k roztoku tetrahydro-3-furoovej kyseliny (50 μΐ, 0,50 mmol) a hydrochloridu l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (100 mg, 0,52 mmol) v dichlórmetánu. Vzniknutá zmes sa 4 hodiny mieša, potom zalkalizuje prídavkom nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného a extrahuje etylacetátom (3x). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 95 : 5 : 0,5 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej peny (90 mg). Zistené: C 68,57, H 6,86, N 12,33 % C26H30N4°3’0'5 H20' vyrátané: C 68,55, H 6,86, N 12,30 % XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,76 (1H, m), 1,84 (1H, m),
2,13 (2H, m), 2,47 (1H, m), 2,52 (1H, m), 2,95 (1H, m), 3,45 (2H, m), 3,63 (2H, m), 3,82 (2H, m), 3,90 (3H, m), 4,11 (2H, s), 5,12 (1H, dd), 7,2-7,36 (10H, m), 7,70 (1H, m). LRMS: m/z 447 (MH+)
Príklad 57
N- [(1S)-3-(4-{3-[(4-Acetyl-l-piperazinyl)metyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl} -1-piperidinyl) -1-f enylpropyl ] cyklobutánkarboxamid
224
Hydrochlorid 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (305 mg, 1,16 mmol) sa pridá k roztoku trietylamínu (0,22 ml, 1,63 mmol) a titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 115 ml). Vzniknutá zmes titulná zlúčenina z mmol). Reakčná zmes pri zníženom tlaku. Dioxánový roztok sa
Vzniknutá zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku a zvyšok (500 mg, 1,45 mmol) v dichlórmetáne (25 sa 10 minút mieša, potom sa k nej pridá preparativneho postupu 69 (350 mg, 1,81 sa 2 hodiny mieša a potom skoncentruje Zvyšok sa rozpustí v dioxáne (25 ml).
hodín zahrieva k spätnému toku.
sa vyberie do nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného a extrahuje etylacetátom (3x). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 97 : 3 : 3,0 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej peny (45 mg). Zistené: C 63,49, H 8,10, N 15,90 % C28H40N6O3’1 H20' vyrátané: C 63,85, H 8,04, N 15,96 % XH NMR (400 MHZ, CDC13): δ [ppm] 1,8-2,2 (16H, m), 2,2-2,4
(4H, m), 2,54 (4H, m) , 2,85-3,05 (4H, m), 3,51 (2H, m) ,
3,59 (2H, m), 3,62 (1Η, s), 5,12 (1H, dd), 7,2-7,35 (2Η, m),
7,37 (4H, m).
LRMS : m/z 510 (mh+: )
225
Príklad 58
N-{(1S)-3-[3-Benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-azetidinyl]-lf enylpropy1}tetrahydro-3-furánkarboxamid
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 93 (150 mg, 0,43 mmol) sa pridá k roztoku tetrahydro-3-furoovej kyseliny (50 μΐ, 0,52 mmol) a hydrochloridu l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (100 mg, 0,52 mmol) v dichlórmetáne. Vzniknutá zmes sa 4 hodiny mieša, potom zalkalizuje prídavkom nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje etylacetátom (3x). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 95 : 5 : 0,5 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (90 mg).
Zistené: C 68,57, H 6,86, N 12,33 % C26H30N4I3·0/5 H20' vyrátané: C 68,55, H 6,86, N 12,30 % 1H NMR (400 MHz, CDClg): 5 [ppm] 1,76 (1H, m), 1,84 (1H, m),
2,13 (2H, m), 2,47 (1H, m), 2,52 (1H, m), 2,95 (1H, m), 3,45 (2H, q), 3,63 (2H, q), 3,82 (2H, m), 3,90 (3H, m), 4,11 (2H, s), 5,12 (1H, q), 7,2-7,36 (10H, m), 7,70 (1H, m).
LRMS: m/z 447 (MH+)
226
Príklad 59
N-{(1S)-3-[4-[3-(4-Fluórbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4-(metoxymetyl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropylJacetamid
K miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 151 (88 mg, 0,2 mmol) sa pridá acetylchlorid (16 μΐ, 0,22 mmol) a trietylamin (31 μΐ, 0,22 mmol). Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 90 : 10 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej peny (45 mg).
XH NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,94 (9H, m), 2,31 (4H, m), 2,68 (1H, m), 2,84 (1H, m), 3,22 (3H, s), 3,52 (2H, s), 4,04 (2H, s), 5,09 (1H, q), 5,99 (2H, t), 7,26 (7H, m), 7,64 (1H, m).
LRMS: m/z 481,3 (MH+)
Príklad 60
N—{3 — [4-(3-Metyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-l-piperidinyl]-1-fenylpropyl}cyklobutánkarboxamid
227
Triacetoxybórhydrid sodný (525 mg, 2,47 mmol) sa pridá k roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 120 (400 mg, 1,65 mmol) a titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 3 (419 mg, 1,82 mmol) v zmesi dichlórmetánu a kyseliny octovej (10 ml, 10%). Reakčná zmes sa 30 hodín mieša a vzniknutý roztok sa zalkalizuje pri použití nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného. Produkt sa extrahuje pri použití dichlórmetánu (3x). Spojené organické extrakty sa odparia pri zníženom tlaku. Hnedý olejovitý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 98 : 2 : 0,3 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme peny. Z tejto peny sa po sublimačnom vysušení zo zmesi vody a acetonitrilu získa biela pevná látka (130 mg).
Zistené: C 71,54, H 7,77, N 14,88 % C28H35N5°·0'6 H20' vyrátané: C 71,80, H 7,79, N 14,95 % 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,78-2,00 (8H, m), 2,06 (3H, m), 2,18-2,20 (5H, m), 2,61 (3H, s), 2,98 (3H, m), 4,01 (1H, m), 5,09 (1H, dd), 6,58 (1H, d), 7,18-7,30 (5H, m), 7,40-7,48 (5H, m).
LRMS: m/z 458 (MH+)
Príklad 61
N-{(lS)-3-[4-(3-Benzyl-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}cyklobutánkarboxamid
228
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 121 (500 mg, 1,95 mmol) a titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 8 (902 mg, 3,91 mmol) sa rozpustí v dichlórmetáne (20 ml). Vzniknutý roztok sa 5 minút mieša, potom sa k nemu pridá triacetoxybórhydrid sodný (620 mg, 2,93 mmol). Výsledná zmes sa mieša ďalšie 2 hodiny, potom premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 95 : 5 : 0,5 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej peny (330 mg).
Zistené: C 71,70, H 8,11, N 14,35 % C29H37N5°.0,8 H2O, vyrátané: C 71,66, H 8,00, N 14,41 %
NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,29-1,42 (2H, m),
1,60-2,09 (9H, m), 2,10-2,18 (2H, m), 2,20-2,31 (3H, m),
2,53 (3H, S), 2,82-3,01 (3H, m), 3,70-3,82 (1H, m), 4,09 (2H, s), 5,00-5,10 (1H, m), 6,50-6,58 (1H, m), 7,17-7,38 (10H, m).
LRMS: m/z 473 (MH+) [a]D -34,3 (C = 2,00, metanol)
Príklad 62
N-{(lS)-3-[4-(5-Benzyl-4-metyl-4H-l,2, 4-triazol-3-yl)-1-piperidinyl]-l-fenylpropyl}cyklobutánkarboxamid
229
Triacetoxybórhydrid sodný (318 mg, 1,50 mmol) sa pridá k roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 146 (256 mg, 1,00 mmol) a z preparatívneho postupu 8 (231 mg, 1,00 mmol) v zmesi dichlórmetánu a kyseliny octovej (10 ml, 10% roztok). Reakčná zmes sa 30 minút mieša, potom sa zalkalizuje nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného a produkt sa extrahuje pri použití dichlórmetánu (3x). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a z filtrátu sa pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. Hnedý olejovitý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 95 : 5 : 0,5 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej peny (70 mg), zistené: C 71,91, H 7,78, N 14,04 % c29H37N5°·0'8 H20, vyrátané: C 71,66, H 8,00, N 14,41 % 1H NMR (400 MHz, CDClg): δ [ppm] 1,78-2,40 (17H, m), 2,59 (IH, m), 2,89-3,17 (3H, m), 3,30 (3H, s), 4,20 (2H, m),
5,18 (IH, dd), 7,16-7,40 (9H, m), 7,63 (IH, d).
LRMS: m/z 472 (MH+)
Príklad 63
N-{(1S)-3-[4-(3-Benzyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-1-piperidinyl ]-1-fenylpropyl}cyklobutánkarboxamid
230
Triacetoxybórhydrid sodný (190 mg, 0,92 mmol) sa pridá k roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 134 (220 mg, 0,61 mmol) a z preparatívneho postupu 8 (200 mg, 0,82 mmol) v zmesi dichlórmetánu a kyseliny octovej (20 ml, 10% roztok). Reakčná zmes sa 15 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom sa zalkalizuje nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného a produkt sa extrahuje pri použití dichlórmetánu (3x). Spojené organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa pri zníženom tlaku odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 97 : 3 : 0,3 ako elučného činidla. Hnedý olejovítý produkt sa dalej prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi toluénu, etylacetátu a dietylamínu v pomere 90 : 10 : 1 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej peny (106 mg). Zistené: C 72,01, H 7,81, N 14,72 % C28H35N5°·0'5 H20' vyrátané: C 72,07, H 7,78, N 15,01 % 1H NMR (400 MHZ, CDClg): δ [ppm] 1,80-2,40 (17h, m), 3,00 (3H, m), 4,05 (2H, S), 4,10 (IH, m), 5,15 (IH, dd), 7,257,35 (10H, m), 8,00 (IH, s).
LRMS: rn/z 458 (MH+) [α]θ -39,6 (c =0,1, metanol)
Príklad 64
N-{(lS)-3-[4-(5-Benzyl-l-metyl-lH-l,2,4-triazol-3-yl)-1piperidinyl]-1-fenylpropyl}cyklobutánkarboxamid
231
Triacetoxybórhydrid sodný (290 mg, 1,40 mmol) sa pridá k roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 8 (310 mg, 1,34 mmol) a titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 130 (230 mg, 0,93 mmol) v zmesi dichlórmetánu a kyseliny octovej (10 ml, 10% roztok). Vzniknutá zmes sa 15 minút mieša pri teplote miestnosti, zalkalizuje prídavkom nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dichlórmetánom (3x). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi toluénu, etylacetátu a dietylamínu v pomere 80 : 20 : 1 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (210 mg).
Zistené: C 70,94, H 8,05, N 14,28 % C29H37N5O,H2°' vyrátané: C 71,13, H 8,03, N 14,30 % ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,71-2,42 (16H, m), 2,70 (1H, m), 2,80 (1H, d), 3,10 (2H, m), 3,61 (3H, s), 4,16 (2H, s), 5,10 (1H, m), 7,15-7,35 (10H, m), 8,05 (1H, bs). LRMS: m/z 473 (MH+) [α]θ -42 (c = 0,1, metanol)
Príklad 65
N-{3-[4—(5-Benzyl-lH-l,2,4-triazol-3-yl)-1-piperidinyl]-l-fenylpropyl)cyklobutánkarboxamid
Triacetoxybórhydrid sodný (490 mg, 2,32 mmol) sa pridá k roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu
232
129 (1,90 g, 1,55 mmol) a titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 8 (717 mg, 3,01 mmol) v dichlórmetáne (20 ml). Výsledná zmes sa 15 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom zalkalizuje prídavkom nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitánu sodného a extrahuje dichlórmetánom (3x). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a z filtrátu sa pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo.
Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 190 : 10 : 1 ako elučného činidla. Nečistý produkt sa ďalej prečistí preparatívnou vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou (Phenomonex Magellen C18 (2), 0,1% vodná kyselina trifluóroctová : acetonitril, 1 : 19 až 19 : 1) a sublimačne vysuší zo zmesi acetonitrilu a vody. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej peny (75 mg). Zistené: C 53,65, H 5,48, N 9,51 % C28H35N50·2 CF3CO2H.1,5 H20, vyrátané: C 53,93, H 5,66,
N 9,83 % 1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ [ppm] 1,77-2,00 (2H, m), 2,12-
2,41 (9H, m), 2,85-2,95 (2H, m), 3,0-3,2 (4H, m), 3,40 (2H, m), 3,60 (2H, d), 4,20 (2H, m), 5,00 (1H, m), 6,40 (1H, d),
7,23-7,44 (10H, m).
LRMS: m/z 459 (MH+)
Príklad 66
N-{(1S)-3-[4-(3-{4-[(Metylsulfonyl)amino]benzyl}-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamid
233
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 138 (135 mg, 0,24 mmol) sa 1 hodinu pri 37’C mieša v zmesi trifluóroctovej kyseliny a dichlórmetánu (4 ml, 10 : 1). Z výslednej zmesi sa pri zníženom tlaku odparia rozpúšťadlá a zvyšok sa zalkalizuje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dichlórmetánom (6x). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok (90 mg, 0,19 mmol), titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 17 (25 mg, 0,19 mmol), hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (29 mg, 0,21 mmol) a hydrochlorid l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (44 mg, 0,23 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) sa 3 hodiny miešajú pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi dichlórmetánom a premyje nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného a potom vodou. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Po triturácii s dietyléterom sa získa pevná látka, ktorá sa prekryštalizuje zo zmesi etanolu a izopropylalkoholu. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme kryštalickej pevnej látky (60 mg).
Zistené: C 61,30, H 6,89, N 14,27 % C30H40N6°4S,°'4 H20' vyrátané: C 61,29, H 6,99, N 14,29 % XH NMR (400 MHZ, CD3OD): δ [ppm] 1,60-1,84 (4H, m), 1,90-
2,03 (2H, m), 2,03-2,26 (6H, m), 2,32-2,44 (2H, m), 2,44
2,55 (IH, m), 2,89 (3H, s), 2,98· -3,08 (2H, m), 3,39- 3,50
(2H, m), 3,90- •4,00 (2H, m), 4,08 (2H, s) , 4,19-4,29 (IH,
m), 4,94-5,00 (IH, m), 7,13-7,18 (2H, d), 7,19-7,26 (3H,
d), 7,26-7,35 (4H, m), 8,37 (IH, S) .
LRMS: m/z 581,2 (MH+)
Teplota topenia [’C]: 210-211
Príklad 67
2-Cyklopropyl-N-{(lS)-3-[4-(3-{4-[(metylsulfonyl)amino]benzyl-1H-1,2,4-triazol-l-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropylJacetamid
234
Podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 66, sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 138 a 2-cyklopropyloctovej kyseliny vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 35 %), ktorá sa prekryštalizuje zo zmesi izopropylalkoholu a etylacetátu.
Zistené: C 62,45, H 6,95, N 15,02 %
C29H38N6°3S’0'4 H20' vyrátané: C 62,4š, H 7,0, N 15,06 %
bH NMR (400 MHz, CDgOD) : δ [ppm] 0,16-0,20 (2H, m), 1,94-2,03 (2H, m), 0,48- 2,03-
0,52 (2H, m), 1,00-1,08 (1H, m),
2,26 (8H, m), 2,32-2,47 (2H, m), 2,90 (3H, s), 3,00- 3,08
(2H, m), 4,00 (2H, s), 4,18-4,27 (1H, m), 4,94-5,00 (1H,
m), 7,13-7,20 (2H, d), 7,20-7,26 (3H, m), 7,26-7,35 (4H,
m), 8,35 (1H, ď).
LRMS : m/z 551 ,2 (MH+)
Teplota topenia [’C]: 185 až 186
Príklad 68
3,3,3-Trifluór-N-{(lS)-3-[4-(3-{4-[(metylsulfonyl)amino]benzyl}-1H-1,2,4-triazol-l-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}propánamid
235
Podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 66, sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 138 a
3,3,3-trifluórpropiónovej kyseliny vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 35 %), ktorá sa prekryštalizuje z etylacetátu.
Zistené: C 55,88, H 5,95, N 14,67 % C27H33F3N6°3S· vyrátané: C 56,04, H 5,75, N 14,52 % TH NMR (400 MHZ, CD3OD): 6 [ppm] 1,95-2,03 (2H, m), 2,032,21 (6H, m), 2,34-2,44 (3H, m), 2,90 (3H, s), 2,97-3,05 (2H, m), 3,10-3,24 (2H, m), 3,29 (1H, s), 4,00 (2H, s),
4.20- 4,27 (1H, m), 4,95-5,02 (1H, m), 7,13-7,16 (2H, d),
7.20- 7,26 (3H, m), 7,32-7,35 (4H, m), 8,37 (1H, s). LRMS: m/z 579,1 (MH+)
Teplota topenia [°C]: 162 až 163
Príklad 69
N-(1S)—{3—[4—(3-Benzyl-l-metyl-lH-l,2,4-triazol-5-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}cyklobutánkarboxamid
Metyljodid (0,41 ml, 6,42 mmol) sa pridá k suspenzii titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 127 (1,00 g,
2,90 mmol) a uhličitanu draselného (480 mg, 3,51 mmol) v acetonitrile (20 ml). Vzniknutá zmes sa 15 minút mieša pri teplote miestnosti a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vyberie do vody (100 ml) a vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3x). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli
236 pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 98 : 2 ako elučného činidla. K získanej bielej pevnej látke v dichlórmetáne (10 ml) sa pri 0°C pridá trifluóroctová kyselina (2 ml). Výsledná zmes sa počas 15 hodín nechá zahriať na teplotu miestnosti a potom odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vyberie do nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného a extrahuje dichlórmetánom (3x). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku na svetložltý olejovitý zvyšok. Triacetoxybórhydrid sodný (420 mg, 2 mmol) sa pridá k roztoku piperidínu, kyseliny octovej (0,10 ml, 5,70 mmol) a titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 8 (310 mg, 1,32 mmol) v dichlórmetáne (15 ml). Výsledná zmes sa 15 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom zmieša s 2M kyselinou chlorovodíkovou (1 ml), zalkalizuje prídavkom nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dichlórmetánom (3x). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 92 : 8 : 1 ako elučného činidla. Surová látka sa ďalej prečistí vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou (Phenomonex Lunac Cg a Phenomonex Magellen Clg (2) pri použití roztoku octanu amónneho a acetonitrilu ako elučného činidla) a vysuší sublimáciou zo zmesi vody a acetonitrilu. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej peny (40 mg).
Zistené: C 71,11, H 7‘,99, N 14,18 % C29H37N50·1 H20' vyrátané: C 71,13, H 8,03, N 14,30 % 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,74-1,42 (16H, m), 2,63-2,72 (1H, m), 2,90-2,98 (1H, m), 3,00-3,16 (2H, m),
3,75 (3H, s), 4,02 (2H, s), 5,12 (1H, m), 7,15-7,37 (10H, m), 7,72 (1H, d).
LRMS: m/z 473 (MH+)
237
Príklad 70
4-{[1-(1-((lS)-3-Feny1-3-[(3,3,3-trifluórpropanoyl)amino]propyl}-4-piperidinyl)-lH-l,2,4-triazol-3-yl]-metyl}benzamid
Titulná zlúčenina z preparativneho postupu 136 (700 mg, 1,35 mmol), kyanurchlorid (125 mg, 0,67 mmol) a trietylamín (0,23 ml, 1,35 mmol) v acetóne (30 ml) sa 1 hodinu miešajú pri teplote miestnosti. Z vzniknutej zmesi sa pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo a zvyšok sa rozpustí v tetrahydrofuráne (10 ml). K tetrahydrofuránovému roztoku sa pridá 0,88 amoniak (10 ml). Z výslednej zmesi sa pri zníženom tlaku odparia rozpúšťadlá a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 95 : 5 : 0,5 ako elučného činidla za vzniku pevnej látky (280 mg). Táto pevná látka (280 mg, 0,54 mmol) sa 2 hodiny pri teplote miestnosti mieša v 10 ml zmesi trifluóroctovej kyseliny a dichlórmetánu v pomere 1 : 1. Z vzniknutej zmesi sa pri zníženom tlaku odparia rozpúšťadlá a zvyšok sa zalkalizuje nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného a extrahuje díchlórmetánom (6x). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok (70 mg, 0,17 mmol), 3,3,3-trifluórpropánová kyselina (21 mg, 0,17 mmol), hydrochlorid l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl karbodiiraidu (35 mg, 0,18 mmol) a trietylamín (28 μΐ, 0,20 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) sa 16 hodín miešajú pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v
238 etylacetáte. Etylacetátový roztok sa premyje nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného a potom vodou. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a hexánu. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme kryštalickej pevnej látky (21 mg). Zistené: C 60,14, H 6,07, N 15,44 % C27H29F3N6°2·0'6 H20' vyrátané: C 60, 12, H 6,02, N 15,58 % ΧΗ NMR (400 MHZ, CDC13): δ [ppm] 1,82-1,92 (IH, m), 1,92-
2,26 (7H, m), 2,26- -2,37 (IH, m), 2,37- 2,47 (IH, m) , 2,92-
3,01 (1H, m), 3,01- -3,16 (3H, m), 4,10 (3H, s), 513-5,21
(IH, m), 5,40-5,70 (IH, bs), 5,90 -6,20 (IH , bs) , 7,20-7,29
(3H, m), 7,29-7,37 (2H, m), 7,37- 7,45 (2H, d), 7,71-7,79
(2H, d), 7,97 (IH, s) , 8,03-8,10 (IH, m).
LRMS: m/z 529,3 (MH+)
Príklad 71
N-{(lS)-3-[4-(3-Benzyl-5-metyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamid
Hydrochlorid l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (59 mg, 0,31 mmol) sa pridá k miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 17 (40 mg, 0,31 mmol) a titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 142 (100 mg, 0,25 mmol) v dichlórmetáne (10 ml). Po 1 hodine sa reakčná zmes priamo umiestni na stĺpec silikagélu a eluuje
239 zmesou dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere : 5 : 0,5. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej peny (98 mg).
Zistené: C 69,01, H 7,62, N 13,27 % C30H39N5°2*1'1 H20, vyrátané: C 69,10, H 7,96, N 13,43 % 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,76-2,08 (13H, m), 2,ΙΟΣ,51 (6H, m), 2,99 (1H, d), 3,20 (1H, d), 3,49 (2H, m),
3,82-4,17 (5H, m), 5,18 (1H, dd), 7,12-7,36 (9H, m), 8,20 (1H, d).
LRMS: m/z 503 (MH+)
Príklad 72
N-{(lS)-3-[4-(3-Benzyl-5-metyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-l-piperidinyl]-1-fenylpropyl}tetrahydro-3-furánkarboxamid
Hydrochlorid l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (59 mg, 0,31 mmol) sa pridá k miešanému roztoku tetrahydro-3-furoovej kyseliny (36 mg, 0,31 mmol) a titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 142 (100 mg, 0,25 mmol) v dichlórmetáne (10 ml). Po 1 hodine sa reakčná zmes priamo umiestni na stĺpec silikagélu a eluuje zmesou dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 95 : 5 : 0,5. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej peny (107 mg). Zistené: C 67,51, H 7,44, N 13,40 % C29H37N5°2 ·1 H2°·0'15 CH2C-*-2' vyrátané: C 67,54, H 7,64, N 13,51 %
240 ΧΗ NMR (300 MHZ, CDC13): δ [ppm] 1,80-1,99 (3H, m), 2,002,41 (14H, m), 3,00 (2H, m), 3,18 (1H, m), 3,80 (1H, m),
3,98 (5H, m), 5,17 (1H, m), 7,18-7,35 (9H, m), 8,82 (1H,
d).
LRMS: m/z 488 (MH+)
Príklad 73 l-Amino-N-{(1S)-3-[4-(3-benzyl-5-metyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-1-piperidinyl]-l-fenylpropyl}cyklopentánkarboxamid
Hydrochlorid l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (118 mg, 0,62 mmol) sa pridá k miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 15 (141 mg, 0,62 mmol) a titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 142 (200 mg, 0,50 mmol) v dichlórmetáne (20 ml). Po 1 hodine sa k vzniknutej zmesi pridá trifluóroctová kyselina (5 ml). Reakčná zmes sa 12 hodín mieša, potom sa z nej pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. Olejovitý zvyšok sa priamo umiestni na stĺpec silikagélu a eluuje zmesou, dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 95 : 5 : 0,5. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej peny (170 mg). Zistené: C 70,24, H 8,05, N 16,35 % c3OH4ON60,0'6 h20' vyrátané: C 70,45, H 8,12, N 16,43 % TH NMR (300 MHZ, CDC13): δ [ppm] 1,40 (4H, m), 1,62-2,09 (10H, m), 2,15-2,41 (9H, m), 2,98 (1H, d), 3,10 (1H, d),
3,98 (3H, m), 5,10 (1H, dd), 7,06-7,38 (10H, m), 8,95 (1H, d).
LRMS: m/z 501 (MH+)
241
Príklad 74
N-{(lS)-3-[4-(3-Benzyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-1-piperidinyl] -1-fenylpropyl}tetrahydro-3-furánkarboxamid
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 134 (1,17 g, 4,83 mmol), titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 7 (1,20 g, 4,83 mmol) a triacetoxybórhydrid sodný (1,53 g, 7,24 mmol) v zmesi dichlórmetánu a kyseliny octovej (30 ml, 10%) sa 30 minút miešajú pri teplote miestnosti. Z výslednej zmesi sa pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadla. Zvyšok sa zalkalizuje nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného a extrahuje dichlórmetánom (3x). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok (2,3 g, 4,83 mmol) v zmesi dichlórmetánu a kyseliny trifluóroctovej (30 ml, 5 : 1) sa 16 hodín mieša. Z výslednej zmesi sa pri zníženom tlaku odparia rozpúšťadlá a zvyšok sa zalkalizuje nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného a extrahuje dichlórmetánom (3x). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Časť zvyšku (200 mg, 0,53 mmol), tetrahydro-3-furánkarboxylová kyselina (65 mg, 0,53 mmol) a hydrochlorid 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (125 mg, 0,65 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) sa 1 hodinu miešajú pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpusti v etylacetáte. Etylacetátový roztok sa pre
242 myje nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného a potom vodou. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 95 : 5 : 0,5 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme živice (183 mg).
Zistené: C 69,42, H 7,53, N 14,46 % C28H35N5°2* 0·6 H20' 1H NMR (400 MHz, CDC13)
2,23-2,32
3,02-3,11
4,06
2,23
3,02
3,97 (9H, m), (2H, IU), (3H, m), vyrátané: C 69,36, H 7,55, N 14,49 % (1H, m), (1H, m), (1H, m), m)r 5,08—5,16 δ [ppm] (1H, m), (1H, m),
s), 4,06-4,16 (1H, t
1,84-1,94
2,32-2,44
3,74-3,82
2,00-
2.89-
3.90- (2H, (1H, m), 7,16-7,37 (10H, m), 7,37-7,48 (1H, m), 7,97-8,00 (1H, m).
LRMS: rn/z 475 (MH+)
Príklad 75
N-{(1S)-3-[4-(3-Benzyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamid
Podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 74, sa zo zlúčenín z preparatívnych postupov 134, 7 a 17 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 67 %).
Zistené: C 69,72, H 7,67, N 14,11 %
C29H37N5O2·0,6 H2O, vyrátané: C 69,88, H 7,72, N 14,05 %
243
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ t] ppm] 1,78-1 ,92 (5H, m) , 2,00-
2,21 (7H, m), 2,24-2,32 (1H, m) , 2,32-2 ,45 (2H, m) , 2,95-
3,06 (1H, m), 3,06-3,16 (1H, m) , 3,39-3 ,48 (2H, m) , 4,00-
4,06 (4H, m), 4,06-4,19 (1H, m) , 5,10-5 ,18 (1H, m) , 7,16-
7,35 (10H, m) , 7,55-7,61 ( 1H , m) , , 8,00 1H, s) .
LRMS: m/z 388 ,4 (MH+)
Príklad 76 l-Amino-N-{(lS)-3-[4-(3-benzyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-l-piperidinyl]-1-fenylpropyl}cyklopentánkarboxamid
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 134 (1,17 g, 4,83 mmol), titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 7 (1,20 g, 4,83 mmol) a triacetoxybórhydrid sodný (1,53 g, 7,24 mmol) v zmesi dichlórmetánu a kyseliny octovej (30 ml, 10%) sa 30 minút miešajú pri teplote miestnosti. Z výslednej zmesi sa pri zníženom tlaku odparia rozpúšťadlá. Zvyšok sa zalkalizuje nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného a extrahuje dichlórmetánom (3x). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok (2,3 g, 4,83 mmol) v zmesi dichlórmetánu a kyseliny trifluóroctovej (30 ml, 5 : 1) sa 16 hodín mieša. Z výslednej zmesi sa pri zníženom tlaku odparia rozpúšťadlá a zvyšok sa zalkalizuje nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného a extrahuje dichlórmetánom (3x). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Časť zvyšku
244 (200 mg, 0,53 mmol), titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 15 (121 mg, 0,53 mmol) a hydrochlorid 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (125 mg, 0,65 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) sa 1 hodinu miešajú pri teplote miestnosti. K vzniknutej zmesi sa pridá trifluóroctová kyselina (5 ml). Reakčná zmes sa 12 hodín mieša. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte. Etylacetátový roztok sa premyje nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného a potom vodou. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 95 : 5 : 0,5 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme živice (58 mg).
Zistené: C 69,89, H 7,96, N 16,94 % C29H38N60·0'6 H20' vyrátané: C 70,02, H 7,94, N 16,89 % ^H NMR (400 MHz, CDClg) : δ [ppm] 1,27-1,53 (4H, m), 1,68-
1,90 (4H, m), 1,90-2,40 (12H, m), 2,94-3,06 (2H, m), 4,03-
4,15 (1H, m), 4,05 (2H, s), 5,03-5,11 (1H, m), 7,16-7,35 (10H, m), 7,97 (1H, s), 8,61-8,69 (1H, m).
LRMS: m/z 488 (MH+)
Príklad 77
1-Acetyl-N-{(1S)-3-[4-(3-benzyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl} -3-azetidínkarboxamid
245
Podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 74 sa z titulných zlúčenín z preparatívnych postupov 134, 7 a 14 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 48 %).
Zistené: C 67,53, H 7,51, N 16,66 % C29H36N6°2·0'7 H20, vyrátané: C 67,86, H 7,34, N 16,37 % XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,80-2,26 (8H, m), 1,84 (3H, s), 2,26-2,35 (1H, m), 2,35-2,45 (1H, m), 2,94-3,11 (2H, m), 3,18-3,29 (1H, m), 4,03-4,26 (4H, m), 4,06 (2H, s), 4,32-4,44 (1H, m), 5,10-5,27 (1H, m), 7,16-7,35 (10H, m),
7,60-7,65 a 7,77-7,83 (1H, m), 8,00 (1H, s).
LRMS: m/z 501,6 (MH+)
Príklad 78
N-{(1S)-3-[4-(3-Benzyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-l-piperidinyl]-1-fenylpropyl}-l-propionyl-3-azetidínkarboxamid
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 134 (1,17 g, 4,83 mmol), titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 7 (1,20 g, 4,83 mmol) a triacetoxybórhydrid sodný (1,53 g, 7,24 mmol) v zmesi dichlórmetánu a kyseliny octovej (30 ml, 10%) sa 30 minút miešajú pri teplote miestnosti. Z výslednej zmesi sa pri zníženom tlaku odparia rozpúšťadlá. Zvyšok sa zalkalizuje nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného a extrahuje dichlórmetánom (3x). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok (2,3 g, 4,83 mmol) v zmesi dichlórmetánu a kyseliny trifluóroctovej (30 ml, 5 : 1) sa 16 hodín mieša. Z výslednej zmesi sa pri zníženom
246 tlaku odparia rozpúšťadlá a zvyšok sa zalkalizuje nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného a extrahuje dichlórmetánom (3x). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku, časť zvyšku (200 mg, 0,53 mmol), titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 13 (106 mg, 0,53 mmol) a hydrochlorid l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (125 mg, 0,65 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) sa 1 hodinu miešajú pri teplote miestnosti. K vzniknutej zmesi sa pridá trifluóroctová kyselina (5 ml). Reakčná zmes sa 12 hodín mieša. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte. Etylacetátový roztok sa premyje nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného a potom vodou. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku na olejovitý zvyšok. K roztoku tohto oleja (100 mg, 0,22 mmol) a trietylamínu (36 μΐ, 0,26 mmol) sa za miešania pri teplote miestnosti pridá propionylchlorid (20 μΐ, 0,24 mmol). z vzniknutej zmesi sa pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a etylacetátový roztok sa premyje nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného a potom vodou. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 98 : 2 : 0,25 ako elučného činidla.
Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme živice (41 mg). Zistené: C 66,89, H 7,66, N 15,75 % C30H38N6°2·1 H20·0'06 CH2C12' vyrátané: C 67,14, H 7,52, N 15,63 % XH NMR (400 MHZ, CDC13): δ [ppm] 1,06-1,13 (3H, t), 1,742,47 (12H, m), 2,94-3,13 (2H, m), 3,19-3,32 (IH, m), 4,034,26 (4H, m), 4,05 (2H, s), 4,32-4,42 (IH, m), 5,11-5,16 (IH, m), 7,18-7,37 (10H, m), 7,55-7,60 a 7,74-7,80 (IH, m),
8,02 (IH, s).
LRMS: m/z 515,3 (MH+)
247
Príklad 79 l-Acetyl-N-{(1S)—3—[4—(3-benzyl-5-metyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}-3-azetidínkarboxamid
Hydrochlorid l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (96 mg, 0,50 mmol) sa pridá k miešanému roztoku kyseliny octovej (28 μΐ, 0,50 mmol) a titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 143 (200 mg, 0,42 mmol) v dichlórmetáne (10 ml). Po 1 hodine sa reakčná zmes priamo nanesie na stĺpec silikagélu a eluuje zmesou dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 95 : 5 : 0,5. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej peny (102 mg). Zistené: C .67,74, H 7,44, N 16,03 % C30H38N6°2·1 H20, vyrátané: C 67,64, H 7,57, N 15,78 % XH NMR (300 MHZ, CDClg): δ [ppm] 1,76-2,50 (18H, m), 3,00 (1H, m), 3,18 (1H, dd), 3,30 (1H, ddd), 3,98 (3H, m), 4,18 (2H, m), 4,38 (1H, m, 5,16 (1H, dd), 7,08-7,40 (9H, m),
8,26 (0,5H, d), 8,44 (0,5H, dd).
LRMS: m/z 515 (MH+)
Zlúčeniny uvedené ďalej sa pripravia pri použití podobných postupov, aké sú opísané hore.
N-{(1S)—3—[4—(3-(4-Fluórbenzyl)-lH-l,2,4-triazol-1-y1)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}-l-propionyl-3-azetidínkarboxamid
248
l-Acetyl-N-{(1S)-3-[4-(3-(4-fluórbenzyl)-1Η-1,2,4-triazol-1-y1)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}-3-azetidínkarboxamid
2-Metoxy-N-{(1S)-3-[4-(3-(4-fluórbenzyl)-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}acetamid
249
3-Metoxy-N-{(1S) -3-[4-(3-(4-fluórbenzyl)-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-1-piperidinyl}-1-fenylpropyl}propánamid

Claims (28)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Piperidíny všeobecného vzorca I región alfa]-[Regio'n beta]-[Región σ3™*]-íR egión deltal (1) kde [Región alfal je zvolený zo súboru skladajúceho sa z
    - A. zložiek tvorených arylheterocyklylovými substituentmi zahŕňajúcich — 1. hetero-fenylmetylénové zvyšky parciálneho vzorca (1.0.0) (1.0.0) kde
    --- hviezdička označuje miesto pripojenia zvyšku parciálneho vzorca (1.0.0) k Regiónu beta definovanému ďalej;
    --- R5 predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z priamej väzby; -0-; -C(=0)-; -NR4-; a -S(=0)p; kde
    ---- R4 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka;
    251
    --- R6 predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka; alkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka; alkoxyskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka; -CN; -OH; a -C(=O)NH2;
    --- j predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2;
    --- m predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2;
    --- R7 a R8 je každý nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z -F;, -Cl; -CO2R4; -OH; -CN; -C0NR4aR4b; -NR4aR4b-; -NR4aC(=O)R4b; -NR4aC(=O)OR4b; -NR4aS(=O)pOR4b; -S(=O)pNR4aR4 b; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom táto alkylskupina a alkoxyskupina je substituovaná 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z fluóru a chlóru;
    alkoxykarbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti a alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti; kde
    ---- P predstavuje celé číslo zvolené z 0, la 2;
    ---- R4a a R4b je každý nezávisle zvolený z vodíka a alkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka;
    --- zvyšok (1.0.1) v parciálnom vzorci 1.0.0 predstavuje monocyklickú heterocyklickú skupinu alebo bicyklický benzoanelovaný kruhový systém obsahujúci uvedenú heterocyklickú skupinu, pričom táto heterocyklické skupina obsahuje celkom
    252
    5 alebo 6 členov, z ktorých jeden alebo dva sú atómy dusíka, pričom prípadný druhý atóm dusíka je znázornený ako [N]; pričom táto heterocyklická skupina alebo kruhový systém sú zvolené zo súboru skladajúceho sa z pyrolyl-; pyrazolyl-; imidazolyl-; pyridyl-; pyrazinyl-; pyrimidinyl-; pyridazinyl-; piperazinyl-; indolyl-; indazolidinyl-; benzimidazolyl-; chinolyl-; izochinolyl- a chĺnazolinylskupiny; kde
    R12a predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka; fluóru; chlóru; -CO2R4; oxo; -OH; CN; NH2; NH-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka; N-dialkyl s 1 až 2 atómami uhlíka v každej z alkylových častí; -CF3; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; alkenylskupiny s 2 až 4 atómami uhlíka; alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka; a fenylskupiny; pričom táto alkyl-, alkenyl-, alkoxy-, cykloalkyl- a fenylskupina je substituovaná 0 až 2 substituentmi R9; kde — R9 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z fluóru; chlóru; -CO2R4; -OH; kyanoskupiny; -CONR4aR4b; -NR4aR4b-; -NR4aC(=O)R4b; -NR4aC(=O)OR4b; -NR4aS(=O)pOR4b; -S(=O)pNR4aR4 b; alkylskupiny s 1 až
    4 atómami uhlíka, vrátane dimetylskupiny, a alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom táto alkylskupina a alkoxyskupina je každá nezávisle substituovaná 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z fluóru a chlóru; alkoxykarbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti a alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti;
    - R12 b chýba alebo predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; alkenylskupiny s 2 až 4 atómami uhlíka; alk253 oxyskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka; cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka; a fenylskupiny; pričom táto alkyl-, alkenyl-, alkoxy-, cykloalkyl- a fenylskupina je substituovaná 0 až 2 substituentmi R9; kde R9 je definovaný hore, pričom voľba jeho významu je nezávislá od významu zvoleného pri predchádzajúcom výskyte R9; a
  2. 2. heterofenylmetylénové zvyšky parciálneho vzorca 1.1.0 m
    (1.1.0)
    ---kde e zr n o
    --- hviezdička; R ; R ; R ; R ; j am sú definované hore, pričom voíba ich významu je vždy nezávislá od významu zvoleného pri ich predchádzajúcom výskyte;
    --- zvyšok parciálneho vzorca 1.1.1 (1.1.1) v parciálnom vzorci 1.1.0 predstavuje
    ---- a) monocyklickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu celkom 5 alebo 6 členov, z ktorých jeden predstavuje atóm dusíka a Q je zvolený z atómu kyslíka a síry,
    254 pričom sira môže prípadne byť v sulfonátovej forme -S(=O)2; pričom táto heterocyklická skupina je zvolená zo súboru skladajúceho sa z oxazolyl-; oxazolidinyl-; izoxazolyl-; tiazolyl-; tiazolidinyl-; izotiazolyl-; morfolinyl- a tiomorfolinylskupiny; alebo
    b) monocyklickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu celkom 5 alebo 6 členov, z ktorých dva predstavujú dusík a tretí alebo štvrtý člen je nezávisle zvolený z dusíka, kyslíka a síry, pričom síra môže prípadne byť v sulfonátovej forme, -S(=0)2; pričom táto heterocyklická skupina je zvolená zo súboru skladajúceho sa z triazolyl-; triazinyl-; tetrazolyl-; oxa- diazolyl- a tiadiazolylskupiny; a
    R13a predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka; fluóru; chlóru; -CO2R4; oxo; -OH; CN; NH2; NH-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka; N-dialkyl s 1 až 2 atómami uhlíka v každej z alkylových častí; -CF3; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; alkenylskupiny s 2 až 4 atómami uhlíka; alkoxyskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka; cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka; a fenylskupiny; pričom táto alkyl-, alkenyl-, alkoxy-, cykloalkyl- a fenylskupina je substituovaná 0 až 2 substituentmi R1*; kde
    R3·3· predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z fluóru; chlóru; -CO2R4; -OH; -CN; -CONR4aR4b; -NR4aR4b; -NR4aC(=O)R4b; -NR4aC(=O)OR4b; -NR4aS(=O)pR4b; -s(=O)pNR4aR4 b; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, vrátane dimetylskupiny, a alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom táto alkylskupina a alkoxyskupina je každá nezávisle substituovaná 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z fluóru a chlóru; alkoxykarbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkoxy255 lovej časti; alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti a alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti;
    — R b predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; alkenylskupiny s 2 až 4 atómami uhlíka; alkoxyskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka; cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka; C(=0)-alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; S(=O)2-alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a fenylskupiny; pričom táto alkyl-, alkenyl-, alkoxy-, cykloalkyl- a fenylskupina je substituovaná 0 až 2 substituentmi R11; kde R11 je definovaný hore, pričom volba jeho významu je nezávislá od významu zvoleného pri predchádzajúcom výskyte R11;
    B. (substituovaného)-amidoarylového alebo -heterocyklylového zvyšku zvoleného zo súboru skladajúceho sa z
    1. alkyl-, alkenyl- a alkynylsubstituovaných amidoarylových zvyškov parciálneho vzorca 2.0.0 (2.0.0) kde
    - hviezdička, R4 ich významu je ich predchádzajúcom výskyte;
    a R6 sú definované hore, pričom volba nezávislá od významu zvoleného pri
    256
    --- A predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z zvyšku parciálneho vzorca (2.0.3)
    ----- R7; R8 a m sú definované hore, pričom volba ich významu je nezávislá od významu zvoleného pri ich predchádzajúcom výskyte; a hviezdička označuje miesto pripojenia zvyšku A k zostávajúcim častiam parciálneho vzorca 2.0.0
    ---- 2. zvyšku parciálneho vzorca 2.0.4 (2.0.4) ktorý predstavuje monocyklickú heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru skladajúceho sa z pyrolyl-; pyrazolyl-; imidazolyl-; pyridyl-; pyrazinyl- a pyrimidinylskupiny; kde R12a a R12b sú definované hore, ale volba ich významu je nezávislá od významu zvoleného pri ich predchádzajúcom výskyte; a hviezdička označuje miesto pripojenia zvyšku A k ostatným, zostávajúcim, častiam parciálneho vzorca 2.0.0;
    --- 3. zvyšku parciálneho vzorca 2.0.5
    257 (2.0.5) ktorý predstavuje :---- a) monocyklickú heteroaromatickú skupinu obsahujúcu celkom 5 členov, z ktorých jeden predstavuje atóm dusíka a Q je zvolený z kyslíka a síry, pričom síra môže prípadne byť v sulfonátovej forme, -S(=O)2; pričom táto heterocyklické skupina je zvolená zo súboru skladajúceho sa z oxazolyl-; izoxazolyl-; tiazolyl-; a izotiazolylskupiny; alebo
    ---- b) monocyklickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu celkom 5 alebo 6 členov, z ktorých dva predstavujú dusík a tretí alebo štvrtý člen je nezávisle zvolený z dusíka, kyslíka a síry, pričom síra môže prípadne byť v sulfonátovej forme, -S(=O)2; pričom táto hetérocyklická skupina je zvolená zo súboru skladajúceho sa z triazolyl-; triazinyl-; tetrazolyl-; oxadiazolyl- a tiadiazolylskupiny; a kde
    -----R3-3 a, R·1··}]-) a j sú definované hore, pričom volba významu všetkých uvedených šubstituentov je nezávislá od významu zvoleného pri ich predchádzajúcom výskyte; a hviezdička označuje miesto pripojenia zvyšku A k ostatným, zostávajúcim, častiam parciálneho vzorca 2.0.2;
    --- R^a predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z priamej väzby; skupiny -C(=O)- a -S(=O)2-;
    258
    W1 predstavuje (1) priamu väzbu; (2) v prípade, že R5 a predstavuje -C(=0)- alebo -S(=O)2, W1 predstavuje priamu väzbu alebo -alkylén- s 1 až 3 atómami uhlíka, ktorý je na ktoromkolvek jedinom atómu uhlíka substituovaný 0 až n o n
    2 substituentmi R, kde R predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z -F; -Cl; -CO2R4; -OH; -CN; alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka; a fenylskupiny; pričom táto alkoxy-, cykloalkyl- a fenylskupina je substituovaná 0 až 2 substituentmi Rx ; kde R-*·4· je definovaný hore, pričom volba významu všetkých týchto substituentov je nezávislá od významov zvolených pri ich predchádzajúcich výskytoch; alebo (3) predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa zo zvyškov parciálnych vzorcov
    2.0.6 až 2.0.16
    0 A O AZ R25 ° R25 • (2.0.6) (2.0.7) (2.0.8) 0 AZ Ŕ24 O R25 AA Ŕ24 r!s (2.0.9) · (2.0.10) (2.0.11) «j»2 * (O)2 25 * «?)2 ZSV‘· r2S 0 R26 O F (2.0.12) (2.0.13) (2.0.14) (2.0.15) (2.0.16)
    kde
    259
    ---- šípka označuje miesto pripojenia zvyšku W1 k atómu dusíka v parciálnom vzorci 2.0.0 a hviezdička označuje miesto pripojenia zvyšku W1 k ostatným, zostávajúcim, častiam parciálneho vzorca 2.0.0; a R4 má hore uvedený význam, ale je volený nezávisle;
    ----- R24 je zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; a
    --- R25 a R26 je každý nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z -OH; alkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka substituovanej 0 až 3 substituentmi zvolenými z fluóru; a OH; a alkoxyskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka; a
    --- R27 je zvolený zo súboru skladajúceho sa z alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka a alkynylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, pričom táto alkyl-, alkenyl- a alkynylskupina je substituovaná 0 až 3 substituentmi R28; kde
    ---- R28 je zvolený zo súboru skladajúceho sa z fenylskupiny; fluóru alebo chlóru; oxoskupiny; hydroxyskupiny; alkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka; alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka; -C(=O)OR29; -C(=O)(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), -S(=0)2(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), -C(=O)NR29R30; -NR29R30; -NR29C(=O)R30; -NR29C(=O)OR30; -NR29S(=O) R30 a -S(=0)9NR29R30; kde p z
    ----- R29 a R38 predstavuje člen vždy nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanej 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z fluóru a chlóru;
    260
    2. cykloalkylsubstituovaných amidoarylových zvyškov parciálneho vzorca 2.1.0 kde (2.1.0)
    A; W1; hviezdička; R3 4; R5 a a R6 sú definované hore, ale voľba významu všetkých týchto substituentov je nezávislá od významov zvolených pri ich predchádzajúcich výskytoch;
    R32 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa zo skupiny -(CH2)n-cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, kde n predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2; pričom v prípade, že n predstavuje číslo 0, potom je α-atóm uhlíka cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka substituovaný 0 alebo 1 alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenylskupinou, pričom táto alkylskupina alebo fenylskupina je substituovaná 0, 1 alebo 2 skupinami CH3, OCH3, OH alebo NH2; a v prípade, že n predstavuje číslo 1 alebo 2, potom je výsledný metylén alebo etylén substituovaný 0 alebo 1 atómom fluóru; NH2; N(CH3)2; OH;' OCH3; alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka; alebo fenylskupinou; pričom táto alkylskupina a fenylskupina je substituovaná 0, 1 alebo 2 skupinami CH3, OCH3, OH a NH2; a ďalej, kde uvedená cykloalkylskupina s 3 až 7 atómami uhlíka je n q no substituovaná 0 až 3 substituentmi R ; kde R ma hore uvedený, ale nezávisle zvolený, význam;
  3. 3. aryl- a heterocyklicky substituovaných amidoarylových zvyškov parciálneho vzorca 2.2.0
    261 *
    (2.2.0) kde
    A; W1; hviezdička; R4; R5 a a R6 sú definované hore, ale volba významu všetkých týchto substituentov je nezávislá od významov zvolených pri ich predchádzajúcich výskytoch;
    R35 je zvolený zo súboru skladajúceho sa z fenyl-; furyltetrahydrofuryl-; tetrahydropyranyl-; oxetanyl-; tienyl-; pyrolyl-; pyrolidinyl-; oxazolyl-; izoxazolyl-; tiazolylizotiazolyl-; imidazolyl-; pyrazolyl-; oxadiazolyl-; tiadiazolyl-; triazolyl-; pyridyl-; pyrazinyl-; pyridazinyl-; piperazinyl-; pyrimidinyl-; pyranyl-; azetidinyl-; morfolinyl-; paratiazinyl-; indolyl-; indolinyl-; benzo[b]furyl-; 2,3-dihydrobenzofuryl-; benzotienyl-; ΙΗ-indazolyl-; benzimidazolyl-; benzoxazolyl-; benzizoxazolyl-; benztiazolyl-; chinolyl-; izochinolyl-; ftalazinyl, chinazolinyl- a chinoxalinylskupiny; pričom (1) skupina R35 môže byť substituovaná na ktoromkolvek jednom atómu uhlíka alebo viacerých atómoch uhlíka 0 až 3 substituentmi R28, kde R28 má hore definovaný, ale nezávisle zvolený, význam; (2) skupina R35 je, pokial ide o ktorýkolvek jeden alebo väčší počet atómov dusíka, ktoré nie sú miestami pripojenia uvedeného arylového alebo heterocyklického zvyšku, 0 až 3 substituentmi R13b, kde R13b má hore uvedený význam, ale je volený nezávisle; a (3) skupina R35 je, pokial ide o ktorýkolvek atóm síry, ktorý nie je miestom pripojenia uvedeného heterocyklického zvyšku, substituovaná 0 alebo 2 atómami kyslíka;
    262 [Región betal predstavuje alkylové mostíkové zoskupenie parciálneho vzorca 3.0.0 (3.0.0) — kde — hviezdička označuje miesto pripojenia zvyšku parciálneho vzorca 3.0.0 k Regiónu alfa; — šípka označuje miesto pripojenia zvyšku parciálneho vzorca 3.0.0 k Regiónu 9ama; — R40 a R41 sú zvolené zo súboru skladajúceho sa z vodíka; alkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka, vrátane dimetylskupiny; hydroxyskupiny; a alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka;
    [Región 9ama) predstavuje aza-monocyklický zvyšok parciálneho vzorca 4.0.0 (4.0.0) — kde — hviezdička označuje miesto pripojenia zvyšku parciálneho vzorca 4.0.0 k Regionu beta zlúčeniny všeobecného vzorca I;
    — šípka predstavuje kovalentnú väzbu, ktorou je ktorýkolvek atóm uhlíka aza-monocyklického zvyšku parciálneho vzorca 4.0.0 pripojený k Reai ' delta;
    263 — zvyšok parciálneho vzorca 4.0.1 v parciálnom vzorci 4.0.0 predstavuje monocyklickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu celkom 4 až 7 členov, z ktorých jeden je atóm dusíka, pričom táto heterocyklická skupina je členom nezávisle zvoleným zo súboru v podstate skladajúceho sa z azetidinyl-; pyrolidinyl-; piperidinyl- a azepinylskupiny;
    z R , — R chýba alebo predstavuje cien nezávisle zvolený zo súboru v podstate skladajúceho sa z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, vrátane dimetylskupiny; cykloalkylskupiny s 3 až 6 atómami uhlíka; alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; alkoxyalkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v každej z alifatických častí; CFg; -CO2R4, kde R4 má hore uvedený význam; oxo; -OH; kyanoskupiny; -C(=O)NR4 aR4b; -NR4aR4b; -NR4aC(=O)R4b; -NR4aC(=O)OR4b; -NR4aS(=O)pOR4b; -S(=O)pNR4aR4 b; alkoxykarbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; alkylkarbonylskupiny s 1 až
    2 atómami uhlíka v alkylovej časti; alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti; a alkoxyalkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v každej z alifatických častí; pričom R45 je v zvyšku parciálneho vzorca 4.0.0 substituentom pripojeným k jedinému atómu uhlíka; kde
    --- R4a a R4b predstavuje každý nezávisle vodík alebo alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka;
    — R46 chýba alebo predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate skladajúceho sa z vodíka; a alkyl264 skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanej 0 alebo 1 substituentom nezávisle zvoleným z alkoxyskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka a skupiny -CO2R4, kde R4 má hore uvedený význam; a Ω0; pričom pokial substituent R nechýba, potom je znázornený atóm dusíka a zvyšok parciálneho vzorca 4.0.0 v kvartérnej forme;
    [Región delta] predstavuje (substituovaný)-heterocyklylový zvyšok zvolený zo súboru skladajúceho sa z — 1. heterocyklylového zvyšku parciálneho vzorca 5.3.0 — kde hviezdička označuje miesto pripojenia zvyšku parciálneho vzorca 5.3.0 k R egionu gama; Q predstavuje dusík, kyslík alebo síru; a — parciálny vzorec 5.3.0 predstavuje
    --- a) monocyklickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu celkom 5 členov, z ktorých jeden predstavuje atóm dusíka a druhý je zvolený z atómu kyslíka a síry, pričom síra môže prípadne byť v sulfonátovej forme; pričom táto heterocyklická skupina je zvolená zo súboru skladajúceho sa z oxazolyl-; izoxazolyl-; tiazolyl- a izotiazolylskupiny; alebo
    --- b) monocyklickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu celkom 5 členov, z ktorých dva predstavujú atóm dusíka a tretí alebo štvrtý člen je nezávisle zvo265 lený z atómu dusíka, kyslíka a síry, pričom síra môže prípadne byť v sulfonátovej forme, -S(=0)2; pričom táto heterocyklická skupina je nezávisle zvolená zo súboru skladajúceho sa z triazolyl-; triazinyl; tetrazolyl-; oxadiazolyl-; a tiadiazolylskupiny; a — R90a a R90b predstavuje každý nezávisle člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka; -alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti; -alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; skupiny -(CH2)n(cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka); -alkenylskupiny s 2 až 3 atómami uhlíka; skupiny -(CH2)n-(fenyl) a -(CH2)n-(HET1), kde n predstavuje celé číslo nezávisle zvolené z 0, 1 a 2; pričom uvedená alkylskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylskupina, cykloalkylskupina, fenylskupina a HET^ sú nezávisle substituované 0 až 3 substituentmi R91, kde
    --- j je definovaný hore, ale je zvolený nezávisle;
    --- HETj predstavuje heterocyklylovú skupinu zvolenou zo súboru skladajúceho sa z tienyl-; oxazolyl-; izoxazolyl-; tiazolyl-; izotiazolyl-; pyrazolyl-; oxadiazolyl-; tiadiazolyl-; triazolyl-; pyridyl-; pyrazinyl-; pyridazinyl-; pyrimidinyl-; paratiazinyl- a morfolinylskupiny; kde
    ----R9·^· je zvolený zo súboru skladajúceho sa z -F; -Cl; -CO2R4; -oxo; -OH; -CN; -CONR93R94; -NR93R94; -(C=0)-(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka); -NR93C(=O)R94; -NR93C(=O)OR94; -NR93S(=O)R94; -S(=O)NR93R94; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; pričom táto alkylskupina a alkoxyskupina je každá nezávisle substituovaná O až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z fluóru a chlóru; alkoxykarbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkoxylovej
    266 časti; alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti; a alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti; kde — R93 a R94 predstavuje vždy člen nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka a alkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka; a
    2. heterocyklylového zvyšku parciálneho vzorca 5.4.0 (5.4.0) kde: R90a a R90b a j majú hore uvedený význam, ale sú volené nezávisle.
    2. Piperidíny zvolené zo súboru skladajúceho sa z
    267
    268
    269
    270
    271
    272
    273
    274
    275
    Ο
    276
    277
    Ο
    278
    279 i
    280
    Ο
    Ο ο
    281
    282 h3c h3c h3c
    283
    284
    285
    3. Zlúčeniny zvolené zo súboru skladajúceho sa z
    N-{(1S)-3-[4-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}cyklobutánkarboxamidu
    N-{1-fenyl-3-[4-(4H-1,2,4-triazol-4-yl)-1-piperidinyl]-l-fenylpropyl}cyklobutánkarboxamidu
    N- {3-[4-(1-metyl-ÍH-l,2,4-triazol-5-yl)-1-piperidinyl] -1-fenylpropyl}cyklobutánkarboxamidu
    N-{3-[4-(1-metyl-lH-l,2,4-triazol-3-yl)-1-piperidinyl] -1-fenylpropyl}cyklobutánkarboxamidu
    N- {3-[4-(3,5-dimetyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}cyklobutánkarboxamidu
    N-{1-fenyl-3-[4-(3-metyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidinyl]propyl}cyklobutánkarboxamidu
    N- {l-fenyl-3-[4-(3-fenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidinyl]propyl}cyklobutánkarboxamidu
    286
    N-{3-[4-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidinyl]-l-fenylpropyl}cyklobutánkarboxamidu
    I
    N-(3-{4-[3-(metoxyfenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-piperidinyl}-1-fenylpropyl)cyklobutánkarboxamidu
    N-{3-[4-(5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}cyklobutánkarboxamidu
    N-{l-fenyl-3-[4-(5-fenyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-l-piperidinyl]propyl}cyklobutánkarboxamidu
    N-{3-[4-(5-benzyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-1-piperidinyl]-l-fenylpropyl}cyklobutánkarboxamidu
    N-{3-[4-(5-metyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}cyklobutánkarboxamidu
    N-(l-fenyl-3-[4-(5-fenyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-l-piperidiny1]propyl}cyklobutánkarboxamidu
    N-{3-[4-(5-benzyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-piperidinyl] -1-fenylpropyl}cyklobutánkarboxamidu
    N-[(1S)-3-[4-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidinyl]-1-(3-fluórfenyl)propyl]-2-cyklopropylacetamidu
    N-((1S)-3-{4-[3-(4-metylbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-piperidinyl}-1-fenylpropyl)cyklobutánkarboxamidu
    N-((lS)-3-{4-[3-(4-trifluórmetylbenzyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-piperidinyl}-1-fenylpropyl)cyklobutánkarboxamidu
    N-((lS)-3-{4-[3-(l,3-benzodioxol-5-ylmetyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-piperidinyl}-1-fenylpropyl)cyklobutánkarboxamidu, UK-383290-51
    287
    N-((1S)—3—{4—[3—(3,5-difluórbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-piperidinyl}-1-fenylpropyl)cyklobutánkarboxamidu
    N- [ (1S)-3-[4-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidinyl]-1-(3-fluórfenyl)propyl]cyklobutánkarboxamidu
    N-{(1S)—3-[4-(3-{4-[(metylsulfonyl)amino]benzyl}-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}cyklobutánkarboxamidu
  4. 4-{[5-(1-((3S)-3-[(cyklobutylkarbonyl)amino]-3-fenylpropyl}-4-piperidinyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]metylJbenzamidu
    N-( (lS)-3-{4-[3-(2,5-difluórbenzyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-l-piperidinyl}-1-fenylpropyl)cyklobutánkarboxamidu,
    UK-384644-51
    N-((1S)-3-{4-[3-(2,6-difluórbenzyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-piperidinyl)-1-fenylpropyl)cyklobutánkarboxamidu,
    UK384647-51
    N-((1S)-1-fenyl-3-{4-[3-(3-pyridylmetyl)-1,2,4-oxadiazol-5-y1]-1-piperidinyl}propyl)cyklobutánkarboxamidu
    N-((1S)-1-fenyl-3-{4-[3-(4-pyridylmetyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-piperidinyl}propyl)cyklobutánkarboxamidu
    N-{(1S)-3-[4-(3-{2-[(metylsulfonyl)amino]benzyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}cyklobutánkarboxamidu
    N-((lS)-l-fenyl-3-{4-[3-(2-pyridylmetyl)-1,2,4-oxadiazol-5-y1]-1-piperidinyl}propyl)cyklobutánkarboxamidu
    288
    N-{(1S)-3-[4-(3-izobutyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl)cyklobutánkarboxamidu
    N-((1S)-3-{4-[3-(3-chlórbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-piper idinyl}-1-fenylpropyl)cyklobutánkarboxamidu
    N-((1S)-3-{4-[3-(1-benzofuran-5-ylmetyl)-1,2,4-oxadiazol-5-y1]-1-piperidinyl}-1-fenylpropyl)cyklobutánkarboxamidu
    N-[(1S)-1-fenyl-3-(4-{3-[4-(trifluórmetoxy)benzyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1-piperidinyl)propyl]cyklobutánkarboxamidu
    N-{(1S)-3-[4-(3-{3-[(metylsulfonyl)amino]benzyl}-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}cyklobutánkarboxamidu
    3,3,3-trifluór-N-{(1S)-3-[4-(3-(4-[(metylsulfonyl)amino]benzyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}propánamidu
    2-cyklopropyl-N-{(1S)—3—[4—(3—{4—[(metylsulfonyl)amino]benzyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}acetamidu
    N-{(1S)—3—[4—(3—{4—[(metylsulfonyl)amino]benzyl}-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamidu
    1-acetyl-N-{(1S)-3-[4-(3-{4-[(metylsulfonyl)amino]benzyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}-3-azetidínkarboxamidu
    N-{(1S)-3-[4-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamidu
    1-acetyl-N-{(1S)-3-[4-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}-3-azetidínkarboxamidu
    289
    1-(acetylamino)-N-{(1S)-3-[4-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}cyklopentánkarboxamidu ,N-{(1S)-3-[4-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidinyl]-1-f enylpropyl} -l-metoxycyklobutánkarboxamidu
    3—{[5—(1—{(3S)-3-[(cyklobutylkarbonyl)amino]-3-fenylpropyl)-4-piperidinyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]metyl}benzamidu etyl-4-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-{(3S)-3-[(cyklobutylkarbonyl) amino ] -3-f enylpropyl} -4-piperidínkarboxylátu
    N-{(1S)-3-[4-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-kyano-l-piperidinyl]-1-fenylpropyl}cyklobutánkarboxamidu
    N-[(1S)-3-(4-{3-[3-(aminosulfonyl)benzyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1-piperidinyl)-1-fenylpropyl]cyklobutánkarboxamidu
    1-{(3S)-3-[(cyklobutylkarbonyl)amino]-3-fenylpropyl}-4-[3-
    -(4-fluórbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-N-metyl-4-piperidínkarboxamidu
    N-((1S)-3-{4-[3-(4-fluórbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-piperidinyl }-1-fenylpropyl)tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamidu
    3,3,3-trifluór-N-((1S)-3-{4-[3-(4-fluórbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-y1]-1-piperidinyl}-1-fenylpropyl)propánamidu
    N-((1S)-3-{4-[3-(4-morfolinylmetyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-piperidinyl} -1-f enylpropyl) cyklobutánkarboxamidu
    N-((1S)-3-{4-kyano-4-[3-(4-fluórbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-piperidinyl}-1-fenylpropyl)tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamidu
    290
    N-((1S)-3-{4-kyano-4-[3-(4-fluórbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-piperidinyl}-1-fenylpropyl)-2-cyklopropylacetamidu l-acetyl-N-((1S)-3-{4-kyano-4-[3-(4-fluórbenzyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-piperidinyl}-1-fenylpropyl)-3-azetidínkarboxamidu
    N-((1S)-3-{4-kyano-4-[3-(4-fluórbenzyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-piperidinyl}-1-fenylpropyl)-3,3,3-trifluórpropánamidu
    N-[(1S)-3-(4-{3-[4-(aminosulfonyl)benzyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1-piperidinyl)-1-fenylpropyl]cyklobutánkarboxamidu
    N-{(1S)-3-[3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-l-azetidinyl]-1-fenylpropyl }tetrahydro-3-furánkarboxamidu
    N-[(1S)-3-(4-{3-[(4-acetyl-l-piperazinyl)metyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1-piperidinyl)-1-fenylpropyl]cyklobutánkarboxamidu
    N-{(1S)-3-[3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-azetidinyl]-l-fenylpropyljtetrahydro-3-furánkarboxamidu
    N-{(1S)-3-[4-[3-(4-fluórbenzyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-4-(metoxymetyl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}acetamidu
    N-{3-[4-(3-metyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-1-piperidinyl ]-1-fenylpropyl}cyklobutánkarboxamidu
    N-{(lS)-3-[4-(3-benzyl-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-l-piperidinyl]-1-fenylpropyl}cyklobutánkarboxamidu
    N- {(1S )-3-[4-(5-benzyl-4-metyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)-l-piperidinyl]-1-fenylpropyl}cyklobutánkarboxamidu
    N-{(1S)-3-[4-(3-benzyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-1-piperidinyl ]-1-fenylpropyl}cyklobutánkarboxamidu
    291
    Ν-{(1S)-3-[4-(5-benzyl-l-metyl-lH-l,2,4-triazol-3-yl)-1-piperidinyl]-1-fénylpropy1}cyklobutánkarboxamidu
    N-{3-[4-(5-benzyl-lH-l,2,4-triazol-3-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}cyklobutánkarboxamidu
    N-{(1S)-3-[4-(3-{4-[(metylsulfonyl)amino]benzylJ-1H-1,2,4-triazol-l-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamidu
    2-cyklopropyl-N-<(1S)—3 — [4—(3—<4—[(metylsulfonyl)amino]benzyl}-1H-1,2,4-triazol-l-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}acetamidu
    3,3,3-trifluór-N-{(1S)—3—[4—(3—{4—[(metylsulfonyl)amino]benzyl}-1H-1,2,4-triazol-l-yl)-1-piperidinylJ-1-fenylpropyl}propánamidu
    N-(1S)-{3-[4-(3-benzyl-l-metyl-lH-l,2,4-triazol-5-yl)-lpiperidinyl]-1-fenylpropyl}cyklobutánkarboxamidu
    4-{[l-(l-{(3S)-3—fenyl-3-[(3,3,3-trifluórpropanoyl)amino]propyl}-4-piperidinyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl]-metyl)benzamidu
    N-{(1S)-3-[4-(3-benzyl-5-metyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamidu
    N-{(1S)-3-[4-(3-benzyl-5-metyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl) -1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}tetrahydro-3-furánkarboxamidu l-amino-N-{(1S)-3-[4-(3-benzyl-5-metyl-lH-l,2,4-triazol-l-
    -yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}cyklopentánkarboxamidu
    N-((1S)-3-[4-(3-benzyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}tetrahydro-3-furánkarboxamidu
    292
    N-{(1S)-3-[4-(3-benzyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamidu l-amino-N-{(lS)-3-[4-(3-benzyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-l-piperidinyl]-1-fenylpropyljcyklopentánkarboxamidu
    1-acetyl-N-{(1S)-3-[4-(3-benzyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}-3-azetidínkarboxamidu
    N-{(1S) — 3—[4-(3-benzyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-l-piperidinylJ-l-fenylpropyl}-l-propionyl-3-azetidínkarboxamidu
    1-acetyl-N-{(1S)-3-[4-(3-benzyl-5-metyl-lH-l, 2,4-triazol-l-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}-3-azetidínkarboxamidu
    N-((lS)-3-[4-(3-(4-fluórbenzyl)-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-lpiperidinyl]-1-fenylpropyl}-l-propionyl-3-azetidínkarboxamidu
    1- acetyl-N-{((1S)-3-[4-(3-(4-fIuórbenzyl)-1H-1,2,4-triazol-1-y1)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}-3-azetidínkarboxamidu
    2- metoxy-N-{(lS)-3-[4-(3-(4-fluórbenzyl)-lH-l,2,4-triazol-1-y1)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}acetamidu a
    3- metoxy-N-{(1S)-3-[4-(3-(4-fluórbenzyl)-lH-l,2,4-triazol-1-yl)-1-piperidinyl}-1-fenylpropyl}propánamidu.
    4. Spôsob liečenia alebo prevencie chorôb alebo stavov sprostredkovaných moduláciou aktivity receptoru chemokinu CCR5 alebo s ňou spojených pri pacientovi, ktorý také liečenie potrebuje alebo mu taká prevencia môže byť v budúcnosti prospešná, vyznačujúci sa tým, že sa takému pacientovi podáva zlúčenina podlá ktoréhokolvek z predchádzajúcich nárokov v množstve, ktoré je účinné pri liečení alebo prevencii takej choroby alebo stavu.
    293
  5. 5. Farmaceutická kompozícia na liečenie alebo prevenciu chorôb alebo stavov sprostredkovaných moduláciou aktivity receptoru chemokinu CCR5 alebo s ňou spojených, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podía ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov v množstve, ktoré je účinné pri liečení alebo prevencii takej choroby alebo stavu, spolu s farmaceutický vhodným nosičom.
  6. 6. Spôsob liečenia alebo prevencie infekcií vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti, HIV, pri pacientovi, ktorý také liečenie potrebuje alebo mu taká prevencia môže byť v budúcne prospešná, vrátane liečení alebo prevencie syndrómu získanej imunitnej nedostatočnosti, AIDS, ktorý z tejto infekcie vzniká, vyznačujúci sa tým, že sa takému pacientovi podáva zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov v množstve, ktoré je terapeuticky účinné pri liečení alebo prevencii takej infekcie HIV, vrátane AIDS.
  7. 7. Spôsob podľa nároku 5,vyznačujúci sa tým, že sa pacientovi spoločne so zlúčeninou podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 podáva jedno alebo viac prídavných terapeutických činidiel na liečenie alebo prevenciu infekcií HIV zahŕňajúcich jeden alebo viac členov zvolených zo súboru skladajúceho sa z (1) inhibítorov HIV proteázy; a (2) inhibítorov HIV reverznej transkriptázy.
  8. 8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa t ý m , že (1) inhibítory HIV proteázy zahŕňajú jeden alebo viac členov zvolených zo súboru skladajúceho sa z indinaviru, ritonaviru, saquinaviru, nelfinaviru a amprenaviru; a (2) inhibítory HIV reverznej transkriptázy zahŕňajú jeden alebo viac členov zvolených zo súboru skladajúceho sa z (a) nenukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy, NNRTI, zvolených z nevirapinu, delavirdinu a efavirenzu; a (b) nukleozidových/nukleotidových inhibítorov, NRTI, zvole294 ných zo zidovudinu, didanosinu, zalcitabinu, stavudinu, lamivudinu, abacaviru a adefovir dipivoxilu.
  9. 9. Spôsob podlá nároku 7, vyznačuj úc i sa t ý m, že inhibítory HIV proteázy a inhibítory HIV reverznej transkriptázy zahŕňajú jeden alebo viac členov zvolených zo súboru skladajúceho sa z indinaviru, ritonaviru, saguinaviru, nelfinaviru, amprenaviru, nevirapinu, elavirdinu, efavirenzu, zidovidinu, dedanozinu, zalcitabinu, stavudinu, lamivudinu, abacaviru, adefovir dipivoxilu, FTC, PMPA, fozivudin tidoxilu, talviralinu, S-1153, MKC-442, MSC-204, MSH-372, DMP450, PNU-140690, ABT-378 a KNI764.
  10. 10. Spôsob pódia nároku 7, vyznačujúci sa t ý m, že zahŕňa prevenciu infekcie HIV a liečený pacient je aviremický a/alebo asymptomatický a je potenciálne alebo efektívne infikovaný HIV, pričom pacientovi sa podáva kombinácia terapeutických činidiel zahŕňajúci člen zvolený zo súboru skladajúceho sa zo (i) zlúčeniny podlá nároku 1; (ii) jeden nenukleozidový inhibítor reverznej transkriptasy, NNRTI, prídavné k zlúčenine všeobecného vzorca I; (iii) jeden nukleozidový/nukleotidový inhibítor NRTI prídavné k zlúčenine všeobecného vzorca I; (iv) jeden NRTI prídavné ku kombinácii (ii); a (v) zlúčenina zvolená z inhibítorov HIV proteázy, ktorá sa používa namiesto NRTI v kombináciách (iii) a (iv).
  11. 11. Spôsob pódia nároku 7, vyznačujúci sa t ý m, že zahŕňa liečenie infekcie HIV a liečený pacient má detekovateinú virémiu alebo abnormálne nízky počet CD4, pričom pacientovi sa podáva kombinácia terapeutických činidiel zahŕňajúca (A) člen zvolený zo súboru skladajúceho sa zo zlúčenín všeobecného vzorca I definovaných v nároku 1; a terapeutické činidlo zahŕňajúce jeden inhibítor proteázy v kombinácii s dvoma NRTI; alebo (B) kombináciu terapeutických činidiel uvedenú v časti (A), pričom sa buď zložka
    295 kombinácie tvorená inhibítorom proteázy alebo jeden alebo obidva NRTI nahradia zlúčeninou všeobecného vzorca I podlá nároku 1.
  12. 12. Spôsob podľa nároku 7,vyznačujúci sa t ý m, že zahŕňa liečenie jednotlivcov infikovaných HIV, pri ktorých zlyhala protivírusová terapia, pri ktorom sa pacientovi podáva kombinácia terapeutických činidiel zahŕňajúcich (A) člen zvolený zo súboru zlúčenín podľa nároku 1; alebo (B) terapeutické činidlo zahŕňajúce jeden inhibítor proteázy v kombinácii s dvoma NRTI, pričom sa buď zložka kombinácie tvorená inhibítorom proteázy alebo jeden alebo obidva NRTI nahradia zlúčeninou všeobecného vzorca I podľa nároku 1.
  13. 13. Spôsob podľa nároku 8,vyznačujúci sa t ý m, že so zlúčeninou všeobecného vzorca I podľa nároku 1 sa spoločne podáva jedno alebo viac doplnkových terapeutických činidiel, ktoré poskytujú pomocné liečenie chorôb alebo stavov, ktoré vznikajú priamo následkom infekcie HIV alebo túto infekciu nepriamo sprevádzajú, ako je AIDS, pričom doplnkové terapeutické činidlo predstavuje jeden alebo viac členov zvolených zo súboru skladajúceho sa z inhibítorov proliferácie; imunomodulátorov; interferónov alebo derivátov iinterferónov; fúznych inhibítorov; inhibítorov integrázy; inhibítorov RNázy; a inhibítoru vírusovej transkripcie a replikácie RNA.
  14. 14. Spôsob podľa nároku 13,vyznačujúci sa t ý m, že inhibítorom proliferácie je hydroxymočovina; imunomodulátorom je sargramostim; fúznym inhibítorom je AMD 3100, T-20, PRO-542, AD-349 alebo BB-10010; a inhibítorom integrázy je AR177.
    296
  15. 15. Farmaceutická kompozícia na liečenie alebo prevenciu infekcií vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti, HIV, pri pacientovi, ktorý také liečenie potrebuje alebo mu taká prevencia môže byť v budúcne prospešná, vrátane liečenia alebo prevencie syndrómu získanej imunitnej nedostatočnosti, AIDS, ktorý z tejto infekcie vzniká, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 v množstve, ktoré je terapeuticky účinné pri liečení alebo prevencii takej infekcie HIV alebo AIDS, spolu s farmaceutický vhodným nosičom.
  16. 16. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 15, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje v kombinácii so zlúčeninou všeobecného vzorca I podľa nároku 1 jedno alebo viac prídavných terapeutických činidiel na liečenie alebo prevenciu infekcií HIV zahŕňajúcich jeden alebo viac členov zvolených zo súboru skladajúceho sa z (1) inhibítorov HIV proteázy; a (2) inhibítorov HIV reverznej transkriptázy.
  17. 17. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 16, vyznačujúca sa tým, že (1) inhibítory HIV proteázy zahŕňajú jeden alebo viac členov zvolených zo súboru skladajúceho sa z indinaviru, ritonaviru, saquinaviru, nelfinaviru a amprenaviru; a (2) inhibítory HIV reverznej transkriptázy zahŕňajú jeden alebo viac členov zvolených zo súboru skladajúceho sa z (a) nenukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy zvolených z nevirapinu, delavirdinu a efavirenzu; a (b) nukleozidových/nukleotidových inhibítorov zvolených ze zidovudinu, didanosinu, zalcitabinu, stavudinu, lamivudinu, abacaviru a adefovir dipivoxilu.
  18. 18. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 16, vyznačujúca sa tým, že inhibítory HIV proteázy a inhibítory HIV reverznej transkriptázy zahŕňajú jeden alebo viac členov zvolených zo súboru sklada
    297 júceho sa z indinaviru, ritonaviru, saquinaviru, nelfinaviru, amprenaviru, nevirapinu, elavirdinu, efavirenzu, zidovidinu, dedanosinu, zalcitabinu, stavudinu, lamivudinu, abacaviru, adefovir dipivoxilu, FTC, PMPA, fozivudin tidoxilu, talviralinu, S-1153, MKC-442, MSC-204, MSH-372, DMP450, PNU-140690, ABT-378 a KNI764.
  19. 19. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 15, vyznačujúca sa tým, že ďalej spoločne so zlúčeninou všeobecného vzorca I podlá nároku 1 obsahuje jedno alebo viac doplnkových terapeutických činidiel, ktoré poskytujú pomocné liečenie chorôb alebo stavov, ktoré vznikajú priamo následkom infekcie HIV alebo túto infekciu nepriamo sprevádzajú, ako je AIDS, pričom doplnkové terapeutické činidlo predstavuje jeden alebo viac členov zvolených zo súboru skladajúceho sa z inhibítorov proliferácie; imunomodulátorov; interferónov alebo derivátov interferónov; fúznych inhibítorov; inhibítorov integrázy; inhibítorov RNázy; a inhibítoru vírusovej transkripcie a replikácie RNA.
  20. 20. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 19, vyznačujúca sa tým, že inhibitorom proliferácie je hydroxymočovina; imunomodulátorom je sargramostim; fúznym inhibitorom je AMD3100, T-20, PRO-542, AD-349 alebo BB-10010; a inhibitorom integrázy je AR177.
  21. 21. Spôsob hodnotenia putatívnych HIV retrovírusových mutantov na rezistenciu k anti-HIV terapeutickým činidlom, vyznačujúci sa tým, že sa putatívny mutantný vírus izoluje zo svojej kultúry in vitro; zvieracieho modelu infekcie in vitro; alebo z vzoriek od pacienta absolvujúceho optimálne alebo suboptimálne liečenie, zahŕňajúci podávanie zlúčeniny podlá nároku 1 samotnej alebo v akejkoľvek kombinácii s jedným alebo viacerými terapeutickými činidlami na liečenie alebo prevenciu HIV.
    298
  22. 22. Mutantný HIV vírus alebo jeho zložka získaná podlá nároku 21.
  23. 23. Mutantný HIV vírus alebo jeho zložka podlá nároku 21, pričom touto zložkou je úplný obalový proteín alebo infekčný fragment.
  24. 24. Spôsob zisťovania prítomnosti a/alebo potvrdenia aktivity modulátoru chemokinu vykazujúceho aktivitu proti mutantnému HIV vírusu, vyznačujúci sa tým, že sa ako sonda pri takom zisťovaní a/alebo potvrdení používa mutantný HIV vírus alebo jeho zložka podlá nároku 21.
  25. 25. Diagnostické činidlo na použitie pri volbe terapeutického režimu a/alebo predpovedania výsledku pri pacientovi liečenom na infekciu mutantným vírusom HIV, vyznačujúce sa tým, že zahŕňa mutantný HIV vírus alebo jeho zložku podlá nároku 21.
  26. 26. Farmaceutická kompozícia na liečenie alebo prevenciu respiračných chorôb alebo stavov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 3 v množstve, ktoré je účinné pri liečení takej choroby alebo stavu, spolu s farmaceutický vhodným nosičom.
  27. 27. Zlúčenina podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 3 v purifikovanéj forme.
  28. 28. Farmaceutická kompozícia, vyznačuj úca sa t ý m, že obsahuje zlúčeninu podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 3 a jeden alebo viac inertných excipientov.
SK876-2001A 1998-12-23 1999-12-01 Piperidines as CCR5 modulators SK8762001A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9828420.1A GB9828420D0 (en) 1998-12-23 1998-12-23 CCR5 antagonists useful as anti-hiv agents
GBGB9922009.7A GB9922009D0 (en) 1999-09-18 1999-09-18 CCR5 Modulators
PCT/IB1999/001913 WO2000039125A1 (en) 1998-12-23 1999-12-01 Piperidines as ccr5 modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK8762001A3 true SK8762001A3 (en) 2003-02-04

Family

ID=26314900

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK876-2001A SK8762001A3 (en) 1998-12-23 1999-12-01 Piperidines as CCR5 modulators

Country Status (37)

Country Link
US (1) US7217714B1 (sk)
EP (1) EP1140920A1 (sk)
JP (2) JP3522691B2 (sk)
KR (1) KR20010099931A (sk)
CN (1) CN1150192C (sk)
AP (1) AP2001002187A0 (sk)
AR (2) AR023345A1 (sk)
AU (1) AU769449B2 (sk)
BG (1) BG105709A (sk)
BR (1) BR9916585A (sk)
CA (1) CA2350573C (sk)
CR (1) CR6393A (sk)
CZ (1) CZ20012297A3 (sk)
DZ (1) DZ2978A1 (sk)
EA (1) EA200100588A1 (sk)
EE (1) EE200100344A (sk)
GE (1) GEP20043161B (sk)
HK (1) HK1039942B (sk)
HN (1) HN1999000221A (sk)
HR (1) HRP20010478A2 (sk)
HU (1) HUP0104910A3 (sk)
ID (1) ID29031A (sk)
IL (1) IL143510A0 (sk)
IS (1) IS5941A (sk)
MA (1) MA26715A1 (sk)
NO (1) NO20013149L (sk)
NZ (1) NZ511796A (sk)
OA (1) OA11732A (sk)
PA (1) PA8488101A1 (sk)
PE (1) PE20001371A1 (sk)
PL (1) PL349091A1 (sk)
SK (1) SK8762001A3 (sk)
TN (1) TNSN99253A1 (sk)
TR (2) TR200101867T2 (sk)
UY (1) UY25869A1 (sk)
WO (1) WO2000039125A1 (sk)
YU (1) YU40701A (sk)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6399619B1 (en) 1999-04-06 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
US6248755B1 (en) 1999-04-06 2001-06-19 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
EP1118858A3 (en) * 2000-01-12 2003-07-09 Pfizer Limited Assay method
KR100548854B1 (ko) * 2000-05-26 2006-02-02 화이자 인코포레이티드 Ｃｃｒ5 조절제로서의 트리아졸릴 트로판 유도체
US6531484B2 (en) 2000-10-11 2003-03-11 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of CCR5 chemokine receptor activity
US6511994B2 (en) 2000-10-11 2003-01-28 Merck & Co., Inc. Modulators of CCR5 chemokine receptor activity
US6855724B2 (en) 2002-04-08 2005-02-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Tropane derivatives useful in therapy
US7202259B2 (en) 2002-11-18 2007-04-10 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
HU230612B1 (hu) 2002-11-27 2017-04-28 Incyte Corporation Kemokin receptorokat módosító hatású 3-aminopirrolidin-származékok
US7759336B2 (en) * 2002-12-10 2010-07-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compounds and medicinal use thereof
ATE384724T1 (de) 2002-12-13 2008-02-15 Smithkline Beecham Corp Cyclopropylverbindungen als ccr5 antagonisten
US7332508B2 (en) 2002-12-18 2008-02-19 Novo Nordisk A/S Substituted homopiperidine, piperidine or pyrrolidine derivatives
CA2517888C (en) 2003-03-14 2012-05-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
JP4710606B2 (ja) 2003-04-18 2011-06-29 小野薬品工業株式会社 スピロピペリジン化合物およびその医薬用途
EP1786816A4 (en) 2003-09-10 2009-11-04 Virochem Pharma Inc SPIROHYDANTOIN COMPOUNDS AND METHODS FOR MODULATING CHEMOKINE RECEPTOR ACTIVITY
WO2005044192A2 (en) * 2003-10-28 2005-05-19 Amgen Inc. Triazole compounds and uses related thereto
BRPI0506548A (pt) 2004-01-30 2007-05-02 Euro Celtique Sa métodos para produzir compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina
TW200610761A (en) * 2004-04-23 2006-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TWI396686B (zh) 2004-05-21 2013-05-21 Takeda Pharmaceutical 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法
PT1761542E (pt) 2004-06-09 2008-03-26 Hoffmann La Roche Derivados de octa-hidro-pirrolo[3,4-c) pirrole e o seu uso com agentes antivirais
SE0401656D0 (sv) * 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1764362A4 (en) * 2004-06-30 2009-12-30 Banyu Pharma Co Ltd DERIVATIVES OF BIARYLES
TWI400232B (zh) 2004-09-13 2013-07-01 Ono Pharmaceutical Co 含氮雜環衍生物及以該含氮雜環衍生物為有效成分之藥劑
GB0510141D0 (en) * 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B3
GB0510139D0 (en) * 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
US20110052612A1 (en) 2005-05-31 2011-03-03 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Spiropiperidine compound and medicinal use thereof
US7665658B2 (en) 2005-06-07 2010-02-23 First Data Corporation Dynamic aggregation of payment transactions
JP2008543858A (ja) * 2005-06-15 2008-12-04 ジェンザイム・コーポレーション ケモカインレセプター結合化合物
WO2006136917A1 (en) * 2005-06-22 2006-12-28 Pfizer Limited Triazolylpiperidine derivatives and use thereof in therapy
HUP0500920A2 (en) * 2005-10-05 2007-07-30 Richter Gedeon Nyrt Oxadiazole derivatives, process for their preparation and their use
EP1940781A1 (en) 2005-10-19 2008-07-09 F.Hoffmann-La Roche Ag Phenyl-acetamide nnrt inhibitors
ES2427989T3 (es) 2005-10-28 2013-11-05 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compuesto que contiene un grupo básico y uso del mismo
PL1961744T3 (pl) 2005-11-18 2013-09-30 Ono Pharmaceutical Co Związek zawierający grupę zasadową oraz jego zastosowanie
EP1963303A2 (en) * 2005-12-08 2008-09-03 Pfizer Limited Chemical compounds
CA2644368A1 (en) 2006-03-10 2007-09-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenated heterocyclic derivative, and pharmaceutical agent comprising the derivative as active ingredient
JP5257068B2 (ja) 2006-05-16 2013-08-07 小野薬品工業株式会社 保護されていてもよい酸性基を含有する化合物およびその用途
WO2008016006A1 (en) 2006-07-31 2008-02-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having cyclic group bound thereto through spiro binding and use thereof
MX2009001198A (es) 2006-08-16 2009-02-11 Hoffmann La Roche Inhibidores no nucleosidicos de la transcriptasa inversa.
WO2008071587A2 (en) 2006-12-13 2008-06-19 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-(piperidin-4-yl)-4-phenoxy- or phenylamino-pyrimidine derivatives as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
WO2009010480A1 (en) * 2007-07-13 2009-01-22 Euroscreen S.A. 1-{2-[(diphenyl)amino]-ethyl}-piperidine-4-carboxylic acid benzylamide derivatives and related compounds as ccr5 agonists for the treatment of immune and inflammatory diseases
EP2433936A1 (en) 2007-08-31 2012-03-28 Purdue Pharma LP Substituted-quinoxaline-type-piperidine compounds and the uses thereof
WO2010129351A1 (en) 2009-04-28 2010-11-11 Schepens Eye Research Institute Method to identify and treat age-related macular degeneration
UY33110A (es) 2009-12-23 2011-07-29 Ironwood Pharmaceuticals Inc Moduladores de CRTH2
WO2012009134A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Crth2 modulators
WO2012009137A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Crth2 modulators
US20140271680A1 (en) 2011-08-12 2014-09-18 Universite Paris-Est Creteil Val De Marne Methods and pharmaceutical compositions for treatment of pulmonary hypertension
CN103420998A (zh) * 2012-05-16 2013-12-04 苏州爱斯鹏药物研发有限责任公司 一种新型噁二唑衍生物的合成方法
CN104744451A (zh) * 2013-12-30 2015-07-01 中国科学院上海药物研究所 一种1-(3-氨基丙基)取代环状胺类化合物、其制备方法、药物组合物及用途
CN110628021B (zh) * 2019-09-23 2022-03-18 北京理工大学 一种侧链型磺化聚喹喔啉及其质子交换膜
CN110759902B (zh) * 2019-11-01 2022-04-22 海南一龄医疗产业发展有限公司 Set8赖氨酸甲基转移酶抑制剂及其制备方法和用途
US11629196B2 (en) 2020-04-27 2023-04-18 Incelldx, Inc. Method of treating SARS-CoV-2-associated hypercytokinemia by administering a human monoclonal antibody (PRO-140) that inhibits CCR5/CCL5 binding interactions
CN113999103A (zh) * 2021-11-26 2022-02-01 八叶草健康产业研究院(厦门)有限公司 一种α-羟基-环丁烷甲酸的制备方法

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9100505D0 (en) * 1991-01-10 1991-02-20 Shell Int Research Piperidine derivatives
GB9125900D0 (en) 1991-12-05 1992-02-05 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
US5444074A (en) * 1992-04-15 1995-08-22 Merck Sharp & Dohme Limited Piperidine tachykinin receptor antagonists
GB9310713D0 (en) * 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Aryl substituted heterocycles
FR2728166A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Composition topique contenant un antagoniste de substance p
GB9502644D0 (en) * 1995-02-10 1995-03-29 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
GB9523526D0 (en) * 1995-11-17 1996-01-17 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
WO1997024325A1 (en) * 1995-12-28 1997-07-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. DIPHENYLMETHANE DERIVATIVES AS MIP-1α/RANTES RECEPTOR ANTAGONISTS
CA2259927A1 (en) * 1996-07-12 1998-01-22 Leukosite, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US6323206B1 (en) * 1996-07-12 2001-11-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
WO1998025617A1 (en) 1996-12-13 1998-06-18 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as modulators of chemokine receptor activity
AU5604998A (en) 1996-12-13 1998-07-03 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
AU5803398A (en) 1996-12-13 1998-07-03 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
JP2001508798A (ja) 1997-01-21 2001-07-03 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ケモカインレセプター活性のモジュレーターとしての３，３−二置換ピペリジン類
AU8576098A (en) 1997-07-25 1999-02-16 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity
IL125658A0 (en) * 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
AU9206798A (en) 1997-08-28 1999-03-16 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine and piperidine modulators of chemokine receptor activity
AR013669A1 (es) * 1997-10-07 2001-01-10 Smithkline Beecham Corp Compuestos y metodos
EP1047675A1 (en) * 1998-01-21 2000-11-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
PE20001420A1 (es) * 1998-12-23 2000-12-18 Pfizer Moduladores de ccr5
US6511994B2 (en) * 2000-10-11 2003-01-28 Merck & Co., Inc. Modulators of CCR5 chemokine receptor activity

Also Published As

Publication number Publication date
BR9916585A (pt) 2001-10-16
IS5941A (is) 2001-05-15
AP2001002187A0 (en) 2001-06-30
UY25869A1 (es) 2001-08-27
CZ20012297A3 (cs) 2002-09-11
IL143510A0 (en) 2002-04-21
AR023345A1 (es) 2002-09-04
HRP20010478A2 (en) 2002-06-30
DZ2978A1 (fr) 2004-07-04
CA2350573A1 (en) 2000-07-06
JP3522691B2 (ja) 2004-04-26
KR20010099931A (ko) 2001-11-09
JP2004099618A (ja) 2004-04-02
JP2002533461A (ja) 2002-10-08
NO20013149D0 (no) 2001-06-22
TNSN99253A1 (fr) 2005-11-10
HK1039942B (zh) 2004-12-03
NZ511796A (en) 2003-11-28
CN1331691A (zh) 2002-01-16
HK1039942A1 (en) 2002-05-17
PA8488101A1 (es) 2002-02-21
EE200100344A (et) 2002-10-15
HUP0104910A3 (en) 2003-12-29
EP1140920A1 (en) 2001-10-10
TR200200938T2 (tr) 2002-05-21
HN1999000221A (es) 2001-02-02
TR200101867T2 (tr) 2001-11-21
YU40701A (sh) 2004-05-12
ID29031A (id) 2001-07-26
CR6393A (es) 2004-03-24
CN1150192C (zh) 2004-05-19
GEP20043161B (en) 2004-01-26
CA2350573C (en) 2007-01-30
US7217714B1 (en) 2007-05-15
NO20013149L (no) 2001-08-23
AU769449B2 (en) 2004-01-29
OA11732A (en) 2005-05-12
BG105709A (en) 2002-02-28
AU1290400A (en) 2000-07-31
AR023363A1 (es) 2002-09-04
MA26715A1 (fr) 2004-12-20
EA200100588A1 (ru) 2002-02-28
WO2000039125A1 (en) 2000-07-06
HUP0104910A2 (en) 2002-10-28
PL349091A1 (en) 2002-07-01
PE20001371A1 (es) 2000-12-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK8762001A3 (en) Piperidines as CCR5 modulators
KR101078505B1 (ko) 질소 함유 복소환 유도체 및 이들을 유효 성분으로 하는약제
US8193378B2 (en) 2H-chromene compound and derivative thereof
AU2009273105B2 (en) Azole compound
JP2000212159A (ja) Ｃｃｒ５モジュレ―タ―
US8153658B2 (en) Piperidine derivative or salt thereof
JP5837482B2 (ja) ピラゾールオキサジアゾール誘導体
CZ20012298A3 (cs) Azabicykloalkany jako modulátory CCR5
MXPA02011631A (es) Derivados de tropano utiles en terapia.
JP2003501388A (ja) メタロプロテアーゼ阻害剤
KR20100044829A (ko) 아미노피라졸 아미드 유도체
MXPA01006569A (en) Piperidines as ccr5 modulators
TW202346289A (zh) 作為ｇｌｐ—１ｒ促效劑的化合物
WO2003072545A1 (fr) Compose d&#39;amine cyclique et medicament inhibiteur de ccr3 contenant ce compose comme principe actif
MXPA99012102A (en) Aminoazacycloalkanes as ccr5 modulators