CZ20012298A3 - Azabicykloalkany jako modulátory CCR5 - Google Patents

Azabicykloalkany jako modulátory CCR5 Download PDF

Info

Publication number
CZ20012298A3
CZ20012298A3 CZ20012298A CZ20012298A CZ20012298A3 CZ 20012298 A3 CZ20012298 A3 CZ 20012298A3 CZ 20012298 A CZ20012298 A CZ 20012298A CZ 20012298 A CZ20012298 A CZ 20012298A CZ 20012298 A3 CZ20012298 A3 CZ 20012298A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
azabicyclo
group
benzimidazol
oct
phenylpropyl
Prior art date
Application number
CZ20012298A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ300926B6 (cs
Inventor
Duncan Robert Armour
David Anthony Price
Blanda Luzia Christa Stammen
Anthony Wood
Manoussos Perros
Martin Paul Edwards
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9828420.1A external-priority patent/GB9828420D0/en
Priority claimed from GBGB9921375.3A external-priority patent/GB9921375D0/en
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ20012298A3 publication Critical patent/CZ20012298A3/cs
Publication of CZ300926B6 publication Critical patent/CZ300926B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/08—Bridged systems

Description

Azabicykloalkany jako modulátory CCR5
Oblast techniky
Vynález se týká nových chemických sloučenin. Tyto sloučeniny se používají zejména, ale nikoliv výlučně, jako farmaceutika, zvláště jako modulátory CCR5.
Vynález se týká také formulací nebo dávkovačích forem, které tyto sloučeniny obsahují, použití sloučenin při výrobě farmaceutických formulací nebo dávkovačích forem a způsobů léčení, zejména léčení zánětlivých chorob a stavů, způsobů léčení a prevence infekci HIV-1 a infekcí geneticky příbuznými retroviry.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou modulátory, zejména antagonisty, aktivity receptorů chemokinů CCR5, zvláště těch receptorů, které se nacházejí na površích některých buněk v lidském organismu. Modulátory receptoru CCR5 mohou být užitečné při léčení a prevenci různých zánětlivých chorob a stavů a při léčení a prevencí infekcí HIV-1 a infekcí geneticky příbuznými retroviry.
Název chemokiny představuje zkratku výrazu chemotaktické cytokiny. Chemokiny zahrnují velkou rodinu proteinů se společnými důležitými strukturními znaky, které vykazují schopnost atrahovat leukocyty. Jako faktory chemotaxe leukocytů chemokiny hrají nepostradatelnou úlohu při atrahování leukocytů k různým tělesným tkáním, což je proces nezbytný jak pro zánět, tak pro odpověď těla na infekci. Jelikož chemokiny a jejich receptory hrají ústřední úlohu v patofyziologii zánětlivých a infekčních chorob, jsou činidla aktivní při modulaci, přednostně antagonizaci, aktivity chemokinů a jejich receptorů užitečná při terapeutickém léčení takových zánětlivých a infekčních chorob.
Receptor chemokinů CCR5 je v souvislosti s léčením zánětlivých a infekčních chorob zvláště důležitý. CCR5 je receptor chemokinů, zejména makrofágových zánětových proteinů (MIP), označovaných jako ΜΙΡ-Ια a MIP-Ιβ, a proteinu, který je regulován na základě aktivace a je exprimován a sekretován normálními T-buňkami (RANTES). Vztah mezi modulátory, zejména antagonisty aktivity CCR5 a terapeutická užitečnost při léčení zánětů a infekcí HIV, jakož i způsob, kterým lze takový vztah demonstrovat, jsou podrobněji popsány dále.
V současné době probíhá základní výzkum různých tříd modulátorů aktivity receptorů chemokinů, zejména modulátorů aktivity receptorů chemokinů CCR5. Reprezentativní popis je podán v patentové přihlášce WO 98/25617 (Mills et al.), která se týká substituovaných arylpiperazinů jako modulátorů aktivity receptorů chemokinů. Látky popsané ve WO 98/25617 se však neshodují s látkami podle tohoto vynálezu, a ani se jim nepodobají. Další popisy je možno nalézt ve WO 98/025605; WO 98/025604; WO 98/002151; WO 98/004554; a WO 97/024325.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny, které je účelně možno považovat sloučeniny, které obsahují čtyři nezávisle proměnné regiony, čteno zleva do prava: Region alfa, Region beta, Region gamma a Region delta, obecného vzorce I [Region a^faJ-[Region beta] [Region gamma]-[Region delta] (I) a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčivové deriváty.
···· ··· ···· • ·· ····· ·· ·
Sloučeniny podle vynálezu mohou být selektivními inhibitory receptorů CCR5 a mají nepeptidylovou strukturu.
Sloučeniny znázorněné obecným vzorcem I mohou obsahovat jedno či více stereogenních center. Do rozsahu vynálezu spadají uvedené sloučeniny jak v oddělených, tak neoddělených formách. Oddělené formy je možno získat za použití obvyklých způsobů, například asymetrické syntézy, vysoce účinné kapalinové chromatografie na chirální stacionární fázi nebo chemickým optickým štěpením přes tvorbu vhodných solí nebo derivátů. Oddělené opticky aktivní formy látek podle vynálezu, jakož i jejich racemické směsi, se obvykle budou lišit ve svých biologických vlastnostech vzhledem ke konformaci aktivního místa enzymu, receptorů atd., která je závislá na chiralitě.
V následujícím textu jsou uvedeny podrobnosti o konkrétních významech každého z uvedených regionů. Z důvodů systematického a prostorově úsporného vyjádření těchto podrobností je každá hlavní skupina regionu uvedena s jedinou pomlčkou a další členění v rámci hlavní skupiny je podle potřeby vyjádřeno pomocí dvou, tří, čtyř atd. pomlček.
V tomto popisu a nárocích je odkazy na rozmezí nebo třídy skupin, například na alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, třeba chápat tak, že vyjadřují popis a odkaz na každý z členů takového rozmezí nebo třídy, včetně isomerů.
Předmětem vynálezu tedy jsou sloučeniny obecného vzorce I
Ι-Region aX^a-l-[Region ř>eta]-[Regíon 9ammal-[Region delta] (I) kde
Γ R L egion alfa] je zvolen ze souboru sestávajícího ze
- A. složek tvořených arylheterocyklylovýini substituenty zahrnuj ících — 1. hetero-fenylmethylenové zbytky parciálního vzorce (1.0.0)
kde
--- hvězdička označuje místo připojení zbytku parciálního vzorce (1.0.0) k Regionu beta definovanému dále;
--- R představuje clen zvolený ze souboru sestávajícího z přímé vazby; -O-; -C(=0)-; -NR4-; a -S(=0) ; kde ť
---- R4 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku;
--- R6 představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z vodíku; alkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku; alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku; -CN; -OH; a -C(=O)NH2;
--- j představuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2;
--- m představuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2;
• · · ·
--- R7 a R8 je každý nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z -F; , -Cl; -CO2R4; -OH; -CN; -CONR4aR4b; -NR4aR4b~; -NR4aC(=O)R4b; -NR4aC(=O)OR4b; -NR4aS(=0)pOR4 b;
-S(=O)pNR4aR4b; alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž tato alkylskupina a alkoxyskupina je substituována O až 3 substituenty nezávisle zvolenými z fluoru a chloru; alkoxykarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části; alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části a alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části; kde
---- P představuje celé číslo zvolené z O, 1 a 2;
---- R4a a R4b je každý nezávisle zvolen z vodíku a alkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku;
--- zbytek parciálního vzorce 1.0.1
(1.0.1) v parciálním vzorci 1.0.0 představuje monocyklickou heterocyklickou skupinu nebo bicyklický benzoanelovaný kruhový systém obsahující uvedenou heterocyklickou skupinu, přičemž tato heterocyklická skupina obsahuje celkem 5 nebo 6 členů, z nichž jeden nebo dva jsou atomy dusíku, přičemž případný druhý atom dusíku je znázorněn jako [N]; přičemž tato heterocyklická skupina nebo kruhový systém jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z pyrrolyl-; pyrazolyl-; imidazolyl-; pyridyl-; pyrazinyl-; pyrimidinyl-; pyridazinyl-; piperazinyl-; indolyl-; indazolidinyl-; benzimidazolyl-; chinolyl-; isochinolyl- a chinazolinylskupiny; kde ' ' R a představuje člen zvoleny ze souboru sestávajícího z vodíku; fluoru; chloru; -CO2R4; oxo; -OH; CN; NH2; NH-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku; N-dialkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; -CF3; alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; alkenylskupiny se 2 až 4 atomy uhlíku; alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku; a fenylskupiny; přičemž tato alkyl-, alkenyl-, alkoxy-, cykloalkyl- a fenylskupina je substituována 0 až 2 substituenty R9; kde
Q
R představuje člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z fluoru; chloru; -CO2R4; -OH; kyanoskupiny; -CONR4 aR4b; -NR4aR4b~; -NR4aC(=O)R4b; -NR4aC(=O)OR4b; -NR4aS(=O)pOR4 b; -S(=O)pNR4aR4b; alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, včetně dimethylskupiny, a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž tato alkylskupina a alkoxyskupina je každá nezávisle substituována 0 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z fluoru a chloru; alkoxykarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části; alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části a alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části;
R b chybí nebo představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z vodíku; alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; alkenylskupiny se 2 až 4 atomy uhlíku; alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku; cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku; a fenylskupiny; přičemž tato alkyl-, alkenyl-, alkoxy-, cykloalkyl- a fenylskupina je substituována 0 až 2 substituenty R9; kde R9 je definován výše, přičemž volba jeho významu je nezávislá na významu zvoleném při předchozím výskytu R9; a
2. heterofenylmethylenové zbytky parciálního vzorce 1.1.0
---kde
(1.1.0)
--- hvězdička; R5; R6; R7; R8; j a m jsou definovány výše, přičemž volba jejich významu je vždy nezávislá na významu zvoleném při jejich předchozím výskytu;
--- zbytek parciálního vzorce 1.1.1
(1.1.1) v parciálním vzorci 1.1.0 představuje
---- a) monocyklickou heterocyklickou skupinu obsahující celkem 5 nebo 6 členů, z nichž jeden představuje atom dusíku a Q je zvolen z atomu kyslíku a síry, přičemž síra může popřípadě být v sulfonátové formě -S(=O)2; přičemž tato heterocyklická skupina je zvolena ze souboru sestávajícího z oxazolyl-; oxazolidinyl-; isoxazolyl-; thiazolyl-; thiazolidinyl-; isothiazolyl-; morfolinyl- a thiomorfolinylskupiny; nebo • · · · · · · · • · · ♦ · · · ·
b) monocyklickou heterocyklickou skupinu obsahující celkem 5 nebo 6 členů, z nichž dva představují dusík a třetí nebo čtvrtý člen je nezávisle zvolen z dusíku, kyslíku a síry, přičemž síra může popřípadě být v sulfonátové formě, -S(=0)2; přičemž tato heterocyklická skupina je zvolena ze souboru sestávajícího z triazolyl-; triazinyl-; tetrazolyl-; oxadiazolyl- a thiadiazolylskupiny; a
Ί O z
R a představuje clen zvolený ze souboru sestávajícího z vodíku; fluoru; chloru; -CO2R4; oxo; -OH; CN; NH2; NH-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku; N-dialkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; -CF3; alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; alkenylskupiny se 2 až 4 atomy uhlíku; alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku; cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku; a fenylskupiny; přičemž tato alkyl-, alkenyl-, alkoxy-, cykloalkyl- a fenylskupina je substituována 0 až 2 substituenty R11; kde ί q
R představuje clen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z fluoru; chloru; -CO2R4; -OH; -CN; -CONR4 aR4b; -NR4aR4b; -NR4aC(=O)R4b; -NR4aC(=O)OR4b; -NR4aS(=O)pR4 b; -S(=O)pNR4aR4b; alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, včetně dimethylskupiny, a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž tato alkylskupina a alkoxyskupina je každá nezávisle substituována 0 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z fluoru a chloru; alkoxykarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části; alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části a alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části;
Ί O z
R b představuje clen zvolený ze souboru sestávajícího z vodíku; alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku;
• · · · · · · «··· • ·« · · ♦ φ * · · · • · « « · ·« ··· · * ··· · · · · ··· • · 9 *· 9 9 · · « · · * * · alkenylskupiny se 2 až 4 atomy uhlíku; alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku; cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku; C(=0)-alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; S(=0)2-alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a fenylskupiny; přičemž tato alkyl-, alkenyl-, alkoxy-, cykloalkyl- a fenylskupina je substituována 0 az 2 substituenty R ; kde R je definován výše, přičemž volba jeho významu je nezávislá na významu zvoleném při předchozím výskytu R11;
- B. (substituovaného) amidoarylového nebo -heterocyklylo- vého zbytku zvoleného ze souboru sestávajícího z — 1. alkyl-, alkenyl- a alkynylsubstituovaných amidoarylo- vých zbytků parciálního vzorce 2.0.0
(2.0.0) kde
--- hvězdička, R4 a R6 jsou definovány výše, přičemž volba jejich významu je nezávislá na významu zvoleném při jejich předchozím výskytu;
--- A představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z
---- 1. zbytku parciálního vzorce 2.0.3
(2.0.3) ·<· «** · · ·· *φ • » · · φ φ 9 • Φ Ί » » Φ * · · *
- 10 kde
-----R7; R8 a m jsou definovány výše, přičemž volba jejich významu je nezávislá na významu zvoleném při jejich předchozím výskytu; a hvězdička označuje místo připojení zbytku A ke zbývajícím částem parciálního vzorce 2.0.0
---- 2. zbytku parciálního vzorce 2.0.4 rK (R (2.0.4) (A), který představuje monocyklickou heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z pyrrolyl-; pyrazolyl-; imidazolyl-; pyridyl-; pyrazinyl- a pyrimidinylskupiny; kde R12a a R12b jsou definovány výše, ale volba jejich významu je nezávislá na významu zvoleném při jejich předchozím výskytu; a hvězdička označuje místo připojení zbytku A k ostatním, zbývajícím, částem parciálního vzorce 2.0.0;
---- 3. zbytku parciálního vzorce 2.0.5
(2.0.5) který představuje
--- a) monocyklickou heteroaromatickou skupinu obsahující celkem 5 členů, z nichž jeden představuje atom • ·
dusíku a Q je zvolen z kyslíku a síry, přičemž síra může popřípadě být v sulfonátové formě, -S(=0)2;
přičemž tato heterocyklická skupina je zvolena ze souboru sestávajícího z oxazolyl-; isoxazolyl-;
thiazolyl-; a isothiazolylskupiny; nebo
---- b) monocyklickou heterocyklickou skupinu obsahující celkem 5 nebo 6 členů, z nichž dva představují dusík a třetí nebo čtvrtý člen je nezávisle zvolen z dusíku, kyslíku a síry, přičemž síra může popřípadě být v sulfonátové formě, -S(=0)2; přičemž tato heterocyklická skupina je zvolena ze souboru sestávajícího z triazolyl-; triazinyl-; tetrazolyl-; oxadiazolyl- a thiadiazolylskupiny; a kde
----- R a, R b a 1 jsou definovaný výše, pricemz volba významu všech uvedených substituentů je nezávislá na významu zvoleném při jejich předchozím výskytu; a hvězdička označuje místo připojení zbytku A k ostatním, zbývajícím, částem parciálnho vzorce 2.0.2;
--- R5 a představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z přímé vazby; skupiny -C(=O)- a -S(=O)2~;
--- W1 představuje (1) přímou vazbu; (2) v případě, že R5a představuje -C(=O)- nebo -S(=O)2, W1 představuje přímou vazbu nebo -alkylen- s 1 až 3 atomy uhlíku, který je na kterémkoliv jediném atomu uhlíku substituován 0 až 2 substituenty R23, kde R23 představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z -F; -Cl; -CO2R4; -OH; -CN; alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku; a fenylskupiny; přičemž tato alkoxy-, cykloalkyl- a fenylskupina je substituována 0 až 2 substituenty R11; kde R11 je definován výše, přičemž volba významu všech těchto substituentů je nezávislá na • · významech zvolených při jejich předchozích výskytech;
nebo (3) představuje člen nezávisle zvolený ze souboru
- 12 sestávajícího ze zbytků parciálních vzorců 2.0.6 až
2.0.16
(2.0.6) (2.0.7)
(2.0.9) (2.0.10)
(<j>)2 ^s\ « (0), ♦ (O)2
R:
(2.0.12) (2.0.13) (2.0.14)
(2.0.15) (2.0.11)
(2.0.16) kde šipka označuje místo připojení zbytku W1 k atomu dusíku v parciálním vzorci 2.0.0 a hvězdička označuje místo připojení zbytku W1 k ostatním, zbývajícím, částem parciálního vzorce 2.0.0; a R4 má výše uvedený význam, ale je volen nezávisle;
— R24 je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; a
R25 a R26 je každý nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z -OH; alkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku • · substituované 0 až 3 substituenty zvolenými z fluoru; a
OH; a alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku; a
R27 je zvolen ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s až 6 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku a alkynylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, přičemž tato alkyl-, alkenyl- a alkynylskupina je substituována 0 2 R až 3 substituenty R ; kde
R je zvolen ze souboru sestávajícího z fenylskupiny; fluoru nebo chloru; oxoskupiny; hydroxyskupiny;
alkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku; alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku; -C(=O)OR29; -C(=0)(alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku), -S(=0)2(alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku), -C(=O)NR29R30; -NR29R30; -NR29C(=0)R30; -NR29C(=O)OR30; -NR29S(=0)pR30 a -S(=0)2NR29R30; kde
- R a R představuje člen vždy nezávisle zvolený ze souboru sestáváj ícího z vodíku a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku substituované 0 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a chloru;
’. cykloalkylsubstituovaných amidoarylových zbytků parciálního vzorce 2.1.0
(2.1.0)
kde • · • · · · · ·
A; W1; hvězdička; R3 4; R5 a a R6 jsou definovány výše, ale volba významu všech těchto substituentů je nezávislá na významech zvolených při jejich předchozích výskytech;
R32 představuje člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího ze skupiny -(CH2)n-cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, kde n představuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2; přičemž v případě, že n představuje číslo 0, potom je α-atom uhlíku cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku substituován 0 nebo 1 alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylskupinou, přičemž tato alkylskupina nebo fenylskupina je substituována 0, 1 nebo 2 skupinami CH3, OCH3, OH nebo NH2; a v případě, že n představuje číslo 1 nebo 2, potom je výsledný methylen nebo ethylen substituován 0 nebo 1 atomem fluoru; NH2; N(CH3)2; OH; OCH3; alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo fenylskupinou; přičemž tato alkylskupina a fenylskupina je substituována 0, 1 nebo 2 skupinami CH3, OCH3, OH a NH2; a dále, kde uvedená cykloalkylskupina se 3 až 7 atomy.uhlíku je substituovaná 0 az 3 substituenty R ;
8 kde R ma výše uvedený, ale nezávisle zvolený, význam;
3. aryl- a heterocyklicky substituovaných amidoarylových zbytků parciálního vzorce 2.2.0
(2.2.0)
kde • ·
— A; W1; hvězdička; R4 ; R5 a a R6 jsou definovány výše, ale volba významu všech těchto substituentů je nezávislá na významech zvolených při jejich předchozích výskytech;
— R35 je zvolen ze souboru sestávajícího z fenyl-; furyl-; tetrahydrofuryl-; tetrahydropyranyl-; oxetanyl-; thienyl-; pyrrolyl-; pyrrolidinyl-; oxazolyl-; isoxazolyl·-; thiazolyl-; isothiazolyl-; imidazolyl-; pyrazolyl-; oxadiazolyl-; thiadiazolyl-; triazolyl-; pyridyl-; pyrazinyl-; pyridazinyl-; piperazinyl-; pyrimidinyl-; pyranyl-; azetidinyl-; morfolinyl-; parathiazinyl-; indolyl-; indolinyl-; benzo[b]furyl-;
2,3-dihydrobenzofuryl-; benzothienyl-; ΙΗ-indazolyl-; benzimidazolyl-; benzoxazolyl-; benzisoxazolyl-; benzthiazolyl-; chinolyl-; isochinolyl-; ftalazinyl, chinazolinyl- a chinoxalinylskupiny; přičemž (1) skupina R35 může být substituována na kterémkoliv jednom atomu uhlíku nebo více atomech uhlíku 0 až 3 substituenty R28, kde R28 má výše definovaný, ale nezávisle zvolený,
Q pvýznam; (2) skupina R je, pokud jde o kterýkoliv jeden či větší počet atomů dusíku, které nejsou místy připojení uvedeného arylového nebo heterocyklického zbytku, 0 až 3 substituenty R13^, kde R13 b má výše uvedený význam, ale je volen nezávisle; a (3) skupina R35 je/ pokud jde o kterýkoliv atom síry, který není místem připojení uvedeného heterocyklického zbytku, substituována 0 nebo 2 atomy kyslíku;
[Region beta3 představuje alkylové můstkové seskupení parciáního vzorce 3.0.0
(3.0.0) kde — hvězdička označuje místo připojení zbytku parciálního vzorce 3.0.0 k Regionu alfa;
— šipka označuje místo připojení zbytku parciálního vzorce 3.0.0 k Regionu gamma;
— R40 a R41 jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z vodíku; alkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, včetně dimethylskupiny; hydroxyskupiny; a alkoxyskupiny s 1 až atomy uhlíku;
[Region gamma] představuje azabicyklický zbytek parciálního vzorce 4.2.0
(4.2.0) — kde — hvězdička označuje místo připojení zbytku parciálního vzorce
4.2.0 k R egionu beta;
— šipka představuje kovalentní vazbu z kteréhokoliv z atomů uhlíku zbytku parciálního vzorce 4.2.0 k R egionu delta;
— W4 představuje přímou vazbu; nebo člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího ze zbytků parciálních vzorců 4.2.1 až 4.2.6
(4-2.1) H2
H2 (4.2.2)
H2 h2 c
h2 (4.2.3)
(4-2.4)
h2 /A N h2 h2 (4.2.5) (4.2.6) • · • ·
---kde
--- představuje člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z vodíku; fenylskupiny; alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku substituované 0 nebo 1 substituentem nezávisle zvoleným z alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku a -CO2R4; cykloalkylskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku; -CO2R4; ->0; C(=0)-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku); -C(=O)NR4aR4b; -S(=0)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku; a alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, kde R4, R4a a R4b mají výše uvedený význam, ale jsou voleny na nezávislém základě;
--- R chybí nebo představuje clen zvolený ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku substituované 0 nebo 1 substituentem nezávisle zvoleným z alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku a -CO2R4, kde R4 má výše uvedený význam; a ->0; přičemž v případě, že je substituent R51 přítomen, je atom dusíku v kvarterní formě; a — k, lam představuje každý číslo zvolené z 0, 1, 2 a 3;
[Region delta3 představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z
- A. pětičlenného heterocyklického zbytku obsahujícího dva atomy dusíku parciálního vzorce 5.0.0 až 5.0.10
(5.0.0) (5.0.1)
(5.0.2) • ·
(5.0.7) (5.0.8) (5.0.10) (5.0.9) kde hvězdička označuje místo připojení zbytků parciálního vzorce 5.0.0 až 5.0.10 k Regionu gamma;
R60b až R60g, r6°k a R60j představuje každý nezávisle člen zvolený ze souboru sestávajícího z vodíku; -CO2R4; -C(=O)NR4aR4b; -S(=0)pNR4aR4b; kde R4, R4a a R4b mají výše uvedený význam, ale jsou voleny na nezávislém základě; ->O; alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části; -alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; skupiny -(CH2)n-(cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku); -alkenylskupiny se 2 až 3 atomy uhlíku; skupiny
-(CH2)n-(fenyl) a -(CH2)n-(HET1), kde n představuje celé číslo nezávisle zvolené z 0, 1 a 2; přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupina, cykloalkylskupina, fenylskupina a heterocyklylová skupina je nezávisle substituována 0 až 3 substituenty R66, kde
- HET-j představuje heterocyklylovou skupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z thienyl-; oxazolyl-; isoxazolyl-; thiazolyl-; isothiazolyl-; pyrazolyl-; oxadiazolyl-; thiadiazolyl-; triazolyl-; pyridyl-; pyrazinyl-; pyrida• ·
zinyl-; pyrimidinyl-; parathiazinyl- a morfolinylskupiny; kde r66 pf-edstavuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z -F; -Cl; -OH; kyanoskupiny; -C(=O)OR68;
-C(=O)NR68R69; -NR68R69; -NR68C(=0)R69; -NR68C(=O)OR69; -NR68S(=O)2R69; -S(=0)2NR68R69; alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, včetně dimethylskupiny, a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; přičemž tato alkylskupina a alkoxyskupina je každá nezávisle substituována 0 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z fluoru a chloru; alkoxykarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části; alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části; a alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části; kde
- R68 a R69 představuje vždy člen zvolený ze souboru sestávajícího z vodíku a alkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku;
R61a; R61d; R61e; a κ6\ až r611'* R64a až r641'* R65a až R65c; a R65g až R65^, každý představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z vodíku; -OH; -CF3; kyanoskupiny; -alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku; -C(=0)0R4; -C(=O)NR4aR4b; -NR4aR4b; -NR4aC(=O)R4b; -NR4aC(=O)OR4b; -NR4aS(=O)pR4 b; -S(=0)pNR4aR4b; kde R4, R4a a R4b mají výše uvedený význam, ale jsou voleny na nezávislém základě; -alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; skupiny -(CH2)n-(cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku); -alkenylskupiny se 2 až 3 atomy uhlíku; skupiny -(CH2)n-(fenyl) a - (CH2 )n-(HET-l ) , kde n představuje celé číslo nezávisle zvolené z 0, 1 a 2; přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupina, fenylskupina a heterocyklylová skupina, kde heterocyklylová skupina má výše uvedený význam, • · ·· ·· • · · · • · · · · · • · jsou vždy nezávisle substituovány 0 až 3 substituenty
R66, kde
má výše uvedený význam; nebo
mohou být brány dohromady v párech, které tvoří substituenty označené stejným dolním indexem, spolu se zbývajícími částmi zbytků parciálních vzorců 5.0.0 až 5.0.2, a 5.0.6 až 5.0.8 za vzniku anelovaného bicyklického systému zahrnujícího člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z benzimidazolyl-; purinyl-, tj. imidazopyrimidinyl-; a imidazopyridylskupiny; přičemž tento anelovaný bicyklický systém je nezávisle substituován 0 až 3 substituenty R66, kde R66 má výše uvedený význam, ale je volen nezávisle;
B. (substituovaných)-amidových, karbamátových nebo močovinových zbytků zvolených ze souboru sestávajícího z
1. alkyl-, cykloalkyl- a alkenyl-(substituovaných)amidových, karbamátových nebo močovinových zbytků parciálního vzorce 5.1.0
(5.1.0)
- kde hvězdička má výše uvedený význam;
3
R představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z vodíku a alkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku;
ς
- W je zvolen ze souboru sestávajícího ze zbytků parciálního vzorce 5.1.1 až 5.1.12 • ·
(5-1.5) (5.1.6) (5.1.7) (5.1.4)
(5.1.9) (5.1.10) (5.1.11)
- kde šipka označuje místo připojení zbytku W představovaného parciálními vzorci 5.1.1 až 5.1.12 k atomu dusíku v parciálním vzorci 5.1.0; a hvězdička označuje místo připojení zbytku W5 ke zbytku R77 definovanému dále;
- R74 a R75 jsou vždy nezávisle zvoleny ze souboru sestává jího z vodíku; alkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku substituované 0 nebo 1 substituentem nezávisle zvoleným z OH; a alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku; a
R77 představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; alkenylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku; a skupiny -(CH2)n”(cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku), kde n představuje celé číslo 0, 1 nebo 2; přičemž tyto alkyl-, alkenyl- a cykloalkylskupiny v R jsou substituovaný 0 až 3 substituenty R , kde • · • ♦
-- R78 představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z oxoskupiny; -OH; -alkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku;
-alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku; -CF3; -C(=O)OR ;
-C(=O)NR79R80; -NR79R80; -NR79C(=0)R80; -NR79C(=0)OR80;
-NR79S(=O)2R80; a -S(=0)2NR79R80; kde
--- R79 a R80 představuje každý nezávisle člen zvolený ze souboru sestávajícího z vodíku a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; a
2. aryl- a heterocyklyl-(substituovaných)-amidových, karbamátových nebo močovinových zbytků parciálního vzorce 5.2.0
R73 / *—N w5—r82 — kde hvězdička, R73 a W5 mají význam uvedený v definici parciálního vzorce 5.1.0, ale jsou voleny nezávisle; a symboly v definici W5, tj. šipka a hvězdička, mají význam uvedený v definici parciálního vzorce 5.1.0; a — R82 představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z fenyl-, cinnolinyl-, furyl-, thienyl-, pyrrolyl-, oxazolyl-, isoxazolyl-, thiazolyl-, isothiazolyl-, imidazolyl-, imidazolinyl-, pyrazolyl-, pyrazolinyl-, oxadiazolyl-, thiadiazolyl-, triazolyl-, pyridyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl-, parathiazinyl-, indolyl-, isoindolyl-, indolinyl-, benzo[b]furyl-, 2,3-dihydrobenzofuryl-, benzo[b]thiofenyl-, ΙΗ-indazolyl-, benzimidazolyl-, benzthiazolyl-, chinolyl-, isochinolyl-, ftalazinyl-, chinazolinyl- a chinoxalinylskupiny; kde • ·
---- arylové nebo heterocyklylové části jsou substituovány 0 až 3 substituenty R78, kde R78 má výše uvedený význam, ale volený nezávisle;
- C. (substituovaných)-heterocyklylových zbytk zvolených ze souboru sestávajícího z — 1. heterocyklylového zbytku parciálního vzorce 5.3.0
(5.3.0) — kde hvězdička označuje místo připojení zbytku parciálního vzorce 5.3.0 k Regionu gamma; Q představuje dusík, kyslík nebo siru; a — parciální vzorec 5.3.0 představuje
--- a) monocyklickou heterocyklickou skupinu obsahující celkem 5 členů, z nichž jeden představuje atom dusíku a druhý je zvolen z atomu kyslíku a síry, přičemž síra může popřípadě být v sulfonátové formě; přičemž tato heterocyklická skupina je zvolena ze souboru sestávajícího z oxazolyl-; isoxazolyl-; thiazolyla isothiazolylskupiny; nebo
--- b) monocyklickou heterocyklickou skupinu obsahující celkem 5 členů, z nichž dva představují dusík a třetí nebo čtvrtý člen je nezávisle zvolen z atomu dusíku, kyslíku a síry, přičemž síra může popřípadě být v sulfonátové formě, -S(=0)2; přičemž tato heterocyklická skupina je nezávisle zvolena ze
souboru sestávajícího z triazolyl-; tetrazolyl-;
oxadiazolyl-; a thiadiazolylskupiny; a — R9°a a R90^ Představuje každý nezávisle člen zvolený ze souboru sestávajícího z vodíku; -alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části; -alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; skupiny -(CH2)n~(cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku); -alkenylskupiny se 2 až 3 atomy uhlíku; skupiny -(CH2)n~(fenyl) a -(CH2)n-(HET2), kde n představuje celé číslo nezávisle zvolené z 0, 1 a 2; přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupina, cykloalkylskupina, fenylskupina a HET2 jsou
Q Ί nezávisle substituovány 0 až 3 substituenty R , kde
--- j le definován výše, ale je zvolen nezávisle;
--- HET2 představuje heterocyklylovou skupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z thienyl-; oxazolyl-; isoxazolyl-; thiazolyl-; isothiazolyl-; pyrazolyl-; oxadiazolyl-; thiadiazolyl-; triazolyl-; pyridyl-; pyrazinyl-; pyridazinyl-; pyrimidinyl-; parathiazinyl- a morfolinylskupiny; kde
---- R91 je zvolen ze souboru sestávajícího z -F; -Cl; -CO2R4; -oxo; -OH; -CN; -CONR93R94; -NR93R94; -(C=O)-(alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku); -NR93C(=O)R94; -NR93C(=O)OR94; -NR93S(=O)R94; -S(=0)NR93R94; alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, včetně dimethylskupiny, a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; přičemž tato alkylskupina a alkoxyskupina je každá nezávisle substituována 0 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z fluoru a chloru; alkoxykarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části; alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části; a alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části; kde
----- R93 a R94 představuje vždy člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z vodíku a alkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku; a — 2. heterocyklylového zbytku parciálního vzorce 5.4.0
(5.4.0) — kde: R90a a R90b a j mají výše uvedený význam, ale jsou voleny nezávisle.
Upozorňujeme na naše související ještě nevyřízené přihlášky č. P60190WO a P60191WO.
Důležitý aspekt tohoto vynálezu představuje omezení na Region gamma. Výše uvedené přihlášky se týkají jiných omezení obecného vzorce I.
Předmětem vynálezu jsou také farmaceutické formulace a dávkovači formy, které jako aktivní přísadu obsahují sloučeninu obecného vzorce I. Dále je předmětem vynálezu použití sloučenin obecného vzorce I při výrobě formulací nebo dávkovačích forem a způsoby léčení.
[Reg£on alfa] představuje levý konec modulátoru receptoru CCR podle vynálezu. Oblast označená jako Region alfa může obsahovat zbytek zvolený ze substituentů z několika různých tříd, které však jsou všechny považovány za vzájemné isostery, a přednostně takovými isostery jsou.
První třídu složek tvořených substituenty v definici Recftonu alfa (viz odstavec A.) představují hetero26 cyklylfenylmethylenové zbytky podrobněji popsané dále. Do přednostní skupiny heterocyklylfenylmethylenových zbytků (viz odstavec A.l.) patří skupina zahrnující hetero-fenylmethylenové zbytky parciálního vzorce 1.0.0
(1.0.0)
Substituent R5 představuje člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z přímé vazby; -O-; -C(=0)-; -NR4-; a -S(=O)p,· kde R4 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku.
Substituent R8 představuje člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z vodíku; alkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku; alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku; -C(=O)NH2; -CN a -OH. R6 nejvýhodněji představuje vodík, a v této poloze tedy není přítomen žádný nevodíkový substituent.
Parciální vzorec 1.0.0 zahrnuje různé varianty polohových isomerů (nejsou znázorněny), které vznikají v případě, že připadne substituenty R a R jsou odlišné. Substituenty R a R jsou přítomny jednou nebo dvakrat, nebo chybí, což je vyjádřeno pomocí vzorců (R7)n a (R8)m, kde parametr m je definován jako celé číslo zvolené z 0, 1 a 2. V nejvýhodnějších provedeních tohoto vynálezu m představuje číslo 0, ačkoliv v alternativních provedeních m představuje číslo 1.
Substituenty R7 a R8 zahrnují -F;, -Cl; -CO2R4; -OH; -CN; -CONR4aR4b; -NR4aR4b; -NR4aC(=0)R4b; -NR4aC(=O)OR4b; -NR4aS(=O)pOR4 b; -S(=O)pNR4aR4b; alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, včetně dimethylskupiny, a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž každá z těchto alkyl- a alkoxyskupin je nezávisle substituována 0 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z fluoru a chloru; alkoxykarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části; alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části a alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části. Každý ze substituentů R4a a R4b je nezávisle zvolen z vodíku a alkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku. Přednost se dává provedení, kdy substituenty R7 a R8 chybí, tj. m představuje číslo 0, nebo pokud jsou přítomny, představují methylskupinu; cyklopropylskupinu; cyklobutylskupinu; methoxyskupinu; -C00H; -OH; -F; -Cl; -COO(alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku); nebo CF3. Z těchto přednostních významů se přednost dává provedení, p
kdy R a R chybí nebo představuji fluor nebo chlor.
R , jak je definován vzorcem 1.0.0, přednostně představuje přímou vazbu. Alternativně může být zvolen z -O-; -C(=O)-; -NR4-, kde R4 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku; a -S(=0) .
ť
Přítomnost substituentu R12a je v parciálním vzorci 1.0.0 dána hodnotou parametru j, což je celé číslo nezávisle zvolené z 0, 1 a 2. V případě, že j představuje číslo 0, tedy substituent R12a chybí. Pokud j představuje číslo 1 nebo 2, potom může být přítomen jeden substituent R12 a nebo mohou být přítomny dva substituenty R a, pricemz tyto substituenty mohou být připojeny ke kterémukoliv dostupnému atomu uhlíku v parciálním vzorci 1.0.0.
R12 a představuje člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z vodíku; fluoru; chloru; -CO2R4, kde R4
• ·> ·* · · « « * * ♦ ♦ to · * » * »♦ »» představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, jak bylo uvedeno výše; oxo; -OH; -CN; -NH2; NH-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku; N-dialkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; -CF3; alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; alkenylskupiny se 2 až 4 atomy uhlíku; alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku; a fenylskupiny; přičemž tato alkyl-, alkenyl-, alkoxy-, cykloalkyl- a fenylskupina je substituována 0 až 2 substituenty R9; kde R9 představuje člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z fluoru; chloru; -CO2R4, kde R4 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku; -OH; kyanoskupiny; -CONR4aR4b; -NR4aR4b; -NR4aC(=O)R4b; -NR4aC(=O)OR4b; -NR4aS(=O)pR4 b; -S(=O)pNR4aR4b; alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, včetně dimethylskupiny, a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž tato alkylskupina a alkoxyskupina je každá nezávisle substituována 0 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z fluoru a chloru; alkoxykarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části; alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části a alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části.
Pokud je substituent R12a přítomen a je tvořen alkyl-, alkenyl-, alkoxy-, cykloalkyl- nebo fenylskupinou, může být popřípadě sám o sobě substituován dalším substituentem R9, který je nezávisle zvolen z výše uvedených souborů. Zahrnuje zejména alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z fluoru a chloru. Substituent -CF3 je tedy přednostním , Q >
významem R v parciálním vzorci 1.0.0.
Substituent R12 b je připojen přímo k dusíkovému atomu heterocyklické skupiny znázorněné v parciálním vzorci 1.0.0, a jeho přítomnost je dána hodnotou dolního indexu j, která je nezávisle zvolena z 0, 1 a 2. Když j předsta99 ♦ * 9 · * · · ··
Ί 2 ' vuje číslo 0, potom substituent R b chybí. V takovém případě je atom dusíku připojen kovalentní dvojnou vazbou k sousednímu atomu v heterocyklické skupině znázorněné v parciálním vzorci 1.0.0. Když j představuje číslo 1 nebo 2, potom k atomu dusíku heterocyklické skupiny znázorněnému v
Ί O parciálním vzorci 1.0.0 bude připojen jeden substituent R b
Ί 2 nebo k němu budou připojeny dva substituenty R b· V případě, že k němu budou připojeny dva substituenty R b, atom dusíku bude v kvarterni formě. Substituent R b je nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku; alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; alkenylskupiny se 2 až atomy uhlíku; alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku; cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku; a fenylskupiny; přičemž tato alkyl-, alkenyl-, alkoxy-, cykloalkylQ a fenylskupina je substituována 0 až 2 substituenty R ; kde Q
R je definován výše, přičemž jeho zvolený význam je > > Q nezávislý na významu zvoleném při předchozím výskytu R .
Skupina parciálního vzorce 1.0.1
(1.0.1) představuje monocyklickou heterocyklickou skupinu nebo bicyklický benzoanelovaný kruhový systém, který uvedenou heterocyklickou skupinu obsahuje, přičemž tato heterocyklická skupina obsahuje celkem 5 nebo 6 členů, z nichž jeden nebo dva jsou atomy dusíku, přičemž případný druhý atom dusíku je znázorněn jako [N]; přičemž tato heterocyklická skupina nebo kruhový systém jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z pyrrolyl-; pyrazolyl-; imidazolyl-; pyridyl-; pyrazinyl-; pyrimidinyl-; pyridazinyl-;
piperazinyl-; indolyl·-; indazolidinyl-; benzimidazolyl-; chinolyl-; isochinolyl·- a chinazolinylskupiny.
Dusíkaté heterocyklické zbytky parciálního vzorce
1.0.0 vedou k některým z následujících přednostních provedení Regionu alfa, která jsou znázorněna parciálními vzorci 1.0.4 až 1.0.10
(1.0.8) (1.0.9) (1.0.7) (1.0.10)
Další soubor dusíkatých heterocyklických fenylmethylenových zbytků (viz odstavec A.2.) zahrnuje několik subgenerických souborů v rámci parciálního vzorce 1.1.0
(1.1.0) • · • ·
kde hvězdička; R5; R6; R7; R8; j a m mají výše uvedený význam; a
R13a představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z vodíku; fluoru; chloru; -CO2R4; oxo; -OH; CN; NH2; NH-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku; N-dialkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; -CF3; alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; alkenylskupiny se 2 až 4 atomy uhlíku; alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku; cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku; a fenylskupiny; přičemž tato alkyl-, alkenyl-, alkoxy-, cykloalkyl- a fenylskupina je substituována 0 až 2 substituenty R11; kde R11 představuje člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z fluoru; chloru; -CO2R4; -OH; -CN; -CONR4aR4b; -NR4aR4b; -NR4aC(=O)R4b; -NR4aC(=O)OR4b; -NR4aS(=O)pR4 b;
—S(=O)pNR4aR4b; alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, včetně dimethylskupiny, a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž tato alkylskupina a alkoxyskupina je každá nezávisle substituována 0 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z fluoru a chloru; alkoxykarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části; alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části a alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části; a R13 b představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z vodíku; alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; alkenylskupiny se 2 až 4 atomy uhlíku; alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku; cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku; C(=O)-alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; S(=0)2-alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a fenylskupiny; přičemž tato alkyl-, alkenyl-, alkoxy-, cykloalkyl- a fenylskupina je substituována O až 2 substituenty R11; kde R11 je definován výše, přičemž volba jeho významu je nezávislá na významu zvoleném při předchozím výskytu R11.
* • · • · • · • · • · • ·
Zbytek parciálního vzorce 1.1.1
m j . představuje monocyklickou heterocyklickou skupinu obsahující celkem 5 členů, z nichž jeden představuje atom dusíku a Q je zvolen z atomů kyslíku a síry.
Tato heterocyklická skupina může být zvolena ze souboru sestávajícího z oxazolyl-; oxazolidinyl-; isoxazolyl-; thiazolyl-; thiazolidinyl-; isothiazolyl-; morfolinyl- a thiamorfolinylskupiny.
Zbytky parciálního vzorce 1.1.0 obsahující skupinu parciálního vzorce 1.1.1 vedou k následujícím přednostním provedením Regionu alfa až 1.1.9 znázorněným parciálními vzorci 1.1.3
(1.1.3)
(1.1.6)
(1-1.8) (1-1.9)
V alternativním přednostním provedení může být heterocyklická skupina zvolena ze souboru sestávajícího z triazolyl-; triazinyl-; tetrazolyl-; oxadiazolyla thiadiazolylskupiny.
Další přednostní provedení R egionu alfa jsou znázorněna parciálními vzorci 1.1.20 až 1.1.24
F
Nx XN—CH, 'N (1.1.20)
(1.1.22)
(1.1.24)
Jinou třídu zbytků R egionu alfa (viz odstavec B.) představují (substituované)-amidoarylové nebo -heterocyklylové zbytky, které mohou být nezávisle zvoleny z několika skupin, jak je podrobněji popsáno dále.
První takovou třídou (substituovaných)-amidoarylových nebo -heterocyklylových zbytků R egionu alfa jsou zbytky, jejichž amidoarylová nebo -heterocyklylová část je alkyl-, alkenyl- a alkynylsubstituovaná, jak je znázorněno v parciálním vzorci 2.0.0
a (2.0.0)
• · · · kde hvězdička, R4 a R6; a m, R7 a R8 v dále uvedené definici
A, mají výše uvedený význam, jehož volba je však nezávislá na významu zvoleném při jejich předchozím výskytu.
Zbytek A v parciálním vzorci 2.0.0 představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího ze zbytků z několika různých tříd, které jsou popsány dále. První takovou třídu, které se dává přednost, tvoří zbytky parciálního vzorce 2.0.3
R kde R ; R a m jsou definovány výše, přičemž volba jejich významu je nezávislá na významu zvoleném při jejich předchozím výskytu; a hvězdička označuje místo připojení zbytku A k ostatním, zbývajícím částem parciálního vzorce 2.0.0.
Další význam zbytku A je znázorněn parciálními vzorci 2.0.4 a 2.0.5. Zbytek parciálního vzorce 2.0.4
(2.0.4) představuje monocyklickou heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z pyrrolyl-; pyrazolyl-; imidazolyl-; pyridyl-; pyrazinyl- a pyrimidinylskupiny. Symboly R12a a R12b, a dolní index j, který určuje jejich přítomnost, jsou definovány výše - s tou výjimkou, že j představuje číslo 0 nebo 1 - ale volba jejich významu je nezávislá na významu zvoleném při jejich předchozím výskytu; a hvězdička označuje místo připojení zbytku A k ostatním, zbývajícím, částem parciálního vzorce 2.0.0.
• ·
Zbytek parciálního vzorce 2.0.5
představuje monocyklickou heteroaromatickou skupinu obsahující celkem 5 členů, z nichž jeden představuje atom dusíku a Q je zvolen z kyslíku a síry, přičemž síra může popřípadě být v sulfonátové formě, -S(=0)2. Tato heterocyklická skupina může být zvolena ze souboru sestávajícího z oxazolyl-; isoxazolyl-; thiazolyl-; isothiazolyl-; triazolyl-; triazinyl-; tetrazolyl-; oxadiazolyl- a thiadiazolylskupiny. Symboly R13a a R13b, a dolní index j, který určuje jejich přítomnost, jsou definovány výše, ale volba jejich významu je nezávislá na významu zvoleném při jejich výskytu v předchozích parciálních vzorcích, s tou výjimkou, že j představuje číslo 0 nebo 1; a hvězdička označuje místo připojení zbytku A k ostatním, zbývajícím, částem parciálního vzorce 2.0.0.
Skupina R5a je zvolena ze souboru sestávajícího z přímé vazby; skupiny -C(=O)- a -S(=0)2-. V přednostním provedení R5a představuje přímou vazbu. V případě, že R5 a představuje skupinu -CO- nebo -SO2-, je dvojvazný zbytek Wx definován tak, aby přídavně zahrnoval význam přímé vazby.
V parciálním vzorci 2.0.0 je R27 zvolen ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku a alkynylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, přičemž tato alkyl-, alkenyl- a alkynylskupina je substituována 0 až 3 substituenty R28; kde R28 je zvolen ze souboru sestávajícího z fluoru; chloru; oxoskupiny;
• · ·· · · :··. . : ··”: · : : .· hydroxyskupiny; alkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku; alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku; -C(=O)OR29; -C(=0)(alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku), -S(=O)2(alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku), -C(=0)NR29R30; -NR29R30; -NR29C(=0)R30;
-NR29C(=O)OR30; -NR29S(=O)2R30 a -S(=0)2NR29R30; kde R29 a R30 je každý nezávisle zvolen z vodíku a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku.
W1 představuje člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího ze zbytků parciálních vzorců 2.0.6 až 2.0.16
A. O A' R25 0 R25 /A «
(2.0.6) (2.0.7) (2.0.8)
Az O R25 . R24 A-f r” r
(2.0.19) (2.0.10) (2.0.11)
«j»! * R25 Já (<?)2 R25 R26 A- AA
(2.0.12) (2.0.13) (2.0.14) (2.0.15) (2.0.16)
kde š ipka označuje místo připojeni zbytku Wx k atomu dusíku
v parciálním vzorci 2.0.0 a hvězdička označuje místo připo-
jení zbytku W1 ke zbytku R27, který představuje zbývající
části parciálního vzorce 2.0.0; a R25 a R26 je každý nezá-
visle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku; alkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku substituované 0 nebo 1 substituentem zvoleným z fluoru a OH; a alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku.
Můstkové seskupení -N(R4)-W1- může alternativně tvořit nebo obsahovat několik různých funkčních skupin. První a nejvýhodnější z těchto funkčních skupin je amidová funkční skupina, kterou lze vyjádřit jako -NR4-C(=O)-. Jako funkční skupiny jiných typů je možno uvést skupiny sulfonamido a ureido v rozsahu parciálních vzorců 2.0.6 a 2.0.16.
Jako přednostní alkylové a alkenylová skupiny v definici R27 je možno uvést methyl-, ethyl-, isopropyl-, terc-butylskupinu a propenylskupinu (allylskupinu). Tyto alkylové a alkenylové skupiny mohou být substituovány 0 až 3 substituenty R6°. V přednostním provedeni je takovým substituentem jediný substituent nezávisle zvolený z F, Cl, OH, cf3, ch3, och3, cn, nhch3, n(ch3)2, nhcoch3, nch3(coch3) a NH2. Jako přednostní skupiny parciálního vzorce 2.0.0, které vytvářejí Region alfa, je tedy možno uvést zbytky parciálních vzorců 2.0.30 až 2.0.36
í2-0·34) (2.0.35) (2.0.36) • ·
- 38 Druhou třídu (substituovaných)-amidoarylových zbytků zahrnující R egion alfa, jsou zbytky, jejichž amidoarylová část je substituována skupinou -(cykloalkyl) nebo -alkyl(cykloalkyl), jak je znázorněno v parciálním vzorci 2.1.0
A
(2.1.0)
kde A; W1; hvězdička; R4; R5a a R6 a m, R7 a R8 uvedené v následující definici A, jsou definovány výše, ale volba významu všech těchto substituentů je nezávislá na významech zvolených při jejich předchozích výskytech. R představuje člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího ze skupiny -(CH2)n-cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, kde n představuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2; přičemž v případě, že n představuje číslo 0, potom a-atom uhlíku cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku je popřípadě substituován substituentem zvoleným z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylskupiny, přičemž tato alkylskupina nebo fenylskupina je popřípadě substituována 1 nebo 2 skupinami zvolenými z CH3, OCH3, OH nebo NH2;
a v případě, že n představuje číslo 1 nebo 2, je výsledná methylenová nebo ethylenová skupina popřípadě substituována substituentem zvoleným z fluoru; chloru; CN; NH2; N(CH3)2; OH; OCH3; alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; a fenylskupiny. Základní cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v definici R32 může být také substituována 0 až 3 substituenty R28; kde R28 má význam uvedený výše v definici parciálního vzorce 2.0.0 v souvislosti se substituenty pro skupinu R27, který je však volen nezávisle.
• 4
Jako příklady cykloalkylskupin a alkylcykloalkylO n skupin v definici R je možno uvést cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl-, cyklopropylmethyl-, cyklobutylethyl-, cyklopentylpropmethyl- a cyklopentylmethylskupinu. Jako výhodnější jediné substituenty těchto cykloalkyl- a alkylcykloalkylskupin lze uvést fluor, chlor a CN, zejména OH, OCH3 a NH2. Jako skupiny parciálního vzorce 2.1.0, které jsou přednostním provedením Regionu alfa, je možno uvést skupiny parciálního vzorce 2.1.3 až
2.1.10
Třetí třídu (substituovaných)-amidoarylových zbytků Regionu aX^a tvoří zbytky, jejichž amidoarylová část je arylsubstituovaná, a heterocyklyl-substituované amidoarylové zbytky parciálního vzorce 2.2.0 ·· · ···· • · · ·· • · ·· ·· ·· ·· kde A; W1; hvězdička; R4; R5 a; R6; a m, R7 a R8 v definici A jsou definovány výše, ale volba významu všech těchto substituentů je nezávislá na významech zvolených při jejich předchozích výskytech.
R3^ může být zvolen ze souboru sestávajícího z fenyl-; furyl-; tetrahydrofuryl-; tetrahydropyranyl-; oxetanyl-; thienyl-; pyrrolyl-; pyrrolidinyl-; oxazolyl-; isoxazolyl-; thiazolyl-; isothiazolyl-; imidazolyl-; imidazolinyl-; pyrazolyl-; pyrazolinyl-; oxadiazolyl-; thiadiazolyl-; triazolyl-; pyridyl-; pyrazinyl-; pyridazinyl-; piperazinyl-; pyrimidinyl-; pyranyl-; azetidinyl-; morfolinyl-; parathiazinyl-; indolyl-; isoindolyl-; 3H-indolyl-; indolinyl-; benzo[b]furyl-;
2,3-dihydrobenzofuryl-; benzothienyl-; ΙΗ-indazolyl-; benzimidazolyl-; benzoxazolyl-; benzisoxazolyl-; benzthiazolyl-; benzoxdiazolyl-; chinolyl-; isochinolyl-; ftalazinyl, chinazolinyl- a chinoxalinylskupiny.
R3^ přednostně představuje fenyl-; pyrrolyl-; oxazolyl-; imidazolyl-; pyridyl-; pyrimidinyl-; triazolyl-; indolyl-; benzimidazolyl-; benzotriazolyl-; chinolyl-; thienyl-; furfuryl-; benzofuryl-; thiazolyl-; oxazolyl-; isoxazolyl-; oxadiazolyl-; a benzoxazolyl- a benzoxadio p: azolylskupinu. Ve výhodnějším provedení R představuje tetrahydropyranyl-; oxetanyl-; azetidinyl- nebo tetrahydrof urylskupinu. Skupina R35 může být substituována 3 • 4
• · · • · · · · • · · · • · · ·
OO OQ substituenty R , kde R ma význam uvedený výše, který je však volen nezávisle.
Jako alternativní arylové a heterocyklylové skupiny, které spadají do rozsahu R35, lze uvést fenyl-; pyrrolyl-; imidazolyl-; pyridyl-; oxazolyl-; furyl- a benzofurylskupinu. Přednostními jedinými nebo dvojnásobnými substituenty pro tyto skupiny jsou -CN; -F; -Cl; -CONH2; -CH3; -CF3 a -OCH3.
Jako skupiny parciálního vzorce 2.2.0, které představují přednostní provedení Regionu alfa, je možno uvést skupiny parciálních vzorců 2.2.3 až 2.2.14
(2.2.11)
(2.2.13)
(2.2.12) (2.2.14) • ♦
- 42 [Region beta] může být považován za levý konec znázorněné molekuly podle vynálezu a zahrnuje můstkové seskupení spojující Region alfa a Region gamma, které jsou popsány dále.
Alkylové můstkové seskupení Regionu beta zahrnuje zbytek parciáního vzorce 3.0.0
(3.0.0) kde hvězdička označuje místo připojení zbytku alkylového můstkového seskupení parciálního vzorce 3.0.0 k Regioriu alfa modulátoru obecného vzorce I; a šipka označuje místo připojení zbytku alkylového můstkového seskupení parciálního vzorce 3.0.0 k Regionu gamma modulátoru obecného vzorce I. Substituenty R40 a R41 jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z vodíku; alkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, včetně dimethylskupiny; hydroxyskupiny; a alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku; přičemž však pouze jeden ze substituentů R40 a R41 může představovat alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinu a zbývající ze substituentů R40 a R41 je zvolen z vodíku a alkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, včetně dimethylskupiny.
R49 a R4X tedy mohou představovat vodík; methylskupinu; ethylskupinu; dimethylskupinu, tj. dvě methylskupiny vázané k jedinému atomu uhlíku, k němuž jsou R40 a R41 připojeny; hydroxyskupinu; methoxyskupinu; ethoxyskupinu; nebo propoxyskupinu.
Některá reprezentativní provedení alkylových můstkových seskupení parciálního vzorce 3.0.0 zahrnují následující zbytky parciálního vzorce 3.0.1 až 3.0.7 • ·
(3.0.1) (3.0.2) (3.0.3) (3.0.4) (3.0.5)
V nejvýhodnějším provedeni modulátorů podle vynálezu jak R40, tak R41 představuje vodík, a alkylové můstkové seskupení parciálního vzorce 3.0.0 představuje nesubstituovaný ethylen. V přednostních provedeních může být přítomen jediný methylový, hydroxylový nebo methoxylový substituent, což vede k alkylovým můstkovým seskupením, jako jsou seskupení parciálního vzorce 3.0.8 až 3.0.10
(3.0.8)
CH3 (3.0.9)
h3c ch3 (3.0.10) [Regíon 9anunal zahrnuje azabicyklický zbytek parciálního vzorce 4.2.0
kde hvězdička označuje místo připojení zbytku parciálního vzorce 4.2.0 k R egionu beta sloučeniny a šipka představuje kovalentní vazbu z obecného vzorce I; kteréhokoliv z atomů uhlíku zbytku parciálního vzorce 4.2.0 k R ecfionu delta.
pr q
Substituent R3 chybí nebo představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku
·* ·* • · · • · ♦ · · * · · · · · • · · ·
• · substituované 0 nebo 1 substituentem nezávisle zvoleným z alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku a -CO2R4, kde R4 má výše uvedený význam; a ->0; přičemž v případě, že je substituent R51 přítomen, je atom dusíku znázorněný v parciálním vzorci 4.2.0 v kvarterní formě.
W4 ve zbytku parciálního vzorce 4.2.0 představuje můstkové seskupení, a může představovat přímou vazbu; nebo člen zvolený ze souboru sestávajícího ze zbytků parciálních vzorců 4.2.1 až 4.2.6
H H2 h2 h2
1 *2 -^C\ H, Z C h2
(4.2.1) (4.2.2)
(4-2.3)
h2 h2 h2 h2 ZC\ ' N l 52 R52 Η, H,
(4-2.4) (4.2.5)
R52 může být zvolen (4.2.6) ze souboru sestávajícího z vodíku; fenylskupiny; alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku substituované 0 nebo 1 substituentem nezávisle zvoleným z alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku a -CO2R4; kde R4 má výše uvedený význam; cykloalkylskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku; -C02R4; alkoxykarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části; ->O; -C(=O)NR4aR4b; -S(=O)p-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku; a alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v aikylové části.
Každý z parametrů k, 1 a m představuje číslo nezávisle zvolené z 0, 1, 2 a 3.
V přednostním provedení parciálního vzorce 4.2.0 jsou mezi místem připojení k R j delta a atomem dusíku, který představuje místo připojení zbytku parciálního vzorce 4.2.0 k Regionu beta dva atomy uhlíku. Tento vztah je přednostně zachováván, at je definice k, lam jakákoliv.
Do rozsahu přednostních provedení parciálního vzorce 4.2.0 spadají zbytky parciálních vzorců 4.2.16 až řadu konformerů parciálního vzorce
4.2.27, které ilustrují
4.2.0
t
R52 /
(4.2.16) (4.2.17) (4.2.18) 4.2.19) (4.2.20) (4.2.21)
ό A ě e N
(
I (4.2.24) (4.2.26) (4.2.22) (4.2.23)
(4.2.25) (4.2.27) kde přerušovaná čára představuje místa připojení.
Skupina R52 je zvolena ze souboru sestávajícího z vodíku; fenylskupiny; alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku substituované 0 nebo 1 substituentem nezávisle zvoleným z alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku a -CO2R4; cykloalkylskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku; C(=O)-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku); S(=O)2-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku; ->0; -C(=O)NR4aR4b; -S(=O)p-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku; a alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, kde R4, R4a a R4b mají výše uvedený význam, ale jsou voleny na nezávislém základě. Obvykle se větší přednost dává provedení, při němž atom dusíku není substituován, tzn. že R52 představuje vodík. Přednost se však také dává provedením, ·· • · · • · · * · * • r r··· t · * • 9··· • li ·· • · ·»
4··· kde R52 představuje methylskupinu, methylkarboxylátovou skupinu, methylkarbonylskupinu nebo ->0. V úvahu přicházejí také kvartérní soli.
5Ί
Substituent R přednostně chybí.
[Region delta] tvoří pravý konec sloučenin obecného vzorce I a je vázán přímo k Regionu gamma popsanému výše. Region deXta zahrnuje tři různé skupiny zbytků: bicyklické heterocykly; substituované amidy a monocyklické heterocykly. Tyto skupiny jsou podrobně popsány dále.
První skupina zbytků (viz A.) obsahuje pětičlenné heterocyklické zbytky se dvěma atomy dusíku parciálního vzorce 5.0.0 až 5.0.10
(5.0.0) (5.0.1) (5.0.2)
• · · · · ♦ • · · ·
kde hvězdička označuje místo připojení zbytků parciálního vzorce 5.0.0 až 5.0.10 k Regionu gamma.
Jeden ze dvou atomů dusíku v heterocyklických zbytcích parciálních vzorců 5.0.0 až 5.0.10 je substituován R60b až R60g, R60k a R60^, přičemž tyto substituenty jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z vodíku; -CO2R4; -C(=0)NR4aR4b; -S(=O)pNR4aR4b; kde R4 , R4 a a R4 b mají výše uvedený význam, ale jsou voleny na nezávislém základě; ->O; alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části; -alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; skupiny —(CH2)n—(cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku); -alkenylskupiny se 2 až 3 atomy uhlíku; skupiny -(CH2)n-(fenyl) a -(CH2)n-(HET1), kde n představuje celé číslo nezávisle zvolené z 0, 1 a 2; přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupina, cykloalkylskupina, fenylskupina a skupina HET-^ je nezávisle substituována 0 až 3 substituenty R66.
HET1 by měl představovat heterocyklylovou skupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z thienyl-; oxazolyl-; isoxazolyl-; thiazolyl-; isothiazolyl-; pyrazolyl-; oxadiazolyl-; thiadiazolyl-; triazolyl-; pyridyl-; pyrazinyl-; pyridazinyl-; pyrimidinyl-; parathiazinyl- a morfolinylskupiny. Heterocyklický zbytek může být vázán přímo nebo prostřednictvím alkylového můstku, který je zahrnut v rozsahu ”-(CH2)n-, kde n představuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2. V případě, že tato heterocyklylová skupina přítomna, nebo je přítomna alkylová, alkenylová, cykloalkylová nebo fenylová skupina definující jeden ze zbytků R60, může být c zr z z dále substituována substituentem R . R je zvolen ze souboru sestávajícího z -F; -Cl; -OH; -CN; -C(=O)OR68; -C(=O)NR68R69; -NR68R69; -NR68C(=0)R69; -NR68C(=0)OR69; -NR68S(=0)2R69; -S(=O)2NR68R69; alkyl- skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, včetně dimethylskupiny, a alkoxyskupiny s 1 až • · · · • · • · atomy uhlíku; přičemž tato alkylskupina a alkoxyskupina je každá nezávisle substituována 3 substituenty nezávisle zvolenými z fluoru a chloru; alkoxykarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části; alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části; a alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části. Zbytky R68 a R69 jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z vodíku a alkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku. Největší přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde tyto atomy dusíku jsou substituovány bud’ vodíkem nebo methylskupinou.
Každý ze zbývajících substituentů R61a; R61^; R61e; až R61lř· R64a až R641; R65a až R65c; a R65g až R65 x, je nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku; -OH; -CF3; -CN; -alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku; -C(=O)OR4; -C(=O)NR4 aR4b; -NR4aR4b; -NR4aC(=O)R4b; -NR4aC(=O)OR4b; -NR4aS(=O)pR4 b; -S(=0)pNR4aR4b; kde R4, R4a a R4b mají výše uvedený význam, -alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; skupiny -(CH2)n-(cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku); -alkenylskupiny se 2 až 3 atomy uhlíku; skupiny -(CH2)n-(fenyl) a “(CH2)n-(HET1), kde n představuje celé číslo nezávisle zvolené z 0, 1 a 2; a HET1Z včetně možných substituentů, má výše uvedený význam.
Jako přednostní provedení monocyklických heterocyklických zbytků parciálních vzorců 5.0.0 až 5.0.10, které jsou substituovány výše popsaným způsobem, je možno uvést zbytky parciálních vzorců 5.0.15 až 5.0.30 (5.0.15)
CH3 (5.0.16)
O (5.0.17)
H (5.0.18)
• · · ·
(5.0.23)
Přednostní podtřídu zbytků parciálního vzorce 5.0.0 až 5.0.10 tvoří zbytky, kde R64a až R64c; R64g až R643; R65a až R65c; a R65g až R65^, jsou brány dohromady v párech, které tvoří substituenty označené stejným dolním indexem, spolu se zbývajícími částmi zbytků parciálních vzorců 5.0.0 až 5.0.2, a 5.0.6 až 5.0.8 za vzniku anelovaného bicyklického systému zahrnujícího benzimidazolyl-; purinyl-, tj. imidazopyrimidinyl-; a imidazopyridylskupinu. Tento anelovaný bicyklický systém je také popřípadě substituován až 3 substituenty R66 zvolenými ze souboru sestávajícího z -F; -Cl; oxoskupiny; -OH; -CN; alkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku; -CF3; -C(=O)OR68; -C(=O)NR68R69; -NR68R69; -NR68C(=O)R69; -NR68C(=O)OR69; -NR68S(=O)2R69; -S(=0)2NR68R69; kde R58 a R69 jsou zvoleny z vodíku a alkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku.
• « • ·
Přednostní provedení tohoto typů zbytků parciálního vzorce 5.0.0 až 5.0.10 jsou ilustrována pomocí následujících parciálních vzorců 5.0.35 až 5.0.47
(5.0.37)
F
(5.0.41)
(5.0.42) (5.0.39) (5.0.43)
(5.0.44) (5.0.45) (5.0.46)
Další třídu zbytků (5.0.47) (viz odstavec B.) definujících Region delta sloučenin obecného vzorce I představují (substituované)-amidové, karbamátové nebo močovinové zbytky, které obsahují podtřídy zahrnující alkylové, cykloalkylové a alkenylové substituenty; a arylové a heterocyklylové substituenty. První třída zahrnuje zbytky parciálního vzorce 5.1.0
W5—R” (5.1.0) kde hvězdička má výše uvedený význam; R73 je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku a alkylskupiny s 1 až 2 atomy
uhlíku; a vA je zvolen ze zbytků parciálního vzorce 5.1.1 až
5.1.12
Λ A R75 0 R75 AA 0 R75 xAA
(5.1.1) (5.1.2) (5.1.3) (5.1.4)
0 A-r R75 (O)2 * «?>2 f *
(5.1.5) (5.1.6) (5.1-7) (5.1.8)
R75 Q R75 Aa. R74 Λύ r’4 r”
(5.1.9) (5.1.10) (5.1.11) (5.1.12)
kde šipka označuje místo připojení zbytku W5 představovaného parciálními vzorci 5.1.1 až 5.1.12 k atomu dusíku v parciálním vzorci 5.1.0; a hvězdička označuje místo připojení zbytku W5 ke zbytku R77. Substituenty R74 a R75 jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestavajího z vodíku; alkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku substituované 0 nebo 1 substituentem nezávisle zvoleným z OH; a alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku.
R77 může být zvolen z alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; alkenylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku; a skupiny -(CH2)n-(cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku), kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2; přičemž tyto alkyl-, alkenyla cykloalkylskupiny jsou substituovány 0 až 3 substituenty R78, kde R78 je zvolen z oxoskupiny; -OH; -alkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku; alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku;
• ·
-CF3; -C(=O)OR79; -C(=0)NR79R80; -NR79R80; -NR79C(=O)R80; -NR79C(=O)OR80; -NR79S(=O)2R80; a -S(=O)2NR79R80; kde R79 a R80 představuje každý vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Přednostní skupiny vzorce 5.1.0 zahrnují močovinové a amidové zbytky. Karbamátovým zbytkům se dává větší přednost.
Alkylové a alkenylové skupiny uvedené v definici R77 přednostně zahrnují takové skupiny, jako methyl-, ethyl-, isopropyl-, terc-butyl- a propenylskupinu (allylskupinu). Tyto alkylové a alkenylové skupiny jsou fí substituovaný 0 až 3 substituenty R'° uvedenými výše. V v přednostním provedení, pokud je substituent přítomen, je jediným substituentem zvoleným z -OH, -CF3, -CH3, -OCH3 a -NH2. Do rozsahu skupin parciálního vzorce 5.1.0, které představují přednostní provedení Regionu delta, spadají skupiny parciálního vzorce 5.1.15 až 5.1.22
h3c H / zN^0 H /° H 7CH3 /Ν-Λ / 0 H ,CH3 /Η * 0
* 0 * 0
(5.1.15) (5.1.16) (5.1.17) (5.1.18)
(5.1.19) (5.1.20) (5.1.21) (5.1.22)
Další podtřídu (substituovaných)-amidových, karbamátových nebo močovinových zbytků tvoři zbytky obsahuj ící
arylové a heterocyklylové substituenty. Tato druhá podtřída zahrnuje zbytky parciálního vzorce 5.2.0
W5—R kde hvězdička, R73 a W5 mají význam uvedený v definici parciálního vzorce 5.1.0, a symboly v definici W5, tj. šipka a hvězdička, mají význam uvedený v definici parciálního vzorce 5.1.0. R82 představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z fenyl-, cinnolinyl-, furyl-, thienyl-, pyrrolyl-, oxazolyl-, isoxazolyl-, thiazolyl-, isothiazolyl-, imidazolyl-, imidazolinyl-, pyrazolyl-, pyrazolinyl-, oxadiazolyl-, thiadiazolyl-, triazolyl-, pyridyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl-, parathiazinyl-, indolyl-, isoindolyl-, indolinyl-, benzo[b]furyl-, 2,3-dihydrobenzo furyl-, benzo[b]thiofenyl-, ΙΗ-indazolyl-, benzimidazolyl-, benzthiazolyl-, chinolyl-, isochinolyl-, ftalazinyl-, chinazolinyl- a chinoxalinylskupiny. Arylové nebo heterop n cyklylové časti R mohou být substituovány až 3 substi7 p 7 p z x tuenty R , kde R ma vyse uvedeny vyznám. Přednostní provedení sloučenin podle vynálezu tedy obsahují skupiny parciálních vzorců 5.2.1 až 5.2.10
O (5.2.7) (5.2.10)
Další třída zbytků definujících Region delta sloučenin obecného vzorce I (viz odstavec C.) zahrnuje dvě podtřídy (substituovaných)-heterocyklylových zbytků.
Zbytky tvořící první třídu takových heterocyklylových zbytků (viz odstavec C.2) jsou zvoleny ze zbytků parciálního vzorce 5.3.0
kde hvězdička označuje místo připojení zbytku parciálního vzorce 5.3.0 k R egionu gamma; Q představuje dusík, kyslík nebo síru; a R90a a R90b představuje každý nezávisle člen zvolený ze souboru sestávajícího z vodíku; -alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části; -alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; skupiny -(CH2)n-(cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku); -alkenylskupiny se 2 až 3 atomy uhlíku; skupiny -(CH2)n~(fenyl) a -(CH2)n-(HET2), kde n představuje celé číslo nezávisle zvolené z 0, 1 a 2, a j má výše uvedený význam, ale je volen nezávisle. Větší přednost se dává provedení, kdy j představuje číslo 0, takže substituent R90 b chybí. Do přednostních provedení tohoto vynálezu však také spadají provedení, kde j představuje číslo 1, a R b představuje methylskupinu.
HET2 představuje heterocyklylovou skupinu, která může být zvolena ze souboru sestávajícího z thienyl-; oxazolyl-; isoxazolyl-; thiazolyl-; isothiazolyl-; pyrazolyl-; oxadiazolyl-; thiadiazolyl-; triazolyl-; pyridyl-; pyrazinyl-; pyridazinyl-; pyrimidinyl-; parathiazinyl- a morfolinylskupiny.
Výše uvedené alkylové, cykloalkylové a fenylové a heterocyklylové skupiny jsou popřípadě substituovány až 3 substituenty R91 nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z -F; -Cl; -OH; -CN; (C=0)-(alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku); S(=0)2“(alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku); -CONR93R94; -NR93R94; -NR93C(=O)R94; -NR93C(=O)0R94; -NR93S(=O)2R94; -S(=0)2NR93R94; alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, včetně dimethylskupiny, a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku;
z nichž je každá nezávisle substituována 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z fluoru a chloru; alkoxykarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části; alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části; a alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části; kde R93 a R94 představuje vždy člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z vodíku a alkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku.
Heterocyklylová skupina, která tvoří část zbytku parciálního vzorce 5.3.0 může představovat pětičlennou monocyklickou skupinu obsahující dva nebo více atomů dusíku, kyslíku nebo síry, například oxazolyl-; isoxazolyl-; thiazolyl-; isothiazolyl-; triazolyl-; triazinyl-; tetrazolyl-; oxadiazolyl- nebo thiadiazolylskupinu.
Jako přednostní provedení je možno uvést zbytky parciálních vzorců 5.3.5 až 5.3.9
(5.3.5) (5.3.6) (5.3.7) (5.3.8) (5.3.9)
V přednostním provedení sloučeniny podle vynálezu
tedy zahrnují zbytky definující Region delta odpovídající parciálnímu vzorci 5.3.0, které jsou znázorněny parciálními vzorci 5.3.15 až 5.3.26
(5.3.22)
(5.3.26)
Druhou podtřídu zbytků definujících Region delta (viz odstavec C.2) tvoří zbytky, které mohou být zvoleny ze zbytků parciálního vzorce 5.4.0
(5.4.0) • » • * • · *
• · · kde Q, R90a a R90b mají výše uvedený význam, který je však volen nezávisle.
Heterocyklické skupiny mohou být stejné jako v definici parciálního vzorce 5.3.0 s tou výjimkou, že místem připojení je atom dusíku. To vede k parciálním vzorcům 5.4.5 až 5.4.8
R a
-yá
R90/ (5.4.5) a
Xn N' Λ
N R9°b (5.4.6)
(5.4.7)
Přednostní provedení Regionu delta odpovídají parciálním vzorcům 5.4.10 až 5.4.17
h3c (5.4.10)
(5.4.13) H3%
-Ν I I 9 (5.4.14)
(5.4.16) (5.4.17) (5.4.15)
Sloučeniny podle vynálezu je možno používat ve formě kyselin, esterů nebo jiných chemických derivátů. Do • · rozsahu vynálezu také spadá používání těchto sloučenin ve formě farmaceuticky vhodných solí, které jsou odvozeny od různých organických a anorganických kyselin a bází za použití o sobě známých způsobů. Pod pojmem farmaceuticky vhodná sůl se rozumí účinná přísada zahrnující sloučeninu obecného vzorce I ve formě soli, zejména pokud tato solná forma účinné přísadě propůjčuje zlepšené farmakokinetické vlastnosti oproti volné formě této aktivní přísady nebo jiné dříve popsané solné formě.
Forma farmaceuticky vhodné soli také může původně propůjčovat žádoucí farmakokinetickou vlastnost aktivní přísadě, která ji dříve nevykazovala, a může dokonce kladně ovlivnit farmakodynamické vlastnosti aktivní přísady, co se týče její terapeutické aktivity v organismu.
Mezi farmakokinetické vlastnosti aktivní přísady, které lze kladně ovlivnit, například patří způsob, jakým je transportována přes buněčné membrány, který následně může přímo a kladně ovlivnit její absorpci, distribuci, biotransformaci nebo vylučování. Ačkoliv je důležitý způsob podávání farmaceutické kompozice a biodostupnost může být kriticky ovlivněna různými anatomickými, fyziologickými a patologickými faktory, rozpustnost aktivní přísady obvykle závisí na povaze konkrétní solné formy. Dále, za použití vodných roztoků se může dosáhnout rychlejší absorpce aktivní přísady v organismu léčeného pacienta, zatímco roztoky a suspenze v tucích, jakož i pevné dávkovači formy, mohou vést k méně rychlé absorpci. Z důvodů bezpečnosti, komfortu a hospodárnosti je nejvýhodnějším způsobem perorální podávání. Absorpce takových perorálních dávkovačích forem však může být negativně ovlivněna fyzikálními vlastnostmi, jako je polarita, zvracením vyvolaným podrážděním gastrointestinální sliznice, rozkladem působením trávicích enzymů a nízkého pH, nerovnoměrnou absorpci nebo propulzí za přítomnosti potravy • · nebo jiných léčiv, a štěpením enzymy sliznice, intestinální fluory nebo jater. Formulace aktivní přísady na různé farmaceuticky vhodné solné formy může být účinná při překonávání nebo zmírňování jednoho či většího počtu výše uvedených problémů s absorpcí perorálních dávkovačích forem.
Jako neomezující příklady dobře známých farmaceuticky vhodných solí, lze uvést acetáty, adipáty, algináty, aspartáty, benzoáty, benzensulfonáty či besyláty, hydrogensulfáty, butyráty, citráty, kafráty, kafrsulfonáty, cyklopentanpropionáty, diglukonáty, dodecylsulfáty, ethansulfonáty, fumaráty, glukoheptanoáty, glukonáty, glycerofosfáty, hemisukcináty, hemisulfáty, heptanoáty, hexanoáty, hipuráty, hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, 2-hydroxyethansulfonáty, isethionáty, laktáty, laktobionáty, maleáty, mandeláty, methansulfonáty, 2-naftalensulfonáty, nikotináty, nitráty, oxaláty, oleáty, pamoáty, pektináty, peroxosulfáty,
3-fenylpropionáty, fosfonáty, pikráty, pivaláty, propionáty, salicyláty, fosfáty, stearáty, sukcináty, sulfáty, sulfosalicyláty, tartráty, thiokyanáty, thiomaláty, p-toluensulfonáty a undekanoáty.
Do rozsahu vynálezu spadají také soli sloučenin podle vynálezu s bázemi. Jako neomezující příklady takových solí lze uvést amonné soli; soli alkalických kovů, jako sodíku nebo draslíku; soli kovů alkalických zemin, jako vápníku a hořčíku; soli s organickými bázemi, jako dicyklohexylaminové, megluminové či N-methyl-D-glukaminové, tris(hydroxymethyl)methylaminové (tromethaminové) soli a soli s aminokyselinami, jako argininem, lysinem atd. Sloučeniny podle vynálezu, které obsahují bázické dusíkaté skupiny, mohou být kvartemizovány takovými činidly, jako jsou alkylhalogenidy s 1 až 4 atomy uhlíku, například methyl-, ethyl-, isopropyl- a terc-butylchloridy, -bromidy a -jodidy; dialkylsulfáty s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, jako dimethyl-, diethyl- a diamylsulfáty; alkylhalogenidy s 10 až 18 atomy uhlíku, například decyl-, dodecyl-, lauryl-, myristyl- a stearylchloridy, -bromidy a -jodidy; a arylalkylhalogenidy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, jako benzylchloridem a fenethylbromidem. Takové soli umožňují přípravu sloučenin podle vynálezu, které jsou rozpustné ve vodě i v olejích.
Z výše uvedených farmaceutických solí se například dává přednost acetátům, besylátům, citrátům, fumarátům, glukonátům, hernísukeinátům, hipurátům, hydrochloridům, hydrobromidům, isethionátům, mandelátům, megluminovým solím, nitrátům, oleátům, fosfonátům, pivalátům, natriumfosfátům, stearátům, stearátům, sulfátům, sulfosalicylátům, tartrátům, thiomalátům, p-toluensulfonátům a tromethaminovým solím, ale nejen jim.
Pokud sloučeniny podle vynálezu obsahují více než jednu skupinu schopnou tvořit takové farmaceuticky vhodné soli, do rozsahu vynálezu spadají také vícečetné solné formy. Jako jejich typické příklady je možno uvést bitartráty, diacetáty, difumaráty, dvojnásobné soli megluminu, difosfáty, dvojsodné soli a trihydrochloridy.
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat samotná, ale obvykle se budou podávat ve formě směsi s alespoň jedním vhodným farmaceutickým excipientem, ředidlem nebo nosičem zvoleným s ohledem na zamýšlený způsob podávání a standardní farmaceutickou praxi.
Sloučeniny obecného vzorce I je například možno podávat perorálně nebo sublinguálně, ve formě tablet, tobolek, ovulí, elixírů, roztoků nebo suspenzí, které mohou obsahovat aromatizační nebo barvicí činidla, určených pro okamžitou dodávku nebo dodávku s řízeným uvolňováním.
» · · · · · ♦ • ···· · · *
Tablety mohou obsahovat excipienty, jako mikrokrystalickou celulosu, laktosu, citran sodný, uhličitan vápenatý, dibázický fosforečnan vápenatý a glycin, rozvolňovadla, jako škrob (přednostně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), kyselinu alginovou a některé komplexní silikáty, a granulační pojivá, jako polyvinylpyrrolidon, sacharosu, želatinu a klovatinu. Kromě toho mohou obsahovat také lubrikační činidla, jako stearan hořečnatý, natriumlaurylsulfát a mastek.
Pevné kompozice podrobného typu je také možno použít jako náplně želatinových tobolek. Takové kompozice jako excipienty přednostně obsahují laktosu nebo vysokomolekulární polyethylenglykoly. Ve vodných suspenzích a/nebo elixírech mohou být činidla v kombinaci s různými sladidly nebo aromatizačními činidly, barvicími látkami nebo barvivý, emulgačními a/nebo suspenzními činidly, a ředidly, jako vodou, ethanolem, propylenglykolem a glycerinem nebo jejich kombinacemi.
Může se také použít parenterálního podávání, například intravenosního, intraperitoneálního, intracékálního, intraventrikulárního, intrasternálního, intrakraniálního, intramuskulárního nebo subkutánního podávání, nebo podávání pomocí infusí. Pro parenterální podávání se nejlépe hodí forma sterilních vodných roztoků, které mohou obsahovat další látky, například dostatečné množství solí nebo glukosy pro isotonizaci tohoto roztoku vzhledem ke krvi. Pokud je to nutné, vodné roztoky by měly být vhodně pufrovány (přednostně na pH 3 až 9). Formulace vhodné pro parenterální podávání odborník v tomto oboru schopen snadno připravit ve sterilních podmínkách za použití standardních farmaceutických postupů.
Pro perorální a parenterální podávání humánním pacientům bude přicházet v úvahu denní dávka sloučenin obecného vzorce I v rozmezí od 1 ^g do 25 mg/kg (ve formě jedné nebo několika dílčích dávek).
Tablety nebo tobolky na bázi sloučenin podle vynálezu budou tedy obsahovat 0,05 mg až 1,0 g účinné sloučeniny, přičemž se podle potřeby bude podávat jedna, dvě nebo více takových forem najednou. Skutečné dávkování v každém konkrétním případě stanoví lékař, který je může nejlépe určit s ohledem na věk, hmotnost a odpověd’ příslušného pacienta. Výše uvedené dávkování je tedy uvedeno pouze jako ilustrativní příklad, a samozřejmě budou vždy existovat jednotlivé případy, v nichž bude vhodné použít vyššího nebo nižšího dávkování. Všechny tyto případy spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I je také možno podávat intranasálně nebo inhalačně a jsou účelně podávány ve formě suchého prášku v inhalátoru nebo aerosolového spreje v tlakovce, pumpě, spreji nebo rozmlžovači za použití vhodného hnacího plynu, například dichlordifluormethanu, trichlorfluormethanu, dichlortetrafluorethanu, hydrofluoralkanu, jako 1,1,1,2-tetrafluorethanu (HFA 134A^R)) nebo
1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropanu (HFA 227EA^R^), oxidu uhličitého nebo jiných vhodných plynů. V případě tlakovaného aerosolu může být dávkovači jednotka dána použitím ventilu uvolňujícího odměřené množství. Tlakovky, pumpy, spreje nebo rozprašovače mohou obsahovat roztok nebo suspenzi účinné sloučeniny připravené například za použití směsi ethanolu a hnacího plynu jako rozpouštědla, a dále lubrikační činidlo, například sorbitantrioleát. Tobolky a patrony (vyrobené například z želatiny) pro použití v inhalátorech nebo insuflátorech mohou být například formulovány tak, že obsahují práškovou směs činidla a vhodného práškového základu, jako laktosy nebo škrobu.
Aerosolové nebo suché práškové formulace se přednostně vyrábějí tak, aby každá odměřená dávka (oblak) podaná pacientovi obsahovala 20 až 20 mg sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli. Celková denní dávka aerosolu bude ležet v rozmezí od 20 μg do 20 mg a je možno ji aplikovat najednou nebo, obvykleji, v podobě několika dílčích dávek v průběhu dne.
Alternativně je sloučeniny obecného vzorce I možno podávat ve formě čípku nebo pesaru nebo je lze podávat topicky ve formě lotionu, roztoku, krému, masti nebo zásypu. Sloučeniny obecného vzorce I lze také podávat transdermálně za použití transdermálních náplastí na kůži. Je možno je rovněž podávat okulárně, zejména při léčení neurologických poruch očí.
Pro oční podávání sloučeniny mohou být formulovány do podoby mikronizovaných suspenzí v isotonickém sterilním solném roztoku s nastaveným pH nebo, přednostně, do podoby roztoku v isotonickém sterilním solném roztoku s nastaveným pH, popřípadě v kombinaci s konzervačním činidlem, jako benzalkoniumchloridem. Alternativně činidla také mohou být začleněna do mastí, například vazelínových.
Pro účely topického podávání na kůži sloučenina obecného vzorce I může být formulována jako vhodná mast obsahující suspenzi nebo roztok účinné sloučeniny v jedné či více látkách zvolených ze souboru sestávajícího z minerálních olejů, vazelínového oleje, bílé vazelíny, propylenglykolu, polyoxyethylenpolyoxypropylenových sloučenin, emulgačních vosků a vody. Alternativně může být formulována do podoby vhodného lotionu nebo krému, suspendována nebo
• · · · • · 9 · * · ♦
rozpuštěna například ve směsi jedné či více z následujících látek: minerálním oleji, sorbitanmonostearátu, polyethylenglykolu, kapalném parafinu, Polysorbate 60, cetylesterovém vosku, cetearylalkoholu, 2-oktyldodekanolu, benzylalkoholu a vodě.
Sloučeniny obecného vzorce I zde byly popsány jako činidla vykazující biologickou aktivitu, která spočívá v tom, že jsou schopmy modulovat aktivitu receptorů chemokinu CCR5 a výsledné nebo související patogenní procesy následně zprostředkované receptorem CCR5 a jeho ligandy. Pod pojmem modulace aktivity receptorů chemokinu CCR5 se rozumí ovlivňování základních fyziologických procesů a činností, na nichž se podílejí receptory chemokinu CCR5 a jejich ligandy. Rozsah vynálezu zahrnuje všechny typy a podtypy receptorů CCR5, bez ohledu na to, v jaké tkáni konkrétního pacienta se nacházejí a v jakých nebo na jakých složkách buněk v těchto tkáních mohou být umístěny. Receptory CCR5 se nejčastěji nacházejí na buněčných membránách konkrétních typů buněk, jako jsou monocyty. Receptory CCR5 se spolu s různými ligandy, se kterými se přirozeně vážou, spoluvytvářejí a definují signalizační dráhy, které řídí důležité funkce buněk a tkání, tím, že ovlivňují pohyb činidel, jako chemokinů, směrem dovnitř buněk a tkání a směrem ven.
Základní působení receptorů CCR5 a jejich ligandů je možno modulovat řadou způsobů, přičemž rozsah tohoto vynálezu není nijak omezen žádnou konkrétní existující nebo hypotetickou drahou nebo procesem. Do rozsahu modulace aktivity receptorů chemokinu CCR5 tedy spadá použití synteticky odvozených modulátorů, které se uvádějí do organismu léčeného pacienta, jako jsou popsané sloučeniny obecného vzorce I. Tato exogenní činidla mohou modulovat aktivitu receptorů CCR5 prostřednictvím takových dobře známých mechanismů, jako je kompetitivní vazba, při níž jsou •φ ♦· ·♦ • · · · * · « · · φ přirozené ligandy vytěsněny a jejich inherentní funkce jsou přerušeny. Na žádný takový specifický mechanismus či typ působení se však vynález neomezuje. Pod pojmem modulace se tedy rozumí přednostně antagonismus, ale také agonismus, parciální antagonismus a/nebo parciální agonismus. V souladu s tím se pod pojmem terapeuticky účinné množství rozumí množství dané sloučeniny, které bude vyvolávat biologickou nebo medicinální reakci tkáně, systému, zvířete nebo člověka, o kterého jde.
Pod pojmem pacient se rozumí zejména člověk, ačkoliv sloučeniny, způsoby a farmaceutické kompozice podle vynálezu je také možno využívat při léčení zvířat.
Do rozsahu vynálezu dále spadají metabolity nebo zbytky sloučenin obecného vzorce I, které vykazují takovou biologickou aktivitu, že jsou schopny modulovat aktivitu receptoru chemokinů CCR5 a výsledné nebo související patogenní procesy následně zprostředkované receptorem CCR5 a jeho ligandy. Po syntéze je aktivitu modulující receptor chemokinů CCR5 a specificifu sloučenin obecného vzorce I možno stanovit za použití zkoušek in vitro a in vivo, které jsou podrobněji popsány dále.
Žádoucí biologickou aktivitu sloučenin obecného vzorce I je také možno zlepšit zavedením vhodných funkčních skupin, které posilují existující biologické vlastnosti sloučenin, zlepšují jejich selektivitu pro existující biologické aktivity, nebo k již existujícím biologickým aktivitám přidávají další žádoucí biologické aktivity. Takové modifikace jsou v tomto oboru dobře známy a zahrnují například modifikace, které podporují biologickou penetraci do daného biologického systému, například krve, lymfatického systému a centrálního nervového systému; zvyšují perorální •« 9♦ *··♦ ·· « · ·♦· ♦ · ·· ····« «4 • · · · · · r·· ·· • · · · · ♦ ♦ ·· • 0 ·Φ ·· ·· ···· dostupnost; zvyšují rozpustnost, což umožní injekční podávání; mění metabolismus; a mění rychlost vylučování sloučeniny obecného vzorce I.
Dávkování a četnost dávek sloučenin obecného vzorce I účinné při léčení nebo prevenci chorob a stavů u pacienta, které jsou zprostředkovány nebo spojeny s modulací aktivity receptoru chemokinu CCR5 zde popsaným způsobem, jakož i pro žádoucí ovlivnění jejich výsledků u pacienta, v souladu se způsoby léčení podle tohoto vynálezu, při nichž se pacientu podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, budou záviset na různých faktorech, jako je povaha aktivní přísady, velikost pacienta, cíl léčení, povaha léčeného patologického stavu, konkrétně použitá farmaceutická kompozice, souběžná léčení, kterým pacient může být podroben a pozorování a závěry ošetřujícího lékaře.
Účinná terapeutická dávka sloučeniny obecného vzorce I podávaná pacientu však obvykle bude ležet v rozmezí od asi 10 gg (0,01 mg)/kg do asi 60,0 mg/kg tělesné hmotnosti za den, přednostně od asi 100 gg (0,1 mg)/kg do asi 10 mg/kg tělesné hmotnosti za den, výhodněji od asi 1,0 mg/kg do asi 6,0 mg/kg tělesné hmotnosti za den, a nejvýhodněji od asi 2,0 mg/kg do asi 4,0 mg/kg tělesné hmotnosti za den aktivní přísady obecného vzorce I.
Do rozsahu vynálezu také spadají provedení zahrnující společné podávání, a odpovídající kompozice, jejichž podstata spočívá v tom, že kromě sloučeniny podle vynálezu jako aktivní přísady zahrnují přídavná terapeutická činidla a aktivní přísady. Takové režimy, při nichž se využívá většího počtu léčiv, které jsou často označovány jako kombinační terapie, je možno používat při léčení a prevenci jakýchkoliv chorob nebo stavů, které jsou zprostředkovány modulací receptoru chemokinu CCR5 nebo s ní souvisejí, ·· »· ·» ·♦ • · · » · · · «« · · A ·· ♦ *
Φ • · · · » ·♦·♦ · ♦ Λ v · «· ♦· ♦· ·♦ zejména infekce virem lidské imunitní nedostatečnosti HIV. Použití takových kombinací terapeutických činidel je zvláště příhodné při léčení a prevenci infekce viry lidské imunitní nedostatečnosti HIV a jim příbuznými patogenními retroviry a jejich množení u pacienta, který takové léčení potřebuje nebo jedince, u něhož je riziko, že se takovým pacientem stane. Z odborné literatury je dobře známa schopnost retrovirových patogenů v relativně krátkém období vyvinout kmeny rezistentní vůči jakékoliv monoterapii, která je pacientu podávána.
Kromě požadavku na terapeutickou účinnost, který si může vynutit, že se kromě sloučeniny obecného vzorce I modulující receptor chemokinu CCR5 použije dalších aktivních činidel, mohou existovat další důvody, pro které je nutno, či se velmi doporučuje, použití kombinací léčiv zahrnujících aktivní přísady, které představují pomocnou terapii, tj. doplňují funkci prováděnou sloučeninami modulujícími receptor chemokinu CCR5 podle vynálezu. Taková doplňková terapeutická činidla používaná pro pomocnou terapii zahrnují léčiva, která namísto přímého léčení nebo prevence choroby nebo stavu zprostředkovaného modulaci receptoru chemokinu CCR5 nebo s ní spojeného, léčí choroby nebo stavy, které jsou přímými následky základních chorob nebo stavů zprostředkovaných modulací receptoru chemokinu CCR5 nebo s ní spojených, nebo léčí choroby nebo stavy, které je doprovázejí. Pokud je takovou základní chorobou nebo stavem například infekce a množení HIV, může být nutné, či alespoň žádoucí, léčit oportunní infekce, novotvary a jiné stavy, k nimž dochází následkem snížení imunity léčeného pacienta. Spolu se sloučeninami obecného vzorce I je možno používat jiná aktivní činidla, například za účelem stimulace imunitního systému nebo léčení bolesti a zánětů doprovázejících prvotní a fundamentální infekci HIV.
r <
- 68 Při způsobech a ve farmaceutických kompozicích podle vynálezu tedy sloučeniny obecného vzorce I mohou být využity ve formě monoterapie, ale také ve formě multiterapie, při níž se v kombinaci s jednou sloučeninou či více sloučeninami obecného vzorce I společně podává jedno či více z terapeutických činidel, jako jsou činidla podrobněji popsaná dále.
Předmětem vynálezu jsou také způsoby léčení, jejichž podstata spočívá v tom, že se pacientu podávají uvedené farmaceutické kompozice. Tyto způsoby se týkají léčení nebo prevence chorob nebo stavů modulací aktivity receptoru chemokinu CCR5 a následných nebo souvisejících patogenních procesů následně zprostředkovaných receptorem CCR5 a aktivními ligandy, které s ním interagují nebo se k němu vážou. Receptory CCR5 a receptory ostatních chemotaktických cytokinů, tj. chemokinu, hrají klíčovou roli při řízení řady procesů, k nimž dochází v organismu živočichů. Receptory chemokinů, kterých je v současné době známo více než 40 různých druhů rozdělených do čtyř rodin, jsou proteiny s mnoha společnými strukturálními znaky, které působí během chemické signalizace. U chemokinů z rodiny a jsou první dva zbytky cysteinu odděleny jednou aminokyselinou (X), zatímco u chemokinů β první dva cysteinové zbytky vzájemně sousedí (C-C). Tyto dvě rodiny chemokinů se tedy označují jako chemokiny CXC a CC. Chemokiny se vážou ke specifickým receptorům buněčného povrchu, které náleží do rodiny proteinů, kterou charakterizuje sedm transmembránových domén spřažených s G proteinem, které se označují jako receptory chemokinů, jejichž název je tvořen třídou chemokinů, které se k nim vážou, písmenem R a číslem.
CCR5 je tedy receptorem chemokinů C-C. (Další podrobnosti viz Horuk, Trends Pharm. Sci., 15, 159-165 (1994)). CCR5 tedy patří do rodiny receptorů chemokinů β, o níž je v současné době známo, že obsahuje osm členů, CCR1 až CCR8.
• • · • · • ·
69 - • • ·· · * « · · · t·
• • · • ·
··· ··
* · I»· • · · · *· • · · ·· • · · · »· ·· ♦ ··*
Receptor chemokinů typu CC interaguje s různými signálními proteiny, jako jsou proteiny atrahující monocyty, MCP-1, -2, -3, -4a -5; eotaxin; makrofágové zánětlivé proteiny ΜΙΡ-Ια a MIP-Ιβ; a proteiny regulované po aktivaci, které jsou exprimovány a sekretovány normálními T-buňkami, RANTES. 0 receptoru chemokinů typu CCR5 je konkrétně známo, že interaguje s ΜΙΡ-Ια, MIP-Ιβ; a RANTES v monocytech, aktivovaných T-buňkách, dendritických buňkách a NK (natural killer) buňkách. Tyto β-chemokiny nepůsobí na neutrofily, nýbrž s různým stupněm selektivity atrahují monocyty, eosinofily, basofily a lymfocyty.
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, které jsou užitečné při léčení nebo prevenci infekce HIV a způsoby léčení a farmaceutické kompozice, které tyto sloučeniny obsahují jako aktivní přísadu. Pod pojmem HIV se rozumí virus lidské imunitní nedostatečnosti, který je etiologickým agens AIDS (syndromu získané imunitní nedostatečnosti), choroby, která vede k progresivní destrukci imunitního systému a degeneraci centrálního a periferního nervového systému. Jako terapeutických nebo profylaktických činidel proti AIDS se v současné době používá několika inhibitorů replikace HIV, a řada jiných se vyvíjí.
Nedávno se ukázalo, že pro vstup do cílových buněk viry lidské imunitní nedostatečnosti kromě CD4 na buněčném povrchu potřebují receptor chemokinu, mj. CCR5 a CXCR-4, jakož i virový primární receptor CD4. Hlavním kofaktorem vstupu zprostředkovaného obalovými glykoproteiny kmenů HIV-1 s tropismem vůči makrofágům je CCR5, který, jak již bylo uvedeno výše, je receptorem β-chemokinů RANTES, ΜΙΡ-Ια a MIP-Ιβ. Další popis vstupu HIV zprostředkovaného CCR5 viz Deng et al., Nátuře 381, 661 až 666 (1996).
• · · · · · • · · · · · * • · · · · · · ··· ·· ·· ·· ·· ····
HIV se váže k molekule CD4 na buňkách prostřednictvím regionu svého obalového proteinu, gpl20, přičemž gpl20 je částí komplexu několika podjednotek, nejpravděpodobněji trimeru gpl60, tj. gpl20 + gp41. Má se za to, že vazebné místo CD4 na gpl20 HIV interaguje s molekulou CD4 na buněčném povrchu, přičemž spouští konformační změny v trimeru, které mu umožní vazbu k jinému receptorů na buněčném povrchu, jako CCR5. To dále umožní gp41 indukovat fúzi s buněčnou membránou a vstup virového jádra do buňky. Kromě toho se ukázalo, že obalové proteiny HIV a SIV tropických vůči makrofágům přes CCR5 na buňkách CD4+ indukují signál, který může podporovat replikaci viru. Popis tohoto fenoménu viz Weissman et al., Nátuře, 389, 981 až 985, 1997. Dále se zjistilo, že komplex gpl20 a rozpustného CD4 specificky interaguje s CCR5 a inhibuje vazbu přirozených ligandů CCR5, jak je popsáno ve Wu et al., Nátuře, 384, 179 až 183 (1996); a Trkola et al., Nátuře, 384, 184 až 187 (1996). Také se prokázalo, že β-chemokiny a příbuzné molekuly, například (AOP)-RANTES, zabraňují fúzi HIV s buněčnou membránou a následné infekci jak in vitro (viz Dragic et al., Nátuře, 381, 667 až 673, 1996), tak na zvířecích modelech. Rovněž se zdá, že absence CCR5 poskytuje ochranu před infekcí HIV-1 (Nátuře, 382, 668 až 669, 1996). Zejména se ukázalo, že dědičná mutace spočívající v posunu čtecího rámce v genu CCR5, delta32, brání funkční expresi genu in vitro, a homozygoti s touto mutací zjevně nejsou susceptibilní HIV infekci, aniž se u nich projevuje oslabení imunitního systému vlivem této varianty. U těchto heterozygotů infikovaných HIV dochází k pomalejší progresi směrem k plně rozvinutému AIDS. Výše uvedené poznatky kromě potvrzení role CCR5 v infekčním cyklu HIV napovídají, že CCR5 je v dospělém organismu postradatelný.
Ačkoliv většina z izolátů HIV-1, které byly dosud studovány, využívá CCR5 nebo CXCR-4, bylo popsáno alespoň 9 jiných receptorů chemokinů, které také podporují HIV-1 env-mediovanou membránovou fúzi nebo vstup viru in vitro. Jako tyto receptory je možno uvést CCR2b, CCR3, BOB/GPR15, Bonzo/STRL33/TAMSTR, GPR1, CCR8 , US28, V28/CS3CR1, LTB-4 a APJ. Bylo dobře prokázáno, že CCR3 mohou být účinně využívány signifikantními frakcemi izolátů HIV-1 in vitro, přičemž tento protein je nadexprimován v transfekovaných buňkách. Konsistentní důkaz nicméně ukazuje, že anti-HIV léčiva zaměřená na receptory chemokinů nemohou být touto variabilitou oslabena. Ukázalo se, že chemokiny RAŇTES, ΜΙΡ-Ια, MIP-Ιβ a SDF-1 skutečně potlačují replikaci primárních HIV izolátů. Derivát RANTES, (AOP)-RANTES, je subnanomolárním antagonistou funkce CCR5 v monocytech. Uvádí se, že monoklonální protilátky proti CCR5 in vitro blokují infekci buněk HIV. Malomolekulární antagonista CSCR4, označovaný jako AMD3100, údajně inhibuje infekci susceptibilních kultur CXCR4-dependentními primárními a laboratorně adaptovanými viry HIV, zatímco další malá molekula, nazývaná TAK 779, blokuje vstup kmenů tropických vůči CCR5 (Baba et al., PNAS, 96 (10), 5698 až 5703, 1999). Kromě toho, většina primárních kmenů z ranných a pozdních stádií choroby využívá CCR5 výlučně nebo vedle jiných receptorů chemokinů, což napovídá, že CCR5-dependentní infekce mohou mít podstatnou úlohu při iniciaci a přetrvávání produktivní infekce HIV v hostiteli. Logicky se tedy dá předpokládat, že činidlo, které blokuje CCR5 u pacientů, jako savců a zejména lidí, kteří mají normální receptory chemokinů, zabraňuje infekci zdravých jednotlivců a zpomaluje nebo zastavuje progresi viru u infikovaných pacientů.
Vynález je tudíž zaměřen na sloučeniny obecného vzorce I, které inhibují vstup viru lidské imunitní nedostatečnosti do cílových buněk, a jsou proto cenné při prevenci a/nebo léčení infekcí HIV, jakož i prevenci a/nebo léčení syndromu získané imunitní nedostatečnosti (AIDS). Probativně lze prokázat skutečnost, že popsané sloučeniny obecného vzorce I inhibují vstup viru prostřednictvím selektivní blokády CCR5-dependentní fúze. Předmětem vynálezu jsou tedy dále farmaceutické kompozice, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I jako účinnou přísadu, jakož i způsoby použití těchto sloučenin obecného vzorce I jako samostatných činidel nebo spolu s jinými činidly pro prevenci a léčení infekcí HIV a výsledného AIDS.
Užitečnost sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu jako inhibitorů infekcí HIV je možno doložit za použití jakéhokoliv jednoho či více postupů známých v tomto oboru, jako jsou zkoušky s mikrokulturami HIV popsané v Dimitrov et al., J. Clin. Microbiol. 28, 734 až 737 (1990) a zkoušky s pseudotypovanými HIV reportéry popsané v Connor et al., Virology 206 (2), 935 až 944 (1995). Zejména se ukázalo, že specifické sloučeniny obecného vzorce I, které jsou zde popsány jako přednostní provedení, inhibují produkci p24 po replikaci laboratorně adaptovaných a primárních kmenů HIV v primárních lymfocytech (PBL) a klonech buněčných linií, o nichž je známo, že podporují replikaci jak CCR5, tak CSCR-4 tropických virů, například PM-1 a MOLT4-klon 8. Ukázalo se, že inhibovány jsou pouze virové kmeny, o nichž je známo, že využívají CCR5, zatímco replikace CXCR-4 tropických virů nebyla ovlivněna. To napovídá, že popsané sloučeniny obecného vzorce I jsou schopné zabránit vstupu viru prostřednictvím blokády CCR5-dependentní fúze. Dále se ukázalo, že sloučeniny obecného vzorce I inhibují vstup pseudotypovaných chimérických HIV virů s obalem z CCR5-dependentního kmenu (ADA). Rovněž se zjistilo, že sloučeniny obecného vzorce I inhibují infekci primárních buněk HIV izolovaným z krve infikovaného pacienta. Tento anti-HIV mechanismus lze dále potvrdit za použití dále popsaných zkoušek.
Schopnost sloučenin obecného vzorce I modulovat aktivitu receptorů chemokinů je prokázána za použití o sobě známých postupů, jako jsou zkouška stanovení vazby CCR5 popsaná v Combadiere et al., J. Leukoc. Biol. 60, 147 až 152; a/nebo zkoušky intracelulární kalciové mobilizace popsané stejnými autory. Buněčné linie exprimující receptor, který je předmětem zájmu, zahrnují linie s přirozenou expresí receptorů, jako PM-1 nebo lymfocyty periferní krve stimulované IL-2 (PBL), nebo buňky pozměněné metodami genového inženýrství tak, aby exprimovaly rekombinantní receptor, jako CHO, 300.19, LI.2 nebo HEK-293. Sloučeniny obecného vzorce I při výše uvedených zkouškách vykazují aktivitu při zabraňování vazbě všech známých chemokinových ligandů k CCR5. Kromě toho popsané sloučeniny obecného vzorce I zabraňují intracelulární kalciové mobilizaci při odpovědi na endogenní agonisty, což je v souladu s jejich působením jako antagonistů CCR5. Z hlediska léčení infekcí HIV a prevence a/nebo léčení syndromu získané imunitní nedostatečnosti (AIDS) se dává větší přednost sloučeninám obecného vzorce I, které jsou antagonisty, oproti sloučeninám obecného vzorce I, které jsou agonisty.
Jedním z přednostních provedení tohoto vynálezu je použití popsaných sloučenin obecného vzorce I pro prevenci nebo léčení retrovirových infekcí, zejména infekcí virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV) a léčení a/nebo zpomalování nástupu následných patologických stavů, jejichž neomezujícím příkladem je AIDS. Pod pojmem léčení nebo prevence AIDS a prevence nebo léčení infekcí HIV se v tomto textu rozumí léčení řady různých stádií infekce HIV: AIDS, ARC (AIDS related complex), jak symptomatických, tak asymptomatických, při skutečné nebo potenciální expozici HIV. Tento pojem se však na uvedená léčení neomezuje, nýbrž zahrnuje všechna prospěšná použití, která souvisejí se stavy, jimž je jako kauzativní agens připisován HIV. Sloučeniny obecného vzorce I jsou například užitečné při léčení infekcí HIV po předpokládané expozici viru v minulosti, například při krevní tranfusi, transplantaci orgánu, výměně krevních tekutin, sexuálním styku, kousnutí, injekčním vpichu nebo expozici krvi pacienta. Sloučeniny obecného vzorce I je také možno používat pro prevenci infekce HIV a prevenci AIDS, jako při pre- nebo postkoitální profylaxi nebo při prevenci přenosu HIV z matky na plod nebo dítě, ať už v době porodu, během kojení, nebo při kterémkoliv z výše popsaných způsobů.
Sloučeniny obecného vzorce I je přednostně možno použít při způsobu inhibice vazby viru lidské imunitní nedostatečnosti k receptoru chemokinů, jako CCR5, jehož podstata spočívá v tom, že se cílová buňka uvede do styku s terapeuticky účinným množstvím sloučeniny obecného vzorce I, které je účinné pro inhibici vazby viru k receptoru chemokinu. Subjekty léčenými těmito přednostními způsoby podle vynálezu jsou savci, přednostně lidé, muži nebo ženy, u nichž je modulace aktivity receptoru chemokinů žádoucí a považovaná na účinnou. Jak již bylo uvedeno výše, pod pojmem modulace se rozumí především antagonismus, ale také agonismus, parciální antagonismus a/nebo parciální agonismus. Pod pojmem terapeuticky účinné množství se rozumí množství popsané sloučeniny obecného vzorce I, které bude vyvolávat biologickou nebo medicinální odpověd’ tkáně, systému nebo živočicha, zejména člověka.
Podle jiného přednostního provedení tohoto vynálezu je sloučeniny obecného vzorce I možno používat při hodnocení putativních retrovirových, zejména HIV, mutantů, které jsou považovány za resistentni vůči anti-HIV terapeutickým činidlům, včetně popsaných sloučenin obecného vzorce I. Mutantní viry je možno izolovat z kultur in vitro způsoby známými v tomto oboru, ale. také ze zvířecích modelů in vivo, které jsou známy z dosavadního stavu techniky. Mutantní viry je konkrétněji možno izolovat ze vzorků od pacientů, kteří prodělávají léčení, optimální nebo suboptimální, při němž se podává sloučenina obecného vzorce I nebo jakákoliv kombinace sloučeniny obecného vzorce I s jiným známým terapeutickým činidlem nebo terapeutickým činidlem, které má být vyvinuto. Takové mutantní viry nebo jejich složky, zejména jejich obalové proteiny, je možno používat pro několik výhodných účelů, jejichž neomezujícími příklady jsou: (i) hodnocení a/nebo vývoj nových modulátorů chemokinů nebo jiných činidel se zlepšenou aktivitou proti mutantním virům; a (ii) vývoj diagnostických prostředků schopných napomoci ošetřujícím lékařům nebo jiným klinikům při volbě terapeutického režimu a/nebo prognózy výsledků u pacienta.
Podle dalšího přednostního provedeni vynálezu se popsaných sloučenin obecného vzorce I používá jako prostředku pro stanovení koreceptorové afinity retrovirů, jako HIV a SIV, nebo jejich složek, zejména jejich obalových proteinů. Tyto údaje o afinitě je možno používat pro několik výhodných účelů, jejichž neomezujícím příkladem je stanovení fenotypu dané virové populace, například před aplikací antiretrovirové terapie. Údajů o afinitě lze také využít pro prognózu progrese a výsledků infekce dané virové populace.
Podle jiného přednostního provedení se sloučeniny obecného vzorce I používají při přípravě a provádění screeningu na sloučeniny, které modulují aktivitu receptorů chemokinů, zejména CCR5. Popsané sloučeniny obecného vzorce I jsou například užitečné při izolaci receptorových mutantů, které je možno přeměnit na screeningové prostředky pro stanovení dokonce ještě účinnějších sloučenin, za použití o sobě známých způsobů. Sloučeniny obecného vzorce I jsou dále užitečné při stanovení nebo charakterizaci vazebných míst jiných ligandů, jako jsou sloučeniny odlišné od sloučenin obecného vzorce I, a virových obalových proteinů, receptorů • · chemokinů, například kompetitivní inhibicí. Sloučeniny obecného vzorce I jsou rovněž užitečné při hodnocení putativních specifických modulátorů různých receptorů chemokinů. Odborníku v tomto oboru bude známo, že dokonalé hodnocení specifických agonistů a antagonistů výše popsaných receptorů chemokinů bylo omezeno nedostatkem nepeptidylových, tj. metabolicky resistentních, sloučenin s vysokou vazebnou afinitou k těmto receptorům. Sloučeniny obecného vzorce I jsou tudíž užitečné jako produkty, kterých lze komerčně využívat pro tyto a jiné prospěšné účely.
Do rozsahu vynálezu spadají kombinace sloučenin obecného vzorce I s jedním či více z terapeutických činidel, která jsou užitečná při prevenci nebo léčení AIDS. Sloučeniny podle vynálezu je například možno podávat v obdobích před expozicí a/nebo po expozici HIV v kombinaci s terapeuticky účinným množstvím známého AIDS protivirového činidla, imunomodulátoru, protiinfekčního činidla nebo vakcíny, které jsou odborníkům v tomto oboru známy. Rozsah takových kombinací, které zahrnují sloučeninu obecného vzorce I, se však na výše uvedený seznam neomezuje, a zahrnuje rovněž jakoukoliv kombinaci s jiným farmaceuticky účinným činidlem, které je užitečné při prevenci nebo léčení HIV a AIDS.
Přednostní kombinace podle vynálezu zahrnují souběžná nebo následná léčení za použití sloučeniny obecného vzorce I a jednoho či více inhibitorů HIV proteasy a/nebo inhibitorů HIV reversní transkriptasy, které jsou přednostně zvoleny z třídy nenukleosidových inhibitorů reversní transkriptasy (NNRTI). Jako příklady takových činidel je možno uvést nevirapin, delavirdin a efavirenz; a jako neomezující příklady nukleosidových/nukleotidových inhibitorů lze jmenovat zidovidin, didanosin, zalcitabin, stavudin, tamivudin, abacavir a adefovir dipivoxil. Z inhibitorů proteasy je možno uvést indinavir, ritonavir, saquinavir, nelfinavir a amprenavir. Jinými činidly užitečnými ve výše uvedených provedeních kombinací jsou současná činidla a činidla, která budou vyvinuta, z kterékoliv z výše uvedených tříd inhibitorů, jejichž neomezujícími příklady jsou FTC, PMPA, fozivudin tidoxil, talviralin, S-1153, MKC-442, MSC-204, MSH-372, DMP540, PNU-140690, ABT-378 a KNI-764. K přednostním provedením vynálezu také patří kombinace sloučeniny obecného vzorce I s doplňkovými terapeutickými činidly, kterých se používá pro účely pomocného léčení, přičemž takové doplňkové terapeutické činidlo zahrnuje jeden nebo více z členů zvolených ze souboru sestávajícího z inhibitorů proliferace, jako je například hydroxymočovina; imunomodulátorů, jako jsou například sargramostim a různé formy interferonů nebo deriváty interferonů; fúzních inhibitorů, jako jsou například AMD3100, T-20, PRO-542, AD-349, BB-10010 a jiné agonisty/antagonisty receptorů chemokinů; inhibitorů integrasy, jako je například AR177; inhibitorů RNasyH; inhibitorů virové trankripce a replikace RNA; a jiných činidel, která prostřednictvím různých mechanismů inhibují virovou infekci nebo zlepšují stav nebo výsledky u jedinců infikovaných HIV.
Jako neomezující příklady přednostních způsobů podle vynálezu pro prevenci infekce HIV, nebo léčení aviremických nebo asymptomatických subjektů potenciálně nebo efektivně infikovaných HIV, je možno uvést podávání látky nezávisle zvolené ze souboru sestávajícího ze (i) sloučeniny podle nároku 1; (ii) jednoho nenukleosidového inhibitoru reversní transkriptasy, NNRTI, přídavně ke sloučenině obecného vzorce I; (iii) jednoho nukleosidového/nukleotidového inhibitoru NRTI přídavně ke sloučenině obecného vzorce I; (iv) jednoho NRTI přídavně ke kombinaci (ii); a (v) sloučeniny zvolené z inhibitorů HIV proteasy, které se používá namísto NRTI v kombinacích (iii) a (iv).
Přednostní způsoby podle vynálezu pro léčení jednotlivců infikovaných HIV s detekovatelnou virémií nebo abnormálně nízkým počtem CD4 dále jako volený člen zahrnují (vi) léčení podle bodu (i) přídavně ke standardnímu doporučenému počátečnímu režimu léčby prokázaných infekcí HIV, například jak je popsán v Barlett, J. G., 1998 Medical management of HIV infection, Johns Hopkins University Publishers, ISBN 0-9244-2809-0 (takové standardní režimy zahrnují činidlo z třídy inhibitorů proteasy v kombinaci se dvěma NRTI, ale nejen je); (vii) standardní doporučené zahajovací režimy pro léčení rozvinutých infekcí HIV, popsané například v Bartley, J. G., 1998 Medical management of HIV infection, Johns Hopkins University publishers, ISBN 0-9244-2809-0, kde složka tvořená inhibitorem proteasy nebo jeden nebo oba z NRTI jsou nahrazeny sloučeninou obecného vzorce I podle vynálezu. Přednostní způsoby podle tohoto vynálezu pro léčení jednotlivců infikovaných HIV, u nichž selhala antivirová terapie, dále jako volitelný člen zahrnují: (viii) léčení podle bodu (i), přídavně ke standardním doporučeným režimům pro léčení takových pacientů popsaným například v Bartley, J. G., 1998 Medical management of HIV infection, Johns Hopkins University publishers, ISBN 0-9244-2809-0; a (ix) standardní doporučené zahajovací režimy pro léčení pacientů, u nichž selhala antiretrovirová terapie, které jsou popsána například v Bartley, J. G., 1998 Medical management of HIV infection, Johns Hopkins University publishers, ISBN 0-9244-2809-0, kde jedna ze složek tvořených inhibitorem proteasy nebo jeden nebo oba z NRTI jsou nahrazeny sloučeninou obecného vzorce I podle vynálezu. Ve výše popsaných přednostních provedení kombinací podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I a jiná terapeuticky účinná činidla mohou podávat, co se týče dávkovačích forem, odděleně nebo společně, z hlediska doby podávání po sobě nebo současně. Jedna účinná složka, se tedy může podávat před podáním, současně s podáním nebo po podání ♦
druhé účinné složky (nebo ostatních složek). Sloučeniny obecného vzorce I je možno podávat v souladu s režimem jednou až čtyřikrát za den, přednostně jednou nebo dvakrát za den. Konkrétní dávka a frekvence podávání u konkrétního pacienta může kolísat a bude záviset na řadě různých faktorů, jako je účinnost použité sloučeniny, její metabolická stabilita a doba působení, věk, tělesná hmotnost, celkový zdravotní stav, pohlaví a strava pacienta, způsob a doba podávání, rychlost vylučování, léková kombinace, závažnost daného stavu a hostitel prodělávající léčení. Léčení retrovirových infekcí, a zejména HIV, může být provázeno stanovením genotypu a fenotypu viru v průběhu podávání terapeutického činidla nebo před jeho zahájením. Tak lze při léčení retrovirových infekcí, zejména infekcí virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV), optimalizovat dávkovači režim a účinnost.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou používat při léčení respiračních poruch, jako je syndrom respiračniho distresu u dospělých (ARDS), bronchitis, chronická bronchitis, chronická obstrukční choroba plic, cystická fibrosa, asthma, emfyzém, rhinitis a chronická sinusitis.
Vynález je dále popsán pomocí příkladů, které však jeho rozsah v žádném ohledu neomezují. Používá se následujících obecných způsobů syntézy.
Způsoby syntézy sloučenin podle vynálezu
Sloučeniny vzorce II je možno připravovat z derivátů aminokyselin vzorce I, kde P představuje vhodnou chránící skupinu (přednostně BOC), například reakcí s diterc-butyldikarbonátem za přítomnosti báze, jako vodného hydroxidu sodného ve vhodném rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu.
Sloučeniny vzorce III lze získat redukcí sloučeniny vzorce II za použití vhodného redukčního činidla, přednostně diisobutylaluminiumhydridu v dichlormethanu při -78°C.
Sloučeniny obecného vzorce IV je možno připravovat redukční alkylací vhodného aminu vzorce V aldehydem vzorce
III. Redukční reakci lze provádět za přítomnosti nadbytku vhodného redukčního činidla (například triacetoxyborhydridu sodného) v protickém rozpouštědlovém systému (kyselině octové v dichlormethanu nebo 1,1,1-trichlorethanu) při teplotě místnosti.
Následným odstraněním chránící skupiny dusíku, například za použití trifluoroctové kyseliny nebo chlorovodíkové kyseliny, v rozpouštědle, jako methanolu nebo dichlormethanu, při teplotě místnosti během 1 až 60 hodin, se získají sloučeniny vzorce VI. Sloučeniny obecného vzorce
VII je možno připravit kopulací aminu vzorce VI s kyselinou (Z = OH) nebo derivátem kyseliny (například Z = Cl) vzorce
VIII za použití obvyklých postupů tvorby amidové vazby. Kyselinu vzorce VIII je například možno aktivovat za použití karbodiimidu, jako 3-(3-dimethylamino-l-propyl)-1-ethylkarbodiimidu, popřípadě za přítomnosti hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu. Tyto reakce se mohou provádět ve vhodném rozpouštědle, jako dichlormethanu, popřípadě za přítomnosti terciárního aminu, jako triethylaminu nebo N-ethyldiisopropylaminu, přibližně při teplotě místnosti.
Alternativně je acylchlorid vzorce VIII možno nechat reagovat s aminem vzorce VI za přítomnosti terciárního aminu, jako triethylaminu nebo N-ethyldiisopropylaminu, ve vhodném rozpouštědle, jako dichlormethanu, při teplotě místnosti po dobu asi 3 hodin.
Další variantu představuje způsob, při němž je sloučeninu vzorce VII možno vytvořit postupem v jedné reakční nádobě tak, že se odblokuje sloučenina vzorce IV a výsledný amin vzorce VI se kopuluje s derivátem kyseliny vzorce VIII za použití výše popsaných způsobů.
Sloučeniny vzorce IX je možno připravit kopulaci derivátu aminokyseliny vzorce I s chloridem kyseliny vzorce VIII za přítomnosti terciárního aminu, jako triethylaminu, ve vhodném rozpouštědle, jako dichlormethanu, při teplotě od 0°C do teploty místnosti. Sloučeniny vzorce X je možno připravit redukcí sloučeniny vzorce IX za použití způsobů popsaných výše v souvislosti se syntézou I. Redukční alkylací aminu vzorce V aldehydem vzorce X je za použití způsobů popsaných výše v souvislosti se syntézou I možno získat sloučeniny vzorce VII.
Syntéza III
VI
XII
XIII
XIV
Sloučeniny obecného vzorce XII lze připravovat kopulací aminu vzorce VI s derivátem chráněné aminokyseliny vzorce XI (kde Z = Cl nebo OH a P představuje přednostně BOC nebo benzylskupinu) za použití způsobů popsaných výše v souvislosti se syntézou I. Odstraněním chránící skupiny dusíku se za použití standardních způsobů získají sloučeniny vzorce XIII. Chránící skupinu CBz lze odstranit za podmínek katalytické hydrogenace za přítomnosti katalyzátoru, jako Pearlmanova katalyzátoru, a nadbytku mravenčanu amonného, ve vhodném rozpouštědle, jako ethanolu, za podmínek zpětného toku.
Sloučeniny vzorce XIV lze získat kopulací aminu vzorce XIII s vhodným acylchloridem za použití způsobů popsaných výše v souvislosti se syntézou II.
Alternativně je sloučeniny vzorce XIV možno připravovat postupem v jedné reakční nádobě tak, že se odblokuje dusíkatá skupina a výsledný meziprodukt se kopuluje s acylchloridem výše popsaným způsobem.
φφ φ · • ·* · · ♦ · · ·« ·Φ ·* • φ · · ·· · · φΦ·
Syntéza IV
Sloučeniny vzorce XVI je možno připravovat alkylaci aminů vzorce XV za použití vhodných alkylačních činidel, přednostně 2-fluornitrobenzenu, za přítomnosti nadbytku vhodné báze, obvykle uhličitanu draselného, v rozpouštědle, jako Ν,Ν-dimethylformamidu, při teplotě od 100 do 140°C, během 2 až 18 hodin. Sloučeniny vzorce XVII je možno získat redukcí odpovídajících sloučenin vzorce XVI. Tato redukce se může provádět za různých reakčních podmínek, například za podmínek katalytické hydrogenace (10% palladium na aktivním uhlí, v rozpouštědle, jako ethylacetátu, popřípadě za přítomnosti alkoholu, jako methanolu, za tlaku vodíku 0,1 MPa a při teplotě místnosti) nebo redukcí katalyzovanou přechodovým kovem (při teplotě zpětného toku za přítomnosti nadbytku železného prachu v kyselině octové, nebo železného prachu a uhličitanu vápenatého ve vodném ethanolu, nebo nadbytku
• · · · • · · · ♦ · ·· »· dihydrátu chloridu cínatého v ethanolu, během asi 2 hodin). Odborníku v tomto oboru bude zřejmé, že pokud je skupina labilní (například BOC) mohou podmínky, které vyžaduje redukce katalyzovaná přechodovým kovem, vést také k současné deprotekci dusíkaté skupiny.
Sloučeniny vzorce XVIII je možno připravovat kondenzací aminu vzorce XVII a vhodného orthoesteru za podmínek zpětného toku, popřípadě za přítomnosti kyselého katalyzátoru (například kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny p-toluensulfonové).
Deprotekci dusíku (pokud je nezbytná) za vzniku aminu vzorce V lze provádět za použití způsobu popsaného v Genet et al., Tet. Lett. 36, 8, 1267, 1995 nebo za použití výše popsaných způsobů.
Syntéza V
XIX
XX
XXI
XV nh2
Amin vzorce W je možno připravit z alkoholu vzorce
XIX reakcí s chráněným aminem (P2NH2), například ftalimidem, Mistunobuho postupem (Org. React. 1992, 42, 335). Sloučeninu vzorce XXI lze získat současnou demethylací a zavedením • φ
ochrany aminu vzorce XX. Toho se obvykle dosáhne za použití velkého nadbytku ethylchlorformiátu, ve vhodném rozpouštědle, jako toluenu, při asi 90°C. Deprotekcí dusíku (P2) ve sloučenině vzorce XXI, například za použití hydrátu hydrazinu, ve vhodném rozpouštědle, jako ethanolu, při teplotě zpětného toku, se získá amin vzorce XV.
Syntéza VI
xxii xxiii
Oximy obecného vzorce XXIII je možno připravovat kondenzací sloučenin obecného vzorce XII s hydrochloridem hydroxylaminu za přítomnosti báze, jako pyridinu, ve vhodném rozpouštědle, obvykle ethanolu, při teplotě zpětného toku, po dobu asi 2 hodin. Redukce sloučenin vzorce XXIII je možno dosáhnout za použití sodíku za přítomnosti alkoholu, obvykle pentanolu, čímž se získají aminy vzorce XV.
Syntéza VII
XXII
XXI
XV
- 87 Diamin s chráněným dusíkem vzorce XXI je alternativně možno připravit reakcí ketonu vzorce XXII s chráněným aminem (přednostně benzyl-) za použití postupu redukční aminace, jak je popsán v souvislosti se syntézou I. Odstraněním této benzylskupiny, obvykle za podmínek katalytické hydrogenace za použití palladia na uhlíku jako katalyzátoru, ve vhodném rozpouštědle, jako ethylacetátu, za tlaku vodíku 0,1 MPa, přibližně při teplotě místnosti až 50°C, se získá amin vzorce XV.
Syntéza VIII
XXIII
XV
V VI
Sloučeniny vzorce XXIII je možno připravovat kopulací chráněného aminu vzorce XV (P-^ představuje například BOC nebo benzylskupinu) s karboxylovou kyselinou (R5CH2COOH). Tuto kopulaci je možno provádět za obvyklých podmínek tvorby amidové vazby, které jsou popsány v souvislosti se syntézou I. Kyselinu je například možno aktivovat za použití karbodiimidu, jako l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu za přítomnosti 1-hydroxybenzotriazolu ve vhodném rozpouštědle, jako dichlormethanu, za přítomnosti terciárního aminu, jako diisopropylaminu. Sloučeniny vzorce V lze připravovat ·· 4
- 88 ·· ·Φ «· ·· *· r · · * · · j i • Smí · · ··· · ·· ·· · t ♦ « » t · · ·· • · · Φ · · 5 * ·* ··· ·· ·· ·♦ ·· »··· odblokováním dusíku ve sloučeninách vzorce XXIII za použití výše popsaných způsobů. Sloučeniny vzorce VI lze získat redukční aminací aminů vzorce V za použití vhodného aldehydu vzorce III. Tuto reakci je možno provádět za přítomnosti vhodného redukčního činidla (například triacetoxyborhydridu sodného) v protickém rozpouštědlovém systému (například kyseliny octové a dichlormethanu). Deprotekcí dusíku za použití standardních výše popsaných způsobů, se získají sloučeniny obecného vzorce VI.
Syntéza IX
XXIV
XXVI
XXV
Sloučeniny vzorce XXIV je možno připravovat z karbonylových sloučenin vzorce XXII tak, že nejprve provede reakce s vhodnou bází, jako diisopropylaminem lithným, při -78°C, a výsledný anion se poté zneutralizuje vhodným elektrofilním trifluormethansulfonátem, například N-(5• · • ·
-chlor-2-pyridyl)triflouormethansulfonimidem, v rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, za použití způsobu popsaného v Comins, Tet. Lett. 33, 6299, 1992.
Sloučeniny vzorce XXV je možno připravovat ze sloučenin vzorce XXIV funkcionalizací vinyltrifluormethansulfonátové skupiny katalyzovanou palladiem. Například reakcí sloučeniny vzorce XXIV s palladiovým katalyzátorem (připraveným in šitu z octanu palladnatého a trifenylfosfinu) za přítomnosti vhodné báze, jako triethylaminu, ve směsi dimethylformamidu a methanolu, pod atmosférou oxidu uhelnatého, se získá sloučenina vzorce XXV.
Sloučeniny vzorce XXVI je možno připravovat ze sloučenin vzorce XXIV postupem v jedné reakční nádobě ve dvou stupních. Redukcí dvojné vazby za hydrogenačních podmínek, obvykle za použití katalyzátoru, jako Raneyova niklu, v alkoholu (například methanolu), za tlaku vodíku 412,2 kPa při teplotě místnosti, a hydrolýzou intermediárního alkylesteru, kterou lze provádět za použití velkého množství známých způsobů, se získají sloučeniny obecného vzorce XXVI, například reakcí s hydroxidem sodným ve směsi tetrahydrofuranu a vody při teplotě místnosti. Sloučeniny vzorce XXVII je možno připravovat kopulaci kyseliny vzorce XXVI s vhodným oximem a následnou cyklokondenzací in šitu. Kyselinu je například možno aktivovat za použití fluoračního činidla, jako Ν,Ν,Ν',N'-bis(tetramethylen)fluorformamidiumhexafluorfosfátu (J.A.C.S. 1995, 117 (19), 5401) za přítomnosti báze, jako N-ethyldiisopropylaminu, ve vhodném rozpouštědle, jako dichlormethanu, při teplotě místnosti. Cyklokondenzace výsledného meziproduktu je možno dosáhnout zahříváním ve vhodném ro zpouštědle, jako dioxanu, při zvýšené teplotě (například 130°C) po dobu 3 hodin.
- 90 Deprotekcí dusíkaté skupiny (například odstraněním skupiny BOC) sloučeniny vzorce XXVII za použití standardních způsobů, jako je protonolýza za použití kyseliny chlorovodíkové, se výše popsanými způsoby získají sloučeniny vzorce
XXVII.
·· ·· • · postup 1
Příklady provedení vynálezu
Preparativní
Hydrochlorid methyl-3-amino-3-fenylpropanoátu
3-Fenyl-p-alanin (13,0 g, 78,8 mmol) se rozpustí v methanolickém chlorovodíku (200 ml, 2,25M). Reakční směs se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého oleje (16,9 g).
1H-NMR (400 MHz, CD-jOD): δ [ppm] 3,00-3,19 (2H, m) , 3,72 (3H, s), 474 (1H, t), 7,48 (5H, s).
Preparativní postup 2
Methyl-3-[(cyklobutylkarbonyl)amino]-3-fenylpropanoát
Cyklobutankarbonylchlorid (6,91 ml, 86,7 mmol) se při 0°C přikape k roztoku sloučeniny z preparativního postupu 1 (16,9 g, 78,8 mmol) a triethylaminu (24,2 ml, 173,4 mmol) v dichlormethanu (200 ml). Reakční směs se 56 hodin míchá při teplotě místnosti, poté promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní roz- 92 -
pouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého oleje (20,8 g).
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 2,00-2,10 (2H, m),
2,10-2,35 (4h, m), 2,80-3,00 (2H, m), 3,03 (1H, m), 3,62 (3H, s), 5,42 (1H, m), 6,50 (1H, d), 7,25-7,35 (5H, m) . LRMS: rn/z 262 (MH+)
Preparativní postup 3
N-(3-Oxo-l-fenylpropyl)cyklobutankarboxamid
Diisobutylaluminiumhydrid (42,1 ml l,0M roztoku v dichlormethanu, 42,1 mmol) se při -78°C přikape k roztoku sloučeniny z preparativního příkladu 2 (5,0 g, 19,1 mmol) v dichlormethanu (100 ml). Reakční směs se 1 hodinu míchá při této teplotě, načež se k ní přidá methanol (5 ml) předem ochlazený na -78°C. Vzniklá směs se zahřeje na teplotu místnosti a pormyje 2M kyselinou chlorovodíkovou, vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a z filtrátu se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého oleje (3,3 g).
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,81-2,35 (6H, m), 290-3,10 (3h, m), 5,50 (1H, m), 6,00 (1H, br d), 7,23-7,39 (5H, m) ,
9,75 (1H, m).
LRMS: m/z 232 (MH+)
Preparativní postup 4
Methyl-(3S)-3-amino-3-fenylpropanoát
Roztok terc-butyl-(3S)-3-amino-3-fenylpropanoátu (5,04 g, 22,9 mmol) ve 2,25M methanolické kyselině chlorovodíkové (100 ml) se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Výsledná směs se ochladí na teplotu místnosti, zalkalizuje nasyceným roztokem uhličitanu sodného na pH 8 a oddělí se fáze. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (4x). Spojené organické roztoky se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (3,97 g).
^H-NMR (400 MHz, CDC1): δ [ppm] 1,70 (2H, s), 2,66 (2H, d) , 3,68 (3H, s), 4,43 (1H, t), 7,25-7,40 (5H, m).
LRMS: m/z 180,3 (MH+)
Preparativní postup 5
Methyl-(3S)-3-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-3-fenylpropanoát
Sloučenina z preparativního postupu 4 (5,38 g, 30 mmol) a diterc-butyldikarbonát (8,73 g, 40 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) a 2M roztoku hydroxidu sodného (25 ml) se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí ethylacetátem, oddělí se vrstvy a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (2 x). Spojené organické roztoky se • · • · · • · · · ♦ promyjí vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (8,39 g) XH-NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,41 (9H, s), 2,84 (2H, m),
3,61 (3H, s), 5,10 (1H, bs), 5,41 (1H, bs), 7,22-7,36 (5H,
m).
LRMS: m/z 279,7 (MH+)
Preparativní postup 6
Methyl-(3S)-3-[(cyklobutylkarbonyl)amino]-3-fenylpropanoát
Titulní sloučenina se získá ze sloučeniny z preparativního postupu 4 a cyklobutankarbonylchloridu způsobem popsaným v preparativním postupu 2. Produkt má formu hnědé prvné látky (výtěžek 82 %).
XH-NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,81-2,06 (2H, m),
2,+0-2,40 (5H, m), 2,82-3,08 (2H, m), 3,62 (3H, s), 6,42 (1H, d), 7,22-7,38 (5H, m).
Preparativní postup 7 terc-Butyl-(1S)-3-oxo-l-fenylpropylkarbamát
H
O
Diisobutylaluminiumhydrid (1M v dichlormethanu, 60 ml, 60 mmol) se ochladí na -78 °C a při -78“C přikape k roztoku sloučeniny z preparativního postupu 5 (8,39 g, 30 mmol) v dichlormethanu (150 ml). Reakční směs se 90 minut míchá, načež se k ní přidá methanol (předem ochlazený na -78°C) (40 ml). Vzniklá směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a nalije do 2M kyseliny chlorovodíkové (200 ml). Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (2 x). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem horečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (6,72 g).
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,42 (9H, s), 2,86-3,00 (2H, m), 5,06 (1H, bs), 5,20 (1H, bs), 7,22-7,38 (5H, m) ,
9,75 (1H, s).
LRMS: m/z 250,1 (MH+)
Preparativní postup 8
N-[(1S)-3-Oxo-l-fenylpropyl]cyklobutankarboxamid
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 7 se ze sloučeniny z preparativního postupu 6 získá titulní sloučeniny ve formě hnědého oleje (82% výtěžek). XH-NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,81-2,35 (6H, m) ,
2,90-3,10 (3H, m), 5,53 (1H, m), 5,98 (1H, br d), 7,23-7,39 (5H, m), 9,78 (1H, m).
« ·
• · *
• · · • · • »
*
Preparativní postup 9 exo-2-(8-Methyl-8-azabicyklo[3,2, l]okt-3-yl)-1H-isoindol-1,3-(2H)dion
Diethyazodikarboxylát (61,36 ml, 0,39 mmol) se běhčm 1 hodiny při 0’C přikape ke směsi trifenylfosfinu (102,2 g, 0,39 mol), fralimidu (52,04 g, 0,35 mol) a tropinu (50 g, 0,35 mmol) v tetrahydrofuranu (400 ml). Reakční směs se 20 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a dichlormethanový roztok se extrahuje kyselinou chlorovodíkovou (2 x, 1M). Spojené vodné extrakty se zalkalizují uhličitanem draselným a extrahují dichlormethanem (3x). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se trituruje s etherem a odfiltruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (12 g). Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol 95 : 5 až 90 : 10. Získá se další dávka sloučeniny uvedené v nadpisu. Celkový výtěžek: 30 g XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,40 (2H, m), 1,74 (2H, m),
2,12 (2H, m), 2,54 (3H, s), 2,63 (2H, m), 3,32 (2H, m),
4,52 (1H, m), 7,68 (2H, m), 7,80 (2H, m).
LRMS: m/z 271 (MH+)
Preparativní postup 10
Ethyl-exo-3-(1,3-dioxo-l,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktan-8-karboxylát • · • ·
Ethylchlorformiát (22 ml, 0,2 mol) se přidá k roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 9 (20 g,
7,4 mmol) v toluenu (200 ml). Výsledný roztok se 6 hodin zahřívá na 90 °C. Reakční směs se poté ochladí a za sníženého tlaku se z ní odpaří rozpouštědlo. Získá se sloučenina
uvedená v nadpisu ve formě pevné látky (22 ,3 g] 1 .
ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,33 (3H, t), 1,62 (2H, m) ,
1,85 (2H, m), 2,06 (2H, m), 2 ,61 (2H, t) , 4,21 (2H, m) ,
4,38 (2H, m), 4,68 (1H, m) , 7,68 (2H, m), 7,80 (2H, m) .
Preparati v n í post u p 1 1
Ethyl-exo-3-amino-8-azabicyklo[3,2,1]oktan-8-karboxylát
Hydrát hydrazinu (3,73 g, 74,6 mmol) se přidá k roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 10 (22,4 g, 68,2 mmol) v ethanolu (200 ml). Reakční směs se 1,75 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a přidá se k ní voda (500 ml). Vodná roztok se okyselí za použití koncentrované kyseliny chlorovodíkové (100 ml). Vzniklá sraženina se odfiltruje a vodný filtrát se zalkalizuje za použití uhličitanu sodného na pH 8. Tento vodný roztok se extrahuje dichlormethanem (3x). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve
formě žlutého oleje (12,7 g).
XH NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,24 (3H, t), 1,40-1,60 (2H, m), 1,64 (2H, m), 1,85 (2H, m), 1,99 (2H, m), 2,41 (2H, bs), 3,20 (1H, m), 4,12 (2H, q), 4,28 (2H, bs).
LRMS: m/z 199 (MH+)
Preparativní postup 12
8-Benzyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktan-3-one
Roztok 2,5-dimethoxyteterahydrofuranu(50 g, 378 mmol) ve 0,025M kyselině chlorovodíkové (160 ml) se 16 hodin chladí na 0°C, načež se k němu přidá hydrochlorid benzylaminu (65 g, 453 mmol), ketomalonová kyselina (55 g, 377 mmol) a vodný roztok octanu sodného (300 ml, 0,69M). Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, dalších 90 minut zahřívá na 50°C a poté ochladí v ledové lázni a současně zalkalizuje 2M roztokem hydroxidu sodného na pH 12. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické roztoky se promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Hnědý olejovitý zbytek se předestiluje za sníženého tlaku (126°C a 400 Pa). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě špinavě bílé pevné látky (37,81 9) · 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,64 (2H, m) , 2,06-2,14
(2H, m) , 2,18 (1H, s), 2,23 (1H, s), 2,68 (1H, m) , 2,72
(1H, m) , 3,48 (2H, s), 3,73 (2H, s), 7,20-7,29 (1H, m),
7,32 (2H, m) , 7 ,42 (2H, d).
LRMS: m/z 216,3 (MH+)
9
9 · · • ·
9 • · ·
Preparativní postup 13 terc-Butyl-3-oxo-8-azabicyklo[3,2,1]oktan-8-karboxylát
O
Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 12 (15,0 g, 69,7 mmol) v diterc.butyldikarbonátu (18,2 g, 83,4 mmol) a 20% hmotn. hydroxidu palladnatého na uhlíku (3,0 g) v ethylacetátu (165 ml) se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti a tlaku vodíku 268 kPa. Reakční přes se přefiltruje přes Arbocel(R) a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu hexan : ether 100 : 0 až 50 : 50. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje, který během stání vykrystaluje (16,2 g).
XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,48 (9H, s), 1,60-1,68 (2H, m), 2,00-2,11 (2H, m), 2,26-2,34 (2H, m), 2,48-2,82 (2H, m), 4,35-4,58 (2H, m).
Preparativní postup 14
2-(2,2-Diethoxy)-1,1-diethoxyethan
Diethylacetal glykolaldehydu (45,4 g, 338 mmol) se přikape k míchanému roztoku hydridu sodného (14,3 g, 60% disperze v minerálním oleji, 357 mmol) v xylenu (100 ml). Reakční směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní diethylacetal • · • · bromacetaldehydu (100 g, 507 mmol). Výsledný roztok se 20 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a výsledný roztok se předestiluje (při 80°C za tlaku 800 Pa). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje (60,8 g).
XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,22 (12H, t), 3,55 (8H, m), 3,70 (4H, m), 4,60 (2H, t).
LRMS: m/z 269 (MNH4 +)
Preparativní postup 15
9-Benzyl-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,1)nonan-7-on
Roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 14 (53,6 g, 214 mmol) v 0,025M kyselině chlorovodíkové (90 ml) se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se k němu přidá hydrochlorid benzylaminu (30,7 g, 213 mmol), ketomalonová kyselina (26 g, 178 mmol) a roztok octanu sodného (8 g, 97 mmol) ve vodě (180 ml). Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, poté 3 hodiny zahřívá na 50°C, ochladí v ledové lázni a současně za použití 1M roztoku hydroxidu sodného zalkalizuje na pH 12. Vrstvy se oddělí, a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (2x). Spojené organické roztoky se promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (41,5 g).
XH NMR (400 MHz, CD3OD): δ [ppm] 0,75 (2H, d), 1,38 (2H, m), • ·
101 2,30 (2H, d), 2,45 (2H, s), 5,78 (2H, d).
1,70 (2H, d), 2,19 (2H, d), (1H, m), 5,83 (2H, t), 5,95 LRMS: m/z 232,1 (MH+)
Preparativ terc-Butyl-7-oxo-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,1]nonan-9-karboxylát ní oostun 16
Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 15 (10 g, 43,2 mmol), 20% hydroxidu palladnatého na uhlíku (2 g) a diterc-butyldikarbonátu (11,32 g, 51,6 mmol) v ethylacetátu (100 ml) se 16 hodin při teplotě místnosti hydrogenuje za tlaku vodíku 275 kPa. Reakční směs se poté přefiltruje přes Arbocel(R) a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichormethan : methanol 98 : 2 až 94 : 6. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (9,80 g).
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,25 (2H, m), 1,50 (9H, s),
2,50 (2H, m), 3,50 (2H, m), 3,75 (2H, m), 4,38 (1H, m), 4,45
(1H, m).
LRMS: m/z 264,0 (MNa+)
Preparativní P o stup 1 7
9-Allyl-3-thia-9-azabicyklo[3,3,1]nonan-7-one
.0 ·· * ·
102
Roztok bis(diethylacetalu) thiodiglykolaldehydu (30 g, 112,3 mmol) (Carbohydr. Res. 1981, 90(2) 309) v 0,025M kyselině chlorovodíkové (90 ml) se 1 hodinu míchá při 100°C, poté ochladí na teplotu místnosti a přidá se k němu hydrochlorid allylaminu (13,65 g, 146 mmol), ketomalonová kyselina (16,4 g, 112,7 mmol) a octan sodný (5,1 g, 62 mmol) ve vodě (180 ml). Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, poté 2 hodiny zahřívá na 50°C, ochladí v ledové lázni a současně za použití 1M roztoku hydroxidu sodného zalkalizuje na pH 12. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické roztoky se promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 99 : 1 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě růžové pevné látky (6,41 g).
XH NMR (400 MHz, CD3C13): δ [ppm] 2,15 (2H, d), 2,30 (2H, d), 2,55 (2H, m), 3,15 (2H, d), 3,30 (2H, d), 3,50 (2H, s),
5,20 (2H, m), 5,65 (1H, m).
Preparativní postup 18 terc-Butyl-3-{[(trifluormethyl)sulfony]oxy}-8-azabicyklo- [3,2,1]okt-2-en-8-karboxylát
so2cf3
Diisopropylamin lithný (2M v hexanech) (36 ml, 71 mmol) se při -78C přidá k míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 13 (13,41 g, 59 mmol) v tetrahydrof uranu. Reakční směs se 2 hodiny míchá, načež se k ní • * · ·
103
přikape roztok N-(5-chlor-2-pyridyl)-trifluormethansulfonimidu (25,71 g, 65,45 mmol) v tetrahydrofuranu (60 ml).
Reakční směs se 2 hodiny míchá při -78°C a poté nechá zahřát na teplotu místnosti. Výsledný roztok se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Oddělí se vrstvy, a organická fáze se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a odpaří za sníženého tlaku.
Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : : methanol 100 : 0 až 98 : 2. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého oleje (14,1 g).
XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,50 (9H, s), 1,70 (1H,
bs), 1,90-2,10 (3H, bm), 2,25 (1H, bs), 3,00 (1H, m), 4,40
(2H, m), 6,10 (1H, s).
LRMS: m/z 357 (MH+)
P r e parativní p o s t u p 1 9
8-(terc-Butyl)-3-methyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-2-en-3,8dikarboxylát
Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 18 (14,1 g, 39,4 mmol), octanu palladnatého (270 mg), trifenylfosfinu (620 mg, 2,37 mmol), triethylaminu (11 ml, 78,9 mmol) a methanolu (60 ml) v Ν,Ν-dimethylformamidu (150 ml) se 12 hodin míchá při teplotě místnosti pod atmosférou oxidu uhelnatého. Výsledný roztok se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické roztoky se promyjí vodou a poté vodným
··
104 *· • · * · 9 ♦ • · · ♦ · <
• ·
roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Olej ovitý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol 100 : : 0 až 95 : 5. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě černého oleje (10,4 g).
XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,45 (9H, s), 1,6 (1H, m),
1,95 (2H, m), 2,10 (1H, d), 2,15 (1H, m), 2,90 (1H, bm) ,
3,70 (3H, s), 4,30-4,50 (2H, bm), 7,10 (1H, s).
LRMS: m/z 535,2 (2MH+)
Preparativní postup 20
8-(terc-Butyloxykarbonyl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktan-3-exo-karboxylová kyselina
boc O
Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 19 (10,4 g, 38,9 mmol) a Raneyova niklu (4 g) v methanolu (70 ml) se 7 hodin míchá při teplotě místnosti za tlaku vodíku
412,2 kPa. Reakčni směs se přefiltruje přes Celit a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Bílý pevný zbytek se 20 hodin při teplotě místnosti míchá s hydroxidem sodným (1,32 g, 33 mmol), vodou (10 ml) a tetrahydrofuranem (70 ml). Reakčni směs se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (2x). Spojené organické roztoky se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku.
Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v • ♦ · ·
105 poměru 98 : 2 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje (3,23 g).
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,45 /9H, s), 1,65 (2H, m) ,
1,90 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,82 (1H, m), 4,25 (2H, bd). LRMS: m/z 279,0 (MNa+)
Preparativní postup 21
8-Benzyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktan-3-onoxim
Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 12 (17,72 g, 82 mmol), hydrochloridu hydroxylaminu (5,72 g, 82 mmol) a pyridinu (7,2 ml, 89 mmol) v ethanolu (500 ml) se 20 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti a zředí nasyceným roztokem uhličitanu sodného. Vzniklá směs se přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (3x). Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle hnědé pevné látky (18,10 g).
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,45-1,56 (1H, m),
1,60- 1,67 (1H, m), 1,96- 2,07 (2H, bm) , 2,12 (1H, m) , 2,21
(1H, m), 2,57 (1H, m), 2,97 (1H, m), 3,32 (2H, m) , 3,64
(2H, s) , 7,06 (1H, s), 7,21-7,28 (1H, m) , 7,32 (2H, m),
7,38 (2H, d) .
LRMS: : m/z 231,2 (MH+)
Preparativní postup
106
terc-Butyl-3-endo-(benzylamino)-8-azabicyklo[3,2,l]oktan-8-karboxylát
H.
Roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu (10,0 g, 44,4 mmol), benzylaminu (4,85 ml, 49,7 mmol) a triacetoxyborhydridu sodného (14,11 g, 66,6 mmol) se 16 hodin míchá při teplotě místnosti ve směsi ledové kyseliny octové a dichlormethanu (290 ml) (1 : 9). Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Vzniklý roztok se promyje nasyceným roztokem uhličitanu sodného a poté vodou. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 98 : 2 : 0,25 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (7,00 g).
XH NMR (400 MHz, CDClg): δ [ppm] 1,42-1,48 (11H, m),
1,52-1,61 (2H, m), 1,85-2,19 (5H, m), 2,95-3,03 (1H, m) ,
3,74 (2H, s), 4,03-4,23 (2H, m), 7,20-7,26 (1H, m) ,
7,26-7,32 (4H, m).
Preparativní postup 23
9-Benzyl-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,l]nonan-7-onoxim
O
107 •*· υ·9
9·· • · »· • ·· ·*·· • 4· • ·999 · *· • · *·
9999
99 99
9 9 9 9
9 9 9
• 4 9 9
• 4 * • 4 9999
Roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 15 (7 g, 30 mmol), hydrochloridu hydroxylaminu (2,31 g, 33 mmol) a pyridinu (3 ml, 37 mmol) v ethanolu (300 ml) se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti a přidá se k ní nasycený vodný roztok uhličitanu sodného. Výsledná směs se přefiltruje a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje dalším dichlormethanem (2x). Spojené organické roztoky se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle hnědé pevné látky (6,6 g). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 2,25 (1H, s), 2,32 (1H, s),
2,40 (2H, m), 2,70 (2h, m), 2,90 (4H, bs), 3,12 (3H, s),
3,18 (1H, S), 3,70 (2H, d), 3,78 (2H, d), 7,25-7,40 (10H, m) .
LRMS: m/z 247,1 (MH+)
Preparativní postup 24 terc-Butyl-7-endo-(benzylamino)-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,1]nonan-9-karboxylát
Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 16 (9,80 g, 40,6 mmol), benzylaminu (5,32 ml, 48,7 mmol), triacetoxyborhydridu sodného (12,9 g, 60,9 mmol) a ledové kyseliny octové (2,5 ml) v dichlormethanu (120 ml) se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a poté za použití nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného zalkalizuje na pH 8. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem • » • *
- 108 (2x). Spojené organické roztoky se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina
uvedená v nadpisu ve formě oleje (2,45 g).
XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,45 (9H, s) , 2,75 (2H, d),
2,15 (2H, m), 2,72 (1H, m), 2,80 (1H, m) , 3,58- •3,72 (4H, m),
3,80 (2H, m) , 3,95 (1H, d), 4,10 (+H, d), 7,18 (1H, m) , 7,30
(4H, m).
LRMS : m/z 333,3 (MH+)
P reparativní P o s t u p 2 5
9-Allyl-3-thia-9-azabicyklo[3,3,1]nonan-7-onoxim
Titulní sloučenina z preparativního postupu 17 (6,4 g, 32,4 mmol), hydrochlorid hydroxylaminu (2,48 g, 37,7 mmol) a pyridin (3,2 ml, 39 mmol) v ethanolu (140 ml) se 2 hodiny zahřívají ke zpětnému toku. Reakční směs se poté ochladí a za sníženého tlaku se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozdělí mezi nasycený roztok uhličitanu sodného a dichlormethan. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (2x). Spojené organické roztoky se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a přefiltrují. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě hnědé pevné látky (6,33 g).
XH NMR (400 MHZ, CDC13: δ [ppm] 2,15-2,45 (4H, m), 2,65 (1H, m), 3,1 (1H, d), 3,2-3,4 (6H, m), 5,1-5,3 (2H, m), 5,8 (1H, m), 8,0-8,6 (1H, bs).
LRMS: m/z 212,9 (MH+) • · • ·
- 109 • ·
Preparativní postup 26 8-Benzyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktan-3-exo-amin
Roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu (18,10 g, 79 mmol) v pentanolu (500 ml) se 2,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a po částech se k němu přidává sodík (22,0 g, 957 mmol). Reakční směs se zahřívá ke zpětnému toku po dobu dalších 2 hodin, poté v ledové lázni ochladí na 0°C a přidává se k ní voda, dokud v ní není obsažen žádný vodík. Poté se směs okyselí 6M kyselinou chlorovodíkovou a fáze se oddělí. Organická vrstva se extrahuje 6M kyselinou chlorovodíkovou (3x). Spojené vodné extrakty se za použití pelet hydroxidu sodného (400 g) zalkalizují na pH 12 a vodný roztok se extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické roztoky se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (15,65 g). XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,20-1,40 (2H, bm), 1,48 (2H, m), 1,58 (2H, d), 1,64-1,76 (2H, bm), 2,00 (2H, bm),
2,95 (1H, m), 3,19 (2H, bs), 3,57 (2H, s), 7,18-7,26 (1H, m), 7,30 (2H, m), 7,37 (2H, d).
LRMS: m/z 217,3 (MH+)
Preparativní postup 27 terc-Butyl-3-endo-amino-8-azabicyklo[3,2,l]oktan-8-karboxylát
O
110
Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 22 (7,00 g, 22,1 mmol), mravenčanu amonného (7,00 g, 111 mmol) a 20% hmotn. hydroxidu palladnatého na uhlíku (700 mg) v ethanolu (200 ml) se zahřívá na 50°C až do ukončení vývoje plynu. Reakční směs se poté ochladí a přefiltruje přes Arbocel(R). Filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol : 0,88 amoniak 98 : 2 : 0,25 až 95 : 5 : 0,5. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje (4,70 g).
LRMS: m/z 227,2 (MH+)
Preparativní postup 28
9-Benzyl-3-exo-oxa-9-azabicyklo[3,3,1]non-7-ylamin
Za použití podobného způsobu, jaký je popsán v preparativním postupu 26, se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 23 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (64 %) XH NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,70 (4H, m), 2,70 (2H, s),
3,70 (3H, m), 3,80-3,95 (6H, m) , 7,20-7,40 (5H, m) . LRMS: m/z 233,1 (MH+)
Preparativní postup 29 terc-Butyl-7-endo-amino-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,l]nonan-9-karboxylát
111
Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 24 (2,45 g, 7,7 mmol) a 10% palladia na uhlíku (300 mg) v ethylacetátu (40 ml) se 36 hodin při 50'C hydrogenuje za tlaku 343,5 kPa. Ochlazená reakční směs se přefiltruje přes Arbocel^R) a za sníženého tlaku se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 97 : 20 : 1 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje (1,44 g). XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,45 (9H, s), 1,55 (2H, m),
2,18-2,30 (2H, m), 3,0 (1H, m), 3,60-3,78 (4H, m), 3,97 (1H, m), 4,10 (1H, m).
LRMS: m/z 242,5 (MH+)
Preparativní postup 30
9-Allyl-3-thia-9-azabicyklo[3,3,1]non-7-yl-exo-amin
Titulní sloučenina z preparativního postupu 25 (5,33 g, 25,1 mmol) v pentanolu (200 ml) se zahřívá ke zpětnému toku, přičemž se k ní během 1 hodiny po částech přidá sodík (5,8 g, 251,1 mmol). Reakční směs se další 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté v ledové lázni ochladí na 0°C a přidává se k ní voda, dokud v ní již není přítomen žádný plynný vodík. Poté se směs okyselí 6M kyselinou chlorovodíkovou. Vrstvy se oddělí a organická fáze se extrahuje 6M kyselinou chlorovodíkovou (3x). Spojené vodné extrakty se za použití hydroxidu sodného ve formě peciček zalkalizuje na pH 12 a výsledný roztok se extrahuje dichlormethanem (2x). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým,
112
přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Po lyofilizaci ze směsi vody a acetonitrilu se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě hnědého prášku (4,73 g).
1H NMR (400 MHz, CDC13): 8 [ppm] 1,30-1,70 (4H, m), 1,90 (2H, m), 2,10 (2H, d), 3,06-4,42 (6H, m), 4,62 (1H, m),
5,0-5,23 (2H, m), 5,80 (1H, Itl) .
LRMS: m/z 199,1 (MH+)
Preparativní postup 31
Ethyl-exo-3-(2-nitroanilino)-8-azabicyklo[3,2,l]oktan-8-karboxylát
Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu (12,7 g, 64,1 mmol), uhličitanu draselného (9,0 g, 65,1 mmol) a 1-fluor-2-nitrobenzenu (7,44 ml, 70,5 mmol) v N,N-dimethylformamidu (30 ml) se 2,5 hodiny zahřívá na 150°C. Ochlazená reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Oddělí se fáze a organická vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol 100 : 0 až 98 : 2. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky (16,9 g).
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,32 (3H, t) , 1,60-1,80
(4H, m), 2,13 (4H, xn) , 4,02 (1H, m), 4,19 (2H, q) , 4,41 (2H,
bs), 6,62 (1H, m), 6,86 (1H, d), 7,42 (1H, m) , 7, 90 (1H, d),
8,16 (1H, m).
LRMS: m/z 320 (MH+) • *
- 113 -
Preparativní postup 32
N-(8-Benzyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-exo-N-(2-nitrofenyl)amin
Titulní sloučenina z preparativního postupu 26 (8,47 g), 1-fluor-2-nitrobenzen (4,55 ml, 43 mmol) a uhličitan draselný (5,50 g, 40 mmol) v dimethylformamidu se
4,5 hodiny zahřívají na 120°C. Reakční směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do ethylacetátu a ethylacetátový roztok se promyje vodou. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 98 : 2 : 0,25 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě zářivě oranžovožluté pevné látky (8,80 g).
^H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,66-1,80 (4H, m),
1,92-2,02 (2H, m), 2,08-2,20 (2H, m), 3,32 (2H, s), 3,60 (2H, s), 3,85 (1H, m), 6,60 (1H, m), 6,87 (1H, d), 7,20-7,28 (1H, m), 7,32 (2H, m), 7,38 (3H, m), 7,97 (1H, bd), 8,16 (1H, d).
LRMS: m/z 338,5 (MH+)
Preparativní postup 33 terc-Butyl-4-endo-(2-nitroanilino)-8-azabicyklo[3,2,1]oktan-8-karboxylát
- 114 -
O
Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 27 (4,69 g, 20,7 mmol), 1-fluor-2-nitrobenzenu (3,21 g, 22,7 mmol) a uhličitanu draselného (3,21 g, 23,3 mmol) v N,N-dimethylformamidu (75 ml) se 2 hodiny zahřívá na 100°C, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Organické roztoky se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě zářivě oranžového oleje, který během stání vykrystaluje (7,50 g).
1H NMR (400 MHz, CDC13) : δ [ppm] 1,48 (9H, s), 1,80-1,87
(2H, m) , 2,00-2,16 (4h, m) , 2,16-2,41 (2H, m), 3,87-3,94
(1H, m) , 4,14-4,39 (2H, m) , 6,60-6,74 (1H, m), 6,69-6,74
(1H, d), 7,39-7,45 (lH,m) , 8 ,16-8,21 (1H, d), 8,68-8,77 (1H,
m).
Preparati v ní post u p 3 4
N-[(IR,5S)-3-Benzyl-3-azabicyklo[3,1,0]hex-6-yl]-N-(2-nitrofenyl)amin
K roztoku (IR,5S)-3-benzyl-3-azabicyklo[3,1,0]hex-6-ylaminu (WO 9318001) (2,50 g, 13,3 mmol v N,N-dimethylformamidu (40 ml) se přidá uhličitan sodný (4,59 g, 33,2 • · • ·
mmol) a poté 1-fluor-2-nitrobenzen (1,87 g, 13,3 mmol). Reakční směs se 18 hodin míchá při 130°C. Ochlazená reakční směs se poté přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické roztoky se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Hnědý olejovitý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu pentan : ethylacetát 95 : 5 až 90 : 10. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oranžové krystalické pěny (3,11 g).
XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,64 (2H, s), 2,54 (2H, m),
2,96 (1H, s), 3,18 (2H, m), 3,62 (2H, s), 6,68 (1H, m),
7,19 (1H, m), 7,29 (5H, m) , 7,43 (1H, m), 7,96 (1H, bs),
8,16 (1H, m).
LRMS: m/z 309,8 (M+)
Preparativní postup 35
N-(9-Benzyl-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,l]non-7-yl)-N-(2-nitrofenyl)-exo-amin
Za použití způsobu popsaného v preparativním
postupu 32 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (63 %) ve formě oranžovožluté pevné látky.
XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,90-2,10 (2H, s), 3,82 (2H, d), 3,90 (2H, s), 3,97 (1H, m), 6,60 (1H, m), 7,00 (1H, d), 7,30
(4H, m) , 1,90
(2H, d), 4,90
(1H, m) , 7,35
• ·« ·· . · · · · ·· · · !
- 116 — • · · · t ! • · · · ·
• • ··
(2H, m), 7,40 (3H, m), 8,00 (1H, d), 8,18 (1H, d).
LRMS: m/z 354,1 (MH+)
Preparativní post U p 3 6
terc-Butyl-7-endo-(2-nitroanilino)-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,1]nonan-9-karboxylát
O
Za použití způsobu popsaného v preparativním postupu 32 se z titulní sloučeniny z preparativniho postupu 29 a 1-fluor-2-nitrobenzenu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (99 %) ve formě žlutooranžového oleje.
XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,50 (9H , s) , 1,80 (2H, m)
2,38 (2H, m), 3,75 (2H, m), 3,85 (2H, m) , 3,95 (1H, m)
4,10 (1H, m), 4,18 (1H, m) , 6,60 (1H, m) , 6,80 (1H, d)
7,40 (1H, m), 8,18 (1H, d) , 9,22 (1H, d).
LRMS: m/z 364,1 (MH+)
Preparativní postup 37
N-(9-Allyl-3-thia-9-azabicyklo[3,3,1]non-7-yl)-N-(2-nitrofenyl)-exo-amin
Za použití způsobu popsaného v preparativním postupu 32 se z titulní sloučeniny z preparativniho postupu 30 a 1-fluor-2-nitrobenzenu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (53 %) ve formě žlutooranžového oleje.
• »
- 117 -
XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,90 (2H, m) , 2,10- 2,32
(4H, m), 3,25 (2H, s), 3,40 (4H, m), 5,11-5,3 (2H, m), 5,80
(2H, m), 6,62 (1H, m), 7,0 (1H, d), 7,40 (1H, m), 7,91 (1H,
d), 8,15 (1H, d).
LRMS: m/z 320,3 (MH+)
Preparativ ní postup 3 8
Ethyl-3-exo-(2-aminoanilino)-8-azabicyklo[3,2,l]oktan-8-karboxylát
Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 31 (16,9 g, 52,9 mmol) a 10% palladia na uhlíku (2,0 g) v methanolu (50 ml) a ethylacetátu (300 ml) se 15 hodin při teplotě místnosti hydrogenuje za tlaku vodíku 0,1 MPa. Reakční směs se poté přefiltruje přes Arbocel^R^ a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě tmavé pevné látky (14,7 g).
XH NMR (300MHz, CDC13):6 [ppm] 1,30 (3H, t), 1,43-1,63
(2H, m) , 1,79 (2H, m), 2,00-2, 18 (4H, m), 3,18-3,35 (2H,
bs) , 3,78 (1H, m), 4,15 (2H, q) , 4,39 (2H, bs), 6,65-6,80
(4H, m).
LRMS : m/z 290 (MH+)
P reparati v n i postup 3 9
N1-(8-Benzyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-exo-1,2-benzendiamin
• · <
118
Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 32 (8,80 g, 26 mmol) a 10% palladia na uhlíku (1,0 g) v ethylacetátu (300 ml) a methanolu (50 ml) se 3 hodiny při teplotě místnosti hydrogenuje za tlaku vodíku 0,1 MPa. Reakční směs se poté přefiltruje přes Arbocel^R^ a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě tmavě hnědého oleje (14,7 g).
XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,59 (2H, m), 1,67-1,76
(2H, m), 1 ,92-2,02 (2H, m), 2,06- 2,15 (2H, m), 3,27 (3H, m) ,
3,52-3,67 (3H, m), 6, 60-6,72 (3H, m), 6,78 (1H, m),
7,20-7,28 (1H, m), 7,32 (2H, m), 7,38 (2H, d).
LRMS: m/z 308,6 (MH+)
P r e p a r a t i v n i p O stup 40
N-endo-(2-Aminofenyl)-N-(8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-ylamin
O
Dihydrát chloridu cínatého (25,0 g, 111 mmol) se v pěti stejných 5g dávkách během 25 minut přidá k roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 33 (7,50 g, 21,6 mmol) v ethanolu (200 ml). Výsledná směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidává 6M roztok hydroxidu sodného, dokud se nedosáhne zásadité reakce. Ke vzniklé směsi se přidá ethylacetát a ethylacetátová směs se přefiltruje přes Celite^R^. Vrstvy se oddělí a organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje (3,10 g).
LRMS: m/z 218,3 (MH+) ««
- 119 Preparativní postup 41
N-(2-Aminofenyl)-N-(3-benzyl-3-azabicyklo[3,1,0]hex-6-yl)amin
K roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 34 (1,50 g, 4,85 mmol) se přidá železný prach (2,44 g, 43,6 mmol) a chlorid vápenatý (269 mg, 2,42 mmol). Reakční směs se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a přefiltruje přes Celite^R^ za použití ethanolu pro promytí. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a podrobí azeotropické destilaci s toluenem. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 97,5 : 2,5 : 0,25 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve
formě tmavě hnědého oleje (751 mg).
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ [ppm] 1,58 (2H, m), 2,49 (2H, m),
2,81 (1H, s), 3,14 (2H, m), 3,48 (2H, s) , 3,60 (2H, s),
6,68 (2H, m), 6,82 (1H, m) , 6,95 (1H, m) , 7,26 (5H, m) .
LRMS: m/z 280,8 (MH+)
Preparati v n í po s t u p 4 2
Nx-(9-Benzyl-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,1]non-7-yl)-1,2-exo-benzendiamin
O
120
Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 35 (4 g, 11 mmol) a 10% palladia na uhlíku (0,5 g) v ethylacetátu (60 ml) se 4 hodiny při teplotě místnosti hydrogenuje za tlaku 0,1 MPa. Reakčni směs se poté přefiltruje přes Arbocel(R) a z filtrátu se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (2,87 g).
XH NMR (400 MHZ, CDC13) 8 [ppm] 1,80 (2H, m) , 2,08 (2H, m) ,
2,78 (2H, s), 3,17 (1H, s) , 3,30 (2H, s) , 3,80 (2H, d) , 3,90
(2H, s), 3,95 (2H, d), 4,60 (1H, m) , 6,65 (1H, m) , 6,70 (1H,
m) , 6,80 (2H, m) , 7,25 (1H, m) , 7,30 (2H, m) , 7,40 (2H, d).
LRMS: m/z 323,7 & 325,3 (MH+)
Preparativní postup 43 terc-Butyl-7-endo-(2-aminoanilino) -3-oxa-9-azabicyklo[3,3,1]nonan-9-karboxylát
O
Za použití způsobu popsaného v preparativním postupu 42 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (97 %) ve formě tmavého oleje.
XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,00 (2H, bs), 1,50 (9H,
s) , 1,60 (1H, s), 1,85 (2H, d), 2,15- 2,32 (2H, m),
3, 70-3,85 (5H, m), 4,00 (1H, bs), 4,10 (1H, bs) , 6,62 (2H,
m), 6,70 (1H, m), 6,78 (1H, m).
LRMS: m/z 334,1 (MH+)
121 • · ·· ·· • · ·· · • · · · ·· • · · · Φ ·· • · · ··
Preparativní postup 44
N1-(9-Allyl-3-thia-9-azabicyklo[3,3,1]non-7-yl)-1,2-exo-benzendiamin
Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 37 (3,9 g, 12,211 mmol), železného prachu (10 g) a ledové kyseliny octové (10 ml) ve směsi vody a ethanolu v poměru 2 : 1 (150 ml) se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se poté ochladí na teplotu místnosti, zalkalizuje 1M roztokem hydroxidu sodného a zředí ethylacetátem. Ethylacetátová směs se přefiltruje, vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické roztoky se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku.
Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě hnědého oleje (3,7 g).
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,77 (2H, m), 2,10-2,25 (4H, m), 2,45-3,20 (3H, bs), 3,20-3,45 (6H, m), 5,10-5,30 (2H, m), 5,40 (1H, m), 6,80 (1H, m), 6,60-6,85 (4H, m). LRMS: m/z 290,1 (MH+)
Preparativní postup 45
Ethyl-3-exo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo- [3,2,1]oktan-8-karboxylát
122
Roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu (14,7 g, 50,8 mmol) v triethylorthoacetátu (200 ml) se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Ochlazená reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě hnědého oleje, který během stání vykrystaluje (15,9 g).
XH NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,19-1,31 (2H, m), 1,40 (3H, m), 1,82 (4H, m), 2,20 (2H, m), 2,62 (3H, s), 4,31 (2H, m), 4,57 (2H, bs), 4,74 (1H, m), 7,18 (2H, m), 7,49 (1H, m), 7,64 (1H, m).
LRMS: m/z 314 (MH+)
Preparativní postup 46
1-(8-Benzyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-exo-2-methyl-lH-benzimidazol
Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 39 (17,00 g, 55 mmol) v triethylorthoacetátu (250 ml) se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku a poté ochladí. Nadbytek triethylorthoacetátu se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se spolu s 4-toluensulfonovou kyselinou (3,00 g) 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Ochlazená směs se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se suspenduje v dichlormethanu a vzniklá suspenze se promyje nasyceným roztokem uhličitanu sodného, vodou a vodným roztokem chloridu sodného. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (18,32 g).
123 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,65-1,74 (2H, m),
1,74-1,82 (2H, m) , 2,14-2,28 (2H, m), 2,58-2,72 (5H, m) ,
3,40 (2H, bs), 3,66 (2H, s), 4,56 (1H, m), 7,16-7,32 (3H, m), 7,37 (2H, m), 7,47 (2H, d), 7,66 (2H, m).
LRMS: m/z 331,9 (MH+)
Preparativní postup 47 l-(3-Benzyl-3-azabicyklo[3,1,0]hex-6-yl)-2-methyl-lH-benzimidazol
Roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 41 (751 mg, 2,69 mmol) v acetanhydridu (10 ml) se 18 hodin míchá při 130°C, ochladí a za použití nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného zalkalizuje na pH 8. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Hnědý olejovitý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 97,5 :
2,5 : 0,25 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě hnědého oleje (200 mg).
1H NMR (300 MHZ, CDC13): δ [ppm] 2,02 (2H, s), 2,60 (5H, m), 3,34 (2H, m), 3,59 (1H, s), 3,66 (2H, s), 7,18-7,43 (8H, m) , 7,64 (1H, m).
LRMS: m/z 304,0 (MH+)
124
Preparativní postup 48 terc-Butyl-3-(3-exo-{4-[(methylsulfonyl)amino]benzyl}-l,2,4oxadiazol-5-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktan-8-karboxylát
Roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 20 (1,0 g, 3,91 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se smísí s N-ethyldiisopropylaminem (815 μΐ, 4,69 mmol). Ke vzniklé směsi se přidá bis(tetramethylen)fluorformamidiumhexafluorfosfát (1,48 g, 4,68 mmol). Výsledný roztok se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se k němu přidá N-hydroxy-2-{4-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethanimidová kyselina (J. Med. Chem., 1993, 36(11), 1529), (1,14 g, 4,69 mmol) a N-ethyldiisopropylamin (680 μΐ, 3,91 mmol). Výsledný roztok se 48 hodin míchá při teplotě místnosti a poté zahřívá na 50°C, aby se zkoncentroval. Ke zkoncentrovanému roztoku se přidá dioxan (20 ml). Dioxanový roztok se 3 hodiny zahřívá na 120°C, ochladí na teplotu místnosti, zředí ethylacetátem a výsledná směs se zalkalizuje za použití 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické roztoky se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku.
Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98 : 2 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (1,48 g).
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,45 (9H, s), 1,65 (3H, m),
125
4*
1,75 (3H, m) , 1,95-2,10 (6H, m) , 3,65 (2H, s), 4,00 (2H, s),
6,90 (1H, bs), 7,20 (2H, d), 7,30 (2H, m) .
Preparativní postup 49
9-Benzyl-7-(2-methyl-exo-lH-benzimidazol-l-yl)-3-oxa-7-azabicyklo[3,3,ljnonan
Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 42 (2,87 g, 8,9 mmol) v triethylorthoacetátu (20 ml) se 8 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a pentanu v poměru 20 : 80 jako elučního činidla. Získá se sloučenina
uvedená v nadpisu ve formě žlutého oleje (1,47 g).
XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 3,80 1,78 (2H, m), 1,90 (3H, s), (2H, s), 3,95
2,05 (2H, m), 2,75 (2H, s) , (2H, d), 3,90
(2H, d), 4,60 (1H, m), 6,60 (2H, m) , 6,80 (1H, d), 6,90 (1H,
m), 7,23 (1H, m), 7,30 (2H, m) , 7,38 (2H, m).
LRMS: m/z 348,1 (MH+)
Preparativní postup 50 terc-Butyl-7-(2-methyl-endo-lH-benzimidazol-l-yl)-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,1]nonan-9-karboxylát
O
.0 • ·
- 126 Roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 43 (1,88 g, 5,6 mmol) v triethylorthoacetátu (20 ml) se 7 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v toluenu (250 ml) a k toluenovému roztoku se přidá 4-toluensulfonová kyselina (300 mg, 1,57 mmol). Reakční směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a za sníženého tlaku se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se suspenduje v ethylacetátu a ethylacetátová suspenze se pormyje 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,64 g).
Nalezeno: C 67,00, H 7,67, N 11,64 %
c2oh; 27N3°3 , vypočteno C 67,20, H 7,67, , N 11,64 %
1H NMR (40 0 MHz, CDC13): : δ [ppm] 1,30 (9H, s), 2,30 (2H, m),
2,55 (3H, s), 2,60 (2H, m) , 3,62- -3,80 (4H, m), 4,12 (1H, m),
4,25 (1H, d), 4,40 (1H, d), 7,20 (2H, m) , 7,65 (2H, m).
LRMS : m/z 358,2 (MH+)
P r e p a r a t i v η í p O stup 5 1
9-Allyl-7-(2-methyl-exo-lH-benzimidazol-l-yl)-3-thia-9-azabicyklo[3,3,1]nonan
Roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu (3,68 g, 12,21 mmol) v triethylorthoacetátu (20 ml) se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Nadbytek triethylorthoacetátu se odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a. methanolu v poměru 99,5 : 1 jako elučního • ·
- 127 -
·*· ·» ·· ·· • · · · · » činidla. Produkt se suspenduje v toluenu (80 ml) a ke vzniklé suspenzi se přidá p-toluensulfonová kyselina (katalytická). Výsledná směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a ethylacetátový roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě zlatohnědé pevné látky (1,25 g).
Nalezeno: C 67,81, H 7,44, N 12,86 % C18H23N3S·0'35 H20' vypočteno C 67,61, H 7,47, N 13,14 % XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,50 (2H, m), 2,25 (2H, d),
2,63 (3H, ' s) , 2,80-2, ,90 (2H, m), 3,30-3 ,60 (6H, m),
5,10- 5,40 (2H, m) , 5,85 (1H, m) , 6,75 (1H, m), 7,20 (2H, m),
7,60 (1H, m), 7,71 (1H, m) .
LRMS: : m/z 314 (M+H+)
P r e parat i v ní po stup 5 2
exo-l-(8-Azabicyklo[3,2,l]okt-3-yl)-2-methyl-lH-benzimidazol
Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 45 (1,3 g, 4,15 mmol) v kyselině chlorovodíkové (6M, 30 ml) se 20 hodin zahřívá na 120°C. Ochlazená reakční směs se zalkalizuje roztokem hydroxidu sodného (15%) a výsledný roztok se extrahuje dichlormethanem (4x). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlor128
methanu, methanolu a 0,88 amoniaku jako elučniho činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky (620 mg).
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,64-1,98 (6H, m), 2,49 (2H, m), 2,59 (3H, s), 3,66 (2H, m), 4,50 (1H, m), 7,12 (2H, m), 7,51 (1H, m), 7,63 (1H, m).
LRMS: m/z 242 (MH+)
Alternativní postup
Mravenčan amonný (2,82 g, 44,8 mmol) se přidá k titulní sloučenině z preparativního postupu 46 (2,84 g, 8,6 mmol) a hydroxidu palladnatému (2,0 g) v ethanolu (60 ml). Výsledná směs se 1,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, nechá zchladnout na teplotu místnosti a přefiltruje přes Arbocel^R^ Z filtrátu se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučniho gradientu dichlormethan : methanol : 0,88 amoniak 98 : 2 : 0,25 až 95 : 5 : 0,5. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,74 g).
XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,74-1,87 (4H, m) ,
1,90-2,02 (2H, m), 2,53 (2H, m), 2,63 (3H, s), 3,76 (2H, bm), 4,56 (1H, m), 7,13-7,25 (2H, m), 7,52-7,57 (1H, m),
7,64-7,71 (1H, m).
LRMS: m/z 242,1 (MH+)
Preparativní postup 53
Dihydrochlorid endo-1-(8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-methyl-lH-benzimidazolu
Λ
2HCI
129
Roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 40 (2,0 g, 9,2 mmol) a triethylorthoacetátu (50 ml) se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku (150’C). Ochlazená směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a ethylacetátový roztok se pormyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a poté vodou. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v 50 ml 2,25M methanolické kyseliny chlorovodíkové a výsledný roztok se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku, načež se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (1,05 g).
1H NMR (400 MHz, D2O): δ [ppm] 2,20-2,42 (6H, m), 2,71-2,84 (2H, m), 2,80 (3H, S), 4,21-4,27 (2H, m), 4,94-5,06 (1H, m), 7,50-7,55 (2H, m), 7,68-7,74 (1H, m), 7,75 (1H, m).
Preparativní postup 54 endo-1-(8-Azabicyklo[ 3,2,1]okt-3-yl)-lH-benzimidazol
Roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 40 (1,10 g, 5,06 mmol) ve 30 ml triethylorthoformiátu se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se ve 30 ml směsi dioxanu a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (2 : 1) 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku. Z reakční směsi se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědla. Zbytek se zalkalizuje nasyceným roztokem uhličitanu sodného a extrahuje dichlormethanem (3x). Spojené organické roztoky se vysuší síranem hořečantým, přefiltrují a filtrát se odpaří za snížehého tlaku.
«·
- 130 Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 98 : 2 : 0,25 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pryskyřice (540 mg).
LRMS: m/z 228 (MH+)
Preparativní postup 55
1-(3-Azabicyklo[3,1,0]hex-6-yl)-2-methyl-lH-benzimidazol
Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 47 (200 mg, 0,70 mmol), mravenčanu amonného (1,4 g, 22,2 mmol) a 10% palladia na uhlíku (90 mg) v methanolu (10 ml) se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a přefiltruje přes celit, přičemž promytí se provede za použití dalšího methanolu. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá žlutý olej. Tento surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 95 : 5 : 1 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (56 g)
XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 2,12 (2H, m) , 2,63 (4H, m),
3,02 (1H, m), 3,18 (2H, d), 3,50 (1H, s) , 7,22 (2H, m), 7,42
(1H, m), 7,66 (1H, m).
LRMS : m/z 214,4 (MH+)
Preparát i v n i P o s t u p 5 6
N— (4—{[5-exo-(8-Azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methyl}fenyl)methansulfonamid • ·
131
NHSO2Me
Roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 48 (1,48 g, 3,20 mmol) ve 4M kyselině chlorovodíkové v dioxanu (15 ml) se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a olejovitý zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a roztok uhličitanu sodného. Fáze se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2x). Spojené organické roztoky se vysuší síranem horečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku.
Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol : 0,88 amoniak 98 : 2 : 0 až 89 : 10 : 1. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě hnědé pevné látky (375 mg).
XH NMR (400 MHz, CDClg): δ [ppm] 1,70 (4H, m), 1,90 (6H, m), 3,00 (3H, s), 3,30 (1H, m), 3,58 (1H, bs), 3,62 (1H, m),
4,00 (2H, s), 7,15 (2H, d), 7,30 (2H, m).
LRMS: m/z 363,1 (MH+)
Preparativní postup 57
7-(exo-2-Methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-3-oxa-9-azabicyklo- [3,3,1]nonan
- 132 -
K titulní sloučenině z preparativního postupu 49 (1,12 g, 3,2 mmol) a hydroxidu palladnatému (0,1 g) v ethanolu (50 ml) se přidá mravenčan amonný (1 g, 15,8 mmol). Výsledná směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, nechá zchladnout na teplotu místnosti a přefiltruje přes Arbocel. Z filtrátu se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol : 0,88 amoniak 97 : 3 : 0 až 89 : 5 : 1. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (651 mg).
Nalezeno: C 67,86, H 7,79, N 15,47 % C15H19N20·0'5 H20' vypočteno C 67,64, H 7,57, N 15,78 %
XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 2,10 (2H, m), 2,65 (3H, s),
2,80 (2H, m) , 3,18 (2H, ε) , 3,90- -4,00 (4H, m), 5,07 (1H, m),
7,18 (2H, m), 7,60 (1H, d) , 7,70 (1H, d).
LRMS: m/z 258,2 (MH+)
P r e p a r a t i v n í P o stup 58
7-endo-(2-Methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-3-oxa-9-azabicyklo- [3,3,1]nonan
Roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu (1,64 g, 4,59 mmol) a 4M kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (15 ml) se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného zalkalizuje na pH 8. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2x). Spojené organické roztoky se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří
- 133 -
za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě tmavé pevné látky (1,08 g).
1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ [ppm] 2,20 (2H, m), 2,65 (3H,
s), 3,25 (2H, m), 3,72 (4H, m), 4,70 (1H, m), 7,20 (2H, m),
7,70 (1H, m), 7,75 (1H, m).
LRMS: m/z 258,1 (MH+)
Preparativní postup 59
7-(exo-2-Methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-3-thia-9-azabicyklo- [3,3,l]nonan
Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (176 mg, 0,192 mmol) a l,4-bis(difenylfosfino)butan (82 mg, 0,192 mmol) se 30 minut míchají v tetrahydrofuranu. Ke vzniklé směsi se přidá roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 51 (1,2 g, 3,80 mmol) a 2-merkaptobenzoová kyselina (0,70 g,
4,6 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml). Výsledný roztlk se 16 hodin míchá a poté odpaří za sníženého tlaku. Červený pevný zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanoluv poměru 97 : 3 jako elučního činidla. Produkt se rozpustí v dichlormethanu a dichlormethanový roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě zlatohnědé pevné látky (0,66 g).
XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 2,05 (2H, m) , 2,52 (2H, d),
2,63 (3H, s), 2,83 (2H, m), 3,30 (2H, d), 3,60 (2H, s), 6,70 • «
- 134 (1H, m) , 7,1-7,23 (2H, m), 7,60 (1H, m) , 7,70 (1H, m) . LRMS: m/z 274,3 (MH+)
Preparativní postup 60 l-[(Benzyloxy)karbonyl]-3-azetidinkarboxylová kyselina
Roztok 3-azetidinkarboxylové kyseliny (0,50 g, 4,9 mmol), trimethylsilylchloridu (1,25 ml, 9,8 mmol) a N-ethyldiisopropylaminu (2,20 ml, 12,6 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se 20 minut zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí v ledové lázní a přidá se k ní benzylchlorformiát (0,92 ml, 6,4 mmol). Výsledná směs se 72 hodin míchá při teplotě místnosti a poté rozloží nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se 2M kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 2 a extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické extrakty se vysuší síranem horečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě hnědého oleje (1,01 g).
XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 3,44 (1H, m), 4,21 (4H, d), 5,09 (2H, s), 7,28-7,41 (5H, m).
LRMS: m/z 253,1(MNH4 +)
Preparativní postup 61
1-(terc-Butoxykarbonyl)-3-azetidinkarboxylová kyselina
O
- 135 -
Diterc.butyldikarbonát (3,02 g, 13,8 mmol) se při 0’C za míchání přidá k suspenzi 3-azetidinkarboxylové kyseliny (1 g, 10 mmol) a uhličitanu draselného (1,8 g, 13 mmol) ve vodě (18 ml) a dioxanu (18 ml). Výsledná směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, 15 hodin míchá a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přídavkem 1M kyseliny citrónové okyselí na pH 4 a extrahuje dichlormethanem (3x). Spojené organické extrakty se promyjí vodou a poté vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a z filtrátu se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (2,1 g)· XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,44 (9H, s), 3,38 (1H, m),
4,14 (4H, m).
LRMS: m/z 200 (MH+)
Preparativní postup 62 terc-Butyl-(1S)-3-[exo-3-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropylkarbamát
Triacetoxyborhydrid sodný (395 mg, 1,86 mmol) a ledová kyselina octová (75 mg, 1,25 mmol) se přikají k roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 52 (300 mg, 1,24 mmol) a 7 (341 mg, 1,37 mmol) v dichlormethanu (10 ml). Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, zalkalizuje 10% vodným roztokem uhličitanu sodného a extrahuje dichlormethanem (2x). Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým,
136
přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se
titulní sloučenina ve formě bílé pěny (444 mg).
XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,37 (9H, s), 1,72 (4H, m),
1,88 (1H, m), 1,98-2,15 (3H , m), 2,50 (2H, t), 2,62 (5H, m),
3,39 (1H, m), 3,45 (1H, m), 4,55 (1H, m) , 4,87 (1H, s), 6,50
(1H, m), 7,20 (2H, m), 7,25 (1H, m), 7,36 (4H, m) , 7 ,58 (1H,
m), 7,66 (1H, d) ·
LRMS: m/z 475 (MH+)
P r e p a r a t i v n í P o stup 6 3
terc-Butyl-(1S)-3-[endo-3-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl) -8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropylkarbamát
Roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu (480 mg, 1,93 mmol) a 53 (600 mg, 1,91 mmol) a triacetoxyborhydridu sodného (600 mg, 2,83 mmol) ve 30 ml směsi ledové kyseliny octové a dichlormethanu v poměru 1 : 9 se 30 minut míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se zalkalizuje 6M hydroxidem sodným a poté extrahuje dichlormethanem (3x). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny (900 mg).
LRMS: m/z 475,1 (MH+) • · • · • · · ·
- 137 Preparativní postup 64 terc-Butyl-(lS)-3-[3-exo-(3-{4-[(methylsulfonyl)amino]benzyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-feny1propylkarbamát
Podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu 62, se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 7 a 56 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu.
Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol 99 : 1 až 98 : 2. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pěny (392 mg).
XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,38 (9H, s), 1,55 (5H,
vs), 1,70-2,10 (12H, m), 2 ,35 (3H, m) , 3,00 (3H, s), 3,19
(1H, m) , 3,25 (1H, m), 3,37 (1H, m) , 4,00 (2H, s), 7,10-7,30
(9H, m) .
Preparativní postup 65 terc-Butyl-(1S)-3-[7-(exo-2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl) - 3-oxa-9-azabicyklo[3,3,l]non-9-yl]-l-fenylpropylkarbamát
O
138
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparátivním postupu 64, se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 7 a 57 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (90 %).
Nalezeno: C 69,10, H 7,91, N 10,47 % C29H38N4°3‘0,8 H20, vypočteno C 68,95, H 7,90, N 10,37 % 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,40 (9H, s), 1,78 (2H, m),
1,90-2,08 (2H, m), 2,62 (3H, s), 2,65-2,95 (6H, m), 3,92 (2H, m), 4,05 (2H, m), 4,90 (1H, s), 5,65 (1H, m), 6,15 (1H, d), 7,18 (2H, m), 7,25-7,38 (5H, m), 7,42 (1H, d), 7,70 (1H, d) .
LRMS: m/z 491,2 (MH+)
Preparativní postup 66 terc-Butyl-(1S)-3-[7-(exo-2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-3-thia-9-azabicyklo[3,3,1]non-9-yl]-1-fenylpropylkarbamát
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparátivním postupu 64, se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 7 a 59 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (77 %).
XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,4 (9H, s), 1,80-2,0 (4H,
m) , 2,36 (2H, t), 2,64 (3H, S), 2,70-2,90 (4H, m) , 3,35 (2H,
s) , 3,45 (2H, t), 4,90 (1H, br s), 6,0 (1H, br S) , 6,75 (1H,
m) ,7,20 (2H, m), 7,25-7,40 (5H, m), 7,55 (1H, d), 7,70 (1H,
d) .
LRMS: m/z 507,1 (MH+) • ·
- 139 -
Preparativní postup 67 (1S)-3-[exo-3-(2-Methyl-lH-benzimidazol-l-yl) -8-azabicyklo- [3,2,l]okt-8-yl]-1-fenylpropylamin
Roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 62 (1,00 g, 2,1 mmol) a trifluoroctové kyseliny (8 ml) v dichlormethanu (20 ml) se 60 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se z něj za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozloží nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodná směs se extrahuje dichlormethanem (3x) a spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (600 mg).
ΧΗ NMR (400 MHZ, CDC13 ) : δ [ppm] 1,60-1,84 (6H, m) , 1,92 (2H, m), 2,01-2,14 (2H, bm), 2,51 (3H, m), 2,54-2,66 (4H,
m), 3,44 (2H, m), 4,17 (1H, m), 4,52 (1H, m), 7,18 (2H, m), 7,22-7,28 (1H, m) , 7,31-7,41 (4H, m), 7,47-7,53 (1H, m) ,
7,64-7,69 (1H, m).
LRMS: m/z 375,6 (MH+)
Preparativní postup 68 (1S)-3-[endo-3-(2-Methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo- [3,2,l]okt-8-yl]-1-fenylpropylamin
140
Roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 63 (900 mg, 1,90 mmol) ve 3 ml směsi dichlormethanu a trifluoroctové kyseliny v poměru 4 : 1 se 1 hodinu míchá při 40°C, načež se z něj za sníženého tlaku odstraní rozpouštědla. Zbytek se zalkalizuje nasyceným roztokem uhličitanu sodného a extrahuje dichlormethanem (3x). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny (330 mg).
LRMS: m/z 375,2 (MH+)
Preparativní postup 69 (1S)-3-[7-endo-(2-Methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,l]non-9-yl]-l-fenyl-l-propanamin
Směs titulních sloučenin z preparativního postupu (500 mg, 1,94 mmol) a 7 (533 mg, 2,13 mmol), triacetoxyborhydrid sodný (618 mg, 2,91 mmol) a ledová kyselina octová (115 ml) v dichlormethanu (10 ml) se 24 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se poté zředí nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a oddělí se fáze. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (2x). Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Hnědý zbytek ve formě pěny se 1 hodinu míchá v 4M kyselině chlorovodíkové v dioxanu (20 ml). Nadbytek rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se zalkalizuje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného. Vodná
141 vrstva se extrahuje dichlormethanem (3x). Spojené organické roztoky se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě hnědé pevné látky (729 mg).
XH NMR (400 MHZ, CDC13): δ [ppm] 1,90 (2H, m), 2,30 (2H, m), 2,60 (2H, m), 2,64 (3H, s), 2,80 (2H, m), 3,00 (2H, m), 3,40 (2H, d), 3,70 (2H, m), 3,90 (2H, m), 4,07 (1H, t), 4,80 (1H, m), 7,20 (2H, m), 7,25 (1H, m), 7,35 (4H, m), 7,68 (1H, m), 7,78 (1H, m).
LRMS: m/z 391,1 (MH+)
Preparativní postup 70
Trihydrochlorid (1S)-3-[7-(exo-2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,1]non-9-yl]-1-fenyl-l-propanaminu
Roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu (1,10 g, 2,24 mmol) v 4M kyselině chlorovodíkové v dioxanu (10 ml) se 1 hodinu míchá, načež se z něj odpaří rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (1,30 g).
XH NMR (400 (3H, (2H, (5H, (1H,
s)
m)
m)
d)
MHz, DMSO-dg): δ [ppm] 2,45-2,70
3,40 (4H, m), 3,72 (1H, m), 3,83 (1H,
4,30 (1H, d), 4,45 (2H, m), 5,82 (1H,
7,60 (2H, d), 7,80 (1H, d), 8,80 (2H, bs),
12,28 (1H, bs).
(3H, m), 2,92 m), 3,95-4,10 m) , 7,35-7,55
9,10
LRMS: m/z 391,2 (MH+) • ·
- 142 -
Preparativní postup 71
Benzyl-3-[({(1S)-3-[3-exo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl) -8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}amino)karbonyl] -1azetidinkarboxylát
K roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 50 (136 mg, 0,58 mmol), hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (136 mg, 0,71 mmol), N-ethyldiisopropylaminu (108 μΐ, 0,62 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (88 mg, 0,65 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se přidá roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 67 (222 mg, 0,59 mmol). Reakční směs se 20 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se vyjme do ethylacetátu, ethylacetátový roztok se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Světle hnědý pevný zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 95 : 5 : 0,5 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (279 mg). XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,62-1,72 (2H, bm), 1,76
(2H, m) , 1 ,94-2,18 (4H, m), 2,44-2,58 (3H, m) , 2,58-2,68
(4H, m) , 3 ,21-3,32 (1H, m) , 3,44 (2H, m) , 4,08- -4,17 (2H,
bm), 4, 55 (1H, m), 5,08 (2H, s), 5,24 (1H, m) , 7,08-7,24
(3H, m) , 7 ,28-7,41 (9H, m), 7,46-7,54 (1H, m) , 7,63-7,72
(1H, m) .
toto • » *
143 ·« toto • · « * · to · · • ·« «· toto··
LRMS: m/z 592,6 (MH+)
Preparativní postup 72 terc-Butyl-l-[({(lS)-3-exo-[3-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}amino)karbonyl]cyklopentylkarbamát
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 71 se z titulní sloučeniny z preparativniho postupu 67 a l-[(terč.butoxykarbonyl)amino]cyklopentankarboxylové kyseliny (J. Med. Chem. 14, 1971, 904) (61 mg, 0,27 mmol) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné
látky (85 %)·
XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,42 (9H, s), 1,54-1,86
(10H, m), 1,90-2,20 (5H, m), 2,20-2,37 ( 2H, bm), 2,37-2,64
(7H, m), 3,41 (2H, bs), 4,52 (1H, m), 4, 77 (1H, bm), 5,16
(1H, m), 7,14-7,22 (2H, m), 7,30-7,38 ( 4H, m), 7,42-7,58
(2H, bm), 7,63-7,71 (1H, m).
LRMS: m/z 586,1 (MH+)
P reparativn i post U p 7 3
144
Směs titulních sloučenin z preparativního postupu 7 (592 mg, 2,37 mmol) a 54 (540 mg, 2,37 mmol) a triacetoxyborhydridu sodného (750 mg, 3,54 mmol) ve 25 ml směsi ledové kyseliny octové a dichlormethanu v poměru 1 : 9 se 30 minut míchá při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odpaří rozpouštědla. Zbytek se suspenduje v nasyceném roztoku uhličitanu sodného a suspenze se extrahuje dichlormethanem (3x). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 98 : 2 : 0,25 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny (750 mg).
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [pp m] 1,35-1,48 (9H, m) ,
1,60-1,71 (2H, m), 1,87-2,16 (6H, m), 2,29-2,37 (2H, m) ,
2,69-2,81 (2H, m) , 3,32-3,39 (1H, m) , 3,42-3,47 (1H, m) ,
3,68-3,76 (1H, m), 4,69-4,82 (1H, m) , 4,82-4,95 (1H, m) ,
6,63-6,73 (1H, m), 7,23-7,39 (7H, m), 7,39-7,53 (1H, m) ,
7,77-7,82 (1H, m), 8 ,05 (1H, s) •
P r e p > a r a t i v n í P o s tup 74
terc-Butyl-3-[({(1S)-3-endo-[3-(lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}amino)karbony1] -1azetidinkarboxylát
Roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu (750 mg, 1,63 mmol) ve směsi dichlormethanu a trifluor145
Μ ·* • · * • ♦ ·W · • * *· • · ·· »9··>
«· ·· • · * · •· * •· * • ·* ·· ··♦· octové kyseliny v poměru 4 : 1 (20 ml) se 5 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se z něj za sníženého tlaku odstraní rozpouštědla. Zbytek se zalkalizuje za použití nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dichlormethanem (3x). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 98 : 2 : 0,25 jako elučniho činidla. Získá se produkt ve formě pěny (480 mg).
Směs tohoto intermediárního aminu (480 mg, 1,33 mmol), titulní sloučeniny z preparativního postupu 61 (250 mg, 1,33 mmol) a hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-3-ethylkarbodiimidu (280 mg, 1,46 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se pormyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 98 : 2 : : 0,25 jako elučniho činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny (730 mg).
XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,42 (9H, s), 1,60-1,69 (2H, m), 1,96-2,10 (6H, m), 2,29-2,35 (2H, m) , 2,55-2,74 (2H, m), 3,13-3,26 (1H, m) , 3,34-3,40 (2H, m) , 4,02-4,18 (4H, m), 4,66-4,76 (lHm), 5,19-5,26 (1H, m), 7,00-7,13 (1H, bs), 7,23-7,32 (5H, m), 7,32-7,45 (3H, m), 7,77-7,82 (1H,
m) , 8,06 (1H, s).
LRMS: m/z 544,4 (MH+) • · • · · ·
146
Preparativní postup 75
N-(8-Benzyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3-exo-(4-fluorfenyl)propanamid
K 4-fluorfenyloctové kyselině (1,42 g, 9,2 mmol),
N-ethyldiisopropylaminu (1,6 ml, 9,2 mmol), hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (1,77 g, 9,2 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (1,41, 9,2 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se přidá titulní sloučenina z preparativního postupu 26 (2,0 g, 9,2 mmol). Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá nasycený vodný roztok uhličitanu sodného (30 ml). Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (2x). Spojené organické extrakty se promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : : methanol : 0,88 amoniak 98 : 2 : 0 až 95,5 : 4 : 0,5. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (1,04 g).
XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,40 (2H, m), 1,70 (2H, d),
1,75 (2H, m), 2,02 (2H, m), 3,18 (2H, s), 3,50 (4H, s), 4,10 (1H, m), 7,00 (2H, m), 7,15-7,32 (7H, m).
LRMS: m/z 353,1 (MH+)
Preparativní postup terc-Butyl-3-endo-{[2-(4-fluorfenyl)acetyl]amino}-8-azabicyklo- [3,2,1]oktan-8-karboxylát
• · • · • · ·
147 ··· · · · · ··
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 75, se z titulní sloučeniny z preparativního postupu a 4-fluorfenyloctové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (86 %) ve formě bílé pevné látky.
XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,10-1,30 (2H, m),
1,38-1,60 (11H, m), 1,83 (2H, m) , 2,0- -2,30 (2H, bm), 3,56
(2H, s), 4,0-4,20 (3H, m), 5,70 (1H, , m), 7,10 (1H, m),
7,20-7,30 (3H, m).
LRMS: m/z 385,3 (MNa+)
P reparativn i P o s tup 7 7
N-(8-Azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3-exo-(4-fluorfenyl)propanamid
Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 75 (2,69 g, 7,63 mmol) a 10% palladia na uhlíku (0,5 g) v ethylacetátu (30 ml) se 48 hodin hydrogenuje za tlaku 343,5 kPa při 50°C. Reakční směs se přefiltruje přes Arbocel^R^ a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (1,96 g).
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,30 (2H, m), 1,65-1,80 (4H, m), 1,80-2,20 (5H, m), 3,55 (2H, s), 4,15 (1H, m), 5,20 (1H, d), 7,00 (2H, m), 7,20 (2H, m).
LRMS: m/z 263,1 (MH+)
- 148 Preparativní postup 78
Hydrochlorid N-(8-azabicyklo[3,2, l]okt-3-yl)-3-endo-(4-fluorfenyl)propanamidu
Roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 76 (2,04 g, 5,62 mmol) v 4M roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (20 ml) se míchá, načež se z něj za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (1,55 g).
XH NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ [ppm] 1,85 (4H, m), 2,1 (4H,
m), 3,45 (2H, s), 3,7 (1H, m ), 3,85 (2H, bs) , 7,1 (2H, m),
7,25 (2H, m), 8,15 (1H, d), 8, 85 (1H, bs) , 9,1 (1H, bs).
LRMS: m/z 262,9 (MH+)
Preparativ n í P o s t u p 7 9
terc-Butyl-(1S)-3-(3-endo-{[2-(4-fluorfenyl)acetyl]amino}-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl)-1-fenylpropylkarbamát
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 64, se z titulních sloučenin z preparativního postupu 7 a 78 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě
« «
149 bílé pevné látky (68 %).
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,0-2,0 18H, m), 2,10-2,30 (4H, m), 3,02 (1H, s), 3,15 (1H, s), 3,50 (1H, s), 4,15 (1H, q), 4,77 (1H, bs), 5,53 (1H, d), 7,04 (2H, m), 7,2-7,4 (7H, m) .
LRMS: m/z 496,9 (MH+)
Preparativní postup 80
Hydrochlorid N-{8-[(3S)-3-exo-amino-3-fenylpropyl]-8-azabicyklo- [3,2,1]okt-3-yl}-3-(4-fluorfenyl)propanamidu
Směs titulních sloučenin z preparativního postupu 77 (1,96 g, 7,47 mmol) a 7 (2,9 g, 9,58 mmol), triacetoxyborhydridu sodného (2,37 g, 11,2 mmol) a ledové kyseliny octové (0,5 ml) v dichlormethanu (30 ml) se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakčni směs se za použití nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného zalkalizuje na pH 8. Fáze se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2x). Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol 98 : 2 až 95 : 5. Získá se 2,49 g bílé pevné látky.
Tento meziprodukt se při teplotě místnosti míchá ve 4M roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (20 ml). Ze vzniklé směsi se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (2,26 g).
150
1H NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ [ppm] 1,90 (4H, m) , 1,98-2,20
(4H, m), 2,40 (2H, m), 2,78 1H, m), 3,08 (1H, m) , 3,80-4,02
(3H, m), 4,40 (1H, m), 7,10 (2H, m), 7,25 (2H, m), 7,42 (2H,
m), 8,25 (m, 1H), 8,80 (2H, bs) , 10,75 (1H, bs)
LRMS: m/z 396,1 (MH+)
Preparativ n i postup 8 1
Hydrochlorid N-{8-[(3S)-3-endo-amino~3-fenylpropyl]-8-azabicyklo[3,2,l]okt-3-yl}-3-(4-fluorfenyl)propanamidu
Způsobem popsaným v preparátivním postupu 79 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 80 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě krémově zbarvené pevné látky (v kvantitativním výtěžku).
LRMS: m/z 396,1 (MH+)
Preparativní postup 82
1-(Acetylamino)cyklopentankarboxylová kyselina
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v Bull. Soc. Chim. Fr. 1965, 2942.
151
Preparativní postup 83 l-Benzyl-3-pyrrolidinkarboxylová kyselina
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v J. Org. Chem., 1968, 33, 3637.
Preparativní postup 84
8-Benzyl-N-(4-fluor-2-nitrofenyl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktan-3-exo-amin
Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 26 (7,0 g, 32,4 mmol), 2,5-difluornitrobenzenu (5,41 g, 34,0 mmol) a uhličitanu draselného (13,4 g, 0,97 mmol) v dimethylf ormamidu (100 ml) se 12 hodin zahřívá na 100°C, poté ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (300 ml) a dichlormethanový roztok se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného. Organická vstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98:2:0 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oranžové pevné látky (7,6 g).
XH NMR (400 MHZ, CDC13): δ [ppm] 1,74 (4H, m), 1,95 (2H, m),
2,15 (2H, m), 3,34 (2H, s), 3,60 (2H, s), 3,8 (1H, m), 6,82 (1H, m) , 7,18-7,42 (6H, m), 7,86 (2H, m).
LRMS: m/z 356,4 (MH+) ·* ·· • ·
152
Preparativní postup 85
1-(8-Benzyl-8-azabicyklo[3,2,l]okt-3-yl)-4-fluor-1,2-exo-benzendiamin
Titulní sloučenina z preparativního postupu 84 (7,6 g, 21,41 mmol) a 5% palladium na uhlíku (0,8 g) v ethanolu (50 ml) a tetrahydrofuranu (150 ml) se 24 hodin míchá za tlaku vodíku 0,1 MPa při teplotě místnosti. Reakční směs se přefiltruje přes arbocel a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě tmavočerveného oleje (6,0 g).
XH NMR (400 (2H, m), 2,06 (2H, m), 6,60
LRMS: m/z 326,6 (MH+)
MHz, CDC13): δ [ppm] (2H, m), 3,26 (2H, s) (1H, m), 7,18-7,40 (5 (5H, m), 1,85 (5H, m), 6,40
Preparativní postup l-(8-Benzyl-8-azabicyklo[3,2,l]okt-3-yl)-exo-5-fluor-lH-benzimidazol
Titulní sloučenina z preparativního postupu 85 (3,0 g, 9,22 mmol) v triethylorthoformiátu (20 ml) se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Nadbytek triethylorthoformiátu se odpaří za sníženého tlaku a olejovitý zbytek se vyjme do toluenu (80 ml). Toluenový roztok se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku za přítomnosti katalytické p-toluensulfonové kyseliny. Výsledná směs se zkoncentruje za sníženého Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií likagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu ru 98 : 2 jako elučního činidla. Získá se sloučenina v nadpisu ve formě světle růžové pevné látky (1,91 g). XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,8 (2H, q), 1,98 (2H, m),
2,20-2,36 (4H, m), 3,40 (2H, s), 3,63 (2H, s), 4,56 (1H, m), tlaku, na siv poměuvedená
153
7,03 (1H, m), 7,20-7,50 (6H, m) , 8,03 (1H, s). LRMS: m/z 336,3 (MH+)
Preparativní postup 87
1-(8-Azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-exo-5-fluor-lH-benzimidazol
Titulní sloučenina z preparativního postupu 86 (1,91 g, 5,71 mmol) v ethanolu (80 ml) se smísí s mravenčanem amonným (2,75 g, 43,6 mmol) a 20% hydroxidem palladnatým na uhlíku (500 mg). Reakční směs se 5 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a přefiltruje přes arbocel. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (100 ml) a dichlormethanový roztok se pormyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a poté vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě
červeného oleje (1,23 g).
XH NMR (4 00 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,77- 2,30 (9H, m), 3,72
(2H, s), 4 ,52 (1H, m), 7,02 (1H, m), 7,35 (1H, m), 7,44 (1H,
dd), 7,98 (1H, s).
LRMS: m/z 246,0 (MH+)
P reparativ n í post u p 8 8
terc-Butyl-(1S)-3-[3-exo-(5-fluor-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropylkarbamát
Titulní sloučenina z preparativního postupu 88 (1,23 g, 5,03 mmol) se míchá v dichlormethanu (10 ml). Ke vzniklé směsi se přidá titulní sloučenina z preparativního postupu 7 (1,25 g, 5,025 mmol), triacetoxyborhydrid sodný (1,60 g, 7,55 mmol) a ledová kyselina octová (0,30 ml). Vzniklý roztok se 16 hodin míchá při teplotě místnosti.
154
Reakční směs se zalkalizuje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2x) a spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98 : 2 jako elučního činidla. Získá se 1,505 g světle růžové pevné látky.
1HNMR (400 MHZ, CDCI3): δ [ppm] 1,20-1,47 (10H, m),
1,62-1,88 (3H, m), 1,90-2,18 (5H, m), 2,20-2,46 (4H, m) ,
3,38 (1H, s), 3,60 (1H, s), 4,52 (1H, m), 4,90 (1H, m), 7,0 (2H, m), 7,20-7,50 (5H, m), 7,55 (1H, d), 8,0 (1H, s). LRMS: m/z 479,0 (MH+)
Preparativní postup 89 terc-Butyl-3-[({(lS)-3-[3-exo-(5-fluor-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}amino)karbony1]-1-azetidinkarboxylát
Titulní sloučenina z preparativního postupu 88 (1,505 g, 3,15 mmol) a 4M kyselina chlorovodíková v dioxanu (10 ml) se 1 hodinu míchají. Nadbytek rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Krémově zbarvený pevný zbytek se přidá k titulní sloučenině z preparativního postupu 61 (0,695 g, 3,46 mmol), diisopropylethylaminu (2,2 ml, 12,6 mmol), hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,663 g, 3,446 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (0,467 g, 3,46 mmol) v dichlormethanu (20 ml). Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, zkoncentruje a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyje 10% roztokem uhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečisti sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu
155
v poměru 99 : 4 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílého prášku (1,182 g).
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,4 (10H, m), 1,8 (2H, m),
1,92-2,30 (9H, m) , 2,48 (1H, m), 3,15 (1H, m), 3,42 (2H, m),
3,96-4,20 (4H, m), 4,55 (1H, m), 5,20 (1H, q), 7,02 (1H, m),
7,10-7,40 (6H, m), 7,54 (1H, m), 8,0 (1H, s).
LRMS: m/z 489, 2 (MH+)
P ř i k 1 a d 1
Dihydrochlorid N-{3-[3-exo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl) -8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}cyklobutankarboxamidu
Titulní sloučenina z preparativního postupu 52 (0,20 g, 0,829 mmol) a preparativního postupu 3 (0,174 g, 0,753 mmol) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti po dobu 24 hodin míchají s triacetoxyborhydridem sodným (0,240 g, 1,13 mmol) a kyselinou octovou (0,05 ml, 8,33 mmol) v dichlormethanu (10 ml). Ke vzniklé směsi se přidá 10% roztok uhličitanu sodného a produkt se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se z nich odpaří rozpouštědlo. Produkt se přečisti chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98 : 2 jako elučního činidla, poté rozpustí v diethyletheru nasyceném chlorovodíkem. Po odpaření do sucha se získá sloučenina uvedená v nadpisu (127 mg).
156 XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,66-1,80 (4H, m) ,
1,85- -2,23 (10H, m) , 2 , 25-2 ,40 (2H, m), 2,50-2,58 (2H, m),
2,65 (3H, s ) , 3 i ,08 (1H, m), 3,44 (2H, m), , 4,58 (1H, m) , 5,20
(1H, m) , 6,85 (1H, d) , 7 ,22 (2H, m), 7,28-7,40 (5H, m),
7,52 (1H, m) , 7, ,68 (1H, m).
LRMS: : m/z 457,6 (MH+)
P ř i klad 2
N-{(1S)-3-[3-exo-(2-Methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo- [3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}cyklobutankarboxamid
Chlorid cyklobutankarboxylové kyseliny (224 mg, 1,89 mmol) se přidá k titulní sloučenině z preparativního postupu 67 (646 mg, 1,72 mmol) a triethylaminu (505 μΐ, 3,62 mmol) v dichlormethanu (10 ml). Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá další triethylamin (500 μΐ, 3,62 mmol) a chlorid cyklobutankarboxylové kyseliny (104 mg, 0,876 mmol). K výsledné směsi se přidá voda a vodná směs se extrahuje dichlormethanem (2x). Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol : 0,88 amoniak 98 : 2 : 0,5 až 95 : 4 : 1. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílého prášku (196 mg).
157
Nalezeno: C 73,91, H 8,08, N 11,82 % C29H36N40·1 H20' vypočteno C 73,39, H 8,07, N 11,80 %
XH NMR (400 MHZ, CDC 13): δ [ppm] 1, 60-1,80 (4H, m),
1,90-2,20 (9H, m)1 - 2, 25-2,40 (3H, m), 2 ,50-2,58 (2H, m) ,
2,55-2,65 (4H, m), 3,08 (1H, m), 3,40 (2H, m) , 4,58 (1H, m) ,
5,20 (1H, m), 6,80 (1H, d), 7,18-7,40 (6H, m) , 7,50 (1H, m),
7,65 (1H, m).
LRMS: m/z 457,2 (MH+) [a]D -40,0° (c = 0,10, CH2C12)
Příklad 3
N-{(1S)-3-[3-endo-(2-Methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo- [3,2,l]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}cyklobutankarboxamid
Titulní sloučenina z preparativního postupu 68 (565 mg, 1,51 mmol), chlorid cyklobutankarboxylové kyseliny (207 μΐ, 1,81 mmol) a triethylamin (464 μΐ, 3,32 mmol) se 18 hodin při teplotě místnosti míchají v dichlormethanu (15 ml). Reakční směs se zředí vodou a vodná směs se extrahuje dichlormethanem (2x). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 98 : 1,5 : 0,5 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (260 mg).
Nalezeno: C 74,13, H 7,97, N 11,97 %
158
C29H36N40·0'7 H2O/ vypočteno C 74,23, H 8,03, N 11,94 % XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,70 (2H, m), 1,82-2,00
(3H, m) , 2,10-2,20 (4H, m), 2,22-2,35 (4H, m), 2,47 (5H, m) ,
2,60 (3H, s), 3,00 (1H , m), 3,40 (2H ), bs), 4,75 (1H, m) ,
5,15 (1H, m), 6,30 (1H, d), 7,18 (2H, m), 7,20-7,30 (6H, m) ,
7,62 (1H, m).
LRMS : m/z 457,4 (MH+)
Příklad 4
N-{(1S)-3-[3-exo-(2-Methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}tetrahydro-2H-pyran-4-karboxamid
Titulní sloučenina z preparativního postupu 67 (86 mg, 0,23 mmol) v dichlormethanu (2,5 ml) se přidá k tetrahydropyran-4-karboxylové kyselině (30 mg, 0,23 mmol), hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (53 mg, 0,28 mmol), N-diisopropylethylaminu (44 μΐ, 0,25 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (34 mg, 0,25 mmol) v dichlormethanu (2,5 ml). Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se vyjme do ethylacetátu a ethylacetátový roztok se promyje vodou a vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Světle hnědý pevný zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gra159 dientu dichlormethan : methanol : 0,88 amoniak 98 : 2 : 0,25 až 95 : 5 : 0,5. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (48 mg).
Nalezeno: C 70,59, H 7,83, N 10,94 % C30H38N4°2*1'3 H2°' vypočteno C 70,64, H 8,02, N 10,98 % ^•H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,65 (2H, bm) , 1,71-1,92
(6H, m), 1,96-2,22 (4H, m), 2,37 (1H, m) , 2,46-2,68 (7H, m) ,
3,39-3,50 (4H, m), 3,98 (2H, m), 4,54 (1H, m) , 5,20 (1H, m),
6,79 (1H, m), 7 ,13-7,21 (2H, m) , 7, 23-7,30 (1H, m) ,
7,30-7,40 (4H, m), 7,42-7,54 (1H, m), 7,62 -7,72 (1H , m) .
LRMS: m/z 487,3 (MH+)
Teplota tání [°C] 95 až 96
Příklady 5 až 15 Sloučeniny odpovídající obecnému vzorci
uvedené v následující tabulce se vyrobí z titulní sloučeniny z preparativního postupu 67 a odpovídajících kyselin podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 4.
- 160 -
co x~ b- CN *ť* 'E
V“ T- - x”
CD^ b* _ N E CD,
V“ CN
l xr x“ CN
E co. bA
CL oT
CL LO
X)
X
X v—
^-
co
b-
c\ bA
ih ( co
CO
E b»*
X £
CD X*
LO* T“~
CD
- LD~
bA
x'
Σ3- bA
E cl x’ CM, CN in tÚ x‘ X r~
cx O O
co ω co r-
co CM X} A' bA
•_·^ cm’' t x‘ 1 CO CN
fO ^r CN, CN CC^
o ~s. A
E k N x' x' _/ cti 44
e V jr. T? O r-l
X o x' O CN ^r x’ PL Φ
73 CM lí> bA H
Ό •Ή ·«—( 43 co >—< >~1 43 1
& cd -4-> cu rd i
-·—4 N 4*í O 4»í
N rd O R
cj CU o
<D co ·—i r—4 -σ
43 ·» -—i T3
cm G -M
1 1 ω Φ 3=5
•—1 m WH N 1
1 *—‘ <tí
- 161 -
o cd* CD CM_ T~ CO <? x‘
co CO
x’ σ> cn ID
θ' V“
čn e eP E*
xo co fx Q. CL x’ x
CD X T“ O cO 2, £S
r- o CN
>o o e> co ID^
z‘ O CO
Pm Q CM CO
> O tD_ co
oo N co
o _
X’ CM X X s E~ 'e
Ň.“ ID _ -
v- tx O X X
X ’Ό' N- o** O O 3^ T“ r- rx, CM
O xř Z C£ X
<Ď D τ'- cnF t
X cn Z CN CO co ^r
O a CM O v© CN JE t— cn
ω N CD •χ ? e
0)
I—1 X* x'
p CD
z
l ^r CN E
rx
- x‘
E T.
X* CM, Ό- LO X
rx
CM l rx
CM V
hJ t Γχ
T CD
rx .___ O
+ V*
x X 1 ID
_Q s O
X-*' t—
X o CD μ-Λ,
^3· v in ^T O
ID r- —*
o CM -ti
X |x co _
Έ? x‘ N·' ? E X E ώ Ή P 'CÚ 4J
o CN x‘ rx CE _J U
X-' rx O
ID* E' O CO tx CN cd of rH Pm CD H
X CN _.r
E E T>
t— X* x‘ X
cm. rx^
o E o °°x co CD co co co
D 1 CN
Q. <Ď_ ”3* e
CO
CN X
x’ — X . CN X χ-
X CN, ιο T“ 13
00 >-x o o
E co^
t— cm, |X I
1 fx CD CsT x' T“ ’Μ* CM C0
X CN X Sz (Λ D x' CN x’
' *$· - CN CD
T“ X CN LD^
CD CN
CN Γχ rx
CD CN CD
°L T” m·
E T“* co Γχ~ |X>
njco
CO 00
CD 00 i in co o
*rl ' a 'P 4J n3 •W O rH
Pm Φ H
- 162 -
163
co b-^ 1 O CM E*
C\T X>
CO .
ΙΌ >—ζ X
T~ E CM
X}
e' q_ X* •m* »s
CL ΙΌ co i
uO CD CM CO
v-
<*> cjT co
o Q O 00 °L T“~ Έ* Χί
N X ε x' b-
x b-
O O CM CD σφ
Vf i o tj-
X <N
2 O)
Z b- εΓ
X
x' T“
X2
x' ΙΌ CO
2; CM
xr ιτΓ r>
E E
x‘ x’
^- ΙΌ
CM CM
IO~
CD
E CM^
b-L
X -
T“ E E + X
TJ- .
TJ- X X
Ύ CM Σ3 o .-¼
CD CO τ— co
CM_ CN_ r~_ b-
T~ r-T r< TJ· N
ς CM |4
E LD^ E
x' CM b-~ E* rů* e CD Σ CÉ
O - •
O X X
T LL
Τ- CO CO CC^ CO ΙΌ
CO ΙΌΧ b-~
x‘ CM CO^
T“
ČD 1 CD
co tt
co
CD
E
5? ω CL
Q.
CM CO
c\T >o
τ— o
z’ Λ řb n o
M- > Q
co_ CM O
l·-” O CM N
x' X X
CD o
b-
°°- o
CD~ CD o_ CM O o T,
O Z A? X
O CO Σ
X O Z
CM
O ΰ « O JE
tu N z
tu í—1 tU co CM^
!a b-L
CM tj· E cd ΙΌ
CM** X* b-
T
E —’
.O O) o x‘
x’ ιό
co O
CM E τΓ_
TJ· _ b* JO
CM* 1 X CO
r— CM X
O) v- CM b·
cm ΙΌ* CM
tF E O) + X
Έ* x“ Ί/Γ JO x“ CM b* s CD
V- x’ CO - CO
V* CM CM X CM
CD ΤΓ TJ· f<· 1 CD O ID N
cm co b^ E
t CO 00 bL
EE Ίη i co CD_ ώ s
τ— JO xi b- x
? x’ X* _j
co </)
XI ·*—*· JO
x' CD b^ CM b- X
(Ό, cm uď V”
z' o co CD CD
Ó7 T- cm
Γγ Tf ό
b-' <D <D
- V“ CM
X
r~ E E
O Cl
o X
v b- tC co
CO*
C) b-
e d ΙΌ
z ><J. o cm
Ťr Ό Ďm Q co
co A O
b- > <M
N _
X Ó) o CM X X 2 Έ*
o co o X
Tt b- o 6 o b^ 00
o ’Τ z cr T“
CM Σ CM 1
.. X z CM O
o fS CM O X
Φ N Φ cb 00 e
1—1 CM^ τ
cO CO τ?·
a
O τΓ
·· * * • to • · • · ·· «
··
- 164 ··«
-exo-(2-methyl-lH-benz- / 13,07% (4H, m), 3,37-3,52 (3H, m), 4J54 (1H, m), 5,23 (1H, m), cyklo[3,2,l]okt-8- 7,12-7,21 (3H, m), 7,30-7,42 (4H, m), 7,50 (1H, m), 7,68
165
τ' < CM X*
σ> CD co
rh
co •v
b- z—*» <XI
CM** E b-~
tó xr x‘ CM 'r—
co
CM b-
Příklad 16
1-Amino-N-{(1S)-3-exo-[3-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}cyklopentankarboxamid
166
• ·
Titulní sloučenina z preparativního postupu 72 (135 mg, 0,23 mmol) a trifluoroctová kyselina (2 ml) v dichlormethanu (5 ml) se 16 hodin míchají. Ze vzniklé směsi se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo s zbytek se rozloží nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného. Tento vodný roztok se extrahuje dichlormethanem (3x). Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Světle hnědý pevný zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol : 0,88 amoniak 98 : 2,0 : 0,25 až 95 : 5 : 0,5. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (96 mg).
Nalezeno: C 71,87, H 8,26, N 14 ,03 %
C30H39N5° .0,9 H2O, vypočteno C 71,80, H 8,19, N 13,95 %
XH NMR ( 400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1 ,27-1,89 (11H, m) ,
1,89-2,18 (5H, m) , 2,18-2,35 (2H, m), 2,41-2,53 (2H, m) ,
2,55-2,66 (5H, m), 3,40 (2H, b >s), 4,52 a 4,77 (1H, 2 x m) ,
5,06-5,18 (1H, m) , 7,12-7,22 (2H, m), 7,22-7,33 (1H, m) ,
7,33-7,39 (4H, m) , 7,52-7,59 (1H, m), 7,63-7,71 (1H, m) ,
8,24 a 8, 43 (1H, 2 X m) .
LRMS: m/z 486,9 (M H+)
167
Příklady 17 a 18 l-Acetyl-N-{(lS)-3-[3-endo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-3-azetidinkarboxamid
N-{(lS)-3-[3-endo-(2-Methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}acetamid
Hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (100 mg, 0,52 mmol) se přidá k roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 68 (150 mg, 0,40 mmol) a l-acetyl-3-azetidinkarboxylové kyseliny (69 mg, 0,48 mmol) v dichlormethanu (10 ml). Reakční směs se 3 hodiny míchá a výsledný roztok se odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a ethylacetátový roztok se promyje nasyceným vodným roztokme uhličitanu sodného a poté vodou. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje • · • · • ·
168 a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 95 : 5 : 0,5 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (příklad 17) ve formě bílé pěny (75 mg): Nalezeno: C 67,96, H 7,44, N 13,09 % C30H37N5°2’1'5 H20' vypočteno C 68,18, H 7,67, N 13,25 % 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,68-1,80 (2H, m), 1,87 (3H, s), 1,92-2,31 (8H, m), 2,40-2,48 (2H, m), 2,63 (3H, s),
3,10 (1H, m), 3,36-3,47 (2H, m), 4,00-4,22 (3H, m),
4,37-4,46 (1H, m) , 4,68-4,80 (1H, m), 5,20 (1H, m), 6,13 (1H, bd), 7,15-7,41 (8H, m), 7,67 (1H, m).
LRMS: rn/z 500,4 (MH+) a sloučenina uvedená v nadpisu (příklad 18) (20 mg):
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,71-1,84 (2H, m),
1,96-2,03 (7H, m) , 2,05-2,33 (4H, m), 2,40-2,58 ( 2H, m),
2,63 (3H, m), 3,38-3,42 (2H, m), 4,72 (1H, m), 5,19 (1H, m)
6,34 (1H, d), 7,14-7,40 (8H, m), 7,64 (1H, m).
LRMS: m/z 417 ,2 (MH+)
P ř í k 1 a d 1 9
N-{(lS)-3-[6-(2-Methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-3-azabicyklo[3,1,0]hex-3-yl]-1-fenylpropyl}cyklobutankarboxamid
Titulní sloučeniny z preparativního postupu 55 (0,056 g, 262 mmol) a preparativního postupu 8 (0,091 g, 0,394 mmol) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti 4 • · · · · ·
169 hodiny míchají s triacetoxyborhydridem sodným (0,083 g, 0,394 mmol) a kyselinou octovou (0,015 ml, 0,262 mmol) v dichlormethanu (10 ml). Ke vzniklé směsi se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a za sníženého tlaku se z nich odpaří rozpouštědlo. Produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 97,5 : 2,5 : 0,25 jako elučního činidla, poté rozpustí ve směsi acetonitrilu a vody a lyofilizuje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (50 mg).
Nalezeno: C 73,35, H 7,65, N 12,51 % C27H32N4°·0'75 H2°' vyPočteno C 73,36, H 7,64, N 12,67 % 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,80-2,20 (8H, m), 2,202,36 (2H, m), 2,40-2,56 (4H, m), 2,63 (3H, s), 2,88-3,00 (1H, m), 3,37-3,42 (3H, m), 5,06 (1H, m), 6,20 (1H, m),
7,18-7-38 (7H, m), 7,40 (1H, m), 7,64 (1H, m).
LRMS: m/z 429,4 (MH+) [a]D -39,4 (c = 0,10, CH30H)
Příklad 20
Trifluoracetát l-cyklopropyl-N-{(lS)-3-[3-exo-(3-{4-[(methylsulfonyl)amino]benzyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-azabicyklo- [3,2,1]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}acetamidu
« · · • ·
170
Titulní sloučenina z preparativního postupu 64 (392 mg, 6,58 mmol) a 4M kyselina chlorovodíková v dioxanu (10 ml) se 1 hodinu míchají. Vzniklá směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodný roztok uhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2x). Spojené organické roztoky se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Bezbarvý olejovitý zbytek (150 mg, 0,302 mmol), cyklopropanoctová kaselina (36 mg, 0,363 mmol) a hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (70 mg, 0,363 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se 16 hodin míchají při teplotě místnosti. Reakční směs se poté zalkalizuje 10% vodným roztokem uhličitanu sodného a extrahuje dichlormethanem. Organická vstva se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučniho gradientu dichlormethan : methanol 98 : 2 až 96 : 4 a poté preparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografií s obrácenými fázemi za použití elučniho gradientu 0,1% trifluoroctová kyselina ve vodě : acetonitril 90 : 10 až 10 : 90. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (44 mg).
Nalezeno: C 55,09, H 5,77, N 9,43 % C31H39N5O4S.1,5 H2O.l CF3CO2H, vypočteno C 55,14, H 6,03, N 9,74 % 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 0,18 (2H, m), 0,55 (2H, m), 1,05 (1H, m), 1,62 (2H, m), 1,70-2,10 (11H, bm), 2,18 (2H,
d), 2,40 (2H, m), 3,00 (2H, s), 3,23 (2H, m), 3,40 (1H, bs), 4,00 (1H, s), 5,20 (1H, m), 7,10-7,30 (9H, m), 8,40 (1H, bs) .
LRMS: m/z 578,3 (MH+)
Příklad 21
N-{(1S)-3-[7-exo-(2-Methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-3-oxa-9-azabicykloE 3,3,l]non-9-yl]-1-fenylpropyl}cyklobutankarboxamid
- 171 • ·
Titulní sloučenina z preparativního postupu 70 (200 mg, 0,4 mmol) v dichlormethanu (2,5 ml) se přidá k chloridu cyklobutankarboxylové kyseliny (57 mg, 0,48 mmol) a N-diisopropylethylaminu (313 μΐ, 1,8 mmol) v dichlormethanu (2,5 ml). Reakční smés se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98 : 2 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílého prášku (43,2 mg).
Nalezeno: C 71,32, H 7,74, N 11,31 % C29H36N4°2'1 H2O/ vyPočteno c 70,99, H 7,81, N 11,42 % 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,75 (2H, m), 1,90 (1H, m), 1,95-2,10 (3H, m), 2,15 (2H, m), 2,30 (2H, m), 2,62 (3H, s) ,
2,65-2,78 (2H, m), 2,82 (2H, m), 2,92 (2H, d), 3,02 (1H,m),
3,95 (3H, m), 4,02 (1H, t), 5,28 (1H, m), 5,62 (1H, m),6,50 (1H, d), 7,18 (2H, m), 7,30-7,40 (6H, m), 7,70 (1H,d).
LRMS: m/z 473,2 (MH+) [a]D -31,5 (c = 0,54, MeOH)
Příklad 22
2-Cyklopropyl-N-{(1S)-3-[7-exo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,l]non-9-yl]-l-fenylpropyl}acetamid
- 172 -
Titulní sloučenina z preparativního postupu 70 (200 mg, 0,4 mmol) v dichlormethanu (2,5 ml) se přidá k cyklopropanoctové kyselině (48 mg, 0,48 mmol), N-diisopropylethylaminu (312 μΐ, 1,8 mmol), hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl ) -3 -ethylkarbodiimidu (77 mg, 0,40 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (61 mg, 0,40 mmol) v dichlormethanu (2,5 ml). Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a poté promyje 10% vodným roztokem uhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol 98 : 2 až 97 : 3. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílého prášku (109 mg).
Nalezeno: C 71,52, H 7,81, N 11,41 % C29H36R4°4·0,8 H20' vypočteno C 71,52, H 7,78, N 11,50 % ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 0,20 (2H, m), 0,6 (2H, m), 1,00 (1H, m), 1,75 (2H, dd), 1,95-2,10 (2H, m), 2,18 (2H, d), 2,62 (3H, s), 2,65-2,90 (5H, m), 2,95 (1H, s), 3,92 (2H, m), 3,95 (1H, s), 4,00 (1H, t), 5,30 (1H, m), 5,62 (1H, m) ,
6,62 (1H, d), 7,15 (2H, m), 7,30-7,40 (6H, m), 7,65 (1H, d). LRMS: m/z 473,3 (MH+) [a]D -29 (c = 1, MeOH)
Příklad 23
3,3,3-Trifluor-N-{(1S)-3-[7-exo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,l]non-9-yl]-l-fenylpropyljpropanamid
173
Titulní sloučenina z preparativního postupu 70 (200 mg, 0,4 mmol) v dichlormethanu (2,5 ml) se přidá k 3,3,3-tri fluorpropionové kyselině (62 mg, 0,48 mmol), N-diisopropylethylaminu (312 μΐ, 1,8 mmol), hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (77 mg, 0,40 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (61 mg, 0,40 mmol) v dichlormethanu (2,5 ml). Reakční směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti a poté promyje 10% vodným roztokem uhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol 98 : 2 až 97 : 3. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílého prášku (146 mg).
Nalezeno: C 63,14, H 6,33, N 10,89 % C27H31N4F3°2* 0'7 H2°z vypočteno C 63,19, H 6,36, N 10,92 % XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,75 (2H, m), 2,08 (2H, m),
2,62 (3H, s), 2,64-2,80 (2H, m), 2,82 (2H, m), 2,92 (2H, s),
3,10 (2H, m), 3,95 (3H, m), 4,05 (1H, m), 5,35 (1H, m), 5,62 (1H, m), 7,10-7,20 (3H, m), 7,30 (3H, m), 7,35 (3H, m) , 7,70 (1H, d).
LRMS: m/z 501,1 (MH+) [a]D -30 (c = 1, MeOH) ·· • * · · ·
Příklad 24
N-{(1S)-3-[7-endo-(2-Methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,1]non-9-yl]-l-fenylpropyl}cyklobutankarboxamid
174
Titulní sloučenina z preparativního postupu 69 (200 mg, 0,51 mmol) v dichlormethanu (2,5 ml) se přidá k chloridu cyklobutankarboxylové kyseliny (57 μΐ, 0,61 mmol), N-diisopropylethylaminu (133 μΐ, 0,76 mmol), hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (99 mg, 0,51 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (79 mg, 0,51 mmol) v dichlormethanu (2,5 ml). Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a poté zalkalizuje 10% vodným roztokem uhličitanu sodného. Fáze se oddělí a organická fáze se extrahuje dichlormethanem (2x). Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol 98 : 2 až 97 : 3. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (133 mg).
Nalezeno: C 71,67, H 7,79, N 11,46 % C29H36N4°2·0'7 H20, vypočteno C 71,78, H 7,77, N 11,55 % XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,85 (1H, m), 1,95 (3H, m),
2,10 (2H, m), 2,28 (4H, m), 2,58 (2H, t), 2,64 (3H, s), 2,75 (2H, m), 3,00 (3H, m), 3,45 (2H, d), 3,90 (2H, t), 4,85 (1H, m), 5,20 (1H, d), 5,82 (1H, d), 7,20 (2H, m), 7,30 (3H, m),
7,38 (2H, m), 7,70 (1H, m), 7,79 (1H, m).
175
LRMS: m/z 473,7 (MH+) [a]D -44 (c = 2, MeOH)
Příklad 25
2-Cyklopropyl-N-{(1S)-3-[7-endo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,1]non-9-yl]-1-fenylpropy1jacetamid
Titulní sloučenina z preparativního postupu 69 (200 mg, 0,51 mmol) v dichlormethanu (2,5 ml) se přidá k cyklopropanoctové kyselině (58 μΐ, 0,61 mmol), N-diisopropylethylaminu (133 μΐ, 0,76 mmol), hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (99 mg, 0,51 mmol) a hydrátu l~hydroxybenzotriazolu (79 mg, 0,51 mmol) v dichlormethanu (2,5 ml). Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a poté zalkalizuje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného. Fáze se oddělí a organická vrstva se extrahuje dichlormethanem (2x). Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol 98 : 2 až 96 : 4. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (209 mg).
Nalezeno: C 71,37, H 7,81, N 11,44 % C29H36N4°2·1 H20' vypočteno C 70,99, H 7,81, N 11,42 % XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 0,2 (2H, m), 0,6 (2H, m), • ·
- 176 -
• ·
0,95 (1H, m), 2,02 (2H, m), 2,19 (2H, m) , 2,32 (2H, m) , 2,58
(2H, m), 2,65 (3H, s), 2,78 (2H, m), 2,95 (1H, d), 3,05 (1H,
d), : 3,42 (2H, d), : 3,90 (2H, t) , 4,90 (1H, - m), 5,27 (1H, , m),
6,22 (1H, d), 7,20 (2H, m), 7,30 (3H, m) , 7,38 (2H, m) , 7,68
(1H, m), 7,78 (1H, m) .
LRMS: m/z 474,4 (MH+) [a]D -40 (c = 2, MeOH)
Příklad 26
N-{(1S)-3-[7-exo-(2-Methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-3-thia-9-azabicyklo[3,3,l]non-9-yl]-1-fenylpropyl}cyklobutankarboxamid
Titulní sloučenina z preparativního postupu 66 (0,936 g, 1,85 mmol) a 4M kyselina chlorovodíková v dioxanu (10 ml) se 1 hodinu míchají. Ze vzniklé směsi se za sníženého tlaku odpaří nadbytek rozpouštědla a pevný krémově zbarvený zbytek se přidá ke cyklobutankarboxylové kyselině (0,2 ml, 2,03 mmol), N-diisopropylethylaminu (1,6 ml, 9,2 mmol), hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (390 mg, 2,03 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (275 mg, 2,03 mmol) v dichlormethanu (5 ml). Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a ethylacetátový roztok se promyje 10% vodným roztokem uhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek • ·
- 177 -
se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 99 : 1 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílého prášku (656 mg).
Nalezeno: C 69,84, H 7,45, N 11,17 % C29H36N4OS*0,6 H20' vypočteno C 69,77, H 7,51, N 11,22 % XH NMR (400 MHz, CDClg): δ [ppm] 1,80-2,50 (12H, m), 2,63 (3H, s), 2,70-2,95 (4H, m), 3,05 (1H, m), 3,20-3,50 (4H, m),
5,25 (1H, d), 6,35 (1H, d), 6,70 (1H, m), 7,0-7,4 (7H, m),
7,45 (1H, m), 7,70 (1H, m).
LRMS: m/z 489,2 (MH+) [a]D -31,5 (c = 1, MeOH)
Příklad 27
2-Cyklopropyl-N-[(1S)-3-(3-endo-{[2-(4-fluorfenyl)acetyl]amino}-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl)-1-fenylpropylJacetamid
Titulní sloučenina z preparativniho postupu 81 (0,2 g, 0,42 mmol) se přidá k cyklopropanoctové kyselině (51 mg, 0,52 mmol), N-diisopropylethylaminu (0,26 ml, 1,47 mmol), hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (82 mg, 0,42 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (66 mg, 0,42 mmol) v dichlormethanu (10 ml). Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a poté promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromato• ·
178
grafií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol 98 : 2 až 97 : 3. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílého prášku (40 mg).
Nalezeno: C 70,73, H 7,54, N 8,47 %
C29H36FN3°2·0'8 H2°' vyP°čteno C 70,79 , H 7,54, N 8 ,54 %
XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 0,18 (2H, m), 0,55 (2H, m) ,
1,0 (1H, m), 1,20 (2H, m), 1,5 (2H, m), 1,5-2,0 (4H, m),
2,0-2,2 (4H, m), 2,2-2,4 (2H, m), 3,1 (1H, s), 3,25 (1H, s) ,
3,55 (2H, s), 4,1 (1H, m), 5,1 (1 H, m) , 5, 7 (1H, d) , 7,0 -7,1
(2H, m), 7,2-7,4 (7H, m), 7,8 (1H, d).
LRMS: m/z 478,4 (MH+) [a]D -36,0 (c = 1,0, MeOH)
Příklad 28
N-[(1S)-3-(3-{[3-endo-(4-Fluorfenyl)propanoyl]amino}-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl)-1-fenylpropyl]cyklobutankarboxamid
Titulní sloučenina z preparativního postupu 81 (0,3 g, 0,640 mmol) se přidá k chloridu cyklobutankarboxylové kyseliny (0,084 ml, 0,735 mmol) a N-diisopropylethylaminu (0,38 ml, 2,18 mmol) v dichlormethanu (10 ml). Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a zalkalizuje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (2x). Spojené organické roztoky se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol : 0,88 amoniak 98 : 2 : 0 až 95 : 5 : 0,4. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílého prásku (80 mg).
Nalezeno: C 70,40, H 7,61, N 8,12 % C29H36FN3°2’1 H20' vyPočteno c 70,28, H 7,73, N 8,48 % XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,20 (2H, m), 1,55 (2H, m),
- 179 -
1,75-2,40 (14H, m) , 3,0 (1H, q), 3,15 (1H, s), 3,25 (1H, s),
3,65 (2H, s), 4,10 (1H, m), 5,10 (1H, m) , 5,7 (1H, m) , 7,10 (2H, m) , 7,15-7,3 (7H, m) , 8,9 (1H, s).
LRMS: m/z 478,0 (MH+) [a]D -46,4 (c = 1,0, MeOH)
Příklad 29
N-[(1S)—3—(3-{[3-exo-(4-Fluorfenyl)propanoyl]amino}-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl)-1-fenylpropyl]cyklobutankarboxamid
F
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 28, se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 80 (0,2 g, 0,42 mmol) a cyklobutankarboxylové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílého prášku (30 %).
Nalezeno. C 71,36, H 7,64, N 8,54 %
C29H36N3°2* 0'6 H2° , vypočteno C 71,31, H 7,68, N 8,60 %
XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,22-1,40 (2H, m), 1,65
(2H, m), 1,75-2,35 (14h, m), 290 (1H, m), 3,20 (1H, s), 3,25
(1H, s), 3,50 (2H, s), 4,10 (1H, m), 5,10 (2H, m) , 7,05 (2H,
m), 7,18-7,30 (8H, m) , 7,50 (1H, d).
LRMS: m/z 478,5 (MH+)
[a]D -20 (c = 0,4, MeOH)
P ř i k lad 30
2-Cyklopropyl-N-[(1S)-3-(3-exo-{[2-(4-fluorfenyl)acetyl]amino}-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl)-1-fenylpropyl]acetamid
- 180 -
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 27, se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 80 (0,2 g, 0,42 mmol) a cyklopropanoctové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílého prášku (20 %).
Nalezeno: C 71,06, H 7,67, N 8,48 % C29H36FN3°2*0'7 H2°z vYP°čteno C 71,05, H 7,69, N 8,57 % 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 0,15 (2H, m), 0,58 (2H, m),
0,95 (1H, m) , 1,25-1,40 (2H, m), 1,70 (2H, m), 1,75- 1,98
(7H, m), 2,10 (2H, m), 2,30 (2H, m), 3,20 (2H, d), 3,45 (2H,
s), 4,10 (1H, m), 5,10 (2H, m) , 7,00 (2H, m), 7,15-7,35 (7H,
m).
LRMS: m/z 477 ,9 (MH+)
[a]D -30 (c = 0,4, MeOH)
P ř i k lad 31
N- {(1S)— 3 — [3-exo-(2-Methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-3-azetidinkarboxamid
.0
181
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 52 (Alternativní postup), se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 71 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě čirého skla (64 %).
Nalezeno: C 68,29, H 7,64, N 14,01 %
C28H35N50, 2 H2O, vypočteno C 68,13, H 7 ,96, N 14,19 %
XH NMR (400 MHZ, ' CDC13): δ [ppm] 1,56-1,91 (5H, m) ,
1,97-2,20 (4H, m), 2,44-2,71 (7H, m) , 3,31-3,54 (3H, m),
3,68-3,80 (2H, m), 3,84-3,96 (2H, m) , 4,44-4,61 (1H, m),
5,15-5,28 (1H, m), 7,12-7,41 (7H, m) , 7,44-7,57 (1H, m) ,
7,61-7,74 (1H, m).
LRMS: m/z 458,7 (MH+ )
Příklad 32
N-{(1S)-3-[3-exo-(2-Methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-l-propionyl-3-azetidinkarboxamid
Propionylchlorid (14 μΐ, 0,16 mmol) se přidá k roztoku titulní sloučeniny z příkladu 31 (70 mg, 0,15 mmol) a triethylaminu (24 μΐ, 0,17 mmol) v dichlormethanu (6 ml). Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se vyjme do ethylacetátu a ethylacetátový roztok se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek ··>
182 se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol : 0,88 amoniak 98 : 2 : 0,25 až 90 : 5 : 0,5. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (29 mg).
Nalezeno: C 67,72, H 7,85, N 12,48 % C31H39N5°2·2 H20' vypočteno C 67,73, H 7,88, N 17,74 % XH NMR (400 MHz, CDCln): δ [ppm] 1,08 (3H, t), 1,76 (2H, d),
1,94-2,18 (7H, bm), 2,44-2,67 (2H, bs), 4,05-4,24 (3H, m),
5,24 (1H, m), 7,15-7,23 (2H, (1H, m), 7,63-7,71 (1H, d). LRMS: m/z 514,6 (MH+)
8H, bm), 3,26 (1H, m), 3,44
4,41 (1H, m), 4,56 (1H, m), m), 7,28-7,43 (6H, m), 7,48
Příklad 33
N-{(1S) — 3 — [3-endo-(2-Methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}tetrahydro-3-furankarboxamid
Titulní sloučenina z preparativního postupu 68 (110 mg, 0,29 mmol), tetrahydro-3-furanová kyselina (36 mg, 0,31 mmol) a hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (62 mg, 0,32 mmol) v 5 ml dichlormethanu se míchají 30 minut při teplotě místnosti. Ze vzniklé směsi se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a poté vodou. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se
183 odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 98 : 2,0 : 0,25 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve
formě bílé pěny (69 mg).
Nalezeno: C 71, 40, H 7,82, N 11 ,62 %
C29H36N4°2 .0,9 H2O, vypočteno C 71,25 , H 7,79, N 11 ,46 %
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,68-1,81 (2H, m) ,
1,92-2,06 (4H, m) , 2,06-2,32 (7H, m) , 2,39-2,53 (2H, m) ,
2,58-2,65 (3H, m), 2,85-2,97 (1H, m), 3,35-3,45 ( 2H , m,
3,77-3,85 (1H, m) , 3,85-3,98 (3H, m), 4,69-4,80 (1H, m),
5,13-5,23 (1H, m) , 6,29-6,40 (1H, m), 7,15-7,23 (2H, m) ,
7,23-7,42 (5H, m) , 7,65-7,73 (1H, m).
LRMS: m/z 473,0 (MH+)
Příklad 34
N-{(1S)-3-[3-endo-(2-Methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}tetrahydro-2H-pyran-4karboxamid
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 33, se ze sloučeniny z preparativního postupu 68 a tetrahydro-2H-pyran-4-karboxylové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 41 %).
Nalezeno: C 71,93, H 7,96, N 11,29 % C30H38N4°2·0'8 H2°' vypočteno C 71,91, H 7,97, N 11,18 % XH NMR (400 MHZ, CDC13): δ [ppm] 1,68-1,90 (6H, m) ,
1,94-2,03 (4H, m) , 2,06-2,19 (2H, m), 2,19-2,52 (5H, m) ,
184
• ·· 99 • 9
99 * » 9 9 *
• ·* 9 * » · 9
• « · • · * •
9 9 9 • · V ·
··* ·· 99 99
·· ·· » 9 9 · • ® · • · · • · * r 9 999 9
2,63 (3H, s), 3,32-3,45 (4H, m) , 3,98-4,05 (2H,
4,68-4,81 (1H, m) , 5,13-5,23 (1H, m) , 5,92-5,97 (1H,
7,13-7,23 (2H, m), 7,26-7,40 (6H, m) , 7,65-7,68 (1H, m) . LRMS: m/z 478,0 (MH+)
m) ,
d) ,
Příklad 35
N-{(lS)-3-[3-endo-(2-Methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}tetrahydro-2-furankarboxamid
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 33, se ze sloučeniny z preparativního postupu 68 a tetrahydro-2H-pyran-4-karboxylové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 67 %).
Nalezeno: C 71,78, H 7,73, N 11,63 % C29H36N4°2·0'7 H20, vyPočteno c 71,78, H 7,77, N 11,55 % XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,68-2,35 (12H, m), 2,39-2,55 (2H, m) , 2,58-2,65 (3H, m) , 3,32-3,45 ( 2H, m) , 3,84-4,00 (4H, m), 4,32-4,39 a 4,39-4,45 (1H, m), 4,74-4,87 (1H, m), 5,13-5,23 (1H, m), 7,13-7,23 (2H, m), 7,23-7,32 (2H, m), 7,32-7,39 (5H, m), 7,65-7,71 (1H, m) .
LRMS: m/z 473,0 (MH+)
Příklad 36 l-Acetyl-N-{(1S)-3-[3-endo-(lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-3-azetidinkarboxamid • · • · • · · • ·
- 185 -
Titulní sloučenina z preparativního postupu 73 (730 mg, 1,34 mmol) v 10 ml směsi dichlormethanu a kyseliny trifluoroctové v poměru 4 : 1 se 8 hodin míchá při teplotě místnosti. Ze vzniklé směsi se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědla a zbytek se zalkalizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dichlormethanem (4x). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se meziprodukt ve formě pěny (500 mg).
Intermediární azetidin (100 mg, 0,23 mmol) a triethylamin (34 μΐ, 0,25 mmol) se při 0°C rozpustí v dichlormethanu (6 ml). Ke vzniklému roztokuse přidá acetylchlorid (17 μΐ, 0,24 mmol). Z výsledné směsi se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se zalkalizuje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 95 : 5 : 0,5 jako elučního uvedená v nadpisu ve formě
Nalezeno: C 68,31, :
^35^2-1 H20,1
13,67 % 1H NMR (400 MHz, (3H, s), 1,94-2,10 činidla. Získá se sloučenina
H 7,46, ch2ci2, pěny (62 mg).
N 13,75 % vypočteno C 68,25,
CDC13):
(6H, m), δ [ppm] 1,60-1,68
2,27-2,39 (2H,
H 7,32, N (2H, m), 1,84
m), 2,55-2,74 • · • · ·
- 186 -
(2H, m) , 3,16-3,29 (1H, m) , 3 ,32-3,42 (2H, m), 4 ,03-4,24
(3h, m) , 4,35-4,45 (1H, m) , 4 ,65-4,76 (1H, m), 5 ,16-5,27
(1H, m) , 6,87-6,94 a 7,0 0-7, 13 (1H, m) , 7,23-7,32 (5H, m),
7,32 -7,44 (3H, m), 7, 76-7 ,82 (1H , m), 8, 03-8,06 (1H, m) .
LRMS : m/z 486,0 (MH+)
Příklad 37
N-{(1S)-3-[3-endo-(lH-Benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-l-propionyl-3-azetidinkarboxamid
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 36, se z titulní sloučeniny z preparativniho postupu 73 a propionylchloridu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 55 %.
Nalezeno: C 70,19, H 7,62, N 13 ,60 %
C30H37N5° 2*0,8 H2O, vypočteno C 70,09, H 7,57, N 13 ,62 %
XH NMR ( 400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,06-1,13 (3H, t) ,
1,60-1,68 (2H, m), 1,92-2,13 (8H, m), 2,29-2,39 (2H, m) ,
2,53-2,74 (2H, m), 3,18-3,32 (1H, m), 3,18-3,32 (1H, m) ,
3,32-3,42 (2H, m), 4,05-4,23 (3H, m), 4,35-4,45 (1H, m) ,
4,66-4,76 (1H, m), 5,16-5,27 ( 1H, m), 6, ,84-6,94 a 7,06- 7,13
(1H, m), 7,23-7,32 (5H, m), 7,32-7,44 (3H, m), 7,76- 7,82
(1H, m), 8,03-8,06 (1H, m).
LRMS: m/z 500,0 (MH+) • ·
Příklad 38
Methyl-3-[({(lS)-3-[3-exo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}amino)karbonyl]-1-azetidinkarboxylát o
Methylchlorformiát (11 μΐ, 0,14 mmol) se přidá k roztoku titulní sloučeniny z přikladu 31 (64 mg, 0,14 mmol) a triethylaminu (21 μΐ, 0,15 mmol) v dichlormethanu (5 ml). Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se vyjme do ethylacetátu a ethylacetátový roztok se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol : 0,88 amoniak 98 : 2 : 0,25 až 90 : 5 : 0,5. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (20 mg).
XH NMR (40 0 MHz , CDC13): δ [p ipm] 1 ,69 ( 2H, bm), 1,78 (2H,
bd), 1,95 -2,18 (4H, m) , 2,46- •2,70 (8H 1 m) , 3,16 (1H, m),
3,44 (2H, bs) , 3,64 (3H, s) , 4,06- 4,14 (2H, m), 4,14-4,24
(2H, m) , 4,57 (1H, m) , 5,13 (1H, m) , 7,12· -7,23 (3H,. m),
7,28 -7,32 (3H, m), 7,33· -7,42 (1H, m) , 7,53 (1H, m), 7,68
(1H, m).
LRMS : m/z 516,3 (MH+ )
• · ·
Příklad 39
1-Acetyl-N-{(1S)-3-[3-exo-(4-fluor-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-3-azetidinkarboxamid
188
Titulní sloučenina z preparativního postupu 89 (0,591 g, 1,052 mmol) a 4M kyselina chlorovodíková v dioxanu (10 ml) se 1 hodinu míchá, načež se z ní za sníženého tlaku odpaří nadbytek rozpouštědla. Krémově zbarvený pevný zbytek se přidá k ledové kyselině octové (0,072 ml, 1,263 mmol), diisopropylethylaminu (0,75 ml, 4,21 mmol), hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,242 g, 1,263 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (0,171 g, 1,263 mmol) v dichlormethanu (8 ml). Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a ethylacetátový roztok se promyje 10% roztokem uhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 99 : 4 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílého prášku (0,160 g).
Nalezeno: C 65,28, H 6,87, N 13,410 % C29H34FN5°2·1'7 H20' vypočteno C 65,20, H 7,06, N 13,11 % 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,75-2,70 (16H, m), 3,24 (1H, m), 3,56 (2H, m), 4,02-4,22 (3H, m), 4,40 (1H, m), 4,58 • · • ·
- 189 -
(1H, m), 5,12 (1H, q), 7,02 (1H, m), 7,10-7,42 7H, m) , 8,0 (1H, s).
LRMS: m/z 505 (MH+) [a]D -59,0° (c = 1,0, MeOH)
Následující sloučeniny byly vyrobeny za použití podobných způsobů, jaké jsou popsány výše.
N-{(1S)— 3 — E3-endo-(2-Methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-l-propionyl-3-azetidinkarboxamid
l-Acetyl-N-{(1S)-3-[3-endo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-2-azetidinkarboxamid
2-[Acety1(methyl)amino]-N-{(1S)-3-[3-endo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}acetamid
3-[Acetyl(methyl)amino]-N-{(1S)-3-[3-endo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}propan-
2-Methoxy-N-{(1S)-3-[3-endo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-
-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}acetamid
3-Methoxy-N-{(1S)-3-[3-endo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl) -8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}propanamid • · · ·
191
l-Acetyl-N-{(lS)-3-[3-endo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-3-pyrrolidinkarboxamid
l-Methyl-N-{(1S)-3-[3-endo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-2-oxo-4-pyrrolidinkarboxamid
l-Acetyl-N-{(1S)-3-[3-exo-(2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo-[3,2,1]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-3-azetidinkarboxamid • · ·
N—{(1S) — 3 —[3-exo-(2-Ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo- [3,2,l]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-l-propionyl-3-azetidinkarboxamid
l-Acetyl-N-((lS)-l-fenyl-3-{3-exo-[2-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl}propyl)-3-azetidinkarboxamid
N-((1S)-l-Fenyl-3-{3-exo-[2-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl)propyl)-l-propionyl-3-azetidinkarboxamid
N-((1S)-l-Fenyl-3-{3-exo-[2-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl}propyl)acetamid
2-[Acetyl(methyl)amino]-N-((1S)-l-fenyl-3-{3-exo-[2-(trifluormethyl )-lH-benzimidazol-l-yl]-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl}propyl)acetamid
l-Acetyl-N-{(1S)-3-[3-exo-(ΙΗ-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo- [3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-3-azetidinkarboxamid
- 194 -
N-{(1S)-3-[3-exo-(ΙΗ-Benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-l-propionyl-3-azetidinkarboxamid
1-Acetyl-N-{(1S)-3-[3-exo-(5-fluor-lH-benzimidazol-l-yl)-8azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-3-azetidinkarboxamid
N-{(1S)-3-[3-exo-(5-Fluor-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo- [3,2,l]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-l-propiony1-3-azetidinkarboxamid t ·
- 195 -
l-Acetyl-N-{(lS)-3-[3-exo-(5-fluor-2-methyl-lH-benzimidazol-1-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-3-azetidinkarboxamid
N— {(1S)-3-[3-exo-(5-Fluor-2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-l-propionyl-3-azetidinkarboxamid
l-Methyl-N-{(1S)—3—[3-exo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-3-azetidinkarboxamid
- 196 -
(2S)-l-Acetyl-N-{(1S)-3-[3-exo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-2-azetidinkarboxamid
(2R)-l-Acetyl-N-{(1S)-3-[3-exo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-2-azetidinkarboxamid
[Acetyl(methyl)amino]-N-{(lS)-3-[3-exo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyljacetamid
[Acetyl(methyl)amino]-N-{(1S)-3-[3-exo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropylIpropan-
1-Acetyl-N-{(1S)-3-[3-exo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-3-pyrrolidinkarboxamid
-I '
- 198 {(1S)-3-[3-exo-(2-Methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo- [3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-1-(trifluormethyl)cyklopropankarboxamid
2-Methoxy-N-{(1S)-3-[3-exo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-
-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}acetamid
3-Methoxy-N-{(1S)-3-[3-exo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}propanamid
199
• · l-Acetyl-N-{(1S)-3-[3-exo-(4-fluor-2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,lJokt-S-ylJ-l-fenylpropylj^-azetidinkarboxamid
N-{(1S)-3-[3-exo-(4-Fluor-2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-3-azetidinkarboxamid
1-Methyl-N-{(1S)-3-[3-exo-(4-fluor-2-methyl-lH-benzimidazol-1-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-3-azetidinkarboxamid
- 200 N-{(1S)-3-[3-exo-(4-Fluor-2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-l-propiony1-3-azetidinkarboxamid
2-Methoxy-N-{(1S)-3-[3-exo-(4-fluor-2-methyl-lH-benzimidazol-1-yl) -8-azabicyklb’[ 3,2,1] okt-8-yl ]-1-fenylpropyl} acetamid
N-{(1S)-3-[3-exo-(4-Fluor-2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}acetamid
F
- 201 -
3-Methoxy-N-{ (lS)-3-[3-exo-(4-fluor-2-methyl-lH-benzimidazol-1-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}propanamid
2-[Acetyl(methyl)amino]-N-{(1S)-3-[3-exo-(4-fluor-2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}- acetamid
3-[Acetyl(methyl)amino]-N-{(1S)-3-[3-exo-(4-fluor-2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}propanamid
F • · · » · · ♦ • · • · ·
- 202 N- {(1S) -3- [ 3-exo- ( 4-f luor-2-methyl-lH-benziinidazol-l-yl) -8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-3-methyl-3-oxetankarboxamid
3-Ethyl-N-{(1S)-3-[3-exo-(4-fluor-2-methyl-lH-benzimidazol-1-yl)-8-azabicyklb[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-3-oxetankarboxamid
N- {(1S) -3- [ 3-exo- ( 4-Fluor-2-methyl-lH-benziinidazol-l-yl) -8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-3-oxetankarboxamid
• · ·
- 203 -
3-Ethyl-N-{(1S)-3-[3-exo-(4-fluor-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-3-oxetankarboxamid
N-{(1S)—3 — [3-exo-(4-Fluor-lH-benzimidazol-l-yl]-8-azabicyklo- [3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-3-methyl-3-oxetankarboxamid
N-{(1S)-3-[3-exo-(4-fluor-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo- [3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-3-oxetankarboxamid
N-{(1S)-3-[3-exo-(4-Fluor-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo- [3,2,l]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-3-azetidinkarboxamid
« · · ·
- 204 -
N-{(1S)-3-[3-exo-(4-Fluor-lH-benzimidazol-l-yl) -8-azabicyklo- [3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-l-methyl-3-azetidinkarboxamid
N-{(1S)-3~[3-exo-(4-Fluor-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo- [3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-l-propionyl-3-azetidin- karboxamid
N-{ (1S)-3-[3-exo-(4-Fluor-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo- [3,2,1]okt-8~yl]-1-fenylpropyl}-2-methoxyacetamid
I · · ·
- 205 -
N-{(1S)-3-(3-exo-(4-Fluor-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo- [3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}acetamid
AA
N-{(1S)-3-[3-exo-(4-Fluor-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo- [3,2,l]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-3-methoxypropanamid
2-[Acetyl(methyl)amino]-N-{(lS)-3-[3-exo-(4-fluor-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}acetamid »· · ·
- 206 - 207 -
O
3-[Acetyl(methyl)amino]-N-{(1S)-3-[3-exo-(4-fluor-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}propanamid

Claims (28)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Azabicykloalkany obecného vzorce I íRegion alfa]-[Region beta]-[Region gamma]-[Region delta] (I) kde [Region aXFa3 je zvolen ze souboru sestávajícího ze
    - A. složek tvořených arylheterocyklylovými substituenty zahrnuj ících — 1. hetero-fenylmethylenové zbytky parciálního vzorce (1.0.0) (1.0.0) kde
    --- hvězdička označuje místo připojení zbytku parciálního vzorce (1.0.0) k R egionu beta definovanému dále;
    --- R5 představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z přímé vazby; -O-; -C(=O)-; -NR4-; a -S(=O)p; kde
    ---- R4 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku;
    209
    --- R6 představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z vodíku; alkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku; alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku; -CN; -OH; a -C(=O)NH2;
    --- j představuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2;
    --- m představuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2;
    --- R a R je každý nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z -F;, -Cl; -CO2R4; -OH; -CN; -CONR4aR4b; -NR4aR4b-; -NR4aC(=O)R4b; -NR4aC(=O)OR4b; -NR4aS(=0)pOR4b; -S(=O)pNR4aR4b; alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž tato alkylskupina a alkoxyskupina je substituována 0 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z fluoru a chloru; alkoxykarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části; alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části a alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části; kde
    ---- P představuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2;
    ---- R4a a R4b je každý nezávisle zvolen z vodíku a alkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku;
    --- zbytek parciálního vzorce 1.0.1 v parciálním vzorci 1.0.0 představuje monocyklickou heterocyklickou skupinu nebo bicyklický benzoanelovaný kruhový systém obsahující uvedenou heterocyklickou skupinu, přičemž tato heterocyklická skupina obsahuje
    210 celkem 5 nebo 6 členů, z nichž jeden nebo dva jsou atomy dusíku, přičemž případný druhý atom dusíku je znázorněn jako [N]; přičemž tato heterocyklická skupina nebo kruhový systém jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z pyrrolyl-; pyrazolyl-; imidazolyl-; pyridyl-; pyrazinyl-; pyrimidinyl-; pyridazinyl-; piperazinyl-; indolyl-; indazolidinyl-; benzimidazolyl-; chinolyl-; isochinolyl- a chinazolinylskupiny; kde
    Ί n R a představuje clen zvolený ze souboru sestávajícího z vodíku; fluoru; chloru; -CO2R4; oxo; -OH; CN; NH2; NH-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku; N-dialkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; -CF3; alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; alkenylskupiny se 2 až 4 atomy uhlíku; alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku; a fenylskupiny; přičemž tato alkyl-, alkenyl-, alkoxy-, cykloalkyl- a fenylskupina je substituována 0 až 2 substituenty R9; kde — R9 představuje člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z fluoru; chloru; -CO2R4; -OH; kyanoskupiny; -CONR4aR4b; -NR4aR4b~; -NR4aC(=O)R4b; -NR4aC(=O)OR4b; -NR4 aS(=O)pOR4 b; -S(=0)pNR4aR4b; alkylskupiny s 1 až
    4 atomy uhlíku, včetně dimethylskupiny, a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž tato alkylskupina a alkoxyskupina je každá nezávisle substituována 0 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z fluoru a chloru; alkoxykarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části; alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části a alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části;
    η 2 >
    - R b chybí nebo představuje clen zvolený ze souboru sestávajícího z vodíku; alkylskupiny s 1 až 4 atomy
    211 uhlíku; alkenylskupiny se 2 až 4 atomy uhlíku; alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku; cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku; a fenylskupiny; přičemž tato alkyl-, alkenyl-, alkoxy-, cykloalkyl- a fenylskupina je substituována 0 až 2 substituenty R9; kde R9 je definován výše, přičemž volba jeho významu je nezávislá na významu zvoleném při předchozím výskytu R9; a
    -2. heterofenylmethylenové zbytky parciálního vzorce 1.1.0
    ---kde (1.1.0)
    --- hvězdička; R5; R6; R7; R8; j a m jsou definovány výše, přičemž volba jejich významu je vždy nezávislá na významu zvoleném při jejich předchozím výskytu;
    --- zbytek parciálního vzorce 1.1.1 (1.1.1) v parciálním vzorci 1.1.0 představuje
    ---- a) monocyklickou heterocyklickou skupinu obsahující celkem 5 nebo 6 členů, z nichž jeden představuje • · · ♦
    - 212 atom dusíku a Q je zvolen z atomu kyslíku a síry, přičemž síra může popřípadě být v sulfonátové formě -S(=0)2; přičemž tato heterocyklická skupina je zvolena ze souboru sestávajícího z oxazolyl-; oxazolidinyl-; isoxazolyl-; thiazolyl-; thiazolidinyl-; isothiazolyl-; morfolinyl- a thiomorfolinylskupiny; nebo
    b) monocyklickou heterocyklickou skupinu obsahující celkem 5 nebo 6 členů, z nichž dva představují dusík a třetí nebo čtvrtý člen je nezávisle zvolen z dusíku, kyslíku a síry, přičemž síra může popřípadě být v sulfonátové formě, -S(=0)2; přičemž tato heterocyklická skupina je zvolena ze souboru sestávajícího z triazolyl-; triazinyl-; tetrazolyl-; oxadiazolyl- a thiadiazolylskupiny; a
    R13a představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z vodíku; fluoru; chloru; -CO2R4; oxo; -OH; CN; NH2; NH-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku; N-dialkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; -CF3; alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; alkenylskupiny se 2 až 4 atomy uhlíku; alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku; cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku; a fenylskupiny; přičemž tato alkyl-, alkenyl-, alkoxy-, cykloalkyl- a fenylskupina je substituována 0 až 2 substituenty R11; kde R představuje clen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z fluoru; chloru; -CO2R4; -OH; -CN; -CONR4aR4b; -NR4aR4b; -NR4aC(=O)R4b; -NR4aC(=O)OR4b; -NR4aS(=O)pR4b; -S(=O)pNR4aR4b; alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, včetně dimethylskupiny, a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž tato alkylskupina a alkoxyskupina je každá nezávisle substituována 0 až • ·
    - 213 3 substituenty nezávisle zvolenými z fluoru a chloru; alkoxykarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části; alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části a alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části;
    — R13 b představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z vodíku; alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; alkenylskupiny se 2 až 4 atomy uhlíku; alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku; cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku; C(=0)-alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; S(=0)2-alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a fenylskupiny; přičemž tato alkyl-, alkenyl-, alkoxy-, cykloalkyl- a fenylskupina je substituována 0 až 2 substituenty R11; kde R11 je definován výše, přičemž volba jeho významu je nezávislá na významu zvoleném při předchozím výskytu R11;
    B. (substituovaného)-amidoarylového nebo -heterocyklylového zbytku zvoleného ze souboru sestávajícího z • 1. alkyl-, alkenyl- a alkynylsubstituovaných amidoarylových zbytků parciálního vzorce 2.0.0
    A kde
    - hvězdička, R4 a R6 jsou definovány výše, přičemž volba jejich významu je nezávislá na významu zvoleném při
    214 jejich předchozím výskytu;
    --- A představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z
    ---- 1. zbytku parciálního vzorce 2.0.3 kde (2.0.3)
    7 Q
    ----- R ; R a m jsou definovaný výše, přičemž volba jejich významu je nezávislá na významu zvoleném při jejich předchozím výskytu; a hvězdička označuje místo připojení zbytku A ke zbývajícím částem parciálního vzorce 2.0.0
    ---- 2. zbytku parciálního vzorce 2.0.4 který představuje monocyklickou heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z pyrrolyl-; pyrazolyl-; imidazolyl-; pyridyl-; pyrazinyl- a pyrimidinylskupiny; kde R12a a R12b jsou definovány výše, ale volba jejich významu je nezávislá na významu zvoleném při jejich předchozím výskytu; a hvězdička označuje místo připojení zbytku A k ostatním, zbývajícím, částem parciálního vzorce 2.0.0;
    --- 3. zbytku parciálního vzorce 2.0.5 • · · ·
    - 215 který představuje
    ---- a) monocyklickou heteroaromatickou skupinu obsahující celkem 5 členů, z nichž jeden představuje atom dusíku a Q je zvolen z kyslíku a síry, přičemž síra může popřípadě být v sulfonátové formě, -S(=0)2; přičemž tato heterocyklická skupina je zvolena ze souboru sestávajícího z oxazolyl-; isoxazolyl-; thiazolyl-; a isothiazolylskupiny; nebo
    ---- b) monocyklickou heterocyklickou skupinu obsahující celkem 5 nebo 6 členů, z nichž dva představují dusík a třetí nebo čtvrtý člen je nezávisle zvolen z dusíku, kyslíku a síry, přičemž síra může popřípadě být v sulfonátové formě, -S(=0)2; přičemž tato heterocyklická skupina je zvolena ze souboru sestávajícího z triazolyl-; triazinyl-; tetrazolyl-; oxadiazolyl- a thiadiazolylskupiny; a kde η o no
    ----- R a, R b a j jsou definovaný výše, přičemž volba významu všech uvedených substituentů je nezávislá na významu zvoleném při jejich předchozím výskytu;
    a hvězdička označuje místo připojení zbytku A k ostatním, zbývajícím, částem parciálnho vzorce 2.0.2;
    --- R5 a představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z přímé vazby; skupiny -C(=O)- a -S(=0)2-;
    216
    W1 představuje (1) přímou vazbu; (2) v případě, že R5 a představuje -C(=O)- nebo -S(=O)2, W-1· představuje přímou vazbu nebo -alkylen- s 1 až 3 atomy uhlíku, který je na kterémkoliv jediném atomu uhlíku substituován 0 až 2 nn no substituenty R , kde RÓJ představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z -F; -Cl; -CO2R4; -OH; -CN; alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku; a fenylskupiny; přičemž tato alkoxy-, cykloalkyl- a fenylskupina je substituována 0 až 2 substituenty R ; kde R je definován výše, přičemž volba významu všech těchto substituentů je nezávislá na významech zvolených při jejich předchozích výskytech; nebo (3) představuje člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího ze zbytků parciálních vzorců 2.0.6 až 2.0.16
    0 A. O R25 O R25 ΛΛ * (2.0.6) (2.0.7) (2.0.8) 1 Z* M N 1 0 R25 ΑΛ * Ay R24 R24 p25 K R (2.0.9) (2.0.10) (2.0.11) (O)2 /S\ (O)2 R25 ♦ (°)2 Asy* i25 O A O Z o (2.0.12) (2.0.13) r\ (2.0.14) (2.0.15) (2.0.16)
    kde • · · . · » • · ··
    217 šipka označuje místo připojení zbytku W1 k atomu dusíku v parciálním vzorci 2.0.0 a hvězdička označuje místo η
    připojení zbytku Wx k ostatním, zbývajícím, částem parciálního vzorce 2.0.0; a R4 má výše uvedený význam, ale je volen nezávisle;
    - R24 je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; a
    R25 a R26 je každý nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z -OH; alkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku substituované 0 až 3 substituenty zvolenými z fluoru; a OH; a alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku; a
    R27 je zvolen ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s
    1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku a alkynylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, přičemž tato alkyl-, alkenyl- a alkynylskupina je substituována 0 n R az 3 substituenty R ; kde no R je zvolen ze souboru sestávajícího z fenylskupiny; fluoru nebo chloru; oxoskupiny; hydroxyskupiny; alkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku; alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku; -C(=O)OR29; -C(=O)(alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku), -S(=O)2(alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku), -C(=O)NR29R30; -NR29R30; -NR29C(=0)R30; -NR29C(=0)OR30; -NR29S(=0)pR30 a -S(=O)2NR29R30; kde n Q O Λ — R a R představuje clen vždy nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z vodíku a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku substituované 0 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a chloru;
    218
  2. 2. cykloalkylsubstituovaných amidoarylových zbytků parciálního vzorce 2.1.0
    A /Ra (2.1.0) R—N w1 „32/ kde R
    - A; W1; hvězdička; R4; R5 a a R6 jsou definovány výše, ale volba významu všech těchto substituentů je nezávislá na významech zvolených při jejich předchozích výskytech;
    O o
    - R představuje clen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího ze skupiny -(CH2)n~cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylová části, kde n představuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2; přičemž v případě, že n představuje číslo 0, potom je α-atom uhlíku cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku substituován 0 nebo 1 alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylskupinou, přičemž tato alkylskupina nebo fenylskupina je substituována o, 1 nebo 2 skupinami CH3, OCH3, OH nebo NH2; a v případě, že n představuje číslo 1 nebo 2, potom je výsledný methylen nebo ethylen substituován 0 nebo 1 atomem fluoru; NH2; N(CH3)2; OH; OCH3; alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo fenylskupinou; přičemž tato alkylskupina a fenylskupina je substituována 0, 1 nebo 2 skupinami CH3, OCH3, OH a NH2; a dále, kde uvedená cykloalkylskupina se 3 až 7 atomy uhlíku je substituována 0 až 3 substituenty R28; kde R má výše uvedeny, ale nezávisle zvolený, význam;
    - 3. aryl- a heterocyklický substituovaných amidoarylových zbytků parciálního vzorce 2.2.0 • · »· · * ζ . . · · * ’·· • · · ·
    219 kde
    A; W1; hvězdička; R4; R5 a a R6 jsou definovány výše, ale volba významu všech těchto substituentů je nezávislá na významech zvolených při jejich předchozích výskytech;
    o c
    R je zvolen ze souboru sestávajícího z fenyl-; furyl-; tetrahydrofuryl-; tetrahydropyranyl-; oxetanyl-; thienyl-; pyrrolyl-; pyrrolidinyl-; oxazolyl-; isoxazolyl-; thiazolyl-; isothiazolyl-; imidazolyl-; pyrazolyl-; oxadiazolyl-; thiadiazolyl-; triazolyl-; pyridyl-; pyrazinyl-; pyridazinyl-; piperazinyl-; pyrimidinyl-; pyranyl-; azetidinyl·-; morfolinyl-; parathiazinyl-; indolyl-; indolinyl-; benzo[b]furyl-;
    2,3-dihydrobenzofuryl-; benzothienyl-; ΙΗ-indazolyl-; benzimidazolyl-; benzoxazolyl-; benzisoxazolyl-; benzthiazolyl-; chinolyl-; isochinolyl-; ftalazinyl, chinazolinyl- a chinoxalinylskupiny; přičemž (1) skupina R35 může být substituována na kterémkoliv jednom atomu uhlíku nebo více atomech uhlíku 0 až 3 substituenty n o no x
    R , kde R ma výše definovaný, ale nezávisle zvoleny, význam; (2) skupina R35 je, pokud jde o kterýkoliv jeden či větší počet atomů dusíku, které nejsou místy připojení uvedeného arylového nebo heterocyklického zbytku, 0 až 3 substituenty R13b, kde R13b má výše uvedený význam, ale je volen nezávisle; a (3) skupina R35 je, pokud jde o kterýkoliv atom síry, který není ♦ · · místem připojení uvedeného heterocyklického zbytku, substituována 0 nebo 2 atomy kyslíku;
    - 220 [Regíon bebal představuje alkylové můstkové seskupení parciáního vzorce 3.0.0 — kde (3.0.0) — hvězdička označuje místo připojení zbytku parciálního vzorce 3.0.0 v n Λ -^egionu alfa;
    — šipka označuje místo připojení zbytku parciálního vzorce 3.0.° k Regionu gamma;
    — R40 a R41 jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z vodíku; alkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, včetně dimethylskupiny; hydroxyskupiny; a alkoxyskupiny s 1 až
  3. 3 atomy uhlíku;
    [Region gammal představuje azabicyklický zbytek parciálního vzorce 4.2.0 (4.2.0) — kde — hvězdička označuje místo připojení zbytku parciálního vzorce 4.2.0 k R egionu beta;
    — šipka představuje kovalentní vazbu z kteréhokoliv z atomů uhlíku zbytku parciálního vzorce 4.2.0 k R egionu delta;
    • 4 » · • · · «
    • 4 ♦ · ·
    - 221 - W4 představuje přímou vazbu; nebo člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího ze zbytků parciálních vzorců
    4.2.1 až 4.2.6 h2 h2 h2 c h2 h2 (4.2.1) (4.2.2) (4.2.3) h2 h2 /C'o'Cx h2 h2 X N i h2 h2 — kde (4.2.4) 52 R (4.2.5) (4.2.6) — R52 představuje člen nezávisle zvolený ze souboru sestá-
    vajícího z vodíku; fenylskupiny; alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku substituované 0 nebo 1 substituentem nezávisle zvoleným z alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku a -CO2R4; cykloalkylskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku; -CO2R4; ->0; C(=O)-(alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku);
    -C(=0)NR4aR4b; -S(=0)-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku; a alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, kde R4, R4a a R4b mají výše uvedený význam, ale jsou voleny na nezávislém základě;
    --- R51 chybí nebo představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku substituované 0 nebo 1 substituentem nezávisle zvoleným z alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku a -CO2R4, kde R4 má výše uvedený význam; a ->0; přičemž v případě, že je substituent R51 přítomen, je atom dusíku v kvarterní formě; a — k, lam představuje každý číslo zvolené z 0, 1, 2 a 3;
    [Region delta] představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z
    - 222 - A. pětičlenného heterocyklického zbytku obsahujícího dva atomy dusíku parciálního vzorce 5.0.0 až 5.0.10 (5.0.0) (5.0.1) (5.0.2) (5.0.3) (5.0.4) (5.0.5) (5.0.6) — kde hvězdička označuje místo připojení zbytků parciálního vzorce 5.0.0 až 5.0.10 k R egionu gamma;
    — R60b až R60g/ R6°k a r6°1 Představuje každý nezávisle člen zvolený ze souboru sestávajícího z vodíku; -CO2R4; -C(=O)NR4aR4b; -S(=O)pNR4aR4b; kde R4, R4a a R4b mají výše uvedený význam, ale jsou voleny na nezávislém základě; ->O; alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části; -alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; skupiny -(CH2)n-(cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku); -alkenylskupiny se 2 až 3 atomy uhlíku; skupiny -(CH2)n-(fenyl) a -(CH2 )n~ (HET-^), kde n představuje celé • · • « • * * · ♦
    « • · číslo nezávisle zvolené z 0, 1 a 2; přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupina, cykloalkylskupina, fenylskupina a heterocyklylová skupina je nezávisle substituována 0 až 3 substituenty R66, kde
    ---HET-l představuje heterocyklylovou skupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z thienyl-; oxazolyl-; isoxazolyl-; thiazolyl-; isothiazolyl-; pyrazolyl-; oxadiazolyl-; thiadiazolyl-; triazolyl-; pyridyl-; pyrazinyl-; pyridazinyl-; pyrimidinyl-; parathiazinyl- a morfolinylskupiny; kde z* zr
    --- R představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z -F; -Cl; -OH; kyanoskupiny; -C(=O)OR68;
    -C(=O)NR68R69; -NR68R69; -NR68C(=0)R69; -NR68C(=O)OR69; -NR68S(=O)2R69; -S(=O)2NR68R69; alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, včetně dimethylskupiny, a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; přičemž tato alkylskupina a alkoxyskupina je každá nezávisle substituována 0 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z fluoru a chloru; alkoxykarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části; alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části; a alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části; kde
    ---- R68 a R69 představuje vždy člen zvolený ze souboru sestávajícího z vodíku a alkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku;
    — R61a; R61d? R61e; a R61h až r611'* R64a až r64i; R65a až R65c; a R85g až R85^, každý představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z vodíku; -OH; -CF3; kyanoskupiny; -alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku; -C(=O)OR4; -C(=O)NR4aR4b; -NR4aR4b; -NR4aC(=O)R4b; -NR4aC(=O)OR4b; -NR4aS(=O)pR4b; -S(=O)pNR4aR4b; kde R4, R4a a R4b mají
    - 224 výše uvedený význam, ale jsou voleny na nezávislém základě; -alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; skupiny -(CH2)n -(cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku); -alkenylskupiny se 2 až 3 atomy uhlíku; skupiny -(CH2)n-(fenyl) a -(CH2 )n~(HET·^), kde n představuje celé číslo nezávisle zvolené z 0, 1 a 2; přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupina, fenylskupina a heterocyklylová skupina, kde heterocyklylová skupina má výše uvedený význam, jsou vždy nezávisle substituovány 0 až 3 substituenty R66, kde
    - R66 má výše uvedený význam; nebo
    R64a až R64c; R64g až R64^; R65a až R65c; a R65g až R65 lz mohou být brány dohromady v párech, které tvoří substituenty označené stejným dolním indexem, spolu se zbývajícími částmi zbytků parciálních vzorců 5.0.0 až 5.0.2, a 5.0.6 až 5.0.8 za vzniku anelovaného bicyklického systému zahrnujícího člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z benzimidazolyl-; purinyl-, tj. imidazopyrimidinyl-; a imidazopyridylskupiny; přičemž tento anelovaný bicyklický systém je nezávisle substituován 0 až 3 substituenty R66, kde R66 má výše uvedený význam, ale je volen nezávisle;
    B. (substituovaných)-amidových, karbamátových nebo močovinových zbytků zvolených ze souboru sestávajícího z
    - 1. alkyl-, cykloalkyl- a alkenyl-(substituovaných)- amidových, karbamátových nebo močovinových zbytků parciálního vzorce 5.1.0
    W5—R77 (5.1.0)
    - 225 --- kde hvězdička má výše uvedený význam;
    --- R73 představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z vodíku a alkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku;
    --- W~> je zvolen ze souboru sestávajícího ze zbytků
    parciálního vzorce 5.1. 1 až 5.1.12 Λ Λ· R75 0 R75 ΛΑ. 0 R75 Z<Z. (5.1.1) (5.1.2) (5.1.3) (5.1.4) 0 |l A'* 0 R75 (?)2 * (0)2 f (5.1.5) (5.1.6) (5.1.7) (5.1.8) (0). 0 0 R75 0 ZSY’ R75 Λ· Ř74 R74 Ř74 R75 (5.1.9) (5.1.10) (5.1.11) (5.1.12)
    ---- šipka označuje místo připojení zbytku W5 představovaného parciálními vzorci 5.1.1 až 5.1.12 k atomu dusíku v parciálním vzorci 5.1.0; a hvězdička označuje místo připojení zbytku W5 ke zbytku R77 definovanému dále;
    ---- R74 a R75 jsou vždy nezávisle zvoleny ze souboru sestává jího z vodíku; alkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku substituované 0 nebo 1 substituentem nezávisle zvoleným z OH; a alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku; a • ·
    - 226 R77 představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku; alkenylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku; a skupiny -(CH2)n-(cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku), kde n představuje celé číslo 0, 1 nebo 2; přičemž tyto alkyl-, alkenyl- a cykloalkylskupiny v R77 jsou substituovány 0 až 3 substituenty R78, kde
    - R78 představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z oxoskupiny; -OH;.-alkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku; -alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku; -CF3; -C(=O)OR79; -C(=O)NR79R80; -NR79R80; -NR79C(=0)R80; -NR79C(=0)0R80; -NR79S(=O)2R80; a -S(=O)2NR79R80; kde — R79 a R80 představuje každý nezávisle člen zvolený ze souboru sestávajícího z vodíku a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; a
    2. aryl- a heterocyklyl-(substituovaných)-amidových, karba mátových nebo močovinových zbytků parciálního vzorce 5.2.0
    R73 / *—N
    VV—R82 kde hvězdička, R a W mají vyznám uvedený v definici parciálního vzorce 5.1.0, ale jsou voleny nezávisle; a symboly v definici , tj. šipka a hvězdička, mají význam uvedený v definici parciálního vzorce 5.1.0; a on
    R představuje clen zvolený ze souboru sestávajícího z fenyl-, cinnolinyl-, furyl-, thienyl-, pyrrolyl-, oxazolyl-, isoxazolyl-, thiazolyl-, isothiazolyl-, imidazolyl-, imidazolinyl-, pyrazolyl-, pyrazolinyl-, oxadiazolyl-, thiadiazolyl-, triazolyl-, pyridyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl-, parathiazinyl-, • · ·· ♦·· ·
    - 227 indolyl-, isoindolyl-, indolinyl-, benzo[b]furyl-, 2,3-dihydrobenzofuryl-, benzo[b]thiofenyl-, ΙΗ-indazolyl-, benzimidazolyl-, benzthiazolyl-, chinolyl-, isochinolyl-, ftalazinyl-, chinazolinyl- a chinoxalinylskupiny; kde
    ---- arylové nebo heterocyklylové části jsou substituovány 0
    7 o 70 až 3 substituenty R , kde R'° ma výše uvedený význam, ale volený nezávisle;
    - C. (substituovaných)-heterocyklylových zbytk zvolených ze souboru sestávajícího z — 1. heterocyklylového zbytku parciálního vzorce 5.3.0 (5.3.0) — kde hvězdička označuje místo připojení zbytku parciálního vzorce 5.3.0 k R egionu gamma; Q představuje dusík, kyslík nebo síru; a — parciální vzorec 5.3.0 představuje
    --- a) monocyklickou heterocyklickou skupinu obsahující celkem 5 členů, z nichž jeden představuje atom dusíku a druhý je zvolen z atomu kyslíku a síry, přičemž síra může popřípadě být v sulfonátové formě; přičemž tato heterocyklické skupina je zvolena ze souboru sestávajícího z oxazolyl-; isoxazolyl-; thiazolyla isothiazolylskupiny; nebo • · · ·
    228 • · · · * · • · · · · · * ····· ·· ·· ··
    --- b) monocyklickou heterocyklřekou skupinu obsahující celkem 5 členů, z nichž dva představují dusík a třetí nebo čtvrtý člen je nezávisle zvolen z atomu dusíku, kyslíku a síry, přičemž síra může popřípadě být v sulfonátové formě, -S(=0)2; přičemž tato heterocyklická skupina je nezávisle zvolena ze souboru sestávajícího z triazolyl-; tetrazolyl-; oxadiazolyl-; a thiadiazolylskupiny; a — R90a a R9°b Představuje každý nezávisle člen zvolený ze souboru sestávajícího z vodíku; -alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části; -alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; skupiny -(CH2)n-(cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku); -alkenylskupiny se 2 až 3 atomy uhlíku; skupiny -(CH2) -(fenyl) a -(CH2)n-(HET2), kde n představuje celé číslo nezávisle zvolené z 0, 1 a 2; přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupina, cykloalkylskupina, fenylskupina a HET2 jsou nezávisle substituovány 0 až 3 substituenty R91, kde
    --- j je definován výše, ale je zvolen nezávisle;
    --- HET2 představuje heterocyklylovou skupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z thienyl-; oxazolyl-; isoxazolyl-; thiazolyl-; isothiazolyl-; pyrazolyl-; oxadiazolyl-; thiadiazolyl-; triazolyl-; pyridyl-; pyrazinyl-; pyridazinyl-; pyrimidinyl-; parathiazinyl- a morfolinylskupiny; kde q η
    ---- R je zvolen ze souboru sestávajícího z -F; -Cl; -CO2R4; -oxo; -OH; -CN; -CONR93R94; -NR93R94; -(C=0)-(alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku); -NR93C(=O)R94; -NR93C(=O)OR94; -NR93S(=0)R94; -S(=0)NR93R94; alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, včetně dimethylskupiny, a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; přičemž tato
    229 ·· ·· ·· ···· alkylskupina a alkoxyskupina je každá nezávisle substituována 0 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z fluoru a chloru; alkoxykarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části; alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části; a alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části; kde
    QO QA
    ----- R a R představuje vždy clen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z vodíku a alkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku; a — 2. heterocyklylového zbytku parciálního vzorce 5.4.0
    Q A AA z — kde: R a a R b a j mají vyse uvedený význam, ale jsou voleny nezávisle.
    2. Azabicykloalkany zvolené ze souboru sestávajícího z
    O
    N
    230
    231
    232 «
    233 • · • ·
    234
    235 • · ·
    236 ··· · · ·· «·
    F
    237 o
    238
    239
    240
    241 ·· ·· » · · · • · * • · · • · · * · · · · ·
    242
    243 »* ·Φ » c- · · • · * « · · » fc · · fc · • V »9
    - 245 •·<
    • · i* ♦·« « » »· • ·» ·· *Φ · ♦ ·· • ···♦ • · «· « * «· *· »r
    O
    247
    O
    - 248 -
    249
    250
    F
    252 • · · · • ·· · · ·· ·· ·· ···· ··· ·«· • « · · · * · · · ·
    253
    3. Sloučeniny, kterými jsou
    N-{3-[3-exo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo- [3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyljcyklobutankarboxamid
    N-{(lS)-3-[3-exo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}cyklobutankarboxamid
    N-{(1S)-3-[3-endo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}cyklobutankarboxamid
    N-{(1S)-3-[3-exo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo [ 3 ,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}tetrahydro-2H-pyran-4-karboxamid l-acetyl-N-{(1S)-3-[3-exo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-3-azetidinkarboxamid
    1- hydroxy-N-{(1S)-3-[3-exo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}cyklopentankarboxamid
    2- methyl-N-{(lS)-3-[3-exo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyljcyklopropankarboxamid
    2-cyklopropyl-N-{(1S)-3-[3-exo-(2-methyl-lH-benzimidazol-1-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}acetamid
    N-{(lS)-3-[3-exo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}tetrahydro-3-furankarboxamid ••«a ··· ···· • a · aaa·· ·· ·
    254
    3,3,3-trifluor-N-{(1S)-3-[3-exo-(2-methyl-lH-benzimidazol-
    -1-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}propanamid
    N-{(1S)-3-[3-exo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo [3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}tetrahydro-2-furankarboxamid
    1-(acetylamino)-N-{(1S)-3-[3-exo-(2-methyl-lH-benzimidazol-1-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}cyklopentankarboxamid
    N-{(1S)-3-[3-exo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo [3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}acetamid
    1-methoxy-N-{(1S)-3-[3-exo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}cyklopentankarboxamid
    1-amino-N-{(1S)-3-[3-exo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}cyklopentankarboxamid
    1-methyl-N-{(1S)-3-[3-exo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-2-oxo-4-pyrrolidinkarboxamid
    1-acetyl-N-{(1S)-3-endo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-3-azetidinkarboxamid
    N-{(1S)-3-[3-endo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo [ 3,2,1]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}acetamid
    N-{(1S)-3-[6-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-3-azabicyklo[3,1,0]hex-3-yl]-1-fenylpropyl}cyklobutankarboxamid ··«· ··· · · · ♦ • ·« · ♦ ··· · · ·
    255
    1- cyklopropyl-N-{(1S)-3-[3-exo-(3-{4-[(methyl- sulfonyl)amino]benzyl}-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-azabicyklo- [3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylproply}acetamid
    N-{(1S)-3-[7-exo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,l]non-9-yl]-1-fenylpropyl}cyklobutankarboxamid
    2- cyklopropyl-N-{(1S)-3-[7-exo-(2-methyl-lH-benz imidazol-1-yl)-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,1]non-9-yl]-1-fenylpropyl}acetamid
    3,3,3-trifluor-N-{(1S)-3-[7-exo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,l]non-9-yl]-1-fenylpropylJpropanamid
    N-{(1S)-3-[7-endo-(2-methyl-lH-benzimidazol-1-yl)-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,1]non-9-yl]-1-fenylpropyl}cyklobutankarboxamid
    2-cyklopropyl-N-{(1S)-3-[7-endo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,1]non-9-yl]-1-fenylpropyl}acetamid
    N-{(lS)-3-[7-exo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-3-thia-9-azabicyklo[3,3,l]non-9-yl]-1-fenylpropyl}cyklobutankarboxamid
    2-cyklopropyl-N-[(1S)-3-(3-endo-{[2-(4-fluorfenyl)acetyl]amino}-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl)-1-fenylpropyl]acetamid
    N-[(1S)-3-(3-{[3-endo-(4-fluorfenyl)propanoyl]amino}-8-azabicyklo [3,2,1]okt-8-yl)-1-fenylpropyl]cyklobutankarboxamid
    N-[(1S)-3-(3-{[3-exo-(4-fluorfenyl)propanoyl]amino}-8-azabicyklo [3,2,1]okt-8-yl)-1-fenylpropyl]cyklobutankarboxamid
    2-cyklopropyl-N-[(1S)-3-(3-exo-{[2-(4-fluorfenyl)acetyl]amino)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl)-l-fenylpropyl]acetamid • · * «
    256
    N-{(1S)-3-[3-exo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropylJ-l-propionyl-3-azetidinkarboxamid
    N-{(1S)-3-[3-endo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-1-fenylpropylJtetrahydro-3-furankarboxamid
    N-{(1S)-3-[3-endo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-1-fenylpropylJtetrahydro-2H-pyran-4karboxamid
    N—{(1S)— 3 — C3-endo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-1-fenylpropylJtetrahydro-2-furankarboxamid l-acetyl-N-{(1S)-3-[3-endo-(lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-3-azetidinkarboxamid
    N-{(1S)-3-[3-endo-(ΙΗ-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-l-propionyl-3-azetidinkarboxamid methyl-3-[({(1S)-3-[3-exo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropylJ amino)karbonyl] -1-azetidinkarboxylát
    N-{(1S)-3-[3-endo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo [ 3 ,2,1]okt-8-yl-l-fenylpropylJ-l-propionyl-3-azetidinkarboxamid l-acetyl-N-{(1S)-3-[3-endo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropylJ-2-azetidinkarboxamid • · ♦ · · ·· · ♦ ··«· ··· · · · · • ·· ····· ·· ·
    257
    2- [acetyl(methyl)amino]-N-{(1S)-3-[3-endo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}acetamid
    3- [acetyl(methyl)amino]-N-{(1S)-3-[3-endo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}propanamid
    2- methoxy-N-{(1S)-3-[3-endo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}acetamid
    3- methoxy-N-{(1S)-3-[3-endo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}propanamid l-acetyl-N-{(1S)-3-[3-endo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-3-pyrrolidinkarboxamid l-methyl-N-{(1S)-3-[3-endo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-2-oxo-4-pyrrolidinkarboxamid
    1-acetyl-N-{(1S)-3-[3-exo-(2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo-[3,2,l]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-3-azetidinkarboxamid
    N-{(1S)-3-[3-exo-(2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo [ 3 ,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-l-propionyl-3-azetidinkarboxamid
    1-acetyl-N-((1S)-1-fenyl-3-{3-exo-[2-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-l-yl]-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl}propyl)-3-a zetidinkarboxamid
    258
    N-((1S)-l-fenyl-3-{3-exo-[2-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl}propyl)-l-propionyl-3-azetidinkarboxamid
    N-((1S)-1-fenyl-3-{3-exo-[2-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl}propyl)acetamid
    2-[acetyl(methyl)amino]-N-((lS)-l-fenyl-3-{3-exo-[2-(trifluormethyl )-lH-benzimida zol-l-yl] -8-azabicyklo [ 3 ,2,1]okt-8-yl}propyl)acetamid
    1-acetyl-N-{(1S)-3-[3-exo-(lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo- [3.2.1] okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-3-azetidinkarboxamid
    N-{(1S)-3-[3-exo-(ΙΗ-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-l-propionyl-3-azetidinkarboxamid l-acetyl-N-{(1S)-3-[3-exo-(5-fluor-lH-benzimidazol-l-yl)-8azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-3-azetidinkarboxamid
    N-{(1S)-3-[3-exo-(5-fluor-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo- [3.2.1] okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-l-propionyl-3-azetidinkarboxamid l-acetyl-N-{(1S)-3-[3-exo-(5-fluor-2-methyl-lH-benzimidazol-1-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-3-azetidinkarboxamid
    N-{(lS)-3-[3-exo-(5-fluor-2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-1-propionyl-3-azetidinkarboxamid l-methyl-N-{(lS)-3-[3-exo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-3-azetidinkarboxamid
    259 ··«· ··· ··« • ·· · ··*· ♦ · (2S)-l-acetyl-N-{(1S)-3-[3-exo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-2-azetidinkarboxamid (2R)-1-acetyl-N-{(1S)-3-[3-exo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,lJokt-S-yll-l-fenylpropylj-Z-azetidinkarboxamid
    2- [acetyl(methyl)amino]-N-{(1S)-3-[3-exo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}acetamid
    3- [acetyl(methyl)amino]-N-{(1S)-3-[3-exo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}propanamid
    1- acetyl-N-{(1S)-3-[3-exo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-3-pyrrolidinkarboxamid
    N-{(1S)-3-[3-exo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo- [3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-1-(trifluormethyl)cyklopropankarboxamid
    2- methoxy-N-{(1S)-3-[3-exo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}acetamid
    3- methoxy-N-{(lS)-3-[3-exo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}propanamid
    1-acetyl-N-{(1S)-3-[3-exo-(4-fluor-2-methyl-lH-benzimidazol-1-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-3-azetidinkarboxamid
    N-{(1S)-3-[3-exo-(4-fluor-2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-3-azetidinkarboxamid *
    • · · · ··
    260
    1- methyl-N-{(1S)-3-[3-exo-(4-fluor-2-methyl-lH-benzimidazol-1-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-3-azetidinkarboxamid
    N-{(1S)-3-[3-exo-(4-fluor-2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-l-propionyl-3-azetidinkarboxamid
    2- methoxy-N-{(1S)-3-[3-exo-(4-fluor-2-methyl-lH-benzimidazol-1-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}acetamid
    N-{(1S)-3-[3-exo-(4-fluor-2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}acetamid
    3- methoxy-N-{(1S)-3-[3-exo-(4-fluor-2-methyl-lH-benzimidazol-1-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyljpropanamid
    2- [acetyl(methyl)amino]-N-{(1S)-3-[3-exo-(4-fluor-2-methyl-1H-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}acetamid
    3- [acetyl(methyl)amino]-N-{(1S)-3-[3-exo-(4-fluor-2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}propanamid
    N-{(1S)-3-[3-exo-(4-fluor-2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-3-methyl-3-oxetankarboxamid
    3-ethyl-N-{(1S)-3-[3-exo-(4-fluor-2-methyl-lH-benzimidazol-1-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-3-oxetankarboxamid
    N-{(1S)-3-[3-exo-(4-fluor-2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-3-oxetankarboxamid • «
    261
    3-ethyl-N-{(1S)-3-[3-exo-(4-fluor-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-3-oxetankarboxamid
    N-{(1S)-3-[3-exo-(4-fluor-lH-benzimidazol-l-yl]-8-azabicyklo- [3.2.1] okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-3-methyl-3-oxetankarboxamid
    N-{(1S)-3-[3-exo-(4-fluor-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo- [3.2.1] okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-3-oxetankarboxamid
    N-{(1S)-3-[3-exo-(4-fluor-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo- [3.2.1] okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-3-azetidinkarboxamid
    N-{(1S)-3-[3-exo-(4-fluor-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo- [3.2.1] okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-l-methyl-3-azetidinkarboxamid
    1- acetyl-N-{(1S)-3-[3-exo-(4-fluor-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-3-azetidinkarboxamid
    N-{(1S)-3-[3-exo-(4-fluor-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo- [3.2.1] okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-l-propionyl-3-azetidinkarboxamid
    N-{(1S)-3-[3-exo-(4-fluor-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo- [3.2.1] okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-2-methoxyacetamid
    N-((lS)-3-[3-exo-(4-fluor-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo- [3.2.1] okt-8-yl]-1-fenylpropyl}acetamid
    N-{(1S)-3-[3-exo-(4-fluor-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo- [3.2.1] okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-3-methoxypropanamid
    2- [acetyl(methyl)amino]-N-{(1S)-3-[3-exo-(4-fluor-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}acetamid a
    262
    3-[acetyl(methyl)amino]-N-{(lS)-3-[3-exo-(4-fluor-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}propanamid.
  4. 4. Způsob léčení nebo prevence chorob nebo stavů zprostředkovaných modulací aktivity receptoru chemokinu CCR5 nebo s ní spojených u pacienta, který takové léčení potřebuje nebo mu taková prevence může být v budoucnu prospěšná, vyznačující se tím, že se takovému pacientu podává sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích nároků v množství, které je účinné pro léčení nebo prevenci takové choroby nebo stavu.
  5. 5. Farmaceutická kompozice pro léčení nebo prevenci chorob nebo stavů zprostředkovaných modulací aktivity receptoru chemokinu CCR5 nebo s ní spojených, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z předchozích nároků v množství, které je účinné pro léčení nebo prevenci takové choroby nebo stavu, spolu s farmaceuticky vhodným nosičem.
  6. 6. Způsob léčení nebo prevence infekcí virem lidské imunitní nedostatečnosti, HIV, u pacienta, který takové léčení potřebuje nebo mu taková prevence může být v budoucnu prospěšná, včetně léčení nebo prevence syndromu získané imunitní nedostatečnosti, AIDS, který na základě této infekce vzniká, vyznačující se tím, že se takovému pacientu podává sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích nároků v množství, které je terapeuticky účinné pro léčení nebo prevenci takové infekce HIV, včetně AIDS.
  7. 7. Způsob podle nároku 5, vyznačující se t i m , že se pacientu společně se sloučeninou podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 podává jedno či více přídavných terapeutických činidel pro léčení nebo prevenci infekcí HIV • · · · ♦ · · · « *··· · · ·
    263 zahrnujících jeden či více členů zvolených ze souboru sestává jícícho ze (1) inhibitorů HIV proteasy; a (2) inhibitorů HIV reversní transkriptasy.
  8. 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se t i m , že (1) inhibitory HIV proteasy zahrnují jeden či více členů zvolených ze souboru sestávajícího z indinaviru, ritonaviru, saquinaviru, nelfinaviru a amprenaviru;
    a (2) inhibitory HIV reversní transkriptasy zahrnují jeden či více členů zvolených ze souboru sestávajícího ze (a) nenukleosidových inhibitorů reversní transkriptasy, NNRTI, zvolených z nevirapinu, delavirdinu a efavirenzu; a (b) nukleosidových/nukleotidových inhibitorů, NRTI, zvolených ze zidovudinu, didanosinu, zalcitabinu, stavudinu, lamivudinu, abacaviru a adefovir dipivoxilu.
  9. 9. Způsob podle nároku 7, vyznačující se t i m , že inhibitory HIV proteasy a inhibitory HIV reversní transkriptasy zahrnují jeden či více členů zvolených ze souboru sestávajícího z indinaviru, ritonaviru, saquinaviru, nelfinaviru, amprenaviru, nevirapinu, elavirdinu, efavirenzu, zidovidinu, dedanosinu, zalcitabinu, stavudinu, lamivudinu, abacaviru, adefovir dipivoxilu, FTC, PMPA, fozivudin tidoxilu, talviralinu, S-1153, MKC-442, MSC-204, MSH-372, DMP450, PNU-140690, ABT-378 a KNI764.
  10. 10. Způsob podle nároku 7, vyznačující se t i m , že zahrnuje prevenci infekce HIV a léčený pacient je aviremický a/nebo asymptomatický a je potenciálně nebo efektivně infikován HIV, přičemž pacientu se podává kombinace terapeutických činidel zahrnující člen zvolený ze souboru sestávajícího ze (i) sloučeniny podle nároku 1; (ii) jeden nenukleosidový inhibitor reversní transkriptasy, NNRTI, přídavně ke sloučenině obecného vzorce I; (iii) jeden nukleosidový/nukleotidový inhibitor NRTI přídavně ke
    264 sloučenině obecného vzorce I; (iv) jeden NRTI přídavně ke kombinaci (ii); a (v) sloučenina zvolená z inhibitorů HIV proteasy, které se používá namísto NRTI v kombinacích (iii) a (iv).
  11. 11. Způsob podle nároku 7, vyznačující se t í m , že zahrnuje léčení infekce HIV a léčený pacient má detekovatelnou viremii nebo abnormálně nízký počet CD4, přičemž pacientu se podává kombinace terapeutických činidel zahrnující (A) člen zvolený ze souboru sestávajícího ze sloučenin obecného vzorce I definovaných v nároku 1;
    a terapeutické činidlo zahrnující jeden inhibitor proteasy v kombinaci se dvěma NRTI; nebo (B) kombinaci terapeutických činidel uvedenou v části (A), přičemž se buď složka kombinace tvořená inhibitorem proteasy nebo jeden nebo oba NRTI nahradí sloučeninou obecného vzorce I podle nároku 1.
  12. 12. Způsob podle nároku 7, vyznačující se t í m , že zahrnuje léčení jednotlivců infikovaných HIV, u nichž selhala protivirová terapie, při němž se pacientu podává kombinace terapeutických činidel zahrnujících (A) člen zvolený ze souboru sloučenin podle nároku 1; nebo (B) terapeutické činidlo zahrnující jeden inhibitor proteasy v kombinaci se dvěma NRTI, přičemž se buď složka kombinace tvořená inhibitorem proteasy nebo jeden nebo oba NRTI nahradí sloučeninou obecného vzorce I podle nároku 1.
  13. 13. Způsob podle nároku 8, vyznačující se t i m , že se sloučeninou obecného vzorce I podle nároku 1 se společně podává jedno či více doplňkových terapeutických činidel, která poskytují pomocné léčení chorob nebo stavů, které vznikají přímo následkem infence HIV nebo tuto infekci nepřímo doprovázejí, jako je AIDS, přičemž doplňkové terapeutické činidlo představuje jeden či více členů zvolených ze souboru sestávajícího z inhibitorů proliferace;
    9*
    - 265 imunomodulátorů; interferonů nebo derivátů iinterferonů; fúzních inhibitorů; inhibitorů integrasy; inhibitorů Rnasy; a inhibitoru virové transkripce a replikace RNA.
  14. 14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se t í m , že inhibitorem proliferace je hydroxymočovina; imunomodulátorem je sargramostim; fúzním inhibitorem je AMD3100, T-20, PRO-542, AD-349 nebo BB-10010; a inhibitorem integrasy je AR177.
  15. 15. Farmaceutická kompozice pro léčení nebo prevenci infekcí virem lidské imunitní nedostatečnosti, HIV, u pacienta, který takové léčení potřebuje nebo mu taková prevence může být v budoucnu prospěšná, včetně léčení nebo prevence syndromu získané imunitní nedostatečnosti, AIDS, který z této infekce vzniká, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 v množství, které je terapeuticky účinné pro léčení nebo prevenci takové infekce HIV nebo AIDS, spolu s farmaceuticky vhodným nosičem.
  16. 16. Farmaceutická kompozice podle nároku 15, vyznačující se tím, že dále obsahuje v kombinaci se sloučeninou obecného vzorce I podle nároku 1 jedno či více přídavných terapeutických činidel pro léčení nebo prevenci infekcí HIV zahrnujících jeden či více členů zvolených ze souboru sestávájícícho ze (1) inhibitorů HIV proteasy; a (2) inhibitorů HIV reversní transkriptasy.
  17. 17. Farmaceutická kompozice podle nároku 16, vyznačující se tím, že (1) inhibitory HIV proteasy zahrnují jeden či více členů zvolených ze souboru sestávajícího z indinaviru, ritonaviru, saquinaviru, nelfinaviru a amprenaviru; a (2) inhibitory HIV reversní transkriptasy zahrnují jeden či více členů zvolených ze souboru sestávajícího ze (a) nenukleosidových inhibitorů
    266 • 9« ·· ·· ·· ·· · Ί ··» φ φ ♦ · φ 4« φ · ··· · · · φ · φφφ ♦’ φ φ · · · ··« ···· · φ *
    ΦΦΦ ΦΦ ·· ·· ®· ··<· reversní transkriptasy zvolených z nevirapinu, delavirdinu a efavirenzu; a (b) nukleosidových/nukleotidových inhibitorů zvolených ze zidovudinu, didanosinu, zalcitabinu, stavudinu, lamivudinu, abacaviru a adefovir dipivoxilu.
  18. 18. Farmaceutická kompozice podle nároku 16, vyznačující se tím, že inhibitory HIV proteasy a inhibitory HIV reversní transkriptasy zahrnují jeden či více členů zvolených ze souboru sestávajícího z indinaviru, ritonaviru, saquinaviru, nelfinaviru, amprenaviru, nevirapinu, elavirdinu, efavirenzu, zidovidinu, dedanosinu, zalcitabinu, stavudinu, lamivudinu, abacaviru, adefovir dipivoxilu, FTC, PMPA, fozivudin tidoxilu, talviralinu, S-1153, MKC-442, MSC-204, MSH-372, DMP450, PNU-140690, ABT-378 a KNI764.
  19. 19. Farmaceutická kompozice podle nároku 15, vyznačující se tím, že dále společně se sloučeninou obecného vzorce I podle nároku 1 obsahuje jedno či více doplňkových terapeutických činidel, která poskytují pomocné léčení chorob nebo stavů, které vznikají přímo následkem infence HIV nebo tuto infekci nepřímo doprovázejí, jako je AIDS, přičemž doplňkové terapeutické činidlo představuje jeden či více členů zvolených ze souboru sestávajícího z inhibitorů proliferace; imunomodulátorů; interferonů nebo derivátů interferonů; fúzních inhibitorů; inhibitorů integrasy; inhibitorů Rnasy; a inhibitoru virové transkripce a replikace RNA.
  20. 20. Farmaceutická kompozice podle nároku 19, vyznačující setím, že inhibitorem proliferace je hydroxymočovina; imunomodulátorem je sargramostim; fúzním inhibitorem je AMD3100, T-20, PRO-542, AD-349 nebo BB-10010; a inhibitorem integrasy je AR177.
  21. 21. Způsob hodnocení putativních HIV retrovirových • · · ·
    267 ····· ·· ·· ·· mutantů na rezistenci k anti-HIV terapeutickým činidlům, vyznačující se tím, že se putativní mutantní virus izoluje ze své kultury in vitro; zvířecího modelu infekce in vitro; nebo ze vzorků od pacienta prodělávajícího optimální nebo suboptimální léčení zahrnující podávání sloučeniny podle nároku 1 samotné nebo v jakékoliv kombinaci s jedním nebo více terapeutickými činidly pro léčení nebo prevenci HIV.
  22. 22. Mutantní HIV virus nebo jeho složka získaná podle nároku 21.
  23. 23. Mutantní HIV virus nebo jeho složka podle nároku 21, přičemž touto složkou je úplný obalový protein nebo infekční fragment.
  24. 24. Způsob zjišťování přítomnosti a/nebo potvrzení aktivity modulátoru chemokinu vykazujícího aktivitu proti mutantnímu HIV viru, vyznačující se tím, že se jako sondy při takovém zjišťování a/nebo potvrzení používá mutantního HIV viru nebo jeho složky podle nároku 21.
  25. 25. Diagnostické činidlo pro použití při volbě terapeutického režimu a/nebo předvídání výsledku u pacienta léčeného na infekci mutantním virem HIV, vyznačující se tím, že zahrnuje mutantní HIV virus nebo jeho složku podle nároku 21.
  26. 26. Farmaceutická kompozice pro léčení nebo prevenci respiračních chorob nebo stavů, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 v množství, které je účinné pro léčení takové choroby nebo stavu, spolu s farmaceuticky vhodným nosičem.
    - 268 -
  27. 27. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 v purifikované formě.
  28. 28. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 a jeden či více inertních excipientů.
CZ20012298A 1998-12-23 1999-12-23 Azabicykloalkan jako modulátor CCR5 a farmaceutická kompozice s jeho obsahem CZ300926B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9828420.1A GB9828420D0 (en) 1998-12-23 1998-12-23 CCR5 antagonists useful as anti-hiv agents
GBGB9921375.3A GB9921375D0 (en) 1999-09-10 1999-09-10 CCR5 Modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20012298A3 true CZ20012298A3 (cs) 2002-09-11
CZ300926B6 CZ300926B6 (cs) 2009-09-09

Family

ID=26314899

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012298A CZ300926B6 (cs) 1998-12-23 1999-12-23 Azabicykloalkan jako modulátor CCR5 a farmaceutická kompozice s jeho obsahem

Country Status (48)

Country Link
US (1) US6586430B1 (cs)
EP (1) EP1140085B1 (cs)
JP (1) JP3602795B2 (cs)
KR (1) KR100425612B1 (cs)
CN (1) CN1331591A (cs)
AP (1) AP1697A (cs)
AR (1) AR024233A1 (cs)
AT (1) ATE505190T1 (cs)
AU (1) AU763644B2 (cs)
BG (1) BG65448B1 (cs)
BR (1) BRPI9917007B8 (cs)
CA (1) CA2350073C (cs)
CO (1) CO5300387A1 (cs)
CR (2) CR6392A (cs)
CU (1) CU23344A3 (cs)
CY (1) CY1111504T1 (cs)
CZ (1) CZ300926B6 (cs)
DE (1) DE69943352D1 (cs)
DK (1) DK1140085T3 (cs)
DZ (2) DZ2979A1 (cs)
EA (1) EA004988B1 (cs)
EE (1) EE05170B1 (cs)
EG (1) EG24400A (cs)
GC (1) GC0000117A (cs)
GE (1) GEP20033131B (cs)
HK (1) HK1039902A1 (cs)
HR (2) HRP20010468B1 (cs)
HU (1) HU228754B1 (cs)
ID (1) ID28965A (cs)
IL (2) IL143512A0 (cs)
IS (1) IS5944A (cs)
MA (1) MA26714A1 (cs)
ME (1) ME00513B (cs)
NO (1) NO330677B1 (cs)
NZ (1) NZ511794A (cs)
OA (1) OA11735A (cs)
PA (1) PA8487201A1 (cs)
PE (1) PE20001420A1 (cs)
PL (1) PL201875B1 (cs)
PT (1) PT1140085E (cs)
RS (1) RS51701B (cs)
SI (1) SI1140085T1 (cs)
SK (1) SK287020B6 (cs)
TN (1) TNSN99252A1 (cs)
TR (1) TR200101793T2 (cs)
TW (1) TW577888B (cs)
UA (1) UA72750C2 (cs)
WO (1) WO2000038680A1 (cs)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1013276A1 (en) * 1998-12-23 2000-06-28 Pfizer Inc. Aminoazacycloalkanes as CCR5 modulators
US7217714B1 (en) * 1998-12-23 2007-05-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. CCR5 modulators
US6399619B1 (en) 1999-04-06 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
US6248755B1 (en) 1999-04-06 2001-06-19 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
SE9903544D0 (sv) 1999-10-01 1999-10-01 Astra Pharma Prod Novel compounds
EP1118858A3 (en) * 2000-01-12 2003-07-09 Pfizer Limited Assay method
GB2359081A (en) 2000-02-11 2001-08-15 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active thiazolopyrimidines
GB2359078A (en) 2000-02-11 2001-08-15 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
GB2359551A (en) 2000-02-23 2001-08-29 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
GB0005642D0 (en) 2000-03-10 2000-05-03 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US6667314B2 (en) * 2000-05-26 2003-12-23 Pfizer, Inc. Tropane derivatives useful in therapy
ES2215129T3 (es) * 2000-05-26 2004-10-01 Pfizer Inc. Derivados de triazolil tropano como modulares de ccr5.
GB0015562D0 (en) * 2000-06-23 2000-08-16 Pfizer Ltd Heterocycles
US6531484B2 (en) 2000-10-11 2003-03-11 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of CCR5 chemokine receptor activity
US6511994B2 (en) 2000-10-11 2003-01-28 Merck & Co., Inc. Modulators of CCR5 chemokine receptor activity
SE0003828D0 (sv) 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1354587A1 (en) * 2000-12-22 2003-10-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Medicinal compositions for oral use
SE0101322D0 (sv) 2001-04-12 2001-04-12 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0103818D0 (sv) * 2001-11-15 2001-11-15 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AR041786A1 (es) * 2002-03-15 2005-06-01 Novartis Ag Derivados de azetidina como antagonistas del receptor ccr-3, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos derivados para la elaboracion de un medicamento
US6855724B2 (en) 2002-04-08 2005-02-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Tropane derivatives useful in therapy
ATE328882T1 (de) * 2002-04-08 2006-06-15 Pfizer Tropanderivative als ccr5-modulatoren
MXPA04011577A (es) * 2002-05-23 2005-03-07 Pfizer Metodo para la identificacion de un ligando, por el cual se mide el tiempo de residencia del receptor.
GB0221828D0 (en) 2002-09-20 2002-10-30 Astrazeneca Ab Novel compound
US7202259B2 (en) 2002-11-18 2007-04-10 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
US7759336B2 (en) * 2002-12-10 2010-07-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compounds and medicinal use thereof
CA2509711A1 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Smithkline Beecham Corporation Piperidine derivatives as ccr5 antagonists
ATE384724T1 (de) 2002-12-13 2008-02-15 Smithkline Beecham Corp Cyclopropylverbindungen als ccr5 antagonisten
TWI344955B (en) 2003-03-14 2011-07-11 Ono Pharmaceutical Co Heterocyclic rinf having nitrogen atom derivatives and medicament containing the derivatives as active ingredient
US7498323B2 (en) 2003-04-18 2009-03-03 Ono Pharmaceuticals Co., Ltd. Spiro-piperidine compounds and medicinal use thereof
ATE361911T1 (de) * 2003-07-31 2007-06-15 Astrazeneca Ab Piperidinderivate als ccr5-rezeptormodulatoren
US7220772B2 (en) 2003-09-05 2007-05-22 Pfizer, Inc. Pyrazole derivatives
CA2579609A1 (en) 2003-09-10 2005-03-17 Virochem Pharma Inc. Spirohydantoin compounds and methods for the modulation of chemokine receptor activity
ATE380813T1 (de) * 2003-10-03 2007-12-15 Pfizer Imidazopyridinsubstituierte tropanderivate mit ccr5-rezeptorantagonistischer wirkung zur behandlung von hiv und entzündungen
GB0328243D0 (en) 2003-12-05 2004-01-07 Astrazeneca Ab Methods
BRPI0506548A (pt) * 2004-01-30 2007-05-02 Euro Celtique Sa métodos para produzir compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina
TW200533348A (en) 2004-02-18 2005-10-16 Theravance Inc Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists
CA2562846A1 (en) * 2004-04-14 2005-10-27 Pfizer Inc. Sulphur-linked imidazole compounds for the treament of hiv
TW200610761A (en) * 2004-04-23 2006-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1761542B1 (en) 2004-06-09 2008-01-02 F.Hoffmann-La Roche Ag Octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives an their use as antiviral agents
PE20060598A1 (es) 2004-09-13 2006-08-21 Ono Pharmaceutical Co Derivado heterociclo conteniendo nitrogeno como antagonista de quimiocina ccr5
AU2006233884A1 (en) * 2005-04-08 2006-10-19 Neurosearch A/S (+) - and (-) -8-alkyl-3-(trifluoralkylsulfonyloxy)-8-azabicycl (3.2.1.)oct-2-ene
EP1879894A1 (en) 2005-04-14 2008-01-23 F.Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
EP1889622A4 (en) 2005-05-31 2009-12-23 Ono Pharmaceutical Co SPIROPIPERIDINE COMPOUND AND MEDICINAL USE THEREOF
US7665658B2 (en) 2005-06-07 2010-02-23 First Data Corporation Dynamic aggregation of payment transactions
ES2277745B1 (es) * 2005-06-14 2008-06-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados n-amida de 8-azabiciclo /3.2.1/oct-3-ilo como antagonistas de ccr1.
WO2007049771A1 (ja) 2005-10-28 2007-05-03 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 塩基性基を含有する化合物およびその用途
ES2407115T3 (es) 2005-11-18 2013-06-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compuesto que contiene un grupo básico y uso del mismo
EP1995246A4 (en) 2006-03-10 2010-11-17 Ono Pharmaceutical Co NITROGENATED HETEROCYCLIC DERIVATIVE AND MEDICAMENT WITH DERIVATIVE ACTIVE SUBSTANCE
US20080015834A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Methods and systems for molecular inhibition
US20080015833A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Methods and systems for molecular inhibition of protein misfolding
US20090082344A1 (en) * 2006-07-13 2009-03-26 Searete Llc Methods and systems for treating disease
US20080014572A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Methods and systems for molecular inhibition
US20090325992A1 (en) 2006-07-31 2009-12-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having cyclic group bound thereto through spiro binding and use thereof
US20080146605A1 (en) * 2006-12-19 2008-06-19 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Preparation and utility of ccr5 inhibitors
TWI448289B (zh) 2007-08-31 2014-08-11 Purdue Pharma Lp 經取代之喹啉型哌啶化合物及其用途
WO2010129351A1 (en) 2009-04-28 2010-11-11 Schepens Eye Research Institute Method to identify and treat age-related macular degeneration
JP5730871B2 (ja) * 2009-07-24 2015-06-10 グラクソスミスクライン エルエルシー 治療化合物
MA34215B1 (fr) 2010-04-02 2013-05-02 Phivco 1 Llc Traitement d'association comprenant un antagoniste du récepteur ccr5, un inhibiteur de la protéase du vih-1 et un accélérateur pharmacocinétique
BR112013023050A8 (pt) 2011-03-09 2018-09-25 G Pestell Richard antagonista de ccr5, método para determinar se um indivíduo humano tendo câncer de próstata está sofrendo de ou sob o risco de desenvolver metástase, para identificar um antagonista de ccr5, método para determinar se um indivíduo humano tendo câncer de próstata está sofrendo de ou sob o risco de desenvolver metástase, para identificar um composto candidato, para produzir in vitro células epiteliais primárias, para diagnosticar câncer de próstata, para selecionar um tratamento para um indivíduo tendo um câncer/tumor de próstata, linhagem de célula, e, modelo animal
US20140271680A1 (en) 2011-08-12 2014-09-18 Universite Paris-Est Creteil Val De Marne Methods and pharmaceutical compositions for treatment of pulmonary hypertension
CA2873743C (en) * 2012-05-14 2022-12-06 Prostagene, Llc Using modulators of ccr5 for treating cancer
US9090618B2 (en) * 2012-12-27 2015-07-28 Purdue Pharma L.P. Substituted benzimidazole-type piperidine compounds and uses thereof

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9125900D0 (en) 1991-12-05 1992-02-05 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
PH30413A (en) 1992-03-26 1997-05-09 Boehringer Ingelheim Italia Crystalline forms of endo-2,3-dihydro-n-(8-methyl)-8-azabicyclo-(3,2,1)oct-3-yl)-2-oxo-1h-benzimidazole-1-carboxamides
GB9310713D0 (en) * 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Aryl substituted heterocycles
FR2728166A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Composition topique contenant un antagoniste de substance p
SK1296A3 (en) * 1995-01-04 1996-08-07 Bayer Ag Acyled pseudopeptides with trifluoromethyl-substituted 2-azabicyklooctane, manufacturing process thereof and medicaments containing these substances
GB9502644D0 (en) * 1995-02-10 1995-03-29 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
GB9523526D0 (en) * 1995-11-17 1996-01-17 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
WO1997024325A1 (en) * 1995-12-28 1997-07-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. DIPHENYLMETHANE DERIVATIVES AS MIP-1α/RANTES RECEPTOR ANTAGONISTS
PT891332E (pt) * 1996-03-29 2004-07-30 Pfizer Derivados de 6-fenilpiridil-2-amina
US6323206B1 (en) * 1996-07-12 2001-11-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
WO1998002151A2 (en) * 1996-07-12 1998-01-22 Leukosite, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
CA2261633A1 (en) * 1996-07-29 1998-02-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Chemokine receptor antagonists
AU5803398A (en) 1996-12-13 1998-07-03 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
AU5522498A (en) 1996-12-13 1998-07-03 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as modulators of chemokine receptor activity
WO1998025604A1 (en) 1996-12-13 1998-06-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
WO1998031364A1 (en) 1997-01-21 1998-07-23 Merck & Co., Inc. 3,3-disubstituted piperidines as modulators of chemokine receptor activity
EP1003514A4 (en) 1997-07-25 2000-10-11 Merck & Co Inc CYCLIC AMINE MODULATORS OF CHEMOKIN RECEPTORS
IL125658A0 (en) * 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
JP2001526178A (ja) 1997-08-28 2001-12-18 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ピロリジン系およびピペリジン系ケモカイン受容体活性調節剤
AR013669A1 (es) * 1997-10-07 2001-01-10 Smithkline Beecham Corp Compuestos y metodos
JP2002501052A (ja) * 1998-01-21 2002-01-15 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ケモカイン受容体アンタゴニストおよびその使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
AU763644B2 (en) 2003-07-31
HRP20010468A2 (en) 2003-02-28
KR20010089701A (ko) 2001-10-08
HUP0104795A2 (hu) 2002-04-29
CZ300926B6 (cs) 2009-09-09
CR9879A (es) 2008-06-20
US6586430B1 (en) 2003-07-01
TW577888B (en) 2004-03-01
BRPI9917007B8 (pt) 2021-05-25
CY1111504T1 (el) 2015-08-05
CR6392A (es) 2006-08-09
DK1140085T3 (da) 2011-06-27
IL143512A0 (en) 2002-04-21
SI1140085T1 (sl) 2011-08-31
EA004988B1 (ru) 2004-10-28
PL201875B1 (pl) 2009-05-29
KR100425612B1 (ko) 2004-04-01
RS51701B (sr) 2011-10-31
ME00513B (me) 2011-10-10
GC0000117A (en) 2005-06-29
CU23344A3 (es) 2009-02-20
TR200101793T2 (tr) 2001-12-21
HK1039902A1 (zh) 2002-05-17
WO2000038680A1 (en) 2000-07-06
CO5300387A1 (es) 2003-07-31
HU228754B1 (en) 2013-05-28
NO330677B1 (no) 2011-06-06
ID28965A (id) 2001-07-19
HUP0104795A3 (en) 2002-05-28
IL143512A (en) 2013-06-27
PL349495A1 (en) 2002-07-29
CN1331591A (zh) 2002-01-16
EP1140085A1 (en) 2001-10-10
DZ2979A1 (fr) 2005-01-30
HRP20120132A8 (hr) 2017-11-03
NO20013183L (no) 2001-08-08
EE200100345A (et) 2002-12-16
GEP20033131B (en) 2003-12-25
YU38801A (sh) 2005-06-10
BRPI9917007B1 (pt) 2016-07-26
TNSN99252A1 (fr) 2005-11-10
SK8752001A3 (en) 2003-02-04
AR024233A1 (es) 2002-09-25
BG65448B1 (bg) 2008-08-29
EP1140085B1 (en) 2011-04-13
BG105721A (en) 2002-02-28
SK287020B6 (sk) 2009-09-07
AP2001002186A0 (en) 2001-06-30
PE20001420A1 (es) 2000-12-18
JP3602795B2 (ja) 2004-12-15
UA72750C2 (en) 2005-04-15
IS5944A (is) 2001-05-15
EG24400A (en) 2009-04-29
AU1675100A (en) 2000-07-31
HRP20120132B1 (hr) 2018-01-26
JP2002533393A (ja) 2002-10-08
DZ3326A1 (fr) 2005-05-29
ATE505190T1 (de) 2011-04-15
CA2350073C (en) 2007-04-17
PT1140085E (pt) 2011-06-16
MA26714A1 (fr) 2004-12-20
PA8487201A1 (es) 2002-02-21
CA2350073A1 (en) 2000-07-06
EE05170B1 (et) 2009-06-15
BR9917007A (pt) 2001-10-30
NZ511794A (en) 2003-10-31
DE69943352D1 (de) 2011-05-26
AP1697A (en) 2006-12-22
OA11735A (en) 2005-05-12
NO20013183D0 (no) 2001-06-25
EA200100589A1 (ru) 2002-02-28
HRP20010468B1 (en) 2012-06-30
HRP20120132A2 (hr) 2012-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20012298A3 (cs) Azabicykloalkany jako modulátory CCR5
US7790740B2 (en) Imidazopyridine substituted tropane derivatives with CCR5 receptor antagonist activity for the treatment of HIV and inflammation
KR100548854B1 (ko) Ｃｃｒ5 조절제로서의 트리아졸릴 트로판 유도체
US7645771B2 (en) CCR5 antagonists as therapeutic agents
CZ20012297A3 (cs) Piperidiny jako modulátory CCR5
IL144512A (en) A spontaneously dispersed medicinal preparation, a capsule containing it and its use in the preparation of drugs for the treatment of cancer
US6667314B2 (en) Tropane derivatives useful in therapy
ES2362711T3 (es) Azabicicloalcanos como moduladores de ccr5.
JP5730871B2 (ja) 治療化合物
MXPA01006523A (en) Azabicycloalkanes as ccr5 modulators
MXPA01006569A (en) Piperidines as ccr5 modulators

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20191223