JP2002533393A - Ｃｃｒ５モジュレータとしてのアザビシクロアルカン - Google Patents

Ｃｃｒ５モジュレータとしてのアザビシクロアルカン

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Abstract

(57)【要約】 ケモカインの活性のモジュレータとして有用である式（Ｉ）［Ｒegionα］−［Ｒegionβ］−［Ｒegeionγ］−［Ｒegionδ］の化合物。また、本発明は医薬組成物、及びこれらの化合物を用いる治療方法も提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は新規化合物に関する。これらの化合物には医薬、特にはＣＣＲ５モジ
ュレータとしての特定ではあるが排他的ではない用途が見出される。
【０００２】 また、本発明は、これらの化合物を含有する製剤又は剤形、医薬製剤もしくは
剤形の製造及び治療方法における使用、特には、抗炎症性疾患及び状態の治療並
びにＨＩＶ−１及び遺伝的に関連するレトロウイルスの感染の治療及び予防にお
けるこれらの化合物の使用にも関する。
【０００３】 本発明の化合物はケモカインＣＣＲ５受容体、特にはヒト体内の特定の細胞の
表面上に生じるものの活性のモジュレータ、特にはアンタゴニストであり得る。
ＣＣＲ５受容体のモジュレータは様々な炎症性疾患及び状態の治療及び予防、Ｈ
ＩＶ−１及び遺伝的に関連するレトロウイルスによる感染の治療及び予防におい
て有用であり得る。
【０００４】 「ケモカイン」という名称は「ケモタクティック・サイトカイン（chemotacti
c cytokines：走化性サイトカイン）」の短縮である。ケモカインには、共通し
て重要な構造的特徴を有し、かつ白血球を誘引する能力を有するタンパク質の巨
大ファミリーが含まれる。白血球走化性因子として、ケモカインは、炎症と感染
に対する身体の応答との両者に必須のプロセスである身体の様々な組織への白血
球の誘引において不可欠の役割を果たす。ケモカイン及びそれらの受容体は炎症
性及び感染性疾患の病態生理の中心であるため、ケモカイン及びそれらの受容体
の活性の調節、好ましくは拮抗において活性である作用物質はそのような炎症性
及び感染性疾患の治療的処置において有用である。
【０００５】 ケモカイン受容体ＣＣＲ５は炎症性及び感染性疾患の治療の脈絡において特に
重要なものである。ＣＣＲ５はケモカイン、特には、ＭＩＰ−１α及びＭＩＰ−
１βと呼ばれるマクロファージ炎症性タンパク質（macrophage inflammatory pr
oteins）（ＭＩＰ）、並びに活性化（activation）によって調節され（regulate
d）、かつ発現（expressed）及び分泌（secreted）された正常（normal）Ｔ細胞
であるタンパク質（ＲＡＮＴＥＳ）の受容体である。ＣＣＲ５活性のモジュレー
タ、特にはアンタゴニストと炎症及びＨＩＶ感染の治療における治療的有用性と
の関係、及びそのような関係が示され得る方法は以下でさらに詳細に説明する。
【０００６】 ケモカイン受容体活性、特には、ＣＣＲ５ケモカイン受容体の異なるクラスの
モジュレータのかなりの数の研究が当該技術分野において進行中である。代表的
な開示は、ケモカイン受容体活性のモジュレータとしての置換アリールピペラジ
ンに関連する Mills らの WO 98／25617 である。しかしながら、そこに記載さ
れる組成物は本発明のものと同じでも、それを示唆するものでもない。さらなる
開示は以下のものである：WO 98／025605；WO 98／025604；WO 98／002151；WO
98／004554；及び WO 97／024325。
【０００７】 本発明は、４つの独立可変領域を有するものと好都合に考えることができる化
合物であって、その独立可変領域が該化合物の左手側から右手側に読んで：式（
Ｉ）のＲegionα、Ｒegionβ、Ｒegeionγ及び Ｒegionδ： ［Ｒegionα］−［Ｒegionβ］−［Ｒegeionγ］−［Ｒegionδ］ （Ｉ
） である化合物並びにそれらの薬学的に許容し得る塩及びプロドラッグに関する。
本発明の化合物は選択的ＣＣＲ５受容体モジュレータであり得、かつ構造上非ペ
プチジルである。
【０００８】 式（Ｉ）によって例示されるもののような化合物は１つ以上の立体生成性中心
を含んでいてもよく、本発明は列挙される化合物をそれらの分離及び非分離形態
の両者で含む。分離形態は通常の手段、例えば、非対称性合成、キラル固定相を
用いる高速液体クロマトグラフィーの使用、又は適切な塩もしくは誘導体の形成
による化学的分割によって得ることができる。本発明の組成物の別々の光学的に
活性の形態に加えてそれらのラセミ混合物は、酵素、受容体等の活性部位のキラ
リティ依存性配座のため、通常それらの生物学的特性が変化することは理解され
るであろう。
【０００９】 以下の説明は前記 Ｒegions の各々を構成する特定の部分の詳細を提供する。
それらの詳細を規則正しく、かつスペースをとらずに提示するため、各々の領域
における各々の主要基は単一のダッシュ（“−”）で記載し、各々の前記基内の
各々の連続する細区画は、必要に応じて、順番に２つ、３つ等のダッシュで記載
する。
【００１０】 本明細書及び請求の範囲において、基の範囲又はクラスへの言及、例えば（Ｃ 1 −Ｃ3）アルキルは、異性体を含むその範囲又はクラスの各メンバーの明確な開
示及び言及と理解されるべきである。
【００１１】 本発明によると、式（Ｉ）の化合物： ［Ｒegionα］−［Ｒegionβ］−［Ｒegeionγ］−［Ｒegionδ］ （Ｉ
） が提供され、 ここで、［Ｒegionα］は以下のものからなる群より選択され： −Ａ．以下のものを含むアリールヘテロシクリル置換基： −１． 部分式（１．０．０）のヘテロ−フェニルメチレン部分：
【００１２】
【化４６】
【００１３】 −ここで：記号「*」は、以下で定義されるＲegionβへの部分式（１．０．０）
の部分の結合点を示し； −Ｒ5は直接結合；−Ｏ−；−Ｃ（＝Ｏ）−；−ＮＲ4−；及び−Ｓ（＝Ｏ）p−
からなる群より選択されるメンバーであり：ここで： −Ｒ4は水素又は（Ｃ1−Ｃ2）アルキルであり； −Ｒ6は水素；（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ；−ＣＮ；−Ｏ
Ｈ；及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2であり； −ｊは０、１、及び２から選択される整数であり； −ｍは０、１、及び２から選択される整数であり； −Ｒ7及びＲ8は、各々、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ2Ｒ4；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＮ
Ｒ4 aＲ4 b；−ＮＲ4 aＲ4 b−；−ＮＲ4 aＣ（＝Ｏ）Ｒ4 b；−ＮＲ4 aＣ（＝Ｏ）ＯＲ 4 b ；−ＮＲ4 aＳ（＝Ｏ）pＲ4 b；−Ｓ（＝Ｏ）pＮＲ4 aＲ4 b；（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
ル、及び（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシからなる群より選択されるメンバーであり、こ
こで該アルキル及びアルコキシは、各々、Ｆ及びＣｌ；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ
カルボニル；（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニル；並びに（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカ
ルボニルオキシから独立に選択される０ないし３つの置換基で置換され；ここで
： −ｐは０、１、及び２から選択される整数であり； −Ｒ4 a及びＲ4 bは、各々独立に、水素及び（Ｃ1−Ｃ2）アルキルから選択され；
−部分式（１．０．０）における部分式（１．０．１）：
【００１４】
【化４７】
【００１５】 で表される部分は単環式複素環基、又は該複素環基を含む二環式ベンゾ融合環系
を表し、ここで該複素環基は合計で５つもしくは６つのメンバーを含み、該メン
バーのうちの１つもしくは２つは窒素であり、第２の窒素原子の存在は“［Ｎ］
”で表され；該複素環基又は環系はピロリル；ピラゾリル；イミダゾリル；ピリ
ジニル；ピラジニル；ピリミジニル；ピリダジニル；ピペラジニル；インドリル
；インダゾリニル；ベンズイミダゾリル；キノリニル；イソキノリニル；及びキ
ナゾリニルからなる群より選択され；ここで、 −Ｒ12 aは水素；Ｆ；Ｃｌ；−ＣＯ2Ｒ4；オキソ；−ＯＨ；ＣＮ；ＮＨ2；ＮＨ（
Ｃ1−Ｃ2）アルキル；Ｎ（Ｃ1−Ｃ2）2ジアルキル；−ＣＦ3；（Ｃ1−Ｃ4）アル
キル；（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル；（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ；（Ｃ3−Ｃ7）シクロ
アルキル；及びフェニルからなる群より選択され；ここで、該アルキル、アルケ
ニル、アルコキシ、シクロアルキル及びフェニルは０ないし２つの置換基Ｒ9で
置換され、ここで： −Ｒ9はＦ；Ｃｌ；−ＣＯ2Ｒ4；−ＯＨ；シアノ；−ＣＯＮＲ4 aＲ4 b；−ＮＲ4 a
Ｒ4 b−；−ＮＲ4 aＣ（＝Ｏ）Ｒ4 b；−ＮＲ4 aＣ（＝Ｏ）ＯＲ4 b；−ＮＲ4 aＳ（＝
Ｏ）pＲ4 b；−Ｓ（＝Ｏ）pＮＲ4 aＲ4 b；ジメチルを含む（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
及び（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシからなる群より独立に選択されるメンバーであり、
ここで該アルキル及びアルコキシは、各々独立に、Ｆ及びＣｌ；（Ｃ1−Ｃ2）ア
ルコキシカルボニル；（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニル；並びに（Ｃ1−Ｃ2）ア
ルキルカルボニルオキシから選択される０ないし３つの置換基で置換され；並び
に −Ｒ12 bは存在しないか、又は水素；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；（Ｃ1−Ｃ4）アル
ケニル；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ；（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル；及びフェニル
からなる群より選択されるメンバーであり：ここで、該アルキル、アルケニル、
アルコキシ、シクロアルキル及びフェニルは０ないし２つの置換基Ｒ9で置換さ
れ、ここでＲ9は独立に選択されることを除いて上と同じ意味を有する；並びに
２．部分式（１．１．０）のヘテロ−フェニルメチレン部分：
【００１６】
【化４８】
【００１７】 −ここで：記号“*”；Ｒ5；Ｒ6；Ｒ7；Ｒ8；ｊ及びｍは、上述の置換基の全て
が上述のそれらの選択には関わりなく選択されることを除いて、上で定義される
通りであり； −部分式（１．１．０）における部分式（１．１．１）で表される部分：
【００１８】
【化４９】
【００１９】 は以下を表し： −ａ．合計で５つもしくは６つのメンバーを含む単環式複素環基であって、該メ
ンバーの１つは窒素であり、かつＱはＯ及びＳから選択され、該Ｓはスルホネー
ト形態、−Ｓ（＝Ｏ）2であってもよく；ここで、該複素環基はオキサゾリル；
オキザゾリジニル；イソキザゾリル；チアゾリル；チアゾリジニル；イソ−チア
ゾリル；モルホリニル；及びチオモルホリニルからなる群より選択される単環式
複素環基；又は −ｂ．合計で５つもしくは６つのメンバーを含む単環式複素環基であって、該メ
ンバーの２つは窒素であり、かつ第３もしくは第４のメンバーはＮ、Ｏ、及びＳ
から独立に選択され、該Ｓはスルホネート形態、−Ｓ（＝Ｏ）2であってもよく
；ここで、該複素環基はトリアゾリル；トリアジニル；テトラゾリル；オキサジ
アゾリル；チアジアゾリルからなる群より選択され；並びに −Ｒ13 aは、水素；Ｆ；Ｃｌ；−ＣＯ2Ｒ4；オキソ；−ＯＨ；ＣＮ；ＮＨ2；ＮＨ
（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；Ｎ（Ｃ1−Ｃ2）ジアルキル；−ＣＦ3；（Ｃ1−Ｃ4）ア
ルキル；（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ；（Ｃ3−Ｃ7）シク
ロアルキル；及びフェニルからなる群より選択され；ここで、該アルキル、アル
ケニル、アルコキシ、シクロアルキル及びフェニルは０ないし２つの置換基Ｒ11 で置換され： −Ｒ11は、Ｆ；Ｃｌ；−ＣＯ2Ｒ4；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＮＲ4 aＲ4 b；−ＮＲ 4 a Ｒ4 b；−ＮＲ4 aＣ（＝Ｏ）Ｒ4 b；−ＮＲ4 aＣ（＝Ｏ）ＯＲ4 b；−ＮＲ4 aＳ（＝
Ｏ）pＲ4 b；−Ｓ（＝Ｏ）pＮＲ4 aＲ4 b；ジメチルを含む（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
及び（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシからなる群より選択されるメンバーであり、ここで
該アルキル及びアルコキシは、各々独立に、Ｆ及びＣｌ；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキ
シカルボニル；（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニル；並びに（Ｃ1−Ｃ2）アルキル
カルボニルオキシから選択される０ないし３つの置換基で置換され；並びに −Ｒ13 bは、水素；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル；（Ｃ1−Ｃ 2 ）アルコキシ；（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル；Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
ル；Ｓ（＝Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；及びフェニルからなる群より選択され
るメンバーであり；ここで、該アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアル
キル及びフェニルは０ないし２つの置換基Ｒ11で置換され、Ｒ11は独立に選択さ
れることを除いて上と同じ意味を有する、 単環式複素環基； −Ｂ．以下のものからなる群より選択される（置換）−アミド−アリールもしく
は−ヘテロシクリル部分 −１．部分式（２．０．０）のアルキル−、アルケニル−、及びアルキニル置換
−アミド−アリール部分：
【００２０】
【化５０】
【００２１】 −ここで：記号“*”；Ｒ4及びＲ6；は、上記置換基の全てが上述のそれらの選
択には関わりなく選択されることを除いて、上で定義される通りであり； −Ａは、以下のものからなる群より選択されるメンバーであり： −１．部分式（２．０．３）の部分
【００２２】
【化５１】
【００２３】 −ここで：記号Ｒ7；Ｒ8及びｍは、上記置換基の全てが上述のそれらの選択に関
わりなく選択されることを除いて、上で定義される通りであり；かつ記号“*”
は部分式（２．０．０）の残りの部分への部分Ａの結合点を示す； −２．部分式（２．０．４）の部分
【００２４】
【化５２】
【００２５】 これは、ピロリル；ピラゾリル；イミダゾリル；ピリジニル；ピラジニル；ピリ
ミジニルからなる群より選択される単環式複素環基を表し；ここで：記号Ｒ12 a
及びＲ12 bは、上記置換基の全てが上述のそれらの選択に関わりなく選択される
ことを除いて、上で定義される通りであり；かつ記号“*”は部分式（２．０．
０）の他の残りの部分への部分Ａの結合点を示す； −３．部分式（２．０．５）の部分
【００２６】
【化５３】
【００２７】 これは、 −ａ．合計で５つのメンバーを含む単環式ヘテロ芳香族基であって、該メンバー
の１つは窒素であり、かつＱはＯ及びＳから選択され、該Ｓはスルホネート形態
、−Ｓ（＝Ｏ）2であってもよく；オキサゾリル；イソキザゾリル；チアゾリル
；及びイソ−チアゾリルからなる群より選択される単環式ヘテロ芳香族基；又は
−ｂ．合計で５つもしくは６つのメンバーを含む単環式複素環基であって、該メ
ンバーの２つは窒素であり、かつ第３もしくは第４のメンバーはＮ、Ｏ、及びＳ
から独立に選択され、該Ｓはスルホネート形態、−Ｓ（＝Ｏ）2であってもよく
；トリアゾリル；トリアジニル；テトラゾリル；オキサジアゾリル；及びチアジ
アゾリルからなる群より選択され；並びに −Ｒ13 a、Ｒ13 b及びｊは、上記置換基の全てが上述のそれらの選択に関わりな
く選択されることを除いて、上で定義される通りであり；かつ記号“*”は部分
式（２．０．２）の他の残りの部分への部分Ａの結合点を示す、 単環式複素環基； を示す； −Ｒ5 aは、直接結合；−Ｃ（＝Ｏ）−：及び−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群より選
択されるメンバーであり； −Ｗ1は、（１．）直接結合；（２．）Ｒ5 aが−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝
Ｏ）2である場合、Ｗ1は直接結合もしくは−（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−であって
、それらのあらゆる単一の炭素原子は０ないし２つの置換基Ｒ23で置換され、Ｒ 23 は−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ2Ｒ4；−ＯＨ；−ＣＮ；（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ；（
Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル；及びフェニルからなる群より選択されるメンバーで
あり；該アルコキシ、シクロアルキル、及びフェニルは０ないし２つの置換基Ｒ 11 で置換され、該Ｒ11は、上記置換基の全てが上述のそれらの選択に関わりなく
選択されることを除いて、上で定義される通りである；又は（３．）部分式（２
．０．６）ないし（２．０．１６）（包括的）の部分からなる群より独立に選択
されるメンバーである：
【００２８】
【化５４】
【００２９】 −ここで：記号“→”は部分式（２．０．０）内の窒素原子への部分Ｗ1の結合
点を示し；かつ記号“*”は部分式（２．０．０）の他の残りの部分への部分Ｗ1 の結合点を示し；かつＲ4は上でさらに定義される通りであるが、独立した基準
で選択され； −Ｒ24は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキルからなる群より選択され；並びに −Ｒ25及びＲ26は、各々、−ＯＨ；Ｆ：及びＯＨから選択される０ないし３つの
置換基で置換されている（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；並びに（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ
からなる群より選択され；並びに −Ｒ27は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；及び（Ｃ2−Ｃ6）
アルキニルからなる群より選択され；Ｒ27を構成する該アルキル、アルケニル、
及びアルキニル基は０ないし３つの置換基Ｒ28で置換され、ここで； −Ｒ28は、フェニル；ＦもしくはＣｌ；オキソ；ヒドロキシ；（Ｃ1−Ｃ2）アル
キル；（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ29；−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4 ）アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ29Ｒ30；
−ＮＲ29Ｒ30；−ＮＲ29Ｃ（＝Ｏ）Ｒ30；−ＮＲ29Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ30；−ＮＲ29 Ｓ（＝Ｏ）pＲ30；及び−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ29Ｒ30からなる群より選択され、ここ
で： −Ｒ29及びＲ30は、各々、水素並びにＦ及びＣｌからなる群より選択される０な
いし３つの置換基で置換されている（Ｃ1−Ｃ4）アルキルからなる群より独立に
選択されるメンバーである； −２．部分式（２．１．０）のシクロアルキル置換アミド−アリール部分：
【００３０】
【化５５】
【００３１】 −ここで：Ａ；Ｗ1；記号“*”；Ｒ4；Ｒ5 a；及びＲ6は、上記置換基の全てが上
述のそれらの選択に関わりなく選択されることを除いて、上述のものと同じ意味
を有し；かつ −Ｒ32は、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルからなる群より選択され
るメンバーであり、ここで、ｎは０、１、及び２から選択される整数であり；ｎ
が０である場合、該（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルのα−炭素原子は０ないし１つ
の（Ｃ1−Ｃ4）アルキルもしくはフェニルで置換され、ここで該アルキルもしく
はフェニルは０、１つ、もしくは２つのＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＨもしくはＮＨ2で
置換され；かつｎが１もしくは２である場合、生じるメチレンもしくはエチレン
は０もしくは１つのＦ；ＮＨ2；Ｎ（ＣＨ3）2；ＯＨ；ＯＣＨ3；（Ｃ1−Ｃ4）ア
ルキル；もしくはフェニルで置換され；ここで該アルキル及びフェニルは０、１
つ、もしくは２つのＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＨ、及びＮＨ2で置換され：さらに、該
（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルは０ないし３つの置換基Ｒ28で置換され、ここでＲ 28 は上でさらに定義される通りであるが独立に選択される −３．部分式（２．２．０）のアリール及び複素環置換アミド−アリール部分：
【００３２】
【化５６】
【００３３】 −ここで：Ａ；Ｗ1；記号：“*”；Ｒ4；Ｒ5 a；及びＲ6は、上記置換基の全てが
上述のそれらの選択に関わりなく選択されることを除いて、上述のものと同じ意
味を有し；かつ −Ｒ35は、フェニル；フリル；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロピラニル；
オキセタニル；チエニル；ピロリル；ピロリジニル；オキサゾリル；イソキサゾ
リル；チアゾリル；イソチアゾリル；イミダゾリル；ピラゾリル；オキサジアゾ
リル；チアジアゾリル；トリアゾリル；ピリジル；ピラジニル；ピリダジニル；
ピペラジニル；ピリミジニル；ピラニル；アゼチジニル；モルホリニル；パラチ
アジニル；インドリル；インドリニル；ベンゾ［ｂ］フラニル；２，３−ジヒド
ロベンゾフラニル；ベンゾチエニル；１Ｈ−インダゾリル；ベンズイミダゾリル
：ベンゾキサゾリル；ベンズイソキサゾリル；ベンズチアゾリル；キノリニル；
イソキノリニル；フタラジニル；キナゾリニル；及びキノキサリニルからなる群
より選択され、ここで（１．）該基Ｒ35は、それらのあらゆる１つ以上の炭素原
子上で、０ないし３つの置換基Ｒ28で置換されていてもよく、ここでＲ28は独立
に選択されることを除いて上で定義される通りであり；（２．）該基Ｒ35は、該
アリールもしくは複素環部分の結合点ではないそれらのあらゆる１つ以上の窒素
原子について０ないし３つの置換基Ｒ13 bで置換され、ここでＲ13 bは独立に選択
されることを除いて上で定義される通りであり；かつ（３．）該基Ｒ35は、該複
素環部分の結合点ではないそれらのあらゆるイオウ原子について、０もしくは２
つの酸素原子で置換されている； ［Ｒegionβ］は、部分式（３．０．０）のアルキル架橋要素であり：
【００３４】
【化５７】
【００３５】 ここで： −“*”は、Ｒegionαへの部分式（３．０．０）の部分の結合点を表す記号であ
り； −“→”は、Ｒegionγへの部分式（３．０．０）の部分の結合点を表す記号で
あり； −Ｒ40及びＲ41は水素；ジメチルを含む（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；ヒドロキシ；及
び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシからなる群より独立に選択され； ［Ｒegionγ］は、部分式（４．２．０）のアザ−ビシクロ部分であり：
【００３６】
【化５８】
【００３７】 −ここで −“*”は、Ｒegionβへの部分式（４．２．０）の部分の結合点を表す記号であ
り； −“→”は、部分式（４．２．０）の部分の炭素原子のいずれかからＲegionδ
への共有結合を表す記号であり； −Ｗ4は、直接結合であるか；又は部分式（４．２．１）ないし（４．２．６）
からなる群より独立に選択されるメンバーであり：
【００３８】
【化５９】
【００３９】 −ここで： −Ｒ52は、水素；フェニル；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ及び−ＣＯ2Ｒ4から独立に
選択される０もしくは１つの置換基で置換されている（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；（
Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル；−ＣＯ2Ｒ4；→Ｏ；Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ3）アルキ
ル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4 aＲ4 b；−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；及び（Ｃ1
−Ｃ2）アルキルカルボニルからなる群より選択されるメンバーであり；ここで
、Ｒ4、Ｒ4 a、及びＲ4 bは上で定義される通りであるが独立した基準で選択され
； −Ｒ51は存在しないか、又は（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ及び−ＣＯ2Ｒ4（Ｒ4は上
で定義される通りである）から独立に選択される０もしくは１つの置換基で置換
されている（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；及び→Ｏからなる群より選択されるメンバー
であり（置換基Ｒ51が存在する場合、窒素原子が四級形態にあることは理解され
る）；並びに −ｋ、Ｉ及びｍは、各々、０、１、２、及び３から選択される整数であり； ［Ｒegionδ］は以下のものからなる群より選択されるメンバーであり： −Ａ．部分式（５．０．０）ないし（５．０．１０）の２窒素原子含有５員複素
環部分：
【００４０】
【化６０】
【００４１】 −ここで：記号“*”は、Ｒegionγへの部分式（５．０．０）ないし（５．０．
１０）（包括的）の部分の各々の結合点を示し； −Ｒ60 bないしＲ60 g（包括的）、Ｒ60 k、及びＲ60 iは、各々、水素；−ＣＯ2Ｒ4 ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4 aＲ4 b；−Ｓ（＝Ｏ）pＮＲ4 aＲ4 b；（ここで、Ｒ4；Ｒ4 a；
及びＲ4 bは上で定義される通りであるが独立した基準で選択される）；→Ｏ；（
Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニル；−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；−（ＣＨ2）n−（Ｃ 3 −Ｃ7）シクロアルキル；−（Ｃ2−Ｃ3）アルケニル；−（ＣＨ2）n−（フェニ
ル）；及び−（ＣＨ2）n−（ＨＥＴ1）；（ここで、ｎは０、１、及び２から独
立に選択される整数である）からなる群より選択されるメンバーであり；ここで
、該（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、及びヘテ
ロシクリル基は０ないし３つの置換基Ｒ66で独立に置換され、ここで： −ＨＥＴ1は、チエニル；オキサゾリル；イソキザゾリル；チアゾリル；イソチ
アゾリル；ピラゾリル；オキサジアゾリル；チアジアゾリル；トリアゾリル；ピ
リジル；ピラジニル；ピリダジニル；ピリミジニル；パラチアジニル；及びモル
ホリニル；からなる群より選択されるヘテロシクリル基であり； −Ｒ66は、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＯＨ；シアノ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ68；−Ｃ（＝Ｏ）
ＮＲ68Ｒ69；−ＮＲ68Ｒ69；−ＮＲ68Ｃ（＝Ｏ）Ｒ69；−ＮＲ68Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ 69 ；−ＮＲ68Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ69；−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ68Ｒ69；ジメチルを含む（Ｃ 1 −Ｃ4）アルキル、及び（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシからなる群より選択されるメン
バーであり、ここで該アルキル及びアルコキシは、各々独立に、Ｆ及びＣｌ：（
Ｃ1−Ｃ2）アルコキシカルボニル；（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニル；並びに（
Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニルオキシから独立に選択される０ないし３つの置換
基で置換され： −Ｒ68及びＲ69は、各々、水素；及び（Ｃ1−Ｃ2）アルキルからなる群より選択
されるメンバーであり；並びに −Ｒ61 a；Ｒ61 d；Ｒ61 e；並びにＲ61 hないしＲ61 i（包括的）；Ｒ64 aないしＲ64 i （包括的）；Ｒ65 aないしＲ65 c（包括的）；及びＲ65 gないしＲ65 i（包括的）
は、各々、水素；−ＯＨ；−ＣＦ3；シアノ；−（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ；−Ｃ
（＝Ｏ）ＯＲ4；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4 aＲ4 b；−ＮＲ4 aＲ4 b；−ＮＲ4 aＣ（＝Ｏ）
Ｒ4 b；−ＮＲ4 aＣ（＝Ｏ）ＯＲ4 b；−ＮＲ4 aＳ（＝Ｏ）pＲ4 b；−Ｓ（＝Ｏ）pＮ
Ｒ4 aＲ4 b；（ここで、Ｒ4；Ｒ4 a；及びＲ4 bは上でさらに定義される通りである
が独立した基準で選択される）；−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；−（ＣＨ2）n−（Ｃ 3 −Ｃ7）シクロアルキル；−（Ｃ2−Ｃ3）アルケニル；−（ＣＨ2）n−（フェニ
ル）；及び−（ＣＨ2）n−（ＨＥＴ1）（ここで、ｎは０、１、及び２から選択
される整数である）からなる群より選択されるメンバーであり；該（Ｃ1−Ｃ4）
アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、及びヘテロシクリル基（こ
こで、ヘテロシクリル基は上で定義される通りである）は０ないし３つの置換基
Ｒ66で独立に置換され、ここで −Ｒ66は、上で定義される通りであり、又は −Ｒ64 aないしＲ64 c（包括的）；Ｒ64 gないしＲ64 i（包括的）；Ｒ65 aないしＲ6 5 c （包括的）；及びＲ65 gないしＲ65 i（包括的）は、同じ下付き文字で命名され
る対をまとめて考えて、部分式（５．０．０）ないし（５．０．２）、及び（５
．０．６）ないし（５．０．８）の部分の残りの部分と共に、ベンズイミダゾリ
ル；プリニル、すなわち、イミダゾピリミジニル；及びイミダゾピリジニルから
なる群より独立に選択されるメンバーを含む融合二環式環系を形成してもよく；
ここで、該融合二環式環系は０ないし３つの置換基Ｒ66で独立に置換され、Ｒ66 は上でさらに説明されるものと、それらから独立に選択されることを除いて、同
じ意味を有する； −Ｂ．以下のものからなる群より選択される（置換）−アミド、カルバメート、
又は尿素部分： −１．部分式（５．１．０）のアルキル−、シクロアルキル−、及びアルケニル
−（置換）−アミド、カルバメート、又は尿素部分：
【００４２】
【化６１】
【００４３】 −ここで、記号“*”は上で定義される通りであり； −Ｒ73は、水素及び（Ｃ1−Ｃ2）アルキルからなる群より選択されるメンバーで
あり； −Ｗ5は、部分式（５．１．１）ないし（５．１．１２）の部分からなる群より
選択され：
【００４４】
【化６２】
【００４５】 −ここで：記号“→”は部分式（５．１．０）内の窒素原子への、部分式（５．
１．１）ないし（５．１．１２）（包括的）で表される部分Ｗ5の結合点を示し
、かつ記号“*”は以下でさらに定義されるＲ77への部分Ｗ5の結合点を示し； −Ｒ74及びＲ75は、各々、水素；ＯＨ及び（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシから独立に選
択される０もしくは１つの置換基で置換されている（Ｃ1−Ｃ2）アルキルからな
る群より選択され；並びに −Ｒ77は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；及び−（ＣＨ2）n−
（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（ここで、ｎは０、１、及び２から選択される整数
である）からなる群より選択されるメンバーであり；ここで、Ｒ77を構成する該
アルキル、アルケニル、及びシクロアルキル基は、０ないし３つの置換基Ｒ78で
置換され、ここで： −Ｒ78は、オキソ；−ＯＨ；−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；−（Ｃ1−Ｃ3）アルコキ
シ；−ＣＦ3；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ79；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ79Ｒ80；−ＮＲ79Ｒ80；
−ＮＲ79Ｃ（＝Ｏ）Ｒ80；−ＮＲ79Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ80：−ＮＲ79Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ8 0 ；及び−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ79Ｒ80からなる群より選択されるメンバーであり、こ
こで： −Ｒ79及びＲ80は、各々、水素；及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキルからなる群より独立
に選択されるメンバーである；並びに −２．部分式（５．２．０）のアリール及びヘテロシクリル−（置換）−アミド
、カルバメート、又は尿素部分：
【００４６】
【化６３】
【００４７】 −ここで：記号“*”；Ｒ73；及びＷ5は、上記部分式（５．１．０）の定義の下
にあるものと、それらから独立に選択されることを除いて、同じ意味を有し；か
つＷ5の下で記号“→”及び“*”は部分式（５．１．０）の下で定義される通り
であり；並びに −Ｒ82は、フェニル；シンノリニル；フリル；チエニル；ピロリル；オキサゾリ
ル；イソキサゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；イミダゾリル；イミダゾリ
ニル；ピラゾリル；ピラゾリニル；オキサジアゾリル；チアジアゾリル；トリア
ゾリル；ピリジル；ピラジニル；ピリダジニル；ピリミジニル；パラチアジニル
；インドリル；イソインドリル；インドリニル；ベンゾ［ｂ］フラニル；２，３
−ジヒドロベンゾフラニル；ベンゾ［ｂ］チオフェニル；１Ｈ−インダゾリル；
ベンズイミダゾリル；ベンズチアゾリル；キノリニル；イソキノリニル；フタラ
ジニル；キナゾリニル；キノキサリニルからなる群より選択されるメンバーであ
り；ここで： −該アリール又はヘテロシクリル部分は０ないし３つの置換基Ｒ78で置換され、
Ｒ78は上で定義される通りであるが独立した基準で選択される；又は −Ｃ．以下のものからなる群より独立に選択される（置換）−ヘテロシクリル部
分： −１．部分式（５．３．０）のヘテロシクリル部分：
【００４８】
【化６４】
【００４９】 −ここで：記号“*”はＲegionγへの部分式（５．３．０）の結合点を示し、Ｑ
はＮ、ＯもしくはＳであり、並びに −部分式（５．３．０）は以下のものを表し： −ａ．合計で５つのメンバーからなる単環式複素環基であって、該メンバーの１
つは窒素であり、かつ該メンバーの第２のものはＯ及びＳから選択され、該Ｓは
スルホネート形態であってもよく、該複素環基はオキサゾリル；イソキサゾリル
；チアゾリル；及びイソ−チアゾリルからなる群より選択される単環式複素環基
；又は −ｂ．合計で５つのメンバーからなる単環式複素環基であって、該メンバーの２
つは窒素であり、かつ該メンバーの第３もしくは第４のものはＮ、Ｏ、及びＳか
ら独立に選択され、該Ｓはスルホネート形態、−Ｓ（＝Ｏ）2であってもよく；
該複素環基はトリアゾリル；テトラゾリル；オキサジアゾリル；及びチアジアゾ
リルからなる群より独立に選択される単環式複素環基；並びに −Ｒ90 a及びＲ90 bは、各々、水素、−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニル；−（Ｃ 1 −Ｃ4）アルキル；−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル；−（Ｃ2−Ｃ3 ）アルケニル；−（ＣＨ2）n−（フェニル）；及び−（ＣＨ2）n−（ＨＥＴ2）
（ここで、ｎは０、１、及び２から独立に選択される整数である）からなる群よ
り独立に選択されるメンバーであり；ここで、該（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、アルケ
ニル、シクロアルキル、フェニル、及びＨＥＴ2基は０ないし３つの置換基Ｒ91
で独立に置換され： −ｊは上記と同じ意味を有するが、独立した基準でそれらから選択され； −ＨＥＴ2は、チエニル；オキサゾリル；イソキサゾリル；チアゾリル；イソチ
アゾリル；ピラゾリル；オキサジアゾリル；チアジアゾリル；トリアゾリル；ピ
リジル；ピラジニル；ピリダジニル；ピリミジニル；パラチアジニル；及びモル
ホリニルからなる群より選択される複素環基であり； −Ｒ91は、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ2Ｒ4；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＮＲ93Ｒ94；−
ＮＲ93Ｒ94；Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；−ＮＲ93Ｃ（＝Ｏ）Ｒ94；−Ｎ
Ｒ93Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ94；−ＮＲ93Ｓ（＝Ｏ）Ｒ94；−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ93Ｒ94；ジ
メチルを含む（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、及び（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシからなる群よ
り選択され、ここで、該アルキル及びアルコキシは、各々独立に、Ｆ及びＣｌ；
（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシカルボニル；（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニル；並びに
（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニルオキシから独立に選択される０ないし３つの置
換基で置換され； −Ｒ93及びＲ94は、各々、水素；及び（Ｃ1−Ｃ2）アルキルからなる群より独立
に選択されるメンバーである；並びに ２．部分式（５．４．０）のヘテロシクリル部分：
【００５０】
【化６５】
【００５１】 −ここで：Ｒ90a；Ｒ90b；及びｊは上記と同じ意味を有するが、独立に選択され
る。 我々の同時係属出願 P60190WO 及び P60191WO に注目されたい。
【００５２】 本発明の重要な態様はＲegionγに対する限定である。前記同時係属の場合は
式（Ｉ）の代わりの限定に関する。 また、本発明は、式Ｉの化合物を活性成分として含む医薬製剤及び剤形を提供
する。製剤又は剤形の製造における式Ｉの化合物の使用及び治療方法も提供され
る。
【００５３】 ［Ｒegionα］は本発明のＣＣＲ５受容体モジュレータの左側末端に位置する
。このＲegionαと呼ばれる領域は幾つかの異なるクラスの置換基成分から選択
される部分を含むことができ、それらの全ては互いにアイソスターであってもよ
く、好ましくはアイソスターである。
【００５４】 （Ａの下での）Ｒegionα置換基成分の第１のクラスは、以下でさらに説明さ
れるヘテロシクリルフェニルメチレン部分である。（Ａ１の下での）ヘテロシク
リルフェニルメチレン部分の実施態様は、部分式（１．０．０）のヘテロフェニ
ルメチレンを含む。
【００５５】
【化６６】
【００５６】 置換基Ｒ5は、直接結合；−Ｏ−；−Ｃ（＝Ｏ）−；−ＮＲ4−；及び−Ｓ（＝
Ｏ）p−からなる群より独立に選択されるメンバーであり：ここで、 Ｒ4は水素又は（Ｃ1−Ｃ2）アルキルである。
【００５７】 置換基Ｒ6は、水素；（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ；−Ｃ
（＝Ｏ）ＮＨ2；−ＣＮ；及び−ＯＨからなる群より独立に選択されるメンバー
である。最も好ましくは、Ｒ6は水素であり、この位置には置換基は存在しない
。
【００５８】 部分式（１．０．０）に含まれるものは、示されてはいないが任意の置換基Ｒ 7 及びＲ8が異なる場合に生じる、それらの位置異性体変種である。置換基Ｒ7及
びＲ8は、“（Ｒ7）m”及び“（Ｒ8）m”（ここで、ｍは０、１、及び２から選
択される整数と定義される）という表現で示されるように、１つもしくは２つ存
在するか、又は全く存在しない。本発明の最も好ましい実施態様においてはｍは
０であるが、代わりの実施態様においてはｍは１である。
【００５９】 置換基Ｒ7及びＲ8は、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ2Ｒ4；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＮ
Ｒ4 aＲ4 b；−ＮＲ4 aＲ4 b−；−ＮＲ4 aＣ（＝Ｏ）Ｒ4 b；−ＮＲ4 aＣ（＝Ｏ）ＯＲ 4 b ；−ＮＲ4 aＳ（＝Ｏ）pＲ4 b；−Ｓ（＝Ｏ）pＮＲ4 aＲ4 b；ジメチルを含む（Ｃ 1 −Ｃ4）アルキル、及び（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシを含み、ここで該アルキル及び
アルコキシは、各々独立に、−Ｆ及び−Ｃｌ；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシカルボニ
ル；（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニル；並びに（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニル
オキシから独立に選択される０ないし３つの置換基で置換されている。次に、置
換基Ｒ4 a及びＲ4 bは、水素及び（Ｃ1−Ｃ2）アルキルから選択される。Ｒ7及び
Ｒ8置換基に関しては、それらが存在しない（ｍ＝０）ことが好ましく；又は、
それらが存在する場合には、メチル；シクロプロピル、シクロブチル；メトキシ
；−ＣＯＯＨ；−ＯＨ；−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；又は−
ＣＦ3であることが好ましい。これらの選択のうち、Ｒ7及びＲ8に対するより好
ましい置換基選択は、それらが存在しないか、又はそれらが−ＦもしくはＣｌで
あることである。
【００６０】 部分式（１．０．０）によって定義されるＲ5は、好ましくは、直接結合であ
る。部分Ｒ5は、その代わりに、−Ｏ−；−Ｃ（＝Ｏ）−；−ＮＲ4−（ここで、
Ｒ4は水素又は（Ｃ1−Ｃ2）アルキルである）；及び−Ｓ（＝Ｏ）p−から選択さ
れてもよい。
【００６１】 部分式（１．０．０）において、置換基Ｒ12 aの存在は下付き文字“ｊ”によ
って決定され、これは０、１、及び２から独立に選択される整数である。したが
って、ｊが０である場合、置換基Ｒ12 aは存在しない。ｊが１もしくは２である
場合、１つもしくは２つの置換基Ｒ12 aが存在することができ、これらは部分式
（１．０．０）のあらゆる利用可能な炭素原子に結合することができる。
【００６２】 −Ｒ12 aは、水素；−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ2Ｒ4（ここで、Ｒ4は、既に上で定義
されるように、水素又は（Ｃ1−Ｃ2）アルキルである）；−オキソ；−ＯＨ；−
ＣＮ；−ＮＨ2；−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；−Ｎ（Ｃ1−Ｃ2）2ジアルキル；
−ＣＦ3；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル；（Ｃ1−Ｃ4）アル
コキシ；（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル；及びフェニルからなる群より独立に選択
され；ここで、該アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル及びフェ
ニル基は０ないし２つの置換基Ｒ9で置換され、Ｒ9は−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ2Ｒ4 （ここで、Ｒ4は水素又は（Ｃ1−Ｃ2）アルキルである）；−ＯＨ；シアノ；−
ＣＯＮＲ4 aＲ4 b；−ＮＲ4 aＲ4 b−；−ＮＲ4 aＣ（＝Ｏ）Ｒ4 b；−ＮＲ4 aＣ（＝Ｏ
）ＯＲ4 b；−ＮＲ4 aＳ（＝Ｏ）pＲ4 b；−Ｓ（＝Ｏ）pＮＲ4 aＲ4 b；ジメチルを含
む（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、及び（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシからなる群より独立に選
択されるメンバーであり、ここで該アルキル及びアルコキシは、各々独立に、Ｆ
及びＣｌ；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシカルボニル；（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニ
ル；並びに（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニルオキシから独立に選択される０ない
し３つの置換基で置換される。
【００６３】 Ｒ12 a置換基が存在し、かつアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアル
キル又はフェニル基からなる場合、それは次に、さらなる置換基Ｒ9で一もしく
は二置換されていてもよく、この置換基Ｒ9は上述の基から独立に選択される。
これには、特には、Ｆ及びＣｌから独立に選択される１つないし３つの置換基で
置換されている（Ｃ1−Ｃ4）アルキルが含まれる。したがって、部分式（１．０
．０）においては置換基−ＣＦ3がＲ9の好ましい定義である。
【００６４】 Ｒ12 b置換基は部分式（１．０．０）に示される複素環基の窒素原子に直接結
合し、かつその存在は下付き文字“ｊ”によって決定され、これは０、１、及び
２から独立に選択される整数である。したがって、ｊが０である場合、置換基Ｒ 12 b は存在しない。その場合、部分式（１．０．０）に示される複素環基におい
て、窒素原子は共有二重結合によって隣接原子に結合する。ｊが１もしくは２で
ある場合、部分式（１．０．０）に示される複素環基の窒素原子に結合する１つ
もしくは２つの置換基Ｒ12 bが存在する。置換基Ｒ12 bは、水素；（Ｃ1−Ｃ4）ア
ルキル；（Ｃ1−Ｃ4）アルケニル；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ；（Ｃ3−Ｃ7）シク
ロアルキル；及びフェニルからなる群より独立に選択され：ここで、該アルキル
、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル及びフェニルは０ないし２つの置換
基Ｒ9で置換され、Ｒ9は上で定義されるＲ９におけるものと、それらから独立に
選択されることを除いて、同じ意味を有する。
【００６５】 部分式（１．０．１）：
【００６６】
【化６７】
【００６７】 で表される基は、単環式複素環基、又は該単環式複素環基を含む二環式ベンゾ融
合環系を表し、ここで、該複素環基は合計で５つもしくは６つのメンバーを含み
、該メンバーの１つもしくは２つは窒素であり、任意の第２窒素の存在は“［Ｎ
］”で表され；ここで、該複素環基又は環系はピロリル；ピラゾリル；イミダゾ
リル；ピリジニル；ピラジニル；ピリミジニル；ピリダジニル；ピペラジニル；
インドリル；インダゾリニル；ベンズイミダゾリル；キノリニル；イソ−キノリ
ニル；及びキナゾリニルから選択される。
【００６８】 部分式（１．０．０）のＮ含有複素環部分は、部分式（１．０．４）ないし（
１．０．１０）（包括的）で表される以下のＲegionαの好ましい実施態様の幾
つかを生じる：
【００６９】
【化６８】
【００７０】 （Ａ２の下での）Ｎ含有複素環式フェニルメチレン部分のさらなる群は、部分
式（１．１．０）内の幾つかの下位属（subgeneric）群を含む：
【００７１】
【化６９】
【００７２】 ここで、記号“*”；Ｒ5；Ｒ6；Ｒ7；Ｒ8；ｊ及びｍは上で定義される通りで
あり； 並びに、Ｒ13 aは、水素；Ｆ；Ｃｌ；−ＣＯ2Ｒ4；オキソ；−ＯＨ；ＣＮ；Ｎ
Ｈ2；ＮＨ（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；Ｎ（Ｃ1−Ｃ2）ジアルキル；−ＣＦ3；（Ｃ1
−Ｃ4）アルキル；（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ；（Ｃ3−
Ｃ7）シクロアルキル；及びフェニルからなる群より選択されるメンバーであり
；ここで、該アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル及びフェニル
は０ないし２つの置換基Ｒ11で置換され、Ｒ11は、Ｆ；Ｃｌ；−ＣＯ2Ｒ4；−Ｏ
Ｈ；−ＣＮ；−ＣＯＮＲ4 aＲ4 b；−ＮＲ4 aＲ4 b；−ＮＲ4 aＣ（＝Ｏ）Ｒ4 b；−Ｎ
Ｒ4 aＣ（＝Ｏ）ＯＲ4 b；−ＮＲ4 aＳ（＝Ｏ）pＲ4 b；−Ｓ（＝Ｏ）pＮＲ4 aＲ4 b；
ジメチルを含む（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、及び（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシからなる群
より独立に選択されるメンバーであり、ここで該アルキル及びアルコキシは、各
々独立に、Ｆ及びＣｌ；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシカルボニル；（Ｃ1−Ｃ2）アル
キルカルボニル；並びに（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニルオキシから選択される
０ないし３つの置換基で置換され；並びに、Ｒ13 bは、水素；（Ｃ1−Ｃ4）アル
キル；（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ；（Ｃ3−Ｃ7）シクロ
アルキル；Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；Ｓ（＝Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
ル；及びフェニルからなる群より選択され；ここで、該アルキル、アルケニル、
アルコキシ、シクロアルキル及びフェニルは０ないし２つの置換基Ｒ11で置換さ
れ、Ｒ11は上と同じ意味を、それらから独立に選択されることを除いて、有する
。
【００７３】 部分式（１．１．１）：
【００７４】
【化７０】
【００７５】 の部分は、とりわけ、合計で５つのメンバーを含む単環式複素環基であって、該
メンバーの１つが窒素であり、かつＱがＯ及びＳから選択される単環式複素環基
を表す。
【００７６】 この複素環基は、オキサゾリル；オキザゾリジニル；イソキサゾリル；チアゾ
リル；チアゾリジニル；イソ−チアゾリル；モルホリニル及びチアモルホリニル
からなる群より選択することができる。
【００７７】 部分式（１．１．１）の基を含む部分式（１．１．０）の部分は、部分式（１
．１．３）ないし（１．１．９）で表される以下のＲegionαの好ましい実施態
様を生じる：
【００７８】
【化７１】
【００７９】 代わりの好ましい実施態様においては、複素環基をトリアゾリル；トリアジニ
ル；テトラゾリル；オキサジアゾリル；及びチアジアゾリルからなる群より選択
することができる。
【００８０】 さらに好ましいＲegionαの実施態様は部分式（１．１．２０）ないし（１．
１．２４）（包括的）で表される：
【００８１】
【化７２】
【００８２】 （Ｂの下での）そのＲegionα部分の別のクラスは、以下により詳細に説明さ
れるように、幾つかの基から独立に選択することができる（置換）−アミド−ア
リールもしくは−ヘテロシクリル部分である。
【００８３】 Ｒegionαの（置換）−アミド−アリールもしくは−ヘテロシクリル部分の第
１のそのようなクラスは、部分式（２．０．０）で表されるように、その基のア
ミド−アリールもしくは−ヘテロシクリル 部分がアルキル−、アルケニル−、
又はアルキニルで置換されているものである。
【００８４】
【化７３】
【００８５】 ここで、記号“*”並びにＲ4及びＲ6；並びにＡのさらなる定義におけるｍ、
Ｒ7及びＲ8は、上記置換基の全てが独立に選択されることを除いて、上記部分式
において定義される通りである。
【００８６】 部分式（２．０．０）における部分Ａは、以下で論じられるように、幾つかの
異なるクラスの部分からなる群より独立に選択されるメンバーである。部分式（
２．０．３）で表される第１のクラスが本発明の好ましい実施態様である。
【００８７】
【化７４】
【００８８】 ここで、記号Ｒ7；Ｒ8及びｍは、上述の置換基の全てがさらに上の部分式にお
けるそれらの選択には関わりなく選択されることを除いて、該さらに上の部分に
おいて定義される通りであり；かつ記号“*”は部分式（２．０．０）の他の残
りの部分への部分Ａの結合点を示す。
【００８９】 部分Ａのさらなる実施態様は部分式（２．０．４）及び（２．０．５）で表さ
れる。部分式（２．０．４）は以下の通りであり：
【００９０】
【化７５】
【００９１】 これは、ピロリル；ピラゾリル；イミダゾリル；ピリジニル；ピラジニル；及
びピリミジニルからなる群より選択される単環式複素環基を表わす。部分式（２
．０．３）の部分において、記号Ｒ12 a及びＲ12 b、並びにそれらの存在を決定す
る下付き文字“ｊ”は、“ｊ”が０もしくは１であり、かつ上記置換基の全てが
さらに上のそれらの選択に関わりなく選択されることを除いて、さらに上の部分
式において定義される通りであり；かつ記号“*”は部分式（２．０．０）の他
の残りの部分への部分Ａの結合点を示すことに注意されたい。
【００９２】 部分Ａのさらなる実施態様は部分式（２．０．５）で表される。
【００９３】
【化７６】
【００９４】 これは、合計で５つのメンバーを含む単環式ヘテロ芳香族基であって、該メン
バーの１つは窒素であり、かつＱはＯ及びＳから選択され、該Ｓはスルホネート
形態、−Ｓ（＝Ｏ）2であってもよい単環式へテロ芳香族基を表す。該複素環基
は、オキサゾリル；イソキザゾリル；チアゾリル；及びイソ−チアゾリル；トリ
アゾリル；トリアジニル；テトラゾリル；オキサジアゾリル；及びチアジアゾリ
ルからなる群より選択することができる。記号Ｒ13 a及びＲ13 b、並びにそれらの
存在を決定する下付き文字“ｊ”が、“ｊ”が０もしくは１であり、かつ上記置
換基の全てがさらに上の部分式におけるそれらの選択に関わりなく選択されるこ
とを除いて、さらに上の部分式において定義される通りであり；かつ記号“*”
は部分式（２．０．２）の他の残りの部分への部分Ａの結合点を示すことに注意
されたい。
【００９５】 基Ｒ5 aは、直接結合；−Ｃ（＝Ｏ）−：及び−Ｓ（＝Ｏ）2−から選択される
。本発明の好ましい実施態様においては、Ｒ5 aは直接結合である。しかしながら
、Ｒ5 aが−ＣＯ−又は−ＳＯ2−である場合には、直接結合であるという意味を
さらに含むように二価の部分Ｗ1が定義される。
【００９６】 部分式（２．０．０）において、Ｒ27は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ2−Ｃ6 ）アルケニル；及び（Ｃ2−Ｃ6）アルキニルからなる群より選択されるメンバー
であり；Ｒ27を構成する該アルキル、アルケニル、及びアルキニル基は０ないし
３つの置換基Ｒ28で置換されていてもよく、ここでＲ28は、Ｆ；Ｃｌ；オキソ；
ヒドロキシ；（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ
Ｒ29；−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
ル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ29Ｒ30；−ＮＲ29Ｒ30；−ＮＲ29Ｃ（＝Ｏ）Ｒ30；−ＮＲ 29 Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ30；−ＮＲ29Ｓ（＝Ｏ）pＲ30；及び−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ29Ｒ30 からなる群より選択され、ここでＲ29及びＲ30は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
ルから独立に選択される。
【００９７】 部分Ｗ1は部分式（２．０．６）ないし（２．０．１６）（包括的）の二価部
分からなる群より独立に選択されるメンバーである：
【００９８】
【化７７】
【００９９】 ここで、記号“→”は部分式（２．０．０）内の窒素原子への部分Ｗ1の結合
点を示し；かつ記号“*”は部分式（２．０．０）の残りの部分を表す部分Ｒ27
への部分Ｗ1の結合点を示し；かつＲ4は上でさらに定義される通りであるが、独
立した基準で選択され；Ｒ25及びＲ26は、各々独立に、水素；Ｆ及びＯＨから独
立に選択される０もしくは１つの置換基で置換されている（Ｃ1−Ｃ2）アルキル
；及び（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシからなる群より選択されるメンバーである。
【０１００】 架橋要素−Ｎ（Ｒ4）−Ｗ1−が幾つかの異なる官能性を代わりに構成するか、
又はそれらを含んでいてもよい。これらのうち、第１の、かつ最も好ましいもの
は、−ＮＲ4−Ｃ（＝Ｏ）−として表すことができるアミド官能性である。他の
官能性のタイプには、部分式（２．０．６）ないし（２．０．１６）の範囲内に
あるスルホンアミド及びウレイド部分が含まれる。
【０１０１】 好ましいアルキル及びアルケニル基Ｒ27には、メチル；エチル；イソ−プロピ
ル；ｔ−ブチル；及びプロペニル（アリル）が含まれる。これらのアルキル及び
アルケニル基は０ないし３つの置換基Ｒ28で置換することができる。置換基が存
在する場合、それはＦ；Ｃｌ；ＯＨ；ＣＦ3；ＣＨ3；ＯＣＨ3；ＣＮ；ＮＨ2；Ｎ
ＨＣＨ3；Ｎ（ＣＨ3）2；ＮＨＣＯＣＨ3及びＮＣＨ3（ＣＯＣＨ3）から独立に選
択される単一の置換基であることが好ましい。したがって、Ｒegionαを構成す
る、本発明の好ましい実施態様である部分式（２．０．０）の基には以下の部分
式（２．０．３０）ないし（２．０．３６）（包括的）の部分が含まれる：
【０１０２】
【化７８】
【０１０３】 Ｒegionαを構成する（置換）−アミド−アリール部分の第２のクラスは、部
分式（２．１．０）で表されるように、その基のアミド−アリール部分が−（シ
クロアルキル）又は−アルキル（シクロアルキル）で置換されているものである
。
【０１０４】
【化７９】
【０１０５】 ここで：Ａ；Ｗ1；記号“*”並びに；Ｒ4；Ｒ5 a；及びＲ6；並びにＡのさらな
る定義におけるｍ、Ｒ7及びＲ8は、上記置換基の全てがさらに上のそれらの選択
に関わりなく選択されることを除いて、さらに上の部分式に記載されるものと同
じ意味を有する。Ｒ32は、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルからなる
群より独立に選択されるメンバーであり、ここで、ｎは０、１、及び２から選択
される整数であり；ｎが０である場合、該（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルのα−炭
素原子は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルもしくはフェニルで置換されていてもよく、ここ
で該アルキルもしくはフェニルは１つ、もしくは２つのＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＨも
しくはＮＨ2で置換されていてもよく；かつｎが１もしくは２である場合、生じ
るメチレンもしくはエチレン基はＦ；Ｃｌ；ＣＮ；ＮＨ2；Ｎ（ＣＨ3）2；ＯＨ
；ＯＣＨ3；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；もしくはフェニルで置換されていてもよい
。Ｒ32を構成する基本（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基が０ないし３つの置換基Ｒ 28 で置換されていてもよく、ここでＲ28は部分式（２．０．０）の下での基Ｒ27 の置換基に関してさらに上で定義されるものと同じ意味を有するが、それらから
独立に選択されることもさらに注意されたい。
【０１０６】 Ｒ32の範囲内にある代表的なシクロアルキル及びアルキルシクロアルキルには
、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル；シクロプ
ロピルメチル；シクロブチルエチル；シクロペンチルプロプメチル；及びシクロ
ペンチルメチルが含まれる。これらのシクロアルキル及びアルキルシクロアルキ
ル基のより好ましい単一置換基には、Ｆ、Ｃｌ、及びＣＮ、特には、ＯＨ；ＯＣ
Ｈ3；及びＮＨ2が含まれる。したがって、Ｒegionαの好ましい実施態様である
部分式（２．１．０）の基には部分式（２．１．３）ないし（２．１．１０）が
含まれる。
【０１０７】
【化８０】
【０１０８】 Ｒegionαの（置換）−アミド−アリール部分の第３のクラスは、その基のア
ミド−アリール部分が部分式（２．２．０）のアリール−及びヘテロシクリル−
置換−アミド−アリール部分で置換されているものである。
【０１０９】
【化８１】
【０１１０】 ここで、Ａ；Ｗ1；記号“*”並びにＲ4；Ｒ5 a；Ｒ6；並びにＡの定義における
ｍ、Ｒ7及びＲ8は、上記置換基の全てが独立に選択されることを除いて、上述の
ものと同じ意味を有する。
【０１１１】 部分Ｒ35は、フェニル；フリル；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニ
ル；オキセタニル；チエニル；ピロリル；ピロリジニル；オキサゾリル；イソキ
サゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；イミダゾリル；イミダゾリニル；ピラ
ゾリル；ピラゾリニル；オキサジアゾリル；チアジアゾリル；トリアゾリル；ピ
リジル；ピラジニル；ピリダジニル；ピペラジニル；ピリミジニル；ピラニル；
アゼチジニル；モルホリニル；パラチアジニル；インドリル；イソインドリル；
３Ｈ−インドリル；インドリニル；ベンゾ［ｂ］フラニル；２，３−ジヒドロベ
ンゾフラニル；ベンゾチエニル；１Ｈ−インダゾリル；ベンズイミダゾリル；ベ
ンゾキサゾリル；ベンズイソキサゾリル；ベンズチアゾリル；ベンゾキサジアゾ
リル；キノリニル；イソキノリニル；フタラジニル；キナゾリニル；及びキノキ
サリニルからなる群より選択することができる。
【０１１２】 Ｒ35の好ましい意味は、フェニル；ピロリル；オキサゾリル；イミダゾリル；
ピリジニル；ピリミジニル；トリアゾリル；インドリル；ベンズイミダゾリル；
ベンゾトリアゾリル；キノリニル；チエニル；フルフリル；ベンゾフラニル；チ
アゾリル；オキサゾリル；イソキサゾリル；オキサジアゾリル；及びベンゾキサ
ゾリル；及びベンゾキサジアゾリルである。最も好ましいものは、テトラヒドロ
ピラニル；オキセタニル；アゼチジニル及びテトラヒドロフラニルである。基Ｒ 35 は３つの置換基Ｒ28で置換されていてもよく、ここで、Ｒ28は上で定義される
ものと同じ意味を有するが、独立に選択される。
【０１１３】 Ｒ35の範囲内に入る代わりのアリール及びヘテロシクリル二は、フェニル；ピ
ロリル；イミダゾリル；ピリジル；オキサゾリル；フリル；及びベンゾフラニル
が含まれる。これらの基の好ましい単一もしくは二重置換基には、−ＣＮ；−Ｆ
；−Ｃｌ；−ＣＯＮＨ2；−ＣＨ3；−ＣＦ3；及び−ＯＣＨ3が含まれる。
【０１１４】 したがって、Ｒegionαの好ましい実施態様である部分式（２．２．０）の基
には部分式（２．２．３）ないし（２．２．１４）が含まれる。
【０１１５】
【化８２】
【０１１６】 ［Ｒegionβ］は、示されるように本発明の分子の左側末端に至るものと考え
ることができ、上記Ｒegionαと下記Ｒegionγとの間の架橋要素を含む。 Ｒegionβのアルキル架橋要素は部分式（３．０．０）の部分を含む：
【０１１７】
【化８３】
【０１１８】 ここで、記号“*”は、式（Ｉ）のモジュレータ化合物のＲegionαへの部分式（
３．０．０）のアルキル架橋要素部分の結合点を表し；記号“→”は、式（Ｉ）
のモジュレータ化合物のＲegionγへの部分式（３．０．０）のアルキル架橋要
素部分の結合点を表す。置換基Ｒ40及びＲ41は、両者とも独立に、水素；ジメチ
ルを含む（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；ヒドロキシ；及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシから
なる群より選択され；ただし、Ｒ40及びＲ41の一方のみが（Ｃ1−Ｃ2）アルコキ
シもしくはヒドロキシであり得、Ｒ40及びＲ41の他方は水素及びジメチルを含む
（Ｃ1−Ｃ2）アルキルから選択される。
【０１１９】 したがって、Ｒ40及びＲ41は水素；メチル；エチル；ジメチル、すなわち、Ｒ 40 及びＲ41が結合する単一の炭素原子に結合する２つのメチル基；ヒドロキシ；
メトキシ；エトキシ；又はプロポキシであり得る。
【０１２０】 部分式（３．０．０）のアルキル架橋要素の幾つかの代表的な実施態様には、
以下の部分式（３．０．１）ないし（３．０．７）（包括的）の部分が含まれる
：
【０１２１】
【化８４】
【０１２２】 本発明のモジュレータ化合物の最も好ましい実施態様においては、Ｒ40及びＲ 41 の両者が水素であり、部分式（３．０．０）のアルキル架橋要素が非置換エチ
レンである。好ましい実施態様においては、単一のメチル、ヒドロキシ、又はメ
トキシ置換基が存在していてもよく、それが部分式（３．０．８）ないし（３．
０．１０）のもののようなアルキル架橋要素を生じる；
【０１２３】
【化８５】
【０１２４】 ［Ｒegionγ］は、部分式（４．２．０）のアザ−ビシクロ部分を含む：
【０１２５】
【化８６】
【０１２６】 ここで、“*”は、式（Ｉ）の化合物のＲegionβへの部分式（４．２．０）の
部分の結合点を表す記号であり；“→”は、Ｒegionδへの結合点を表す記号で
ある。置換基Ｒ51は存在しないか、又は（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ及び−ＣＯ2Ｒ4 （ここでＲ4は上で定義される通りである）から独立に選択される０もしくは１
つの置換基で置換されている（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；及び→Ｏからなる群より選
択されるメンバーであり；置換基Ｒ51が存在する場合、部分式（４．２．０）の
窒素原子が四級形態にあることは理解される。
【０１２７】 部分式（４．２．０）の部分におけるＷ4は架橋要素を定義し、直接結合であ
るか、又は部分式（４．２．１）ないし（４．２．６）の部分からなる群より選
択することができる；
【０１２８】
【化８７】
【０１２９】 Ｒ52は、水素；フェニル；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ及び−ＣＯ2Ｒ4（ここでＲ 4 はさらに上で定義される通りである）から独立に選択される０もしくは１つの
置換基で置換されている（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル；
−ＣＯ2Ｒ4；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシカルボニル；→Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4 aＲ 4 b ；−Ｓ（＝Ｏ）p（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；及び（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニ
ルから選択することができる。
【０１３０】 下付き文字“ｋ”、“Ｉ”及び“ｍ”は、各々、０、１、２、及び３から独立
に選択される整数である。 部分式（４．２．０）の好ましい実施態様においては、Ｒegionδへの結合点
とＲegionβへの部分式（４．２．０）の部分の窒素原子結合点との間に２つの
炭素原子が存在する。好ましくは、ｋ、Ｉ及びｍがなんであろうともこの関係が
維持される。
【０１３１】 部分式（４．２．０）の好ましい実施態様のうちに含まれるものは部分式（４
．２．１６）ないし（４．２．２７）である。破線は結合点を示す。部分式（４
．２．０）の幾つかのコンフォーマーを示す：
【０１３２】
【化８８】
【０１３３】 基Ｒ52は、水素；フェニル；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ及び−ＣＯ2Ｒ4から独立
に選択される０もしくは１つの置換基で置換されている（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；
（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル；Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ3）アルキル；Ｓ（＝Ｏ）2
（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；→Ｏ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4 aＲ4 b；−Ｓ（＝Ｏ）p（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル；及び（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニルから選択され；ここで、
Ｒ4、Ｒ4 a、及びＲ4 bはさらに上で定義される通りであるが、独立した基準で選
択される。一般には、窒素原子が非置換であり、すなわち、Ｒ52が水素であるこ
とがより好ましいが、他の好ましい実施態様にはＲ52がメチル、メチルカルボキ
シレート、メチルカルボニル、又は→Ｏであるものが含まれる。四級塩を提供す
ることもできる。
【０１３４】 置換基Ｒ51は、好ましくは存在しない。 ［Ｒegionδ］は式（Ｉ）の化合物の右側末端を構成し、上記Ｒegionγに直接
結合する。Ｒegionδは３つの異なる群：二環式複素環；置換アミド及び単環式
複素環を含み、それらの全てを以下に詳細に説明する。
【０１３５】 （Ａの下での）第１群の部分は、部分式（５．０．０）ないし（５．０．１０
）の２窒素原子含有５員複素環部分を含む：
【０１３６】
【化８９】
【０１３７】 ここで、記号“*”は、部分式（５．０．０）ないし（５．０．１０）（包括
的）の部分の各々のＲegionγへの結合点を示す。 部分式（５．０．０）ないし（５．０．１０）の複素環部分における２つの窒
素原子のうちの１つはＲ60 bないしＲ60 g、Ｒ60 k、及びＲ60 iで置換されており、
これらの置換基は、水素；−ＣＯ2Ｒ4；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4 aＲ4 b；−Ｓ（＝Ｏ） p ＮＲ4 aＲ4 b；（ここで、Ｒ4；Ｒ4 a；及びＲ4 bはさらに上で定義される通りであ
るが独立した基準で選択される）；→Ｏ；（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニル；−
（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル；−（Ｃ2
−Ｃ3）アルケニル；−（ＣＨ2）n−（フェニル）；及び−（ＣＨ2）n−（ＨＥ
Ｔ1）（ここで、ｎは０、１、及び２から選択される整数である）から選択され
；ここで、該（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、
及びＨＥＴ1基は０ないし３つの置換基Ｒ66で独立に置換されている。
【０１３８】 記号“ＨＥＴ1”は、チエニル；オキサゾリル；イソキザゾリル；チアゾリル
；イソチアゾリル；ピラゾリル；オキサジアゾリル；チアジアゾリル；トリアゾ
リル；ピリジル；ピラジニル；ピリダジニル；ピリミジニル；パラチアジニル；
及びモルホリニルからなる群より選択されるヘテロシクリル基を意味することが
意図されている。このヘテロシクリル基ＨＥＴ1は直接、又は“−（ＣＨ2）n−
”（ここで、ｎは０、１、及び２から選択される整数である）の範囲内に包含さ
れるアルキレン架橋を介して結合し得る。このヘテロシクリル基、又はＲ60基の
うちの１つを定義するアルキル、アルケニル、シクロアルキルもしくはフェニル
基が存在する場合、それが次に置換基Ｒ66で置換されていてもよい。基Ｒ66は、
−Ｆ；−Ｃｌ；−ＯＨ；−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ68；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ68Ｒ69 ；−ＮＲ68Ｒ69；−ＮＲ68Ｃ（＝Ｏ）Ｒ69；−ＮＲ68Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ69；−ＮＲ 68 Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ69；−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ68Ｒ69；ジメチルを含む（Ｃ1−Ｃ4）ア
ルキル、及び（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシからなる群より選択され、ここで該アルキ
ル及びアルコキシは、各々独立に、Ｆ及びＣｌ：（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシカルボ
ニル；（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニル；並びに（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニ
ルオキシから独立に選択される３つの置換基で置換されている。次に、置換基Ｒ 68 及びＲ69は、水素及び（Ｃ1−Ｃ2）アルキルから選択される。最も好ましい式
（Ｉ）の化合物においては、これらの窒素原子は水素又はメチルのいずれかで置
換されている。
【０１３９】 残りの置換基Ｒ61 a；Ｒ61 d；Ｒ61 e；Ｒ61 hないしＲ61 i、Ｒ64 aないしＲ64 i、
Ｒ65 aないしＲ65 c、及びＲ65 gないしＲ65 iは、各々独立に、水素；ＯＨ；ＣＦ3
；−ＣＮ；−（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ4；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4 a Ｒ4 b；−ＮＲ4 aＲ4 b；−ＮＲ4 aＣ（＝Ｏ）Ｒ4 b；−ＮＲ4 aＣ（＝Ｏ）ＯＲ4 b；
−ＮＲ4 aＳ（＝Ｏ）pＲ4 b；及び−Ｓ（＝Ｏ）pＮＲ4 aＲ4 b（ここで、Ｒ4；Ｒ4 a
；及びＲ4 bはさらに上で定義される通りである）；−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；−
（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル；−（Ｃ2−Ｃ3）アルケニル；−（Ｃ
Ｈ2）n−（フェニル）；及び−（ＣＨ2）n−（ＨＥＴ1）（ここで、ｎは０、１
、及び２から選択される整数であり、ＨＥＴ1は、可能な置換基を含めて、上で
定義される通りである）からなる群より選択される。
【０１４０】 したがって、上述の通りに置換されていてもよい部分式（５．０．０）ないし
（５．０．１０）の単環式複素環部分の好ましい実施態様には、部分式（５．０
．１５）ないし（５．０．３０）が含まれる：
【０１４１】
【化９０】
【０１４２】 部分式（５．０．０）ないし（５．０．１０）の下での部分の好ましいサブク
ラスは、Ｒ64 aないしＲ64 c、Ｒ64 gないしＲ64 i、Ｒ65 aないしＲ65 c、及びＲ65 g
ないしＲ65 iが、同じ下付き文字で命名される対をまとめて考えて、部分式（５
．０．０）ないし（５．０．１０）の部分の残りの部分と共に、ベンズイミダゾ
リル；プリニル、すなわち、イミダゾピリミジニル；又はイミダゾピリジニルを
含む融合二環式環系を形成するものである。上記融合二環式環系は、Ｆ；Ｃｌ；
オキソ；−ＯＨ；−ＣＮ；（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；−ＣＦ3；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6 8 ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ68Ｒ69；−ＮＲ68Ｒ69；−ＮＲ68Ｃ（＝Ｏ）Ｒ69；−ＮＲ6 8 Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ69；−ＮＲ68Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ69：及び−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ68Ｒ69
から選択される３つまでの置換基Ｒ66で置換されていてもよく、ここで、Ｒ68及
びＲ69は、各々、水素及び（Ｃ1−Ｃ2）アルキルから選択される。
【０１４３】 部分式（５．０．０）ないし（５．０．１０）の下でのこのタイプの部分の好
ましい実施態様を以下の部分式（５．０．３５）ないし（５．０．４７）に示す
。
【０１４４】
【化９１】
【０１４５】 式（Ｉ）の化合物のＲegionδを定義する（Ｂ．の下での）別のクラスの部分
は、アルキル−、シクロアルキル−、及びアルケニル置換基；並びにアリール及
びヘテロシクリル置換基からなるサブクラスを含む（置換）−アミド、カルバメ
ート又は尿素である。第１のサブクラスは部分式（５．１．０）の部分を含む：
【０１４６】
【化９２】
【０１４７】 ここで、記号“*”はさらに上で定義されるものと同じ意味を有し；Ｒ73は、
水素又は（Ｃ1−Ｃ2）アルキルであり；並びにＷ5は、部分式（５．１．１）な
いし（５．１．１２）（包括的）の部分からなる群より選択される：
【０１４８】
【化９３】
【０１４９】 ここで、記号“→”は部分式（５．１．０）内の窒素原子への、部分式（５．
１．１）ないし（５．１．１２）で表される部分Ｗ5の結合点を示し、かつ記号
“*”はＲ77への部分Ｗ5の結合点を示す。置換基Ｒ74及びＲ75は、水素；ＯＨ及
び（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシから独立に選択される０もしくは１つの置換基で置換
されている（Ｃ1−Ｃ2）アルキルから独立に選択される。
【０１５０】 基Ｒ77は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；及び−（ＣＨ2
）n−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（ここで、ｎは０、１、もしくは２である）
から選択することができ；ここで、該アルキル、アルケニル、及びシクロアルキ
ル基は、０ないし３つの置換基Ｒ78で置換され、Ｒ78は、オキソ；−ＯＨ；（Ｃ 1 −Ｃ2）アルキル；（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ；−ＣＦ3；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ79；
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ79Ｒ80；−ＮＲ79Ｒ80；−ＮＲ79Ｃ（＝Ｏ）Ｒ80；−ＮＲ79Ｃ
（＝Ｏ）ＯＲ80：−ＮＲ79Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ80；及び−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ79Ｒ80から
選択され、ここで、Ｒ79及びＲ80は、各々、水素又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであ
る。
【０１５１】 式５．１．０の好ましい基には尿素及びアミドが含まれる。カルバメートが最
も好ましい。 部分Ｒ77を含むアルキル及びアルケニル基には、好ましくは、メチル；エチル
；イソ−プロピル；ｔ−ブチル；及びプロペニル（アリル）のような基が含まれ
る。これらのアルキル及びアルケニル基は０ないし３つの上記置換基Ｒ78で置換
される。置換基が存在する場合、それが−ＯＨ；−ＣＦ3；−ＣＨ3；−ＯＣＨ3
；及び−ＮＨ2から選択される単一の置換基であることが好ましい。したがって
、Ｒegionδの好ましい実施態様である部分式（５．１．０）の基には、部分式
（５．１．１５）ないし（５．１．２２）が含まれる：
【０１５２】
【化９４】
【０１５３】 Ｒegionδを定義する（置換）−アミド、カルバメート、又は尿素部分の別の
サブクラスはアリール及びヘテロシクリル置換基を含む。この第２のサブクラス
は部分式（５．２．０）の部分を含む：
【０１５４】
【化９５】
【０１５５】 ここで、記号“*”；Ｒ73；及びＷ5は、上記部分式（５．１．０）の定義の下
にあるものと同じ意味を有し；かつＷ5の下で記号“*”は式（５．１．０）の下
で定義される通りである。基Ｒ82は、フェニル；シンノリニル；フリル；チエニ
ル；ピロリル；オキサゾリル；イソキサゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；
イミダゾリル；イミダゾリニル；ピラゾリル；ピラゾリニル；オキサジアゾリル
；チアジアゾリル；トリアゾリル；ピリジル；ピラジニル；ピリダジニル；ピリ
ミジニル；パラチアジニル；インドリル；イソインドリル；インドリニル；ベン
ゾ［ｂ］フラニル；２，３−ジヒドロベンゾフラニル；ベンゾ［ｂ］チオフェニ
ル；１Ｈ−インダゾリル；ベンズイミダゾリル；ベンズチアゾリル；キノリニル
；イソキノリニル；フタラジニル；キナゾリニル；及びキノキサリニルから選択
される。Ｒ82を構成するアリール又はヘテロシクリル基は０ないし３つの置換基
Ｒ78で置換されていてもよく、Ｒ78は上で定義されるものと同じ意味を有する。
したがって、本発明の化合物の好ましい実施態様には、部分式（５．２．１）な
いし（５．２．１０）が含まれる：
【０１５６】
【化９６】
【０１５７】 式（Ｉ）の化合物のＲegionδを定義する（Ｃ．の下での）別のクラスの部分
は（置換）−ヘテロシクリル部分の２つのサブクラスを含む。そのようなヘテロ
シクリル部分の（Ｃ．２．の下での）第１のサブクラスは部分式（５．３．０）
のものから選択される：
【０１５８】
【化９７】
【０１５９】 ここで、記号“*”はＲegionγへの部分式（５．３．０）の結合点を示し；Ｑ
はＮ、ＯもしくはＳであり；かつＲ90 a及びＲ90 bは、水素、−（Ｃ1−Ｃ2）アル
キルカルボニル；−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ7）シクロ
アルキル；−（Ｃ2−Ｃ3）アルケニル；−（ＣＨ2）n−（フェニル）；及び−（
ＣＨ2）n−（ＨＥＴ2）（ここで、ｎは０、１、及び２から選択される整数であ
る）からなる群より独立に選択される。さらに、ｊは上記と同じ意味を有するが
、独立に選択される。ｊが０であることがより好ましく、その場合Ｒ90 b置換基
は存在しない。しかしながら、本発明の好ましい実施態様には、ｊが１であり、
かつＲ90 bがメチルであるものも含まれる。
【０１６０】 ヘテロシクリル基ＨＥＴ2は、チエニル；オキサゾリル；イソキサゾリル；チ
アゾリル；イソチアゾリル；ピラゾリル；オキサジアゾリル；チアジアゾリル；
トリアゾリル；ピリジル；ピラジニル；ピリダジニル；ピリミジニル；パラチア
ジニル；モルホリニルからなる群より選択することができる。
【０１６１】 上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、及びヘテロシクリル
基は３つまでの置換基Ｒ91で置換されていてもよく、Ｒ91は、Ｆ及びＣｌ；（Ｃ 1 −Ｃ2）アルコキシカルボニル；（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニル；並びに（Ｃ 1 −Ｃ2）アルキルカルボニルオキシから独立に選択される１つないし３つの置換
基で各々置換されているＦ；Ｃｌ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ93；−ＯＨ；−ＣＮ；Ｃ（
＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；Ｓ（＝Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；−ＣＯＮＲ9 3 Ｒ94；−ＮＲ93Ｒ94−；−ＮＲ93Ｃ（＝Ｏ）Ｒ94；−ＮＲ93Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ94
：−ＮＲ93Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ94；−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ93Ｒ94；ジメチルを含む（Ｃ1
−Ｃ4）アルキル、及び（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシからなる群より独立に選択され
、ここで、Ｒ93及びＲ94は、各々、水素；及び（Ｃ1−Ｃ2）アルキルからなる群
より独立に選択されるメンバーである。
【０１６２】 部分式（５．３．０）の部分の一部を構成する複素環基は、２つ以上のＮ、Ｏ
もしくはＳを含む５員単環式基、例えば、オキサゾリル；イソキサゾリル；チア
ゾリル；イソ−チアゾリル；トリアゾリル；トリアジニル；テトラゾリル；オキ
サジアゾリル；及びチアジアゾリルであり得る。
【０１６３】 好ましい実施態様には式（５．３．５）ないし（５．３．９）が含まれる：
【０１６４】
【化９８】
【０１６５】 したがって、部分式（５．３．１５）ないし（５．３．２６）によって表され
るように、以下が部分式（５．３．０）にしたがってＲegionδを定義する部分
を含む本発明の化合物の好ましい実施態様である：
【０１６６】
【化９９】
【０１６７】 Ｒegionδを定義する（Ｃ．２．の下での）部分の第２のサブクラスは部分式
（５．４．０）のものから選択することができる：
【０１６８】
【化１００】
【０１６９】 ここで、Ｑ、Ｒ90 a及びＲ90 bは上で定義されるものと同じ意味を有するが、独
立に選択される この複素環基は、窒素原子が結合点であることを除いて、式５．３．０におけ
るものと同じであり得る。したがって、式（５．４．５）ないし（５．４．８）
が生じる：
【０１７０】
【化１０１】
【０１７１】 以下のＲegionδの好ましい実施態様は部分式（５．４．１０）ないし（５．
４．１７）で表される：
【０１７２】
【化１０２】
【０１７３】 本発明の化合物は、酸、エステル、又は他の化学的誘導体の形態で用いること
ができる。それらの化合物を、当業者に公知の手順に従って様々な有機及び無機
酸及び塩基から誘導される薬学的に許容し得る塩の形態で用いることも本発明の
範囲内にある。「薬学的に許容し得る塩」という表現は、ここで用いられる場合
、塩の形態で用いられる式（Ｉ）の化合物を含む活性成分を、特にはその塩形態
がその活性成分の遊離形態又は他の従来開示される塩形態と比較してその活性成
分に改善された薬物動態特性を付与する場合に、意味することが意図されている
。
【０１７４】 前記活性成分の薬学的に許容し得る塩の形態は、その活性成分にそれが以前は
有していなかった望ましい薬物動態特性を最初に付与することもあり、体内での
その治療活性について前記活性成分の薬物動力学に肯定的に影響を及ぼすことさ
えあり得る。
【０１７５】 有利に作用し得る前記活性成分の薬物動態特性には、例えば、前記活性成分が
細胞膜を横切って輸送され、次いで前記活性成分の吸収、分配、生体内変換又は
排泄に直接かつ肯定的に作用し得る様式が含まれる。医薬組成物の投与経路が重
要ではあるが、様々な解剖学的、生理学的及び病理学的因子がバイオアベイラビ
リティに決定的に影響を及ぼすことがある。前記活性成分の溶解度は、通常、用
いられるそれらの特定の塩形態の特徴に依存する。さらに、水溶液が治療を受け
る患者の体内への活性成分の最も迅速な吸収をもたらすことができ、これに対し
て、脂質溶液及び懸濁液に加えて固体剤形は迅速性に劣る吸収を生じることがあ
る。前記活性成分の経口摂取が安全性、利便性、及び経済性の理由から最も好ま
しい投与経路であるが、そのような経口剤形の吸収は極性のような物理的な特徴
、消化管粘膜の刺激によって生じる嘔吐、消化酵素及び低ｐＨによる破壊、食物
もしくは他の薬物の存在下における異常な吸収もしくは推進、並びに粘膜、腸管
内菌叢、もしくは肝臓の酵素による代謝によって悪影響を受ける可能性がある。
前記活性成分を異なる薬学的に許容し得る塩形態に配合することが、経口剤形の
吸収が遭遇する上記問題の１つ以上を克服又は軽減する上で有効であることがあ
る。
【０１７６】 公知の薬学的に許容し得る塩には、これらに限定されるものではないが、酢酸
塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、ベシル酸塩（besylate）、十硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウ
ノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコ
ン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタノエ
ート、グルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタ
ノエート、ヘキサノエート、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩
、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネ
ート、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスル
ホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペク
チネート、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ホスホン酸塩、ピクリン酸
塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリ
ン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩
、チオリンゴ酸塩、トシレート、及びウンデカン酸塩が含まれる。
【０１７７】 本発明の化合物の塩基塩には、これらに限定されるものではないが、アンモニ
ウム塩；アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム及びカリウム；アルカリ土類金属
塩、例えば、カルシウム及びマグネシウム；有機塩基、例えば、ジシクロヘキシ
ルアミン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス−（ヒドロキシメ
チル）−メチルアミン（トロメタミン）との塩、及びアミノ酸、例えば、アルギ
ニン、リジン等との塩が含まれる。塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物は、
（Ｃ1−Ｃ4）アルキルハロゲン化物、例えば、メチル、エチル、イソ−プロピル
及びｔｅｒｔ−ブチル塩化物、臭化物及びヨウ化物；硫酸ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
ル、例えば、硫酸ジメチル、ジエチル及びジアミル；（Ｃ10−Ｃ18）アルキルハ
ロゲン化物、例えば、デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル
塩化物、臭化物及びヨウ化物；並びにアリール−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルハロゲン
化物、例えば、ベンジル塩化物及びフェネチル臭化物で四級化することができる
。このような塩は、本発明の水溶性及び油溶性化合物の調製を可能にする。
【０１７８】 上記製薬用塩のうち、好ましいものには、これらに限定されるものではないが
、酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸
塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、、マンデル酸塩、メグ
ルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム
、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、
トシレート、及びトロメタミンが含まれる。
【０１７９】 本発明の化合物がそのような薬学的に許容し得る塩を形成可能な基を２つ以上
含む場合、多重塩形態が本発明の範囲に含まれる。典型的な多重塩形態の例には
、これらに限定されるものではないが、重酒石酸塩、二酢酸塩、ジフマル酸塩、
ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウム、及び三塩酸塩が含まれる。
【０１８０】 本発明の化合物は単独で投与することができるが、一般には、意図する投与経
路及び標準的な医薬実務に関して選択される、１種類以上の適切な医薬賦形剤、
希釈剤又は担体と混合して投与される。
【０１８１】 例えば、式（Ｉ）の化合物は、香味料又は着色料を含んでいてもよい、即時又
は制御放出用途の錠剤、カプセル、丸剤（ovules）、エリキシル、溶液又は懸濁
液の形態で経口又は舌下に投与することができる。
【０１８２】 このような錠剤は賦形剤、例えば、微結晶セルロース、ラクトース、クエン酸
ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム及びグリシン、崩壊剤、例え
ば、デンプン（好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモもしくはタピオカデンプ
ン）、アルギン酸及び特定の複合ケイ酸塩、並びに造粒結合剤、例えば、ポリビ
ニルピロリドン、ショ糖、ゼラチン及びアラビアゴムを含み得る。加えて、滑沢
剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクを
含めることができる。
【０１８３】 類似のタイプの固体組成物をゼラチンカプセルにおける充填剤として用いるこ
ともできる。これに関して好ましい賦形剤には、ラクトース、すなわち乳糖に加
えて、高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁液及び／又はエリ
キシルについては、式（Ｉ）の化合物を様々な甘味料又は香味料、着色材料又は
色素と、乳化剤及び／又は懸濁剤と、並びに希釈剤、例えば、水、エタノール、
プロピレングリコール及びグリセリンと、並びにそれらの組み合わせと組み合わ
せることができる。
【０１８４】 式（Ｉ）の化合物は非経口的に、例えば、静脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳
室内、胸骨内（intrasternally）、頭蓋内、筋肉内もしくは皮下に注射すること
もでき、又は吸入技術によって投与することもできる。これらは、無菌の水溶液
であって、他の物質、例えば、その溶液を血液と等張とするのに十分な塩もしく
はグルコースを含有していてもよい無菌水溶液の形態で最良に用いられる。これ
らの水溶液は、必要であるならば、適切に（好ましくは、３ないし９のｐＨに）
緩衝されているべきである。無菌条件下での適切な非経口製剤の調製は、当業者
に公知の標準的な医薬技術によって容易に達成される。
【０１８５】 ヒト患者への経口及び非経口投与については、式（Ｉ）の化合物の１日投与量
レベルは、通常、１マイクログラム／ｋｇないし２５ｍｇ／ｋｇ（単一もしくは
分割用量で）である。
【０１８６】 したがって、式（Ｉ）の化合物の錠剤又はカプセルは、適切であるように、一
度に１つもしくは２つ以上投与するのに０．０５ｍｇないし１．０ｇの活性成分
を含むことができる。医師は、あらゆる場面において、あらゆる個々の患者に最
も適する実際の投与量を決定し、それは特定の患者の年齢、体重及び応答に従っ
て変化する。上記投与量は平均的な場合の例である。もちろん、より高い、もし
くはより低い投与量範囲に利点がある個々の場合が存在する可能性があり、その
ようなものも本発明の範囲内にある。
【０１８７】 式（Ｉ）の化合物は鼻腔内に、又は吸入によって投与することもでき、乾燥粉
末吸入器の形態で、又は適切な噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、ト
リクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアル
カン、例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ １３４ａ）、
二酸化炭素もしくは他の適切な気体を用いる加圧容器もしくは噴霧器からのエア
ロゾル噴霧の形で都合よく送達される。加圧エアロゾルの場合、投与単位は弁を
付与して秤量された量を送達することによって決定することができる。加圧容器
又は噴霧器は、活性化合物の溶液又は懸濁液を、例えば、エタノール及び噴霧剤
の混合液を溶媒として用いて収容することができ、潤滑剤、例えば、ソルビタン
トリオレエートをさらに収容することもできる。吸入器又は吹き入れ器において
用いるためのカプセル及びカートリッジ（例えば、ゼラチン製）は、式（Ｉ）の
化合物及び適切な粉末基剤、例えば、ラクトースもしくはデンプンの粉末混合物
を含むように配合することができる。
【０１８８】 乾燥粉末製剤のエアロゾルは、好ましくは、各々の秤量された用量、すなわち
「パフ（puff）」が２０μｇないし２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を患者に送達す
るために含むように手配する。エアロゾルでの１日用量の全体は２０μｇないし
２０ｍｇの範囲にあり、これは単一用量で、又は、より一般的には、１日を通し
て分割した用量で投与することができる。
【０１８９】 その代わりに、式（Ｉ）の化合物を座剤もしくはペッサリーの形態で投与する
ことができ、又はローション、溶液、クリーム、軟膏もしくは粉剤の形態で局所
塗布することができる。また、式（Ｉ）の化合物は皮膚パッチを用いることによ
って経皮投与することもできる。特には眼の神経学的障害を治療するため、眼経
路によって投与することもできる。
【０１９０】 眼の用途については、これらの化合物を等張性ｐＨ調整無菌生理食塩水中の微
粒子化懸濁液として、又は、好ましくは、等張性ｐＨ調整無菌生理食塩水中の溶
液として、場合によっては保存料、例えば、塩化ベンジルアルコニウムと組み合
わせて配合することができる。その代わりに、軟膏、例えば、ワセリン中に配合
することもできる。
【０１９１】 皮膚への局所塗布については、式（Ｉ）の化合物を、例えば以下のもののうち
の１つ以上との混合物中に、懸濁もしくは溶解した活性化合物を含む適切な軟膏
として配合することができる：鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレ
ングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス
及び水。その代わりに、例えば以下のもののうちの１つ以上の混合物中に、懸濁
もしくは溶解した適切なローション又はクリームとして配合することができる：
鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、液体パラフィ
ン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、
２−オクチルドデカノール、ベニルアルコール及び水。
【０１９２】 式（Ｉ）の化合物は、ここでは、ＣＣＲ５ケモカイン受容体活性並びにその結
果としての、又はそれに関連する、ＣＣＲ５受容体及びそのリガンドが引き続い
て介在する病原性プロセスの調節が可能となるように生物学的活性を有するもの
として説明される。「ＣＣＲ５ケモカイン受容体活性の調節」という表現は、こ
こで用いられる場合、ＣＣＲ５ケモカイン受容体及びそれらのリガンドが関与す
る基本的な生理学的プロセス及び媒体の操作に言及することが意図される。それ
らが見出される特定の患者のあらゆる組織における、及びそれらが位置する組織
を構成する細胞のあらゆる成分中、もしくはその表面上の、全てのタイプ及びサ
ブタイプのＣＣＲ５受容体がこの意図する意味の範囲内に含まれる。最も一般的
には、ＣＣＲ５受容体は探求のような特定の細胞型の細胞膜上に位置する。ＣＣ
Ｒ５受容体は、それらが自然に結合する様々な内在性リガンドと共に、重要な細
胞及び組織機能を制御するシグナル伝達経路に、それらの細胞及び組織内外への
ケモカインのような作用物質の移動に対して発揮される作用によって関与し、か
つそれらを規定する。
【０１９３】 ＣＣＲ５受容体及びそれらのリガンドの基本的機能は幾つかの方法で調節する
ことができ、本発明の範囲は、その点について、いかなる特定の既存もしくは仮
定経路もしくはプロセスにも限定されるものではない。したがって、治療を受け
る患者に導入される合成的に誘導されたモジュレータ、例えば、ここに記載され
る式（Ｉ）の化合物の使用がＣＣＲ５ケモカイン受容体活性の調節の意図する意
味のうちに含まれる。これらの外来性作用物質は、天然リガンドが置き換えられ
、かつそれら本来の機能が途絶される競合結合のような公知の機構によってＣＣ
Ｒ５受容体活性を調節することができる。しかしながら、本発明はそのような特
定の作用機構又は様式のいかなるものにも限定されるものではない。したがって
、「調節」は、ここで用いられる場合、好ましくはアンタゴニズムを、しかしな
がらアゴニズム、部分的アンタゴニズム及び／又は部分的アゴニズムをも包含す
ることが意図される。それに対応して、「治療上有効な量」という用語は、求め
られる組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する主題化合物
の量を意味する。
【０１９４】 本明細書における「患者」という用語は、特にはヒトを指す。しかしながら、
本発明の化合物、方法及び医薬組成物は動物の治療において用いることができる
。
【０１９５】 さらに本発明の範囲内に含まれるものは、ＣＣＲ５ケモカイン受容体活性、並
びにその結果としての、又はそれに関連する、ＣＣＲ５受容体及びそのリガンド
が引き続いて介在する病原性プロセスの調節が可能となるように生物学的活性を
有する式（Ｉ）の化合物の代謝物又は残基である。ひとたび合成されると、本発
明による式（Ｉ）の化合物の活性及び特異性を調節するＣＣＲ５ケモカイン受容
体を、以下でさらに詳細に説明されるイン・ビトロ及びイン・ビボアッセイを用
いて決定することができる。
【０１９６】 式（Ｉ）の化合物の望ましい生物学的活性を、この化合物の既存の生物学的特
性を増強し、この化合物の既存の生物学的活性に対する選択性を改善し、又は既
存の生物学的活性にさらに望ましい生物学的活性を加える適切な官能性をそれら
に付与することよって改善することもできる。そのような修飾は当該技術分野に
おいて公知であり、式（Ｉ）の化合物の、所定の生物学的系、例えば、血液、リ
ンパ系、及び中枢神経系への生物学的侵入の増加；経口利用能の増加；注射によ
る投与を可能にする溶解度の増加；代謝の変更；並びに排出速度の変更が含まれ
る。
【０１９７】 患者に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む本発明の治療
方法により、ここに記載されるＣＣＲ５ケモカイン受容体活性の調節が介在し、
又はそれに関連する患者の疾患及び状態を治療又は予防することに加えて、その
患者におけるそれらの結果に有利に影響を及ぼすのに有効な式（Ｉ）の化合物の
投与量及び用量率は、様々な因子、例えば、活性成分の性質、患者のサイズ、治
療目的、治療する病理の性質、用いられる具体的な医薬組成物、患者が受ける可
能性がある同時治療、並びに治療する医師の観察及び決定に依存する。
【０１９８】 しかしながら、一般には、患者に投与される式（Ｉ）の化合物の有効治療用量
は、毎日約１０μｇ（０．０１ｍｇ）／体重ｋｇないし約６０．０ｍｇ／体重ｋ
ｇ、好ましくは毎日約１００μｇ（０．１ｍｇ）／体重ｋｇないし約１０ｍｇ／
体重ｋｇ、より好ましくは毎日約１．０ｍｇ／体重ｋｇないし約６．０ｍｇ／体
重ｋｇ、最も好ましくは毎日約２．０ｍｇ／体重ｋｇないし約４．０ｍｇ／体重
ｋｇの式（Ｉ）の活性成分である。
【０１９９】 活性成分としての本発明の化合物に加えて、追加の治療薬及び活性成分の同時
投与、及びそれを含有する組成物を含む実施態様が本発明の範囲内に含まれる。
しばしば組み合わせ治療と呼ばれるこのような多重薬物療法は、ＣＣＲ５ケモカ
イン受容体の調節が介在し、又はそれに関連する疾患又は状態のいずれか、特に
は、ヒト免疫不全症ウイルスＨＩＶによる感染の治療及び予防において用いるこ
とができる。このような治療薬の組み合わせの使用は、治療を必要とする患者又
はそのような患者になる危険がある者の体内でのヒト免疫不全症ウイルスＨＩＶ
、及び関連病原性レトロウイルスの感染及び増殖の治療及び予防に関して特に適
切である。このようなレトロウイルス病原体の、その患者に施されているあらゆ
る単独治療に耐性の株に比較的短期間で進化する能力は、技術文献において公知
である。
【０２００】 式（Ｉ）のＣＣＲ５ケモカイン受容体調節化合物に加えて活性成分の使用を必
要とすることがある治療有効性の必要条件に加えて、補助治療に相当し、すなわ
ち、本発明のＣＣＲ５ケモカイン受容体調節化合物によって果たされる機能を補
完及び補充する、活性成分を含む薬物の組み合わせの使用を強制もしくは強く推
奨するさらなる根拠が存在し得る。補助処置のために用いられるこのような補足
治療薬には、ＣＣＲ５ケモカイン受容体調節が介在し、又はそれに関連する疾患
又は状態を直接治療又は予防する代わりに、基本的な、もしくは下層をなすＣＣ
Ｒ５ケモカイン受容体調節疾患もしくは状態から直接生じ、又はそれに間接的に
付随する疾患もしくは状態を治療する薬物が含まれる。例えば、基本的なＣＣＲ
５ケモカイン受容体調節疾患もしくは状態がＨＩＶ感染及び増殖である場合、日
和見感染、新生物、及び治療する患者の免疫無防備状態の結果として生じる他の
状態を治療することが必要であり、又は少なくとも望ましいものであり得る。例
えば、免疫刺激をもたらすため、又は初期の基本的ＨＩＶ感染に伴う痛み及び炎
症を治療するため、他の活性作用物質を式（Ｉ）の化合物と共に用いることがで
きる。
【０２０１】 したがって、本発明の治療方法及び医薬組成物は式（Ｉ）の化合物を単独治療
の形態で用いることができるが、それらの方法及び組成物は、１種類以上の式（
Ｉ）の化合物を１種類以上の既知治療薬、例えば、ここでさらに詳細に説明され
るものと組み合わせて同時投与する多重治療の形態で用いることもできる。
【０２０２】 本発明は、前記医薬組成物を患者に投与する治療方法をも提供する。このよう
な方法は、ＣＣＲ５ケモカイン受容体の活性及びその結果としての、又はそれに
関連する病原性プロセスであって、引き続いてＣＣＲ５受容体及びそれが相互作
用もしくは結合する活性リガンドが介在するプロセスを調節することによる疾患
もしくは状態の治療もしくは予防に関する。ＣＣＲ５及び他の走化性サイトカイ
ン、すなわち、ケモカイン受容体は、動物の体内で生じる多くのプロセスの制御
において鍵となる役割を果たす。４つのファミリーに分割される４０を超える異
なる種が存在することが現在知られるケモカイン受容体は、幾つかの構造的な特
徴を共通して有するタンパク質であり、これは化学的シグナル伝達によって作用
する。ケモカインのαファミリーにおいては１つのアミノ酸（Ｘ）が最初の２つ
のシステイン残基を分離し、これに対して、β−ケモカインにおいては最初の２
つのシステイン残基が互いに隣接する（Ｃ−Ｃ）。したがって、これらの２つの
ファミリーは、それぞれ、ＣＸＣ及びＣＣケモカインとして同定される。ケモカ
インは「ケモカイン受容体」と呼ばれるＧタンパク質結合７膜貫通ドメインタン
パク質のファミリーに属する特定の細胞表面受容体に結合し、このケモカイン受
容体はそれらが結合するケモカインのクラスに従って、“Ｒ”及び数字を続けて
命名する。したがって、“ＣＣＲ５”はＣ−Ｃケモカイン受容体である。さらに
詳細には、Horuk, Trends Pharm. Sci., 15, 159-165 (1994) を参照のこと。従
って、ＣＣＲ５はβ−ケモカイン受容体ファミリーに属し、これは８つメンバー
ＣＣＲ１ないしＣＣＲ８を含むことが現在知られている。
【０２０３】 ＣＣ型のケモカイン受容体は様々なシグナル伝達タンパク質と相互作用し、こ
れには単球化学誘引タンパク質、ＭＣＰ−１、−２、−３、−４、及び−５；エ
オタキシン−１；マクロファージ炎症性タンパク質ＭＩＰ−１α、及びＭＩＰ−
１β；並びに、正常Ｔ細胞が発現及び分泌するＲＡＮＴＥＳである、活性化で調
節されるものが含まれる。ＣＣＲ５型のケモカイン受容体は、特には、ＭＩＰ−
１α、ＭＩＰ−１β；並びに単球、活性化Ｔ細胞、樹状細胞、及びナチュラルキ
ラー細胞におけるＲＡＮＴＥＳと相互作用することが知られている。これらのβ
−ケモカインは好中球に対しては作用しないが、むしろ単球、好酸球、好塩基球
、及びリンパ球を様々な選択性の程度で誘引する。
【０２０４】 本発明は、ＨＩＶ感染の治療及び予防において有用である式（Ｉ）の化合物、
及びそのような化合物を活性成分として含む治療方法及び医薬組成物に関する。
“ＨＩＶ”という用語が、ここで用いられる場合、ヒト免疫不全症ウイルス（Ｈ
ＩＶ）を指し、これが免疫系の進行性の破壊並びに中枢及び末梢神経系の変性を
生じる疾患であるＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）の病因学的作用因子である
ことは理解されるであろう。幾つかのＨＩＶ複製阻害剤がＡＩＤＳに対する治療
又は予防薬として現在用いられ、他の多くのものが現在研究中である。
【０２０５】 細胞表面ＣＤ４に加えて、近年、標的細胞への侵入について、ヒト免疫不全症
ウイルスはケモカイン受容体、とりわけＣＣＲ５及びＣＸＣＲ−４をウイルスの
主要受容体ＣＤ４の他に必要とすることが示されている。ＨＩＶ−１の主要マク
ロファージ向性株のエンベロープ糖タンパク質が介在する侵入の主要補因子はＣ
ＣＲ５であり、これは、既に述べたように、β−ケモカインＲＡＮＴＥＳ、ＭＩ
Ｐ−１α及びＭＩＰ−１βの受容体である。ＣＣＲ５が介在するＨＩＶの侵入の
さらなる詳細については、Deng. et al., Nature, 381, 661-666 (1996) を参照
のこと。
【０２０６】 ＨＩＶは細胞上のＣＤ４分子に、そのエンベロープタンパク質ｇｐ１２０の領
域を介して付着し、ｇｐ１２０は多サブユニット複合体、おそらくはｇｐ１６０
のトリマー、すなわち、ｇｐ１２０＋ｇｐ４１の一部である。ＨＩＶのｇｐ１２
０上のＣＤ４結合部位が細胞表面上のＣＤ４と相互作用し、それがトリマー全体
にわたる立体配座の変化を誘発し、それにより他の細胞表面受容体、例えば、Ｃ
ＣＲ５に結合することが可能となるものと信じられる。加えて、マクロファージ
向性ＨＩＶ及びＳＩＶのエンベロープタンパク質がＣＤ４＋細胞上のＣＣＲ５を
介してシグナルを誘発し、それがウイルスの複製を増強し得ることが示されてい
る。この現象の説明については、Weissman, et al., Nature, 389, 981-985 (19
97) を参照のこと。さらに、Wu, et al., Nature, 384, 179-183 (1996)；及び
Trkola, et al., Nature, 384, 184-187 (1996) に記載されるように、ｇｐ１２
０及び可溶性ＣＤ４の複合体がＣＣＲ５と特異的に相互作用し、天然ＣＣＲ５リ
ガンドの結合を阻害することが示されている。さらに、β−ケモカイン及び関連
分子、例えば、（ＡＯＰ）−ＲＡＮＴＥＳがＨＩＶの細胞膜への融合とそれに続
く感染を阻害することが、Dragic, et al., Nature, 381, 667-673 (1996) に記
載されるようにイン・ビトロで、及び動物で示されている。最後に、ＣＣＲ５の
不在は、Nature, 382, 668-669 (1996) に記載されるように、ＨＩＶ−１感染か
らの保護をもたらすように思われる。特に、ＣＣＲ５遺伝子、Δ３２における遺
伝したフレームシフト突然変異がイン・ビトロでのその遺伝子の機能的発現を無
効にすることが示されており、その突然変異に対してホモ接合である個体はＨＩ
Ｖ感染に対して明らかに感受性ではなく、一方でそれと同時に、彼らはこの変異
体によって免疫無防備状態とされているようには思われない。さらに、ＨＩＶに
感染しているヘテロ接合個体はよりゆっくりと完全な臨床的ＡＩＤＳまで進行す
る。ＨＩＶの感染サイクルにおけるＣＣＲ５の役割の確証に加えて上記観察は、
ＣＣＲ５が成体生物においては不必要であることを示唆する。
【０２０７】 現在までに研究されたほとんどのＨＩＶ−１単離体はＣＣＲ５又はＣＸＣＲ−
４を利用するが、少なくとも９つの他のケモカイン受容体、又は構造的に関連す
る分子はイン・ビトロでのＨＩＶ−１ｅｎｖが介在する膜融合又はウイルス侵入
を支持するものとしても記述されている。これらには、ＣＣＲ２ｂ、ＣＣＲ３、
ＢＯＢ／ＧＰＲ１５、Ｂｏｎｚｏ／ＳＴＲＬ３３／ＴＹＭＳＴＲ、ＧＰＲ１、Ｃ
ＣＲ８、ＵＳ２８、Ｖ２８／ＣＸ３ＣＲ１、ＬＴＢ−４、及びＡＰＪが含まれる
。ＣＣＲ３が、このタンパク質が形質移入細胞において過剰発現するのであれば
、ＨＩＶ−１単離体の有意の画分によってイン・ビトロで効率的に用いられ得る
という良好な証拠が存在する。それにもかかわらず、ケモカイン受容体を標的と
する抗ＨＩＶ剤がこの可変性によって損なわれ得ないということを一貫した証拠
が示す。実際、ケモカインＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＳＤＦ
−１は一次ＨＩＶ単離体の複製を抑制することが示されている。ＲＡＮＴＥＳの
誘導体、（ＡＯＰ）−ＲＡＮＴＥＳは、単球におけるＣＣＲ５機能のナノモル以
下のアンタゴニストである。ＣＣＲ５に対するモノクローナル抗体が、イン・ビ
トロで、ＨＩＶによる細胞の感染を遮断することが報告されている。ＡＭＤ３１
００として認識されるＣＸＣＲ４の小分子アンタゴニストはＣＸＣＲ４依存性の
一次及びｌａｂ適合ＨＩＶウイルスによる感受性培養物の感染を阻害することが
報告されており、これに対してＴＡＫ７７９と呼ばれる他の小分子はＣＣＲ５向
性株の侵入を遮断する（Baba, et al. PNAS, 96(10), 5698-5703 (1999)；加え
て、侵入及び後期疾患段階からの一次株の大部分はＣＣＲ５を排他的に、又は他
のケモカイン受容体に加えて利用し、これはＣＣＲ５依存性の感染が宿主におけ
る産生性ＨＩＶ感染の開始及び維持に必須の役割を果たし得ることを示す。した
がって、哺乳動物、特には正常ケモカイン受容体を有するヒトを含む患者におい
てＣＣＲ５を遮断する作用物質は、健常個体において感染を予防し、かつ感染患
者におけるウイルス進行を徐速もしくは停止させることを合理的に期待すること
ができる。
【０２０８】 したがって、本発明は、ヒト免疫不全症ウイルスの標的細胞への侵入を阻害し
、したがって、ＨＩＶによる感染の予防及び／又は治療に加えて、結果として生
じる後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の予防及び／又は治療において価値があ
る式（Ｉ）の化合物に向けられている。ここに記載される式（Ｉ）の化合物がウ
イルスの侵入をＣＣＲ５依存性融合の選択的遮断によって阻害するという事実の
検認である証拠を立てることができる。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合
物を活性成分として含有する医薬組成物に加えて、式（Ｉ）の化合物の単独型作
用物質としての、又はＨＩＶによる感染及びその結果生じるＡＩＤＳを予防及び
治療するための他の薬剤と協同しての、対応する使用方法にも関する。
【０２０９】 本発明の式（Ｉ）の化合物のＨＩＶ感染の阻害剤としての有用性は、当該技術
分野において公知の方法論のいずれか１つ以上、例えば、Dimitrov et al., J.
Clin. Microbiol. 28, 734-737 (1990) に記載されるＨＩＶ微量培養アッセイ、
及び Connor et al., Virology 206(2) 935-44 (1995) に記載される偽型ＨＩＶ
レポーターアッセイによって示すことができる。特には、好ましい実施態様とし
てここに開示される特定の式（Ｉ）の化合物Ｉは、ＣＣＲ５及びＣＸＣＲ−４向
性ウイルスの両者の複製を支持することが知られる一次血液リンパ球（ＰＢＬ）
およびクローン細胞系、例えば、ＰＭ−１及びＭＯＬＴ４−クローン８における
実験室適合及び一次ＨＩＶ株の複製に続くｐ２４の産生を阻害することが示され
ている。ＣＣＲ５を用いることが知られるウイルス株のみが阻害されることが示
され、それに対してＣＸＣＲ−４向性ウイルスの複製は影響を受けないことが示
され、これが、ここに開示される式（Ｉ）の化合物がＣＣＲ５依存性融合の選択
的遮断によってウイルスの侵入を防止し得ることを示すことにも注意されたい。
さらに、式（Ｉ）の化合物は、ＣＣＲ５依存性株（ＡＤＡ）に由来するエンベロ
ープで偽型化されているキメラＨＩＶレポーターウイルスの侵入を阻害すること
が示されている。最後に、式（Ｉ）の化合物は、感染患者の血液から単離された
ＨＩＶによる一次細胞の感染を阻害することが示されている。この抗ＨＩＶ機構
のさらなる確証は以下に該述される実験によってもたらされる。
【０２１０】 ケモカイン受容体の活性を調節する式（Ｉ）の化合物の能力は、当該技術分野
において公知の方法論、例えば、Combadiere et al., J. Leukoc. Biol. 60, 14
7-52 (1996) に開示される手順に従うＣＣＲ５結合のアッセイ；及び／又は同じ
著者によって記載される細胞内カルシウム流動化アッセイによって示される。関
心のある受容体を発現する細胞系には、その受容体を自然に発現するもの、例え
ば、ＰＭ−１、もしくはＩＬ−２刺激末梢血リンパ球（ＰＢＬ）、又は組換え受
容体を発現するように加工された細胞、例えば、ＣＨＯ、３００．１９、Ｌ１．
２もしくはＨＥＫ−２９３が含まれる。特には、ここに開示される式（Ｉ）の化
合物は、上記結合アッセイにおいて、全ての既知ケモカインリガンドのＣＣＲ５
への結合を阻止する活性を有することが示されている。加えて、ここに開示され
る式（Ｉ）の化合物は内在性アゴニストに応答しての細胞内カルシウム流動化を
阻止することが示されており、これはそれらのＣＣＲ５アンタゴニストとしての
機能と一致する。ＨＩＶによる感染の治療並びにその結果生じる後天性免疫不全
症候群（ＡＩＤＳ）の予防及び／又は治療のためには、アンタゴニストであるこ
とが示されている式（Ｉ）の化合物がアゴニストであることが示されている式（
Ｉ）の化合物より好ましい。
【０２１１】 本発明は、その好ましい実施態様のうちの１つにおいて、レトロウイルス、特
には、ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）による感染の予防もしくは治療、並び
にその結果生じる、ＡＩＤＳを含むがそれに限定されるものではない病理学的状
態の治療及び／又はその開始の遅延への、ここに開示される式（Ｉ）の化合物の
使用に向けられている。「ＡＩＤＳの治療もしくは予防」及び「ＨＩＶによる感
染の予防もしくは治療」という表現は、ここで用いられる場合、広範囲のＨＩＶ
感染の状態：ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連複合体）（症候性及び無症候性の
両者）、並びにＨＩＶへの実際の、及び潜在的な露出の治療を意味することが意
図されている。しかしながら、引用された表現は列挙される治療に限定すること
を意図するものではなく、むしろＡＩＤＳ原因物質に起因し得る状態に関連する
全ての有益な使用を含むことが意図されている。例えば、式（Ｉ）の化合物は、
例えば輸血、臓器移植、体液交換、性交、咬傷、針の刺傷、もしくは患者の血液
への露出による、疑わしい過去のＨＩＶへの露出の後のＨＩＶによる感染の治療
において有用である。加えて、式（Ｉ）の化合物は、例えば性交前もしくは後の
予防、又は、誕生時であろうと看護期間中であろうと、胎児もしくは子供へのＨ
ＩＶウイルスの母子伝染（matemal transmission）の予防、又は上記のあらゆる
他の方法において、ＨＩＶによる感染の予防及びＡＩＤＳの予防に用いることが
できる。
【０２１２】 本発明の好ましい実施態様においては、式（Ｉ）の化合物を、ＣＣＲ５のよう
なケモカイン受容体へのヒト免疫不全症ウイルスの結合を阻害する方法において
用いることができ、この方法は標的細胞を、ケモカイン受容体へのウイルスの結
合を阻害するのに有効である治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物と接触させるこ
とを含む。これらの本発明の好ましい方法による治療を受ける被検体は、ケモカ
イン受容体活性の調節が望ましく、かつ有効であるものと考えられるオスもしく
はメスの哺乳動物、特にはヒトである。既に指摘されているように、「調節」と
いう用語は、ここで用いられる場合、好ましくはアンタゴニズムであるが、アゴ
ニズム、部分的アンタゴニズム及び／又は部分的アゴニズムをも包含することが
意図されている。また、「治療上有効な量」という表現は、ここで用いられる場
合、求められる組織、系、又は動物、特にはヒトの生物学的又は医学的応答を誘
発する、ここに開示される式（Ｉ）の化合物の量を意味することが意図されてい
る。
【０２１３】 本発明の別の好ましい態様においては、式（Ｉ）の化合物を、ここに開示され
る式（Ｉ）の化合物を含むＨＩＶ治療薬に対して耐性であると考えられる推定レ
トロウイルス、特にはＨＩＶ突然変異体の評価に用いることができる。突然変異
体ウイルスはイン・ビトロ培養から当該技術分野において公知の方法によって単
離することができるが、当該技術分野において開示されているイン・ビボ動物感
染モデルから単離することもできる。より重要なことには、突然変異体ウイルス
は、最適であろうと最適以下であろうと、式（Ｉ）の化合物又は他の公知の、も
しくは開示される治療薬とのそれらのあらゆる組み合わせの投与を含む治療を受
けている患者の試料から単離することができる。このような突然変異体ウイルス
又はそれらの構成部分（コンポーネント；component；component part）、特に
はそれらのエンベロープタンパク質を幾つかの有利な目的に用いることができ、
この目的には以下のものが含まれるがこれらに限定されるものではない：（ｉ）
新規ケモカインモジュレータ又はそのような突然変異体ウイルスに対する改善さ
れた活性を有する他の作用物質の評価及び／又は開発；並びに（ii）治療計画の
選択及び／又は特定の患者の結果の予測において医師又は他の臨床医を補助する
ことが可能な診断薬の開発。
【０２１４】 本発明のさらに好ましい実施態様においては、ここに開示される式（Ｉ）の化
合物が、ＨＩＶ及びＳＩＶ、又はそれらの構成部分、特にはそれらのエンベロー
プタンパク質を含むレトロウイルスの補助受容体親和性を決定するためのツール
として用いられる。この親和性データは幾つかの有利な目的に用いることができ
、この目的には、例えば抗レトロウイルス治療の投与前の、所定のウイルス集団
の表現型決定が含まれるがこれに限定されるものではない。また、この親和性デ
ータは、関与するウイルス集団による感染の進行及び結果を推定するのに用いる
こともできる。
【０２１５】 本発明の別の好ましい実施態様においては、式（Ｉ）の化合物を、ケモカイン
、特にはＣＣＲ５受容体の活性を調節する化合物についてのスクリーニングアッ
セイの準備及び実施において用いる。例えば、ここに開示される式（Ｉ）の化合
物は受容体突然変異体の単離に有用であり、それらの突然変異体は次に、当該技
術分野において公知の手順に従い、より強力な化合物を発見するためのスクリー
ニングツールにすることができる。さらに、式（Ｉ）の化合物は、例えば競合阻
害による、式（Ｉ）及びウイルスエンベロープタンパク質のもの以外の成分を含
む他のリガンドのケモカイン受容体への結合部位の確立又は特徴付けにおいて有
用である。また、式（Ｉ）の化合物は、様々なケモカイン受容体の推定特異的モ
ジュレータの評価にも有用である。技術者には理解されるように、上記ケモカイ
ン受容体の特異的アゴニスト及びアンタゴニストの完全評価は非ペプチジル、す
なわち、これらの受容体に対して高い結合親和性を有する代謝的に耐性の化合物
の欠如によって妨げられている。したがって、式（Ｉ）の化合物は、これらの、
及び他の有益な目的に商業的に活用することができる製品として有用である。
【０２１６】 式（Ｉ）の化合物とＡＩＤＳの予防又は治療において有用な１種類以上の治療
薬との組み合わせが本発明の範囲内に含まれる。例えば、本発明の化合物は、Ｈ
ＩＶへの露出前及び／又は露出後の期間のいずれであろうと、治療上有効な量の
、当業者に馴染みのある既知ＡＩＤＳ抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗感染剤、又
はワクチンと組み合わせて有効に投与することができる。式（Ｉ）の化合物を含
むそのような組み合わせの範囲が上に列挙されるリストに限定されるものではな
く、ＨＩＶ及びＡＩＤＳの予防又は治療に有用である他の薬学的に活性の作用物
質とのあらゆる組み合わせをも含むことは理解されるであろう。
【０２１７】 本発明の好ましい実施態様には、式（Ｉ）の化合物及び１種類以上のＨＩＶプ
ロテアーゼ阻害剤及び／又はＨＩＶ逆転写酵素阻害剤を用いる同時又は連続治療
が含まれ、後者の阻害剤は、好ましくは、ネビラピン（nevirapine）、デラビル
ジン（delavirdine）、及びエファビレンツ（efavirenz）を含むがこれらに限定
されるものではない非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）のクラスか
ら、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン（zalcitabine）、スタブジン（sta
vudine）、ラミブジン（lamivudine）、アバカビル（abacavir）、及びアデフォ
ビル・ジピボキシル（adefovir dipivoxil）を含むがこれらに限定されるもので
はないヌクレオシド／ヌクレオチド阻害剤のうちから、並びにインジナビル（in
dinavir）、リトナビル（ritonavir）、サキナビル（saquinavir）、ネルフィナ
ビル（nelfinavir）、及びアンプレナビル（amprenavir）を含むがこれらに限定
されるものではないプロテアーゼ阻害剤のうちから選択される。上記本発明の好
ましい実施態様の組み合わせにおいて有用な他の薬剤には、ＦＴＣ、ＰＭＰＡ、
フォジブジン（fozivudine）、チドキシル（tidoxil）、タルビラリン（talvira
line）、Ｓ−１１５３、ＭＫＣ−４４２、ＭＳＣ−２０４、ＭＳＨ−３７２、Ｄ
ＭＰ４５０、ＰＮＵ−１４０６９０、ＡＢＴ−３７８、及びＫＮＩ−７６４を含
むがこれらに限定されるものではない、上記阻害剤のクラスのいずれかからの現
在の、及び将来発見される研究薬が含まれる。式（Ｉ）の化合物と補助治療の目
的で用いられる補足治療薬との組み合わせも本発明の好ましい態様の範囲内に含
まれ、ここで、前記補足治療薬は増殖阻害剤、例えば、ヒドロキシ尿素、免疫調
節剤、例えば、サルグラモスチン（sargramostim）、及び様々な形態のインター
フェロンもしくはインターフェロン誘導体；融合阻害剤、例えば、ＡＭＤ３１０
０、Ｔ−２０、ＰＲＯ−５４２、ＡＤ−３４９、ＢＢ−１００１０及び他のケモ
カイン受容体アゴニスト／アンタゴニスト；インテグラーゼ阻害剤、例えば、Ａ
Ｒ１７７；ＲＮａｓｅＨ阻害剤；ウイルス転写及びＲＮＡ複製の阻害剤；並びに
、異なる機構によってウイルスの感染を阻害するか、又はＨＩＶ感染個体の状態
もしくは結果を改善する他の薬剤を含む。
【０２１８】 ＨＩＶ感染を予防し、又はＨＩＶに潜在的に、もしくは効率的に感染する非ウ
イルス血症（aviremic）及び無症候性個体を治療するための本発明の好ましい治
療方法には、これらに限定されるものではないが、（ｉ）ここに開示される式（
Ｉ）の範囲内の化合物；（ii）（ｉ）の化合物に加えて１種類のＮＮＲＴＩ；（
iii）（ｉ）の化合物に加えて２種類のＮＲＴＩ；（iv）（ii）の組み合わせに
加えて１種類のＮＲＴＩ；並びに（ｖ）組み合わせ（iii）及び（iv）において
ＮＲＴＩの代わりに用いられるプロテアーゼ阻害剤のクラスから選択される化合
物から独立に選択されるメンバーの投与が含まれる。
【０２１９】 検出可能なウイルス血症又はＣＤ４カウントが異常に低いＨＩＶ感染個体を治
療するための本発明の好ましい方法は、選択すべきメンバーとして以下のものを
さらに含む：（vi）確立されたＨＩＶ感染の治療のための標準的な推奨初期投薬
計画、例えば、Bartlett, J. G., "1998 Medical management of HIV infection
", Johns Hopkins University publishers, ISBN O-9244-2809-0 に記載される
ものに加えて上記（ｉ）による治療。このような標準的な投薬計画には、これら
に限定されるものではないが、２種類のＮＲＴＩと組み合わせたプロテアーゼ阻
害剤のクラスからの薬剤が含まれる；並びに（vi）プロテアーゼ阻害剤成分又は
ＮＲＴＩの一方もしくは両者のいずれかがここに開示される式（Ｉ）の範囲内の
化合物で置き換えられている、確立されたＨＩＶ感染の治療のための標準的な推
奨初期投薬計画、例えば、Bartlett, J. G., "1998 Medical management of HIV
infection", Johns Hopkins University publishers, ISBN O-9244-2809-0 に
記載されるもの。
【０２２０】 抗ウイルス療法が失敗しているＨＩＶ感染個体を治療するための本発明の好ま
しい方法は、選択すべきメンバーとして以下のものをさらに含む：（viii）その
ような患者の治療のための標準的な推奨投薬計画、例えば、Bartlett, J. G., "
1998 Medical management of HIV infection", Johns Hopkins University publ
ishers, ISBN O-9244-2809-0 に記載されるものに加えて上記（ｉ）による治療
；並びに（ix）プロテアーゼ阻害剤成分又はＮＲＴＩの一方もしくは両者のいず
れかがここに開示される式（Ｉ）の範囲内の化合物で置き換えられている、抗ウ
イルス療法が失敗している患者を治療するための標準的な推奨初期投薬計画、例
えば、Bartlett, J. G., "1998 Medical management of HIV infection", Johns
Hopkins University publishers, ISBN O-9244-2809-0 に記載されるもの。
【０２２１】 上記本発明の好ましい組み合わせにおいて、式（Ｉ）の化合物及び他の治療上
活性の薬剤は、剤形の観点から別々に、又は互いに一緒に、及びそれらの投与時
間の観点から連続的に、又は同時に投与することができる。したがって、一方の
成分薬剤の投与は他方の成分薬剤（１種類もしくは複数種類）の投与より前、そ
れと同時、又はその後であり得る。
【０２２２】 式（Ｉ）の化合物は毎日１ないし４回、好ましくは毎日１もしくは２回の投薬
計画に従って投与することができる。あらゆる特定の患者の具体的な用量レベル
及び投薬の頻度は変化することがあり、用いられる具体的な化合物の活性、その
化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、
投与の様式及び時間、排出速度、薬物の組み合わせ、特定の状態の重篤性、並び
に治療を受ける宿主を含む様々な因子に依存する。しかしながら、特には、レト
ロウイルス（さらには、ＨＩＶ）感染の治療は、治療薬の投与の過程で、又はそ
の開始前に、そのウイルスの遺伝子型決定又は表現型決定することによってガイ
ドすることができる。このようにして、レトロウイルス、特には、ヒト免疫不全
症ウイルス（ＨＩＶ）による感染の予防又は治療のために式（Ｉ）の化合物を投
与するとき、投薬計画及び効力を最適化することができる。
【０２２３】 本発明の化合物は、成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎、慢性気管支
炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、肺気腫、鼻炎及び慢性副鼻腔炎を
含む呼吸器障害の治療に用いることができる。
【０２２４】 本発明を例によって、いかなる限定的な意味もなしに、さらに説明する。 以下の合成経路を用いた。 合成Ｉ
【０２２５】
【化１０３】
【０２２６】 アミノ酸誘導体Ｉ（ここで、Ｐは適切な保護基（好ましくは、ＢＯＣ）である
）からの式IIの化合物の調製は、例えば、水酸化ナトリウム水溶液のような塩基
の存在下、テトラヒドロフランのような適切な溶媒中でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジ
カルボネートとの反応によって達成することができる。
【０２２７】 式IIIの化合物は、適切な還元剤、好ましくは水素化ジイソブチルアルミニウ
ムを用いて、ジクロロメタン中、−７８℃で式IIの化合物を還元することによっ
て調製することができる。
【０２２８】 一般式IVの化合物は、式IIIのアルデヒドを用いる適切な式Ｖのアミンの還元
アルキル化によって調製することができる。この反応は、過剰の適切な還元剤（
例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム）の存在下、プロトン性溶媒系
（ジクロロメタン又は１，１，１−トリクロロエタン中の酢酸）中、室温で行う
ことができる。
【０２２９】 引き続く窒素保護基の除去を、ジオキサンもしくはジクロロメタンのような溶
媒中、室温で１ないし６０時間、トリフルオロ酢酸もしくは塩酸を用いて達成し
、式VIの化合物を得ることができる。一般式VIIの化合物は、通常のアミド結合
形成技術を用いて、式VIのアミンを式VIIIの酸（Ｚ＝ＯＨ）又は酸誘導体（例え
ば、Ｚ＝Ｃｌ）とカップリングさせることによって調製することができる。例え
ば、酸VIIIは３−（３−ジメチルアミノ−１−プロピル）−１−エチルカルボジ
イミドのようなカルボジイミドを用いて、場合によっては１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール水和物の存在下で活性化することができる。これらの反応はジクロ
ロメタンのような適切な溶媒中、場合によっては三級アミン、例えば、トリエチ
ルアミンもしくはＮ−エチルジイソプロピルアミンの存在下、室温で行うことが
できる。
【０２３０】 その代わりに、式VIIIの塩化アシルを、三級アミン、例えば、トリエチルアミ
ンもしくはＮ−エチルジイソプロピルアミンの存在下、ジクロロメタンのような
適切な溶媒中、室温で約３時間、式VIのアミンと反応させることができる。
【０２３１】 さらなる変種においては、従来記述される方法を用いて、式IVの化合物を脱保
護し、生じた式VIのアミンを式VIIIの酸誘導体とカップリングさせることによっ
て、式VIIの化合物を「ワンポット法（one-pot procedure）」で形成することが
できる。
【０２３２】 合成II
【０２３３】
【化１０４】
【０２３４】 式IXの化合物は、トリエチルアミンのような三級アミンの存在下、ジクロロメ
タンのような適切な溶媒中、０℃ないし室温で、式Ｉのアミノ酸誘導体を式VIII
の酸塩化物とカップリングさせることによって調製することができる。式Ｘの化
合物は、合成Ｉに記載される方法に従い、式IXの化合物を還元することによって
調製することができる。式Ｘのアルデヒドを用い、合成Ｉに記載される方法に従
って式Ｖのアミンを還元アルキル化することで、式VIIの化合物を得ることがで
きる。
【０２３５】 合成III
【０２３６】
【化１０５】
【０２３７】 一般式XIIの化合物は、合成Ｉに前述される方法を用いて、式VIのアミンを式X
Iの保護アミノ酸誘導体（ここで、Ｚ＝ＣｌもしくはＯＨ、及びＰは好ましくは
ＢＯＣもしくはベンジル）とカップリングさせることによって調製することがで
きる。標準的な方法論を用いて窒素保護基を除去することで、式XIIIの化合物が
得られる。典型的には、ＣＢｚ保護基の除去は、パールマン触媒（Pearlman's c
atalyst）のような触媒を用いる触媒水素化条件下で、過剰のギ酸アンモニウム
の存在下、エタノールのような適切な溶媒中、還流条件下で達成することができ
る。
【０２３８】 式XIVの化合物は、合成IIで前述される方法を用いて、式XIIIのアミンを適切
な塩化アシルとカップリングさせることによって得ることができる。 その代わりに、式XIVの化合物は、上述のように、窒素原子の脱保護、及び生
じる中間体と塩化アシルとのカップリングにより「ワンポット法」で形成するこ
とができる。
【０２３９】 合成IV
【０２４０】
【化１０６】
【０２４１】 式XVIの化合物は、過剰の適切な塩基、典型的には炭酸カリウムの存在下、Ｎ
，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、１００℃ないし１４０℃で約２な
いし１８時間、適切なアルキル化剤、好ましくは２−フルオロニトロベンゼンを
用いて式XVのアミンをアルキル化することによって調製することができる。式XV
IIの化合物は対応する式XVIの化合物の還元によって調製することができる。こ
の還元は様々な反応条件下で、例えば、触媒水素化（１０％パラジウム付着木炭
、酢酸エチルのような溶媒中、場合によってはメタノールのようなアルコールの
存在下、１気圧Ｈ2圧及び室温）により、又は遷移金属触媒還元（還流温度、過
剰の酢酸中の鉄粉、もしくは水性エタノール中の鉄粉及び塩化カルシウム、もし
くは過剰のエタノール中の塩化スズ二水和物の存在下、約２時間）により行うこ
とができる。Ｐ1が不安定な酸（例えば、ＢＯＣ）である場合、遷移金属触媒還
元に必要な条件が窒素原子の同時脱保護をも生じ得ることは当業者には明らかで
あろう。
【０２４２】 式XVIIIの化合物は、還流条件下、場合によっては酸触媒（例えば、塩酸もし
くはｐ−トルエンスルホン酸）の存在下で、式XVIIのアミンと適切なオルトエス
テルとを縮合させることによって調製することができる。
【０２４３】 式Ｖのアミンを得るための窒素保護基の脱保護（必要である場合）は、Genet
らの方法（Tet. Lett. 36; 8; 1267, 1995）を用いて、又は上記方法を用いるこ
とにより達成することができる。
【０２４４】 合成Ｖ
【０２４５】
【化１０７】
【０２４６】 式XXのアミンは式XIXのアルコールから、Mitsunobu の方法（Org. React. 199
2; 42; 335）に従って保護アミン、（Ｐ2ＮＨ2）、例えばフタルイミドと反応さ
せることによって調製することができる。式XXIの化合物は、式XXのアミンの協
調脱メチル化及び保護によって調製することができる。典型的には、これは、大
過剰のクロロギ酸エチルを用いて、トルエンのような適切な溶媒中、約９０℃で
達成する。例えばヒドラジン水和物を用いて、エタノールのような適切な溶媒中
、還流温度で式XXIの化合物の窒素を脱保護（Ｐ2）することで式XVのアミンが得
られる。
【０２４７】 合成VI
【０２４８】
【化１０８】
【０２４９】 一般式XXIIIのオキシムは、ピリジンのような塩基の存在下、適切な溶媒、典
型的にはエタノール中、還流温度で約２時間、一般式XIIの化合物を塩酸ヒドロ
キシルアミンと縮合させることによって調製することができる。式XXIIIの化合
物の還元を、ナトリウムを用いてアルコール、典型的にはペンタノールの存在下
で達成して式XVのアミンを得ることができる。
【０２５０】 合成VII
【０２５１】
【化１０９】
【０２５２】 式XXIの窒素保護ジアミンは、代わりに、合成Ｉで前述されるように、還元ア
ミノ化法を用いて、式XXIIのケトンを保護アミン（好ましくは、ベンジル）と反
応させることによって調製することができる。このベンジル基を、典型的にはパ
ラジウム付着木炭を触媒として用いる触媒水素化条件を用いて、酢酸エチルのよ
うな適切な溶媒中、１気圧のＨ2圧、ほぼ室温ないし５０℃で脱保護することで
、式XVのアミンが得られる。
【０２５３】 合成VIII
【０２５４】
【化１１０】
【０２５５】 式XXIIIの化合物は、式XVの保護アミン（Ｐ1が、例えば、ＢＯＣもしくはベン
ジル）を式（Ｒ5ＣＨ2ＣＯＯＨ）のカルボン酸とカップリングさせることによっ
て調製することができる。このカップリングは、合成Ｉに記載されるように、通
常のアミド結合形成技術を用いて達成することができる。例えば、酸は、１−（
３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミドのようなカルボジ
イミドを用いて、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下、ジクロロメタン
のような適切な溶媒中、ジイソプロピルアミンのような三級アミンの存在下にお
いて活性化することができる。式Ｖの化合物は、上述の技術を用いて、式XXIII
の化合物を窒素脱保護することによって調製することができる。式VIの化合物は
、適切な式IIIのアルデヒドで式Ｖのアミンを還元アミノ化することによって調
製することができる。この反応は、適切な還元剤（例えば、水素化トリアセトキ
シホウ素ナトリウム）の存在下、プロトン性溶媒系（例えば、酢酸、ジクロロメ
タン）中で行うことができる。従来記述される標準的な方法論を用いる窒素の脱
保護により一般式VIの化合物が得られる。
【０２５６】 合成IX
【０２５７】
【化１１１】
【０２５８】 式XXIVの化合物は式XXIIのカルボニル化合物から、Comin の方法（Tet. Lett.
33; 6299; 1992）に従い、テトラヒドロフランのような溶媒中で、最初に−７
８℃でリチウムジイソプロピルアミンのような適切な塩基で処理し、生じたアニ
オンを適切な求電子性トリフレート、例えば、Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル
）トリフルイミドで失活させることによって調製することができる。
【０２５９】 式XXVの化合物は式XXIVの化合物から、ビニルトリフレート基のパラジウム触
媒機能付与によって調製することができる。例えば、トリエチルアミンのような
適切な塩基の存在下、ＤＭＦ及びメタノールの混合液中、一酸化炭素の雰囲気下
で式XXIVの化合物をパラジウム触媒（酢酸パラジウム及びトリフェニルホスフィ
ンからその場で調製）で処理することで式XXVの化合物が得られる。
【０２６０】 式XXVIの化合物は、式XXIVの化合物から「ワンポット」２工程法で調製するこ
とができる。アルコール（例えば、メタノール）中、６０ｐｓｉのＨ2圧及び室
温での、典型的にはラネー（登録商標）ニッケルのような触媒を用いる、水素化
条件下での二重結合の還元。現在利用可能な多くの方法による中間体アルキルエ
ステルの加水分解により式XXVIの化合物を得た。例えば、テトラヒドロフラン及
び水の混合液中、室温での、水酸化ナトリウムでの処理。式XXVIIの化合物は、
式XXVIの酸を適切なオキシムとカップリングさせ、次いでその場で環縮合（cycl
ocondensation）させることによって調製することができる。例えば、酸は、Ｎ
，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）フルオロホルムアミジニウムヘキサ
フルオロホスフェート（J.A.C.S. 1995; 117(19); 5401）のようなフッ素化剤を
用いて、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンのような塩基の存在下、ジクロロメタ
ンのような適切な溶媒中、室温で活性化することができる。続いて、ジオキサン
のような適切な溶媒中、高温（例えば、１３０℃）で約３時間加熱することによ
り、生じる中間体の環縮合を達成することができる。
【０２６１】 従来記述される方法に従い、塩酸を用いるプロトノリシス（protonolysis）の
ような標準的な方法論を用いて、式XXVIIの化合物の窒素原子を脱保護（典型的
にはＢＯＣ）することで式XXVIIIの化合物が得られる。
【０２６２】 調製１ メチル３−アミノ−３−フェニルプロパノエート塩酸塩
【０２６３】
【化１１２】
【０２６４】 ３−フェニル−β−アラニン（１３．０ｇ、７８．８ミリモル）をメタノール
性塩酸（２００ｍｌ、２．２５Ｍ）に溶解した。この反応物を還流下で１８時間
加熱し、次いで冷却した混合物を減圧下で濃縮して、標題の化合物を黄色油、１
６．９ｇとして得た。
【０２６５】
【化１１３】
【０２６６】 調製２ メチル３−［（シクロブチルカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロパノ エート
【０２６７】
【化１１４】
【０２６８】 塩化シクロブタンカルボニル（６．９１ｍｌ、８６．７ミリモル）を、０℃の
、ジクロロメタン（２００ｍｌ）中の調製１の標題化合物（１６．９ｇ、７８．
８ミリモル）及びトリエチルアミン（２４．２ｍｌ、１７３．４ミリモル）の溶
液滴下により添加した。この反応混合物を室温で５６時間攪拌した後、混合物を
水、次いで食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を減圧下で
除去して標題の化合物を黄色油、２０．８ｇとして得た。
【０２６９】
【化１１５】
【０２７０】 調製３ Ｎ−（３−オキソ−１−フェニルプロピル）シクロブタンカルボキサミド
【０２７１】
【化１１６】
【０２７２】 水素化ジイソブチルアルミニウム（ジクロロメタン中の１．０Ｍ溶液４２．１
ｍｌ、４２．１ミリモル）を、−７８℃の、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の
調製２の標題化合物（５．０ｇ、１９．１ミリモル）の溶液に滴下により添加し
た。その反応混合物をこの温度で１時間攪拌した後、−７８℃に予め冷却したメ
タノール（５ｍｌ）を添加した。その混合物を室温に暖め、２Ｎ塩酸、水、食塩
水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させて標題
の化合物を黄色油、３．３ｇとして得た。
【０２７３】
【化１１７】
【０２７４】 調製４ メチル（３Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロパノエート
【０２７５】
【化１１８】
【０２７６】 ２．２５Ｍメタノール性塩酸（１００ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−
３−アミノ−３−フェニルプロパノエート（５．０４ｇ、２２．９ミリモル）の
溶液を還流下で２．５時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、飽和炭酸ナト
リウム溶液でｐＨ８に塩基性化して相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出
し（４×）、合わせた有機溶液を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾
過し、減圧下で蒸発させて標題の化合物、３．９７ｇを得た。
【０２７７】
【化１１９】
【０２７８】 調製５ メチル（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３− フェニルプロパノエート
【０２７９】
【化１２０】
【０２８０】 テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）及び２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２５ｍｌ）
中の調製４からの標題化合物（５．３８ｇ、３０ミリモル）及びジ−ｔｅｒｔ−
ブチルジカルボネート（８．７２ｇ、４０ミリモル）を室温で２時間攪拌した。
この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し
た（２×）。合わせた有機溶液を水、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）
、濾過し、減圧下で蒸発させて標題の化合物を白色固体、８．３９ｇとして得た
。
【０２８１】
【化１２１】
【０２８２】 調製６ メチル（３Ｓ）−３−［（シクロブチルカルボニル）アミノ］−３−フェニ ルプロパノエート
【０２８３】
【化１２２】
【０２８４】 調製２と同様の手順を用いて、調製４の標題化合物及び塩化シクロブタンカル
ボニルから褐色固体として収率８２％で得た。
【０２８５】
【化１２３】
【０２８６】 調製７ ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−３−オキソ−１−フェニルプロピルカルバメー ト
【０２８７】
【化１２４】
【０２８８】 水素化ジイソブチルアルミニウム（ジクロロメタン中１Ｍ、６０ｍｌ、６０ミ
リモル）を−７８℃に冷却し、−７８℃の、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の
調製５からの標題化合物（８．３９ｇ、３０ミリモル）の溶液に滴下により添加
した。この反応物を９０分間攪拌した後、メタノール（−７８℃に予め冷却）（
４０ｍｌ）を添加した。この混合物を室温に暖め、２Ｍ塩酸（２００ｍｌ）に注
ぎ入れた。層を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した（２×）。合わせた有
機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で蒸発させて標題の化合物を白
色固体、６．７２ｇとして得た。
【０２８９】
【化１２５】
【０２９０】 調製８ Ｎ−［（１Ｓ）−３−オキソ−１−フェニルプロピル］シクロブタンカルボ キサミド
【０２９１】
【化１２６】
【０２９２】 調製７と同様の手順を用いて、調製６の標題化合物から褐色固体として収率８
２％で得た。
【０２９３】
【化１２７】
【０２９４】 調製９ エキソ２−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イ ル］−１Ｈ−イソインドール−１．３（２Ｈ）−ジオン
【０２９５】
【化１２８】
【０２９６】 ジエチルアゾジカルボキシレート（６１．３６ｍｌ、０．３９モル）を、０℃
の、テトラヒドロフラン（４００ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（１０２．
２ｇ、０．３９モル）、フタルイミド（５２．０４ｇ、０．３５モル）及びトロ
ピン（５０ｇ、０．３５モル）の混合物に１時間にわたって滴下により添加した
。この反応混合物を室温で２０時間攪拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残滓を
ジクロロメタンに溶解してその溶液を塩酸で抽出し（２×１Ｎ）、合わせた水性
抽出物を炭酸カリウムで塩基性化した。次に、この水溶液をジクロロメタンで抽
出し（×３）、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下
で蒸発させた。その粗製生成物をエーテルと共に磨砕して濾過し、標題の化合物
を得た（１２ｇ）。濾液を減圧下で蒸発させ、残滓を、ジクロロメタン：メタノ
ール（９５：５ないし９０：１０）の溶出勾配を用いるシリカゲルでのカラムク
ロマトグラフィーによって精製し、追加の標題化合物を得た（合計３０ｇ）。
【０２９７】
【化１２９】
【０２９８】 調製１０ エチルエキソ３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソイン ドル−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシ レート
【０２９９】
【化１３０】
【０３００】 クロロギ酸エチル（２２ｍｌ、０．２モル）をトルエン（２００ｍｌ）中の調
製９からの標題化合物（２０ｇ、７．４ミリモル）の溶液に添加した。この溶液
を９０℃で６時間加熱した後、その混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させて
標題の化合物を固体、２２．３ｇとして得た。
【０３０１】
【化１３１】
【０３０２】 調製１１ エチルエキソ−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８ −カルボキシレート
【０３０３】
【化１３２】
【０３０４】 ヒドラジン水和物（３．７３ｇ、７４．６ミリモル）をエタノール（２００ｍ
ｌ）中の調製１０の標題化合物（２２．４ｇ、６８．２ミリモル）の溶液に添加
し、その反応物を還流下で１．７５時間加熱した。冷却した混合物に水（５００
ｍｌ）を添加し、この溶液を濃塩酸（１００ｍｌ）を用いて酸性化して沈殿を濾
別し、水性濾液を炭酸ナトリウムを用いてｐＨ８に塩基性化した。この水溶液を
ジクロロメタンで抽出し（×３）、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4
）、濾過し、減圧下で蒸発させて標題の化合物を黄色油、１２．７ｇとして得た
。
【０３０５】
【化１３３】
【０３０６】 調製１２ ８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン
【０３０７】
【化１３４】
【０３０８】 ０．０２５Ｍ塩酸（１６０ｍｌ）中の２，５ジメトキシテトラヒドロフラン（
５０ｇ、３７８ミリモル）の溶液を０℃に１６時間冷却した。塩酸ベンジルアミ
ン（６５ｇ、４５３ミリモル）、ケトマロン酸（５５ｇ、３７７ミリモル）及び
酢酸ナトリウムの水溶液（３００ｍｌ、０．６９Ｍ）を添加し、その反応物を室
温で１時間攪拌した。その混合物をさらに９０分間５０℃に加熱した後、２Ｎ水
酸化ナトリウム溶液でｐＨ１２に塩基性化しながら氷浴中で冷却した。層を分離
し、水相を酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた有機溶液を水で洗浄し、乾
燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過して減圧下で蒸発させた。残留褐色油を減圧下（１
２６℃、＠３ｍｍＨｇ）で蒸留して標題の化合物をオフホワイトの固体、３７．
８１ｇとして得た。
【０３０９】
【化１３５】
【０３１０】 調製１３ ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８ −カルボキシレート
【０３１１】
【化１３６】
【０３１２】 酢酸エチル（１６５ｍｌ）中の調製１２からの標題化合物（１５．０ｇ、６９
．７ミリモル）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１８．２ｇ、８３．４
ミリモル）及び２０％ｗ／ｗ水酸化パラジウム付着炭素（３．０ｇ）の混合物を
室温で４時間、３９ｐｓｉの水素雰囲気下で攪拌した。この混合物を Arbocel（
登録商標）を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残滓を、ヘキサン：エー
テル（１００：０ないし５０：５０）の溶出勾配を用いるシリカゲルでのカラム
クロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を無色油として得、それを静
置することで結晶化させた、１６．２ｇ。
【０３１３】
【化１３７】
【０３１４】 調製１４ ２−（２，２−ジエトキシエトキシ）−１，１−ジエトキシエタン
【０３１５】
【化１３８】
【０３１６】 グリコールアルデヒドジエチルアセタール（４５．４ｇ、３３８ミリモル）を
キシレン（１００ｍｌ）中の水素化ナトリウム（１４．３ｇ、鉱物油中の６０％
分散液、３５７ミリモル）の攪拌溶液に滴下により添加し、その反応物を還流下
で１時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、ブロモアセトアルデヒドジ
エチルアセタール（１００ｇ、５０７ミリモル）を添加した。得られた溶液を還
流下で２０時間加熱した後、室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残留溶液
を減圧下（８０℃＠６ｍｍＨｇ）で蒸留して標題の化合物を無色の油、６０．８
ｇとして得た。
【０３１７】
【化１３９】
【０３１８】 調製１５ ９−ベンジル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７− オン
【０３１９】
【化１４０】
【０３２０】 ０．０２５Ｍ塩酸（９０ｍｌ）中の調製１４からの標題化合物（５３．６ｇ、
２１４ミリモル）の溶液を室温で１６時間攪拌した。塩酸ベンジルアミン（３０
．７ｇ、２１３ミリモル）、ケトマロン酸（２６ｇ、１７８ミリモル）、及び水
（１８０ｍｌ）中の酢酸ナトリウム（８ｇ、９７ミリモル）の溶液を添加し、そ
の反応物を室温で１時間攪拌した後、５０℃に３時間加熱した。この反応混合物
を、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ１２に塩基性化しながら、氷浴で冷
却した。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した（２×）。合わせた有機溶液
を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過して減圧下で蒸発させた。残滓を
、酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに
よって精製し、標題の化合物を白色固体、４１．５ｇとして得た。
【０３２１】
【化１４１】
【０３２２】 調製１６ ｔｅｒｔ−ブチル−７−オキソ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３． １］ノナン−９−カルボキシレート
【０３２３】
【化１４２】
【０３２４】 酢酸エチル（１００ｍｌ）中の調製１５からの標題化合物（１０ｇ、４３．２
ミリモル）、２０％水酸化パラジウム付着炭素（２ｇ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチ
ルジカーボネート（１１．３２ｇ、５１．８ミリモル）の混合物を４０ｐｓｉの
水素の下、室温で１６時間水素化した。反応物を Arbocel（登録商標）を通して
濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残滓を、ジクロロメタン：メタノール（９８
：２ないし９４：６）の溶出勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフ
ィーによって精製し、標題の化合物を白色固体、９．８０ｇとして得た。
【０３２５】
【化１４３】
【０３２６】 調製１７ ９−アリル−３−チア−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン
【０３２７】
【化１４４】
【０３２８】 ０．０２５Ｍ塩酸（９０ｍｌ）中のチオジグリコールアルデヒドビス（ジエチ
ルアセタール）（３０ｇ、１１２．３ミリモル）（Carbohydr. Res. 1981 90(2)
309）の溶液を１００℃で１時間攪拌した。この溶液を室温に冷却し、水（１８
０ｍｌ）中の塩酸アリルアミン（１３．６５ｇ、１４６ミリモル）、ケトマロン
酸（１６．４ｇ、１１２．７ミリモル）及び酢酸ナトリウム（５．１ｇ、６２ミ
リモル）を添加した。その反応物を室温で１６時間攪拌した後、５０℃に２時間
加熱した。１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１２に塩基性化しながら、反応物を
氷浴で冷却した。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた
有機溶液を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過して減圧下で蒸発させた
。残滓を、ジクロロメタン：メタノール（９９：１）の溶離液を用いるシリカゲ
ルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物をピンクの固体
、６．４１ｇとして得た。
【０３２９】
【化１４５】
【０３３０】 調製１８ ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ −８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−カルボキシレート
【０３３１】
【化１４６】
【０３３２】 リチウムジイソプロピルアミン（ヘキサン中２Ｍ）（３６ｍｌ、７１ミリモル
）を、−７８℃の、テトラヒドロフラン中の調製１３からの標題化合物（１３．
４１ｇ、５９ミリモル）の攪拌溶液に添加し、その反応物を２時間攪拌した。テ
トラヒドロフラン（６０ｍｌ）中のＮ−（５−クロロ−２−ピリジル）トリフル
イミド（２５．７１ｇ、６５．４５ミリモル）の溶液を滴下により添加し、その
反応物を−７８℃で２時間攪拌した後、室温に暖めた。その溶液をジクロロメタ
ンと水とに分配して層を分離し、有機相を食塩水で洗浄して乾燥させ（ＭｇＳＯ 4 ）、減圧下で蒸発させた。
【０３３３】 残滓を、ジクロロメタン：メタノール（１００：０ないし９８：２）の溶出勾
配を用いる塩基性活性化酸化アルミニウムでのカラムクロマトグラフィーによっ
て精製し、標題の化合物を黄色油、１４．１ｇとして得た。
【０３３４】
【化１４７】
【０３３５】 調製１９ ８−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オ クト−２−エン−３，８−ジカルボキシレート
【０３３６】
【化１４８】
【０３３７】 調製１８からの標題化合物（１４．１ｇ、３９．４ミリモル）、酢酸パラジウ
ム（２７０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（６２０ｍｇ、２．３７ミリモル）
、トリエチルアミン（１１ｍｌ、７８．９ミリモル）及びメタノール（６０ｍｌ
）の混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）中、室温、一酸化
炭素雰囲気下で１２時間攪拌した。その溶液を水と酢酸エチルとに分配し、水層
を酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた有機溶液を水、次いで食塩水で洗浄
し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過して減圧下で蒸発させた。油性残滓を、ジク
ロロメタン：メタノール（１００：０ないし９５：５）の溶出勾配を用いるシリ
カゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を黒色油、
１０．４ｇとして得た。
【０３３８】
【化１４９】
【０３３９】 調製２０ ８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］ オクタン−３−エキソ−カルボン酸
【０３４０】
【化１５０】
【０３４１】 メタノール（７０ｍｌ）中の調製１９からの標題化合物（１０．４ｇ、３８．
９ミリモル）及びラネー（登録商標）ニッケル（４ｇ）の混合物を６０ｐｓｉの
水素の下、室温で７時間攪拌した。その反応物を Celite（登録商標）を通して
濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた白色固体を水酸化ナトリウム（１．
３２ｇ、３３ミリモル）、水（１０ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）
と共に室温で２０時間攪拌した。その反応混合物を水及びジクロロメタンに分配
して層を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した（２×）。合わせた有機溶液
を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過して減圧下で蒸発させた。
【０３４２】 残滓を、ジクロロメタン：メタノール（９８：２）の溶離液を用いるシリカゲ
ルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を無色の油、３
．２３ｇとして得た。
【０３４３】
【化１５１】
【０３４４】 調製２１ ８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンオキシ ム
【０３４５】
【化１５２】
【０３４６】 調製１２からの標題化合物（１７．７２ｇ、８２ミリモル）、塩酸ヒドロキシ
ルアミン（５．７２ｇ、８２ミリモル）及びピリジン（７．２ｍｌ、８９ミリモ
ル）の混合物を還流下、エタノール（５００ｍｌ）中で２０時間加熱した。その
反応物を室温に冷却し、飽和炭酸ナトリウム溶液で希釈した。その混合物を濾過
し、濾液を減圧下で蒸発させた。残滓をジクロロメタン及び水に分配して層を分
離し、水層をジクロロメタンで抽出した（２×）。合わせた有機抽出物を食塩水
で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させて濾過し、減圧下で蒸発させて標題の化合物
を淡褐色固体、１８．１０ｇとして得た。
【０３４７】
【化１５３】
【０３４８】 調製２２ ｔｅｒｔ−ブチル３−エンド−（ベンジルアミノ）−８−アザビシクロ［３ ．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【０３４９】
【化１５４】
【０３５０】 調製１３からの標題化合物（１０．０ｇ、４４．４ミリモル）、ベンジルアミ
ン（４．８５ｍｌ、４９．７ミリモル）及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリ
ウム（１４．１１ｇ、６６．６ミリモル）の溶液を室温で１６時間、氷酢酸：ジ
クロロメタン（２９０ｍｌ）（１：９）の混合液中で攪拌した。溶媒を減圧下で
蒸発させ、残滓を酢酸エチルに溶解して飽和炭酸ナトリウム溶液、次いで水で洗
浄した。その有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過して減圧下で蒸発させた
。残滓を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０．
２５）の溶離液を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製
し、標題の化合物を白色固体、７．００ｇとして得た。
【０３５１】
【化１５５】
【０３５２】 調製２３ ９−ベンジル−３−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７− オンオキシム
【０３５３】
【化１５６】
【０３５４】 エタノール（３００ｍｌ）中の調製１５からの標題化合物（７ｇ、３０ミリモ
ル）、塩酸ヒドロキシルアミン（２．３１ｇ、３３ミリモル）及びピリジン（３
ｍｌ、３７ミリモル）の溶液を還流下で２時間加熱した。その反応物を室温に冷
却し、飽和炭酸ナトリウム水溶液を添加した。その混合物を濾過し、減圧下で溶
媒を除去した。残滓を水及びジクロロメタンに分配し、層を分離した。水相をジ
クロロメタンでさらに抽出した（２×）。合わせた有機溶液を食塩水で洗浄し、
乾燥（ＭｇＳＯ4）させて濾過し、減圧下で蒸発させて標題の化合物を淡褐色固
体６．６ｇとして得た。
【０３５５】
【化１５７】
【０３５６】 調製２４ ｔｅｒｔ−ブチル−７−エンド−（ベンジルアミノ）−３−オキサ−９−ア ザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート
【０３５７】
【化１５８】
【０３５８】 ジクロロメタン（１２０ｍｌ）中の調製１６からの標題化合物（９．８０ｇ、
４０．６ミリモル）、ベンジルアミン（５．３２ｍｌ、４８．７ミリモル）、水
素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１２．９ｇ、６０．９ミリモル）、及び
氷酢酸（２．５ｍｌ）の混合物を室温で１６時間攪拌した。この反応混合物を飽
和炭酸ナトリウム水溶液を用いてｐＨ８に塩基性化した。層を分離し、水相をジ
クロロメタンで抽出した（２×）。合わせた有機溶液を食塩水で洗浄し、乾燥（
ＭｇＳＯ4）させて濾過し、減圧下で蒸発させて標題の化合物を油、２．４５ｇ
として得た。
【０３５９】
【化１５９】
【０３６０】 調製２５ ９−アリル−３−チア−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン オキシム
【０３６１】
【化１６０】
【０３６２】 調製１７からの標題化合物（６．４ｇ、３２．４ミリモル）、塩酸ヒドロキシ
ルアミン（２．４８ｇ、３７．７ミリモル）及びピリジン（３．２ｍｌ、３９ミ
リモル）を還流下、エタノール（１４０ｍｌ）中で２時間加熱した。その反応物
を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残滓を飽和炭酸ナトリウム溶液及び
ジクロロメタンに分配して層を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した（２×
）。合わせた有機溶液を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させて濾過し、減
圧下で蒸発させて標題の化合物を褐色固体、６．３３ｇとして得た。
【０３６３】
【化１６１】
【０３６４】 調製２６ ８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−エキソ−ア ミン
【０３６５】
【化１６２】
【０３６６】 ペンタノール（５００ｍｌ）中の調製２１からの標題化合物（１８．１０ｇ、
７９ミリモル）の溶液を、ナトリウム（２２．０ｇ、９５７ミリモル）を２．５
時間にわたって少しずつ添加しながら還流下で加熱した。次に、その反応物を還
流下でさらに２時間加熱した後、氷浴で０℃に冷却しそれ以上水素ガスが放出さ
れなくなるまで水を添加した。その混合物を６Ｎ塩酸を用いて酸性化し、相を分
離した。有機層を６Ｎ塩酸で抽出し（３×）、合わせた水性抽出物を水酸化ナト
リウムペレット（４００ｇ）でｐＨ１２に塩基性化して酢酸エチルで抽出した（
３×）。合わせた有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ4）させて濾過し、減圧下で蒸発さ
せて標題の化合物１５．６５ｇを得た。
【０３６７】
【化１６３】
【０３６８】 調製２７ ｔｅｒｔ−ブチル３−エンド−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オ クタン−８−カルボキシレート
【０３６９】
【化１６４】
【０３７０】 エタノール（２００ｍｌ）中の調製２２からの標題化合物（７．００ｇ、２２
．１ミリモル）、ギ酸アンモニウム（７．００ｇ、１１１ミリモル）及び２０％
ｗ／ｗ水酸化パラジウム付着炭素（７００ｍｇ）の混合物を、気体の放出が止む
まで５０℃に加熱した。冷却した混合物を Arbocel（登録商標）を通して濾過し
、濾液を減圧下で蒸発させた。残滓を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８
アンモニア（９８：２：０．２５ないし９５：５：０．５）の溶出勾配を用いる
シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を無色
の油、４．７０ｇとして得た。
【０３７１】 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ２２７．２（ＭＨ+） 調製２８ ９−ベンジル−３−エキソ−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン −７−イル−アミン
【０３７２】
【化１６５】
【０３７３】 調製２６に記載されるものと同様の手順を用いて調製２３からの標題化合物か
ら標題の化合物を得た（６４％）。
【０３７４】
【化１６６】
【０３７５】 調製２９ ｔｅｒｔ−ブチル７−エンド−アミノ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３ ．３．１］ノナン−９−カルボキシレート
【０３７６】
【化１６７】
【０３７７】 酢酸エチル（４０ｍｌ）中の調製２４からの標題化合物（２．４５ｇ、７．７
ミリモル）及び１０％パラジウム付着炭素（３００ｍｇ）の混合物を５０ｐｓｉ
、５０℃で３６時間水素化した。冷却した反応物を Arbocel（登録商標）を通し
て濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残滓を、ジクロロメタン：メタノール：０
．８８アンモニア（７９：２０：１）の溶離液を用いるシリカゲルでのカラムク
ロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を無色の油、１．４４ｇとして
得た。
【０３７８】
【化１６８】
【０３７９】 調製３０ ９−アリル−３−チア−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−７−イル− エキソ−アミン
【０３８０】
【化１６９】
【０３８１】 調製２５からの標題の化合物（５．３３ｇ、２５．１ミリモル）を、ナトリウ
ム（５．８ｇ、２５１．１ミリモル）を１時間にわたって少しずつ添加しながら
、還流下、ペンタノール（２００ｍｌ）中で加熱した。次に、この反応物を還流
下でさらに２時間加熱した後、氷浴で０℃に冷却し、それ以上水素ガスが放出さ
れなくなるまで水を添加した。この混合物を６Ｎ塩酸で酸性化して層を分離し、
有機層を６Ｎ塩酸で抽出した（３×）。合わせた水性抽出物を水酸化ナトリウム
ペレットを用いてｐＨ１２に塩基性化し、その溶液をジクロロメタンで抽出した
（２×）。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過して減圧下で蒸発さ
せ、水／アセトニトリルから凍結乾燥して標題の化合物を褐色粉末、４．７３ｇ
として得た。
【０３８２】
【化１７０】
【０３８３】 調製３１ エチルエキソ３−（２−ニトロアニリノ）−８−アザビシクロ［３．２．１ ］オクタン−８−カルボキシレート
【０３８４】
【化１７１】
【０３８５】 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の調製１１からの標題化合物（
１２．７ｇ、６４．１ミリモル）、炭酸カリウム（９．０ｇ、６５．１ミリモル
）及び１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（７．４４ｍｌ、７０．５ミリモル）
の混合物を１５０℃で２．５時間加熱した。この着色反応物を減圧下で濃縮し、
残滓を水及び酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ 4 ）、濾過して減圧下で蒸発させた。粗製生成物を、ジクロロメタン：メタノー
ル（１００：０ないし９８：２）の溶出勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロ
マトグラフィーによって精製し、標題の化合物を固体、１６．９ｇとして得た。
【０３８６】
【化１７２】
【０３８７】 調製３２ Ｎ−（８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１｝オクト−３−イル） −エキソ−Ｎ−（２−ニトロフェニル）アミン
【０３８８】
【化１７３】
【０３８９】 調製２６からの標題化合物（８．４７ｇ、３９ミリモル）、１−フルオロ−２
−ニトロベンゼン（４．５５ｍｌ、４３ミリモル）及び炭酸カリウム（５．５０
ｇ、４０ミリモル）を１２０℃、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で４．５時間
加熱した。この反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残滓を酢酸エチルに
取り、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過して減圧下で蒸発
させた。残滓を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２
：０．２５）の溶離液を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによっ
て精製し、標題の化合物を明るいオレンジ／黄色の固体、８．８０ｇとして得た
。
【０３９０】
【化１７４】
【０３９１】 調製３３ ｔｅｒｔ−ブチル３−エンド（２−ニトロアニリノ）−８−アザビシクロ［ ３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【０３９２】
【化１７５】
【０３９３】 調製２７からの標題化合物（４．６９ｇ、２０．７ミリモル）、１−フルオロ
−２−ニトロベンゼン（３．２１ｇ、２２．７ミリモル）及び炭酸カリウム（３
．２１ｇ、２３．３ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍｌ）中
、１００℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残滓を酢酸エチル及び水
に分配した。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機溶液を乾燥（Ｍｇ
ＳＯ4）させて濾過し、減圧下で蒸発させて標題の化合物を明るいオレンジ色の
油として得、それを静置することで結晶化させた、７．５０ｇ。
【０３９４】
【化１７６】
【０３９５】 調製３４ Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘ クス−６−イル］−Ｎ−（２−ニトロフェニル）アミン
【０３９６】
【化１７７】
【０３９７】 炭酸カリウム（４．５９ｇ、３３．２ミリモル）、次いで１−フルオロ−２−
ニトロベンゼン（１．８７ｇ、１３．３ミリモル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（４０ｍｌ）中の（１Ｒ，５Ｓ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３
．１．０］ヘクス−６−イルアミン（WO 9318001）（２．５０ｇ、１３．３ミリ
モル）の溶液に添加し、その反応混合物を１３０℃で１８時間攪拌した。この着
色混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残滓を酢酸エチル及び水に分配し
、相を分離して水層を酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた有機溶液を食塩
水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させて濾過し、減圧下で蒸発させた。残留褐色
油を、ペンタン：酢酸エチル（９５：５ないし９０：１０）の溶出勾配を用いる
シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物をオレ
ンジ色の結晶性の泡、３．１１ｇとして得た。
【０３９８】
【化１７８】
【０３９９】 調製３５ Ｎ−（９−ベンジル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン− ７−イル）−Ｎ−（２−ニトロフェニル）−エキソ−アミン
【０４００】
【化１７９】
【０４０１】 調製３２に記載される手順に従い、調製２８の標題化合物から、標題の化合物
を明るいオレンジ／黄色の固体として得た（６３％）。
【０４０２】
【化１８０】
【０４０３】 調製３６ ｔｅｒｔ−ブチル７−エンド［２−ニトロアニリノ）−３−オキサ−９−ア ザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート
【０４０４】
【化１８１】
【０４０５】 調製３２に記載される手順に従い、調製２９の標題化合物及び１−フルオロ−
２−ニトロベンゾエートから、標題の化合物を黄色オレンジの油として得た（９
９％）。
【０４０６】
【化１８２】
【０４０７】 調製３７ Ｎ−（９−アリル−３−チア−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−７− イル）−Ｎ−（２−ニトロフェニル）−エキソ−アミン
【０４０８】
【化１８３】
【０４０９】 調製３２に記載される手順に従い、調製３０の標題化合物及び１−フルオロ−
２−ニトロベンゾエートから、標題の化合物を黄色オレンジの油として得た（５
３％）。
【０４１０】
【化１８４】
【０４１１】 調製３８ エチル３−エキソ−（２−アミノアニリノ）−８−アザビシクロ［３．２． １］オクタン−８−カルボキシレート
【０４１２】
【化１８５】
【０４１３】 メタノール（５０ｍｌ）及び酢酸エチル（３００ｍｌ）中の調製３１からの標
題化合物（１６．９ｇ、５２．９ミリモル）、及び１０％パラジウム付着木炭（
２．０ｇ）の混合物を１ａｔｍの水素及び室温で１５時間水素化した。この反応
物を Arbocel（登録商標）を通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて標題の化
合物を暗色固体、１４．７ｇとして得た。
【０４１４】
【化１８６】
【０４１５】 調製３９ Ｎ1−（８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル
）−エキソ−１，２−ベンゼンジアミン
【０４１６】
【化１８７】
【０４１７】 酢酸エチル（３００ｍｌ）及びメタノール（５０ｍｌ）中の調製３２からの標
題化合物（８．８０ｇ、２６ミリモル）及び１０％パラジウム付着炭素（１．０
ｇ）の混合物を１気圧の水素の下、室温で３時間攪拌した。この反応混合物を A
rbocel（登録商標）を通して濾過し、濾液を減圧下で除去して標題の化合物を暗
褐色油、７．２３ｇとして得た。
【０４１８】
【化１８８】
【０４１９】 調製４０ Ｎ−エンド−（２−アミノフェニル）−Ｎ−（８−アザビシクロ［３．２． １］オクト−３−イル）アミン
【０４２０】
【化１８９】
【０４２１】 塩化スズ（II）二水和物（２５．０ｇ、１１１ミリモル）を５ｇずつ５つに等
分してエタノール（２００ｍｌ）中の調製３３からの標題化合物（７．５０ｇ、
２１．６ミリモル）の溶液に２５分にわたって添加し、その混合物を還流下で２
時間加熱した。冷却した混合物を減圧下で濃縮し、残滓を塩基性になるまで６Ｍ
水酸化ナトリウム溶液で処理した。酢酸エチルを添加し、その混合物を Celite
（登録商標）を通して濾過して層を分離した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ
て濾過し、減圧下で蒸発させて標題の化合物を無色の油として得た、３．１０ｇ
。
【０４２２】 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ２１８．３（ＭＨ+） 調製４１ Ｎ−（２−アミノフェニル）−Ｎ−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３ ．１．０］ヘクス−６−イル）アミン
【０４２３】
【化１９０】
【０４２４】 鉄粉（２．４４ｇ、４３．６ミリモル）及び塩化カルシウム（２６９ｍｇ、２
．４２ミリモル）を調製３４からの標題化合物（１．５０ｇ、４．８５ミリモル
）の溶液に添加し、その反応物を還流下で１８時間加熱した。その着色混合物を
Celite（登録商標）を通して濾過してエタノールで洗浄し、濾液を減圧下で蒸
発させてトルエンと共沸させた。残滓を、ジクロロメタン：メタノール：０．８
８アンモニア（９７．５：２．５：０．２５）を溶離液として用いるシリカゲル
でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を暗褐色油、７５
１ｍｇとして得た。
【０４２５】
【化１９１】
【０４２６】 調製４２ Ｎ1−（９−ベンジル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン
−７−イル）−１，２−エキソ−ベンゼンジアミン
【０４２７】
【化１９２】
【０４２８】 酢酸エチル（６０ｍｌ）中の調製３５からの標題化合物（４ｇ、１１ミリモル
）及び１０％パラジウム付着炭素（０．５ｇ）の混合物を１気圧の水素、室温で
４時間水素化した。この反応物を Arbocel（登録商標）を通して濾過し、溶媒を
減圧下で除去して標題の化合物を白色固体、２．８７ｇとして得た。
【０４２９】
【化１９３】
【０４３０】 調製４３ ｔｅｒｔ−ブチル７−エンド−（２−アミノアニリノ）−３−オキサ−９− アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート
【０４３１】
【化１９４】
【０４３２】 調製４２に記載される手順に従い、調製３６からの標題化合物から、標題の化
合物を暗色油として得た（９７％）。
【０４３３】
【化１９５】
【０４３４】 調製４４ Ｎ1−（９−アリル−３−チア−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−７
−イル）−１，２−エキソ−ベンゼンジアミン
【０４３５】
【化１９６】
【０４３６】 調製３７からの標題化合物（３．９ｇ、１２．２１１ミリモル）、鉄粉（１０
ｇ）及び氷酢酸（１０ｍｌ）を水：エタノール（２：１ １５０ｍｌ）中で１時
間、還流温度まで加熱した。この反応物を室温に冷却し、１Ｍ水酸化ナトリウム
溶液で酸性化して酢酸エチルで希釈した。その混合物を濾過し、層を分離して水
相を酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた有機溶液を食塩水で洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ4）させて濾過し、減圧下で蒸発させて標題の化合物を褐色油、３．
７ｇとして得た。
【０４３７】
【化１９７】
【０４３８】 調製４５ エチル３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）− ８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【０４３９】
【化１９８】
【０４４０】 オルト酢酸トリエチル（２００ｍｌ）中の調製３８からの標題化合物（１４．
７ｇ、５０．８ミリモル）の溶液を還流下で１８時間加熱した。その着色反応物
を減圧下で蒸発させて標題の化合物を褐色油として得、それを静置することで結
晶化した、１５．９ｇ。
【０４４１】
【化１９９】
【０４４２】 調製４６ １−（８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル） −エキソ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０４４３】
【化２００】
【０４４４】 調製３９からの標題化合物（１７．００ｇ、５５ミリモル）の混合物を還流下
、オルト酢酸トリエチル（２５０ｍｌ）中で１６時間加熱した後、冷却した。過
剰のオルト酢酸トリエチルを減圧下で蒸発させ、その残滓及び４−トルエンスル
ホン酸（３．００ｇ）を還流下、トルエン（２５０ｍｌ）中で１８時間加熱した
。冷却した混合物を減圧下で蒸発させ、残滓をジクロロメタン中に懸濁させ、飽
和炭酸ナトリウム溶液、水及び食塩水で洗浄した。有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ4
）させて濾過し、減圧下で蒸発させて標題の化合物、１８．３２ｇを得た。
【０４４５】
【化２０１】
【０４４６】 調製４７ １−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル） −２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０４４７】
【化２０２】
【０４４８】 無水酢酸（１０ｍｌ）中の調製４１からの標題化合物（７５１ｍｇ、２．６９
ミリモル）の溶液を１３０℃で１８時間攪拌した。冷却した溶液を飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液を用いてｐＨ８に塩基性化し、この溶液を酢酸エチルで抽出した
（３×）。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾
過して減圧下で蒸発させた。残留する褐色油を、ジクロロメタン：メタノール：
０．８８アンモニア（９７．５：２．５：０．２５）を用いるシリカゲルでのカ
ラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を褐色油、２００ｍｇと
して得た。
【０４４９】
【化２０３】
【０４５０】 調製４８ ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−エキソ−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−８−アザビシクロ［ ３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【０４５１】
【化２０４】
【０４５２】 ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の調製２０からの標題化合物（１．０ｇ、３．
９１ミリモル）の溶液をＮ−エチルジイソプロピルアミン（８１５μｌ、４．６
９ミリモル）で処理した。ビス（テトラメチレン）フルオロホルムアミジニウム
ヘキサフルオロホスフェート（１．４８ｇ、４．６８ミリモル）を添加し、その
溶液を室温で１時間攪拌した。Ｎ−ヒドロキシ−２−｛４−［（メチルスルホニ
ル）アミノ］フェニル｝−エタンイミド酸（J. Med. Chem. 1993; 36(11); 1529
）（１．１４ｇ． ４．６９ミリモル）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（
６８０μｌ、３．９１ミリモル）を添加し、生じた溶液を室温で４８時間攪拌し
た後、５０℃に加熱して溶液を濃縮した。ジオキサン（２０ｍｌ）を添加し、そ
の溶液を１２０℃で３時間加熱して室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して１０％
重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化した。層を分離して水相を酢酸エチルで抽出
し、合わせた有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ4）させて濾過し、減圧下で蒸発させた
。
【０４５３】 残滓をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メ
タノール（９８：２）の溶離液を用いて精製し、標題の化合物を油、１．４８ｇ
として得た。
【０４５４】
【化２０５】
【０４５５】 調製４９ ９−ベンジル−７−（２−メチル−エキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１− イル）−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４５６】
【化２０６】
【０４５７】 オルト酢酸トリエチル（２０ｍｌ）中の調製４２からの標題化合物（２．８７
ｇ、８．９ミリモル）の混合物を還流下で８時間加熱した。冷却した反応混合物
を減圧下で蒸発させた。その油性残滓を、酢酸エチル：ペンタン（２０：８０）
を溶離液として用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し
、標題の化合物を黄色油、１．４７ｇとして得た。
【０４５８】
【化２０７】
【０４５９】 調製５０ ｔｅｒｔ−ブチル７−（２−メチル−エンド−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１ −イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキ シレート
【０４６０】
【化２０８】
【０４６１】 オルト酢酸トリエチル（２０ｍｌ）中の調製４３からの標題化合物（１．８８
ｇ、５．６ミリモル）の溶液を還流下で７時間加熱した。冷却した混合物を減圧
下で濃縮し、残滓をトルエン（２５０ｍｌ）に溶解した。４−トルエンスルホン
酸（３００ｍｇ、１．５７ミリモル）を添加し、その反応物を還流下で２時間加
熱した後、冷却した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残滓を酢酸エチルに懸濁させて
１０％重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させて
濾過し、減圧下で蒸発させて標題の化合物、１．６４ｇを得た。
【０４６２】
【化２０９】
【０４６３】 調製５１ ９−アリル−７−（２−メチル−エキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イ ル）−３−チア−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４６４】
【化２１０】
【０４６５】 調製４４からの標題化合物（３．６８ｇ、１２．２ｌミリモル）の溶液を還流
下、オルト酢酸トリエチル（２０ｍｌ）中で１６時間加熱した。過剰のオルト酢
酸トリエチルを減圧下で蒸発させた。生じた油をシリカゲルでのカラムクロマト
グラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール（９９．５：１）の溶離液を用
いて精製した。その生成物をトルエン（８０ｍｌ）に懸濁させてパラ−トルエン
スルホン酸（触媒量）を添加し、その混合物を還流温度で３時間加熱した後、冷
却して減圧下で濃縮した。残滓を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水
溶液、水及び食塩水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）させて濾過し、減
圧下で蒸発させて標題の化合物を黄褐色の固体、１．２５ｇとして得た。
【０４６６】
【化２１１】
【０４６７】 調製５２ エキソ１−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−メ チル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０４６８】
【化２１２】
【０４６９】 塩酸（６Ｎ、３０ｍｌ）中の調製４５の標題化合物（１．３ｇ、４．１５ミリ
モル）の混合物を１２０℃で２０時間加熱した。冷却した反応混合物を水酸化ナ
トリウム溶液（１５％）で塩基性化し、その溶液をジクロロメタンで抽出した（
×４）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過して減圧下で蒸発
させた。その粗製生成物を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア
（９５：５：０．５）を溶離液として用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラ
フィーによって精製し、標題の化合物を固体、６２０ｍｇを得た。
【０４７０】
【化２１３】
【０４７１】 代替法 ギ酸アンモニウム（２．８２ｇ、４４．８ミリモル）をエタノール（６０ｍｌ
）中の調製４６からの標題化合物（２．８４ｇ、８．６ミリモル）及び水酸化パ
ラジウム（２．０ｇ）に添加した。この混合物を還流下で１．５時間加熱し、そ
の反応物を室温に冷却して Arbocel（登録商標）を通して濾過した。溶媒を減圧
下で蒸発させ、その残滓を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア
（９６：２：０．２５ないし９５：５：０．５）の溶出勾配を用いるシリカゲル
でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物、１．７４ｇを得
た。
【０４７２】
【化２１４】
【０４７３】 調製５３ エンド１−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−メ チル−１Ｈ−ベンズイミダゾール二塩酸塩
【０４７４】
【化２１５】
【０４７５】 調製４０からの標題化合物（２．０ｇ、９．２ミリモル）及びオルト酢酸トリ
エチル（５０ｍｌ）の溶液を還流下、１５０℃で１時間加熱した。冷却した混合
物を減圧下で濃縮した。その残滓を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸ナトリウム水
溶液、次いで水で洗浄した。有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過して減圧
下で蒸発させた。残滓を５０ｍｌの２．２５Ｍメタノール性塩酸に溶解し、還流
下で２４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、標題の化合物をオフホワイトの
固体、１．０５ｇとして得た。
【０４７６】
【化２１６】
【０４７７】 調製５４ エンド−１−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１Ｈ −ベンズイミダゾール
【０４７８】
【化２１７】
【０４７９】 オルトギ酸トリエチル３０ｍｌ中の調製４０からの標題化合物（１．１０ｇ、
５．０６ミリモル）の溶液を還流下で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、
残滓を還流下で１時間、３０ｍｌのジオキサン：濃塩酸（２：１）中で加熱した
。溶媒を減圧下で除去した。その残滓を飽和炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、
ジクロロメタンで抽出した（×３）。合わせた有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4
）、濾過して減圧下で蒸発させた。その残滓を、ジクロロメタン：メタノール：
０．８８アンモニア（９８：２：０．２５）の溶離液を用いるシリカゲルでのカ
ラムクロマトグラフィーを用いて精製し、標題の化合物をゴム、５４０ｍｇとし
て得た。
【０４８０】 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ２２８（ＭＨ+） 調製５５ １−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）−２−メチル− １Ｈ−ベンズイミダゾール
【０４８１】
【化２１８】
【０４８２】 メタノール（１０ｍｌ）中の調製４７からの標題化合物（２００ｍｇ、０．７
０ミリモル）、ギ酸アンモニウム（１．４ｇ、２２．２ミリモル）、及び１０％
パラジウム付着炭素（９０ｍｇ）の混合物を還流下で２時間加熱した。冷却した
反応混合物を Celite（登録商標）を通して濾過し、さらなるメタノールを通し
て洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて黄色油を得た。その粗製生成物を、ジク
ロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：１）を溶離液として
用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物
、５６ｍｇを得た。
【０４８３】
【化２１９】
【０４８４】 調製５６ Ｎ−（４−｛［５−エキソ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３ −イル）−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル］メチル｝フェニル）メタン スルホンアミド
【０４８５】
【化２２０】
【０４８６】 ジオキサン中の４Ｍ塩酸中の調製４８からの標題化合物（１．４８ｇ、３．２
０ミリモル）の溶液を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、その油
性残滓をジクロロメタン及び炭酸ナトリウム溶液に分配した。相を分離し、水層
をジクロロメタンで抽出した（２×）。合わせた有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ 4 ）、濾過して減圧下で蒸発させた。
【０４８７】 その残滓を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：
０ないし８９：１０：１）の溶出勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグ
ラフィーによって精製し、標題の化合物を褐色固体、３７５ｍｇとして得た。
【０４８８】
【化２２１】
【０４８９】 調製５７ ７−（エキソ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−３−オ キサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４９０】
【化２２２】
【０４９１】 ギ酸アンモニウム（１ｇ、１５．８ミリモル）をエタノール（５０ｍｌ）中の
調製４９からの標題化合物（１．１２ｇ、３．２ミリモル）及び水酸化パラジウ
ム（０．１ｇ）に添加し、その混合物を還流下で２時間加熱した。その反応物を
室温に冷却し、Arbocel（登録商標）を通して濾過した。溶媒を減圧下で蒸発さ
せ、残滓を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９７：３：０
ないし８９：５：１）の溶出勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフ
ィーによって精製し、標題の化合物、６５１ｍｇを得た。
【０４９２】
【化２２３】
【０４９３】 調製５８ ７−エンド−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−３−オ キサ−９−アザビシクロ［３．３．１｝ノナン
【０４９４】
【化２２４】
【０４９５】 ジオキサン（１５ｍｌ）中の調製５０からの標題化合物（１．６４ｇ、４．５
９ミリモル）及び４Ｍ塩酸の溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発
させ、残滓を飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ８に塩基性化した。水層をジクロ
ロメタンで抽出した（２×）。合わせた有機溶液を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ4）させて濾過し、減圧下で蒸発させて標題の化合物を暗色固体、１．０８
ｇとして得た。
【０４９６】
【化２２５】
【０４９７】 調製５９ ７−（エキソ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−３−チ ア−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４９８】
【化２２６】
【０４９９】 トリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウム（１７６ｍｇ、０．１９２ミ
リモル）及び１，４ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（８２ｍｇ、０．１９
２ミリモル）をテトラヒドロフラン中で３０分間攪拌した。テトラヒドロフラン
（１０ｍｌ）中の調製５１からの標題化合物（１．２ｇ ３．８０ミリモル）及
び２−メルカプト安息香酸（０．７０ｇ ４．６ミリモル）の溶液を添加し、そ
の溶液を１６時間攪拌した後、減圧下で蒸発させた。その赤色固体を、ジクロロ
メタン：メタノール（９７：３）の溶離液を用いるシリカゲルでのカラムクロマ
トグラフィーによって精製した。その生成物をジクロロメタンに溶解し、飽和重
炭酸ナトリウム溶液、水及び食塩水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）さ
せて濾過し、減圧下で蒸発させて標題の化合物を黄褐色固体、０．６６ｇとして
得た。
【０５００】
【化２２７】
【０５０１】 調製６０ １−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−アゼチジンカルボン酸
【０５０２】
【化２２８】
【０５０３】 ３−アゼチジンカルボン酸（０．５０ｇ、４．９ミリモル）、塩化トリメチル
シリル（１．２５ｍｌ、９．８ミリモル）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン
（２．２０ｍｌ、１２．６ミリモル）を還流下、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中
で２０分間加熱した。その反応混合物を氷浴で冷却し、クロロギ酸ベンジル（０
．９２ｍｌ、６．４ミリモル）を添加した。その混合物を室温で７２時間攪拌し
た後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応を停止させた。層を分離して水相を２
Ｎ塩酸でｐＨ２に酸性化し、酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた有機抽出
物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させて濾過し、減圧下で蒸発させて標題の化合物を褐色
油、１．０１ｇとして得た。
【０５０４】
【化２２９】
【０５０５】 調製６１ １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アゼチジンカルボン酸
【０５０６】
【化２３０】
【０５０７】 ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．０２ｇ、１３．８ミリモル）を水
（１８ｍｌ）及びジオキサン（１８ｍｌ）中の３−アゼチジンカルボン酸（１ｇ
、１０ミリモル）及び炭酸カリウム（１．８ｇ、１３ミリモル）の懸濁液に０℃
で攪拌しながら添加し、室温に暖めた。この混合物を１５時間攪拌した後、減圧
下で濃縮した。残滓を１Ｍクエン酸溶液を添加することによってｐＨ４に酸性化
し、ジクロロメタンで抽出した（×３）。合わせた有機抽出物を水、次いで食塩
水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させて濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて標題
の化合物を白色固体、２．１ｇとして得た。
【０５０８】
【化２３１】
【０５０９】 調製６２ ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）３−［エキソ３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイ ミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］− １−フェニルプロピルカルバメート
【０５１０】
【化２３２】
【０５１１】 水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３９５ｍｇ、１．８６ミリモル）及
び氷酢酸（７５ｍｇ、１．２５ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中の調
製５２（３００ｍｇ、１．２４ミリモル）及び７（３４１ｍｇ、１．３７ミリモ
ル）の標題化合物の溶液に添加し、その反応物を室温で１８時間攪拌した。この
混合物を１０％炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した
（２×）。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させて濾
過し、減圧下で蒸発させて標題の化合物を白色の泡、４４４ｍｇとして得た。
【０５１２】
【化２３３】
【０５１３】 調製６３ ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）３−［エンド３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイ ミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１｝オクト−８−イル］− １−フェニルプロピルカルバメート
【０５１４】
【化２３４】
【０５１５】 調製７（４８０ｍｇ、１．９３ミリモル）、及び５３（６００ｍｇ、１．９１
ミリモル）からの標題化合物及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（６０
０ｍｇ、２．８３ミリモル）の溶液を氷酢酸：ジクロロメタン（１：９）の３０
ｍｌ混合液中、室温で３０分間一緒に攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残滓を
６Ｎ ＮａＯＨで塩基性化した後、ジクロロメタンで抽出した（×３）。合わせ
た有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させて濾過し、減圧下で蒸発させて標題の化
合物を泡、９００ｍｇとして得た。
【０５１６】 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ４７５．１（ＭＨ+） 調製６４ ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（３−｛４−［（メチルス ルホニル）アミノ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−８ −アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピルカル バメート
【０５１７】
【化２３５】
【０５１８】 標題の化合物を、調製７及び５６からの標題化合物から、調製６２に記載され
るものと同様の手順に従って調製した。 この粗製生成物を、ジクロロメタン：メタノール（９９：１ないし９８：２）
の溶出勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、
標題の化合物を白色の泡、３９２ｍｇとして得た。
【０５１９】
【化２３６】
【０５２０】 調製６５ ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−３−［７−（エキソ−２−メチル−１Ｈ−ベン ズイミダゾル−１−イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン −９−イル］−１−フェニルプロピルカルバメート
【０５２１】
【化２３７】
【０５２２】 標題の化合物を、調製７及び５７の標題化合物から、調製６４の手順に従って
白色固体（９０％）として得た。
【０５２３】
【化２３８】
【０５２４】 調製６６ ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−３−［７−（エキソ−２−メチル−１Ｈ−ベン ズイミダゾル−１−イル）−３−チア−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン− ９−イル］−１−フェニルプロピルカルバメート
【０５２５】
【化２３９】
【０５２６】 標題の化合物を、調製７及び５９の標題化合物から、調製６４の手順に従って
白色固体（７７％）として得た。
【０５２７】
【化２４０】
【０５２８】 調製６７ （１Ｓ）３−［エキソ３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イ ル）−８−アザビシクロ｛３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロ ピルアミン
【０５２９】
【化２４１】
【０５３０】 ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の調製６２からの標題化合物（１．００ｇ、２
．１ミリモル）及びトリフルオロ酢酸（８ｍｌ）の溶液を室温で６０時間攪拌し
た。溶媒を減圧下で濃縮し、残滓を飽和炭酸ナトリウム水溶液で失活させた。こ
の水性混合物をジクロロメタンで抽出し（３×）、合わせた有機抽出物を食塩水
で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させて濾過し、減圧下で蒸発させて標題の化合物
、６００ｍｇを得た。
【０５３１】
【化２４２】
【０５３２】 調製６８ （１Ｓ）３−［エンド−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１ −イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニル プロピルアミン
【０５３３】
【化２４３】
【０５３４】 調製６３からの標題化合物（９００ｍｇ、１．９０ミリモル）の溶液を４０℃
で１時間、ジクロロメタン：トリフルオロ酢酸（４：１）の混合液３０ｍｌ中で
攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残滓を飽和炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し
てジクロロメタンで抽出した（×３）。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4
）させて濾過し、減圧下で蒸発させて標題の化合物を泡、３３０ｍｇとして得た
。
【０５３５】 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ３７５．２（ＭＨ+） 調製６９ （１Ｓ）−３−［７−エンド−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１ −イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル］−１ −フェニル−１−プロパンアミン
【０５３６】
【化２４４】
【０５３７】 ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の調製５８（５００ｍｇ、１．９４ミリモル）
、及び７（５３３ｍｇ、２．１３ミリモル）からの標題化合物、水素化トリアセ
トキシナトリウム（６１８ｍｇ、２．９１ミリモル）、及び氷酢酸（１１５ｍｌ
）の混合物を室温で２４時間攪拌した。この反応物を飽和炭酸ナトリウム水溶液
で希釈し、相を分離した。水層をジクロロメタンで抽出し（２×）、合わせた有
機抽出物を食塩水で洗浄して乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濾過して減圧下で蒸発さ
せた。生じた褐色の泡をジオキサン（２０ｍｌ）中の４Ｍ塩酸中で１時間攪拌し
た。過剰の溶媒を減圧下で蒸発させ、残滓を飽和炭酸ナトリウム水溶液で塩基性
化した。水層をジクロロメタンで抽出した（３×）。合わせた有機溶液を食塩水
で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させて濾過し、減圧下で蒸発させて標題の化合物
を褐色固体、７２９ｍｇとして得た。
【０５３８】
【化２４５】
【０５３９】 調製７０ （１Ｓ）−３−［７−（エキソ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１ −イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル］−１ −フェニル−１−プロパンアミン三塩酸塩
【０５４０】
【化２４６】
【０５４１】 ジオキサン（１０ｍｌ）中の４Ｍ塩酸中の調製６５からの標題化合物（１．１
０ｇ、２．２４ミリモル）の溶液を１時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、
標題の化合物を白色固体、１．３０ｇとして得た。
【０５４２】
【化２４７】
【０５４３】 調製７１ ベンジル３−［（｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベ ンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イ ル］−１−フェニルプロピル｝アミノ）カルボニル］−１−アゼチジンカルボキ シレート
【０５４４】
【化２４８】
【０５４５】 ジクロロメタン（５ｍｌ）中の調製６７からの標題化合物（２２２ｍｇ、０．
５９ミリモル）の溶液を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の調製６０からの標題化
合物（１３６ｍｇ、０．５８ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）
−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１３６ｍｇ、０．７ｌミリモル）、Ｎ−
エチルジイソプロピルアミン（１０８μｌ、０．６２ミリモル）及び１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール水和物（８８ｍｇ、０．６５ミリモル）に添加した。こ
の反応混合物を室温で２０時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残滓を酢酸
エチルに取って水、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させて濾過し、減圧下
で蒸発させた。残留淡褐色固体を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アン
モニア（９５：５：０．５）の溶離液を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグ
ラフィーによって精製し、標題の化合物を白色固体、２７９ｍｇとして得た。
【０５４６】
【化２４９】
【０５４７】 調製７２ ｔｅｒｔ−ブチル１−［（｛（１Ｓ）−３−エキソ−［３−（２−メチル− １Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト −８−イル］−１−フェニルプロピル｝アミノ）カルボニル］シクロペンチルカ ルバメート
【０５４８】
【化２５０】
【０５４９】 標題の化合物を、調製６７の標題化合物及び１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸（J. Med. Chem. 14; 1971; 904）
、（６１ｍｇ、０．２７ミリモル）から、調製７１に記載される手順に従って白
色固体として得た（８５％）。
【０５５０】
【化２５１】
【０５５１】 調製７３ ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−３−エンド−［３−（１Ｈ−ベンズイミダゾル −１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェ ニルプロピルカルバメート
【０５５２】
【化２５２】
【０５５３】 調製７（５９２ｍｇ、２．３７ミリモル）、及び５４（５４０ｍｇ、２．３７
ミリモル）からの標題化合物、並びに水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（
７５０ｍｇ、３．５４ミリモル）の混合物を氷酢酸：ジクロロメタン（１：９）
の混合液２５ｍｌ中、室温で３０分間一緒に攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、
残滓を飽和炭酸ナトリウム溶液に懸濁させてジクロロメタンで抽出した（×３）
。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過して減圧下で蒸発させた
。その残滓を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：
０．２５）の溶離液を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって
精製し、標題の化合物を泡、７５０ｍｇとして得た。
【０５５４】
【化２５３】
【０５５５】 調製７４ ｔｅｒｔ−ブチル３−［（｛（１Ｓ）−３−エンド−［３−（１Ｈ−ベンズ イミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］ −１−フェニルプロピル｝アミノ）カルボニル］−１−アゼチジンカルボキシレ ート
【０５５６】
【化２５４】
【０５５７】 調製７３からの標題化合物（７５０ｍｇ、１．６３ミリモル）の溶液を室温、
ジクロロメタン：トリフルオロ酢酸（４：１）、（２０ｍｌ）の混合液中で５時
間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残滓を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基
性化してジクロロメタンで抽出した（×３）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（
ＭｇＳＯ4）、濾過して減圧下で蒸発させた。その残滓を、ジクロロメタン：メ
タノール：０．８８アンモニア（９８：２：０．２５）の溶離液を用いるシリカ
ゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を泡、４８０
ｍｇとして得た。
【０５５８】 この中間体アミン（４８０ｍｇ、１．３３ミリモル）、調製６１からの標題化
合物（２５０ｍｇ、１．３３ミリモル）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル
）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２８０ｍｇ、１．４６ミリモル）の混合
物を室温、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中で１時間一緒に攪拌した。溶媒を減圧
下で除去し、残滓を酢酸エチルに溶解して飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び水で
洗浄した。その有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過して減圧下で蒸発させ
た。その残滓を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２
：０．２５）の溶離液を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによっ
て精製し、標題の化合物を泡、７３０ｍｇとして得た。
【０５５９】
【化２５５】
【０５６０】 調製７５ Ｎ−（８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル） −３−エキソ−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド
【０５６１】
【化２５６】
【０５６２】 調製２６からの標題化合物（２．０ｇ、９．２ミリモル）を、ジクロロメタン
（２０ｍｌ）中の４−フルオロフェニル酢酸（１．４２ｇ、９．２ミリモル）、
Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１．６ｍｌ、９．２ミリモル）、１−（３−
ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１．７７ｇ、
９．２ミリモル）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．４１、
９．２ミリモル）に添加した。この反応混合物を室温で１６時間攪拌した後、飽
和炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を添加した。層を分離し、水相をジクロロ
メタンで抽出した（２×）。合わせた有機抽出物を水で洗浄して乾燥させ（Ｍｇ
ＳＯ4）、濾過して減圧下で蒸発させた。その残滓を、ジクロロメタン：メタノ
ール：０．８８アンモニア（９８：２：０ないし９５．５：４：０．５）の溶出
勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の
化合物を白色固体、１．０４ｇとして得た。
【０５６３】
【化２５７】
【０５６４】 調製７６ ｔｅｒｔ−ブチル３−エンド−｛［２−（４−フルオロフェニル）アセチル ］アミノ｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【０５６５】
【化２５８】
【０５６６】 標題の化合物を、調製２７の標題化合物及び４−フルオロフェニル酢酸から、
調製７５に記載されるものと同様の手順に従って白色固体として得た（８６％）
。
【０５６７】
【化２５９】
【０５６８】 調製７７ Ｎ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−３−エキソ− （４−フルオロフェニル）プロパンアミド
【０５６９】
【化２６０】
【０５７０】 酢酸エチル（３０ｍｌ）中の調製７５からの標題化合物（２．６９ｇ、７．６
３ミリモル）及び１０％パラジウム付着炭素（０．５ｇ）の混合物を５０ｐｓｉ
、５０℃で４８時間水素化した。その反応混合物を Arbocel（登録商標）を通し
て濾過し、濾液を減圧下で除去して標題の化合物を白色固体、１．９６ｇとして
得た。
【０５７１】
【化２６１】
【０５７２】 調製７８ Ｎ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−３−エンド− （４−フルオロフェニル）プロパンアミド塩酸塩
【０５７３】
【化２６２】
【０５７４】 調製７６からの標題化合物（２．０４ｇ、５．６２ミリモル）の溶液をジオキ
サン中の４Ｍ塩酸溶液（２０ｍｌ）中で攪拌した。過剰の溶媒を減圧下で蒸発さ
せ、標題の化合物を白色固体、１．５５ｇとして得た。
【０５７５】
【化２６３】
【０５７６】 調製７９ ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−３−（３−エンド−｛［２−（４−フルオロフ ェニル）アセチル］アミノ｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イ ル）−１−フェニルプロピルカルバメート
【０５７７】
【化２６４】
【０５７８】 標題の化合物を、調製７及び７８の標題化合物から、調製６４に記載されるも
のと同様の手順に従って白色固体として得た（６８％）。
【０５７９】
【化２６５】
【０５８０】 調製８０ Ｎ−｛８−［（３Ｓ）−３−エキソ−アミノ−３−フェニルプロピル］−８ −アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−３−（４−フルオロフェニ ル）プロパンアミド塩酸塩
【０５８１】
【化２６６】
【０５８２】 ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の調製７７（１．９６ｇ、７．４７ミリモル）
及び７（２．９ｇ、９．５８ミリモル）からの標題化合物、水素化トリアセトキ
シホウ素ナトリウム（２．３７ｇ、１１．２ミリモル）、並びに氷酢酸（０．５
ｍｌ）の混合物を室温で１６時間攪拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液を用いてｐＨ８に塩基性化した。相を分離し、水層をジクロロメタンで
抽出した（２×）。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄して乾燥させ（ＭｇＳＯ 4 ）、濾過して減圧下で蒸発させた。その残滓を、ジクロロメタン：メタノール
（９８：２ないし９５：５）の溶出勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマト
グラフィーによって精製し、２．４９ｇの白色固体を得た。
【０５８３】 この中間体をジオキサン中の４Ｍ塩酸溶液（２０ｍｌ）中、室温で攪拌した。
溶媒を減圧下で蒸発させ、標題の化合物を白色固体、２．２６ｇを得た。
【０５８４】
【化２６７】
【０５８５】 調製８１ Ｎ−｛８−［（３Ｓ）−３−エンド−アミノ−３−フェニルプロピル］−８ −アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−３−（４−フルオロフェニ ル）プロパンアミド塩酸塩
【０５８６】
【化２６８】
【０５８７】 標題の化合物を、調製８０の標題化合物から、調製７９の手順に従ってクリー
ム色の固体として得た（定量的）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＫ+）３９６．１（ＭＨ+）。
【０５８８】 調製８２ １−（アセチルアミノ）シクロペンタンカルボン酸
【０５８９】
【化２６９】
【０５９０】 標題の化合物を Bull. Soc. Chim. Fr. 1965; 2942 に記載される方法に従っ
て調製した。 調製８３ １−ベンジル−３−ピロリジンカルボン酸
【０５９１】
【化２７０】
【０５９２】 標題の化合物を J. Org. Chem. 1968; 33; 3637 に記載される方法に従って調
製した。 調製８４ ８−ベンジル−Ｎ−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−８−アザビシ クロ［３．２．１］オクタン−３−エキソ−アミン ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中の調製２６の標題化合物（７．０ｇ、
３２．４ミリモル）、２，５−ジフルオロニトロベンゼン（５．４１ｇ、３４．
０ミリモル）及び炭酸カリウム（１３．４ｇ、０．９７ミリモル）の混合物を１
００℃に１２時間加熱した。冷却した混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン
（３００ｍｌ）に溶解して水、次いで食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。その残滓を、ジクロロメタン：メタノール（
９８：２：０）の溶離液を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによ
って精製し、標題の化合物をオレンジの固体、７．６ｇとして得た。
【０５９３】
【化２７１】
【０５９４】 調製８５ １−（８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル） −４−フルオロ−１，２−エキソ−ベンゼンジアミン エタノール（５０ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中の調製８４
の標題化合物（７．６ｇ、２１．４１ミリモル）及び５％パラジウム付着炭素（
０．８ｇ）を１気圧の水素の下、室温で２４時間攪拌した。その反応物を Arboc
el を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去して標題の化合物を暗赤色油、６．０
ｇを得た。
【０５９５】
【化２７２】
【０５９６】 調製８６ １−（８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］−エキソ−５−フル オロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール 調製８５の標題化合物（３．０ｇ、９．２２ミリモル）をオルトギ酸トリエチ
ル（２０ｍｌ）中で１６時間還流した。過剰のオルトギ酸トリエチルを減圧下で
蒸発させた。油性残滓をトルエン（８０ｍｌ）に取って触媒量のパラ−トルエン
スルホン酸と共に３時間還流し、減圧下で濃縮した。その粗製生成物を、ジクロ
ロメタン：メタノール（９８：２）の溶離液を用いるシリカゲルでのカラムクロ
マトグラフィーによって精製し、標題の化合物を明るいピンクの固体、１．９１
ｇとして得た。
【０５９７】
【化２７３】
【０５９８】 調製８７ １−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−エキソ−５− フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール エタノール（８０ｍｌ）中の調製８６の標題化合物（１．９１ｇ、５．７１ミ
リモル）をギ酸アンモニウム（２．７５ｇ、４３．６ミリモル）及び２０％水酸
化パラジウム付着炭素（５００ｍｇ）で処理し、その混合物を窒素の下で５時間
、加熱して還流させた。冷却した混合物を arbocel を通して濾過し、減圧下で
濃縮した。その混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、飽和重炭酸ナ
トリウム溶液、次いで食塩水で洗浄して乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮
して標題の化合物を赤色油、１．２３ｇとして得た。
【０５９９】
【化２７４】
【０６００】 調製８８ ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−３−｛３−エキソ−（５−フルオロ−１Ｈ−ベ ンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イ ル］−１−フェニルプロピルカルバメート 調製８８の標題化合物（１．２３ｇ、５．０３ミリモル）をジクロロメタン（
１０ｍｌ）中で攪拌した。調製７の標題化合物（１．２５ｇ、５．０２５ミリモ
ル）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．６０ｇ、７．５５ミリモル
）及び氷酢酸（０．２０ｍｌ）を添加し、その溶液を室温で１６時間攪拌した。
その反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで塩基性化した。水層をジクロロメタン
で抽出し（２×）、合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄して乾燥させ（ＭｇＳＯ 4 ）、濾過して減圧下で蒸発させた。残滓を、ジクロロメタン：メタノール（９
８：２）の溶離液を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精
製し、１．５０５ｇの明るいピンクの固体を得た。
【０６０１】
【化２７５】
【０６０２】 調製８９ ｔｅｒｔ−ブチル３−［（｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（５−フルオロ −１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オク ト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝アミノ）カルボニル］−１−アゼチジ ンカルボキシレート 調製８８の標題化合物（１．５０５ｇ、３．１５ミリモル）及びジオキサン中
の４Ｍ塩酸（１０ｍｌ）を１時間攪拌した。過剰の溶媒を減圧下で蒸発させてク
リーム色の固体を得、それをジクロロメタン（２０ｍｌ）中の調製６１の標題化
合物（０．６９５ｇ、３．４６ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（２．
２ｍｌ、１２．６ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ル−カルボジイミド塩酸塩（０．６６３ｇ、３．４６ミリモル）、及び１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール水和物（０．４６７ｇ、３．４６ミリモル）に添加し
た。その反応混合物を室温で１６時間攪拌して濃縮し、酢酸エチルに溶解した後
、１０％炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾
過して減圧下で蒸発させた。その残滓を、ジクロロメタン：メタノール（９９：
４）の溶離液を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し
、標題の化合物を白色粉末、１．１８２ｇとして得た。
【０６０３】
【化２７６】
【０６０４】 実施例１ Ｎ−｛３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イ ル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロ ピル｝シクロブタンカルボキサミド二塩酸塩
【０６０５】
【化２７７】
【０６０６】 調製５２（０．２０ｇ、０．８２９ミリモル）及び調製３（０．１７４ｇ、０
．７５３ミリモル）の標題化合物を水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０
．２４０ｇ、１．１３ミリモル）及び酢酸（０．０５ｍｌ、０．８３３ミリモル
）と共に、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中、窒素雰囲気下、室温で２４時間攪拌
した。１０％炭酸ナトリウムの溶液を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出し
た。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を減圧下で蒸発させた
。生成物を、ジクロロメタン：メタノール（９８：２）を溶離液として用いるシ
リカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した後、ＨＣｌを飽和させ
たジエチルエーテルに溶解した。乾燥するまで蒸発させることで標題の化合物、
１２７ｍｇを得た。
【０６０７】
【化２７８】
【０６０８】 実施例２ Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾ ル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フ ェニルプロピル｝シクロブタンカルボキサミド
【０６０９】
【化２７９】
【０６１０】 シクロブタンカルボン酸塩化物（２２４ｍｇ、１．８９ミリモル）をジクロロ
メタン（１０ｍｌ）中の調製６７の標題化合物（６４６ｍｇ、１．７２ミリモル
）及びトリエチルアミン（５０５μｌ、３．６２ミリモル）に添加した。この反
応混合物を室温で３時間攪拌した後、さらにトリエチルアミン（５００μｌ、３
．６２ミリモル）及びシクロブタンカルボン酸塩化物（１０４ｍｇ、０．８７６
ミリモル）を添加した。この混合物に水を添加し、生成物をジクロロメタンで抽
出し（２×）、合わせた有機物質を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、
濾過して減圧下で蒸発させた。その残滓を、ジクロロメタン：メタノール：０．
８８アンモニア（９８：２：０．５ないし９５：４：１）の溶出勾配を用いるシ
リカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を白色粉
末、１９６ｍｇとして得た。
【０６１１】
【化２８０】
【０６１２】 実施例３ Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾ ル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−１−フ ェニルプロピル｝シクロブタンカルボキサミド
【０６１３】
【化２８１】
【０６１４】 調製６８の標題化合物（５６５ｍｇ、１．５１ミリモル）、シクロブタンカル
ボン酸塩化物（２０７μｌ、１．８１ミリモル）、及びトリエチルアミン（４６
４μｌ、３．３２ミリモル）をジクロロメタン（１５ｍｌ）中、室温で１８時間
攪拌した。この反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（２×）。合わ
せた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過して減圧下で蒸発させた。その
残滓を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：１．５：０
．５）の溶離液を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製
し、標題の化合物を白色固体、２６０ｍｇとして得た。
【０６１５】
【化２８２】
【０６１６】 実施例４ Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾ ル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フ ェニルプロピル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
【０６１７】
【化２８３】
【０６１８】 ジクロロメタン（２．５ｍｌ）中の調製６７の標題化合物（８６ｍｇ、０．２
３ミリモル）をジクロロメタン（２．５ｍｌ）中のテトラヒドロピラン−４−カ
ルボン酸（３０ｍｇ、０．２３ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル
）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（５３ｍｇ、０．２８ミリモル）、Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン（４４μｌ、０．２５ミリモル）及び１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール水和物（３４ｍｇ、０．２５ミリモル）に添加した。この
反応混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて残滓を酢酸エ
チル中に取り、水、食塩水で洗浄して乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過して減圧下
で蒸発させた。残留する淡褐色固体を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８
アンモニア（９８：２：０．２５ないし９５：５：０．５）の溶出勾配を用いる
シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を白色
固体、４８ｍｇとして得た。
【０６１９】
【化２８４】
【０６２０】 実施例５−１６ 一般式：
【０６２１】
【化２８５】
【０６２２】 を有する下記表中の例の化合物を、実施例４と同様の方法を用いて、調製６７の
標題化合物及び対応する酸から調製した。
【０６２３】
【表１】
【０６２４】
【表２】
【０６２５】
【表３】
【０６２６】
【表４】
【０６２７】
【表５】
【０６２８】
【表６】
【０６２９】 実施例１６ １−アミノ−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−エキソ−［３−（２−メチル−１Ｈ−ベ ンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イ ル］−１−フェニルプロピル｝シクロペンタンカルボキサミド
【０６３０】
【化２８６】
【０６３１】 ジクロロメタン（５ｍｌ）中の調製７２の標題化合物（１３５ｍｇ、０．２３
ミリモル）及びトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を１６時間攪拌した。溶媒を減圧下
で蒸発させ、その残滓を飽和炭酸ナトリウム水溶液で失活させた。この水溶液を
ジクロロメタンで抽出し（３×）、合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥
させ（ＭｇＳＯ4）、濾過して減圧下で蒸発させた。残留する淡褐色固体を、ジ
クロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０．２５ないし９
５：５：０．５）の溶出勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー
によって精製し、標題の化合物を白色固体、９６ｍｇとして得た。
【０６３２】
【化２８７】
【０６３３】 実施例１７及び１８ １−アセチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２−メチル−１Ｈ− ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８− イル］−１−フェニルプロピル｝−３−アゼチジンカルボキサミド
【０６３４】
【化２８８】
【０６３５】及び Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾ ル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フ ェニルプロピル｝アセトアミド
【０６３６】
【化２８９】
【０６３７】 １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１
００ｍｇ、０．５２ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中の調製６８の標
題化合物（１５０ｍｇ、０．４０ミリモル）及び１−アセチル−３−アゼチジン
カルボン酸（６９ｍｇ、０．４８ミリモル）の溶液に添加した。この反応混合物
を３時間攪拌した後、その溶液を乾燥するまで蒸発させ、酢酸エチルに再溶解し
、飽和炭酸ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ4）、濾過して減圧下で蒸発させた。その粗製生成物を、ジクロロメタン：メ
タノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を溶離液として用いるシリ
カゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、実施例１７の標題の化合
物を白色の泡（７５ｍｇ）として得、
【０６３８】
【化２９０】
【０６３９】 実施例１８の標題の化合物、２０ｍｇを得た。
【０６４０】
【化２９１】
【０６４１】 実施例１９ Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［６−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１− イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル］−１−フェニルプ ロピル｝シクロブタンカルボキサミド
【０６４２】
【化２９２】
【０６４３】 調製５５（０．０５６ｇ、０．２６２ミリモル）及び調製８（０．０９１ｇ、
０．３９４ミリモル）の標題化合物を水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（
０．０８３ｇ、０．３９４ミリモル）及び酢酸（０．０１５ｍｌ、０．２６２ミ
リモル）と共にジクロロメタン（１０ｍｌ）中、窒素雰囲気下、室温で４時間攪
拌した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を添加し、生成物をジクロロメタンで抽
出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ
て溶媒を減圧下で蒸発させた。その生成物を、酢酸エチル：メタノール：０．８
８アンモニア（９７．５：２．５：０．２５）を溶離液として用いるシリカゲル
でのカラムクロマトグラフィーによって精製した後、アセトニトリル／水に溶解
し、凍結乾燥して標題の化合物、５０ｍｇを得た。
【０６４４】
【化２９３】
【０６４５】 実施例２０ ２−シクロプロピル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（３−｛４−［ （メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾル−５− イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプ ロピル｝アセトアミドトリフルオロアセテート
【０６４６】
【化２９４】
【０６４７】 調製６４の標題化合物（３９２ｍｇ、６．５８ミリモル）及びジオキサン中の
４Ｍ塩酸（１０ｍｌ）を１時間攪拌し、その反応物を減圧下で濃縮した。残滓を
ジクロロメタン及び炭酸ナトリウム水溶液に分配し、水層をジオキサンで抽出し
た（２×）。合わせた有機溶液を食塩水で洗浄して乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾
過して減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン（５ｍｌ）中の得られた無色の油（
１５０ｍｇ、０．３０２ミリモル）、シクロプロパン酢酸（３６ｍｇ、０．３６
３ミリモル）、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボ
ジイミド塩酸塩（７０ｍｇ、０．３６３ミリモル）を室温で１６時間攪拌した。
この反応物を１０％炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出
した。有機層を水で洗浄して乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過して減圧下で蒸発さ
せた。その残滓を、ジクロロメタン：メタノール（９８：２ないし９６：４）の
溶出勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、次
いで水中の０．１％トリフルオロ酢酸：アセトニトリル（９０：１０ないし１０
：９０）の溶出勾配を用いる逆相調製用ＨＰＬＣによって精製して、標題の化合
物を白色固体、４４ｍｇとして得た。
【０６４８】
【化２９５】
【０６４９】 実施例２１ Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［７−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾ ル−１−イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル ］−１−フェニルプロピル｝シクロブタンカルボキサミド
【０６５０】
【化２９６】
【０６５１】 ジクロロメタン（２．５ｍｌ）中の調製７０の標題化合物（２００ｍｇ、０．
４ミリモル）をジクロロメタン（２．５ｍｌ）中のシクロブタンカルボン酸塩酸
塩（５７ｍｇ、０．４８ミリモル）、及びＮ−ジイソプロピルエチルアミン（３
１３μｌ、１．８ミリモル）に添加した。この反応混合物を室温で３時間攪拌し
た後、水及び食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過して減
圧下で蒸発させた。その残滓を、ジクロロメタン：メタノール（９８：２）の溶
離液を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の
化合物を白色粉末、４３．２ｍｇとして得た。
【０６５２】
【化２９７】
【０６５３】 実施例２２ ２−シクロプロピル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［７−エキソ−（２−メチル− １Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３ ．１］ノン−９−イル］−１−フェニルプロピル｝アセトアミド
【０６５４】
【化２９８】
【０６５５】 ジクロロメタン（２．５ｍｌ）中の調製７０の標題化合物（２００ｍｇ、０．
４ミリモル）をジクロロメタン（２．５ｍｌ）中のシクロプロパン酢酸（４８ｍ
ｇ、０．４８ミリモル）、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１２μｌ、１．
８ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイ
ミド塩酸塩（７７ｍｇ、０．４０ミリモル）、及び１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール水和物（６１ｍｇ、０．４０ミリモル）に添加した。この反応混合物を室
温で１６時間攪拌した後、１０％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾
燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過して減圧下で蒸発させた。その残滓を、ジクロロメ
タン：メタノール（９８：２ないし９７：３）の溶出勾配を用いるシリカゲルで
のカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を白色粉末、１０９
ｍｇとして得た。
【０６５６】
【化２９９】
【０６５７】 実施例２３ ３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［７−エキソ−（２−メ チル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［ ３．３．１］ノン−９−イル］−１−フェニルプロピル｝プロパンアミド
【０６５８】
【化３００】
【０６５９】 ジクロロメタン（２．５ｍｌ）中の調製７０の標題化合物（２００ｍｇ、０．
４ミリモル）をジクロロメタン（２．５ｍｌ）中の３，３，３−トリフルオロプ
ロピオン酸（６２ｍｇ、０．４８ミリモル）、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
（３１２μｌ、１．８ ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチル−カルボジイミド塩酸塩（７７ｍｇ、０．４０ミリモル）、及び１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール水和物（６１ｍｇ、０．４０ミリモル）に添加した
。その反応混合物を室温で２４時間攪拌した後、１０％炭酸ナトリウム水溶液で
洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過して減圧下で蒸発させた。そ
の残滓を、ジクロロメタン：メタノール（９８：２ないし９７：３）の溶出勾配
を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合
物を白色粉末、１４６ｍｇとして得た。
【０６６０】
【化３０１】
【０６６１】 実施例２４ Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［７−エンド−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾ ル−１−イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル ］−１−フェニルプロピル｝シクロブタンカルボキサミド
【０６６２】
【化３０２】
【０６６３】 ジクロロメタン（２．５ｍｌ）中の調製６９の標題化合物（２００ｍｇ、０．
５１ミリモル）をジクロロメタン（２．５ｍｌ）中のシクロブタンカルボン酸塩
化物（５７μｌ、０．６１ミリモル）、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３
３μｌ、０．７６ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ル−カルボジイミド塩酸塩（９９ｍｇ、０．５１ミリモル）、及び１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール水和物（７９ｍｇ、０．５１ミリモル）に添加した。この
反応混合物を室温で１６時間攪拌した後、１０％炭酸ナトリウム水溶液で塩基性
化し、相を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した（２×）。合わせた有機
物質を食塩水で洗浄して乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過して減圧下で蒸発させた
。その残滓を、ジクロロメタン：メタノール（９８：２ないし９６：４）の溶出
勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の
化合物を白色固体、１３３ｍｇとして得た。
【０６６４】
【化３０３】
【０６６５】 実施例２５ ２−シクロプロピル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−（７−エンド−（２−メチル− １Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３ ．１］ノン−９−イル］−１−フェニルプロピル｝アセトアミド
【０６６６】
【化３０４】
【０６６７】 ジクロロメタン（２．５ｍｌ）中の調製６９の標題化合物（２００ｍｇ、０．
５１ミリモル）をジクロロメタン（２．５ｍｌ）中のシクロプロパン酢酸（５８
μｌ、０．６１ミリモル）、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３３μｌ、０
．７６ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボ
ジイミド塩酸塩（９９ｍｇ、０．５１ミリモル）、及び１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール水和物（７９ｍｇ、０．５１ミリモル）に添加した。この反応混合物
を室温で１６時間攪拌した後、飽和炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化した。相を
分離し、水層をジクロロメタンで抽出した（２×）。合わせた有機物質を食塩水
で洗浄して乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過して減圧下で蒸発させた、その残滓を
、ジクロロメタン：メタノール（９８：２ないし９６：４）の溶出勾配を用いる
シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を白色
固体、２０９ｍｇとして得た。
【０６６８】
【化３０５】
【０６６９】 実施例２６ Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［７−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾ ル−１−イル）−３−チア−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル） −１−フェニルプロピル｝シクロブタンカルボキサミド
【０６７０】
【化３０６】
【０６７１】 調製６６の標題化合物（０．９３６ｇ、１．８５ミリモル）及びジオキサン中
の４Ｍ塩酸（１０ｍｌ）を１時間攪拌した。過剰の溶媒を減圧下で蒸発させてク
リーム色の固体を得、それをジクロロメタン（５ｍｌ）中のシクロブタンカルボ
ン酸（０．２ｍｌ、２．０３ミリモル）、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１
．６ｍｌ、９．２ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ル−カルボジイミド塩酸塩（３９０ｍｇ、２．０３ミリモル）、及び１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール水和物（２７５ｍｇ、２．０３ミリモル）に添加した。
その反応混合物を室温で１６時間攪拌して減圧下で濃縮し、酢酸エチルに溶解し
た後、１０％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4
）、濾過して減圧下で蒸発させた。その残滓を、ジクロロメタン：メタノール（
９９：１）の溶離液を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって
精製し、標題の化合物を白色粉末、６５６ｍｇとして得た。
【０６７２】
【化３０７】
【０６７３】 実施例２７ ２−シクロプロピル−Ｎ−［（１Ｓ）−３−（３−エンド−｛［２−（４− フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オク ト−８−イル）−１−フェニルプロピル］アセトアミド
【０６７４】
【化３０８】
【０６７５】 調製８１の標題化合物（０．２ｇ、０．４２ミリモル）をジクロロメタン（１
０ｍｌ）中のシクロプロパン酢酸（５１ｍｇ、０．５２ミリモル）、Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミン（０．２６ｍｌ、１．４７ミリモル）、１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（８２ｍｇ、０．４２
ミリモル）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６６ｍｇ、０．４
２ミリモル）に添加した。この反応混合物を室温で１６時間攪拌した後、飽和炭
酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過して減
圧下で蒸発させた。その残滓を、ジクロロメタン：メタノール（９８：２ないし
９７：３）の溶出勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによっ
て精製し、標題の化合物を白色粉末、４０ｍｇとして得た。
【０６７６】
【化３０９】
【０６７７】 実施例２８ Ｎ−［（１Ｓ）−３−（３｛［３−エンド−（４−フルオロフェニル）プロ パンノイル］アミノ｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）− １−フェニルプロピル］シクロブタンカルボキサミド 調製８１の標題化合物（０．３ｇ、０．６４０ミリモル）をジクロロメタン（
１０ｍｌ）中のシクロブタンカルボン酸塩化物（０．０８４ｍｌ、０．７３５ミ
リモル）及びＮ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｍｌ、２．１８ミリモ
ル）に添加した。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、飽和炭酸ナトリウム水
溶液で塩基性化した。相を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した（２×）。
合わせた有機溶液を食塩水で洗浄して乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過して減圧下
で蒸発させた。その残滓を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア
（９８：２：０ないし９５．５：４：０．５）の溶出勾配を用いるシリカゲルで
のカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を白色粉末、８０ｍ
ｇとして得た。
【０６７８】
【化３１０】
【０６７９】 実施例２９ Ｎ−［（１Ｓ）−３−（３−｛［３−エキソ−（４−フルオロフェニル）プ ロパノイル］アミノ｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）− １−フェニルプロピル］シクロブタンカルボキサミド
【０６８０】
【化３１１】
【０６８１】 標題の化合物を、調製８０の標題化合物（０．２ｇ、０．４２ミリモル）及び
シクロブタンカルボン酸から、実施例２８に記載される手順に従って白色粉末と
して得た（３０％）。
【０６８２】
【化３１２】
【０６８３】 実施例３０ ２−シクロプロピル−Ｎ−［（１Ｓ）−３−（３−エキソ−｛［２−（４− フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オク ト−８−イル）−１−フェニルプロピル］アセトアミド
【０６８４】
【化３１３】
【０６８５】 標題の化合物を、調製８０の標題化合物（０．２ｇ、０．４２ミリモル）及び
シクロプロパン酢酸（５１ｍｇ、０．５２ミリモル）から、実施例２７の手順に
従って白色粉末として得た（２０％）。
【０６８６】
【化３１４】
【０６８７】 実施例３１ Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾ ル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フ ェニルプロピル｝−３−アゼチジンカルボキサミド
【０６８８】
【化３１５】
【０６８９】 標題の化合物を、調製５２（代替法）に記載されるものと同様の手順を用いて
、調製７１の標題化合物から透明ガラスとして６４％の収率で得た。
【０６９０】
【化３１６】
【０６９１】 実施例３２ Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾ ル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フ ェニルプロピル｝−１−プロピオニル−３−アゼチジンカルボキサミド
【０６９２】
【化３１７】
【０６９３】 塩化プロピオニル（１４μｌ、０．１６ミリモル）をジクロロメタン（６ｍｌ
）中の実施例３１の標題化合物（７０ｍｇ、０．１５ミリモル）及びトリエチル
アミン（２４μｌ、０．１７ミリモル）の溶液に添加した。この反応混合物を室
温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残滓を酢酸エチルに取り、食
塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過して減圧下で蒸発させた。その残
滓を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０．２５
ないし９０：５：０．５）の溶出勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグ
ラフィーによって精製し、標題の化合物を白色固体、２９ｍｇとして得た。
【０６９４】
【化３１８】
【０６９５】 実施例３３ Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾ ル−１−イル）−８−アザビシクロ｛３．２．１］オクト−８−イル］−１−フ ェニルプロピル｝テトラヒドロ−３−フランカルボキサミド
【０６９６】
【化３１９】
【０６９７】 調製６８の標題化合物（１１０ｍｇ、０．２９ミリモル）、テトラヒドロ−３
−フラノン酸（tetrahydro-3-furanoic acid）（３６ｍｇ、０．３１ミリモル）
及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（
６２ｍｇ、０．３２ミリモル）を５ｍｌのジクロロメタン中、室温で３０分間一
緒に攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。その残滓を酢酸エチルに溶解し、飽和
炭酸ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）
、濾過して減圧下で蒸発させた。その残滓を、ジクロロメタン：メタノール：０
．８８アンモニア（９８：２：０．２５）の溶離液を用いるシリカゲルでのカラ
ムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を白色の泡、６９ｍｇとし
て得た。
【０６９８】
【化３２０】
【０６９９】 実施例３４ Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾ ル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フ ェニルプロピル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
【０７００】
【化３２１】
【０７０１】 標題の化合物を、調製６８の標題化合物及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−カルボン酸から、実施例３３に記載されるものと同様の手順を用いて４１％の
収率で得た。
【０７０２】
【化３２２】
【０７０３】 実施例３５ Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾ ル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フ ェニルプロピル｝テトラヒドロ−２−フランカルボキサミド
【０７０４】
【化３２３】
【０７０５】 標題の化合物を、調製６８の標題化合物及びテトラヒドロ−２−フラノン酸か
ら、実施例３３に記載されるものと同様の方法を用いて６７％の収率で調製した
。
【０７０６】
【化３２４】
【０７０７】 実施例３６ １−アセチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（１Ｈ−ベンズイミダ ゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１− フェニルプロピル｝−３−アゼチジンカルボキサミド
【０７０８】
【化３２５】
【０７０９】 調製７３の標題化合物（７３０ｍｇ、１．３４ミリモル）をジクロロメタン：
トリフルオロ酢酸（４：１）の混合液１０ｍｌ中、室温で８時間攪拌した。溶媒
を減圧下で除去した。その残滓を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、
ジクロロメタンで抽出した（×４）。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ
て濾過し、減圧下で蒸発させて泡、５００ｍｇを得た。
【０７１０】 この中間体アゼチジン（１００ｍｇ、０．２３ミリモル）及びトリエチルアミ
ン（３４μｌ、０．２５ミリモル）を０℃でジクロロメタン（６ｍｌ）に溶解し
、塩化アセチル（１７μｌ、０．２４ミリモル）を添加した。溶媒を減圧下で除
去した。その残滓を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、ジクロロメタ
ンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過して減圧下で蒸
発させた。その残滓を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９
５：５：０．５）の溶離液を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに
よって精製し、標題の化合物を泡、６２ｍｇとして得た。
【０７１１】
【化３２６】
【０７１２】 実施例３７ Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピ ル）−１−プロピオニル−３−アゼチジンカルボキサミド
【０７１３】
【化３２７】
【０７１４】 標題の化合物を、調製７３の標題化合物及び塩化プロピオニルから、実施例３
６に記載されるものと同様の手順を用いて５５％の収率で調製した。
【０７１５】
【化３２８】
【０７１６】 実施例３８ メチル３−［（｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベン ズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル ］−１−フェニルプロピル｝アミノ）カルボニル］−１−アゼチジンカルボキシ レート
【０７１７】
【化３２９】
【０７１８】 クロロギ酸メチル（１１μｌ、０．１４ミリモル）をジクロロメタン（５ｍｌ
）中の実施例３１の標題化合物（６４ｍｇ、０．１４ミリモル）及びトリエチル
アミン（２１μｌ、０．１５ミリモル）の溶液に添加した。この反応混合物を室
温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残滓を酢酸エチルに取り、食塩
水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過して減圧下で蒸発させた。その残滓
を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０．２５な
いし９０：５：０．５）の溶出勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラ
フィーによって精製し、標題の化合物を白色固体、２０ｍｇとして得た。
【０７１９】
【化３３０】
【０７２０】 実施例３９ １−アセチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−１Ｈ −ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８ −イル］−１−フェニルプロピル｝−３−アゼチジンカルボキサミド
【０７２１】
【化３３１】
【０７２２】 調製８９の標題化合物（０．５９１ｇ、１．０５２ミリモル）及びジオキサン
中の４Ｍ塩酸（１０ｍｌ）を１時間攪拌した。過剰の溶媒を減圧下で蒸発させて
クリーム色の固体を得、それをジクロロメタン（８ｍｌ）中の氷酢酸（０．０７
２ｍｌ、１．２６３ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．７５ｍｌ、
４．２１ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カル
ボジイミド塩酸塩（０．２４２ｇ、１．２６３ミリモル）、及び１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール水和物（０．１７１ｇ、１．２６３ミリモル）に添加した。
この反応混合物を室温で１６時間攪拌して濃縮し、酢酸エチルに溶解した後、１
０％炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し
て減圧下で蒸発させた。その残滓を、ジクロロメタン：メタノール（９９：４）
の溶離液を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標
題の化合物を白色粉末、０．１６０ｇとして得た。
【０７２３】
【化３３２】
【０７２４】 上述のものと同様の方法を用いて以下の化合物が調製されている。 Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾ ル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１｝オクト−８−イル］−１−フ ェニルプロピル｝−１−プロピオニル−３−アゼチジンカルボキサミド
【０７２５】
【化３３３】
【０７２６】 １−アセチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２−メチル−１Ｈ− ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８− イル］−１−フェニルプロピル｝−２−アゼチジンカルボキサミド
【０７２７】
【化３３４】
【０７２８】 ２−［アセチル（メチル）アミノ］−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド− （２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３． ２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝アセトアミド
【０７２９】
【化３３５】
【０７３０】 ３−［アセチル（メチル）アミノ］−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド− （２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３． ２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝プロパンアミド
【０７３１】
【化３３６】
【０７３２】 ２−メトキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２−メチル−１Ｈ− ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１｝オクト−８− イル］−１−フェニルプロピル｝アセトアミド
【０７３３】
【化３３７】
【０７３４】 ３−メトキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２−メチル−１Ｈ− ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８− イル］−１−フェニルプロピル｝プロパンアミド
【０７３５】
【化３３８】
【０７３６】 １−アセチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２−メチル−１Ｈ− ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８− イル］−１−フェニルプロピル｝−３−ピロリジンカルボキサミド
【０７３７】
【化３３９】
【０７３８】 １−メチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２−メチル−１Ｈ−ベ ンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ｛３．２．１］オクト−８−イ ル］−１−フェニルプロピル｝−２−オキソ−４−ピロリジンカルボキサミド
【０７３９】
【化３４０】
【０７４０】 １−アセチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−エチル−１Ｈ− ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８− イル］−１−フェニルプロピル｝−３−アゼチジンカルボキサミド
【０７４１】
【化３４１】
【０７４２】 Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾ ル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フ ェニルプロピル｝−１−プロピオニル−３−アゼチジンカルボキサミド
【０７４３】
【化３４２】
【０７４４】 １−アセチル−Ｎ−（（１Ｓ）−１−フェニル−３−｛３−エキソ−［２− （トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル］−８−アザビシ クロ［３．２．１］オクト−８−イル｝プロピル）−３−アゼチジンカルボキサ ミド
【０７４５】
【化３４３】
【０７４６】 Ｎ−（（１Ｓ）−１−フェニル−３−｛３−エキソ−［２−（トリフルオロ メチル）−１Ｎ−ベンズイミダゾル−１−イル］−８−アザビシクロ［３．２． １］オクト−８−イル｝プロピル）−１−プロピオニル−３−アゼチジンカルボ キサミド
【０７４７】
【化３４４】
【０７４８】 Ｎ−（（１Ｓ）−１−フェニル−３−｛３−エキソ−［２−（トリフルオロ メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル］−８−アザビシクロ［３．２． １］オクト−８−イル｝プロピル）アセトアミド
【０７４９】
【化３４５】
【０７５０】 ２−［アセチル（メチル）アミノ］−Ｎ−（（１Ｓ）−１−フェニル−３− ｛３−エキソ−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１− イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝プロピル）アセト アミド
【０７５１】
【化３４６】
【０７５２】 １−アセチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（１Ｈ−ベンズイミダ ゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１− フェニルプロピル｝−３−アゼチジンカルボキサミド
【０７５３】
【化３４７】
【０７５４】 Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピ ル｝−１−プロピオニル−３−アゼチジンカルボキサミド
【０７５５】
【化３４８】
【０７５６】 １−アセチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（５−フルオロ−１Ｈ −ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８ −イル］−１−フェニルプロピル｝−３−アゼチジンカルボキサミド
【０７５７】
【化３４９】
【０７５８】 Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダ ゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１− フェニルプロピル｝−１−プロピオニル−３−アゼチジンカルボキサミド
【０７５９】
【化３５０】
【０７６０】 １−アセチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（５−フルオロ−２− メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１ ］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝−３−アゼチジンカルボキサミ ド
【０７６１】
【化３５１】
【０７６２】 Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ− ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８− イル］−１−フェニルプロピル｝−１−プロピオニル−３−アゼチジンカルボキ サミド
【０７６３】
【化３５２】
【０７６４】 １−メチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベ ンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イ ル］−１−フェニルプロピル｝−３−アゼチジンカルボキサミド
【０７６５】
【化３５３】
【０７６６】 （２Ｓ）−１−アセチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチ ル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オ クト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝−２−アゼチジンカルボキサミド
【０７６７】
【化３５４】
【０７６８】 （２Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−｛３−エキソ−（２−メチ ル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オ クト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝−２−アゼチジンカルボキサミド
【０７６９】
【化３５５】
【０７７０】 ［アセチル（メチル）アミノ］−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２ −メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２． １］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝アセトアミド
【０７７１】
【化３５６】
【０７７２】 ［アセチル（メチル）アミノ］−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２ −メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２． １］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝プロパンアミド
【０７７３】
【化３５７】
【０７７４】 １−アセチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ− ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８− イル］−１−フェニルプロピル｝−３−ピロリジンカルボキサミド
【０７７５】
【化３５８】
【０７７６】 ｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル− １−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニ ルプロピル｝−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド
【０７７７】
【化３５９】
【０７７８】 ２−メトキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ− ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８− イル］−１−フェニルプロピル｝アセトアミド
【０７７９】
【化３６０】
【０７８０】 ３−メトキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ− ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８− イル］−１−フェニルプロピル｝プロパンアミド
【０７８１】
【化３６１】
【０７８２】 １−アセチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−２− メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１ ］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝−３−アゼチジンカルボキサミ ド
【０７８３】
【化３６２】
【０７８４】 Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ− ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８− イル］−１−フェニルプロピル｝−３−アゼチジンカルボキサミド
【０７８５】
【化３６３】
【０７８６】 １−メチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−２−メ チル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］ オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝−３−アゼチジンカルボキサミド
【０７８７】
【化３６４】
【０７８８】 Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ− ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８− イル］−１−フェニルプロピル｝−１−プロピオニル−３−アゼチジンカルボキ サミド
【０７８９】
【化３６５】
【０７９０】 ２−メトキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−２− メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１ ］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝アセトアミド
【０７９１】
【化３６６】
【０７９２】 Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ− ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８− イル］−１−フェニルプロピル｝アセトアミド
【０７９３】
【化３６７】
【０７９４】 ３−メトキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−２− メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１ ］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝プロパンアミド
【０７９５】
【化３６８】
【０７９６】 ２−［アセチル（メチル）アミノ］−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ− （４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザ ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝アセトア ミド
【０７９７】
【化３６９】
【０７９８】 ３−［アセチル（メチル）アミノ］−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ− （４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザ ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝プロパン アミド
【０７９９】
【化３７０】
【０８００】 Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ− ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８− イル］−１−フェニルプロピル｝−３−メチル−３−オキセタンカルボキサミド
【０８０１】
【化３７１】
【０８０２】 ３−エチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−２−メ チル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］ オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝−３−オキセタンカルボキサミド
【０８０３】
【化３７２】
【０８０４】 Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ− ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８− イル］−１−フェニルプロピル｝−３−オキセタンカルボキサミド
【０８０５】
【化３７３】
【０８０６】 ３−エチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−１Ｈ− ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８− イル］−１−フェニルプロピル｝−３−オキセタンカルボキサミド
【０８０７】
【化３７４】
【０８０８】 Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダ ゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１− フェニルプロピル｝−３−メチル−３−オキセタンカルボキサミド
【０８０９】
【化３７５】
【０８１０】 Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダ ゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１− フェニルプロピル｝−３−オキセタンカルボキサミド
【０８１１】
【化３７６】
【０８１２】 Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダ ゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１− フェニルプロピル｝−３−アゼチジンカルボキサミド
【０８１３】
【化３７７】
【０８１４】 Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダ ゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１− フェニルプロピル｝−１−メチル−３−アゼチジンカルボキサミド
【０８１５】
【化３７８】
【０８１６】 Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダ ゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１− フェニルプロピル｝−１−プロピオニル−３−アゼチジンカルボキサミド
【０８１７】
【化３７９】
【０８１８】 Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダ ゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１− フェニルプロピル｝−２−メトキシアセトアミド
【０８１９】
【化３８０】
【０８２０】 Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダ ゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１− フェニルプロピル｝アセトアミド
【０８２１】
【化３８１】
【０８２２】 Ｎ−｛（１Ｓ）−３−｛３−エキソ−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダ ゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１− フェニルプロピル｝−３−メトキシプロパンアミド
【０８２３】
【化３８２】
【０８２４】 ２−［アセチル（メチル）アミノ］−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ− （４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３ ．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝アセトアミド
【０８２５】
【化３８３】
【０８２６】 ３−［アセチル（メチル）アミノ］−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ− （４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３ ．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝プロパンアミド。
【０８２７】
【化３８４】
【手続補正書】
【提出日】平成１３年８月９日（２００１．８．９）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 式中： 記号「*」は、以下で定義されるRegion βへの式（2．0．0）の部分の結合
点を示し； R4はH又はC1−C2アルキルであり； R6はH、C1−C2アルキル、C1−C2アルコキシ、−CN、−OH又は−CONH2であり
； Aはフェニルであって、フルオロ、クロロ、−CO2R4、−OH、−CN、−CONR4 a R4 b、−NR4 aR4 b、−NR4 aCOR4 b、−NR4 aCO2R4 b、−NR4 aS（O）pR4 b、−S（O）pNR 4 a R4 b、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C2アルコキシカルボニル、C1
−C2アルキルカルボニル及びC1−C2アルキルカルボニルオキシからなる群より選
択される4つ以下の置換基で置換されていてもよく、該C1−C4アルキル及びC1−C 4 アルコキシは、各々独立にフルオロ及びクロロより選択される3つ以下の置換基
で置換されていてもよく；pは0、1又は2であり；R4 a及びR4 bは、各々独立に、H
及びC1−C2アルキルより選択され； R5 aは、直接結合、−CO−又は−SO2−であり； W1は、 （i）直接結合であるか；又は （ii）R5 aが−CO−又は−SO2である場合、2つ以下の置換基R23で置換され
ていてもよい−C1−C3アルキレン−であるか；又は （iii）式（2．0．6）から（2．0．16）までより独立に選択される部分で
あり：
【化２】 ここで：記号“→”は部分式（2．0．0）内の窒素原子への部分W1の結
合点を示し、そして記号“*”は部分式（2．0．0）の他の残りの部分への部分W1 の結合点を示し； R23はフルオロ、クロロ、−CO2R4、−OH、−CN、C1−C4アルコキシ、C3 −C7シクロアルキル又はフェニルであって、該C1−C4アルコキシ、C3−C7シクロ
アルキル及びフェニルは2つ以下の置換基R11で置換されていてもよく； ここで：R11はフルオロ、クロロ、−CO2R4、−OH、−CN、−CONR4 aR4 b 、−NR4 aR4 b、−NR4 aCOR4 b、−NR4 aCO2R4 b、−NR4 aS（O）pR4 b、−S（O）pNR4 a R4 b、ジメチルを含むC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C2アルコキシカ
ルボニル、C1−C2アルキルカルボニル又はC1−C2アルキルカルボニルオキシであ
って、該C1−C4アルキル及びC1−C4アルコキシは、各々独立に、フルオロ及びク
ロロより選択される3つ以下の置換基で置換されていてもよく； R24は、H又はC1−C4アルキルであり； R25及びR26は、各々独立に、−OH、C1−C2アルキル又はC1−C2アルコキ
シであって、該C1−C2アルキルはフルオロ及び−OHより選択される3つ以下の置
換基で置換されていてもよく；並びに R27は、 （i）C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル又はC2−C6アルキニルであって
、各々は3つ以下の置換基R28で置換されていてもよいものであるか；又は （ii）−（CH2）n−（C3−C7シクロアルキル）であり、ここで、 （a）該C3−C7シクロアルキルは、3つ以下の置換基R28で置換されてい
てもよく； （b）nは0、1又は2であり； （c）nが0の場合、該C3−C7シクロアルキルのα炭素はC1−C4アルキル
及びフェニルより選択される１つの置換基で置換されていてもよく、ここで、該
C1−C4アルキル及びフェニルは、−CH3、−OCH3、−OH及び−NH2より選択される
1つ又は2つの置換基で置換されていてもよく；そして （d）nが1又は2の場合、その結果として生じるメチレン又はエチレンは
、−NH2、−N（CH3）2、−OH、−OCH3、C1−C4アルキル及びフェニルより選択さ
れる1つの置換基で置換されていてもよく、該C1−C4アルキル及びフェニルは、
−CH3、−OCH3、−OH及び−NH2より選択される1つ又は2つの置換基で置換されて
いてもよく；又は （iii）フェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニ
ル、オキセタニル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソキ
サゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジ
アゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニ
ル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピラニル、アゼチジニル、モルホリニル、パ
ラチアジニル、インドリル、インドリニル、ベンゾ［b］フラニル、2，3−ジヒ
ドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、1H−インダゾリル、ベンズイミダゾリル
、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、
イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル又はキノキサリニルであって、各
々は、 （a）いずれかの1つ以上の炭素原子上で、3つ以下の置換基R28で； （b）該複素環部分の結合点ではないいずれかの1つ以上の窒素原子上で
、3つ以下の置換基R13 bで；又は （c）該複素環部分の結合点ではないいずれかのイオウ原子上で、2つ以
下の酸素原子で 置換されていてもよく、 ここで：R28は、フェニル、フルオロ、クロロ、オキソ、−OH、C1−C2ア
ルキル、C1−C3アルコキシ、−CO2R29、−CO（C1−C4）アルキル、−SO2（C1−C 4 ）アルキル、−CONR29R30、−NR29R30、−NR29COR30、−NR29CO2R30、−NR29S
（O）pR30又は−S（O）2NR29R30であり；R29及びR30は、H、又はフルオロ及びク
ロロより選択される3つ以下の置換基で置換されていてもよいC1−C4アルキルで
あり； R13 bは、H、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C1−C2アルコキシ、C3
−C7シクロアルキル、−CO（C1−C4）アルキル、SO2（C1−C4）アルキル又はフ
ェニルであって、ここで、該C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C1−C2アルコ
キシ、C3−C7シクロアルキル及びフェニルは、2つ以下の置換基R11で置換されて
いてもよく； ［Region β］は、部分式（3．0．0）のアルキル橋かけ要素であり：
【化３】 式中： “*”は、Region αへの部分式（3．0．0）の部分の結合点を表す記号であ
り； “→”は、Region γへの部分式（3．0．0）の部分の結合点を表す記号であ
り； R40及びR41はH、ジメチルを含むC1−C2アルキル、ヒドロキシ及びC1−C3ア
ルコキシからなる群より独立に選択され； ［Region γ］は、部分式（4．2．0）のアザ−ビシクロ部分であり：
【化４】 式中： “*”は、Region βへの部分式（4．2．0）の部分の結合点を表す記号であ
り； “→”は、部分式（4．2．0）の部分の炭素原子のいずれかからRegion δへ
の共有結合を表す記号であり； W4は、直接結合であるか、又は部分式（4．2．1）から（4．2．6）からなる
群より独立に選択されるメンバーであり：
【化５】 ここで： R52は、H；フェニル；C1−C2アルコキシ及び−CO2R4より独立に選択され
る0若しくは1つの置換基で置換されているC1−C4アルキル；C3−C6シクロアルキ
ル；−CO2R4；→O；CO（C1−C3）アルキル；−CONR4 aR4 b；−S（O）（C1−C4）
アルキル及びC1−C2アルキルカルボニルからなる群より選択されるメンバーであ
って、ここで、R4、R4 a及びR4 bは上で定義される通りであるが、独立した基準で
選択され； R51は存在しないか、又はC1−C2アルコキシ及び−CO2R4（R4は上で定義され
る通りである）より独立に選択される0若しくは1つの置換基で置換されているC1 −C4アルキル；並びに→Oからなる群より選択されるメンバーであり（置換基R51 が存在する場合、窒素原子が四級形態にあることは理解される）；並びに k、l及びmは、各々、0、1、2及び3より選択される整数であり； ［Region δ］は、以下のものからなる群より選択されるメンバーであり： A．部分式（5．0．0）から（5．0．10）の2窒素原子含有5員複素環部分：
【化６】 ここで：記号“*”は、Region γへの部分式（5．0．0）から（5．0．10
）までの部分の各々の結合点を示し； R60 bからR60 gまで、R60 k及びR60 lは、各々、H、−CO2R4、−CONR4 aR4 b、
−S（O）pNR4 aR4 b（ここで、R4、R4 a及びR4 bは上で定義される通りであるが、独
立した基準で選択される）、→O、C1−C2アルキルカルボニル、C1−C4アルキル
、−（CH2）n−（C3−C7シクロアルキル）、−C2−C3アルケニル、−（CH2）n−
（フェニル）及び−（CH2）n−（HET1）（ここで、nは0、1及び2より独立に選択
される整数である）からなる群より選択されるメンバーであって、ここで、該C1 −C4アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル及びHET1（ヘテロシクリ
ル）基は0〜3つの置換基R66で独立に置換され、ここで： HET1は、チエニル、オキサゾリル、イソキザゾリル、チアゾリル、イソ
チアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、
ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、パラチアジニル及びモル
ホリニルからなる群より選択されるヘテロシクリル基であり； R66は、フルオロ、クロロ、−OH、−CN、−CO2R68、−CONR68R69、−NR 68 R69、−NR68COR69、−NR68CO2R69、−NR68S（O）2R69、−S（O）2NR68R69、ジ
メチルを含むC1−C4アルキル及びC1−C4アルコキシからなる群より選択されるメ
ンバーであって、該アルキル及びアルコキシは、各々独立に、フルオロ及びクロ
ロ、C1−C2アルコキシカルボニル、C1−C2アルキルカルボニル並びにC1−C2アル
キルカルボニルオキシより独立に選択される0〜3つの置換基で置換され；ここで
、R68及びR69は、各々、H及びC1−C2アルキルからなる群より選択されるメンバ
ーであり；並びに R61 a、R61 d、R61 e、並びにR61 hからR61 lまで、R64 aからR64 lまで、R65 aから
R65 cまで、及びR65 gからR65 iまでは、各々、H、−OH、−CF3、-CN、C1−C3アル
コキシ、−CO2R4、−CONR4 aR4 b、−NR4 aR4 b、−NR4 aCOR4 b、−NR4 aCO2R4 b、−NR 4 a S（O）pR4 b、−S（O）pNR4 aR4 b｛ここで、R4、R4 a及びR4 bは、上でさらに定義
される通りであるが、独立した基準で選択される｝、C1−C4アルキル、−（CH2
）n−（C3−C7シクロアルキル）、C2−C3アルケニル、−（CH2）n−（フェニル
）及び−（CH2）n−（HET1）｛ここで、nは0、1及び2より選択される整数である
｝からなる群より選択されるメンバーであって、ここで、該C1−C4アルキル、ア
ルケニル、シクロアルキル、フェニル及びHET1（ヘテロシクリル）基｛ここで、
HET1（ヘテロシクリル）基は上で定義される通りである｝は0〜3つの置換基R66
で独立に置換され；ここで、R66は、上で定義される通りであるか；又は R64 aからR64 cまで、R64 gからR64 iまで、R65 aからR65 cまで及びR65 gからR65 l までは、同じ下付き文字で命名される対をまとめて考えて、部分式（5．0．0）
から（5．0．2）、及び（5．0．6）から（5．0．8）の部分の残りの部分と共に
、ベンズイミダゾリル、プリニル、すなわちイミダゾピリミジニル及びイミダゾ
ピリジニルからなる群より独立に選択されるメンバーを含む融合二環式環系を形
成してもよく、ここで、該融合二環式環系は、0〜3つの置換基R66で独立に置換
され、R66は、上でさらに説明されるものと、それらより独立に選択されること
を除いて、同じ意味を有する； B．以下のものからなる群より選択される（置換）−アミド、カルバメート
又は尿素部分： 1．部分式（5．1．0）のアルキル−、シクロアルキル−及びアルケニル−
（置換）−アミド、カルバメート又は尿素部分：
【化７】 ここで：記号“*”は上で定義される通りであり； R73は、H及びC1−C2アルキルからなる群より選択されるメンバーであり； W5は、部分式（5．1．1）から（5．1．12）の部分からなる群より選択さ
れ：
【化８】 ここで：記号“→”は部分式（5．1．0）内の窒素原子への、部分式（5
．1．1）から（5．1．12）までで表される部分W5の結合点を示し；そして記号“ * ”は以下でさらに定義されるR77への部分W5の結合点を示し； R74及びR75は、各々、H；−OH及びC1−C2アルコキシより独立に選択さ
れる0又は1つの置換基で置換されているC1−C2アルキルからなる群より選択され
；並びに R77はC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル及び−（CH2）n−（C3−C7シク
ロアルキル）｛ここで、nは0、1及び2より選択される整数である｝からなる群よ
り選択されるメンバーであって、R77を構成する該アルキル、アルケニル及びシ
クロアルキル基は、0〜3つの置換基R78で置換され；ここで、 R78は、オキソ、−OH、C1−C2アルキル、C1−C3アルコキシ、−CF3、−
CO2R79、−CONR79R80、−NR79R80、−NR79COR80、−NR79CO2R80、−NR79S（O）2 R80及び−S（O）2NR79R80からなる群より選択されるメンバーであり；ここで、 R79及びR80は、各々、H及びC1−C4アルキルからなる群より独立に選
択されるメンバーである；並びに 2．部分式（5．2．0）のアリール及びヘテロシクリル−（置換）−アミド
、カルバメート又は尿素部分：
【化９】 ここで：記号“*”、R73及びW5は、上記部分式（5．1．0）の定義の下
にあるものと、それらより独立に選択されることを除いて、同じ意味を有し；そ
してW5の下で記号“→”及び“*”は部分式（5．1．0）の下で定義される通りで
あり；並びに R82は、フェニル、シンノリニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキ
サゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イミ
ダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、
トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、パラチア
ジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ［b］フラニル、2
，3−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［b］チオフェニル、1H−インダゾリル、
ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、フタラ
ジニル、キナゾリニル、キノキサリニルからなる群より選択されるメンバーであ
って、ここで、該アリール又はヘテロシクリル部分は0〜3つの置換基R78で置換
され、R78は上で定義される通りであるが、独立した基準で選択される；又は C．以下のものからなる群より独立に選択される（置換）−ヘテロシクリル
部分： 1．部分式（5．3．0）のヘテロシクリル部分：
【化１０】 ここで：記号“*”はRegion γへの部分式（5．3．0）の結合点を示し
、QはN、O若しくはSであり； 部分式（5．3．0）は以下のものを表し： a．合計で5つのメンバーからなる単環式複素環基であって、該メンバ
ーの1つは窒素であり、そして該メンバーの第2のものはO及びSより選択され、該
Sはスルホネート形態であってもよく、該複素環基は、オキサゾリル、イソキサ
ゾリル、チアゾリル及びイソ−チアゾリルからなる群より選択される単環式複素
環基であるもの；又は b．合計で5つのメンバーからなる単環式複素環基であって、該メンバ
ーの2つは窒素であり、かつ該メンバーの第3若しくは第4のものはN、O及びSより
独立に選択され、該Sはスルホネート形態、−S（O）2であってもよく、該複素環
基は、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル及びチアジアゾリルから
なる群より独立に選択される単環式複素環基であるもの；並びに R90 a及びR90 bは、各々、H、−C1−C2アルキルカルボニル、−C1−C4ア
ルキル、−（CH2）n−C3−C7シクロアルキル、−C2−C3アルケニル、−（CH2）n −（フェニル）及び−（CH2）n−（HET2）｛ここで、nは0、1及び2より独立に選
択される整数である｝からなる群より独立に選択されるメンバーであり、ここで
、該C1−C4アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル及びHET2基は、0
〜3つの置換基R91で独立に置換され；並びに jは0、1又は2であり；ここで、 HET2は、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イ
ソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル
、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、パラチアジニル及びモ
ルホリニルからなる群より選択される複素環基であり； R91は、フルオロ、クロロ、−CO2R4、−OH、−CN、−CONR93R94、−N
R93R94、COC1−C4アルキル、−NR93COR94、−NR93CO2R94、−NR93S（O）R94、−
S（O）NR93R94、ジメチルを含むC1−C4アルキル及びC1−C4アルコキシからなる
群より選択され、ここで、該アルキル及びアルコキシは、各々独立に、フルオロ
及びクロロ、C1−C2アルコキシカルボニル、C1−C2アルキルカルボニル、並びに
C1−C2アルキルカルボニルオキシより独立に選択される0〜3つの置換基で置換さ
れ； R93及びR94は、各々、H及びC1−C2アルキルからなる群より独立に選
択されるメンバーである；並びに 2．部分式（5．4．0）のヘテロシクリル部分：
【化１１】 ここで、R90a、R90b及びjは上記と同じ意味を有し、並びにQはN、O又は
Sである］。
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
【化１７】
【化１８】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4709 Ａ６１Ｋ 31/4709 ４Ｃ０８４ 31/496 31/496 ４Ｃ０８６ 31/52 31/52 31/5386 31/5386 31/547 31/547 31/551 31/551 31/7064 31/7064 38/21 45/00 45/00 45/06 45/06 Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 31/18 31/18 43/00 43/00 Ｃ０７Ｄ 451/04 Ｃ０７Ｄ 451/04 487/22 487/22 498/08 498/08 513/08 513/08 Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｚ Ｇ０１Ｎ 33/15 33/50 Ｔ 33/50 Ｚ 33/566 33/566 Ａ６１Ｋ 37/66 Ｇ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ， ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 プライス，デーヴィッド・アンソニー イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・セントラル・リサー チ (72)発明者 シュタンメン，ブランダ・ルツィア・クリ スタ イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・セントラル・リサー チ (72)発明者 ウッド，アンソニー イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・セントラル・リサー チ (72)発明者 ペルロス，マノウソス イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・セントラル・リサー チ (72)発明者 エドワーズ，マーティン・ポール イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・セントラル・リサー チ Ｆターム(参考） 2G045 AA25 BB20 DA20 DA80 FB01 FB06 JA20 4C050 AA03 BB07 CC18 EE01 FF01 GG04 HH04 4C063 AA01 BB02 CC26 DD10 EE01 4C064 AA02 CC01 DD01 EE08 FF04 GG03 GG04 4C072 AA03 BB02 CC01 CC11 CC16 EE07 EE17 FF07 GG08 HH07 UU01 4C084 AA19 AA23 NA14 ZC41 ZC55 ZC75 4C086 AA01 AA03 BC28 BC30 BC42 BC50 BC82 CB07 CB11 CB15 CB22 CB26 EA11 GA05 GA07 GA08 GA12 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZC41 ZC55 ZC75

Claims (28)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）の化合物： ［Ｒegionα］−［Ｒegionβ］−［Ｒegeionγ］−［Ｒegionδ］ （Ｉ
    ） ここで、［Ｒegionα］は以下のものからなる群より選択され： Ａ．以下のものを含むアリールヘテロシクリル置換基： １． 部分式（１．０．０）のヘテロ−フェニルメチレン部分： 【化１】 ここで：記号「*」は、以下で定義されるＲegionβへの部分式（１．０．
    ０）の部分の結合点を示し； Ｒ5は直接結合；−Ｏ−；−Ｃ（＝Ｏ）−；−ＮＲ4−；及び−Ｓ（＝Ｏ） p −からなる群より選択されるメンバーであり：ここで： Ｒ4は水素又は（Ｃ1−Ｃ2）アルキルであり； Ｒ6は水素；（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ；−ＣＮ；
    −ＯＨ；及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2からなる群より選択されるメンバーであり； ｊは０、１、及び２から選択される整数であり； ｍは０、１、及び２から選択される整数であり； Ｒ7及びＲ8は、各々、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ2Ｒ4；−ＯＨ；−ＣＮ；−Ｃ
    ＯＮＲ4 aＲ4 b；−ＮＲ4 aＲ4 b−；−ＮＲ4 aＣ（＝Ｏ）Ｒ4 b；−ＮＲ4 aＣ（＝Ｏ）
    ＯＲ4 b；−ＮＲ4 aＳ（＝Ｏ）pＲ4 b；−Ｓ（＝Ｏ）pＮＲ4 aＲ4 b；（Ｃ1−Ｃ4）ア
    ルキル、及び（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシからなる群より選択されるメンバーであり
    、ここで該アルキル及びアルコキシは、各々、Ｆ及びＣｌ；（Ｃ1−Ｃ2）アルコ
    キシカルボニル；（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニル；並びに（Ｃ1−Ｃ2）アルキ
    ルカルボニルオキシから独立に選択される０ないし３つの置換基で置換され；こ
    こで： ｐは０、１、及び２から選択される整数であり； Ｒ4 a及びＲ4 bは、各々独立に、水素及び（Ｃ1−Ｃ2）アルキルから選択
    され； 部分式（１．０．０）における部分式（１．０．１）： 【化２】 で表される部分は単環式複素環基、又は該複素環基を含む二環式*ベンゾ融合環
    系を表し、ここで該複素環基は合計で５つ若しくは６つのメンバーを含み、該メ
    ンバーのうちの１つ若しくは２つは窒素であり、任意の第２窒素原子の存在は“
    ［Ｎ］”で表され；該複素環基又は環系はピロリル；ピラゾリル；イミダゾリル
    ；ピリジニル；ピラジニル；ピリミジニル；ピリダジニル；ピペラジニル；イン
    ドリル；インダゾリニル；ベンズイミダゾリル；キノリニル；イソキノリニル；
    及びキナゾリニルからなる群より選択され；ここで、 Ｒ12 aは水素；Ｆ；Ｃｌ；−ＣＯ2Ｒ4；オキソ；−ＯＨ；ＣＮ；ＮＨ2；
    ＮＨ（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；Ｎ（Ｃ1−Ｃ2）2ジアルキル；−ＣＦ3；（Ｃ1−Ｃ4 ）アルキル；（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル；（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ；（Ｃ3−Ｃ7）
    シクロアルキル；及びフェニルからなる群より選択されるメンバーであり；ここ
    で、該アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル及びフェニルは０な
    いし２つの置換基Ｒ9で置換され、ここで： Ｒ9はＦ；Ｃｌ；−ＣＯ2Ｒ4；−ＯＨ；シアノ；−ＣＯＮＲ4 aＲ4 b；
    −ＮＲ4 aＲ4 b−；−ＮＲ4 aＣ（＝Ｏ）Ｒ4 b；−ＮＲ4 aＣ（＝Ｏ）ＯＲ4 b；−ＮＲ 4 a Ｓ（＝Ｏ）pＲ4 b；−Ｓ（＝Ｏ）pＮＲ4 aＲ4 b；ジメチルを含む（Ｃ1−Ｃ4）ア
    ルキル、及び（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシからなる群より独立に選択されるメンバー
    であり、ここで該アルキル及びアルコキシは、各々独立に、Ｆ及びＣｌ；（Ｃ1
    −Ｃ2）アルコキシカルボニル；（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニル；並びに（Ｃ1 −Ｃ2）アルキルカルボニルオキシから独立に選択される０ないし３つの置換基
    で置換され；並びに Ｒ12 bは存在しないか、又は水素；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；（Ｃ1−Ｃ4
    ）アルケニル；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ；（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル；及びフ
    ェニルからなる群より選択されるメンバーであり：ここで、該アルキル、アルケ
    ニル、アルコキシ、シクロアルキル及びフェニルは０ないし２つの置換基Ｒ9で
    置換され、ここでＲ9は独立に選択されることを除いて上と同じ意味を有する；
    並びに ２．部分式（１．１．０）のヘテロ−フェニルメチレン部分： 【化３】 ここで：記号“*”；Ｒ5；Ｒ6；Ｒ7；Ｒ8；ｊ及びｍは、上述の置換基の
    全てが上述のそれらの選択には関わりなく選択されることを除いて、上で定義さ
    れる通りであり； 部分式（１．１．０）における部分式（１．１．１）で表される部分： 【化４】 は以下を表し： ａ．合計で５つ若しくは６つのメンバーを含む単環式複素環基であって
    、該メンバーの１つは窒素であり、かつＱはＯ及びＳから選択され、該Ｓはスル
    ホネート形態、−Ｓ（＝Ｏ）2であってもよく；ここで、該複素環基はオキサゾ
    リル；オキザゾリジニル；イソキザゾリル；チアゾリル；チアゾリジニル；イソ
    −チアゾリル；モルホリニル；及びチオモルホリニルからなる群より選択される
    単環式複素環基；又は ｂ．合計で５つ若しくは６つのメンバーを含む単環式複素環基であって
    、該メンバーの２つは窒素であり、かつ第３若しくは第４のメンバーはＮ、Ｏ、
    及びＳから独立に選択され、該Ｓはスルホネート形態、−Ｓ（＝Ｏ）2であって
    もよく；ここで、該複素環基はトリアゾリル；トリアジニル；テトラゾリル；オ
    キサジアゾリル；チアジアゾリルからなる群より選択され；並びに Ｒ13 aは、水素；Ｆ；Ｃｌ；−ＣＯ2Ｒ4；オキソ；−ＯＨ；ＣＮ；ＮＨ2 ；ＮＨ（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；Ｎ（Ｃ1−Ｃ2）ジアルキル；−ＣＦ3；（Ｃ1−Ｃ 4 ）アルキル；（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ；（Ｃ3−Ｃ7
    ）シクロアルキル；及びフェニルからなる群より選択され；ここで、該アルキル
    、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル及びフェニルは０ないし２つの置換
    基Ｒ11で置換され： Ｒ11は、Ｆ；Ｃｌ；−ＣＯ2Ｒ4；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＮＲ4 aＲ4 b ；−ＮＲ4 aＲ4 b；−ＮＲ4 aＣ（＝Ｏ）Ｒ4 b；−ＮＲ4 aＣ（＝Ｏ）ＯＲ4 b；−ＮＲ 4 a Ｓ（＝Ｏ）pＲ4 b；−Ｓ（＝Ｏ）pＮＲ4 aＲ4 b；ジメチルを含む（Ｃ1−Ｃ4）ア
    ルキル、及び（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシからなる群より選択されるメンバーであり
    、ここで該アルキル及びアルコキシは、各々独立に、Ｆ及びＣｌ；（Ｃ1−Ｃ2）
    アルコキシカルボニル；（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニル；並びに（Ｃ1−Ｃ2）
    アルキルカルボニルオキシから選択される０ないし３つの置換基で置換され；並
    びに Ｒ13 bは、水素；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル；（
    Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ；（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル；Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）
    アルキル；Ｓ（＝Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；及びフェニルからなる群より選
    択されるメンバーであり；ここで、該アルキル、アルケニル、アルコキシ、シク
    ロアルキル及びフェニルは０ないし２つの置換基Ｒ11で置換され、Ｒ11は独立に
    選択されることを除いて上と同じ意味を有する、 単環式複素環基； Ｂ．以下のものからなる群より選択される（置換）−アミド−アリール若しく
    は−ヘテロシクリル部分 １．部分式（２．０．０）のアルキル−、アルケニル−、及びアルキニル置
    換−アミド−アリール部分： 【化５】 ここで：記号“*”；Ｒ4及びＲ6；は、上記置換基の全てが上述のそれら
    の選択には関わりなく選択されることを除いて、上で定義される通りであり； Ａは、以下のものからなる群より選択されるメンバーであり： １．部分式（２．０．３）の部分 【化６】 ここで：記号Ｒ7；Ｒ8及びｍは、上記置換基の全てが上述のそれらの
    選択に関わりなく選択されることを除いて、上で定義される通りであり；かつ記
    号“*”は部分式（２．０．０）の残りの部分への部分Ａの結合点を示す； ２．部分式（２．０．４）の部分 【化７】 これは、ピロリル；ピラゾリル；イミダゾリル；ピリジニル；ピラジニル；ピリ
    ミジニルからなる群より選択される単環式複素環基を表し；ここで：記号Ｒ12 a
    及びＲ12 bは、上記置換基の全てが上述のそれらの選択に関わりなく選択される
    ことを除いて、上で定義される通りであり；かつ記号“*”は部分式（２．０．
    ０）の他の残りの部分への部分Ａの結合点を示す； ３．部分式（２．０．５）の部分 【化８】 これは、 ａ．合計で５つのメンバーを含む単環式ヘテロ芳香族基であって、該
    メンバーの１つは窒素であり、かつＱはＯ及びＳから選択され、該Ｓはスルホネ
    ート形態、−Ｓ（＝Ｏ）2であってもよく；オキサゾリル；イソキザゾリル；チ
    アゾリル；及びイソ−チアゾリルからなる群より選択される単環式ヘテロ芳香族
    基；又は ｂ．合計で５つ若しくは６つのメンバーを含む単環式複素環基であっ
    て、該メンバーの２つは窒素であり、かつ第３若しくは第４のメンバーはＮ、Ｏ
    、及びＳから独立に選択され、該Ｓはスルホネート形態、−Ｓ（＝Ｏ）2であっ
    てもよく；トリアゾリル；トリアジニル；テトラゾリル；オキサジアゾリル；及
    びチアジアゾリルからなる群より選択され；並びに −Ｒ13 a、Ｒ13 b及びｊは、上記置換基の全てが上述のそれらの選択
    に関わりなく選択されることを除いて、上で定義される通りであり；かつ記号“ * ”は部分式（２．０．２）の他の残りの部分への部分Ａの結合点を示し； Ｒ5 aは、直接結合；−Ｃ（＝Ｏ）−：及び−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群よ
    り選択されるメンバーであり； Ｗ1は、（１．）直接結合；（２．）Ｒ5 aが−Ｃ（＝Ｏ）−若しくは−Ｓ
    （＝Ｏ）2である場合、Ｗ1は直接結合若しくは−（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−であ
    って、それらのあらゆる単一の炭素原子は０ないし２つの置換基Ｒ23で置換され
    、Ｒ23は−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ2Ｒ4；−ＯＨ；−ＣＮ；（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ
    ；（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル；及びフェニルからなる群より選択されるメンバ
    ーであり；該アルコキシ、シクロアルキル、及びフェニルは０ないし２つの置換
    基Ｒ11で置換され、該Ｒ11は、上記置換基の全てが上述のそれらの選択に関わり
    なく選択されることを除いて、上で定義される通りである；又は（３．）部分式
    （２．０．６）ないし（２．０．１６）（包括的）の部分からなる群より独立に
    選択されるメンバーである： 【化９】 ここで：記号“→”は部分式（２．０．０）内の窒素原子への部分Ｗ1
    の結合点を示し；かつ記号“*”は部分式（２．０．０）の他の残りの部分への
    部分Ｗ1の結合点を示し；かつＲ4は上でさらに定義される通りであるが、独立し
    た基準で選択され； Ｒ24は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキルからなる群より選択され；
    並びに Ｒ25及びＲ26は、各々、−ＯＨ；Ｆ：及びＯＨから選択される０ないし
    ３つの置換基で置換されている（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；並びに（Ｃ1−Ｃ2）アル
    コキシからなる群より選択され；並びに Ｒ27は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；及び（Ｃ2−
    Ｃ6）アルキニルからなる群より選択され；Ｒ27を構成する該アルキル、アルケ
    ニル、及びアルキニル基は０ないし３つの置換基Ｒ28で置換され、ここで； Ｒ28は、フェニル；Ｆ若しくはＣｌ；オキソ；ヒドロキシ；（Ｃ1−Ｃ2 ）アルキル；（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ29；−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ 1 −Ｃ4）アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ29
    Ｒ30；−ＮＲ29Ｒ30；−ＮＲ29Ｃ（＝Ｏ）Ｒ30；−ＮＲ29Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ30；−
    ＮＲ29Ｓ（＝Ｏ）pＲ30；及び−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ29Ｒ30からなる群より選択され
    、ここで： Ｒ29及びＲ30は、各々、水素並びにＦ及びＣｌからなる群より選択さ
    れる０ないし３つの置換基で置換されている（Ｃ1−Ｃ4）アルキルからなる群よ
    り独立に選択されるメンバーである； ２．部分式（２．１．０）のシクロアルキル置換アミド−アリール部分： 【化１０】 ここで：Ａ；Ｗ1；記号“*”；Ｒ4；Ｒ5 a；及びＲ6は、上記置換基の全て
    が上述のそれらの選択に関わりなく選択されることを除いて、上述のものと同じ
    意味を有し；かつ Ｒ32は、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルからなる群より選択
    されるメンバーであり、ここで、ｎは０、１、及び２から選択される整数であり
    ；ｎが０である場合、該（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルのα−炭素原子は０ないし
    １つの（Ｃ1−Ｃ4）アルキル若しくはフェニルで置換され、ここで該アルキル若
    しくはフェニルは０、１つ、若しくは２つのＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＨ若しくはＮＨ 2 で置換され；かつｎが１若しくは２である場合、生じるメチレン若しくはエチ
    レンは０若しくは１つのＦ；ＮＨ2；Ｎ（ＣＨ3）2；ＯＨ；ＯＣＨ3；（Ｃ1−Ｃ4 ）アルキル；若しくはフェニルで置換され；ここで該アルキル及びフェニルは０
    、１つ、若しくは２つのＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＨ、及びＮＨ2で置換され：さらに
    、該（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルは０ないし３つの置換基Ｒ28で置換され、ここ
    でＲ28は上でさらに定義される通りであるが独立に選択される、 ３．部分式（２．２．０）のアリール及び複素環置換アミド−アリール部分
    ： 【化１１】 ここで：Ａ；Ｗ1；記号：“*”；Ｒ4；Ｒ5 a；及びＲ6は、上記置換基の全
    てが上述のそれらの選択に関わりなく選択されることを除いて、上述のものと同
    じ意味を有し；かつ Ｒ35は、フェニル；フリル；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロピラニ
    ル；オキセタニル；チエニル；ピロリル；ピロリジニル；オキサゾリル；イソキ
    サゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；イミダゾリル；ピラゾリル；オキサジ
    アゾリル；チアジアゾリル；トリアゾリル；ピリジル；ピラジニル；ピリダジニ
    ル；ピペラジニル；ピリミジニル；ピラニル；アゼチジニル；モルホリニル；パ
    ラチアジニル；インドリル；インドリニル；ベンゾ［ｂ］フラニル；２，３−ジ
    ヒドロベンゾフラニル；ベンゾチエニル；１Ｈ−インダゾリル；ベンズイミダゾ
    リル：ベンゾキサゾリル；ベンズイソキサゾリル；ベンズチアゾリル；キノリニ
    ル；イソキノリニル；フタラジニル；キナゾリニル；及びキノキサリニルからな
    る群より選択され、ここで（１．）該基Ｒ35は、それらのあらゆる１つ以上の炭
    素原子上で、０ないし３つの置換基Ｒ28で置換されていてもよく、ここでＲ28は
    独立に選択されることを除いて上で定義される通りであり；（２．）該基Ｒ35は
    、該アリール若しくは複素環部分の結合点ではないそれらのあらゆる１つ以上の
    窒素原子について０ないし３つの置換基Ｒ13 bで置換され、ここでＲ13 bは独立に
    選択されることを除いて上で定義される通りであり；かつ（３．）該基Ｒ35は、
    該複素環部分の結合点ではないそれらのあらゆるイオウ原子について、０若しく
    は２つの酸素原子で置換されている； ［Ｒegionβ］は、部分式（３．０．０）のアルキル架橋要素であり： 【化１２】 ここで： “*”は、Ｒegionαへの部分式（３．０．０）の部分の結合点を表す記号で
    あり； “→”は、Ｒegionγへの部分式（３．０．０）の部分の結合点を表す記号
    であり； Ｒ40及びＲ41は水素；ジメチルを含む（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；ヒドロキシ；
    及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシからなる群より独立に選択され； ［Ｒegionγ］は、部分式（４．２．０）のアザ−ビシクロ部分であり： 【化１３】 ここで “*”は、Ｒegionβへの部分式（４．２．０）の部分の結合点を表す記号で
    あり； “→”は、部分式（４．２．０）の部分の炭素原子のいずれかからＲegion
    δへの共有結合を表す記号であり； Ｗ4は、直接結合であるか；又は部分式（４．２．１）ないし（４．２．６
    ）からなる群より独立に選択されるメンバーであり： 【化１４】 ここで： Ｒ52は、水素；フェニル；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ及び−ＣＯ2Ｒ4から独
    立に選択される０若しくは１つの置換基で置換されている（Ｃ1−Ｃ4）アルキル
    ；（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル；−ＣＯ2Ｒ4；→Ｏ；Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ3）ア
    ルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4 aＲ4 b；−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；及び（
    Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニルからなる群より選択されるメンバーであり；ここ
    で、Ｒ4、Ｒ4 a、及びＲ4 bは上で定義される通りであるが独立した基準で選択さ
    れ； Ｒ51は存在しないか、又は（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ及び−ＣＯ2Ｒ4（Ｒ4は
    上で定義される通りである）から独立に選択される０若しくは１つの置換基で置
    換されている（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；及び→Ｏからなる群より選択されるメンバ
    ーであり（置換基Ｒ51が存在する場合、窒素原子が四級形態にあることは理解さ
    れる）；並びに ｋ、Ｉ及びｍは、各々、０、１、２、及び３から選択される整数であり； ［Ｒegionδ］は以下のものからなる群より選択されるメンバーであり： Ａ．部分式（５．０．０）ないし（５．０．１０）の２窒素原子含有５員複素
    環部分： 【化１５】 【化１６】 ここで：記号“*”は、Ｒegionγへの部分式（５．０．０）ないし（５．０
    ．１０）（包括的）の部分の各々の結合点を示し； Ｒ60 bないしＲ60 g（包括的）、Ｒ60 k、及びＲ60 iは、各々、水素；−ＣＯ2
    Ｒ4；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4 aＲ4 b；−Ｓ（＝Ｏ）pＮＲ4 aＲ4 b；（ここで、Ｒ4；Ｒ4 a ；及びＲ4 bは上で定義される通りであるが独立した基準で選択される）；→Ｏ
    ；（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニル；−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；−（ＣＨ2）n−
    （Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル；−（Ｃ2−Ｃ3）アルケニル；−（ＣＨ2）n−（フ
    ェニル）；及び−（ＣＨ2）n−（ＨＥＴ1）；（ここで、ｎは０、１、及び２か
    ら独立に選択される整数である）からなる群より選択されるメンバーであり；こ
    こで、該（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、及び
    ヘテロシクリル基は０ないし３つの置換基Ｒ66で独立に置換され、ここで： ＨＥＴ1は、チエニル；オキサゾリル；イソキザゾリル；チアゾリル；イ
    ソチアゾリル；ピラゾリル；オキサジアゾリル；チアジアゾリル；トリアゾリル
    ；ピリジル；ピラジニル；ピリダジニル；ピリミジニル；パラチアジニル；及び
    モルホリニル；からなる群より選択されるヘテロシクリル基であり； Ｒ66は、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＯＨ；シアノ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ68；−Ｃ（＝
    Ｏ）ＮＲ68Ｒ69；−ＮＲ68Ｒ69；−ＮＲ68Ｃ（＝Ｏ）Ｒ69；−ＮＲ68Ｃ（＝Ｏ）
    ＯＲ69；−ＮＲ68Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ69；−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ68Ｒ69；ジメチルを含む
    （Ｃ1−Ｃ4）アルキル、及び（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシからなる群より選択される
    メンバーであり、ここで該アルキル及びアルコキシは、各々独立に、Ｆ及びＣｌ
    ：（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシカルボニル；（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニル；並び
    に（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニルオキシから独立に選択される０ないし３つの
    置換基で置換され： Ｒ68及びＲ69は、各々、水素；及び（Ｃ1−Ｃ2）アルキルからなる群よ
    り選択されるメンバーであり；並びに Ｒ61 a；Ｒ61 d；Ｒ61 e；並びにＲ61 hないしＲ61 i（包括的）；Ｒ64 aないしＲ 64 i （包括的）；Ｒ65 aないしＲ65 c（包括的）；及びＲ65 gないしＲ65 i（包括的
    ）は、各々、水素；−ＯＨ；−ＣＦ3；シアノ；−（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ；−
    Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ4；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4 aＲ4 b；−ＮＲ4 aＲ4 b；−ＮＲ4 aＣ（＝Ｏ
    ）Ｒ4 b；−ＮＲ4 aＣ（＝Ｏ）ＯＲ4 b；−ＮＲ4 aＳ（＝Ｏ）pＲ4 b；−Ｓ（＝Ｏ）p ＮＲ4 aＲ4 b；（ここで、Ｒ4；Ｒ4 a；及びＲ4 bは上でさらに定義される通りであ
    るが独立した基準で選択される）；−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；−（ＣＨ2）n−（
    Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル；−（Ｃ2−Ｃ3）アルケニル；−（ＣＨ2）n−（フェ
    ニル）；及び−（ＣＨ2）n−（ＨＥＴ1）（ここで、ｎは０、１、及び２から選
    択される整数である）からなる群より選択されるメンバーであり；該（Ｃ1−Ｃ4 ）アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、及びヘテロシクリル基（
    ここで、ヘテロシクリル基は上で定義される通りである）は０ないし３つの置換
    基Ｒ66で独立に置換され、ここで Ｒ66は、上で定義される通りであり、又は Ｒ64 aないしＲ64 c（包括的）；Ｒ64 gないしＲ64 i（包括的）；Ｒ65 aないし
    Ｒ65 c（包括的）；及びＲ65 gないしＲ65 i（包括的）は、同じ下付き文字で命名
    される対をまとめて考えて、部分式（５．０．０）ないし（５．０．２）、及び
    （５．０．６）ないし（５．０．８）の部分の残りの部分と共に、ベンズイミダ
    ゾリル；プリニル、すなわち、イミダゾピリミジニル；及びイミダゾピリジニル
    からなる群より独立に選択されるメンバーを含む融合二環式環系を形成してもよ
    く；ここで、該融合二環式環系は０ないし３つの置換基Ｒ66で独立に置換され、
    Ｒ66は上でさらに説明されるものと、それらから独立に選択されることを除いて
    、同じ意味を有する； Ｂ．以下のものからなる群より選択される（置換）−アミド、カルバメート、
    又は尿素部分： １．部分式（５．１．０）のアルキル−、シクロアルキル−、及びアルケニ
    ル−（置換）−アミド、カルバメート、又は尿素部分： 【化１７】 ここで、記号“*”は上で定義される通りであり； Ｒ73は、水素及び（Ｃ1−Ｃ2）アルキルからなる群より選択されるメンバ
    ーであり； Ｗ5は、部分式（５．１．１）ないし（５．１．１２）の部分からなる群
    より選択され： 【化１８】 ここで：記号“→”は部分式（５．１．０）内の窒素原子への、部分式
    （５．１．１）ないし（５．１．１２）（包括的）で表される部分Ｗ5の結合点
    を示し、かつ記号“*”は以下でさらに定義されるＲ77への部分Ｗ5の結合点を示
    し； Ｒ74及びＲ75は、各々、水素；ＯＨ及び（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシから独
    立に選択される０若しくは１つの置換基で置換されている（Ｃ1−Ｃ2）アルキル
    からなる群より選択され；並びに Ｒ77は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；及び−（ＣＨ2
    ）n−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（ここで、ｎは０、１、及び２から選択され
    る整数である）からなる群より選択されるメンバーであり；ここで、Ｒ77を構成
    する該アルキル、アルケニル、及びシクロアルキル基は、０ないし３つの置換基
    Ｒ78で置換され、ここで： Ｒ78は、オキソ；−ＯＨ；−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；−（Ｃ1−Ｃ3）ア
    ルコキシ；−ＣＦ3；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ79；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ79Ｒ80；−ＮＲ79
    Ｒ80；−ＮＲ79Ｃ（＝Ｏ）Ｒ80；−ＮＲ79Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ80：−ＮＲ79Ｓ（＝Ｏ
    ）2Ｒ80；及び−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ79Ｒ80からなる群より選択されるメンバーであ
    り、ここで： Ｒ79及びＲ80は、各々、水素；及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキルからなる群
    より独立に選択されるメンバーである；並びに ２．部分式（５．２．０）のアリール及びヘテロシクリル−（置換）−アミ
    ド、カルバメート、又は尿素部分： 【化１９】 ここで：記号“*”；Ｒ73；及びＷ5は、上記部分式（５．１．０）の定義
    の下にあるものと、それらから独立に選択されることを除いて、同じ意味を有し
    ；かつＷ5の下で記号“→”及び“*”は部分式（５．１．０）の下で定義される
    通りであり；並びに Ｒ82は、フェニル；シンノリニル；フリル；チエニル；ピロリル；オキサ
    ゾリル；イソキサゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；イミダゾリル；イミダ
    ゾリニル；ピラゾリル；ピラゾリニル；オキサジアゾリル；チアジアゾリル；ト
    リアゾリル；ピリジル；ピラジニル；ピリダジニル；ピリミジニル；パラチアジ
    ニル；インドリル；イソインドリル；インドリニル；ベンゾ［ｂ］フラニル；２
    ，３−ジヒドロベンゾフラニル；ベンゾ［ｂ］チオフェニル；１Ｈ−インダゾリ
    ル；ベンズイミダゾリル；ベンズチアゾリル；キノリニル；イソキノリニル；フ
    タラジニル；キナゾリニル；キノキサリニルからなる群より選択されるメンバー
    であり；ここで： 該アリール又はヘテロシクリル部分は０ないし３つの置換基Ｒ78で置換され、
    Ｒ78は上で定義される通りであるが独立した基準で選択される；又は Ｃ．以下のものからなる群より独立に選択される（置換）−ヘテロシクリル部
    分： １．部分式（５．３．０）のヘテロシクリル部分： 【化２０】 ここで：記号“*”はＲegionγへの部分式（５．３．０）の結合点を示し、
    ＱはＮ、Ｏ若しくはＳであり、並びに 部分式（５．３．０）は以下のものを表し： ａ．合計で５つのメンバーからなる単環式複素環基であって、該メンバー
    の１つは窒素であり、かつ該メンバーの第２のものはＯ及びＳから選択され、該
    Ｓはスルホネート形態であってもよく、該複素環基はオキサゾリル；イソキサゾ
    リル；チアゾリル；及びイソ−チアゾリルからなる群より選択される単環式複素
    環基；又は ｂ．合計で５つのメンバーからなる単環式複素環基であって、該メンバー
    の２つは窒素であり、かつ該メンバーの第３若しくは第４のものはＮ、Ｏ、及び
    Ｓから独立に選択され、該Ｓはスルホネート形態、−Ｓ（＝Ｏ）2であってもよ
    く；該複素環基はトリアゾリル；テトラゾリル；オキサジアゾリル；及びチアジ
    アゾリルからなる群より独立に選択される単環式複素環基；並びに Ｒ90 a及びＲ90 bは、各々、水素、−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニル；−（
    Ｃ1−Ｃ4）アルキル；−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル；−（Ｃ2−
    Ｃ3）アルケニル；−（ＣＨ2）n−（フェニル）；及び−（ＣＨ2）n−（ＨＥＴ2 ）（ここで、ｎは０、１、及び２から独立に選択される整数である）からなる群
    より独立に選択されるメンバーであり；ここで、該（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、アル
    ケニル、シクロアルキル、フェニル、及びＨＥＴ2基は０ないし３つの置換基Ｒ9 1 で独立に置換され： ｊは上記と同じ意味を有するが、独立した基準でそれらから選択され； ＨＥＴ2は、チエニル；オキサゾリル；イソキサゾリル；チアゾリル；イ
    ソチアゾリル；ピラゾリル；オキサジアゾリル；チアジアゾリル；トリアゾリル
    ；ピリジル；ピラジニル；ピリダジニル；ピリミジニル；パラチアジニル；及び
    モルホリニルからなる群より選択される複素環基であり； Ｒ91は、−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＯ2Ｒ4；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＮＲ93Ｒ 94 ；−ＮＲ93Ｒ94；Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；−ＮＲ93Ｃ（＝Ｏ）Ｒ94 ；−ＮＲ93Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ94；−ＮＲ93Ｓ（＝Ｏ）Ｒ94；−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ93Ｒ 94 ；ジメチルを含む（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、及び（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシからな
    る群より選択され、ここで、該アルキル及びアルコキシは、各々独立に、Ｆ及び
    Ｃｌ；（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシカルボニル；（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニル；
    並びに（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニルオキシから独立に選択される０ないし３
    つの置換基で置換され； Ｒ93及びＲ94は、各々、水素；及び（Ｃ1−Ｃ2）アルキルからなる群
    より独立に選択されるメンバーである；並びに ２．部分式（５．４．０）のヘテロシクリル部分： 【化２１】 ここで：Ｒ90a；Ｒ90b；及びｊは上記と同じ意味を有するが、独立に選択
    される。
  2. 【請求項２】 以下のものからなる群より選択される化合物。 【化２２】 【化２３】 【化２４】 【化２５】 【化２６】 【化２７】 【化２８】 【化２９】 【化３０】 【化３１】 【化３２】 【化３３】 【化３４】 【化３５】 【化３６】 【化３７】 【化３８】 【化３９】 【化４０】 【化４１】 【化４２】 【化４３】 【化４４】 【化４５】
  3. 【請求項３】 以下のものからなる群より選択される化合物： Ｎ−｛３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル
    ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピ
    ル｝シクロブタンカルボキサミド； Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル
    −１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェ
    ニルプロピル｝シクロブタンカルボキサミド； Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル
    −１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−１−フェ
    ニルプロピル｝シクロブタンカルボキサミド； Ｎ−｛（１Ｓ）−３−（３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル
    −１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェ
    ニルプロピル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド； １−アセチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベ
    ンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ｛３．２．１］オクト−８−イ
    ル］−１−フェニルプロピル｝−３−アゼチジンカルボキサミド； １−ヒドロキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−
    ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−
    イル］−１−フェニルプロピル｝シクロペンタンカルボキサミド； ２−メチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベン
    ズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル
    ］−１−フェニルプロピル）シクロプロパンカルボキサミド； ２−シクロプロピル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル−１
    Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−
    ８−イル］−１−フェニルプロピル｝アセトアミド； Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル
    −１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェ
    ニルプロピル｝テトラヒドロ−３−フランカルボキサミド； ３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチ
    ル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オ
    クト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝プロパンアミド； Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル
    −１−イル）−８−アザビシクロ ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フ
    ェニルプロピル｝テトラヒドロ−２−フランカルボキサミド； １−（アセチルアミノ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル
    −１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オク
    ト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝シクロペンタンカルボキサミド； Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル
    −１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−１−フェ
    ニルプロピル｝アセトアミド； １−メトキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベ
    ンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イ
    ル］−１−フェニルプロピル｝シクロペンタンカルボキサミド； １−アミノ−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベン
    ズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル
    ］−１−フェニルプロピル｝シクロペンタンカルボキサミド； １−メチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベン
    ズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル
    ］−１−フェニルプロピル｝−２−オキソ−４−ピロリジンカルボキサミド； １−アセチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２−メチル−１Ｈ−ベ
    ンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イ
    ル］−１−フェニルプロピル｝−３−アゼチジンカルボキサミド； Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル
    −１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェ
    ニルプロピル｝アセトアミド； Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［６−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イ
    ル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル］−１−フェニルプロ
    ピル｝シクロブタンカルボキサミド； ２−シクロプロピル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（３−｛４−［（
    メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾル−５−イ
    ル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−１−フェニルプロ
    ピル｝アセトアミド； Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［７−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル
    −１−イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル］
    −１−フェニルプロピル｝シクロブタンカルボキサミド； ２−シクロプロピル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［７−エキソ−（２−メチル−１
    Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．
    １］ノン−９−イル）−１−フェニルプロピル｝アセトアミド； ３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［７−エキソ−（２−メチ
    ル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３
    ．３．１］ノン−９−イル］−１−フェニルプロピル｝プロパンアミド； Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［７−エンド−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル
    −１−イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル］
    −１−フェニルプロピル｝シクロブタンカルボキサミド； ２−シクロプロピル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−（７−エンド−（２−メチル−１
    Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．
    １］ノン−９−イル］−１−フェニルプロピル｝アセトアミド； Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［７−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル
    −１−イル）−３−チア−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）−
    １−フェニルプロピル｝シクロブタンカルボキサミド； ２−シクロプロピル−Ｎ−［（１Ｓ）−３−（３−エンド−｛［２−（４−フ
    ルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト
    −８−イル）−１−フェニルプロピル］アセトアミド； Ｎ−［（１Ｓ）−３−（３｛［３−エンド−（４−フルオロフェニル）プロパ
    ノイル］アミノ｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−１−
    フェニルプロピル］シクロブタンカルボキサミド； Ｎ−［（１Ｓ）−３−（３−｛［３−エキソ−（４−フルオロフェニル）プロ
    パノイル］アミノ｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−１
    −フェニルプロピル］シクロブタンカルボキサミド； ２−シクロプロピル−Ｎ−［（１Ｓ）−３−（３−エキソ−｛［２−（４−フ
    ルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト
    −８−イル）−１−フェニルプロピル］アセトアミド； Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル
    −１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェ
    ニルプロピル｝−１−プロピオニル−３−アゼチジンカルボキサミド； Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル
    −１−イル）−８−アザビシクロ｛３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェ
    ニルプロピル｝テトラヒドロ−３−フランカルボキサミド； Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル
    −１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェ
    ニルプロピル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド； Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル
    −１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェ
    ニルプロピル｝テトラヒドロ−２−フランカルボキサミド； １−アセチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（１Ｈ−ベンズイミダゾ
    ル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フ
    ェニルプロピル｝−３−アゼチジンカルボキサミド； Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）
    −８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル
    ）−１−プロピオニル−３−アゼチジンカルボキサミド； メチル３−［（｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズ
    イミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］
    −１−フェニルプロピル｝アミノ）カルボニル］−１−アゼチジンカルボキシレ
    ート； Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル
    −１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１｝オクト−８−イル］−１−フェ
    ニルプロピル｝−１−プロピオニル−３−アゼチジンカルボキサミド； １−アセチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２−メチル−１Ｈ−ベ
    ンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ｛３．２．１］オクト−８−イ
    ル］−１−フェニルプロピル｝−２−アゼチジンカルボキサミド； ２−［アセチル（メチル）アミノ］−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（
    ２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２
    ．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝アセトアミド； ３−［アセチル（メチル）アミノ］−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（
    ２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２
    ．１］オクト−８−イル）−１−フェニルプロピル｝プロパンアミド； ２−メトキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２−メチル−１Ｈ−ベ
    ンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１｝オクト−８−イ
    ル］−１−フェニルプロピル｝アセトアミド； ３−メトキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２−メチル−１Ｈ−ベ
    ンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イ
    ル］−１−フェニルプロピル｝プロパンアミド； １−アセチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２−メチル−１Ｈ−ベ
    ンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イ
    ル］−１−フェニルプロピル｝−３−ピロリジンカルボキサミド； １−メチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（２−メチル−１Ｈ−ベン
    ズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ｛３．２．１］オクト−８−イル
    ］−１−フェニルプロピル｝−２−オキソ−４−ピロリジンカルボキサミド； １−アセチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−エチル−１Ｈ−ベ
    ンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イ
    ル］−１−フェニルプロピル｝−３−アゼチジンカルボキサミド； Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル
    −１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェ
    ニルプロピル｝−１−プロピオニル−３−アゼチジンカルボキサミド； １−アセチル−Ｎ−（（１Ｓ）−１−フェニル−３−｛３−エキソ−［２−（
    トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル］−８−アザビシク
    ロ［３．２．１］オクト−８−イル｝プロピル）−３−アゼチジンカルボキサミ
    ド； Ｎ−（（１Ｓ）−１−フェニル−３−｛３−エキソ−［２−（トリフルオロメ
    チル）−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１
    ］オクト−８−イル｝プロピル）−１−プロピオニル−３−アゼチジンカルボキ
    サミド； Ｎ−（（１Ｓ）−１−フェニル−３−｛３−エキソ−［２−（トリフルオロメ
    チル）−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１
    ］オクト−８−イル｝プロピル）アセトアミド； ２−［アセチル（メチル）アミノ］−Ｎ−（（１Ｓ）−１−フェニル−３−｛
    ３−エキソ−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イ
    ル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝プロピル）アセトア
    ミド； １−アセチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（１Ｈ−ベンズイミダゾ
    ル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フ
    ェニルプロピル｝−３−アゼチジンカルボキサミド； Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）
    −８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル
    ｝−１−プロピオニル−３−アゼチジンカルボキサミド； １−アセチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（５−フルオロ−１Ｈ−
    ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−
    イル］−１−フェニルプロピル｝−３−アゼチジンカルボキサミド； Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾ
    ル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フ
    ェニルプロピル｝−１−プロピオニル−３−アゼチジンカルボキサミド； １−アセチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（５−フルオロ−２−メ
    チル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］
    オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝−３−アゼチジンカルボキサミド
    ； Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベ
    ンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イ
    ル］−１−フェニルプロピル｝−１−プロピオニル−３−アゼチジンカルボキサ
    ミド； Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル
    −１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェ
    ニルプロピル｝−３−アゼチジンカルボキサミド； １−メチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベン
    ズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル
    ］−１−フェニルプロピル｝−３−アゼチジンカルボキサミド； （２Ｓ）−１−アセチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル
    −１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オク
    ト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝−２−アゼチジンカルボキサミド； （２Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−｛３−エキソ−（２−メチル
    −１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オク
    ト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝−２−アゼチジンカルボキサミド； ２−［アセチル（メチル）アミノ］−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（
    ２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２
    ．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝アセトアミド； ３−［アセチル（メチル）アミノ］−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（
    ２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２
    ．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝プロパンアミド； １−アセチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベ
    ンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イ
    ル］−１−フェニルプロピル｝−３−ピロリジンカルボキサミド； Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル
    −１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェ
    ニルプロピル｝−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド； ２−メトキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベ
    ンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イ
    ル］−１−フェニルプロピル｝アセトアミド； ３−メトキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（２−メチル−１Ｈ−ベ
    ンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イ
    ル］−１−フェニルプロピル｝プロパンアミド； １−アセチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−２−メ
    チル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］
    オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝−３−アゼチジンカルボキサミド
    ； Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベ
    ンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イ
    ル］−１−フェニルプロピル｝−３−アゼチジンカルボキサミド； １−メチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−２−メチ
    ル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オ
    クト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝−３−アゼチジンカルボキサミド； Ｎ−｛（１Ｓ）−３−（３−エキソ−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベ
    ンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イ
    ル］−１−フェニルプロピル｝−１−プロピオニル−３−アゼチジンカルボキサ
    ミド； ２−メトキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−２−メ
    チル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］
    オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝アセトアミド； Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベ
    ンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イ
    ル］−１−フェニルプロピル｝アセトアミド； ３−メトキシ−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−２−メ
    チル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］
    オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝プロパンアミド； ２−［アセチル（メチル）アミノ］−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（
    ４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビ
    シクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝アセトアミ
    ド； ３−［アセチル（メチル）アミノ］−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（
    ４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビ
    シクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝プロパンア
    ミド； Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベ
    ンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イ
    ル］−１−フェニルプロピル｝−３−メチル−３−オキセタンカルボキサミド； ３−エチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−２−メチ
    ル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オ
    クト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝−３−オキセタンカルボキサミド； Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベ
    ンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イ
    ル］−１−フェニルプロピル｝−３−オキセタンカルボキサミド； ３−エチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−１Ｈ−ベ
    ンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イ
    ル］−１−フェニルプロピル｝−３−オキセタンカルボキサミド； Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾ
    ル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フ
    ェニルプロピル｝−３−メチル−３−オキセタンカルボキサミド； Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾ
    ル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フ
    ェニルプロピル｝−３−オキセタンカルボキサミド； Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾ
    ル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フ
    ェニルプロピル｝−３−アゼチジンカルボキサミド； Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾ
    ル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フ
    ェニルプロピル｝−１−メチル−３−アゼチジンカルボキサミド； １−アセチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−１Ｈ−
    ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−
    イル］−１−フェニルプロピル｝−３−アゼチジンカルボキサミド； Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾ
    ル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フ
    ェニルプロピル｝−１−プロピオニル−３−アゼチジンカルボキサミド； Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾ
    ル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フ
    ェニルプロピル｝−２−メトキシアセトアミド； Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾ
    ル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フ
    ェニルプロピル｝アセトアミド； Ｎ−｛（１Ｓ）−３−｛３−エキソ−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾ
    ル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フ
    ェニルプロピル｝−３−メトキシプロパンアミド； ２−［アセチル（メチル）アミノ］−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−エキソ−（
    ４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．
    ２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝アセトアミド； ３−［アセチル（メチル）アミノ］−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−（３−エキソ−（
    ４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）−８−アザビシクロ［３．
    ２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝プロパンアミド。
  4. 【請求項４】 ＣＣＲ５ケモカイン受容体活性の調節が介在するか、又はそ
    れに関連する疾患若しくは状態の治療若しくは予防を、そのような治療を必要と
    するか、又はそのような予防の見込みのある受益者である患者において行う方法
    であって、該患者に該疾患若しくは状態を治療若しくは予防するのに治療上有効
    である量の請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、
    前記方法。
  5. 【請求項５】 ＣＣＲ５ケモカイン受容体活性の調節が介在するか、又はそ
    れに関連する疾患若しくは状態を治療若しくは予防するための医薬組成物であっ
    て、該疾患若しくは状態を治療若しくは予防するのに治療上有効である量の請求
    項１〜３のいずれか１項に記載の化合物を薬学的に許容し得るそれらの担体と共
    に含有する、前記医薬組成物。
  6. 【請求項６】 ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）による感染の治療若しく
    は予防を、そのような治療を必要とするか、又はそのような予防の見込みのある
    受益者である患者において行う方法であって、それらから生じる後天性免疫不全
    症候群（ＡＩＤＳ）の治療若しくは予防を含み、該患者にＡＩＤＳを含む該ＨＩ
    Ｖによる感染を治療若しくは予防するのに治療上有効である量の請求項１〜３の
    いずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
  7. 【請求項７】 請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物と組み合わせて
    、（１）ＨＩＶプロテアーゼの阻害剤；及び（２）ＨＩＶ逆転写酵素の阻害剤か
    らなる群より選択される１つ以上のメンバーを含む、ＨＩＶ感染を治療若しくは
    予防するための１種類以上のさらなる治療薬を該患者に同時投与することをさら
    に含む、請求項５に記載の方法。
  8. 【請求項８】 （１）ＨＩＶプロテアーゼの阻害剤がインジナビル、リトナ
    ビル、サキナビル、ネルフィナビル、及びアンプレナビルからなる群より選択さ
    れる１つ以上のメンバーを含み；かつ（２）ＨＩＶ逆転写酵素の阻害剤が（ａ）
    ネビラピン、デラビルジン、及びエファビレンツから選択される非ヌクレオシド
    逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）；並びにジドブジン、ジダノシン、ザルシタビ
    ン、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、及びアデフォビル・ジピボキシルか
    ら選択されるヌクレオシド／ヌクレオチド阻害剤（ＮＲＴＩ）からなる群より選
    択される１つ以上のメンバーを含む、請求項７に記載の方法。
  9. 【請求項９】 ＨＩＶプロテアーゼの阻害剤及びＨＩＶ逆転写酵素の阻害剤
    が、インジナビル；リトナビル；サキナビル；ネルフィナビル；アンプレナビル
    ；ネビラピン；デラビルジン（elavirdine）；エファビレンツ；ジドブジン；ジ
    ダノシン；ザルシタビン；スタブジン；ラミブジン；アバカビル；アデフォビル
    ・ジピボキシル；ＦＴＣ；ＰＭＰＡ；フォジブジン；チドキシル；タルビラリン
    ；Ｓ−１１５３；ＭＫＣ−４４２；ＭＳＣ−２０４；ＭＳＨ−３７２；ＤＭＰ４
    ５０；ＰＮＵ−１４０６９０；ＡＢＴ−３７８；及びＫＮＩ−７６４からなる群
    より選択される１つ以上のメンバーを含む、請求項７に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 方法がＨＩＶ感染の予防を含み、治療を受ける患者が非ウ
    イルス血症及び／又は無症候性であり、かつＨＩＶに潜在的に、又は効率的に感
    染する、請求項７に記載の方法であって、（ｉ）請求項１に記載の化合物；（ii
    ）（Ｉ）の化合物に加えて１種類の非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴ
    Ｉ）；（iii）（Ｉ）の化合物に加えて１種類のヌクレオシド／ヌクレオチド阻
    害剤（ＮＲＴＩ）；（iv）（ii）の組み合わせに加えて１種類のＮＲＴＩ；並び
    に（ｖ）組み合わせ（iii）及び（iv）においてＮＲＴＩの代わりに用いられる
    ＨＩＶプロテアーゼの阻害剤から選択される化合物、からなる群より選択される
    メンバーを含む、治療薬の組み合わせを該患者に投与することを含む、前記方法
    。
  11. 【請求項１１】 方法がＨＩＶ感染の治療を含み、治療を受ける患者が検出
    可能なウイルス血症又は異常に低いＣＤ４カウントを有する、請求項７に記載の
    方法であって、（Ａ）請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物からなる群より選択さ
    れるメンバー；及び１種類のプロテアーゼ阻害剤を２種類のＮＲＴＩと組み合わ
    せて含む治療薬；又は（Ｂ）該プロテアーゼ阻害剤成分、又は該ＮＲＴＩの一方
    若しくは両者が請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物で置き換えられている（Ａ）
    に記載される治療薬の組み合わせ、を含む治療薬の組み合わせを該患者に投与す
    ることを含む、前記方法。
  12. 【請求項１２】 方法が抗ウイルス治療に失敗しているＨＩＶ感染個体の治
    療を含む、請求項７に記載の方法であって、（Ａ）請求項１に記載の化合物から
    なる群より選択されるメンバー；又は（Ｂ）１種類のプロテアーゼ阻害剤を２種
    類のＮＲＴＩと組み合わせて含み、該プロテアーゼ阻害剤成分、又は該ＮＲＴＩ
    の一方若しくは両者のいずれかが請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物で置き換え
    られている治療薬、を含む治療薬の組み合わせを該患者に投与することを含む、
    前記方法。
  13. 【請求項１３】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物と共に、ＨＩＶによる
    感染から直接生じるか、又はそれに間接的に伴う、それらから生じるＡＩＤＳを
    含む疾患若しくは状態の補助治療をもたらす１種類以上の補足治療薬を同時投与
    することをさらに含む、請求項８に記載の方法であって、該補足治療薬が増殖阻
    害剤；免疫調節剤；インターフェロン若しくはインターフェロン誘導体；融合阻
    害剤；インテグラーゼ阻害剤；ＲＮａｓｅＨ阻害剤；並びにウイルス転写及びＲ
    ＮＡ複製の阻害剤からなる群より選択される１つ以上のメンバーである、前記方
    法。
  14. 【請求項１４】 増殖阻害剤がヒドロキシ尿素であり；免疫調節剤がサルグ
    ラモスチンであり；融合阻害剤がＡＭＤ３１００、Ｔ−２０、ＰＲＯ−５４２、
    ＡＤ−３４９、若しくはＢＢ−１００１０であり；かつインテグラーゼ阻害剤が
    ＡＲ１７７である、請求項１３に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）による感染の治療若し
    くは予防を、それらから生じる後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療若しく
    は予防も含めて、そのような治療を必要とするか、又はそのような予防の見込み
    のある受益者である患者において行うための医薬組成物であって、ＨＩＶによる
    感染又はそれらから生じるＡＩＤＳを治療若しくは予防するのに治療上有効であ
    る量の請求項１に記載の化合物をそれらの薬学的に許容し得る担体と共に含有す
    る、前記医薬組成物。
  16. 【請求項１６】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物と組み合わせて、（１
    ）ＨＩＶプロテアーゼの阻害剤；及び（２）ＨＩＶ逆転写酵素の阻害剤から本質
    的になる群より独立に選択される１つ以上のメンバーを含む、ＨＩＶ感染を治療
    若しくは予防するための１種類以上のさらなる治療薬をさらに含む、請求項１５
    に記載の医薬組成物。
  17. 【請求項１７】 （１）ＨＩＶプロテアーゼの阻害剤がインジナビル、リト
    ナビル、サキナビル、ネルフィナビル、及びアンプレナビルからなる群より独立
    に選択される１つ以上のメンバーを含み；かつ（２）ＨＩＶ逆転写酵素の阻害剤
    が（ａ）ネビラピン、デラビルジン、及びエファビレンツから選択される非ヌク
    レオシド逆転写酵素阻害剤；並びにジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ス
    タブジン、ラミブジン、アバカビル、及びアデフォビル・ジピボキシルから選択
    されるヌクレオシド／ヌクレオチド阻害剤からなる群より選択される１つ以上の
    メンバーを含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
  18. 【請求項１８】 ＨＩＶプロテアーゼの阻害剤及びＨＩＶ逆転写酵素の阻害
    剤が、インジナビル；リトナビル；サキナビル；ネルフィナビル；アンプレナビ
    ル；ネビラピン；デラビルジン；エファビレンツ；ジドブジン；ジダノシン；ザ
    ルシタビン；スタブジン；ラミブジン；アバカビル；アデフォビル・ジピボキシ
    ル；ＦＴＣ；ＰＭＰＡ；フォジブジン・トドキシル（todoxil）；タルビラリン
    ；Ｓ−１１５３；ＭＫＣ−４４２；ＭＳＣ−２０４；ＭＳＨ−３７２；ＤＭＰ４
    ５０；ＰＮＵ−１４０６９０；ＡＢＴ−３７８；及びＫＮＩ−７６４からなる群
    より選択される１つ以上のメンバーを含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
  19. 【請求項１９】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物と共に、ＨＩＶによる
    感染から直接生じるか、又はそれに間接的に伴う、それらから生じるＡＩＤＳを
    含む疾患若しくは状態の補助治療をもたらす１種類以上の補足治療薬を同時投与
    することをさらに含む請求項１５に記載の医薬組成物であって、該補足治療薬が
    増殖阻害剤；免疫調節剤；インターフェロン若しくはインターフェロン誘導体；
    融合阻害剤；インテグラーゼ阻害剤；ＲＮａｓｅＨ阻害剤；並びにウイルス転写
    及びＲＮＡ複製の阻害剤からなる群より選択される１つ以上のメンバーである、
    前記医薬組成物。
  20. 【請求項２０】 増殖阻害剤がヒドロキシ尿素であり；免疫調節剤がサルグ
    ラモスチンであり；融合阻害剤がＡＭＤ３１００、Ｔ−２０、ＰＲＯ−５４２、
    ＡＤ−３４９又はＢＧ−１００１０であり；かつインテグラーゼ阻害剤がＡＲ１
    ７７である、請求項１９に記載の医薬組成物。
  21. 【請求項２１】 推定ＨＩＶレトロウイルス突然変異体を抗ＨＩＶ治療薬に
    対する耐性について評価する方法であって、該推定突然変異体ウイルスを、その
    イン・ビトロ培養物から；そのイン・ビトロ動物感染モデルから；又は患者試料
    から単離することを含み、該患者が、請求項１に記載の化合物を単独で、又はＨ
    ＩＶ感染を治療若しくは予防するための１種類以上の治療薬とその化合物の組み
    合わせにおいて共に投与することを含む、最適若しくは最適状態には及ばない治
    療を受けている、前記方法。
  22. 【請求項２２】 請求項２１の方法に従って調製される、突然変異体ＨＩＶ
    ウイルス又はその構成部分。
  23. 【請求項２３】 構成部分が完全なエンベロープタンパク質又は感染断片で
    ある、請求項２１に記載の突然変異体ＨＩＶウイルス又は構成部分。
  24. 【請求項２４】 突然変異体ＨＩＶウイルスに対する活性を有するケモカイ
    ン調節物の存在を発見し、及び／又はその活性を確認する方法であって、請求項
    ２１による突然変異体ＨＩＶウイルス又はその構成部分をプローブとして該発見
    及び／又は確認の達成に用いる前記方法。
  25. 【請求項２５】 突然変異体ＨＩＶウイルスによる感染の治療を受ける患者
    についての治療計画の選択及び／又は結果の推定において用いるための診断薬で
    あって、請求項２１による突然変異体ＨＩＶウイルス又はそれらの構成部分を含
    有する診断薬。
  26. 【請求項２６】 呼吸器の疾患若しくは状態を治療又は予防するための医薬
    組成物であって、該疾患若しくは状態を治療するのに有効である量の請求項１〜
    ３のいずれかに１項に記載の化合物をそれらの薬学的に有効な担体と共に含有す
    る、前記医薬組成物。
  27. 【請求項２７】 精製形態である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化
    合物。
  28. 【請求項２８】 請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物及び１種類以
    上の不活性賦形剤を含有する医薬組成物。
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