JP2007533735A - ケモカイン受容体ccr5のモジュレーターとしてのピペリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
ケモカインは、マクロファージ、T細胞、好酸球、好塩基球、および好中球を、炎症部位に引き寄せるために、また免疫系の細胞の成熟に役割を果たすために、広く種々の細胞によって放出される走化性サイトカインである。ケモカインは、喘息、アレルギー性疾患、および自己免疫病状(例えばリウマチ性関節炎およびアテローム硬化症)を含む、種々の疾患および障害における免疫および炎症応答に重要な役割を果たす。これらの小分泌性分子は、4つの保存されたシステイン・モチーフによって特徴付けられている8〜14kDaの蛋白質の増大しつつあるスーパーファミリーである。ケモカイン・スーパーファミリーは、特徴的な構造モチーフ、すなわちCys−X−Cys(C−X−C、またはα)、およびCys−Cys(C−C、またはβ)ファミリーを示す2つの主要なグループに分類され得る。これらは、システイン残基のNH隣接ペアの間の1個のアミノ酸の挿入および配列の類似性に基づいて識別される。
C−Cケモカインは、単球およびリンパ球(しかし好中球のではない)の強力な走化性物質を含み、例えばヒト単球走化性蛋白質1−3(MCP−1、MCP−2、およびMCP−3)、RANTES(Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted)、エオタキシン、およびマクロファージ炎症性蛋白質1αおよび1β(MIP−1αおよびMIP−1β)である。
R2は、フェニル(所望によりハロ、CN、またはC1−4ハロアルキルによって置換されている)、チエニル、またはハロチエニルであり;
R3は、水素またはメチルであり;
Rbは、水素またはC1−3アルキルであり;
ここで、
――該複素環R4の環炭素原子は、所望によりオキソ、C1−6アルキル[所望によりハロゲン、CN、OH、C1−4アルコキシ、S(C1−4アルキル)、S(O)(C1−4アルキル)、S(O)2(C1−4アルキル)、または複素環{それ自体、所望によりC1−6アルキル[所望によりオキソ、ハロゲン、OH、C1−4アルコキシ、OCF3、C(O)(C1−4アルコキシ)、CN、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2、NH2、NH(C1−4アルキル)、もしくはN(C1−4アルキル)2によって置換されている]、C(O)(C1−4アルキル)[ここで、該アルキルは、所望によりC1−4アルコキシもしくはフルオロによって置換されている]、ベンジル[所望によりハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、OCF3、シアノ、ニトロ、S(C1−4アルキル)、S(O)(C1−4アルキル)、もしくはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている]、C(O)(C1−4アルコキシ)、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2、またはS(O)2(C1−4アルキル)[ここで、該アルキルは、所望によりフルオロによって置換されている]によって置換されている}によって置換されている]、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、CN、C(O)NH2、C(O)NH(フェニルC1−2アルキル)、フェニル[所望によりハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、OCF3、シアノ、ニトロ、S(C1−4アルキル)、S(O)(C1−4アルキル)、もしくはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている]、またはベンジル[所望によりハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、OCF3、シアノ、ニトロ、S(C1−4アルキル)、S(O)(C1−4アルキル)、もしくはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている]によって置換されており;
――可能なら、該複素環R4の環窒素原子は、所望によりC1−6アルキル[所望によりオキソ、ハロゲン、OH、C1−4アルコキシ、OCF3、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、S(C1−4アルキル)、S(O)(C1−4アルキル)、S(O)2(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルコキシ)、CONH2、CONH(C1−4アルキル)、CON(C1−4アルキル)2、シアノ、アリール{所望によりハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、OCF3、シアノ、ニトロ、S(C1−4アルキル)、S(O)(C1−4アルキル)、もしくはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている}、ヘテロアリール{所望によりオキソ、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、OCF3、シアノ、ニトロ、S(C1−4アルキル)、S(O)(C1−4アルキル)、もしくはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている}、複素環{所望によりC1−4アルキル、アリール[所望によりハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、OCF3、シアノ、ニトロ、S(C1−4アルキル)、S(O)(C1−4アルキル)、もしくはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている]、SO2NH(C1−4アルキル)、SO2N(C1−4アルキル)2、CONH(C1−4アルキル)、CON(C1−4アルキル)2、CO(C1−4アルキル)、CO(アリール)[所望によりハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、OCF3、シアノ、ニトロ、S(C1−4アルキル)、S(O)(C1−4アルキル)、もしくはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている]、SO2(アリール)[所望によりハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、OCF3、シアノ、ニトロ、S(C1−4アルキル)、S(O)(C1−4アルキル)、もしくはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている]によって置換されている}によって置換されている]、C3−6シクロアルキル、CO(C1−4アルキル)[所望によりハロゲンによって置換されている]、CO(アリール)[所望によりハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、OCF3、シアノ、ニトロ、S(C1−4アルキル)、S(O)(C1−4アルキル)、もしくはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている]、SO2(アリール)[所望によりハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、OCF3、シアノ、ニトロ、S(C1−4アルキル)、S(O)(C1−4アルキル)、もしくはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている]、SO2(C1−4アルキル)[所望によりフッ素によって置換されている]、COO(C1−6アルキル)、アリール[所望によりハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、OCF3、シアノ、ニトロ、S(C1−4アルキル)、S(O)(C1−4アルキル)、もしくはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている]、ヘテロアリール[所望によりオキソ、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、OCF3、シアノ、ニトロ、S(C1−4アルキル)、S(O)(C1−4アルキル)、もしくはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている]、CONH(C1−4アルキル)、CONH(アリール)[所望によりハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、OCF3、シアノ、ニトロ、S(C1−4アルキル)、S(O)(C1−4アルキル)、もしくはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている]、SO2NH(C1−4アルキル)、またはSO2N(C1−4アルキル)2によって置換されており;
該5員もしくは6員の複素環R4は、所望によりシクロヘキサン、ピペリジン、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンもしくはピラジン環と縮合しており;
該縮合シクロヘキサン、ピペリジン、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンもしくはピラジン環の環炭素原子は、所望によりハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、OCF3、シアノ、ニトロ、S(C1−4アルキル)、S(O)(C1−4アルキル)、またはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されており;そして
該縮合ピペリジン環の該窒素原子は、所望によりC1−4アルキル[所望によりオキソ、ハロゲン、OH、C1−4アルコキシ、OCF3、C(O)(C1−4アルコキシ)、CN、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2、NH2、NH(C1−4アルキル)、もしくはN(C1−4アルキル)2によって置換されている]、C(O)(C1−4アルキル)[ここで、該アルキルは、所望によりC1−4アルコキシもしくはハロゲンによって置換されている]、ベンジル[所望によりハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、OCF3、シアノ、ニトロ、S(C1−4アルキル)、S(O)(C1−4アルキル)、もしくはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている]、C(O)(C1−4アルコキシ)、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2、またはS(O)2(C1−4アルキル)[ここで、該アルキルは、所望によりフルオロによって置換されている]によって置換されており;
R6およびR7は結合して一体となり、5員環もしくは6員環を形成し、
該環は、所望によりC1−4アルキル、またはフェニル(ここで、該フェニル環は、所望によりハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、S(O)mC1−4アルキル、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1−4アルキル)、S(O)2N(C1−4アルキル)2、NHS(O)2(C1−4アルキル)、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、NHC(O)NH2、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、NHC(O)(C1−4アルキル)、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルキル)、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、もしくはOCF3によって置換されている)で置換されており;
R9およびR10は、独立して、水素またはC1−6アルキルである]のピペリジンまたはトロパン化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
Rbが、水素であり;そして
R4が、少なくとも1個の炭素原子、1から4個の窒素原子、および所望により1個の酸素もしくは硫黄原子を含む、5員の複素環であり、
該複素環が、所望によりオキソ、C1−6アルキル、H2NC(O)、(フェニルC1−2アルキル)HNC(O)、またはベンジル[所望によりハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、OCF3、S(C1−4アルキル)、S(O)(C1−4アルキル)、またはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている]によって置換されており;
5員の複素環が、所望によりシクロヘキサン、ピペリジン、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンもしくはピラジン環に縮合しており;
該縮合シクロヘキサン、ピペリジン、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンもしくはピラジン環の環炭素原子が、所望によりハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、OCF3、S(C1−4アルキル)、S(O)(C1−4アルキル)、またはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されており;そして
縮合ピペリジン環の窒素が、所望によりC1−4アルキル{所望によりオキソ、ハロゲン、OH、C1−4アルコキシ、OCF3、C(O)O(C1−4アルキル)、CN、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2、NH2、NH(C1−4アルキル)またはN(C1−4アルキル)2によって置換されている}、C(O)(C1−4アルキル){ここで、該アルキルは、所望によりC1−4アルコキシもしくはフルオロによって置換されている}、C(O)O(C1−4アルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2またはS(O)2(C1−4アルキル){ここで、該アルキルは、所望によりフルオロによって置換されている}によって置換されており;そして
A、M、L、R2、R3、R9、およびR10が上記で定義した通りである、
化合物を提供する。
R4が、少なくとも1個の炭素原子、1から4個の窒素原子、および所望により1個の酸素もしくは硫黄原子を含む5員もしくは6員の複素環であり、
ここで、
――該複素環R4の環炭素が、所望によりオキソ、C1−6アルキル[所望によりハロゲン、CN、OH、C1−4アルコキシ、S(C1−4アルキル)、S(O)(C1−4アルキル)、S(O)2(C1−4アルキル)もしくは複素環{それ自体、所望によりC1−6アルキル[所望によりオキソ、ハロゲン、OH、C1−4アルコキシ、OCF3、C(O)(C1−4アルコキシ)、CN、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2、NH2、NH(C1−4アルキル)、またはN(C1−4アルキル)2によって置換されている]、C(O)(C1−4アルキル)[ここで、該アルキルは、所望によりC1−4アルコキシもしくはフルオロによって置換されている]、ベンジル[所望によりハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、OCF3、シアノ、ニトロ、S(C1−4アルキル)、S(O)(C1−4アルキル)、またはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている]、C(O)(C1−4アルコキシ)、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2、またはS(O)2(C1−4アルキル)[ここで、該アルキルは、所望によりフルオロによって置換されている]によって置換されている}によって置換されている]、C2−6アルケニル、CN、C(O)NH2、C(O)NH(フェニルC1−2アルキル)、フェニル[所望によりハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、OCF3、シアノ、ニトロ、S(C1−4アルキル)、S(O)(C1−4アルキル)、またはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている]、またはベンジル[所望によりハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、OCF3、シアノ、ニトロ、S(C1−4アルキル)、S(O)(C1−4アルキル)、またはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている]によって置換されており;
――可能なら、該複素環R4の環窒素が、所望によりC1−6アルキル[所望によりオキソ、ハロゲン、OH、C1−4アルコキシ、OCF3、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、S(C1−4アルキル)、S(O)(C1−4アルキル)、S(O)2(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルコキシ)、CONH2、CONH(C1−4アルキル)、CON(C1−4アルキル)2、シアノ、アリール{所望によりハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、OCF3、シアノ、ニトロ、S(C1−4アルキル)、S(O)(C1−4アルキル)、またはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている}、ヘテロアリール{所望によりオキソ、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、OCF3、シアノ、ニトロ、S(C1−4アルキル)、S(O)(C1−4アルキル)、またはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている}、複素環{所望によりC1−4アルキル、アリール[所望によりハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、OCF3、シアノ、ニトロ、S(C1−4アルキル)、S(O)(C1−4アルキル)、またはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている]、SO2NH(C1−4アルキル)、SO2N(C1−4アルキル)2、CONH(C1−4アルキル)、CON(C1−4アルキル)2、CO(C1−4アルキル)、CO(アリール)[所望によりハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、OCF3、シアノ、ニトロ、S(C1−4アルキル)、S(O)(C1−4アルキル)、またはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている]、SO2(アリール)[所望によりハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、OCF3、シアノ、ニトロ、S(C1−4アルキル)、S(O)(C1−4アルキル)、またはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている]によって置換されている}によって置換されている]、CO(C1−4アルキル)[所望によりハロゲンによって置換されている]、CO(アリール)[所望によりハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、OCF3、シアノ、ニトロ、S(C1−4アルキル)、S(O)(C1−4アルキル)、またはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている]、SO2(アリール)[所望によりハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、OCF3、シアノ、ニトロ、S(C1−4アルキル)、S(O)(C1−4アルキル)、またはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている]、SO2(C1−4アルキル)[所望によりフッ素によって置換されている]、COO(C1−6アルキル)、アリール[所望によりハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、OCF3、シアノ、ニトロ、S(C1−4アルキル)、S(O)(C1−4アルキル)、またはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている]、ヘテロアリール[所望によりオキソ、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、OCF3、シアノ、ニトロ、S(C1−4アルキル)、S(O)(C1−4アルキル)、またはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている]、CONH(C1−4アルキル)、CONH(アリール)[所望によりハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、OCF3、シアノ、ニトロ、S(C1−4アルキル)、S(O)(C1−4アルキル)、またはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている]、SO2NH(C1−4アルキル)、またはSO2N(C1−4アルキル)2によって置換されている;
5員もしくは6員の複素環であるR4が、所望によりシクロヘキサン、ピペリジン、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンもしくはピラジン環に縮合しており;
該縮合シクロヘキサン、ピペリジン、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンもしくはピラジン環の環炭素原子が、所望によりハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、OCF3、シアノ、ニトロ、S(C1−4アルキル)、S(O)(C1−4アルキル)またはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されており;そして
該縮合ピペリジン環の窒素は、所望によりC1−4アルキル[所望によりオキソ、ハロゲン、OH、C1−4アルコキシ、OCF3、C(O)(C1−4アルコキシ)、CN、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2、NH2、NH(C1−4アルキル)、またはN(C1−4アルキル)2によって置換されている]、C(O)(C1−4アルキル)[ここで、該アルキルは、所望によりC1−4アルコキシまたはハロゲンによって置換されている]、ベンジル[所望によりハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、OCF3、シアノ、ニトロ、S(C1−4アルキル)、S(O)(C1−4アルキル)またはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている]、C(O)(C1−4アルコキシ)、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2またはS(O)2(C1−4アルキル)[ここで、該アルキルは、所望によりフルオロによって置換されている]によって置換されており;そして
A、M、L、Rb、R2、R3、R9、およびR10が上記で定義した通りである、
の化合物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、MがOである化合物を提供する。
さらにさらなる態様において、本発明は、MがNR1である化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、Aが存在しない化合物を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、AがCH2CH2である化合物を提供する。
R1が、C1−6アルキル、フェニル{所望によりハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、(C1−4アルキル)C(O)NH、S(O)2NH2、C1−4アルキルチオ、S(O)(C1−4アルキル)、またはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている}、S(O)2R5、またはC(O)R8であり;
ここで、R5およびR8が、C1−6アルキル、CF3、C3−7シクロアルキル(所望によりハロもしくはC1−6アルキルによって置換されている)、フェニル{所望によりハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、(C1−4アルキル)C(O)NH、S(O)2NH2、C1−4アルキルチオ、S(O)(C1−4アルキル)もしくはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている}、または5員もしくは6員の窒素含有複素環式環{所望によりS(O)2(C1−4アルキル)、もしくはC(O)(C1−4アルキル)によって置換されている}である、
化合物を提供する。
R1が、S(O)2R5またはC(O)R8であり;
ここで、R5およびR8は、C1−6アルキル、CF3、C3−7シクロアルキル(所望によりハロもしくはC1−6アルキルによって置換されている)、フェニル{所望によりハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、(C1−4アルキル)C(O)NH、S(O)2NH2、C1−4アルキルチオ、S(O)(C1−4アルキル)、もしくはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている}、または5員もしくは6員の窒素含有複素環式環{所望によりS(O)2(C1−4アルキル)もしくはC(O)(C1−4アルキル)によって置換されている}である、
化合物を提供する。
R1が、S(O)2R5であり;
ここで、R5が、C1−6アルキル、CF3、C3−7シクロアルキル(所望によりハロもしくはC1−6アルキルによって置換されている)、フェニル{所望によりハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、(C1−4アルキル)C(O)NH、S(O)2NH2、C1−4アルキルチオ、S(O)(C1−4アルキル)、もしくはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている}、または5員もしくは6員の窒素含有複素環式環{所望によりS(O)2(C1−4アルキル)もしくはC(O)(C1−4アルキル)によって置換されている}である、
化合物を提供する。
R2が、所望によりクロロ、フルオロ、またはCF3によって置換されているフェニル(例えばフェニル、モノ−クロロフェニル、モノ−フルオロフェニル、またはジフルオロフェニル;例えばフェニル、3−フルオロフェニル、または3,5−ジフルオロフェニル)、チエニル、またはハロチエニル(例えばモノ−クロロチエニル;例えば4−クロロチエン−2−イルもしくは5−クロロチエン−2−イル)である、
化合物を提供する。別の態様において、R2が、フェニル、モノ−クロロフェニル、モノ−フルオロフェニル、もしくはジフルオロフェニル(例えばフェニル、3−フルオロフェニルもしくは3,5−ジフルオロフェニル)、またはチエニルである。さらに別の態様において、R2は、3−フルオロフェニルまたは3,5−ジフルオロフェニルである。
本発明のさらに別の態様において、R9およびR10が、共に水素である。
さらなる態様において、本発明は、Rbが水素である化合物を提供する。
ここで前述のフェニル(C1−2アルキル)のフェニルは、所望によりハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、シアノ、またはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている。
Rdは、C1−4アルキル{所望によりオキソ、ハロゲン、OH、C1−4アルコキシ、OCF3、C(O)O(C1−4アルキル)、CN、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2、フェニル(それ自体、所望によりS(O)2(C1−4アルキル) によって置換されている)、NH2、NH(C1−4アルキル)、またはN(C1−4アルキル)2によって置換されている}、C(O)(C1−4アルキル){ここで、該アルキルは、所望によりC1−4アルコキシまたはフルオロによって置換されている}、C(O)O(C1−4アルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2、またはS(O)2(C1−4アルキル){ここで、該アルキルは、所望によりフルオロによって置換されている}であり;
ただし、
Rdがオキソ、ハロゲン、OH、C1−4アルコキシ、OCF3、NH2、NH(C1−4アルキル)、またはN(C1−4アルキル)2置換基によって置換されているアルキル基であるとき、該置換基は、式(Ig)の環窒素に結合しているアルキル基の炭素原子には結合していない]
の化合物を提供する。
ただし、Rdが、オキソ、ハロゲン、OH、C1−4アルコキシ、OCF3、NH2、NH(C1−4アルキル)、またはN(C1−4アルキル)2置換基によって置換されているアルキル基であるとき、該置換基は、式(Ig)の環窒素に結合しているアルキル基の炭素原子には結合していない。
ただし、Reが、オキソ、ハロゲン、OH、C1−4アルコキシ、OCF3、NH2、NH(C1−4アルキル)、またはN(C1−4アルキル)2置換基によって置換されているアルキル基であるとき、該置換基は、式(Ih)の環窒素に結合しているアルキル基の炭素原子には結合していない]
の化合物を提供する。
ただし、
Rfが、オキソ、ハロゲン、OH、C1−4アルコキシ、OCF3、NH2、NH(C1−4アルキル)、またはN(C1−4アルキル)2置換基によって置換されているアルキル基であるとき、該置換基は、式(Ik)の環窒素に結合しているアルキル基の炭素原子には結合していない]
の化合物を提供する。
[式中、Aは、存在していないか、または(CH2)2であり;
Lは、CHまたはNであり;
Mは、NR1、OまたはS(O)2であり;
R1は、フェニル(所望によりハロゲンによって置換されている)、S(O)2R5、またはC(O)R8であり;
R2は、フェニル(所望によりハロゲンまたはCF3によって置換されている)であり;
R3は、水素またはC1−4アルキルであり;
R4は、1,2,4−トリアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、イミダゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾリル、イミダゾリジニル、またはピペリジニル環{所望によりオキソ、C1−6アルキル[それ自体、所望によりピペリジニル{所望によりS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている}によって置換されている]、CF3、H2NC(O)、S(O)2(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4フルオロアルキル)、C(O)(C1−4アルコキシ)、(フェニルC1−2アルキル)HNC(O)、ベンジル[所望によりS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている]、またはフェニル[所望によりS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている]によって置換されている}であって、所望によりベンゼン、ピリジンもしくはピペリジン環{該縮合環の何れも所望によりC1−4アルキル、CF3、またはS(O)2(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4フルオロアルキル)、C(O)(C1−4アルコキシ)、またはベンジル[所望によりS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている]によって置換されている}に縮合しており;
R5およびR8は、C1−4アルキル、フェニル(所望によりハロゲンによって置換されている)、C1−4フルオロアルキル、C3−6シクロアルキル(所望によりハロゲンによって置換されている)、またはピペリジニル(所望によりS(O)2(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルキル)、またはベンジルオキシカルボニルによって置換されている)であり;そして
R9およびR10は、独立して、水素またはC1−4アルキルであり;
Rbは、水素またはC1−4アルキルである]
の化合物を提供する。
[式中、Aは、存在していないか、または(CH2)2であり;
Lは、CHまたはNであり;
Mは、NR1またはOであり;
R1は、フェニル(所望によりハロゲンによって置換されている)、S(O)2R5、またはC(O)R8であり;
R2は、フェニル(所望によりハロゲンまたはCF3によって置換されている)であり;
R3は水素であり;
R4は、1,2,4−トリアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、イミダゾリル、1,2,3−トリアゾリル、または1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾリル環{所望によりオキソ、C1−6アルキル、H2NC(O)、(フェニルC1−2アルキル)HNC(O)、またはベンジル[所望によりS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている]によって置換されている}であって、所望によりベンゼンもしくはピリジン環{それぞれは、所望によりCF3またはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている}と縮合しており;
R5およびR8は、C1−4アルキル、フェニル(所望によりハロゲンによって置換されている)、CF3、C3−6シクロアルキル(所望によりハロゲンによって置換されている)、またはピペリジニル(所望によりS(O)2(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルキル)、またはベンジルオキシカルボニルによって置換されている)であり;そして
R9およびR10は、独立して、水素またはC1−4アルキルである]
の化合物を提供する。
例えば、PGがベンジルオキシルカルボニルまたはベンジルである場合は、除去は、水素化(例えばパラジウム/炭素触媒の存在下、水素で)によって行われ得る;そしてPGがt−ブチルオキシカルボニルである場合は、除去は、酸(例えば塩酸もしくはトリフルオロ酢酸)で処理することによって行われ得る。
Xは、N、N−オキシド、CH、または炭素(ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、OCF3、S(C1−4アルキル)、S(O)(C1−4アルキル)、またはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている)であり;そして
Rは、水素、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、OCF3、S(C1−4アルキル)、S(O)(C1−4アルキル)、またはS(O)2(C1−4アルキル)である]の化合物は、初めに、式(Va):
R'およびR"は、独立して、水素、C1−6アルキル、またはベンジル[所望によりハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、OCF3、S(C1−4アルキル)、またはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている]の化合物は、式(Vb):
(1)[呼吸管]
以下を含む閉塞性気道疾患:慢性閉塞性肺疾患(COPD)(例えば不可逆性COPD);喘息{例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息または塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発性喘息、または気道過敏症)};気管支炎{例えば好酸球性気管支炎};急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎、または慢性鼻炎(乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎、または薬物性鼻炎を含む);膜性鼻炎(クループ性鼻炎、フィブリン性鼻炎、または偽膜性鼻炎を含む)、または腺病性鼻炎;季節性鼻炎(神経性鼻炎(枯草熱)を含む)、または血管運動神経性鼻炎;サルコイドーシス;農夫肺および関連疾患;鼻腔ポリープ症;類肺繊維症(fibroid lung)、または特発性間質性肺炎;
(2)[骨および関節]
関節炎(リウマチ性、感染性、自己免疫性、血清反応陰性脊椎関節症(例えば強直性脊椎炎、乾癬性関節炎もしくはライター病))、ベーチェット病、シェーグレン症候群、または全身性硬化症;
(3) [疼痛および傷害(例えばスポーツ傷害)または疾患による筋骨格障害の結合組織再構成]
関節炎(例えばリウマチ性関節炎、骨関節炎、痛風、もしくは結晶関節症(crystal arthropathy))、他の関節疾患(例えば椎間板変性もしくは顎関節変性)、骨再構成疾患(例えば骨粗鬆症、パジェット病、もしくは骨壊死)、多発性軟骨炎、強皮症、混合結合組織疾患、脊椎関節症、または歯周病(例えば歯根膜炎);
(4)[皮膚および眼]
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎またはその他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症、または春季結膜炎;
(5)[胃腸管]
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸疾患、または腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎、または湿疹);
(6)[同種移植片拒絶反応]
例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚もしくは角膜の移植後の急性および慢性拒絶反応;または慢性移植片対宿主病;および/または
(7)[他の組織もしくは疾患]
アルツハイマー病、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群(AIDS)、狼瘡疾患 (例えばエリテマトーデス、または全身性エリテマトーデス)、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、I型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高IgE症候群、ハンセン病 (例えばらい腫性らい)、歯周病、セザリー症候群、特発性血小板減少性紫斑、または月経周期異常;
の処置に使用する医薬の製造における、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
●ロイコトリエン生合成阻害剤、5−リポキシゲナーゼ(5−LO)阻害剤、または5−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質(FLAP)アンタゴニスト、例えばジロートン、ABT-761、フェンロイトン(fenleuton)、テポキサリン(tepoxalin)、Abbott-79175、Abbott-85761、N−(5−置換)−チオフェン−2−アルキルスルホンアミド、2,6−ジ−t−ブチルフェノール ヒドラゾン、メトキシテトラヒドロピラン、例えば Zeneca ZD-2138、SB-210661、ピリジニル置換 2−シアノナフタレン化合物、例えば L-739,010;2−シアノキノリン化合物、例えば L-746,530;インドールもしくはキノリン化合物、例えば MK-591、MK-886、または BAY x 1005;
●フェノチアジン−3−オン、例えば L-651,392;アミジノ化合物、例えば CGS-25019c;ベンゾキサラミン(benzoxalamine)、例えばオンタゾラスト(ontazolast);ベンゼンカルボキシイミドアミド、例えば BIIL 284/260;または、例えばザフィルルカスト(zafirlukast)、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト(montelukast)、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト(iralukast)(CGP 45715A)、または BAY x 7195 などの化合物;
からなる群から選択される、ロイコトリエンLTB.sub4.、LTC.sub4.、LTD.sub4.、またはLTE.sub4. における受容体アンタゴニスト
●PDE4Dのアイソフォームの阻害剤を含むPDE4阻害剤;
●抗ヒスタミン性 H.sub1.受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン(cetirizine)、ロラタジン(loratadine)、デスロラタジン(desloratadine)、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、またはクロルフェニラミン;
●胃保護H.sub2.受容体アンタゴニスト;
●α.sub1.−およびα.sub2.−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経興奮薬、例えばプロピルヘキセドリン(propylhexedrine)、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン(xylometazoline)塩酸塩、またはエチルノルエピネフリン塩酸塩;
●抗コリン作用薬、例えば臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム(tiotropium)、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピン、またはテレンゼピン;
●β.sub1.−からβ.sub4.−アドレナリン受容体アゴニスト、例えばメタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロール メシレート、またはピルブテロール、またはテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン(methylxanthanine);クロモグリク酸ナトリウム;またはムスカリン受容体(M1、M2、およびM3)アンタゴニスト;
●インシュリン様成長因子 タイプI(IGF−1) ミメティック;
●全身性副作用の低い吸入グルココルチコイド、例えばプレドニソン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロン アセトニド、ベクロメタゾン ジプロピオネート、ブデソニド、フルチカゾン プロピオネート、またはフランカルボン酸モメタゾン;
●マトリックス・メタロプロテイナーゼ(MMP)の、例えばストロメライシン、コラゲナーゼ、またはゼラチナーゼ、またはアグリカナーゼの;例えばコラゲナーゼ−1(MMP−1)、コラゲナーゼ−2(MMP−8)、コラゲナーゼ−3(MMP−13)、ストロメライシン−1(MMP−3)、ストロメライシン−2(MMP−10)、およびストロメライシン−3(MMP−11)、またはMMP−12の阻害剤;
●例えば、CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、およびCCR11(C−Cファミリーにおける);CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、およびCXCR5(C−X−Cファミリーにおける)、およびCX3CR1(C−X3−Cファミリーにおける)のケモカイン受容体機能のモジュレーター;
●骨関節炎剤、例えばラロキシフェン(roloxifene)、ドロロキシフェン(droloxifene)、ラソフォキシフェン(lasofoxifene)、またはフォサマックス(fosomax);
●免疫抑制剤、例えば FK-506、ラパマイシン、シクロスポリン、アザチオプリン、またはメトトレキセート;
●AIDSおよび/またはHIV感染の処置に有用な化合物、例えばウイルス性蛋白質gp120が宿主細胞CD4に結合するのを妨げるもしくは阻害する薬剤{例えば可溶性CD4(リコンビナント);抗CD4抗体(または修飾された/リコンビナントの抗体)、例えばPRO542;抗gp120抗体(または修飾された/リコンビナントの抗体);またはgp120がCD4に結合するのを妨げる別の薬剤、例えばBMS806};HIVウイルスによって用いられるケモカイン受容体(CCR5以外)に結合するのを妨げる薬剤{例えばCXCR4アゴニストもしくはアンタゴニストまたは抗CXCR4抗体};HIVウイルスのエンベロープと細胞膜の融合を妨げる化合物{例えば抗gp41抗体;enfuvirtide(T−20)またはT−1249};DC−SIGNの阻害剤(CD209としても知られている){例えば抗DC−SIGN抗体またはDC−SIGN結合の阻害剤};ヌクレオシド/ヌクレオチド・アナログ逆転写酵素阻害剤{例えばジドブジン(AZT)、ネビラピン(nevirapine)、ジダノシン(ddI)、ザルシタビン(ddC)、スタブシン(d4T)、ラミブシン(3TC)、アバカビル、アデフォビル、またはテノホビル(例えば遊離塩基として、またはフマル酸ジソプロキシルとして)};非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤{例えばネビラピン(nevirapine)、デラビルジン(delavirdine)、またはエファビレンツ};プロテアーゼ阻害剤{例えばリトナビル、インジナビル、サキナビル(例えば遊離塩基として、またはメシレート塩として)、ネルフィナビル(例えば遊離塩基として、またはメシレート塩として)、アンプレナビル、ロピナビル、またはアタザナビル(atazanavir)(例えば遊離塩基として、または硫酸塩として)};リボヌクレオチド・リダクターゼ阻害剤{例えばヒドロキシウレア};または抗レトロウイルス剤{例えばエムトリシタビン(emtricitabine)};または
●骨関節炎の処置のための現在の治療薬、例えば非ステロイド性抗炎症剤(以下、NSAIDと記載する)(例えばピロキシカムまたはジクロフェナク)、プロピオン酸(例えばナプロキセン、フルルビプロフェン(flubiprofen)、フェノプロフェン、ケトプロフェン、またはイブプロフェン)、フェナメート(例えばメフェナム酸)、インドメタシン、スリンダク、またはアパゾン、ピラゾロン(例えばフェニルブタゾン)、サリチレート(例えばアスピリン)、COX−2阻害剤(例えばセレコキシブ、バルデコキシブ(valdecoxib)、ロフェコキシブ、またはエトリコキシブ(etoricoxib))、鎮痛治療もしくは関節内治療(例えばコルチコステロイドまたはヒアルロン酸(例えば hyalgan または synvisc))、またはP2X7受容体アンタゴニスト;
との組み合わせに関する。
別記しない限り、
(i) 温度は摂氏温度(℃)で示す;操作は、室温もしくは環境温度で、すなわち18〜25℃の範囲の温度で行った;
(ii) 有機溶液は、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた;溶媒の蒸発は、浴の温度が60℃以下の、ロータリーエバポレーターを用いて、減圧下(600〜4000Pascals;4.5〜30mmHg)で行った;
(iii) 別記しない限りは、クロマトグラフィーは、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを意味し;
薄層クロマトグラフィー(TLC)は、シリカゲル・プレート上で行った;
ここで、“Bond Elut” column と記載した場合、これは粒子サイズ40ミクロンの10gまたは20gのシリカを含むカラムであって、該シリカは60mlの使い捨て可能なシリンジに入れられ、多孔性のディスクによって保持されており、Varian, Harbor City, California, USA から“Mega Bond Elut SI”という商品名で得られるカラムを意味する;
ここで、“Isolute(商標) SCX column”と記載した場合、これは、ベンゼンスルホン酸(エンドキャップされていない)を含むカラムであって、International Sorbent Technology Ltd., 1st House, Duffryn Industial Estate, Ystrad Mynach, Hengoed, Mid Glamorgan, UK から購入されるカラムを意味する;
ここで、“Argonaut(商標) PS-tris-amine scavenger resin”と記載した場合は、これは、トリス−(2−アミノエチル)アミン ポリスチレン樹脂であって、Argonaut Technologies Inc., 887 Industrial Road, Suite G, San Carlos, California, USA から購入される樹脂を意味する;
(iv) 通常、反応の進行は、TLCによって追い、反応時間は、例示のためにのみ示されている;
製造は、より多くの物質が必要ならば、繰り返して行った;
(vi) 記載した場合は、1H NMR データは、主要な示性プロトンにおけるδ値の形で、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に対する百万分率(ppm)で示し;
別記しない限り、300MHzで、溶媒として重水素化したDMSO(CD3SOCD3)を用いて測定した;
カップリング定数(J)は、Hzで示す;
(vii) 化学記号は、通常の意味を有する;SI単位と記号を用いる;
(viii) 溶媒比は、体積%で示す;
(ix) 質量スペクトル(MS)は、70eVの電子エネルギーで、化学イオン化(APCI)モードで、直接曝露プローブで行った;
記載した場合、イオン化は、エレクトロスプレー(ES)によって行った;
m/zの値を示した場合、通常親マスを示すイオンのみを記載し、別記しない限り、マス・イオンは、正側のマス・イオン、すなわち(M+H)+である;
(x) LCMS特性決定は、Gilson 306 pumps と Gilson 233 XL sampler のペア、および Waters ZMD4000 mass spectrometer を用いて行った;
LCは、粒子サイズ5ミクロンの water symmetry 4.6x50 column C18 を含む;
溶出液は、A:0.05%の蟻酸を含む水、およびB:0.05%の蟻酸を含むアセトニトリルであった;
溶出液の濃度勾配は、95%のAから95%のBまで、6分で行った;
示されたイオン化は、エレクトロスプレー(ES)によって行った;
m/zの値を示した場合、通常親マスを示すイオンのみを記載し、別記しない限り、マス・イオンは、正側のマス・イオン、すなわち(M+H)+である;
(xi) 実施例の化合物および方法は、IUPAC命名プログラム(Advanced Chemistry Development Inc, version 6.00)を用いて命名した;そして
本実施例は、1−(1−{3−[4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]−3−フェニルプロピル}ピペリジン−4−イル)−5−(メチルスルホニル)−1H−ベンゾイミダゾール(表Iの化合物1)の製造を説明している。
M+H 560.
M+H 482.
M+H 482.
M+H 414.
M+H 432.
M+H 412,
NMR (CDCl3) 2.2 (m, 4H) 2.3-2.4 (m, 2H) 2.9 (m, 2H) 3.1 (s, 3H) 3.2-3.3 (m, 4H) 4.3 (m, 1H) 7.5 (m, 2H) 7.6 (m, 2H) 7.9 (m, 2H) 8.0 (m, 1H) 8.2 (s, 1H) 8.4 (s, 1H).
本実施例は、1−{(1S)−3−[4−(3−イソプロピル−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニルプロピル}−4−(フェニルスルホニル)ピペラジン(表IIの化合物1)の製造を説明している。
(M+H) 551,
NMR (CDCl3): 1.34 (6H, d), 1.67-2.27 (17H, m), 2.47 (3H, s), 2.80-3.01 (4H, m), 3.32 (1H, m), 3.78 (1H, m), 7.15 (2H, d), 7.28 (3H, s), 7.51 (1H, t), 7.58 (1H, m), 7.72 (2H, d).
この実施例は、1−(1−{(3R)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]プロピル}ピペリジン−4−イル)−5−(メチルスルホニル)−1H−ベンゾイミダゾール(表IIの化合物5)の製造を説明している。
Mpt 161℃,
M+H 595,
NMR (CDCl3): 1.2-1.8 (m, 5H) 2-2.3 (m, 10H) 2.4-2.7 (m, 3H) 2.75 (s, 3H) 2.9-3.1 (m, 2H) 3.15 (s, 3H) 3.7-3.9 (m, 2H) 4.2 (m, 1H) 6.7 (m, 3H) 7.55 (d, 2H) 7.9 (d, 1H) 8.15 (s, 1H) 8.4 (s, 1H).
本実施例は、4−(3−イソプロピル−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−{3−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]−3−フェニルプロピル}ピペリジン(表Iの化合物5)の製造を説明している。
(M+H) 488,
NMR (CDCl3): 1.18-1.58 (4H, m), 1.36 (6H, d), 1.64-2.22 (14H, m), 2.38 (1H, m) 2.48 (1H, m), 2.48 (3H, s), 2.60 (1H, m), 2.74 (3H, s), 2.98 (3H, m), 3.70 (1H, m), 3.82 (2H, m), 7.10 (2H, d), 7.26 (3H, m).
本実施例は、2−(1−{(3S)−3−フェニル−3−[4−(フェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル]プロピル}ピペリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド(表IIの化合物16)の製造を説明している。
M+H 554.
本実施例は、N−ベンジル−2−(1−{3−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]−3−フェニルプロピル}ピペリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド(表Iの化合物9)の製造を説明している。
この実施例は、1−{1−[(3R)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロピル]ピペリジン−4−イル}−5−(メチルスルホニル)−1H−ベンゾイミダゾール(表IIIの化合物2)の製造を説明している。
M+H 518,
NMR (CDCl3): 1.3 (m, 2H) 1.4 (m, 1H) 1.8 (m, 3H) 1.9 (m, 1H) 2.2-2.3 (m, 8H) 2.5 (m, 1H) 3.0-3.2 (m, 5H) 3.4 (m, 1H) 3.5 (m, 1H) 4.0 (m, 1H) 4.1 (m, 1H) 4.3 (m, 1H) 6.8 (m, 3H) 7.6 (d, 1H) 8.0 (d, 1H) 8.2 (s, 1H) 8.5 (s, 1H).
この実施例は、1−{(3R)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]プロピル}−4−[3−メチル−5−(トリフルオロメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]ピペリジン(表IIの化合物25)の製造を記載している。
LC-MS M+H 550,
NMR (CDCl3) 1.20-1.72 (7H, m), 1.94-2.28 (7H, m), 2.44 (1H, t), 2.52 (1H, t), 2.64(1H), 2.66 (3H, s), 2.76 (3H, s), 2.92 (1H, d), 3.04 (1H, d), 3.72 (1H, d), 3.84 (1H, d), 4.10 (2H, m), 6.68 (3H. m).
この実施例は、1−(1−{(3R)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]プロピル}ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−2−オン(表Vの化合物5)の製造を説明している。
M+H 483,
NMR CDCl3: 1.2-2.2 (m, 15H) 2.4-2.7 (m, 3H) 2.75 (s, 3H) 2.9-3 (m, 2H) 3.7-3.9 (m, 2H) 3.95-4.05 (m, 1H) 6.3 (m, 2H) 6.7(m, 3H) 9.8 (s, 1H).
M+H 485,
NMR CDCl3 1.05-1.8 (m, 8H) 1.9-2.2 (m, 7H) 2.35-2.7 (m, 3H) 2.75 (s, 3H) 2.8-3 (m, 2H) 3.4 (s, 4H) 3.6-3.75 (m, 2H) 3.8-3.9 (m, 1H) 4.4 (s, 1H) 6.7 (m, 3H).
M+H 497,
NMR CDCl3 1.2-2.2 (m, 18H) 2.4-2.7 (m, 4H) 2.75 (s, 3H) 2.8-3 (m, 2H) 3.7-4 (m, 2H) 5.9 (s, 1H) 6.7 (m, 3H) 8.8 (s, 1H).
この実施例は、1−(1−{(3R)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]プロピル}ピペリジン−4−イル)−3−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−2−オン(表Vの化合物6)の製造を記載している。
M+H 651,
NMR CDCl3 1.1-2.2 (m, 16H) 2.4-2.7 (m, 3H) 2.75 (s, 3H) 2.8-3 (m, 2H) 3.05 (s, 3H) 3.7-4 (m, 2H) 4.9 (s, 2H) 6.15 (d, 1 H) 6.25 (d, 1H) 6.7 (m, 3H) 7.4 (d, 2H) 7.9 (d, 2H).
この実施例は、1−(1−{(3R)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]プロピル}ピペリジン−4−イル)−3−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−2−オン(表Vの化合物7)の製造を記載している。
M+H 637,
NMR DMSO D6 1.1- 2.2 (m, 16H) 2.6-2.75 (m, 3H) 2.8 (s, 3H) 2.9 (m, 1H) 3.2 (s, 3H) 3.4- 3.6 (m, 2H) 6.9-7.1 (m, 4H) 7.2 (m, 1H) 7.9- 8.1 (q, 4H).
M+H 639,
NMR DMSO D6 1.1-2.2 (m, 16 H) 2.6-2.75 (m, 2H) 2.8 (s, 3H) 2.9 (m, 1H) 3.1 (s, 3H) 3.4-6 (m, 3H) 3.8-3.9 (m, 1H) 6.9-7.1 (m, 3 H) 7.8 (q, 4H).
NMR CDCl3 1.2-2.2 (m, 19H) 2.4-2.7 (m, 3H) 2.75 (s, 3H) 2.8-3 (m, 2H) 3.1 (s, 3H) 3.7-4 (m, 2H) 6.1 (s, 1H) 6.7 (m, 3H) 7.6-8.05 (q, 4H).
この実施例は、1−(1−{(3R)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]プロピル}ピペリジン−4−イル)−3−{[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]メチル}−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−2−オン(表Vの化合物8)の製造を記載している。
塩化メタンスルホニル(49mg)を、ジクロロメタン(10ml)中の、1−(1−{(3R)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]プロピル}ピペリジン−4−イル)−3−(ピペリジン−4−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−2−オン トリフルオロ酢酸塩(300mg)、およびトリエチルアミン(132mg)の溶液に加え、混合物を1時間撹拌した。反応混合物を水(2×50ml)で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固した。残渣をシリカのクロマトグラフィーによって精製し、溶媒濃度勾配:酢酸エチルから40%メタノール/酢酸エチルで溶出した。収量28mg。
M+H 658.
M+H 660.
この実施例は、t−ブチル 1'−{(3R)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]プロピル}−4,4'−ビピペリジン−1−カルボキシレート(表VIIIの化合物1)の製造を記載している。
M+H 583,
NMR CDCl3 1-1.4 (m, 9H) 1.45 (s, 9H) 1.5-2.2 (m, 14H) 2.35-2.65 (m, 3H) 2.7 (s, 3H) 2.8-3 (m, 2H) 3.7-3.8 (m, 2H) 4.1 (m, 2H) 6.6 (m, 3H).
本実施例は、1−{(3R)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]プロピル}−1'−(メチルスルホニル)−4,4'−ビピペリジン(表VIIIの化合物3)の製造を記載している。
M+H 562。
NMR CDCl3 1-2.2 (m, 22H) 2.3- 2.7 (m, 5H) 2.75 (s, 6H) 2.8-2.9 (m, 1H) 3.6-3.9 (m, 4H) 6.7 (m, 3H).
M+H 580,
NMR CDCl3 1-2.2 (m, 21H) 2.3-2.7 (m, 4H) 2.75 (s, 3H) 2.8-3.05 (m, 3H) 3.7-4.1 (m, 3H) 4.6 (m, 1H) 6.6 (m, 3H).
この実施例は、8−{(3R)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]プロピル}−3−エキソ−(3−イソプロピル−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(表IVの化合物3)の製造を説明している。
NMR CDCl3 1.2-1.5 (m, 2H), 1.4 (d, 6H), 1.5-1.7 (m, 8H), 1.9-2.05 (m, 4H), 2.1-2.25 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.5-2.7 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 3.0 (m, 1H), 3.3 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 6.7 (m, 3H).
MS 550 (M+H).
本実施例は、1−(1−{(3R)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]プロピル}ピペリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(表VIIの化合物1)の製造を説明している。
MS (ES) 522 (M+H)+,
NMR (CDCl3): 1.17-1.29 (m, 1H), 1.30-1.58 (m, 3H), 1.60-1.71 (m, 1H), 1.85-2.20 (m, 13H), 2.40-2.46 (t, 1H), 2.48-2.66 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.85-2.91 (d, 1H), 2.93-2.99 (d, 1H), 3.14 (t, 1H), 3.64-3.76 (m, 2H), 3.82-3.89 (m, 2H), 6.62-6.72 (m, 3H), 7.40 (s, 1H).
この実施例は、1−(1−{(3R)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]プロピル}ピペリジン−4−イル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸メチル(表VIIの化合物5)の製造を説明している。
MS (ES) 580 (M+H)+
NMR (CDCl3): 1.20-1.28 (m, 1H), 1.30-1.55 (m, 3H), 1.63-1.69 (m, 1H), 1.88-2.20 (m, 10H), 2.43 (t, 1H), 2.52 (td, 1H), 2.58-2.66 (m, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.87 (d, 1H), 2.96 (d, 1H), 3.63-3.81 (m, 7H), 3.86 (d, 1H), 4.50 (s, 2H), 6.62-6.72 (m, 3H), 7.43 (s, 1H).
MS (ES) 608 (M+H)
NMR (CDCl3): 1.3 (d, 6H), 1.4-1.8 (m, 4H), 2.0-2.3 (m, 12H), 2.4-2.75 (m, 5H), 2.8 (s, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.0 (m, 1H), 3.7-3.8 (m, 4H), 3.9 (d, 2H), 4.6(s, 2H), 5.0 (m, 1H), 6.7-6.8 (m, 3H), 7.5 (s, 1H).
本実施例は、5−アセチル−1−(1−{(3R)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]プロピル}ピペリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(表VIIの化合物4)の製造を説明している。
MS (ES) 564 (M+H)+
NMR (CDCl3): 1.17-1.27 (m, 1H), 1.30-1.71 (m, 4H), 1.88-2.10 (m, 11H), 2.16 (s, 3H), 2.42 (t, 1H), 2.52 (td, 1H), 2.58-2.70 (m, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.88 (d, 1H), 2.97 (d, 1H), 3.65-3.76 (m, 2H), 3.82-3.93 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 6.62-6.72 (m, 3H), 7.44 (s, 1H).
この実施例は、1−(1−{(3R)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]プロピル}ピペリジン−4−イル)−5−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン トリフルオロ酢酸塩(表VIIの化合物6)の製造を説明している。
MS (ES) 564 (M+H)+
NMR (DMSOd6): 1.03-1.38 (m, 4H), 1.31 (d, 6H), 1.55-1.66 (m, 1H), 1.86-2.25 (m, 11H), 2.52-2.68 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.88-3.12 (m, 5H), 3.27-3.76 (m, 5H), 4.22 (s, 2H), 6.94-7.03 (m, 2H), 7.06-7.16 (t, 1H), 7.94 (s, 1H), 9.77 (s br, 1H).
この実施例は、1−(1−{(3R)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]プロピル}ピペリジン−4−イル)−5−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン トリフルオロ酢酸塩(表VIIの化合物7)の製造を説明している。
MS (ES) 690 (M+H)+
NMR (DMSOd6): 1.01-1.26 (m, 3H), 1.36 (d, 1H), 1.57-1.68 (m, 1H), 1.95 (d, 1H), 2.00-2.30 (m, 9H), 2.53-2.69 (m, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.87 (s br, 1H), 2.94-3.16 (m br, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.49 (d, 1H), 3.56-3.70 (m, 2H), 3.86 (s br, 2H), 4.22 (s br, 2H), 4.32-4.43 (m, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.11 (t, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 8.57 (s br, 1H), 9.97 (s br, 1H).
この実施例は、1−(1−{(3R)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]プロピル}ピペリジン−4−イル)−5−(3,3,3−トリフルオロプロパノイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(表VIIの化合物3)の製造を説明している。
MS (ES) 632 (M+H)+
NMR (CDCl3): 1.18-1.70 (m, 8H), 1.87-2.20 (m, 8H), 2.43 (t, 1H), 2.52 (td, 1H), 2.59-2.69 (m, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.88 (d, 1H), 2.97 (d, 1H), 3.24-3.36 (m, 2H), 3.64-3.76 (m, 2H), 3.86 (d, 1H), 3.96 (t, 1H), 4.48 (s, >1H 主回転異性体), 4.67 (s, <1H 副回転異性体), 6.63-6.72 (m, 3H), 7.45 (s, 1H).
この実施例は、1−(1−{(3R)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]プロピル}ピペリジン−4−イル)−5−(メチルスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(表VIIの化合物2)の製造を説明している。
MS (ES) 600 (M+H)+
NMR (CDCl3): 1.18-1.28 (qd, 1H), 1.30-1.41 (qd, 1H), 1.42-1.58 (m, 2H), 1.61-1.72 (m, 1H), 1.87-2.20 (m, 12H), 2.43 (t, 1H), 2.52 (td, 1H), 2.62 (td, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.89 (s, 1H), 2.94-3.02 (m, 1H), 3.63 (t, 2H), 3.66-3.75 (m, 2H), 3.85 (d, 1H), 4.35 (s, 2H), 6.61-6.73 (m, 3H), 7.47 (s, 1H).
この実施例は、1−(1−{(3R)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]プロピル}ピペリジン−4−イル)−N−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボキサミド(表VIIの化合物9)の製造を説明している。
MS (ES) 579 (M+H)+
NMR (CDCl3): 1.4-1.8 (m, 4H), 1.95-2.2 (m, 12H), 2.4-2.75 (m, 5H), 2.8 (s, 3H), 2.9(d, 3H), 3.0(m, 1H), 3.7-3.95(m, 4H), 4.4(s, 2H), 4.7 (m,1H), 6.7-6.8 (m, 3H), 7.5 (s, 1H).
この実施例は、3−(1−{(3R)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]プロピル}ピペリジン−4−イル)−5−(メチルスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(表XIの化合物1)の製造を説明している。
MS (ES) 522 (M+H)+
NMR (DMSOd6): 0.98-1.23 (m, 3H), 1.27-1.38 (m, 1H), 1.51-2.15 (m, 12H), 2.56-2.64 (m, 2H), 2.68-2.74 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.85-2.94 (m, 1H), 3.21-3.61 (m, 6H), 3.72-3.83 (m, 1H), 4.04 (s br, 2H), 6.95 (d, 2H), 7.03 (t, 1H).
MS (ES) 600 (M+H)+
NMR (CDCl3): 1.23 (qd, 1H), 1.30-1.71 (m, 6H), 1.86-2.20 (m, 9H), 2.43 (t, 1H), 2.52 (t, 1H), 2.63 (t, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.81 (t, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.89 (d, 1H), 2.97 (d, 1H), 3.57-3.68 (m, 2H), 3.73 (d, 1H), 3.86 (d, 1H), 4.37 (s, 2H), 6.62-6.73 (m, 3H), 7.47 (s, 1H).
この実施例は、4−{(1R)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−[4−(3−イソプロピル−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン−1−イル]ブチル}−1−(メチルスルホニル)ピペリジン(表IXの化合物1)の製造を記載している。
MH+ 538.3,
NMR (CD3OD): 1.0-1.4 (m, 12H), 1.6 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 2.4 (t, 1H), 2.5 (t, 2H), 2.6-3.0 (9H, m), 3.3-3.5 (m, 4H), 3.5 (m, 2H), 3.7 (d, 1H), 4.8 (m, 1H), 6.8 (t, 1H), 6.9 (d, 2H).
MH+ 538.3,
NMR (CD3OD) 1.0 (d, 3H), 1.1 (m, 1H), 1.4 (d, 6H), 1.45 (d, 1H), 1.6 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 2.0 (d, 2H), 2.6 (m, 4H), 2.7 (s, 3H), 2.8 (s, 3H), 2.9 (m, 3H), 3.2 (s, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.6 (d, 2H), 3.7 (m, 2H), 4.9 (m, 1H), 6.8 (t, 1H), 6.9 (d, 2H).
この実施例は、1−((3−エキソ)−8−{(3R)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]プロピル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(表VIの化合物11)の製造を説明している。
MS (ES) 544 (M+H)+
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ: 0.91 - 1.79 (m, 6H), 1.79 - 2.36 (m, 11H), 2.36 - 2.85 (m, 7H), 3.25 - 3.38 (m, 2H), 3.74 (d, 1H), 3.86 (d, 1H), 4.52 (t, 1H), 6.63 - 6.79 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.07 (s, 1H).
MS (ES) 229 (M+H)+
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ: 1.74 - 1.92 (m, 4H), 2.07 - 2.13 (m, 2H), 3.18 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.99 - 4.22 (m, 1H), 4.63 - 4.86 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.93 (s, 1H).
この実施例は、1−((3−エキソ)−8−{(3R)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]プロピル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸メチル(表VIの化合物12)の製造を説明している。
MS (ES) 606 (M+H)+
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ: 1.19 - 2.03 (m, 17H), 2.10 - 2.21 (m, 2H), 2.46 - 2.66 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 3.24 (s, 2H), 3.64 - 3.90 (m, 6H), 3.99 - 4.08 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 6.62 - 6.74 (m, 3H), 7.40 (s, 1H).
−78℃まで冷却した、エタノール(10ml)中の1−((3−エキソ)−8−{(3R)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]プロピル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(0.140g)の溶液に、クロロ蟻酸メチル(0.030g, 0.025ml)を加えた。得られた溶液を40分間撹拌し続けた後、水素化ホウ素リチウム溶液(2MのTHF溶液, 0.20ml)を添加し、次に2時間撹拌し続けた後、室温まで温めた。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液(5ml)を添加することによってクエンチし、次にジクロロメタン(25ml)で希釈した。得られた白色の懸濁液を吸引濾過し、さらにろ液を飽和塩化アンモニウム溶液(10ml)で洗浄した後、MgSO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物を透明なガラス状物質として得た(0.153g)。
MS (ES) 604 (M+H)+
この実施例は、1−((3−エンド)−8−{(3R)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]プロピル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(表VIの化合物28)の製造を説明している。
MS (ES) 544 (M+H)+
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ: 1.26 - 1.60 (m, 6H), 1.65 - 1.84 (m, 3H), 1.95 - 2.12 (m, 6H), 2.46 - 2.68 (m, 5H), 2.75 (s, 3H), 3.26 - 3.33 (m, 2H), 3.76 (d, 1H), 3.89 (d, 1H), 4.62 - 4.71 (m, 1H), 6.65 - 6.72 (m, 3H), 7.34 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 9.11 (s, 1H).
NMR: 2.00(m, 4H), 2.75(m, 2H), 3.15(m, 2H), 3.20(s, 3H), 4.60(m, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.85(d, 1H), 8.20(d, 1H), 8.56(s, 1H).
NMR (CDCl3): 1.40 (d, 6H), 1.80 (m, 2H), 2.0-2.3 (m, 5H), 2.55 (s, 3H), 3.0-3.1 (m, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.85 (m, 1H), 7.25-7.35 (m, 5H).
NMR (CDCl3): 1.2 (d, 6H), 1.7 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 2.1 (br s, 1H), 2.4 (s, 3H), 2.6 (t, 2H), 3.0 (m, 2H), 3.1 (m, 1H), 4.0 (m, 1H).
NMR (d6 DMSO) 1.4 (s, 9H), 1.55 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 3.9 (m, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.9 (dd, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.5 (d, 1H).
NMR (d6 DMSO) 1.5 (s, 9H), 1.9 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (s, 3H), 3.0 (m, 2H), 3.2 (s, 3H), 4.15 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 7.7 (dd, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.05 (d, 1H).
表題化合物を方法Oの段階5と同様の方法で製造した。
NMR (d6 DMSO) 2.2 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.9 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 8.0 (dd, 1H), 8.3 9s, 1H), 8.7 (d, 1H), 9.2 (d, 1H), 9.9 (m, 1H).
NMR: 1.96 (2H, m), 2.15(2H, dd), 3.01(2H, t), 3.24 (2H, dd), 3.40 (1H, m), 4.09 (2H, s), 7.25 (5H, m), 9.31(2H, br s);
MS: 244 (MH+).
NMR (CDCl3): 1.46 (9H, s), 1.71-1.87 (2H, m), 2.03 (2H, m), 2.48 (3H, m), 2.92 (2H, t), 3.05 (1H, m), 4.00 (2H, s), 4.07 (2H, m), 7.24 (4H, m).
MS: 290 (MH+).
NMR (CDCl3): 1.46 (9H, s), 1.61 (3H, s), 1.79 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.93 (2H, m), 3.04 (3H, s), 4.15 (2H ,s), 7.53 (2H, d), 7.90 (2H, d).
NMR 1.97 (2H, m), 2.17(2H, dd), 3.02(2H, m), 3.31 (2H, m), 3.41 (1H, m), 4.25 (2H, s), 7.59 (2H, d), 7.89 (2H, d), 9.27(1H, br s), 9.35 (1H, br s);
MS: 322 (MH+).
M+H 343,
NMR (CDCl3): 1.37 (6H, d), 1.92 (4H, m), 2.03 (1H, m), 2.22 (3H, m), 2.52 (3H, s), 2.61 (1H, m), 2.73 (1H, m), 3.01 (1H, d), 3.21 (1H, m), 3.32 (1H, d), 3.91 (1H, m), 4.92 (1H, dd), 7.22 (1H, m), 7.36 (4H, m).
M+H 361.
LC-MS MH+ 406,
NMR (CDCl3): 0.8 (d, 3H), 1.5-1.6 (m, 3H), 1.9 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 2.7 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.8 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 3.9 (m, 1H), 5.3 (d, 1H), 6.85 (d-d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.2-7.35 (m, 3H), 7.45 (d, 1H).
NMR (CDCl3) 0.78 (d, 3H) 1.2-1.6 (m, 6H) 1.9 (m, 1H) 2.4-2.65 (m, 2H) 2.75 (s, 3H) 2.85 (s, 3H) 3-3.2 (m, 2H) 3.7-3.9 (m, 4H) 5.2 (d, 1H) 6.6(m, 3H) 6.85 (m, 2H) 7.2 (m, 3H).
NMR (CDCl3) 1.2-1.8 (m, 5H) 1.95-2.2 (m, 2H) 2.5-2.7 (m, 3H) 2.75 (s, 3H) 3.3-3.6 (m, 2H) 3.7-3.9 (m, 2H) 6.65 (m, 3H).
Dess−Martinペルヨージナン(1g)を、ジクロロメタン(40ml)中の(R)−3−(N−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)プロパノール(0.8g)の溶液に加え、混合物を1.5時間撹拌した。反応混合物を2M NaOH(2×20ml)で洗浄し、乾燥した。ジクロロメタン中の表題化合物の溶液を、次の反応に用いた。
NMR: 1.3-1.4 (m, 11H) 1.7 (m, 2H) 2.9 (m, 2H) 3.6 (m, 1H) 3.95 (m, 2H) 7.5-7.6 (m, 3H) 7.95 (d, 2H).
NMR: 0.9-1 (m, 2H) 1.25 (m, 1H) 1.35 (s, 9H) 1.5-2 (m, 5H) 2.6 (m, 2H) 3.1 (m, 2H) 3.8-4 (m, 2H) 4.2 (t, 1H).
DCM(100ml)中の3−フェニル−3−(1−t−ブチルカルボニルオキシピペリジン−4−イル)プロパン−1−オール(4.6g, 14.4mmol)の溶液に、Dess−Martinペルヨージナン(6.1g, 14.6mmol)を加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を2M 水性水酸化ナトリウム(3×50ml)で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、表題化合物を得た。
NMR (CDCl3): 0.97 (1H, m), 1.14 (1H, m), 1.30 (1H, m), 1.33 (6H, d), 1.40 (9H, s), 1.56 (1H, m), 1.67-2.10 (10H, m), 2.33 (1H, m), 2.48 (3H, s), 2.50 (1H, t), 2.67 (1H, t), 2.96 (3H, m), 3.80 (1H, m), 3.93 (1H, m), 4.09 (1H, m), 7.08 (2H, d), 7.19 (1H, t), 7.27 (2H, m).
MS 510 (M+H).
段階1の生成物をジクロロメタン(1.5ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(15ml)を加え、混合物を1時間放置した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣を2M NaOH(50ml)に溶解し、この溶液をジクロロメタン(2×50ml)で抽出した。有機物を蒸発乾固し、表題化合物を黄色の油状物として得た。収量578mg。
NMR (CDCl3): 1.11 (1H, m), 1.29 (1H, m), 1.31 (6H, d), 1.55 (1H, m), 1.66-2.20 (10H, m), 2.33 (1H, m), 2.48 (1H, m), 2.49 (3H, s), 2.62 (1H, t), 2.98 (4H, m), 3.18 (1H, m), 3.60 (2H, m), 3.80 (2H, m), 7.08 (2H, d), 7.19 (1H, t), 7.28 (2H, m).
段階1の生成物を、酢酸中の33% HBr(35ml)に加え、混合物を1時間撹拌した。酢酸中のHBrのさらなるアリコートを加え、撹拌を1時間続けた。反応混合物をジエチルエーテル(100ml)で希釈し、固体を濾過した。固体をジクロロメタン(100ml)に溶解し、トリエチルアミン(2ml)およびMP−カーボネート(10g)を加え、混合物を16時間撹拌し、濾過し、濾過した樹脂をメタノール/ジクロロメタン(1:9)の混合物(2×50ml)で洗浄した。溶媒を除去して得られた残渣を不要物除去処理をさらに2回かけた。溶媒を除去し、表題化合物を黄色の油状物として得た。収量1.8g。
NMR (CDCl3): 1.41 (3H, t), 1.84 (2H, m), 2.11 (2H, d), 2.82 (2H, t), 3.30 (3H, m), 4.42 (2H, quart), 8.05 (1H, s).
MS 241 (M+H).
NMR CDCl3 1.4-1.8 (m, 4H), 2.4 (m, 1H), 3.4 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 5.8 (d, 1H), 7.0 (dd, 1H).
NMR CDCl3 0.8 (d, 3H), 1.4-1.7 (m, 4H), 2.35 (m,1H), 2.8 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 3.9 (m, 3H), 5.3 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 7.1 (m, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.4 (d, 1H).
M+H 443.
NMR CDCl3 0.8 (d, 3H), 1.2-1.5 (m, 3H), 1.7 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 3.0 (m, 1H), 3.15-3.4 (m, 3H), 3.8-4.0 (m, 4H), 5.2 (d, 1H), 6.6-6.7 (m, 3H), 6.85 (m, 2H), 7.2 (m, 3H).
NMR CDCl3 1.2-1.4 (m, 2H), 1.6-1.85 (m, 4H), 2.15 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 3.25-3.6 (m, 4H), 3.9 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 6.7 (m, 3H).
Dess−Martinペルヨージナン(628mg)を、ジクロロメタン(10ml)中の(3R)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロパン−1−オール(345mg)の溶液に加え、混合物を2時間撹拌した。反応混合物を1N NaOH(10ml)で洗浄し、乾燥した。ジクロロメタン中の表題化合物の溶液を次の反応に用いた。
(2E)−3−[(2S)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]アクリル酸の製造
NMR CDCl3 1.1 (dd, 3H), 1.45-2.1 (m, 3H), 2.4-2.55 (m, 1H), 3.2 (m, 2H), 3.4 (s, 3H), 3.85 (m, 1H) 5.7 (m, 1H).
NMR CDCl3 1.25-1.4 (m, 4H), 1.5-2.2 (m, 3H), 2.45-2.7 (m, 1H), 3.4 3.5 (m, 2H), 3.85-4.1 (m, 1H), 9.65 (s, CHO cis), 9.8 (s, CHO trans).
NMR CDCl3 1.2 (m, 4H), 1.5 (m, 1H), 1.7 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 3.5 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 5.8 (d, 1H), 7.0 (dd, 1H).
NMR CDCl3 1.05 (m, 2H), 1.2 (m, 6H), 1.7 (m, 2H), 2.5 (m, 1H), 3.5 (m, 2H), 5.8 (d, 1H), 7.0 (dd, 1H)
M+H 216.
M+H 231.
M+H 217.
M+H 287;
NMR CDCl3 1.1 (d, 6H), 1.5 (m, 2H), 1.6-2.05 (m, 6H), 2.3 (m, 1H), 3.2 (m, 2H), 4.2 (m, 1H), 5.2 (m, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H).
M+H 325.
NMR CDCl3 1.4 (d, 6H), 1.7 (m, 4H), 2.1-2.4 (m, 4H), 2.6 (s, 3H), 3.05 (m, 1H), 3.4 (bs, 2H), 3.6 (s, 2H), 4.3 (m, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H).
NMR CDCl3 1.4(d, 6H), 1.7-1.8 (m, 4H), 1.95 (m, 2H), 2.1-2.3 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 3.05 (m, 1H), 4.35 (m, 1H).
NMR (d6 DMSO) 8.2 (m, 2H), 8.9 (m, 1H).
収量3.25g。
NMR (d6 DMSO) 1.4 (s, 9H), 1.5 (M, 2H), 1.9 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 3.9 (m, 3H), 7.5 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.05 (d, 1H) 8.4 (d, 1H).
MS 293 (M+H).
NMR (CDCL3) 1.5 (s, 9H), 2.1 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 4.4 (m, 3H), 7.7 (dd, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.9 (s, 1H).
NMR (CDCl3) 1.55 (s, 9H), 1.95 (m, 2H), 2.4 (m, 2H), 2.7 (s, 3H), 2.9 (m, 2H), 4.4 (m, 3H), 7.6 (d, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.85 (s, 1H).
1,4−ジオキサン(10ml)中のt−ブチル 4−(3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(1.12g)の溶液に、ジオキシン(10ml)中の4M 塩酸を加え、得られた混合物を3時間撹拌した。ジエチルエーテル(30ml)を加え、混合物を濾過し、ジエチルエーテル(50ml)で洗浄し、表題化合物を得た。これをさらに精製することなく用いた。収量1.1g。
NMR (d6 DMSO) 2.35 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 5.05 (m, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 9.3 (bd, 2H), 9.9 (s, 1H).
NMR (d6 DMSO) 2.15 (m, 2H), 2.75-2.8 (m, 2H), 2.8 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 5.05 (m, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 9.4 (bd, 1H), 9.85 (bd, 1H), 10.0 (s, 1H).
NMR (CDCl3) 2.1 (m, 4H), 2.85 (m, 2H), 3.3 (M, 2H), 4.3 (m, 1H), 7.4 (dd, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 9.1 (s, 1H).
NMR (CDCl3); 1.90 (2H, d), 2.08 (4H, m), 2.64 (3H, s), 3.04 (2H, d), 3.58 (2H, s), 4.16 (1H, m), 7.30 (5H, m).
エタノール(45ml)中の1−ベンジル−4−[3−メチル−5−(トリフルオロメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル]ピペリジン(2.97g)の溶液を、水素充填バルーン下、触媒として20% 水酸化パラジウム/炭素を用いて水素化した。混合物をセライトで濾過し、蒸発乾固し、表題化合物を得た。収量2.14g。
LC-MS M+H 235,
NMR (CDCl3); 1.90 (2H, d), 2.16 (2H, m), 2.42 (1H, br N-H), 2.66 (3H, s), 2.78 (2H, t), 3.32 (1H, d), 4.26 (1H, m).
NMR (CDCl3): 1.4-1.8 (m, 9H), 2.0 (m, 4H), 2.2-2-3 (m, 4H), 2.6 (m, 2H), 2.7 (s, 3H), 2.75 (m, 1H), 2.8 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 3.8 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 4.6 (m, 1H), 6.7-6.8 (m, 3H).
MS (ES) 576 (M+H)+
NMR DMSO: 2.0 (m, 6H), 2.4 (t, 2H), 2.58 (s, 3H), 4.18 (m, 2H), 4.58 (m, 1H), 7.78 (t, 1H).
M+H 243.
NMR(DMSO) 1.70 (m, 6H), 1.95 (td, 2H), 2.90 (s, 6H), 3.50 (s, 2H), 4.20 (m, 1H).
M+H 207.
MS 221 (M+H)
NMR (DMSO) 1.1-1.3 (m, 4H), 1.8-2.1 (m, 6H), 2.3-2.5 (m, 4H), 2.6 (s, 3H), 3.8-3.9 (m, 2H), 4.6 (m, 1H).
M+H 233
NMR DMSO D6 (スペクトルの一部で、DMSOによって幾つかのピークが不明瞭): 1.3-1.8 (m, 5H) 3 (m, 2H) 3.9 (m, 1H) 6.3 (d, 1H) 6.4 (d, 1H) 9.9 (s broad, 1H).
NMR DMSO D6 (スペクトルの一部で、DMSOによって幾つかのピークが不明瞭) 1.3-1.8 (m, 5H) 3 (m, 2H) 3.9 (m, 1H) 6.3 (d, 1H) 6.4 (d, 1H) 9.9 (s broad, 1H).
エタノール(200ml)中の4−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(3.2g)の溶液を、水素充填バルーン下、20% パラジウム/炭素を触媒として水素化した。触媒を濾過し、ろ液を蒸発乾固し、表題化合物を白色の固体として得た。収量1.6g。
NMR CDCl3 1.6-2.2 (m, 7H) 2.9 (m, 3H) 3.1 (s, 3H) 4.9 (s, 2H) 6.1 (d, 1H) 6.3 (d, 1H) 7.3 (m, 5H) 7.4 (d, 2H) 7.9 (d, 2H).
エタノール中の1−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−2−オン(1.2g)の溶液を、水素充填バルーン下、触媒として20% パラジウム/炭素を用いて水素化した。触媒を濾過し、ろ液を蒸発乾固し、表題化合物を得た。収量0.6g。
NMR CDCl3 1.6-2 (m, 5H) 2.8 (m, 1H) 3.05 (s, 3H) 3.2-4.5 (m, 7H) 4.45 (s, 2H) 7.5 (d, 2H) 7.9 (d, 2H).
MS 216 MH+.
NMR CDCl3: 1.5 (s, 9H), 1.7 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 4.5 9m, 2H).
NMR CDCl3: 1.5 (s, 9H), 1.6 (m, 2H), 1.9-2.2 (m, 5H), 3.0 (m, 1H), 3.75 9s, 2H), 4.1 (m, 2H), 7.3 (m, 5H).
MS 227 MH+.
NMR CDCl3 : 1.5 (s, 9H), 1.8 (m, 2H), 2.0-2.2 (m, 6H), 3.1 (3, 3H), 4.0 (m, 1H), 4.3 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.9 (dd, 1H), 8.8 9d, 1H), 9.1 (d, 1H).
MS 306 MH+.
NMR CDCl3: 1.8 (m, 4H), 2.1 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.7 (s, 2H), 4.0 (m, 1H), 7.1 9d, 1H), 7.4 (m, 4H), 7.95 (dd, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.85 (d, 1H).
NMR CDCl3 : 1.9 (m, 4H), 2.3 (m, 4H), 3.1 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 4.7 (m, 1H), 7.4 (m, 5H), 7.65 (m, 1H), 7.9 (m, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.4 (s, 1H).
エタノール(50ml)中の1−(8−ベンジル−8−エキソ−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−5−(メチルスルホニル)−1H−ベンゾイミダゾール(1.1g)の溶液に、30% パラジウム/炭素(110mg)を加え、次に蟻酸アンモニウム(1.1g)を加え、得られた混合物を90℃で5時間加熱した。さらに蟻酸アンモニウム(1.1g)および30% パラジウム/炭素(110mg)を加え、混合物をさらに8時間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、蒸発させ、ゴム状物質を得た。これをSCXカラムで精製し、表題化合物を固体として得た。収量750mg。
NMR CDCl3: 1.8-2.3 (m, 8H), 3.1 (s, 3H), 3.8 (m, 2H), 4.7 (m, 1H), 7.6 9d, 1H), 7.9 9dd, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.4 9s, 1H).
MS 306 MH+.
NMR CDCl3 0.75 (d, 3H), 1.2-1.5 (m, 2H), 1.8 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 2.5-2.6 (m, 5H), 2.85 (s, 3H), 3.1 (m, 2H), 3.75-3.9 (m, 2H), 5.2 (d, 1H), 6.55-6.7 (m, 3H), 6.85 (m, 2H), 7.2 (m, 3H).
MS 459 (M+H).
NMR CDCl3 0.8 (d, 3H), 1.7 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.8-3.2 (m, 6H), 3.75 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 5.2 (d, 1H), 6.6 (m, 3H), 6.9 (m, 2H), 7.2 (m, 3H).
MS 491 (M+H).
M+H 159 (−t-ブチル);
NMR (CDCl3) 1.2(s, 3H), 1.4(m, 4H) 1.5 (s, 9H), 3.4(m, 4H).
M-H 412.
M+H 294.
2,2−ジフルオロアセトヒドラジドの製造
NMR DMSO 5.9 (dt, 1H), 6.0-6.5 (m, 3H).
M+ 110.
NMR CDCl3 3.73 (d, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 7.35 (m, 5H), 7.65 (s, 1H).
M+Na 203.
NMR CDCl3: 1.65 (m, 4H), 2.12 (m, 2H), 2.30 (t, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.6 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 7.35 (m, 10H).
M+H 403.
NMR CD3OD: 1.9 (m, 6H), 2.25 (td, 2H), 2.55 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.77 (m, 1H).
M+H 223.05
NMR CDCl3: 2.1 (m, 8H), 3.05 (d, 2H), 3.55 (s, 2H), 4.05 (m, 1H), 7.30 (m, 5H), 8.25 (s, 2H).
M+Na 265.
NMR (CDCl3): 1.90 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 4.90 (m, 1H), 7.30 (m, 5H), 8.40 (s, 1H).
M-H 283.
NMR CDCl3 1.80 (qd, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 3.30 (d, 2H), 5.0 (m, 1H), 8.42 (s, 1H).
M+H 195.
化合物がMIP−1αの結合を阻害することが可能かを、in vitro での放射性リガンド結合アッセイによって評価した。リコンビナントのヒトCCR5受容体を発現させたチャイニーズハムスター卵巣細胞から膜を調製した。これらの膜を、0.1nMのヨウ素処理MIP−1α、シンチレーション近接ビーズ、および種々の濃度の本発明の化合物と共に、96ウェルプレート中でインキュベートした。受容体に結合したヨウ素処理MIP−1αの量は、シンチレーション計数によって測定した。化合物についての競合曲線を得た。結合したヨウ素処理MIP−1αの50%を置換した化合物の濃度を計算した(IC50)。特定の式(I)の化合物は、50μM未満のIC50を有する。
a)(i) (EtO)2P(=O)CH2CO2Et, 塩基
(ii) 水素化(例えばPd(OH)2, H2)
b)(i) 還元(例えばLiAlH4)
(ii) 酸化(例えばDess−Martinペルヨージナン)
c) 臭化アリル, 塩基(例えばLDA)
d) O3, 次にMe2S
e)(i) R3MgBr
(ii) 酸化
Claims (15)
- 式(I):
Aは、存在しないか、または(CH2)2であり;
Lは、CHまたはNであり;
Mは、NR1、O、S、S(O)、またはS(O)2であり;
R1は、水素、C1−6アルキル[所望によりフェニル{それ自体、所望によりハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、(C1−4アルキル)C(O)NH、S(O)2NH2、C1−4アルキルチオ、S(O)(C1−4アルキル)、もしくはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている}、またはヘテロアリール{それ自体、所望によりハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、シアノ、ニトロ、CF3、(C1−4アルキル)C(O)NH、S(O)2NH2、C1−4アルキルチオ、S(O)(C1−4アルキル)、もしくはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている}によって置換されている]、フェニル{所望によりハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、(C1−4アルキル)C(O)NH、S(O)2NH2、C1−4アルキルチオ、S(O)(C1−4アルキル)、もしくはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている}、ヘテロアリール{所望によりハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、シアノ、ニトロ、CF3、(C1−4アルキル)C(O)NH、S(O)2NH2、C1−4アルキルチオ、S(O)(C1−4アルキル)、もしくはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている}、S(O)2R5、S(O)2NR6R7、C(O)R8、C(O)2(C1−6アルキル)(例えばt−ブトキシカルボニル)、C(O)2(フェニル(C1−2アルキル))(例えばベンジルオキシカルボニル)、またはC(O)NHR11であり;
R2は、フェニル(所望によりハロ、CN、またはC1−4ハロアルキルによって置換されている)、チエニル、またはハロチエニルであり;
R3は、水素またはメチルであり;
Rbは、水素またはC1−3アルキルであり;
R4は、少なくとも1個の炭素原子、1から4個の窒素原子、および所望により1個の酸素もしくは硫黄原子を含む5員もしくは6員の複素環であり、
ここで、
――該複素環R4の環炭素原子は、所望によりオキソ、C1−6アルキル[所望によりハロゲン、CN、OH、C1−4アルコキシ、S(C1−4アルキル)、S(O)(C1−4アルキル)、S(O)2(C1−4アルキル)、または複素環{それ自体、所望によりC1−6アルキル[所望によりオキソ、ハロゲン、OH、C1−4アルコキシ、OCF3、C(O)(C1−4アルコキシ)、CN、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2、NH2、NH(C1−4アルキル)、もしくはN(C1−4アルキル)2によって置換されている]、C(O)(C1−4アルキル)[ここで、該アルキルは、所望によりC1−4アルコキシもしくはフルオロによって置換されている]、ベンジル[所望によりハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、OCF3、シアノ、ニトロ、S(C1−4アルキル)、S(O)(C1−4アルキル)、もしくはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている]、C(O)(C1−4アルコキシ)、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2、またはS(O)2(C1−4アルキル)[ここで、該アルキルは、所望によりフルオロによって置換されている]によって置換されている}によって置換されている]、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、CN、C(O)NH2、C(O)NH(フェニルC1−2アルキル)、フェニル[所望によりハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、OCF3、シアノ、ニトロ、S(C1−4アルキル)、S(O)(C1−4アルキル)、もしくはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている]、またはベンジル[所望によりハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、OCF3、シアノ、ニトロ、S(C1−4アルキル)、S(O)(C1−4アルキル)、もしくはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている]によって置換されており;
――可能なら、該複素環R4の環窒素原子は、所望によりC1−6アルキル[所望によりオキソ、ハロゲン、OH、C1−4アルコキシ、OCF3、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、S(C1−4アルキル)、S(O)(C1−4アルキル)、S(O)2(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルコキシ)、CONH2、CONH(C1−4アルキル)、CON(C1−4アルキル)2、シアノ、アリール{所望によりハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、OCF3、シアノ、ニトロ、S(C1−4アルキル)、S(O)(C1−4アルキル)、もしくはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている}、ヘテロアリール{所望によりオキソ、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、OCF3、シアノ、ニトロ、S(C1−4アルキル)、S(O)(C1−4アルキル)、もしくはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている}、複素環{所望によりC1−4アルキル、アリール[所望によりハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、OCF3、シアノ、ニトロ、S(C1−4アルキル)、S(O)(C1−4アルキル)、もしくはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている]、SO2NH(C1−4アルキル)、SO2N(C1−4アルキル)2、CONH(C1−4アルキル)、CON(C1−4アルキル)2、CO(C1−4アルキル)、CO(アリール)[所望によりハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、OCF3、シアノ、ニトロ、S(C1−4アルキル)、S(O)(C1−4アルキル)、もしくはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている]、SO2(アリール)[所望によりハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、OCF3、シアノ、ニトロ、S(C1−4アルキル)、S(O)(C1−4アルキル)、もしくはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている]によって置換されている}によって置換されている]、C3−6シクロアルキル、CO(C1−4アルキル)[所望によりハロゲンによって置換されている]、CO(アリール)[所望によりハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、OCF3、シアノ、ニトロ、S(C1−4アルキル)、S(O)(C1−4アルキル)、もしくはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている]、SO2(アリール)[所望によりハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、OCF3、シアノ、ニトロ、S(C1−4アルキル)、S(O)(C1−4アルキル)、もしくはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている]、SO2(C1−4アルキル)[所望によりフッ素によって置換されている]、COO(C1−6アルキル)、アリール[所望によりハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、OCF3、シアノ、ニトロ、S(C1−4アルキル)、S(O)(C1−4アルキル)、もしくはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている]、ヘテロアリール[所望によりオキソ、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、OCF3、シアノ、ニトロ、S(C1−4アルキル)、S(O)(C1−4アルキル)、もしくはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている]、CONH(C1−4アルキル)、CONH(アリール)[所望によりハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、OCF3、シアノ、ニトロ、S(C1−4アルキル)、S(O)(C1−4アルキル)、もしくはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている]、SO2NH(C1−4アルキル)、またはSO2N(C1−4アルキル)2によって置換されており;
――ただし、該複素環R4の環窒素原子がアルキルによって置換されている場合、該アルキルは、該複素環R4の環窒素原子に結合している炭素原子上に、オキソ、ハロゲン、OH、C1−4アルコキシ、OCF3、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、S(C1−4アルキル)、S(O)(C1−4アルキル)、またはS(O)2(C1−4アルキル)置換基を有することはなく;
該5員もしくは6員の複素環R4は、所望によりシクロヘキサン、ピペリジン、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンもしくはピラジン環と縮合しており;
該縮合シクロヘキサン、ピペリジン、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンもしくはピラジン環の環炭素原子は、所望によりハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、OCF3、シアノ、ニトロ、S(C1−4アルキル)、S(O)(C1−4アルキル)、またはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されており;そして
該縮合ピペリジン環の該窒素原子は、所望によりC1−4アルキル[所望によりオキソ、ハロゲン、OH、C1−4アルコキシ、OCF3、C(O)(C1−4アルコキシ)、CN、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2、NH2、NH(C1−4アルキル)、もしくはN(C1−4アルキル)2によって置換されている]、C(O)(C1−4アルキル)[ここで、該アルキルは、所望によりC1−4アルコキシもしくはハロゲンによって置換されている]、ベンジル[所望によりハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、OCF3、シアノ、ニトロ、S(C1−4アルキル)、S(O)(C1−4アルキル)、もしくはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている]、C(O)(C1−4アルコキシ)、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2、またはS(O)2(C1−4アルキル)[ここで、該アルキルは、所望によりフルオロによって置換されている]によって置換されており;
R5は、C1−6アルキル[所望によりハロ(例えばフルオロ)、C1−4アルコキシ、フェニル{それ自体、所望によりハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、(C1−4アルキル)C(O)NH、S(O)2NH2、C1−4アルキルチオ、S(O)(C1−4アルキル)、もしくはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている}、またはヘテロアリール{それ自体、所望によりハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、シアノ、ニトロ、CF3、(C1−4アルキル)C(O)NH、S(O)2NH2、C1−4アルキルチオ、S(O)(C1−4アルキル)、もしくはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている}によって置換されている]、C3−7シクロアルキル(所望によりハロもしくはC1−6アルキルによって置換されている)、ピラニル、フェニル{所望によりハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、(C1−4アルキル)C(O)NH、S(O)2NH2、C1−4アルキルチオ、S(O)(C1−4アルキル)、もしくはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている}、ヘテロアリール{所望によりハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、シアノ、ニトロ、CF3、(C1−4アルキル)C(O)NH、S(O)2NH2、C1−4アルキルチオ、S(O)(C1−4アルキル)、もしくはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている}、または5員もしくは6員の窒素含有複素環式環{所望によりS(O)2(C1−4アルキル)もしくはC(O)(C1−4アルキル)によって置換されている}であり;
R8およびR11は、独立して、水素、C1−6アルキル[所望によりハロ(例えばフルオロ)、C1−4アルコキシ、フェニル{それ自体、所望によりハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、(C1−4アルキル)C(O)NH、S(O)2NH2、C1−4アルキルチオ、S(O)(C1−4アルキル)、もしくはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている}、もしくはヘテロアリール{それ自体、所望によりハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、シアノ、ニトロ、CF3、(C1−4アルキル)C(O)NH、S(O)2NH2、C1−4アルキルチオ、S(O)(C1−4アルキル)、もしくはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている}によって置換されている]、C3−7シクロアルキル(所望によりハロもしくはC1−6アルキルによって置換されている)、ピラニル、フェニル{所望によりハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、(C1−4アルキル)C(O)NH、S(O)2NH2、C1−4アルキルチオ、S(O)(C1−4アルキル)、もしくはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている}、ヘテロアリール{所望によりハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、シアノ、ニトロ、CF3、(C1−4アルキル)C(O)NH、S(O)2NH2、C1−4アルキルチオ、S(O)(C1−4アルキル)、もしくはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている}、または5員もしくは6員の窒素含有複素環式環{所望によりS(O)2(C1−4アルキル)もしくはC(O)(C1−4アルキル)によって置換されている}であり;
R6およびR7は、独立して、水素またはC1−4アルキルであるか;または
R6およびR7は結合して一体となり、5員環もしくは6員環を形成し、
該環は、所望によりC1−4アルキル、またはフェニル(ここで、該フェニル環は、所望によりハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、S(O)mC1−4アルキル、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1−4アルキル)、S(O)2N(C1−4アルキル)2、NHS(O)2(C1−4アルキル)、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、NHC(O)NH2、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、NHC(O)(C1−4アルキル)、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルキル)、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、もしくはOCF3によって置換されている)で置換されており;
R9およびR10は、独立して、水素またはC1−6アルキルである]の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - LがCHである、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- MがNR1である、請求項1もしくは2に記載の式(I)の化合物。
- R1が、C1−6アルキル、フェニル{所望によりハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、(C1−4アルキル)C(O)NH、S(O)2NH2、C1−4アルキルチオ、S(O)(C1−4アルキル)、もしくはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている}、S(O)2R5、またはC(O)R8であり;
ここで、R5およびR8は、C1−6アルキル、CF3、C3−7シクロアルキル(所望によりハロもしくはC1−6アルキルによって置換されている)、フェニル{所望によりハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、シアノ、ニトロ、CF3、OCF3、(C1−4アルキル)C(O)NH、S(O)2NH2、C1−4アルキルチオ、S(O)(C1−4アルキル)、もしくはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている}、または5員もしくは6員の窒素含有複素環式環{所望によりS(O)2(C1−4アルキル)もしくはC(O)(C1−4アルキル)によって置換されている}である、
請求項3に記載の式(I)の化合物。 - R2が、フェニル(所望によりフルオロ、クロロ、もしくはCF3によって置換されている)である、請求項1から4の何れか1項に記載の式(I)の化合物。
- R3が水素である、請求項1から5の何れか1項に記載の式(I)の化合物。
- R9が水素である、請求項1から6の何れか1項に記載の式(I)の化合物。
- R10が水素である、請求項1から7の何れか1項に記載の式(I)の化合物。
- Rbが水素である、請求項1から8の何れか1項に記載の式(I)の化合物。
- R4が、1,2,4−トリアゾリル、チアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、ピペリジニル、ベンゾイミダゾリル、1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、またはイミダゾピリジニル(例えばイミダゾ[4,5c]ピリジニル、1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニル、または4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジニル)であり、
これらは、それぞれ、置換されていないか、またはC1−6アルキル(例えばC1−4アルキル;例えばメチル)、C3−6シクロアルキル、CF3、CHF2、OH(ケト型へ互変異性化していてもよい)、オキソ(ヒドロキシ型へ互変異性化していてもよい)、C1−4アルキル[複素環(それ自体、所望によりS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている)、S(O)2(C1−4アルキル)、(C1−4アルキル)C(O)、(C1−4ハロアルキル)C(O)、(C1−4アルコキシ)C(O)、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)NH(フェニル(C1−2アルキル))、またはフェニル(C1−2アルキル)によって置換されている]の、1個もしくは2個の同じもしくは異なる基によって置換されており;
ここで、前述のフェニル(C1−2アルキル)基の該フェニルが、所望によりハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、シアノ、またはS(O)2(C1−4アルキル)によって置換されている、
請求項1から9の何れか1項に記載の式(I)の化合物。 - 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体を含む医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 治療に使用する医薬の製造における、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- CCR5介在疾病状態を処置する方法であって、該処置が必要な患者に、有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む方法。
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