JP2003525928A - 新規ｃｃｒ５モジュレーター：ベンズイミダゾール類またはベンズトリアゾール類 - Google Patents

新規ｃｃｒ５モジュレーター：ベンズイミダゾール類またはベンズトリアゾール類

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JP2003525928A
JP2003525928A JP2001565342A JP2001565342A JP2003525928A JP 2003525928 A JP2003525928 A JP 2003525928A JP 2001565342 A JP2001565342 A JP 2001565342A JP 2001565342 A JP2001565342 A JP 2001565342A JP 2003525928 A JP2003525928 A JP 2003525928A
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ジョン・カミング
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Abstract

(57)【要約】 本発明は式(I)： 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は薬学的活性を有する２環系ヘテロアリール誘導体、このような誘導体
の製造方法、このような誘導体を含む医薬組成物および治療剤としてこのような
誘導体の使用に関する。
【０００２】 薬学的に活性な１−(ピペリジン−４−イル)ベンズイミダゾール誘導体は、Ｕ
Ｓ３３１８９００、ＷＯ９７／４００３５、ＷＯ９９／０４７９４、ＷＯ９９／
３６４２１、ＥＰ−Ａ１−１０６９１２４およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．(１９
７８) ２１(１１) １１１６−１１２０に記載されている。
【０００３】 ケモカインは、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球および好中球を誘
引する広範な細胞により炎症部位に対して放出される走化性のサイトカインであ
り、また、免疫系細胞の成熟においても役割を果たす。ケモカインには２つのク
ラス、すなわち最初の２つのシステインが１アミノ酸により分離されている(Ｃ
−Ｘ−Ｃ)かまたは隣接している(Ｃ−Ｃ)かに依存する、Ｃ−Ｘ−Ｃ(α)および
Ｃ−Ｃ(β)が存在する。ＣＣＲ５はβ−ケモカイン受容体の例である。
【０００４】 ＣＣＲ５受容体は、Ｔ−リンパ球、単球、マクロファージ、樹状細胞、ミクロ
グリアおよび他の種類の細胞上に発現される。これらは幾つかのケモカイン、主
に"regulated on activation normal T−cell expressed and secreted"(ＲＡＮ
ＴＥＳ)、マクロファージ炎症性タンパク質(ＭＩＰ)ＭＩＰ−１aおよびＭＩＰ−
１bならびに単球走化性タンパク質−２(ＭＣＰ−２)を認識し、応答する。
【０００５】 この結果、疾患部位に免疫系細胞が補充される。多くの疾患において、それは
組織損傷に直接的または間接的に関与するＣＣＲ５を発現している細胞である。
結果的に、これらの細胞の補充を阻害することは広範な疾患において有益である
。
【０００６】 ＣＣＲ５はまた、ＨＩＶ−１および他のウイルスの細胞内への侵入を可能にす
る、これらのウイルスの補助受容体でもある。ＣＣＲ５アンタゴニストで該受容
体を阻害することにより、ウイルス感染から細胞が保護される。
【０００７】 本発明は式(I)：
【化８】 〔式中、 Ａは置換基Ｒ１を有する、４、５または６個の炭素および１個の窒素を含む、そ
れぞれ５、６または７員環であり、Ａは飽和であるかまたは１個の環内二重結合
を含み； Ｘ−ＹはＮ＝Ｃ(Ｒ５)またはＮ＝Ｎであり； ＪはＮまたはＣＲ２ａであり；ＫはＮまたはＣＲ２ｂであり；ＬはＮまたはＣＲ ２ｃ であり；ＭはＮまたはＣＲ２ｄであり；ただし、Ｊ、Ｋ、ＬおよびＭは２個
を超えてＮであることはない； Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは、独立して、水素、ハロ、シアノ、ニト
ロ、ヒドロキシ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)ｐＲ６、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＣＯ
ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＣＯＲ１７、Ｃ
Ｏ２Ｒ１８、ＮＲ１９ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロ
アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルケニルオキシ、Ｃ２−６アルキニ
ル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ １−６ アルコキシ(Ｃ１−６)アルキルもしくはヘテロシクリルであるか、または
フェニル、フェニル(Ｃ１−４)アルキル、フェノキシ、フェニル(Ｃ１−４)アル
コキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリール
オキシもしくはヘテロアリール(Ｃ１−４)アルコキシであり、前記のフェニルお
よびヘテロアリール部分は、所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４ア
ルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよく； Ｒ１はＣ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−８アルケニルまた
はＣ３−８アルキニルであり、これらはそれぞれ、所望により１以上の：ハロ、
ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシ(それ自身、所望によりヘテ
ロシクリルまたはＣＯＮＲ６２Ｒ６３により置換されていてもよい。)、Ｃ３−
７シクロアルキル、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ(Ｏ)Ｒ２４、ＮＲ２５ＳＯ２Ｒ２６、Ｎ
Ｒ２７Ｃ(Ｏ)Ｒ２８、ＳＯ２ＮＲ２９Ｒ３０、ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、ＮＲ３３Ｃ
ＯＮＲ３４Ｒ３５、Ｓ(Ｏ)ｍＲ６４、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、
アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、９Ｈ−フ
ルオレニル(所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−
６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、フェニルまたはフェニル(Ｃ１−４)アルキ
ルで置換されていてもよい。)、９Ｈ−キサンテニル(所望によりハロ、ヒドロキ
シ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、フ
ェニルまたはフェニル(Ｃ１−４)アルキルで置換されていてもよい。)またはジ
ベンゾ(a,d)シクロヘプタトリエニル(所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、フェニルまたはフ
ェニル(Ｃ１−４)アルキルで置換されていてもよい。)で置換されていてもよく
； Ｒ３、Ｒ３a、Ｒ４およびＲ４aは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル(所望に
よりヒドロキシまたはアルコキシにより置換されていてもよい。)、ＣＯ２Ｒ３
６またはＣＯＮＲ３７Ｒ３８(式中、Ｒ３６、Ｒ３７およびＲ３８は、独立して
、水素またはＣ１−６アルキルである)であり； Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキル(所望によりシアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アル
コキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、ＣＯＲ５８、ＳＯ２ＮＲ５８Ｒ５９、Ｃ(Ｏ)
ＮＲ７５Ｒ７６、ＮＲ７４ＣＯＲ６５、ＮＲ７３ＳＯ２Ｒ６６、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ ６７ Ｒ７２、ＮＲ６８Ｒ６９、ＳＯ２Ｒ７７、Ｃ(Ｏ)Ｒ７８、ヘテロシクリル、
フェニルまたはヘテロアリールで置換されていてもよい。)、Ｃ３−６アルケニ
ル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル
、ヘテロアリール、ＯＲ７９、ＳＲ７９、ＣＯＮＲ３９Ｒ４０、ＣＯＲ３９、Ｎ
Ｒ３９Ｒ４０、(ここで、Ｒ３９およびＲ４０は、独立して、水素、Ｃ１−６ア
ルキル(所望によりＣ３−７シクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールで
置換されていてもよい。)、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−
７シクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールであり；そしてＲ７９はＣ１ −６ アルキル(所望によりＣ３−７シクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリ
ールで置換されていてもよい。)、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、
Ｃ３−７シクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールで置換されていてもよ
い。)、ＮＲ７０ＳＯ２Ｒ７１またはＮＲ７０Ｃ(Ｏ)Ｒ７１(ここで、Ｒ７０、Ｒ ７３ およびＲ７４は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル
、Ｃ２−４アルキニルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；そしてＲ７１はＣ １−６ アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであ
る。)であり； Ｒ６４はアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり； Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１９、Ｒ２５、Ｒ２７、Ｒ３３は、独立して、水素、Ｃ１− ６ アルキルまたはフェニルであり； Ｒ６、Ｒ１４およびＲ２６は、独立して、アルキル(所望によりハロ、ヒドロキ
シ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシまたはフェニルで置換されて
いてもよい。)、フェニルまたはヘテロアリールであり； Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２０ 、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２ 、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７２、Ｒ７５ およびＲ７６は、独立して、水素またはアルキル(所望によりハロ、ヒドロキシ
、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ＣＯＮＲ６ ０ Ｒ６１、またはフェニル(それ自身、所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、
Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。)により
置換されていてもよい。)、フェニルまたはヘテロアリールであり； 特に断らない限り、前記のアリール、フェニルおよびヘテロアリール部分は所望
によりハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｓ(Ｏ)ｑＲ４１、ＮＲ４２Ｒ４３、
ＳＯ２ＮＲ４４Ｒ４５、ＣＯＮＲ４６Ｒ４７、ＮＲ４８ＳＯ２Ｒ４９、ＮＲ５１ ＣＯＲ５２、ＣＯＲ５３、ＣＯ２Ｒ５４、ＮＲ５５ＣＯＮＲ５６Ｒ５７、Ｃ１− ６ アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニ
ル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ １−６ アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、フェニル、フェニル(Ｃ１−４)アルキル
、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル(Ｃ１−４)アルコキシ、ヘテロアリール
、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリ
ール(Ｃ１−４)アルコキシで置換されていてもよく；ここで、すぐ上に記載した
フェニルおよびヘテロアリール部分は、所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、
Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり； Ｒ４８、Ｒ５１およびＲ５５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはフェ
ニルであり； Ｒ４１、Ｒ４９、Ｒ６６は、独立して、アルキル(所望によりハロ、ヒドロキシ
、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシまたはフェニル(それ自身、所
望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキ
シで置換されていてもよい。)で置換されていてもよい。)、フェニルまたはヘテ
ロアリールであり； Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、
Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３およびＲ６５は、独立して、
水素またはアルキル(所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１
−６ハロアルコキシまたはフェニル(それ自身、所望によりハロ、ヒドロキシ、
シアノ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。
)で置換されていてもよい。)、フェニルまたはヘテロアリールであり； 置換基の対：Ｒ７およびＲ８、Ｒ９およびＲ１０、Ｒ１１およびＲ１２、Ｒ２０ およびＲ２１、Ｒ２２およびＲ２３、Ｒ２９およびＲ３０、Ｒ３１およびＲ３２ 、Ｒ３４およびＲ３５、Ｒ３７およびＲ３８、Ｒ３９およびＲ４０、Ｒ４２およ
びＲ４３、Ｒ４４およびＲ４５、Ｒ４６およびＲ４７、Ｒ５６およびＲ５７、Ｒ ５８ およびＲ５９、Ｒ７５およびＲ７６、Ｒ６７およびＲ７２ならびにＲ６８お
よびＲ６９は、独立して、結合して環を形成し、また、このような環は酸素、硫
黄または窒素原子を含み得る； Ｒ７７およびＲ７８は、独立して、Ｎで結合したヘテロシクリルであり； ここで、任意の前記のヘテロシクリル基は環内−Ｎ(Ｈ)−部分を有し、−Ｎ(Ｈ)
−部分は、所望によりＣ１−４アルキル(それ自身、所望によりヒドロキシで置
換されていてもよい。)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アル
キル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２またはＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)で置換
されていてもよい； ｍ、ｐおよびｑは、独立して、０、１または２であり； 環内窒素および／または硫黄原子は所望により酸化されてＮ−オキシドおよび／
またはＳ−オキシドを形成する。〕 の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０００８】 本発明の一定の化合物は異なる異性体の形態(例えばエナンチオマー、ジアス
テレオマーまたは幾何異性体)で存在し得る。本発明は、すべての割合でこのよ
うな異性体およびそれらの混合物のすべてを包含する。 適当な塩には塩酸塩、臭化水素酸塩または酢酸塩のような酸付加塩が含まれる
。
【０００９】 本発明の化合物は溶媒和物(例えば水和物)として存在し得、本発明はこのよう
な溶媒和物のすべてを包含する。 アルキル基およびアルキル部分は直鎖または分枝鎖であり、例えば、メチル、
エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである。特に断らない限り、アルキル
基は好ましくは１〜６個の炭素原子、とりわけ１〜４個の炭素原子を含む。 アルコキシアルキルは、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、２−メト
キシエト−１−イルまたは２−エトキシエト−１−イルである。
【００１０】 アルケニルおよびアルキニル基および部分は、例えば、ビニル、アリルまたは
プロパギルである。 シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘ
キシルである。 アシルは、例えば、Ｃ１−６アルキルまたは所望により置換されていてもよい
フェニルにより置換されたカルボニルである。
【００１１】 ハロゲンにはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。 ヘテロシクリルは窒素、酸素および硫黄を含む群から選択される少なくとも１
つのヘテロ原子を含む非芳香族性５または６員環である。ヘテロシクリルは、例
えば、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはテトラ
ヒドロフリルである。
【００１２】 ヘテロアリールは窒素、酸素および硫黄を含む群から選択される少なくとも１
つのヘテロ原子を含む芳香族５または６員環である。ヘテロアリールは、例えば
、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−
トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、
ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、キ
ノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ[b]フリ
ルまたはベンゾ[b]チエニルである。
【００１３】 アリールは炭素環芳香族環系(例えばフェニルまたはナフチル)である。 フェニル(Ｃ１−４アルキル)は、例えば、ベンジルまたは２−フェニルエト−
１−イルである。フェニル(Ｃ１−４アルコキシ)は、例えば、ベンジルオキシで
ある。ヘテロアリール(Ｃ１−４アルキル)は、例えば、ピリジルメチルまたはピ
リミジニルメチルである。ヘテロアリール(Ｃ１−４アルコキシ)は、例えば、ピ
リジルメトキシまたはピリミジニルメトキシである。
【００１４】 ハロアルキルは、例えばＣＦ３である。ハロアルコキシは、例えば、ＯＣＦ３ である。 Ｒ３９およびＲ４０が結合して環を形成する場合には、該環は、例えばピペラ
ジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはモルホリニル環である。
【００１５】 環Ａは、例えば、ピロリジニル、ピペリジニル(例えばピペリジン−４−イル)
、ホモピペリジニルまたは１,２,３,６−テトラヒドロピリジニルである。好ま
しくは、Ａはピペリジニル(例えばピペリジン−４−イル)である。
【００１６】 １つの特異的な観点において、本発明は式(Ia)：
【化９】 〔式中、 Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は上で定義されたものである。
〕の化合物を提供する。
【００１７】 さらなる観点において、本発明は式(Ib)または(Ic)：
【化１０】 〔式中、 Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ５は上で定義されたものである。〕 の化合物を提供する。
【００１８】 さらなる観点において、本発明は式(Ib')または(Ic')：
【化１１】 〔式中、 Ｒ１およびＲ５は上で定義されたものであり；そしてＲ２ａ'およびＲ２ｂ'の意
義は、独立して、上のＲ２ａおよびＲ２ｂに関して列挙したものから選択される
。〕 の化合物を提供する。
【００１９】 別の観点において、本発明は式(Id)：
【化１２】 〔式中、 Ｒ１は、所望により上で列挙した置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アル
キルであり；Ｒ２ａは上で定義されたものであり；そしてＲ５は水素、Ｃ１−６ アルキル(所望によりＣ３−７シクロアルキル、ＣＯＲ５８、ＳＯ２ＮＲ５８Ｒ
５９、フェニルまたはヘテロアリールで置換されていてもよい。)、Ｃ２−６ア
ルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ヘテロシ
クリル、ヘテロアリール、ＯＲ７９、ＳＲ７９、ＣＯＮＲ３９Ｒ４０、ＣＯＲ３ ９ またはＮＲ３９Ｒ４０、(ここで、Ｒ５８およびＲ５９は、独立して、水素ま
たはＣ１−４アルキルであり；Ｒ３９およびＲ４０は、独立して、水素、Ｃ１− ６ アルキル(所望によりＣ３−７シクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリー
ルで置換されていてもよい。)、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ
３−７シクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールであり；Ｒ７９はＣ１− ６ アルキル(所望によりＣ３−７シクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリー
ルで置換されていてもよい。)、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ
３−７シクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールである。)であり；ここ
で、フェニルおよびヘテロアリール基は所望により上記のように置換されていて
もよい。〕 の化合物を提供する。
【００２０】 別の実施態様において、本発明は式(Id')：
【化１３】 〔式中、 Ｒ１は、所望により上で列挙した置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アル
キルであり；Ｒ２ａ'の意義は上のＲ２ａに関して列挙したものから選択され；
そしてＲ５は水素、Ｃ１−６アルキル(所望によりＣ３−７シクロアルキル、Ｃ
ＯＲ５８、ＳＯ２ＮＲ５８Ｒ５９、フェニルまたはヘテロアリールで置換されて
いてもよい。)、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロア
ルキル、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＯＲ７９、ＳＲ７９、Ｃ
ＯＮＲ３９Ｒ４０、ＣＯＲ３９またはＮＲ３９Ｒ４０、(ここで、Ｒ５８および
Ｒ５９は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり；Ｒ３９およびＲ４０ は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル(所望によりＣ３−７シクロアルキル、
フェニルまたはヘテロアリールで置換されていてもよい。)、Ｃ３−６アルケニ
ル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリ
ールであり；Ｒ７９はＣ１−６アルキル(所望によりＣ３−７シクロアルキル、
フェニルまたはヘテロアリールで置換されていてもよい。)、Ｃ３−６アルケニ
ル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリ
ールである。)であり；ここで、フェニルおよびヘテロアリール基は上記のよう
に所望により置換されていてもよい。〕 の化合物を提供する。
【００２１】 さらなる観点において、本発明は式(Ie)：
【化１４】 〔式中、 Ｒ１は、所望により上で列挙した置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アル
キルである。〕 の化合物を提供する。
【００２２】 さらに別の観点において、本発明は式(If)：
【化１５】 〔式中、 Ｒ７９はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルまたはヘテロア
リールであり；Ｍ１は結合、Ｃ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨまたはＣ(Ｏ)ＮＨ
であり；そしてＭ２はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルま
たはヘテロアリールであり；フェニルおよびヘテロアリール基は所望により上で
列挙したように置換されていてもよい。〕 の化合物を提供する。
【００２３】 別の観点において、本発明はＪがＣＲ２ａであり；ＫはＣＲ２ｂであり；Ｌは
ＣＲ２ｃであり；そしてＭはＮまたはＣＲ２ｄである、式(I)または(Ia)の化合
物を提供する。
【００２４】 別の観点において、本発明はＸ−ＹがＮ＝Ｃ(Ｒ５)である式(I)または(Ia)の
化合物を提供する。
【００２５】 いっそうさらなる観点において、本発明は式(Ib)： 〔式中、 Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、独立して、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、
ＳＨ、Ｓ(Ｏ)ｐＲ６、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、
ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＣＯＲ１７、ＣＯ２Ｒ１８、ＮＲ １９ ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２− ６ アルケニル、Ｃ２−６アルケニルオキシ、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロ
アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ
(Ｃ１−６)アルキルまたはヘテロシクリル、またはフェニル、フェニル(Ｃ１−
４)アルキル、フェノキシ、フェニル(Ｃ１−４)アルコキシ、ヘテロアリール、
ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリー
ル(Ｃ１−４)アルコキシ、ここで、任意の前記のフェニルおよびヘテロアリール
部分は、所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１− ４ アルコキシで置換されていてもよい；Ｒ１は２,４,６−トリメトキシベンジル
、２,４−ジメトキシ−６−ヒドロキシベンジル、３−(４−ジメチルアミノ−フ
ェニル)プロパ−２−エニル、(１−フェニル−２,５−ジメチルピロール−３−
イル)メチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、３−Ｒ／Ｓ−フェ
ニルブチル、３−シアノ−３,３−ジフェニルプロピル、３−シアノ−３−フェ
ニルプロピル、４−(Ｎ−メチルベンゼン−スルホンアミド)−３−フェニルブチ
ル、４−(Ｎ−メチルベンズアミド)−３−フェニルブチルまたは３,３−ジフェ
ニルプロピルであり；Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキル(所望によりシアノ、ヒド
ロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、ＣＯＲ５８、ＳＯ２Ｎ
Ｒ５８Ｒ５９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ７５Ｒ７６、ＮＲ７４ＣＯＲ６５、ＮＲ７３ＳＯ２Ｒ ６６ 、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ６７Ｒ７２、ＮＲ６８Ｒ６９、ＳＯ２Ｒ７７、Ｃ(Ｏ)Ｒ７ ８ 、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールで置換されていてもよい。
)、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェ
ニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＯＲ７９、ＳＲ７９、ＣＯＮＲ３９Ｒ ４０ 、ＣＯＲ３９、ＮＲ３９Ｒ４０、(ここでＲ３９およびＲ４０は、独立して
、水素、Ｃ１−６アルキル(所望によりＣ３−７シクロアルキル、フェニルまた
はヘテロアリールで置換されていてもよい。)、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６
アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ７９はＣ１−６アルキル(所望によりＣ３−７シクロアルキル、フェニルまた
はヘテロアリールで置換されていてもよい。)、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６
アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールである。
)、ＮＲ７０ＳＯ２Ｒ７１またはＮＲ７０Ｃ(Ｏ)Ｒ７１(ここでＲ７０、Ｒ７３お
よびＲ７４は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２ −４ アルキニルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；そしてＲ７１はＣ１−６ アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。)
であり；Ｒ１３、Ｒ１５およびＲ１９は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルま
たはフェニルであり；Ｒ６およびＲ１４は、独立して、アルキル(所望によりハ
ロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシまたはフェニル
で置換されていてもよい。)、フェニルまたはヘテロアリールであり；Ｒ７、Ｒ
８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ２１ 、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７２、Ｒ７５およびＲ７６は、
独立して、水素またはアルキル(所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコ
キシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ＣＯＮＲ６０Ｒ６１、または
フェニル(それ自身、所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル
またはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。)で置換されていてもよい
。)、フェニルまたはヘテロアリールであり；特に断らない限り、前記のアリー
ル、フェニルおよびヘテロアリール部分は、所望によりハロ、シアノ、ニトロ、
ヒドロキシ、Ｓ(Ｏ)ｑＲ４１、ＮＲ４２Ｒ４３、ＳＯ２ＮＲ４４Ｒ４５、ＣＯＮ
Ｒ４６Ｒ４７、ＮＲ４８ＳＯ２Ｒ４９、ＮＲ５１ＣＯＲ５２、ＣＯＲ５３、ＣＯ ２ Ｒ５４、ＮＲ５５ＣＯＮＲ５６Ｒ５７、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロア
ルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ １−６ アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)ア
ルキル、フェニル、フェニル(Ｃ１−４)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、
フェニル(Ｃ１−４)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−４)ア
ルキル、ヘテロアリールオキシ or ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルコキシで置換
されていてもよい；ここで任意の直前のフェニルおよびヘテロアリール部分は、
所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコ
キシで置換されていてもよい；Ｒ４８、Ｒ５１およびＲ５５は、独立して、水素
、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルであり；Ｒ４１、Ｒ４９およびＲ６６は、独
立して、アルキル(所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−
６ハロアルコキシまたはフェニル(それ自身、所望によりハロ、ヒドロキシ、シ
アノ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。)
で置換されていてもよい。)、フェニルまたはヘテロアリールであり；Ｒ４２、
Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５６、
Ｒ５７、Ｒ６０、Ｒ６１およびＲ６５は、独立して、水素またはアルキル(所望
によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシまたは
フェニル(それ自身、所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル
またはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。)で置換されていてもよい
。)、フェニルまたはヘテロアリールであり；置換基の対： Ｒ７およびＲ８、Ｒ ９ およびＲ１０、Ｒ１１およびＲ１２、Ｒ２０およびＲ２１、Ｒ３７およびＲ３ ８ 、Ｒ３９およびＲ４０、Ｒ４２およびＲ４３、Ｒ４４およびＲ４５、Ｒ４６お
よびＲ４７、Ｒ５６およびＲ５７、Ｒ５８およびＲ５９、Ｒ７５およびＲ７６、
Ｒ６７およびＲ７２、ならびにＲ６８およびＲ６９は、独立して、結合して環を
形成し得、このような環はまた酸素、硫黄または窒素原子を含み得；Ｒ７７およ
びＲ７８は、独立して、Ｎで結合したヘテロシクリルであり；ここで、任意の前
記のヘテロシクリル基は環内−Ｎ(Ｈ)−部分を有し、−Ｎ(Ｈ)−部分は所望によ
りＣ１−４アルキル(それ自身、所望によりヒドロキシで置換されていてもよい
。)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ １−４ アルキル)２またはＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)で置換されていてもよい；
ｍ、ｐおよびｑは、独立して、０、１または２であり；環内窒素および／または
硫黄原子は、所望により酸化されてＮ−オキシドおよび／またはＳ−オキシドを
形成する。〕 の化合物； または薬学的に許容されるその塩を提供する；ただし、Ｒ２ａおよびＲ２ｂがと
もに水素であり、そしてＲ５は水素またはメチルである場合には、Ｒ１は２−フ
ェニルエチルでない。
【００２６】 さらに別の観点において、本発明は式(Ib)： 〔式中、 Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、
ＳＨ、Ｓ(Ｏ)ｐＲ６、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、
ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＣＯＲ１７、ＣＯ２Ｒ１８、ＮＲ １９ ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２− ６ アルケニル、Ｃ２−６アルケニルオキシ、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロ
アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ
(Ｃ１−６)アルキルまたはヘテロシクリル、またはフェニル、フェニル(Ｃ１−
４)アルキル、フェノキシ、フェニル(Ｃ１−４)アルコキシ、ヘテロアリール、
ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリー
ル(Ｃ１−４)アルコキシであり、ここで、任意の前記のフェニルおよびヘテロア
リール部分は、所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキルまたは
Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよい；Ｒ１はＣ１−６アルキル、Ｃ３− ７ シクロアルキル、Ｃ３−８アルケニルまたはＣ３−８アルキニルであり、それ
ぞれ所望により１以上の：ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルコ
キシ(それ自身、所望によりヘテロシクリルまたはＣＯＮＲ６２Ｒ６３で置換さ
れていてもよい。)、Ｃ３−７シクロアルキル、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ(Ｏ)Ｒ２４
、ＮＲ２５ＳＯ２Ｒ２６、ＮＲ２７Ｃ(Ｏ)Ｒ２８、ＳＯ２ＮＲ２９Ｒ３０、ＣＯ
ＮＲ３１Ｒ３２、ＮＲ３３ＣＯＮＲ３４Ｒ３５、Ｓ(Ｏ)ｍＲ６４、ヘテロシクリ
ル、ヘテロシクリルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールまたは
ヘテロアリールオキシで置換されていてもよい；Ｒ５は水素であり；Ｒ６４はア
ルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ１３、Ｒ１ ５ 、Ｒ１９、Ｒ２５、Ｒ２７、Ｒ３３は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルま
たはフェニルであり；Ｒ６、Ｒ１４およびＲ２６は、独立して、アルキル(所望
によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシまたは
フェニルで置換されていてもよい。)、フェニルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２０ 、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２ 、Ｒ３４およびＲ３５は、独立して、水素またはアルキル(所望によりハロ、ヒ
ドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、Ｃ
ＯＮＲ６０Ｒ６１、またはフェニル(それ自身、所望によりハロ、ヒドロキシ、
シアノ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。
)で置換されていてもよい。)、フェニルまたはヘテロアリールであり；特に断ら
ない限り、前記のアリール、フェニルおよびヘテロアリール部分は所望によりハ
ロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｓ(Ｏ)ｑＲ４１、ＮＲ４２Ｒ４３、ＳＯ２Ｎ
Ｒ４４Ｒ４５、ＣＯＮＲ４６Ｒ４７、ＮＲ４８ＳＯ２Ｒ４９、ＮＲ５１ＣＯＲ５ ２ 、ＣＯＲ５３、ＣＯ２Ｒ５４、ＮＲ５５ＣＯＮＲ５６Ｒ５７、Ｃ１−６アルキ
ル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１ −６ ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ア
ルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、フェニル、フェニル(Ｃ１−４)アルキル、フェノ
キシ、フェニルチオ、フェニル(Ｃ１−４)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロ
アリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリール(Ｃ
１−４)アルコキシで置換されていてもよく；ここで、任意の直前のフェニルお
よびヘテロアリール部分は所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アル
キルまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよく；Ｒ４８、Ｒ５１および
Ｒ５５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルであり；Ｒ４１お
よびＲ４９は、独立して、アルキル(所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６ア
ルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシまたはフェニル(それ自身、所望によりハロ
、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換され
ていてもよい。)で置換されていてもよい。)、フェニルまたはヘテロアリールで
あり；Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ ５４ 、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２およびＲ６３は、独立して、水
素またはアルキル(所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−
６ハロアルコキシまたはフェニル(それ自身、所望によりハロ、ヒドロキシ、シ
アノ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。)
で置換されていてもよい。)、フェニルまたはヘテロアリールであり；置換基の
対：Ｒ７およびＲ８、Ｒ９およびＲ１０、Ｒ１１およびＲ１２、Ｒ２０およびＲ ２１ 、Ｒ２２およびＲ２３、Ｒ２９およびＲ３０、Ｒ３１およびＲ３２、Ｒ３４ およびＲ３５、Ｒ３７およびＲ３８、Ｒ４２およびＲ４３、Ｒ４４およびＲ４５ 、Ｒ４６およびＲ４７、ならびにＲ５６およびＲ５７は、独立して、結合して環
を形成し、このような環はまた酸素、硫黄または窒素原子を含み得；ここで任意
の前記のヘテロシクリルは環内−Ｎ(Ｈ)−部分を有し、−Ｎ(Ｈ)−部分は所望に
よりＣ１−４アルキル(それ自身、所望によりヒドロキシで置換されていてもよ
い。)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(
Ｃ１−４アルキル)２またはＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)で置換されていてもよい
；ｍ、ｐおよびｑは、独立して、０、１または２であり；環内窒素および／また
は硫黄原子は所望により酸化されてＮ−オキシドおよび／またはＳ−オキシドを
形成する。〕 の化合物； または薬学的に許容されるその塩を提供する；ただし、Ｒ２ａおよびＲ２ｂがと
もに水素である場合には、Ｒ１はメチル、ベンジル、テトラヒドロフタルイミド
で１箇所置換されたＣ３−４アルキレン、３−(４−フルオロベンゾイル)プロピ
ル、(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル)メチルまたは３−(
２−オキソ−３,６−ジヒドロ−４−メチル−６−(３,４−ジフルオロフェニル)
−２Ｈ−ピリミジン−１−イルカルボニルアミノ)プロピルではない；そして、
ただし、Ｒ２ａが５−フルオロであり、Ｒ２ｂは水素である場合には、Ｒ１は２
−(３−(４−フルオロフェニル)−５−アミノチアゾール−２−イル)エチルでは
ない。
【００２７】 さらなる観点において、本発明はＲ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、水素、ハ
ロ、ＯＨ、ＣＮ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アル
キル)２、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１− ４ アルキル)、ＮＨＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)ＳＯ２(Ｃ １−４ アルキル)、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＳＯ２(Ｃ１−４アルキル
)、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−４アルキル
)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１− ４ アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ア
ルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ２−４アルケニ
ル、Ｃ２−４アルケニルオキシ、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキ
ル)、ＳＣＦ３、ＳＯ２ＣＦ３、フェニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリー
ルであり；該フェニルおよびヘテロアリール基は所望により上で列挙したように
置換されていもよい前で定義した化合物を提供する。
【００２８】 別の観点において、本発明はＲ３およびＲ４、さらに存在するのであればＲ３ a およびＲ４aがすべて水素である前で定義した化合物を提供する。
【００２９】 さらなる観点において、本発明はＲ１が２,６−ジメトキシベンジル、２,４,
６−トリメトキシベンジル、２,４−ジメトキシ−６−ヒドロキシベンジル、３
−(４−ジメチルアミノフェニル)プロパ−２−エニル、(１−フェニル−２,５−
ジメチルピロール−３−イル)メチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロ
ピル、３−Ｒ／Ｓ−フェニルブチル、３−シアノ−３,３−ジフェニルプロピル
、３−シアノ−３−フェニルプロピル、４−(Ｎ−メチルベンゼン−スルホンア
ミド)−３−フェニルブチル、４−(Ｎ−メチルベンズアミド)−３−フェニルブ
チルまたは３,３−ジフェニルプロピルである前に記載の化合物を提供する。
【００３０】 いっそうさらなる観点において、本発明はＲ１が３−Ｒ／Ｓ−フェニルブチル
、３−シアノ−３,３−ジフェニルプロピル、３−シアノ−３−フェニルプロピ
ル、４−(Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド)−３−フェニルブチル、４−(Ｎ
−メチルベンズアミド)−３−フェニルブチルまたは、好ましくは３,３−ジフェ
ニルプロピルである前に記載の化合物を提供する。
【００３１】 別の観点において、本発明は式(Ig)：
【化１６】 〔式中、 Ｘ−ＹがＮ＝ＣＨまたはＮ＝Ｎであり；Ｒ１は(ＣＨ２)ｒＣＨＲ'Ｒ"であり；Ｒ ２ａ は水素またはハロ(例えばフッ素)であり；Ｒ２ｂは水素、ハロ(例えばフッ
素または塩素)、ＣＦ３、シアノまたはＣ１−４アルキル(例えばメチル)であり
；Ｒ２ｃは水素、ハロ(例えばフッ素または塩素)またはＣ１−４アルキル(例え
ばメチル)であり；Ｒ２ｄは水素またはハロ(例えば塩素)であり；ｒは２または
３であり；Ｒ'は所望によりハロ(例えば塩素)で置換されていてもよいフェニル
であり；そして、Ｒ"はＣ１−４アルキル(所望によりＮ(Ｃ１−４アルキル)ＳＯ ２ フェニルで一置換されていてもよい。)またはフェニルである。〕 化合物を提供する。
【００３２】 さらに別の観点において、Ｒ５は水素またはＣ１−４アルキル(例えばメチル)
である。Ｒ５は、特異的には水素である。
【００３３】 さらなる観点において、本発明は式(Ih)：
【化１７】 〔式中、 Ｒ１はＣＲ８０Ｒ８１ＣＲ８２Ｒ８３Ｒ８４であり； Ｒ８４はＯＲ８５、ＮＲ８６Ｒ８７またはＣＲ８８Ｒ８９Ｒ９０であり； Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３およびＲ８８は、独立して、水素またはＣ１− ４ アルキル(例えばメチル)であり； Ｒ８５、Ｒ８７およびＲ８９はフェニルまたはヘテロアリールであり； Ｒ８６は水素、Ｃ１−４アルキル、フェニル、ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)フェニル
またはＣ(Ｏ)ヘテロアリールであり； Ｒ９０はＣ１−４アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、フェ
ノキシ、ヘテロアリールオキシ、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)フ
ェニル、ＮＨＣ(Ｏ)ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、ＣＨ２Ｃ(Ｏ)(
Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)またはＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ １−６ アルキル)であり； Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、
Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキ
ル)またはＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２であり；そして、 Ｒ５は水素またはＣ１−４アルキル(例えばメチル)、{Ｒ５はとりわけ水素}であ
り； ここで、前記のフェニルおよびヘテロアリール基および部分は所望によりハロゲ
ン(とりわけ塩素もしくはフッ素)またはＣＦ３で置換されていてもよい。〕 の化合物を提供する。
【００３４】 別の観点において、本発明はＲ１がＣＲ８０Ｒ８１ＣＲ８２Ｒ８３Ｒ８４であ
り；Ｒ８４がＯＲ８５、ＮＲ８６Ｒ８７またはＣＲ８８Ｒ８９Ｒ９０であり；Ｒ ８０ 、Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３およびＲ８８は、独立して、水素またはＣ１−４ アルキル(例えばメチル)であり；Ｒ８５、Ｒ８７およびＲ８９はフェニルまたは
ヘテロアリールであり；Ｒ８６は水素、Ｃ１−４アルキル、フェニル、ヘテロア
リール、Ｃ(Ｏ)フェニルまたはＣ(Ｏ)ヘテロアリールであり；そしてＲ９０はＣ １−４ アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、フェノキシ、ヘ
テロアリールオキシ、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)フェニル、Ｎ
ＨＣ(Ｏ)ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、ＣＨ２Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６ア
ルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル
)であり；ここで、前記のフェニルおよびヘテロアリール基および部分は、所望
によりハロゲン(とりわけ塩素もしくはフッ素)またはＣＦ３で置換されていても
よい前で定義した化合物を提供する。
【００３５】 さらに別の観点において、本発明はＲ８４がＣＲ８８Ｒ８９Ｒ９０である式(I
h)の化合物を提供する。
【００３６】 さらに別の観点において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄのうちの３つ
は水素であり、その他はＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ) ２ ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２である。さら
なる観点においてＲ２ａ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄはすべて水素でありそしてＲ２ｂ はＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アル
キル)またはＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２{とりわけＲ２ｂはＳ(Ｏ)２(Ｃ１
−４アルキル)、例えば Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３}である。
【００３７】 さらなる観点において、本発明はＪ、ＬおよびＭが上で定義されたものであり
；ＫはＣＲ２ｂであり；そしてＲ２ｂはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル) ２ {とりわけＲ２ｂはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、例えば Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３}で
ある式(I)または(Ia)の化合物を提供する。
【００３８】 いっそうさらなる観点において、本発明は式(Ij)：
【化１８】 〔式中、 Ｒ８９およびＲ９０は上で定義のものである。〕 の化合物を提供する。
【００３９】 Ｒ１が３−フェニル−ブチルである場合には、それは、好ましくはＳ−異性体
の形態である。
【００４０】 本発明の化合物の例は下の実施例においておよび下記の表において提供される
。 表１ 表１は式(Ij)：
【化１９】 〔式中、 Ｒ８９およびＲ９０は下記の表において定義されたものである。〕 の化合物に関する。
【表１】
【表２】
【表３】
【００４１】 本発明の化合物は化学の分野において開示された方法の適用により製造され得
る。例えば式(Ib)、(Ic)、(Ig)、(Ih)および(Ik)の化合物は試薬が下記： i.出発物質はＥＰ３０９４２２に記載された経路の適用により製造され得；フル
オロニトロベンゼンまたはクロロニトロベンゼン ii.ラネーニッケル水素化 iii.オルトギ酸アルキル iv.水素化(例えばパラジウム−炭素触媒の存在下での水素) v.アルデヒドの還元的アミノ化またはＲ"Ｌ(ここでＬは脱離基である。)でのア
ルキル化 vi.Ｂｏｃクロライドまたは無水物 vii.水素化(例えばパラジウム−炭素触媒の存在下での水素) viii.アルデヒドの還元的アミノ化またはＲ"Ｌ(ここでＬは脱離基である。)での
アルキル化 ix.トリフルオロ酢酸 x.フルオロニトロベンゼンまたはクロロニトロベンゼン xi.ラネーニッケル水素化 xii.オルトギ酸アルキル
【００４２】 代わりに、Ａがピペリジンである式(I)の化合物は、最初に式(II)：
【化２０】 の化合物を還元し、次いで環が形成されるように該化合物を環化させることによ
り製造され得る。(例えば、ＮａＮＯ２および希塩酸の存在下で０〜５℃にて環
化させるとトリアゾール環が生成し；または、還流させたトルエン中のＲ５ＣＯ ２ Ｈの存在下で環化させるとイミダゾール環が生成する。)
【００４３】 式(II)の化合物は式(III)：
【化２１】 〔式中、ＬＧは脱離基(例えば塩素)である。〕 の化合物を式(IV)：
【化２２】 の化合物と塩基の存在下でカップリングすることにより製造され得る。式(III)
の化合物はそれぞれクロロヘテロアリールまたはそれぞれクロロヘテロアリール Ｎ−オキシド(次いでＮ−オキシドを除去するために還元する)のニトロ化によ
り；またはオキソ−ニトロ−ヘテロアリール(例えば３−ニトロピリジン−４−
オン)のクロロ化により製造され得る。
【００４４】 代わりに、Ａがピペリジンである式(I)の化合物は、式(V)：
【化２３】 の化合物を式(VI)
【化２４】 〔式中、ＬＧは塩素、トシルまたはメチルスルホニルのような脱離基である。〕
の化合物と塩基の存在下でカップリングすることにより製造され得る。
【００４５】 式(If)の化合物は式(VII)：
【化２５】 の化合物のアルキル化または還元的アミノ化、例えば式(IX)：
【化２６】 の化合物とのアルキル化により製造され得る。
【００４６】 代わりに、式(I)の化合物は、例えばスキーム３に示されるように、式(VIII)
の化合物を製造し、次いで前に記載したように式(VIII)の化合物を環化させるこ
とにより製造され得る。
【００４７】 Ａがピペリジン以外である式(I)の化合物は、文献の方法の適用によるかまた
は上に記載した方法の適用により製造され得る。 別の観点において、本発明は式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(
Ig)、(Ih)および(Ij)の化合物の製造方法を提供する。 本明細書で定義された中間体の多くは新規であり、これらは本発明のさらなる
特徴として提供される。
【００４８】 本発明の化合物がＣＣＲ５受容体のモジュレーター(例えばアゴニスト、部分
アゴニスト、逆アゴニストまたはアンタゴニスト)であるが故に、それらは喘息
、アレルギー疾患および移植拒絶反応、ならびにリウマチ様関節炎、アテローム
性動脈硬化症、乾癬、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、潰瘍性大腸炎、多発性
硬化症、糸球体腎炎のような自己免疫疾患、ならびに慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰ
Ｄ、肺線維症を含む)および脳マラリアを含む炎症性および免疫調節障害および
疾患の予防または処置において価値がある。本発明の化合物は、また、標的細胞
への(ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)のような)ウイルスの侵入の阻害において価
値があり、したがって、(ＨＩＶのような)ウイルスの感染の予防、(ＨＩＶのよ
うな)ウイルスの感染の処置、ならびに後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)の予防
および／または処置において価値がある。
【００４９】 本発明のさらなる特徴にしたがって、治療によるヒトまたは動物の処置方法に
おける使用のための、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih
)および(Ij)の化合物、または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００５０】 本発明のさらなる特徴にしたがって、ＣＣＲ５受容体の処置を必要とするヒト
のような温血動物におけるＣＣＲ５受容体を調節する方法が提供され、該方法は
該動物に治療上有効量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与
することを含む。
【００５１】 本発明は、また、医薬として使用するための式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)
、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)および(Ij)の化合物、または薬学的に許容されるその
塩を提供する。
【００５２】 別の観点において、本発明はヒトのような温血動物におけるＣＣＲ５受容体の
調節における使用のための医薬の製造における、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id
)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)および(Ij)の化合物、または薬学的に許容されるそ
の塩の使用を提供する。
【００５３】 本発明は、さらに、ヒトのような温血動物における喘息、移植拒絶反応、リウ
マチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症、乾癬、全身性エリテマトーデス、潰瘍
性大腸炎、多発性硬化症、糸球体腎炎、慢性閉塞性肺疾患、脳マラリア、ヒト免
疫不全ウイルス感染および後天性免疫不全症候群の処置における使用のための医
薬の製造における、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)
および(Ij)の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【００５４】 本発明は、さらに、ヒトのような温血動物におけるリウマチ様関節炎の処置に
おける使用のための医薬の製造における式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)
、(If)、(Ig)、(Ih)および(Ij)の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使
用を提供する。
【００５５】 本発明は、さらに、哺乳動物におけるＣＣＲ５介在性疾患状態の処置方法を提
供し、該方法はそのような処置を必要とする哺乳動物に治療上有効量の式(I)、(
Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)および(Ij)の化合物、または
薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
【００５６】 本発明は、さらに、哺乳動物におけるリウマチ様関節炎の処置方法を提供し、
該方法はそのような処置を必要とする哺乳動物に治療上有効量の式(I)、(Ia)、(
Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)および(Ij)の化合物、または薬学的
に許容されるその塩を投与することを含む。
【００５７】 ヒトを含む哺乳動物の治療的処置のための、特にＣＣＲ５受容体を調節するた
めの本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩を使用するために、通常
、それは医薬組成物として通常の薬学的実施にしたがって製剤化される。
【００５８】 したがって、本発明の別の観点において、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(
Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)および(Ij)の化合物、または薬学的に許容されるその塩
、および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物が提供される。
【００５９】 本発明の医薬組成物は、例えば経口的、直腸的または非経腸的投与により、処
置することが望まれる疾患状態のために通常の方法で投与され得る。これらの目
的で、本発明の化合物は、当分野において既知の方法によって、例えば、錠剤、
カプセル剤、水性または油性溶液または懸濁液、(脂質)エマルジョン、分散可能
な散剤、坐剤、軟膏、クリーム剤、点滴剤および注射可能な滅菌水性または油性
溶液または懸濁液の形態へと製剤化され得る。
【００６０】 本発明の適当な医薬組成物は、単位投与形態、例えば１０ｍｇから１ｇの間の
本発明の化合物を含む錠剤またはカプセル剤の、経口投与に適したものである。
【００６１】 別の観点において、本発明の医薬組成物は静脈内、皮下または筋肉内注射に適
したものである。
【００６２】 各患者は、例えば、０.１ｍｇｋｇ−１〜１００ｍｇｋｇ−１、好ましくは０.
５ｍｇｋｇ−１〜２０ｍｇｋｇ−１の本発明の化合物の静脈内、皮下または筋肉
内投与を受け得、該組成物は１日に１〜４回投与され得る。静脈内、皮下および
筋肉内投与は、ボラス注射で行われ得る。代わりに、静脈内投与は一定時間にわ
たる連続注入により行われ得る。代わりに、各患者は１日あたりの非経腸的投与
量にほぼ等しい１日あたりの経口投与量を受け得、該組成物は１日につき１〜４
回投与され得る。
【００６３】 下記は、ヒトにおける治療的または予防的使用のための式(I)、(Ia)、(Ib)、(
Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)および(Ij)の化合物、または薬学的に許容
されるその塩(以後、化合物Ｘ)を含む代表的な医薬投与形態を例示するものであ
る：
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【００６４】 緩衝液、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロール
またはエタノールのような薬学的に許容される共溶媒またはヒドロキシ−プロピ
ル β−シクロデキストリンのような錯化剤が製剤化を補助するために使用され
得る。
【００６５】 上記の製剤は医薬の分野において周知の通常の手順により得られ得る。錠剤(a
)−(c)は通常の手段、例えば酢酸フタル酸セルロースのコーティングを施すこと
により腸溶性に被覆され得る。
【００６６】 ここで、本発明を下記の非限定的実施例により例示するが、特に断らない限り
： (i) 温度はセルシウス氏温度(℃)であり；操作は室温または環境温度、すなわち
１８〜２５℃の範囲の温度で実施された； (ii) 有機溶液は無水硫酸マグネシウムで乾燥し；溶媒の蒸発を減圧下(６００−
４０００パスカル；４.５〜３０ｍｍＨｇ)にて６０℃までの温浴でロータリー・
エバポレーターを用いて実施した； (iii) 特に断らない限りクロマトグラフィーはシリカゲルのフラッシュクロマト
グラフィーを意味し；薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)はシリカゲルプレート上
で行われた； "Bond Elut(商標)"カラムと記載している場合、これは４０ミクロ
ンの粒子径の１０ｇまたは２０ｇのシリカを含むカラムを意味し、該シリカは６
０ｍｌ使い捨てシリンジ中に含まれ、多孔性ディスクにより担持され、"Mega Bo
nd Elut SI"の名称でVarian, Harbor City, California, USAから入手される。"
Isolute(商標) SCX カラム"と記載している場合、これはInternational Sorbent
Technology Ltd., 1st House, Duffryn Industial Estate, Ystrad Mynach, He
ngoed, Mid Glamorgan, UKから入手したベンゼンスルホン酸を含むカラム(末端
開放)を意味する。 (iv) 一般に、反応の進行をＴＬＣで追跡し、反応時間は例示のみのために記載
する； (v) 収量は例示のみのために記載したものであり、必ずしも入念な工程の開発に
より得られるものではない；さらに材料が必要な場合には製造を繰り返した； (vi)提供できる場合には、１Ｈ ＮＭＲデータが示され、そして主要な指示プロ
トンのデルタ値の形態であり、特に断らない限り溶媒として重水素化ＤＭＳＯ(
ＣＤ３ＳＯＣＤ３)を用いて３００ＭＨzで測定した、内部標準としてテトラメチ
ルシラン(ＴＭＳ)との比較での百万分率(ppm)で与えられる；カップリング定数(
Ｊ)はＨzで与えられる； (vii) 化学的記号はそれらの通常の意味を有する；ＳＩ単位および記号が使用さ
れる； (viii) 溶媒比は容量の百分率で与えられる； (ix) 質量分析スペクトル(ＭＳ)は標準的な質量分析技術を用いて実施された；m
／z値を与えた箇所において、一般に親イオンの質量を示すイオンのみを記載し
、特に断らない限り、示されたイオンの質量は正に荷電したイオンの質量(Ｍ+Ｈ
)+である； (x) ＬＣＭＳでの特定はGilson 233 XL サンプラーを備えたGilson 306ポンプお
よびWaters ZMD4000質量分析計の組み合わせを用いて実施した。ＬＣは５マイク
ロンの粒子径を有する水対称性４.６ｘ５０カラムＣ１８を有していた。溶出液
は：Ａ、０.０５％ギ酸を有する水およびＢ、０.０５％ギ酸を有するアセトニト
リルであった。溶出液のグラジエントを９５％Ａから９５％Ｂへと６分で行った
。示した箇所において、イオン化は電子スプレー(ＥＳ)で実施した；m／z値を与
えた箇所において、一般に親イオンの質量を示すイオンのみを記載し、特に断ら
ない限り、示されたイオンの質量は正に荷電したイオンの質量(Ｍ+Ｈ)+である；
そして (xi) 次の略語が使用される：
【表９】
【００６７】 実施例１ １−[１−(３Ｒ／Ｓ−フェニルブチル)−ピペリジン−４−イル]−ベンズイミダ
ゾール
【化２７】 ３−(Ｒ／Ｓ)−フェニルブチルアルデヒド(０.２５ｍｌ、１.６ｍｍｏｌ)を１
−(１Ｈ−ピペリジン−４−イル)ベンズイミダゾール(方法Ａ)(３００ｍｇ、１.
５ｍｍｏｌ)のメタノール(１０ｍｌ)溶液に加え、次いで酢酸(１ｍｌ)を加えた
。１時間後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(４７４ｍｇ、２.２ｍｍｏ
ｌ)を１５分かけて分割して加え、反応液を７０時間撹拌した。水(５ｍｌ)を混
合液に加え、メタノールを真空中で除去した。溶液を水(６０ｍｌ)で希釈し、Ｅ
ｔＯＡｃ(３ｘ７０ｍｌ)で分液した。有機分画を合わせ、水(３０ｍｌ)、乾燥し
(ＭｇＳＯ４)、濃縮すると、淡黄色の油状物質を得た。残渣をＥｔＯＡｃ、次い
で４％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出したシリカでクロマトグラフ(ＭＰＬＣ)する
と、ガム状物質として標題の化合物を得た(３５０ｍｇ、１.０５ｍｍｏｌ)； NMR： 1.2 (d, 3H), 1.7 (q, 2H), 2.0 (m, 6H), 2.2 (m, 2H), 2.8 (m, 1H), 2
.95 (m, 2H), 4.3 (m, 1H), 7.2 (m, 7H), 7.6 (t, 2H) および 8.3 (s, 1H)；
MS： 334.
【００６８】 実施例２
【化２８】 １−[１−(３,３−ジフェニルプロピル)−ピペリジン−４−イル]ベンズイミダ
ゾール 臭化３,３−ジフェニルプロピル(１.３６ｇ、５ｍｍｏｌ)を炭酸カリウム(６
８８ｍｇ、５ｍｍｏｌ)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(１０ｍｇ)および１
−(１Ｈ−ピペリジン−４−イル)ベンズイミダゾール(方法Ａ)(５００ｍｇ、２.
４９ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(１５ｍｌ)懸濁液に滴下した。１５時間後、混合液を５
０％食塩水(３０ｍｌ)に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(２ｘ５０ｍｌ)で抽出した。合わせた
有機層を水(２５ｍｌ)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濃縮し、ＤＣＭ／ＥｔＯ
Ａｃ(１：１)、次いで４％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出したシリカでクロマトク
ラフ(ＭＰＬＣ)すると、白色の固体として標題の化合物を得た(５５０ｍｇ、１.
４ｍｍｏｌ)； M. pt.：156-157℃； NMR： 2.0 (m, 6H), 2.25 (m, 4H), 2.95 (m, 2H), 4.0 (t, 1H), 4.3 (m, 1H),
7.2 (m, 12H) 7.6 (t, 2H) および 8.3 (s, 1H)； MS： 396.
【００６９】 実施例３
【化２９】 １−[１−(３−{３,４−ジクロロフェニル}−４−{Ｎ−メチルベンゼンスルホン
アミド}ブチル)−ピペリジン−４−イル]−ベンズイミダゾール １−ブロモ−３−(３,４−ジクロロフェニル)−４−(Ｎ−メチルベンゼンスル
ホンアミド)ブタン(方法Ｇ)(１１４ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ)、１−(１Ｈ−ピペ
リジン−４−イル)ベンズイミダゾール(方法Ａ)(５０ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ)、
炭酸カリウム(１２７ｍｇ、０.９２ｍｍｏｌ)およびＤＭＦ(７ｍｌ)を使用する
こと以外、実施例２に示す手順に従って、固体として標題の化合物を得た(２０
ｍｇ、０.０３５ｍｍｏｌ)； MS： 571.
【００７０】 実施例４
【化３０】 ５−フルオロ−１−[１−(３Ｒ／Ｓ−フェニルブチル)−ピペリジン−４−イル]
ベンズイミダゾール ２−アミノ−４−フルオロ−１−Ｎ−[１−(３Ｒ／Ｓ−フェニルブチル)−ピ
ペリジン−４−イル]アニリン(以下に記載のように製造した)(４０ｍｇ、０.１
２ｍｍｏｌ)、オルトギ酸トリメチル(０.５ｍｌ、４.８ｍｍｏｌ)およびｐ−ト
ルエンスルホン酸一水和物(５ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ)の溶液を１００℃で撹拌
した。２時間後、混合液を冷却し、水(２ｍｌ)を加えた。溶液をＤＣＭ(２ｘ３
ｍｌ)で分液し、次いで有機層を合わせ、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濃縮すると、さ
らなる精製を必要としない油状物質として標題の化合物を得た(２７ｍｇ、０.０
８ｍｍｏｌ)； NMR： 1.25 (d, 3H), 1.75 (m, 2H), 2.2 (m, 6H), 2.9 (m, 2H), 4.4 (m, 1H),
7.2 (m, 6H), 7.45 (m, 1H), 7.65 (m, 1H) および 8.4 (s, 1H)； MS： 352.
【００７１】 ２−アミノ−４−フルオロ−１−Ｎ−[１−(３Ｒ／Ｓ−フェニルブチル)−ピペ
リジン−４−イル]アニリン ＤＭＳＯ(５ｍｌ)中の４−アミノ−１−(３Ｒ／Ｓ−フェニルブチル)ピペリジ
ン(方法Ｅ)(５００ｍｇ、１.４５ｍｍｏｌ)、２,５−ジフルオロニトロベンゼン
(０.１８ｍｌ、１.６ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(６００ｍｇ、４.４ｍｍｏｌ
)の混合液を９０℃で加熱した。１５時間後、混合液を氷上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(
３ｘ５０ｍｌ)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濃縮し、Bon
d Elut クロマトグラフィー(ＤＣＭ、次いで５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出し
た)により精製すると、ガム状物質として４−フルオロ−２−ニトロ−１−Ｎ−[
１−(３Ｒ／Ｓ−フェニルブチル)−ピペリジン−４−イル]アニリンを得た(２８
０ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ)； NMR： 1.2 (d, 3H), 1.5 (q, 2H), 1.7 (q, 2H), 1.9 (m, 2H), 2.1 (m, 4H), 2
.7 (m, 3H), 3.6 (m, 1H), 7.2 (m, 5H), 7.5 (m, 1H) および 7.8 (m, 2H)； MS： 372. ４−フルオロ−２−ニトロ−１−Ｎ−[１−(３Ｒ／Ｓ−フェニルブチル)−ピ
ペリジン−４−イル]アニリン(２７５ｍｇ、０.７４ｍｍｏｌ)のメタノール(５
ｍｌ)撹拌懸濁液に、濃ＨＣｌ(１ｍｌ)、次いで塩化スズ(II)二水和物(３００ｍ
ｇ、１.３ｍｍｏｌ)を加え、混合液を１００℃に加熱した。２時間後、さらに塩
化スズ(II)二水和物(１００ｍｇ)およびメタノール(２ｍｌ)、濃ＨＣｌ(１ｍｌ)
を加え、混合液を７０℃に加熱した。１５時間後、さらに塩化スズ(II)二水和物
(５０ｍｇ)およびメタノール(２ｍｌ)を加え、混合液を７０℃で加熱し続けた。
２４時間後、反応混合液を濃縮し、水(５０ｍｌ)中に懸濁させ、炭酸カリウムを
加えて溶液を中性にした。溶液をＤＣＭ(３ｘ７０ｍｌ)で抽出し、合わせた抽出
液を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濃縮し、Bond Elutクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ、
次いで４％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃそして４％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ中１％イソプ
ロピルアミンで溶出)により精製すると、油状物質として２−アミノ−４−フル
オロ−１−Ｎ−[１−(３Ｒ／Ｓ−フェニルブチル)−ピペリジン−４−イル]アニ
リンを得た(２１０ｍｇ、０.６２ｍｍｏｌ)； NMR： 1.2 (d, 3H), 1.35 (q, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.9 (m, 4H), 2.1 (m, 2H),
2.7 (m, 3H), 3.0 (m, 3H), 3.9 (d, 1H), 4.8 (br s, 2H), 6.1 (m, 1H), 6.3
(m, 2H) および 7.2 (m, 5H)； MS： 342.
【００７２】 実施例５〜１４ 実施例４に記載された手順を、２,５−ジフルオロニトロベンゼンに代えて適
当な出発物質(下に示す)を用いて繰り返し、下記の表に記載の化合物を得た。
【表１０】
【表１１】
【００７３】 実施例１５
【化３１】 １−[１−(３,３−ジフェニルプロピル)−ピペリジン−４−イル]ベンゾトリア
ゾール 臭化３,３−ジフェニルプロピル(５７０ｍｇ、２.１ｍｍｏｌ)、４−ベンゾト
リアゾール−１−イル−ピペリジン塩酸塩(２５０ｍｇ、１.０５ｍｍｏｌ)、炭
酸カリウム(５８０ｍｇ、４.２ｍｍｏｌ)およびＤＭＦ(５ｍｌ)を使用すること
以外は、実施例２に示された手順に従って、ガム状物質として標題の化合物を得
た(１７０ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ)； NMR: 2.2 (m, 9H), 3.0 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 4.8 (m, 1H), 7.1 (m, 2H), 7.
3 (m, 9H), 7.5 (t, 1H), 7.8 (d, 1H) および 8.05 (d, 1H); MS: 397.
【００７４】 実施例１６
【化３２】 １−[１−(３,３−ジフェニルプロピル)−ピペリジン−４−イル]−５−トリフ
ルオロメチルベンゾトリアゾール 臭化３,３−ジフェニルプロピル(５７０ｍｇ、２.１ｍｍｏｌ)、４−(５−ト
リフルオロメチル)ベンゾトリアゾール−１−イル−ピペリジン塩酸塩(３２１ｍ
ｇ、１.０５ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム(５８０ｍｇ、４.２ｍｍｏｌ)およびＤＭ
Ｆ(５ｍｌ)を使用すること以外は、実施例２に示された手順に従って、ガム状物
質として標題の化合物を得た(３２０ｍｇ、０.６９ｍｍｏｌ)； NMR: 2.2 (m, 9H), 3.0 (d, 2H), 4.0 (m, 2H), 4.9 (m, 1H), 7.1 (m, 2H), 7.
3 (m, 8H), 7.8 (d, 1H), 8.15 (d, 1H) および 8.5 (d, 1H); MS: 465.
【００７５】 実施例１７
【化３３】 １−[１−(３Ｒ／Ｓ−フェニルブチル)−ピペリジン−４−イル]ベンゾトリアゾ
ール メタノール(５ｍｌ)中の３−(Ｒ／Ｓ)−フェニルブチルアルデヒド(０.１８ｍ
ｌ、１.２ｍｍｏｌ)、４−ベンゾトリアゾール−１−イル−ピペリジン 塩酸塩(
２５０ｍｇ、１.１ｍｍｏｌ)、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(３３４
ｍｇ、１.６ｍｍｏｌ)および酢酸(０.５ｍｌ)を使用すること以外は、実施例１
に示された手順に従って、白色の固体として標題の化合物を得た(２１０ｍｇ、
０.６３ｍｍｏｌ)； NMR: 1.2 (d, 3H), 1.8 (m, 2H), 2.2 (m, 7H), 2.9 (m, 3H), 4.9 (m, 1H), 7.
2 (m, 5H), 7.4 (t, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.9 (d, 1H) および 8.1 (d, 1H); MS: 335.
【００７６】 実施例１８
【化３４】 １−[１−(３Ｒ／Ｓ−フェニルブチル)−ピペリジン−４−イル]−５−トリフル
オロメチルベンゾトリアゾール メタノール(５ｍｌ)中の３−(Ｒ／Ｓ)−フェニルブチルアルデヒド(０.１８ｍ
ｌ、１.２ｍｍｏｌ)、４−(５−トリフルオロメチル)ベンゾトリアゾール−１−
イル−ピペリジン 塩酸塩(３２５ｍｇ、１.１ｍｍｏｌ)、水素化トリアセトキシ
ホウ素ナトリウム(３３４ｍｇ、１.６ｍｍｏｌ)および酢酸(０.５ｍｌ)を使用す
る以外は実施例１に示された手順に従って、ガム状物質として標題の化合物を得
た(１８０ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ)； NMR: 1.2 (d, 3H), 1.8 (m, 2H), 2.2 (m, 6H), 2.8 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 4.
95 (m, 1H), 7.2 (m, 5H), 7.8 (d, 1H), 8.15 (d, 1H) および 8.5 (s, 1H); MS: 403.
【００７７】 実施例１９
【化３５】 １−[１−(３−シアノ−３,３−ジフェニルプロピル)−ピペリジン−４−イル]
ベンズイミダゾール ４−ブロモ−２,２−ジフェニルブチロニトリル(５０７ｍｇ、１.７ｍｍｏｌ)
を炭酸カリウム(２３４ｍｇ、１.７ｍｍｏｌ)、ヨウ化テトラブチルアンモニウ
ム(１０ｍｇ)および１−(１Ｈ−ピペリジン−４−イル)ベンズイミダゾール(方
法Ａ)(１７０ｍｇ、０.８５ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(１０ｍｌ)懸濁液に加え、反応混
合液を９０℃に加熱した。１５時間後、混合液を水(３０ｍｌ)中に注ぎ、ＥｔＯ
Ａｃ(３ｘ６０ｍｌ)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濃縮し
、ＤＣＭ、次いで５％ＥｔＯＨ／ＤＣＭで溶出したシリカ(中圧液体クロマトグ
ラフィー、ＭＰＬＣ)でクロマトグラフすると、淡黄色の固体として標題の化合
物を得た(７０ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ)； Ｍ. pt.、１７２−１７３℃； NMR: 2.0 (m, 6H), 2.4 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 3.0 (d, 2H), 4.3 (m, 1H), 7.
2 (m, 2H), 7.4 (m, 10H), 7.6 (m, 2H) および 8.2 (s, 1H); MS: 422.
【００７８】 実施例２０
【化３６】 ２−メチル−１−[１−(３Ｒ／Ｓ−フェニルブチル)−ピペリジン−４−イル]−
ベンズイミダゾール ２−アセトアミド−１−Ｎ−[１−(３Ｒ／Ｓ−フェニルブチル)−ピペリジン
−４−イル]アニリン(方法Ｐ)(５５ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ)のクロロホルム(５
ｍｌ)溶液に、五塩化リン(６２ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ)を加え、混合液を加熱還流
した。３時間後、反応混合液を冷却し、水(１５ｍｌ)、次いで炭酸カリウムをｐ
Ｈ＞９になるまで注意深く加えた。次いで、混合液をＤＣＭ(２ｘ２０ｍｌ)で抽
出し、合わせた有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濃縮し、ＤＣＭ、次いで２.５％
ＥｔＯＨ／ＤＣＭおよび最後に５％ＥｔＯＨ／ＤＣＭで溶出したシリカでクロマ
トグラフ(ＭＰＬＣ)すると、淡黄色の油状物質として標題の化合物を得た(４０
ｍｇ、１.１５ｍｍｏｌ)； NMR: 1.2 (d, 3H), 1.8 (m, 4H), 2.05 (m, 2H), 2.3 (m, 4H), 2.6 (s, 3H), 2
.75 (m, 1H), 2.9 (m, 2H), 4.2 (m, 1H), 7.1 (m, 3H), 7.3 (m, 4H) および 7
.5 (m, 2H); MS: 348.
【００７９】 実施例２１
【化３７】 ５−メタンスルホニル−１−[１−(３Ｒ／Ｓ−フェニルブチル)−ピペリジン−
４−イル]−ベンズイミダゾール ２−アミノ−４−メタンスルホニル−１−Ｎ−[１−(３Ｒ／Ｓ−フェニルブチ
ル)−ピペリジン−４−イル]アニリン(以下に記載のように製造した)(３９０ｍ
ｇ、０.９７ｍｍｏｌ)、オルトギ酸トリメチル(３ｍｌ)およびパラ−トルエンス
ルホン酸一水和物(１５ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ)の溶液を１００℃で撹拌した。
２時間後、混合液を冷却し、水(１０ｍｌ)を加えた。溶液をＤＣＭ(３ｘ３０ｍ
ｌ)で分液し、次いで有機層を合わせ、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濃縮すると油状物
質を得、これをまずＤＣＭ、次いで２.５％ＥｔＯＨ／ＤＣＭで溶出したＭＰＬ
Ｃで、そしてその後、ＤＣＭ、次いで１.５％ＥｔＯＨ／ＤＣＭおよび最後に３
％ＥｔＯＨ／ＤＣＭで溶出したクロマトグラフィー(２０ｇシリカBond Elut(商
標))により精製すると、オレンジ色の油状物質として標題の化合物を得た(１４
０ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ)； NMR: 1.2 (d, 3H), 1.7 (m, 2H), 2.1 (m, 8H), 2.8 (m, 1H), 2.9 (m, 2H), 3.
2 (s, 3H), 4.4 (m, 1H), 7.2 (m, 5H), 7.8 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.2 (s, 1
H) および 8.6 (s, 1H); MS: 412.
【００８０】 ２−アミノ−４−メタンスルホニル−１−Ｎ−[１−(３Ｒ／Ｓ−フェニルブチル
)−ピペリジン−４−イル]アニリン ＤＭＳＯ(１０ｍｌ)中の４−アミノ−１−(３Ｒ／Ｓ−フェニルブチル)ピペリ
ジン ジ−トリフルオロ酢酸塩(方法Ｅ)(１.１５ｇ、２.５ｍｍｏｌ)、２−フル
オロ,５−メタンスルホニルニトロベンゼン(６０３ｍｇ、２.７５ｍｍｏｌ)およ
び炭酸カリウム(１.０４ｇ、７.５ｍｍｏｌ)の混合液を９０℃で加熱した。３時
間後、混合液を氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(３ｘ１００ｍｌ)で抽出した。合わせた有
機層を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濃縮し、(ＤＣＭ、次いで２５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣ
Ｍ、５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、７５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭおよび最後にＥｔＯ
Ａｃで溶出した)Bond Elutクロマトグラフィーにより精製すると、淡黄色の油状
物質として４−メタンスルホニル−２−ニトロ−１−Ｎ−[１−(３Ｒ／Ｓ−フェ
ニルブチル)−ピペリジン−４−イル]アニリンを得た(７９０ｍｇ、１.８ｍｍｏ
ｌ)； NMR: 1.2 (d, 3H), 1.6 (m, 4H), 1.9 (m, 2H), 2.1 (m, 4H), 2.7 (m, 3H), 3.
2 (s, 3H), 3.7 (m, 1H), 7.2 (m, 5H), 7.9 (d, 1H), 8.2 (d, 1H) および 8.5
(m, 1H); MS: 432.
【００８１】 ４−メタンスルホニル−２−ニトロ−１−Ｎ−[１−(３Ｒ／Ｓ−フェニルブチ
ル)−ピペリジン−４−イル]アニリン(７８０ｍｇ、１.８１ｍｍｏｌ)のメタノ
ール(１３ｍｌ)撹拌懸濁液に、濃ＨＣｌ(２.５ｍｌ)、次いで塩化スズ(II)二水
和物(１.６３ｇ、７.２ｍｍｏｌ)を加え、混合液を１００℃に加熱した。２時間
後、反応混合液を濃縮し、水(１００ｍｌ)中に懸濁させ、炭酸カリウムを加えて
溶液を塩基性とした。溶液をＤＣＭ(３ｘ１５０ｍｌ)で抽出し、合わせた抽出液
を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濃縮し、(ＥｔＯＡｃ、次いで４％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡ
ｃおよび４％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ中の１％イソプロピルアミンで溶出した)Bon
d Elutクロマトグラフィーにより精製すると、明褐色の油状物質として標題の化
合物を得た(４００ｍｇ、１ｍｍｏｌ)； NMR: 1.2 (m, 3H), 1.4 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.9 (m, 4H), 2.1 (m, 2H), 2.
8 (m, 3H), 2.95 (s, 3H), 5.0 (m, 3H), 5.75 (s, 1H), 6.5 (d, 1H), 6.95 (m
, 2H) および 7.2 (m, 5H); MS: 402.
【００８２】 実施例２２
【化３８】 ５−メタンスルホニル−１−[１−(３−Ｓ−フェニルブチル)−ピペリジン−４
−イル]−ベンズイミダゾール ２−アミノ−４−メタンスルホニル−１−Ｎ−[１−(３−Ｓ−フェニルブチル
)−ピペリジン−４−イル]アニリン(以下のように製造した)(４４０ｍｇ、１.１
ｍｍｏｌ)、オルトギ酸トリメチル(３ｍｌ)およびパラ−トルエンスルホン酸一
水和物(２０ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ)の溶液を１００℃で撹拌した。１５時間後
、混合液を冷却し、水(１０ｍｌ)を加えた。溶液をＥｔＯＡｃ(３ｘ４０ｍｌ)で
分液し、次いで有機層を合わせ、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濃縮するとオレンジ色の
油状物質として標題の化合物を得た(４３０ｍｇ、１.０５ｍｍｏｌ)； NMR: 1.2 (d, 3H), 1.7 (m, 2H), 2.1 (m, 8H), 2.8 (m, 1H), 3.0 (m, 2H), 3.
2 (s, 3H), 4.45 (br s, 1H), 7.2 (m, 5H), 7.75 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.2
(s, 1H) および 8.6 (s, 1H); MS: 412.
【００８３】 ２−アミノ−４−メタンスルホニル−１−Ｎ−[１−(３−Ｓ−フェニルブチル)
−ピペリジン−４−イル]アニリン ＤＭＳＯ(１０ｍｌ)中の４−アミノ−１−Ｎ−(３−Ｓ−フェニルブチル)ピペ
リジン(方法Ｍ)(５８１ｍｇ、２.５ｍｍｏｌ)、２−フルオロ−５−メタンスル
ホニルニトロベンゼン(６０３ｍｇ、２.７５ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(１.
０４ｇ、７.５ｍｍｏｌ)の混合液を９０℃に加熱した。３時間後、混合液を氷に
注ぎ、ろ過した；黄色の固体を水で洗浄し、乾燥すると、黄色の蝋質の油状物質
として４−メタンスルホニル−２−ニトロ−１−Ｎ−[１−(３−Ｓ−フェニルブ
チル)−ピペリジン−４−イル]アニリンを得た(１.０６ｇ、２.５ｍｍｏｌ)； NMR: 1.2 (d, 3H), 1.6 (m, 4H), 1.9 (m, 2H), 2.1 (m, 4H), 2.7 (m, 3H), 3.
2 (s, 3H), 3.7 (m, 1H), 7.2 (m, 5H), 7.9 (m, 1H), 8.2 (m, 1H) および 8.5
(s, 1H); MS: 432.
【００８４】 ４−メタンスルホニル−２−ニトロ−１−Ｎ−[１−(３−Ｓ−フェニルブチル
)−ピペリジン−４−イル]アニリン(１.０５ｇ、２.４４ｍｍｏｌ)のメタノール
(１７ｍｌ)撹拌溶液に、濃ＨＣｌ(３ｍｌ)、次いで塩化スズ(II)二水和物(２.２
ｇ、９.８ｍｍｏｌ)を加え、混合液を１００℃に加熱した。２時間後、反応混合
液を濃縮し、水(１００ｍｌ)中に懸濁させ、炭酸カリウムを加えて塩基性とした
。溶液をＤＣＭ(３ｘ１５０ｍｌ)で抽出し、合わせた抽出液を乾燥し(ＭｇＳＯ
４)、濃縮し、(ＥｔＯＡｃ、次いで４％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃおよび４％ＥｔＯ
Ｈ／ＥｔＯＡｃ中の１％イソプロピルアミンで溶出した)Bond Elutクロマトグラ
フィーにより精製すると、明赤色の油状物質として標題の化合物を得た(８８０
ｍｇ、２.２ｍｍｏｌ)； NMR: 1.2 (d, 3H), 1.4 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.9 (m, 4H), 2.1 (m, 2H), 2.
7 (m, 3H), 2.95 (s, 3H), 5.0 (m, 3H), 6.5 (m, 1H), 6.95 (m, 2H) および 7
.2 (m, 5H); MS: 402.
【００８５】 実施例２３
【化３９】 ５−メタンスルホニル−１−[１−(３,３−ジフェニルプロピル)−ピペリジン−
４−イル]−ベンズイミダゾール ２−アミノ−４−メタンスルホニル−１−Ｎ−[１−(３,３−ジフェニルプロ
ピル)−ピペリジン−４−イル]アニリン(以下に記載のように製造した)(５０ｍ
ｇ、０.１ｍｍｏｌ)、オルトギ酸トリメチル(０.７ｍｌ)およびパラ−トルエン
スルホン酸一水和物(２ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ)の溶液を１００℃で撹拌した。
２.５時間後、混合液を冷却し、水(１０ｍｌ)を加えた。溶液をＥｔＯＡｃ(２ｘ
４０ｍｌ)で分液し、次いで有機層を合わせ、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濃縮すると
、油状物質として標題の化合物を得た(４７ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ)； MS: 474.
【００８６】 ２−アミノ−４−メタンスルホニル−１−Ｎ−[１−(３,３−ジフェニルプロピ
ル)−ピペリジン−４−イル]アニリン ＤＭＳＯ(４ｍｌ)中の４−アミノ−１−Ｎ−(３,３−ジフェニルプロピル)ピ
ペリジン ジ−トリフルオロ酢酸塩(方法Ｉ)(５００ｍｇ、０.９６ｍｍｏｌ)、２
−フルオロ−５−メタンスルホニルニトロベンゼン(３８０ｍｇ、１.４７ｍｍｏ
ｌ)および炭酸カリウム(７００ｍｇ、５.０５ｍｍｏｌ)の混合液を９０℃似て加
熱した。１５時間後、混合液を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(２ｘ３０ｍｌ)で抽出した
。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濃縮し、Bond Elut(
商標)クロマトグラフィーにより精製すると、油状物質として４−メタンスルホ
ニル−２−ニトロ−１−Ｎ−[１−(３,３−ジフェニルプロピル)−ピペリジン−
４−イル]アニリンを得た(２００ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ)； MS: 494.
【００８７】 ４−メタンスルホニル−２−ニトロ−１−Ｎ−[１−(３,３−ジフェニルプロ
ピル)−ピペリジン−４−イル]アニリン(２００ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ)のメタノ
ール(４ｍｌ)撹拌溶液に濃ＨＣｌ(１ｍｌ)、次いで塩化スズ(II)二水和物(６２
０ｍｇ)を加え、混合液を９５℃に加熱した。３時間後、反応混合液を濃縮し、
水(１００ｍｌ)中に懸濁させ、炭酸カリウムを加えて溶液を塩基性とした。溶液
をＥｔＯＡｃ(１５０ｍｌ)で抽出し、エマルジョンを放置すると分離した。次い
で混合液をセライト(商標)ろ過し、分離し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濃縮し、(Ｄ
ＣＭ中１％〜７.５％ＥｔＯＨを用いる)Bond Elut(商標)クロマトグラフィーに
より精製すると、油状物質として標題の化合物を得た(５０ｍｇ、０.１１ｍｍｏ
ｌ)； MS: 464.
【００８８】 実施例２４
【化４０】 ５−シアノ−１−[１−(３,３−ジフェニルプロピル)−ピペリジン−４−イル]
−ベンズイミダゾール ２−アミノ−４−シアノ−１−Ｎ−[１−(３,３−ジフェニルプロピル)−ピペ
リジン−４−イル]アニリン(以下に記載のように製造した)(６０ｍｇ、０.１５
ｍｍｏｌ)、オルトギ酸トリメチル(０.７ｍｌ)およびパラ−トルエンスルホン酸
一水和物(２ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ)の溶液を１００℃にて撹拌した。２.５時間
後、混合液を冷却し、水(１０ｍｌ)を加えた。溶液をＥｔＯＡｃ(２ｘ４０ｍｌ)
で分液し、次いで有機層を合わせ、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濃縮すると、油状物質
として標題の化合物を得た(５８ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ)； MS: 421.
【００８９】 ２−アミノ−４−シアノ−１−Ｎ−[１−(３,３−ジフェニルプロピル)−ピペリ
ジン−４−イル]アニリン ＤＭＳＯ(４ｍｌ)中の４−アミノ−１−(３,３−ジフェニルプロピル)ピペリ
ジン ジ−トリフルオロ酢酸塩(方法Ｉ)(５００ｍｇ、０.９６ｍｍｏｌ)、２−ク
ロロ,３−ニトロベンゾニトリル(３７３ｍｇ、２.０４ｍｍｏｌ)および炭酸カリ
ウム(７００ｍｇ、５.０５ｍｍｏｌ)を９０℃にて加熱した。１５時間後、混合
液を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(２ｘ３０ｍｌ)で抽出した。有機層を合わせ、食塩水
で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濃縮し、Bond Elut(商標)クロマトグラフィー
により精製すると、油状物質として４−シアノ−２−ニトロ−１−Ｎ−[１−(３
,３−ジフェニルプロピル)−ピペリジン−４−イル]アニリンを得た(３００ｍｇ
、０.６８ｍｍｏｌ)； MS: 442.
【００９０】 ４−シアノ−２−ニトロ−１−Ｎ−[１−(３,３−ジフェニルプロピル)−ピペ
リジン−４−イル]アニリン(３００ｍｇ、０.６８ｍｍｏｌ)のメタノール(４ｍ
ｌ)撹拌溶液に濃ＨＣｌ(１ｍｌ)、次いで塩化スズ(II)二水和物(６２０ｍｇ)を
加え、混合液を９５℃に加熱した。３時間後、反応混合液を濃縮し、水(１００
ｍｌ)中に懸濁させ、炭酸カリウムを加えて溶液を塩基性とした。溶液をＥｔＯ
Ａｃ(１５０ｍｌ)で抽出し、エマルジョンを放置すると分離した。次いで混合液
をセライト(商標)ろ過し、分離し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濃縮し、(ＤＣＭ中１
％〜７.５％ＥｔＯＨを用いる)Bond Elut(商標)クロマトグラフィーにより精製
すると、油状物質として標題の化合物を得た(６０ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ)； MS: 411.
【００９１】 実施例２５
【化４１】 ７−アザ−１−[１−(３,３−ジフェニルプロピル)−ピペリジン−４−イル]−
ベンズイミダゾール ２−アミノ−５−アザ−１−Ｎ−[１−(３,３−ジフェニルプロピル)−ピペリ
ジン−４−イル]アニリン(以下に記載のように製造した)(３５ｍｇ、０.０９ｍ
ｍｏｌ)、オルトギ酸トリメチル(０.７ｍｌ)およびパラ−トルエンスルホン酸一
水和物(２ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ)の溶液を１００℃にて加熱した。２.５時間後
、混合液を冷却し、水(１０ｍｌ)を加えた。溶液をＥｔＯＡｃ(２ｘ４０ｍｌ)で
分離し、有機層を合わせ、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濃縮すると、油状物質として標
題の化合物を得た(２１ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ)； MS: 397.
【００９２】 ２−アミノ−６−アザ−１−Ｎ−[１−(３,３−ジフェニルプロピル)−ピペリジ
ン−４−イル]アニリン ＤＭＳＯ(４ｍｌ)中の４−アミノ−１−(３,３−ジフェニルプロピル)ピペリ
ジン ジ−トリフルオロ酢酸塩(方法Ｉ)(５００ｍｇ、０.９６ｍｍｏｌ)、２−ク
ロロ−３−ニトロピリジン(３２３ｍｇ、２.０４ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(
７００ｍｇ、５.０５ｍｍｏｌ)の混合液を９０℃にて加熱した。１５時間後、混
合液を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(２ｘ３０ｍｌ)で抽出した。有機層を合わせ、食塩
水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濃縮し、Bond Elut(商標)クロマトグラフィ
ーにより精製すると、油状物質として６−アザ−２−ニトロ−１−Ｎ−[１−(３
,３−ジフェニルプロピル)−ピペリジン−４−イル]アニリンを得た(３５０ｍｇ
、０.８４ｍｍｏｌ)； MS: 417.
【００９３】 ６−アザ−２−ニトロ−１−Ｎ−[１−(３,３−ジフェニルプロピル)−ピペリ
ジン−４−イル]アニリン(３５０ｍｇ、０.８４ｍｍｏｌ)のメタノール(４ｍｌ)
撹拌溶液に濃ＨＣｌ(１ｍｌ)、次いで塩化スズ(II)二水和物(６２０ｍｇ)を加え
、混合液を９５℃に加熱した。３時間後、反応混合液を濃縮し、水(１００ｍｌ)
中に懸濁させ、炭酸カリウムを加えて溶液を塩基性化した。溶液をＥｔＯＡｃ(
１５０ｍｌ)で抽出し、次いでエマルジョンを放置すると分離した。次いで混合
液をセライト(商標)ろ過し、分離し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濃縮し、(ＤＣＭ中
１％〜７.５％ＥｔＯＨを用いる)Bond Elut(商標)クロマトグラフィーにより精
製すると油状物質として標題の化合物を得た(３５ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ)； MS: 387.
【００９４】 実施例２６
【化４２】 １−[２,４−ジメトキシ−６−ヒドロキシフェニルメチル)−ピペリジン−４−
イル]ベンズイミダゾール ２,４−ジメトキシ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド(１.８ｍｇ、１０μＭ)
のＮＭＰ(１００μＬ)溶液に１−(１Ｈ−４−ピペリジン−４−イル)ベンズイミ
ダゾール(方法Ａ)(１.０ｍｇ、５μＭ)およびジイソプロピルエチルアミン(１μ
Ｌ、５.５μＭ)のＮＭＰ(１００μＬ)溶液を加えた。１.５時間後、水素化トリ
アセトキシホウ素ナトリウム(２.８ｍｇ、１５μＭ)のアセトニトリル：ＮＭＰ
、１：１(１００μＬ)溶液を加えた。室温で１６時間後、反応混合液を濃縮する
と、標題の化合物を得、これをＬＣＭＳにより同定した； MS: 368.
【００９５】 実施例２７〜２８ 実施例２６に記載された手順を、２,４−ジメトキシ−６−ヒドロキシベンズ
アルデヒドに代えて適当な出発物質(以下に示す)を用いて繰り返すと下記の表に
記載した化合物を得た。
【表１２】
【００９６】 方法Ａ １−(１Ｈ−４−ピペリジン−４−イル)ベンズイミダゾール １−[１−(フェニルメチルオキシカルボニル)−ピペリジン−４−イル]ベンズ
イミダゾール(方法Ｂ)(３.４４ｇ、９.７ｍｍｏｌ)および１０％パラジウム−炭
素(２５０ｍｇ)のＥｔＯＨ(１５０ｍｌ)懸濁液を水素雰囲気下(１気圧)で室温に
て撹拌した。７０時間後、混合液をセライト(商標)ろ過し、濃縮すると、褐色の
油状物質を得た。残渣を溶出液として１０％メタノール／ＤＣＭを用いるシリカ
でクロマトグラフすると、油状物質として標題の化合物を得た(１.９５ｇ、９.
７ｍｍｏｌ)； NMR: 1.9 (m, 4H), 2.7 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 4.4 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.
6 (m, 2H) および 8.3 (s, 1H); MS: 202.
【００９７】 方法Ｂ １−[１−(フェニルメチルオキシカルボニル)−ピペリジン−４−イル]ベンズイ
ミダゾール ２−アミノ−１−Ｎ−[１−(フェニルメチルオキシカルボニル)−ピペリジン
−４−イル]アニリン(方法Ｃ)(５００ｍｇ、１.４ｍｍｏｌ)、オルトギ酸トリメ
チル(１ｍｌ、９.７ｍｍｏｌ)およびパラ−トルエンスルホン酸一水和物(３０ｍ
ｇ、０.１６ｍｍｏｌ)の溶液を１００℃にて撹拌した。２時間後、混合液を冷却
し、水(１０ｍｌ)を加えた。溶液をＥｔＯＡｃ(３ｘ２０ｍｌ)で分液し、次いで
有機層を合わせ、水(１０ｍｌ)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濃縮すると、油
状物質として標題の化合物を得、これはさらに精製する必要が無かった(４１０
ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ)； NMR: 2.0 (m, 4H), 3.0 (m, 2H), 4.2 (d, 2H), 4.6 (m, 1H), 5.1 (s, 2H), 7.
2 (m, 2H), 7.4 (m, 5H), 7.65 (d, 2H) および 8.3 (s, 1H); MS: 336.
【００９８】 方法Ｃ ２−アミノ−１−Ｎ−[１−(フェニルメチルオキシカルボニル)−ピペリジン−
４−イル]アニリン ラネーニッケル(５１０ｍｇ)のＴＨＦ(４０ｍｌ)撹拌懸濁液に２−ニトロ−１
−Ｎ−[１−(フェニルメチルオキシカルボニル)−ピペリジン−４−イル]アニリ
ン(方法Ｄ)(２００ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ)を加え、混合液を水素雰囲気下(１気
圧)で撹拌した。１５時間後、混合液をセライト(商標)ろ過し、濃縮し、(２５％
ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出した)カラムクロマトグラフィーにより精製すると、
油状物質として標題の化合物を得た(５０ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ)； NMR: 1.3 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.9 (m, 1H), 4.
1 (d, 1H), 4.45 (br s, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.4 (m, 4H) および 7.3 (m, 5H)
; MS: 326.
【００９９】 方法Ｄ ２−ニトロ−１−Ｎ−[１−(フェニルメチルオキシカルボニル)−ピペリジン−
４−イル]アニリン ２−フルオロニトロベンゼン(３.５２ｇ、２５ｍｍｏｌ)、４−アミノ−１−(
フェニルメチルオキシカルボニル)ピペリジン† (４.０ｇ、１７ｍｍｏｌ)およ
び炭酸カリウム(２.６４ｇ、１９ｍｍｏｌ)のＤＭＳＯ(２５ｍｌ)懸濁液を１０
０℃に加熱した。５時間後、混合液を氷水に注ぎ、得られた黄色の固体をろ過に
より回収し、水で洗浄した。固体を乾燥すると、黄色の固体として標題の化合物
を得た(５.６９ｇ、１６ｍｍｏｌ)； NMR: 1.6 (m, 2H), 2.1 (d, 2H), 3.1 (t, 2H), 3.7 (m, 1H), 4.1 (d, 2H), 5.
2 (s, 2H), 6.7 (t, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.3-7.5 (m, 6H), 8.1 (d, 1H) および
8.2 (dd, 1H); MS: 356. † ＥＰ−Ａ−０３０９４２２に記載された化合物
【０１００】 方法Ｅ ４−アミノ−１−(３Ｒ／Ｓ−フェニルブチル)ピペリジン ４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−(３Ｒ／Ｓ−フェニルブチル)
ピペリジン(方法Ｆ)(１３.１ｇ、３９.５ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(１５０ｍｌ)溶液に
、トリフルオロ酢酸(３０ｍｌ)を滴下した。１５時間後、トルエンを加え、反応
混合液を濃縮すると、油状物質としてジ−トリフルオロ酢酸の標題の化合物を得
た(１２.８ｇ、２７.８ｍｍｏｌ)； MS: 233.
【０１０１】 方法Ｆ ４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−(３Ｒ／Ｓ−フェニルブチル)ピ
ペリジン ４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン(４５ｇ、０.２２５ｍ
ｏｌ)のメタノール(１６０ｍｌ)撹拌溶液に、３−フェニルブチルアルデヒド(３
６.５ｍｌ、０.２５ｍｏｌ)、次いで酢酸(１５ｍｌ)を加えた。１時間後、水素
化トリアセトキシホウ素ナトリウム(７１.５ｇ、０.３４ｍｏｌ)を３０分かけて
分割して加えた[注意：発泡および発熱]。１５時間後、水(６０ｍｌ)を加え、混
合液全体を濃縮してメタノールを除去した。水(２５０ｍｌ)を加え、混合液をＥ
ｔＯＡｃ(３ｘ５００ｍｌ)で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、
乾燥(ＭｇＳＯ４)すると、白色の固体として標題の化合物を得、これをさらにＤ
ＣＭ／ＥｔＯＡｃ(５４.１ｇ、０.１６３ｍｏｌ)で再結晶した； M. pt. 220-221℃; NMR: 1.2 (m, 3H), 1.4 (s, 9H), 1.7 (m, 2H), 2.0 (m, 6H), 2.8 (m, 4H), 3.
3 (m, 2H), 7.0 (br s, 1H), 7.3 (m, 5H); MS: 333.
【０１０２】 方法Ｇ １−ブロモ−３−(３,４−ジクロロフェニル)−４−(Ｎ−メチルベンゼンスルホ
ンアミド)ブタン ３−(３,４−ジクロロフェニル)−４−(Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド)
ブタン−１−オール(以下に記載のように製造した)(２５７ｍｇ、０.６６ｍｍｏ
ｌ)のＤＣＭ(２０ｍｌ)溶液に四臭化炭素(２３２ｍｇ、０.７ｍｍｏｌ)、次いで
トリフェニルホスフィン(１８３ｍｇ、０.７ｍｍｏｌ)を加えた。５時間後、溶
液を濃縮し、次いで(ジクロロメタンで溶出した)Bond Elut(商標)クロマトグラ
フィーにより精製すると、油状物質として標題の化合物を得、これを静置すると
固体となった(２９０ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ)； NMR: 2.07 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 3.06 (dd, 1H), 3.10 (dd,
1H), 3.17 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 7.07 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.40 (d, 1
H), 7.55 (m, 3H) および 7.77 (d, 2H).
【０１０３】 ３−(３,４−ジクロロフェニル)−４−(Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド)ブ
タン−１−オール 水素化ナトリウム(５７.４ｇ、６０％油中分散、１.４３ｍｏｌ)を、３Ｌの３
頚フラスコ(メカニカル・スターラー、排気用細管(exit needle)および冷却器が
備えてある)に加え、ＴＨＦ(９００ｍｌ)中に懸濁させた。３,４−ジクロロフェ
ニルアセトニトリル(２５７ｇ、１.３８ｍｏｌ)のＴＨＦ(４００ｍｌ)溶液を、
カニュラーを通じて氷冷したフラスコに１時間かけて加えた。次いで混合液を室
温で１.５時間撹拌すると、この間ガスが激しく発生した。次いで混合液を氷冷
し、２−(２−ブロモエチル)オキシテトラヒドロピラン(２８８.５ｇ、１.３８
ｍｏｌ)を窒素圧下でテフロン(登録商標)・カニュラーを通じて３０分かけて加
えた。４０時間後、反応混合液を塩化アンモニア(１０ｍｌ)でクエンチし、(Ｔ
ＨＦを除去するために)濃縮し、水を加えた。混合液をＤＣＭで除去し、有機抽
出液を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮し、減圧蒸留(１７４℃、１００ｍｔｏｒｒ)
すると、油状物質を得た。この残渣をフラッシュクカラムクロマトグラフィー(
ヘキサンから１：１、ヘキサン：ＤＣＭ)により精製すると、油状物質として２
−(３−シアノ−３−[３,４−ジクロロフェニル]プロピル)オキシテトラヒドロ
ピランを得た(２１０ｇ、０.６７ｍｏｌ)。
【０１０４】 ラネーニッケル(３８ｇ)をステンレス鋼容器に入れ、ＥｔＯＨ(１００ｍｌ)、
次いで２−(３−シアノ−３−(３,４−ジクロロフェニル)プロピル)オキシテト
ラヒドロピラン(１３８ｇ、０.４４ｍｏｌ)および濃水酸化アンモニウム(６００
ｍｌ)のＥｔＯＨ(１１００ｍｌ)溶液を加えた。次いで容器を水素ガス雰囲気下(
５３ｐｓｉ)で振盪し、圧力が３５ｐｓｉにまで低下したところでフラスコを再
び加圧した。２４時間後、圧力が一定のままになり、反応混合液をセライト(商
標)ろ過し、濃縮した。水を加え、混合液をＤＣＭで抽出し、次いで乾燥(Ｎａ２ ＳＯ４)し、濃縮すると、油状物質として２−(３−(３,４−ジクロロフェニル)
−４−アミノブチル)オキシテトラヒドロピランを得た(７５ｇ、０.２４ｍｏｌ)
。
【０１０５】 ２−(３−[３,４−ジクロロフェニル]−４−アミノブチル)オキシテトラヒド
ロピラン(２ｇ、６.３ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(５０ｍｌ)撹拌溶液にトリエチルアミ
ン(１.３ｍｌ、９.４ｍｍｏｌ)、次いでベンゼンスルホニルクロライド(０.８２
ｍｌ、６.４ｍｍｏｌ)を加えた。１５時間後、反応混合液をＤＣＭで希釈し、塩
酸(０.３Ｍ、５０ｍｌ)、水酸化ナトリウム(１Ｍ、２０ｍｌ)、水(２０ｍｌ)で
洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー
(１：１ ヘキサン、エーテル)により精製すると、油状物質として２−(３−[３,
４−ジクロロフェニル]−４−(Ｎ−ベンゼンスルホンアミド)ブチル)オキシテト
ラヒドロピランを得た(３.０２ｇ、６.３ｍｍｏｌ)； MS: 462.
【０１０６】 水素化ナトリウム(０.５ｇ、６０％油中分散、１２.５ｍｍｏｌ)を石油エーテ
ルで洗浄し、ＤＭＦ(５ｍｌ)を加えた。次いで、２−(３−[３,４−ジクロロフ
ェニル]−４−(Ｎ−ベンゼンスルホンアミド)ブチル)オキシテトラヒドロピラン
(２.６ｇ、５.７ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(１５ｍｌ)溶液をカニュラーを通じて加え、
混合液を発泡が終わるまで撹拌し、終わった時点でヨウ化メチル(０.７ｍｌ、１
１.２ｍｍｏｌ)を一度に加えた。２時間後、反応液を水の滴下によりクエンチし
た。塩酸(１Ｍ、１３ｍｌ)および水(３５０ｍｌ)を加え、混合液をＤＣＭ(３ｘ
５０ｍｌ)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、
濃縮すると油状物質として２−(３−[３,４−ジクロロフェニル]−４−(Ｎ−メ
チルベンゼンスルホンアミド)ブチル)オキシテトラヒドロピランを得た(２.６ｇ
、５.５ｍｍｏｌ)。
【０１０７】 ＴＨＦ(１００ｍｌ)および塩酸(１Ｍ、５０ｍｌ)中の２−(３−[３,４−ジク
ロロフェニル]−４−[Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド]ブチル)−オキシテト
ラヒドロピラン(３ｇ、６ｍｍｏｌ)溶液。６０時間後、溶液を濃縮してＴＨＦを
除去し、次いで水酸化ナトリウム(１Ｍ溶液、４５ｍｌ)、次いで炭酸水素ナトリ
ウムを加え、混合液をエーテル(３ｘ５０ｍｌ)で抽出した。合わせた有機層を食
塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮し、(溶出液としてエーテル：ヘキ
サン、４：１を用いる)フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると
、油状物質として３−(３,４−ジクロロフェニル)−４−(Ｎ−メチルベンゼンス
ルホンアミド)ブタン−１−オールを得た(１.８３ｇ、４.７ｍｍｏｌ)； MS: 387.
【０１０８】 方法Ｈ ＲＡＮＴＥＳの結合を阻害する化合物の能力はイン・ビトロのラジオリガンド
結合アッセイにより評価される。膜を、組換えヒトＣＣＲ５受容体を発現したチ
ャイニーズ・ハムスターの卵巣細胞から調製した。これらの膜を、０.１ｎＭヨ
ウ素化ＲＡＮＴＥＳ、シンチレーション・プロキシミティ・ビーズおよびさまざ
まな濃度の本発明の化合物とともに９６ウェル・プレート中でインキュベーショ
ンした。受容体に結合したヨウ素化ＲＡＮＴＥＳの量をシンチレーション・カウ
ントにより測定した。化合物の競合曲線が得られ、５０％の結合型ヨウ素化ＲＡ
ＮＴＥＳを置換した化合物の濃度を計算した(IＣ５０)。実施例１〜２８のすべ
ての化合物は５０μＭ未満のＩＣ５０を有していた。
【０１０９】 方法Ｉ ４−アミノ−１−(３,３−ジフェニルプロピル)ピペリジン ４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−Ｎ−(３,３−ジフェニルプロ
ピル)ピペリジン(方法Ｊ)(１０ｇ、２５ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(１００ｍｌ)溶液に
トリフルオロ酢酸(２０ｍｌ)を滴下した。３時間後、トルエンを加え、反応混合
液を濃縮すると、油状物質として標題の化合物のジ−トリフルオロ酢酸塩を得た
(９.７ｇ、１９ｍｍｏｌ)； ＭＳ： ２９５.
【０１１０】 方法Ｊ ４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−Ｎ−(３,３−ジフェニルプロピ
ル)ピペリジン ４−(Ｂｏｃ−アミノ)ピペリジン(１０ｇ、５０ｍｍｏｌ)のアセトニトリル(
２００ｍｌ)溶液に３,３−ジフェニルプロピルブロマイド(１５.１ｇ、５５ｍｍ
ｏｌ)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(２ｇ、５ｍｍｏｌ)および炭酸カリウ
ム(１５ｇ、１００ｍｍｏｌ)を加え、混合液を加熱還流した。５時間後、反応混
合液を冷却し水中に注いだ。溶液をＥｔＯＡｃで分液し、有機層を乾燥し(Ｍｇ
ＳＯ４)、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると(１％トリエチル
アミンの入ったトルエン：ＥｔＯＡｃ、１：１)、油状物質として標題の化合物
を得た(１５.９ｇ、４０ｍｍｏｌ)； MS: 395.
【０１１１】 方法Ｋ ４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−(３−Ｓ−フェニル−１−ブタ
ン酸アミド)ピペリジン ４−Ｂｏｃ−アミノ ピペリジン(２.４６ｇ、１２.３ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(３０
ｍｌ)溶液に、ＨＡＴＵ(４.６７ｇ、１２.３ｍｍｏｌ)、３−Ｓ−フェニル−１
−ブタン酸(２ｇ、１２.２ｍｍｏｌ)およびジイソプロピルエチルアミン(２.１
２ｍｌ)を加えた。反応混合液を一夜撹拌し、次いで水に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させると、白色の固体として標題の化合物を
得た(４.０３ｇ、１１.６ｍｍｏｌ)； NMR: 1.20 (6H, m), 1.38 (9H, s), 1.65 (2H, m), 2.60 (2H, m), 3.00 (1H, m
), 3.15 (1H, q), 3.40 (1H, m), 3.80 (1H, d, broad), 4.20 (1H, m), 6.80 (
1H, m), 7.18 (1H, m), 7.24 (4H, m). MS: 347, 291(-BOC).
【０１１２】 方法Ｌ ４−アミノ−１−(３−Ｓ−フェニル−１−ブタン酸アミド)ピペリジン 塩酸塩 塩化アセチル(５ｍｌ)のメタノール(２０ｍｌ)溶液に４−Ｂｏｃ−アミノ−１
−(３−Ｓ−フェニル−１−ブタン酸アミド)ピペリジン(方法Ｋ)(１ｇ、３ｍｍ
ｏｌ)を加え、１時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させると、白色の固体とし
て標題の化合物を得た(８５０ｍｇ、３ｍｍｏｌ)； NMR: 1.20 (3H, d), 1.35 (2H, m), 1.41 (1H, m), 1.89 (2H, m), 3.0 (5H, m)
, 3.90 (1H, d), 4.30 (1H, d), 7.10 (1H, m), 7.20 (4H, m); MS: 247.
【０１１３】 方法Ｍ ４−アミノ−１−(３−Ｓ−フェニルブチル)ピペリジン ４−アミノ−１−(３−Ｓ−フェニル−１−ブタン酸アミド)ピペリジン(方法
Ｌ)(８５０ｍｇ、３ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(２０ｍｌ)溶液にＬｉＡｌＨ４のＴＨＦ(
１０ｍＬの１.０Ｍ溶液)溶液を加え、混合液を５時間加熱還流した。冷却後、水
性水酸化ナトリウムでクエンチし、混合液をろ過し、水および酢酸エチルで分液
した。合わせた有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させると、白色の固体として
標題の化合物を得た(６１０ｍｇ、２.６ｍｍｏｌ)； NMR: 1.20 (4H, m), 1.60 (4H, m), 1.89 (2H, m), 2.10 (2H, m), 2.43 (1H, m
), 2.70 (4H, m), 7.10 (3H, m), 7.20 (2H, m); MS: 233.
【０１１４】 方法Ｎ ２−アミノ−１−[１−(３Ｒ／Ｓ−フェニルブチル)−ピペリジン−４−イル]ア
ニリン ２−ニトロ−１−Ｎ−[１−(３Ｒ／Ｓ−フェニルブチル)−ピペリジン−４−
イル]アニリン(方法Ｏ)(７６５ｍｇ、２.１６ｍｍｏｌ)のエタノール(１０ｍｌ)
撹拌溶液に、１０％パラジウム−炭素を加え、混合液を水素雰囲気下(１気圧)で
撹拌した。５時間後、反応混合液をセライト(商標)ろ過し、濃縮し、(ＤＣＭ、
およびＤＣＭ中２．５％〜１０％ＥｔＯＨを用いる)Bond Elut(商標)クロマトグ
ラフィーにより濃縮すると、不純物を含む油状物質を得た。最初にメタノール、
次いでメタノール中２％水性アンモニアで溶出した該油状物質をアミン保持性Ｓ
ＣＸカラムにより精製すると、油状物質として標題の化合物を得た(５８０ｍｇ
、１.８ｍｍｏｌ)； NMR: 1.2 (d, 3H), 1.4 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 2.0 (m, 6H), 2.8 (m, 3H), 4.
05 (m, 1H), 4.4 (m, 2H), 6.4 (m, 4H) および 7.20 (m, 5H); MS: 324.
【０１１５】 方法Ｏ ２−ニトロ−１−[１−(３Ｒ／Ｓ−フェニルブチル)−ピペリジン−４−イル]ア
ニリン ＤＭＳＯ(１０ｍｌ)中の４−アミノ−１−(３Ｒ／Ｓ−フェニルブチル)ピペリ
ジン ジ−トリフルオロ酢酸塩(方法Ｅ)(１ｇ、２.１７ｍｍｏｌ)、２−フルオロ
ニトロベンゼン(０.３７ｍｌ、３.５ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(１.２ｇ、８
.７ｍｍｏｌ)の混合液を９０℃で加熱した。２時間後、混合液を水に注ぎ、Ｅｔ
ＯＡｃ(３ｘ２００ｍｌ)で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥し
(ＭｇＳＯ４)、濃縮すると、油状物質として標題の化合物を得た(７６５ｍｇ、
２.１７ｍｍｏｌ)； NMR: 1.2 (d, 3H), 1.5 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 2.2 (m, 4H), 2.
7 (m, 4H), 3.6 (m, 1H), 6.75 (t, 1H), 7.20 (m, 6H) および 7.4 (m, 2H); MS: 354.
【０１１６】 方法Ｐ ２−アセトアミド−１−Ｎ−[１−(３Ｒ／Ｓ−フェニルブチル)−ピペリジン−
４−イル]アニリン ＤＣＭ(３ｍｌ)中の２−アミノ−１−Ｎ−[１−(３Ｒ／Ｓ−フェニルブチル)
−ピペリジン−４−イル]アニリン(方法Ｎ)(８０ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ)、酢酸
(０.０１６ｍｌ、０.２８ｍｍｏｌ)およびＥＥＤＱ(６８ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ
)を混合した。１５時間後、混合液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ
、次いで２.５％ＥｔＯＨ／ＤＣＭ、５％ＥｔＯＨ／ＤＣＭおよび最後に２％イ
ソプロピルアミンを加えた５％ＥｔＯＨ／ＤＣＭで溶出)により精製すると、油
状物質として標題の化合物を得た(６０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ)； NMR: 1.15 (d, 3H), 1.4 (m, 2H), 1.7 (q, 2H), 2.0 (m, 9H), 2.7 (m, 3H), 4
.55 (d, 1H), 6.5 (t, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.20 (m, 6H) およ
び 9.05 (s, 1H); MS: 366.
【０１１７】 方法Ｑ ＭＩＰ−１αの結合を阻害する化合物の能力をイン・ビトロ・ラジオリガンド
結合アッセイにより評価した。膜を、組換えヒトＣＣＲ５受容体を発現したチャ
イニーズ・ハムスターの卵巣細胞から調製した。これらの膜を０.１ｎＭのヨウ
素化ＭＩＰ−１α、シンチレーション・プロキシミティ・ビーズおよびさまざま
な濃度の本発明の化合物とともに９６ウェル・プレート中でインキュベーション
した。受容体に結合したヨウ素化ＭＩＰ−１αの量をシンチレーション・カウン
トにより測定した。化合物の競合曲線が得られ、５０％の結合型ヨウ素化ＭＩＰ
−１αを置換した化合物の濃度を計算した(IＣ５０)。実施例１、２、４、５、
１５、１９、２２、２３および２４のすべての化合物は５０μＭ未満のＩＣ５０ を有していた。
【化４３】
【化４４】
【化４５】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 11/06 11/06 13/12 13/12 17/06 17/06 25/00 25/00 29/00 １０１ 29/00 １０１ 31/18 31/18 33/06 33/06 37/04 37/04 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 471/04 １０５ 471/04 １０５Ｃ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ジョン・カミング イギリス、エスケイ10・４ティジー、チェ シャー、マックルズフィールド、オルダリ ー・パーク、アストラゼネカ・アール・ア ンド・ディ・オルダリー (72)発明者 トーマス・マッキナリー イギリス、エルイー11・５アールエイチ、 レスターシャー、ローバラ、ベイクウェ ル・ロード、アストラゼネカ・アール・ア ンド・ディ・チャーンウッド Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB02 CC26 CC42 DD10 EE01 4C065 AA04 BB05 CC01 DD03 EE02 HH01 JJ01 KK01 LL01 PP03 PP13 QQ02 4C086 AA01 AA03 AA04 BC39 BC61 CB05 GA07 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA45 ZA59 ZA68 ZA81 ZA89 ZB05 ZB08 ZB15 ZB38 ZC55

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式(I)： 【化１】 〔式中、 Ａは置換基Ｒ１を有する、４、５または６個の炭素および１個の窒素を含む、そ
    れぞれ５、６または７員環であり、Ａは飽和であるかまたは１個の環内二重結合
    を含み； Ｘ−ＹはＮ＝Ｃ(Ｒ５)またはＮ＝Ｎであり； ＪはＮまたはＣＲ２ａであり；ＫはＮまたはＣＲ２ｂであり；ＬはＮまたはＣＲ ２ｃ であり；ＭはＮまたはＣＲ２ｄであり；ただし、Ｊ、Ｋ、ＬおよびＭは２個
    を超えてＮであることはない； Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは、独立して、水素、ハロ、シアノ、ニト
    ロ、ヒドロキシ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)ｐＲ６、ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＣＯ
    ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＣＯＲ１７、Ｃ
    Ｏ２Ｒ１８、ＮＲ１９ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロ
    アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルケニルオキシ、Ｃ２−６アルキニ
    ル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ １−６ アルコキシ(Ｃ１−６)アルキルもしくはヘテロシクリルであるか、または
    フェニル、フェニル(Ｃ１−４)アルキル、フェノキシ、フェニル(Ｃ１−４)アル
    コキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリール
    オキシもしくはヘテロアリール(Ｃ１−４)アルコキシであり、前記のフェニルお
    よびヘテロアリール部分は、所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４ア
    ルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよく； Ｒ１はＣ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−８アルケニルまた
    はＣ３−８アルキニルであり、これらはそれぞれ、所望により１以上の：ハロ、
    ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシ(それ自身、所望によりヘテ
    ロシクリルまたはＣＯＮＲ６２Ｒ６３により置換されていてもよい。)、Ｃ３−
    ７シクロアルキル、ＮＲ２２Ｒ２３、Ｃ(Ｏ)Ｒ２４、ＮＲ２５ＳＯ２Ｒ２６、Ｎ
    Ｒ２７Ｃ(Ｏ)Ｒ２８、ＳＯ２ＮＲ２９Ｒ３０、ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、ＮＲ３３Ｃ
    ＯＮＲ３４Ｒ３５、Ｓ(Ｏ)ｍＲ６４、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、
    アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、９Ｈ−フ
    ルオレニル(所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−
    ６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、フェニルまたはフェニル(Ｃ１−４)アルキ
    ルで置換されていてもよい。)、９Ｈ−キサンテニル(所望によりハロ、ヒドロキ
    シ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、フ
    ェニルまたはフェニル(Ｃ１−４)アルキルで置換されていてもよい。)またはジ
    ベンゾ(a,d)シクロヘプタトリエニル(所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、フェニルまたはフ
    ェニル(Ｃ１−４)アルキルで置換されていてもよい。)で置換されていてもよく
    ； Ｒ３、Ｒ３a、Ｒ４およびＲ４aは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル(所望に
    よりヒドロキシまたはアルコキシにより置換されていてもよい。)、ＣＯ２Ｒ３
    ６またはＣＯＮＲ３７Ｒ３８(ここで、Ｒ３６、Ｒ３７およびＲ３８は、独立し
    て、水素またはＣ１−６アルキルである。)であり； Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキル(所望によりシアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アル
    コキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、ＣＯＲ５８、ＳＯ２ＮＲ５８Ｒ５９、Ｃ(Ｏ)
    ＮＲ７５Ｒ７６、ＮＲ７４ＣＯＲ６５、ＮＲ７３ＳＯ２Ｒ６６、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ ６７ Ｒ７２、ＮＲ６８Ｒ６９、ＳＯ２Ｒ７７、Ｃ(Ｏ)Ｒ７８、ヘテロシクリル、
    フェニルまたはヘテロアリールで置換されていてもよい。)、Ｃ３−６アルケニ
    ル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル
    、ヘテロアリール、ＯＲ７９、ＳＲ７９、ＣＯＮＲ３９Ｒ４０、ＣＯＲ３９、Ｎ
    Ｒ３９Ｒ４０、(ここで、Ｒ３９およびＲ４０は、独立して、水素、Ｃ１−６ア
    ルキル(所望によりＣ３−７シクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールで
    置換されていてもよい。)、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−
    ７シクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールであり；そしてＲ７９はＣ１ −６ アルキル(所望によりＣ３−７シクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリ
    ールで置換されていてもよい。)、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、
    Ｃ３−７シクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールで置換されていてもよ
    い。)、ＮＲ７０ＳＯ２Ｒ７１またはＮＲ７０Ｃ(Ｏ)Ｒ７１(ここで、Ｒ７０、Ｒ ７３ およびＲ７４は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル
    、Ｃ２−４アルキニルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；そしてＲ７１はＣ １−６ アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであ
    る。)であり； Ｒ６４はアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり； Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１９、Ｒ２５、Ｒ２７、Ｒ３３は、独立して、水素、Ｃ１− ６ アルキルまたはフェニルであり； Ｒ６、Ｒ１４およびＲ２６は、独立して、アルキル(所望によりハロ、ヒドロキ
    シ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシまたはフェニルで置換されて
    いてもよい。)、フェニルまたはヘテロアリールであり； Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２０ 、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２ 、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７２、Ｒ７５ およびＲ７６は、独立して、水素またはアルキル(所望によりハロ、ヒドロキシ
    、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ＣＯＮＲ６ ０ Ｒ６１、またはフェニル(それ自身、所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、
    Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。)により
    置換されていてもよい。)、フェニルまたはヘテロアリールであり； 特に断らない限り、前記のアリール、フェニルおよびヘテロアリール部分は所望
    によりハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｓ(Ｏ)ｑＲ４１、ＮＲ４２Ｒ４３、
    ＳＯ２ＮＲ４４Ｒ４５、ＣＯＮＲ４６Ｒ４７、ＮＲ４８ＳＯ２Ｒ４９、ＮＲ５１ ＣＯＲ５２、ＣＯＲ５３、ＣＯ２Ｒ５４、ＮＲ５５ＣＯＮＲ５６Ｒ５７、Ｃ１− ６ アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニ
    ル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ １−６ アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、フェニル、フェニル(Ｃ１−４)アルキル
    、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル(Ｃ１−４)アルコキシ、ヘテロアリール
    、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリ
    ール(Ｃ１−４)アルコキシで置換されていてもよく；ここで、すぐ上に記載した
    フェニルおよびヘテロアリール部分は、所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、
    Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり； Ｒ４８、Ｒ５１およびＲ５５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはフェ
    ニルであり； Ｒ４１、Ｒ４９、Ｒ６６は、独立して、アルキル(所望によりハロ、ヒドロキシ
    、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシまたはフェニル(それ自身、所
    望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキ
    シで置換されていてもよい。)で置換されていてもよい。)、フェニルまたはヘテ
    ロアリールであり； Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、
    Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３およびＲ６５は、独立して、
    水素またはアルキル(所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１
    −６ハロアルコキシまたはフェニル(それ自身、所望によりハロ、ヒドロキシ、
    シアノ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。
    )で置換されていてもよい。)、フェニルまたはヘテロアリールであり； 置換基の対：Ｒ７およびＲ８、Ｒ９およびＲ１０、Ｒ１１およびＲ１２、Ｒ２０ およびＲ２１、Ｒ２２およびＲ２３、Ｒ２９およびＲ３０、Ｒ３１およびＲ３２ 、Ｒ３４およびＲ３５、Ｒ３７およびＲ３８、Ｒ３９およびＲ４０、Ｒ４２およ
    びＲ４３、Ｒ４４およびＲ４５、Ｒ４６およびＲ４７、Ｒ５６およびＲ５７、Ｒ ５８ およびＲ５９、Ｒ７５およびＲ７６、Ｒ６７およびＲ７２、ならびにＲ６８ およびＲ６９は、独立して、結合して環を形成し、また、このような環は酸素、
    硫黄または窒素原子を含み得る； Ｒ７７およびＲ７８は、独立して、Ｎで結合したヘテロシクリルであり； ここで、任意の前記のヘテロシクリル基は環内−Ｎ(Ｈ)−部分を有し、−Ｎ(Ｈ)
    −部分は、所望によりＣ１−４アルキル(それ自身、所望によりヒドロキシで置
    換されていてもよい。)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アル
    キル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２またはＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)で置換
    されていてもよい； ｍ、ｐおよびｑは、独立して、０、１または２であり； 環内窒素および／または硫黄原子は所望により酸化されてＮ−オキシドおよび／
    またはＳ−オキシドを形成する。〕 の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  2. 【請求項２】 Ａがピペリジニルである、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｘ−ＹがＮ＝Ｃ(Ｒ５)であり、そしてＲ５が請求項１におい
    て定義したものである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ３、Ｒ３a、Ｒ４およびＲ４aがすべて水素である、請求項
    １、２または３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 ＪがＣＲ２ａであり；ＫはＣＲ２ｂであり；ＬはＣＲ２ｃで
    あり；そしてＭはＣＲ２ｄであり；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは、独
    立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ ２ 、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２で
    ある、請求項１、２、３または４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ５が水素またはＣ１−４アルキルである、１、２、３、４
    または５に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ１がＣＲ８０Ｒ８１ＣＲ８２Ｒ８３Ｒ８４であり；Ｒ８４ はＯＲ８５、ＮＲ８６Ｒ８７またはＣＲ８８Ｒ８９Ｒ９０であり；Ｒ８０、Ｒ８ １ 、Ｒ８２、Ｒ８３およびＲ８８は、独立して、水素またはＣ１−４アルキル(
    例えばメチル)であり；Ｒ８５、Ｒ８７およびＲ８９はフェニルまたはヘテロア
    リールであり；Ｒ８６は水素、Ｃ１−４アルキル、フェニル、ヘテロアリール、
    Ｃ(Ｏ)フェニルまたはＣ(Ｏ)ヘテロアリールであり；そしてＲ９０はＣ１−４ア
    ルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、フェノキシ、ヘテロアリ
    ールオキシ、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)フェニル、ＮＨＣ(Ｏ)
    ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、ＣＨ２Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、
    ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)である；
    ここで、前記のフェニルおよびヘテロアリール基および部分は、所望によりハロ
    ゲン(とりわけ塩素またはフッ素)またはＣＦ３により置換されていてもよい、請
    求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
  8. 【請求項８】 式(Ib')または(Ic')： 【化２】 〔式中、 Ｒ１は請求項１または７において定義されたものであり；Ｒ５は請求項１または
    ６において定義されたものであり；そしてＲ２ａ'およびＲ２ｂ'の意義は、独立
    して、請求項１または５におけるＲ２ａおよびＲ２ｂのために上で列挙したもの
    から選択される。〕 の化合物。
  9. 【請求項９】 式(Ih)： 【化３】 〔式中、 Ｒ１はＣＲ８０Ｒ８１ＣＲ８２Ｒ８３Ｒ８４であり；Ｒ８４はＯＲ８５、ＮＲ８ ６ Ｒ８７またはＣＲ８８Ｒ８９Ｒ９０であり；Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３ およびＲ８８は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり；Ｒ８５、Ｒ８ ７ およびＲ８９はフェニルまたはヘテロアリールであり；Ｒ８６は水素、Ｃ１− ４ アルキル、フェニル、ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)フェニルまたはＣ(Ｏ)ヘテロア
    リールであり；Ｒ９０はＣ１−４アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロ
    シクリル、フェノキシ、ヘテロアリールオキシ、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)
    、ＮＨＣ(Ｏ)フェニル、ＮＨＣ(Ｏ)ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、
    ＣＨ２Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)またはＮ
    ＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)であり；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは
    、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル) ２ であり；そして、Ｒ５は水素またはＣ１−４アルキルである；ここで、前記の
    フェニルおよびヘテロアリール基および部分は、所望によりハロゲンまたはＣＦ ３ により置換されていてもよい。〕 の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ａがピペリジンである式(I)の化合物の製造方法であって
    ： i. 式(IIa)： 【化４】 の化合物を、ＮａＮＯ２および希塩酸の存在下で０〜５℃にて環化させてトリア
    ゾール環を生成させること；または還流トルエン中のＲ５ＣＯ２Ｈの存在下でイ
    ミダゾール環を生成させること； ii. 式(VIIa)： 【化５】 の化合物を、式Ｒ１ＬＧ(ここで、ＬＧは脱離基である。)の化合物と塩基の存在
    下で反応させること；または、 iii. 式(V)： 【化６】 の化合物を、式(VI) 【化７】 〔式中、ＬＧは脱離基である。〕 の化合物と塩基の存在下で反応させること、 を含む方法。
  11. 【請求項１１】 式(I)、(Ib)または(Ih)の化合物、または薬学的に許容さ
    れるその塩、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 医薬として使用するための式(I)、(Ib)または(Ih)の化合
    物、または薬学的に許容されるその塩。
  13. 【請求項１３】 ＣＣＲ５受容体の調節における使用のための医薬の製造に
    おける、式(I)、(Ib)または(Ih)の化合物、または薬学的に許容されるその塩の
    使用。
  14. 【請求項１４】 温血動物における喘息、移植拒絶反応、リウマチ様関節炎
    、アテローム性動脈硬化症、乾癬、全身性エリトマトーデス、潰瘍性大腸炎、多
    発性硬化症、糸球体腎炎、慢性閉塞性肺疾患、脳マラリア、ヒト免疫不全ウイル
    ス感染および後天性免疫不全症候群を処置するための医薬の製造における、式(I
    )、(Ib)または(Ih)の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
  15. 【請求項１５】 哺乳動物におけるＣＣＲ５介在性疾患状態の処置方法であ
    って、このような処置を必要とする哺乳動物に有効量の式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic
    )、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)および(Ij)の化合物、または薬学的に許容さ
    れるその塩を投与することを含む方法。
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