KR20020080479A - 신규 ｃｃｒ５ 조절제인 벤즈이미다졸 또는 벤조트리아졸 - Google Patents

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KR20020080479A
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 화합물(여기서 변수는 본 출원에 정의되어 있음), 그의 제조 방법, 그를 포함하는 조성물 및 CCR5 수용체 활성을 조절하는 그의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

신규 ＣＣＲ５ 조절제인 벤즈이미다졸 또는 벤조트리아졸{NEW CCR5 MODULATORS : BENZIMIDAZOLES OR BENZOTRIAZOLES}
본 발명은 제약학적 활성을 갖는 바이시클릭 헤테로아릴 유도체, 그 유도체의 제조방법, 그 유도체를 포함하는 제약 조성물 및 그 유도체의 활성 치료제로서의 용도에 관한 것이다.
제약학적으로 활성인 1-(피페리딘-4-일)벤즈이미다졸 유도체는 미국특허 제3318900호, PCT 제 W097/40035호, PCT 제 W099/04794호, PCT 제 W099/36421호, 유럽특허출원 제 EP-A1-1069124호 및 문헌[J. Med. Chem. (1978) 21 (11) 1116-1120]에 공개되어있다.
케모카인(Chemokine)은 대식세포, T 세포, 호산구, 호염구 및 호중구를 염증이 있는 곳으로 유인하기 위해 다양한 세포에 의해 방출되고, 또한 면역계의 세포의 성숙에 기능을 하는 화학주성 시토카인이다. 케모카인에는 처음 두 시스틴이 단일 아미노산에 의해 분리되는지(C-X-C) 또는 인접하고 있는지(C-C)에 따라 C-X-C(α) 및 C-C (β)의 두가지 종류가 있다. CCR5는 β-케모카인 수용체의 예이다.
CCR5 수용체는 T-림프구, 단구, 대식세포, 수지상 세포, 미세교세포 및 다른 세포유형에서 발현된다. 이들은 몇몇 케모카인 주로 RANTES(regulated onactivation normal T-cell expressed and secreted), 대식세포 염증 단백질(MIP) MIP-1a 및 MIP-1b 및 단구 화학주성 단백질-2 (MCP-2)를 감지하고 그에 반응한다.
이것은 질병 위치로의 면역계의 세포의 보충을 일으킨다. 많은 질병에 있어서, 조직손상에 직접 또는 간접적으로 기여하는 것은 CCR5를 발현하는 세포이다. 결국, 이러한 세포의 보충을 저해하는 것은 넓은 범위의 질병에 유익하다.
CCR5는 또한 HIV-1 및 다른 바이러스에 대해 이러한 바이러스를 세포로 들어가도록 하는 공-수용체이다. CCR5 길항제로 수용체를 봉쇄하는 것은 세포를 바이러스 감염으로부터 보호한다.
본 발명은 화학식(I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다 :
(여기서, A 는 각각 4, 5 또는 6개의 탄소 및 치환체 R1을 가진 1개의 질소를 포함하는 5, 6 또는 7 원환이고, A는 포화되어 있거나 또는 하나의 엔도시클릭 이중결합을 포함하고;
X-Y 는 N=C(R5) 또는 N=N 이고;
J 는 N 또는 CR2a이고; K 는 N 또는 CR2b이고; L 은 N 또는 CR2c이고; M 은 N 또는 CR2d이고; 단, J, K, L 및 M중 2개 이하는 N이고;
R2a, R2b, R2c및 R2d는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, SH, S(O)pR6, NR7R8, SO2NR9R10, CONR11R12, NR13SO2R14, NR15COR16, COR17, CO2R18, NR19CONR20R21, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알케닐옥시, C2-6알키닐. C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C1-6알콕시(C1-6)알킬 또는 헤테로시클릴, 또는 페닐, 페닐(C1-4)알킬, 페녹시, 페닐(C1-4)알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-4)알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴(C1-4)알콕시이고, 여기서 상기의 페닐 및 헤테로아릴 잔기는 임의적으로 할로, 히드록시, 시아노, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시로 치환되고;
R1은 C1-10알킬, C3-7시클로알킬, C3-8알케닐 또는 C3-8알키닐이고, 이들 각각은 하나 이상의 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, C1-6알콕시 (자체가 임의적으로 헤테로시클릴 또는 CONR62R63으로 치환됨), C3-7시클로알킬, NR22R23, C(O)R24, NR25SO2R26, NR27C(O)R28, SO2NR29R30, CONR31R32, NR33CONR34R35, S(O)mR64, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 9H-플루오레닐 (할로, 히드록시, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐, 페닐 또는 페닐(C1-4)알킬로 임의적으로 치환됨), 9H-크산테닐(할로, 히드록시, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐, 페닐 또는 페닐(C1-4)알킬로 임의적으로 치환됨) 또는 디벤조(a,d)시클로헵타트리에닐 (할로, 히드록시, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐, 페닐 또는 페닐 (C1-4)알킬)로 임의적으로 치환됨)으로 임의적으로 치환되고;
R3, R3a, R4및 R4a는 독립적으로 수소, C1-6알킬 (히드록시 또는 알콕시로 임의적으로 치환됨), CO2R36또는 CONR37R38(여기서, R36, R37및 R38는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬임)이고;
R5는 수소, C1-6알킬 (시아노, 히드록시, C1-4알콕시, C3-7시클로알킬, COR58, SO2NR58R59, C(O)NR75R76, NR74COR65, NR73SO2R66, NHC(O)NR67R72, NR68R69, SO2R77, C(O)R78, 헤테로시클릴, 페닐 또는 헤테로아릴로 임의적으로 치환됨), C3-6알케닐, C3-6알키닐, C3-7시클로알킬, 페닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, OR79, SR79, CONR39R40, COR39, NR39R40(여기서, R39및 R40은 독립적으로 수소, C1-6알킬 (C3-7시클로알킬, 페닐 또는헤테로아릴로 임의적으로 치환됨), C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-7시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴이고; R79는 C1-6알킬(C3-7시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴로 임의적으로 치환됨), C3-6알케닐, C3-6알키닐, C3-7시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴임), NR70SO2R71또는 NR70C(O)R71(여기서, R70, R73및 R74는 독립적으로 수소, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐 또는 C3-6시클로알킬이고; R71은 C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이고;
R64는 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R13, R15, R19, R25, R27, R33은 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 페닐이고 ;
R6, R14및 R26은 독립적으로 알킬 (할로, 히드록시, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시 또는 페닐로 임의적으로 치환됨), 페닐 또는 헤테로아릴이고;
R7, R8, R9, R10, R11, R12, R16, R17, R18, R20, R21, R22, R23, R24, R28, R29, R30, R31, R32, R34, R35, R58, R59, R67, R68, R69, R72, R75및 R76은 독립적으로 수소 또는 알킬 (할로, 히드록시, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, 헤테로시클릴, CONR60R61또는 페닐(그 자체가 할로, 히드록시, 시아노, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시에 의해 임의적으로치환됨)에 의해 임의적으로 치환됨), 페닐 또는 헤테로아릴이고;
다르게 명시되지 않았다면, 상기 아릴, 페닐 및 헤테로아릴 잔기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, S(O)qR41, NR42R43, SO2NR44R45, CONR46R47, NR48SO2R49, NR51COR52, COR53, CO2R54, NR55CONR56R57, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C1-6알콕시(C1-6)알킬, 페닐, 페닐(C1-4)알킬, 페녹시, 페닐티오, 페닐(C1-4)알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-4)알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴(C1-4)알콕시 (여기서, 바로 위의 페닐 및 헤테로아릴 잔기는 할로, 히드록시, 시아노, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시에 의해 임의적으로 치환됨)에 의해 임의적으로 치환되고;
R48, R51및 R55는 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 페닐이고;
R41, R49및 R66은 독립적으로 알킬(할로, 히드록시, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시 또는 페닐(그 자체가 할로, 히드록시, 시아노, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시에 의해 임의적으로 치환됨)에 의해 임의적으로 치환됨), 페닐 또는 헤테로아릴이고 ;
R42, R43, R44, R45, R46, R47, R52, R53, R54, R56, R57, R60, R61, R62, R63및 R65는 독립적으로 수소 또는 알킬 (할로, 히드록시, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시 또는 페닐(그 자체가 할로, 히드록시, 시아노, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시에 의해 임의적으로 치환됨)에 의해 임의적으로 치환됨), 페닐 또는 헤테로아릴이고;
치환체 쌍인 R7및 R8, R9및 R10, R11및 R12, R20및 R21, R22및 R23, R29및 R30, R31및 R32, R34및 R35, R37및 R38, R39및 R40, R42및 R43, R44및 R45, R46및 R47, R56및 R57, R58및 R59, R75및 R76, R67및 R72, 및 R68및 R69는 독립적으로 결합하여 고리를 형성할 수 있고, 그러한 고리는 또한 산소, 황, 또는 질소원자를 포함할 수 있고;
R77및 R78은 독립적으로 N-연결 헤테로시클릴이고;
고리 -N(H)- 잔기를 갖는 상기 헤테로시클릭기에 있어서, -N(H)- 잔기는 C1-4알킬(그 자체가 히드록시에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), C(O)(C1-4알킬), C(O)NH(C1-4알킬), C(O)N(C1-4알킬)2또는 S02(C1-4알킬)에 의해 임의적으로 치환될 수 있고;
m, p 및 q 는 독립적으로 0, 1 또는 2 이고;
고리 질소 및(또는) 황 원자는 임의적으로 산화되어 N-옥시드 및(또는) S-옥시드를 형성한다.
본 발명의 어떤 화합물은 여러가지 이성질체 형태(예: 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 기하이성질체)로 존재할 수 있다. 본 발명은 그러한 모든 이성질체 및 모든 비율의 그 혼합물을 포함한다.
적절한 염은 염산염, 브롬화수소산염 또는 아세트산염과 같은 산부가염을 포함한다.
본 발명의 화합물은 용매화물(예:수화물)로서 존재할 수 있고, 본 발명은 그러한 모든 용매화물을 포함한다.
알킬기 및 알킬잔기는 직쇄 또는 분지쇄, 예를 들면 메틸, 에틸,n-프로필,이소프로필이다. 달리 지정되지 않았다면, 알킬기는 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소원자, 특히 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 포함한다.
알콕시알킬은 예를 들면 메톡시메틸, 에톡시메틸, 2-메톡시에트-1-일 또는 2-에톡시에트-1-일이다.
알케닐 및 알키닐기 및 알케닐 및 알키닐잔기는 예를 들면, 비닐, 알릴 또는 프로파르길이다.
시클로알킬은 예를 들면 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
아실은 예를 들면 C1-6알킬 또는 임의적으로 치환된 페닐에 의해 치환된 카르보닐이다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다. 바람직한 할로겐은 염소 또는 불소이다.
헤테로시클릴은 질소, 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비방향족 5 또는 6원환이다. 헤테로시클릴은 예를 들면 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 테트라히드로푸릴이다.
헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 방향족 5 또는 6원환이다. 헤테로아릴은 예를 들어 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 티에닐, 푸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티에닐이다.
아릴은 카르보시클릭 방향족 고리계(예를 들면, 페닐 또는 나프틸)이다.
페닐(C1-4알킬)은 예를 들면, 벤질 또는 2-페닐에트-1-일이다. 페닐(C1-4알콕시)는 예를 들면, 벤질옥시이다. 헤테로아릴(C1-4알킬)은 예를 들면, 피리딜메틸 또는 피리미디닐메틸이다. 헤테로아릴(C1-4알콕시)는 예를 들면 피리딜메톡시 또는 피리미디닐메톡시이다.
할로알킬은 예를 들면 CF3이다. 할로알콕시는 예를 들면 OCF3이다.
R39및 R40가 결합하여 고리를 형성할 때, 그 고리는 예를 들면, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐 고리이다.
고리 A는 예를 들면 피롤리디닐, 피페리디닐 (예:피페리딘-4-일), 호모피페리디닐 또는 1, 2, 3, 6-테트라히드로피리디닐이다. 바람직하게는 A는 피페리디닐 (예:피페리딘-4-일)이다.
본 발명의 특별한 면은 화학식(Ia)의 화합물을 제공한다:
여기서, J, K, L, M, X, Y, R1, R3및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 면은 화학식 (Ib) 또는 (Ic)의 화합물을 제공한다:
여기서, R1, R2a, R2b및 R5는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 면은 화학식 (Ib') 또는 (Ic')의 화합물을 제공한다 :
여기서, R1및 R5는 상기 정의된 바와 같고, R2a'및 R2b'의 의미는 R2a및 R2b에 대해 상기 언급된 목록으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 다른 면은 화학식 (Id)의 화합물을 제공한다 :
여기서, R1은 상기 언급된 치환체에 의해 임의적으로 치환된 C1-10알킬이고 ;R2a는 상기 정의된 바와 같고; R5는 수소, C1-6알킬 (C3-7시클로알킬, COR58, SO2NR58R59, 페닐 또는 헤테로아릴로 임의적으로 치환됨), C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-7시클로알킬, 페닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, OR79, SR79, CONR39R40, COR39또는 NR39R40이고(여기서, R58및 R59는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이고; R39및 R40는 독립적으로 수소, C1-6알킬 (C3-7시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴로 임의적으로 치환됨), C3-6알케닐, C3-6알키닐, C3-7시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴이고; R79는 C1-6알킬 (C3-7시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴로 임의적으로 치환됨), C3-6알케닐, C3-6알키닐, C3-7시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴임); 여기서, 페닐 및 헤테로아릴기는 임의적으로 상기한 바와 같이 치환된다.
본 발명의 다른 면은 화학식(Id')의 화합물을 제공한다:
여기서, R1은 상기 언급된 치환체에 의해 임의적으로 치환된 C1-10알킬이고;R2a'의 의미는 R2a에 대해 상기에서 언급된 목록으로부터 선택되고; R5는 수소, C1-6알킬 (C3-7시클로알킬, COR58, SO2NR58R59, 페닐 또는 헤테로아릴에 의해 임의적으로 치환됨), C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-7시클로알킬, 페닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, OR79, SR79, CONR39R40, COR39또는 NR39R40이고(여기서, R58및 R59는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이고; R39및 R40는 독립적으로 수소, C1-6알킬 (C3-7시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴에 의해 임의적으로 치환됨), C3-6알케닐, C3-6알키닐, C3-7시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴이고; R79는 C1-6알킬 (C3-7시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴에 의해 임의적으로 치환됨), C3-6알케닐, C3-6알키닐, C3-7시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴임); 여기서, 페닐 및 헤테로아릴기는 상기한 바와 같이 임의적으로 치환된다.
본 발명의 다른 면은 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다 :
여기서, R1은 상기 언급된 치환체로 임의적으로 치환된 C1-10알킬이다.
본 발명의 또 다른 면은 화학식 (If)의 화합물을 제공한다 :
여기서, R79는 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴이고 ; M1은 결합, C(O), S(O)2, S(O)2NH 또는 C(O)NH이고; M2는 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴(페닐 및 헤테로아릴기는 상기 언급된 것처럼 선택적으로 치환됨)이다.
본 발명의 다른 면은 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물(여기서, J는 CR2a이고; K는 CR2b이고; L 는 CR2c이고; M 은 N 또는 CR2d임)을 제공한다.
본 발명의 다른 면은 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물(여기서, X-Y 는 N=C(R5)임)을 제공한다.
본 발명의 또 다른 면은 다음과 같이 정의되는 화학식(Ib)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
여기서, R2a및 R2b는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, SH, S(O)pR6, NR7R8, SO2NR9R10, CONR11R12, NR13SO2R14, NR15COR16, COR17, CO2R18, NR19CONR20R21, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알케닐옥시, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C1-6알콕시(C1-6)알킬 또는 헤테로시클릴, 또는 페닐, 페닐(C1-4)알킬, 페녹시, 페닐(C1-4)알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-4)알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴(C1-4)알콕시이고(여기서, 상기 페닐 및 헤테로아릴 잔기는 할로, 히드록시, 시아노, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시로 임의적으로 치환됨);
R1은 2,4,6-트리메톡시벤질, 2,4-디메톡시-6-히드록시벤질, 3-(4-디메틸아미노-페닐)프로프-2-에닐, (1-페닐-2,5-디메틸피롤-3-일)메틸, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 3-R/S-페닐부틸, 3-시아노-3,3-디페닐프로필, 3-시아노-3-페닐프로필, 4-(N-메틸벤젠설폰아미도)-3-페닐부틸, 4-(N-메틸벤즈아미도)-3-페닐부틸 또는 3,3-디페닐프로필이고;
R5는 수소, C1-6알킬(시아노, 히드록시, C1-4알콕시, C3-7시클로알킬, COR58, SO2NR58R59, C(O)NR75R76, NR74COR65, NR73SO2R66, NHC(O)NR67R72, NR68R69, SO2R77, C(O)R78, 헤테로시클릴, 페닐 또는 헤테로아릴에 의해 임의적으로 치환됨), C3-6알케닐, C3-6알키닐, C3-7시클로알킬, 페닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, OR79, SR79, CONR39R40, COR39, NR39R40(여기서, R39및 R40은 독립적으로 수소, C1-6알킬 (C3-7시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴에 의해 임의적으로 치환됨), C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-7시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴이고; R79는 C1-6알킬 (C3-7시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴에 의해 임의적으로 치환됨), C3-6알케닐, C3-6알키닐, C3-7시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴임), NR70SO2R71또는 NR70C(O)R71(여기서, R70, R73및 R74는 독립적으로 수소, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐 또는 C3-6시클로알킬이고; R71는 C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이고;
R13, R15및 R19는 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 페닐이고;
R6및 R14는 독립적으로 알킬 (할로, 히드록시, C1-6 알콕시, C1-6할로알콕시 또는 페닐에 의해 임의적으로 치환됨), 페닐 또는 헤테로아릴이고;
R7, R8, R9, R10, R11, R12, R16, R17, Rl8, R20, R21, R58, R59, R67, R68, R69, R72, R75및 R76은 독립적으로 수소 또는 알킬 (할로, 히드록시, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, 헤테로시클릴, CONR60R61, 또는 페닐(그 자체가 할로, 히드록시, 시아노, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시에 의해 임의적으로 치환됨)에 의해 임의적으로 치환됨), 페닐 또는 헤테로아릴이고;
다르게 명시되지 않았다면, 상기 아릴, 페닐 및 헤테로아릴 잔기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, S(O)qR4l, NR42R43, SO2NR44R45, CONR46R47, NR48SO2R49, NR51COR52, COR53, CO2R54, NR55CONR56R57, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C1-6알콕시(C1-6)알킬, 페닐, 페닐(C1-4)알킬, 페녹시, 페닐티오, 페닐(C1-4)알콕시, 헤테로아릴. 헤테로아릴(C1-4)알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴(C1-4)알콕시에 의해 임의적으로 치환되고 (여기서, 바로 위의 페닐 및 헤테로아릴 잔기는 할로, 히드록시, 시아노, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시에 의해 임의적으로 치환됨);
R48, R51및 R55는 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 페닐이고;
R41, R49및 R66은 독립적으로 알킬 (할로, 히드록시, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시 또는 페닐 (그 자체가 할로, 히드록시, 시아노, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시에 의해 임의적으로 치환됨)에 의해 임의적으로 치환됨), 페닐 또는 헤테로아릴이고;
R42, R43, R44, R45, R46, R47, R52, R53, R54, R56, R57, R60, R61및 R65는 독립적으로 수소 또는 알킬 (할로, 히드록시, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시 또는 페닐 (그 자체가 할로, 히드록시, 시아노, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시에 의해 임의적으로 치환됨)에 의해 임의적으로 치환됨), 페닐 또는 헤테로아릴이고;
치환체의 쌍: R7및 R8, R9및 R10, R11및 R12, R20및 R21, R37및 R38, R39및 R40, R42및 R43, R44및 R45, R46및 R47, R56및 R57, R58및 R59, R75및 R76, R67및 R72, 및 R68및 R69는 독립적으로 결합하여 고리를 형성할 수 있고 (그러한 고리는 또한 산소, 황 또는 질소원자를 포함할 수 있음);
R77및 R78은 독립적으로 N-연결 헤테로시클릴이고;
고리-N(H)-잔기를 갖는 상기 헤테로시클릭기에 있어서, -N(H)-잔기는 C1-4알킬 (그 자체가 히드록시에 의해 임의적으로 치환됨), C(O)(C1-4알킬), C(O)NH(C1-4알킬), C(O)N(C1-4알킬)2또는 SO2(C1-4알킬)에 의해 임의적으로 치환될 수 있고;
m, p 및 q 는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
고리 질소 및(또는) 황원자는 임의적으로 산화되어 N-옥시드 및(또는) S-옥시드를 형성하고;
단, R2a및 R2b가 모두 수소이고 R5가 수소 또는 메틸인 경우에는, R1은 2-페닐에틸이 아니다.
본 발명의 다른 면은 다음과 같이 정의되는 화학식(Ib)의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다 :
R2a및 R2b는 독립적으로, 수소, 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, SH, S(O)pR6, NR7R8, SO2NR9R10, CONR11R12, NR13SO2R14, NR15COR16, COR17, CO2R18, NR19CONR20R21, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알케닐옥시. C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C1-6알콕시(C1-6)알킬 또는 헤테로시클릴, 또는 페닐, 페닐(C1-4)알킬, 페녹시, 페닐(C1-4)알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-4)알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴(C1-4)알콕시이고 (여기서, 상기 페닐 및 헤테로아릴 잔기는 할로, 히드록시, 시아노, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);
R1은 C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C3-8알케닐 또는 C3-8알키닐이고 (이들 각각은 하나 이상의 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, C1-6알콕시(그 자체가 헤테로시클릴 또는 CONR62R63에 의해 임의적으로 치환됨), C3-7시클로알킬, NR22R23, C(O)R24, NR25SO2R26, NR27C(O)R28, SO2NR29R30, CONR31R32, NR33CONR34R35, S(O)mR64, 헤테로시클릴,헤테로시클릴옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시에 의해 임의적으로 치환됨);
R5는 수소이고; R64는 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R13, R15, R19, R25, R27, R33은 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 페닐이고;
R6, R14및 R26는 독립적으로 알킬(할로, 히드록시, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시 또는 페닐에 의해 임의적으로 치환됨), 페닐 또는 헤테로아릴이고;
R7, R8, R9, R10, R11, R12, R16, R17, R18, R20, R21, R22, R23, R24, R28, R29, R30, R31, R32, R34및 R35는 독립적으로 수소 또는 알킬(할로, 히드록시, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, 헤테로시클릴, CONR60R61또는 페닐(그 자체가 할로, 히드록시, 시아노, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시에 의해 임의적으로 치환됨)에 의해 임의적으로 치환됨), 페닐 또는 헤테로아릴이고 (달리 지정되지 않았다면, 상기 아릴, 페닐 및 헤테로아릴 잔기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, S(O)qR41, NR42R43, SO2NR44R45, CONR46R47, NR48SO2R49, NR51COR52, COR53, CO2R54, NR55CONR56R57, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C1-6알콕시(C1-6)알킬, 페닐, 페닐(C1-4)알킬, 페녹시, 페닐티오, 페닐(C1-4)알콕시, 헤테로아릴,헤테로아릴(C1-4)알킬. 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴(C1-4)알콕시에 의해 임의적으로 치환됨 (여기서, 바로 위의 페닐 및 헤테로아릴 잔기는 할로, 히드록시, 시아노, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시에 의해 임의적으로 치환됨));
R48, R51및 R55는 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 페닐이고;
R41및 R49는 독립적으로 알킬(할로, 히드록시, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시 또는 페닐(그 자체가 할로, 히드록시, 시아노, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시에 의해 임의적으로 치환됨)에 의해 임의적으로 치환됨), 페닐 또는 헤테로아릴이고;
R42, R43, R44, R45, R46, R47, R52, R53, R54, R56, R57, R60, R61, R62및 R63은 독립적으로 수소 또는 알킬 (할로, 히드록시, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시 또는 페닐(그 자체가 할로, 히드록시, 시아노, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시에 의해 임의적으로 치환됨)에 의해 임의적으로 치환됨), 페닐 또는 헤테로아릴이고;
치환체의 쌍인 R7및 R8, R9및 R10, R11및 R12, R20및 R21, R22및 R23, R29및 R30, R31및 R32, R34및 R35, R37및 R38, R42및 R43, R44및 R45, R46및 R47, 및 R56및 R57은 독립적으로 결합하여 고리를 형성할 수 있고, (그 고리는 또한 산소, 황 또는 질소원자를 포함할 수 있고;
고리-N(H)-잔기를 갖는 상기 헤테로시클릭기에 있어서, -N(H)-잔기는 C1-4알킬(그 자체가 히드록시에 의해 임의적으로 치환됨), C(O)(C1-4알킬), C(O)NH(C1-4알킬), C(O)N(C1-4알킬)2또는 SO2(C1-4알킬)에 의해 임의적으로 치환될 수 있고;
m, p 및 q 는 독립적으로 0, 1 또는 2 이고;
고리 질소 및(또는) 황원자는 임의적으로 산화되어 N-옥시드 및(또는) S-옥시드를 형성하고;
단, R2a및 R2b가 모두 수소이면, R1은 메틸, 벤질, 테트라히드로프탈이미드에 의해 한번 치환된 C3-4알킬렌, 3-(4-플루오로벤질)프로필, (3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-2-일)메틸 또는 3-(2-옥소-3,6-디히드로-1-메틸-6-(3,4-디플루오로페닐)-2H-피리미딘-1-일카르보닐아미노)프로필이 아니고; R2a이 5-플루오로이고, R2b가 수소이면, R1은 2-(3-(4-플루오로페닐)-5-아미노티아졸-2-일)에틸이 아니다.
본 발명의 다른 면은 R2a및 R2b가 독립적으로 수소, 할로, OH, CN, 니트로, NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, NHC(O)(C1-4알킬), N(C1-4알킬)C(O)(C1-4알킬), NHSO2(C1-4알킬), N(C1-4알킬)SO2(C1-4알킬), SH, S(O)(C1-4알킬), SO2(C1-4알킬), SO2NH2, SO2NH(C1-4알킬), SO2N(C1-4알킬)2, CO2H, CO2(C1-4알킬), C(O)NH2, C(O)NH(C1-4알킬), C(O)N(C1-4알킬)2, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, C1-4할로알콕시, C2-4알케닐, C2-4알케닐옥시, C2-4알키닐, C(O)(C1-4알킬), SCF3, SO2CF3, 페닐, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴(페닐 및 헤테로아릴기는 상기 언급된 것처럼 임의적으로 치환됨)인 상기에 정의된 것 같은 화합물을 제공한다.
본 발명의 다른 면은 R3및 R4,및 만약 존재한다면, R3a및 R4a모두가 수소인 상기에 설명한 화합물을 제공한다.
다른 면에서 본 발명은 R1은 2,6-디메톡시벤질, 2,4,6-트리메톡시벤질, 2,4-디메톡시-6-히드록시벤질, 3-(4-디메틸아미노페닐)프로프-2-에닐, (1-페닐-2,5-디메틸피롤-3-일)메틸, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 3-R/S-페닐부틸, 3-시아노-3,3-디페닐프로필, 3-시아노-3-페닐프로필, 4-(N-메틸벤젠-설폰아미도)-3-페닐부틸, 4-(N-메틸벤즈아미도)-3-페닐부틸 또는 3,3-디페닐프로필인 상기에 설명된 화합물을 제공한다.
또 다른 면에서 본 발명은 R1은 3-R/S-페닐부틸, 3-시아노-3,3-디페닐프로필, 3-시아노-3-페닐프로필, 4-(N-메틸벤젠설폰아미도)-3-페닐부틸, 4-(N-메틸벤즈아미도)-3-페닐부틸, 또는 바람직하게는 3,3-디페닐프로필인 상기에 설명된 화합물을 제공한다.
다른 면에서 본 발명은 화학식(Ig)의 화합물을 제공한다:
(여기서, X-Y 은 N=CH 또는 N=N이고; R1은 (CH2)rCHR'R"이고; R2a는 수소 또는 할로(예: 플루오로)이고; R2b는 수소, 할로 (예: 플루오로 또는 클로로), CF3, 시아노 또는 C1-4알킬 (예: 메틸)이고 ; R2C는 수소, 할로 (예: 플루오로 또는 클로로) 또는 C1-4알킬 (예: 메틸)이고; R2d는 수소 또는 할로 (예: 클로로) ; r 은 2 또는 3 이고; R'는 할로(예: 클로로)에 의해 임의적으로 치환된 페닐이고, R" 는 C1-4알킬 (N(C1-4알킬)SO2페닐에 의해 임의적으로 단일치환됨) 또는 페닐이다.
다른 면에서, R5는 수소 또는 C1-4알킬 (예를 들면, 메틸)이다. R5기는 특히 수소이다.
다른 면에서 본 발명은 화학식(Ih)의 화합물을 제공한다.
여기서, R1은 CR80R81CR82R83R84이고;
R84는 OR85, NR86R87또는 CR88R89R90이고;
R80, R81, R82, R83및 R88는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬 (예를 들면 메틸)이고;
R85, R87및 R89는 페닐 또는 헤테로아릴이고;
R86은 수소, C1-4알킬, 페닐, 헤테로아릴, C(O)페닐 또는 C(O)헤테로아릴이고;
R90은 C1-4알킬, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 페녹시, 헤테로아릴옥시, NHC(O)(C1-6알킬), NHC(O)페닐, NHC(O)헤테로아릴, C3-7시클로알킬, CH2C(O)(C1-6알킬), NHC(O)NH(C1-6알킬) 또는 NHC(O)O(C1-6알킬)이고;
R2a, R2b, R2C및 R2d는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, S(O)2(C1-4알킬),S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4알킬) 또는 S(O)2N(C1-4알킬)2이고;
R5는 수소 또는 C1-4알킬(예를 들면 메틸)이고 {R5는 특히 수소임} ;
상기의 페닐 및 헤테로아릴기 및 페닐 및 헤테로아릴잔기는 할로겐 (특히, 염소 또는 불소) 또는 CF3에 의해 임의적으로 치환됨).
다른 면에서 본 발명은
R1은 CR80R81CR82R83R84이고;
R84는 OR85, NR86R87또는 CR88R89R90이고;
R80, R81, R82, R83및 R88은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬 (예를 들면 메틸)이고; R85, R87및 R89는 페닐 또는 헤테로아릴이고; R86은 수소, C1-4알킬, 페닐, 헤테로아릴, C(O)페닐 또는 C(O)헤테로아릴이고; R90는 C1-4알킬, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 페녹시, 헤테로아릴옥시, NHC(O)(C1-6알킬), NHC(O)페닐, NHC(O)헤테로아릴, C3-7시클로알킬, CH2C(O)(C1-6알킬), NHC(O)NH(C1-6알킬), NHC(O)O(C1-6알킬) 이고; 상기 페닐 및 헤테로아릴기 및 페닐 및 헤테로아릴잔기는 할로겐 (특히, 염소 또는 불소) 또는 CF3에 의해 임의적으로 치환된 것인 상기 정의된 것 같은 화합물을 제공한다.
다른 면에서 본 발명은 R84가 CR88R89R90인 화학식(Ih)의 화합물을 제공한다.
다른 면에서, R2a, R2b, R2c및 R2d중 세 개는 수소이고, 나머지 하나는 S(O)2(C1-4알킬), S(O)2NH2, S(0)2NH(C1-4알킬) 또는 S(O)2N(C1-4알킬)2이다. 다른면에서, R2a, R2c및 R2d는 모두 수소이고, R2b는 S(O)2(C1-4알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4알킬) 또는 S(O)2N(C1-4알킬)2{특히, R2b는 S(O)2(C1-4알킬), 예를 들면 S(0)2CH3임}이다.
다른 면에서, 본 발명은 J, L 및 M 은 상기에 정의된 것과 같고 ; K 는 CR2b이고 ; R2b는 S(O)2(C1-4알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4알킬) 또는 S(O)2N(C1-4알킬)2{특히 R2b는 S(O)2(C1-4알킬), 예를 들면 S(0)2CH3임}인 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물을 제공한다.
다른 면에서, 본 발명은 화학식 (Ij)의 화합물을 제공한다 :
여기서, R89및 R90는 상기 정의된 것과 같다.
R1이 3-페닐-부틸일 때, S-이성질체 형태가 바람직하다.
본 발명의 화합물의 실시예는 아래 예 및 하기의 표에서 제공된다.
<표 1>
표 1은 화학식(Ij)의 화합물에 관한 것이다:
<화학식Ij>
여기서, R89및 R90은 하기 표에 정의되어 있는 것과 같다.
본 발명의 화합물은 화학분야에 개시된 방법을 적용하여 제조될 수 있다. 예를 들면 화학식 (Ib), (Ic), (Ig), (Ih) 및 (Ik)의 화합물은 반응식 1 및 2 (여기서, 시약은 아래와 같음) 에 보여진 반응 순서에 따라 제조될 수 있다.
i. 출발 물질은 유럽특허 제 EP 309422호에 설명된 경로의 적용으로 제조될 수 있음; 플루오로니트로벤젠 또는 클로로니트로벤젠
ii. 라니 니켈 수소화
iii. 알킬오르토포르메이트
iv. 수소화 (예를 들면 팔라듐/탄소 촉매 존재하에서의 수소)
v. 알데히드의 환원적 아미노화 또는 R"L (여기서, L은 이탈기임)과의 알킬화
vi. Boc 클로리드 또는 안히드리드
vii. 수소화 (예를 들면 팔라듐/탄소 촉매 존재하에서의 수소)
viii. 알데히드의 환원적 아미노화 또는 R"L (여기서, L은 이탈기임)과의 알킬화
ix. 트리플루오로아세트산
x. 플루오로니트로벤젠 또는 클로로니트로벤젠
xi. 라니 니켈 수소화
xii. 알킬오르토포르메이트
별법으로, 화학식(I)의 화합물(여기서, A 는 피페리딘임)은 먼저 화학식(II)의 화합물을 환원시키고, 그렇게 하여 형성된 생성물을 고리화시켜 제조할 수 있다. (예를 들면, 트리아졸 고리를 생성하기 위해 0-5℃에서 NaNO2및 묽은 염산의 존재하에서의 고리화; 또는 이미다졸 고리를 생성하기 위해 환류하는 톨루엔중에서R5CO2H의 존재하에서의 고리화)
화학식(II)의 화합물은 염기 존재하에서 화학식 (III)의 화합물과 화학식(IV)의 화합물과의 짝지음반응에 의해 제조될 수 있다:
(여기서, LG는 이탈기(예: 클로린)임)
화학식 (III)의 화합물은 각각의 클로로헤테로아릴 또는 각각의 클로로헤테로아릴 N-옥시드(뒤이어 환원시켜 N-옥시드를 제거함)의 니트로화 또는 옥소-니트로-헤테로아릴(예: 3-니트로피리딘-4-온)의 염소화에 의해 제조될 수 있다.
별법으로, 화학식 (I)의 화합물 (여기서, A 는 피페리딘임)은 염기 존재하에서 화학식 (V)의 화합물과 화학식(VI)의 화합물의 짝지음반응으로 제조될 수 있다.
(여기서, LG는 염소, 토실 또는 메틸설포닐 같은 이탈기임)
화학식 (If)의 화합물은 화학식 (VII)의 화합물의 알킬화 또는 환원적 아미노화, 예를 들면, 화학식(IX)의 화합물과의 알킬화에 의해 제조될 수 있다.
별법으로, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (VIII)의 화합물을 제조하고(예를 들면, 반응식 3에 보여진 것처럼), 화학식 (VIII)의 화합물을 상기 설명된 것처럼 고리화하여 제조할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 (여기서, A는 피페리딘이외의 다른 것임)은 문헌의 방법을 적용하여 또는 상기 설명된 방법론을 적용하여 제조될 수 있다.
다른 면에서 본 발명은 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) 및 (Ij)의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본 출원에서 정의된 많은 중간체가 신규하며, 이것들은 본 발명의 다른 특징으로서 제공된다.
본 발명의 화합물들이 CCR5 수용체의 조절제(예: 작동약, 부분작동약(partial agonist), 역작동약(inverse agonist) 또는 길항약)이기 때문에 본 발명의 화합물은 만성폐쇄성폐질환(COPD) (폐섬유증 포함함) 및 대뇌말라리아와 함께 류마티스 관절염, 죽상경화증, 건선, 전신성 홍반성루프스(SLE), 궤양성 대장염, 다발성 경화증, 사구체 신염 같은 자가면역질환 뿐만 아니라 천식, 알레르기성 질환 및 이식거부를 포함하는 염증 및 면역조절 장애 및 질환의 예방 또는 치료에 가치가 있다. 본 발명의 화합물은 또한 바이러스(예: 인간 면역결핍바이러스(HIV))의 표적세포로의 진입을 저해하는 데 가치가 있고, 따라서, 바이러스(예: HIV)에 의한 감염의 예방, 바이러스(예: HIV)에 의한 감염의 치료 및 후천성 면역 결핍증(AIDS)의 예방 및(또는) 치료에 가치가 있다.
본 발명의 다른 특징에 따르면, 치료요법에 의한 인간 또는 동물의 치료방법에서 사용하기 위한 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) 및 (Ij)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 다른 특징에 따르면, 치료가 필요한 인간과 같은 온혈동물에게 본 발명의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 상기 동물의 CCR5 수용체 조절방법이 제공된다.
본 발명은 또한 약물 용도의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) 및 (Ij)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
다른 면에서 본 발명은 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) 및 (Ij)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 인간과 같은 온혈동물의 CCR5 수용체 조절에 사용하기 위한 약물 제조 용도를 제공한다.
본 발명은 더욱이 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) 및 (Ij)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 인간과 같은 온혈동물의 천식, 이식거부, 류마티스 관절염, 죽상경화증, 건선, 전신성홍반성루프스, 궤양성 대장염, 다발성경화증, 사구체 신염, 만성폐쇄성 폐질환, 대뇌말라리아, 인간면역결핍 바이러스 감염 및 후천성 면역결핍증 치료용 약물 제조 용도를 제공한다.
본 발명은 더욱이 화학식 (I), (Ia), (Ib). (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) 및 (Ij)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 인간과 같은 온혈동물의 류마티스 관절염 치료용 약물 제조 용도를 제공한다.
본 발명은 더욱이 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) 및 (Ij)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 포유류의 CCR5 매개 질환상태 치료방법을 제공한다.
본 발명은 더욱이 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) 및 (Ij)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 포유류의 류마티스 관절염 치료방법을 제공한다.
본 발명의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 인간을 포함하는 포유류의 치료를 위해, 특히 CCR5 수용체를 조절을 위해 사용하기 위해, 제약조성물로서 표준 제약학적 관행에 따라 통상적으로 제제화된다.
따라서, 다른 면에서 본 발명은 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) 및 (Ij)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 제약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약조성물을 제공한다.
본 발명의 제약조성물은 치료하고자 하는 질환 상태에 대한 표준 방법, 예를 들면, 경구, 직장 또는 비경구 투여로 투여될 수 있다. 이러한 목적을 위해 본 발명의 화합물은 당 분야에 알려진 방법에 의해 예를 들면, 타블렛, 캡슐, 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액, (지질)에멀전, 분산가능한 분말, 좌약, 연고, 크림, 적제 및 살균된 주사가능한 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액과 같은 형태로 제제화될 수 있다.
본 발명의 적절한 제약조성물은 단위 투여형태의 경구투여에 적절한 것, 예를 들면, 본 발명의 화합물 10mg 내지 1g을 포함하는 타블렛 또는 캡슐이다.
다른 면에서, 본 발명의 제약조성물은 정맥내, 피하 또는 근육내 주사에 적절한 것이다.
각 환자는 예를 들면, 본 발명의 화합물 0.1mgkg-1내지 100mgkg-1, 바람직하게는 0.5mgkg-1내지 20mgkg-1의 범위의 정맥내, 피하 또는 근육내 투여량을 받아들일 수 있고, 그 조성물은 1일 1내지 4회 투여될 수 있다. 정맥내, 피하 또는 근육내 투여은 일시주사(bolus injection)의 방법으로 주어질 수 있다. 별법으로, 정맥내 투여량은 일정시간에 걸쳐 연속주입으로 주어질 수 있다. 별법으로, 각 환자는 1일 비경구 투여량과 거의 동일한 1일 경구투여량을 받아들일 수 있고, 그 조성물은 1일 1 내지 4회 투여될 수 있다.
이하는 인간에서의 치료적 또는 예방적용도를 위한 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) 및 (Ij)의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염(이하에서, 화합물(X)라 함)을 포함하는 대표적인 제약학적 투여 형태를 나타낸다:
(a)
타블렛 I mg/타블렛
화합물 X 100
락토즈 Ph.Eur. 179
크로스카멜로즈 소듐 12.0
폴리비닐피롤리돈 6
마그네슘 스테아레이트 3.0
(b)
타블렛 II mg/타블렛
화합물 X 50
락토즈 Ph.Eur. 229
크로스카멜로즈 소듐 12.0
폴리비닐피롤리돈 6
마그네슘 스테아레이트 3.0
(c)
타블렛 III mg/타블렛
화합물 X 1.0
락토즈 Ph.Eur. 92
크로스카멜로즈 소듐 4.0
폴리비닐피롤리돈 2.0
마그네슘 스테아레이트 1.0
(d)
캡슐 mg/타블렛
화합물 X 10
락토즈 Ph.Eur. 389
크로스카멜로즈 소듐 100
마그네슘 스테아레이트 1.0
(e)
주사제 I (50mg/ml)
화합물 X 5.0% w/v
등장성 수용액 100%가 되도록 하는 양
완충액; 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글리세롤 또는 에탄올 같은 제약학적으로 허용되는 공용매; 또는 히드록시-프로필-β-시클로덱스트린 같은 착화제가 제제화를 돕는 데 이용될 수 있다.
상기 조성물은 제약학 분야에서 공지인 통상적인 방법에 의해 얻어질 수 있다. 타블렛 (a)-(c)는 통상적 방법으로, 예를 들면 셀룰로우즈 아세테이트 프탈레이트 코팅을 제공하기 위해, 장용피 코팅될 수 있다.
본 발명은 이하의 제한없는 실시예에 의해 설명될 것이고, 실시예에서는 달리 언급이 없으면,
(i) 온도는 섭씨(℃)로 주어졌다; 작업은 실온 또는 주위온도, 즉 18-25℃의 범위내의 온도에서 실시했다;
(ii) 유기용매는 무수 황산마그네슘으로 건조했다 : 용매의 증발은 감압하에서(600-4000 Pascal; 4.5-30 mmHg) 60℃이하의 조(槽)온도에서 회전 증발기를 이용하여 실시했다;
(iii) 다른 언급이 없다면, 크로마토그래피는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피를 의미한다 : 박막 크로마토그래피(TLC)는 실리카겔판 상에서 실시했다; "본드 엘루트(Bond Elut(등록상표))" 칼럼이 언급되는 경우, 이것은 40미크론의 입자크기의 실리카 10g 또는 20g을 포함하는 칼럼을 의미한다. 이 실리카는 배리안사(Varian; 미국 캘리포니아주 하버 시티)로부터 "메가 본드 엘루트(Mega Bond Elut) SI"라는 이름으로 얻어진 다공성 디스크에 의해 지지되고, 60ml의 일회용 시린지에 들어있다. "이솔루트(Isolute(등록상표) SCX) 칼럼"이 언급되는 경우, 이것은 인터내셔날 소르벤트 테크놀로지 엘티디(International Sorbent Technology Ltd.; 영국 미드글라모르간 헨고에드 이스트라드 미나크 더프린 인더스트리알 에스테이트, 퍼스트 하우스)로부터 얻은 벤젠설폰산(말단 봉쇄 안된 것)을 포함하는 칼럼을 의미한다.
(iv) 일반적으로, 반응 과정 후 TLC를 하고, 반응시간은 단지 예시 목적으로 주어진다;
(v) 수율은 단지 예시 목적으로 주어지고, 반드시 꾸준한 공정 개발에 의해 얻어질 수 있는 것은 아니다; 만약 물질이 더 필요하면 제조를 반복했다.
(vi)1H NMR데이타가 얻어진 경우에는,1H NMR 데이타가 인용되고, 그것은 주요 진단 양성자의 델타값의 형태로, 테트라메틸실란(TMS)를 내부 표준으로하여 ppm으로 주어졌고, 다른 언급이 없다면, 중수소치환된 DMSO (CD3SOCD3)를 용매로 사용하여 300MHz에서 측정했다: 커플링 상수(J)는 Hz로 표시했다 :
(vii) 화학기호는 그들의 통상적인 의미를 갖는다 : SI 단위 및 기호를 사용했다;
(viii) 용매비는 부피%로 주어졌다;
(ix) 질량 스펙트럼(MS)은 통상적인 질량 분광분석기술을 이용하여 실시했다: m/z값이 주어지는 경우, 일반적으로 모(母)질량을 나타내는 이온만을 보고했고, 만약 달리 언급이 없다면, 인용한 질량이온은 포지티브 질량 이온 (M+H)+이다;
(x) LCMS 특성분석은 한 쌍의 길슨(Gilson) 233XL 샘플러가 장착된 길슨 306펌프 및 워터스(Waters) ZMD4000 질량 분광분석기와 함께 사용하여 실시했다. 그 LC는 5미크론의 입자크기를 갖는 4.6 x 50 칼럼 C 18을 포함한다. 용출액은 A가 0.05%의 포름산이 들어있는 물이고, B가 0.05%의 포름산이 들어있는 아세토니트릴이다. 용출구배는 6분 이내에 95% A로부터 95%B까지 이다. 이온화가 지시된 경우,이온화 전자분무(ES)에 의해 실행되고; m/z값이 주어진 경우, 일반적으로 모질량을 나타내는 이온만을 보고했다. 달리 언급된 바 없으면, 인용된 질량이온은 포지티브 질량 이온 (M+H)+이고;
(xi) 이하의 약어를 사용했다 :
DMSO 디메틸 설폭시드;
DMF N,N-디메틸포름아미드;
DCM 디클로로메탄 ;
EEDQ 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1 2-디히드로퀴놀린 ;
EtOH 에탄올 :
EtOAc 에틸 아세테이트 :
M.pt. 녹는점;
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트; 및
NMP N-메틸피롤리돈.
실시예 1
1-[1-(3R/S-페닐부틸)-피페리딘-4-일]-벤즈이미다졸
3-(R/S)-페닐부티르알데히드 (0.25ml 1.6mmol) 메탄올 (10ml)중의 1-(1H-피페리딘-4-일)벤즈이미다졸 (방법 A) (300mg, 1.5mmol)용액에 첨가하고 아세트산 (1ml)을 첨가했다. 1 시간 후 소듐 트리아세톡시보로히드리드 (474mg, 2.2mmol)를 15분에 걸쳐 일부분씩 첨가하고, 70시간동안 교반하도록 반응을 방치했다. 물 (5ml)를 혼합물에 첨가하고, 메탄올을 진공에서 제거했다. 그 용액을 물 (60ml)로 희석하고 EtOAc (3 x 70ml)로 분별한 후, 유기 부분을 모아 물 (30ml)로 세척하고, 건조(MgSO4)하고 농축하여 담황색 오일을 얻었다. 잔류물을 EtOAc 및 이어 4% EtOH/EtOAc로 용출시키며 실리카겔에서 크로마토그래피(MPLC)하여 표제화합물을 검(350mg, 1.05mmol)으로 얻었다 ; NMR : 1.2 (d. 3H). 1.7 (q, 2H), 2.0 (m, 6H), 2.2 (m, 2H), 2.8 (m, 1 H), 2.95 (in, 2H), 4.3 (m. 1H), 7.2 (in, 7H), 7.6 (t, 2H) 및 8.3 (s, 1H) ; MS : 334.
실시예 2
1-[1-(3.3-디페닐프로필)-피페리딘-4-일]벤즈이미다졸
3,3-디페닐프로필 브로미드(1.36 g, 5 mmol)를 DMF (15 ml) 중의 탄산 칼륨 (688 mg, 5 mmol), 요오드화 테트라-부틸암모늄(10 mg) 및 1-(1H-피페리딘-4-일) 벤즈이미다졸 (방법 A) (500 mg, 2.49 mmol)의 현탁물에 적가했다. 15시간 후에, 그 혼합물을 50% 염수 (30 ml)에 붓고 EtOAc (2 x 50 ml)로 추출했다. 모은 유기층을 물 (25 ml)로 세척하고, 건조(MgSO4), 농축 및 DCM/EtOAc (1:1) 에 이은 4% EtOH/EtOAc로 용출시키며 실리카에서 크로마토그래피(MPLC)하여 표제화합물을 백색 고체(550 mg, 1.4 mmol)로 얻었다; M. pt., 156-157 ℃ ; NMR : 2.0 (m, 6H), 2.25 (m, 4H), 2.95 (m, 2H), 4.0 (t, 1H), 4.3 (m, 1H), 7 2 (m, 12H) 7.6 (t, 2H) 및 8.3 (s, 1 H) ; MS : 396.
실시예 3
1-[1-(3-{3,4-디클로로페닐}-4-{N-메틸벤젠설폰아미드}부틸)-피페리딘-4-일]벤즈이미다졸
1-브로모-3-(3,4-디클로로페닐)-4-(N-메틸벤젠설폰아미드)부탄 (방법 G) (114 mg, 0.25 mmol), 1-(1H-피페리딘-4-일)벤즈이미다졸 (방법 A) (50 mg, 0.23 mmol), 탄산 칼륨 (127 mg, 0.92 mmol) 및 DMF (7 ml)를 사용했다는 것을 제외하고 실시예 2의 방법을 따라하여 표제화합물을 고체(20 mg, 0.035 mmol)로 얻었다; MS : 571.
실시예 4
5-플루오로-1-[1-(3R/S-페닐부틸)-피페리딘-4-일]벤즈이미다졸
2-아미노-4-플루오로-1-N-[1-(3R/S-페닐부틸)-피페리딘-4-일]아닐린 (하기에서 설명되는 것에 따라 제조됨) (40 mg, 0.12 mmol), 트리메틸 오르토포르메이트 (0.5 ml, 4.8 mmol) 및 파라-톨루엔설폰산 일수화물 (5 mg, 0.03 mmol)의 용액을 100℃에서 교반했다. 2시간 후에, 혼합물을 냉각하고 물 (2 ml)을 첨가했다. 용액을 DCM (2 x 3 ml)로 분별하고 유기층을 모아, 건조 (MgSO4) 및 농축하여 표제화합물을 더 이상 정제가 필요없는 오일로 얻었다.(27 mg, 0.08 mmol); NMR : 1.25 (d, 3H), 1.75 (m. 2H), 2.2 (m. 6H), 2.9 (m. 2H), 4.4 (m, 1H), 7.2 (m, 6H). 7.45 (m. 1H), 7.65 (m, 1H) 및 8.4 (s, 1H) ; MS : 352.
2-아미노-4-플루오로-1-N-[1-(3R/S-페닐부틸)-피페리딘-4-일]아닐린
DMSO (5 ml)중의 4-아미노-1-(3R/S-페닐부틸)피페리딘 (방법 E) (500 mg, 1.45 mmol), 2,5-디플루오로니트로벤젠 (0.18 ml. 1.6 mmol) 및 탄산 칼륨 (600 mg, 4.4 mmol)의 혼합물을 90℃에서 가열했다. 15시간 후에, 혼합물을 얼음에 붓고, EtOAc (3 x 50ml)로 추출했다. 모은 유기층을 건조(MgSO4), 농축 및 본드 엘루트 크로마토그래피로 정제하여(DCM에 이어 50% EtOAc/DCM로 용출시킴) 4-플루오로-2-니트로-1-N-[1-(3R/S-페닐부틸)-피페리딘-4-일]아닐린을 검(280 mg, 0.75 mmol)으로 얻었다 ; NMR : 1.2 (d. 3H), 1.5 (q, 2H), 1.7 (q, 2H), 1.9 (m. 2H), 2.1 (m, 4H), 2.7 (m, 3H), 3.6 (m, 1H), 7.2 (m,5H), 7.5 (m. 1H) 및 7.8 (m, 2H) ; MS : 372.
메탄올 (5 ml)중의 4-플루오로-2-니트로-1-N-[1-(3R/S-페닐부틸)-피페리딘-4-일]아닐린 (275 mg, 0.74 mmol)의 교반중인 현탁액에 진한 HCl (1 ml)과 이어 염화제일주석 이수화물(300 mg, 1.3 mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 100 ℃까지 가열했다. 2시간 후에, 다른 염화제일주석 이수화물 (100 mg), 메탄올 (2 ml) 및 진한 HCl (1 ml)을 첨가하고 그 혼합물을 70 ℃까지 가열했다. 15시간 후에, 다른 염화제일주석 이수화물 (50 mg) 및 메탄올 (2 ml) 을 첨가하고, 그 혼합물을 70℃에서 계속 가열했다. 24시간 후에, 반응 혼합물을 농축하고 물 (50 ml)에 분산시키고, 탄산 칼륨을 첨가하여 용액을 중화시켰다. 그 용액을 DCM (3 x 70 ml)로 추출하고, 모은 추출액을 건조(MgSO4), 농축 및 본드 엘루트 크로마토그래피 (EtOAc에 이어 4% EtOH/EtOAc 및 4% EtOH/EtOAc중의 1% 이소프로필아민로 용출시킴)로 정제하여 2-아미노-4-플루오로-1-N-[1- (3R/S-페닐부틸)-피페리딘-4-일]아닐린을 오일로 얻었다 (210 mg, 0.62 mmol); NMR : 1.2 (d, 3H), 1.35 (q, 2H). 1.7 (m, 2H), 1.9 (m, 4H), 2.1 (m, 2H). 2.7 (m, 3H), 3.0 (m, 3H), 3.9 (d, 1H), 4.8 (br s. 2H), 6.1 (m, 1H), 6.3 (m, 2H) 및 7.2 (m. 5H) ; MS : 342.
실시예 5-14
하기 표에 설명된 화합물을 얻기 위해 2,5-디플루오로니트로벤젠을 적절한 출발물질(하기에 표기함)을 사용하여 실시예 4에 설명된 방법을 반복했다.
실시예 번호 출발 물질 최종 생성물 MS(MH+)
5 2,6-디플루오로니트로벤젠 4-플루오로-1-[1-(3R/S-페닐부틸)-피페리딘-4-일]벤즈이미다졸 352
6 2,4-디플루오로니트로벤젠 6-플루오로-1-[1-(3R/S-페닐부틸)-피페리딘-4-일]벤즈이미다졸 352
7 2-플루오로-4-메틸니트로벤젠 6-메틸-1-[1-(3R/S-페닐부틸)-피페리딘-4-일]벤즈이미다졸 348
8 2-플루오로-5-메틸니트로벤젠 5-메틸-1-[1-(3R/S-페닐부틸)-피페리딘-4-일]벤즈이미다졸 348
9 2,4,5-트리클로로니트로벤젠 5,6-디클로로-1-[1-(3R/S-페닐부틸)-피페리딘-4-일]벤즈이미다졸 402
10 2,4-디클로로니트로벤젠 6-클로로-1-[1-(3R/S-페닐부틸)-피페리딘-4-일]벤즈이미다졸 368
11 2,3,4-트리클로로니트로벤젠 6,7-디클로로-1-[1-(3R/S-페닐부틸)-피페리딘-4-일]벤즈이미다졸 402
12 2-클로로-5-시아노니트로벤젠 5-시아노-1-[1-(3R/S-페닐부틸)-피페리딘-4-일]벤즈이미다졸 359
13 2,5-디클로로니트로벤젠 5-클로로-1-[1-(3R/S-페닐부틸)-피페리딘-4-일]벤즈이미다졸 368
실시예 번호 출발 물질 최종 생성물 MS(MH+)
14 2,6-디클로로-3-니트로피리딘 6-클로로-7-아자-1-[1-(3R/S-페닐부틸)-피페리딘-4-일]벤즈이미다졸 369
이 최종 생성물은 DCM으로, 그 후 5% EtOH/DCM 및 최종적으로 10% EtOH/DCM으로 용출시켜 본드 엘르투(등록상표)로 정제했다.
실시예 15
1-[1-(3.3-디페닐프로필)-피페리딘-4-일]벤조트리아졸
브롬화 3,3-디페닐프로필(570 mg, 2.1 mmol), 4-벤조트리아졸-1-일-피페리딘 염산염 (250 mg, 1.05 mmol), 탄산 칼륨 (580 mg, 4.2 mmol) 및 DMF (5 ml)를 사용하는 것을 제외하고 실시예 2의 방법을 따라서 표제화합물을 검으로 얻었다 (170 mg, 0.43 mmol); NMR : 2.2 (m, 9H), 3.0 (m. H). 4.0 (m. 2H), 4.8 (m, 1H), 7.1 (m, 2H), 7.3 (m, 9H), 7.5 (t, 1H). 7.8 (d, 1H) 및 8.05 (d, IH) ; MS : 397.
실시예 16
1-[1-(3,3-디페닐프로필)-피페리딘-4-일]-5-트리플루오로메틸벤조트리아졸
브롬화 3,3-디페닐프로필 (570 mg, 2.1 mmol), 4-(5-트리플루오로메틸)벤조트리아졸-1-일-피페리딘 염산염 (321 mg, 1.05 mmol), 탄산 칼륨 (580 mg, 4.2 mmol) 및 DMF (5 ml)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 2의 방법에 따라서 표제화합물을 검으로 얻었다 (320 mg, 0.69 mmol) ; NMR : 2.2 (m, 9H), 3.0 (d, 2H), 4.0 (m, 2H), 4.9 (m, 1H), 7.1 (m, 2H), 7.3 (m, 8H), 7.8 (d, 1H), 8.15 (d, 1H) 및 8.5 (d, 1H) ; MS : 465.
실시예 17
1-[1-(3R/S-페닐부틸)-피페리딘-4-일]벤조트리아졸
메탄올 (5ml)중의 3-(R/S)-페닐부티르알데히드 (0.18 ml, 1.2 mmol), 4-벤조트리아졸-1-일-피페리딘 염산염 (250 mg, 1.1 mmol), 소듐 트리아세톡시보로히드리드 (334 mg, 1.6 mmol) 및 아세트산 (0.5 ml)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1에 따라서 표제화합물을 백색 고체(210 mg, 0.63 mmol)로 얻었다; NMR : 1.2 (d, 3H), 1.8 (m, 2H), 2.2 (m, 7H). 2.9 (m, 3H), 4.9 (m, 1H), 7.2 (m. 5H), 7.4 (t, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.9 (d, 1H) 및 8.1 (d, 1H) : MS : 335.
실시예 18
1-[1-(3R/S-페닐부틸)-피페리딘-4-일]-5-트리플루오로메틸벤조티아졸
메탄올 (5ml)중의 3-(R/S)-페닐부티르알데히드 (0.18 ml. 1.2 mmol), 4-(5-트리플루오로메틸)벤조트리아졸-1-일-피페리딘 염산염 (325 mg, 1.1 mmol), 소듐 트리아세톡시보로히드리드 (334 mg, 1.6 mmol) 및 아세트산 (0.5 ml) 을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1에 따라서 표제화합물을 검(180 mg, 0.48 mmol)으로 얻었다 ; NMR : 1.2 (d, 3H), 1.8 (m, 2H), 2.2 (m. 6H), 2.8 (m, 2H), 3.0 (m. 2H), 4.95 (m, 1H), 7.2 (m, 5H), 7.8 (d, 1H), 8.15 (d, 1H) 및 8.5 (s, 1H) ; MS : 403.
실시예 19
1-1-(3-시아노-3,3-디페닐프로필)-피페리딘-4-일]벤즈이미다졸
4-브로모-2,2-디페닐부티로니트릴 (507mg, 1.7 mmol) 을 DMF (10 ml)중의 탄산 칼륨 (234 mg, 1.7 mmol), 요오드화 테트라-부틸암모늄 (10 mg) 및 1-(1H-피페리딘-4-일)벤즈이미다졸 (방법 A) (170 mg, 0.85 mmol)의 현탁물에 적가했다. 반응 혼합물을 90℃까지 가열했다. 15시간 후에 혼합물을 물(30 ml)에 붓고 EtOAc (3 x60 ml)로 추출했다. 모은 유기상을 건조(MgSO4), 농축 및 실리카겔에서 DCM 및 이어 5% EtOH/DCM으로 용출시키며 크로마토그래피 (중간압력 액체 크로마토그래피,MPLC)하여 표제 화합물을 담황색 고체 (70 mg, 0.17 mmol)로 얻었다 ; M. pt., 172-173 ℃ ; NMR : 2.0 (m, 6H), 2.4 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 3.0 (d, 2H), 4.3 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.4 (m, 10H), 7.6 (m. 2H) 및 8.2 (s, 1H) ; MS : 422.
실시예 20
2-메틸-1-[1-(3R/S-페닐부틸)-피페리딘-4-일]-벤즈이미다졸
클로로포름(5ml)중의 2-아세트아미도-1-N-[1-(3R/S-페닐부틸)-피페리딘-4-일] 아닐린 (방법 P) (55 mg, 0.15mmol) 용액에 포스포러스 펜타클로리드(62 mg, 0.3mmol)를 첨가하고 혼합물을 환류시켰다. 3시간후에 반응 혼합물을 냉각하고 물 (15ml)를 조심스럽게 첨가하고, pH > 9 까지 탄산 칼륨을 조심스럽게 첨가했다. 그 혼합물을 DCM (2x20ml)로 추출하고, 모은 유기상을 건조(MgSO4), 농축하고 DCM 및 이어 2.5% EtOH/DCM 및 최종적으로 5% EtOH/DCM으로 용출시키며 실리카에서 크로마토그래피 (MPLC) 하여 표제화합물을 담황색 오일(40 mg, 1.15 mmol)로 얻었다: NMR : 1.2 (d, 3H), 1.8 (m, 4H), 2.05 (m, 2H), 2.3 (m, 4H), 2.6 (s, 3H), 2.75 (m, 1H), 2.9 (m, 2H), 4.2 (m, 1H), 7.1 (m, 3H), 7.3 (m, 4H) 및 7.5 (m, 2H) ; MS : 348.
실시예 21
5-메탄설포닐-1-[1-(3R/S-페닐부틸)-피페리딘-4-일]-벤즈이미다졸
2-아미노-4-메탄설포닐-1-N-[1-(3R/S-페닐부틸)-피페리딘-4-일] 아닐린 (하기에서 설명된 것처럼 제조함) (390 mg, 0.97 mmol), 트리메틸 오르토포르메이트 (3 ml) 및 파라-톨루엔설폰산 일수화물 (15 mg, 0.09 mmol)의 용액을 100℃에서 교반했다. 2시간 후에 혼합물을 냉각하고 물 (10 ml)을 첨가했다. 용액을 DCM (3 x 30 ml)로 분별하고 유기상을 모으고, 건조(MgSO4) 및 농축하여 오일을 얻었고, 이를 우선 DCM 및 이어 2.5% EtOH/DCM로 용출시키며 MPLC로 먼저 정제하고, DCM 및 이어 1.5% EtOH/DCM 및 마지막으로 3% EtOH/DCM으로 용출시키며 크로마토그래피(20g 실리카 본드 엘루트(등록상표))로 정제하여 표제화합물을 오렌지색 오일(140 mg, 0.34 mmol)로 얻었다 ; NMR : 1.2 (d. 3H), 1.7 (m, 2H), 2.1 (m, 8H), 2.8 (m, 1H), 2.9 (m, 2H), 3.2 (s, 3H), 4.4 (m, 1H), 7.2 (m, 5H), 7.8 (d. 1H), 7.9 (d, 1H), 8.2 (s, 1H) 및 8.6 (s, 1H) ; MS : 412.
2-아미노-4-메탄설포닐-1-N-[1-(3R/S-페닐부틸)-피페리딘-4-일]아닐린
DMSO (10ml)중의 4-아미노-1-(3R/S-페닐부틸)피페리딘 디-트리플루오로아세테이트 염 (방법 E) (1.15g, 2.5 mmol), 2-플루오로,5-메탄설포닐니트로벤젠 (603 mg, 2.75 mmol) 및 탄산 칼륨 (1.04 g, 7.5 mmol)의 혼합물을 90℃에서 가열했다.3시간 후 혼합물을 얼음에 붓고 EtOAc로 추출했다 (3 x 100ml). 모은 유기상을 건조(MgS04), 농축하고 본드 엘루트 크로마토그래피 (DCM 및 이어 25% EtOAc/DCM, 50% EtOAc/DCM, 75% EtOAc/DCM 및 마지막으로 EtOAc로 용출시킴)로 정제하여 4-메탄설포닐-2-니트로-1-N-[1-(3R/S-페닐부틸)-피페리딘-4-일]아닐린을 담황색 오일 (790 mg, 1.8 mmol)로 얻었다 : NMR : 1.2 (d. 3H), 1.6 (m. 4H). 1.9 (m. 2H). 2.1 (m. 4H), 2.7 (m, 3H), 3.2 (s. 3H), 3.7 (m, 1H), 7.2 (m, 5H), 7.9 (d, 1H), 8.2 (d, IH) 및 8.5 (m. 1H) ; MS : 432.
교반중인 메탄올 (13 ml) 중의 4-메탄설포닐-2-니트로-1-N-[1-(3R/S페닐부틸)-피페리딘-4-일]아닐린 (780 mg, 1.81 mmol) 현탁물에 진한 HCl (2.5 ml)을 첨가하고, 염화 제일주석 이수화물(1.63 g, 7.2 mmol)을 이어 첨가하고, 혼합물을 100℃까지 가열했다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 농축하고 물 (100 ml)에 현탁시키고 탄산 칼륨을 첨가하여 용액을 염기화했다. 그 용액을 DCM (3 x 150 ml)로 추출하고, 모은 추울액을 건조(MgSO4), 농축하고 본드 엘루트 크로마토그래피 (EtOAc 및 이어 4% EtOH/EtOAc 및 4% EtOH/EtOAc중의 1 % 이소프로필아민으로 용출시킴)로 정제하여 표제화합물을 담갈색 오일(400 mg, 1 mmol)로 얻었다 ; NMR : 1.2 (m, 3H), 1.4 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.9 (m, 4H), 2.1 (m, 2H), 2.8 (m, 3H), 2.95 (s, 3H), 5.0 (m, 3H), 5.75 (s, 1H), 6.5 (d, 1H), 6.95 (m. 2H) 및 7.2 (m, 5H) ; MS : 402.
실시예 22
5-메탄설포닐-1-[1-(3-S-페닐부틸)-피페리딘-4-일]-벤즈이미다졸
2-아미노-4-메탄설포닐-1-N-[1-(3-S-페닐부틸)-피페리딘-4-일]아닐린 (하기에서 설명되는 것에 따라 제조됨) (440 mg, 1.1 mmol), 트리메틸 오르토포르메이트 (3 ml) 및 파라-톨루엔설폰산 일수화물 (20 mg, 0.11 mmol)의 용액을 100 ℃에서 교반했다. 15시간 후에 혼합물을 냉각하고 물 (10 ml)을 첨가했다. 용액을 EtOAc 로 분별하고(3 x 40 ml) 유기상을 모아, 건조(MgSO4) 및 농축시켜 표제 화합물을 오렌지색 오일(430 mg, 1.05 mmol)로 얻었다; NMR : 1.2 (d, 3H), 1.7 (m, 2H), 2.1 (m, 8H), 2.8 (m, 1H), 3.0 (m, 2H), 3.2 (s, 3H), 4.45 (br s. 1H), 7.2 (m, 5H), 7.75 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.2 (s, 1H) 및 8.6 (s, 1H) ; MS : 412.
2-아미노-4-메탄설포닐-1-N-[1-(3-S-페닐부틸)-피페리딘-4-일]아닐린
DMSO (10 ml)중의 4-아미노-1-N-(3-S-페닐부틸)피페리딘 (방법 M) (581mg, 2.5 mmol), 2-플루오로-5-메탄설포닐니트로벤젠 (603 mg, 2.75 mmol) 및 탄산 칼륨 (1.04 g, 7.5 mmol) 혼합물을 90 ℃로 가열했다. 3시간 후 혼합물을 얼음에 붓고 여과했다. 노란색 고체를 물로 세척하고 건조하여 4-메탄설포닐-2-니트로-1-N-[1-(3-S-페닐부틸)-피페리딘-4-일]아닐린을 황색 왁스성 오일(1.06 g, 2.5 mmol)로 얻었다 ; NMR : 1.2 (d. 3H), 1.6 (m, 4H), 1.9 (m, 2H), 2.1 (m, 4H). 2.7 (m, 3H), 3.2 (s, 3H), 3.7 (m, 1H), 7.2 (m, 5H), 7.9 (m. 1H), 8.2 (m, 1H) 및 8.5 (s, 1H) ; MS : 432.
메탄올 (17 ml)중의 4-메탄설포닐-2-니트로-1-N-[1-(3-S-페닐부틸)- 피페리딘-4-일] 아닐린 (1.05 g, 2.44 mmol)의 교반된 용액에 진한 HCl (3 ml)을 첨가하고, 이어 염화제일주석 이수화물 (2.2 g, 9.8 mmol)을 첨가하고 그 혼합물을 100 ℃까지 가열했다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 농축하고, 물 (100 ml)에 분산시키고, 탄산 칼륨을 첨가하여 용액을 염기화했다. 그 용액을 DCM로 추출하고 (3 x 150 ml) 모은 추출액을 건조 (MgSO4), 농축하고 본드 엘루트 크로마토그래피 (EtOAc 및 이어 4% EtOH/EtOAc 및 4% EtOH/EtOAc중의 1 % 이소프로필아민로 용출시킴)로 정제하여 표제화합물을 담적색 오일(880 mg, 2.2 mmol)로 얻었다; NMR : 1.2 (d, 3H), 1.4 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.9 (m, 4H), 2.1 (m, 2H), 2.7 (m, 3H), 2.95 (s, 3H), 5.0 (m. 3H), 6.5 (m, 1H), 6.95 (m, 2H) 및 7.2 (m, 5H) ; MS : 402.
실시예 23
5-메탄설포닐-1-[1-(3,3-디페닐프로필)-피페리딘-4-일]-벤즈이미다졸
2-아미노-4-메탄설포닐-1-N-[1-(3,3-디페닐프로필)-피페리딘-4-일]아닐린 (하기에서 설명되는 것에 따라 제조됨) (50 mg, O.1mmol), 트리메틸 오르토포르메이트 (0.7 ml) 및 파라-톨루엔설폰산 일수화물 (2 mg, 0.11 mmol)의 용액을 100℃에서 교반시켰다. 2.5시간후에 혼합물을 냉각하고 물 (10 ml)을 첨가했다. 용액을 EtOAc로 분별시키고 (2 x 40 ml) 유기상을 모아, 건조 (MgSO4) 및 농축하여 표제화합물을 오일(47 mg, 0.1 mmol)로 얻었다 ; MS : 474.
2-아미노-4-메탄설포닐-1-N-[1-(3,3-디페닐프로필)-피페리딘-4-일]아닐린
DMSO (4 ml)중의 4-아미노-1-N-(3,3-디페닐프로필)피페리딘 디-트리플루오로아세테이트 (방법 I) (500mg, 0.96 mmol), 2-플루오로-5-메탄설포닐니트로벤젠 (380 mg, 1.47 mmol) 및 탄산 칼륨 (700 mg, 5.05 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 가열했다. 15시간 후 혼합물을 얼음에 붓고 EtOAc로 추출했다 (2x30ml). 유기상을모아 염수로 세척하고, 건조(MgSO4), 농축하고 본드 엘루트(등록상표) 크로마토그래피로 정제하여 4-메탄설포닐-2-니트로-1-N-[1-(3,3-디페닐프로필)-피페리딘-4-일]아닐린을 오일(200 mg, 0.4 mmol)로 얻었다 ; MS : 494.
메탄올 (4 ml)중의 4-메탄설포닐-2-니트로-1-N-[1-(3,3-디페닐프로필)-피페리딘-4-일]아닐린 (200 mg, 0.4 mmol)의 교반된 용액에 진한 HCl (1 ml)을 첨가하고, 염화제일주석 이수화물 (620 mg)을 이어 첨가하고, 혼합물을 95 ℃까지 가열했다. 3시간 후에 반응혼합물을 농축시키고 물 (100 ml)에 분산시키고, 탄산 칼륨을 첨가하여 용액을 염기화했다. 그 용액을 EtOAc (150 ml)로 추출하고 에멀젼을 분리시켰다. 그 혼합물을 셀라이트(상표)로 여과하고, 분리하고, 건조 (MgSO4)하고 본드엘루트(상표) 크로마토그래피(DCM중 1% 에서 7.5% EtOH)로 정제하여 표제화합물을 오일(50 mg, 0.11 mmol)로 얻었다; MS : 464.
실시예 24
5-시아노-1-[1-(3,3-디페닐프로필)-피페리딘-4-일]-벤즈이미다졸
2-아미노-4-시아노-1-N-[1-(3,3-디페닐프로필)-피페리딘-4-일] 아닐린 (하기에서 설명되는 것에 따라 제조됨) (60 mg, 0.15mmol), 트리메틸 오르토포르메이트 (0.7 ml) 및 파라톨루엔설폰산 일수화물 (2 mg, 0.11 mmol)의 용액을 100 ℃에서 가열했다. 2.5시간 후에 혼합물을 냉각하고 물 (10 ml)을 첨가했다. 용액을 EtOAc (2 x 40 ml)로 분별하고 유기상을 모아, 건조 (MgSO4) 및 농축시켜 표제 화합물을 오일(58 mg, 0.15 mmol)로 얻었다 ; MS : 421.
2-아미노-4-시아노-1-N-[1-(3,3-디페닐프로필)-피페리딘-4-일]아닐린
DMSO (4 ml)중의 4-아미노-1-(3,3-디페닐프로필) 피페리딘 디-트리플루오로아세테이트 (방법 I) (500mg, 0.96 mmol), 2-클로로,3-니트로벤조니트릴 (373 mg, 2.04 mmol) 및 탄산 칼륨 (700 mg, 5.05 mmol)을 90 ℃에서 가열했다. 15시간 후에 그 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출했다(2x30ml). 유기상을 모아 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4), 농축하고 및 본드 엘루트(상표) 크로마토그래피로 정제하여 4-시아노-2-니트로-1-N-[1-(3,3-디페닐프로필)-피페리딘-4-일]아닐린을 오일(300 mg, 0.68 mmol)로 얻었다 ; MS : 442.
메탄올 (4 ml) 중의 4-시아노-2-니트로-1-N-[1-(3,3-디페닐프로필)-피페리딘-4일]아닐린 (300 mg, 0.68 mmol)의 교반된 용액에 진한 HCl (1 ml)을 첨가하고, 이어 염화제일주석 이수화물 (620 mg)을 첨가하고 그 혼합물을 95℃까지 가열했다. 3시간 후에 반응혼합물을 농축하고 물 (100 ml)에 분산시키고, 탄산 칼륨을 첨가하여 용액을 염기화했다. 그 용액을 EtOAc (150 ml)로 추출하고 에멀젼을 분리시켰다. 그 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 분리, 건조 (MgSO4), 농축 및 본드 엘루트(상표) 크로마토그래피 (DCM중 1% 에서 7.5%의 EtOH을 사용함)로 정제하여 표제화합물을 오일 (60mg, 0.15 mmol)로 얻었다 ; MS : 411.
실시예 25
7-아자-1-[1-(3,3-디페닐프로필)-피페리딘-4-일]-벤즈이미다졸
2-아미노-5-아자-1-N-[1-(3,3-디페닐프로필)-피페리딘-4-일]아닐린 (하기에서 설명되는 것에 따라 제조됨) (35 mg, 0.09mmol). 트리메틸 오르토포르메이트 (0.7 ml) 및 파라-톨루엔설폰산 일수화물 (2 mg, 0.11 mmol)의 용액을 100 ℃에서 가열했다. 2.5시간 후에 그 혼합물을 냉각하고 물 (10 ml)을 첨가했다. 용액을EtOAc로 분별하고 (2 x 40 ml) 유기상을 모아서, 건조 (MgSO4) 및 농축하여 표제화합물을 오일 (21 mg 0.05 mmol)로 얻었다 ; MS : 397.
2-아미노-6-아자-1-N-[1-(3,3-디페닐프로필)-피페리딘-4-일]아닐린
DMSO (4 ml)중의 4-아미노-1-(3,3-디페닐프로필)피페리딘 디-트리플루오로아세테이트 (방법 I) (500mg, 0.96 mmol), 2-클로로-3-니트로피리딘 (323 mg, 2.04 mmol) 및 탄산 칼륨 (700 mg, 5.05 mmol)을 90℃에서 가열했다. 15시간 후에 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출했다 (2x30ml). 유기상을 모아, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4), 농축하고 본드 엘루트(상표) 크로마토그래피로 정제하여 6-아자-2-니트로-1-N-[1-(3,3-디페닐프로필)-피페리딘-4-일]아닐린을 오일 (350 mg, 0.84 mmol)로 얻었다 ; MS : 417.
메탄올 (4 ml)의 6-아자-2-니트로-1-N-[1-(3,3-디페닐프로필)-피페리딘-4-일]아닐린 (350 mg, 0.84 mmol) 교반중인 용액에 진한 HCl (1 ml)를 첨가하고, 염화제일주석 이수화물 (620 mg)를 첨가하고 혼합물을 95 ℃까지 가열했다. 3시간 후에 반응 혼합물을 농축하고 물 (100 ml)에 분산시키고 탄산 칼륨를 첨가하여 용액을 염기화했다. 용액을 EtOAc (150 ml)로 추출하고 에멀젼을 분리시켰다. 그 혼합물을 셀라이트(상표)로 여과하고, 분리, 건조 (MgSO4), 농축하고 본드 엘르트(상표) 크로마토그래피(DCM중 1% 에서 7.5% EtOH을 사용함)로 정제하여 표제화합물을 오일 (35 mg, 0.09 mmol)로 얻었다 ; MS : 387.
실시예 26
1-[2.4-디메톡시-6-히드록시페닐메틸)-피페리딘-4-일]벤즈이미다졸
NMP (100㎕)중의 2,4-디메톡시-6-히드록시벤즈알데히드 (1.8mg, 10μM) 용액에 NMP (100㎕)중의 1-(1H-4-피페리딘-4-일) 벤즈이미다졸 (방법 A) (1.Omg, 5μM) 및 디이소프로필에틸아민 (1㎕, 5.5μM)의 용액을 첨가했다. 1.5시간 후에, 아세토니트릴:NMP 1:1 (100㎕)중의 소듐 트리아세톡시보로히드리드 (2.8mg, 15 M) 용액을 첨가했다. 상온에서 16시간 후에 반응 혼합물을 농축하여 LCMS로 분석된 표제화합물을 얻었다; MS : 368.
실시예 27-28
2,4-디메톡시-6-히드록시벤즈알데히드를 대신하여 적절한 출발물질(하기에 표시함)을 이용하여 하기표에 설명된 화합물을 얻기 위해 실시예 26에 설명된 방법을 반복했다.
실시예 번호 출발 물질 최종 생성물 MS(MH+)
27 4-N,N-디메틸아미노신나말데히드 1-[{3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)프로프-2-E-에닐}-피페리딘-4-일]벤즈이미다졸 361
28 2,4-디메틸,1-N-페닐피롤-3-카르복스알데히드 1-[{2,4-디메틸,1-N-페닐피롤-3-일)메틸}-피페리딘-4-일]벤즈이미다졸 385
방법 A
1-(1H-4-피페리딘-4-일)벤즈이미다졸
EtOH (150 ml)중의 1-[1-(페닐메틸옥시카르보닐)-피페리딘-4-일]벤즈이미다졸 (방법 B) (3.44 g, 9.7 mmol) 및 카본상 10% 팔라듐 (250 mg)의 현탁물을 상온에서 수소분위기(1 atm)에서 교반했다. 70시간 후에, 그 혼합물을 셀라이트(상표)로 여과하고 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 잔류물을 10% 메탄올/DCM을 용출액으로 실리카에서 크로마토그래피하여 표제화합물을 오일(1.95g, 9.7mmol)을 얻었다 ; NMR : 1.9 (m, 4H), 2.7 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 4.4 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.6 (m, 2H) 및 8.3 (s, 1H) ; MS : 202.
방법 B
1-[1-(페닐메틸옥시카르보닐)-피페리딘-4-일]벤즈이미다졸
2-아미노-1-N-[1-(페닐메틸옥시카르보닐)-피페리딘-4-일]아닐린 (방법 C) (500 mg, 1.4 mmol), 트리메틸 오르토포르메이트 (1 ml, 9.7 mmol) 및 파라톨루엔설폰산 일수화물 (30 mg, 0.16 mmol)의 용액을 100 ℃에서 교반했다. 2시간 후에, 그 혼합물을 냉각하고 물 (10 ml)을 첨가했다. 용액을 EtOAc (3 x 20 ml)로 분별하고, 유기상을 모아, 물 (10 ml)로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하여 더 이상 정제가 필요없는 오일(410 mg, 1.2 mmol)을 얻었다 ; NMR : 2.0 (m, 4H), 3.0 (m, 2H), 4.2 (d, 2H), 4.6 (m, 1H), 5.1 (s, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.4 (m, 5H), 7.65 (d, 2H) 및 8.3 (s, 1H) ; MS : 336.
방법 C
2-아미노-1-N-[1-(페닐메틸옥시카르보닐)-피페리딘-4-일]아닐린
THF (40 ml)중의 라니 니켈(510 mg)의 교반된 현탁물에 2-니트로-1-N-[1-(페닐메틸옥시카르보닐)-피페리딘-4-일]아닐린 (방법 D) (200 mg, 0.56 mmol)을 첨가하고 그 혼합물을 수소 분위기하(1 atm)에서 교반했다. 15시간 후에 혼합물을 셀라이트(상표)로 여과하고, 농축하고, 칼럼 크로마토그래피(25% EtOAc/DCM로 용출함)로 정제하여 표제화합물을 오일 (50 mg, 0.15 mmol)로 얻었다; NMR : 1.3 (m, 2H), 1.9 (m, 2H). 3.0 (m. 2H), 3.3 (m, 2H). 3.9 (m, 1H), 4.1 (d. IH). 4.45 (br s, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.4 (m. 4H) 및 7.3 (m. 5H) ; MS : 326.
방법 D
2-니트로-1-N-[1-(페닐메틸옥시카르보닐)-피페리딘-4-일]아닐린
DMSO (25 ml)중의 2-플루오로니트로벤젠 (3.52 g, 25 mmol), 4-아미노-1-(페닐메틸옥시카르보닐) 피페리딘* (4.0 g, 17 mmol) 및 탄산 칼륨 (2.64 g, 19 mmol) 현탁물을 100 ℃까지 가열했다. 5시간 후에 혼합물을 얼음/물에 붓고, 얻어진 황색 고체를 여과로 모으고 물로 세척했다. 그 고체를 건조하여 표제화합물을 황색 고체(5.69 g, 16 mmol)로 얻었다 : NMR : 1.6 (m, 2H), 2.1 (d, 2H), 3.1 (t, 2H), 3.7 (m, 1H), 4.1 (d, 2H), 5.2 (s, 2H), 6.7 (t, 1H), 6.9 (d. IH), 7.3- 7.5 (m, 6H), 8.1 (d, 1H) 및 8.2 (dd, 1H) ; MS : 356.
* 유럽특허 EP-A-0309422 호에서 설명된 화합물
방법 E
4-아미노-1-(3R/S-페닐부틸)피페리딘
DCM(150ml)중의 4-tert-부톡시카르보닐아미노-1-(3R/S-페닐부틸)피페리딘 (방법 F) (13.1g, 39.5 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (30 ml)을 적가했다. 15시간 후, 톨루엔을 첨가하고, 반응 혼합물을 농축하여 표제 화합물의 디트리플루오로아세트산 염을 오일 (12.8 g, 27.8 mmol)로 얻었다 ; MS : 233.
방법 F
4-tert-부톡시카르보닐아미노-1-(3R/S-페닐부틸)피페리딘
메탄올 (160 ml)중의 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)피페리딘 (45g. 0.225 mol)의 교반된 용액에 3-페닐부티르알데히드 (36.5 ml, 0.25 mol)을 첨가하고, 아세트산 (15 ml)을 첨가했다. 1시간 후, 소듐 트리아세톡시보로히드리드 (71.5 g, 0.34 mol)를 30분에 걸쳐 일부씩 첨가했다 [주의 : 비등 및 발열]. 15시간 후에 물 (60 ml)을 첨가하고 전체 혼합물을 농축하여 메탄올을 제거했다. 물 (250 ml)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (3 x 500 ml)로 추출했다. 모은 유기상을 물, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)하고 표제화합물을 얻고 이를 DCM/EtOA로부터 재결정을 하여 백색 고체(54.1 g, 0.163 mol)로 얻었다; M. pt. 220-221 ℃ ; NMR : 1.2 (m, 3H), 1.4 (s, 9H), 1.7 (m, 2H), 2.0 (m, 6H), 2.8 (m, 4H), 3.3 (m. 2H), 7.0 (br s, 1H), 7.3 (m, 5H) ; MS : 333.
방법 G
1-브로모-3-(3,4-디클로로페닐)-4-(N-메틸벤젠설폰아미드)부탄
DCM (20 ml) 중의 3-(3,4-디클로로페닐)-4-(N-메틸벤젠설폰아미드)부탄-1-올(하기에서 설명되는 것에 따라 제조됨) (257 mg, 0.66 mmol)의 용액에 사브롬화탄소 (232mg, 0.7 mmol)을 첨가하고 이어 트리페닐포스핀 (183 mg, 0.7 mmol)을 첨가했다. 5시간후에 용액을 농축하고 본드 엘루트 크로마토그래피 (디클로로메탄으로 용출함)로 정제하여 표제화합물을 방치하면 고화하는 오일(290 mg, 0.64 mmol)로 얻었다; NMR : 2.07 (m, 1H). 2.38 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 3.06 (dd, 1H), 3.10 (dd, 1H), 3.17 (m. 1H), 3.40 (m, 2H), 7.07 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.55 (m, 3H) 및 7.77 (d, 2H).
3-(3,4-디클로로페닐)-4-(N-메틸벤젠설폰아미드)부탄-1-올
수소화 나트륨 (57.4 g, 오일중 60% 분산, 1.43 mol)을 3L 3구플라스크에 (기계식 교반기, 출구 니들 및 응축기를 장착함) 첨가하고 THF (900 ml)중에서 분산시켰다. THF (400 ml)중의 3,4-디클로로페닐아세토니트릴(957 g, 1.38 mol)용액을 얼음 냉각된 플라스크에 1시간에 걸쳐 캐뉼라로 첨가했다. 그 혼합물을 상온에서 심한 가스 생성이 있는 1.5시간동안 교반했다. 반응 혼합물을 얼음냉각하고 2- (2-브로모에틸)옥시테트라히드로피란(288.5 g, 1.38 mol)을 30분에 걸쳐 질소압력하에서 테플론 캐뉼라로 첨가했다. 40시간 후에, 반응 혼합물을 염화 암모늄 (10 ml)으로 퀀칭시키고, 농축(THF제거를 위해)하고 물을 첨가했다. 혼합물을 DCM로 추출하고 유기 추출물을 건조(Na2SO4)하고 농축하고 감압(174 C, 100 mtorr)하에서 증류하여 오일을 얻었다. 이 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산에서 헥산:DCM 1 : 1로)로 정제하여 2-(3-시아노-3-[3,4-디클로로페닐]프로필)옥시테트라히드로판을오일 (210 g, 0.67 mol)로 얻었다
라니 니켈(38 g)을 스테인레스 스틸병내에 놓고 EtOH (100 ml)을 첨가하고, EtOH (1100 ml)및 진한 수산화 암모늄(600 ml)중의 2-(3-시아노-3-(3,4-디클로로페닐)프로필)옥시테트라히드로피란 (138 g, 0.44 mol)를 첨가하고, 그 병을 수소가스 (53 psi) 분위기에서 흔들고, 압력이 35psi미만으로 떨어질 때 플라스크를 재가압했다. 24시간후에 압력이 평형에 이르면 그 반응 혼합물을 셀라이트(상표)로 여과시키고 농축했다. 물을 첨가하고, 그 혼합물을 DCM으로 추출하고 건조(Na2SO4)하고 농축하여 2-(3-(3,4-디클로로페닐)-4-아미노부틸)옥시테트라히드로피란을 오일(75 g, 0.24 mol)로 얻었다.
DCM (50 ml)중의 2-(3-[3,4-디클로로페닐]-4-아미노부틸)옥시테트라히드로피란 (2 g, 6.3 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민 (1.3 ml, 9.4 mmol)을 첨가하고 벤젠설포닐 클로리드(0.82 ml, 6.4 mmol)을 첨가했다. 15시간후에 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 염산(0.3M, 50 ml), 수산화나트륨(1M. 20 ml), 물 (20 ml)로 세척하고, 건조(Na2SO4), 농축하고 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(1 : 1 헥산, 에테르로 용출함)로 정제하여 2-(3-[3,4-디클로로페닐]-4-(N-벤젠설폰아미드)부틸)옥시테트라히드로피란을 오일 (3.02g, 6.3 mmol)로 얻었다 ; MS : 462.
수소화 나트륨 (0.5 g, 오일중 60% 분산, 12.5 mmol)을 페트롤륨 에테르로 세척하고 DMF (5 ml)를 첨가했다. DMF (15 ml)중의 2-(3-[3,4-디클로로페닐]-4-(N-벤젠설폰아미드)부틸)옥시테트라히드로피란(2.6 g, 5.7 mmol)용액을 캐뉼라로 첨가하고 그 혼합물을 요오드화 메틸 (0.7 ml, 11.2 mmol)을 한번에 첨가했을 때 버블링이 멈출때까지 교반하도록 놔뒀다. 2시간 후에 반응을 물의 적가로 퀀칭시켰다. 염산(1M, 13 ml) 및 물 (350 ml)을 첨가하고, 혼합물을 DCM (3 x 50 ml)로 추출했다. 모은 유기상을 물로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 농축하여 2-(3-[3,4-디클로로페닐]-4-(N-메틸벤젠설폰아미드)부틸)옥시테트라히드로피란을 오일 (2.6 g, 5.5 mmol)로 얻었다.
THF (100 ml)및 염산 (1M, 50 ml)중의 2-(3-[3,4-디클로로페닐]-4-[N-메틸벤젠설폰아미드]부틸)옥시테트라히드로피란(3g, 6mmol) 용액. 60시간 후 용액을 농축하여 THF를 제거하고, 수산화 나트륨(1 M 용액, 45 ml)을 첨가하고, 이어 포화 탄산수소나트륨을 첨가하고, 그 혼합물을 에테르(3 x 50 ml)로 추출했다. 모은 유기상을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4), 농축하고 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용출액으로 에테르: 헥산 4 : 1 을 사용함)로 정제하여 3-(3, 4-디클로로페닐)-4-(N-메틸벤젠설폰아미드)부탄-1-올을 오일(1.83 g, 4.7 mmol)로 얻었다 ; MS : 387.
방법 H
화합물이 RANTES의 결합을 저해하는 능력은 시험관내 방사리간드 결합방법에 의해 평가했다. 멤브레인은 재조합 인간 CCR5 수용체를 발현하는 중국 햄스터 난소세포로부터 제조했다. 이 멤브레인을 96웰 플레이트에서 0.1nM 요오드화 RANTES, 섬광 근접구 및 다양한 농도의 본 발명의 화합물과 함께 인큐베이션했다. 수용체에 결합된 요오드화 RANTES의 양은 섬광계수법에 의해 결정했다. 경쟁 곡선이 화합물에 대해 얻어졌고, 결합된 요오드화 RANTES의 50%가 교체된 화합물 농도가 계산되었다(IC50). 실시예 1-28의 모든 화합물은 50μM 미만의 IC50을 가졌다.
방법 I
4-아미노-1-(3,3-디페닐프로필)피페리딘
DCM (100 ml)중의 4-tert-부톡시카르보닐아미노-1-N-(3,3-디페닐프로필)피페리딘 (방법 J) (1Og, 25 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (20 ml)을 적가했다. 3시간후에, 톨루엔을 첨가하고 반응혼합물을 농축하여 표제 화합물의 디-트리플루오로아세트산 염을 오일 (9.7 g, 19 mmol)로 얻었다 ; MS : 295.
방법 J
4-tert-부톡시카르보닐아미노-1-N-(3,3-디페닐프로필)피페리딘
아세토니트릴 (200ml)중의 4-(Boc-아미노) 피페리딘 (10g, 50mmol)용액에 브롬화 3,3-디페닐프로필(15.1g, 55mmol), 요오드화 테트라-부틸암모늄 (2g, 5mmol) 및 탄산 칼륨 (15g, 100mmol)을 첨가하고 그 혼합물을 환류시켰다. 5시간 후에 반응 혼합물을 냉각하고 물에 부었다. 용액을 EtOAc로 분별하고 유기층을 건조 (MgS04)하고, 농축하고 칼럼 크로마토그래피(1% 트리에틸아민을 포함한 톨루엔 : EtOAc, 1 : 1)로 정제하여 표제화합물을 오일 (15.9g, 40mmol)로 얻었다 ; MS : 395.
방법 K
4-tert-부톡시카르보닐아미노-1-(3-S-페닐-1-부타노익 아미드)피페리딘
DMF (30 mL) 중의 4-Boc-아미노 피페리딘 (2.46g, 12.3 mmol)용액에 HATU (4.67g, 12.3 mmol), 3-S-페닐-1-부탄산 (2g, 12.2 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (2.12 mL)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출했다. MgSO4로 건조하고 증발시켜 표제화합물을 백색 고체(4.03 g, 11.6mmol)로 얻었다 ; NMR : 1.20 (6H, m), 1.38 (9H, s), 1.65 (2H, m), 2.60 (2H, m), 3.00 (1H, m), 3.15 (1H, q), 3.40 (1H, m), 3.80 (1H, d, broad), 4.20 (1H, m), 6.80 (1H, m), 7.18 (1 H. m), 7.24 (4H, m) MS : 347, 291 (-BOC).
방법 L
4-아미노-1-(3-S-페닐-1-부타노익 아미드)피페리딘 염산염
메탄올 (20mL) 중의 염화아세틸(5mL)용액에 4-Boc-아미노-1-(3-S-페닐-1-부타노익 아미드)피페리딘 (방법 K) (1g, 3mmol)을 첨가하고 1시간동안 교반했다. 용매를 증발시켜 표제화합물을 백색 고체(850mg, 3mmol)로 얻었다; NMR : 1.20 (3H, d), 1.35 (2H. m), 1.41 (1H, m), 1.89 (2H, m), 3.0 (5H, m), 3.90 (1 H, d), 4.30 (1H. d), 7.10 (1H, m), 7.20 (4H. m) : MS : 247.
방법 M
4-아미노-1-(3-S-페닐부틸)피페리딘
THF (20mL)중 4-아미노-1-(3-S-페닐-1-부타노익 아미드)피페리딘 (방법 L) (850mg, 3 mmol)의 용액에 THF (1.0M 용액 10 mL)중의 LiAlH4의 용액을 첨가하고, 그 혼합물을 5시간동안 환류시켰다. 냉각시킨 후에 수산화나트륨 사용액으로 퀀칭시키고, 혼합물을 여과하고, 물 및 에틸 아세테이트로 분별시켰다. 모은 유기상을 건조(MgSO4)하고 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체(610 mg, 2.6mmol)로 얻었다 ; NMR : 1.20 (4H, m), 1.60 (4H, m), 1.89 (2H, m), 2.10 (2H, m), 2.43 (1H, m), 2.70 (4H, m), 7.10 (3H, m), 7.20 (2H, m) ; MS : 233.
방법 N
2-아미노-1-[1-(3R/S-페닐부틸)-피페리딘-4-일]아닐린
에탄올 (10 ml)중 2-니트로-1-N-[1-(3R S-페닐부틸)-피페리딘-4-일]아닐린 (방법 O) (765 mg, 2.16 mmol)의 교반된 용액에 카본상 10% Pd를 첨가하고, 그 혼합물을 수소 분위기(1 atm)하에서 교반했다. 5시간 후에 반응 혼합물을 셀라이트(상표)로 여과하고, 농축하고 본드 엘루트(상표) 크로마토그래피(DCM 및 DCM중 2.5%에서 10% EtOH 사용함)로 정제하여 불순물을 포함하고 있는 오일을 얻었다. 그 오일을 처음에는 메탄올로 그 후에는 메탄올중의 2% 암모니아수로 용출시키며 아민 유지 SCX칼럼으로 정제하여 표제화합물을 오일(580mg, 1.8 mmol)로 얻었다; NMR : 1.2 (d, 3H), 1.4 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 2.0 (m, 6H), 2.8 (m, 3H), 4.05 (m, 1H), 4.4 (m, 2H), 6.4 (m, 4H) 및 7.20 (m, 5H) : MS : 324.
방법 O
2-니트로-1-[1-(3R/S-페닐부틸)-피페리딘-4-일]아닐린
DMSO (10 ml)중의 4-아미노-1-(3R/S-페닐부틸)피페리딘 디-트리플루오로아세테이트 (방법 E) (1g, 2.17 mmol), 2-플루오로니트로벤젠 (0.37ml, 3.5 mmol) 및탄산 칼륨 (1.2g, 8.7 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 가열했다. 2시간 후에 혼합물을 물에 붓고 EtOAc (3x200ml)로 추출했다. 유기상을 모아 염수로 세척하고, 건조 하고(MgSO4) 농축하여 표제화합물을 오일 (765mg, 2.17 mmol)로 얻었다 ; NMR : 1.2 (d, 3H), 1.5 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 2.2 (m, 4H), 2.7 (m, 4H). 3.6 (m, 1H), 6.75 (t, 1H), 7.20 (m, 6H) 및 7.4 (m, 2H) ; MS : 354.
방법 P
2-아세트아미도-1-N-[1-(3R/S-페닐부틸)-피페리딘-4-일]아닐린
DCM (3ml)중의 2-아미노-1-N-[1-(3R/S-페닐부틸)-피페리딘-4-일]아닐린 (방법 N) (80mg, 0.25mmol), 아세트산 (0.016ml, 0.28mmol) 및 EEDQ (68mg, 0.28mmol) 의 혼합물을 교반했다. 15시간 후에 혼합물을 농축하고 칼럼 크로마토그래피(DCM에 이어 2.5% EtOH/DCM, 5% EtOH/DCM 및 마지막으로 2% 이소프로필아민을 포함한 5% EtOH/DCM)로 정제하여 표제화합물을 오일 (60mg, 0.16mmol)로 얻었다 ; NMR : 1.15 (d, 3H), 1.4 (m. 2H). 1.7 (q, 2H), 2.0 (m, 9H), 2.7 (m, 3H). 4.55 (d, 1H), 6.5 (t. 1H), 6.65 (d, IH), 6.95 (t. 1H), 720 (m, 6H) 및 9.05 (s, 1H) ; MS : 366.
방법 Q
화합물의 MIP-1α의 결합을 저해하는 능력은 시험관내 방사리간드 결합방법에 의해 평가했다. 멤브레인은 재조합 인간 CCR5 수용체를 발현하는 중국 햄스터 난소세포로부터 제조했다. 이 멤브레인을 6 웰 플레이트내에서 0.1nM 요오드화MIP-1α, 섬광 근접구 및 9 다양한 농도의 본 발명의 화합물를 가지고 인큐베이션했다. 수용체에 결합된 요오드화 MIP-1α의 양은 섬광계수법에 의해 결정했다. 경쟁 곡선이 화합물에 대해 얻어졌고, 결합된 요오드화 RANTES의 50%가 교체된 화합물 농도가 계산되었다(IC50). 실시예 1,2,4,5,16,19,22,23 및 24의 모든 화합물은 50μM 미만의 IC50을 가졌다.

Claims (15)

  1. 화학식(I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
    <화학식 I>
    (여기서, A 는 각각 4, 5 또는 6개의 탄소 및 치환체 R1을 가진 1개의 질소를 포함하는 5, 6 또는 7 원환이고, A는 포화되어 있거나 또는 하나의 엔도시클릭 이중결합을 포함하고;
    X-Y 는 N=C(R5) 또는 N=N 이고;
    J 는 N 또는 CR2a이고; K 는 N 또는 CR2b이고; L 은 N 또는 CR2c이고; M 은 N 또는 CR2d이고; 단, J, K, L 및 M중 2개 이하는 N이고;
    R2a, R2b, R2c및 R2d는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, SH, S(O)pR6, NR7R8, SO2NR9R10, CONR11R12, NR13SO2R14, NR15COR16, COR17, CO2R18, NR19CONR20R21, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알케닐옥시, C2-6알키닐. C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C1-6알콕시(C1-6)알킬 또는 헤테로시클릴, 또는 페닐, 페닐(C1-4)알킬, 페녹시, 페닐(C1-4)알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-4)알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴(C1-4)알콕시이고, 여기서 상기의 페닐 및 헤테로아릴 잔기는 임의적으로 할로, 히드록시, 시아노, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시로 치환되고;
    R1은 C1-10알킬, C3-7시클로알킬, C3-8알케닐 또는 C3-8알키닐이고, 이들 각각은 하나 이상의 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, C1-6알콕시 (자체가 임의적으로 헤테로시클릴 또는 CONR62R63으로 치환됨), C3-7시클로알킬, NR22R23, C(O)R24, NR25SO2R26, NR27C(O)R28, SO2NR29R30, CONR31R32, NR33CONR34R35, S(O)mR64, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 9H-플루오레닐 (할로, 히드록시, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐, 페닐 또는 페닐(C1-4)알킬로 임의적으로 치환됨), 9H-크산테닐(할로, 히드록시, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐, 페닐 또는 페닐(C1-4)알킬로 임의적으로 치환됨) 또는 디벤조(a,d)시클로헵타트리에닐 (할로, 히드록시, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐, 페닐 또는 페닐 (C1-4)알킬)로 임의적으로 치환됨)으로 임의적으로 치환되고;
    R3, R3a, R4및 R4a는 독립적으로 수소, C1-6알킬 (히드록시 또는 알콕시로 임의적으로 치환됨), CO2R36또는 CONR37R38(여기서, R36, R37및 R38는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬임)이고;
    R5는 수소, C1-6알킬 (시아노, 히드록시, C1-4알콕시, C3-7시클로알킬, COR58, SO2NR58R59, C(O)NR75R76, NR74COR65, NR73SO2R66, NHC(O)NR67R72, NR68R69, SO2R77, C(O)R78, 헤테로시클릴, 페닐 또는 헤테로아릴로 임의적으로 치환됨), C3-6알케닐, C3-6알키닐, C3-7시클로알킬, 페닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, OR79, SR79, CONR39R40, COR39, NR39R40(여기서, R39및 R40은 독립적으로 수소, C1-6알킬 (C3-7시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴로 임의적으로 치환됨), C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-7시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴이고; R79는 C1-6알킬(C3-7시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴로 임의적으로 치환됨), C3-6알케닐, C3-6알키닐, C3-7시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴임), NR70SO2R71또는 NR70C(O)R71(여기서, R70, R73및 R74는 독립적으로 수소, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐 또는 C3-6시클로알킬이고; R71은 C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 아릴또는 헤테로아릴임)이고;
    R64는 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R13, R15, R19, R25, R27, R33은 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 페닐이고 ;
    R6, R14및 R26은 독립적으로 알킬 (할로, 히드록시, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시 또는 페닐로 임의적으로 치환됨), 페닐 또는 헤테로아릴이고;
    R7, R8, R9, R10, R11, R12, R16, R17, R18, R20, R21, R22, R23, R24, R28, R29, R30, R31, R32, R34, R35, R58, R59, R67, R68, R69, R72, R75및 R76은 독립적으로 수소 또는 알킬 (할로, 히드록시, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, 헤테로시클릴, CONR60R61또는 페닐(그 자체가 할로, 히드록시, 시아노, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시에 의해 임의적으로 치환됨)에 의해 임의적으로 치환됨), 페닐 또는 헤테로아릴이고;
    다르게 명시되지 않았다면, 상기 아릴, 페닐 및 헤테로아릴 잔기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, S(O)qR41, NR42R43, SO2NR44R45, CONR46R47, NR48SO2R49, NR51COR52, COR53, CO2R54, NR55CONR56R57, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C1-6알콕시(C1-6)알킬, 페닐, 페닐(C1-4)알킬, 페녹시, 페닐티오, 페닐(C1-4)알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-4)알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴(C1-4)알콕시 (여기서, 바로 위의 페닐 및 헤테로아릴 잔기는 할로, 히드록시, 시아노, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시에 의해 임의적으로 치환됨)에 의해 임의적으로 치환되고;
    R48, R51및 R55는 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 페닐이고;
    R41, R49및 R66은 독립적으로 알킬(할로, 히드록시, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시 또는 페닐(그 자체가 할로, 히드록시, 시아노, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시에 의해 임의적으로 치환됨)에 의해 임의적으로 치환됨), 페닐 또는 헤테로아릴이고 ;
    R42, R43, R44, R45, R46, R47, R52, R53, R54, R56, R57, R60, R61, R62, R63및 R65는 독립적으로 수소 또는 알킬 (할로, 히드록시, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시 또는 페닐(그 자체가 할로, 히드록시, 시아노, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시에 의해 임의적으로 치환됨)에 의해 임의적으로 치환됨), 페닐 또는 헤테로아릴이고;
    치환체 쌍인 R7및 R8, R9및 R10, R11및 R12, R20및 R21, R22및 R23, R29및 R30, R31및 R32, R34및 R35, R37및 R38, R39및 R40, R42및 R43, R44및 R45, R46및 R47, R56및 R57, R58및 R59, R75및 R76, R67및 R72, 및 R68및 R69는 독립적으로 결합하여 고리를 형성할 수 있고, 그러한 고리는 또한 산소, 황, 또는 질소원자를 포함할 수 있고;
    R77및 R78은 독립적으로 N-연결 헤테로시클릴이고;
    고리 -N(H)- 잔기를 갖는 상기 헤테로시클릭기에 있어서, -N(H)- 잔기는 C1-4알킬(그 자체가 히드록시에 의해 임의적으로 치환될 수 있음), C(O)(C1-4알킬), C(O)NH(C1-4알킬), C(O)N(C1-4알킬)2또는 S02(C1-4알킬)에 의해 임의적으로 치환될 수 있고;
    m, p 및 q 는 독립적으로 0, 1 또는 2 이고;
    고리 질소 및(또는) 황 원자는 임의적으로 산화되어 N-옥시드 및(또는) S-옥시드를 형성함)
  2. 제 1항에 있어서, A가 피페리디닐인 화합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, X-Y가 N=C(R5)이고, R5는 제 1항에서 정의된 것과 같은 화합물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, R3, R3a, R4및 R4a가 모두 수소인 화합물.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, J는 CR2a이고; K는 CR2b이고; L은 CR2c이고; M은 CR2d이고; R2a, R2b, R2c및 R2d가 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, S(O)2(C1-4알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4알킬) 또는 S(O)2N(C1-4알킬)2인 화합물.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 수소 또는 C1-4알킬인 화합물.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 CR80R81CR82R83R84이고; R84는 OR85, NR86R87또는 CR88R89R90이고; R80, R81, R82, R83및 R88은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬 (예를 들면 메틸)이고; R85, R87및 R89는 페닐 또는 헤테로아릴이고; R86은 수소, C1-4알킬, 페닐, 헤테로아릴, C(O)페닐 또는 C(O)헤테로아릴이고; R90는 C1-4알킬, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 페녹시, 헤테로아릴옥시, NHC(O)(C1-6알킬), NHC(O)페닐, NHC(O)헤테로아릴, C3-7시클로알킬, CH2C(O)(C1-6알킬), NHC(O)NH(C1-6알킬), NHC(O)O(C1-6알킬)이고; 상기 페닐 및 헤테로아릴기 및 페닐 및 헤테로아릴잔기는 할로겐 (특히, 염소 또는 불소) 또는 CF3에 의해 임의적으로 치환된 화합물.
  8. 화학식(Ib') 또는 화학식(Ic')의 화합물.
    <화학식(Ib')>
    <화학식(Ic')>
    (여기서, R1은 제 1항 또는 제 7항에 정의된 바와 같고; R5는 제 1항 또는 6항에 정의된 바와 같고; R2a'및 R2b'의 의미는 제 1항 또는 제 5항에서 R2a및 R2b에 대해 상기 언급된 목록으로부터 독립적으로 선택됨)
  9. 화학식(Ih)의 화합물.
    <화학식(Ih)>
    (여기서, R1은 CR80R81CR82R83R84이고; R84는 OR85, NR86R87또는 CR88R89R90이고; R80, R81, R82, R83및 R88는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이고; R85, R87및 R89는 페닐 또는 헤테로아릴이고; R86은 수소, C1-4알킬, 페닐, 헤테로아릴, C(O)페닐 또는 C(O)헤테로아릴이고; R90은 C1-4알킬, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 페녹시, 헤테로아릴옥시, NHC(O)(C1-6알킬), NHC(O)페닐, NHC(O)헤테로아릴, C3-7시클로알킬, CH2C(O)(C1-6알킬), NHC(O)NH(C1-6알킬) 또는 NHC(O)O(C1-6알킬)이고; R2a, R2b, R2C및 R2d는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, S(O)2(C1-4알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4알킬) 또는 S(O)2N(C1-4알킬)2이고; R5는 수소 또는 C1-4알킬이고; 상기의 페닐 및 헤테로아릴기 및 페닐 및 헤테로아릴잔기는 할로겐 또는 CF3에 의해 임의적으로 치환됨).
  10. i. 트리아졸 고리를 생성하기 위해서 0-5℃에서 NaNO2및 묽은 염산의 존재하에서의, 또는 이미다졸 고리를 생성하기 위해서 환류 톨루엔중에서 R5CO2H의 존재하에서의 화학식(IIa)의 화합물의 고리화;
    ii. 염기 존재하에서 화학식(VIIa)의 화합물과 화학식 R1LG의 화합물(여기서, LG는 이탈기임)과의 반응; 또는
    iii. 염기 존재하에서 화학식(V)의 화합물과 화학식(VI)의 화합물(여기서, LG는 이탈기임)과의 반응
    <화학식(V)>
    <화학식(VI)>
    을 포함하는 화학식(I)(여기서 A는 피페리딘임)의 화합물의 제조 방법.
  11. 화학식 (I), (Ib) 또는 (Ih)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 제약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약조성물.
  12. 약물 용도의 화학식 (I), (Ib), 또는 (Ih)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  13. 화학식 (I), (Ib) 또는 (Ih)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 CCR5 수용체 조절에 사용하기 위한 약물 제조 용도.
  14. 화학식 (I), (Ib) 또는 (Ih)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 온혈동물의 천식, 이식거부, 류마티스 관절염, 죽상경화증, 건선, 전신성홍반성루프스, 궤양성 대장염, 다발성경화증, 사구체 신염, 만성폐쇄성 폐질환, 대뇌말라리아, 인간면역결핍 바이러스 감염 및 후천성 면역결핍증 치료용 약물 제조 용도.
  15. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) 및 (Ij)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 포유류의 CCR5 매개 질환상태 치료방법.
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