KR101020333B1 - Ｍｃｈ 수용체 길항제로서의 인단 유도체 - Google Patents

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스티븐 그레고리 미슈케
이민 퀴안
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제퍼슨 라이트 틸레이
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Abstract

본 발명은 A, R1, R2, R4, Ra 및 Rb가 발명의 상세한 설명에 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 이들 화합물 및 이들을 함유하는 약학 조성물은 비만, 과식증, 불안, 우울증 및 관련 장애 및 질환을 치료하는데 유용하다.
멜라닌-농축 호르몬 수용체 길항제, 인단 유도체, 비만, 과식증, 불안, 우울증.

Description

ＭＣＨ 수용체 길항제로서의 인단 유도체{INDANE DERIVATIVES AS MCH RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 멜라닌-농축 호르몬 수용체 길항제 및 이들의 유도체에 관한 것이다. 길항제 및 이들의 유도체는 비만, 과식증, 불안, 우울증 및 관련 장애 및 질환의 치료에 유용하다.
멜라닌-농축 호르몬(MCH)은 연어의 뇌하수체로부터 최초로 단리된 환상 펩타이드이다[가와우치(Kawauchi), Nature 305, 321-333]. MCH의 서열은 모든 경골 어류에서 동일한 것으로 밝혀졌으며, 이는 경골 어류에서 멜라닌 과립화를 유발하여 색상 변화를 조절한다. 최근의 보고서에서는 또한 MCH가 경골 어류에서 음식 섭취에도 일익을 담당한다고 제시한다. MCH는 또한 ACTH의 방출을 억제하여 α-MCH의 길항제로서 작용한다. MCH는 이어 포유동물에서 환상 노나펩타이드로서 확인되었다. 제 1 MCH 수용체(후에 MCHR1으로 명명됨)는 G-단백질 연결 수용체(GPCR)이고, "역 약리학" 방법을 이용하여 확인되었다. 즉, 고아 GPCR의 천연 리간드인 SLC-1이 포유동물에서 MCH였음이 입증되었다. 이 확인 후, 제 2 MCH 수용체(MCHR-2)가 확인되었다. 포유동물의 섭식 거동에서의 MCH의 역할은 수년간 연구의 주제였다[큐(Qu) 등 (1996) Nature, 380:243-247; 로씨(Rossi) 등 (1997) Endocrinology 138:351-355; 시마다(Shimada) 등 (1998) Nature 396:670-674]. MCH는 중추신경계(CNS)의 외측 시상하부 및 불확핵(zona incerta)에서 우세하게 발현된다. MCH의 중추 투여는 음식 섭취를 자극하고 에너지 밸런스를 조절하는 것으로 알려져 있다. MCH는 절식 동안 외측 시상하부에서 상향 조절된다[로씨 등 (1997) Endocrinology 138:351-355]. 넛아웃(knockout) 실험은 MCH 펩타이드가 없는 마우스가 깡마르고 소식을 하며 높아진 대사 속도를 유지함을 밝혔다. MCH mRNA 수준은 정상 마우스 및 비만 마우스 둘 다에서 높다. MCH를 과발현하는 유전자이식 마우스는 비만이고 인슐린 내성이다. MCH 수용체를 코딩하는 유전자를 갖지 않는 유전공학적으로 변형된 동물은 적당히 과식하지만 비만해지는 것에 대해 저항성을 나타내고 높아진 대사 속도를 갖는다[시마다(Shimada) 등 (1998) Nature 396:670-674]. MCH는 MCH 수용체(MCHR1 또는 MCHR2)에 결합함으로써 섭식 거동에 대한 그의 효과를 발휘하여 세포내 칼슘을 운용하는 동시에 환상 AMP 수준을 감소시키는 것으로 생각된다. 이러한 발견들의 일관성으로 인해, MCH 길항작용이 인간에서 안전하게 체중 감소를 야기할 수 있을 것임이 제기된다. 이를 추가적으로 뒷받침하는 것으로, 다수의 연구들이 MCH 수용체 길항제의 단기 투여 후 설치류의 음식 섭취가 통계학적으로 유의하게 감소되고/되거나 소분자 MCH 수용체 길항제의 장기 투여 후 체중이 통계학적으로 유의하게 감소됨을 기재하고 있다[보로우스키(Borowsky) 등 (2002) Nature Medicine 8(8):825-830; 사우어즈(Souers) 등 (2005) Bioorg. Med. Chem. Lett. 15:2752-2757; 바스더반(Vasudevan) 등 (2005) Bioorg. Med. Chem. Lett. 15:4174-4179; 카임(Kym) 등 (2005) J. Med. Chem. 5888-91; 맥브라이어(McBriar) 등 (2005) J. Med. Chem. 48:2274; 다케카와(Takekawa) 등 (2002) Eur. J. Pharmacol. 438(3):129-135; 코왈스키(Kowalski) 등 Eur. J. Pharmacol. (2004) 497:41-47]. 기재된 소분자 MCH 수용체 길항제는 1) MCH 수용체에 대해 비선택적이거나 또는 2) 선택성 데이터가 개시되어 있지 않기 때문에, 음식 섭취를 감쇄시킴에 있어서의 MCH의 정확한 역할은 이들 연구에서 명확하지 않다.
그럼에도 불구하고, 소분자를 사용한 MCHR1 길항작용은 현재 비만 치료의 전도 양양한 전략으로 인식되고 있다. 하기 문헌은 소분자 MCH 수용체 길항제에 관한 것이다: 카토(Kato) 등의 WO 2001/21577 호; 첸(Chen) 등의 WO 2002/089729 호; 콜린스(Collins) 등의 WO 2003/105850 호; 사우어즈 등의 US 2005/0137243 호; 흄(Hulme) 등의 WO 2005/019167 호; 템페스트(Tempest) 등의 WO 2005/019240 호; 바비안(Barvian) 등의 WO 2004/092181 호; 바비안 등의 WO 2005/042541 호; 맥키트릭(McKittrick) 등의 WO 2002/051809 호; 사시쿠마(Sasikumar) 등의 WO 2005/034947 호; 데비타(Devita) 등의 WO 2003/045313 호; 길릭(Gillig) 등의 WO 2005/040257 호; 및 슈윙크(Schwink) 등의 WO 2004/072025 호.
MCH는 과식증 및 비만 외의 거동 및 질환 상태를 조절하는 것으로 밝혀져 있다. MCHR1 길항제는 인간에서의 우울증 및 불안의 모델이 되는 설치류에서의 거동을 억제하는 것으로 밝혀졌다[허뷰(Hervieu) (2003) Expert Opinion on Therapeutic Targets 7(4), 495-511 및 그의 인용문헌; 조지스쿠(Georgescu) 등 (2005) Journal of Neuroscience 25(11), 2933-2940; 차키(Chaki) 등 (2005) Journal of Pharm . and Exptl . Therapeutics 313, 831-839]. 이들 설치류 모델은 강제 수영 시험, 발성 및 사회적 상호작용의 다양한 모델을 포함한다. 최근의 연구는 또한 인지에 있어서의 MCHR1의 역할도 뒷받침한다[아다만티디스(Adamantidis) 등 (2005) European Journal of Neuroscience 21, 2837-2844].
음식 섭취 및 체중 조절에 있어서의 MCH 수용체의 역할을 다루기 위하여 선택적인 MCH 수용체 길항제가 여전히 필요하다. 체중 감량을 위한 다수의 기존 약제와는 달리, 선택적인 MCH 수용체 길항제는 인간의 음식 섭취 및 체중을 안전하게 감소시키는 수단을 제공한다. 이러한 선택적인 MCH 수용체 길항제는 예를 들어 비만, 과식증, 불안, 우울증 및 관련 장애의 치료에 유용하다.
본 발명의 한 실시양태에서는, 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure 112008030470837-pct00001
상기 식에서,
R1은 할로겐, 하이드록실, -SCH3, -SO2CH3, 페닐, (C3-C6)-사이클로알킬, 산소, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알코일, (C1-C6)-알킬, 할로겐-(C1-C6)-알킬, 및 하이드록실로 치환된 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 치환되지 않은 벤즈이미다졸 또는 아자벤즈이미다졸이고;
R2는 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, 하이드록실, 할로겐-(C1-C6)-알킬, 하이드록실로 치환된 (C1-C6)-알킬, -OCH2C(CH3)2OH, -SCH3, -OSO2CH3, (C1-C6)-알콕시, -CH2OH 및 -CH2OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A는 C-R3 또는 N이고;
R3 및 R4중 하나는 수소 또는 할로겐이고, 다른 하나는 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, -CN, -NH2, -NHCH3, -NHCO-R5, -OCH3 및 아자인단으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 (C1-C6)-알킬, 할로겐-(C1-C6)-알킬, 하이드록실로 치환된 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C3-C6)-사이클로알킬, S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 고리 원자를 갖는, 고리 탄소에 의해 연결된 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리인 헤테로환, 및 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 고리 원자를 갖는, 고리 탄소에 의해 연결된 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리로 치환된 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra 및 Rb는 수소이거나, 또는 Ra 및 Rb는 Ra 및 Rb가 연결된 탄소 원자 사이에 이중 결합을 형성하기 위하여 -C-C- 결합으로 대체된다.
본 발명의 다른 실시양태에서는, 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가적인 실시양태에서는, 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 비만 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하는, 비만 치료가 필요한 환자에서 비만을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서는, 치료 활성 성분으로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물이 제공된다.
추가의 실시양태에서는, 비만, 과식증, 불안, 우울증 및 관련 장애 및 질환을 치료하는 약제를 제조하기 위한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 용도가 제공된다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가적인 실시양태에서는, 하기 화학식 IB의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure 112008030470837-pct00002
상기 식에서,
R1은 할로겐, 하이드록실, -SCH3, 페닐, (C3-C6)-사이클로알킬, 산소, (C1-C6)-알콕시, 분지되거나 분지되지 않은 (C1-C6)-알킬, 및 하이드록실로 치환된 분지되거나 분지되지 않은 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 치환되지 않은 벤즈이미다졸 또는 아자벤즈이미다졸이고;
R2는 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)-알킬, 하이드록실, -OCH2C(CH3)2OH, -SCH3, -OSO2CH3, (C1-C6)-알콕시, -CH2OH 또는 -CH2OCH3이고;
R3은 H 또는 할로겐이고;
R4는 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, -CN, -NH2, -NHCH3, -NHCO-R5, -OCH3 또는 아자인단이고;
R5는 치환되거나 치환되지 않고 분지되거나 분지되지 않은 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C3-C6)-사이클로알킬, S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 고리 원자를 갖는, 고리 탄소에 의해 연결된 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리인 치환되지 않은 포화, 불포화 또는 부분 포화된 헤테로환이다.
본원에 사용되는 용어는 특정 실시양태를 기재하기 위한 것이고 제한하고자 하는 것이 아님을 알아야 한다. 또한, 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법, 장치 및 물질을 본 발명의 실행 또는 시험에 사용할 수 있지만, 여기에서는 바람직한 방법, 장치 및 물질을 기재한다.
본원에 사용되는 용어 "알킬"은 예컨대 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 분지되거나 분지되지 않고 포화되거나 불포화된(예컨대, 알켄일 또는 알킨일) 하이드로카빌 라디칼을 의미한다. 알킬기는 바람직하게는 (C1-C10)-알킬, 더욱 바람직하게는 (C1-C6)-알킬, 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필(n-프로필 또는 아이소프로필), 뷰틸(n-뷰틸, 아이소뷰틸 또는 3급-뷰틸) 또는 펜틸(n-펜틸 및 아이소펜틸 포함), 더욱 바람직하게는 메틸이다. 따라서, 본원에 사용되는 용어 "알킬"은 알킬(분지되거나 분지되지 않음), 알켄일(분지되거나 분지되지 않음) 및 알킨일(분지되거나 분지되지 않음)을 포함하는 것으로 이해된다.
본원에 사용되는 용어 "아릴"은 예를 들어 페닐 또는 나프틸 같은, 치환되거나 치환되지 않은 탄소환상 방향족 기; 또는 피리딜, 피롤릴, 퓨란일, 티엔일, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 트라이아진일, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 퀴나졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈아이속사졸릴 및 벤즈아이소티아졸릴 같은, 하나 이상, 바람직하게는 하나의 헤테로원자를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족 기를 의미한다.
알킬기 및 아릴기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 치환되는 경우, 일반적으로는 예컨대 1 내지 3개, 바람직하게는 1개의 치환기가 존재한다. 치환기는 예를 들어 알킬, 아릴, 아릴알킬(예를 들어, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤질) 같은 탄소-함유 기; 할로겐알킬(예컨대, 트라이플루오로메틸) 같은 할로겐 원자 및 할로겐-함유 기; 알콜(예를 들어, 하이드록실, 하이드록시알킬, 아릴(하이드록실)알킬), 에터(예컨대, 알콕시, 아릴옥시, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬), 알데하이드(예를 들어, 카복스알데하이드), 케톤(예컨대, 알킬카본일, 알킬카본일알킬, 아릴카본일, 아릴알킬카본일, 아릴카본일알킬), 산(예컨대, 카복시, 카복시알킬), 에스터 같은 산 유도체(예를 들어, 알콕시카본일, 알콕시카본일알킬, 알킬카본일옥시, 알킬카본일옥시알킬), 아마이드(예를 들어, 아미노카본일, 모노- 또는 다이-알킬아미노카본일, 아미노카본일알킬, 모노- 또는 다이-알킬아미노카본일알킬, 아릴아미노카본일), 카밤에이트(예를 들어, 알콕시카본일아미노, 아릴옥시카본일아미노, 아미노카본일옥시, 모노- 또는 다이-알킬아미노카본일옥시, 아릴아미노카본일옥시) 및 우레아(예컨대, 모노- 또는 다이-알킬아미노카본일아미노 또는 아릴아미노카본일아미노) 같은 산소-함유 기; 아민(예를 들어, 아미노, 모노- 또는 다이-알킬아미노, 아미노알킬, 모노- 또는 다이-알킬아미노알킬), 아지드, 나이트릴(예컨대, 사이아노, 사이아노알킬), 나이트로 같은 질소-함유 기; 티올, 티오에터, 설폭사이드 및 설폰(예를 들어, 알킬티오, 알킬설핀일, 알킬설폰일, 알킬티오알킬, 알킬설핀일알킬, 알킬설폰일알킬, 아릴티오, 아릴설핀일, 아릴설폰일, 아릴티오알킬, 아릴설핀일알킬, 아릴설폰일알킬) 같은 황-함유 기; 및 하 나 이상, 바람직하게는 하나의 헤테로원자를 함유하는 헤테로환상 기(예를 들어, 티엔일, 퓨란일, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 아지리딘일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피롤린일, 이미다졸리딘일, 이미다졸린일, 피라졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 피란일, 피론일, 피리딜, 피라진일, 피리다진일, 피페리딜, 헥사하이드로아제핀일, 피페라진일, 모폴린일, 티아나프틸, 벤조퓨란일, 아이소벤조퓨란일, 인돌릴, 옥시인돌릴, 아이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌린일, 7-아자인돌릴, 벤조피란일, 쿠마린일, 아이소쿠마린일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 나프트리딘일, 신놀린일, 퀴나졸린일, 피리도피리딜, 벤즈옥사진일, 퀸옥살린일, 크로멘일, 크로만일, 아이소크로만일, 프탈라진일 및 카볼린일)를 포함할 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "알콕시"는 알킬이 본원에서 앞서 정의된 의미를 갖는기 -O-알킬을 의미한다. 바람직한 것은 (C1-C6)-알콕시기이다. 저급 알콕시기의 예는 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 뷰톡시, 아이소뷰톡시 및 헥실옥시이고, 메톡시가 특히 바람직하다.
용어 "알코일"은 알킬이 본원에서 앞서 정의된 의미를 갖는 기 -CO-알킬을 의미한다. 바람직한 알코일기는 아세틸기(-CO-CH3)이다.
본원에 사용되는 용어 "할로겐"은 예컨대 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드 라디칼, 바람직하게는 플루오르, 염소 또는 브롬 라디칼, 더욱 바람직하게는 플루오르 또는 염소 라디칼을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "사이클로알킬" 또는 "(C3-C6)-사이클로알킬"은 3 내지 6개, 바람직하게는 3 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 1가 탄소환상 라디칼을 의미한다. 이 용어는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실 같은 라디칼에 의해 추가로 예시되며, 사이클로프로필이 특히 바람직하다.
용어 "할로겐알킬" 또는 "할로겐-(C1-C6)-알킬"은 할로겐 라디칼, 바람직하게는 플루오르 또는 염소, 가장 바람직하게는 플루오르로 일치환 또는 다치환되는 본원에서 앞서 정의된 알킬기를 일컫는다. 저급 할로겐알킬기의 예는 예를 들어 -CF3, -CHF2, -CH2Cl, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2-CF3 및 본원에서 구체적으로 예시되는 기이다.
용어 "5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리"는 황, 질소 및 산호로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 원자를 포함하는 방향족 5- 또는 6-원 고리를 지칭한다. 이러한 헤테로방향족 고리의 예는 퓨릴, 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 티엔일, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 옥사트라이아졸릴, 테트라졸릴, 펜타졸릴 및 피롤릴이다. 특히 바람직한 것은 티엔일이다.
Ra 및 Rb가 연결되는 탄소 원자 사이에 이중 결합을 형성하기 위하여 Ra 및 Rb가 -C-C- 결합으로 대체된 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IC를 갖는 화합물이다:
Figure 112008030470837-pct00003
상기 식에서,
A, R1, R2 및 R3은 본원에서 앞서 정의된 바와 같다.
약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 등과 같은 "약학적으로 허용가능한"은 약리학적으로 허용될 수 있고 특정 화합물이 투여되는 개체에 실질적으로 비독성임을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 화학식 I의 화합물의 생물학적 효율 및 특성을 보유하는 통상적인 산-부가 염 또는 염기-부가 염을 일컬으며, 적합한 비독성 유기 또는 무기 산 또는 유기 또는 무기 염기로부터 제조된다. 샘플 산-부가 염은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 설팜산, 인산 및 질산 같은 무기 산으로부터 유도되는 염, 및 p-톨루엔설폰산, 살리실산, 메테인설폰산, 옥살산, 석신산, 시트르산, 말산, 락트산, 퓨마르산 등과 같은 유기 산으로부터 유도되는 염을 포함한다. 샘플 염기-부가 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨 및 4급 암모늄 하이드록사이드(예컨대, 테트라메틸암모늄 하이드록사이드)로부터 유도되는 염을 포함한다. 약학 화합물(즉, 약물)의 염으로의 화학적 개질은 물리적 또는 화학적 안정성과 관련된 특성, 예를 들어 화합물의 흡습성, 유동성 또는 가용성을 개선시키고자 이용되는 널리 공지되어 있는 기법이다. 예를 들어, 앤셀(H. Ansel) 등의 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (제6판, 1995), 페이 지 196 및 1456 내지 1457] 참조.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 할로겐, 하이드록실, -SCH3, -SO2CH3, 페닐, (C3-C6)-사이클로알킬, 산소, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알코일, (C1-C6)-알킬, 할로겐-(C1-C6)-알킬, 및 하이드록실로 치환된 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 치환되지 않은 벤즈이미다졸인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IA를 갖는 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112008030470837-pct00004
상기 식에서,
A, R2, R4, Ra 및 Rb는 청구범위 제 1 항에 정의되는 바와 같고;
R6은 수소, 할로겐, 하이드록실, -SCH3, -SO2CH3, 페닐, (C3-C6)-사이클로알킬, 산소, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알코일, (C1-C6)-알킬, 할로겐-(C1-C6)-알킬, 및 하이드록실로 치환된 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 할로겐, 하이드록실, -SCH3, -SO2CH3, 페닐, (C3-C6)-사이클로알킬, 산소, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알코일, (C1-C6)-알킬, 할로겐-(C1-C6)-알킬, 및 하이드록실로 치환된 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
B는 C-R8 또는 N이고;
R8은 수소, 할로겐 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, R6은 수소, 할로겐, 페닐, (C3-C6)-사이클로알킬, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알코일, (C1-C6)-알킬, 할로겐-(C1-C6)-알킬, 및 하이드록실로 치환된 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, R7은 할로겐, -SO2CH3 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 실시양태에서는, B가 C-R8이고, R8이 수소, 할로겐 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이 제공된다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2가 할로겐, (C1-C6)-알킬, 하이드록실, 할로겐-(C1-C6)-알킬, 하이드록실로 치환된 (C1-C6)-알킬, -OCH2C(CH3)2OH, -SCH3, -OSO2CH3, (C1-C6)-알콕시, -CH2OH 및 -CH2OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
더욱 바람직하게는, R2는 수소이다.
다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 C-R3이고; R3 및 R4중 하나가 수소 또는 할로겐이고, 다른 하나가 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, -CN, -NH2, -NHCH3, -NHCO-R5, -OCH3 및 아자인단으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5가 (C1-C6)-알킬, 할로겐-(C1-C6)-알킬, 하이드록실로 치환된 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C3-C6)-사이클로알킬, S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 고리 원자를 갖는, 고리 탄소에 의해 연결된 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리인 헤테로환, 및 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 고리 원자를 갖는, 고리 탄소에 의해 연결된 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리로 치환된 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가적인 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R3이 수소이고; R4가 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, -CH, -NH2, -NHCH3, -NHCO-R5, -OCH3 및 아자인단으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5가 (C1-C6)-알킬, 할로겐-(C1-C6)-알킬, 하이드록실로 치환된 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C3-C6)-사이클로알킬, S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 고리 원자를 갖는, 고리 탄소에 의해 연결된 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리인 헤테로환, 및 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 고리 원자를 갖는, 고리 탄소에 의해 연결된 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리로 치환된 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
더욱 바람직하게는, R4는 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, -CN, -NH2 및 -OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 바람직한 실시양태에서는, R4가 -NHCO-R5이고, R5가 (C1-C6)-알킬, 할로겐-(C1-C6)-알킬, 하이드록실로 치환된 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C3-C6)-사이클로알킬, S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 고리 원자를 갖는, 고리 탄소에 의해 연결된 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리인 헤테로환, 및 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 고리 원자를 갖는, 고리 탄소에 의해 연결된 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리로 치환된 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이 제공된다.
A가 N인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
뿐만 아니라, Ra 및 Rb가 수소인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 화학식 I의 화합물의 예는 하기 화합물이다:
5-아제판-1-일-6-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-피페리딘-1-일-피라진-2-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이 드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-피페리딘-1-일-피라진-2-카복실산 ((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드 및 6-(4-클로로-페닐)-5-피페리딘-1-일-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-피롤리딘-1-일-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-아제판-1-일-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-[메틸-(3-메틸-뷰틸)-아미노]-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(헥실-메틸-아미노)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(사이클로프로필메틸-아미노)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-아제티딘-1-일-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(3-메톡시-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(3-에톡시-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(사이클로프로필-메틸-아미노)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(사이클로프로필메틸-메틸-아미노)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-페닐-5-피페리딘-1-일-피라진-2-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-[메틸-(3-메틸-뷰틸)-아미노]-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-(사이클로프로필메틸-메틸-아미노)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-(사이클로프로필-메틸-아미노)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-(사이클로프로필-메틸-아미노)-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
5-(사이클로프로필메틸-메틸-아미노)-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2- 카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
5-[메틸-(3-메틸-뷰틸)-아미노]-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
5-(사이클로프로필-메틸-아미노)-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-(사이클로프로필메틸-메틸-아미노)-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2- 카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(2-메톡시-에톡시)-피라진-2-카복실산 ((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(2-메톡시-에톡시)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-사이클로펜틸메톡시-피라진-2-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-사이클로펜틸메톡시-피라진-2-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(2-메톡시-에톡시)-피라진-2-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
6-(2,4-다이클로로-페닐)-5-(2-메톡시-에톡시)-피라진-2-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(2,4-다이클로로-페닐)-5-(2-메톡시-에톡시)-피라진-2-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(3-메톡시-프로폭시)-피라진-2-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(3-메틸-뷰톡시)-피라진-2-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(3-메틸-뷰톡시)-피라진-2-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(3-메틸-뷰톡시)-피라진-2-카복실산 피페리딘-1-일아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(2-메톡시-에톡시)-피라진-2-카복실산 (1-하이드록시메틸-사이클로프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(2-메톡시-에톡시)-피라진-2-카복실산 피페리딘-1-일아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(2-메톡시-에톡시)-피라진-2-카복실산 (1-하이드록시-사이클로프로필메틸)-아마이드,
5-사이클로프로필메톡시-6-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-플루오로-페닐)-5-(테트라하이드로-퓨란-2-일메톡시)-피라진-2-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-[(R)-1-(테트라하이드로-퓨란-2-일)메톡시]-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(2-메톡시-에톡시)-피라진-2-카복실산 (2,2-다이사이클로프로 필-2-하이드록시-에틸)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-메톡시-피라진-2-카복실산 (2,2-다이사이클로프로필-2-하이드록시-에틸)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(2-메톡시-에톡시)-피라진-2-카복실산 (1-하이드록시메틸-사이클로프로필메틸)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-[(S)-1-(테트라하이드로-퓨란-2-일)메톡시]-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(2-하이드록시-에톡시)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-뷰톡시-6-(4-클로로-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-사이클로프로필메톡시-6-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-사이클로프로필메톡시-6-(4-플루오로-페닐)-피라진-2-카복실산 ((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-플루오로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피라진-2-카복실산 ((R)-2- 사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-플루오로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피라진-2-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
6-(4-플루오로-페닐)-5-(2-메톡시-에톡시)-피라진-2-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
5-(2-메톡시-에톡시)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-사이클로펜틸메톡시-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-(3-메톡시-프로폭시)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-[(R)-1-(테트라하이드로-퓨란-2-일)메톡시]-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-(3-메틸-뷰톡시)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-뷰톡시-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카복실산 (2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-[(S)-1-(테트라하이드로-퓨란-2-일)메톡시]-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라진-2-카복실 산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-(2-메톡시-에톡시)-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카복실산
((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
5-사이클로프로필메톡시-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카복실산
((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
5-(2-메톡시-에톡시)-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-사이클로프로필메톡시-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-플루오로-페닐)-5-(피리딘-2-일메톡시)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-플루오로-페닐)-5-(피리미딘-2-일메톡시)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-플루오로-페닐)-5-(피리다진-3-일메톡시)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-플루오로-페닐)-5-(피리미딘-4-일메톡시)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-플루오로-페닐)-5-(피라진-2-일메톡시)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(피리미딘-2-일메톡시)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프 로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
5-(피리미딘-2-일메톡시)-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카복실산 ((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드,
6-(4-플루오로-페닐)-5-(피리딘-2-일메톡시)-피라진-2-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
6-(4-플루오로-페닐)-5-(피리미딘-2-일메톡시)-피라진-2-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
5-(피리딘-2-일메톡시)-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
5-(피리미딘-2-일메톡시)-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
5-(피리미딘-4-일메톡시)-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
5-(피라진-2-일메톡시)-6-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라진-2-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(피리미딘-2-일메톡시)-피라진-2-카복실산 ((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-아마이드, 및
이들의 약학적으로 허용가능한 염.
하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다:
1-[(3R,4R)-1-((S)-5-브로모-인단-2-일메틸)-3-메톡시-피페리딘-4-일]-2,5-다이메틸-1H-벤조이미다졸,
사이클로프로페인카복실산 {(R)-2-[(3R,4R)-3-하이드록시-4-(2-아이소프로필-5-메틸-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-아마이드,
N-{(S)-2-[(3R,4R)-4-(2,5-다이메틸-벤조이미다졸-1-일)-3-하이드록시-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-프로피온아마이드,
2-{1-[(3R,4R)-1-((S)-5-브로모-인단-2-일메틸)-3-메톡시-피페리딘-4-일]-5-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-프로판-2-올,
N-{(S)-2-[(3R,4R)-4-(2,5-다이메틸-벤조이미다졸-1-일)-3-메톡시-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-아이소뷰티르아마이드; 다이하이드로클로라이드,
(S)-2-[(3R,4R)-4-(2,5-다이메틸-벤조이미다졸-1-일)-3-메톡시-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-카보나이트릴,
1-[(3R,4R)-1-((R)-5-브로모-인단-2-일메틸)-3-메톡시-피페리딘-4-일]-2,5-다이메틸-1H-벤조이미다졸; 다이하이드로클로라이드,
1-[(3R,4R)-1-((R)-5-브로모-인단-2-일메틸)-3-메톡시-피페리딘-4-일]-2-아이소프로필-5-메틸-1H-벤조이미다졸,
1-[(3S,4S)-1-((R)-5-브로모-인단-2-일메틸)-3-메톡시-피페리딘-4-일]-2-아이소프로필-5-메틸-1H-벤조이미다졸,
1-[(3S,4S)-1-((S)-5-브로모-인단-2-일메틸)-3-메톡시-피페리딘-4-일]-2,5-다이메틸-1H-벤조이미다졸; 다이하이드로클로라이드,
2-{1-[(3R,4R)-1-((S)-5-플루오로-인단-2-일메틸)-3-메톡시-피페리딘-4-일]-5-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-프로판-2-올,
2-{1-[(3R,4R)-1-((R)-5-플루오로-인단-2-일메틸)-3-메톡시-피페리딘-4-일]-5-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-프로판-2-올,
2-{1-[(3R,4R)-1-((S)-5-클로로-인단-2-일메틸)-3-메톡시-피페리딘-4-일]-5-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-프로판-2-올,
2-{1-[(3R,4R)-1-((R)-5-클로로-인단-2-일메틸)-3-메톡시-피페리딘-4-일]-5-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-프로판-2-올,
2-{1-[(3R,4R)-1-((R)-5-브로모-인단-2-일메틸)-3-메톡시-피페리딘-4-일]-5-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-프로판-2-올,
2-{1-[(3S,4S)-1-((R)-5-브로모-인단-2-일메틸)-3-메톡시-피페리딘-4-일]-5-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-프로판-2-올,
(S)-2-{(3R,4R)-4-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-5-메틸-벤조이미다졸-1-일]-3-메톡시-피페리딘-1-일메틸}-인단-5-카보나이트릴,
(3R,4R)-1-((S)-5-브로모-인단-2-일메틸)-4-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-5-메틸-벤조이미다졸-1-일]-피페리딘-3-올,
2-{1-[(3R,4R)-1-((S)-5-브로모-인단-2-일메틸)-3-메톡시-피페리딘-4-일]-6-플루오로-5-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-프로판-2-올,
(3R,4R)-1-((S)-5-브로모-인단-2-일메틸)-4-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-5-메틸-벤조이미다졸-1-일]-피페리딘-3-올, 및
이들의 약학적으로 허용가능한 염.
또한, 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물도 바람직하다:
(S)-2-{(3R,4R)-4-[6-플루오로-2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-5-메틸-벤조이미다졸-1-일]-3-메톡시-피페리딘-1-일메틸}-인단-5-카보나이트릴,
N-((R)-2-{(3R,4R)-4-[6-플루오로-2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-5-메틸-벤조이미다졸-1-일]-3-메톡시-피페리딘-1-일메틸}-인단-5-일)-프로피온아마이드,
(S)-2-{(3S,4S)-4-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-5-메틸-벤조이미다졸-1-일]-3-메톡시-피페리딘-1-일메틸}-인단-5-카보나이트릴,
(3R,4R)-1-((S)-5-브로모-인단-2-일메틸)-4-(2,5-다이메틸-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-3-올,
(S)-2-[(3R,4R)-3-메톡시-4-(5-메틸-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-카보나이트릴,
2-[1-((3R,4R)-1-인단-2-일메틸-3-메톡시-피페리딘-4-일)-5-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일]-프로판-2-올,
2-{1-[(3R,4R)-1-((S)-5-브로모-인단-2-일메틸)-3-메톡시-피페리딘-4-일]-5-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-프로판-2-올,
2-{1-[(3R,4R)-1-(5-플루오로-인단-2-일메틸)-3-메톡시-피페리딘-4-일]-5-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-프로판-2-올,
N-((R)-2-{4-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-5-메틸-벤조이미다졸-1-일]-피페리딘- 1-일메틸}-인단-5-일)-프로피온아마이드,
(S)-2-[(3R,4R)-4-(2,5-다이메틸-벤조이미다졸-1-일)-3-메톡시-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-카보나이트릴, 및
이들의 약학적으로 허용가능한 염.
상기 기재된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 멜라닌-농축 호르몬 수용체 길항제이고, 따라서 비만, 과식증, 불안, 우울증 및 관련 장애 및 질환의 치료에 유용하다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 비만 치료에 유용하다.
그러므로, 본 발명은 치료 효과량의 상기 정의된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 비만, 과식증, 불안, 우울증 및 관련 장애 및 질환을 치료하기 위한, 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 방법을 실행함에 있어서는, 효과량의 본 발명의 화합물중 임의의 하나 또는 본 발명의 임의의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터의 조합을 단독으로 또는 조합하여 당해 분야에 공지되어 있는 임의의 통상적이고 허용가능한 방법을 통해 투여한다. 따라서, 화합물 또는 조성물을 경구(예를 들어, 구강), 설하, 비경구(예를 들어, 근육내, 정맥내 또는 피하), 직장(예컨대, 좌약 또는 세척액), 경피(예를 들어, 피부 전기 천공) 또는 흡입(예컨대, 에어로졸에 의해) 투여할 수 있고, 정제 및 현탁액을 비롯한 고체, 액체 또는 기상 투여형으로 투여할 수 있다. 연속 요법에서 단일 단위 투여형으로 또는 단일 투여 요법으로 자유롭게 투여할 수 있다. 치료용 조성물은 또한 파모산 같은 친유성 염과 함께 오일 유화액 또는 분산액의 형태, 또는 피하 또는 근육내 투여를 위한 생분해성 지속-방출 조성물의 형태일 수도 있다.
본 발명의 조성물을 제조하는데 유용한 약학 담체는 고체, 액체 또는 기체일 수 있고; 따라서 조성물은 정제, 환제, 캡슐, 좌약, 분말, 장용성 코팅되거나 달리 보호된 제제(예를 들어, 이온-교환 수지에 결합 또는 지질-단백질 소포 내에 포장), 지속 방출 제제, 용액, 현탁액, 엘릭시르, 에어로졸 등의 형태를 취할 수 있다. 담체는 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 담체, 예를 들어 땅콩유, 대두유, 광유, 참깨유 등을 비롯한 다양한 오일로부터 선택될 수 있다. 물, 염수, 덱스트로즈 수용액 및 글라이콜은 특히 주사가능한 용액(혈액과 등장성인 경우)에 바람직한 액체 담체이다. 예를 들어, 정맥내 투여용 제제는 물에 고체 활성 성분을 용해시켜 수용액을 생성시키고 이 용액을 멸균 상태로 만듦으로써 제조되는 활성 성분의 멸균 수용액을 포함한다. 적합한 약학 부형제는 전분, 셀룰로즈, 활석, 글루코즈, 락토즈, 활석, 젤라틴, 맥아, 쌀, 소맥분, 백악, 실리카, 스테아르산마그네슘, 스테아르산나트륨, 글라이세롤 모노스테아레이트, 염화나트륨, 건조된 탈지유, 글라이세롤, 프로필렌 글라이콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 보존제, 안정화제, 습윤 또는 유화제, 삼투압을 조정하기 위한 염, 완충액 등과 같은 통상적인 약학 첨가제를 조성물에 가할 수 있다. 적합한 약학 담체 및 이들의 제제는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 마틴(E. W. Martin)]에 기재되어 있다. 이러한 조성물은 어떤 경우에라도 수용자에게 적절하게 투여하기 위한 적절한 투여형을 제조하기에 적합한 담체와 함께 효과량의 활성 화합물을 함유한다.
약학 제제는 또한 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충액, 코팅제 또는 산화방지제도 함유할 수 있다. 이들은 또한 화학식 I의 활성 성분 외의 추가적인 활성 성분을 포함하는 치료 면에서 가치있는 다른 성분도 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 치료 효과량 또는 투여량은 넓은 한도 내에서 변할 수 있으며, 당해 분야에 공지되어 있는 방식으로 결정될 수 있다. 이러한 투여량은 투여되는 특정 화합물, 투여 경로, 치료되는 질병 및 치료되는 환자를 비롯한 각각의 특수한 경우의 개별적인 요구조건에 따라 조정된다. 화학식 I의 화합물의 치료 효과량은 억제되는 질환, 환자의 연령과 개별적인 상태 및 투여 방식에 따라 넓은 한도 내에서 변할 수 있으며, 물론 각각의 특별한 경우의 개별적인 요구조건에 맞춰진다. 바람직하게는, 치료 효과량은 하루에 약 0.01 내지 약 50mg/kg, 더욱 바람직하게는 하루에 약 0.3 내지 약 10mg/kg일 수 있다.
1일 투여량은 단일 투여로서 또는 분할된 투여로서 투여될 수 있거나, 또는 비경구 투여의 경우 연속 주입으로 주어질 수도 있다.
또한, 본 발명은 치료 활성 성분, 구체적으로는 비만, 과식증, 불안, 우울증 및 관련 장애 및 질환의 치료를 위한 치료 활성 성분으로서 사용하기 위한 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 비만, 과식증, 불안, 우울증 및 관련 장애 및 질환을 치료하기 위한, 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 비만, 과식증, 불안, 우울증 및 관련 장애 및 질환을 치료하는 약제를 제조하기 위한, 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 발명은 비만 치료용 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 (a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 카복실산과 커플링시키고, 생성되는 아마이드를 보레인 또는 수소화알루미늄리튬으로 환원시키고, 필요한 경우 생성되는 화학식 I의 화합물을 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키거나, 또는 (b) 염기성 조건하에서 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 IV의 할로겐메틸인단과 커플링시키고, 필요한 경우 생성되는 화학식 I의 화합물을 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키거나, 또는 (c) 환원제의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 V의 알데하이드로 알킬화시키고, 필요한 경우 생성되는 화학식 I의 화합물을 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킴을 포함하는, 상기 정의된 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112008030470837-pct00005
Figure 112008030470837-pct00006
Figure 112008030470837-pct00007
Figure 112008030470837-pct00008
상기 식에서,
A, B, R2, R4, R6, R7, Ra 및 Rb는 본원에서 앞서 정의된 바와 같고;
X는 브롬 또는 요오드이다.
그러므로, 시판중인 출발 물질로부터 시작하여 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 일반적인 합성 기법 및 절차를 이용하여, 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 이러한 화합물을 제조하는데 적합한 바람직한 반응식이 아래 개략적으로 기재된다. 추가의 예는 아래 상세히 기재되는 구체적인 실시예에 기재된다.
커플링 방법 A
Figure 112008030470837-pct00009
잘 확립되어 있는 커플링 방법을 통해 4-벤즈이미다조일피페린을 인데일 카복실산에 커플링시키고, 생성되는 아마이드를 보레인 또는 수소화알루미늄리튬을 사용하여 환원시켜, N-치환된 피페리딘을 수득할 수 있다.
커플링 방법 B
Figure 112008030470837-pct00010
다르게는, 반응식 2에 도시된 바와 같이 탄산칼륨 같은 염기의 존재하에 요오도메틸- 또는 브로모메틸인단을 사용하여 N-알킬화된 벤즈이미다조일피페리딘을 생성시킬 수 있다.
커플링 방법 C
Figure 112008030470837-pct00011
다르게는, 반응식 3에 도시된 바와 같이 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 같은 선택적인 환원제를 사용하여 벤즈이미다졸릴 피페리딘을 인단-2-카복스알데하이드로 환원에 의해 알킬화시킬 수 있다.
반응식 4에 기재되는 세 가지 방법, 즉 1) 다이아민과 카복실산의 축합, 2) 카복스알데하이드와 축합시켜 벤즈이미다졸린을 생성시킨 후 옥손(Oxone; 등록상표) 같은 산화제로 동일 반응계 내에서 산화시켜 상응하는 벤즈이미다졸을 수득함, 또는 3) 오르토폼에이트와의 축합중 하나에 의해 상응하는 4-페닐렌다이아민일피페리딘으로부터 벤즈이미다졸을 제조할 수 있다.
Figure 112008030470837-pct00012
인단 카복실산, 인단 카복스알데하이드 및 2-요오도메틸인단은 구입할 수 있거나, 또는 화학 문헌에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
바람직한 중간체
4-(2-아미노-4-메틸-페닐아미노)-Boc 피페리딘의 제조
Figure 112008030470837-pct00013
헤닝(Henning) 등의 문헌[J. Med . Chem . 1987, 30, 814-819]에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 4-아미노 Boc 피페리딘 및 4-플루오로-3-나이트로톨루엔으로부 터 4-(2-아미노-4-메틸-페닐아미노)-Boc 피페리딘을 합성하였다. 하기는 그 예이다:
4-(4-메틸-2-나이트로-페닐아미노)-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
1-뷰탄올(1.5L)중 4-아미노-1-Boc-피페리딘(78g; 390밀리몰), 4-플루오로-3-나이트로톨루엔(50g; 354밀리몰) 및 iPr2NEt(91.5g; 708밀리몰)의 혼합물을 하룻밤동안 가열하여 환류시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 조질 잔류물을 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2 내지 CH2Cl2중 1% CH3OH)에 의해 정제시켜, 4-(4-메틸-2-나이트로-페닐아미노)-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 오렌지색 분말(76.3g, 64%)로서 수득하였다.
LRMS (M+1) - 계산치: 336.2; 실측치: 336.2.
4-(2-아미노-4-메틸-페닐아미노)-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
에탄올(150mL)중 4-(4-메틸-2-나이트로-페닐아미노)-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(9.5g, 28.4밀리몰)의 용액에 10% Pd/C(125mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 H2(50psi)하에 실온에서 1시간동안 진탕하였다. 이어, 셀라이트(Celite; 등록상표) 패드를 통해 여과함으로써 촉매를 제거하고 에탄올로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시켜, 4-(2-아미노-4-메틸-페닐아미노)-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(7.83g)를 90% 수율로 제공하였다.
LRMS (M+1) - 계산치: 306.2; 실측치: 306.2.
Figure 112008030470837-pct00014
(R)-4-(2-아미노-4-메틸-페닐아미노)-3-(R)-하이드록시-Boc 피페리딘 및 (S)-4-(2-아미노-4-메틸-페닐아미노)-3-(S)-하이드록시-Boc 피페리딘의 라세미 혼합물의 제조
Figure 112008030470837-pct00015
라세미-4-(2-아미노-4-메틸-페닐아미노)-3-(R)-하이드록시-Boc 피페리딘
CH2Cl2(2000mL)중 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(66g; 795밀리몰)을 다이-3급-뷰틸 다이카본에이트(170g; 780밀리몰)로 처리하였다. 기체 발생이 관찰되었다. 60분 후, 모든 휘발성 성분을 진공에서 제거하여 N-Boc 테트라하이드로피리딘을 경질 오일로서 수득하였다. 0℃에서 N-브로모석신이미드(214g; 1200밀리몰)를 20분간에 걸쳐 물(600mL) 및 CH3CN(2400mL)중 N-Boc-다이하이드로피리딘의 용액에 적가하였다. 실온에서 4시간 후, 모든 휘발성 성분을 감압하에 제거하고, 반응 혼합물을 물(400mL)로 희석시키고 다이에틸 에터로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후 감압하에 휘발성 성분을 제거하여 오일성 고체를 수득하였으며, 이를 CH3OH에 용해시키고 KOH 수용액(1.0M; 500mL, 500밀리몰)으로 처리하였다. 1시간동안 교반한 다음, 모든 휘발성 성분을 감압하에 제거하고, 생성된 고체를 물(1000mL)에 현탁시키고 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 감압하에 휘발성 성분을 제거하여, 조질 에폭사이드를 오일(157.5g; 정량적임)로서 수득하였다.
조질 에폭사이드(이론치: 795밀리몰)를 에탄올(270mL) 및 물(2100mL)에 용해시키고 NaN3(73.2g; 1.12몰)으로 처리하였다. 생성된 현탁액을 20시간동안 교반한 후, 이를 다이에틸 에터로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 물로 2회, 염수로 1회 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과한 다음 감압하에 휘발성 성분을 제거하여, 4-아지도-3-하이드록시-Boc 피페리딘과 3-아지도-4-하이드록시-Boc 피페리딘의 4:1 혼합물(174.6g; 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘으로부터 93%)을 수득하였다.
1-뷰탄올중 라세미 트랜스-4-아지도-3-하이드록시-Boc 피페리딘과 3-아지도-4-하이드록시-Boc 피페리딘의 4:1 혼합물(58g; 252밀리몰), 4-플루오로-3-나이트로톨루엔(60g, 387밀리몰) 및 Na2CO3(85g, 800밀리몰)을 24시간동안 가열하여 환류시켰다. 이어, 반응 혼합물을 냉각시키고 모든 휘발성 성분을 감압하에 제거하였다. 생성된 오렌지색 슬러리를 헥세인으로 3회 세척하고 진공에서 건조시켰다. 생성된 고체를 H2O에 현탁시키고 아세트산으로 pH를 7로 조정하였다. 현탁액을 1시간동안 교반하고, 생성물인 라세미 1-Boc-트랜스-3-메톡시-4-(4-메틸-2-나이트로-페닐아미노)-피페리딘을 여과에 의해 오렌지색 고체로서 수거하고 진공에서 건조시켰다(55.6g, 63%).
에탄올(280mL)중 라세미 1-Boc-트랜스-3-하이드록시-4-(4-메틸-2-나이트로-페닐아미노)-피페리딘(15.0g, 42.6밀리몰) 및 10% 탄소상 Pd(1.5g, 10중량%)의 혼합물을 H2 기체 1기압하에 17시간동안 교반하였다. 이어, 셀라이트를 통해 여과함으로써 고체 촉매를 제거하고 모든 휘발성 성분을 갑압하에 제거하여 생성물인 라세미 1-Boc-트랜스-4-(2-아미노-4-메틸-페닐아미노)-3-하이드록시-피페리딘을 중질 오일(14.1g, 정량적임)로서 수득하였다.
LRMS (M+1) - 계산치: 322.2; 실측치: 322.2.
키랄 분할
라세미 1-Boc-트랜스-4-(2-아미노-4-메틸-페닐아미노)-3-하이드록시-피페리딘을 키랄 크로마토그래피[피디알 키랄 인코포레이티드(PDR Chiral Inc.), 미국 플로리다주 레이크 파크]를 통해 RR 및 SS 거울상 이성질체로 분할하였다.
Figure 112008030470837-pct00016
2-아이소프로필-1-(3-메톡시-피페리딘-4-일)-5-메틸-1H-벤조이미다졸
Figure 112008030470837-pct00017
아이소뷰티르산(15mL)중 4-(2-아미노-4-메틸-페닐아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터(750mg, 2.44밀리몰)의 용액을 180℃가 되도록 1시간동안 극초단파로 조사하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 CH2Cl2(150mL) 및 포화 NaHCO3 용액(200mL)으로 희석시켰다. 수성 층을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 후 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(15/1 CH2Cl2/CH3OH)에 의해 정제시켜, 4-(2-아이소프로필-5-메틸-벤조이미다졸-1-일)-3-메톡시-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터(465mg, 56%)를 왁스성 고체로서 수득하였다.
LRMS (M+1) - 계산치: 359.5; 실측치: 359.5.
Figure 112008030470837-pct00018
1/1 1N KOH/EtOH 용액(10mL)중 4-(2-아이소프로필-5-메틸-벤조이미다졸-1-일)-3-메톡시-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터(465mg, 1.37밀리몰)의 용액을 하룻밤동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔류물을 플래시 크로마토그래피(15/1 CH2Cl2/CH3OH)에 의해 정제시켜, 2-아이소프로필-1-(3-메톡시-피페리딘-4-일)-5-메틸-1H-벤조이미다졸(69mg, 18%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LRMS (M+1) - 계산치: 287.4; 실측치: 287.4.
2-에틸-1-(3-메톡시-피페리딘-4-일)-5-메틸-1H-벤조이미다졸
Figure 112008030470837-pct00019
아세트산(5mL)중 4-(2-아미노-4-메틸-페닐아미노)-3-메톡시-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터(800mg, 2.60밀리몰)의 용액에 1,1,1-트라이에톡시 에테인(550mg, 3.12밀리몰)을 첨가하였다. 60℃에서 30분간 가열한 후, 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔류물을 플래시 크로마토그래피(15/1 CH2Cl2/CH3OH)에 의해 정제시켜, 4- (2-에틸-5-메틸-벤조이미다졸-1-일)-3-메톡시-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터(940mg, 89%)를 백색 고체로서 수득하였다.
LRMS (M+1) - 계산치: 345.4; 실측치: 345.4.
Figure 112008030470837-pct00020
1/1 1N KOH/EtOH(20mL) 용액중 4-(2-에틸-5-메틸-벤조이미다졸-1-일)-3-메톡시-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터(940mg, 3.08밀리몰)의 용액을 80℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔류물을 플래시 크로마토그래피(15/1 CH2Cl2/CH3OH)에 의해 정제시켜, 2-에틸-1-(3-메톡시-피페리딘-4-일)-5-메틸-1H-벤조이미다졸(132mg, 16%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LRMS (M+1) - 계산치: 273.4; 실측치: 273.4.
2-사이클로프로필-1-(3-메톡시-피페리딘-4-일)-5-메틸-1H-벤조이미다졸 하이드로클로라이드 염
Figure 112008030470837-pct00021
3% H2O/DMF(10mL) 용액중 4-(2-아미노-4-메틸-페닐아미노)-3-하이드록시-피 페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(2g, 6.23밀리몰)의 용액에 옥손(등록상표)(3.05g, 4.96밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간동안 교반하고 0.2N NaOH 용액(25mL)에 부어넣었다. 5분간 교반한 다음, 수성 층을 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물(2×50mL), 염수(1×50mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(4/1 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제시켜, 4-(2-사이클로프로필-5-메틸-벤조이미다졸-1-일)-3-하이드록시-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(860mg, 37%)를 수득하였다.
LRMS (M+1) - 계산치: 371.5; 실측치: 371.5.
Figure 112008030470837-pct00022
0℃에서 무수 THF(10mL)중 4-(2-사이클로프로필-5-메틸-벤조이미다졸-1-일)-3-하이드록시-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(860mg, 2.3밀리몰)의 용액에 NaH(광유중 60% 분산액, 129mg, 3.22밀리몰)를 첨가하였다. 20분동안 교반한 후, 메틸 요오다이드(0.2mL, 3.22밀리몰)를 첨가하였다. 15분동안 교반한 다음, 혼합물을 실온이 되도록 두고 하룻밤동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물로 급랭시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 후 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(2/3 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 잔류물을 정제시켜, 4-(2-사이클로프로필-5-메틸-벤조이미다졸-1-일)-3-메톡시-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(650mg, 73%)를 수득하였다.
LRMS (M+1) - 계산치: 385.5; 실측치: 385.5.
Figure 112008030470837-pct00023
4M HCl/다이옥세인(3mL) 용액중 4-(2-사이클로프로필-5-메틸-벤조이미다졸-1-일)-3-메톡시-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(650mg, 1.69밀리몰)의 용액을 0.5시간동안 교반하였다. 용매를 제거하여, 추가로 정제하지 않고 2-사이클로프로필-1-(3-메톡시-피페리딘-4-일)-5-메틸-1H-벤조이미다졸 하이드로클로라이드 염을 정량적인 수율로 제공하였다.
LRMS (M+1) - 계산치: 285.4; 실측치: 285.4.
4-(5-메틸-2-페닐벤즈이미다졸릴)-N-Boc 피페리딘
Figure 112008030470837-pct00024
작은 압력 병에 DMF(5mL)중 4-(2-아미노-4-메틸-페닐아미노)-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터, 벤즈알데하이드(92㎕, 0.90밀리몰), 아황산수소나트륨(147mg, 1.48밀리몰)을 넣었다. 병을 밀봉시키고 100℃에서 2시간동안 가열한 다음 25℃에서 철야로 16시간동안 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 에틸 아세테이트(15mL)와 염수/물(1:1, 15mL) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 후 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피[바이오티지(Biotage) 40S 칼럼, 40/60 에틸 아세테이트/헥세인]에 의해 4-(5-메틸-2-페닐-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(339mg, 정량적임)를 밝은 자색 발포체로서 수득하였다.
LRMS (M+1) - 계산치: 392.2333; 실측치: 392.2332.
2-(5-메틸-1-피페리딘-4-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로판-2-올
Figure 112008030470837-pct00025
스콜닉(Skolnik) 등의 문헌[J. Amer . Chem . Soc ., 1943, 65, 1854-1858]에 기재되어 있는 절차에 따라 4-(2-아미노-4-메틸-페닐아미노)-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 2-하이드록시아이소뷰티르산으로부터 2-(5-메틸-1-피페리딘-4-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로판-2-올을 제조하였다. 물로 세척하고 건조시킨 후 생성물의 수율은 회백색 고체로서 78 내지 87%였다.
Figure 112008030470837-pct00026
HRMS (M+1) - 계산치: 274.1914; 실측치: 274.1914.
라세미 트랜스-4-(2,5-다이메틸벤즈이미다졸-1-일)-3-하이드록시메틸피페리딘 다이하이드로클로라이드
Figure 112008030470837-pct00027
NaCNBH3(5.05g; 110밀리몰) 및 NH4OAc(8.25g; 110밀리몰)를 Ar하에 에탄올(100mL)중 N-Boc-3-에틸카복시-4-피페리돈(3.0g; 11밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간동안 가열하여 환류시킨 후 실온으로 냉각시켰다. 셀라이트(등록상표) 상을 통해 여과함으로써 고체를 제거하고, 모든 휘발성 성분을 감압하에 제거하였다. 생성된 검상 고체를 EtOAc에 현탁시키고 포화 Na2CO3으로 1회, 염수로 1회 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과에 의해 고체를 제거한 후 휘발성 성분을 감압하에 제거함으로써, N-Boc-3-카복시에틸-4-아미노피페리딘(2.17g; 72%)을 오일로서 수득하였다.
1-뷰탄올(40mL)중 4-플루오로-3-나이트로톨루엔(2.63g; 17밀리몰), N-Boc-3-카복시에틸-4-아미노피페리딘(3.7g; 13.55밀리몰) 및 Na2CO3(27밀리몰)을 18시간동안 가열하여 환류시켰다. 이어, 반응 혼합물을 냉각시키고 고체를 여과에 의해 제거하였다. 휘발성 성분을 감압하에 제거한 다음 플래시 크로마토그래피(헥세인중 15 내지 25% 에틸 아세테이트)시켜, 라세미 트랜스-4-(4-메틸-2-나이트로페닐아미노)-3-에톡시카본일-4-Boc 피페리딘을 오렌지색 오일(1.23g; 22%)로서 수득하였다.
4-(4-메틸-2-나이트로페닐아미노)-3-에톡시카본일-4-Boc 피페리딘(1.20g; 2.94밀리몰) 및 10% Pd/C(200mg)를 에탄올(20mL)에 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 압력(60psi)하에 1시간동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 배기시키고 질소로 퍼지시켰다. 셀라이트(등록상표) 상을 통해 여과함으로써 고체를 제거하고 휘발성 성분을 감압하에 제거하였다. 생성된 갈색 오일을 아세트산(12mL) 및 트라이메틸 오르토아세테이트(3mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간동안 가열하였다. 냉각 후, 모든 휘발성 성분을 감압하에 제거하여, 라세미 트랜스-4-(2,5-다이메틸벤즈이미다졸-1-일)-3-카복시에틸-N-Boc 피페리딘을 수득하였다.
0℃에서 Ar하에 THF(5mL)중 4-(2,5-다이메틸벤즈이미다졸-1-일)-3-카복시에틸-N-Boc 피페리딘(310mg; 0.77밀리몰)의 교반되는 용액에 수소화알루미늄리튬(76mg; 2밀리몰)을 첨가하였다. 1시간 후, Na2SO4 10수화물(500mg; 1.55밀리몰)을 조심스럽게 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 교반하고, 이 시간동안 생성된 회색 고체를 셀라이트(등록상표)를 통해 여과함으로써 제거하였다. 휘발성 성분을 감압하에 제거하고 생성물인 라세미 트랜스-4-(2,5-다이메틸벤즈이미다졸-1-일)-3-하이드록시메틸-N-Boc 피페리딘을 플래시 크로마토그래피(258mg; 93%)에 의해 백색 분말로서 단리하였다.
라세미 트랜스-4-(2,5-다이메틸벤즈이미다졸-1-일)-3-하이드록시메틸-N-Boc 피페리딘(250mg; 0.70밀리몰)을 다이옥세인중 4M HCl에 60분간 용해시켰다. 이어, 모든 휘발성 성분을 감압하에 제거하고, 생성된 점착성 고체를 다이에틸 에터로 분쇄시켜, 라세미 트랜스-4-(2,5-다이메틸벤즈이미다졸-1-일)-3-하이드록시메틸피페리딘 다이하이드로클로라이드를 백색 고체(231mg; 정량적임)로서 수득하였다.
LRMS (M+1) - 계산치: 259.2; 실측치: 259.1.
라세미 트랜스-3-[2-하이드록시-2-메틸프로폭시]-4-[2,5-다이메틸벤즈이미다졸-1-일]-피페리딘 다이하이드로클로라이드의 제조
Figure 112008030470837-pct00028
Ar하에 THF(30mL)중 라세미 트랜스-3-하이드록시-4-[2,5-다이메틸벤즈이미다졸-1-일]-N-Boc-피페리딘(950mg; 2.75밀리몰)의 교반되는 용액을 0℃로 냉각시켰다. NaH(60% 오일 분산액; 132mg; 3.3밀리몰)를 첨가하고 혼합물을 15분간 교반한 다음, 3급-뷰틸 브로모아세테이트(516㎕; 3.5밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 14시간동안 교반한 후, 이를 포화 NH4Cl에 부어넣고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후 휘발성 성분을 감압하에 제거하여 조질 생성물을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피에 의해 3급-뷰틸 에스터를 오일로서 단리하였다(470mg; 37%).
THF(10mL)중 3급-뷰틸 에스터(470mg; 1.02밀리몰)를 CH3MgBr(THF중 1.0M; 3mL, 3밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 교반한 후 포화 NH4Cl에 부어넣고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후 휘발성 성분을 감압하에 제거하여 조질 생성물을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피에 의해 트랜스-3-[2-하이드록시-2-메틸프로폭시]-4-[2,5-다이메틸벤즈이미다졸-1-일]-N-Boc-피페리딘을 오일(324mg; 78%)로서 단리하였다.
라세미 트랜스-3-[2-하이드록시-2-메틸프로폭시]-4-[2,5-다이메틸벤즈이미다졸-1-일]-N-Boc-피페리딘(320mg; 0.77밀리몰)을 다이옥세인중 4M HCl로 1시간동안 처리한 다음, 모든 휘발성 성분을 감압하에 제거하여, 생성물인 트랜스-3-[2-하이드록시-2-메틸프로폭시]-4-[2,5-다이메틸벤즈이미다졸-1-일]-피페리딘 다이하이드로클로라이드(300mg; 정량적임)를 수득하였다.
LRMS (M+1) - 계산치: 317.2; 실측치: 317.2.
4-(5-플루오로-2-메틸벤즈이미다졸-1-일)-3-메톡시-피페리딘 다이하이드로클로라이드
Figure 112008030470837-pct00029
1-뷰탄올(100mL)중 라세미 트랜스-3-하이드록시-4-아미노-Boc-피페리딘(3.90g, 18.05밀리몰), 2,5-다이플루오로나이트로벤젠(3.5g, 22밀리몰) 및 Na2CO3(3.18g; 30밀리몰)의 혼합물을 16시간동안 90℃로 가열하였다. 이어, 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트(등록상표)를 통해 여과함으로써 고체를 제거하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 생성물인 라세미 트랜스-4-(4-플루오로-2-나이트로페닐페닐아미노)-3-하이드록시-Boc-피페리딘을 오렌지색 고체(4.56g; 78%)로서 수득하였다.
라세미 트랜스-4-(4-플루오로-2-나이트로페닐페닐아미노)-3-하이드록시-Boc-피페리딘(4.5g; 12.85밀리몰) 및 10% Pd/C(500mg)를 에탄올(100mL) 중에서 수소 압력(60psi)하에 2시간동안 진탕하였다. 이어, 셀라이트(등록상표)를 통해 여과함으로써 촉매를 제거하였다. 모든 휘발성 성분을 감압하에 제거하여 환원 생성물을 황갈색 발포체로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
생성물인 다이아민을 아세트산(30mL) 및 트라이메틸 오르토아세테이트(10mL)에 용해시키고 1시간동안 70℃로 가열하였다. 이어, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 모든 휘발성 성분을 제거하여 갈색 발포체를 수득하였으며, 이로부터 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트)에 의해 생성물인 4-(5-플루오로-2-메틸벤즈이미다졸-1-일)-3-하이드록시-Boc-피페리딘을 황갈색 발포성 고체(2.74g, 61%)로서 단리하였다.
THF(5mL)중 4-(5-플루오로-2-메틸벤즈이미다졸-1-일)-3-하이드록시-Boc-피페리딘(205mg, 0.59밀리몰)을 Ar하에 0℃로 냉각시켰다. NaH(60% 오일 분산액; 32mg, 0.8밀리몰)를 첨가하고 반응 혼합물을 15분동안 교반하였다. 이어, 요오도메테인(0.8밀리몰)을 첨가하였다. 실온에서 3시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3에 부어넣고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후 휘발성 성분을 감압하에 제거함으로써 조질 생성물을 수득하고, 이로부터 4-(5-플루오로-2-메틸벤즈이미다졸-1-일)-3-메톡시-Boc-피페리딘(191mg, 89%)을 왁스성 고체로서 단리하였다.
메틸 에터(185mg, 0.23밀리몰)를 다이옥세인중 4M HCl에 용해시키고 90분간 교반한 다음, 모든 휘발성 성분을 감압하에 제거하였다. 생성된 검상 고체를 다이에틸 에터로 분쇄시켜, 4-(5-플루오로-2-메틸벤즈이미다졸-1-일)-3-메톡시-피페리딘 다이하이드로클로라이드를 회백색 고체(76mg, 정량적임)로서 수득하였다.
LRMS (M+1) - 계산치: 263.1; 실측치: 263.2.
N-{(R)-2-[4-(2,5-다이메틸-벤조이미다졸-1-일)-3-하이드록시-피페리딘 다이하이드로클로라이드
Figure 112008030470837-pct00030
킴(Kim) 등의 문헌[Syn . Comm . 2001, 31, 1081-89]에 기재되어 있는 방법에 따라 라세미 시스-3-아미노-4-아미노-N-에톡시카본일피페리딘을 제조하였다. 상기 기재된 방법에 따라 4-플루오로-3-나이트로톨루엔으로 아릴화시킨 후 2,5-다이메틸벤즈이미다졸로 전환시켰다. 통상적인 방법, 즉 모리스(Morice) 등의 문헌[Tetrahedron Letters 2001, 42(37), 6499-6502]에 기재된 방법에 의해 에틸 카 밤에이트 보호기를 제거하였다.
1-(5-메틸-1-피페리딘-4-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-에탄온
Figure 112008030470837-pct00031
라마티나(J. L. LaMattina) 및 뮤즈(David E. Muse)의 문헌[J. Org . Chem ., 52, 3479 (1987)]에 기재되어 있는 방법에 의해 p-나이트로페닐 2,2-다이에톡시프로프리온에이트를 제조하였다.
4-(2-아미노-4-메틸-페닐아미노)-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(400mg, 1.31밀리몰), p-나이트로페닐 2,2-다이에톡시프로프리온에이트(1.00g, 3.50밀리몰) 및 DMAP(1.00g, 8.2밀리몰)를 아세토나이트릴(3mL) 중에서 합치고 80℃의 오일욕에서 2시간동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 다이에틸 에터(100mL)로 희석시킨 후, 각각 포화 NH4Cl 수용액 및 물로 1회, 5% 수산화나트륨 수용액으로 3회, 염수로 1회 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 패드 상에 흡착시키고 패드를 헥세인중 25% 에틸 아세테이트로 용리시켜, 4-[2-(2,2-다이에톡시-프로피온일아미노)-4-메틸-페닐아미노]-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(550mg, 0.81밀리몰, 62%)를 담황색 오일로서 수득하였다. 4-[2-(2,2-다이에톡시-프로피온일아미노)-4-메틸-페닐아미노]-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(500mg, 1.11밀리몰)를 빙초산(5mL)에 용해시 키고, 혼합물을 90℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 CH2Cl2(50mL)와 묽은 K2CO3 수용액 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 CH2Cl2(2×25mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 약 30mL로 농축시키고, 다이-3급-뷰틸다이카본에이트(218mg, 1밀리몰) 및 DMAP(5mg, 0.04밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하고 포화 NH4Cl 수용액으로 세척한 후 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥세인중 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜, 4-(2-아세틸-5-메틸-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(270mg, 0.756밀리몰, 68%)를 왁스성 고체로서 수득하였다.
Figure 112008030470837-pct00032
실온에서 4-(2-아세틸-5-메틸-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(107mg, 0.30밀리몰)를 트라이플루오로아세트산(2mL)과 CH2Cl2(2mL)의 혼합물에 용해시키고 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔류물을 묽은 K2CO3 수용액(20mL)과 CH2Cl2(20mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 CH2Cl2(2×15mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 무수 Na2SO4 상에 서 건조시키고 감압하에 농축시켜, 1-(5-메틸-1-피페리딘-4-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-에탄온을 오일(77mg, 0.30밀리몰, 100%)로서 수득하고, 이를 추가로 정제하거나 특징을 결정하지 않고 사용하였다.
2,6-다이메틸-3-피페리딘-4-일-3H-이미다조[4,5-c]피리딘
Figure 112008030470837-pct00033
0℃에서 CH2Cl2(5mL)중 5-브로모-2-메틸-피리딘(1.47g, 8.54밀리몰)의 용액을 아세트산(13.8mL)중 30% 과산화수소(4.6mL)의 차가운 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 18시간동안 교반하고 빙수(5mL)에 부어넣었다. 생성된 혼합물에 K2CO3을 첨가함으로써 pH를 9로 조정하였다. 혼합물을 실온에서 15분간 교반하고 CH2Cl2(10mL)로 희석시켰다. 수성 층을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 감압하에 농축시켜, 5-브로모-2-메틸-피리딘 N-옥사이드를 백색 고체(1.6g, 99%)로서 수득한 다음, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
0℃에서 진한 H2SO4(3.0mL)중 5-브로모-2-메틸-피리딘 N-옥사이드(536mg, 2.85밀리몰)의 용액에 진한 H2SO4(3.2mL)중 발연 HNO3(2.4mL)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시 키고 얼음(50g)에 부어넣었다. 혼합물을 CH2Cl2(3×20mL)로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 감압하에 농축시켜, 5-브로모-2-메틸-4-나이트로-피리딘 N-옥사이드를 황색 고체(520mg, 78%)로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
5-브로모-2-메틸-4-나이트로-피리딘 N-옥사이드(520mg, 2.23밀리몰)를 극초단파 관에서 4-아미노-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(1.56g, 7.80밀리몰)와 혼합하였다. 반응 혼합물을 극초단파 오븐에서 140℃에서 1시간동안 조사하였다. 혼합물을 CH2Cl2(5mL)에 용해시켰다. 플래시 크로마토그래피(10/1 CH2Cl2/CH3OH)시켜, 4-(6-메틸-4-나이트로-피리딘-N-옥사이드-3-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(380mg, 48%)를 적색 고체로서 수득하였다.
아세트산(1mL)중 4-(6-메틸-4-나이트로-피리딘-N-옥사이드-3-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(40mg, 0.113밀리몰)의 용액을 철 분말(80mg)로 처리하였다. 반응 혼합물을 115℃에서 5시간동안 교반한 다음 아세트산 무수물(2mL)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 140℃에서 18시간동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 혼합물을 물(10mL)로 희석시켰다. 고체 수산화나트륨을 첨가함으로써 혼합물을 pH 10으로 조정하였다. 수성 혼합물을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 모아진 추출물을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 여과하고 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(10/1 CH2Cl2/CH3OH)시켜, 1-[4-(2,6-다이메틸-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-피페리딘-1-일]-에탄온(20mg, 65%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
에탄올(0.5mL)중 1-[4-(2,6-다이메틸-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-피페리딘-1-일]-에탄온(20mg, 0.074밀리몰)의 용액을 진한 HCl(0.5mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 혼합물을 물(2mL)로 희석시켰다. 혼합물을 다이에틸 에터로 2회 세척하고, 25% NaOH 수용액을 첨가함으로써 수성 상을 pH 10으로 조정하였다. 수성 혼합물을 CH2Cl2(5×10mL)로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 여과하고 진공에서 농축시켜, 2,6-다이메틸-3-피페리딘-4-일-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(13mg, 77%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
Figure 112008030470837-pct00034
((S)-2-요오도메틸-인단-5-일)-카밤산 3급-뷰틸 에스터
Figure 112008030470837-pct00035
(S)-5-브로모-인단-2-카복실산
파르(Parr) 수소화 병에서 5-브로모-1H-인덴-2-카복실산 5.0g(21밀리몰)을 교반하면서 CH3OH(200mL)와 THF(20mL)의 용액에 현탁시키고, 혼합물을 40 내지 42℃까지 가온하였다. 5분 내에 완전히 용해되었다. 용액을 실온으로 냉각시키고 아르곤 기체를 반응 용액 중으로 폭기시켰다. 플라스크에 격벽 및 기체 유입용 유리 피펫을 설치하고 방출 기체를 배기시킬 수 있도록 바늘을 설치하였다. 아르곤을 너무 급속하게 도입함으로써 증발을 통해 용매의 조성이 변하지 않도록 조심하였다. 이 과정을 5분간 지속하였다. Ru(OAc)2[(S)-BINAP](125mg, 0.15밀리몰)를 아르곤하에 첨가하고; 플라스크를 배기시킨 다음, 수소로 3회 재충전시키고, 52 내지 54psi에서 실온에서 64시간동안 진탕함으로써 수소화시켰다. 수소화를 중단하고 반응 혼합물을 건조할 때까지 증발시켰다. 잔류물을 물(25mL)과 에틸 에터(25mL) 사이에 분배시켰다. 15% NaOH 수용액(약 4mL)을 첨가함으로써 교반되는 혼합물을 pH 10.8까지 만들었다. 수성 상을 빙욕에서 교반하면서 2 내지 3℃까지 냉각시켰다. 진한 HCl 수용액을 첨가하여 pH 1.88로 만들었다(약 1.2mL). 매우 다량의 고체가 생성되었다. 혼합물을 에틸 에터로 3회 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고 MgSO4로부터 건조시켰다. 여과한 다음 감압하에 휘발성 성분을 제거하여 회백색 고체 4.78g을 제공하였다. 고체를 CH3OH(10mL)에 용해시키고 40℃로 가온한 후, CH3OH 5mL중 (R)-α-메틸벤질아민(2.3g, 18.98밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 격렬하게 교반되는 용액을 오일욕에서 68℃로 만들고 부피를 5 내지 7mL로 감소시켰다. 에틸 에터 30mL를 한꺼번에 모두 첨가하고 혼합물을 방치시켜 서서히 냉각 및 결정화시켰다. 2시간 후, 고체를 여과하고 에틸 에터로 세척하여,여과지 상에서 건조시킨 후 백색 결정 4.75g을 제공하였다. 두번째로 수거된 결정은 0.98g이었다. 첫번째로 수거된 결정을 에틸 에터(50mL)에 현탁시키고 두 층이 모두 투명해질 때까지 1N HCl(25mL)을 사용하여 교반하였다. 상을 분리하고 수성 상을 다이에틸 에터 25mL로 3회 추출하였다. 각각의 추출물을 다시 15mL 분량의 염수로 세척하였다. 추출물을 합치고 MgSO4로부터 건조시킨 다음 여과 및 증발시켜, 백색 고체 3.1g을 수득하였다. [α]D 589=+24.88(0.82%, CH3OH) nmr, ms. 키랄 HPLC는 약 96.5 내지 100% e.e.를 나타내었다. 두번째로 수거된 결정을 동일한 방식으로 처리하여 첫번째로 수득된 물질과 유사한 특징을 갖는 소량의 산을 제공하였다.
((S)-5-브로모-인단-2-일)-메탄올의 제조
(S)-5-브로모-인단-2-카복실산 3.05g(12.65밀리몰)을 무수 THF(75mL)에 용해시켰다. 혼합물을 아르곤하에 교반하면서 0 내지 2℃로 냉각시켰다. THF(18.4mL; 18.4밀리몰)중 1M BH3을 주사기를 통해 빠른 점적 속도로 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 후 실온으로 가온하고 90분간 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고 물 10mL로 조심스럽게 처리하였다. 휘발성 성분을 감압하에 제거하고 잔류물을 다이에틸 에터(100mL)와 염수(50mL) 사이에 분배시켰다. 수성 상을 에틸 에터 100mL로 추출하고 각각의 추출물을 염수로 세척하였다. 합쳐진 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 후 휘발성 성분을 감압하에 제거하여, 알콜 2.85g을 결정질의 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008030470837-pct00036
((S)-2-하이드록시메틸-인단-5-일)-카밤산 3급-뷰틸 에스터의 제조
((S)-5-브로모-인단-2-일)-메탄올(1.45g, 6.38밀리몰)을 톨루엔(12mL)에 용해시키고, 용액을 통해 아르곤 기체를 10분간 폭기시켰다. 이 교반되는 혼합물에 하기 순서대로 하기 물질을 첨가하였다: 3급-뷰틸 카밤에이트(1.25g, 10.67밀리몰), 요오드화구리(I)(255mg, 1.33밀리몰), K2CO3(2.46g, 17.8밀리몰) 및 마지막으로 N,N'-다이메틸에틸렌-1,2-다이아민(285㎕, 2.61밀리몰). 혼합물을 아르곤하에 110℃에서 기계적으로 교반하였다. 18시간 후, 반응을 모니터링한 결과, 출발 물질이 잔류하는 것으로 나타났으며, 하기 추가적인 시약을 첨가하였다: 3급-뷰틸 카밤에이트(125mg, 1.06밀리몰), 요오드화구리(I)(25mg, 0.13밀리몰), 탄산칼륨(250mg, 1.8밀리몰) 및 N,N'-다이메틸에틸렌-1,2-다이아민(30㎕, 0.27밀리몰). 110℃에서 2시간동안 계속 가열한 다음, 반응 혼합물을 냉각시키고 여과에 의해 고체를 제거하며 여액을 증발시키고 최소량의 CH2Cl2에 용해시킨 후, 플래시 크로마토그래피(에틸 에터)에 의해 정제시켰다. 조질 생성물을 수득하고, 이를 1:1 다이에틸 에터:헥세인으로부터 결정화시켜 카밤에이트를 백색 결정 410mg으로서 수득하였다. 목적하는 생성물과 출발 물질의 혼합물을 포함하는 모액을 다시 반응시키기 위해 비축해 두었다.
((S)-2-요오도메틸-인단-5-일)-카밤산 3급-뷰틸 에스터
상기 (S)-2-하이드록시메틸-인단-5-일-카밤산 3급-뷰틸 에스터(2.15g, 8.16밀리몰)를 CH2Cl2 50mL에 용해시켰다. p-톨루엔설폰일 클로라이드(1.63g, 8.54밀리몰) 및 DMAP(1.1g, 9.0밀리몰)를 첨가하고, 용액을 실온에서 22시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 50mL로 희석시키고 다시 포화 NH4Cl 수용액, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수(각각 100mL)로 세척하였다. 각각을 소량의 CH2Cl2로 추출하였다. 추출물을 합치고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 따뜻한 에틸 에터(25mL)에 용해시키고 결정화시켰다. 고체를 여과하고 차가운 에틸 에터로 세척한 다음 건조시켜, 톨루엔-4-설폰산 (S)-5-3급-뷰톡시카본일아미노-인단-2-일메틸 에스터(2.1g, 86%)로서의 베이지색 고체를 수득하였다. 1H-NMR 및 MS 데이터는 구조와 모순되지 않았다.
톨루엔-4-설폰산 (S)-5-3급-뷰톡시카본일아미노-인단-2-일메틸 에스터(2.93g, 7.02밀리몰)를 DMF(60mL)에 용해시키고 가열한 후 70℃에서 요오드화리튬(4.7g, 35.1밀리몰)과 함께 18시간동안 교반하였다. 휘발성 성분을 감압하에 제거하고 생성된 잔류물을 CH2Cl2 100mL와 함께 교반하고 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여액을 다시 증발시키고 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥세인중 10% 에틸 에터)에 의해 정제시켜, (S)-2-요오도메틸-인단-5-일-카밤산 3급-뷰틸 에스터(2.05g, 78.5%)로서의 백색 고체를 수득하였다.
[α]D 589=+16.48(0.852%, CH3OH).
LRMS (M+1) - 계산치: 374.2; 실측치: 374.1.
키랄 루테늄 촉매, 즉 Ru(OAc)2[(R)-BINAP]로 동일한 절차를 이용함으로써 (R)-2-요오도메틸-인단-5-일-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 또한 제조하였다.
인단-2-카복실산
Figure 112008030470837-pct00037
도미야마(T. Tomiyama), 와카바야시(S. Wakabayashi) 및 요코타(M. Yokota)의 문헌[J. Med . Chem ., 32, 1988 (1989)]에 기재된 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
((S)-5-사이아노-인단-2-일)-알데하이드
Figure 112008030470837-pct00038
(S)-5-브로모인단-2-일-메탄올(600mg, 2.64밀리몰)을 DMF(15mL)중 시안화아연(480mg, 4.09밀리몰)과 혼합하였다. 이 용액에 팔라듐 테트라키스트라이페닐포스핀(180mg, 0.15밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 175℃의 극초단파에서 20분간 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 0.1N 염산으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키 고 헥세인 및 에틸 아세테이트(2:1 내지 1:1 비)를 사용하는 바이오티지 플래시 칼럼 크로마토그래피를 통해 잔류물을 정제시켜, (S)-5-사이아노인단-2-일-메탄올을 무색 오일(357mg, 78%)로서 수득하였다. 키랄 HPLC 분석은 라세미화를 나타내지 않았다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.24 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 3.38 (br s, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.56 (m, 3H), 1.43 (br s, 1H); LRMS (M+1) - 계산치: 174.1; 실측치: 174.1.
상기 (S)-5-사이아노인단-2-일-메탄올(132mg, 0.76밀리몰)을 CH2Cl2 10mL에 용해시켰다. 0℃에서 이 용액에 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼요오디네인(334mg, 0.79밀리몰)을 첨가하였다. 이 용액을 0℃에서 1분간 교반하고 빙욕을 제거하였다. 실온에서 10분동안 교반한 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 및 진한 NaHCO3 용액으로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 건조시킨 다음, 에터와 석유 에터의 혼합물(20mL, 1.5:1 비)을 첨가하였다. 고체를 여과하고 여액을 농축시켜 (S)-5-사이아노인단-2-일-카복스알데하이드를 오일(114mg, 88%)로서 수득하였다. 키랄 알데하이드를 추가 정제 없이 사용하였다.
((S)-5-브로모-인단-2-일)-알데하이드의 제조
0℃에서 CH2Cl2(75mL)중 (S)-5-브로모인단-2-일-메탄올(1.38g, 6.08밀리몰)의 용액에 데스-마틴 퍼요오디네인(2.70g, 6.36밀리몰)을 첨가하였다. 빙욕을 제거하고 혼합물을 실온에서 75분간 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 및 진한 NaHCO3 용액으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 진공에서 건조시켜 반-왁스성 물질을 수득하였다. 이 물질을 에터와 석유 에터의 혼합물(60mL, 1:1 비)로 분쇄시켰다. 침전물을 여과에 의해 제거하고 여액을 농축시켰다. 오일성 물질을 에터와 석유 에터의 혼합물(1:1 비, 30mL)로 처리하였다. 다시, 고체를 여과에 의해 제거하고 여액을 농축시켜, (S)-5-브로모인단-2-일-카복스알데하이드를 오일(1.335g, 97.6%)로서 수득하였으며, 이 오일은 저온에서 저장할 때 점차적으로 고화되었다.
1H-NMR (CDCl3) δ = 9.61 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 3.05-3.30 (m, 5H).
이제, 본 발명을 하기 실시예에서 추가로 기재하며, 이들 실시예는 예일 뿐이고 본 발명의 영역을 한정하지 않는다.
실시예 1
1-[(3R,4R)-1-((S)-5-브로모-인단-2-일메틸)-3-메톡시-피페리딘-4-일]-2,5-다이메틸-1H-벤조이미다졸
Figure 112008030470837-pct00039
아르곤 대기하에 자기 교반 막대 및 첨가 깔때기가 설치된 플라스크에 (S)-5-브로모-인단-2-카복실산(383mg, 1.59밀리몰, 특허 공보 WO 96/23760 호의 절차에 따름으로써 수득됨), EDCI(358mg, 1.87밀리몰), HOBT(291mg, 2.16밀리몰) 및 CH2Cl2(3mL)를 첨가하였다. 이 용액을 25℃에서 5분간 교반하였다. 이어, 이 용액에 CH2Cl2(2mL)중 (3R,4R)-1-(3-메톡시-피페리딘-4-일)-2,5-다이메틸-1H-벤조이미다졸(375mg, 1.44밀리몰)의 용액을 적가하였다. 이어, 반응물을 25℃에서 철야로 20시간동안 교반하였다. 물(10mL)을 첨가함으로써 반응물을 급랭시키고 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합치고 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(바이오티지 12M 칼럼, 에틸 아세테이트중 3% CH3OH 및 1% NH4OH)시킴으로써 약간의 HOBT로 오염된 목적하는 생성물을 수득하였다. 이어, 생성물 발포체를 CH2Cl2(10mL)에 용해시키고 포화 NaHCO3 용액(10mL)으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켜, ((S)-5-브로모-인단-2-일)-[(3R,4R)-4-(2,5-다이메틸-벤조이미다졸-1-일)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-메탄온(579mg, 83%)을 밝은 황색 발포체로서 수득하였다.
HR-ES(+) m/e C25H28N3O2Br (M+H)+에 대한 계산치 482.1438, 실측치 482.1436.
Figure 112008030470837-pct00040
THF(8mL)중 LiAlH4(119mg)의 현탁액을 함유하는 아르곤 대기하의 둥근 바닥 플라스크를 빙욕에서 0℃로 냉각시켰다. 이 현탁액에 THF(3mL)중 ((S)-5-브로모-인단-2-일)-[(3R,4R)-4-(2,5-다이메틸-벤조이미다졸-1-일)-3-메톡시-피페리딘-1-일]-메탄온(119mg, 0.25밀리몰)의 용액을 주사기를 통해 서서히 첨가하였다. 이어, 이를 0℃에서 30분동안 교반하고 15분동안 80℃에서 가열한 후 다시 0℃로 냉각시켰다. 이어, 물(0.11mL), 15% NaOH 수용액(0.11mL) 및 물(0.33mL)을 적가함으로써 반응물을 급랭시켰다. 이어, 이를 25℃에서 1시간동안 교반한 다음 THF(10mL)로 희석시키고 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하여, 불용성 물질을 제거하였다. 플래시 크로마토그래피(바이오티지 40S 칼럼, 에틸 아세테이트중 5% CH3OH)시켜, 두 화합물을 함유하는 무색 검(108mg)을 수득하였다. 이어, 이 물질을 예비 HPLC[임팍(Impaq) C18, 2×10cm 칼럼, 5/95 아세토나이트릴/물 및 0.1% TFA 내지 90/10 아세토나이트릴/물 및 0.1% TFA] 상에서 정제하여, 1-[(3R,4R)-1-((S)-브로모-인단-2-일메틸)-3-메톡시-피페리딘-4-일]-2,5-다이메틸-1H-벤조이미다졸(42mg, 37%)(1M K2CO3 용액으로 세척하고 3/2 클로로폼/CH3OH로 추출함으로써 칼럼으로부터 용리되는 제 2 피크)을 백색 고체로서 수득하였다.
HRMS (M+1) - 계산치 468.1645; 실측치 468.1645.
Figure 112008030470837-pct00041
실시예 2
사이클로프로페인카복실산 {(R)-2-[(3R,4R)-3-하이드록시-4-(2-아이소프로필-5-메틸-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-아마이드
Figure 112008030470837-pct00042
트랜스-4-(2-아이소프로필-5-메틸-벤즈이미다졸-1-일)-피페리딘-3-올 640mg(1.85밀리몰)을 아세토나이트릴 25mL중 ((R)-2-요오도메틸-인단-5-일)-카밤산 3급-뷰틸 에스터 690mg(1.85밀리몰) 및 Cs2CO3(1.62g; 4.97밀리몰)과 혼합하고, 혼합물을 교반하고 85℃에서 20시간동안 가열하였다. 추가로 600mg(1.8밀리몰)의 탄산세슘을 첨가하고 17시간동안 계속 가열 및 교반하였다. 혼합물을 냉각 및 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2중 1 내지 5% CH3OH)에 의해 정제시켜, 커플링된 생성물(402mg, 42%)을 호박색 발포체로서 수득하였다.
상기 발포체, 즉 {(R)-2-[(3R,4R)-3-하이드록시-4-(2-아이소프로필-5-메틸-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-카밤산 3급-뷰틸 에스터(400mg, 0.77밀리몰)를 다이옥세인(4mL)에 용해시키고, 다이옥세인중 4M 무수 HCl 4mL를 교반되는 용액에 첨가하였다. 몇 방울의 CH3OH를 첨가하여 용액으로부터 석출되는 점착성 고체를 용해시켰다. 90분간 계속 교반하고 혼합물을 진공에서 건조할 때까지 증발시켰다. 증발 잔류물을 에틸 에터로 분쇄시키고, 생성된 고동색 고체(405mg)를 (3R,4R)-1-((R)-5-아미노-인단-2-일메틸)-4-(2-아이소프로필-5-메틸-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-3-올-트라이하이드로클로라이드 염으로서 수거하였다.
상기 트라이하이드로클로라이드 염(125mg, 0.237밀리몰)을 교반하면서 THF 2mL에 현탁시키고, 트라이에틸아민(170㎕, 1.22밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 사이클로프로페인카본일 클로라이드(27㎕, 0.29밀리몰)로 처리하고 2시간동안 계속 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 증발시킨 다음, 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2중 1 내지 5% CH3OH)에 의해 정제시켜, 생성물 아마이드를 수득하였다.
HRMS (M+1) - 계산치: 487.3068; 실측치: 487.3064.
실시예 3
N-{(R)-2-[4-(2,5-다이메틸-벤조이미다졸-1-일)-3-하이드록시메틸-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-아이소뷰티르아마이드
Figure 112008030470837-pct00043
시스-4-(2,5-다이메틸벤즈이미다졸-1-일)-3-하이드록시메틸피페리딘 다이하이드로클로라이드(313mg; 0.94밀리몰), 3-[3-요오도프로필]-N-Boc 아닐린(361mg, 1밀리몰) 및 Cs2CO3(1625mg; 5밀리몰)을 CH3CN에 첨가하고, 반응 혼합물을 14시간동안 가열하여 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 다음, 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고 모든 휘발성 성분을 감압하에 제거하여, 갈색 오일을 수득하고, 이로부터 플래시 크로마토그래피(EtOAc중 0 내지 10% CH3OH)에 의해 생성물 Boc 아닐린을 중질 오일(191mg; 39%)로서 단리하였다.
생성물(191mg)을 다이옥세인중 4M HCl에 용해시키고 1시간동안 교반한 후, 모든 휘발성 성분을 감압하에 제거하여 중질 오일을 수득하고, 이를 CH2Cl2에 현탁시키고 0.1M NaOH로 세척하였다. 유기 상을 Na2CO3 상에서 건조시켰다. 여과하고 휘발성 성분을 제거하여, 아닐린을 중질 오일(86mg; 59%)로서 수득하였다.
아닐린(65mg; 0.165밀리몰)을 CH2Cl2(1mL)에 용해시켰다. 다이아이소프로필에틸아민(70㎕; 0.4밀리몰) 및 사이클로프로페인카본일 클로라이드(18㎕; 0.2밀리몰)를 첨가하고 반응 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 모든 휘발성 성분을 제거하고 N-{(R)-2-[4-(2,5-다이메틸-벤조이미다졸-1-일)-3-하이드록시메틸-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-아이소뷰티르아마이드를 플래시 크로마토그래피(EtOAc중 1 내지 10% CH3OH)에 의해 왁스성 오일(68mg; 90%)로서 단리하였다.
HRMS (M+1) - 계산치: 475.3068; 실측치: 475.3069.
실시예 4
N-{(S)-2-[4-(2-에톡시-5-메틸-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-아이소뷰티르아마이드
Figure 112008030470837-pct00044
100mL들이 둥근 바닥 플라스크에 3-나이트로-4-플루오로톨루엔(1.55g, 10밀리몰), 4-아미노-1-N-Boc-피페리딘(2.40g, 12밀리몰), 분말 K2CO3(2.76g, 20밀리몰) 및 무수 DMF(30mL)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하여 오일 잔류물을 수득하였다. 헥세인 및 에틸 아세테이트(3/1 비)를 사용하는 바이오티지 플래시 칼럼 크로마토그래피로부터 4-(4-메틸-2-나이트로페닐아미노)-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 고체(3.13g, 94%)로서 단리 하였다.
상기 고체(3.0g, 8.96밀리몰)를 THF와 CH3OH의 혼합물(100mL)에 용해시켰다. 이어, 탄소상 10% Pd(0.60g)를 첨가하였다. 혼합물을 50psi에서 2시간동안 수소화시켰다. 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 혼합물을 여과하고 CH3OH로 세척하였다. 여액을 건조할 때까지 증발시켜 4-(2-아미노-4-메틸페닐아미노)-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(2.72g, 100%)로서의 핑크색 잔류물을 수득하였다.
상기 다이아민(361mg, 1.18밀리몰)을 아세트산 4mL중 테트라에틸 카본에이트(272mg, 1.20당량)와 혼합하였다. 출발 물질이 모두 소비될 때까지 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 용액을 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 진한 중탄산나트륨 용액으로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을, 에틸 아세테이트 및 헥세인(1:2 비)을 사용하는 바이오티지 플래시 칼럼 크로마토그래피 상에서 정제하여, 4-(2-에톡시-5-메틸벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(367mg, 86%)로서의 오일 물질을 수득하였다. ES-MS는 m/e 360 (M++1)을 나타내었다.
Figure 112008030470837-pct00045
상기 벤즈이미다졸 유도체(367mg)를 CH2Cl2 2mL에 용해시켰다. 이어, 트라이플루오로아세트산(1mL)을 첨가하고 용액을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 건조할 때까지 증발시키고 잔류물을 CH2Cl2, 염수 및 2N NaOH 용액으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 4-(2-에톡시-5-메틸벤조이미다졸-1-일)-피페리딘으로서의 오일성 잔류물(217mg, 0.84밀리몰)을 수득하고, 이를 아세토나이트릴 10mL중 (S)-(2-요오도메틸-인단-5-일)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(224mg, 0.60밀리몰) 및 탄산세슘(817mg, 2.51밀리몰)과 혼합하였다. 혼합물을 85℃에서 16시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 용매를 증발시켰다. CH2Cl2중 5% CH3OH를 사용하는 바이오티지 플래시 칼럼 크로마토그래피를 통해 잔류물을 정제시켜, (S)-{2-[4-(2-에톡시-5-메틸벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-카밤산 3급-뷰틸 에스터로서의 갈색의 보슬보슬한 물질(206mg, 68%)을 수득하였다.
상기 물질(206mg, 0.41밀리몰)을 CH2Cl2 1mL에 용해시켰다. 이어, 트라이플루오로아세트산 1mL를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 진공하에 하룻밤동안 건조시켜 암갈색 잔류물을 아민 트라이플레이트 염으로서 수득하였다. 이 염을, 트라이에틸아민(0.36mL, 6.0당량)을 함유하는 CH2Cl2 5mL에 용해시켰다. 5분간 교반한 후, 투명한 용액이 수득되었다. 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고 아이소뷰티릴 클로라이드(0.051mL, 0.49밀리몰)를 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 30분동안, 또한 실온에서 2시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 유 기 층을 진한 중탄산나트륨 용액으로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, CH2Cl2중 5% CH3OH를 사용하는 바이오티지 플래시 칼럼 크로마토그래피를 통해 잔류물을 정제시켜, 아이소뷰티릴 아마이드(100mg, 52%)를 수득하였다.
Figure 112008030470837-pct00046
HRMS (M+1) - 계산치: 475.3068; 실측치: 475.3069.
실시예 5
N-{(S)-2-[(3R,4R)-4-(2,5-다이메틸-벤조이미다졸-1-일)-3-하이드록시-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-프로피온아마이드
Figure 112008030470837-pct00047
(3R,4R)-1-(S)-(5-아미노-인단-2-일메틸)-4-(2,5-다이메틸-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-3-올 트라이하이드로클로라이드 염(95mg, 0.19밀리몰, 앞서 제조됨)을 자기 교반하면서 THF(2mL)에 현탁시켰다. 트라이에틸아민(130㎕, 0.93밀리몰)을 첨가하고, 프로피온일 클로라이드(21㎕, 0.24밀리몰)를 첨가하면서 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 아르곤하에 2시간동안 교반한 다음, 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하고 진공에서 증발시켰다. CH3OH와 CH2Cl2의 혼합물로 용리시키는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제시켜, 순수한 생성물을 백색 발포체(27mg, 32%)로서 수득하였다.
HRMS (M+1) - 계산치: 447.2755; 실측치: 447.2757.
실시예 6
((R)-2-{4-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-5-메틸-벤조이미다졸-1-일]-피페리딘-1-일메틸}-인단-5-일)-카밤산 메틸 에스터
Figure 112008030470837-pct00048
DMF(5mL)중 2-(5-메틸-1-피페리딘-4-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-프로판-2-올 하이드로클로라이드 염(158mg, 0.55밀리몰)의 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(150mg, 1.15밀리몰)을 첨가하였다. 10분간 교반한 후, 5-3급-뷰톡시카본일아미노-인단-2-카복실산(140mg, 0.55밀리몰)을 반응 혼합물에 첨가한 후 EDCI(195mg, 1.10밀리몰) 및 HOBT(137mg, 1.10밀리몰)를 첨가하였다. 실온에서 4시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 추출물을 여과하고 진공에서 농축시켜, 추가로 정제하지 않고 (2-{4-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-5-메틸-벤조이미다졸-1-일]-피페리딘-1-카본일}-인단-5-일)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(266mg, 98%)를 백색 고체로서 수득하였다.
LRMS (M+1) - 계산치: 533.3; 실측치: 533.2.
다이옥세인(2mL)중 (2-{4-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-5-메틸-벤조이미다졸-1-일]-피페리딘-1-카본일}-인단-5-일)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(266mg, 0.49밀리몰)의 용액에 4M HCl(2mL)을 첨가하였다. 다 첨가한 후, 반응 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 용매 혼합물을 포화 중탄산나트륨으로 급랭시키고 에틸 아세테이트로 추출한 후, 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜, (5-아미노-인단-2-일)-{4-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-5-메틸-벤조이미다졸-1-일]-피페리딘-1-일}-메탄온(200mg, 95%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LRMS (M+1) - 계산치: 433.2; 실측치: 433.2.
THF(10mL)중 (5-아미노-인단-2-일)-{4-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-5-메틸-벤조이미다졸-1-일]-피페리딘-1-일}-메탄온(150mg, 0.35밀리몰)의 용액에 THF중 1M 수소화알루미늄리튬(0.76mL, 0.76밀리몰)을 적가하였다. 30분동안 교반한 후, 반응 혼합물을 80℃까지 가열하고 20분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 물(0.3mL) 및 4M NaOH 용액(0.1mL)으로 급랭시켰다. 혼합물을 실온으로 가온하고 45분간 교반하였다. 셀라이트(등록상표) 패드 상에서 현탁액을 여과하고 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 2-{1-[1-(5-아미노-인단-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-5-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-프로판-2-올(87mg, 60%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LRMS (M+1) - 계산치: 419.3; 실측치: 419.2.
THF(3mL)중 2-{1-[1-(5-아미노-인단-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-5-메틸-1H-벤 조이미다졸-2-일}-프로판-2-올(36mg, 0.096밀리몰), N,N-다이아이소프로필에틸아민(37mg, 0.29밀리몰)의 용액에 메틸 클로로폼에이트(9mg, 0.11밀리몰)를 첨가하였다. 하룻밤동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실리카-지지되는 다이아민-3[95mg, 실리사이클(Silicycle)]으로 급랭시켜 과량의 메틸 클로로폼에이트를 제거하였다. 혼합물을 여과하고 진공에서 농축시킨 다음, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 용리제에 의해 정제시켜, (2-{4-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-5-메틸-벤조이미다졸-1-일]-피페리딘-1-일메틸}-인단-5-일)-카밤산 메틸 에스터(20mg, 59%)를 백색 고체로서 수득하였다.
LRMS (M+1) - 계산치: 477.3; 실측치: 477.2.
실시예 7
메테인설폰산 4-(2,5-다이메틸-벤조이미다졸-1-일)-1((R)-5-아이소뷰티릴아미노-인단-2-일메틸)-피페리딘-3-일 에스터
Figure 112008030470837-pct00049
CH2Cl2중 N-{(S)-2-[(3R,4R)-4-(2,5-다이메틸-벤조이미다졸-1-일)-3-하이드록시-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-아이소뷰티르아마이드; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물(235mg; 0.51밀리몰) 및 다이아이소프로필에틸아민(122mL; 0.7밀리몰)의 용액을 메테인설폰일 클로라이드(47mL; 0.6밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼 합물을 1시간동안 교반한 다음 포화 NaHCO3 중으로 부어넣었다. 수성 상을 CH2Cl2로 3회 추출하고 합쳐진 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 감압하에 휘발성 성분을 제거하여 갈색 고체를 수득하였고, 이로부터 플래시 크로마토그래피(EtOAc중 0 내지 10% CH3OH)에 의해 생성물 메실레이트를 왁스성 고체(171mg; 62%)로서 단리하였다.
HRMS (M+1) - 계산치: 539.2687; 실측치: 539.2668.
실시예 8
N-((R)-2-{4-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-5-메틸-벤조이미다졸-1-일]-피페리딘-1-일메틸}-인단-5-일)-프로피온아마이드
Figure 112008030470837-pct00050
THF(3mL)중 2-{1-[1-(5-아미노-인단-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-5-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-프로판-2-올(50mg, 0.12밀리몰), N,N-다이아이소프로필에틸아민(46mg, 0.36밀리몰)의 용액에 프로피온일 클로라이드(12mg, 0.13밀리몰)를 첨가하였다. 하룻밤동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실리카-지지되는 다이아민-3(119mg, 실리사이클)으로 급랭시켜 과량의 프로피온일 클로라이드를 제거하였다. 혼합물을 여과하고 진공에서 농축시킨 다음, 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜, N-(2-{4-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-5-메틸-벤조이미다졸-1-일]- 피페리딘-1-일메틸}-인단-5-일)-프로피온아마이드(54mg, 95%)를 백색 고체로서 수득하였다.
LRMS (M+1) - 계산치: 475.3; 실측치: 475.1.
실시예 9
N-{(S)-2-[(3R,4R)-4-(2,5-다이메틸-벤조이미다졸-1-일)-3-하이드록시-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-아이소뷰티르아마이드; 트라이플루오로아세트산 염
Figure 112008030470837-pct00051
(3R,4R)-1-(S)-(5-아미노-인단-2-일메틸)-4-(2,5-다이메틸벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-3-올 트라이하이드로클로라이드 염을 교반하면서 THF(2mL)에 현탁시켰다. 트라이에틸아민(155㎕, 1.1밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 15분간 교반하였다. 아이소뷰티릴 클로라이드(28㎕, 0.267밀리몰)를 첨가하고 혼합물을 90분간 교반하였다. 반응 혼합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(1 내지 5% CH3OH/EtOAc)에 의해, 이어 역상 예비 HPLC(H2O/CH3CN 및 0.1% TFA)를 통해 정제시켜, 아마이드(18.3mg, 12%)를 수득하였다.
LRMS (M+1) - 계산치: 461.2; 실측치: 461.3.
실시예 10
N-{(R)-2-[4-(2,6-다이메틸-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-피페리딘-1-일메틸]-인단 -5-일}-아이소뷰티르아마이드; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물
Figure 112008030470837-pct00052
CH2Cl2(5mL)중 5-브로모-2-메틸-피리딘(1.47g, 8.54밀리몰)의 용액을 0℃에서 아세트산(13.8mL)중 30% 과산화수소 수용액(4.6mL)의 차가운 용액으로 처리하였다. 이어, 반응 혼합물을 50℃에서 18시간동안 교반하고 빙수(5mL)에 부어넣었다. K2CO3을 첨가함으로써, 생성된 혼합물을 pH 9까지 조정하였다. 혼합물을 실온에서 15분간 교반하고 CH2Cl2(10mL)로 희석시켰다. 수성 층을 CH2Cl2(3×20mL)로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수(1×20mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공에서 농축시켜, 5-브로모-2-메틸-피리딘 N-옥사이드를 백색 고체(1.6g, 99%)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
진한 황산(3.0mL)중 5-브로모-2-메틸-피리딘 N-옥사이드(536mg, 2.85밀리몰)의 용액에 0℃에서 진한 황산(3.2mL)중 발연 질산(2.4mL)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 얼음(50g)에 부어넣었다. 혼합물을 CH2Cl2(3×20mL)로 추출하였다. 모아진 추출물을 포화 염화나트륨 수용액(1×20mL)으로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공에서 농축시켜, 5-브로모-2-메틸-4-나이트로-피리딘 N-옥 사이드를 황색 고체(520mg, 78%)로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
5-브로모-2-메틸-4-나이트로-피리딘 N-옥사이드(520mg, 2.23밀리몰)를 극초단파 관에서 4-아미노-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(1.56g, 7.80밀리몰)와 혼합하였다. 반응 혼합물을 극초단파 오븐에서 140℃에서 1시간동안 조사하였다. 혼합물을 CH2Cl2(5mL)에 용해시켰다. 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2중 10% CH3OH)시킴으로써, 4-(6-메틸-4-나이트로-피리딘-N-옥사이드-3-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(380mg, 48%)를 적색 고체로서 수득하였다.
아세트산(1mL)중 4-(6-메틸-4-나이트로-피리딘-N-옥사이드-3-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(40mg, 0.113밀리몰)의 용액을 철 분말(80mg)로 처리하였다. 반응 혼합물을 115℃에서 5시간동안 교반한 다음 아세트산 무수물(2mL)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 140℃에서 18시간동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 혼합물을 물(10mL)로 희석시켰다. 고체 수산화나트륨을 첨가함으로써 혼합물을 pH 10까지 조정하였다. 수성 혼합물을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 모아진 추출물을 포화 염화나트륨 수용액(1×20mL)으로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 여과하고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2중 10% CH3OH)시켜, 1-[4-(2,6-다이메틸-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-피페리딘-1-일]-에탄온(20mg, 65%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
에탄올(0.5mL)중 1-[4-(2,6-다이메틸-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-피페리딘-1-일]-에탄온(20mg, 0.0735밀리몰)의 용액을 진한 HCl(0.5mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 혼합물을 물(2mL)로 희석시켰다. 혼합물을 다이에틸 에터(2×20mL)로 세척하고, 25% 수산화나트륨 수용액을 첨가함으로써 pH 10으로 조정하였다. 수성 혼합물을 CH2Cl2(5×10mL)로 추출하였다. 모아진 추출물을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 여과하고 진공에서 농축시켜, 2,6-다이메틸-3-피페리딘-4-일-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(13mg, 77%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
Figure 112008030470837-pct00053
아세토나이트릴(0.80mL)중 2,6-다이메틸-3-피페리딘-4-일-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(20mg, 0.086밀리몰)의 용액을 (R)-(2-요오도메틸-인단-5-일)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(50mg, 0.13밀리몰) 및 탄산세슘(85mg, 0.26밀리몰)으로 처리하였다. 혼합물을 85℃에서 4시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 용매를 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(10/1 CH2Cl2/CH3OH)시킴으로써, (R)-{2-[4-(2,6-다이메틸-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-카밤산 3급-뷰틸 에스터(22mg, 54%)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
(R)-{2-[4-(2,6-다이메틸-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-피페리딘-1-일메틸]- 인단-5-일}-카밤산 3급-뷰틸 에스터(22mg, 0.046밀리몰)를 다이옥세인(1.0mL, 4밀리몰)중 4.0M HCl로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 피리딘(1mL)에 용해시켰다. 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고 아이소뷰티릴 클로라이드(0.1mL, 0.96밀리몰)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 조질 생성물을 HPLC 칼럼 상에서 정제시켜, N-{(R)-2-[4-(2,6-다이메틸-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-아이소뷰티르아마이드; 트라이플루오로아세트산과의 화합물(20mg, 67%)을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다.
HRMS (M+1) - 계산치: 446.2915; 실측치: 446.2915.
실시예 11
2-{1-[(3R,4R)-1-((S)-5-브로모-인단-2-일메틸)-3-메톡시-피페리딘-4-일]-5-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-프로판-2-올
Figure 112008030470837-pct00054
키랄 아민 (2R,3'R)-2-[1-(3-메톡시-피페리딘-4-일)-5-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일]-프로판올(1.30g, 4.29밀리몰)을 실온에서 다이클로로에테인 100mL에 용해시켰다. 이어, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(2.86g, 3.0당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분간 교반하여 거의 투명한 용액을 수득하였다. 이 용액에 다이클로로에테인 7mL중 (S)-5-브로모인단-2-카복스알데하이드(1.0g, 4.44밀리몰)를 적가하였다. 20분 내에 다 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반한 다음 CH2Cl2 및 진한 중탄산나트륨 용액으로 추출하였다. 수성 상을 CH2Cl2 및 0.1N 수산화나트륨 용액으로 추출하였다. 모아진 유기 상을 먼저 0.1N 수산화나트륨 용액, 이어 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 증발시켰다. 에틸 아세테이트 및 헥세인(2:1 비)을 사용하는 플래시 칼럼 크로마토그래피를 통해 잔류물을 정제시켜, 목적하는 화합물을 백색 고체(1.50g, 69%)로서 수득하였다.
LRMS (M+1) - 계산치: 513.5; 실측치: 513.5.
실시예 12
2-{1-[1-(6,7-다이하이드로-5H-[2]피린딘-6-일메틸)-피페리딘-4-일]-5-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-프로판-2-올
Figure 112008030470837-pct00055
6,7-다이하이드로-5H-[2]피린딘-6-카브알데하이드
Figure 112008030470837-pct00056
요시이즈미(Yoshiizumi) 등의 문헌[Bioorganic & Midicinal Chem 2003, 11(3), 433-450]에 기재된 절차에 따라 피리딘-3,4-다이카복실산[알드리치(Aldrich)]으로부터 3,4-비스-클로로메틸-피리딘을 제조하였다. 2개의 단계 후 생성물의 단리된 수율은 오일로서 76%이다.
0℃에서 DMF(2mL)중 다이에틸 말론에이트(140mg, 0.874밀리몰)의 용액에 수소화리튬(18mg, 2.19밀리몰)을 첨가하였다. 수소 기체의 발생이 중단된 후, 3,4-비스-클로로메틸-피리딘(154mg, 0.874밀리몰)을 첨가하고 반응물을 실온으로 가온시켰다. 100℃에서 2시간동안 가열한 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여액을 진공에서 농축시키고 잔류물을 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2중 30% CH3OH)에 의해 정제시켜, 5,7-다이하이드로-[2]피린딘-6,6-다이카복실산 다이에틸 에스터(159mg, 76%)를 오일로서 수득하였다.
5,7-다이하이드로-[2]피린딘-6,6-다이카복실산 다이에틸 에스터(55mg, 0.209밀리몰), KOH(94mg, 1.67밀리몰), H2O(1.5mL) 및 에탄올(1.5mL)의 혼합물을 24시간동안 가열하여 환류시켰다. 이어, 반응 혼합물을 냉각시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물로 희석시키고 2M HCl로 pH를 3 내지 4로 조정하였다. 현탁액을 여과하고 잔류물을 CH3OH로 세척하였다. 휘발성 성분을 감압하에 제거하여, 조질 생성물인 5,7-다이하이드로-[2]피린딘-6,6-다이카복실산(43mg, 100%)을 황색 고체로서 수득하였다.
피리딘(2mL)중 5,7-다이하이드로-[2]피린딘-6,6-다이카복실산(40mg, 0.193밀리몰)을 2시간동안 가열하여 환류시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 조질 생성물인 6,7-다이하이드로-5H-[2]피린딘-6-카복실산(31mg, 100%)을 황색 고체로서 수득하였다.
0℃에서 에탄올(4mL)중 6,7-다이하이드로-5H-[2]피린딘-6-카복실산(45mg, 0.276밀리몰)의 용액에 H2SO4(0.1mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온한 다음 3시간동안 가열하여 환류시켰다. 이어, 반응 혼합물을 냉각시키고 모든 휘발성 성분을 감압하에 제거하였다. 포화 NaHCO3 수용액으로 반응 혼합물을 pH 8까지 조정하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후 휘발성 성분을 감압하에 제거함으로써, 6,7-다이하이드로-5H-[2]피린딘-6-카복실산 에틸 에스터(45mg, 76%)를 오일로서 수득하였다.
에탄올(2mL)중 6,7-다이하이드로-5H-[2]피린딘-6-카복실산 에틸 에스터(40mg, 0.209밀리몰)의 용액에 NaBH4(40mg, 1.04밀리몰)를 0℃에서 한꺼번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분간 교반한 다음 6시간동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하고 에탄올로 세척하였다. 휘발성 성분을 감압하에 제거한 후, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2중 5 내지 10% CH3OH)에 의해 정제시켜, (6,7-다이하이드로-5H-[2]피린딘-6-일)메탄올(20mg, 64%)을 오일로서 수득하였다.
0℃에서 CH2Cl2중 (6,7-다이하이드로-5H-[2]피린딘-6-일)메탄올(20mg, 0.134밀리몰)의 용액에 데스-마틴 퍼요오디네인(80mg, 0.188밀리몰)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고 포화 중탄산나트륨으로 세척한 다음 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 실리카겔 패드를 통해 추출물을 여과하고 농축시켜, 6,7-다이하이드로-5H-[2]피린딘-6-카브알데하이드(14mg, 71%)를 오일로서 수득하였다.
LRMS (M+1) - 계산치: 405.2; 실측치: 405.2.
실시예 13
2-{6-플루오로-1-[1-(5-플루오로-인단-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-5-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-프로판-2-올
Figure 112008030470837-pct00057
Figure 112008030470837-pct00058
1-클로로-5-플루오로-4-메틸-2-나이트로-벤젠(2g, 10.55밀리몰), 4-아미노-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(2.32g, 11.58밀리몰) 및 iPr2NEt(3.8mL)의 혼합물을 극초단파 가열에 의해 180℃에서 2시간동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석시킨 다음 여과하였다. 휘발성 성분을 감압하에 제거하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥세인중 25% 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜, 4-(5-플루오로-4-메틸-2-나이트로-페닐아미노)피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(0.68g, 18%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
에탄올(20mL)중 4-(5-플루오로-4-메틸-2-나이트로-페닐아미노)-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(680mg, 1.92밀리몰) 및 10% Pd/C(68mg)의 용액을 수소(50psi)하에 4시간동안 진탕하였다. 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 반응 혼합물을 여과하고 휘발성 성분을 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2중 10% CH3OH)에 의해 정제시켜, 4-(2-아미노-5-플루오로-4-메틸-페닐아미노)피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(500mg, 80%)를 오일로서 수득하였다.
폼산(3mL)중 4-(2-아미노-5-플루오로-4-메틸-페닐아미노)피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(250mg, 0.309밀리몰)의 용액에 메틸 오르토폼에이트(0.5mL)를 첨가하였다. 60℃에서 3시간동안 가열한 후, 휘발성 성분을 감압하에 제거하여, 조질 생성물인 6-플루오로-5-메틸-1-피페리딘-4-일-1H-벤조이미다졸(180mg, 99%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
CH3OH(4mL) 및 아세트산(0.2mL)중 6-플루오로-5-메틸-1-피페리딘-4-일-1H-벤조이미다졸(70mg, 0.300밀리몰) 및 5-플루오로인단-2-카브알데하이드(49mg, 0.300밀리몰)의 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. NaCNBH3(40mg, 0.635밀리몰)을 첨가한 다음 반응 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 CH2Cl2로 희석시켰다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 추출물을 감압하에 제거하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2중 5% CH3OH)에 의해 정제시켜, 6-플루오로-1-[1-(5-플루오로-인단-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-5-메틸-1H-벤조이미다졸(28mg, 24%)을 백색 고체로서 수득하였다.
-78℃에서 무수 THF(2mL)중 6-플루오로-1-[1-(5-플루오로-인단-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-5-메틸-1H-벤조이미다졸(25mg, 0.065밀리몰)의 용액에 3급-BuLi(0.058mL, 펜테인중 1.7M)를 첨가하였다. 10분간 교반한 후, 무수 아세톤(0.008mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 -78℃에서 40분동안 교반하였다. 1M HCl(0.2mL)로 급랭시킨 후, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 추출물을 제거하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피(20/1 CH2Cl2/CH3OH)에 의해 정제시켜, 2-{6-플루오로-1-[1-(5-플루오로-인단-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-5-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일]-프로판-2-올(5mg, 17%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LRMS (M+1) - 계산치: 440.2; 실측치: 440.2.
하기 표 1은 본 발명의 대표적인 화합물의 시험관내 활성 데이터, 커플링 방법 및 질량을 나타낸다. 시험관내 활성(결합 분석)은 다음과 같이 표시된다: +++ = IC50<20nM; ++ = 20nM<IC50<200nM; + = 200nM<IC50<5000nM.
실시예 계통명 IC50(nM) 커플링 방법 계산치 M+1 실측치
1 1-[(3R,4R)-1-((S)-5-브로모-인단-2-일메틸)-3-메톡시-피페리딘-4-일]-2,5-다이메틸-1H-벤조이미다졸 +++ A 468.1645 468.1645
2 사이클로프로페인카복실산 {(R)-2-[(3R,4R)-3-하이드록시-4-(2-아이소프로필-5-메틸-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-아마이드 ++ B 487.3068 487.3064
3 N-{(R)-2-[4-(2,5-다이메틸-벤조이미다졸-1-일)-3-하이드록시메틸-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-아이소뷰티르아마이드 +++ B 475.3068 475.3069
4 N-{(S)-2-[4-(2-에톡시-5-메틸-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-아이소뷰티르아마이드 ++ B 475.3068 475.3069
5 N-{(S)-2-[(3R,4R)-4-(2,5-다이메틸-벤조이미다졸-1-일)-3-하이드록시-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-프로피온아마이드 ++ B 447.2755 447.2757
6 ((R)-2-{4-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-5-메틸-벤조이미다졸-1-일]-피페리딘-1-일메틸}-인단-5-일)-카밤산 메틸 에스터 ++ B 477.3 477.2
7 메테인설폰산 4-(2,5-다이메틸-벤조이미다졸-1-일)-1-((R)-5-아이소뷰티릴아미노-인단-2-일메틸)-피페리딘-3-일 에스터; 다이하이드로클로라이드 ++ B 539.2687 539.2668
8 N-((R)-2-{4-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-5-메틸-벤조이미다졸-1-일]-피페리딘-1-일메틸}-인단-5-일)-프로피온아마이드 ++ B 475.3 475.1
9 N-{(S)-2-[(3R,4R)-4-(2,5-다이메틸-벤조이미다졸-1-일)-3-하이드록시-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-아이소뷰티르아마이드; 트라이플루오로아세트산과의 화합물 ++ B 461.2000 461.3
10 N-{(R)-2-[4-(2,6-다이메틸-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-아이소뷰티르아마이드; 트라이플루오로아세트산과의 화합물 + B 446.2915 446.2915
11 2-{1-[(3R,4R)-1-((S)-5-브로모-인단-2-일메틸)-3-메톡시-피페리딘-4-일]-5-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-프로판-2-올 +++ C 513.5 513.5
12 2-{1-[1-(6,7-다이하이드로-5H-[2]피린딘-6-일메틸)-피페리딘-4-일]-5-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-프로판-2-올 ++ C 405.2 405.2
13 2-{6-플루오로-1-[1-(5-플루오로-인단-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-5-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-프로판-2-올 +++ C 440.2 440.2
14 2-{1-[1-(5-클로로-인단-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-5-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-프로판-2-올 +++ A 또는 C 438.2307 438.2309
15 N-{(R)-2-[(3S,4S)-4-(2,5-다이메틸-벤조이미다졸-1-일)-3-(2-하이드록시-2-메틸-프로폭시)-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-아이소뷰티르아마이드; 다이하이드로클로라이드 +++ B 533.3486 533.3483
실시예 계통명 IC50(nM) 커플링 방법 계산치 M+1 실측치
16 N-{(R)-2-[(3R,4R)-4-(2,5-다이메틸-벤조이미다졸-1-일)-3-메톡시-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-아이소뷰티르아마이드; 다이하이드로클로라이드 ++ B 475.3068 475.3063
17 1-[(3S,4S)-1-((S)-5-브로모-인단-2-일메틸)-3-메톡시-피페리딘-4-일]-2-아이소프로필-5-메틸-1H-벤조이미다졸 ++ B 496.1958 496.1960
18 1-[(3R,4R)-1-((S)-5-브로모-인단-2-일메틸)-3-메톡시-피페리딘-4-일]-2-아이소프로필-5-메틸-1H-벤조이미다졸 ++ B 496.1958 496.1955
19 1-[(3S,4S)-1-(5-클로로-인단-2-일메틸)-3-메톡시-피페리딘-4-일]-2,5-다이메틸-1H-벤조이미다졸; 다이하이드로클로라이드 ++ A 424.2150 424.2150
20 1-[(3R,4R)-1-(5-플루오로-인단-2-일메틸)-3-메톡시-피페리딘-4-일]-2,5-다이메틸-1H-벤조이미다졸 ++ A 408.2446 408.2447
21 N-{(R)-2-[(3R,4R)-4-(2,5-다이메틸-벤조이미다졸-1-일)-3-(2-하이드록시-2-메틸-프로폭시)-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-아이소뷰티르아마이드; 다이하이드로클로라이드 ++ B 533.3486 533.3482
22 N-{(R)-2-[4-(2,5-다이메틸-벤조이미다졸-1-일)-3-메틸설판일-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-아이소뷰티르아마이드; 다이하이드로클로라이드 ++ B 491.2839 491.2839
23 1-{1-[1-(5-플루오로-인단-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-5-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-2-메틸-프로판-2-올; 다이하이드로클로라이드 ++ A 436.2759 436.2760
24 1-((3R,4R)-1-인단-2-일메틸-3-메톡시-피페리딘-4-일)-2-아이소프로필-5-메틸-1H-벤조이미다졸 ++ A 418.2853 418.2854
25 N-{(R)-2-[(3R,4R)-4-(5-플루오로-2-메틸-벤조이미다졸-1-일)-3-메톡시-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-프로피온아마이드; 다이하이드로클로라이드 ++ B 465.2661 465.2660
26 1-[(3R,4R)-1-((S)-5-브로모-인단-2-일메틸)-3-메톡시-피페리딘-4-일]-2-3급-뷰틸-5-메틸-1H-벤조이미다졸 ++ A 509.2 509.1
27 N-{(R)-2-[4-(2,5-다이메틸-벤조이미다졸-1-일)-3-하이드록시-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-아이소뷰티르아마이드; 다이하이드로클로라이드 + B 461.2911 461.2912
28 사이클로프로페인카복실산 {(R)-2-[(3R,4R)-4-(5-플루오로-2-메틸-벤조이미다졸-1-일)-3-메톡시-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-아마이드; 다이하이드로클로라이드 + B 477.2661 477.2660
29 1-((3S,4S)-1-인단-2-일메틸-3-메톡시-피페리딘-4-일)-2-아이소프로필-5-메틸-1H-벤조이미다졸 + A 418.2853 418.2854
실시예 계통명 IC50(nM) 커플링 방법 계산치 M+1 실측치
30 사이클로프로페인카복실산 {(R)-2-[4-(2-클로로-5-메틸-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-아마이드; 다이하이드로클로라이드 + B 463.2259 463.2262
31 (R)-2-[4-(2-클로로-5-메틸-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일아민; 다이하이드로클로라이드 + B 395.1997 395.1997
32 N-{(R)-2-[(3S,4S)-4-(2-아이소프로필-5-메틸-벤조이미다졸-1-일)-3-메톡시-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-프로피온아마이드 +++ A 489.3224 489.3223
33 N-{(R)-2-[4-(5-메틸-2-페닐-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-아이소뷰티르아마이드 +++ A 507.3119 507.312
34 N-{(R)-2-[(3S,4S)-4-(2,5-다이메틸-벤조이미다졸-1-일)-3-메톡시-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-아이소뷰티르아마이드 +++ B 475.3068 475.3062
35 N-{(R)-2-[4-(2,5-다이메틸-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-아이소뷰티르아마이드 +++ B 445.2962 445.2958
36 N-{(R)-2-[4-(2,5-다이메틸-벤조이미다졸-1-일)-3-하이드록시메틸-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-아이소뷰티르아마이드 +++ B 475.3068 475.3067
37 N-[(R)-2-[4-(5-메틸-2-페닐-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-아이소뷰티르아마이드 다이하이드로클로라이드 +++ A 507.3118 507.3117
38 N-{(S)-2-[4-(2,5-다이메틸-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-2-티오펜-2-일-아세트아마이드 +++ C 499.2526 499.2529
39 N-{(S)-2-[(3R,4R)-4-(2,5-다이메틸-벤조이미다졸-1-일)-3-메톡시-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-아이소뷰티르아마이드; 다이하이드로클로라이드 +++ B 475.3068 475.3066
40 {(R)-2-[4-(2-3급-뷰틸-5-메틸-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-카밤산 메틸 에스터 +++ A 475.3068 475.307
41 N-{(R)-2-[4-(2-3급-뷰틸-5-메틸-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-아이소뷰티르아마이드 +++ A 487.3432 487.3433
42 {(R)-2-[4-(5-메틸-2-페닐-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-카밤산 메틸 에스터 +++ A 495.2755 495.2754
43 N-{(S)-2-[(3R,4R)-4-(2,5-다이메틸-벤조이미다졸-1-일)-3-메톡시-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-아이소뷰티르아마이드 ++ B 475.3068 475.3067
44 N-{(S)-2-[4-(2,5-다이메틸-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-뷰티르아마이드 ++ C 445.2962 445.2965
45 N-{(R)-2-[(3R,4R)-4-(2-아이소프로필-5-메틸-벤조이미다졸-1-일)-3-메톡시-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-프로피온아마이드 ++ A 489.3224 489.3222
실시예 계통명 IC50(nM) 커플링 방법 계산치 M+1 실측치
46 N-{2-[4-(2,5-다이메틸-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-아이소뷰티르아마이드 ++ C 445.2962 445.2956
47 N-{(R)-2-[(3R,4R)-4-(2,5-다이메틸-벤조이미다졸-1-일)-3-메톡시-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-아이소뷰티르아마이드 ++ A 또는 B 475.3068 475.3065
48 N-{(S)-2-[4-(2,5-다이메틸-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-아이소뷰티르아마이드 ++ B 445.2962 445.2958
49 N-{(S)-2-[(3S,4S)-4-(2,5-다이메틸-벤조이미다졸-1-일)-3-메톡시-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-아이소뷰티르아마이드 ++ B 475.3068 475.3064
50 1-((3R,4R)-1-인단-2-일메틸-3-메톡시-피페리딘-4-일)-2,5-다이메틸-1H-벤조이미다졸 ++ A 390.2540 390.2541
51 N-{2-[4-(2,5-다이메틸-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-2-메틸-뷰티르아마이드 ++ C 459.3119 459.3122
52 (R)-2-[4-(5-메틸-2-페닐-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일아민 ++ A 437.2700 437.2702
53 N-{2-[4-(2,5-다이메틸-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일메틸]-3H-인덴-5-일]-아이소뷰티르아마이드 ++ A 443.2806 443.2805
54 N-{2-[4-(2,5-다이메틸-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일메틸]-1H-인덴-5-일}-아이소뷰티르아마이드 + A 443.2806 443.2805
55 1-((3R,4R)-1-인단-2-일메틸-3-메톡시-피페리딘-4-일)-2,5-다이메틸-1H-벤조이미다졸; 다이하이드로클로라이드 + A 431.3169 431.3168
56 {(R)-2-[4-(2-3급-뷰틸-5-메틸-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-메틸-아민 + A 415.2380 415.2382
57 N-{(R)-2-[(3R,4R)-4-(2,5-다이메틸-벤조이미다졸-1-일)-3-메톡시-피페리딘-1-카본일]-인단-5-일}-아이소뷰티르아마이드 + D 459.3119 459.3118
58 N-(2-{2-[4-(2,5-다이메틸-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-인단-5-일)-아이소뷰티르아마이드 + B 447.2755 447.2755
59 N-{(R)-2-[4-(2-아이소프로필-5-메틸-벤조이미다졸-1-일)-3-메톡시-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-프로피온아마이드 +++ B 489.3 489.3
60 N-{(R)-2-[(3S,4S)-4-(2-사이클로프로필-5-메틸-벤조이미다졸-1-일)-3-메톡시-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-프로피온아마이드 +++ B 487.3 487.4
61 N-{(R)-2-[4-(2-에틸-5-메틸-벤조이미다졸-1-일)-3-메톡시-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-아이소뷰티르아마이드 +++ B 489.3 489.3
62 N-{(R)-2-[(3S,4S)-4-(2-사이클로프로필-5-메틸-벤조이미다졸-1-일)-3-메톡시-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-뷰티르아마이드 +++ B 501.3 501.3
실시예 계통명 IC50(nM) 커플링 방법 계산치 M+1 실측치
63 N-{(R)-2-[(3S,4S)-4-(2-사이클로프로필-5-메틸-벤조이미다졸-1-일)-3-메톡시-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-2,2-다이플루오로-아세트아마이드 +++ B 509.3 509.2
64 사이클로프로페인카복실산 {(R)-2-[4-(2-아이소프로필-5-메틸-벤조이미다졸-1-일)-3-메톡시-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-아마이드 +++ B 501.3 501.2
65 N-{(R)-2-[(3S,4S)-4-(2-사이클로프로필-5-메틸-벤조이미다졸-1-일)-3-메톡시-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-아이소뷰티르아마이드 +++ B 501.3 501.4
66 사이클로프로페인카복실산 {(R)-2-[(3S,4S)-4-(2-사이클로프로필-5-메틸-벤조이미다졸-1-일)-3-메톡시-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-아마이드 +++ B 499.3 499.3
67 2,2-다이플루오로-N-{(R)-2-[(3S,4S)-4-(2-아이소프로필-5-메틸-벤조이미다졸-1-일)-3-메톡시-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-아세트아마이드 +++ B 511.3 511.2
68 N-{(R)-2-[4-(2-아이소프로필-5-메틸-벤조이미다졸-1-일)-3-메톡시-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-아이소뷰티르아마이드 +++ B 503.3 503.4
69 N-{(R)-2-[4-(2-에틸-5-메틸-벤조이미다졸-1-일)-3-메톡시-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-프로피온아마이드 +++ B 475.3 475.2
70 N-{2-[4-(2-에틸-5-메틸-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-아이소뷰티르아마이드 +++ C 459.3 459.8
71 {(R)-2-[(3S,4S)-4-(2-사이클로프로필-5-메틸-벤조이미다졸-1-일)-3-메톡시-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-카밤산 메틸 에스터 +++ B 489.3 489.3
72 사이클로프로페인카복실산 {(R)-2-[4-(2-에틸-5-메틸-벤조이미다졸-1-일)-3-메톡시-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-아마이드 ++ B 487.3 487.3
73 N-{(R)-2-[(3R,4R)-4-(2-사이클로프로필-5-메틸-벤조이미다졸-1-일)-3-메톡시-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-아이소뷰티르아마이드 ++ B 501.3 501.3
74 사이클로프로페인카복실산 {2-[4-(2-에틸-5-메틸-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-아마이드 ++ C 457.3 457.2
75 {(R)-2-[(3R,4R)-4-(2-사이클로프로필-5-메틸-벤조이미다졸-1-일)-3-메톡시-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-카밤산 메틸 에스터 ++ B 489.3 489.3
76 N-{(R)-2-[(3R,4R)-4-(2-사이클로프로필-5-메틸-벤조이미다졸-1-일)-3-메톡시-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-프로피온아마이드 ++ B 487.3 487.3
실시예 계통명 IC50(nM) 커플링 방법 계산치 M+1 실측치
77 {(R)-2-[(3R,4R)-4-(2-아이소프로필-5-메틸-벤조이미다졸-1-일)-3-메톡시-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-카밤산 메틸 에스터 ++ A 491.3 491.2
78 N-{2-[4-(5-메틸-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-아이소뷰티르아마이드 ++ C 431.3 431.1
79 N-{(R)-2-[(3R,4R)-4-(2-사이클로프로필-5-메틸-벤조이미다졸-1-일)-3-메톡시-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-뷰티르아마이드 ++ B 501.3 501.3
80 사이클로프로페인카복실산 {(R)-2-[(3R,4R)-4-(2-사이클로프로필-5-메틸-벤조이미다졸-1-일)-3-메톡시-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-아마이드 + B 499.3 499.3
81 1-((3S,4S)-1-인단-2-일메틸-3-메톡시-피페리딘-4-일)-2,5-다이메틸-1H-벤조이미다졸 + B 390.2540 390.2539
82 1-[1-(1-인단-2-일메틸-피페리딘-4-일)-5-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일]-에탄온 + B 388.2384 388.2384
83 (3R,4R)-1-인단-2-일메틸-4-(2-아이소프로필-5-메틸-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-3-올 + A 404.2697 404.2698
84 N-{(R)-2-[(3R,4R)-3-하이드록시-4-(2-아이소프로필-5-메틸-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-프로피온아마이드 +++ B 475.3068 475.3069
85 (S)-2-[(3R,4R)-4-(2,5-다이메틸-벤조이미다졸-1-일)-3-메톡시-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-카보나이트릴 +++ C 415.2493 415.2493
86 N-{(R)-2-[(3R,4R)-3-하이드록시-4-(2-아이소프로필-5-메틸-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-아이소뷰티르아마이드 ++ B 489.3224 489.3223
87 1-[(3R,4R)-1-((R)-5-브로모-인단-2-일메틸)-3-메톡시-피페리딘-4-일]-2,5-다이메틸-1H-벤조이미다졸; 다이하이드로클로라이드 ++ A 469.4400 469.11
88 사이클로프로페인카복실산 {(S)-2-[(3R,4R)-4-(2,5-다이메틸-벤조이미다졸-1-일)-3-하이드록시-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-아마이드 ++ B 459.2755 459.2753
89 1-[(3R,4R)-1-((R)-5-브로모-인단-2-일메틸)-3-메톡시-피페리딘-4-일]-2-아이소프로필-5-메틸-1H-벤조이미다졸 ++ B 496.1958 496.196
90 1-[(3S,4S)-1-((R)-5-브로모-인단-2-일메틸)-3-메톡시-피페리딘-4-일]-2-아이소프로필-5-메틸-1H-벤조이미다졸 + B 496.1958 496.1959
91 1-[(3S,4S)-1-((S)-5-브로모-인단-2-일메틸)-3-메톡시-피페리딘-4-일]-2,5-다이메틸-1H-벤조이미다졸; 다이하이드로클로라이드 ++ A 468.1645 468.1644
92 1-[(3S,4S)-3-메톡시-1-(5-메톡시-인단-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-2,5-다이메틸-1H-벤조이미다졸; 다이하이드로클로라이드 ++ A 420.2646 420.2644
실시예 계통명 IC50(nM) 커플링 방법 계산치 M+1 실측치
93 2-아이소프로필-1-[(3S,4S)-3-메톡시-1-(5-메톡시-인단-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-5-메틸-1H-벤조이미다졸 다이하이드로클로라이드 ++ A 448.2959 448.2959
94 1-[(3S,4S)-1-(5,6-다이클로로-인단-2-일메틸)-3-메톡시-피페리딘-4-일]-2,5-다이메틸-1H-벤조이미다졸; 다이하이드로클로라이드 + A 458.1761 458.176
95 1-[(3S,4S)-1-(5,6-다이클로로-인단-2-일메틸)-3-메톡시-피페리딘-4-일]-2-아이소프로필-5-메틸-1H-벤조이미다졸; 다이하이드로클로라이드 + A 486.2074 486.2074
96 2-{1-[1-((R)-5-브로모-인단-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-5-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-프로판-2-올 ++ C 482.1802 482.1801
97 1-[(3R,4R)-1-(4-클로로-인단-2-일메틸)-3-메톡시-피페리딘-4-일]-2,5-다이메틸-1H-벤조이미다졸 ++ B 424.2150 424.215
98 2-아이소프로필-1-[(3R,4R)-1-(5-아이소프로필-인단-2-일메틸)-3-메톡시-피페리딘-4-일]-5-메틸-1H-벤조이미다졸 + B 460.7 460.7
99 2-{1-[1-((S)-5-브로모-인단-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-5-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-프로판-2-올 +++ C 482.1802 482.1803
100 1-[(3S,4S)-1-(5,6-다이플루오로-인단-2-일메틸)-3-메톡시-피페리딘-4-일]-2-아이소프로필-5-메틸-1H-벤조이미다졸 ++ B 454.2665 454.2666
101 1-[(3S,4S)-1-(5,6-다이플루오로-인단-2-일메틸)-3-메톡시-피페리딘-4-일]-2,5-다이메틸-1H-벤조이미다졸 ++ B 426.2352 426.2353
102 1-[1-(4-클로로-인단-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-5-메틸-1H-벤조이미다졸; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물 + A 380.1888 380.1888
103 2-{1-[1-(4-클로로-인단-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-5-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-프로판-2-올; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물 ++ C 438.2307 438.2308
104 1-[(3R,4R)-1-(5-아이소프로필-인단-2-일메틸)-3-메톡시-피페리딘-4-일]-2,5-다이메틸-1H-벤조이미다졸 + B 432.6 432.6
105 2-(1-플루오로-1-메틸-에틸)-5-메틸-1-[1-(5-메틸-인단-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-1H-벤조이미다졸 + C 420.2810 420.2809
106 6-플루오로-1-[1-(5-플루오로-인단-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-5-메틸-1H-벤조이미다졸 ++ A 382.0 382.1
107 2-[1-((3R,4R)-1-인단-2-일메틸-3-메톡시-피페리딘-4-일)-5-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일]-프로판-2-올 ++ C 434.2802 434.2802
108 2-{1-[(3R,4R)-1-((S)-5-플루오로-인단-2-일메틸)-3-메톡시-피페리딘-4-일]-5-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-프로판-2-올 ++ C 452.0 452.0
실시예 계통명 IC50(nM) 커플링 방법 계산치 M+1 실측치
109 2-{1-[(3R,4R)-1-((R)-5-플루오로-인단-2-일메틸)-3-메톡시-피페리딘-4-일]-5-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-프로판-2-올 ++ C 452.0 452.0
110 2-{5-플루오로-1-[(3R,4R)-3-메톡시-1-(5-메틸-인단-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-1H-벤조이미다졸-2-일}-프로판-2-올 ++ C 452.2708 452.2705
111 2-{1-[(3R,4R)-1-((S)-5-브로모-인단-2-일메틸)-3-메톡시-피페리딘-4-일]-5-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일}-프로판-2-올 ++ C 516.1657 516.1658
112 2-{1-[(3R,4R)-1-((S)-5-클로로-인단-2-일메틸)-3-메톡시-피페리딘-4-일]-5-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-프로판-2-올 ++ C 469.1 469.1
113 2-{1-[(3R,4R)-1-((R)-5-클로로-인단-2-일메틸)-3-메톡시-피페리딘-4-일]-5-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-프로판-2-올 +++ C 469.1 469.1
114 (3R,4R)-4-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-5-메틸-벤조이미다졸-1-일]-1-(5-메틸-인단-2-일메틸)-피페리딘-3-올 ++ C 434.2802 434.2802
115 2-{1-[(3R,4R)-1-((R)-5-브로모-인단-2-일메틸)-3-메톡시-피페리딘-4-일]-5-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-프로판-2-올 ++ C 513.1 513.1
116 2-{1-[(3S,4S)-1-((R)-5-브로모-인단-2-일메틸)-3-메톡시-피페리딘-4-일]-5-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-프로판-2-올 ++ C 513.1 513.0
117 2-{1-[(3R,4R)-3-메톡시-1-(5-메틸-인단-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-5-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-프로판-2-올 ++ C 448.2959 448.2959
119 1-[(3R,4R)-1-(5-플루오로-인단-2-일메틸)-3-메톡시-피페리딘-4-일]-5-메틸-1H-벤조이미다졸 + A 394.5 394.5
120 1-[(3R,4R)-1-(6,7-다이하이드로-5H-[2]피린딘-6-일메틸)-3-메톡시-피페리딘-4-일]-2,5-다이메틸-1H-벤조이미다졸 ++ C 391.5 391.5
121 (S)-2-{(3R,4R)-4-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-5-메틸-벤조이미다졸-1-일]-3-메톡시-피페리딘-1-일메틸}-인단-5-카보나이트릴 +++ C 459.2755 459.2754
122 1-[1-((S)-5-브로모-인단-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-5-메테인설폰일-2-트라이플루오로메틸-1H-벤조이미다졸 ++ C 557.4 557.4
123 (3R,4R)-1-((S)-5-브로모-인단-2-일메틸)-4-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-5-메틸-벤조이미다졸-1-일]-피페리딘-3-올 +++ C 498.1751 498.1750
124 2-{1-(3R,4R)-1-((S)-5-브로모-인단-2-일메틸)-3-메톡시-피페리딘-4-일]-6-플루오로-5-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일]-프로판-2-올 +++ C 529.2 529.3
125 2-{1-[1-((S)-5-브로모-인단-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-6-플루오로-5-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-프로판-2-올 +++ C 501.1 501.1
실시예 계통명 IC50(nM) 커플링 방법 계산치 M+1 실측치
126 (3R,4R)-1-((S)-5-브로모-인단-2-일메틸)-4-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-5-메틸-벤조이미다졸-1-일]-피페리딘-3-올 +++ C 497.2 497.2
실시예 127
MCHR 필터 결합 분석
재조합 인간 MCHR1-수용체를 안정적으로 발현시키는 CHO-K1 세포로부터의 막을 사용하여 경쟁 결합 분석을 수행하였다. 결합 완충액(50mM HEPES, 2.5mM CaCl2, 0.05mM BSA, 1mM 페난트롤린, 0.03mM 트리톤 X-100)중 다양한 농도의 경쟁 리간드의 부재 또는 존재하에서 막 2.8㎍을 0.2nM [Phe13,[125I]Tyr19]-MCH[퍼킨 엘머(Perkin Elmer)]와 함께 배양함으로써 실온에서 결합 반응(90㎕, 최종 부피)을 수행하였다. 표지되지 않은 경쟁 리간드를 첨가한지 15분 후에 [Phe13,[125I]Tyr19]-MCH를 첨가하고, 반응물을 1시간동안 배양하였다. 미리 처리된 96개-웰 필터 플레이트[밀리포어(Millipore); 멀티스크린(MultiScreen) 0.65㎛ GFB 필터 플레이트] 위에서 급속하게 여과함으로써 반응을 종결시켰다. 필터 플레이트를, 1% BSA 및 0.1% 트윈(Tween) 20을 함유하는 0.5% 폴리비닐피롤리돈 용액으로 4℃에서 12시간동안 처리한 다음, 10mM 트리스, pH 7.5(5×200㎕)의 빙냉 용액으로 세척하였다. 플레이트를 실온에서 결합 완충액(200㎕)과 함께 5분간 배양한 후 배수시켰다. 결합 반응을 종결시킨 후, 플레이트를 빙냉 결합 완충액(4×200㎕)으로 세척하였다. 필터 플레이트를 30분간 공기 건조시키고, 각 웰에 섬광 칵테일(60㎕)을 첨가한 다음, 마이크로-베타(Micro-beta) 플레이트 판독기[월래스(Wallace)/퍼킨 엘머]를 사용하여 플레이트에 결합된 방사능을 결정하였다.
실시예 128
환상 AMP 분석
높은 수준의 인간 MCH-R1 수용체를 안정적으로 발현하는 CHO-K1 세포에서 본 발명의 선택된 화합물의 기능적인 길항제 활성을 특징화시켰다. 10% FBS, 1% Pen/Strep 및 500mg/mL G418을 함유하는 DMEM/F12 배지에서 세포를 배양하고 이들이 75 내지 85%의 컨플루언스(confluence)에 도달할 때까지 생육시켰다.
버센(Versene; 등록상표) 5mL로 분석하기 18시간 전에 세포를 수획하고, DMEM/F12 배지로 세척한 다음, 페놀 레드, 10% FBS, 1% Pen/Strep 및 500mg/mL G418이 없는 DMEM/F12 배지를 함유하는 투명한 384개-웰 플레이트(9000개 세포/웰)에 평판 배양하였다. 분석하기 전에, 0.5mM 3-아이소뷰틸-1-메틸잔틴, 0.5mg/mL BSA, 5μM 폴스콜린 및 0.4nM 인간 MCH를 함유하는 페놀 레드 없는 DMEM/F12 배지(50㎕/웰)로 배지를 교체하였다. 다양한 농도의 길항제의 부재 또는 존재하에(1.1㎕, 100% DMSO) 25℃에서 30분동안 암소에서 세포를 배양하였다. 배지를 따라내고 트로픽스(Tropix) 키트[어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems)]에 제공된 분석 용해 완충액(50㎕/웰)으로 교체한 후, 플레이트를 37℃에서 45분간 배양하였다. 트로픽스 키트를 사용하여, CHO-K1 세포에서 발생된 cAMP의 세포내 수준을 측정하였다. 간단히, 용해물 20㎕를 알칼라인 포스파타제 컨쥬게이트 10㎕ 및 항-cAMP 항체 20㎕와 함께 미리-코팅된 항체 플레이트(384개-웰; 트로픽스 키트)에 전달하고, 플레이트를 진탕하면서 실온에서 1시간동안 배양하였다. 이어, 플레이트를 세척 완충액(70㎕)으로 5회 세척하고 건조될 때까지 가볍게 두드렸다. CSPD/사파이어-II RTU 기질/증강자 용액(30㎕)을 첨가하고 플레이트를 진탕하면서 실온에서 45분간 배양하였다. 루미노미터(luminometer)(VICTOR-V; 1초/웰)를 사용하여 발생된 신호를 측정하였다.
아래 표 2는 선택된 시험관내 MCH-R 결합 데이터를 제공한다:
Figure 112010060776607-pct00067
특정 실시양태의 변형이 이루어질 수 있고 이들 변형이 첨부된 청구의 범위의 영역 내에 여전히 속할 수 있기 때문에, 본 발명은 상기 기재된 본 발명의 특정 실시양태로 한정되지 않는 것으로 생각되어야 한다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112010060776607-pct00060
    상기 식에서,
    R1은 할로겐, 하이드록실, -SCH3, -SO2CH3, 페닐, (C3-C6)-사이클로알킬, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알코일, (C1-C6)-알킬, 할로겐-(C1-C6)-알킬, 및 하이드록실로 치환된 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 치환되지 않은 벤즈이미다졸 또는 아자벤즈이미다졸이고;
    R2는 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, 하이드록실, 할로겐-(C1-C6)-알킬, 하이드록실로 치환된 (C1-C6)-알킬, -OCH2C(CH3)2OH, -SCH3, -OSO2CH3, (C1-C6)-알콕시, -CH2OH 및 -CH2OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    A는 C-R3 또는 N이고;
    R3 및 R4중 하나는 수소 또는 할로겐이고, 다른 하나는 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, -CN, -NH2, -NHCH3, -NHCO-R5, -OCH3 및 아자인단으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 (C1-C6)-알킬, 할로겐-(C1-C6)-알킬, 하이드록실로 치환된 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C3-C6)-사이클로알킬, 및 티엔일로 치환된 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra 및 Rb는 수소이거나, 또는 Ra 및 Rb는 Ra 및 Rb가 연결된 탄소 원자 사이에 이중 결합을 형성하기 위하여 -C-C- 결합으로 대체된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 할로겐, 하이드록실, -SCH3, -SO2CH3, 페닐, (C3-C6)-사이클로알킬, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알코일, (C1-C6)-알킬, 할로겐-(C1-C6)-알킬, 및 하이드록실로 치환된 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 치환되지 않은 벤즈이미다졸인 화학식 I의 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IA의 구조를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 IA
    Figure 112010060776607-pct00061
    상기 식에서,
    A, R2, R4, Ra 및 Rb는 제 1 항에 정의된 바와 같고;
    R6은 수소, 할로겐, 하이드록실, -SCH3, -SO2CH3, 페닐, (C3-C6)-사이클로알킬, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알코일, (C1-C6)-알킬, 할로겐-(C1-C6)-알킬, 및 하이드록실로 치환된 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 할로겐, 하이드록실, -SCH3, -SO2CH3, 페닐, (C3-C6)-사이클로알킬, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알코일, (C1-C6)-알킬, 할로겐-(C1-C6)-알킬, 및 하이드록실로 치환된 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    B는 C-R8 또는 N이고;
    R8은 수소, 할로겐 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R6이 수소, 할로겐, 페닐, (C3-C6)-사이클로알킬, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알코일, (C1-C6)-알킬, 할로겐-(C1-C6)-알킬, 및 하이드록실로 치환된 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  5. 제 3 항에 있어서,
    R7이 할로겐, -SO2CH3 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  6. 제 3 항에 있어서,
    B가 C-R8이고, R8이 수소, 할로겐 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R2가 할로겐, (C1-C6)-알킬, 하이드록실, 할로겐-(C1-C6)-알킬, 하이드록실로 치환된 (C1-C6)-알킬, -OCH2C(CH3)2OH, -SCH3, -OSO2CH3, (C1-C6)-알콕시, -CH2OH 및 -CH2OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R2가 수소인 화학식 I의 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    A가 C-R3이고; R3 및 R4중 하나가 수소 또는 할로겐이고, 다른 하나가 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, -CN, -NH2, -NHCH3, -NHCO-R5, -OCH3 및 아자인단으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5가 (C1-C6)-알킬, 할로겐-(C1-C6)-알킬, 하이드록실로 치환된 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C3-C6)-사이클로알킬, 및 티엔일로 치환된 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R3이 수소이고; R4가 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, -CN, -NH2, -NHCH3, -NHCO-R5, -OCH3 및 아자인단으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5가 (C1-C6)-알킬, 할로겐-(C1-C6)-알킬, 하이드록실로 치환된 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C3-C6)-사이클로알킬, 및 티엔일로 치환된 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    R4가 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, -CN, -NH2 및 -OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    R4가 -NHCO-R5이고; R5가 (C1-C6)-알킬, 할로겐-(C1-C6)-알킬, 하이드록실로 치환된 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C3-C6)-사이클로알킬, 및 티엔일로 치환된 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    A가 N인 화학식 I의 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    Ra 및 Rb가 수소인 화학식 I의 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    1-[(3R,4R)-1-((S)-5-브로모-인단-2-일메틸)-3-메톡시-피페리딘-4-일]-2,5-다이메틸-1H-벤조이미다졸,
    사이클로프로페인카복실산 {(R)-2-[(3R,4R)-3-하이드록시-4-(2-아이소프로필-5-메틸-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-아마이드,
    N-{(S)-2-[(3R,4R)-4-(2,5-다이메틸-벤조이미다졸-1-일)-3-하이드록시-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-프로피온아마이드,
    2-{1-[(3R,4R)-1-((S)-5-브로모-인단-2-일메틸)-3-메톡시-피페리딘-4-일]-5-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-프로판-2-올,
    N-{(S)-2-[(3R,4R)-4-(2,5-다이메틸-벤조이미다졸-1-일)-3-메톡시-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-일}-아이소뷰티르아마이드; 다이하이드로클로라이드,
    (S)-2-[(3R,4R)-4-(2,5-다이메틸-벤조이미다졸-1-일)-3-메톡시-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-카보나이트릴,
    1-[(3R,4R)-1-((R)-5-브로모-인단-2-일메틸)-3-메톡시-피페리딘-4-일]-2,5-다이메틸-1H-벤조이미다졸; 다이하이드로클로라이드,
    1-[(3R,4R)-1-((R)-5-브로모-인단-2-일메틸)-3-메톡시-피페리딘-4-일]-2-아이소프로필-5-메틸-1H-벤조이미다졸,
    1-[(3S,4S)-1-((R)-5-브로모-인단-2-일메틸)-3-메톡시-피페리딘-4-일]-2-아이소프로필-5-메틸-1H-벤조이미다졸,
    1-[(3S,4S)-1-((S)-5-브로모-인단-2-일메틸)-3-메톡시-피페리딘-4-일]-2,5-다이메틸-1H-벤조이미다졸; 다이하이드로클로라이드,
    2-{1-[(3R,4R)-1-((S)-5-플루오로-인단-2-일메틸)-3-메톡시-피페리딘-4-일]-5-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-프로판-2-올,
    2-{1-[(3R,4R)-1-((R)-5-플루오로-인단-2-일메틸)-3-메톡시-피페리딘-4-일]-5-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-프로판-2-올,
    2-{1-[(3R,4R)-1-((S)-5-클로로-인단-2-일메틸)-3-메톡시-피페리딘-4-일]-5-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-프로판-2-올,
    2-{1-[(3R,4R)-1-((R)-5-클로로-인단-2-일메틸)-3-메톡시-피페리딘-4-일]-5-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-프로판-2-올,
    2-{1-[(3R,4R)-1-((R)-5-브로모-인단-2-일메틸)-3-메톡시-피페리딘-4-일]-5-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-프로판-2-올,
    2-{1-[(3S,4S)-1-((R)-5-브로모-인단-2-일메틸)-3-메톡시-피페리딘-4-일]-5-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-프로판-2-올,
    (S)-2-{(3R,4R)-4-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-5-메틸-벤조이미다졸-1-일]-3-메톡시-피페리딘-1-일메틸}-인단-5-카보나이트릴,
    (3R,4R)-1-((S)-5-브로모-인단-2-일메틸)-4-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-5-메틸-벤조이미다졸-1-일]-피페리딘-3-올,
    2-{1-[(3R,4R)-1-((S)-5-브로모-인단-2-일메틸)-3-메톡시-피페리딘-4-일]-6-플루오로-5-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-프로판-2-올, 및
    (3R,4R)-1-((S)-5-브로모-인단-2-일메틸)-4-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-5-메틸-벤조이미다졸-1-일]-피페리딘-3-올
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  16. 제 1 항에 있어서,
    (S)-2-{(3R,4R)-4-[6-플루오로-2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-5-메틸-벤조이미다졸-1-일]-3-메톡시-피페리딘-1-일메틸}-인단-5-카보나이트릴,
    N-((R)-2-{(3R,4R)-4-[6-플루오로-2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-5-메틸-벤조이미다졸-1-일]-3-메톡시-피페리딘-1-일메틸}-인단-5-일)-프로피온아마이드,
    (S)-2-{(3S,4S)-4-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-5-메틸-벤조이미다졸-1-일]-3-메톡시-피페리딘-1-일메틸}-인단-5-카보나이트릴,
    (3R,4R)-1-((S)-5-브로모-인단-2-일메틸)-4-(2,5-다이메틸-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-3-올,
    (S)-2-[(3R,4R)-3-메톡시-4-(5-메틸-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-카보나이트릴,
    2-[1-((3R,4R)-1-인단-2-일메틸-3-메톡시-피페리딘-4-일)-5-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일]-프로판-2-올,
    2-{1-[(3R,4R)-1-((S)-5-브로모-인단-2-일메틸)-3-메톡시-피페리딘-4-일]-5-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-프로판-2-올,
    2-{1-[(3R,4R)-1-(5-플루오로-인단-2-일메틸)-3-메톡시-피페리딘-4-일]-5-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일}-프로판-2-올,
    N-((R)-2-{4-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-5-메틸-벤조이미다졸-1-일]-피페리딘-1-일메틸}-인단-5-일)-프로피온아마이드, 및
    (S)-2-[(3R,4R)-4-(2,5-다이메틸-벤조이미다졸-1-일)-3-메톡시-피페리딘-1-일메틸]-인단-5-카보나이트릴
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  17. 하기 화학식 IB의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 IB
    Figure 112010060776607-pct00062
    상기 식에서,
    R1은 할로겐, 하이드록실, -SCH3, 페닐, (C3-C6)-사이클로알킬, (C1-C6)-알콕시, 분지되거나 분지되지 않은 (C1-C6)-알킬, 및 하이드록실로 치환된 분지되거나 분지되지 않은 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 치환되지 않은 벤즈이미다졸 또는 아자벤즈이미다졸이고;
    R2는 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)-알킬, 하이드록실, -OCH2C(CH3)OH, -SCH3, -OSO2CH3, (C1-C6)-알콕시, -CH2OH 또는 -CH2OCH3이고;
    R3은 H 또는 할로겐이고;
    R4는 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, -CN, -NH2, -NHCH3, -NHCO-R5, -OCH3 또는 아자인단이고;
    R5는 치환되거나 치환되지 않고 분지되거나 분지되지 않은 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시 또는 (C3-C6)-사이클로알킬이다.
  18. 치료 효과량의 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I 또는 화학식 IB의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 비만, 과식증, 불안, 우울증 및 관련 장애 및 질환을 치료하기 위한 약학 조성물.
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 성분으로서 사용하기 위한 화학식 I 또는 화학식 IB의 화합물.
  23. 삭제
  24. (a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 카복실산과 커플링시키고, 생성되는 아마이드를 보레인 또는 수소화알루미늄리튬으로 환원시키고, 필요한 경우 생성되는 화학식 I의 화합물을 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키거나, 또는
    (b) 염기성 조건하에서 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 IV의 할로겐메틸인단과 커플링시키고, 필요한 경우 생성되는 화학식 I의 화합물을 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키거나, 또는
    (c) 환원제의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 V의 알데하이드로 알킬화시키고, 필요한 경우 생성되는 화학식 I의 화합물을 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킴
    을 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 II
    Figure 112010060776607-pct00063
    화학식 III
    Figure 112010060776607-pct00064
    화학식 IV
    Figure 112010060776607-pct00065
    화학식 V
    Figure 112010060776607-pct00066
    상기 식에서,
    A, B, R2, R4, R6, R7, Ra 및 Rb는 제 1 항에 정의된 바와 같고;
    X는 브롬 또는 요오드이다.
  25. 삭제
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