CN101273026A - 作为mch受体拮抗剂的茚满衍生物 - Google Patents

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克希蒂吉·查比尔波海·萨卡
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Abstract

本发明提供式(I)化合物：其中A，R1，R2，R4，Ra和Rb是说明书中定义的那些，以及其药用盐。这些化合物和含有它们的药物组合物可以用于治疗肥胖病，饮食亢进，焦虑，抑郁症及相关的疾病和病症。

Description

作为MCH受体拮抗剂的茚满衍生物
本发明涉及黑色素浓集激素受体(melanin-concentrating hormonereceptor)拮抗剂及其衍生物。该拮抗剂及其衍生物可以用于治疗肥胖病，饮食亢进，焦虑，抑郁症及相关的疾病和病症。
黑色素浓集激素(MCH)是首先从马苏大麻哈鱼的垂体中分离出来的环肽(Kawauchi，Nature 305，321-333)。已经表明MCH的序列在所有硬骨鱼中是相同的，其中它引起黑色素粒化，因而调节颜色变化。最近的报告还提出：MCH在硬骨鱼的食物摄取方面起作用。MCH还抑制ACTH的释放，因此充当α-MSH拮抗剂。后来，在哺乳动物中发现作为环九肽的MCH。第一MCH受体(后来称作MCHR1)是G-蛋白偶联的受体(GPCR)，并且通过使用“反相药理学”方法识别。即，证明孤儿GPCR的天然配体，SLC-1，在哺乳动物中是MCH。在此测定之后，识别出第二MCH受体(MCHR-2)。MCH在哺乳动物的进食行为中的作用已经成为研究主题多年(Qu等，(1996)Nature，380：243-247；Rossi等，(1997)Endocrinology 138：351-355；Shimada等，(1998)Nature 396：670-674)。MCH主要在中枢神经系统(CNS)的外侧下丘脑和未定带中表达。已知中枢给予MCH的刺激食物摄取并且调节能量平衡。在禁食期间，在外侧下丘脑中上调MCH(Rossi等，(1997)Endocrinology 138：351-355)。敲除实验已表明：缺少MCH肽的小鼠消瘦、厌食(hypophagic)并且维持升高的代谢率。MCH mRNA水平在正常和肥胖小鼠中都增加。过度表达MCH的转基因小鼠是肥胖的，并且是胰岛素抗性的。缺少编码MCH的基因的遗传上改变的动物是适度贪食的，但是显示出耐变肥胖性并且具有提高的代谢率(Shimada等，(1998)Nature 396：670-674)。认为MCH通过结合到MCH受体(MCHR1或MCHR2)上从而导致胞内钙的移动和环AMP水平的伴随降低而发挥其在进食行为上的作用。这些发现的一致性表明：MCH拮抗作用可以安全地导致人类重量减轻。在它的进一步支持证据中，大量的研究描述了急性给予MCH受体拮抗剂之后的啮齿类动物的食物摄取在统计学上的显著减少，和/或在慢性给予小分子MCH受体拮抗剂之后体重在统计学上的显著降低(Borowsky等，(2002)Nature Medicine 8(8)：825-830；Souers等，(2005)Bioorg.Med.Chem.Lett.15：2752-2757，Vasudevan等，(2005)Bioorg.Med.Chem.Lett.15：4174-4179，Kym等，(2005)J.Med.Chem.5888-91；McBriar等，(2005)J.Med.Chem.48：2274)；Takekawa等，(2002)Eur.J.Pharmacol.438(3)：129-135；Kowalski等，Eur.J.Pharmacol.(2004)497：41-47)。从这些研究并不能明确MCH在削弱食物摄取中的准确作用，原因在于所述的小分子MCH受体拮抗剂是：或者1)对于MCH受体非选择性的或2)没有公开选择性数据。
然而，采用小分子的MCHR1拮抗作用现在已经被公认用于治疗肥胖病的有前途的对策。下列涉及小分子MCH受体拮抗剂：Kato等，WO2001/21577；Chen等，WO 2002/089729；Collins等，WO 2003/105850；Souers等，US 2005/0137243；Hulme等，WO 2005/019167；Tempest等，WO 2005/019240；Barvian等，WO 2004/092181；Barvian等，WO2005/042541；McKittrick等，WO 2002/051809；Sasikumar等，WO2005/034947；Devita等，WO 2003/045313；Gillig等，WO2005/040257；和Schwink等，WO 2004/072025。
已经表明MCH调节除饮食亢进和肥胖病之外的行为和病状。已经表明MCHR1拮抗剂抑制模拟人类的抑郁症和焦虑的啮齿类动物的行为(Hervieu(2003)Expert Opinion on Therapeutic Targets 7(4)，495-511和其中的参考文献；Georgescu等，(2005)Journal of Neuroscience 25(11)，2933-2940；Chaki等，(2005)Journal of Pharm.和Exptl.Therapeutics 313，831-839)。这些啮齿类动物模型包括：强迫游泳试验、发声和社会交互作用的各种模型。最近的研究还支持MCHR1在认知方面的作用(Adamantidis等，(2005)European Journal of Neuroscience 21，2837-2844)。
对于选择性MCH受体拮抗剂仍然存在需要，以针对MCH受体在食物摄取和调节体重中的作用。不同于大量已有的减肥药物，相信选择性MCH受体拮抗剂将提供安全地减少人类食物摄取和减轻体重的手段。这样的选择MCH受体拮抗剂将可以用于治疗例如肥胖病，饮食亢进，焦虑，抑郁症及相关的疾病。
在本发明的一个实施方案中，提供式(I)化合物：
Figure A20068003549100131
其中
R1是苯并咪唑或氮杂苯并咪唑，
其是未取代的，或被基团单-、双-或三-取代的，所述的基团选自：卤素，羟基，-SCH3，-SO2CH3，苯基，(C3-C6)-环烃基，氧，(C1-C6)-烃氧基，(C1-C6)-烃酰基，(C1-C6)-烃基，卤素-(C1-C6)-烃基和被羟基取代的(C1-C6)-烃基；
R2选自：氢，卤素，(C1-C6)烃基，羟基，卤素-(C1-C6)-烃基，被羟基取代的(C1-C6)烃基，-OCH2C(CH3)2OH，-SCH3，-OSO2CH3，(C1-C6)烃氧基，-CH2OH和-CH2OCH3；
A是C-R3或N；
R3或R4中的一个是氢，或卤素，并且另一个选自：氢，卤素，(C1-C6)-烃基，-CN，-NH2，-NHCH3，-NHCO-R5，-OCH3和氮杂茚满；
R5选自：(C1-C6)-烃基，卤素-(C1-C6)-烃基，被羟基取代的(C1-C6)-烃基，(C1-C6)-烃氧基，(C3-C6)-环烃基，作为具有1至3个选自S，N和O中的杂环原子、由环碳连接的5-或6-元杂芳族环的杂环，和被具有1至3个选自S，N和O中的杂环原子、由环碳连接的5-或6-元杂芳族环取代的(C1-C6)-烃基；
Ra和Rb是氢，或Ra和Rb被-C-C-键代替，以在Ra和Rb连接的碳原子之间形成双键；
及其药用盐。
在本发明的另一个实施方案中，提供药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐，和药用载体。
在本发明的再一个实施方案中，提供一种对需要这种治疗的患者治疗肥胖病的方法，该方法包括：将治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐对需要它的患者给药。
在本发明的另一个实施方案中，提供用作治疗活性物质的该式的化合物。
在再一个实施方案中，提供根据本发明的式(I)化合物在制备药物中的应用，所述的药物用于治疗肥胖病，饮食亢进，焦虑，抑郁症及相关的疾病和病症。
在另一个实施方案中，本发明涉及制备式(I)化合物的方法。
在本发明的再一个实施方案中，提供式(I-B)化合物：
Figure A20068003549100141
其中：
R1为苯并咪唑或氮杂苯并咪唑，其是未取代的，或被基团单-、双-或三-取代的，所述的基团选自：卤素，羟基，-SCH3，苯基，(C3-C6)环烃基，氧，(C1-C6)烃氧基，支链或无支链的(C1-C6)烃基和支链或无支链的被羟基取代的(C1-C6)烃基；
R2是氢，卤素，取代或未取代的(C1-C6)烃基，羟基，-OCH2C(CH3)2OH，-SCH3，-OSO2CH3，(C1-C6)烃氧基，-CH2OH或-CH2OCH3；
R3是H或卤素；
R4是氢，卤素，(C1-C6)烃基，-CN，-NH2，-NHCH3，-NHCO-R5，-OCH3或氮杂茚满；
R5是取代或未取代的，支链或无支链的(C1-C6)烃基，(C1-C6)烃氧基；(C3-C6)环烃基，未取代饱和的、不饱和的或部分饱和的作为具有1至3个选自S，N和O中的杂环原子、由环碳连接的5-或6-元杂芳族环的杂环；及其药用盐。
应该理解，本文采用的术语目的在于描述具体的实施方案，并非意在限制。此外，尽管类似或等价于本文描述的那些的任何方法、装置和材料均可用于实施或者测试本发明，但是现在描述的是优选的方法、装置和材料。
本文使用的术语“烃基(alkyl)”是指例如支链或支链的、饱和或不饱和的(例如链烯基或炔基)烃基(hydrocarbyl)，其可以是取代或未取代的。烃基优选为C1至C10-烃基，更优选C1至C6-烃基，更优选甲基、乙基、丙基(正丙基或异丙基)、丁基(正丁基、异丁基或叔丁基)或者戊基(包括正戊基和异戊基)，更优选甲基。因此，应当理解，本文使用的术语“烃基”包括烷基(alkyl)(支链或非支链的)、链烯基(支链或非支链的)和炔基(支链或非支链的)。
本文使用的术语“芳基”表示，例如，取代或未取代的碳环的芳族基团，如苯基或萘基，或者取代或未取代的含有一个以上、优选一个杂原子的杂芳族基团，如吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、喹唑啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基和苯并异噻唑基。
烃基和芳基可以是取代或未取代的。在取代的情况下，通常存在例如1到3个取代基，优选1个取代基。取代基可以包括，例如：含碳基团如烃基、芳基、芳烃基(例如取代和未取代的苯基、取代和未取代的苄基)；卤素原子和含卤素的基团如卤素烃基(例如三氟甲基)；含氧基团如醇(例如羟基、羟烃基、芳基(羟基)烃基)、醚(例如烃氧基、芳氧基、烃氧基烃基、芳氧基烃基)、醛(例如甲醛)、酮(例如烃基羰基、烃基羰基烃基、芳基羰基、芳基烃基羰基、芳羰基烃基)、酸(例如羧基、羧基烃基)、酸衍生物如酯(例如烃氧羰基、烃氧羰基烃基、烃基羰基氧基、烃基羰基氧基烃基)、酰胺(例如氨基羰基、单-或二-烃基氨基羰基、氨基羰基烃基、单-或二-烃基氨基羰基烃基、芳基氨基羰基)、氨基甲酸酯(例如烃氧羰基氨基、芳氧基(arloxy)羰基氨基、氨基羰基氧基、单-或二-烃基氨基羰基氧基、芳基氨基羰基氧基)和脲(例如单-或二-烃基氨基羰基氨基或芳基氨基羰基氨基)；含氮基团如胺(例如氨基、单-或二-烃基氨基、氨基烃基、单-或二-烃基氨基烃基)、叠氮化物、腈(例如氰基、氰基烃基)、硝基；含硫基团如硫醇、硫醚、亚砜和砜(例如烃硫基、烃基亚磺酰基、烃基磺酰基、烃硫基烃基、烃基亚磺酰基烃基、烃基磺酰基烃基、芳硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基烃基、芳基亚磺酰基烃基、芳基磺酰基烃基)；和含有一个以上、优选一个杂原子的杂环基团(例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吖丙啶基、吖丁啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、四氢呋喃基、吡喃基、吡喃酮基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基(piperidyl)、六氢氮杂
Figure A20068003549100161
基、哌嗪基、吗啉基、硫萘基(thianaphthyl)、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚基、羟基吲哚基、异吲哚基、吲唑基、二氢吲哚基、7-氮杂吲哚基、苯并吡喃基、香豆素基、异香豆素基、喹啉基、异喹啉基、1，5-二氮杂萘基(naphthridinyl)、噌啉基、喹唑啉基、吡啶并吡啶基、苯并噁嗪基、喹喔啉基、色烯基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、2，3-二氮杂萘基和咔啉基)。
本文使用的术语“烃氧基(alkoxy)”是指基团-O-烃基，其中烃基具有如上面定义的含义。优选的是(C1-C6)-烃氧基。低级烃氧基的实例是例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基和己氧基，其中特别优选甲氧基。
术语“烃酰基(alkoyl)”是指基团-CO-烃基，其中烃基具有如上面定义的含义。优选的烃酰基是乙酰基(-CO-CH3)。
本文使用的术语“卤素”表示，例如，氟、氯、溴或碘基团，优选氟、氯或溴基团，更优选氯或氯基团。
本文使用的术语“环烃基(cycloalkyl)”或“(C3-C6)-环烃基”是3至6个，优选3至5个碳原子的一价碳环基团。此术语进一步由诸如环丙基，环丁基，环戊基和环己基之类的基团示例，其中特别优选环丙基。
术语“卤素烃基(halogenalkyl)”或“卤素-(C1-C6)-烃基(halogen-(C1-C6)-alkyl)”是指如此外定义的烃基，其被卤素、优选被氟或氯，最优选被氟单或多取代。低级卤素烃基的实例是例如-CF3，-CHF2，-CH2Cl，-CH2CF3，-CH(CF3)2，-CF2-CF3和本文具体示例的基团。
术语“5-或6-元杂芳族环”是指包含一个、两个或三个选自硫、氮和氧中的原子的芳族5-或6-元环。这样的杂芳族环的实例是呋喃基、吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，噻吩基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，咪唑，吡唑基，三唑基，噁二唑基，噁三唑基，四唑基，五唑基和吡咯基。特别优选的是噻吩基。
其中Ra和Rb被-C-C-键代替以在Ra和Rb连接的碳原子之间形成双键的式(I)化合物是具有式(I-C)的化合物：
Figure A20068003549100171
其中A，R1，R2和R3如上面所定义。
“可药用的”如可药用的载体、赋形剂等表示药理学上可接受的并且对于具体化合物给药的对象基本上无毒。
“药用盐”是指常规的酸加成盐或者碱加成盐，这些盐保持了式I化合物的生物有效性和性质并且是由合适的非毒性有机或无机酸或者有机或无机碱形成的。酸加成盐的实例包括衍生自无机酸的那些，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，以及衍生自有机酸的那些，所述有机酸如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等。碱加成盐的实例包括衍生自铵、钾、钠和氢氧化季铵例如氢氧化四甲铵的那些。将药物化合物(即，药)化学改性成盐是公知的技术，其用于试图改善包括物理或化学稳定性的性质，例如，化合物的吸湿性，流动性或者溶解性。参见，例如，H.Ansel等，《药物剂型和递药系统(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)》，(第6版，1995)，196和1456-1457页。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R1是苯并咪唑，其是未取代的，或被基团单-、双-或三-取代的，所述的基团选自：卤素，羟基，-SCH3，-SO2CH3，苯基，(C3-C6)-环烃基，氧，(C1-C6)-烃氧基，(C1-C6)-烃酰基，(C1-C6)-烃基，卤素-(C1-C6)-烃基和被羟基取代的(C1-C6)-烃基。
在另一个实施方案中，本发明提供具有式(I-A)的式(I)化合物，
Figure A20068003549100181
其中
A，R2，R4，Ra和Rb如权利要求1中定义，
R6选自：氢，卤素，羟基，-SCH3，-SO2CH3，苯基，(C3-C6)-环烃基，氧，(C1-C6)-烃氧基，(C1-C6)-烃酰基，(C1-C6)-烃基，卤素-(C1-C6)-烃基和被羟基取代的(C1-C6)-烃基；
R7选自：卤素，羟基，-SCH3，-SO2CH3，苯基，(C3-C6)-环烃基，氧，(C1-C6)-烃氧基，(C1-C6)-烃酰基，(C1-C6)-烃基，卤素-(C1-C6)-烃基和被羟基取代的(C1-C6)-烃基；
B是C-R8或N；并且
R8选自：氢，卤素和(C1-C6)-烃基；
及其药用盐。
优选R6选自：氢，卤素，苯基，(C3-C6)-环烃基，(C1-C6)-烃氧基，(C1-C6)-烃酰基，(C1-C6)-烃基，卤素-(C1-C6)-烃基和被羟基取代的(C1-C6)-烃基。
优选R7选自：卤素，-SO2CH3和(C1-C6)-烃基。
在一个优选的实施方案中，提供式(I)化合物，其中B是C-R8，并且R8选自：氢，卤素和(C1-C6)-烃基。
在一个进一步优选的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R2选自：卤素，(C1-C6)烃基，羟基，卤素-(C1-C6)-烃基，被羟基取代的(C1-C6)烃基，-OCH2C(CH3)2OH，-SCH3，-OSO2CH3，(C1-C6)烃氧基，-CH2OH和-CH2OCH3。
更优选R2是氢。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及(I)化合物，其中A是C-R3；R3或R4中的一个是氢，或卤素，并且另一个选自：氢，卤素，(C1-C6)-烃基，-CN，-NH2，-NHCH3，-NHCO-R5，-OCH3和氮杂茚满，并且R5选自：(C1-C6)-烃基，卤素-(C1-C6)-烃基，被羟基取代的(C1-C6)-烃基，(C1-C6)-烃氧基，(C3-C6)-环烃基，作为具有1至3个选自S，N和O中的杂环原子、由环碳连接的5-或6-元杂芳族环的杂环，和被具有1至3个选自S，N和O中的杂环原子、由环碳连接的5-或6-元杂芳族环取代的(C1-C6)-烃基。
在一个进一步优选的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3是氢和R4选自：氢，卤素，(C1-C6)-烃基，-CN，-NH2，-NHCH3，-NHCO-R5，-OCH3和氮杂茚满，并且R5选自：(C1-C6)-烃基，卤素-(C1-C6)-烃基，被羟基取代的(C1-C6)-烃基，(C1-C6)-烃氧基，(C3-C6)-环烃基，作为具有1至3个选自S，N和O中的杂环原子、由环碳连接的5-或6-元杂芳族环的杂环，和被具有1至3个选自S，N和O中的杂环原子、由环碳连接的5-或6-元杂芳族环取代的(C1-C6)-烃基。
更优选R4选自：氢，卤素，(C1-C6)-烃基，-CN，-NH2，和-OCH3。
在另一个优选的实施方案中，提供式(I)化合物，其中R4是-NHCO-R5并且R5选自：(C1-C6)-烃基，卤素-(C1-C6)-烃基，被羟基取代的(C1-C6)-烃基，(C1-C6)-烃氧基，(C3-C6)-环烃基，作为具有1至3个选自S，N和O中的杂环原子、由环碳连接的5-或6-元杂芳族环的杂环，和被具有1至3个选自S，N和O中的杂环原子、由环碳连接的5-或6-元杂芳族环取代的(C1-C6)-烃基。
还优选根据本发明的式(I)化合物，其中A是N。
此外，优选其中Ra和Rb是氢的式(I)化合物。
本发明优选的式(I)化合物的实例是下列化合物：
5-氮杂环庚烷(azepan)-1-基-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸((S)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺和
6-(4-氯-苯基)-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸((R)-2环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
5-氮杂环庚烷-1-基-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-[甲基-(3-甲基-丁基)-氨基]-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(己基-甲基-氨基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(环丙基甲基-氨基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
5-氮杂环丁烷-1-基-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(3-乙氧基-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(环丙基-甲基-氨基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(环丙基甲基-甲基-氨基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-苯基-5-哌啶-1-基-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
5-[甲基-(3-甲基-丁基)-氨基]-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
5-(环丙基甲基-甲基-氨基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
5-(环丙基-甲基-氨基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
5-(环丙基-甲基-氨基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，
5-(环丙基甲基-甲基-氨基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，
5-[甲基-(3-甲基-丁基)-氨基]-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，
5-(环丙基-甲基-氨基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
5-(环丙基甲基-甲基-氨基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((S)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-环戊基甲氧基-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-环戊基甲氧基-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，
6-(2，4-二氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(2，4-二氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(3-甲氧基-丙氧基)-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(3-甲基-丁氧基)-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(3-甲基-丁氧基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(3-甲基-丁氧基)-吡嗪-2-羧酸哌啶-1-基酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸(1-羟基甲基-环丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸哌啶-1-基酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸(1-羟基-环丙基甲基)-酰胺，
5-环丙基甲氧基-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氟-苯基)-5-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基]-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸(2，2-二环丙基-2-羟基-乙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-甲氧基-吡嗪-2-羧酸(2，2-二环丙基-2-羟基-乙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸(1-羟基甲基-环丙基甲基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基]-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(2-羟基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
5-丁氧基-6-(4-氯-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
5-环丙基甲氧基-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
5-环丙基甲氧基-6-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-羧酸((S)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氟-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氟-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，
6-(4-氟-苯基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，
5-(2-甲氧基-乙氧基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
5-环戊基甲氧基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
5-(3-甲氧基-丙氧基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
5-[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基]-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
5-(3-甲基-丁氧基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
5-丁氧基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
5-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基]-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
5-(2-甲氧基-乙氧基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，
5-环丙基甲氧基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，
5-(2-甲氧基-乙氧基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
5-环丙基甲氧基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氟-苯基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氟-苯基)-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氟-苯基)-5-(哒嗪-3-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氟-苯基)-5-(嘧啶-4-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氟-苯基)-5-(吡嗪-2-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
5-(嘧啶-2-基甲氧基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氟-苯基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，
6-(4-氟-苯基)-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，
5-(吡啶-2-基甲氧基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，
5-(嘧啶-2-基甲氧基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，
5-(嘧啶-4-基甲氧基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，
5-(吡嗪-2-基甲氧基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-羧酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-(嘧啶-2-基甲氧基)-吡嗪-2-羧酸((S)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
及其药用盐。
特别优选选自下列化合物中的式(I)化合物：
1-[(3R，4R)-1-((S)-5-溴-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-2，5-二甲基-1H-苯并咪唑，
环丙烷羧酸{(R)-2-[(3R，4R)-3-羟基-4-(2-异丙基-5-甲基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-酰胺，
N-{(S)-2-[(3R，4R)-4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-3-羟基-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-丙酰胺，
2-{1-[(3R，4R)-1-((S)-5-溴-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丙-2-醇，
N-{(S)-2-[(3R，4R)-4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-3-甲氧基-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-异丁酰胺；二盐酸盐，
(S)-2-[(3R，4R)-4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-3-甲氧基-哌啶-1-基甲基]-茚满-5-甲腈，
1-[(3R，4R)-1-((R)-5-溴-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-2，5-二甲基-1H-苯并咪唑；二盐酸盐，
1-[(3R，4R)-1-((R)-5-溴-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-2-异丙基-5-甲基-1H-苯并咪唑，
1-[(3S，4S)-1-((R)-5-溴-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-2-异丙基-5-甲基-1H-苯并咪唑，
1-[(3S，4S)-1-((S)-5-溴-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-2，5-二甲基-1H-苯并咪唑；二盐酸盐，
2-{1-[(3R，4R)-1-((S)-5-氟-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丙-2-醇，
2-{1-[(3R，4R)-1-((R)-5-氟-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丙-2-醇，
2-{1-[(3R，4R)-1-((S)-5-氯-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丙-2-醇，
2-{1-[(3R，4R)-1-((R)-5-氯-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丙-2-醇，
2-{1-[(3R，4R)-1-((R)-5-溴-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丙-2-醇，
2-{1-[(3S，4S)-1-((R)-5-溴-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丙-2-醇，
(S)-2-{(3R，4R)4-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-苯并咪唑-1-基]-3-甲氧基-哌啶-1-基甲基}-茚满-5-甲腈，
(3R，4R)-1-((S)-5-溴-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-4-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-苯并咪唑-1-基]-哌啶-3-醇，
2-{1-[(3R，4R)-1-((S)-5-溴-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-6-氟-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丙-2-醇，
(3R，4R)-1-((S)-5-溴-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-4-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-苯并咪唑-1-基]-哌啶-3-醇，
及其药用盐。
还优选选自下列化合物中的式(I)化合物：
(S)-2-{(3R，4R)-4-[6-氟-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-苯并咪唑-1-基]-3甲氧基-哌啶-1-基甲基}-茚满-5-甲腈，
N-((R)-2-{(3R，4R)-4-[6-氟-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-苯并咪唑-1-基]-3-甲氧基-哌啶-1-基甲基}-2，3-二氢化茚-5-基)-丙酰胺，
(S)-2-{(3S，4S)-4-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-苯并咪唑-1-基]-3-甲氧基-哌啶-1-基甲基}-茚满-5-甲腈，
(3R，4R)-1-((S)-5-溴-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-3-醇，
(S)-2-[(3R，4R)-3-甲氧基-4-(5-甲基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基甲基]-茚满-5-甲腈，
2-[1-((3R，4R)-1-2，3-二氢化茚-2-基甲基-3-甲氧基-哌啶-4-基)-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-丙-2-醇，
2-{1-[(3R，4R)-1-((S)-5-溴-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丙-2-醇，
2-{1-[(3R，4R)-1-(5-氟-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丙-2-醇，
N-((R)-2-{4-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-苯并咪唑-1-基]-哌啶-1-基甲基}-2，3-二氢化茚-5-基)-丙酰胺，
(S)-2-[(3R，4R)-4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-3-甲氧基-哌啶-1-基甲基]-茚满-5-甲腈，
及其药用盐。
如上所述，式(I)化合物或其药用盐是黑色素浓集激素受体拮抗剂，因此可以用于治疗肥胖病，饮食亢进，焦虑，抑郁症及相关的疾病和病症。优选式(I)化合物可以用于治疗肥胖病。
因此，本发明还涉及药物组合物，其包含治疗有效量的如上定义的化合物和药用载体。在一个优选的实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物，用于治疗肥胖病，饮食亢进，焦虑，抑郁症及相关的疾病和病症。
在本发明的方法的实施中，将有效量的任何一种本发明化合物或者任何本发明化合物的组合或者其药用盐或酯，经由本领域已知的任何普通和可接受的方法中的任一种，单独或者组合地给药。因此，可以将化合物或组合物以以下方式给药：经口(例如，口腔)，舌下，肠胃外(例如，肌肉、静脉或者皮下)，直肠(例如，采用栓剂或洗剂)，透皮(例如，皮肤电穿孔)或者吸入(例如，采用气雾剂)，并且采用固体、液体或者气体剂型的形式，包括片剂和悬浮剂。给药可以采用连续治疗以单个单位剂量形式进行，或者随意以单剂量治疗。治疗组合物也可以是与亲脂性盐如pamoic acid结合的油状乳液或分散体形式，或者用于皮下或肌肉给药的可生物降解的缓释组合物形式。
制备其组合物的有用药物载体可以是固体、液体或气体；因此，组合物的形式可以为片剂、丸剂、胶囊、栓剂、粉末、肠衣的或其它保护的制剂(例如结合在离子交换树脂上或者包装在脂蛋白泡囊中)、缓释制剂、溶液、混悬液、酏剂、气雾剂等。载体可以选自各种油类，包括石油、动物油、植物油或者合成油，例如，花生油、豆油、矿物油、芝麻油等。水、盐水、水性葡萄糖和二元醇是优选的液体载体，特别是(在与血液等渗时)用于注射液。例如，静脉内给药的制剂包含一种或多种活性成分的无菌水溶液，其是通过将一种或多种固体活性成分溶解在水中以制备水溶液，并且使该溶液无菌而制备的。合适的药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、滑石、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅石、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油一硬脂酸酯、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。组合物可以加入常规的药物添加剂，如防腐剂，稳定剂、湿润或乳化剂、改变渗透压的盐、缓冲剂等。合适的药物载体和它们的制剂描述于E.W.Martin的《雷明顿的药物科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)》。在任何情况下，这些组合物将含有有效量的活性化合物以及合适的载体，以制备合适的剂型用于向接受者进行合适的给药。
药物制剂还可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲剂，包衣剂或者抗氧化剂。它们也可以含有其它的治疗上有价值的物质，包括除了式I的那些以外的另外的活性成分。
按照本发明的化合物的治疗有效量或剂量可以在宽限度内变化并且可以以本领域已知的方式测定。该剂量将在每个具体的情形中针对个体需要而调整，包括给药的具体化合物，给药途径，治疗病症，以及被治疗的患者。式I化合物的治疗有效量根据将要控制的疾病、患者的年龄和个体症状和给药方法而在宽的限度内变化，并且当然将在每个具体的情形中针对个体需要而调整。优选的治疗有效量可以是约0.01mg/kg至约50mg/kg/天，更优选约0.3mg/kg至约10mg/kg/天。
日剂量可以作为单剂量或分剂量给药，或者对于肠胃外给药，它可以作为连续输注给予。
此外，本发明涉及如上定义的式(I)化合物，其用作治疗活性物质，特别用作用于治疗肥胖病，饮食亢进，焦虑，抑郁症及相关的疾病和病症的治疗活性物质。
在另一个实施方案中，本发明涉及如上定义的式(I)化合物在治疗肥胖病，饮食亢进，焦虑，抑郁症及相关的疾病和病症中的应用。
此外，本发明涉及如上定义的式(I)化合物制备药物中的应用，所述的药物用于治疗肥胖病，饮食亢进，焦虑，抑郁症及相关的疾病和病症。优选本发明涉及式(I)化合物在制备用于治疗肥胖病的药物中的应用。
本发明还涉及制备如上定义的式(I)化合物的方法，该方法包括：
a)将式(II)化合物
Figure A20068003549100291
其中B，R2，R6和R7如上面所定义，与式(III)的羧酸偶联，
Figure A20068003549100292
其中A，R4，Ra和Rb如上面所定义，和用硼烷或氢化铝锂还原得到的酰胺，并且如果需要，将得到的式(I)化合物转变成其药用盐，或
b)将式(II)化合物
其中B，R2，R6和R7如上面所定义，与式(IV)的卤素甲基茚满在碱性条件下偶联
Figure A20068003549100301
其中A，R4，Ra和Rb如上面所定义，并且X是溴或碘，并且如果需要，将得到的式(I)化合物转变成其药用盐，或
c)在还原剂存在下，将式(II)化合物
Figure A20068003549100302
其中B，R2，R6和R7如上面所定义，用式(V)的醛烷基化
Figure A20068003549100303
其中A，R4，Ra和Rb如上面所定义，并且如果需要，将得到的式(I)化合物转变成其药用盐。
因此，本发明化合物可以由商购原料开始，并且利用通用合成技术和本领域技术人员已知的程序制备。下面列出的是适宜制备这些化合物的优选反应方案。在下面详细描述的具体实施例中找到进一步的示例。
方案1-偶联方法A
Figure A20068003549100311
由沿用已久的技术，可以将4-苯并咪唑基胡椒碱类偶联到茚满羧酸类上，并且可以使用硼烷或氢化铝锂可以将得到的酰胺还原，得到N-取代的哌啶。
方案2-偶联方法B
Figure A20068003549100312
备选地，如方案2中所示，在碱如碳酸钾存在下，可以将碘甲基-或溴甲基茚满用来N-烷基化苯并咪唑基哌啶类。
方案3-偶联方法C
备选地，如方案3中所示，通过使用选择性还原剂如三乙酰氧化氢硼化钠，可以用茚满-2-甲醛还原性烷基化苯并咪唑基哌啶。
可以由相应的4-苯二胺基哌啶，通过方案4中所示的三种方法之一制备苯并咪唑类：1)二胺与羧酸的缩合，2)与醛的缩合，生成苯并咪唑啉，接着就地用氧化剂如Oxone
Figure A20068003549100321
氧化成相应的苯并咪唑，或3)与原甲酸酯的缩合。
方案4
Figure A20068003549100322
茚满羧酸类，茚满醛类和2-碘甲基茚满类可以购买或根据化学文献中所述的方法制备。
优选的中间体
制备4-(2-氨基-4-甲基-苯基氨基)-Boc哌啶
Figure A20068003549100323
由4-氨基Boc哌啶和4-氟-3-硝基甲苯，通过类似于由Henning等，J.Med.Chem.1987，30，814-819所述的那些方法的方法，合成4-(2-氨基-4-甲基-苯基氨基)-Boc哌啶。下面是实例：
4-(4-甲基-2-硝基-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-氨基-1-Boc-哌啶(78g；390mmol)，4-氟-3-硝基甲苯(50g；354mmol)和iPr2NEt(91.5g；708mmol)在1-丁醇(1.5L)中的混合物加热至回流过夜。在减压下除去溶剂。将粗制剩余物由快速色谱(CH2Cl2至CH2Cl2中的1％CH3OH)纯化，提供4-(4-甲基-2-硝基-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为橙色粉末(76.3g，64％)。
LRMS(M+1)-计算值：336.2；实测值336.2。
4-(2-氨基-4-甲基-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
向4-(4-甲基-2-硝基-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(9.5g，28.4mmol)在乙醇(150mL)中的溶液中，加入10％Pd/C(125mg)，并且将反应混合物在H2(50psi)下，于rt摇动1h。然后将催化剂通过过滤通过Celite
Figure A20068003549100331
垫而除去，并且用乙醇洗涤。将滤液真空浓缩，提供4-(2-氨基-4-甲基-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(7.83g)，收率为90％。
LRMS(M+1)-计算值：306.2；实测值306.2。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ6.40(d，J＝8Hz，1H)，6.37(d，J＝1.7Hz，1H)，6.28(dd，J1＝1.7Hz，J2＝8Hz，1H，)，4.44(s，2H)，3.96(d，J＝8Hz，1H)，3.88(brd，J＝13Hz，2H)，3.32(m，1H)，2.88(m，2H，)，2.07(s，3H)，1.88(dd，J1＝3Hz，J2＝13Hz，2H)，1.40(s，9H)，1.22(m，2H)。制备(R)-4-(2-氨基-4-甲基-苯基氨基)-3-(R)-羟基-Boc哌啶和(S)-4-(2-氨基-4-甲基-苯基氨基)-3-(S)-羟基-Boc哌啶的外消旋混合物
Figure A20068003549100341
rac-4-(2-氨基-4-甲基-苯基氨基)-3-(R)-羟基-Boc哌啶
将在CH2C12(2000mL)中的1，2，3，6-四氢吡啶(66g；795mmol)用二碳酸二叔丁酯(170g；780mmol)处理。观察到气体逸出。60分钟之后，将所有挥发物在真空中除去，得到N-Boc四氢吡啶，为轻油。在20分钟内，于0℃，将N-溴琥珀酰亚胺(214g；1200mmol)分份地加入N-Boc-二氢吡啶在水(600mL)和CH3CN(2400mL)中的溶液中。4h之后，于rt，将所有挥发物在减压下除去，并且将反应混合物用水(400mL)稀释，且用二乙醚萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤，并且用MgSO4干燥。过滤，接着在减压下除去挥发物，得到油状固体，将其溶解于CH3OH中，并且用KOH水溶液(1.0M；500mL，500mmol)处理。在搅拌1小时之后，将所有挥发物在减压下除去，并且将得到的固体悬浮于水(1000mL)中，且用CH2Cl2萃取三次。将合并的有机相用MgSO4干燥。过滤且在减压下除去挥发物，得到粗制环氧化物，为油状物(157.5g；定量)。
将粗制环氧化物(理论：795mmol)溶解于乙醇(270mL)和水(2100mL)中，并且用NaN3(73.2g；1.12mol)处理。将得到悬浮液搅拌20h，之后将其用二乙醚萃取三次。将合并的有机相用水洗涤两次，用盐水洗涤一次，并且用MgSO4干燥。过滤，接着在减压下除去挥发物，得到4-叠氮基-3-羟基-Boc哌啶和3-叠氮基-4-羟基-Boc哌啶的4∶1混合物(174.6g；93％，按1，2，3，6-四氢吡啶)。
将在1-丁醇中的外消旋反式-4-叠氮基-3-羟基-Boc哌啶和3-叠氮基-4-羟基-Boc哌啶的4∶1混合物(58g；252mmol)，4-氟-3-硝基甲苯(60g，387mmol)和Na2CO3(85g，800mmol)加热至回流24hr。然后，将反应混合物冷却，并且将所有挥发物在减压下除去。将得到的橙色淤泥用己烷洗涤三次，并且真空干燥。将得到的固体悬浮于H2O中，并且将pH用乙酸调节至7。将悬浮液搅拌1h，并且通过过滤收集产物外消旋1-Boc-反式-3-甲氧基-4-(4-甲基-2-硝基-苯基氨基)-哌啶，为橙色固体，并且真空干燥(55.6g，63％)。
将外消旋1-Boc-反式-3-羟基-4-(4-甲基-2-硝基-苯基氨基)-哌啶(15.0g，42.6mmol)和披10％Pd的碳(1.5g，10重量％)在乙醇(280mL)中的混合物在1atm的H2气下搅拌17h.。然后，将固体催化剂通过过滤通过硅藻土而除去，并且将所有挥发物在减压下除去，得到产物，外消旋1-Boc-反式-4-(2-氨基-4-甲基-苯基氨基)-3-羟基-哌啶，为重油(14.1g，定量)。
LRMS(M+1)-计算值：322.2；实测值：322.2
手性拆分
通过手性色谱(PDR Chiral Inc.，Lake Park，FL)，将外消旋1-Boc-反式-4-(2-氨基-4-甲基-苯基氨基)-3-羟基-哌啶拆分成RR和SS对映异构体。
Figure A20068003549100351
2-异丙基-1-(3-甲氧基-哌啶-4-基)-5-甲基-1H-苯并咪唑
将4-(2-氨基-4-甲基-苯基氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-羧酸乙酯(750mg，2.44mmol)在异丁酸(15mL)中的溶液进行微波辐照1h，得到的温度为180℃。将反应混合物冷却至rt，然后用CH2Cl2(150mL)和饱和NaHCO3溶液(200mL)稀释。将水层用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将剩余物由快速色谱(15/1CH2Cl2/CH3OH)纯化，得到4-(2-异丙基-5-甲基-苯并咪唑-1-基)-3-甲氧基-哌啶-1-羧酸乙酯(465mg，56％)，为蜡状固体。
LRMS(M+1)-计算值：359.5；实测值：359.5
Figure A20068003549100362
将4-(2-异丙基-5-甲基-苯并咪唑-1-基)-3-甲氧基-哌啶-1-羧酸乙酯(465mg，1.37mmol)在1/1 1N KOH/EtOH溶液(10mL)中的溶液加热至80℃过夜。将混合物在减压下浓缩，并且将剩余物由快速色谱(15/1CH2Cl2/CH3OH)纯化，得到2-异丙基-1-(3-甲氧基-哌啶-4-基)-5-甲基-1H-苯并咪唑(69mg，18％)，为白色固体。
LRMS(M+1)-计算值：287.4；实测值：287.4
2-乙基-1-(3-甲氧基-哌啶-4-基)-5-甲基-1H-苯并咪唑
Figure A20068003549100371
向4-(2-氨基-4-甲基-苯基氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-羧酸乙酯(800mg，2.60mmol)在乙酸(5mL)中的溶液中，加入1，1，1-三乙氧基乙烷(550mg，3.12mmol)。于60℃加热30分钟之后，将混合物在减压下浓缩，并且将剩余物由快速色谱(15/1CH2Cl2/CH3OH)纯化为4-(2-乙基-5-甲基-苯并咪唑-1-基)-3-甲氧基-哌啶-1-羧酸乙酯(940mg，89％)，为白色固体。
LRMS(M+1)-计算值：345.4；实测值：345.4
Figure A20068003549100372
将4-(2-乙基-5-甲基-苯并咪唑-1-基)-3-甲氧基-哌啶-1-羧酸乙酯(940mg，3.08mmgol)在1/1 1N KOH/EtOH(20mL)溶液中的溶液加热至80℃过夜。将混合物在减压下浓缩，并且将剩余物由快速色谱(15/1CH2Cl2/CH3OH)纯化为2-乙基-1-(3-甲氧基-哌啶-4-基)-5-甲基-1H-苯并咪唑(132mg，16％)，为白色固体。
LRMS(M+1)-计算值：273.4；实测值：273.4
2-环丙基-1-(3-甲氧基-哌啶-4-基)-5-甲基-1H苯并咪唑盐酸盐
Figure A20068003549100381
向4-(2-氨基-4-甲基-苯基氨基)-3-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2g，6.23mmol)在3％H2O/DMF(10mL)溶液中的溶液中，加入Oxone
Figure A20068003549100382
(3.05g，4.96mmol)。将混合物搅拌1h，并且倾倒入0.2N NaOH溶液(25mL)中。在搅拌5分钟之后，将水层用乙酸乙酯萃取四次。将合并的有机萃取物用水(2x50mL)，盐水(1x50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将剩余物由快速色谱(4/1乙酸乙酯/己烷)纯化，得到4-(2-环丙基-5-甲基-苯并咪唑-1-基)-3-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(860mg，37％)。
LRMS(M+1)-计算值：371.5；实测值：371.5
于，向4-(2-环丙基-5-甲基-苯并咪唑-1-基)-3-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(860mg，2.3mmol)在无水THF(10mL)中的0℃溶液中，加入NaH(60％在矿物油中的分散液，129mg，3.22mmol)。在搅拌20分钟之后，加入甲基碘(0.2mL，3.22mmol)。在搅拌15分钟之后，使混合物至rt，并且搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释，并且用水猝灭。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用水，盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将剩余物由快速色谱(2/3乙酸乙酯/己烷)纯化为4-(2-环丙基-5-甲基-苯并咪唑-1-基)-3-甲氧基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(650mg，73％)。
LRMS(M+1)-计算值：385.5；实测值：385.5。
Figure A20068003549100391
将4-(2-环丙基-5-甲基-苯并咪唑-1-基)-3-甲氧基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(650mg，1.69mmol)在4M HCl/二噁烷(3mL)溶液中的溶液搅拌0.5h。除去溶剂，在没有进一步纯化的情况下，以定量的收率提供2-环丙基-1-(3-甲氧基-哌啶-4-基)-5甲基-1H-苯并咪唑盐酸盐。
LRMS(M+1)-计算值：285.4；实测值：285.4
4-(5-甲基-2-苯基苯并咪唑基)-N-Boc哌啶
Figure A20068003549100392
在小加压瓶中，将4-(2-氨基-4-甲基-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，苯甲醛(92μL，0.90mmol)，亚硫酸氢钠(147mg，1.48mmol)放置在DMF(5mL)中。将该瓶密封，并且于100℃加热2小时，然后于25℃搅拌过夜16小时。然后，将反应混合物真空浓缩，并且在乙酸乙酯(15mL)和盐水/水(1∶1，15mL)之间分配。将有机相用Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。快速色谱(Biotage 40S柱，40/60乙酸乙酯/己烷)提供4-(5-甲基-2-苯基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(339mg，定量)，为淡紫色泡沫。
LRMS(M+1)-计算值：392.2333；实测值：392.2332
2-(5-甲基-1-哌啶4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇
Figure A20068003549100401
由4-(2-氨基-4-甲基-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯和2-羟基异丁酸，根据由Skolnik等，J.Amer.Chem.Soc.，1943，65，1854-1858所述的程序，制备2-(5-甲基-1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇。产物在用水洗涤和干燥的收率的变化范围为78-87％，为灰白色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(brs，1H)，6.99(dd，J1＝1.4Hz，J2＝8.4Hz，1H，)，5.63(s，1H)，5.30(m，1H)，3.10(br m，2H，)，2.54(brm，2H)，2.37(s，3H)，2.22-2.36(m，3H)，1.74(brd，2H)，1.61(s，6H)。
HRMS(M+1)-计算值：274.1914；实测值：274.1914。
外消旋的反式-4-(2，5-二甲基苯并咪唑-1-基)-3-羟基甲基哌啶二盐酸盐
Figure A20068003549100402
在Ar下，将NaCNBH3(5.05g；110mmol)和NH4OAc(8.25g；110mmol)加入到N-Boc-3-乙基羧基-4-哌啶酮(3.0g；11mmol)在乙醇(100mL)中的溶液中。将混合物加热至回流2hr，然后冷却至rt。将固体通过过滤通过Celite
Figure A20068003549100403
垫而除去，并且将所有挥发物在减压下除去。将得到的粘性固体悬浮于EtOAc中，并且用饱和Na2CO3洗涤一次，用盐水洗涤一次。将有机相用Na2SO4干燥。过滤除去固体，接着减压下除去挥发物，得到N-Boc-3-羧基乙基-4-氨基哌啶(2.17g；72％)，为油状物。
将在1-丁醇(40mL)中的4-氟-3-硝基甲苯(2.63g；17mmol)，N-Boc-3-羧基乙基-4-氨基哌啶(3.7g；13.55mmol)和Na2CO3(27mmol)加热至回流18h。然后，将反应混合物冷却，并且通过过滤除去固体。在减压下除去挥发物，接着快速色谱(己烷中的15-25％乙酸乙酯)，得到外消旋反式-4-(4-甲基-2-硝基苯基氨基)-3-乙氧羰基-4-Boc哌啶，为橙色油状物(1.23g；22％)。
将4-(4-甲基-2-硝基苯基氨基)-3-乙氧羰基-4-Boc哌啶(1.20g；2.94mmol)和10％Pd/C(200mg)加入到乙醇(20mL)中，并且将反应混合物在氢气压力(60psi)下摇动1h。将反应混合物抽气并且用氮气吹扫。将固体通过过滤通过Celite
Figure A20068003549100411
垫除去，并且将挥发物在减压下除去。将得到的褐色油状物溶解于乙酸(12mL)和原乙酸三甲酯(3mL)中。将反应混合物加热至100℃ 1h。冷却后，将所有挥发物在减压下除去，得到外消旋反式4-(2，5-二甲基苯并咪唑-1-基)-3-羧基乙基-N-Boc哌啶。
在Ar下，于0℃，将氢化铝锂(76mg；2mmol)加入到4-(2，5-二甲基苯并咪唑-1-基)-3-羧基乙基-N-Boc哌啶(310mg；0.77mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液中。1小时之后，小心地分份加入十水合Na2SO4(500mg；1.55mmol。将反应混合物搅拌2h，并且将此期间形成的灰色固体通过过滤通过Celite
Figure A20068003549100412
而除去。将挥发物在减压下除去，并且将产物外消旋反式-4-(2，5-二甲基苯并咪唑-1-基)-3-羟基甲基-N-Boc哌啶由快速色谱(258mg；93％)分离，为白色粉末。
将外消旋反式-4-(2，5-二甲基苯并咪唑-1-基)-3-羟基甲基-N-Boc哌啶(250mg；0.70mmol)溶解于在二噁烷中的4M HCl中60min。然后，将所有挥发物在减压下除去，并且将得到的粘性固体与二乙醚一起研磨，得到外消旋反式-4-(2，5-二甲基苯并咪唑-1-基)-3-羟基甲基哌啶二盐酸盐，为白色固体(231mg；定量)。
LRMS(M+1)-计算值：259.2；实测值：259.1
制备外消旋的反式-3-[2-羟基-2-甲基丙氧基]-4-[2，5-二甲基苯并咪唑-1基]-哌啶二盐酸盐
在Ar下，将外消旋反式-3-羟基-4-[2，5-二甲基苯并咪唑-1基]-N-Boc-哌啶(950mg；2.75mmol)在THF(30mL)中的搅拌溶液冷却至0℃。将NaH(60％油分散液；132mg；3.3mmol)加入，并且将混合物搅拌15min，接着加入溴乙酸叔丁酯(516μL；3.5mmol)。将反应混合物温热至rt，并且将其搅拌14hr，之后，将其倾倒入饱和NH4Cl中，并且用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，并且用MgSO4干燥。过滤，接着在减压下除去挥发物，得到粗制产物。将叔丁酯由快速色谱分离，为油状物(470mg；37％)
将在THF(10mL)中的叔丁酯(470mg；1.02mmol)用CH3MgBr(1.0M，THF中；3mL，3mmol)处理。将反应混合物搅拌1h，然后倾倒入饱和NH4Cl中，并且用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，并且用MgSO4干燥。过滤，接着在减压下除去挥发物，得到粗制产物。将反式-3-[2-羟基-2-甲基丙氧基]-4-[2，5-二甲基苯并咪唑-1基]-N-Boc-哌啶由快速色谱分离，为油状物(324mg；78％)。
将外消旋的反式-3-[2-羟基-2-甲基丙氧基]-4-[2，5-二甲基苯并咪唑-1-基]-N-Boc-哌啶(320mg；0.77mmol)用在二噁烷中的4M HCl处理1h，之后将所有挥发物在减压下除去，得到产物反式-3-[2-羟基-2-甲基丙氧基]-4-[2，5-二甲基苯并咪唑-1基]-哌啶二盐酸盐(300mg；定量)。
LRMS(M+1)-计算值：317.2；实测值：317.2
4-(5-氟-2-甲基苯并咪唑-1-基)-3-甲氧基-哌啶二盐酸盐
Figure A20068003549100431
将外消旋反式-3-羟基-4-氨基-Boc-哌啶(3.90g，18.05mmol)，2，5-二氟硝基苯(3.5g，22mmol)和Na2CO3(3.18g；30mmol)在1-丁醇(100mL)中的混合物加热至90℃16h。然后，将反应混合物冷却，并且将固体通过过滤通过Celite
Figure A20068003549100432
而除去。将反应混合物真空浓缩，并且产物外消旋反式-4-(4-氟-2-硝基苯基苯基氨基)-3-羟基-Boc-哌啶，为橙色固体(4.56g；78％)。
将外消旋的反式-4-(4-氟-2-硝基苯基苯基氨基)-3-羟基-Boc-哌啶(4.5g；12.85mmol)和10％Pd/C(500mg)在乙醇(100mL)中，在氢气压力(60psi)下摇动2h。然后，将催化剂通过过滤通过Celite
Figure A20068003549100433
.将所有挥发物在减压下除去而除去，得到还原产物，为茶色泡沫，将其在没有进一步纯化的情况下使用。
产物二胺溶解于乙酸(30mL)和原乙酸三甲酯(10mL)中，并且加热至70℃1h。然后，将反应混合物冷却至rt，并且除去所有挥发物，得到褐色泡沫，从其中通过快速色谱(乙酸乙酯)分离出产物4-(5-氟-2-甲基苯并咪唑-1-基)-3-羟基-Boc-哌啶，为茶色泡沫状固体(2.74g，61％)。
4-(5-氟-2-甲基苯并咪唑-1-基)-3-羟基-Boc-哌啶(205mg，0.59mmol)mmol)在THF(5mL)中，并且在Ar下，冷却至0℃。加入NaH(60％油分散液；32mg，0.8mmol)，并且将反应混合物搅拌15分钟。然后加入碘甲烷(0.8mmol)。于rt搅拌3hr之后，将反应混合物倾倒入饱和NaHCO3中，并且用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，并且用MgSO4干燥。过滤，接着在减压下除去挥发物，得到粗制产物，从其中分离出4-(5-氟-2-甲基苯并咪唑-1-基)-3-甲氧基-Boc-哌啶(191mg，89％)，为蜡状固体。
将甲基醚(185mg，0.23mmol)溶解于在二噁烷中的4M HCl中，并且搅拌90分钟，之后将所有挥发物在减压下除去。将得到粘性固体与二乙醚一起研磨，得到4-(5-氟-2-甲基苯并咪唑-1-基)-3-甲氧基-哌啶二盐酸盐，为灰白色固体(76mg，定量)。
LRMS(M+1)-计算值：263.1；实测值：263.2
N-{(R)-2-[4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-3-羟基-哌啶二盐酸盐
Figure A20068003549100441
根据由Kim等，Syn.Comm.2001，31，1081-89所述的方法，制备外消旋顺式-3-氨基-4-氨基-N-乙氧羰基哌啶。根据上述方法，进行与4-氟-3-硝基甲苯的芳基化，接着转化为2，5-二甲基苯并咪唑。由常规方法Morice等，Tetrahedron Letters 2001，42(37)，6499-6502，进行氨基甲酸乙酯保护基团的去除。
1-(5-甲基-1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙酮
Figure A20068003549100442
通过由J.L.LaMattina和David E.Muse.J.Org.Chem.，52，3479(1987)所述的方法，制备2，2-二乙氧基丙酸对硝基苯酯。
将4-(2-氨基-4-甲基-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(400mg，1.31mmol)，2，2-二乙氧基丙酸对硝基苯酯(1.00g，3.50mmol)和DMAP(1.00g，8.2mmol)合并在乙腈(3mL)中，并且在80℃的油浴中加热2h。将混合物冷却，用二乙醚(100mL)稀释，洗涤各用饱和NH4Cl水溶液和水洗涤一次，用5％氢氧化钠水溶液洗涤三次，用盐水洗涤一次，并且用无水MgSO4干燥，且减压下浓缩。将剩余物吸附到硅胶垫上，并且将该垫用在己烷中的25％乙酸乙酯洗脱，得到4-[2-(2，2-二乙氧基-丙酰基氨基)-4-甲基-苯基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(550mg，0.81mmol，62％)，为浅黄色油状物。将4-[2-(2，2-二乙氧基-丙酰基氨基)-4-甲基-苯基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg，1.11mmol)溶解于冰醋酸(5mL)中，并且将混合物于90℃加热过夜。将混合物冷却，在减压下浓缩。将得到的剩余物在CH2Cl2(50mL)和稀K2CO3水溶液之间分配。将有机层分离，并且将水层用CH2Cl2(2x25mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并且过滤。将滤液浓缩至约30mL，并且加入二碳酸二叔丁酯(218mg，1mmol)和DMAP(5mg，0.04mmol)。将混合物于rt搅拌过夜，用饱和NH4Cl水溶液洗涤，并且用无水Na2SO4干燥。将混合物浓缩，并且将剩余物由快速色谱(在己烷中的30％乙酸乙酯)纯化，得到4-(2-乙酰基-5-甲基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(270mg，0.756mmol，68％)，为蜡状固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.66(s，1H)，7.49(d，1H，J＝8.4Hz)，7.20(dd，1H，J＝8.4，1.8Hz)，5.73(m，1H)，4.34(br.m，3H)，2.91(br.t，1H)，2.85(s，3H)，2.48(s，3H)，2.41(br.q，1H)，1.91(br.d，2H)，1.52(s，9H)。
于rt，将4-(2-乙酰基-5-甲基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(107mg，0.30mmol)溶解于三氟乙酸(2mL)和CH2Cl2(2mL)中的混合物中，并且搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩，并且将剩余物在稀K2CO3水溶液(20mL)和CH2Cl2(20mL)之间分配。将有机层分离，并且将水层用CH2Cl2(2x15mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，且在减压下浓缩，得到1-(5-甲基-1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙酮，为油状物(77mg，0.30mmol，100％)，其在没有进一步纯化或表征下使用。
2，6-二甲基-3-哌啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶
Figure A20068003549100461
于0℃，将5-溴-2-甲基-吡啶(1.47g，8.54mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液用30％过氧化氢(4.6mL)在乙酸(13.8mL)中的冷溶液处理。将反应混合物于50℃搅拌18h，并且倾倒入冰水(5mL)。将得到的混合物通过加入K2CO3而调节至pH＝9。将混合物于rt搅拌15min，并且用CH2Cl2(10mL)稀释。将水层用CH2Cl2萃取三次。将合关的萃取物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩，提供5-溴-2-甲基-吡啶N-氧化物，为白色固体(1.6g，99％)，其在没有进一步纯化的情况下使用。
于0℃，将5-溴-2-甲基-吡啶N-氧化物(536mg，2.85mmol)在浓H2SO4(3.0mL)中的溶液滴加到发烟HNO3(2.4mL)在浓H2SO4(3.2mL)中的溶液中。将反应混合物于90℃加热1.5h。将反应混合物冷却至rt，并且倾倒入冰(50g)中。将混合物用CH2Cl2(3x20mL)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩，提供5-溴-2-甲基-4-硝基-吡啶N-氧化物，为黄色固体(520mg，78％)，其在没有进一步纯化的情况下使用。
将5-溴-2-甲基-4-硝基-吡啶N-氧化物(520mg，2.23mmol)与4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.56g，7.80mmol)在微波管中混合。将反应混合物在140℃的微波炉中辐照1h。将混合物溶解于CH2Cl2(5mL)。快速色谱(10/1 CH2Cl2/CH3OH)提供4-(6-甲基-4-硝基-吡啶-N-氧化物-3-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(380mg，48％)，为红色固体。
将4-(6-甲基-4-硝基-吡啶-N-氧化物-3-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(40mg，0.113mmol)在乙酸(1mL)中的溶液用铁粉(80mg)处理。将反应混合物于115℃搅拌5h，然后用乙酸酐(2mL)处理。将得到的混合物于140℃加热18h。蒸发溶剂，并且将混合物用水(10mL)稀释。将混合物通过加入固体氢氧化钠而调节至pH＝10。将水性混合物用CH2Cl2萃取三次。将合并的萃取物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。快速色谱(10/1 CH2Cl2/CH3OH)提供1-[4-(2，6-二甲基-咪唑并[4，5-c]-吡啶-3-基)-哌啶-1-基]-乙酮(20mg，65％)，为褐色固体。
将1-[4-(2，6-二甲基-咪唑并[4，5-c]-吡啶-3-基)-哌啶-1-基]-乙酮(20mg，0.074mmol)在乙醇(0.5mL)中的溶液用浓HCl(0.5mL)处理。将反应混合物于100℃加热18h。蒸发溶剂，并且将混合物用水(2mL)稀释。将混合物用二乙醚洗涤，并且将水相通过加入25％NaOH水溶液而调节至pH＝10。将水性混合物用CH2Cl2(5x10mL)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩，提供2，6-二甲基-3-哌啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶(13mg，77％)，为淡黄色固体，其在没有进一步纯化的情况下使用。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.85(s，1H)，7.41(s，1H)，4.25(m，1H)，3.34(d，2H，J＝10.2Hz)，2.82(t，2H，J＝12.3Hz)，2.65(s，3H)，2.35(m，2H)，1.93(d，2H，J＝10.2Hz)。
((S)-2-碘甲基-2，3-二氢化茚-5-基)-氨基甲酸叔丁酯
(S)-5-溴-茚满-2-羧酸
在帕尔氢化瓶中，在搅拌下，将5.0g(21mmol)的5-溴-1H-茚-2-羧酸悬浮于CH3OH(200mL)和THF(20mL)的溶液中，并且将混合物温热至～40-42℃。在5分钟内发生完全溶解。将溶液冷却至rt，并且将氩气鼓泡入反应溶液中。烧瓶配备有隔膜和用于气体出口的玻璃洋吸管，并且配备有针，以允许出来的气体放空。留意，从而不由于太快地引入氩气而改变整个蒸发过程中溶剂的组成。将此过程继续5分钟。在氩气下，加入Ru(OAc)2[(S)-BINAP](125mg，0.15mmol)；将烧瓶抽气，并且用氢气再充满三次，并且通过在52-54psi、于rt摇动64小时而氢化。停止氢化，并且将反应混合物蒸发至干燥。将剩余物在水(25mL)和乙醚(25mL)之间分配。将搅拌混合物通过加入15％NaOH水溶液(～4mL)而使其pH为10.8。在搅拌下，将水相在冰浴中冷却至2-3℃。加入浓HCl水溶液至pH1.88(～1.2mL)。得到大量的固体。将混合物用乙醚萃取三次。将合并的萃取物用盐水洗涤，并且用MgSO4干燥。过滤，接着在减压下除去挥发物，提供4.78g的灰-白色固体。将该固体溶解于CH3OH(10mL)中，温热至40℃，并且加入(R)-α-甲基苄胺(2.3g，18.98mmol)在5mL的CH3OH中的溶液。在油浴中，将强力搅拌的溶液带到68℃，并且将体积减少至5-7mL。将30mL的乙醚一次全部加入，并且将混合物放置于一边，以慢慢地冷却和结晶。2h之后，将固体过滤和用乙醚洗涤，在滤纸上干燥之后提供4.75g白色晶体。第二批晶体得到0.98g。将第一批悬浮于乙醚(50mL)中，并且搅拌与1N HCl(25mL)一起搅拌，直到两层都清澈。进行相分离，并且将水相用25mL的二乙醚萃取三次。将每一次的萃取物依次用15mL份的盐水洗涤。将萃取物合并，并且用MgSO4干燥，过滤，并且蒸发，得到3.1g的白色固体。[α]D 589＝+24.88(0.82％，CH3OH)nmr，ms。手性hplc表明：～96.5至100％e.e。将第二批晶体用相同的方式处理，提供与得到的第一物质类似特性的少量酸。
制备((S)-5-溴-2，3-二氢化茚-2-基)-甲醇
将3.05g(S)-5-溴-茚满-2-羧酸(12.65mmol)溶解于无水THF(75mL)中。在氩气中，在搅拌下将混合物冷却至0-2℃。在快的滴加速率，通过注射器加入1M BH3 in THF(18.4mL；18.4mmol)。将混合物于0℃搅拌30分钟，然后将其温热至rt，并且搅拌90分钟。将反应混合物再冷却至0℃，并且用10mL的水的水小心地处理。将挥发物在减压下除去，并且将剩余物在二乙醚(100mL)和盐水(50mL)之间分配。将水相用100mL乙醚萃取，并且将每次的萃取物用盐水洗涤。将合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤和将挥发物在减压下除去，得到2.85g的醇，为结晶白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ7.23(s，1H)，7.20(d，1H)，6.98(d，1H)，3.61(t，2H)，3.00(m，2H)，2.68(m，3H)，1.41(br s，1H)。
制备((S)-2-羟基甲基-2，3-二氢化茚-5-基)-氨基甲酸叔丁酯
将((S)-5-溴-2，3-二氢化茚-2-基)-甲醇(1.45g，6.38mmol)溶解于甲苯(12mL)中，并且将氩气鼓泡通过该溶液10分钟。向搅拌的混合物中，以下列序列加入：氨基甲酸叔丁酯(1.25g，10.67mmol)，碘化亚铜(I)(255mg，1.33mmol)，K2CO3(2.46g，17.8mmol)，最后是N，N’-二甲基亚乙基-1，2-二胺(285μL，2.61mmol)。在氩气上，于110℃机械搅拌混合物。18小时之后，反应tlc监测显示残余原料，加入下列另外的试剂：氨基甲酸叔丁酯(125mg，1.06mmol)，碘化亚铜(I)(25mg，0.13mmol)，碳酸钾(250mg，1.8mmol)和N，N’-二甲基亚乙基-1，2-二胺(30μL，0.27mmol)。将于110℃的加热继续2小时，之后将反应混合物冷却，通过过滤除去固体，并且将滤液蒸发，溶解于最小量的CH2Cl2中，并且由快速色谱(乙醚)纯化。得到粗制产物，将其从1∶1二乙醚∶己烷中结晶，得到氨基甲酸酯，为410mg的白色晶体。将包含需要产物和原料的母液保存，以再次反应。
((S)-2-碘甲基-2，3-二氢化茚-5-基)-氨基甲酸叔丁酯
将上术(S)-2-羟基甲基-2，3-二氢化茚-5-基-氨基甲酸叔丁酯(2.15g，8.16mmol)溶解于50mL的CH2Cl2中。加入对甲苯磺酰氯(1.63g，8.54mmol)和DMAP(1.1g，9.0mmol)，并且将溶液于rt搅拌22小时。将反应混合物用50mL的CH2Cl2稀释，并且用饱和NH4Cl水溶液，饱和NaHCO3水溶液和盐水(各100mL)洗涤。将每一洗涤液用小部分的CH2Cl2萃取。将萃取物合并，用Na2SO4干燥，过滤，并且蒸发。将剩余物溶解于温乙醚(25mL)中，并且使其结晶。将固过滤，用冷乙醚洗涤，并且干燥，提供米色固体，为甲苯-4-磺酸(S)-5-叔-丁氧羰基氨基-2，3-二氢化茚-2-基甲酯(2.1g，86％)。1H-NMR和MS数据与结构是相容的。
将甲苯-4-磺酸(S)-5-叔-丁氧羰基氨基-2，3-二氢化茚-2-基甲酯(2.93g，7.02mmol)溶解于DMF(60mL)中，并且与碘化锂(4.7g，35.1mmol)一起于70℃加热和搅拌18小时。将挥发物在减压下除去，并且将得到的剩余物与100mL的CH2Cl2一起搅拌，且通过过滤除去固体。再将滤液蒸发，将剩余物由快速柱色谱(己烷中的10％乙醚)纯化，得到白色固体，为(S)-2-碘甲基-2，3-二氢化茚-5-基-氨基甲酸叔丁酯(2.05g，78.5％)。
[α]D 589＝+16.48(0.825％，CH3OH)。
LRMS(M+1)-计算值：374.2；实测值：374.1。
使用相同的程序，用手性钌催化剂Ru(OAc)2[(R)-BINAP]，还制备(R)-2-碘甲基-2，3-二氢化茚-5-基-氨基甲酸叔丁酯。
茚满-2-羧酸
Figure A20068003549100501
由T.Tomiyama，S.Wakabayashi和M.Yokota.J.Med.Chem.，32，1988(1989)的程序，制备标题化合物。
((S)-5-氰基-2，3-二氢化茚-2-基)-甲醛
Figure A20068003549100502
将(S)-5-溴2，3-二氢化茚-2-基-甲醇(600mg，2.64mmol)与氰化锌(480mg，4.09mmol)在DMF(15mL)中混合。向此溶液中，加入钯四(三苯膦)(180mg，0.15mmol)。将混合物在微波中，于175℃加热20分钟。蒸发溶剂，并且将剩余物用乙酸乙酯和0.1N盐酸萃取。将有机层用盐水洗涤，并且用Na2SO4干燥。蒸发溶剂，并且使用己烷和乙酸乙酯(2∶1至1∶1比率)，将剩余物通过Biotage快速柱色谱纯化，得到(S)-5-氰基2，3-二氢化茚-2-基-甲醇，为无色油状物(357mg，78％)。手性HPLC分析指示没有外消旋化。
1H-NMR(CDCl3)δ7.24(s，1H)，7.20(d，1H)，7.00(d，1H)，3.38(br s，2H)，2.83(m，2H)，2.56(m，3H)，1.43(br s，1H)；LRMS(M+1)-计算值：174.1；实测值：174.1.
将上述(S)-5-氰基2，3-二氢化茚-2-基-甲醇(132mg，0.76mmol)溶解于10mL的CH2Cl2中。向此溶液中，于0℃加入Dess-Martin氧化剂(Dess-Martin periodinane)(334mg，0.79mmol)。将溶液于0℃搅拌1分钟，并且移走冰浴。于rt搅拌10分钟后，将反应混合物用CH2Cl2和浓NaHCO3溶液萃取。将有机层干燥，并且蒸发溶剂。将剩余物干燥，然后加入乙醚和石油醚的混合物(20mL，1.5∶1比率)。将固体过滤，并且将滤液浓缩，得到(S)-5-氰基2，3-二氢化茚-2-基-甲醛，为油状物(114mg，88％)。将于性醛在没有进一步纯化的情况下使用。
制备((S)-5-溴-2，3-二氢化茚-2-基)-甲醛
于0℃，将Dess-Martin氧化剂(Dess-Martin periodinane)(2.70g，6.36mmol)加入到(S)-5-溴2，3-二氢化茚-2-基-甲醇(1.38g，6.08mmol)在CH2Cl2(75mL)中的溶液中。移走冰浴，并且将混合物于rt搅拌75分钟。将混合物用CH2Cl2和浓NaHCO3溶液萃取。将有机层用盐水洗涤，并且用Na2SO4干燥。蒸发溶剂，并且将剩余物真空干燥，得到半蜡状材料。将此材料与乙醚和石油醚的混合物(60mL，1∶1比率)一起研磨。将沉淀物通过过滤除去，并且将滤液浓缩。将油状材料用乙醚和石油醚的混合物(1∶1比率，30mL)处理。再次，通过过滤除去固体，并且将滤液浓缩，得到(S)-5-溴2，3-二氢化茚-2-基-醛，为油状物，其贮存变冷逐渐固化(1.335g，97.6％)。
1H-NMR(CDCl3)δ＝9.61(s，1H)，7.23(s，1H)，7.20(d，1H)，7.00(d，1H)，3.05-3.30(m，5H)。
现在，在下面的实施例中将进一步描述本发明，所述的实施例只是示例性的，并不限制本发明的范围。
实施例
实施例1
1-[(3R，4R)-1-((S)-5-溴-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-2，5-二甲基-1H-苯并咪唑
在氩气气氛下，向配备有磁力搅拌器和加液漏斗的烧瓶中，加入(S)-5-溴-茚满-2-羧酸(383mg，1.59mmol，按照专利公布WO 96/23760所述的程序得到)，EDCI(358mg，1.87mmol)，HOBT(291mg，2.16mmol)和CH2Cl2(3mL)。将此溶液于25℃搅拌5min。然后，向此溶液中，滴加(3R，4R)-1-(3-甲氧基-哌啶-4-基)-2，5-二甲基-1H-苯并咪唑(375mg，1.44mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液。然后，将反应物于25℃搅拌过夜20小时。将反应通过加入水(10mL)而猝灭，并且用CH2Cl2萃取三次。将有机萃取物合并，并且用Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩。快速色谱(Biotage 12M柱，乙酸乙酯中的3％CH3OH加1％NH4OH)提供所需产物，其被一些HOBT污染。然后，将产物泡沫溶解于CH2Cl2(10mL)中，并且用饱和NaHCO3溶液(10mL)洗涤。将有机物用Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩，得到((S)-5-溴-2，3-二氢化茚-2-基)-[(3R，4R)-4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-甲酮(579mg，83％)，为浅黄色泡沫。
HR-ES(+)m/e对于C25H28N3O2Br(M+H)+计算值482.1438，实测值482.1436。
[α]83 D＝-7.3°(c＝0.37，CH2Cl2)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：
Figure A20068003549100522
，2.15(m，1H，CH)，2.38(s，3H，CH3)，2.31-3.52(m，3H)，2.50(s，3H，CH3)，2.59-2.82(m，3H)，2.90(s，3H，OCH3)，2.93-3.09(m，3H)，3.37(m，1H，NCH2的NCH)，3.89(m，1H，NCH)，4.08(m，1H，OCH)，7.00(brd，1H，J邻＝8.3Hz，芳族的)，7.19(d，1H，J＝8.0Hz，芳族的)，7.29(dd，1H，J邻＝8.3Hz，J间＝1.8Hz，芳族的)，7.31(brs，1H，芳族的)，7.42(brs，1H，芳族的)，7.44(brd，1H，芳族的)。
在氩气气氛下，将容纳有LiAlH4(119mg)在THF(8mL)中的悬浮液的圆底烧瓶在冰浴中冷却至0℃。向此悬浮液中，通过注射器慢慢地加入((S)-5-溴-2，3-二氢化茚-2-基)-[(3R，4R)-4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-甲酮(119mg，0.25mmol)在THF(3mL)中的溶液。然后将其于0℃搅拌30分钟，于80℃加热15分钟，然后冷却回到0℃。然后，将反应通过滴加水(0.11mL)，15％NaOH水溶液(0.11mL)和水(0.33mL)而猝灭。然后，将其于25℃搅拌1小时，然后将其用THF(10mL)稀释，并且过滤通过Celite
Figure A20068003549100531
，以除去不溶性材料。快速色谱(Biotage 40S柱，乙酸乙酯中的5％CH3OH)提供无色胶(108mg)，其含有两种化合物。然后，将此材料由制备HPLC(Impaq C18，2x10cm柱5/95乙腈/水加0.1％TFA至90/10乙腈/水加0.1％TFA)纯化，得到1-[(3R，4R)-1-((S)-5-溴-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-2，5-二甲基-1H-苯并咪唑(42mg，37％)(通过用1M K2CO3溶液洗涤，并且用3/2氯仿/CH3OH萃取，从柱中洗脱出第二峰，没有碱)，为白色固体。
HRMS(M+1)-计算值468.1645；实测值468.1645
[α]30 D＝-25.0°(c＝0.30，CH3OH)
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ＝1.88(m，2H)，2.15(m，1H，CH)，2.38(s，3H，CH3)，2.31-3.52(m，3H)，2.50(s，3H，CH3)，2.59-2.82(m，3H)，2.90(s，3H，OCH3)，2.93-3.09(m，3H)，3.37(m，1H，NCH2的NCH)，3.89(m，1H，NCH)，4.08(m，1H，OCH)，7.00(brd，1H，J邻＝8.3Hz，芳族的)，7.19(d，1H，J＝8.0Hz，芳疾的)，7.29(dd，1H，J邻＝8.3Hz，J间＝1.8Hz，芳族的)，7.31(brs，1H，芳族的)，7.42(brs，1H，芳族的)，7.44(brd，1H，芳族的)。
实施例2
环丙烷羧酸{(R)-2-[(3R，4R)-3-羟基-4-(2-异丙基-5-甲基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-酰胺
Figure A20068003549100541
将640mg(1.85mmol)反式-4-(2-异丙基-5-甲基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-3-醇与690mg(1.85mmol)((R)-2-碘甲基-2，3-二氢化茚-5-基)-氨基甲酸叔丁酯和Cs2CO3(1.62g：4.97mmol)在25mL的乙腈中合并，并且将混合物搅拌且于85℃加热20小时。将另外的600mg(1.8mmol)的碳酸铯加入，并且将加热和搅拌继续17小时。将混合物冷却，过滤，并且蒸发滤液。将剩余物由快速色谱(1-5％CH3OH in CH2Cl2)纯化，得到偶联的产物(402mg，42％)，为琥珀色泡沫。
将上述泡沫，{(R)-2-[(3R，4R)-3-羟基-4-(2-异丙基-5-甲基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-氨基甲酸叔丁酯(400mg，0.77mmol)，溶解于二噁烷(4mL)，并且将4mL在二噁烷中的4M无水HCl加入到搅拌溶液中。加入几滴CH3OH，以溶解从溶液中出来的粘性固体继续搅拌90分钟，并且将混合物真空中蒸发至干燥。将来自蒸发的剩余物与乙醚一起研磨，并且收集得到的铁锈色固体(405mg)，为(3R，4R)-1-((R)-5-氨基-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-4-(2-异丙基-5-甲基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-3-醇-三盐酸盐。
在搅拌的同时，将上述三盐酸盐(125mg，0.237mmol)悬浮于2mL的THF，并且加入三乙胺(170μL，1.22mmol)。将混合物用环丙烷羰基氯(27μL，0.29mmol)处理，并且继续搅拌2小时。将混合物过滤，将滤液蒸发，并且将剩余物由快速柱色谱(1-5％CH3OH in CH2Cl2)纯化，得到产物酰胺。
HRMS(M+1)-计算值：487.3068；实测值：487.3064
实施例3
N-{(R)-2-[4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-3-羟基甲基-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-异丁酰胺
Figure A20068003549100551
将顺式-4-(2，5-二甲基苯并咪唑-1-基)-3-羟基甲基哌啶二盐酸盐(313mg；0.94mmol)，3-[3-碘丙基]-N-Boc苯胺(361mg.1mmol)和Cs2CO3(1625mg；5mmol)加入到CH3CN中，并且将反应混合物加热回流14h。在冷却至rt后，将反应混合物过滤通过Celite
Figure A20068003549100552
，并且将所有挥发物在减压下除去，得到褐色油状物，从其中由快速色谱(EtOAc中的0-10％CH3OH)分离出产物Boc苯胺，为重油(191mg；39％)。
产物(191mg)溶解于在二噁烷中的4M HCl中，并且搅拌1h，之后将所有挥发物在减压下除去，得到重油，将其悬浮于CH2Cl2中，并且用0.1M NaOH洗涤。将有机相用Na2CO3干燥。过滤并且除去挥发物得到所述的苯胺，为重油(86mg；59％)。
将苯胺(65mg；0.165mmol)溶解于CH2Cl2(1mL)中。加入二异丙基乙胺(70μL；0.4mmol)和环丙烷羰基氯(18μL；0.2mmol)，并且将反应混合物搅拌1小时。除去所有挥发物，并且将N-{(R)-2-[4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-3-羟基甲基-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-异丁酰胺由快速色谱(EtOAc中的1-10％CH3OH)分离出，为蜡性油状物(68mg；90％)。
HRMS(M+1)-计算值：475.3068；实测值：475.3069
实施例4
N-{(S)-2-[4-(2-乙氧基-5-甲基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-异丁酰胺
Figure A20068003549100561
向100mL圆底烧瓶中，加入3-硝基-4-氟甲苯(1.55g，10mmol)，4-氨基-1-N-Boc-哌啶(2.40g，12mmol)，粉末K2CO3(2.76g，20mmol)和无水DMF(30mL)。将混合物于85℃搅拌过夜。在减压下蒸发溶剂。将剩余物用乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并且过滤。在减压下除去溶剂得到油状剩余物。从Biotage快速柱色谱，使用己烷和乙酸乙酯(3/1比率)，分离出4-(4-甲基-2-硝基苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为固体(3.13g，94％)。
将上述固体(3.0g，8.96mmol)溶解于THF和CH3OH(100mL)的混合物中。然后，加上披10％Pd的碳(0.60g)。将混合物于50psi氢化2小时。将混合物过滤通过Celite垫，并且用CH3OH洗涤。将滤液蒸发至干燥，得到粉末粉末残余物，为4-(2-氨基-4-甲基苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.72g，100％)。
将上述二胺(361mg，1.18mmol)与碳酸四乙酯(272mg，1.20eq)在4mL的乙酸中混合。将混合物于r.t搅拌4小时，直到原料消耗。将溶液蒸发，并且将剩余物用乙酸乙酯和浓碳酸氢钠溶液萃取。将有机层干燥，并且蒸发溶剂。将得到的剩余物由使用乙酸乙酯和己烷(1∶2比率)的Biotage快速柱色谱纯化，得到油状物质，为4-(2-乙氧基-5-甲基苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(367mg，86％)。ES-MS显示m/e 360(M++1)。1H-NMR(CDCl3)δ7.33(s，1H)，7.10(d，1H)，6.92(d，1H)，4.58(q，2H)，4.23-4.33(m，3H)，2.83(t，2H)，2.41(s，3H)，2.25-2.31(m，2H)，1.82(d，2H)，1.49(s，9H)，1.46(t，3H)。
将上述苯并咪唑衍生物(367mg)溶解于2mL的CH2Cl2中。然后加入三氟乙酸(1mL)，并且将溶液于rt搅拌1小时。将混合物蒸发至干燥，并且将剩余物用CH2Cl2，盐水和2N NaOH溶液萃取。将有机层用盐水洗涤，并且用Na2SO4干燥。在溶剂蒸发后，得到油性剩余物(217mg，0.84mmol)，为4-(2-乙氧基-5-甲基苯并咪唑-1-基)-哌啶，然后将其与(S)-(2-碘甲基-2，3-二氢化茚-5-基)-氨基甲酸叔丁酯(224mg，0.60mmol)和碳酸铯(817mg，2.51mmol)在10mL的乙腈中混合。将混合物于85℃搅拌16小时。将反应混合物过滤，并且蒸发溶剂。将剩余物通过使用在CH2Cl2中5％CH3OH的Biotage快速柱色谱纯化，得到呈褐色的蓬松物质(206mg，68％)，为(S)-{2-[4-(2-乙氧基-5-甲基苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-氨基甲酸叔丁酯。
将上述物质(206mg，0.41mmol)溶解于lmL的CH2Cl2中。然后，加入1mL的三氟乙酸。将混合物于r.t搅拌2小时。蒸发溶剂。将剩余物在真空下干燥过夜，得到暗褐色剩余物，为胺的三氟甲磺酸盐。将此盐溶解于5mL含三乙胺(0.36mL，6.0eq)的CH2Cl2中。在搅拌5分钟之后，得到清澈溶液。将混合物在冰浴中冷却，并且加入异丁酰氯(0.051mL，0.49mmol)。将得到的溶液于0℃搅拌30min，并且于r.t搅拌2小时。蒸发溶剂，并且将剩余物用乙酸乙酯和水萃取。将有机层用浓碳酸氢钠溶液洗涤，并且用Na2SO4干燥。在溶剂蒸发之后，将剩余物通过使用在CH2Cl2中的5％CH3OH的Biotage快速柱色谱纯化，得到异丁酰基酰胺(100mg，52％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.52(s，1H)，7.33(s，1H)，7.24(d，1H)，7.13(m，3H)，6.94(d，1H)，4.59(q，2H)，4.16(br m，1H)，3.05(br s，4H)，2.74(m，3H)，2.45(m，4H)，2.41(s，3H)，2.13(m，2H)，1.80(br d，2H)，1.48(t，3H)，1.24(d，6H)。
HRMS(M+1)-计算值：475.3068；实测值475.3069
实施例5
N-{(S)-2-[(3R，4R)-4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-3-羟基-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-丙酰胺
Figure A20068003549100581
在磁力搅拌下，将(3R，4R)-1-(S)-(5-氨基-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-3-醇三盐酸盐(95mg，0.19mmol，上面制备)悬浮于THF(2mL)。加入三乙胺(130μL，0.93mmol)，搅拌混合物搅拌，同时加入丙酰氯(21μL，0.24mmol)。将混合物在氩气下搅拌2小时，然后过滤通过Celite垫，并且真空中蒸发。将剩余物由使用CH3OH和CH2Cl2混合物洗脱的快速柱色谱纯化，提供纯产物，为白色泡沫(27mg，32％)。
HRMS(M+1)-计算值：447.2755；实测值：447.2757
实施例6
((R)-2-{4-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-苯并咪唑-1-基]-哌啶-1-基甲基}-2，3-二氢化茚-5-基)-氨基甲酸甲酯
Figure A20068003549100591
向2-(5-甲基-1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇盐酸盐(158mg，0.55mmol)在DMF(5ml)中的溶液中，加入N，N-二异丙基乙胺(150mg，1.15mmol)。搅拌10分钟之后，将5-叔丁氧羰基氨基-茚满-2-羧酸(140mg，0.55mmol)加入玻反应混合物，之后加入EDCI(195mg，1.10mmol)和HOBT(137mg，1.10mmol)。于rt搅拌4小时后，将反应混合物用水稀释，并且将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠，盐水洗涤，并且用Na2SO4干燥。将萃取物过滤和真空浓缩，在没有进一步纯化的情况下提供(2-{4-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-苯并咪唑-1-基]-哌啶-1-羰基}-2，3-二氢化茚-5-基)-氨基甲酸叔丁酯(266mg，98％)，为白色固体。
LRMS(M+1)-计算值：533.3；实测值：533.2。
向(2-{4-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-苯并咪唑-1-基]-哌啶-1-羰基}-2，3-二氢化茚-5-基)-氨基甲酸叔丁酯(266mg，0.49mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液中，加入4M HCl(2ml)。在加入完成后，将反应混合物搅拌1小时。将溶剂混合物用饱和碳酸氢钠猝灭，并且用乙酸乙酯萃取，将萃取物用Na2SO4干燥并且浓缩，提供(5-氨基-2，3-二氢化茚-2-基)-{4-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-苯并咪唑-1-基]-哌啶-1-基}-甲酮(200mg，95％)，为白色固体。
LRMS(M+1)-计算值：433.2；实测值：433.2。
向(5-氨基-2，3-二氢化茚-2-基)-{4-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-苯并咪唑-1-基]-哌啶-1-基}-甲酮(150mg，0.35mmol)在THF(10mL)中的溶液中，滴加在THF中的1M氢化铝锂(0.76ml，0.76mmol)。在搅拌30分钟之后，将反应混合物加热至80℃，并且搅拌20分钟。于0℃将反应混合物用水(0.3ml)和4M NaOH溶液(0.1ml)猝灭。将混合物温热至rt，并且搅拌45分钟。将悬浮液用Celite
Figure A20068003549100601
垫过滤，用乙酸乙酯洗涤，并且将滤液真空浓缩。将剩余物由快速色谱纯化，提供2-{1-[1-(5-氨基-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丙-2-醇(87mg，60％)，为白色固体。
LRMS(M+1)-计算值：419.3；实测值：419.2
向2-{1-[1-(5-氨基-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丙-2-醇(36mg，0.096mmol)，N，N-二异丙基乙胺(37mg，0.29mmol)在THF(3mL)中的溶液中，加入氯甲酸甲酯(9mg，0.11mmol)。在搅拌过夜之后，将反应混合物用二氧化硅负载的二胺-3(95mg，Silicycle)猝灭，以清除过量的氯甲酸甲酯。将混合物过滤和真空浓缩，并且将剩余物由快速色谱洗脱剂纯化，提供(2-{4-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-苯并咪唑-1-基]-哌啶-1-基甲基}-2，3-二氢化茚-5-基)-氨基甲酸甲酯(20mg，59％)，为白色固体。
LRMS(M+1)-计算值：477.3；实测值：477.2
实施例7
甲磺酸4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-1-((R)-5-异丁酰基氨基-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-哌啶-3-基酯
Figure A20068003549100611
将N-{(S)-2-[(3R，4R)-4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-3-羟基-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-异丁酰胺；与三氟-乙酸的化合物(235mg；0.51mmol)和二异丙基乙胺(122mL；0.7mmol)在CH2Cl2中的溶液用甲磺酰氯(47mL；0.6mmol)处理。将反应混合物搅拌1h，然后倾倒入饱和NaHCO3中。将水相用CH2Cl2萃取三次，并且将合并的有机层用Na2SO4干燥。过滤并且在减压下除去挥发物，得到褐色固体，从其中通过快速色谱(EtOAc中的0-10％CH3OH)分离出产物甲磺酸酯，为蜡状固体(171mg；62％)
HRMS(M+1)-计算值：539.2687；实测值：539.2668
实施例8
N-((R)-2-{4-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-苯并咪唑-1-基]-哌啶-1-基甲基}-2，3-二氢化茚-5-基)-丙酰胺
Figure A20068003549100612
向2-{1-[1-(5-氨基-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丙-2-醇(50mg，0.12mmol)，N，N-二异丙基乙胺(46mg，0.36mmol)在THF(3mL)中的溶液中，加入丙酰氯(12mg，0.13mmol)。在搅拌过夜后，将反应混合物用二氧化硅负载的二胺-3(119mg，Silicycle)猝灭，以清除过量的丙酰氯。将混合物过滤且真空浓缩，并且将剩余物由快速色谱纯化，提供N-(2-{4-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-苯并咪唑-1-基]-哌啶-1-基甲基}-2，3-二氢化茚-5-基)-丙酰胺(54mg，95％)，为白色固体。
LRMS(M+1)-计算值：475.3；实测值：475.1
实施例9
N-{(S)-2-[(3R，4R)-4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-3-羟基-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-异丁酰胺；三氟乙酸盐
Figure A20068003549100621
在搅拌下，将(3R，4R)-1-(S)-(5-氨基-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-4-(2，5-二甲基苯并咪唑-1-基)-哌啶-3-醇三盐酸盐悬浮于THF(2mL)中。加入三乙胺(155μL，1.1mmol)，并且将混合物搅拌15分钟。加入异丁酰氯(28μL，0.267mmol)，并且将混合物搅拌90分钟。将反应混合物由快速柱色谱(1-5％CH3OH/EtOAc)纯化，然后通过反相制备HPLC(含有0.1％TFA的H2O/CH3CN)纯化，得到酰胺(18.3mg，12％)。
LRMS(M+1)-计算值：461.2；实测值：461.3
实施例10
N-{(R)-2-[4-(2，6-二甲基-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基)-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-异丁酰胺；与三氟-乙酸的化合物
Figure A20068003549100631
于0℃，将5-溴-2-甲基-吡啶(1.47g，8.54mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液用30％过氧化氢水溶液(4.6mL)在乙酸(13.8mL)中的冷溶液处理。然后将反应混合物50℃于搅拌18h，并且倾倒入冰水(5mL)。将得到的混合物通过加入K2CO3而调节至pH＝9。将混合物于rt搅拌15min，并且用CH2Cl2(10mL)稀释。将水层用CH2Cl2(3x20mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(1x20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，提供5-溴-2-甲基-吡啶N-氧化物，为白色固体(1.6g，99％)，其在没有进一步纯化的情况下使用。
于0℃，将5-溴-2-甲基-吡啶N-氧化物(536mg，2.85mmol)在浓硫酸(3.0mL)中的溶液滴加到发烟硝酸(2.4mL)在浓硫酸(3.2mL)中的溶液中。将反应混合物于90℃加热1.5h。将反应混合物冷却至rt，并且倾倒入冰(50g)中。将混合物用CH2Cl2(3x20mL)萃取。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液(1x20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩，提供5-溴-2-甲基-4-硝基-吡啶N-氧化物，为黄色固体(520mg，78％)其在没有进一步纯化的情况下使用。
将5-溴-2-甲基-4-硝基-吡啶N-氧化物(520mg，2.23mmol)与4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.56g，7.80mmol)在微波管中混合。将反应混合物在140℃的微波炉中辐照1h。混合物溶解于CH2Cl2(5mL)。快速色谱(CH2Cl2中的10％CH3OH)提供4-(6-甲基-4-硝基-吡啶-N-氧化物-3-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(380mg，48％)，为红色固体。
将4-(6-甲基-4-硝基-吡啶-N-氧化物-3-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(40mg，0.113mmol)在乙酸(1mL)中的溶液用铁粉(80mg)处理。将反应混合物于115℃搅拌5h，然后用乙酸酐(2mL)处理。将得到的混合物于140℃加热18h。蒸发溶剂，并且将混合物稀水(10mL)释用。将混合物通过加入固体氢氧化钠而调节至pH＝10。将水性混合物用CH2Cl2萃取三次。将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液(1x20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。快速色谱(CH2Cl2中的10％CH3OH)提供1-[4-(2，6-二甲基-咪唑并[4，5-c]-吡啶-3-基)-哌啶-1-基]-乙酮(20mg，65％)，为褐色固体。
将1-[4-(2，6-二甲基-咪唑并[4，5-c]-吡啶-3-基)-哌啶-1-基]-乙酮(20mg，0.0735mmol)在乙醇(0.5mL)中的溶液用浓HCl(0.5mL)处理。将反应混合物于100℃加热18h。蒸发溶剂，并且将混合物用水(2mL)稀释。将混合物用二乙醚(2x20mL)洗涤，并且通过加入25％氢氧化钠水溶液而调节至pH＝10。将水性混合物用CH2Cl2(5x10mL)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，提供2，6-二甲基-3-哌啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶(13mg，77％)，为浅黄色固体，其在没有进一步纯化的情况下使用。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝8.85(s，1H)，7.41(s，1H)，4.25(m，1H)，3.34(d，2H，J＝10.2Hz)，2.82(t，2H，J＝12.3Hz)，2.65(s，3H)，2.35(m，2H)，1.93(d，2H，J＝10.2Hz)。
将2，6-二甲基-3-哌啶-4-基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶(20mg，0.086mmol)在乙腈(0.80mL)中的溶液用(R)-(2-碘甲基-2，3-二氢化茚-5-基)-氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.13mmol)和碳酸铯(85mg，0.26mmol)处理。将混合物于85℃搅拌4小时。将混合物过滤，并且蒸发溶剂。快速色谱(10/1CH2Cl2/CH3OH)提供(R)-{2-[4-(2，6-二甲基-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基)-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-氨基甲酸叔丁酯(22mg，54％)，为浅黄色固体。
将(R)-{2-[4-(2，6-二甲基-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基)-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-氨基甲酸叔丁酯(22mg，0.046mmol)用在二噁烷中的4.0M HCl(1.0mL，4mmol)处理。将混合物于r.t.搅拌18小时。蒸发溶剂，并且将剩余物溶解于吡啶(1mL)中。将混合物在冰浴中冷却，并且用异丁酰氯(0.1mL，0.96mmol)处理。将混合物于r.t.搅拌18小时。蒸发溶剂，并且将粗制产物由HPLC柱纯化，提供N-{(R)-2-[4-(2，6-二甲基-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基)-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-异丁酰胺；与三氟乙酸化合物(20mg，67％)，为浅褐色油状物。
HRMS(M+1)-计算值：446.2915；实测值：446.2915.
实施例11
2-{1-[(3R，4R)-1-((S)-5-溴-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丙-2-醇
Figure A20068003549100651
于rt，将手性胺(2R，3’R)-2-[1-(3-甲氧基-哌啶-4-基)-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-丙醇(1.30g，4.29mmol)溶解于100mL的二氯乙烷中。然后，加入三乙酰氧基氢硼化钠(2.86g，3.0eq)。将混合物于r.t搅拌20分钟，得到大致清澈的溶液。向此溶液中，滴加在7mL二氯乙烷中的(S)-5-溴茚满-2-甲醛(1.0g，4.44mmol)。该加入在20分钟内完成。将混合物于r.t搅拌过夜，然后用CH2Cl2和浓碳酸氢钠溶液萃取。将水相用CH2Cl2和0.1N氢氧化钠溶液萃取。将合并的有机相首先用0.1氢氧化钠溶液洗涤，然后用盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，并且蒸发溶剂。将剩余物通过使用乙酸乙酯和己烷(2∶1比率)的快速柱色谱纯化，得到所需要的化合物，为白色固体(1.50g，69％)。
LRMS(M+1)-计算值：513.5；实测值：513.5
实施例12
2-{1-[1-(6，7-二氢-5H-[2]吡啶-6-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丙-2-醇
Figure A20068003549100661
6，7-二氢-5H-[2]吡啶-6-甲醛
Figure A20068003549100662
由吡啶-3，4-二羧酸(Aldrich)，根据由Yoshiizumi等，Bioorganic &Medicinal Chem 2003，11(3)，433-450所述的程序制备3，4-二-氯甲基-吡啶。在两个步骤之后分离的产物收率为是76％，为油状物。
于0℃，向丙二酸二乙酯(140mg，0.874mmol)在DMF(2mL)中的溶液中，加入氢化锂(18mg，2.19mmol)。在氢气逸出停止后，加入3，4-二-氯甲基-吡啶(154mg，0.874mmol)，并且使反应温热至rt。于100℃加热2小时后，将反应混合物用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，并且用Na2SO4干燥。将滤液真空浓缩，并且将剩余物由快速色谱(CH2Cl2中的30％CH3OH)纯化，提供5，7-二氢-[2]吡啶-6，6-二羧酸di乙酯(159mg，76％)，为油状物。
将5，7-二氢-[2]吡啶-6，6-二羧酸二乙酯(55mg，0.209mmol)，KOH(94mg，1.67mmol)，H2O(1.5mL)和乙醇(1.5mL)的混合物加热至回流24小时。然后，将反应混合物冷却，并且在减压下除去溶剂。将剩余物用水稀释，并且用2M HCl将pH调节至3-4。将悬浮液过滤和将剩余物用CH3OH洗涤。将挥发物在减压下除去，提供粗制产物5，7-二氢-[2]吡啶-6，6-二羧酸(43mg，100％)，为黄色固体。
将在吡啶(2mL)中的5，7-二氢-[2]吡啶-6，6-二羧酸(40mg，0.193mmol)加热至回流2h。在减压下除去溶剂，提供粗制产物6，7-二氢-5H-[2]吡啶-6-羧酸(31mg，100％)，为黄色固体。
于0℃，向6，7-二氢-5H-[2]吡啶-6-羧酸(45mg，0.276mmol)在乙醇(4mL)中的溶液中，加入H2SO4(0.1mL)。将反应物温热至rt，然后加热至回流3h。然后，将反应混合物冷却，并且将所有挥发物在减压下除去。用饱和NaHCO3水溶液将反应混合物调节至pH＝8，并且将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3，盐水洗涤，并且用Na2SO4干燥。过滤，接着在减压下除去挥发物，得到6，7-二氢-5H-[2]吡啶-6-羧酸乙酯(45mg，76％)，为油状物。
于0℃，向6，7-二氢-5H-[2]吡啶-6-羧酸乙酯(40mg，0.209mmol)在乙醇(2mL)中的溶液中，以一份加入NaBH4(40mg，1.04mmol)。将反应混合物于rt搅拌5min，然后加热至回流6小时。将反应混合物冷却至rt，过滤，并且用乙醇洗涤。在减压下除去挥发物之后，将剩余物由快速色谱(CH2Cl2中的5-10％CH3OH)纯化，提供(6，7-二氢-5H-[2]吡啶-6-基)甲醇(20mg，64％)，为油状物。
于0℃，向(6，7-二氢-5H-[2]吡啶-6-基)甲醇(20mg，0.134mmo))在CH2Cl2中的溶液中，加入Dess-Martin氧化剂(Dess-Martin periodinane)(80mg，0.188mmol)。将反应物温热至rt，并且搅拌1小时。将反应混合物用CH2Cl2稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤，并且用Na2SO4干燥。将萃取物过滤通过硅胶垫，并且浓缩，提供6，7-二氢-5H-[2]吡啶-6-甲醛(14mg，71％)，为油状物。
LRMS(M+1)-计算值：405.2；实测值：405.2
实施例13
2-{6-氟-1-[1-(5-氟-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丙-2-醇
Figure A20068003549100681
通过微波加热，将1-氯-5-氟-4-甲基-2-硝基-苯(2g，10.55mmol)，4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.32g，11.58mmol)和iPr2NEt(3.8mL)的混合物于180℃加热2小时。在冷却后，将反应混合物用CH2Cl2稀释，然后过滤。将挥发物在减压下除去，并且将剩余物由快速色谱(己烷中的25％乙酸乙酯)纯化，提供4-(5-氟-4-甲基-2-硝基-苯基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.68g，18％)，为褐色固体。
将4-(5-氟-4-甲基-2-硝基-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(680mg，1.92mmol)和10％Pd/C(68mg)在乙醇(20mL)中的溶液在氢气(50psi)下摇动4小时。将反应混合物过滤通过Celite
Figure A20068003549100691
垫，并且将挥发物除去。将剩余物由快速色谱(CH2Cl2中的10％CH3OH)纯化，提供4-(2-氨基-5-氟-4-甲基-苯基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg，80％)，为油状物。
向4-(2-氨基-5-氟-4-甲基-苯基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(250mg，0.309mmol)在甲酸(3mL)中的溶液中，加入原甲酸甲酯(0.5mL)。于60℃加热3小时后，将挥发物在减压下除去，提供粗制产物6-氟-5-甲基-1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑(180mg，99％)，为褐色固体。
将6-氟-5-甲基-1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑(70mg，0.300mmol)和5-氟茚满-2-甲醛(49mg，0.300mmol)在CH3OH(4mL)和乙酸(0.2mL)中的混合物于rt搅拌15分钟。加入NaCNBH3(40mg，0.635mmol)，然后将反应混合物搅拌1小时。除去溶剂，并且将剩余物用CH2Cl2稀释。将有机层用饱和碳酸氢钠，盐水洗涤，并且用Na2SO4干燥。将有机萃取物在减压下除去，并且将剩余物由快速色谱(CH2Cl2中的5％CH3OH)纯化，提供6-氟-1-[1-(5-氟-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-1H-苯并咪唑(28mg，24％)，为白色固体。
于-78℃，向6-氟-1-[1-(5-氟-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-1H-苯并咪唑(25mg，0.065mmol)在无水THF(2mL)中的溶液中，加入叔-BuLi(0.058mL，1.7M in pentane)。在搅拌10分钟之后，加入无水丙酮(0.008mL)，并且将反应混合物于-78℃搅拌40分钟。在用1M HCl(0.2mL)猝灭后，将混合物温热至rt。在减压下除去溶剂，并且将剩余物用乙酸乙酯稀释。将有机层用饱和碳酸氢钠，盐水洗涤，并且用Na2SO4干燥。将萃取物移走，并且将剩余物由快速色谱(20/1 CH2Cl2/CH3OH)纯化，提供2-{6-氟-1-[1-(5-氟-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丙-2-醇(5mg，17％)，为白色固体。
LRMS(M+1)-计算值：440.2；实测值：440.2
下表1列出了本发明代表性化合物的体外活性数据，偶联方法和质量(masses)。体外活性(结合试验)由下列指示：+++＝IC50＜20nM；++＝20nM＜IC50＜200nM；+＝200nM＜IC50＜5000Nm。
表1
  实施例 系统名称 IC50(nM) 偶联方法 计算值M+1 实测值
1   1-[(3R，4R)-1-((S)-5-溴-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-2，5-二甲基-1H-苯并咪唑 +++ A 468.1645 468.1645
2   环丙烷羧酸{(R)-2-[(3R，4R)-3-羟基-4-(2-异丙基-5-甲基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-酰胺 ++ B 487.3068 487.3064
3   N-{(R)-2-[4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-3-羟基甲基-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-异丁酰胺 +++ B 475.3068 475.3069
4   N-{(S)-2-[4-(2-乙氧基-5-甲基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-异丁酰胺 ++ B 475.3068 475.3069
5   N-{(S)-2-[(3R，4R)-4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-3-羟基-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-丙酰胺 ++ B 447.2755 447.2757
  实施例 系统名称 IC50(nM) 偶联方法 计算值M+1 实测值
6   ((R)-2-{4-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-苯并咪唑-1-基]-哌啶-1-基甲基}-2，3-二氢化茚-5-基)-氨基甲酸甲酯 ++ B 477.3 477.2
7   甲磺酸4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-1-((R)-5-异丁酰基氨基-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-哌啶-3-基酯；二盐酸盐 ++ B 539.2687 539.2668
8   N-((R)-2-{4-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-苯并咪唑-1-基]-哌啶-1-基甲基}-2，3-二氢化茚-5-基)-丙酰胺 ++ B 475.3 475.1
9   N-{(S)-2-[(3R，4R)-4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-3-羟基-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-异丁酰胺；与三氟乙酸的化合物 ++ B 461.2000 461.3
10   N-{(R)-2-[4-(2，6-二甲基-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基)-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-异丁酰胺；与三氟乙酸的化合物 + B 446.2915 446.2915
11   2-{1-[(3R，4R)-1-((S)-5-溴-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丙-2-醇 +++ C 513.5 513.5
  实施例 系统名称 IC50(nM) 偶联方法 计算值M+1 实测值
12   2-{1-[1-(6，7-二氢-5H-[2]吡啶-6-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丙-2-醇 ++ C 405.2 405.2
13   2-{6-氟-1-[1-(5-氟-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丙-2-醇 +++ C 440.2 440.2
14 2-{1-[1-(5-氯-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丙-2-醇 +++ A或C 438.2307 438.2309
15   N-{(R)-2-[(3S，4S)-4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-3-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-异丁酰胺；二盐酸盐 +++ B 533.3486 533.3483
16   N-{(R)-2-[(3R，4R)-4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-3-甲氧基-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-异丁酰胺；二盐酸盐 ++ B 475.3068 475.3063
17   1-[(3S，4S)-1-((S)-5-溴-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-2-异丙基-5-甲基-1H-苯并咪唑 ++ B 496.1958 496.1960
18   1-[(3R，4R)-1-((S)-5-溴-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-2-异丙基-5-甲基-1H-苯并咪唑 ++ B 496.1958 496.1955
  实施例 系统名称 IC50(nM) 偶联方法 计算值M+1 实测值
19   1-[(3S，4S)-1-(5-氯-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-2，5-二甲基-1H-苯并咪唑；二盐酸盐 ++ A 424.2150 424.2150
20   1-[(3R，4R)-1-(5-氟-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-2，5-二甲基-1H-苯并咪唑 ++ A 408.2446 408.2447
21   N-{(R)-2-[(3R，4R)-4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-3-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-异丁酰胺；二盐酸盐 ++ B 533.3486 533.3482
22   N-{(R)-2-[4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-3-甲硫基-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-异丁酰胺；二盐酸盐 ++ B 491.2839 491.2839
23   1-{1-[1-(5-氟-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-2-甲基-丙-2-醇；二盐酸盐 ++ A 436.2759 436.2760
24   1-((3R，4R)-1-2，3-二氢化茚-2-基甲基-3-甲氧基-哌啶-4-基)-2-异丙基-5-甲基-1H-苯并咪唑 ++ A 418.2853 418.2854
  实施例 系统名称 IC50(nM) 偶联方法 计算值M+1 实测值
25   N-{(R)-2-[(3R，4R)-4-(5-氟-2-甲基-苯并咪唑-1-基)-3-甲氧基-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-丙酰胺；二盐酸盐 ++ B 465.2661 465.2660
26   1-[(3R，4R)-1-((S)-5-溴-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-2-叔-丁基-5-甲基-1H-苯并咪唑 ++ A 509.2 509.1
27   N-{(R)-2-[4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-3-羟基-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-异丁酰胺；二盐酸盐 + B 461.2911 461.2912
28   环丙烷羧酸{(R)-2-[(3R，4R)-4-(5-氟-2-甲基-苯并咪唑-1-基)-3-甲氧基-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-酰胺；二盐酸盐 + B 477.2661 477.2660
29   1-((3S，4S)-1-2，3-二氢化茚-2-基甲基-3-甲氧基-哌啶-4-基)-2-异丙基-5-甲基-1H-苯并咪唑 + A 418.2853 418.2854
30   环丙烷羧酸{(R)-2-[4-(2-氯-5-甲基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-酰胺；二盐酸盐 + B 463.2259 463.2262
  实施例 系统名称 IC50(nM) 偶联方法 计算值M+1 实测值
31   (R)-2-[4-(2-氯-5-甲基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基胺；二盐酸盐 + B 395.1997 395.1997
32   N-{(R)-2-[(3S，4S)-4-(2-异丙基-5-甲基-苯并咪唑-1-基)-3-甲氧基-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-丙酰胺 +++ A 489.3224 489.3223
33   N-{(R)-2-[4-(5-甲基-2-苯基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-异丁酰胺 +++ A 507.3119 507.312
34   N-{(R)-2-[(3S，4S)-4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-3-甲氧基-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-异丁酰胺 +++ B 475.3068 475.3062
35   N-{(R)-2-[4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-异丁酰胺 +++ B 445.2962 445.2958
36   N-{(R)-2-[4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-3-羟基甲基-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-异丁酰胺 +++ B 475.3068 475.3067
37   N-{(R)-2-[4-(5-甲基-2-苯基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-异丁酰胺二盐酸盐 +++ A 507.3118 507.3117
  实施例 系统名称 IC50(nM) 偶联方法 计算值M+1 实测值
38   N-{(S)-2-[4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-2-噻吩-2-基-乙酰胺 +++ C 499.2526 499.2529
39   N-{(S)-2-[(3R，4R)-4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-3-甲氧基-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-异丁酰胺；二盐酸盐 +++ B 475.3068 475.3066
40   {(R)-2-[4-(2-叔-丁基-5-甲基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-氨基甲酸甲酯 +++ A 475.3068 475.307
41   N-{(R)-2-[4-(2-叔-丁基-5-甲基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-异丁酰胺 +++ A 487.3432 487.3433
42   {(R)-2-[4-(5-甲基-2-苯基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-氨基甲酸甲酯 +++ A 495.2755 495.2754
43   N-{(S)-2-[(3R，4R)-4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-3-甲氧基-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-异丁酰胺 ++ B 475.3068 475.3067
  实施例 系统名称 IC50(nM) 偶联方法 计算值M+1 实测值
44   N-{(S)-2-[4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-丁酰胺 ++ C 445.2962 445.2965
45   N-{(R)-2-[(3R，4R)-4-(2-异丙基-5-甲基-苯并咪唑-1-基)-3-甲氧基-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-丙酰胺 ++ A 489.3224 489.3222
46   N-{2-[4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-异丁酰胺 ++ C 445.2962 445.2956
47   N-{(R)-2-[(3R，4R)-4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-3-甲氧基-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-异丁酰胺 ++ A或B 475.3068 475.3065
48   N-{(S)-2-[4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-异丁酰胺 ++ B 445.2962 445.2958
49   N-{(S)-2-[(3S，4S)-4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-3-甲氧基-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-异丁酰胺 ++ B 475.3068 475.3064
50   1-((3R，4R)-1-2，3-二氢化茚-2-基甲基-3-甲氧基-哌啶-4-基)-2，5-二甲基-1H-苯并咪唑 ++ A 390.2540 390.2541
  实施例 系统名称 IC50(nM) 偶联方法 计算值M+1 实测值
51   N-{2-[4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-2-甲基-丁酰胺 ++ C 459.3119 459.3122
52   (R)-2-[4-(5-甲基-2-苯基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基胺 ++ A 437.2700 437.2702
53   N-{2-[4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基甲基]-3H-茚-5-基}-异丁酰胺 ++ A 443.2806 443.2805
54   N-{2-[4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基甲基]-1H-茚-5-基}-异丁酰胺 + A 443.2806 443.2805
55   1-((3R，4R)-1-2，3-二氢化茚-2-基甲基-3-甲氧基-哌啶-4-基)-2，5-二甲基-1H-苯并咪唑；二盐酸盐 + A 431.3169 431.3168
56   {(R)-2-[4-(2-叔-丁基-5-甲基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-甲基-胺 + A 415.2380 415.2382
57   N-{(R)-2-[(3R，4R)-4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-3-甲氧基-哌啶-1-羰基]-2，3-二氢化茚-5-基}-异丁酰胺 + D 459.3119 459.3118
实施例 系统名称 IC50(nM) 偶联方法 计算值M+1 实测值
58   N-(2-{2-[4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-2，3-二氢化茚-5-基)-异丁酰胺 + B 447.2755 447.2755
59   N-{(R)-2-[4-(2-异丙基-5-甲基-苯并咪唑-1-基)-3-甲氧基-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-丙酰胺 +++ B 489.3 489.3
60   N-{(R)-2-[(3S，4S)-4-(2-环丙基-5-甲基-苯并咪唑-1-基)-3-甲氧基-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-丙酰胺 +++ B 487.3 487.4
61   N-{(R)-2-[4-(2-乙基-5-甲基-苯并咪唑-1-基)-3-甲氧基-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-异丁酰胺 +++ B 489.3 489.3
62   N-{(R)-2-[(3S，4S)-4-(2-环丙基-5-甲基-苯并咪唑-1-基)-3-甲氧基-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-丁酰胺 +++ B 501.3 501.3
63   N-{(R)-2-[(3S，4S)-4-(2-环丙基-5-甲基-苯并咪唑-1-基)-3-甲氧基-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-2，2-二氟-乙酰胺 +++ B 509.3 509.2
  实施例 系统名称 IC50(nM) 偶联方法 计算值M+1 实测值
64   环丙烷羧酸{(R)-2-[4-(2-异丙基-5-甲基-苯并咪唑-1-基)-3-甲氧基-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-酰胺 +++ B 501.3 501.2
65   N-{(R)-2-[(3S，4S)-4-(2-环丙基-5-甲基-苯并咪唑-1-基)-3-甲氧基-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-异丁酰胺 +++ B 501.3 501.4
66   环丙烷羧酸{(R)-2-[(3S，4S)-4-(2-环丙基-5-甲基-苯并咪唑-1-基)-3-甲氧基-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-酰胺 +++ B 499.3 499.3
67   2，2-二氟-N-{(R)-2-[(3S，4S)-4-(2-异丙基-5-甲基-苯并咪唑-1-基)-3-甲氧基-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-乙酰胺 +++ B 511.3 511.2
68   N-{(R)-2-[4-(2-异丙基-5-甲基-苯并咪唑-1-基)-3-甲氧基-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-异丁酰胺 +++ B 503.3 503.4
69   N-{(R)-2-[4-(2-乙基-5-甲基-苯并咪唑-1-基)-3-甲氧基-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-丙酰胺 +++ B 475.3 475.2
  实施例 系统名称 IC50(nM) 偶联方法 计算值M+1 实测值
70   N-{2-[4-(2-乙基-5-甲基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-异丁酰胺 +++ C 459.3 459.8
71   {(R)-2-[(3S，4S)-4-(2-环丙基-5-甲基-苯并咪唑-1-基)-3-甲氧基-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-氨基甲酸甲酯 +++ B 489.3 489.3
72   环丙烷羧酸{(R)-2-[4-(2-乙基-5-甲基-苯并咪唑-1-基)-3-甲氧基-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-酰胺 ++ B 487.3 487.3
73   N-{(R)-2-[(3R，4R)-4-(2-环丙基-5-甲基-苯并咪唑-1-基)-3-甲氧基-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-异丁酰胺 ++ B 501.3 501.3
74   环丙烷羧酸{2-[4-(2-乙基-5-甲基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-酰胺 ++ C 457.3 457.2
75   {(R)-2-[(3R，4R)-4-(2-环丙基-5-甲基-苯并咪唑-1-基)-3-甲氧基-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-氨基甲酸甲酯 ++ B 489.3 489.3
  实施例 系统名称 IC50(nM) 偶联方法 计算值M+1 实测值
76   N-{(R)-2-[(3R，4R)-4-(2-环丙基-5-甲基-苯并咪唑-1-基)-3-甲氧基-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-丙酰胺 ++ B 487.3 487.3
77   {(R)-2-[(3R，4R)-4-(2-异丙基-5-甲基-苯并咪唑-1-基)-3-甲氧基-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-氨基甲酸甲酯 ++ A 491.3 491.2
78   N-{2-[4-(5-甲基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-异丁酰胺 ++ C 431.3 431.1
79   N-{(R)-2-[(3R，4R)-4-(2-环丙基-5-甲基-苯并咪唑-1-基)-3-甲氧基-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-丁酰胺 ++ B 501.3 501.3
80   环丙烷羧酸{(R)-2-[(3R，4R)-4-(2-环丙基-5-甲基-苯并咪唑-1-基)-3-甲氧基-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-酰胺 + B 499.3 499.3
81   1-((3S，4S)-1-2，3-二氢化茚-2-基甲基-3-甲氧基-哌啶-4-基)-2，5-二甲基-1H-苯并咪唑 + B 390.2540 390.2539
82   1-[1-(1-2，3-二氢化茚-2-基甲基-哌啶-4-基)-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-乙酮 + B 388.2384 388.2384
  实施例 系统名称 IC50(nM) 偶联方法 计算值M+1 实测值
83   (3R，4R)-1-2，3-二氢化茚-2-基甲基-4-(2-异丙基-5-甲基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-3-醇 + A 404.2697 404.2698
84   N-{(R)-2-[(3R，4R)-3-羟基-4-(2-异丙基-5-甲基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-丙酰胺 +++ B 475.3068 475.3069
85   (S)-2-[(3R，4R)-4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-3-甲氧基-哌啶-1-基甲基]-茚满-5-甲腈 +++ C 415.2493 415.2493
86   N-{(R)-2-[(3R，4R)-3-羟基-4-(2-异丙基-5-甲基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-异丁酰胺 ++ B 489.3224 489.3223
87   1-[(3R，4R)-1-((R)-5-溴-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-2，5-二甲基-1H-苯并咪唑；二盐酸盐 ++ A 469.4400 469.11
88   环丙烷羧酸{(S)-2-[(3R，4R)-4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-3-羟基-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-酰胺 ++ B 459.2755 459.2753
89   1-[(3R，4R)-1-((R)-5-溴-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-2-异丙基-5-甲基-1H-苯并咪唑 ++ B 496.1958 496.196
  实施例 系统名称 IC50(nM) 偶联方法 计算值M+1 实测值
90   1-[(3S，4S)-1-((R)-5-溴-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-2-异丙基-5-甲基-1H-苯并咪唑 + B 496.1958 496.1959
91   1-[(3S，4S)-1-((S)-5-溴-2，3-二氧化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-2，5-二甲基-1H-苯并咪唑；二盐酸盐 ++ A 468.1645 468.1644
92   1-[(3S，4S)-3-甲氧基-1-(5-甲氧基-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-哌啶-4-基]-2，5-二甲基-1H-苯并咪唑；二盐酸盐 ++ A 420.2646 420.2644
93   2-异丙基-1-[(3S，4S)-3-甲氧基-1-(5-甲氧基-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-1H-苯并咪唑二盐酸盐 ++ A 448.2959 448.2959
94   1-[(3S，4S)-1-(5，6-二氯-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-2，5-二甲基-1H-苯并咪唑；二盐酸盐 + A 458.1761 458.176
95   1-[(3S，4S)-1-(5，6-二氯-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-2-异丙基-5-甲基-1H-苯并咪唑；二盐酸盐 + A 486.2074 486.2074
  实施例 系统名称 IC50(nM) 偶联方法 计算值M+1 实测值
96   2-{1-[1-((R)-5-溴-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丙-2-醇 ++ C 482.1802 482.1801
97   1-[(3R，4R)-1-(4-氯-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-2，5-二甲基-1H-苯并咪唑 ++ B 424.2150 424.215
98   2-异丙基-1-[(3R，4R)-1-(5-异丙基-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-5-甲基-1H-苯并咪唑 + B 460.7 460.7
99   2-{1-[1-((S)-5-溴-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丙-2-醇 +++ C 482.1802 482.1803
100   1-[(3S，4S)-1-(5，6-二氟-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-2-异丙基-5-甲基-1H-苯并咪唑 ++ B 454.2665 454.2666
101   1-[(3S，4S)-1-(5，6-二氟-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-2，5-二甲基-1H-苯并咪唑 ++ B 426.2352 426.2353
  实施例 系统名称 IC50(nM) 偶联方法 计算值M+1 实测值
102   1-[1-(4-氯-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-1H-苯并咪唑；与三氟-乙酸的化合物 + A 380.1888 380.1888
103   2-{1-[1-(4-氯-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丙-2-醇；与三氟-乙酸的化合物 ++ C 438.2307 438.2308
104   1-[(3R，4R)-1-(5-异丙基-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-2，5-二甲基-1H-苯并咪唑 + B 432.6 432.6
105   2-(1-氟-1-甲基-乙基)-5-甲基-1-[1-(5-甲基-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-哌啶-4-基]-1H-苯并咪唑 + C 420.2810 420.2809
106   6-氟-1-[1-(5-氟-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-1H-苯并咪唑 ++ A 382.0 382.1
107   2-[1-((3R，4R)-1-2，3-二氢化茚-2-基甲基-3-甲氧基-哌啶-4-基)-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-丙-2-醇 ++ C 434.2802 434.2802
108   2-{1-[(3R，4R)-1-((S)-5-氟-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丙-2-醇 ++ C 452.0 452.0
  实施例 系统名称 IC50(nM) 偶联方法 计算值M+1 实测值
109   2-{1-[(3R，4R)-1-((R)-5-氟-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丙-2-醇 ++ C 452.0 452.0
110   2-{5-氟-1-[(3R，4R)-3-甲氧基-1-(5-甲基-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-哌啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-丙-2-醇 ++ C 452.2708 452.2705
111   2-{1-[(3R，4R)-1-((S)-5-溴-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基}-丙-2-醇 ++ C 516.1657 516.1658
112   2-{1-[(3R，4R)-1-((S)-5-氯-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丙-2-醇 ++ C 469.1 469.1
113   2-{1-[(3R，4R)-1-((R)-5-氯-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丙-2-醇 +++ C 469.1 469.1
114   (3R，4R)-4-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-苯并咪唑-1-基]-1-(5-甲基-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-哌啶-3-醇 ++ C 434.2802 434.2802
  实施例 系统名称 IC50(nM) 偶联方法 计算值M+1 实测值
115   2-{1-[(3R，4R)-1-((R)-5-溴-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丙-2-醇 ++ C 513.1 513.1
116   2-{1-[(3S，4S)-1-((R)-5-溴-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丙-2-醇 ++ C 513.1 513.0
117   2-{1-[(3R，4R)-3-甲氧基-1-(5-甲基-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丙-2-醇 ++ C 448.2959 448.2959
119   1-[(3R，4R)-1-(5-氟-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-5-甲基-1H-苯并咪唑 + A 394.5 394.5
120   1-[(3R，4R)-1-(6，7-二氢-5H-[2]吡啶-6-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-2，5-二甲基-1H-苯并咪唑 ++ C 391.5 391.5
121   (S)-2-{(3R，4R)-4-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-苯并咪唑-1-基]-3-甲氧基-哌啶-1-基甲基}-茚满-5-甲腈 +++ C 459.2755 459.2754
122   1-[1-((S)-5-溴-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-哌啶-4-基]-5-甲磺酰基-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑 ++ C 557.4 557.4
  实施例 系统名称 IC50(nM) 偶联方法 计算值M+1 实测值
123   (3R，4R)-1-((S)-5-溴-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-4-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-苯并咪唑-1-基]-哌啶-3-醇 +++ C 498.1751 498.1750
124   2-{1-[(3R，4R)-1-((S)-5-溴-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-6-氟-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丙-2-醇 +++ C 529.2 529.3
125   2-{1-[1-((S)-5-溴-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-哌啶-4-基]-6-氟-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丙-2-醇 +++ C 501.1 501.1
126   (3R，4R)-1-((S)-5-溴-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-4-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-苯并咪唑-1-基]-哌啶-3-醇 +++ C 497.2 497.2
实施例127
MCHR滤膜结合试验(MCHR Filter Binding Assay)
使用来自稳定地表达重组人MCHR1-受体的CHO-K1细胞的膜进行竞争结合试验。于室温，在结合缓冲液(50mM HEPES，2.5mM CaCl2，0.05mM BSA，1mM菲咯啉，0.03mM Triton X-100)中，在各种浓度的竞争配体的不存在或存在下，通过用0.2nM[Phe13，[125I]Tyr19]-MCH(PerkinElmer)保温2.8μg膜，进行结合反应(90μl，终体积)。加入未标记的竞争配体后15min，加入[Phe13，[125I]Tyr19]-MCH，并且将反应保温1h的时间。通过用预热的96-孔滤板(Millipore；MultiScreen 0.65μm GFB滤板)快速过滤，终止反应。于4℃，用含有1％BSA和0.1％吐温20的0.5％聚乙烯吡咯烷酮溶液处理滤板12h，然后，用10mM Tris，pH 7.5(5×200μl)的冰冷的溶液洗涤。用结合缓冲液(200μl)于室温保温5min之后，将该板排液。在结合反应终止后，将滤膜(filter)用冰冷的结合缓冲液(4×200μl)洗涤。将滤板空气干燥30min，将闪烁混合物(60μl)加入到每个孔中，并且使用Micro-β板阅读器(Wallace/PerkinElmer)测定结合到板上的放射性。
实施例128
环AMP试验
在稳定地表达高水平的人MCH-R1受体的CHO-K1细胞中，表征本发明选择的化合物的功能拮抗剂活性。将细胞在含有10％FBS，1％Pen/Strep和500mg/ml G418的DMEM/F12培养基中培养并且生长，直到它们达到75-85％汇合。
试验之前18h，用5ml Versene
Figure A20068003549100901
收获细胞，用DMEM/F12培养基洗涤，然后铺入透明的含384-孔板(9000个细胞/孔)，所述的孔板容纳有：无酚红的DMEM/F12培养基，10％FBS，1％Pen/Strep和500mg/ml G418。在试验前，将培养物的培养基用含有0.5mM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤，0.5mg/mlBSA，5μM弗司扣林和0.4nM人MCH的无酚红的DMEM/F12培养基置换。在不同浓度的拮抗剂(1.1μl，100％DMSO)的不存在或存在下，将细胞于25℃在黑暗中温育30min。将温育的培养基弃掉，并且代之以Tropix试剂盒(Applied Biosystems)中提供的试验溶胞缓冲液(50μl/孔)，将该板于37℃保温45min。使用Tropix试剂盒测量在CHO-K1细胞中产生的cAMP的胞内浓度。简言之，将20μl的溶胞产物与10μl的碱性磷酸酶缀合物和20μl的抗-cAMP抗体一起转移入预包被的抗体板(384-孔；Tropix试剂盒)中，并且将该板于室温在摇动下保温1h。然后，将该板用洗涤缓冲液(70μl)洗涤5次，并且轻扣干。加入CSPD/Sapphire-II RTU底物/增强剂溶液(30μl)，并且在摇动的同时，将该板在室温保温45min。使用发光计(VICTOR-V；1sec/孔)测量产生的信号。
下表2列出了选择的体外MCH-R结合数据。
表2
Figure A20068003549100911
Figure A20068003549100921
应当理解，本发明不限于上述的本发明的具体实施方案，因为可以进行具体实施方案的变化，并且它们仍然落入后附权利要求书的范围内。

Claims (25)

1.式(I)化合物
Figure A20068003549100021
其中
R1是苯并咪唑或氮杂苯并咪唑，
其是未取代的，或被基团单-、双-或三-取代的，所述的基团选自：卤素，羟基，-SCH3，-SO2CH3，苯基，(C3-C6)-环烃基，氧，(C1-C6)-烃氧基，(C1-C6)-烃酰基，(C1-C6)-烃基，卤素-(C1-C6)-烃基和被羟基取代的(C1-C6)-烃基；
R2选自：氢，卤素，(C1-C6)烃基，羟基，卤素-(C1-C6)-烃基，被羟基取代的(C1-C6)烃基，-OCH2C(CH3)2OH，-SCH3，-OSO2CH3，(C1-C6)烃氧基，-CH2OH和-CH2OCH3；
A是C-R3或N；
R3或R4中的一个是氢，或卤素，并且另一个选自：氢，卤素，(C1-C6)-烃基，-CN，-NH2，-NHCH3，-NHCO-R5，-OCH3和氮杂茚满；
R5选自：(C1-C6)-烃基，卤素-(C1-C6)-烃基，被羟基取代的(C1-C6)-烃基，(C1-C6)-烃氧基，(C3-C6)-环烃基，作为具有1至3个选自S，N和O的杂环原子、由环碳连接的5-或6-元杂芳族环的杂环，和被具有1至3个选自S，N和O的杂环原子、由环碳连接的5-或6-元杂芳族环取代的(C1-C6)-烃基；
Ra和Rb是氢，或Ra和Rb被-C-C-键代替，以在Ra和Rb连接的碳原子之间形成双键；
及其药用盐。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中R1是苯并咪唑，其是未取代的，或被基团单-、双-或三-取代的，所述的基团选自：卤素，羟基，-SCH3，-SO2CH3，苯基，(C3-C6)-环烃基，氧，(C1-C6)-烃氧基，(C1-C6)-烃酰基，(C1-C6)-烃基，卤素-(C1-C6)-烃基和被羟基取代的(C1-C6)-烃基。
3.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其具有式(I-A)
Figure A20068003549100031
其中
A，R2，R4，Ra和Rb如权利要求1中定义，
R6选自：氢，卤素，羟基，-SCH3，-SO2CH3，苯基，(C3-C6)-环烃基，氧，(C1-C6)-烃氧基，(C1-C6)-烃酰基，(C1-C6)-烃基，卤素-(C1-C6)-烃基和被羟基取代的(C1-C6)-烃基；
R7选自：卤素，羟基，-SCH3，-SO2CH3，苯基，(C3-C6)-环烃基，氧，(C1-C6)-烃氧基，(C1-C6)-烃酰基，(C1-C6)-烃基，卤素-(C1-C6)-烃基和被羟基取代的(C1-C6)-烃基；
B  是C-R8或N；并且
R8选自：氢，卤素和(C1-C6)-烃基；
及其药用盐。
4.根据权利要求3所述的式(I)化合物，其中R6选自：氢，卤素，苯基，(C3-C6)-环烃基，(C1-C6)-烃氧基，(C1-C6)-烃酰基，(C1-C6)-烃基，卤素-(C1-C6)-烃基和被羟基取代的(C1-C6)-烃基。
5.根据权利要求3或4所述的式(I)化合物，其中R7选自：卤素，-SO2CH3和(C1-C6)-烃基。
6.根据权利要求3至5中任何一项所述的式(I)化合物，其中B是C-R8，并且R8选自：氢，卤素和(C1-C6)-烃基。
7.根据权利要求1至6中任何一项所述的式(I)化合物，其中R2选自：卤素，(C1-C6)烃基，羟基，卤素-(C1-C6)-烃基，被羟基取代的(C1-C6)烃基，-OCH2C(CH3)2OH，-SCH3，-OSO2CH3，(C1-C6)烃氧基，-CH2OH和-CH2OCH3。
8.根据权利要求1至6中任何一项所述的式(I)化合物，其中R2是氢。
9.根据权利要求1至8中任何一项所述的式(I)化合物，其中A是C-R3；R3或R4中的一个是氢或卤素，并且另一个选自：氢，卤素，(C1-C6)-烃基，-CN，-NH2，-NHCH3，-NHCO-R5，-OCH3和氮杂茚满，并且R5选自：(C1-C6)-烃基，卤素-(C1-C6)-烃基，被羟基取代的(C1-C6)-烃基，(C1-C6)-烃氧基，(C3-C6)-环烃基，作为具有1至3个选自S，N和O的杂环原子、由环碳连接的5-或6-元杂芳族环的杂环，和被具有1至3个选自S，N和O的杂环原子、由环碳连接的5-或6-元杂芳族环取代的(C1-C6)-烃基。
10.根据权利要求1至9中任何一项所述的式(I)化合物，其中R3是氢和R4选自：氢，卤素，(C1-C6)-烃基，-CN，-NH2，-NHCH3，-NHCO-R5，-OCH3和氮杂茚满，并且R5选自：(C1-C6)-烃基，卤素-(C1-C6)-烃基，被羟基取代的(C1-C6)-烃基，(C1-C6)-烃氧基，(C3-C6)-环烃基，作为具有1至3个选自S，N和O的杂环原子、由环碳连接的5-或6-元杂芳族环的杂环，和被具有1至3个选自S，N和O的杂环原子、由环碳连接的5-或6-元杂芳族环取代的(C1-C6)-烃基。
11.根据权利要求1至10中任何一项所述的式(I)化合物，其中R4选自：氢，卤素，(C1-C6)-烃基，-CN，-NH2，和-OCH3。
12.根据权利要求1至10中任何一项所述的式(I)化合物，其中R4是-NHCO-R5并且R5选自：(C1-C6)-烃基，卤素-(C1-C6)-烃基，被羟基取代的(C1-C6)-烃基，(C1-C6)-烃氧基，(C3-C6)-环烃基，作为具有1至3个选自S，N和O的杂环原子、由环碳连接的5-或6-元杂芳族环的杂环，和被具有1至3个选自S，N和O的杂环原子、由环碳连接的5-或6-元杂芳族环取代的(C1-C6)-烃基。
13.根据权利要求1至12中任何一项所述的式(I)化合物，其中A是N。
14.根据权利要求1至12中任何一项所述的式(I)化合物，其中Ra和Rb是氢。
15.根据权利要求1所述的式(I)化合物，所述的化合物选自：
1-[(3R，4R)-1-((S)-5-溴-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-2，5-二甲基-1H-苯并咪唑，
环丙烷羧酸{(R)-2-[(3R，4R)-3-羟基-4-(2-异丙基-5-甲基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-酰胺，
N-{(S)-2-[(3R，4R)-4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-3-羟基-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-丙酰胺，
2-{1-[(3R，4R)-1-((S)-5-溴-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丙-2-醇，
N-{(S)-2-[(3R，4R)-4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-3-甲氧基-哌啶-1-基甲基]-2，3-二氢化茚-5-基}-异丁酰胺；二盐酸盐，
(S)-2-[(3R，4R)-4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-3-甲氧基-哌啶-1-基甲基]-茚满-5-甲腈，
1-[(3R，4R)-1-((R)-5-溴-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-2，5-二甲基-1H-苯并咪唑；二盐酸盐，
1-[(3R，4R)-1-((R)-5-溴-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-2-异丙基-5-甲基-1H-苯并咪唑，
1-[(3S，4S)-1-((R)-5-溴-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-2-异丙基-5-甲基-1H-苯并咪唑，
1-[(3S，4S)-1-((S)-5-溴-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-2，5-二甲基-1H-苯并咪唑；二盐酸盐，
2-{1-[(3R，4R)-1-((S)-5-氟-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丙-2-醇，
2-{1-[(3R，4R)-1-((R)-5-氟-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丙-2-醇，
2-{1-[(3R，4R)-1-((S)-5-氯-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丙-2-醇，
2-{1-[(3R，4R)-1-((R)-5-氯-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丙-2-醇，
2-{1-[(3R，4R)-1-((R)-5-溴-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丙-2-醇，
2-{1-[(3S，4S)-1-((R)-5-溴-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丙-2-醇，
(S)-2-{(3R，4R)-4-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-苯并咪唑-1-基]-3-甲氧基-哌啶-1-基甲基}-茚满-5-甲腈，
(3R，4R)-1-((S)-5-溴-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-4-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-苯并咪唑-1-基]-哌啶-3-醇，
2-{1-[(3R，4R)-1-((S)-5-溴-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-6-氟-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丙-2-醇，
(3R，4R)-1-((S)-5-溴-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-4-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-苯并咪唑-1-基]-哌啶-3-醇，
及其药用盐。
16.根据权利要求1所述的式(I)化合物，所述的化合物选自：
(S)-2-{(3R，4R)-4-[6-氟-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-苯并咪唑-1-基]-3甲氧基-哌啶-1-基甲基}-茚满-5-甲腈，
N-((R)-2-{(3R，4R)-4-[6-氟-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-苯并咪唑-1-基]-3-甲氧基-哌啶-1-基甲基}-2，3-二氢化茚-5-基)-丙酰胺，
(S)-2-{(3S，4S)-4-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-苯并咪唑-1-基]-3-甲氧基-哌啶-1-基甲基}-茚满-5-甲腈，
(3R，4R)-1-((S)-5-溴-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-3-醇，
(S)-2-[(3R，4R)-3-甲氧基-4-(5-甲基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基甲基]-茚满-5-甲腈，
2-[1-((3R，4R)-1-2，3-二氢化茚-2-基甲基-3-甲氧基-哌啶-4-基)-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-丙-2-醇，
2-{1-[(3R，4R)-1-((S)-5-溴-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丙-2-醇，
2-{1-[(3R，4R)-1-(5-氟-2，3-二氢化茚-2-基甲基)-3-甲氧基-哌啶-4-基]-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丙-2-醇，
N-((R)-2-{4-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-苯并咪唑-1-基]-哌啶-1-基甲基}-2，3-二氢化茚-5-基)-丙酰胺，
(S)-2-[(3R，4R)-4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-3-甲氧基-哌啶-1-基甲基]-茚满-5-甲腈，
及其药用盐。
17.式(I-B)化合物
其中
R1是苯并咪唑或氮杂苯并咪唑，
其是未取代的，或被基团单-、双-或三-取代的，所述的基团选自：卤素，羟基，-SCH3，苯基，(C3-C6)环烃基，氧，(C1-C6)烃氧基，支链或无支链的(C1-C6)烃基和支链或无支链的被羟基取代的(C1-C6)烃基；
R2是氢，卤素，取代或未取代的(C1-C6)烃基，羟基，-OCH2C(CH3)OH，-SCH3，-OSO2CH3，(C1-C6)烃氧基，-CH2OH或-CH2OCH3；
R3是H或卤素；
R4是氢，卤素，(C1-C6)烃基，-CN，-NH2，-NHCH3，-NHCO-R5，-OCH3或氮杂茚满；
R5是取代或未取代的，支链或无支链的(C1-C6)烃基，(C1-C6)烃氧基，(C3-C6)环烃基，或杂环，所述的杂环是由环碳连接的5-或6-元杂芳族环，其具有1至3个杂环原子，所述的杂环原子选自：S，N和O；
及其药用盐。
18.药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1至17中任何一项所述的式(I)化合物或其药用盐，和药用载体。
19.一种治疗肥胖病的方法，该方法包括：将治疗有效量的根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药用盐对需要它的患者给药。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述的治疗有效量是约0.01mg/kg至约50mg/kg/天。
21.根据权利要求19所述的方法，其中所述的治疗有效量是约0.3mg/kg至约10mg/kg/天。
22.用作治疗活性物质的根据权利要求1至17中任何一项所述的式(I)化合物。
23.根据权利要求1至17中任何一项所述的式(I)化合物在制备药物中的应用，所述的药物用于治疗肥胖病，饮食亢进，焦虑，抑郁症及相关的疾病和病症。
24.一种制备根据权利要求1所述的式(I)化合物的方法，该方法包括：
a)将式(II)化合物
Figure A20068003549100081
其中B，R2，R6和R7如权利要求1中定义，与式(III)的羧酸偶联，
Figure A20068003549100082
其中A，R4，Ra和Rb如权利要求1中定义，和用硼烷或氢化铝锂还原得到的酰胺，并且如果需要，将得到的式(I)化合物转变成其药用盐，或
b)将式(II)化合物
Figure A20068003549100091
其中B，R2，R6和R7如权利要求1中定义，与式(IV)的卤素甲基茚满在碱性条件下偶联
Figure A20068003549100092
其中A，R4，Ra和Rb如权利要求1中定义，并且X是溴或碘，并且如果需要，将得到的式(I)化合物转变成其药用盐，或
c)在还原剂存在下，将式(II)化合物
Figure A20068003549100093
其中B，R2，R6和R7如权利要求1中定义，用式(V)的醛烷基化
Figure A20068003549100094
其中A，R4，Ra和Rb如权利要求1中定义，并且如果需要，将得到的式(I)化合物转变成其药用盐。
25.基本上如上所述的新型化合物、工艺和方法以及这些化合物的应用。
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