CN107735390B - 茚满胺衍生物的制备方法和新合成中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明的主题为茚达特罗合成中的关键中间体的制备方法。本发明的主题还为新合成中间体。式(I)：

Description

茚满胺衍生物的制备方法和新合成中间体
发明摘要
本发明的主题为茚达特罗合成中的关键中间体的制备方法。本发明的主题还为新合成中间体。
技术领域
茚达特罗是化合物(R)-5-[2-[(5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮的国际非专有名，其具有下式：
Figure BDA0001354612900000011
茚达特罗是作为β-2受体选择性激动剂发挥作用的药物，其被推荐用于支气管痉挛和其他支气管病理状况，例如，支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾病。
已知一些茚达特罗的合成方法，其使用具有下式的4,5-二乙基-1H-茚-2-基-胺
Figure BDA0001354612900000012
或其N-取代的衍生物(特别是N-苄基衍生物)作为关键中间体。所述中间体通常是从保护胺基团后的茚满胺(indanamine)开始来制备。例如，WO03/076387记载了从用三氟乙酰基保护的茚满胺开始，通过两个连续的弗里德-克拉夫茨反应(在各反应后还原所引入的酮基)来制备4,5-二乙基-1H-茚-2-基-胺。上述方法有以下缺点：需要将在各单独反应步骤后获得的化合物进行分离和纯化，由此导致与数次中间体分离相关的方法复杂性，并显然地导致收率损失。
此外记载其中R是苄基的衍生物的制备，其由4,5-二乙基-1H-茚-2-基-胺开始，根据以下路线将其胺基团与氯化苄反应，然后进行还原：
Figure BDA0001354612900000021
可以注意到，上面报道的苄基衍生物的制备需要两个额外的反应步骤，其影响合成的经济性，并决定了更高的成本，特别是在工业化生产的情况下。
WO00/75114记载了从二乙苯开始制备4,5-二乙基-1H-茚-2-基-胺；该方法导致非常低的收率，此外起始化合物(二乙苯)特别昂贵。这些缺点使得WO00/75114中记载的方法不是工业上关注的。
因此，存在对于发现简单实现且不需要中间体的复杂分离和纯化步骤的式(I)的化合物的合成方法的需求。
发明目的
本发明的目的是提供制备4,5-二乙基-1H-茚-2-基-胺或其N-衍生物的方法，其提供优异的收率和纯度，而不必定需要所有中间体化合物的分离和纯化。
本发明的另一目的是提供新的通用中间体衍生物，其可用于制备4,5-二乙基-1H-茚-2-基-胺或其N-衍生物，或作为其他化合物合成中的中间体。
发明描述
已发现可通过从茚满醇(indanol)开始的简单合成来制备4,5-二乙基-1H-茚-2-基-胺或其N-衍生物或者其盐。
因此，根据其一个方面，本发明的主题是制备式(I)的化合物或其盐的方法，
Figure BDA0001354612900000031
其中R是氢原子或者胺的保护基或活化基团，所述方法包括根据以下路线(I)的从(a)至(g)的下列步骤：
路线(I)
Figure BDA0001354612900000032
其中R如上所定义，Pr是不可通过氢化裂解的氧的保护基，并且X是亲核取代的离去基团。
具体地，本发明的主题是制备式(I)的化合物或其盐的方法，
Figure BDA0001354612900000033
其中R是氢原子或者胺的保护基或活化基团，所述方法包括：
(a)保护式(II)的化合物的羟基以得到式(III)的化合物；
(b)对所述式(III)的化合物进行弗里德-克拉夫茨反应以得到式(IV)的化合物；
(c)还原所述式(IV)的化合物以得到式(V)的化合物；
(d)对所述式(V)的化合物进行弗里德-克拉夫茨反应以得到式(VI)的化合物；
(e)还原所述式(VI)的化合物以得到式(VII)的化合物；
(f)将所述式(VII)的化合物的羟基脱保护以得到式(VIII)的化合物；
(g)引入X离去基团代替羟基以得到式(IX)的化合物；
(h)将所述式(XI)的化合物与式R-NH2的化合物反应以得到所述式(I)的化合物，并任选地将其转化为其盐。
本文中的“不可通过氢化裂解的氧的保护基”表示不会通过弗里德-克拉夫茨反应引入的第一个酮基团的还原反应而移除的保护基。这样的保护基包括乙酰基、三氟乙酰基和苯甲酰基以及具有对于弗里德-克拉夫茨反应无活性取代基的取代的苯甲酰基。
根据本发明优选的保护基是乙酰基。
本文中的“亲核取代的X离去基团”表示使化合物(VIII)上的亲核取代能够进行的基团。这样的基团包括甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯和卤素(例如氯和溴)。根据本发明优选的X基团是甲磺酸酯基团(也称为甲基磺酸酯基团)。
“胺的保护基或活化基团”包括苄基和取代的苄基，后者例如被给电子基团取代，未取代的苄基为优选基团。
在步骤(a)中，可根据本领域技术人员已知的技术进行羟基保护，有利地用酰卤，例如乙酰氯，其不昂贵且易于移除。此外，使用乙酰氯避免了式(III)的化合物的分离，并使步骤(a)和步骤(b)(即弗里德-克拉夫茨反应)能够以一锅反应的形式进行，因此无需分离中间体化合物。
步骤(b)的弗里德-克拉夫茨反应在酰卤存在下进行，有利地在酰氯和路易斯酸(例如根据已知技术的AlCl3)存在下进行。优选地，乙酰基-茚满醇/酰卤/路易斯酸的摩尔比率是约1/2-4/1.5-3.5，更优选是1/3/2.5。反应温度为-15℃至+10℃，有利地为-10℃至+0℃，例如约-10℃。
当步骤(a)和(b)的反应以一锅反应的形式进行时，乙酰基-茚满醇/酰卤/路易斯酸的摩尔比率优选是1/4/2.5。
步骤(b)中反应体积的稀释可从相对于起始产品的4-11体积变化，优选4-6体积的溶剂。出乎预料地注意到通过在低温下进行反应(例如低于0℃，有利地低于-5℃，例如约-10℃)，并且通过降低所使用溶剂的量，可使不期望的异构体(即其中通过弗里德-克拉夫茨反应在3和6位引入基团的化合物)的形成减半。事实上，已观察到相对于通过使用更大溶剂体积获得的产物，4-6体积(相对于起始化合物)的稀释能够获得期望化合物收率的改善。可容易理解，除了显著增加反应收率外，这还涉及减少溶剂的使用，这从工业角度看，通过降低原料和处理的成本导致显著节省。该结果是独特和预料不到的。
可根据任何可能的已知技术进行步骤(c)的还原反应，例如酮在合适的溶剂中的催化氢化，例如在醇或乙酸中(例如在乙醇中)，任选地加入乙酸，并且通过使用Pd/C作为催化剂。步骤(c)的优选的氢化的实例在下文的实验部分中提供。
在步骤(d)中，重复步骤(b)的弗里德-克拉夫茨反应以引入第二个取代基，其优选在上述条件下进行。
除非需要，不必分离式(VI)的中间体，并且随后的步骤(e)的还原反应(有利地根据步骤(c)所述的操作进行)可对步骤(d)的反应的粗产物进行。
也可不分离化合物(VII)，并且步骤(f)的脱保护反应可对反应的粗产物根据本领域已知的任意方法进行，例如在诸如醇的溶剂中，于弱碱性环境中。例如，反应可通过在碱金属碳酸盐存在下，在乙醇中加热步骤(e)的反应的粗产物的混合物进行。
作为步骤(f)的其他选择，可在酸性pH下(例如在乙酸存在下)，于约60-70℃的温度下进行氢化步骤(e)。在这种情况中，式(VI)的化合物被还原并同时被脱保护，直接得到式(VIII)的化合物。
从在上述条件下步骤(e)的反应或从步骤(f)(当进行时)得到的化合物(VIII)可不进行分离和纯化，并可直接对反应的粗产物进行步骤(g)的反应。
可根据本领域已知的方法进行步骤(g)，例如由化合物(VIII)在合适的溶剂中的混合物，在碱性环境中(例如通过加入胺(如二异丙基乙胺))，并通过加入用于得到X基团的期望的试剂进行。例如，如果期望得到其中X是甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯基团等的化合物(VIII)，可使用甲磺酰基卤化物、对甲苯磺酰基卤化物、苯磺酰基卤化物或三氟甲磺酰基卤化物，所述卤化物优选为氯化物。
作为另外的选择，如果期望得到其中X是卤素原子的化合物(VIII)，可使用常规卤化剂，包括HX；因此，在氯的情况下，可使用常规氯化剂，例如HCl、SOCl2、PCl3、PCl5等。
根据优选的实施方案，X选自甲磺酸酯和对甲苯磺酸酯，有利地为甲磺酸酯。
式(IX)的化合物优选根据已知方法分离和纯化，并且通过在步骤(h)中与期望的式NH2R的胺反应转化为式(I)的化合物。当反应与氨或苄胺进行时，优选在无任何溶剂下，通过简单地加热式(IX)和胺的化合物的混合物进行。
根据优选的实施方案，本发明的方法根据以下路线(II)进行：
路线(II)
Figure BDA0001354612900000061
其中
Ac＝乙酰基，Ms＝甲磺酰基并且Bn＝苄基。
根据特别优选的实施方案，根据以下路线(III)，通过将步骤(a')和(b')合并在一起，并通过在酸性环境下且在约60-70℃的温度下进行步骤(e')的反应以避免步骤(f')来实施路线(II)的方法：
路线(III)
Figure BDA0001354612900000071
相对于已知合成(例如WO03/076387中记载的合成)，本发明的方法能够以原创且甚至更简单的方式，通过使用特定顺序(如果上述反应涉及便宜的试剂，且不需要单独中间体的分离和纯化)来得到式(I)的化合物。事实上，在进行WO03/076387中所述的方法中，需要分离和结晶由各个步骤获得的几乎所有中间体，而在本发明的合成主题中，仅需要分离化合物(IV)和(IX)(参见路线(I))。这些进一步的处理显著地影响收率和工业成本，并且也由于这些原因，本发明的方法相对于已知技术为技术进步。
然而，如果需要，显然可将这样的中间体分离和纯化。
式(VII)、(VIII)、(IX)、(X)和(XI)的化合物(其中Ac是乙酰基)是新的且代表本发明的另一主题：
Figure BDA0001354612900000072
根据优选的实施方案，在式(IX)的化合物中，X选自卤素原子、甲磺酸酯基团、对甲苯磺酸酯基团、苯磺酸酯基团和三氟甲磺酸酯基团。
根据特别优选的实施方案，X选自氯原子、甲磺酸酯基团、对甲苯磺酸酯基团、苯磺酸酯基团和三氟甲磺酸酯基团。
特别优选的式(IX)的化合物是其中X为甲磺酸酯基团的化合物。
根据其另一方面，本发明的主题是制备式(VIII)的化合物的方法，其包括进行如上所定义的步骤(a)至(f)的反应。
根据其另一方面，本发明的主题是制备式(IX)的化合物的方法，其包括进行如上所定义的步骤(a)至(g)的反应。
如果需要，可根据本领域已知的方法将式(I)的化合物转化为其盐，例如转化为盐酸盐。
本发明的另一主题是通过本文中所述的方法获得的式(I)的化合物或其盐的用途，且请求保护其用于制备茚达特罗的用途。
本发明的主题还为至少一种选自如上所定义的式(VII)、(VIII)、(IX)、(X)和(XI)的化合物用于制备茚达特罗的用途。
本发明的另一主题是制备如上所定义的式(I)的化合物或其盐的方法，其包括：
在式(VIII)的化合物的羟基上引入式Pr'的基团
Figure BDA0001354612900000081
以得到式(IX)的化合物
Figure BDA0001354612900000082
将所述式(IX)的化合物与式R-NH2(其中R如上所定义)的化合物反应，以得到式(I)的化合物，并任选地将其转化为其盐。
根据优选的实施方案，在上面的方法中，X选自甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、苯磺酸酯和三氟甲磺酸酯以及卤素原子，有利地是氯。
根据另一优选的实施方案，在上述方法中，R是氢或苄基。
实验部分
定义
UPLC/MS超高效液相色谱偶联质谱检测器
DIPEA二异丙基乙胺
DCM二氯甲烷
iPrOAc乙酸异丙酯
IPA异丙醇
CG气相色谱法
步骤(a)+(b)
将21.2ml(298.32mmol)AcCl装入烧瓶中，冷却至0℃，并在约10min内加入10g(74.58mmol)茚满醇。将浴移除，并搅拌1h。将24.8g(186.45mmol)AlCl3装入三颈烧瓶中，加入70ml DCM，然后于0℃下冷却。然后将茚满醇溶液滴加至AlCl3在DCM中的悬浮液中。将其搅拌45min。通过UPLC/MS进行控制。将反应物滴加至200ml水和35ml浓HCl中，同时保持温度低于25℃。将其搅拌45min。将相分离，将水相用100ml DCM萃取一次。将其用100ml水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩至小体积。用庚烷/iPrOAc:4/1(50ml)进行重结晶。
步骤(c)
将在前面反应中得到的50.3g(230.5mmol)反应的粗产物在522g乙醇中溶解，装入氢化器，加入5g Pd/C。在环境温度下使其达到25bar。进行氢化直至反应完全(GC控制)，然后在纤维素上进行催化剂过滤。将其在真空下浓缩至小体积。
步骤(d)
将18.22g(133.6mmol)AlCl3装入烧瓶中，并加入55ml DCM。将其冷却至0℃，并滴加11.65ml(161mmol)AcCl，同时保持温度为0℃。将其搅拌15min，然后加入前面反应中得到的11g反应的粗产物(53.44mmol)，同时保持温度为0℃。将其搅拌约1h，并检查UPLC/MS进展。将反应物滴加至160ml冷水和35ml浓HCl中，同时保持温度低于25℃，并搅拌45min。将相分离，将水相用80ml DCM萃取一次。将其用100ml水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩至小体积。
步骤(d)
将在前面反应中得到的12.4g(50.35mmol)反应的粗产物在350ml乙醇中溶解，装入氢化器，并加入1.33g Pd/C。使其达50℃和25bar，并进行氢化直至反应完全。
步骤(f)
将在前面反应中得到的10.4g(44.76mmol)反应的粗产物装入烧瓶中，并加入85ml甲醇和35ml水。加入12.4g(89.52mmol)K2CO3，并将其搅拌过夜。通过UPLC/MS检查反应完成。将其用35ml水稀释，用80ml DCM萃取2次，用硫酸钠干燥并浓缩至小体积。
步骤(g)
将3.508g(18.43mmol)底物装入烧瓶中，并加入30ml DCM。将其冷却至0℃，并滴加3.852ml(22.11mmol)DIPEA。滴加1.570ml(20.27mmol)MsCl，并将其搅拌直至反应完全(其通过UPLC检查)。将其用20ml 2M HCl洗涤，将相分离，将有机相用30ml NaHCO3洗涤，然后用30ml HCl洗涤。将其用硫酸钠干燥，并浓缩至小体积。用iPrOAc/庚烷1:10(35ml)进行结晶。收率：62％，白色固体。
步骤(h)
将2.285ml(20.9mmol)苄胺装入烧瓶中，将其加热至80℃。将在步骤(g)中得到的1.871g(6.97mmol)化合物分批加入，然后加热至80℃。通过UPLC/MS检查反应。用35ml DCM进行稀释，然后用15ml 5％柠檬酸洗涤以移除未反应的苄胺。将相分离，并将有机相用15ml1M NaOH洗涤。将其脱水并浓缩至小体积，用10ml丙酮洗涤，并滴加700μl浓HCl。用Buchner过滤器过滤沉淀物。得到1.7g白色固体(摩尔收率＝80％)。可将产物结晶(例如在IPA中)以进一步纯化。所述产物包含少于0.7-0.2％(GC分析)的位置异构体。
从(a)至(h)的总收率为50％。

Claims (14)

1.制备式(I)的化合物或其盐的方法，
Figure FDA0002976712810000011
其中R是苄基，所述方法包括：
(a)保护式(II)的化合物的羟基
Figure FDA0002976712810000012
以得到式(III)的化合物
Figure FDA0002976712810000013
(b)对所述式(III)的化合物进行弗里德-克拉夫茨反应以得到式(IV)的化合物
Figure FDA0002976712810000014
(c)将所述式(IV)的化合物氢化以得到式(V)的化合物
Figure FDA0002976712810000015
(d)对所述式(V)的化合物进行弗里德-克拉夫茨反应以得到式(VI)的化合物
Figure FDA0002976712810000016
(e)将所述式(VI)的化合物氢化以得到式(VII)的化合物
Figure FDA0002976712810000021
(f)将所述式(VII)的化合物的羟基脱保护以得到式(VIII)的化合物
Figure FDA0002976712810000022
(g)引入式X的基团以得到式(IX)的化合物；
Figure FDA0002976712810000023
(h)将所述式(IX)的化合物与式R-NH2的化合物反应以得到所述式(I)的化合物，并任选地将其转化为其盐，
其中R如上所定义；Pr是不可通过氢化裂解的氧的保护基，其选自乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基以及具有一个或多个对于弗里德-克拉夫茨反应无活性取代基的取代的苯甲酰基；并且X是选自甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯和卤素原子的亲核取代的离去基团。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于Pr选自乙酰基、三氟乙酰基和苯甲酰基。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于步骤(a)和(b)用酰卤进行，并以一锅反应进行。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于步骤(c)和步骤(e)在溶剂和催化剂的存在下通过氢化进行。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于不进行步骤(f)，并且在步骤(e)中将酮还原，同时将所述羟基脱保护，以直接得到所述式(VIII)的化合物。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于在步骤(g)中使用甲磺酰基卤化物或甲苯磺酰基卤化物，或者氯化剂。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于步骤(b)和(d)在低于零的温度下进行，并用相对于起始化合物4-6体积的溶剂稀释。
8.式(IX)的化合物，
Figure FDA0002976712810000031
其中X选自卤素原子和甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯基团。
9.通过权利要求1-7中任一项所述的方法得到的式(I)的化合物或其盐用于制备茚达特罗的用途。
10.至少一种选自如权利要求1所定义的式(VII)和(VIII)、如权利要求8所定义的式(IX)以及式(X)和(XI)的化合物用于制备式(I)的化合物的用途：
Figure FDA0002976712810000032
其中Ac是乙酰基。
11.制备如权利要求1中所定义的式(I)的化合物或其盐的方法，其包括：
-在式(VIII)的化合物的羟基上引入式X的基团
Figure FDA0002976712810000041
-其中X如权利要求1中所定义，以得到式(IX)的化合物；
Figure FDA0002976712810000042
将式(IX)的化合物与式R-NH2的化合物反应以得到式(I)的化合物，并任选地将其转化为其盐，其中R如权利要求1中所定义。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于所述卤素原子为氯原子。
13.制备式(IX)的化合物的方法，其包括进行如权利要求1-7中任一项所定义的步骤(a)至(g)的反应。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于X是甲磺酸酯基团。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110183330B (zh) * 2019-06-05 2022-05-27 安徽华邦药业有限公司 一种5,6-二乙基-2,3-二氢-1h-茚-2-胺盐酸盐的制备方法
CN114751857A (zh) * 2022-04-29 2022-07-15 梯尔希（南京）药物研发有限公司 一种茚达特罗杂质的制备方法
CN116183758B (zh) * 2023-01-16 2023-11-03 山东京卫制药有限公司 一种二乙基茚胺盐酸盐中异构体杂质的分析方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006128674A2 (en) * 2005-05-31 2006-12-07 Novartis Ag Combinations of indacaterol derivatives and other agents for the treatment of airway diseases
CN101273026A (zh) * 2005-09-30 2008-09-24 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为mch受体拮抗剂的茚满衍生物
CN101379046A (zh) * 2005-12-21 2009-03-04 挂毯药品公司 制备紫杉烷衍生物的方法以及用于其中的中间体
WO2013132514A2 (en) * 2012-03-09 2013-09-12 Rao Davuluri Ramamohan A novel process for the preparation of (r)-5-[2-[(5, 6-diethyl-2, 3-dihydro-1h-inden-2-yl) amino]-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy quinolin-2(1h)-one
CN103360264A (zh) * 2013-07-18 2013-10-23 武汉恒和达生物医药有限公司 茚达特罗氨基片段5,6-二乙基-2,3-二氢-1h-茚-2-胺盐酸盐的合成方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9913083D0 (en) * 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
US6933410B2 (en) 2002-03-08 2005-08-23 Novartis Ag Process for preparing 5,6-diethyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-amine

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006128674A2 (en) * 2005-05-31 2006-12-07 Novartis Ag Combinations of indacaterol derivatives and other agents for the treatment of airway diseases
CN101273026A (zh) * 2005-09-30 2008-09-24 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为mch受体拮抗剂的茚满衍生物
CN101379046A (zh) * 2005-12-21 2009-03-04 挂毯药品公司 制备紫杉烷衍生物的方法以及用于其中的中间体
WO2013132514A2 (en) * 2012-03-09 2013-09-12 Rao Davuluri Ramamohan A novel process for the preparation of (r)-5-[2-[(5, 6-diethyl-2, 3-dihydro-1h-inden-2-yl) amino]-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy quinolin-2(1h)-one
CN103360264A (zh) * 2013-07-18 2013-10-23 武汉恒和达生物医药有限公司 茚达特罗氨基片段5,6-二乙基-2,3-二氢-1h-茚-2-胺盐酸盐的合成方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
An Efficient and Economical Synthesis of 5,6-Diethyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-amine Hydrochloride;Mahavir Prashad等;《Organic Process Research & Development》;20061231;第1卷(第10期);第135页左栏，第136页Scheme 2 *

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